Wat is het karakteristieke domein van histonmethyltransferasen?

Answer: SET (suppressor of variegation, enhancer of zest and trithorax) domein

C-terminale SET-domein dat de methylatie van histon H3 katalyseert

niet alle leden van de H3K4 methyltransferase familie bevatten n-SET domeinen

proteïne methyltransferasen (zowel proteïne arginine als lysine methyltransferasen) en de verwantschap van hun katalytische domeinen. We identificeerden 51 proteïne lysine methyltransferase eiwitten op basis van gelijkenis met het canonieke Drosophila Su(var)3-9, enhancer of zeste (E(z)) en trithorax (trx) domein

Een gemeenschappelijk kenmerk van de zoogdierlijke MLL/SET complexen is de aanwezigheid van drie kerncomponenten (RbBP5, Ash2L en WDR5) en een katalytische subeenheid die een SET domein bevat

SET domein methyltransferasen plaatsen methylgroepen op specifieke lysineresten van histonstaarten

De biologische functie van MLL1 wordt gemedieerd door de histon H3K4 methyltransferase activiteit van het carboxyl-terminale SET domein.

Polycomb repressief complex 2 (PRC2), dat lysine 27 van histon H3 methyliseert. Informatie over hoe PRC2 werkt is beperkt door het ontbreken van structurele data over de katalytische subeenheid, Enhancer of zeste (E(Z)), en het gebrek aan E(z) mutante allelen die het SET domein veranderen.

histonmodificatie wordt gekatalyseerd door proteïne lysine methyltransferasen (PKMTs). PKMTs bevatten een geconserveerd SET domein

Set1A complex analoog aan het gist Set1/COMPASS histon H3-Lys4 methyltransferase complex

Set1A eiwit deelt 39% identiteit met een niet-gekarakteriseerd SET domein eiwit

meervoudige methylaties gekatalyseerd door SET domein proteïne methyltransferasen

methylgroepoverdrachten door SET domein proteïne lysine methyltransferasen.

SET domein eiwit functioneert als een histonmethyltransferase

SUV39H1 verminderde enzymactiviteit ondanks de aanwezigheid van een intact katalytisch SET domein

Meisetz (meiose-geïnduceerde factor met een PR/SET domein en zinkvingermotief) is een histonmethyltransferase

Het vliegcomplex bevat een katalytische SET domein subeenheid

ESC-E(Z) complex van Drosophila melanogaster Polycomb groep (PcG) repressoren is een histon H3 methyltransferase (HMTase)

Muriene G9a is een 1263 aminozuren lange H3-K9 methyltransferase die het karakteristieke SET domein en ANK herhalingen bezit

domeinen van SET eiwitten worden geordend bij toevoeging van AdoMet cofactor en ontwikkelen een model voor de katalytische cyclus van deze enzymen

SET domein, voor het eerst geïdentificeerd binnen en genoemd naar eiwitten gecodeerd door drie Drosophila genen [Su(var)3-9, E(z), en Trithorax], wordt erkend als een signatuurmotief voor histonmethyltransferasen

(HMT)(1) klasse enzymen die lysineresten van histonen of eiwitten methyliseren bevatten een geconserveerde katalytische kern genaamd het SET domein

ERG-geassocieerd eiwit met een SET domein, ook SETDB1 genoemd, is een nieuw histonmethyltransferase dat de methylatie van histon H3-lysine 9 (H3-K9) katalyseert

In tegenstelling tot andere histonmethyltransferasen bevat Dot1 geen SET domein,

SET (suppressor of variegation, enhancer of zest and trithorax) domein (ESET) dat werd gevonden als een histon H3-specifieke methyltransferase

SET domein bevat het katalytische centrum van lysine methyltransferasen die de N-terminale staarten van histonen targeten en chromatinefunctie reguleren

Het evolutionair geconserveerde SET domein komt voor in de meeste eiwitten die bekend staan om histon lysine methyltransferase activiteit te bezitten

het evolutionair geconserveerde SET domein, dat aangrenzende cysteïnerijke regio's vereist om histonmethyltransferase activiteit te verlenen


Wat is smFISH?

Answer: smFISH (Single-molecule fluorescence in situ hybridisatie) maakt kwantitatieve beeldvorming van enkele RNA-moleculen mogelijk. Multi-color, single-molecule fluorescence in situ hybridisatie (smFISH) is bijzonder nuttig omdat het de analyse van meerdere verschillende transcripties tegelijkertijd mogelijk maakt. Het combineren van smFISH met immunofluorescente proteïnedetectie levert aanvullende informatie over de relatie tussen transcriptieniveau, cellulaire lokalisatie en proteïne-expressie in individuele cellen.

Single-molecule fluorescence in situ hybridisatie: kwantitatieve beeldvorming van enkele RNA-moleculen.

Analysemethoden gebaseerd op in situ hybridisatie vullen deze studies aan door informatie te verschaffen over hoe expressieniveaus variëren tussen cellen binnen normale en zieke weefsels, en ze geven informatie over de lokalisatie van transcripties binnen cellen, wat belangrijk is voor het begrijpen van mechanismen van genregulatie. Multi-color, single-molecule fluorescence in situ hybridisatie (smFISH) is bijzonder nuttig omdat het de analyse van meerdere verschillende transcripties tegelijkertijd mogelijk maakt. Het combineren van smFISH met immunofluorescente proteïnedetectie levert aanvullende informatie over de relatie tussen transcriptieniveau, cellulaire lokalisatie en proteïne-expressie in individuele cellen.

We combineren immunofluorescentie en single-molecule fluorescence in situ hybridisatie (smFISH), gevolgd door geautomatiseerde beeldanalyse, om de concentratie van nucleaire transcriptiefactoren, het aantal gebonden transcriptiefactoren en het aantal nieuw gesynthetiseerde mRNA's bij individuele genloci te kwantificeren.


Wat zijn de bio-informatica tools voor genstructuurvoorspelling?

Answer: De in silico voorspelling van de volledige structuur van genen is een van de belangrijkste uitdagingen van bio-informatica. Een cruciaal onderdeel bij de genstructuurvoorspelling is het identificeren van de grenzen tussen exonen en intronen (d.w.z. splice sites) in het coderende gebied. Verschillende geavanceerde bio-informatica tools zijn ontwikkeld voor de precieze afbakening van een gegeven genstructuur: WPSS, SCGPred, TICO, GLIMMER, MetWAMer, WebScipio, GeneSeqer, SplicePredictor, DGSplicer, Transcript Assembly Program (TAP), GeneBuilder, SeqHelp, HSPL, RNASPL, HEXON, CDSB, HBR, FGENE en FGENEH voor menselijke genen.

De voorspelling van de volledige structuur van genen is een van de zeer belangrijke taken van bio-informatica, vooral bij eukaryoten. Een cruciaal onderdeel bij de genstructuurvoorspelling is het bepalen van de splice sites in het coderende gebied. Identificatie van splice sites hangt af van de precieze herkenning van de grenzen tussen exonen en intronen van een gegeven DNA-sequentie. Dit probleem kan worden geformuleerd als een classificatie van sequentie-elementen in 'exon-intron' (EI), 'intron-exon' (IE) of 'Geen' (N) grensklassen.

De voorgestelde WPSS-methode levert efficiënte resultaten op vergeleken met de prestaties van vele methoden die in de literatuur zijn voorgesteld.

SCGPred: een score-gebaseerde methode voor genstructuurvoorspelling door het combineren van meerdere bewijsbronnen.

Bovendien is computationele genidentificatie in nieuw gesequendeerde genomen vooral een moeilijke taak vanwege het ontbreken van een trainingsset met overvloedig gevalideerde genen. Hier presenteren we een nieuw gen-identificatieprogramma, SCGPred, om de nauwkeurigheid van voorspellingen te verbeteren door meerdere bewijsbronnen te combineren.

Daarom kan SCG-Pred dienen als een alternatief gen-identificatietool voor nieuw gesequendeerde eukaryote genomen. Het programma is vrij beschikbaar op http://bio.scu.edu.cn/SCGPred/.

Incorporatie van splice site waarschijnlijkheidsmodellen voor niet-canonische intronen verbetert genstructuurvoorspelling in planten.

We hebben zo'n benadering gevolgd en beschrijven de training en implementatie van GC-donor splice site modellen voor Arabidopsis en rijst, met als doel te onderzoeken of specifieke modellering van niet-canonische intronen de nauwkeurigheid van genstructuurvoorspelling kan verbeteren.

Broncode voor de bijgewerkte versies van GeneSeqer en SplicePredictor (verdeeld met de GeneSeqer-code) is beschikbaar op http://bioinformatics.iastate.edu/bioinformatics2go/gs/download.html. Webservers voor Arabidopsis, rijst en andere plantensoorten zijn toegankelijk op respectievelijk http://www.plantgdb.org/PlantGDB-cgi/GeneSeqer/AtGDBgs.cgi, http://www.plantgdb.org/PlantGDB-cgi/GeneSeqer/OsGDBgs.cgi en http://www.plantgdb.org/PlantGDB-cgi/GeneSeqer/PlantGDBgs.cgi. Een SplicePredictor webserver is beschikbaar op http://bioinformatics.iastate.edu/cgi-bin/sp.cgi. Software om trainingsdata en parameterisaties voor Bayesiaanse splice site modellen te genereren is beschikbaar op http://gremlin1.gdcb.iastate.edu/~volker/SB05B/BSSM4GSQ/

Voorspelling van splice sites met afhankelijkheidsgrafieken en hun uitgebreide Bayesiaanse netwerken.

Een cruciaal onderdeel bij de genstructuurvoorspelling is het bepalen van de precieze exon-intron grenzen, d.w.z. de splice sites, in het coderende gebied.

Software (een programma genaamd DGSplicer) en datasets die gebruikt zijn zijn beschikbaar op http://csrl.ee.nthu.edu.tw/bioinf/ ACHTERGROND: cclu@ee.nthu.edu.tw.

Genstructuurvoorspelling vanuit consensus gespleten uitlijning van meerdere ESTs die overeenkomen met dezelfde genomische locus.

Nauwkeurige genstructuurannotatie is een uitdagend computationeel probleem in genomica.

De splice site voorspellings-tool (SplicePredictor) wordt verspreid met de GeneSeqer-code. Een SplicePredictor webserver is beschikbaar op http://bioinformatics.iastate.edu/cgi-bin/sp.cgi

We hebben een softwaretool ontwikkeld, Transcript Assembly Program (TAP), om genstructuren af te bakenen met behulp van genomisch uitgelijnde EST-sequenties.

GeneBuilder: interactieve in silico voorspelling van genstructuur.

In het geval van lage homologe is GeneBuilder nog steeds in staat om de genstructuur te voorspellen. Het GeneBuilder-systeem is getest met de standaardset (Burset en Guigo, Genomics, 34, 353-367, 1996) en de prestaties zijn: 0,89 sensitiviteit en 0,91 specificiteit op nucleotide-niveau.

Het computerprogramma SeqHelp organiseert informatie uit databasezoektochten, genstructuurvoorspelling en andere informatie om meervoudig uitgelijnde, hypertekst-gekoppelde rapporten te genereren die snelle analyse van moleculaire sequenties mogelijk maken.

Identificatie van menselijke genstructuur met behulp van lineaire discriminantfuncties en dynamische programmering.

Ontwikkeling van geavanceerde technieken om genstructuur te identificeren is een van de belangrijkste uitdagingen van het Human Genome Project.

Een genstructuurvoorspellingssysteem FGENE is ontwikkeld op basis van exonherkenningsfuncties.

Analyse van ongekarakteriseerde menselijke sequenties gebaseerd op onze methoden voor splice site (HSPL, RNASPL), interne exonen (HEXON), alle typen exonen (FEXH) en menselijke (FGENEH) en bacteriële (CDSB) genstructuurvoorspelling en herkenning van menselijke en bacteriële sequenties (HBR) (om een bibliotheek te testen op E. coli-contaminatie) is beschikbaar via de University of Houston, Weizmann Institute of Science netwerkserver en een WWW-pagina van het Human Genome Center aan het Baylor College of Medicine.

In het bio-informatica veld zijn veel computeralgoritmische en data mining technologieën ontwikkeld voor genvoorspelling, eiwit-eiwit interactieanalyse, sequentieanalyse en eiwitvouwingvoorspellingen, om er een paar te noemen.

De nauwkeurige voorspelling van introngrenzen vergemakkelijkt grotendeels de correcte voorspelling van genstructuur in nucleaire genomen.


Wat is de belangrijkste phytoalexine in luzerne (Medicago sativa L.)?

Answer: De belangrijkste phytoalexine in luzerne (Medicago sativa L.) is het isoflavonoïde (-)-medicarpine (of 6aR, 11aR)-medicarpine. Medicarpine wordt gesynthetiseerd via de isoflavonoïde tak van het fenylpropanoïde metabolisme.

Medicarpine, de belangrijkste phytoalexine in luzerne, wordt gesynthetiseerd via de isoflavonoïde tak van het fenylpropanoïde metabolisme.

De belangrijkste phytoalexine in luzerne is het isoflavonoïde (-)-medicarpine (of 6aR, 11aR)-medicarpine.

De isoflavonoïde conjugaten medicarpin-3-O-glucoside-6-O-malonate (MGM), afrormosin-7-O-glucoside (AG) en afrormosin-7-O-glucoside-6-O-malonate (AGM) werden geïsoleerd en gekarakteriseerd uit celophangculturen van luzerne (Medicago sativa L.), waar ze de belangrijkste constitutieve secundaire metabolieten waren.

Luzerne (Medicago sativa L.) celophangculturen stapelden hoge concentraties van de pterocarpan phytoalexine medicarpine op, met een maximum binnen 24 uur na blootstelling aan een elicitorpreparaat van celwanden van de phytopathogene schimmel Colletotrichum lindemuthianum.

De isoflavonoïde conjugaten medicarpin-3-O-glucoside-6''-O-malonate (MGM), afrormosin-7-O-glucoside (AG) en afrormosin-7-O-glucoside-6''-O-malonate (AGM) werden geïsoleerd en gekarakteriseerd uit celophangculturen van luzerne (Medicago sativa L.), waar ze de belangrijkste constitutieve secundaire metabolieten waren.


Wat is de correlatie tussen SPARC-expressie en groeiremming bij menselijke kanker?

Answer: Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) is een veelzijdig eiwit dat cel-cel- en cel-matrixinteracties moduleert. SPARC lijkt te fungeren als een tumorsuppressor, aangezien is vastgesteld dat het verlies van SPARC de ontwikkeling van bepaalde soorten kanker versnelt, terwijl de expressie ervan de tumorgroei belemmert. Het is echter ook geassocieerd met agressieve fenotypes van sommige tumoren. De rol van SPARC kan afhangen van zijn subcellulaire lokalisatie.

Met behulp van een chemisch carcinogenesemodel in Sparc-deficiënte muizen en hun wildtype nestgenoten, vonden we dat het verlies van SPARC de ontwikkeling van urotheel preneoplasie (atypie en dysplasie), neoplasie en metastase versnelde en geassocieerd was met verminderde overleving.

Onze studies toonden aan dat remming van HDAC de proliferatie van NB verminderde en caspase-activiteit en G1-groeistilstand induceerde. Expressiepatronen van kankergerelateerde genen werden gemoduleerd door VPA. De expressie van THBS1, CASP8, SPARC, CDKN1A, HIC1, CDKN1B en HIN1 werd omhooggereguleerd, en die van MYCN en TIG1 omlaaggereguleerd.

In deze studie tonen we aan dat expressie van SPARC de proliferatie van medulloblastoomcellen remt.

Tegelijkertijd werd SPARC in alle ccRCC-cellen omhooggereguleerd, wat suggereert dat Ukrain ook de celproliferatie kan beïnvloeden door celcyclusremming, zoals ondersteund door de celcyclusanalyse, aangezien SPARC ook fungeert als een celcyclusremmer.

SPARC-silencing in IM-R-cellen herstelde de gevoeligheid voor imatinib, terwijl geforceerde SPARC-expressie in imatinib-gevoelige cellen de levensvatbaarheid bevorderde evenals bescherming tegen imatinib-gemedieerde apoptose. Opmerkelijk is dat we vonden dat het beschermende effect van SPARC intracellulaire retentie binnen de cellen vereiste.

We vonden dat het uitputten van SPARC G2/M-celcyclusarrest induceert en tumorgroei remt met activatie van p53 en inductie van p21(Cip1/Waf1) die fungeert als een controlepunt, waardoor efficiënte mitotische progressie wordt voorkomen.

Knockdown van SPARC-expressie in H322- en A549-cellen leidde tot onderdrukking van celinvasie, vergelijkbaar met die waargenomen in KLF4-getransfecteerde cellen. Bovendien maakte retrovirus-gemedieerde herstel van SPARC-expressie in KLF4-getransfecteerde cellen de KLF4-geïnduceerde anti-invasieactiviteit ongedaan. Samen geven onze resultaten aan dat KLF4 de invasie van longkankercellen remt door de expressie van het SPARC-gen te onderdrukken.

Om het potentieel van SPARC als therapeutisch doelwit te valideren, onderzochten we het effect van knockdown van SPARC met SPARC-specifieke siRNA op de groei van menselijke melanomacellijnen. SPARC-siRNA's oefenden een krachtig knockdowneffect uit. Silencing van SPARC resulteerde in groeiremming met G(1)-arrest, vergezeld van accumulatie van p21, een G(1) cycline-afhankelijke kinase-remmer, in MeWo- en CRL1579-cellen. Bovendien werd inductie van p53 waargenomen in MeWo-cellen, maar niet in CRL1579-cellen. Geconditioneerde media die SPARC bevatten van MeWo-cellen konden de groei van SPARC-gesilenceerde MeWo-cellen niet herstellen. Dit resultaat suggereert dat intracellulair SPARC, maar niet uitgescheiden SPARC, betrokken is bij celproliferatie.

In vivo experimenten toonden aan dat overexpressie van SPARC in HCC-cellen hun tumorigeniteit remde en de overleving van dieren verhoogde via een mechanisme dat gedeeltelijk gastmacrofagen omvat. Onze gegevens suggereren dat overexpressie van SPARC in HCC-cellen resulteert in verminderde tumorigeniteit, gedeeltelijk door inductie van mesenchymale-naar-epitheliale transitie (MET).

Ten slotte toonden we aan dat SPARC, dat eerder geassocieerd was met invasiviteit van meningeomen, verhoogd was in agressieve meningeomen.

We vonden dat de leukemische cellen van AML-patiënten met MLL-genherschikkingen lage tot niet-detecteerbare hoeveelheden SPARC tot expressie brengen, terwijl normale hematopoëtische voorlopercellen en de meeste AML-patiënten dit gen wel tot expressie brengen. SPARC RNA- en eiwitniveaus waren ook laag of niet detecteerbaar in AML-celijnen met MLL-translocaties. In overeenstemming met de tumorsuppressieve effecten in verschillende solide tumormodellen, verminderde exogeen SPARC-eiwit selectief de groei van cellijnen met MLL-herschikkingen door de celcyclusprogressie van G1 naar S-fase te remmen.

Deze gegevens geven aan dat SPARC een essentiële rol speelt in het ontkomen van tumoren aan immuunsurveillance door de remming van de antitumor PMN-activiteit.

We concluderen dat SPARC remmend werkt op de proliferatie van menselijke borstkankercellen en migratie niet stimuleert, in tegenstelling tot de stimulerende effecten die zijn gerapporteerd voor melanomacellen (proliferatie en migratie) en gliomacellen (migratie). Vergelijkbare groeiremming door SPARC is gerapporteerd voor eierstokkankercellen, en dit kan een gemeenschappelijk kenmerk zijn van carcinomen.

Bovendien vertraagde SPARC de tumorgroei maar remde deze niet. De patronen van invasie en de mate van groeivertraging correleerden met het niveau van SPARC-expressie.


Welk syndroom wordt geassocieerd met mutaties in het LYST-gen?

Answer: Mutaties in LYST, een gen dat codeert voor een vermoedelijk lysosomaal transporteiwit, veroorzaken het Chédiak-Higashi-syndroom (CHS), een autosomaal recessieve aandoening die doorgaans wordt gekenmerkt door hemofagocytair syndroom met begin in de kindertijd, immunodeficiëntie en oculocutaan albinisme. Er zijn enkele meldingen van zeldzame, verzwakte vormen van CHS, waarbij getroffen personen een progressieve neurodegeneratieve ziekte vertonen die begint in de vroege volwassenheid met cognitieve achteruitgang, parkinsonisme, kenmerken van spinocerebellaire degeneratie en perifere neuropathie, evenals subtiele pigmentafwijkingen en subklinische of afwezige immuunstoornissen.

Mutaties in LYST, een gen dat codeert voor een vermoedelijk lysosomaal transporteiwit, veroorzaken het Chédiak-Higashi-syndroom (CHS), een autosomaal recessieve aandoening die doorgaans wordt gekenmerkt door hemofagocytair syndroom met begin in de kindertijd, immunodeficiëntie en oculocutaan albinisme. Er zijn enkele meldingen van zeldzame, verzwakte vormen van CHS, waarbij getroffen personen een progressieve neurodegeneratieve ziekte vertonen die begint in de vroege volwassenheid met cognitieve achteruitgang, parkinsonisme, kenmerken van spinocerebellaire degeneratie en perifere neuropathie, evenals subtiele pigmentafwijkingen en subklinische of afwezige immuunstoornissen.

Mutaties in het CHS1 (LYST) gen resulteren in CHS.

Het Chédiak-Higashi-syndroom (CHS) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door variabele graden van oculocutaan albinisme, terugkerende infecties en een milde neiging tot bloedingen, met late neurologische disfunctie.

Het Chédiak-Higashi-syndroom (CHS) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte die het gevolg is van mutaties in het LYST/CHS1-gen, dat codeert voor een eiwit van 429 kDa, CHS1/LYST, dat het vesikeltransport reguleert en de grootte van lysosomen en andere organellen bepaalt.

Chédiak-Higashi-syndroom: nieuwe mutatie van het CHS1/LYST-gen bij 3 Omani-patiënten.

Het CHS1/LYST-gen werd meer dan 10 jaar geleden geïdentificeerd en homologe CHS1/LYST-genen zijn aanwezig in alle eukaryoten.

Wij rapporteren een nieuwe nonsense-mutatie van het CHS1/LYST-gen bij 3 Omani-patiënten.

Een nieuwe enkele puntmutatie van het LYST-gen bij twee broers en zussen met verschillende fenotypische kenmerken van het Chédiak-Higashi-syndroom.

Kloning van het rund LYST-gen en identificatie van een missense-mutatie geassocieerd met het Chédiak-Higashi-syndroom bij runderen.

Een frameshift-mutatie in het LYST-gen is verantwoordelijk voor de Aleutian-kleur en het bijbehorende Chédiak-Higashi-syndroom bij Amerikaanse nertsen.

Ziekteveroorzakende mutaties in de genen die perforine (PRF1, FHL2), munc13-4 (UNC13D, FHL3), syntaxine 11 (STX11, FHL4) en munc18-2 (UNC18-2/STXBP2, FHL5) coderen, zijn eerder geïdentificeerd bij familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (FHL), terwijl mutaties in RAB27A en LYST respectievelijk verantwoordelijk zijn voor het Griscelli-syndroom type 2 en het Chédiak-Higashi-syndroom.

Het Chédiak-Higashi-syndroom is een genetische aandoening veroorzaakt door mutaties in een gen dat codeert voor een eiwit genaamd LYST bij mensen ("lysosomaal transportregulator") of Beige bij muizen.

Het Chédiak-Higashi-syndroom (CHS), een levensbedreigende autosomaal recessieve ziekte met frequente mutaties in het LYST-gen, en het diermodel, de beige muis, worden beide gekenmerkt door lysosomale defecten met ophoping van gigantische lysosomen.

Deze gegevens zijn consistent met het feit dat LYST het gen is voor het menselijke Chédiak-Higashi-syndroom en versterken de syntenierelatie tussen MMU13 en menselijk 1q43.

Infantiele hemofagocytaire lymfohistiocytose bij een geval van Chédiak-Higashi-syndroom veroorzaakt door een mutatie in het LYST/CHS1-gen, gepresenteerd met vertraagde navelstrengloslating en diarree.

Hier beschrijven we twee broers en zussen met CHS door een nieuwe homozygote R1836X-mutatie in het LYST-gen, geassocieerd met verlies van NK-celdegranulatie en cytotoxiciteit.

Mutaties in het Parkin (PARK2)-gen zijn verantwoordelijk voor juveniel parkinsonisme, en mogelijke betrokkenheid van het perifere zenuwstelsel is gerapporteerd. Zelden kan een associatie van parkinsonisme met perifere neuropathie (PN) worden aangetroffen bij andere neurodegeneratieve ziekten zoals fragile X-geassocieerd tremor- en ataxiesyndroom gerelateerd aan premutatie CGG-repeatexpansie in het fragile X mental retardation (FMR1)-gen, Machado-Joseph-ziekte gerelateerd aan een abnormale CAG-repeatexpansie in het ataxine-3 (ATXN3)-gen, Kufor-Rakeb-syndroom veroorzaakt door mutaties in het ATP13A2-gen, of in erfelijke systemische aandoeningen zoals de ziekte van Gaucher door mutaties in het β-glucocerebrosidase (GBA)-gen en het Chédiak-Higashi-syndroom door mutaties in het LYST-gen.

Zelden kan een associatie van parkinsonisme met perifere neuropathie (PN) worden aangetroffen bij andere neurodegeneratieve ziekten zoals fragile X-geassocieerd tremor- en ataxiesyndroom gerelateerd aan premutatie CGG-repeatexpansie in het fragile X mental retardation (FMR1)-gen, Machado-Joseph-ziekte gerelateerd aan een abnormale CAG-repeatexpansie in het ataxine-3 (ATXN3)-gen, Kufor-Rakeb-syndroom veroorzaakt door mutaties in het ATP13A2-gen, of in erfelijke systemische aandoeningen zoals de ziekte van Gaucher door mutaties in het β-glucocerebrosidase (GBA)-gen en het Chédiak-Higashi-syndroom door mutaties in het LYST-gen. Dit artikel bespreekt aandoeningen waarbij perifere neuropathie kan samen voorkomen met parkinsonisme.


Is de aanwezigheid van vertraagde versterking gedocumenteerd bij atleten die zware inspanning verrichten?

Answer: Er zijn tegenstrijdige literatuurgegevens over de aanwezigheid van vertraagde versterking, als teken van myocardiale fibrose, bij gezonde atleten. Meer studies zijn nodig om de aanwezigheid, incidentie en ernst, evenals de klinische en prognostische betekenis, van vertraagde versterking met magnetische resonantie bij gezonde atleten te definiëren.

Atypische bevindingen zoals uitgesproken hartverwijding, verminderde vervorming, of kleine plekken van vertraagde gadoliniumversterking kunnen vaak worden aangetroffen bij goed getrainde atleten, maar op dit moment is de prognostische betekenis van dergelijke bevindingen onbekend.

Op CMR werd DGE gelokaliseerd in het interventriculaire septum geïdentificeerd bij 5 van de 39 atleten die een grotere cumulatieve inspanningsexpositie en een lagere RVEF hadden (47,1 ± 5,9 vs. 51,1 ± 3,7%, P = 0,042) dan degenen met een normale CMR.

Post-event cardiale MRI toonde het interval verschijnen van vertraagde gadoliniumversterking aan de inferieure insertie van de rechterventrikel en in het interventriculaire septum - een nieuwe bevinding die subtiele ontsteking kan vertegenwoordigen als gevolg van een gecombineerde inspanning- en hoogte-effect.

Er werd geen bewijs gevonden van vertraagde versterking van het myocardium van de linker ventrikel op CMR-beelden, wat suggereert dat de toename van cardiale biomarkers na de marathon mogelijk niet te wijten was aan myocardiale necrose.

Van de 102 hardlopers hadden vijf een CAD-patroon van LGE, en zeven hadden een niet-CAD-patroon van LGE. Het CAD-patroon van LGE was vaker gelokaliseerd in het gebied van de linker anterior descending coronaire arterie dan het niet-CAD-patroon (P = 0,0027, Fisher exact test). De prevalentie van LGE bij hardlopers was hoger dan bij leeftijdsgematchte controlegroepen (12% vs 4%; P = 0,077, McNemar exact test).


Hoe beïnvloedt dronedarone de schildklierhormoonsignalering in het hart?

Answer:
Dronedarone werkt via zijn metaboliet debutyldronedarone als een TRalpha(1)-selectieve remmer en bootst selectief hypothyreoïdie na.
Dronedarone verlaagt de expressie van TRalpha 1 en beta 1 met ongeveer 50% in het rechter atrium (RA), terwijl in de linker ventrikel alleen TRbeta1 verminderd wordt gevonden.

Toediening van debutyl-dronedarone (DBD), een TRα1-antagonist, hief het T3-beperkende effect op reperfusieschade op:

Dron beïnvloedde de TR-expressie in het RA op vergelijkbare wijze door de expressie van TRalpha 1 en beta 1 met ongeveer 50% te verlagen.

In de LVW verminderden AM en Dron de TRbeta 1

Het hypothyroïde hart vertoont een fenotype van cardioprotectie tegen ischemie en deze studie onderzocht of toediening van dronedarone, een amiodaron-achtig verbinding die aangetoond is dat het de binding van schildklierhormoon aan schildklierhormoonreceptor alpha1 (TRalpha1) selectief antagoniseert,

dronedarone-behandeling resulteert in cardioprotectie door selectief hypothyreoïdie na te bootsen.

De in vitro en in vivo bevindingen suggereren dat dronedarone via zijn metaboliet debutyldronedarone fungeert als een TRalpha(1)-selectieve remmer.

Amiodaron resulteerde in verhoogde T4, T4/T3 en rT3, terwijl dronedarone het schildklierhormoonprofiel bij normale dieren niet veranderde.


Noem de factoren die nodig zijn voor de synthese van selenoproteïnen in eukaryoten

Answer: eFSec, SBP2, SECp43, PSTK, Sec synthase (Sec S, SLA/LP), SPS2 (SelD), tRNASec, SECIS-element, (L30), SPS1

Het proces vereist het Sec-insertiesequentie (SECIS) element, tRNASec, en eiwitfactoren waaronder het SECIS-bindend eiwit 2 (SBP2)

Gezamenlijk bevestigen deze gegevens de rol van SECp43 en SLA in de biosynthese van selenoproteïnen via interactie met tRNA([Ser]Sec) in een multiproteïnecomplex.

Selenofosfaatsynthetase (SelD) genereert de seleniumdonor voor de biosynthese van selenocysteïne in eubacteriën. Eén homoloog van SelD in eukaryoten is SPS1 (selenofosfaatsynthetase 1) en een tweede, SPS2, werd geïdentificeerd als een selenoproteïne in zoogdieren.

Deze in vivo studies geven aan dat SPS2 essentieel is voor het genereren van de seleniumdonor voor de biosynthese van selenocysteïne in zoogdieren, terwijl SPS1 waarschijnlijk een meer gespecialiseerde, niet-essentiële rol speelt in het selenoproteïnemetabolisme.


Wat zijn de functies van het ESCRT-machinery?

Answer: De endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) zijn vereist voor drie verschillende cellulaire functies in hogere eukaryoten: (i) de vorming van multivesiculaire lichamen voor de afbraak van transmembraaneiwitten in lysosomen, (ii) midbody-abscissie tijdens cytokinese en (iii) retrovirale budding.

De endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT's) vormen gezamenlijk een machinerie die aanvankelijk bekend was vanwege haar functie in de afbraak van transmembraaneiwitten in het endocytische pad van eukaryote cellen. Sinds hun ontdekking is echter erkend dat ESCRT's belangrijke rollen spelen aan het plasmamembraan, dat lijkt de oorspronkelijke functielocatie van de ESCRT-machinerie te zijn.

Endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT's) zijn betrokken bij de vorming van multivesiculaire lichamen en het sorteren van gerichte eiwitten naar de vacuole van gist.

Het demonteren van de endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) machinerie van biologische membranen is een cruciale laatste stap in cellulaire processen die de ESCRT-functie vereisen.

Er is bewijs verzameld dat aantoont dat efficiënte autofagische afbraak functionele endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) machinerie vereist.

HIV-1 virions assembleren aan het plasmamembraan van zoogdiercellen en rekruteren de endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) machinerie om de deeltjesvrijgave mogelijk te maken.

We ontdekten dat endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT), eerder betrokken bij membraanbudding en -splitsing, een cruciale rol spelen bij het herstel van het plasmamembraan.

De ESCRT (endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport) machinerie is bekend om ubiquitine-gemarkeerde transmembraaneiwitten te sorteren in vesikels die uitbollen in het lumen van multivesiculaire lichamen (MVB's).

De endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) zijn vereist voor drie verschillende cellulaire functies in hogere eukaryoten: (i) de vorming van multivesiculaire lichamen voor de afbraak van transmembraaneiwitten in lysosomen, (ii) midbody-abscissie tijdens cytokinese en (iii) retrovirale budding.

Recentelijk is aangetoond dat zowel recycling endosomen als componenten van de endosomale sorteerscomplexen die nodig zijn voor transport (ESCRT) vereist zijn voor cytokinese, waarbij wordt aangenomen dat ze achtereenvolgens werken om respectievelijk secundaire insnoering en abscissie te bewerkstelligen.


Welke genen/proteïnen zijn gevonden die cycline-afhankelijke kinase 4 (CDK4) remmen?

Answer: De p15(ink4b) en p16(ink4a) CDK4-remmergenen liggen binnen het chromosoomband 9p21 gebied dat vaak verwijderd is in verschillende kankers. De Cdk4-remmer p18(Ink4c) is een tumorsuppressor. Recente studies van Cycline D1/Cdk4 hebben voorgesteld dat p21(Waf1/Cip1/Sdi1) een sleutelrol speelt als een krachtige Cdk4-remmer. p27KIP1 is ook een cdk4-remmer.

Interessant is dat de Cdk-remmer p18(Ink4c) werd geïnduceerd in de transgene pijnappelklieren onafhankelijk van p53, en transgene muizen die Ink4c misten ontwikkelden invasieve PNET, hoewel op een hogere leeftijd dan die zonder p53.

Onze bevinding dat de Cdk4-remmer p18(Ink4c) een tumorsuppressor is in cycline D1-gedreven PNET suggereert dat farmacologische interventies om Cdk4-activiteit te remmen een nuttige chemopreventieve of therapeutische strategie kunnen zijn bij kanker veroorzaakt door primaire RB-pathway verstoring.

Onze eerdere studies toonden aan dat hoewel zowel de specifieke CDK4-remmer p16INK4A (P16) als gankyrin op vergelijkbare wijze binden aan cycline-afhankelijke kinase 4 (CDK4), alleen P16 de kinase-activiteit van CDK4 remt.

Recente biologische studies van Cycline D1/Cdk4 hebben voorgesteld dat het C-terminale domein van p21 (p21(CT)) een sleutelrol speelt als een krachtige Cdk4-remmer.

Vooral onze gegevens suggereren dat het D(149)FYHSKRR(156) gebied van p21 cruciaal is voor Cdk4-binding, wat aangeeft dat de belangrijkste drijvende kracht voor het complex voortkomt uit hydrofobe interactie tussen p21 en Cdk4.

We tonen aan dat c-Myc de inductie van de cdk4-remmer p15(Ink4b) en de daaropvolgende remming van G(1) cdks door TGF-beta voorkomt.

CDK-activiteit wordt gemoduleerd door remmers zoals p15INK4b en p16INK4a. Verlies van functie van p15INK4b en p16INK4a (multiple tumor suppressor-I en CDK4-remmer) leidt tot een verstoring in de controle van de celcyclus en draagt bij aan de transformatie van verschillende celtypen.

D-type cyclines, in associatie met de cycline-afhankelijke kinasen CDK4 en CDK6, bevorderen de voortgang door de G1-fase van de celcyclus.

In de huidige studie analyseerden we menselijke ovariumcarcinoom cellijnen op afwijkingen in het tumorsuppressorgen Rb (retinoblastoom) en in cycline-afhankelijke kinase 4 (CDK4) remmergenen (p16INK4 en p15INK4B) met behulp van moleculair biologische technieken.

Deze gegevens suggereren dat afwijkingen in Rb en CDK4-remmergenen (p16INK4, p15INK4B) betrokken kunnen zijn bij menselijke ovariumcarcinogenese.

De mutatie, een arginine-naar-cysteïne wissel op residu 24, maakte deel uit van het CDK4-peptide dat werd herkend door CTL's en voorkwam binding van de CDK4-remmer p16INK4a, maar niet van p21 of p27KIP1.

De p15 en p16 CDK4-remmergenen liggen binnen het chromosoomband 9p21 gebied dat vaak verwijderd is bij kwaadaardig mesothelioom en andere kankers.

Het gen voor cycline-afhankelijke kinase 4 (cdk4) remmer (p16INK4/MTS1/CDKN2) is recentelijk geïdentificeerd als een vermoedelijk tumorsuppressorgen vanwege de hoge frequentie van homozygote deletie die wordt waargenomen in talrijke menselijke tumorcellijnen, inclusief leukemieën.

De identificatie van een cdk4-remmer, p16INK4, als doelwit voor mutaties in gekweekte tumorlijnen en primaire tumoren suggereerde dat RB-activiteit mogelijk wordt beïnvloed in deze cellen.

De rollen van cycline A-Cdk2 als een p27-doelwit en cycline D2-Cdk4 als een p27-reservoir kunnen voortkomen uit het differentiële vermogen van gebonden p27 om de kinase-subunit in deze complexen te remmen.

Rol van de familie van cycline-afhankelijke kinase 4 en 6 remmergenen p15, p16, p18 en p19 in leukemie en lymfoom.

Identificatie van functionele elementen van p18INK4C die essentieel zijn voor binding en remming van cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4 en CDK6.

Een van de INK4-moleculen, p16, staat ook bekend als multiple tumor suppressor en is gevonden gemuteerd of verwijderd in verschillende tumoren en cellijnen. We hebben eerder p18 geïdentificeerd als lid van de INK4-familie.

Leden van de INK4-familie van cycline-afhankelijke kinase (CDK) remmers binden specifiek en remmen de G1-specifieke CDK-moleculen CDK4 en CDK6.

De subcellulaire locaties van p15(Ink4b) en p27(Kip1) coördineren hun remmende interacties met cdk4 en cdk2.


Wat is de rol van TRH bij hypertensie?

Answer: Overexpressie van het TRH-gen veroorzaakt hypertensie bij normale ratten en spontaan hypertensieve ratten vertonen centrale TRH-hyperactiviteit met verhoogde TRH-synthese en -afgifte en een verhoogd aantal TRH-receptoren. TRH-antisense behandeling vermindert hypertensie. centrale TRH speelt waarschijnlijk een rol bij de hypertensie die wordt veroorzaakt door gewichtstoename, via zijn bekende werking op de sympathische activiteit. Het bloeddrukverhogende effect van intraveneuze TRH wordt voornamelijk gemedieerd door stimulatie van alfa-adrenerge receptoren. Activatie van cardiale bèta-adrenoceptoren lijkt bij te dragen aan het bloeddrukverhogende effect van intraveneuze TRH. Het Ang II-systeem is betrokken bij de cardiovasculaire effecten van TRH. Polymorfismen in TRH (thyrotropin-releasing hormone) zijn significant geassocieerd met zowel bloeddrukvariatie als hypertensie. TRH kan het centrale leptine-geïnduceerde hypertensie-effect mediëren. Een parallelle toename in de dichtheid van hersen-TRH-receptoren bij verhoging van de bloeddruk is aangetoond en suggereert dat hersen-TRH-receptoren een belangrijke rol kunnen spelen in de pathofysiologie van hypertensie. Het TRH-receptor-gen draagt bij aan de etiopathogenese van essentiële hypertensie.

We toonden recent aan dat diencephalische TRH het centrale leptine-geïnduceerde bloeddrukverhogende effect kan mediëren

dat centrale TRH deelneemt aan de hypertensie die wordt veroorzaakt door gewichtstoename, waarschijnlijk via zijn bekende werking op de sympathische activiteit.

Vijf polymorfismen in vijf genen, CAST (calpastatine), LIPC (hepatische lipase), SLC4A1 (band 3 anionentransporter), TRH (thyrotropin-releasing hormone) en VWF (von Willebrand factor), waren significant geassocieerd met zowel bloeddrukvariatie als hypertensie.

We rapporteerden eerder dat overexpressie van het thyrotropin-releasing hormone (TRH) precursor-gen hypertensie induceert bij de normale rat en dat spontaan hypertensieve ratten centrale TRH-hyperactiviteit vertonen met verhoogde TRH-synthese en -afgifte en een verhoogd aantal TRH-receptoren.

We stellen voor dat omdat leptine centrale TRH-synthese en -afgifte produceert, obesitas hypertensie kan induceren via activatie van het TRH-systeem en dat de interactie tussen TRH en leptine zo kan bijdragen aan de sterke associatie tussen hypertensie en obesitas.

We hebben beschreven dat TRH-overexpressie hypertensie induceert bij een normale rat, wat werd omgekeerd door TRH-antisense behandeling.

Deze behandeling vermindert ook de centrale TRH-hyperactiviteit bij spontaan hypertensieve ratten en normaliseert de bloeddruk.

Onze bevindingen ondersteunen de hypothese dat het TRHR-gen deelneemt aan de etiopathogenese van essentiële hypertensie.

Recent beschreven we dat overexpressie van het TRH-precursor-gen hypertensie induceert bij de normale rat. Daarnaast publiceerden we dat spontaan hypertensieve ratten (SHR) centrale extrahypothalamische TRH-hyperactiviteit vertonen met verhoogde TRH-synthese en -afgifte en een verhoogd aantal TRH-receptoren.

Aangezien het encephalische renine-angiotensinesysteem cruciaal lijkt te zijn in de ontwikkeling en/of het onderhoud van hypertensie bij SHR, onderzochten we het effect van antisense-inhibitie van TRH op dat systeem en vonden dat TRH-antisense behandeling het verhoogde diencephalische angiotensine II (Ang II) gehalte in de SHR significant verminderde zonder effect bij controledieren, wat suggereert dat het Ang II-systeem betrokken is bij de cardiovasculaire effecten van TRH.

Het centrale TRH-systeem lijkt betrokken te zijn bij de etiopathogenese van hypertensie in dit model van essentiële hypertensie.

Langdurige behandeling met enalapril (5 mg/kg tweemaal daags), die effectief was in het remmen van serum angiotensine-converterend enzym activiteit met meer dan 50%, verlaagde de arteriële bloeddruk en het TRH-gehalte in het preoptische gebied van SHR, terwijl een andere vaatverwijder, diltiazem (10 mg/kg elke 8 uur), geen vergelijkbare verandering teweegbracht.

Het bloeddrukverhogende effect van intraveneuze TRH wordt voornamelijk gemedieerd door stimulatie van alfa-adrenerge receptoren. Bijniermergextirpatie lijkt de bloeddrukrespons op intraveneuze TRH te versterken. Activatie van cardiale bèta-adrenoceptoren lijkt bij te dragen aan het bloeddrukverhogende effect van intraveneuze TRH bij mergekstirpatie dieren.

Centraal toegediende thyrotropin-releasing hormone oefent een goed gedocumenteerd hypertensief effect uit.

Deze resultaten leveren bewijs voor een rol van endogene hersen-thyrotropin-releasing hormone in het onderhoud van hypertensie bij spontaan hypertensieve ratten.

Bij spontaan hypertensieve (SHR) ratten liep de ontwikkeling van hypertensie parallel met toename van hersenreceptoren voor thyrotropin-releasing hormone (TRH).

De resultaten suggereren dat naast de hersenen ook TRH-receptoren in het ruggenmerg van SHR-ratten zijn opgereguleerd en mogelijk ook een belangrijke rol spelen in de regulatie van de bloeddruk.

De resultaten leveren voor het eerst bewijs voor een parallelle toename in de dichtheid van hersen-TRH-receptoren bij verhoging van de bloeddruk en suggereren dat hersen-TRH-receptoren een belangrijke rol kunnen spelen in de pathofysiologie van hypertensie.


Is triadin betrokken bij de hartfunctie?

Answer: Ja, triadin is betrokken bij de regulatie van de hartexcitatiesamentrekkingskoppeling.

Junctin (JCN), een 26-kd sarcoplasmatisch reticulum (SR) transmembraan eiwit, vormt een quaternair eiwitcomplex met de ryanodine receptor, calsequestrin en triadin in het SR-lumen van de hartspier. Binnen dit complex lijken calsequestrin, triadin en JCN cruciaal voor de normale regulatie van ryanodine receptor-gemedieerde calcium (Ca) vrijgave.

Recente studies hebben functionele rollen van zowel JCN als triadin in het muizenhart aan het licht gebracht, met behulp van transgene overexpressiestrategieën, die verschillende fenotypen vertonen, waaronder milde SR structurele veranderingen, verlenging van de Ca-transiëntafbraak, verminderde relaxatie en hartspierhypertrofie en/of hartfalen.

Triadin is betrokken bij de regulatie van de hartexcitatiesamentrekkingskoppeling.

Dus het behoud van triadinexpressie is essentieel voor normale SR Ca-cyclus en contractiele functie.

Ca2+ vrijgave uit het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR) wordt gereguleerd door een complex van eiwitten, waaronder de ryanodine receptor (RyR), calsequestrin (CSQ), junctin (JCN) en triadin 1 (TRD).

Verminderde sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca-vrijgave wordt verondersteld bij te dragen aan de verminderde hartfunctie bij hartfalen. De vrijgave van Ca uit het SR kan worden gereguleerd door de ryanodine receptor, triadin, junctin, calsequestrin en een histidine-rijk, Ca-bindend eiwit (HRC).


Welke aandoeningen worden geassocieerd met gemuteerd Hepcidine (HAMP)?

Answer: Juveniele hemochromatose (JH) is de ernstigste vorm van erfelijke hemochromatose, meestal veroorzaakt door mutaties in hemojuveline (HJV) of hepcidine (HAMP).

juveniele hemochromatose door mutatie in hemojuveline en hepcidine

Mutaties in alle momenteel bekende genen die betrokken zijn bij niet-HFE HH (hemojuveline, hepcidine, transferrine receptor 2 en ferroportine) zijn gerapporteerd bij patiënten uit de Azië-Pacific regio.

Concluderend zijn HAMP- en hemojuvelinemutaties zeldzaam onder Spaanse HH-patiënten, en hun impact in deze populatie is niet significant.

Juveniele hemochromatose (JH) is de ernstigste vorm, meestal veroorzaakt door mutaties in hemojuveline (HJV) of hepcidine (HAMP).

We hebben nieuwe mutaties geïdentificeerd in HJV, HAMP en SLC40A1 in landen die normaal niet geassocieerd worden met erfelijke hemochromatose (Pakistan, Bangladesh, Sri Lanka en Thailand).

Bij mensen leidt verlies van TfR2, HJV en hepcidine zelf of FPN-mutaties tot volledige hemochromatose.

Het richten op hepcidine met vervangingstherapie om ijzer te verlagen kan een behandeling zijn voor niet alleen HCV, HH en alcoholische cirrose, maar ook PCT.

Hepcidinetekort ligt ten grondslag aan ijzerstapeling bij HFE-hemochromatose evenals bij verschillende andere genetische aandoeningen van ijzeroverschot, zoals hemojuveline- of hepcidine-gerelateerde hemochromatose en transferrine receptor 2-gerelateerde hemochromatose.

Naast het HFE-gen zijn mutaties in de genen die hemojuveline (HJV), hepcidine (HAMP), transferrine receptor 2 (TFR2) en ferroportine (SLC40A1) coderen geassocieerd met de regulatie van ijzerhomeostase en de ontwikkeling van HH.


Welk eiwit is de belangrijkste remmer van proteïnefosfatase 1 (PP1)?

Answer: Inhibitor 1 (I-1) is een proteïne-remmer van proteïnefosfatase 1 (PP1), een belangrijke eukaryote Ser/Thr-fosfatase. Niet-gefosforyleerde I-1 is inactief, terwijl gefosforyleerde I-1 een krachtige PP1-remmer is.

Type 1 proteïnefosfatase (PP1) is een cruciale negatieve regulator van Ca(2+)-cyclus en contractiliteit in de cardiomyocyt. Het zorgt met name voor het herstel van de hartfunctie naar basale niveaus na bèta-adrenerge stimulatie door het defosforyleren van sleutel-fosfo-eiwitten. PP1 is een holo-enzym bestaande uit katalytische en hulp-subunits. Deze regulerende eiwitten bepalen de subcellulaire lokalisatie, substraatspecificiteit en activiteit van PP1. Onder hen is inhibitor-1 van bijzonder belang omdat het wordt gezien als een integrator van meerdere neurohormonale paden die de PP1-activiteit nauwkeurig reguleren op het niveau van het sarcoplasmatisch reticulum (SR). Verstoringen in de regulatie van PP1 door inhibitor-1 worden in verband gebracht met de pathogenese van hartfalen, wat suggereert dat therapeutische interventies gebaseerd op inhibitor-1 de hartfunctie en remodeling bij een falend hart kunnen verbeteren.

Abnormale bèta-adrenerge signalering en verminderde calciumhomeostase, geassocieerd met een onevenwicht tussen proteïnekinase A en fosfatase-1 activiteiten, zijn kenmerkend voor hartfalen. Fosfatase-1 wordt geremd door zijn endogene remmer, proteïnefosfatase-inhibitor-1 (PPI-1).

Met deze technologie toonden we aan dat remming van proteïnefosfatase 1 door zijn constitutief actieve inhibitor-1 de hartcontractiliteit en calciumafhandeling significant verhoogt.

Langdurige hart-specifieke overexpressie van proteïnefosfatase 1 inhibitor-1 en de daarmee gepaard gaande toename in hartcontractiliteit lijken veranderingen in een relatief klein aantal eiwitten te veroorzaken, wat belangrijke compenserende aanpassingen in een hyperdynamisch hart kan weerspiegelen [gecorrigeerd].

Inhibitor-1 wordt een krachtige remmer van proteïnefosfatase 1 wanneer het gefosforyleerd wordt door cAMP-afhankelijke proteïnekinase op Thr(35). Bovendien dient Ser(67) van inhibitor-1 als substraat voor cycline-afhankelijke kinase 5 in de hersenen.

Inhibitor 1 (I-1) is een proteïne-remmer van proteïnefosfatase 1 (PP1), een belangrijke eukaryote Ser/Thr-fosfatase. Niet-gefosforyleerde I-1 is inactief, terwijl gefosforyleerde I-1 een krachtige PP1-remmer is.

Ser67-gefosforyleerde inhibitor 1 is een krachtige remmer van proteïnefosfatase 1.

PP1-activiteit werd geremd door protamine, heparine, okadaïnezuur (IC50 50 nM) en zoogdier-inhibitor-1 (IC50 2 nM). Aan de andere kant.

De cDNA die codeert voor menselijke hersenproteïnefosfatase-inhibitor-1 (I-1) werd tot expressie gebracht in Escherichia coli. Na PKA-fosforylering op een threonine was recombinant menselijk I-1 niet te onderscheiden van konijn skeletspier I-1 als een krachtige en specifieke remmer van type-1 proteïne serine/threonine fosfatase (PP1). N-terminale fosfopeptiden van I-1 die de selectiviteit van intact menselijk I-1 behielden, benadrukten een functioneel domein dat PP1-remming medieert.

Proteïnefosfatase-inhibitor-1 werd gezuiverd uit rundervetweefsel. Het eiwit had een schijnbare moleculaire massa van 32 kDa volgens SDS/PAGE en een Stokes' straal van 3,4 nm. Het werd gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase op een threonylresidu; deze fosforylering was noodzakelijk voor remming van proteïnefosfatase-1.

Rundervetweefsel inhibitor-1 werd direct vergeleken met konijn skeletspier inhibitor-1 en met een 32000-Mr, dopamine- en cAMP-gereguleerd fosfoproteïne uit rundhersenen (DARPP-32), ook een remmer van proteïnefosfatase-1.

Proteïne-inhibitor-1 (I-1) remt specifiek proteïnefosfatase 1 (PP1), de dominante PLB-fosfatase in het hart.

Inhibitor 1 (I-1) is een proteïne-remmer van proteïnefosfatase 1 (PP1), de dominante Ser/Thr-fosfatase in het hart.

Inhibitor-1 (I-1) is een selectieve remmer van proteïnefosfatase-1 (PP1) en reguleert verschillende PP1-afhankelijke signaalroutes, waaronder hartcontractiliteit en regulatie van leren en geheugen.


Wat is de rol van NETs bij systemische lupus erythematosus?

Answer: Neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) worden vrijgegeven via een nieuwe vorm van celdood genaamd NETose. NETs, bestaande uit een chromatinenetwerk versierd met antimicrobiële peptiden, spelen een belangrijke rol in de aangeboren respons op microbieel infecties. Het opruimen van NETs is verstoord bij een subset van patiënten met systemische lupus erythematosus, en NETose is verhoogd in deze patiënten in low-density granulocyten, een fenotype dat correleert met ziekteactiviteit. NETs bestaan uit uitgescheiden chromatine die kan fungeren als een bron van auto-antigenen typisch voor SLE. NETs kunnen direct weefsels beschadigen - inclusief het endotheel - met implicaties voor lupus nefritis en versnelde atherosclerose.

Neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) vormen een belangrijk verdedigingsmechanisme tegen micro-organismen. Het opruimen van NETs is verstoord bij een subset van patiënten met systemische lupus erythematosus, en NETose is verhoogd in neutrofielen en met name in low-density granulocyten afkomstig van lupuspatiënten. NETs zijn toxisch voor het endotheel, brengen immunostimulerende moleculen aan het licht, activeren plasmacytoïde dendritische cellen en kunnen deelnemen aan orgaanschade via nog niet volledig gekarakteriseerde routes.

Neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) worden vrijgegeven via een nieuwe vorm van celdood genaamd NETose. NETs, bestaande uit een chromatinenetwerk versierd met antimicrobiële peptiden, spelen een belangrijke rol in de aangeboren respons op microbieel infecties. Sommige lupuspatiënten ruimen NETs niet normaal op, een fenotype dat correleert met ziekteactiviteit. Bovendien hebben lupusneutrofielen - en in het bijzonder een abnormale subset genaamd low-density granulocyten - een verhoogde neiging om NETose te ondergaan.

Antimicrobiële neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) bestaan uit uitgescheiden chromatine die kan fungeren als een bron van auto-antigenen typisch voor SLE.

Neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) zijn betrokken bij de pathogenese van systemische lupus erythematosus (SLE), aangezien netvormende neutrofielen potentieel immunogene auto-antigenen vrijgeven, waaronder histonen, LL37, human neutrophil peptide (HNP) en eigen DNA.

Verhoogd plasma cfDNA kan geassocieerd zijn met actieve lupus nefritis en gedeeltelijk worden toegeschreven aan abnormale regulatie van neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) bij patiënten met systemische lupus erythematosus.

Het vermogen om neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) af te breken is verminderd bij een subset van patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE).

Een verminderde capaciteit om neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) af te breken wordt gezien bij een subgroep van patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en correleert met de aanwezigheid van autoantilichamen.

Recente studies hebben aangetoond dat dysregulatie van NETs betrokken kan zijn bij de pathogenese van auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus.

Zowel overmatige NETose als verminderde opruiming van NETs zijn betrokken bij orgaanschade bij auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus (SLE), vasculitis van kleine bloedvaten (SVV) en psoriasis.

Netvormende neutrofielen veroorzaken endotheliale schade, dringen weefsels binnen en brengen immunostimulerende moleculen aan het licht bij systemische lupus erythematosus.

De vorming van neutrofiele extracellulaire vallen (NETs) is verhoogd bij SLE en wordt verondersteld bij te dragen aan endotheliale schade, maar het mechanisme blijft onduidelijk. DOEL: Het bepalen van het mechanisme waarmee verhoogde NET-vorming door low-density granulocyten (LDG's) bij SLE bijdraagt aan endotheliale schade en het verstoren van het endotheel. RESULTATEN: De veronderstelde rol van matrixmetalloproteïnasen (MMP's) die via NETs worden geëxternaliseerd in het veranderen van de functionele integriteit van het endotheel werd onderzocht.

In deze studie onderzochten we hoe het complementsysteem interageert met NETs en hoe de afbraak van NETs wordt beïnvloed door complement bij SLE-patiënten.

NETs zijn een krachtige stimulus voor de afgifte van IFNα door plasmacytoïde dendritische cellen en kunnen daardoor een belangrijke rol spelen in de voortplanting van het lupusfenotype. NETs kunnen ook direct weefsels beschadigen - inclusief het endotheel - met implicaties voor lupus nefritis en versnelde atherosclerose.

Actieve NOS, NOX en MPO binnen NETs modificeren HDL significant, waardoor het lipoproteïne proatherogeen wordt. Aangezien de vorming van NETs verhoogd is bij SLE, ondersteunen deze bevindingen een nieuwe rol voor door NETs afgeleide lipoproteïne-oxidatie bij SLE-geassocieerde cardiovasculaire aandoeningen en identificeren ze aanvullende proatherogene rollen van neutrofielen en mogelijke beschermende rollen van antimalariamiddelen bij auto-immuniteit.


Welk eiwit is vereist voor de rekrutering van Argonaute 2 naar stressgranules en P-bodies?

Answer: Hsp90 reguleert de functie van argonaute 2 en de rekrutering ervan naar stressgranules en P-bodies.

We onderzochten of een andere Hsp90-remmer, radicicol (RA), invloed had op P-bodies en stressgranules. Behandeling met RA verminderde het niveau van het Hsp90-klienteiwit Argonaute 2 en het aantal P-bodies. Hoewel stressgranules nog steeds assembleerden in met RA behandelde cellen na hitte-shock, waren ze kleiner en meer verspreid in het cytoplasma dan die in onbehandelde cellen.

Hsp90 reguleert de functie van argonaute 2 en de rekrutering ervan naar stressgranules en P-bodies.

Verwerkingslichamen (PBs) en stressgranules (SGs) zijn de twee hoofdtypen ribonucleoproteïnecomplexen waarmee Argonautes geassocieerd zijn. De targeting van Argonautes naar deze structuren lijkt gereguleerd te worden door verschillende factoren. In de huidige studie tonen we aan dat de activiteit van het hitte-schok-eiwit (Hsp) 90 vereist is voor efficiënte targeting van hAgo2 naar PBs en SGs.

Om deze observaties te verifiëren, onderzochten we of een andere Hsp90-remmer, radicicol (RA), invloed had op P-bodies en stressgranules. Behandeling met RA verminderde het niveau van het Hsp90-klienteiwit Argonaute 2 en het aantal P-bodies.


Is Mammaprint goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration?

Answer: Ja, Mammaprint is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

een door de FDA goedgekeurde 70-genen handtekening van het MammaPrint-paneel

op MammaPrint, de eerste en enige test voor borstkankerbeheer die door de FDA is goedgekeurd.

De MammaPrint-test heeft de voordelen van een 510(k)-goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration, een groter aantal genen wat de bruikbaarheid kan vergroten, en een mogelijk bredere patiëntgeschiktheid inclusief lymfeklier-positieve, ER-negatieve,

De MammaPrint-test heeft de voordelen van een 510(k)-goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration, een groter aantal genen, wat de bruikbaarheid kan vergroten, en een mogelijk bredere patiëntgeschiktheid, inclusief lymfeklier-positieve, oestrogeenreceptor (ER)-negatieve, en jongere patiënten die worden opgenomen in de prospectieve studie (Microarray in Node-Negative Disease May Avoid Chemotherapy).


Wat is bekend als Von Hippel–Lindau ziekte of syndroom?

Answer: von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een zeldzame, autosomaal dominant overervende multisysteemstoornis die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren, die meestal gepaard gaan met cysten. Het spectrum van klinische manifestaties van de ziekte is breed en omvat retinale en centraal zenuwstelsel hemangioblastomen, endolymfatische zak tumoren, niercysten en tumoren, pancreascysten en tumoren, feochromocytoom, en epididymale cystadenomen. De meest voorkomende doodsoorzaken bij patiënten met VHL zijn niercelcarcinoom en neurologische complicaties door cerebellaire hemangioblastomen. Von Hippel-Lindau (VHL) syndroom wordt geassocieerd met mutaties in het VHL tumorrepressorgen (3p25-26). De geschatte incidentie varieert van 1 op 36.000 tot 1 op 53.000 met een penetrantie tot 95% op 60-jarige leeftijd. Het VHL tumorrepressorgen, verantwoordelijk voor de ziekte, codeert voor een belangrijke regulator van de hypoxische respons door de transcriptiefactor hypoxie-induceerbare factor (HIF) te richten op afbraak. Verlies van pVHL leidt tot activatie van de HIF-route bij normoxie met een gelijktijdige toename van tumorvascularisatie door de opregulatie van pro-angiogene genen. Daarnaast zijn recent veel HIFalpha-onafhankelijke functies van pVHL geïdentificeerd. Deze omvatten microtubule-gebaseerde processen, extracellulaire matrixassemblage en onderdrukking van niercystevorming.

Von Hippel-Lindau syndroom is een autosomaal dominant overervende phacomatose met een aanleg voor het centraal zenuwstelsel en retina. Er is variabele expressie met hemangioblastomen in de hersenen, medulla oblongata, ruggenmerg, niercarcinoom, feochromocytoom, pancreascysten en eilandcel tumoren evenals tumoren van de endolymfatische zak van het binnenoor. Klinische symptomen treden meestal pas op na een leeftijd van ongeveer 30 jaar.

Von Hippel-Lindau ziekte (VHL) is een autosomaal dominant overervend systemisch kankersyndroom dat leidt tot cystische en sterk gevasculariseerde tumoren in vele organen, waaronder het oog.

Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een erfelijk, autosomaal dominant syndroom dat zich manifesteert door een reeks verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren. Deze ziekte kan zich presenteren met verschillende klinische verschijnselen zoals; retinale angioma (RA), hemangioblastoom (HB) van het centraal zenuwstelsel (CZS), feochromocytoom (Pheo), en epididymale cystadenoom. Tumoren gaan meestal gepaard met cysten.

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een autosomaal dominant familiaal kankersyndroom geassocieerd met mutaties in het VHL tumorrepressorgen (3p25-26). De geschatte incidentie varieert van 1 op 36.000 tot 1 op 53.000 met een penetrantie tot 95% op 60-jarige leeftijd. Genotype-fenotype correlatie verdeelt VHL in twee brede klinische subtypes. Type 1 VHL wordt voornamelijk geassocieerd met grote deleties of truncatie-mutaties die resulteren in een gecodeerd eiwit met weinig of geen activiteit. Het wordt geassocieerd met retinale en CZS hemangioblastomen en niercelcarcinoom, maar niet met feochromocytoom. Type 2 wordt meestal geassocieerd met missense-mutaties die een eiwit met beperkte activiteit coderen en omvat feochromocytoom. Het wordt verder onderverdeeld in drie subtypes (2A, 2B, 2C) op basis van de aanwezigheid van hemangioblastoom en niercelcarcinoom. Viscerale cysten in de nier, pancreas en epididymis, niet-functionerende pancreatische neuro-endocriene tumoren die vaak een kenmerkende heldercellige cytologie vertonen, endolymfatische zak tumoren en hoofd- en halsparagangliomen zijn goed erkende maar minder vaak voorkomende presentatiekenmerken.

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een erfelijke multisysteem tumoren syndroom gekenmerkt door meerdere goedaardige en kwaadaardige tumoren die meerdere organen aantasten. VHL is het resultaat van een germinale mutatie in het VHL tumorrepressorgen. Moleculair genomische analyse bevestigt routinematig de klinische diagnose.

Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom (1/36.000 levendgeborenen) met hoge penetrantie dat predisponeert voor de ontwikkeling van een reeks sterk gevasculariseerde tumoren (model van tumorangiogenese). Belangrijkste manifestaties omvatten centraal zenuwstelsel (CZS) en retinale hemangioblastomen, endolymfatische zak tumoren, heldercellige niercelcarcinomen (RCC), feochromocytoom en pancreatische neuro-endocriene tumoren.

Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een erfelijk syndroom veroorzaakt door germinale mutaties in het VHL tumorrepressorgen, dat predisponeert voor verschillende neoplasmata waaronder pancreatische neuro-endocriene tumoren (PanNET).

Von Hippel-Lindau ziekte is een autosomaal dominant aandoening waarbij specifieke tumoren in meerdere organen ontstaan, zowel goedaardig als kwaadaardig. In het centraal zenuwstelsel wordt het syndroom gekenmerkt door hemangioblastomen van het netvlies, ruggenmerg en hersenen.

Patiënten met von Hippel-Lindau ziekte (VHL) dragen vaak een aanzienlijke ziektelast binnen het centraal zenuwstelsel, specifiek craniospinale hemangioblastomen en endolymfatische zak tumoren (ELST's). De meerderheid (60-80%) van de VHL-patiënten heeft hemangioblastomen, en 10-15% ontwikkelt ELST's.

Von Hippel-Lindau (VHL) syndroom is een autosomaal dominant familiaal kankersyndroom dat de getroffen personen predisponeert voor meerdere tumoren in verschillende organen.

von Hippel-Lindau ziekte (VHL) verhoogt de vatbaarheid voor verschillende maligniteiten, waaronder niercelcarcinoom, hemangioblastomen van het centraal zenuwstelsel of netvlies en feochromocytoom. Het VHL tumorrepressorgen, verantwoordelijk voor de ziekte, codeert voor een belangrijke regulator van de hypoxische respons door de transcriptiefactor hypoxie-induceerbare factor (HIF) te richten op afbraak.

Von Hippel-Lindau syndroom (VHLS) is een autosomaal dominant familiaal kankersyndroom dat ontstaat door germinale inactivatie van het VHL-gen op de korte arm van chromosoom 3. VHLS manifesteert zich in een veelheid van hypervasculaire tumoren van zowel goedaardige als kwaadaardige aard. De incidentie van VHLS is ongeveer 1 op 36.000 levendgeborenen en heeft een penetrantie van meer dan 90% op 65-jarige leeftijd.

Inactivatie van het von Hippel-Lindau (VHL) tumorrepressorgen is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van niercarcinomen, feochromocytoom en tumoren in andere organen. Het genproduct (pVHL) is een centraal onderdeel in de zuurstof-gevoelige route door zijn rol in de regulatie van de hypoxie-induceerbare factor (HIF). Verlies van pVHL leidt tot activatie van de HIF-route bij normoxie met een gelijktijdige toename van tumorvascularisatie door de opregulatie van pro-angiogene genen.

Germinale inactivatie van het von Hippel-Lindau (VHL) tumorrepressorgen veroorzaakt het von Hippel-Lindau erfelijke kankersyndroom, en somatische mutaties in dit gen zijn gekoppeld aan de ontwikkeling van sporadische hemangioblastomen en heldercellige niercarcinomen. Het door VHL gecodeerde eiwit, pVHL, heeft geen bekende enzymatische activiteiten maar interageert met verschillende partner-eiwitten.

pVHL fungeert als een multifunctioneel adaptor-eiwit dat verschillende genexpressieprogramma's controleert. Via zijn zuurstofafhankelijke regulatie van hypoxie-induceerbare factor alfa (HIFalpha) speelt pVHL een centrale rol in de zuurstof-gevoelige route. Daarnaast zijn recent veel HIFalpha-onafhankelijke functies van pVHL geïdentificeerd. Deze omvatten microtubule-gebaseerde processen, extracellulaire matrixassemblage en onderdrukking van niercystevorming.

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een erfelijk multisysteem familiaal kankersyndroom veroorzaakt door mutaties in het VHL-gen op chromosoom 3p25. Een grote verscheidenheid aan neoplastische processen wordt geassocieerd met VHL ziekte.

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een zeldzame, autosomaal dominant overervende multisysteemstoornis die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van verschillende goedaardige en kwaadaardige tumoren. Het spectrum van klinische manifestaties van de ziekte is breed en omvat retinale en centraal zenuwstelsel hemangioblastomen, endolymfatische zak tumoren, niercysten en tumoren, pancreascysten en tumoren, feochromocytoom, en epididymale cystadenomen. De meest voorkomende doodsoorzaken bij patiënten met VHL zijn niercelcarcinoom en neurologische complicaties door cerebellaire hemangioblastomen.

Von Hippel-Lindau ziekte (VHL ziekte) is een erfelijk kankervoorspellend syndroom veroorzaakt door mutaties in het von Hippel-Lindau tumorrepressorgen.

von Hippel-Lindau ziekte is een erfelijk, multisystemisch kankersyndroom dat vaak het netvlies aantast.

Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een dominant overervend familiaal kankersyndroom met een verscheidenheid aan goedaardige en kwaadaardige tumoren zoals retinale en centraal zenuwstelsel hemangioblastomen, endolymfatische zak tumoren, niercysten en tumoren, pancreascysten en tumoren, feochromocytoom, en epididymale cystadenomen.

Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte type 2A is een erfelijk tumoren syndroom gekenmerkt door aanleg voor feochromocytoom (pheo), retinale hemangioom (RA), en centraal zenuwstelsel hemangioblastoom (HB).

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een erfelijk kankersyndroom veroorzaakt door germinale mutatie van het von Hippel-Lindau tumorrepressorgen (VHL).

Von Hippel-Lindau ziekte is een erfelijk syndroom van multiorgane neoplasie veroorzaakt door een germinale mutatie in het von Hippel-Lindau gen en kan centrale zenuwstelseltumoren, niercelcarcinomen en goedaardige pancreascystische tumoren omvatten.

von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een dominant overervend, multisystemisch tumoren syndroom veroorzaakt door mutaties in het VHL-gen.


Is HER2 alleen actief wanneer het dimeriseert?

Answer: Ja, de activatie van HER2 wordt aangedreven door de vorming van verschillende dimercomplexen tussen leden van deze receptorfamilie.

HER-activatie wordt aangedreven door de vorming van verschillende dimercomplexen tussen leden van deze receptorfamilie.

Trastuzumab is het eerste gehumaniseerde monoklonale antilichaam in een nieuwe klasse geneesmiddelen, de HER-dimerisatie-remmers, goedgekeurd door de Food and Drug

Pertuzumab is een nieuw anti-HER2 monoklonaal antilichaam, dat HER2-dimerisatie met andere ligand-geactiveerde HER-familieleden blokkeert. Hier onderzochten we de complement-gemedieerde antitumoreffecten van trastuzumab en pertuzumab op HER2-positieve tumorcellen van verschillende histologische oorsprong.

In deze studie rapporteren we dat een anti-HER2 monoklonaal antilichaam (HER2Mab), dat HER2-dimerisatie met HER3 blokkeert, HER3-dimerisatie met EGFR induceert in zowel laag- als hoog HER2-expressieve kankercellen.

Recente bewijzen uit zowel fundamentele als klinische studies suggereren dat ERBB3 (HER3) dient als een belangrijke activator van downstream signalering via dimerisatie met andere ERBB-eiwitten en een cruciale rol speelt in de wijdverspreide klinische resistentie tegen EGFR- en HER2-gerichte kankertherapieën.

De intracellulaire domeinen van HER3 spelen een cruciale rol in HER3/HER2-dimerisatie en activatie van downstream signaalroutes.

Dimerisatie binnen de EGFR-familie van tyrosinekinase-receptoren leidt tot allosterische activatie van de kinase-domeinen van de partners.

Onze resultaten tonen aan dat kwantificering van HER-dimerisatie informatie verschaft over receptoractivatie die niet verkregen kan worden door kwantificering van individuele receptoren.

Pertuzumab is een nieuw gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat de dimerisatie van de humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) blokkeert. Het is recent goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor gebruik in combinatie met trastuzumab en docetaxel bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere anti-HER2-therapie of chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ontvangen.

De HER-dimerisatiestatus kan belangrijker zijn dan de expressie van HER-receptoren op zich bij het bepalen van gevoeligheid of resistentie voor een bepaald therapeutisch middel.

Een van de mechanismen waarmee tumorcelproliferatie kan worden geremd, bestaat uit het belemmeren van HER2-dimerisatie door het richten op het extracellulaire domein met specifieke antilichamen.

Pertuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, is de eerste HER2-dimerisatie-remmer. Het bindt aan de dimerisatiesite op het HER2-domein en voorkomt ligandgestuurde koppeling van HER2 met andere HER-receptoren, waardoor de groei en overleving van tumorcellen wordt geremd.

Pertuzumab, een ander monoklonaal antilichaam, is een HER2-dimerisatie-remmer die bindt aan een ander epitoop op HER2 dan trastuzumab en de vorming van HER2-dimeren met andere HER-familieleden zoals HER3 en HER1 remt.


Welke farmacogenetische test is beschikbaar voor abacavir?

Answer: De farmacogenetische test die wordt aanbevolen vóór toediening van abacavir is de HLA B*5701-genotypering.

Farmacogenomische tests bieden een veelbelovende strategie om de veiligheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling te verbeteren. Aansprekende voorbeelden, zoals HLA-B*5701-testen om patiënten te identificeren die risico lopen op abacavir-geassocieerde overgevoeligheid, veranderen de klinische zorg al.

Internationale richtlijnen voor hiv-behandeling raden aan om HLA-B*57:01-typering uit te voeren vóór toediening van abacavir, om de incidentie van abacavir-overgevoeligheidsreacties te verminderen, de belangrijkste oorzaak van vroege therapieonderbreking. In deze studie is een snelle, gevoelige en specifieke test voor HLA-B*57:01-detectie ontwikkeld.

De invoering van HLA-B∗5701 in de routinematige klinische praktijk als genetische screeningsmethode om abacavir-overgevoeligheid te voorkomen, biedt een vertaalbare routekaart voor andere geneesmiddelen.

Het doel van de sessie, met gebruik van praktijkvoorbeelden (KRAS/panitumumab en HLA-B*5701/abacavir), was om goede wetenschappelijke principes te identificeren die het ontwerp van studies kunnen sturen om subgroepen van responders te identificeren tijdens ontwikkelingsprogramma’s (inclusief op de markt gebrachte geneesmiddelen), die vervolgens gebruikt kunnen worden om behandelbeslissingen te begeleiden.

HLA-B*5701-screening om het abacavir-overgevoeligheidssyndroom te voorkomen is een voorbeeld van een test die nu op grote schaal routinematig klinisch wordt gebruikt in de ontwikkelde wereld.

Succesvolle resultaten die tot nu toe zijn behaald op het gebied van farmacogenomica zijn onder andere HLA-B*5701-screening om overgevoeligheid voor het antiretrovirale middel abacavir te vermijden.

Prospectieve farmacogenetische screening op het humaan leukocytenantigeen (HLA) B*5701-allel kan het aantal gevallen van abacavir-gerelateerde overgevoeligheid bij hiv-geïnfecteerde patiënten die met dit middel worden behandeld aanzienlijk verminderen.

Ontwikkeling van HLA-B*5701-genetische screening als middel om geneesmiddelovergevoeligheidsreacties veroorzaakt door een veel voorgeschreven antiretroviraal middel, abacavir, te voorkomen.

Abacavir-overgevoeligheidssyndroom (AHS) is een potentieel levensbedreigende aandoening die voorkomt bij 4-8% van de patiënten die met het middel beginnen. Vroege studies identificeerden een sterke associatie tussen het MHC klasse I-allel HLA-B*5701 en AHS. Deze studies suggereerden dat HLA-B*5701 veelbelovend is als screeningsmethode om AHS te voorkomen, maar er ontstond bezorgdheid door HLA-B*5701-negatieve gevallen met een klinische diagnose van AHS, en vooral door vroege rapporten van ogenschijnlijk lage sensitiviteit van HLA-B*5701 voor AHS bij patiënten van niet-blanke afkomst. Open screeningsstudies suggereerden echter dat HLA-B*5701-screening AHS grotendeels kan elimineren.

De huidige hiv-behandelrichtlijnen zijn herzien om de aanbeveling te weerspiegelen dat HLA-B*5701-screening wordt opgenomen in de routinematige zorg voor patiënten die mogelijk abacavir nodig hebben.

De toegepaste onderzoeksaanpak bij AHS heeft geleid tot een genetische screeningsmethode die wereldwijd met succes is geïmplementeerd in de eerstelijns hiv-klinische praktijk.

De klinische bruikbaarheid van prospectieve HLA-B*5701-screening is aangetoond in een geblindeerde gerandomiseerde klinische studie en in open-label cohorten. Screening is opgenomen in de klinische praktijk en het ABC HSR farmacogenetica-programma wordt door farmacogenetica-onderzoekers als een succes beschouwd.

Abacavir-overgevoeligheid (ABC HSR) is een behandeling-beperkende bijwerking die geassocieerd is met het gebruik van het antiretrovirale middel abacavir.

Het allel van het major histocompatibility complex, HLA-B*5701, werd retrospectief geïdentificeerd en bevestigd met onafhankelijke steekproefsets.

De belangrijkste vooruitgang voor de klinische praktijk is de correlatie tussen de aanwezigheid van het HLA-B*5701-allel en de overgevoeligheidsreactie op abacavir. In het bijzonder vond een klinische studie met een groot aantal patiënten uit verschillende etnische groepen dat de kans om geen overgevoeligheidsreactie (immunologisch bevestigd) te ontwikkelen 100% was als de patiënt HLA-B*5701-negatief was. Deze gegevens suggereren de noodzaak om deze test in de dagelijkse klinische praktijk te implementeren.

Het doel van de PREDICT-1-studie was om de klinische bruikbaarheid te bepalen van de farmacogenetische test die HLA-B*5701 identificeert om de incidentie van overgevoeligheidsreacties op abacavir te verminderen, gediagnosticeerd klinisch en met immunologische bevestiging, evenals om onnodige stopzetting van dit geneesmiddel te verminderen.

De identificatie van HLA-B(*)5701 als een zeer gevoelige en specifieke voorspellende marker voor abacavir-behandelde patiënten die het overgevoeligheidssyndroom (HSS) zullen ontwikkelen.

Klinische consensuspanels adviseerden snel abacavir als de voorkeursbehandeling samen met HLA-B(*)5701-pretesting, wat onmiddellijk het marktaandeel van abacavir verhoogde ten opzichte van andere reverse-transcriptaseremmers die hun eigen bijwerkingen hebben.

Farmacogenetische testing voor HLA-B*5701 is kosteneffectief alleen als de behandeling op basis van abacavir even effectief is en minder kost dan behandeling op basis van tenofovir.

HLA-B*5701-testen bleef de voorkeursstrategie alleen als de behandeling op basis van abacavir gelijke effectiviteit had en minder kosten per maand dan behandeling op basis van tenofovir. De resultaten waren ook gevoelig voor de kosten van HLA-B*5701-testen en de prevalentie van HLA-B*5701.

De sterke associatie van de abacavir-overgevoeligheidsreactie met HLA-B*5701 maakt het mogelijk patiënten op dit allel te testen en, indien aanwezig, het geneesmiddel te vermijden en zo de reactie te voorkomen.

Hoewel het humaan leukocytenantigeen (HLA)-B*5701 sterk geassocieerd is met een overgevoeligheidsreactie (HSR) op abacavir (ABC), zijn variabele sensitiviteiten gerapporteerd wanneer alleen klinische gegevens zijn gebruikt om een ABC HSR te definiëren.

Hoewel IC ABC HSRs zeldzaam zijn bij zwarte personen, suggereert de 100% sensitiviteit van HLA-B*5701 als marker voor IC ABC HSRs bij zowel Amerikaanse blanke als zwarte patiënten vergelijkbare implicaties van de associatie tussen HLA-B*5701-positiviteit en risico op ABC HSRs in beide rassen.

Er werd een sterke statistische associatie gevonden tussen het major histocompatibility complex-allel HLA-B*5701 en klinisch gediagnosticeerde ABC HSR, maar deze varieerde tussen raciale populaties.

In een gerandomiseerde, prospectieve studie die de klinische bruikbaarheid van HLA-B*5701-screening evalueerde, verminderde het vermijden van ABC bij HLA-B*5701-positieve patiënten significant het klinisch gediagnosticeerde ABC HSR en elimineerde het patchtest-positieve ABC HSR. Ten slotte ondersteunt een retrospectieve PGx-studie de generaliseerbaarheid van de associatie over rassen heen. Prospectieve HLA-B*5701-screening zou de incidentie van ABC HSR sterk moeten verminderen door patiënten met een hoog risico op ABC HSR te identificeren voordat ze worden behandeld.

Overgevoeligheidsreactie op abacavir is sterk geassocieerd met de aanwezigheid van het HLA-B*5701-allel.

HLA-B*5701-screening verminderde het risico op overgevoeligheidsreactie op abacavir. In overwegend blanke populaties, vergelijkbaar met die in deze studie, dragen 94% van de patiënten het HLA-B*5701-allel niet en lopen ze een laag risico op overgevoeligheidsreactie op abacavir. Onze resultaten tonen aan dat een farmacogenetische test kan worden gebruikt om een specifiek toxisch effect van een geneesmiddel te voorkomen.

Voor abacavir in het bijzonder lijkt het gebruik van HLA-B*5701 als screeningsmethode generaliseerbaar te zijn over raciaal diverse populaties en wordt dit ondersteund door zowel observationele als geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

HLA-B*5701-screening om abacavir-overgevoeligheid te voorkomen is momenteel het meest relevant voor de klinische praktijk en benadrukt dat de belofte van kosteneffectieve testing kan worden gefaciliteerd door robuuste laboratoriummethoden en kwaliteitsborgingsprogramma’s die kunnen worden toegepast in diverse behandelingsomgevingen.

Het major histocompatibility complex HLA-B*5701-allel is door verschillende onafhankelijke onderzoekers geassocieerd met overgevoeligheid voor abacavir (ABC).

De sterke associatie tussen HLA-B5701 en abacavir-overgevoeligheidsreactie toont veelbelovend aan dat een genetische screeningstest haalbaar kan worden geïntegreerd in de klinische praktijk.

Abacavir-overgevoeligheidsreactie (ABC HSR) is een potentieel levensbedreigende bijwerking die ongeveer 8% van de patiënten treft die met dit antiretrovirale middel beginnen. Onafhankelijke groepen hebben een sterke voorspellende associatie aangetoond tussen ABC HSR en HLA-B*5701, wat aangeeft dat het uitsluiten van HLA-B*5701-positieve individuen van abacavirbehandeling ABC HSR grotendeels zou voorkomen.

Abacavir, een nucleoside-analoge reverse-transcriptaseremmer voor humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1), veroorzaakt ernstige overgevoeligheid bij 4-8% van de patiënten. HLA B*5701 is een bekende genetische risicofactor voor abacavir-overgevoeligheid bij blanken.

Abacavir-overgevoeligheid is geassocieerd met HLA B*5701, en pre-prescriptie farmacogenetische testing hiervoor lijkt een kosteneffectief gebruik van gezondheidszorgmiddelen te zijn.


Worden microRNA (miR) gereguleerd door DNA-methylering van hun promotoren?

Answer: Dysregulatie van miRNA-expressie betrokken bij kanker en de ziekte van Alzheimer kan worden veroorzaakt door meerdere mechanismen, waaronder abnormale DNA-methylering van de miRNA-genpromotor. Epigenetische dysregulatie van tumorsuppressor-miRNA-genen door promotor-DNA-methylering is betrokken bij menselijke kankers, waaronder multipel myeloom (MM).

We vonden dat de downregulatie van Tcf3 in de context van constitutief actieve Wnt-signalisatie niet het gevolg is van promotor-DNA-methylering, maar waarschijnlijk wordt veroorzaakt door een veelheid aan mechanismen op zowel RNA- als proteïneniveau, zoals blijkt uit de waargenomen afname van activerende histonmerken (H3K4me3 en H3-acetylatie) en de opregulatie van miR-211, een nieuw Wnt-gereguleerd microRNA dat Tcf3 target en vroege neurale differentiatie in muis ESC's afzwakt.

Genstillegging van MIR22 bij acute lymfoblastische leukemie omvat histonmodificaties onafhankelijk van promotor-DNA-methylering.

Hoewel een CpG-eiland werd geïdentificeerd binnen het promotor-element van MIR22, werd in deze cellen geen promotor-DNA-methylering gedetecteerd.

Uitgebreide promotor-DNA-hypermethylering en hypomethylering wordt geassocieerd met abnormale microRNA-expressie bij chronische lymfatische leukemie.

Integratie van DNA-methylerings- en miRNA-promotorgegevens leidde tot de identificatie van 128 terugkerende miRNA-doelen voor abnormale promotor-DNA-methylering.

Samen karakteriseren onze bevindingen de rol van epigenetische veranderingen in de regulatie van miRNA-transcriptie en creëren ze een opslagplaats van ziektespecifieke promotorregio's die aanvullende inzichten kunnen bieden in de pathogenese van CLL.

DNA-methylering van microRNA-genen bij multipel myeloom.

Recentelijk is epigenetische dysregulatie van tumorsuppressor-miRNA-genen door promotor-DNA-methylering betrokken bij menselijke kankers, waaronder multipel myeloom (MM).

Dysregulatie van miRNA-expressie betrokken bij kanker kan worden veroorzaakt door meerdere mechanismen, waaronder abnormale DNA-methylering van de miRNA-genpromotor.

Opmerkelijk is dat DNA-methylering van tumorsuppressor-miRNA's betrokken is bij verschillende menselijke kankers.

Bovendien kan miRNA-stillegging, gemedieerd door abnormale promotor-DNA-methylering, mogelijk worden teruggedraaid door hypomethylerende middelen, en kan het daarom een nieuw therapeutisch doelwit vormen bij kanker.

In deze review richten de auteurs zich op de abnormale methylering van miRNA's in de pathogenese van lymfoïde maligniteiten, waaronder chronische lymfatische leukemie, multipel myeloom en acute lymfoblastische leukemie.

Hier bespreken we die miRNA's die betrokken zijn bij AD en gereguleerd worden door promotor-DNA-methylering en/of chromatine-modificaties en die vaak de expressie van componenten van de epigenetische machinerie aansturen, afsluitend met de afbakening van een complex epigenetisch-miRNA-regulatienetwerk en de veranderingen daarin bij AD.

Verder bespreken we ook de epigenetische dysregulatie van tumorsuppressor-miRNA-genen door promotor-DNA-methylering en de interactie van DNA-methylering met miRNA's die betrokken zijn bij de regulatie van HSC-activatie en leverfibrose.

In plaats daarvan is de celtypespecifieke stillegging van deze genen te wijten aan verhoogde afbraak van p21-mRNA, 14-3-3sigma promotor-DNA-methylering en verminderde verwerking van het primaire transcript van miR-34a.

Sommige tumorsuppressieve miRNA's zijn bekend als epigenetisch stilgelegd door promotor-DNA-methylering bij kanker.

In de huidige studie was het doel miRNA-genen te identificeren die stilgelegd zijn door DNA-hypermethylering bij hepatocellulair carcinoom (HCC).

Er werd gevonden dat miR-335, dat zich bevindt binnen een intron van zijn eiwit-coderende gastgen MEST, werd downgereguleerd door abnormale promotor-hypermethylering via verdere methyleringsassays, waaronder methyleringsspecifieke PCR, gecombineerde bisulfiet- en restrictieanalyse, bisulfiet-sequencinganalyse en behandeling met 5-aza-2'-deoxycytidine.

De niveaus van miR-335/MEST-methylering waren significant hoger in 18 (90%) van de 20 primaire HCC-tumoren, vergeleken met hun niet-tumorweefseltegenhangers (P<0,001).

Concluderend wijzen onze resultaten erop dat de expressie van miR-335 wordt verminderd door abnormale DNA-methylering bij HCC.


Worden nucleosomen gepositioneerd bij DNA-replicatieoorsprongen?

Answer: Nee, replicatieoorsprongen komen voor in nucleosoomvrije gebieden zowel bij gist als bij Drosophila. Open chromatinedomeinen, gekenmerkt door nucleosoomdepletie, zijn bij voorkeur permissief voor replicatie.

Gist-oorsprongen worden gekenmerkt door een asymmetrisch patroon van gepositioneerde nucleosomen die het ACS flankeren. De oorsprongsequenties zijn voldoende om een nucleosoomvrije oorsprong te behouden; echter, ORC is vereist voor de precieze positionering van nucleosomen die de oorsprong flankeren.

Hier identificeren we nucleosoombezetting als een waarschijnlijke kandidaat om de ORI-distributie op te zetten

We tonen aan dat open chromatinedomeinen, gekenmerkt door nucleosoomdepletie, bij voorkeur permissief zijn voor replicatie

Nucleosoomassemblage van het sjabloon verhinderde DNA-replicatie. Replicatie van chromosomen werd ernstig geremd bij meer dan tweederde van de fysiologische nucleosoomdichtheid.


Welke oligonucleotiden zijn het meest ondervertegenwoordigd in genomen van hogere eukaryoten?

Answer: De oligonucleotiden die het CG- en TA-dinucleotide bevatten, zijn over het algemeen ondervertegenwoordigd in genomen van hogere eukaryoten

Ongebruikelijke frequenties van bepaalde afwisselende purine-pyrimidine reeksen in natuurlijke DNA-sequenties

Octanucleotiden zijn het meest tekortschietend, ze komen slechts voor met 60% van de frequentie die verwacht wordt in willekeurige sequenties. Een onverwacht hoog aandeel van deze octameren bestaat uit afwisselende tetrameren met de herhalingsstructuur (PuPyPuPy)2 of (PyPuPyPu)2

Voor dinucleotiden is TA bijna universeel ondervertegenwoordigd, met uitzondering van mitochondriale genomen van gewervelden, en CG is sterk ondervertegenwoordigd in gewervelden en in mitochondriale genomen

Voor trinucleotiden neigt GCA.TGC ondervertegenwoordigd te zijn in fagen, menselijke virale en eukaryote sequenties, en CTA.TAG is sterk ondervertegenwoordigd in veel prokaryote, eukaryote en virale sequenties

Het dinucleotide CpG is significant ondervertegenwoordigd in DNA van gewervelden en is meestal gemethyleerd

Een dergelijk patroonherkenningssysteem is gebaseerd op ongemethyleerde CpG-dinucleotiden in specifieke sequentiecontexten (CpG-motieven); deze motieven komen veel voor in bacterieel DNA maar zijn ondervertegenwoordigd ("CpG-suppressie") en gemethyleerd in DNA van gewervelden

Wij betogen dat het significant ondervertegenwoordigde motiefpatroon van CpG in een AU-context — dat voorkomt in zowel ssRNA-virussen als in aangeboren genen, en dat is afgenomen gedurende de geschiedenis van H1N1-influenzareplicatie bij mensen — immunostimulerend is en is geselecteerd tegen tijdens de co-evolutie van virussen en gastheer aangeboren immuungenen


Verbetert nimotuzumab de overleving van glioblastoompatiënten?

Answer: Ja. Nimotuzumab verbetert de overleving van volwassen en pediatrische patiënten die zijn gediagnosticeerd met glioblastoom en andere hooggradige gliomen.

De overlevingstijden waren vergelijkbaar met die in historische gegevens van standaardtherapie.

De overlevingstijd van een gematchte populatie die in hetzelfde ziekenhuis alleen met bestraling werd behandeld, was verminderd (mediaan 8,0 en 12,2 maanden voor respectievelijk GBM- en AA-patiënten) vergeleken met die van de patiënten die nimotuzumab en curatieve radiotherapie kregen.

Deze studie, in een populatie met slechte prognose, bevestigt de eerdere gegevens van overlevingswinst na combinatie van nimotuzumab en radiotherapie bij pas gediagnosticeerde hooggradige glioompatiënten.

De gemiddelde en mediane overlevingstijd voor proefpersonen behandeld met nimotuzumab was 31,06 en 17,76 versus 21,07 en 12,63 maanden voor de controlegroep. CONCLUSIES: In deze gerandomiseerde studie toonde nimotuzumab een uitstekend veiligheidsprofiel en een significante overlevingsvoordeel in combinatie met bestraling.

Nimotuzumab werd goed verdragen en de behandeling met het antilichaam leverde een overlevingsvoordeel op: de mediane overlevingstijd was 32,66 maanden en de 2-jaars overlevingskans was 54,2%. Deze studie toonde de haalbaarheid van langdurige toediening van nimotuzumab aan en liet voorlopige aanwijzingen zien voor klinisch voordeel bij HGG-patiënten met een slechte prognose.

Recente klinische studies tonen aan dat patiënten met kwaadaardige gliomen kunnen profiteren van nimotuzumabbehandeling.

CONCLUSIES: Nimotuzumab in combinatie met chemotherapie heeft een matige werkzaamheid bij patiënten met kwaadaardige gliomen en de toxiciteiten zijn goed te verdragen, daarom is verdere studie gerechtvaardigd.

Het is geëvalueerd bij kwaadaardige hersentumoren bij volwassenen en kinderen en bleek therapeutisch veilig en effectief te zijn in termen van verhoogde overleving en verbeterde kwaliteit van leven.

Conclusies Zoals gebruikt in deze studie toonde nimotuzumab een breed veiligheidsprofiel, waardoor het acceptabel is voor chronisch gebruik, en impliceerde klinische voordelen in termen van verhoogde overleving en verbeterde functionele status bij deze patiënten, vergeleken met bevindingen beschreven in de literatuur.

Nimotuzumab verlengt de overleving bij patiënten met kwaadaardige gliomen: een fase I/II klinische studie van gelijktijdige radiochemotherapie met of zonder nimotuzumab.

Een multicenter exploratieve studie die nimotuzumab en radiotherapie combineerde, toonde ziektecontrole en een algehele patiëntoverleving vergelijkbaar met eerdere ervaringen, samen met een verbetering van de kwaliteit van de patiëntoverleving en geen ernstige bijwerkingen.

Het combineren van craniospinale bestraling (CSI) met gelijktijdige temozolomide- en nimotuzumabtherapie kan de tumorcontrole en de algehele overleving licht verbeteren.


Noem co-morbiditeiten die samen kunnen voorkomen met "Stijfman Syndroom"

Answer:
SMS (Stijfman Syndroom) is een zeldzame aandoening van het centrale zenuwstelsel van vermoedelijk auto-immuun oorsprong en wordt daarom geassocieerd met andere auto-immuunziekten, zoals Insuline Afhankelijke Diabetes Mellitus. GAD-65 is een dominant auto-antigeen dat zowel wordt gevonden bij stijfman syndroom als insuline-afhankelijke diabetes mellitus. TRAB-positieve ziekte van Graves is gerapporteerd als voorkomend samen met SMS.
Bij een subgroep van patiënten met het stijfman syndroom is de aandoening waarschijnlijk van auto-immuun paraneoplastische oorsprong. De detectie van autoantilichamen tegen het 128-kd antigeen bij patiënten met dit syndroom moet worden beschouwd als een indicatie om te zoeken naar een occult mammacarcinoom.

HCV kan het etiologische virus zijn van progressieve encefalomyelitis met rigiditeit; een zeldzame aandoening vergelijkbaar met stijfman syndroom, hoewel verschillend omdat het progressief en fataal is.
Het is mogelijk dat het gerapporteerde geval van associatie van progressieve dementie met gelijktijdige ontwikkeling van stijfman syndroom bij een oudere man een overdreven vorm van dergelijke motorische stoornissen bij dementie vertegenwoordigt, en dat klinische en elektromyografische kenmerken van stijfman syndroom mogelijk vaker voorkomen bij patiënten met dementie.

Om een associatie te rapporteren tussen twee auto-immuun aandoeningen, de ziekte van Graves en stijf-persoon (stijfman) syndroom, en de relevante literatuur te bespreken.

Dit geval illustreert de associatie tussen TRAB-positieve ziekte van Graves en stijf-persoon syndroom en de verbetering van de ziekte van Graves met immunosuppressieve therapie.

HCV kan het etiologische virus zijn van progressieve encefalomyelitis met rigiditeit; een zeldzame aandoening vergelijkbaar met stijfman syndroom, hoewel verschillend omdat het progressief en fataal is.

De triade van stijfman syndroom, borstkanker en autoantilichamen tegen amphifysine identificeert een nieuw auto-immuun paraneoplastisch syndroom van het CZS.

GAD is voorgesteld als een auto-antigeen bij insuline-afhankelijke diabetes mellitus en stijfman syndroom.

Stijfman syndroom (SMS) is een zeldzame aandoening van het centrale zenuwstelsel van vermoedelijk auto-immuun oorsprong.

Patiënten met SMS hebben vaak andere auto-immuunziekten, met name type I (insuline-afhankelijke) diabetes mellitus (IDDM).

GAD-65 is een dominant auto-antigeen bij stijfman syndroom en insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

In deze groep is er een opvallende associatie van het stijfman syndroom met orgaanspecifieke auto-immuunziekten, voornamelijk insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

We bestudeerden drie vrouwen met het stijfman syndroom en borstkanker,

RESULTATEN: Autoantilichamen gericht tegen een 128-kd herseneiwit werden gevonden bij twee van de vrouwen met het stijfman syndroom en borstkanker. Deze resultaten leidden tot een zoektocht naar borstkanker bij de derde patiënt met het stijfman syndroom, die ook autoantilichamen had. Een kleine invasieve ductale carcinoom werd door echografie gedetecteerd en verwijderd.

CONCLUSIES: Bij een subgroep van patiënten met het stijfman syndroom is de aandoening waarschijnlijk van auto-immuun paraneoplastische oorsprong. De detectie van autoantilichamen tegen het 128-kd antigeen bij patiënten met dit syndroom moet worden beschouwd als een indicatie om te zoeken naar een occult mammacarcinoom.

We hebben eerder de aanwezigheid van autoantilichamen tegen glutaminezuur decarboxylase (GAD) gerapporteerd bij een patiënt met stijfman syndroom, epilepsie en insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat stijfman syndroom een auto-immuunziekte is en suggereren dat GAD het primaire auto-antigeen is betrokken bij stijfman syndroom en de geassocieerde insuline-afhankelijke diabetes mellitus.

Een oudere man met progressieve dementie en gelijktijdige ontwikkeling van stijfman syndroom wordt beschreven. Hij had een jaar eerder geen stijfman syndroom, toen hij slechts milde dementie had. Een associatie tussen stijfman syndroom en dementie is eerder niet beschreven.

Het is mogelijk dat deze patiënt een overdreven vorm van dergelijke motorische stoornissen bij dementie vertegenwoordigt, en dat klinische en elektromyografische kenmerken van stijfman syndroom mogelijk vaker voorkomen bij patiënten met dementie.


Welke mechanismen liggen ten grondslag aan adaptieve mutagenese (stationaire-fase mutagenese) in Bacillus subtilis?

Answer: Verhoogde transcriptieniveaus versterken adaptieve mutagenese. Centraal bij stationaire-fase mutagenese in B. subtilis is de vereiste voor het Mfd-eiwit (transcriptie-reparatie koppelingsfactor). Het vermogen van B. subtilis om chromosomale mutaties te accumuleren onder omstandigheden van voedseltekort wordt beïnvloed door celdifferentiatie en transcriptiederepressie, evenals door eiwitten die homolog zijn aan transcriptie- en reparatiefactoren. Onder omstandigheden van voedingsstress kan de verwerking van gedeamineerde basen in B. subtilis normaal gesproken op een foutgevoelige wijze plaatsvinden om adaptieve mutagenese te bevorderen. Een functioneel RecA-eiwit is niet vereist voor adaptieve mutagenese, die onafhankelijk lijkt te zijn van recombinatie-afhankelijke reparatie en, in sommige gevallen, van de Y DNA-polymerasen. Door oxidatieve stress geïnduceerde DNA-schade is geassocieerd met adaptieve mutagenese. Het optreden van dergelijke mutaties wordt verergerd door reactieve zuurstofsoorten. Uitgehongerde B. subtilis-cellen zonder een functioneel foutpreventiesysteem GO (8-oxo-G) (bestaande uit YtkD, MutM en YfhQ) hadden een dramatische neiging om het aantal stationaire-fase geïnduceerde revertanten te verhogen. Het MMR-systeem (gecodeerd door het mutSL-operon) beschermt B. subtilis tegen stationaire-fase mutaties. De MMR-modulatie van de mutagene/antimutagene eigenschappen van MutY reguleert stationaire-fase mutagenese. Twee van de genen die betrokken zijn bij de regulatie van prokaryotische differentiatie na de exponentiële fase, comA en comK, zijn betrokken bij adaptieve mutagenese. Ook speelt YqjH, een homoloog van het DinB-eiwit, een rol in stationaire-fase mutagenese.

Onder omstandigheden van voedingsstress kan de verwerking van gedeamineerde basen in B. subtilis normaal gesproken op een foutgevoelige wijze plaatsvinden om adaptieve mutagenese te bevorderen.

Het vermogen van B. subtilis om chromosomale mutaties te accumuleren onder omstandigheden van voedseltekort wordt beïnvloed door celdifferentiatie en transcriptiederepressie, evenals door eiwitten die homolog zijn aan transcriptie- en reparatiefactoren.

Het verlies van Mfd heeft een remmend effect op stationaire-fase mutagenese.

In Bacillus subtilis is aangetoond dat transcriptie-geassocieerde mutagenese onafhankelijk is van recombinatie-afhankelijke reparatie en, in sommige gevallen, van de Y DNA-polymerasen. Centraal bij stationaire-fase mutagenese in B. subtilis is de vereiste voor Mfd, transcriptie-koppelingsreparatiefactor.

Door oxidatieve stress geïnduceerde DNA-schade is geassocieerd met de generatie van adaptieve His(+) en Met(+) maar niet Leu(+) revertanten in de stam Bacillus subtilis YB955.

Een wisselwerking tussen MutY en MutSL (mismatch reparatiesysteem [MMR]) speelt een cruciale rol bij de productie van adaptieve Leu(+) revertanten.

MMR-regulatie van de mutagene/antimutagene eigenschappen van MutY bevordert stationaire-fase mutagenese in B. subtilis-cellen.

Om de correlatie tussen transcriptie en adaptieve mutatie verder te onderzoeken, plaatsten we een puntgemuteerd allel, leuC427, onder controle van een induceerbare promotor en bepaalden het niveau van reversie naar leucine-prototrofie onder leucine-tekort. Onze resultaten tonen aan dat het niveau van Leu(+) reversies significant toenam parallel aan de geïnduceerde verhoging van transcriptieniveaus.

Een Bacillus subtilis-stam die deficient is in mismatchreparatie (MMR; gecodeerd door het mutSL-operon) bevorderde de productie van stationaire-fase geïnduceerde mutaties.

Uitgehongerde B. subtilis-cellen zonder een functioneel foutpreventiesysteem GO (8-oxo-G) (bestaande uit YtkD, MutM en YfhQ) hadden een dramatische neiging om het aantal stationaire-fase geïnduceerde revertanten te verhogen.

Het optreden van mutaties wordt verergerd door reactieve zuurstofsoorten in niet-delende cellen van B. subtilis met een inactief GO-systeem.

Het ontbreken of de remming van zowel het MMR- als het GO-systeem draagt bij aan de productie van stationaire-fase mutanten in B. subtilis.

Oxidatieve stress is een mechanisme dat genetische diversiteit genereert in uitgehongerde cellen van B. subtilis, wat stationaire-fase geïnduceerde mutagenese in deze bodemmicro-organisme bevordert.

Dit type mutagenese is onderhevig aan regulatie waarbij ten minste twee van de genen betrokken zijn die de differentiatie van prokaryoten na de exponentiële fase reguleren, namelijk comA en comK.

Een functioneel RecA-eiwit was niet vereist voor dit type mutagenese.

Deze gegevens suggereren een rol voor YqjH bij de generatie van ten minste sommige typen stationaire-fase geïnduceerde mutagenese.

Foutgevoelige verwerking van apurinische/apyrimidinische (AP) plaatsen door PolX ligt ten grondslag aan een nieuw mechanisme dat adaptieve mutagenese in Bacillus subtilis bevordert.

Rollen van YqjH en YqjW, homologen van de Escherichia coli UmuC/DinB- of Y-superfamilie van DNA-polymerasen, in stationaire-fase mutagenese en UV-geïnduceerde mutagenese van Bacillus subtilis.

Mismatchreparatie-modulatie van MutY-activiteit drijft stationaire-fase mutagenese in Bacillus subtilis.

Nieuwe rol van mfd: effecten op stationaire-fase mutagenese in Bacillus subtilis.

Defecten in het foutpreventiesysteem voor geoxideerde guanine versterken stationaire-fase mutagenese in Bacillus subtilis.

Centraal bij stationaire-fase mutagenese in B. subtilis is de vereiste voor Mfd, transcriptie-koppelingsreparatiefactor, wat wijst op een nieuw mechanisme anders dan die beschreven in andere modelsystemen.

Concluderend ondersteunen onze resultaten het idee dat oxidatieve stress een mechanisme is dat genetische diversiteit genereert in uitgehongerde cellen van B. subtilis, wat stationaire-fase geïnduceerde mutagenese in deze bodemmicro-organisme bevordert.

Eerdere studies toonden aan dat een Bacillus subtilis-stam deficient in mismatchreparatie (MMR; gecodeerd door het mutSL-operon) de productie van stationaire-fase geïnduceerde mutaties bevorderde.

Subtilis kan worden gegenereerd via een nieuw mechanisme dat wordt gemedieerd door foutgevoelige verwerking van AP-plaatsen die zich ophopen in de stationaire fase door de PolX DNA-polymerase.


Welke persoonlijkheidstrekken kunnen worden geëvalueerd met de Ten Item Personality Inventory.

Answer: De Ten Item Personality Inventory meet elk van de vijf belangrijkste facetten van persoonlijkheid: openheid, extraversie, consciëntieusheid, vriendelijkheid en neuroticisme.

De vragenlijst meet elk van de vijf belangrijkste facetten van persoonlijkheid: openheid, extraversie, consciëntieusheid, vriendelijkheid en neuroticisme.

ONTWERP: Adoptieve moeders (N = 136) werden onderzocht op depressieve symptomen met behulp van de Center for Epidemiologic Studies-Depression Scale (CES-D) en de Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS). Analyses omvatten correlaties en een regressieanalyse tussen depressieve symptomen en onvervulde verwachtingen met de persoonlijkheidstrekken van het Vijf-Factorenmodel (extraversie, vriendelijkheid, consciëntieusheid, emotionele stabiliteit, openheid voor ervaring) zoals gemeten door de Ten-Item Personality Inventory.