Ervaren patiënten met de ziekte van Parkinson stridor?

Answer: Ja. Stridor is beschreven bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Stridor is in verband gebracht met diepe hersenstimulatie en het gebruik van L-Dopa medicatie. Echter, stridor bleek vaker voor te komen bij patiënten met multiple systeematrofie.

De auteurs beschrijven een patiënt die stridor en dysfagie ervaart met bevestigde pulmonale restrictie en aspiratie na aanpassing van de diepe hersenstimulator in de subthalamische kern, met een oplossing van symptomen en tekenen toen de stimulator werd uitgeschakeld.

Stridor werd niet waargenomen tijdens de slaap 's nachts. Endoscopisch onderzoek van het strottenhoofd toonde onvoldoende abductie van de bilaterale stembanden, hoewel de glottis niet zo klein was dat het stridor veroorzaakte tijdens inspiratie.

Patiënten met MSA kunnen andere klinische kenmerken vertonen, zoals inspiratoire stridor en REM-slaapgedragsstoornis (RBD). We rapporteren een patiënt met pathologisch bevestigde MSA die een langdurige geschiedenis had van stridor, RBD en autonome stoornissen, maar geen duidelijke parkinsonisme of cerebellaire tekenen ontwikkelde. Dit geval illustreert dat MSA klinisch kan presenteren zonder zijn kardinale motorische symptomen, en dat stridor en RBD aanwijzingen kunnen zijn om de ziekte te herkennen bij een patiënt met autonome uitval.

Patiënten met PD vertoonden geen slaaphypoventilatie, stridor en abnormale centrale slaapapneu.

ONTWIKKELING: Autonome stoornissen zoals seborrhoïsche dermatitis en stoornissen die zweten, vermoeidheid, gewichtsverlies of ademhalingsproblemen (dyspneu, inspiratoire stridor) omvatten, zijn zeer prevalent en zeer invaliderende symptomen. Bovendien kunnen ze het hoofdprobleem zijn in een bepaalde fase van PD (vermoeidheid, stridor) en de kwaliteit van leven van patiënten met Parkinson beïnvloeden.

Haar dyspneu-aanvallen bestaande uit inspiratoire stridor en cyanose traden voornamelijk op tijdens de wearing-off periode en duurden minder dan 30 minuten.

De meest gerapporteerde slaapstoornissen waren slaapfragmentatie (52,5%), vocalisatie (60%), REM-slaapgedragsstoornis (47,5%) en nachtelijke stridor (19%). Behalve slaapfragmentatie was de incidentie van deze stoornissen significant hoger dan bij PD.

Zes dagen na opname werden dyspneu en inspiratoire stridor opgemerkt, en de ademnood verslechterde.

Er wordt een patiënt beschreven met idiopathische ziekte van Parkinson en ernstige laryngeale stridor.

De laryngeale stridor reageerde op levodopa-therapie, en ons is niet bekend dat dit eerder is gerapporteerd.

Het daaropvolgende klinische verloop van de eerste acht patiënten was typisch voor idiopathische ziekte van Parkinson, terwijl de negende patiënt posturale hypotensie, urine-incontinentie en ademhalingsstridor ontwikkelde die typisch zijn voor multiple systeematrofie.

Hoewel elk van de vijf autonome domeinen bij variabele aantallen IPD-patiënten werd aangetast, betrof AD bij MSA over het algemeen meer autonome domeinen dan bij IPD, en in ernstiger mate, met name wat betreft inspiratoire stridor.

Echter, de aanwezigheid van ernstige AD, van AD voorafgaand aan parkinsonisme, of van inspiratoire stridor, zijn elk afzonderlijk suggestief voor MSA.

Afgezien van dysautonomie, waren de belangrijkste onderscheidende klinische kenmerken die SND van PD onderscheidden het vroege optreden van de volgende symptomen en tekenen: (a) ernstig en atypisch progressief parkinsonisme gekenmerkt door bilaterale bradykinesie en rigiditeit, traagheid van het lopen, houdingsinstabiliteit en vallen, en slechte of afwezige respons op adequate levodopa-behandeling; (b) verhoogde peesreflexen al dan niet geassocieerd met duidelijke piramidale tekenen, ernstige dysartrie, en minder consistent, dysfagie, stridor, antecollis en stimulusgevoelige myoclonus, die, wanneer aanwezig, sterk suggestief zijn voor de ziekte.

DOELSTELLINGEN: (1) Het presenteren van een zeldzaam geval van stridor secundair aan langdurige laryngospasme bij een patiënt met de ziekte van Parkinson, en (2) het herzien van de literatuur over stridor bij de ziekte van Parkinson. METHODEN: We rapporteren een 73-jarige patiënt met de ziekte van Parkinson die acute stridor ontwikkelde door langdurige laryngospasme veroorzaakt door overspoeling van overmatige secreties.

RESULTAAT: Slechts 12 eerder gerapporteerde gevallen van stridor bij patiënten met de ziekte van Parkinson werden geïdentificeerd.

Dit geval benadrukt het belang van het herkennen van verschillende oorzaken van stridor bij patiënten met de ziekte van Parkinson, aangezien dit de behandeling beïnvloedt.


Welke depressieschalen bleken acceptabele psychometrische eigenschappen te hebben voor screening van post-stroke depressie?

Answer: De Center of Epidemiological Studies-Depression Scale, Hamilton Depression Rating Scale en de Patient Health Questionnaire, de Beck Depression Inventory, Hospital Anxiety and Depression Scale-depressiesubscale, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Poststroke Depression Rating Scale en Clinical Global Impression schaal leken acceptabele psychometrische eigenschappen te hebben voor het identificeren van depressie bij patiënten na een beroerte. Daarom kunnen deze schalen worden gebruikt voor screening van post-stroke depressie. Signs of Depression Scale en Visual Analogue Mood Scale toonden inferieure psychometrische eigenschappen en zouden daarom niet gebruikt moeten worden voor screening van post-stroke depressie.

De Center of Epidemiological Studies-Depression Scale (CESD) (sensitiviteit: 0,75; 95% BI 0,60 tot 0,85; specificiteit: 0,88; 95% BI 0,71 tot 0,95), de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (sensitiviteit: 0,84; 95% BI 0,75 tot 0,90; specificiteit: 0,83; 95% BI 0,72 tot 0,90) en de Patient Health Questionnaire (PHQ)-9 (sensitiviteit: 0,86; 95% BI 0,70 tot 0,94; specificiteit: 0,79; 95% BI 0,60 tot 0,90) leken de optimale meetinstrumenten voor screening te zijn.

Er zijn een aantal mogelijke instrumenten die kunnen helpen bij de screening op post-stroke depressie, maar geen is bevredigend voor case-finding.

Voorlopige gegevens suggereren de CESD, HDRS of de PHQ-9 als de meest veelbelovende opties.

De Beck Depression Inventory (BDI), Hospital Anxiety and Depression Scale-depressiesubscale (HADS-D), Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) en Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) werden afgenomen. De balans tussen sensitiviteit en specificiteit werd beoordeeld met behulp van receiver operating characteristics (ROC) analyse. RESULTATEN: De onderscheidingsvermogen van alle schalen voor majeure en alle PSD waren goed (oppervlakte onder ROC waarden 0,88-0,93 en 0,88-0,92 na 2 weken; en 0,93-0,96 en 0,89-0,91 na 1 jaar, respectievelijk).

We vergeleken de Beck Depression Inventory, Hamilton Rating Scale for Depression, Visual Analogue Mood Scale, proxy-beoordeling en Clinical Global Impression van het verpleegkundig en studiepersoneel, samen met de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition, Revised diagnose, bij het beoordelen van depressie na een beroerte in een vervolgstudie van 100 patiënten.

De sensitiviteit en specificiteit ten opzichte van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria waren acceptabel met de Clinical Global Impression, Beck Depression Inventory en Hamilton Rating Scale for Depression, meestal in het bereik van 0,70 tot 1,00.

De Visual Analogue Mood Scale was geen sensitief instrument (sensitiviteit 0,20 tot 0,60) en correleerde niet met de Beck Depression Inventory gedurende het eerste jaar na een beroerte.

Beck Depression Inventory, Hamilton Rating Scale for Depression en Clinical Global Impression beoordeling door professionals, naast de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition, Revised diagnose, zijn nuttig bij het beoordelen van depressie, maar geen van deze instrumenten stak duidelijk boven de anderen uit.

Proxy-beoordelingen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, en het gebruik van de Visual Analogue Mood Scale bij patiënten met afasie en andere cognitieve beperkingen kan niet worden aanbevolen.

Deze studie evalueerde de diagnostische nauwkeurigheid van de Poststroke Depression Rating Scale (PSDRS), een diagnostisch hulpmiddel speciaal ontwikkeld om depressie na een beroerte te beoordelen, in vergelijking met de Hamilton Depression Rating Scale (Ham-D).

Bij hun optimale afkapwaarden toonden de Ham-D en PSDRS goede sensitiviteit en specificiteit voor MDL of MDL + MDDM; de PSDRS had een hogere positieve voorspellende waarde voor MDL ten opzichte van de Ham-D (78 versus 59%).

Bovendien was de diagnostische nauwkeurigheid van de PSDRS hoger dan die van de Ham-D bij afatische patiënten.

De Ham-D en PSDRS zijn beide betrouwbare diagnostische hulpmiddelen voor de diagnose van PSD.

We suggereren dat de PSDRS een nuttig instrument kan zijn in de klinische praktijk en in therapeutische onderzoeken.

De psychiater classificeerde 25/71 (35,2%) patiënten als depressief. Met gebruik van de aanbevolen afkapwaarde van 2 of meer op de Signs of Depression Scale beoordeelden de verpleegkundige en mantelzorger respectievelijk 27/71 (38,0%) en 18/30 (60,0%) patiënten als mogelijk depressief. Het aandeel patiënten dat correct als depressief werd geïdentificeerd door de test (sensitiviteit) wanneer beoordeeld door verpleegkundigen was 64%, en het aandeel patiënten die niet depressief waren en correct werden geïdentificeerd door de test (specificiteit) was 61%, terwijl mantelzorgers een sensitiviteit van 90% en specificiteit van 35% behaalden.

De Signs of Depression Scale is gemakkelijk in te vullen door klinisch personeel, hoewel we een lage sensitiviteit vonden wanneer ingevuld door verpleegkundigen. Informatie van mantelzorgers toont potentie om screening te verbeteren en het is belangrijk dat verpleegkundigen de kennis en vaardigheden van mantelzorgers waarderen bij het opsporen van depressie na een beroerte. Verdere verfijning van de Signs of Depression Scale, met bijbehorend onderzoek, is nodig.

De VAMS was niet bruikbaar voor screening op depressie bij Chinese beroertepatiënten, terwijl zowel de HADS als de GDS een bevredigende nauwkeurigheid toonden bij het detecteren van depressie bij Chinese beroertepatiënten.

Bij hun respectievelijke optimale afkapwaarden varieerde de sensitiviteit van de zelfbeoordelingsschalen tussen 80% en 90%, terwijl de specificiteit ongeveer 60% was. Voor de door een observator beoordeelde schaal (Hamilton Depression Rating Scale) was de sensitiviteit 78,1% en de specificiteit 74,6%.

De hypothese werd ondersteund: in tegenstelling tot psychiatrisch interview (68% depressief) en zelfrapportage (Beck Depression Inventory, 50% depressief), werd geen van de patiënten als depressief beschreven in de dossiernotities door het revalidatieteam (exclusief de psychiaters).

Hoewel er geen duidelijke verschillen waren in de screeningsmogelijkheden voor PSD tussen de schalen, werden er verschillen gevonden in factoren die misclassificatie beïnvloeden. Beoordelingsschalen met minder somatische items kunnen worden aanbevolen voor de screening van PSD, met name in de acute fase van een beroerte.


Wat is het werkingsmechanisme van trichostatine A (TSA) als antitumorale stof?

Answer: Trichostatine A (TSA) oefent antitumorale activiteit uit als een remmer van histon deacetylase

remmer van histon deacetylase trichostatine A (TSA), een stof die ook kankercellen en tumorvasculatuur aanvalt

Histon deacetylase (HDAC) remmers zijn veelbelovende antitumorale geneesmiddelen.

trichostatine A en FK901228 toonden een hogere potentie

Histon deacetylase remmers (HDACi) tonen veelbelovende eigenschappen als een nieuwe klasse antitumorale middelen en hebben het vermogen getoond apoptose van tumorcellen te induceren.

we voerden een functionele genenscreening uit genaamd suppressie van mortaliteit door antisense rescue techniek om de sleutelgenen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de tumor-selectieve doding door trichostatine A

Hydroxaminezuur (HA)-gebaseerde histon deacetylase (HDAC) remmers, met trichostatine A (TSA) als referentieverbinding, zijn potentiële antitumorale geneesmiddelen en tonen veelbelovende resultaten bij het creëren van langdurige primaire celculturen

Trichostatine A (TSA), een histon deacetylase remmer met veelbelovende antifibrotische en antitumorale eigenschappen

Trichostatine A (TSA) is een klassieke histon deacetylase remmer (HDACi) die specifiek de biochemische functies van HDAC remt en bewezen is een actief anticancermiddel te zijn.

Histon deacetylase remmers (HDACi) zijn anticancerogene middelen die zich richten op epigenetische regulatie van genexpressie

vijf MM cellijnen werden behandeld met trichostatine A

nieuw potentieel anticancermiddel histon deacetylase (HDAC) remmer trichostatine A (TSA)

Histon deacetylase (HDAC) remmers vormen een veelbelovende klasse potentiële anticancerogene middelen voor de behandeling van menselijke maligniteiten. In deze studie onderzochten we het effect van trichostatine A (TSA), een dergelijke HDAC remmer

Trichostatine A (TSA) is een krachtige histon deacetylase remmer en wordt veel gebruikt als een veelbelovend anticancermiddel

we ontdekten dat een histon deacetylase (HDAC) remmer, trichostatine A (TSA), celproliferatie en invasie remde

we rapporteerden een nieuwe potentiële anticancerogene strategie door gebruik te maken van een histon deacetylase (HDAC) remmer om de werking van endocriene therapie te versterken bij ERα-positieve borstkankercellen. De goed beschreven HDAC remmer, trichostatine A (TSA)

We bepaalden of de HDAC remmer, Trichostatine A (TSA) in combinatie met curcumine een grotere antiproliferatieve werking zou hebben

trichostatine A (TSA) oefent antitumorale activiteit uit als histon deacetylase remmers

anticancerogene activiteit van het anticancermiddel trichostatine A (de histon deacetylase remmer)

Een van de voordelen van het gebruik van histon deacetylase remmers, zoals TSA, is dat de effecten krachtiger zijn gebleken bij kankercellen vergeleken met normale cellen.

de HDAC remmer trichostatine A (TSA). Echter, alleen gecombineerde behandeling met TSA/paclitaxel veroorzaakte synergistische remming van celgroei.

een histon deacetylase remmer, trichostatine A (TSA), bleek een chemo-sensitizer te zijn bij menselijke erytroleukemiecellen

we toonden aan dat de HDI's butyraat en trichostatine A (TSA) direct de expressie van het c-Src proto-oncogen onderdrukken in veel kankercellijnen.

Histon deacetylase remmers (HDI's) induceren celcyclusarrest, differentiatie en/of apoptose in talrijke kankerceltypen

De resultaten suggereren dat TSA de groei van blaaskanker cellen remt

Histon deacetylase remmers (HDACi's) komen op als een veelbelovende nieuwe klasse anticancerogene middelen die groeiremmende activiteit en lage toxiciteit in vivo vertonen. In deze studie onderzochten we het effect van natriumbutyraat (NaB) en trichostatine A (TSA)

de in vitro effecten van HDAC remmers, zoals trichostatine A (TSA), natriumbutyraat, depsipeptide (FR901228, FK228), valproïnezuur (VPA) en suberoylanilide hydroxaminezuur (SAHA), en het demethylerende middel 5-aza-CdR, gebruikt alleen en in combinatiebehandeling van menselijke kankercellen


Is er een verband tussen serum interleukine-6 concentraties en de uitkomsten bij beroertepatiënten?

Answer: Ja. Hogere serum interleukine-6 concentraties worden geassocieerd met slechtere uitkomsten bij patiënten met ischemische en hemorragische beroertes.

Daarnaast beïnvloeden IL-6 concentraties de klinische uitkomsten bij ischemische beroerte.

Na passende aanpassing waren de odds ratio's voor de associatie van markers en slechte uitkomst (vergelijking van het bovenste en onderste derde) als volgt: interleukine-6, 3,1 (95% BI: 1,9-5,0); C-reactief proteïne, 1,9 (95% BI: 1,2-3,1); fibrinogeen, 1,5 (95% BI: 1,0-2,36); witte bloedcellen, 2,1 (95% BI: 1,3-3,4); en glucose 1,3 (95% BI: 0,8-2,1). De resultaten voor interleukine-6 waren vergelijkbaar met andere studies.

-6 en IL-10 niveaus waren hoger bij patiënten met een slechte uitkomst. Bij logistische regressieanalyse waren hogere waarden van IL-6 significant geassocieerd met de klinische uitkomst na 1 maand (odds ratio [OR], 1,25; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1,02-1,54).

Bij hemorragische beroerte duidden hoge niveaus van IL-6 in de vroege fase op een slechte neurologische uitkomst.

Aanvankelijk verhoogde niveaus van hs-IL-6 bij presentatie correleerden verder met ongunstige klinische uitkomsten (volgens NIHSS en mRs) op beide tijdstippen. Variantieanalyse in de verschillende kwartielen identificeerde een hs-IL-6 gradiënt-afhankelijke correlatie op beide tijdstippen, zodanig dat hoe hoger de initiële hs-IL-6 concentratie, hoe hoger de verhoging in inflammatoire biomarkers en hoe slechter de neurologische toestand op beide tijdstippen (p<0,001 voor NIHSS en p=0,001 voor mRs, voor trend over kwartielen). CONCLUSIES: Deze studie toont het potentieel aan van het gebruik van hs-IL-6 als een biomarker in een vroeg stadium voor de prognose van acute ischemische beroerte.

Een andere negatieve correlatie werd gevonden tussen IL-6 en CNS-scores (r = -0,451, p = 0,000).

Daarnaast kunnen verhoogde niveaus van IL-6 en verlaagde niveaus van proteïne C en proteïne S een rol spelen bij de ernst van acute ischemische beroerte.

Variabelen die voorspellers zijn van een nadelige uitkomst bij beroerte zijn onder andere de bezinkingssnelheid van erytrocyten en de niveaus van C-reactief proteïne (CRP), interleukine-6, tumor necrose factor-alfa en intercellulair adhesiemolecuul-1.


Kan bioprinten worden gebruikt in de regeneratieve geneeskunde tegen botziekten?

Answer: De ontwikkelingen in bioprinting (3D-celprinten) technieken zullen worden gebruikt in de regeneratieve geneeskunde en kunnen in de toekomst de vervaardiging van op maat gemaakte implantaten voor patiënten met botziekten mogelijk maken, zodra verschillende technologische beperkingen zijn opgelost.

Voordat 3D-printen routinematig kan worden gebruikt voor de regeneratie van complexe weefsels (bijv. bot, kraakbeen, spieren, bloedvaten, zenuwen in het craniomaxillofaciale complex) en complexe organen met ingewikkelde 3D-microarchitectuur (bijv. lever, lymfoïde organen), moeten verschillende technologische beperkingen worden aangepakt.

Er wordt verwacht dat deze nieuwe bevindingen een innovatieboost zullen geven voor de ontwikkeling van steigers voor botreparatie en reconstructie, die begon met het gebruik van bio-inerte materialen, gevolgd door bioactieve materialen en nu leidt tot functionele regeneratieve weefselelementen. Deze nieuwe ontwikkelingen zijn mogelijk geworden door de ontdekking van de morfogene activiteit van bioinorganische polymeren, biocalcit, bio-polyfosfaat en biosilica die worden gevormd door een biogeen, enzymatisch mechanisme, een drijvende kracht samen met de ontwikkeling van nieuwe rapid-prototyping driedimensionale (3D) printmethoden en bioprinting (3D-celprinten) technieken die in de toekomst de vervaardiging van op maat gemaakte implantaten voor patiënten met botziekten mogelijk kunnen maken.

3D-bioprinten is al gebruikt voor de generatie en transplantatie van verschillende weefsels, waaronder meerlagige huid, bot, vasculaire grafts, tracheale spalken, hartweefsel en kraakbeenachtige structuren.


Idarucizumab is een tegengif voor welk medicijn?

Answer: Idarucizumab is een tegengif voor Dabigatran. Het wordt gebruikt voor de omkering van Dabigatran.

Met Idarucizumab en Andexanet Alfa zijn specifieke tegengiffen ontwikkeld tegen zowel directe trombine-remmers als directe Factor Xa-remmers.

Drie nieuwe moleculen (idarucizumab, andexanet en PER977) kunnen de meest effectieve en veiligste manier van omkering bieden.

Idarucizumab verbetert de uitkomst bij muizen met hersenbloeding gerelateerd aan Dabigatran.

We onderzochten de werkzaamheid van idarucizumab, een antilichaamfragment dat bindt aan dabigatran, in een muismodel van OAC-ICH. Dabigatran etexilaat (DE) verlengde dosisafhankelijk de verdunde trombinetijd en de bloedingstijd van de staartader, welke werden omgekeerd door idarucizumab.

Dus voorkomt idarucizumab overmatige intracerebrale hematoomvorming bij muizen die zijn antistolling met dabigatran en vermindert het de mortaliteit.

ACHTERGROND: Idarucizumab is een monoklonaal antilichaamfragment dat met hoge affiniteit bindt aan dabigatran in een 1:1 molaire verhouding. We onderzochten de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van toenemende doses idarucizumab voor de omkering van de antistollingseffecten van dabigatran in een fase 1-studie in twee delen (toename van dosisbeoordeling en dosisbepaling, proof-of-concept onderzoek).

Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van idarucizumab voor de omkering van het antistollingseffect van dabigatran bij gezonde mannelijke vrijwilligers: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1-studie.

INTERPRETATIE: Deze fase 1-resultaten tonen aan dat idarucizumab geassocieerd was met onmiddellijke, volledige en aanhoudende omkering van dabigatran-geïnduceerde antistolling bij gezonde mannen, en goed werd verdragen zonder onverwachte of klinisch relevante veiligheidsproblemen, wat verdere testen ondersteunt.

Idarucizumab voor de omkering van Dabigatran.

Idarucizumab, een antilichaamfragment, werd ontwikkeld om de antistollingseffecten van dabigatran om te keren. METHODEN: We voerden deze prospectieve cohortstudie uit om de veiligheid van 5 g intraveneuze idarucizumab en het vermogen om de antistollingseffecten van dabigatran om te keren te bepalen bij patiënten met ernstige bloedingen (groep A) of die een urgente procedure nodig hadden (groep B).

CONCLUSIES: Idarucizumab keerde het antistollingseffect van dabigatran binnen enkele minuten volledig om.


Wat zijn de belangrijkste klinische kenmerken van het Pendred-syndroom?

Answer: Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gestoorde organificatie van jodide.

Verplichte kenmerken zijn diepgaand doofheid in de kindertijd en defecte organische binding van jodium in de schildklier. Daarom is struma een veelvoorkomend symptoom. Hypoplasie van de cochlea is een ander kenmerk.

Als een kind progressief sensorineuraal gehoorverlies heeft en een verbreed vestibulum aquaduct, is het belangrijk om een diagnose van het Pendred-syndroom te overwegen.

Erfelijk als een autosomaal recessief kenmerk, is het Pendred-syndroom een ziekte die aangeboren sensorineuraal gehoorverlies en struma vertoont, met een positieve bevinding in de perchloraatontladings-test. Het Pendred-syndroom ontstaat door verschillende mutaties in het PDS/SLC26A4-gen die de productie van een abnormaal pendrine-eiwit veroorzaken.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gestoorde organificatie van jodide. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het PDS-gen.

Misvormingen van het binnenoor, specifiek vergroting van het vestibulum aquaduct, komen vaak voor bij het Pendred-syndroom en mutaties in het PDS (Pendred-syndroom) gen zijn geregistreerd bij patiënten die doofheid en dilatatie van het vestibulum aquaduct vertonen, zonder andere kenmerken van het Pendred-syndroom.

Afgezien van het branchio-otorenaal syndroom is het Pendred-syndroom de enige andere bekende genetische aandoening met een verbreed vestibulum aquaduct.

De klinische diagnose van het Pendred-syndroom was gebaseerd op laboratorium- en sonografische tekenen van schildklierdyshormonogenese in combinatie met sensorineuraal gehoorverlies.

Hoewel de leerboekweergave van het Pendred-syndroom die van een autosomaal recessieve aandoening is, gekenmerkt door doofheid en struma, wordt het steeds duidelijker dat niet alle patiënten dit klassieke klinische beeld vertonen.

Progressief sensorineuraal gehoorverlies en verbrede vestibulum aquaducten zijn kenmerkende eigenschappen van het Pendred-syndroom, wat de mogelijkheid biedt om het Pendred-syndroom klinisch te diagnosticeren in de eerste levensjaren, zoals recentelijk is voorgesteld in een casusrapport (Cremers et al., Progressief sensorineuraal gehoorverlies en een verbreed vestibulum aquaduct bij het Pendred-syndroom, Arch.

Het Pendred-syndroom is de meest voorkomende syndromale vorm van doofheid, maar het primaire defect blijft onbekend.

Het Pendred-syndroom is een van de meest voorkomende erfelijk bepaalde ziekten bij patiënten met syndromisch sensorineuraal gehoorverlies.

De klinische diagnose van het Pendred-syndroom was gebaseerd op laboratorium- en echografische tekenen van schildklierdyshormonogenese (verhoogde TSH, lage T4/fT4, struma of normaal schildkliervolume) in combinatie met sensorineuraal gehoorverlies.

Personen werden als aangedaan beschouwd op basis van de karakteristieke klinische kenmerken van het Pendred-syndroom, namelijk de aanwezigheid van aangeboren sensorineuraal gehoorverlies en het verschijnen van een struma in het vroege leven. Bovendien had ten minste één aangedaan lid van elk gezin een karakteristieke positieve perchloraatontladings-test (Morgans & Trotter, 1958).


Wat is de Pfam-database?

Answer: De Pfam-database biedt een verzameling van gecureerde eiwitfamilies.

De Pfam-database is een belangrijk hulpmiddel bij genoomannotatie, omdat het een verzameling van gecureerde eiwitfamilies biedt.

Eiwitdomeinen zijn de gemeenschappelijke basis van eiwitstructuur en functie. Meer dan 10.000 van dergelijke eiwitfamilies zijn nu verzameld in de Pfam-database.


Wat is een populaire maat voor genexpressie in RNA-seq experimenten?

Answer: Een veelgebruikte maat voor genexpressie in RNA-seq experimenten is Reads Per Kilobase per Million mapped reads (RPKM). In sommige gevallen, en om rekening te houden met gedeeltelijk gemapte reads, wordt alternatieve de maat Fragments per Kilobase per Million mapped reads (FPKM) gebruikt.

Maten van RNA-abundantie zijn belangrijk voor veel gebieden van de biologie en worden vaak verkregen uit high-throughput RNA-sequencing methoden zoals Illumina sequentiegegevens. Deze maten moeten genormaliseerd worden om technische vertekeningen die inherent zijn aan de sequencing methode te verwijderen, met name de lengte van de RNA-soort en de sequencingdiepte van een monster. Deze vertekeningen worden gecorrigeerd in de veelgebruikte maat reads per kilobase per miljoen reads (RPKM).


Is macroautofagie een selectief afbraakproces?

Answer: Ja. Macroautofagie (gewoonlijk simpelweg autofagie genoemd) is een katabool proces dat behouden is gebleven in eukaryoten en onderscheidt zich van andere vormen van autofagie door de vorming van het autofagosoom: dit is een vesikelachtige structuur omgeven door een dubbele membraan die het cytoplasmatische materiaal dat afgebroken moet worden, insluit. Aanvankelijk werd gedacht dat macroautofagie een bulkproces was; recente bevindingen tonen echter aan dat specifieke ladingen (variërend van misgevouwen of overtollige eiwitten tot organellen of zelfs bacteriële cellen) selectief kunnen worden gericht op het pre-autofagosoommembraan (d.w.z. de fagofore) en uiteindelijk naar de vacuolen/lysosomen voor afbraak.

Macroautofagie (autofagie) is een bulk afbraaksysteem voor cytoplasmatische componenten en komt universeel voor in eukaryote cellen

Hier tonen we aan dat selectieve autofagie de Ty1-transpositie downreguleert

We stellen voor dat selectieve autofagie de genoomintegriteit beschermt tegen overmatige insertionele mutagenese veroorzaakt door transposabele elementen tijdens voedingsarmoede in eukaryote cellen.

Bovendien wordt duidelijk dat eiwitten, organellen en pathogenen via selectieve mechanismen kunnen worden gericht voor autofagische verwijdering

Celspreiding vereiste ref(2)P, de Drosophila p62 multi-adapter, wat wijst op selectieve autofagie als een nieuw mechanisme voor het moduleren van corticale dynamiek

Er is groeiend bewijs dat macroautofagische lading niet beperkt is tot bulk cytosol als reactie op uithongering en selectief kan plaatsvinden voor substraten, waaronder geaggregeerde eiwitten.

Het blijft echter onduidelijk of uithongerings-geïnduceerde en selectieve macroautofagie identieke adaptermoleculen delen om hun lading te vangen. Hier rapporteren we dat Alfy, een fosfatidylinositol 3-fosfaat-bindend eiwit, centraal staat in de selectieve eliminatie van geaggregeerde eiwitten.

We stellen voor dat Alfy een sleutelrol speelt in selectieve macroautofagie door lading te verbinden met de moleculaire machinerie die autofagosomen bouwt.

Dus kan cytoplasmatisch NBR1 belangrijk zijn om basale niveaus van selectieve macroautofagie in deze neuronen te behouden.

We konden aantonen dat Smatg8 en Smatg4 niet alleen nodig zijn voor niet-selectieve macroautofagie, maar ook voor selectieve macropexofagie.

Deze laatste wordt uitgevoerd door proteasoom-gemedieerde afbraak, chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) en selectieve macroautofagie,

Hier tonen we een rol aan voor PtdIns 4-kinasen en PtdIns4P 5-kinasen in selectieve en niet-selectieve typen autofagie in gist.

Macroautofagie (hierna autofagie) is een afbraakroute in cellen die eukaryote cellen beschermt tegen stress, uithongering en microbiële infectie.

Eerder toonden we aan dat macroautofagie noodzakelijk is voor conidiatie in de rijstblastschimmel Magnaporthe oryzae. Hier analyseerden we de fysiologische functie(s) van selectieve autofagie in Magnaporthe

Fosforylering van serine 403 van p62/SQSTM1 reguleert selectieve autofagische verwijdering van geubiquitineerde eiwitten.

Selectieve macroautofagie (autofagie) van geubiquitineerd eiwit wordt gezien als een compenserend mechanisme van het ubiquitine-proteasoomsysteem. p62/SQSTM1 is een sleutelmolecuul dat de autofagische verwijdering van polyubiquitineerde eiwitten beheert.

Volledige organel turnover wordt gemedieerd via macroautofagie, een proces waarbij autofagosomen mitochondriën naar het lysosoom brengen voor hydrolytische afbraak. Hoewel mitochondriale autofagie kan optreden als onderdeel van een niet-selectieve opregulatie van autofagie, is selectieve afbraak van beschadigde of ongewenste mitochondriën (mitofagie) een snel groeiend onderzoeksgebied in ontwikkeling, kanker en neurodegeneratie, met name met betrekking tot de ziekte van Parkinson

BAG3 werd recent beschreven als een mediator van een nieuw macroautofagiepad dat de specificiteit van heat shock protein 70 (HSP70) voor misgevouwen eiwitten gebruikt en ook andere eiwitpartners zoals HSPB8 omvat.

Twee Parkinson-ziekte (PD) geassocieerde genen, PINK1 en Parkin, bleken de afbraak van beschadigde mitochondriën via selectieve autofagie (mitofagie) te mediëren

Hier tonen we aan dat hele mitochondriën worden afgebroken via macroautofagie.

Speelt Huntingtin een rol in selectieve macroautofagie?

In de discussie hier suggereer ik dat Htt mogelijk een normale functie heeft in het lysosomale mechanisme van selectieve macroautofagie betrokken bij zijn eigen afbraak

Macroautofagie geïnduceerd door ethanol leek selectief te zijn voor beschadigde mitochondriën en opgehoopte lipidedruppels, maar niet voor langlevende eiwitten, wat zijn beschermende effecten zou kunnen verklaren

Hoewel macroautofagie niet-specifiek kan zijn, zijn er vele voorbeelden van selectieve insluiting, waaronder pexofagie, mitofagie en het cytoplasma-naar-vacuole targeting (Cvt) pad.

Mitochondriale autofagie (mitofagie) is het proces van selectieve afbraak van mitochondriën dat een belangrijke rol speelt in mitochondriale kwaliteitscontrole.

Een van de geïdentificeerde genen, YLR356W, is nodig voor mitofagie, maar niet voor macroautofagie of andere typen selectieve autofagie.

Een genomische screening voor gistmutanten die defect zijn in selectieve mitochondriale autofagie.

Mitofagie is het proces van selectieve mitochondriale afbraak via autofagie, wat een belangrijke rol speelt in mitochondriale kwaliteitscontrole.

Analyse van deze set gerichte deletiemutanten toonde aan dat verlies van een van de 16 genen die nodig zijn voor niet-selectieve macroautofagie de schimmel onvermogen geeft om rijstblastziekte te veroorzaken, vanwege een verstoring van zowel geprogrammeerde celdood van conidia als appressoriumrijping. Daarentegen zijn genen die alleen nodig zijn voor selectieve vormen van autofagie, zoals pexofagie en mitofagie, overbodig voor plantinfectie via appressorium.

Dit gen is niet nodig voor andere typen selectieve autofagie of voor niet-specifieke macroautofagie.

In tegenstelling tot de kern-autofagiegenen zoals atg5 en atg7, is expressie van ulk1 niet essentieel voor inductie van macroautofagie als reactie op voedingsarmoede of voor overleving van pasgeboren muizen. Samen suggereren deze gegevens dat de ATG1-homoloog, Ulk1, een onderdeel is van de selectieve autofagiemachinerie die leidt tot eliminatie van organellen in erytroïde cellen, in plaats van een essentieel mechanistisch onderdeel van autofagie.

Steeds meer bewijs ondersteunt een actieve rol voor gedysreguleerde macroautofagie (autofagische stress) in neuronale celdood en neurodegeneratie. Veranderingen in mitochondriale functie en dynamiek worden ook sterk geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten. Interessant is dat, terwijl de kern-autofagiemachinerie evolutionair geconserveerd is en gedeeld wordt tussen constitutieve en geïnduceerde of selectieve autofagie, recente studies verschillende mechanismen impliceren die mitochondriale autofagie (mitofagie) reguleren als reactie op algemene autofagische stimuli.

We ontdekten dat activatie van de UPR in gist ook een nieuwe tak van macroautofagie induceert die selectief het ER richt. We noemen dit proces "ER-fagie", analoog aan pexofagie en mitofagie, de twee andere bekende vormen van organel-specifieke macroautofagie. ER-fagie omvat de vorming van autofagosomen die selectief ER-membranen insluiten en waarvan de begrenzende dubbele membranen ook, althans gedeeltelijk, van het ER afkomstig zijn.

Dit suggereert dat in schimmels een organisme-specifieke vorm van selectieve autofagie kan voorkomen, waarvoor gespecialiseerde Atg-eiwitten zijn geëvolueerd.

Overgang van Y. lipolytica cellen van oleaat/ethylamine naar glucose/ammoniumchloride medium leidt tot selectieve macroautofagie van peroxisomen.

Insuline-afhankelijke signalering reguleert azurofiele korrel-selectieve macroautofagie in menselijke myeloblastische cellen.

We tonen aan dat insuline-afhankelijke signalen azurofiele korrel-selectieve macroautofagie reguleren in menselijke myeloïde cellen.

Daarentegen bleven andere organellen, waaronder mitochondriën, endoplasmatisch reticulum en Golgi-apparaat intact, wat aangeeft dat macroautofagie selectief azurofiele korrels richtte.

Dus zijn insuline-afhankelijke signalen verantwoordelijk voor de controle van azurofiele korrel-selectieve macroautofagie via Akt-afhankelijke paden

Eukaryote cellen hebben het vermogen om eiwitten en organellen af te breken via selectieve en niet-selectieve modi van micro- en macroautofagie.

Pexofagie is bijvoorbeeld een selectief proces voor de gereguleerde afbraak van peroxisomen door autofagie.

We hebben biochemisch, morfologisch en genetisch twee verschillende paden gekarakteriseerd voor de selectieve afbraak van peroxisomen in Pichia pastoris. Deze paden worden onafhankelijk gereguleerd en zijn analoog aan microautofagie en macroautofagie die zijn gedefinieerd in zoogdiercellen.

Als we bereid zijn onze definitie van autofagie licht aan te passen, met de focus op "afbraak van eigen celcomponenten via de lysosomale/vacuolaire machinerie," kunnen we een nieuw gedocumenteerd proces, geprogrammeerde nucleaire destructie (PND), opnemen.

Autofagie is een lysosomale afbraakroute die cytosolisch materiaal, inclusief organellen, kan insluiten op een niet-specifieke wijze in een proces genaamd niet-selectieve macroautofagie, of specifieke eiwitaggregaten kan richten die bestemd zijn voor vernietiging in een proces genaamd selectieve autofagie.

Selectieve macroautofagie gebruikt dubbelmembraanvesikels, autophagosomen genoemd, om cytoplasmatische pathogenen, organellen en eiwitcomplexen naar de vacuole te transporteren voor afbraak.

Autofagie (macroautofagie), een sterk geconserveerd eukaryotisch mechanisme, is een niet-selectief afbraakproces dat helpt een balans te behouden tussen synthese, afbraak en daaropvolgende recycling van macromoleculen om diverse stresscondities te overwinnen.

Macroautofagie is een katabool proces waarbij de cel cytoplasmatische componenten afbreekt via de lysosomale machinerie.

Macroautofagie handhaaft cellulaire homeostase door cytoplasmatische inhoud en organellen te richten naar autofagosomen voor afbraak.

Macroautofagie is een katabool proces waarbij cytosolische componenten worden ingesloten door dubbelmembraanvesikels, autofagosomen genoemd, en gesorteerd naar lysosomen/vacuolen voor afbraak.

Macroautofagie (hierna autofagie) is een cellulair afbraakproces dat in gist wordt geïnduceerd als reactie op voedingsarmoede.

Macroautofagie werd beschouwd als een niet-specifiek bulkafbraakproces.

Autofagie is een sterk gereguleerd intracellulair afbraakproces waarbij cellen cytosolische langlevende eiwitten en beschadigde organellen verwijderen, en kan worden gemonitord door beeldvorming van de incorporatie van microtubule-geassocieerde lichte keten 3 (LC3) gefuseerd met een fluorescerend eiwit (GFP of mCherry) in ontluikende autofagosomen.

Naast macroautofagie zijn er verschillende vormen van selectieve autofagie, waaronder chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA), cytoplasma-naar-vacuole targeting (Cvt), pexofagie en mitofagie.

Macroautofagie (gewoonlijk autofagie genoemd) is het proces waarbij intacte organellen en/of grote delen van het cytoplasma worden ingesloten binnen dubbelmembraanige autofagische vacuolen voor afbraak.

Deze analyse toonde aan dat Atg-eiwitten die nodig zijn voor niet-selectieve macroautofagie geconserveerd zijn van gist tot mens, wat het belang van dit proces voor celoverleving en levensvatbaarheid benadrukt.

Een deel van de afbraak van intracellulaire eiwitten vindt plaats in lysosomen en wordt gemedieerd door macroautofagie.


Remming van welk enzym is het werkingsmechanisme van alisertib?

Answer: Alisertib (MLN8237) is een selectieve Aurora kinase-remmer die werkt door in te grijpen in de spoelorganisatie en chromosoomuitlijning tijdens mitose. Het is getest bij patiënten met maagkanker, borstkanker, teruggekeerde en refractaire agressieve B- en T-cel non-Hodgkin lymfomen, epitheliale eierstok-, eileider- en primaire peritoneale carcinomen.

Remming van AURKA met een experimentele kleine-molecuul specifieke remmer, alisertib, verlaagde het HDM2-eiwitniveau en induceerde P53-transcriptieactiviteit.

Preklinische farmacokinetische/farmacodynamische/werkzaamheidrelaties voor alisertib, een experimentele kleine-molecuulremmer van Aurora A kinase.

Alisertib (MLN8237) is een experimentele remmer van Aurora A kinase (AAK).

De door alisertib geïnduceerde defecten in spoelorganisatie zijn gebruikt om een farmacodynamische (PD) test voor Aurora A-remming te ontwikkelen, gebaseerd op het percentage mitotische cellen met correcte chromosoomuitlijning op de metafaseplaat (% uitgelijnde spoelen, afgekort als AS).

Fase II-studie van alisertib, een selectieve Aurora A kinase-remmer, bij teruggekeerde en refractaire agressieve B- en T-cel non-Hodgkin lymfomen.

We hebben daarom een fase II-studie ontworpen met alisertib, een selectieve AAK-remmer, bij patiënten met teruggekeerde en refractaire agressieve non-Hodgkin lymfomen.

Daarnaast gebruikten we vMCF-7DRaf-1 cellen die hoge niveaus van endogene cycline-A vertonen en toonden aan dat moleculaire targeting van Aurora-A door Alisertib de expressie van cycline-A vermindert.

Alisertib (MLN8237), een experimenteel middel, onderdrukt Aurora A- en B-activiteit, remt proliferatie, bevordert endo-reduplicatie en induceert apoptose in T-NHL cellijnen, wat het belang ervan bij PTCL-behandeling ondersteunt.

Alisertib (MLN8237), een experimenteel middel dat Aurora A Ser/Thr kinase remt, heeft activiteit getoond bij PTCL-patiënten.

We vonden verder dat MLN8237 (Alisertib), een selectieve remmer van AURKA, polyploïdisatie en expressie van rijpe megakaryocytmarkers induceerde in acute megakaryocytische leukemie (AMKL) blasten en krachtige anti-AMKL activiteit in vivo vertoonde.

Fase II-studie van MLN8237 (alisertib), een experimentele Aurora A kinase-remmer, bij patiënten met platinumresistente of -refractaire epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale carcinomen.

Deze enkelarmige fase II-studie beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid van de experimentele AAK-remmer MLN8237 (alisertib) als monotherapie bij patiënten met platinumrefractaire of -resistente epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale carcinomen.

Deze fase I-studie evalueerde de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van het experimentele orale middel MLN8237 (alisertib), een kleine-molecuul Aurora A kinase (AAK) remmer, bij 87 volwassen patiënten met gevorderde solide tumoren.

Deze fase I-studie onderzocht de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van MLN8237 (alisertib), een experimentele, orale, selectieve AAK-remmer, bij 59 volwassenen met gevorderde solide tumoren.

Targeting van Aurora A kinase-activiteit met het experimentele middel alisertib verhoogt de werkzaamheid van cytarabine via een FOXO-afhankelijk mechanisme.

Het experimentele middel alisertib (MLN8237) is een nieuwe Aurora A kinase-remmer die wordt bestudeerd in meerdere fase I- en II-studies.

Onze gezamenlijke gegevens geven aan dat targeting van Aurora A met alisertib een nieuwe benadering is om de werkzaamheid van ara-C te verhogen, wat verder onderzoek verdient.

Karakterisering van Alisertib (MLN8237), een experimentele kleine-molecuulremmer van aurora A kinase met behulp van nieuwe in vivo farmacodynamische tests.

Hier beschrijven we de preklinische karakterisering van alisertib (MLN8237), een selectieve AAK-remmer, met deze nieuwe farmacodynamische tests.

We onderzochten de selectiviteit van alisertib voor AAK en ABK en bestudeerden de antitumor- en antiproliferatieve activiteit van alisertib in vitro en in vivo.

Alisertib remde AAK boven ABK met een selectiviteit van meer dan 200-voud in cellen en veroorzaakte een dosisafhankelijke afname van bipolaire en uitgelijnde chromosomen in het HCT-116 xenograftmodel, een fenotype dat consistent is met AAK-remming.

Alisertib is een selectieve en krachtige remmer van AAK.


Noem de drie meest voorkomende pathogene soorten Borrelia in Europa.

Answer: De meest voorkomende pathogene soorten Borrelia in Europa zijn: B. afzelii, B. garinii en B. burgdorferi ss.

De Borrelia-soorten die de ziekte van Lyme veroorzaken in Europa, drukken verschillende OspA-serotypen uit op hun oppervlak, B. burgdorferi (serotype 1), B. afzelii (serotype 2), B. garinii (serotypen 3, 5 en 6) en B. bavariensis (serotype 4), terwijl alleen B. burgdorferi aanwezig is in de VS.

Borrelia afzelii is de overheersende Borrelia-soort die de ziekte van Lyme veroorzaakt in Europa.

Bovendien hebben we Borrelia spielmanii, Borrelia miyamotoi, Babesia divergens en Babesia venatorum voor het eerst gedetecteerd in Deense teken.

We hebben met succes de prevalentie bepaald van verwachte (Borrelia burgdorferi sensu lato

Borrelia miyamotoi is een nieuw beschreven opkomend pathogeen dat door Ixodes-soorten teken op mensen wordt overgedragen en voorkomt in gematigde gebieden van Noord-Amerika, Europa en Azië. Er is beperkte kennis over grootschalige entomologische risicopatronen van B. miyamotoi en van Borrelia burgdorferi sensu stricto (ss), de veroorzaker van de ziekte van Lyme, in westelijk Noord-Amerika.

In Frankrijk, net als elders in Europa, is de meest voorkomende door teken overgedragen ziekte bij mensen de ziekte van Lyme, veroorzaakt door verschillende bacteriële soorten behorend tot het Borrelia burgdorferi sensu lato-complex.

B. miyamotoi, behorend tot de groep van terugkerende koorts en overgedragen door dezelfde Ixodes-soorten, is betrokken geweest bij menselijke ziekte in Rusland, de VS en Nederland.

De laboratoriumdiagnose van de ziekte van Lyme is gebaseerd op de serologische detectie van antilichamen tegen de etiologische agent Borrelia burgdorferi.

Het B. burgdorferi sl-complex, dat momenteel ten minste 19 genospecies omvat, bevat de belangrijkste pathogene soorten die verantwoordelijk zijn voor menselijke ziekte in Europa: B. burgdorferi sensu stricto (ss), B. afzelii en B. garinii.

De Europese rode eekhoorn (Sciurus vulgaris) wordt al lang verdacht een reservoirgastheer te zijn van de veroorzakers van de ziekte van Lyme, in het bijzonder B. burgdorferi sensu stricto (s.s.).

Bij volwassenen (n = 227) was de prevalentie van infectie met B. burgdorferi s.l. 27,3%, met 18,9% B. burgdorferi s.s., 11,9% B. afzelii en 3,5% B. garinii.

: De geschatte totale prevalentie van B. burgdorferi s.l was 9,7%

. De meest voorkomende genospecies was B. afzelii, die werd gedetecteerd in 53,5% van Borrelia-positieve teken, gevolgd door B. garinii en B. valaisiana met respectievelijk 26,2% en 5,5%. Ook werden B. bavariensis en B. burgdorferi s.s. DNA gevonden in enkele I. ricinus teken.

Van alle geanalyseerde antigenen waren die van B. burgdorferi s.s. de meest voorkomende oorzaak van immunologische reacties, gevolgd door antigenen van B. afzelii en B. garinii. Reacties op antigenen van B. spielmanii werden zelden gedetecteerd.

In totaal waren 15,8% van de teken geïnfecteerd met B. burgdorferi s.l. Borrelia afzelii (43,1%) was de overheersende genospecies, gevolgd door Borrelia valaisiana (14,7%), Borrelia garinii (13,7%) en Borrelia burgdorferi sensu stricto (6,3%).

In gevallen waarin de genospecies kon worden geïdentificeerd, werd B. garinii het vaakst gevonden (8x), gevolgd door B. burgdorferi s.s. (4x) en B. afzelii (3x).

In Europa is Ixodes ricinus de vector van vele pathogenen van medische en veterinaire relevantie, waaronder Borrelia burgdorferi sensu lato en het door teken overgedragen encefalitisvirus, die onderwerp zijn geweest van talrijke onderzoeken.

De minimale prevalentie van Borrelia burgdorferi sensu lato was 2,5%. Borr. afzelii, Borr. burgdorferi sensu stricto, Borr. garinii, Borr. lusitaniae en Borr. valaisiana werden geïdentificeerd door hybridisatie.


Welke schildklierhormoontransporter is betrokken bij het schildklierhormoonresistentiesyndroom?

Answer: De schildklierhormoontransporter MCT8 is betrokken bij het schildklierhormoonresistentiesyndroom

Hemizygote MCT8-mutaties bij mannen veroorzaken ernstige psychomotorische retardatie, bekend als het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), en abnormale serum TH-niveaus. AHDS vertegenwoordigt dus een type TH-resistentie veroorzaakt door een defect in het cellulaire TH-transport.

Nieuwe mutatie in het MCT8-gen bij een Braziliaanse jongen met schildklierhormoonresistentie en ernstige neurologische afwijkingen.

Wanneer de productie van schildklierhormoon werd verminderd door PTU, waren hoge doses LT(4) (3,7 microg/kg.d) nodig om het serum TSH te normaliseren, wat bevestigt dat een mutatie in MCT8 een oorzaak is van resistentie tegen schildklierhormoon

Een, die ernstige psychomotorische defecten veroorzaakt bij > 100 mannen uit 26 families, wordt veroorzaakt door mutaties in de celmembraantransporter van TH, MCT8


Wat zijn de subeenheden van de transcriptiefactor NF-kappaB in de activering van de canonieke route?

Answer: De NF-κB canonieke route wordt gemedieerd door de p65/relA en p50 subeenheden.

In deze studie toonden we aan dat het HSV-1 UL42-eiwit, een DNA-polymerase processiviteitsfactor, een nieuw antagonisme van het canonieke NF-κB-signaleringspad was. Er werd aangetoond dat UL42 de TNF-α-gemedieerde NF-κB-activatie significant onderdrukte. Co-immunoprecipitatie-experimenten toonden aan dat UL42 bindt aan de NF-κB subeenheden p65 en p50.

Zo toonden we voor het eerst aan dat HSV-1 UL42 de NF-κB-afhankelijke genexpressie lijkt te voorkomen door p65 en p50 in het cytoplasma vast te houden, en dat UL42-afhankelijke transcriptieactivatie inherent gekoppeld is aan het bevorderen van HSV-1 lytische replicatie, wat ook kan bijdragen aan immuunontsnapping en pathogenese van HSV-1.

De review beschrijft NF-κB en zijn twee routes: de canonieke, gemedieerd door de p65 en p50 subeenheden, en de niet-canonieke, gemedieerd door de subeenheden RelB, p52 en p50.

De functie van het TTV open leesraam (ORF) in het nuclear factor kappaB (NF-kappaB) pad is nog niet vastgesteld. In deze studie vonden we voor het eerst dat het TTV ORF2-eiwit NF-kappaB-activiteit dosisafhankelijk kon onderdrukken in het canonieke NF-kappaB pad. Door middel van Western blot analyse bewezen we dat het TTV ORF2-eiwit het niveau van NF-kappaB-expressie niet veranderde, maar verhinderde dat de p50 en p65 subeenheden de kern binnengingen door de remming van de afbraak van het IkappaBalpha-eiwit.

Herpes simplex virus 1 DNA-polymerase processiviteitsfactor UL42 remt TNF-α-geïnduceerde NF-κB-activatie door interactie met p65/RelA en p50/NF-κB1.


Is er een verband tussen geconserveerde niet-coderende elementen en alternatieve splicing bij gewervelden?

Answer: Ja. Sommige van de meest sterk geconserveerde sequenties komen voor in genen die RNA-bindende eiwitten coderen, met name de RNA-splicing geassocieerde SR-genen.

Sommige van de meest sterk geconserveerde sequenties komen voor in genen die RNA-bindende eiwitten coderen, met name de RNA-splicing geassocieerde SR-genen. Verschillen in sequentieconservatie tussen planten en dieren weerspiegelen waarschijnlijk verschillen in de biologie van de organismen, waarbij planten veel beter in staat zijn om genomische deleties en gehele-genoom duplicatie-evenementen te verdragen, deels vanwege hun veel grotere vruchtbaarheid in vergelijking met gewervelden.


Welke eiwit wordt beïnvloed door dusp8-activatie?

Answer: dusp8 (M3/6) is een dual-specificiteit fosfatase selectief voor JNK.

Dus wordt het neuroprotectieve effect van rosiglitazon na ischemie gemedieerd door het blokkeren van JNK-fosforylering geïnduceerd door ischemie via DUSP8-opregulatie.

Preventie van JNK-fosforylering als mechanisme voor rosiglitazon in neuroprotectie na tijdelijke cerebrale ischemie: activatie van dual-specificiteit fosfatase.

Deze resultaten suggereren dat JNK-activatie door H(2)O(2) plus PDTC het gevolg is van de downregulatie van JNK-fosfatasen.

M3/6 is een dual-specificiteit fosfatase selectief voor JNK

Fosforylering van de M3/6 dual-specificiteit fosfatase versterkt de activatie van JNK door arseenzout.

Dual-specificiteit fosfatasen (DUSPs) spelen een zeer belangrijke rol in deze gebeurtenissen door de mate van JNK-fosforylering en activatie te moduleren en zo cellulaire reacties op stress te reguleren. M3/6 (DUSP8) is een van de dual-specificiteit eiwitfosfatasen met een duidelijke specificiteit voor JNK

Zowel anisomycine als arseenzout activeren het JNK-pad en inactiveren daarnaast de M3/6 fosfatase.

M3/6 (DUSP8) is een dual-specificiteit fosfatase die betrokken is bij de defosforylering en inactivatie van JNK en, in mindere mate, p38 MAPK's en wordt gevonden in een complex met deze kinasen, samen met andere padcomponenten, bijeengehouden door scaffold-eiwitten.

Wij suggereren dat reductie van HSP70 door uitgebreide polyglutamine betrokken is bij aggregatie en remming van M3/6 en bij activatie van JNK en AP-1.


Welke receptoren worden door het geneesmiddel Macitentan gericht?

Answer: Endothelin receptor A en endothelin receptor B worden door het geneesmiddel Macitentan gericht. Macitentan is een krachtige, oraal actieve, niet-peptide dubbele antagonist van endothelinreceptoren A en B die is goedgekeurd voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Macitentan is een nieuw dubbele endothelinreceptorantagonist met aanhoudende receptorbinding in klinische ontwikkeling voor pulmonale arteriële hypertensie.

Deze prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische, parallelle groep, placebogecontroleerde fase II-studie (NCT00903331) onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van de endothelinreceptorantagonist macitentan bij idiopathische pulmonale fibrose.

Onderzoek naar de effecten van ketoconazol op de farmacokinetiek van macitentan, een nieuwe dubbele endothelinreceptorantagonist, bij gezonde proefpersonen.

Macitentan is een krachtige, oraal actieve, niet-peptide antagonist van endothelinreceptoren met weefselgerichte eigenschappen, momenteel in klinische ontwikkeling voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Interactief profiel van macitentan, een nieuwe niet-selectieve endothelin-1 receptorantagonist, in vitro.

Macitentan is een nieuwe niet-selectieve endothelin-1 receptorantagonist in ontwikkeling voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Dit artikel benadrukt hoe de introductie van nieuwe verbindingen zoals macitentan, riociguat en selexipag, die respectievelijk inwerken op de endothelin-, stikstofoxide- en prostacyclinesignalering, het vooruitzicht voor patiënten met PAH verder kunnen verbeteren.

Dubbele ETRA/ETRB-blokkade met macitentan (of de combinatie van de ETRA- en ETRB-antagonisten BQ123 en BQ788) versterkte de rekrutering van antitumor immuuncellen niet.

De nieuwe ERA macitentan heeft recent de tests afgerond in een fase III morbiditeit/mortaliteit klinische studie bij PAH-patiënten.

Gezien de nieuwste PAH-geneesmiddelen een receptor tyrosine kinase antagonist (imatinib), een oplosbare guanylaatcyclase stimulator (riociguat), een orale analoog van prostacycline (selexipag) en een weefselgerichte ERA (macitentan) omvatten, is de bepaling van geschikte combinaties voor verschillende etiologieën en klinische stadia dringend noodzakelijk.

De ontdekking van N-[5-(4-broomfenyl)-6-[2-[(5-broom-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide (Macitentan), een oraal actieve, krachtige dubbele endothelinreceptorantagonist.

Onder deze kwam verbinding 17 (macitentan, ACT-064992) bijzonder interessant naar voren omdat het een krachtige remmer is van ET(A) met significante affiniteit voor de ET(B) receptor en uitstekende farmacokinetische eigenschappen en hoge in vivo werkzaamheid toont bij hypertensieve Dahl zoutgevoelige ratten.

Nier-, netvlies- en hartveranderingen bij type 2 diabetes worden verminderd door macitentan, een dubbele endothelinreceptorantagonist.

Hier onderzochten we de effecten van macitentan, een oraal actieve, weefselgerichte dubbele ET receptorantagonist op chronische complicaties bij type 2 diabetes.

Verschillende specifieke therapeutische middelen zijn ontwikkeld voor de medische behandeling van PAH, waaronder prostanoïden (epoprostenol, treprostinil, iloprost), endothelinreceptorantagonisten (bosentan, ambrisentan, macitentan binnenkort beschikbaar) en fosfodiësterase type 5 remmers (sildenafil, tadalafil).

Het doel van de huidige studie is het evalueren van het in vitro effect van macitentan, een oraal actieve weefselgerichte dubbele endothelinreceptorantagonist, en zijn belangrijkste metaboliet (ACT-132577) op de expressie van alfa gladde spieractine (alphaSMA), geëvalueerd op dermale fibroblasten van gezonde proefpersonen en op dermale fibroblasten van laesie- en niet-laesiehuid van sclerodermiepatiënten.

Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van macitentan, een endothelinreceptorantagonist, in een oplopende meervoudige dosisstudie bij gezonde proefpersonen.

Deze meervoudige oplopende dosisstudie onderzocht veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van macitentan, een nieuwe endothelinreceptorantagonist (ERA) met aanhoudende receptorbinding en verbeterde weefselpenetratie-eigenschappen vergeleken met andere ERA's.

We beoordeelden de werkzaamheid van macitentan, een nieuwe dubbele endothelinreceptorantagonist, met een primaire eindpunt van morbiditeit en mortaliteit in een langdurige studie.

Veel klinische studies die de vasoconstrictor ET-1 route met receptorantagonisten zoals bosentan en ambrisentan richten, hebben sterke resultaten getoond, nog meer optimisme komt van macitentan, het nieuwste geneesmiddel.

Veelbelovende kandidaten zijn onder andere tyrosinekinaseremmers (bijv. imatinib); oplosbare guanylaatcyclase stimulators (riociguat); een orale analoog van prostacycline (selexipag); en een weefselgerichte endothelinreceptorantagonist (macitentan).

Farmacokinetiek van de nieuwe dubbele endothelinreceptorantagonist macitentan bij proefpersonen met lever- of nierfunctiestoornissen.

Werkzaamheid, veiligheid en klinische farmacologie van macitentan in vergelijking met andere endothelinreceptorantagonisten bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Macitentan is een nieuwe dubbele endothelinreceptorantagonist (ERA) die aanhoudende receptorbezetting vertoont.

Macitentan (Opsumit®) is een nieuwe dubbele endothelinreceptorantagonist (ERA) met aanhoudende receptorbindingskenmerken ontwikkeld door Actelion Pharmaceuticals Ltd.

Endothelin (ET)-1 beïnvloedt pathologische veranderingen via twee ET receptor subtypen (ETA en ETB), waaraan het met hoge affiniteit bindt.

Macitentan werd ontwikkeld door de structuur van bosentan te modificeren in de zoektocht naar een optimale dubbele ERA met verbeterde werkzaamheid en verdraagbaarheid vergeleken met andere ERA's.

Absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van macitentan, een dubbele endothelinreceptorantagonist, bij mensen.

Macitentan is een weefselgerichte, dubbele endothelinreceptorantagonist, momenteel in fase 3 onderzoek bij pulmonale arteriële hypertensie.

Antivasculaire therapie voor multiresistente ovariumtumoren door macitentan, een dubbele endothelinreceptorantagonist.

De niet-selectieve endothelin type A en B receptorantagonisten bosentan (100 nmol/L) en macitentan (30 nmol/L) ontspanden alleen endothelin-geconstrueerde ringen met respectievelijk 30±5% en 24±3%.

Macitentan is een dubbele endothelinreceptorantagonist in fase 3 onderzoek bij pulmonale arteriële hypertensie.

Deze stijging kon grotendeels worden voorkomen met de endothelinreceptorantagonist macitentan (ΔBP: 12,3±1,5 mm Hg) en slechts licht met Tempol, een superoxide dismutase mimeticum (ΔBP: 25,9±2,3 mm Hg).

Veelbelovende studieresultaten voor de behandeling van IPF werden gepubliceerd voor de drievoudige tyrosinekinaseremmer intedanib, andere geneesmiddelen zoals de endothelinreceptorantagonist (ERA) macitentan worden momenteel onderzocht in klinische studies.

Om de farmacokinetiek, farmacodynamiek en verdraagbaarheid van oplopende enkele doses macitentan, een endothelinreceptorantagonist, te bestuderen bij gezonde mannelijke proefpersonen.

Macitentan (ACT-064992), een weefselgerichte endothelinreceptorantagonist, verhoogt de therapeutische werkzaamheid van paclitaxel door overlevingsroutes te moduleren in orthotopische modellen van metastatische humane ovariumkanker.

We onderzochten de therapeutische werkzaamheid van de dubbele ETR antagonist, macitentan, op humane ovariumkankercellen, SKOV3ip1 en IGROV1, die orthotoop groeien in naakte muizen.

Macitentan, een weefselgerichte endothelinreceptorantagonist voor de potentiële orale behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en idiopathische pulmonale fibrose.

Macitentan (ACT-064992), in ontwikkeling door Actelion Ltd in samenwerking met de Japanse licentiehouder Nippon Shinyaku Co Ltd, is een oraal actieve, niet-peptide dubbele endothelin (ET)(A) en ET(B) receptorantagonist voor de potentiële behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

Macitentan, vanwege zijn vermogen om de weefsels te targeten en zowel ET(A) als ET(B) receptoren te blokkeren, komt naar voren als een nieuw middel voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen geassocieerd met chronische activatie van het endothelinsysteem in weefsels.

Vergelijking van de oplossings- en farmacokinetische profielen van twee galenische formuleringen van de endothelinreceptorantagonist macitentan.

Macitentan (ACT-064992) is een oraal actieve endothelinreceptorantagonist.

Farmacologie van macitentan, een oraal actieve weefselgerichte dubbele endothelinreceptorantagonist.

Macitentan, ook wel Actelion-1 of ACT-064992 genoemd [N-[5-(4-broomfenyl)-6-(2-(5-broompyrimidin-2-yloxy)ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-N'-propylaminosulfonamide], is een nieuwe dubbele ET(A)/ET(B) endothelin (ET) receptorantagonist ontworpen voor weefseltargeting.

Macitentan en zijn metaboliet antagoniseerden de specifieke binding van ET-1 op membranen van cellen die ET(A) en ET(B) receptoren overexpressen en verminderden ET-1-geïnduceerde calciummobilisatie in verschillende natuurlijke cellijnen, met remmingsconstanten binnen het nanomolaire bereik. In functionele assays remden macitentan en ACT-132577 ET-1-geïnduceerde contracties in geïsoleerde endothelium-verwijderde rat aorta (ET(A) receptoren) en sarafotoxine S6c-geïnduceerde contracties in geïsoleerde rat trachea (ET(B) receptoren).

Concluderend beschermt macitentan, door zijn weefselgerichte eigenschappen en dubbele antagonisme van ET receptoren, tegen eindorgaanbeschadiging bij diabetes en verbetert het de overleving bij pulmonale hypertensieve ratten.


Wat staat bekend als de oorzaak van subacute thyreoïditis?

Answer: De meeste gevallen van subacute thyreoïditis worden veroorzaakt door verschillende virussen, bijvoorbeeld Coxsackie, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en adenovirus

De meeste gevallen van subacute thyreoïditis worden veroorzaakt door verschillende virussen, bijvoorbeeld Coxsackie, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en adenovirus


Welke geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van eosinofiele oesofagitis?

Answer: Therapeutische opties voor eosinofiele oesofagitis omvatten het gebruik van protonpompremmers, immunosuppressiva, eliminatiediëten en oesofageale dilatatie. Orale viskeuze budesonide (OVB) is een effectieve behandeling van pan-oesofageale aandoeningen bij kinderen met EoE. OVB verbetert symptomen en endoscopische en histologische kenmerken.

Huidige therapeutische opties omvatten het gebruik van protonpompremmers, immunosuppressiva, eliminatiediëten en oesofageale dilatatie.

Aerosolized, doorgeslikte fluticason leidt tot een histologische maar niet tot een symptomatische respons bij volwassenen met EoE.

OVB is een effectieve behandeling van pan-oesofageale aandoeningen bij kinderen met EoE. OVB verbetert symptomen en endoscopische en histologische kenmerken. Monotherapie met protonpompremmers verbeterde de oesofageale eosinofilie of symptomen van EoE niet significant.


Wat is de incidentie van taaislijmziekte in de blanke bevolking?

Answer: Schattingen van de frequentie van taaislijmziekte bij pasgeborenen in verschillende blanke groepen variëren van 4 keer vaker tot 40 keer minder vaak dan de algemeen aanvaarde waarde van 1:2000.

Schattingen van de frequentie van taaislijmziekte bij pasgeborenen in verschillende blanke groepen variëren van 4 keer vaker tot 40 keer minder vaak dan de algemeen aanvaarde waarde van 1:2000.

Studies bij migrerende Indiase populaties in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk schatten de frequentie van CF op 1:10.000 tot 1:40.000.

De frequentie van de veelvoorkomende mutatie F508del bij Indiase kinderen ligt tussen 19% en 34%. Andere mutaties zijn heterogeen.

De delta F508-mutatie werd gevonden in 9 gevallen (60%), waarvan 5 homozygoot waren voor de aandoening.

De ziektefrequentie varieert aanzienlijk onder laatstgenoemden. Onder Asjkenazische Joden is de frequentie van CF 1:3300, wat vergelijkbaar is met de frequentie in de meeste blanke populaties.

Hoewel er nooit een zorgvuldige wetenschappelijke studie was gedaan, was de indruk dat CF extreem zeldzaam was onder de Grieks-Cyprioten, met een geschatte incidentie van ongeveer 1:30.000.

De incidentie van taaislijmziekte (CF) in Finland, 1:25.000 pasgeborenen, is een van de laagste in blanke populaties.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende ernstige autosomaal recessieve genetische aandoening in blanke populaties, met een incidentie van ongeveer 1 op 2000 levendgeborenen, wat een dragerfrequentie van ongeveer 1 op 22 impliceert.

De incidentie van taaislijmziekte (CF) in Finland is een tiende van die in andere blanke populaties.

In Denemarken is de incidentie van taaislijmziekte 1:4700, wat vrij laag is vergeleken met andere Europese landen.

Taaislijmziekte is de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekte in de blanke bevolking, met een incidentie van 1:2500 pasgeborenen.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende autosomaal recessieve aandoening onder blanke populaties, die 1 op 2500 levendgeborenen treft.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende ernstige autosomaal recessieve genetische aandoening in blanke populaties, met een incidentie van ongeveer 1 op 2000 levendgeborenen.

Taaislijmziekte (CF) is een autosomaal recessieve aandoening met een prevalentie bij de geboorte geschat op 1/2000-1/2500 levendgeborenen in blanke populaties.

Taaislijmziekte is een van de meest voorkomende autosomaal recessieve erfelijke ziekten in de blanke bevolking, met een incidentie van 1:2000 tot 1:3500 levendgeborenen.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekte in de Europese (blanke) bevolking, met een incidentie van 1:2000 tot 1:8000.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende genetische ziekte in blanke populaties, met een incidentie van 1 op 2000 levendgeborenen in het Verenigd Koninkrijk, en een dragerfrequentie van ongeveer 1 op 20.

Huidige meconium screeningsproeven die effectief kunnen zijn in populaties met een incidentie gelijk aan of groter dan 1:2000, kunnen nuttig zijn voor populaties met een incidentie zo laag als 1:7000 alleen na maximale verbetering van de methoden. Zodra de werkelijke of variabele incidentie is bewezen voor blanke populaties, zullen screeningsproeven in Neger-, Oriëntaalse en Indiase populaties nodig zijn.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende dodelijke genetische ziekte onder blanke populaties. De algemeen aanvaarde incidentie van CF in de Verenigde Staten is 1 op 3200 in de blanke bevolking.

In deze regio is gedocumenteerd dat de incidentie van taaislijmziekte tussen 1975 en 1988 1/902 levendgeborenen bereikte, drie keer hoger dan de gemiddelde incidentie van 1/2500 levendgeborenen gerapporteerd in andere blanke populaties.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende autosomaal recessieve aandoening in de blanke bevolking, die ongeveer 1 op 2000 pasgeborenen treft, maar de werkelijke schatting varieert met de geografische locatie. De incidentie van CF in niet-blanke populaties is laag.

Taaislijmziekte is de meest voorkomende autosomaal recessieve ziekte in de blanke bevolking, met een incidentie van 1:2500 pasgeborenen en een frequentie van 1:25.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende dodelijke erfelijke ziekte in de blanke bevolking met een incidentie van ongeveer 1 op 2500 levendgeborenen.

Taaislijmziekte (CF) is de meest voorkomende en ernstige autosomaal recessieve ziekte in blanke populaties, met een incidentie van 1 op 2500 levendgeborenen.


Wat is het effect van thapsigarginbehandeling?

Answer: Thapsigargin is een inducer van endoplasmatisch stress. Het is een sarcoplasmatisch/endoplasmatisch Ca(2+)-ATPase (SERCA) remmer.

de sarcoplasmatisch/endoplasmatisch Ca(2+)-ATPase (SERCA) remmer thapsigargin

Behandeling met endoplasmatische stressinducers, thapsigargin

de twee niet-verwante reversibele autophagieremmers 3-methyladenine (3MA) en thapsigargin (TG) blokkeerden beide volledig de cargo-sequestratie.

voorbehandeling met de endoplasmatisch reticulum Ca(2+)-pompremmer thapsigargin (TG)

farmacologische ER-stressmiddelen (thapsigargin en tunicamycin).

thapsigargin-geïnduceerde calciumuitputting van sarcoplasmatische reticulaire voorraden

Toevoeging van thapsigargin (Tg), dat voorraadafname induceert en TRPC1-gemedieerde Ca(2+)-influx activeert, versterkte de Cl(-)-stroom, die werd geremd door toevoeging van een niet-specifieke TRPC-kanaalblokker SKF96365 of verwijdering van extracellulair Ca(2+).

we tonen aan dat thapsigargin (TG) en tunicamycin (TM), twee ERS-inducers

thapsigargin, een sarco/endoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) Ca(2+)-pompremmer


Wat is de Her2-status bij het Li-Fraumeni-syndroom?

Answer: In de context van een germinale TP53-mutatie bij het Li-Fraumeni-syndroom werd de Her2-status in 63-83% van de gevallen positief bevonden.

Prevalentie van germinale TP53-mutaties bij HER2+ borstkankerpatiënten

Recente gegevens tonen aan dat borstkanker bij dragers van een germinale TP53-mutatie vaak HER2+ is (63-83%).

Zoals te zien is in dit geval, vertonen de meeste borstkankers bij patiënten met LFS een triple-positief fenotype (oestrogeenreceptor-positief/progesteronreceptor-positief/HER2-positief).

Borstkankers bij TP53-mutatie dragers zijn recentelijk vaker gerapporteerd als hormoonreceptor- en HER-2-positief door immunohistochemie en FISH in kleine series.

De 43 tumoren van 39 vrouwen omvatten 32 invasieve ductale carcinomen en 11 ductale carcinomen in situ (DCIS).

Drieënzestig procent van de invasieve en 73% van de in situ carcinomen waren positief voor Her2/neu (IHC 3+ of FISH-geamplificeerd).

De meeste DCIS en invasieve ductale carcinomen bij LFS zijn hormoonreceptor-positief en/of HER-2-positief.

Vroege aanvang van HER2-positieve borstkanker wordt geassocieerd met germinale TP53-mutaties

Patiënten die positief testten voor germinale TP53-mutaties (n = 30) werden vergeleken met controles (n = 79). Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplificatie en/of overexpressie werd gevonden in 67% van de tumoren van de gevallen, vergeleken met 25% bij de controles (P = .0001).

Deze studie suggereert een associatie tussen germinale TP53-mutaties en vroege aanvang van HER2-positieve borstkanker.

Een nieuw HER2-positief borstkankerfenotype voortkomend uit germinale TP53-mutaties

Het Li-Fraumeni-syndroom wordt veroorzaakt door een germinale TP53-mutatie en gaat gepaard met een hoog risico op borstkanker op jonge leeftijd.

Patiënten met een TP53-mutatie vertoonden een significant hogere kans op het ontwikkelen van borstkanker met Human Epidermal growth factor Receptor (HER2) amplificatie (83%) vergeleken met de cohorte van jonge borstkankerpatiënten (16%);

Deze bevindingen suggereren dat borstkanker die ontstaat op basis van een erfelijke TP53-mutatie zeer waarschijnlijk gepaard gaat met amplificatie van HER2.


Waar wordt de röntgen-vrije-elektronenlaser gebruikt?

Answer: Röntgen-vrije-elektronenlaser (XFEL) technologieën leveren coherente en extreem intense fotonpulsen van korte duur. XFEL's zijn bijzonder nuttig in structurele biologie en beeldvorming, bij structurele studies van enkele biologische macromoleculen (bijv. hoogresolutie-eiwitstructuur bepaling) en assemblages (bijv. virussen) of nanokristallen, die niet geschikt zijn voor onderzoek met traditionele kristallografische methoden. Bovendien hebben XFEL's het potentieel om te worden gebruikt voor het bestuderen van enzymkinetiek.

In combinatie met het temporele profiel van de XFEL en de hoge flux is het een krachtig hulpmiddel voor het bestuderen van de dynamiek van tijdsafhankelijke systemen. Foto-geïnduceerde processen en snelle katalytische reacties, variërend van femtoseconden tot milliseconden, zullen in een breed scala aan systemen te onderscheiden zijn, waarbij stralingsschade wordt omzeild.

We bespreken de relevante fysica van de intense röntgen-materie interacties en illustreren het belang van elektron-ion botsingen. Gedetailleerde simulaties van het interactieproces uitgevoerd met een radiatief-collisioneel code tonen een goede kwalitatieve overeenstemming met de experimentele resultaten. We verkrijgen inzichten in de evolutie van de ladingsstoftoestandverdeling van het systeem, de elektrondichtheid en temperatuur, en de tijdschalen van botsingsprocessen. Onze resultaten zouden toekomstige experimenten met hoge-intensiteit röntgenstraling met dichte monsters moeten informeren, zoals röntgendiffractieve beeldvorming van biologische systemen, materiaalwetenschappelijk onderzoek en de studie van materie onder extreme omstandigheden.

Gebruik van "exotische" systemen, zoals de vrije-elektronenlaser (FEL), die naar verwachting zullen focussen op de fundamentele processen van het leven, het volgen van chemische reacties en biologische processen terwijl ze plaatsvinden, op ongekende tijds- en grootteschalen.

Nieuwe data-analysebenaderingen worden geschetst voor de gecorreleerde fluctuaties in snelle WAXS, voor eiwitnanokristallen van slechts enkele moleculen aan elke zijde, en voor de continue röntgenverstrooiing van een enkel virus.

Onderzoeksmogelijkheden en technieken worden besproken voor de toepassing van harde röntgenpuls vrije-elektronenlasers (XFEL) in structurele biologie. Deze omvatten de beeldvorming van eiwitnanokristallen, enkele deeltjes zoals virussen, pomp-proef experimenten voor tijdsafhankelijke nanokristallografie, en snapshot wide-angle röntgenverstrooiing (WAXS) van moleculen in oplossing. Het gebruik van femtoseconde belichtingstijden, in plaats van het bevriezen van monsters, als middel om stralingsschade te minimaliseren, blijkt nieuwe mogelijkheden te openen voor moleculaire beeldvorming van biochemische reacties bij kamertemperatuur in oplossing.

Nieuwe kansen voor het oplossen van het faseprobleem voor XFEL-gegevens worden geschetst. Een samenvatting van de nieuwste resultaten wordt gegeven, die nu reiken tot atomaire resolutie voor nanokristallen. Mogelijkheden voor tijdsafhankelijke chemie met snelle WAXS (oplossingsverstrooiing) van mengsels worden besproken, met als algemeen doel het maken van moleculaire films van biochemische processen.

Moleculaire beeldvorming met behulp van röntgen vrije-elektronenlasers.

De recente ontwikkeling van röntgen vrije-elektronenlaserbronnen heeft nieuwe kansen gecreëerd voor de structurele analyse van eiwitnanokristallen.

Röntgen vrije-elektronenlasers bieden de belofte om diffractieve beeldvorming met atomaire resolutie van enkele biologische moleculen mogelijk te maken.

De opkomst van femtoseconde diffractieve beeldvorming met röntgenlasers heeft baanbrekende structurele studies mogelijk gemaakt van geïsoleerde deeltjes, zoals virussen, op nanometerschaal.

In dit artikel rapporteren we röntgendiffractiegegevens bij kamertemperatuur van PS II microkristallen verkregen met ultrakorte (< 50 fs) 9 keV röntgenpulsen van een harde röntgen vrije-elektronenlaser, namelijk de Linac Coherent Light Source.

Hoogresolutie eiwitstructuurbepaling door seriële femtoseconde kristallografie

We pasten seriële femtoseconde kristallografie (SFX) toe met een röntgen vrije-elektronenlaser (XFEL) om hoogresolutie structurele informatie te verkrijgen van microkristallen (minder dan 1 micrometer bij 1 micrometer bij 3 micrometer) van het goed gekarakteriseerde model-eiwit lysozyme.

Röntgen vrije-elektronenlaser (X-FEL)-gebaseerde seriële femtoseconde kristallografie is een opkomende methode met potentieel om het uitdagende veld van membraaneiwit structurele biologie snel vooruit te helpen. Hier registreerden we interpreteerbare diffractiegegevens van micrometer-grote lipide sponsfase kristallen van het Blastochloris viridis fotosynthetisch reactiemechanisme, geleverd in een X-FEL bundel.

Hier tonen we aan dat hoogwaardige diffractiegegevens kunnen worden verkregen met een enkele röntgenpuls van een niet-kristallijn biologisch monster, een enkel mimivirusdeeltje, dat werd geïnjecteerd in de gepulseerde bundel van een harde röntgen vrije-elektronenlaser, de Linac Coherent Light Source.

Enkele mimivirusdeeltjes onderschept en afgebeeld met een röntgenlaser.

Hier presenteren we een methode voor structuur bepaling waarbij enkelvoudige kristal röntgendiffractie 'momentopnamen' worden verzameld van een volledig gehydrateerde stroom nanokristallen met femtoseconde pulsen van een harde röntgen vrije-elektronenlaser, de Linac Coherent Light Source. We bewijzen dit concept met nanokristallen van fotosysteem I, een van de grootste membraaneiwitcomplexen.

Deze methoden kunnen worden gebruikt om biologische en materiaalkundige monsters met hoge resolutie te beelden met röntgenundulatorstraling en leggen de technieken vast die gebruikt zullen worden in atomaire resolutie ultrakorte beeldvorming bij röntgen vrije-elektronenlaserbronnen.

Met de vooruitzichten van de röntgen vrije-elektronenlasers zou deze benadering een grote nieuwe kans kunnen bieden voor de hoogresolutie driedimensionale structuur bepaling van enkele biomoleculen.

Röntgen vrije-elektronenlasers (XFEL's) genereren reeksen van ultrakorte, ruimtelijk coherente pulsen van röntgenstraling.

Diffractieve beeldvorming met de intense en coherente bundel van röntgen vrije-elektronenlasers opent nieuwe perspectieven voor structurele studies van enkele nanodeeltjes en biomoleculen.

De opening van harde röntgen vrije-elektronenlaserfaciliteiten, zoals de Linac Coherent Light Source (LCLS) bij het SLAC National Accelerator Laboratory in de Verenigde Staten, heeft een nieuw tijdperk ingeluid in structurele bepaling.

Waar mogelijk benadrukken we ook gebieden waarvan wij denken dat ze dit veld vooruit kunnen helpen met opkomende technologieën, zoals röntgen vrije-elektronenlasers (X-feL), die een grote impact kunnen hebben op de gemeenschap van membraaneiwit structurele biologie.

Röntgen vrije-elektronenlasers (XFEL's) leveren korte (<100 fs) en intense (~10^12 fotonen) pulsen van harde röntgenstralen, waardoor ze uitstekende bronnen zijn voor tijdsafhankelijke studies.

Moderne beeldvormingstechnieken op moleculair niveau vertrouwen op het gebruik van nieuwe coherente lichtbronnen zoals röntgen vrije-elektronenlasers met als ultiem doel het visualiseren van objecten als individuele biomoleculen in plaats van kristallen.

In coherente röntgendiffractieve beeldvormingsexperimenten met enkele deeltjes, uitgevoerd bij röntgen vrije-elektronenlasers (XFEL's), worden monsters blootgesteld aan intense röntgenpulsen om enkelvoudige diffractiepatronen te verkrijgen.

De structuur onthult het mechanisme van native TbCatB remming en toont aan dat nieuwe biomoleculaire informatie kan worden verkregen door de "diffractie-voor-destructie" benadering van röntgen vrije-elektronenlasers van honderden duizenden individuele microkristallen.

Coherente diffractieve beeldvorming (CDI) van enkele moleculen met atomaire resolutie is een belangrijk doel voor de röntgen vrije-elektronenlasers (XFEL's).

Ultrakorte röntgenpulsen van vrije-elektronenlaser röntgenbronnen maken het mogelijk om kleine- en brede-hoek verstrooiingsexperimenten uit te voeren op biomoleculaire monsters in oplossing op sub-picoseconde tijdschalen.

De korte en intense pulsen van de nieuwe röntgen vrije-elektronenlasers, die nu operationeel zijn of in aanbouw, kunnen diffractie-experimenten op objecten ter grootte van enkele moleculen met hoge resolutie mogelijk maken, voordat stralingsschade het monster vernietigt.

De recente ontwikkeling van röntgen vrije-elektronenlasers die coherente, femtoseconde-lange pulsen van hoge helderheid en variabele energie leveren, opent nieuwe onderzoeksgebieden in diverse disciplines zoals fysica, scheikunde en biologie.

Röntgen vrije-elektronenlasers (FEL's) tonen veelbelovende mogelijkheden om de structuur van enkele moleculen of nanokristallen te onthullen, maar het faseprobleem blijft grotendeels onopgelost.

Coherente diffractieve beeldvorming met röntgen vrije-elektronenlasers (XFEL's) kan een unieke kans bieden voor hoogresolutie structurele analyse van enkele deeltjes die uit een waterige oplossing in de laserbundel worden gespoten.

Dit werk is direct relevant voor de tijdsafhankelijke beeldvorming van magnetische dynamiek met coherente en ultrakorte straling van röntgen vrije-elektronenlasers en ook voor bredere klassen van diffractieve beeldvormingsexperimenten die lijden aan ruisachtige data, ontbrekende data, of beide.

Door seriële nanokristallografie te combineren met röntgen vrije-elektronenlaserbronnen kan het in de toekomst mogelijk zijn om moleculaire resolutie elektrondichtheidskaarten te produceren met membraaneiwitkristallen die slechts enkele honderden of duizenden eenheidscellen bevatten.

Zeer sterke zachte röntgen vrije-elektronenlaser (FEL) pulsen moeten kort zijn om onderzoek naar ultrasnelle natte chemie mogelijk te maken, volgens het principe van verzamelen en vernietigen.


Welke proteïnekinasen zijn gevonden die fosforyleren op Phospholamban en de biologische activiteit ervan beïnvloeden?

Answer: Fosforylering van phospholamban op Ser16 wordt voornamelijk gemedieerd door PKA en op Thr17 door Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMKII). Phospholamban is ook een indicator voor PKG-activiteit en akt-kinase interageert met en fosforyleert PLN op Thr(17).

Gedephosphoryleerd PLN is een remmer van SERCA2a en fosforylering door proteïnekinase A (PKA) of calcium-calmoduline-afhankelijke proteïnekinasen (CAMKII) heft deze remmende effecten op.

We hebben gevonden dat fosforylering van PLN door proteïnekinase A (PKA) leidt tot een toename van de snelheid van Ca(2+)-lek uit Ca(2+)-geladen SR-vesikels.

De PKG-activiteit van cardiale myocyten werd beoordeeld door fosforylering van phospholamban (PLB) bepaald via western blot.

PLB is geen unieke indicator voor PKG-activiteit aangezien het ook wordt gefosforyleerd door proteïnekinase A (PKA),

Ca(2+)-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) speelt een belangrijke rol bij het mediëren van apoptose/necrose tijdens ischemie-reperfusie (IR).

Het begin van reperfusie verhoogde de fosforylering van de Thr(17)-plaats van phospholamban, zonder veranderingen in het totale eiwit, wat overeenkomt met een toename van CaMKII-activiteit.

We vonden dat wanneer geactiveerd, Akt interageert met en PLN fosforyleert op Thr(17), de Ca(2+)-calmoduline-afhankelijke kinase IIdelta-plaats, terwijl het stilleggen van Akt-signaal, door het uitvallen van fosfatidylinositol-afhankelijke kinase-1, resulteerde in verminderde fosforylering van PLN op Thr(17).

Verwijdering van Arg(14) verstoort het herkenningsmotief van proteïnekinase A, wat de fosforylering van phospholamban afschaft en resulteert in constitutieve SERCA-remming.

Gedephosphoryleerd PLN remt tonisch de SR Ca-ATPase (SERCA2a), terwijl fosforylering op Ser16 door PKA en Thr17 door Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMKII) de remming opheft, wat de SR Ca(2+)-opname verhoogt.

Zowel CaMKIIdelta(C) als de nieuwe CaMKIIbeta(4)-isoformen werden gevonden in complex met alphaKAP en SERCA2a bij het SR en konden Thr-17 op phospholamban (PLN), een accessoire subeenheid en bekende regulator van SERCA2a-activiteit, fosforyleren.

Phospholamban is het belangrijkste membraaneiwit van het hart dat gefosforyleerd wordt als reactie op beta-adrenerge stimulatie. In celvrije systemen katalyseert cAMP-afhankelijke proteïnekinase exclusieve fosforylering van serine 16 van phospholamban, terwijl Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase exclusieve fosforylering van threonine 17 geeft (Simmerman, H. K. B., Collins, J. H., Theibert, J. L., Wegener, A. D., en Jones, L. R. (1986) J. Biol. Chem. 261, 13333-13341).


Waarom kunnen mensen geen Neu5Gc (N-Glycolylneuraminezuur) synthetiseren?

Answer: N-Glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) is een siaalzuur dat door dieren wordt gesynthetiseerd, maar niet door mensen of vogels. Mensen missen een functioneel cytidine-monofosfaat-N-acetylneuraminezuur hydroxylase (CMAH) eiwit en kunnen de suiker Neu5Gc, een aangeboren zoogdierlijk signaal van eigenheid, niet synthetiseren. Het verlies van deze suiker veranderde hoe mensen omgaan met enkele van onze dodelijkste pathogenen: malaria, influenza en streptokokken, onder anderen.

Menselijke spieren van normale (geen duidelijke ziekte, n = 3), Becker (BMD, n = 3) en Duchenne (DMD, n = 3) spierdystrofie-individuen vertoonden afwezige tot zeer lage Neu5Gc-kleuring, maar er was enige puntvormige intracellulaire spierkleuring aanwezig in BMD- en DMD-spieren.

N-Glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) is een siaalzuur dat door dieren wordt gesynthetiseerd, maar niet door mensen of vogels.

Mensen missen een functioneel cytidine-monofosfaat-N-acetylneuraminezuur hydroxylase (CMAH) eiwit en kunnen de suiker Neu5Gc, een aangeboren zoogdierlijk signaal van eigenheid, niet synthetiseren. Het verlies van deze suiker veranderde hoe mensen omgaan met enkele van onze dodelijkste pathogenen: malaria, influenza en streptokokken, onder anderen.

Anti-Neu5Gc-antilichamen worden in alle menselijke sera gedetecteerd, hoewel met variabele niveaus en epitoop-herkenningsprofielen. Deze antilichamen spelen waarschijnlijk een rol in verschillende ontstekingsgemedieerde pathologieën, waaronder hart- en vaatziekten en kanker.

Menselijke polyklonale IgG-antilichamen die direct gericht zijn tegen het niet-menselijke siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) zijn potentiële biomarkers en mechanistische bijdragers aan kanker en andere ziekten geassocieerd met chronische ontsteking.

Menselijke heterofiele antilichamen die dierlijke erytrocyten agglutineren, zijn bekend om het niet-menselijke siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) te detecteren.

Het niet-menselijke siaalzuur Neu5Gc is zeer laag aanwezig in neurale voorlopercellen afgeleid van menselijke embryonale stamcellen, gedifferentieerd met B27/N2 en noggin.

Er is recentelijk bezorgdheid geuit dat menselijke embryonale stamcellijnen (HESC) die met de momenteel beschikbare methoden worden gekweekt, beperkte klinische bruikbaarheid kunnen hebben vanwege de immunogeniciteit van het niet-menselijke siaalzuur Neu5Gc dat tijdens het kweken in hun membranen wordt opgenomen.

Mensen zijn genetisch defect in het synthetiseren van het veelvoorkomende zoogdierlijke siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc), maar kunnen het metabolisch opnemen uit voedingsbronnen (vooral rood vlees en melk) in glycoproteïnen en glycolipiden van menselijke tumoren, foetussen en sommige normale weefsels.

Menselijke cellen kunnen Neu5Gc niet synthetiseren vanwege disfunctie van het CMP-Neu5Ac hydroxylase (CMAH) gen, dat CMP-Neu5Ac omzet in CMP-Neu5Gc.

Mensen zijn genetisch niet in staat het zoogdierlijke siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) te produceren, vanwege een inactiverende mutatie in het enzym dat het synthetiseert.

Zoogdieren drukken de siaalzuren N-acetylneuraminezuur (Neu5Ac) en N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc) uit op celoppervlakken, waar ze fungeren als receptoren voor pathogenen, waaronder het influenzavirus A (IAV). Neu5Gc wordt gesynthetiseerd uit Neu5Ac door het enzym cytidine-monofosfaat-N-acetylneuraminezuur hydroxylase (CMAH).

Menselijke cellen kunnen Neu5Gc niet synthetiseren vanwege disfunctie van het CMP-N-acetylneuraminezuur hydroxylase gen, maar kunnen Neu5Gc exogeen en metabolisch opnemen uit voedingsbronnen.

Tot slot tonen we aan dat het gesynthetiseerde Neu5Gc kan worden opgenomen in de glycocalyx van menselijke cellen, die deze suiker van nature niet synthetiseren.

Hier tonen we aan dat SubB een sterke voorkeur heeft voor glycans die eindigen in het siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc), een monosacharide die niet in mensen wordt gesynthetiseerd.


Welke enzym wordt geremd door Orteronel?

Answer: Orteronel remt de 17,20-lyase activiteit van het enzym CYP17A1, dat belangrijk is voor de synthese van androgenen in de testes, bijnieren en prostaatkankercellen. Orteronel wordt gebruikt voor de behandeling van castratie-resistente prostaatkanker.

DOEL: Orteronel (TAK-700) is een niet-steroïde, selectieve, reversibele remmer van 17,20-lyase.

Het geneesmiddel orteronel blokkeerde selectief de lyase-reactie van P450 17A1, maar alleen in het geval van Prog.

Preklinische beoordeling van Orteronel(®), een CYP17A1 enzymremmer bij ratten.

Orteronel (TAK-700) is een nieuw en selectief remmer van CYP17A1, dat tot expressie komt in testiculaire, bijnier- en prostaattumorweefsels.

Orteronel is een niet-steroïde, selectieve remmer van 17,20-lyase die recentelijk in fase 3 klinische ontwikkeling is als behandeling voor castratie-resistente prostaatkanker.

Studies met menselijke levermicrosomen toonden aan dat orteronel zwak CYP1A2, 2C8, 2C9 en 2C19 remt, met IC50-waarden van respectievelijk 17,8, 27,7, 30,8 en 38,8 µM, terwijl orteronel CYP2B6, 2D6 of 3A4/5 niet remt (IC50 > 100 µM).

DOEL: Orteronel (TAK-700) is een experimentele, niet-steroïde, orale remmer van androgeensynthese met een grotere specificiteit voor 17,20-lyase dan voor 17α-hydroxylase.

Op basis van deze observaties werden krachtige middelen ontwikkeld die de AR-as targeten: 1) remmers van CYP17 (een sleutelenzym in de productie van androgenen), zoals abirateron en orteronel; 2) AR-antagonisten die binden aan AR en AR-activatie belemmeren, zoals enzalutamide en ARN-509.

Orteronel remt de 17,20-lyase activiteit van het enzym CYP17A1, dat belangrijk is voor de synthese van androgenen in de testes, bijnieren en prostaatkankercellen.

Remming van 17α-hydroxylase door abirateron leidt tot ophoping van upstream mineralocorticoïden door verlies van cortisol-gemedieerde suppressie van hypofyse adrenocorticotroop hormoon (ACTH), wat een reden is voor de ontwikkeling van CYP17-remmers met verhoogde specificiteit voor 17,20-lyase (orteronel, galeteron en VT-464) die mogelijk zonder exogene corticosteroïden kunnen worden toegediend.

Fase I/II studie van orteronel (TAK-700) – een experimentele 17,20-lyase remmer – bij patiënten met metastatische castratie-resistente prostaatkanker.

Orteronel (TAK-700) is een experimentele, orale, niet-steroïde, selectieve, reversibele remmer van 17,20-lyase, een sleutelenzym in de productie van androgeen hormonen.

Daarom richten sommige moleculen zich op de androgeenbiosynthese, zoals abirateronacetaat en orteronel, die selectieve remmers zijn van het enzym CYP17.

Om verbeterde klinische voordelen te bereiken, worden nieuwe strategieën onderzocht die selectieve remming van de C17,20-lyase activiteit van CYP17 en multitargeting strategieën omvatten die de androgeensynthese en -signalisatie op verschillende punten beïnvloeden. Sommige van deze strategieën – inclusief de geneesmiddelen orteronel, VT-464 en galeteron – worden ondersteund door preklinische gegevens en worden in de kliniek onderzocht.

Naast verdere CYP17-remmers (Orteronel, Galeteron, VT-464 en CFG920), androgenereceptorantagonisten (ARN-509, ODM-201, AZD-3514 en EZN-4176) en het vaccin Prostvac, worden momenteel meer geneesmiddelkandidaten met verschillende werkingsmechanismen of nieuwe indicaties van gelanceerde geneesmiddelen geëvalueerd in verschillende stadia van klinische onderzoeken, waaronder diverse kinase-remmers en platinumcomplexen.

Effect van een experimentele CYP17A1-remmer, orteronel (TAK-700), op oestrogeen- en corticosteroïdensynthese routes bij hypofysectomeerde vrouwelijke ratten en op de serum estradiolspiegels bij vrouwelijke cynomolgusapen.

Orteronel (TAK-700) is een experimentele, niet-steroïde remmer van CYP17A1 met voorkeur voor remming van 17,20-lyase in NCI-H295 cellen.

Samenvattend kan orteronel serum estradiolconcentraties onderdrukken bij hypofysectomeerde vrouwelijke ratten en apen door selectieve remming van CYP17A1-activiteit, wat suggereert dat orteronel effectief kan zijn voor hormoonafhankelijke borstkankers en oestrogeenafhankelijke aandoeningen.

Ontwikkeling en validatie van een RP-HPLC methode voor de kwantificatie van Orteronel (TAK-700), een CYP17A1 enzymremmer, in rattenplasma en de toepassing ervan in een farmacokinetische studie.

Targeting van de bijnier bij castratie-resistente prostaatkanker: een pleidooi voor orteronel, een selectieve CYP-17 17,20-lyase remmer.

Een nieuwe CYP17-remmer, met meer selectieve remming van 17,20-lyase boven 17α-hydroxylase, orteronel (TAK-700), ondergaat momenteel fase III klinische onderzoeken bij pre- en postchemotherapie CRPC.

Effect van een nieuwe 17,20-lyase remmer, orteronel (TAK-700), op androgeensynthese bij mannelijke ratten.

Orteronel remde 17,20-lyase activiteit bij ratten met een IC(50) van 1200 nM maar remde 17α-hydroxylase of 11β-hydroxylase (CYP11B1) activiteit bij ratten niet bij concentraties tot 10 μM.

Orteronel (TAK-700), een nieuwe niet-steroïde 17,20-lyase remmer: effecten op steroïdesynthese in menselijke en apenbijniercellen en serum steroïde niveaus in cynomolgusapen.

Orteronel (TAK-700), een nieuwe, selectieve en krachtige remmer van 17,20-lyase, wordt ontwikkeld als geneesmiddel om androgeensynthese te remmen. In deze studie kwantificeerden we de remmende activiteit en specificiteit van orteronel voor testiculaire en bijnierandrogeenproductie door de effecten op CYP17A1 enzymatische activiteit, steroïdeproductie in apenbijniercellen en menselijke bijnier tumorcellen, en serum niveaus van dehydroepiandrosteron (DHEA), cortisol en testosteron na orale toediening bij gecastreerde en intacte mannelijke cynomolgusapen te evalueren.

Samenvattend remde orteronel krachtig de 17,20-lyase activiteit van apen- en menselijke CYP17A1 en verlaagde het serum androgeenspiegels in vivo bij apen.

Ontdekking van orteronel (TAK-700), een naftylmethylimidazoolderivaat, als een zeer selectieve 17,20-lyase remmer met potentiële bruikbaarheid bij de behandeling van prostaatkanker.

Orteronel (TAK-700), 6-[(7S)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-N-methyl-2-naftamide, is een nieuw, niet-steroïde, selectieve remmer van de 17,20-lyase activiteit van CYP17A – een sleutelenzym in de productie van steroïde hormonen – en wordt ontwikkeld als therapie voor prostaatkanker. Het doel van deze studie was de remmende activiteit van orteronel te verduidelijken, met name de specificiteit voor androgeensynthese-enzymen, in mannelijke ratten – een androgeensynthesemodel dat deze route bij mensen grotendeels weerspiegelt.

Wat betreft menselijke CYP17A1 en menselijke bijnier tumorcellen, remde orteronel 17,20-lyase activiteit 5,4 keer krachtiger dan 17-hydroxylase activiteit in celvrije enzymassays en DHEA-productie 27 keer krachtiger dan cortisolproductie in menselijke bijnier tumorcellen, wat wijst op een grotere specificiteit van remming tussen 17,20-lyase en 17-hydroxylase activiteiten bij mensen versus apen.


Wat is de aandoening waarbij mutaties in U4atac snRNA worden gedetecteerd?

Answer: Mutaties in U4atac snRNA worden verondersteld de oorzaak te zijn van Microcephalic Osteodysplastic Primordial Dwarfism type I (MOPDI), een recessieve vorm van ontwikkelingsstoornis.

Biallelische mutaties van het menselijke RNU4ATAC-gen, dat codeert voor het minor spliceosomale U4atac snRNA, veroorzaken de ontwikkelingsstoornis MOPD I/TALS

Tot op heden zijn negen afzonderlijke mutaties in RNU4ATAC geïdentificeerd bij MOPD I-patiënten.

In dit rapport leggen we een mechanistische basis voor de ziekte MOPD I en tonen we aan dat de inefficiënte splicing van genen die U12-afhankelijke introns bevatten in patiëntencellen te wijten is aan defecten in de vorming van de minor tri-snRNP, en dat de MOPD I-geassocieerde RNU4ATAC-mutaties meerdere aspecten van de minor snRNA-functie kunnen beïnvloeden.

Een homozygote mutatie in RNU4ATAC als oorzaak van microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I (MOPD I) met geassocieerde pigmentaire stoornis.

We beschrijven twee broers, geboren uit gezonde, consanguine ouders, met intra-uteriene en postnatale groeivertraging, microcefalie met abnormaal gyratiepatroon en gedeeltelijke agenese van het corpus callosum, en skeletafwijkingen die doen denken aan die beschreven bij MOPD type I. Dit werd bevestigd door de identificatie van de homozygote g.55G > A-mutatie van RNU4ATAC die codeert voor U4atac snRNA.

Microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I met biallelische mutaties in het RNU4ATAC-gen.

Recentelijk zijn mutaties in het RNU4ATAC-gen, dat codeert voor U4atac, een klein nucleair RNA dat een cruciaal onderdeel is van het minor spliceosoom, gevonden als oorzaak van MOPD I.

Hier beschrijven we de klinische en moleculaire gegevens van 17 gevallen van MOPD I, waaronder 15 eerder niet gerapporteerde gevallen, allemaal met biallelische mutaties in het RNU4ATAC-gen.

Mutaties in U4atac snRNA, een component van het minor spliceosoom, bij de ontwikkelingsstoornis MOPD I.

Door middel van homozygotie-mapping en diepe sequencing tonen we aan dat een gen dat codeert voor U4atac snRNA, een component van het minor U12-afhankelijke spliceosoom, gemuteerd is bij personen met microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type I (MOPD I), een ernstige ontwikkelingsstoornis gekenmerkt door extreme intra-uteriene groeivertraging en meerdere orgaanafwijkingen.

De introductie van wild-type U4atac snRNA in MOPD I-cellen verbeterde U12-afhankelijke splicing.

Associatie van de ontwikkelingsstoornis TALS met defect in de minor splicing component U4atac snRNA.

We identificeerden vier puntmutaties in het U4atac snRNA-component van het minor spliceosoom bij patiënten met hersen- en botafwijkingen en onverklaarde postnatale sterfte [microcephalic osteodysplastic primordial dwarfism type 1 (MOPD 1) of Taybi-Linder syndroom (TALS); Mendelian Inheritance in Man ID nr. 210710].

MOPD I is de eerste ziekte waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met een defect in kleine nucleaire RNA's.


Wat is het bindingsmotief van Sp1?

Answer: Sp1 bindt aan een GC-rijke sequentie-element dat de decanucleotide consensussequentie 5′-(G/T)GGGCGG(G/A)(G/A)(C/T)-3′ (GC-box element) bevat in dubbelstrengs DNA (dsDNA). Gel shift competitie studies en DNase I footprinting analyses toonden aan dat Sp1 specifiek interacteert met het CACCC-motief.

een GC-rijk element (Sp1-bindingsplaats)

Verdere analyse toonde aan dat de DNA-sequentie, TTCAAGTCCCGCCCTCCGCT van -65 tot -46

upstream control region (UCR) die een GC-rijk motief (5'-GGGCGGG-3') bevat en een uniek enhancer-kerngebied (5'-TGCGGTC-3')

Een GC-rijke regio die Sp1- en Sp1-achtige bindingsplaatsen bevat

Gel shift competitie studies en DNase I footprinting analyses toonden aan dat Sp1 specifiek interacteert met het CACCC-motief

In een poging transcriptiefactoren te identificeren die binden aan het CACCC-element, vonden we dat gezuiverd menselijk Sp1, evenals Sp1 in HeLa-nucleaire extract, specifiek kan binden aan een DNA-probe

Sp1 bindt via een omgekeerd CACCC-motief