Wanneer wordt ceritinib gebruikt in plaats van crizotinib?

Answer: Ceritinib is goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve gemetastaseerde NSCLC-patiënten die resistent zijn tegen crizotinib en crizotinib-naïef zijn.

Ceritinib is een ALK-remmer van de tweede generatie die werkzaamheid heeft aangetoond bij patiënten die resistent zijn tegen crizotinib, en wordt daarmee een veelbelovende behandelingsoptie in deze populatie.

Ceritinib is goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve gemetastaseerde NSCLC bij patiënten die intolerant zijn voor of progressie vertonen ondanks therapie met crizotinib.

Ceritinib is werkzaam bij crizotinib-resistente en crizotinib-naïeve patiënten en lijkt een haalbaar alternatief voor ALK-positieve NSCLC.

Al met al tonen onze resultaten aan dat ceritinib crizotinib-resistentie kan overwinnen, in overeenstemming met klinische gegevens die een duidelijke werkzaamheid van ceritinib bij patiënten met crizotinib-resistente ziekte laten zien.

Preklinische gegevens toonden indrukwekkende antitumoractiviteit tegen crizotinib-resistente klonen, en op basis van beschikbare gegevens kan ceritinib een geschikte optie zijn bij crizotinib-resistente NSCLC.

De ALK-remmer ceritinib overwint crizotinib-resistentie bij niet-kleincellige longkanker.

Ceritinib (LDK378): een krachtig alternatief voor crizotinib bij ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker.

We observeerden echter dat ceritinib twee crizotinib-resistente ALK-mutaties, G1202R en F1174C, niet overwon, en een van deze mutaties werd geïdentificeerd in 5 van de 11 biopsieën van patiënten met verworven resistentie tegen ceritinib. Al met al tonen onze resultaten aan dat ceritinib crizotinib-resistentie kan overwinnen, wat overeenkomt met klinische gegevens die een duidelijke werkzaamheid van ceritinib bij patiënten met crizotinib-resistente ziekte laten zien. BETEKENIS: De ALK-remmer van de tweede generatie ceritinib kan verschillende crizotinib-resistente mutaties overwinnen en is krachtig tegen verschillende in vitro en in vivo laboratoriummodellen van verworven resistentie tegen crizotinib. Deze bevindingen vormen de moleculaire basis voor de duidelijke klinische activiteit van ceritinib bij patiënten met ALK-positieve NSCLC met crizotinib-resistente ziekte.

Al met al tonen onze resultaten aan dat ceritinib crizotinib-resistentie kan overwinnen, wat overeenkomt met klinische gegevens die een duidelijke werkzaamheid van ceritinib bij patiënten met crizotinib-resistente ziekte laten zien. De ALK-remmer van de tweede generatie ceritinib kan verschillende crizotinib-resistente mutaties overwinnen en is krachtig tegen verschillende in vitro en in vivo laboratoriummodellen van verworven resistentie tegen crizotinib.

De versnelde goedkeuring van krachtige ALK-remmers, zoals crizotinib en meer recent ceritinib (LDK378), gebaseerd op goed ontworpen fase I/II-studies, is een mijlpaal in klinisch kankeronderzoek en draagt bij aan een nieuw tijdperk van oncogene gerichte therapie, gekenmerkt door elegant klinisch studieontwerp. In deze review presenteren we de huidige kennis over verworven resistentie tegen crizotinib, bekend als een ALK-remmer van de eerste generatie, en mogelijke oplossingen om de kosteneffectiviteit te verbeteren. Tevens bespreken we het verschil tussen ceritinib en crizotinib; preklinische gegevens en resultaten van de elegante vroege klinische studie van ceritinib die leidde tot versnelde goedkeuring, farmacokinetiek, veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid, de geactualiseerde resultaten (bijv. werkzaamheid bij hersenmetastasen), het robuuste ontwerp van lopende fase II/III-studies, en toekomstige richtingen van ceritinib als krachtig alternatief voor crizotinib bij ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker.

In deze review presenteren we de huidige kennis over verworven resistentie tegen crizotinib, bekend als een ALK-remmer van de eerste generatie, en mogelijke oplossingen om de kosteneffectiviteit te verbeteren. Tevens bespreken we het verschil tussen ceritinib en crizotinib; preklinische gegevens en resultaten van de elegante vroege klinische studie van ceritinib die leidde tot versnelde goedkeuring, farmacokinetiek, veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid, de geactualiseerde resultaten (bijv. werkzaamheid bij hersenmetastasen), het robuuste ontwerp van lopende fase II/III-studies, en toekomstige richtingen van ceritinib als krachtig alternatief voor crizotinib bij ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker. Copyright © 2015 Elsevier Inc.


Wat voor soort enzym is peroxiredoxine 2 (PRDX2)?

Answer:
Peroxiredoxine 2 (PRDX2) is een antioxidant enzym dat cysteïneresiduen gebruikt om peroxiden af te breken.
Peroxiredoxine-2 (PRDX2), een enzym dat waterstofperoxide en lipideperoxiden reduceert
Peroxiredoxine 2 (Prx2) is een thiol-afhankelijke peroxidase.

Peroxiredoxine-2 (PRDX-2) is een antioxidant en chaperonne-achtig eiwit dat cruciaal is voor de cel functie.

We vonden dat het antioxidant enzym peroxiredoxine-2 (Prx2) omgekeerd correleerde met de metastatische capaciteit van menselijke melanoomacellen.

Het doel van deze studie was om de gonadotropine regulatie van het antioxidant enzym sulfiredoxine (Srx) en peroxiredoxine 2 (PRDX2) expressies en modificatie tijdens het ovulatieproces bij ratten te onderzoeken.

De mRNA-profiler array toonde meer dan 2-voudige differentiële expressie van 32 genen gerelateerd aan oxidatieve stress in niet-gestimuleerde moDCs, inclusief peroxiredoxine-2 (PRDX2), een enzym dat waterstofperoxide en lipideperoxiden reduceert.

Peroxiredoxine-2 (Prx-2) is een overvloedig voorkomend zoogdierenzym dat beschermt tegen oxidatieve stress.

Peroxiredoxine 2 (PRDX2) staat bekend als een antioxidant enzym waarvan de hoofdfunctie de reductie van H(2)O(2) in cellen is.

Deze gegevens geven aan dat Srx1-activiteit muizen beschermt tegen de dodelijkheid van endotoxische shock, waarbij dit enzym wordt toegevoegd aan andere gastheerfactoren, zoals NRF2 en peroxiredoxine 2, die door het reguleren van cellulair reactief zuurstofniveau fungeren als belangrijke modificeerders in de pathogenese van sepsis.

Een van de geïdentificeerde eiwitten was peroxiredoxine 2 (Prx2), een antioxidant enzym.

Peroxiredoxine-2 (Prdx2), een krachtige peroxide-reducent, is het derde meest overvloedige eiwit in de erytrocyt en wordt verondersteld een grote rol te spelen in de oxidatieve verdediging van de cel.

Belangrijk is dat we ook aantonen dat het antioxidant enzym Prx2 (peroxiredoxine 2) een kritisch cytoplasmatisch doelwit is van cdk5.

Menselijke erytrocyt peroxiredoxine 2 (Prx2) is een typische 2-cys cytosolische peroxiredoxine met thiol-afhankelijke waterstofperoxide vangstactiviteit.

Peroxiredoxine 2 (Prx2) is een antioxidant enzym dat cysteïneresiduen gebruikt om peroxiden af te breken.

Peroxiredoxine 2 (PRDX2), een antioxidant enzym, was het meest opgereguleerd terwijl tribbles homolog 3 (TRB3), een pro-apoptotisch eiwit, het meest omlaag gereguleerd was, wat wijst op een gunstig effect van lithium op neuronale cellen.

Na 5 Gy bestraling nam de relatieve hoeveelheid peroxiredoxine 2, een antioxidant enzym, en latexine, een remmer van carboxypeptidase, toe.

Peroxiredoxine 2 (Prx2), een thiol-afhankelijke peroxidase, is het derde meest overvloedige eiwit in de erytrocyt, en het ontbreken ervan in knock-out muizen leidt tot hemolytische anemie.

Suppressie subtractieve hybridisatie uitgevoerd op Downsyndroom (DS) versus controle foetale hersenen toonde differentiële expressie van peroxiredoxine 2 (PRDX2), gelokaliseerd op 13q12. Peroxiredoxines zijn antioxidant enzymen betrokken bij de bescherming van eiwitten en lipiden tegen oxidatieve schade en in cellulaire signaalroutes die apoptose reguleren. T


Is de lengte van de poly(A)-staart betrokken bij menselijke ziekten?

Answer: Ja. Ernstig verkorte poly(A)-staarten van mitochondriale mRNA's bleken betrokken te zijn bij een autosomaal recessieve spastische ataxie met optische atrofie.

In menselijke mitochondriën is polyadenylering van mRNA, uitgevoerd door de in de kern gecodeerde mitochondriale poly(A) RNA-polymerase, essentieel voor het behoud van mitochondriale genexpressie. Ons moleculair onderzoek van een autosomaal recessieve spastische ataxie met optische atrofie, aanwezig bij de Old Order Amish, identificeerde een mutatie in MTPAP die geassocieerd is met het ziektefenotype. Bij poly(A)-staartlengte-assays bleken mitochondriale mRNA's van getroffen individuen ernstig verkorte poly(A)-staarten te hebben.


Waarom grafische verwerkingseenheden (GPU's) geschikter zijn voor biologische taken dan centrale verwerkingseenheden (CPU's)?

Answer: Traditionele centrale verwerkingseenheden (CPU's) bereiken hun limiet in verwerkingskracht en zijn niet primair ontworpen voor multithreaded toepassingen. Grafische verwerkingseenheden (GPU's) daarentegen zijn betaalbare, schaalbare computerkrachtpatsers die, dankzij de steeds toenemende vraag naar hogere kwaliteit graphics, hun limiet nog niet hebben bereikt. Typisch hebben high-end CPU's 8-16 cores, terwijl GPU's meer dan 2.500 cores kunnen hebben. GPU's zijn ook, van ontwerp uit, sterk parallel, multicore en multithreaded, en kunnen duizenden threads aan die dezelfde berekening uitvoeren op verschillende subsets van een grote dataset. Deze capaciteit maakt ze perfect geschikt voor biologische analysetaken. Onlangs is dit potentieel door veel bio-informatica onderzoekers gerealiseerd en is een grote verscheidenheid aan tools en algoritmen naar GPU's overgezet, of vanaf de basis ontworpen om het gebruik van beschikbare cores te maximaliseren.

De globale snelheidsverhogingen van 22,11, 38,80 en 44,80 werden gevonden door de parallelle berekening van één GPU, twee GPU's met een exacte rotatie-operator, en twee GPU-versies met een benaderende rotatie-operator te vergelijken met seriële berekening op de CPU.

Evalueer het gebruik van general-purpose graphics processing units (GPGPU's) om de prestaties van MODFLOW te verbeteren; een ongestructureerde preconditioned conjugate gradient (UPCG) solver is ontwikkeld.

De UPCG solver gebruikt een compressed sparse row opslagmethode en omvat Jacobi, zero fill-in incomplete, en modified-incomplete lower-upper (LU) factorisatie, en gegeneraliseerde least-squares polynomiale preconditioners. De UPCG solver bevat ook opties voor sequentiële en parallelle oplossing op de centrale verwerkingseenheid (CPU) met OpenMP.

Tests geven aan dat GPGPU-snelheidsverhogingen van de orde 2 tot 8, ten opzichte van de standaard MODFLOW preconditioned conjugate gradient (PCG) solver, kunnen worden bereikt wanneer (1) geheugenoverdrachten tussen CPU en GPGPU geoptimaliseerd zijn, (2) het percentage tijd besteed aan geheugenoverdrachten tussen CPU en GPGPU klein is ten opzichte van de rekentijd, (3) high-performance GPGPU-kaarten worden gebruikt, en (4) CPU-GPGPU combinaties worden ingezet om sequentiële operaties uit te voeren die moeilijk te paralleliseren zijn.

Een list-mode ToF OSEM bibliotheek is ontwikkeld op het GPU-CUDA platform. Onze studies tonen aan dat de GPU-hertaling aanzienlijk sneller is dan een single-threaded referentie CPU-methode, vooral voor ToF-verwerking, terwijl vrijwel identieke beelden worden geproduceerd.

Wanneer toegepast op lijnprojectieoperaties voor niet-ToF list-mode PET, is deze nieuwe GPU-CUDA methode >200 keer sneller dan een single-threaded referentie CPU-implementatie.

De GPU-gebaseerde parallelle implementatie van het Gillespie stochastische simulatie-algoritme (SSA), de logarithmische directe methode (LDM) en de next reaction methode (NRM) is ongeveer 85 keer sneller dan de sequentiële implementatie van de NRM op een centrale verwerkingseenheid (CPU).

Het verkennen van fundamentele biologische processen die de geforceerde ontknoping van multimerische eiwitten, de schuifbeweging in proteïnevezels en de mechanische vervorming van biomoleculaire assemblages onder fysiologische krachten omvat, is uitdagend zelfs voor gedistribueerde computersystemen.

We hebben de computationele prestaties van een end-to-end toepassing van het programma beoordeeld, waarbij alle stappen van het algoritme op een GPU draaien, door de simulatie tijd en geheugengebruik te profileren voor een aantal testsystemen.

Onze resultaten tonen aan dat GPGPU's aanzienlijke snelheidsverhoging kunnen bieden ten opzichte van conventionele processors.

Verken de kracht en haalbaarheid van het gebruik van programmeerbare grafische verwerkingseenheden (GPU's) voor real-time rendering en het weergeven van grote 3D medische datasets voor stereoscopische display werkstations.

De prestaties van rendering en weergave werden gemeten en vergeleken tussen GPU-gebaseerde en centrale verwerkingseenheid (CPU)-gebaseerde programmering. De resultaten geven aan dat GPU-gebaseerde programmering in staat was om grote 3D datasets in real-time interactieve snelheden te renderen met stereografische displays.


Welke schildklierhormoonanalogen worden gebruikt in humane studies?

Answer: TRIAC en TETRAC zijn twee verschillende schildklierhormoonanalogen die worden gebruikt in humane studies

Hier evalueren we het therapeutische potentieel van het TH-analoog 3,5,3',5'-tetraiodothyroazijnzuur (tetrac) als vervanging voor T(4) in de hersenontwikkeling.

Deze behandeling was voldoende om TH-afhankelijke neuronale differentiatie in het cerebellum, de cerebrale cortex en het striatum te bevorderen, maar was niet effectief in het onderdrukken van hypothalamische TRH-expressie.

In de huidige studie onderzochten we het effect van een natuurlijk schildklierhormoonanaloog - 3,3?,5-trijodothyroazijnzuur (TRIAC) op het reguleren van proliferatie en differentiatie en het mogelijke moleculaire mechanisme in normale menselijke epidermale keratinocyten en C57BL/6-muizen.

TRIAC was effectief en veilig in het verbeteren van de effecten van hyperthyreoïdie en ADHD-symptomen bij een kind met bekende genetische RTH.


Hebben patiënten met het Marfan-syndroom een verhoogd risico op hartritmestoornissen?

Answer: Patiënten met het Marfan-syndroom hebben een verhoogd risico op hartritmestoornissen

Het Marfan-syndroom (MFS) is een variabel, autosomaal dominant bindweefselziekte. Bij MFS kunnen ernstige ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood (SCD) optreden.

Patiënten met Marfan hebben een verhoogd risico op hartritmestoornissen.

Ventriculaire aritmieën werden aangetroffen bij 21% en waren geassocieerd met een vergrote linker ventrikel, mitralisklep prolaps en afwijkingen in de repolarisatie.

Cardiale complicaties zijn zeldzaam bij jonge patiënten met het Marfan-syndroom die medische therapie en nauwlettende klinische follow-up ondergaan. Plotselinge dood komt nog steeds voor en lijkt vaker voor te komen bij patiënten met een verwijd linker ventrikel. Linker ventrikel dilatatie kan predisponeren tot veranderingen in de repolarisatie en fatale ventriculaire aritmieën.


Wat zijn de behandelingen van keuze voor GIST (gastro-intestinale stromale tumor)?

Answer: De chirurgische resectie is een behandeling van keuze voor gastro-intestinale stromale tumoren. Er is aangetoond dat adequate chirurgische resectie correleert met hoge 5-jaars overlevingspercentages voor patiënten met maag-GIST. Wanneer ze gelokaliseerd zijn, is de behandeling van keuze chirurgische excisie, maar gevorderde tumoren reageren beperkt op chemotherapie of radiotherapie. Imatinib (STI571 of Glivec) is een selectieve remmer van tyrosinekinase-eiwitten die met succes is gebruikt bij de behandeling van gevorderde GIST.

Traditioneel is de behandeling van keuze voor primaire ziekte chirurgische resectie

geen enkele chirurg of instelling krijgt uitgebreide ervaring met deze patiënten, waardoor passende besluitvorming moeilijk is, vooral sinds de introductie van de tyrosinekinase-remmer imatinib, die een belangrijk aanvullend beheersinstrument is geworden

Chirurgie gericht op een R0-resectie blijft de hoeksteen van de behandeling.

De behandeling van keuze voor GIST is chirurgische resectie

Extra-luminale colische gastro-intestinale stromale tumoren zijn zeer zeldzaam en kunnen zich presenteren als een buikmassa. Resectie is de behandeling van keuze.

Chirurgie blijft de enige curatieve behandeling voor gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).

Wanneer ze gelokaliseerd zijn, is de behandeling van keuze chirurgische excisie, maar gevorderde tumoren reageren beperkt op chemotherapie of radiotherapie. Imatinib (STI571 of Glivec) is een selectieve remmer van tyrosinekinase-eiwitten die met succes is gebruikt bij de behandeling van gevorderde GIST.

Daarom kan Imatinib een therapeutisch alternatief zijn bij patiënten met gemetastaseerde GIST.

De chirurgische resectie is een behandeling van keuze voor gastro-intestinale stromale tumoren. Er is aangetoond dat adequate chirurgische resectie correleert met hoge 5-jaars overlevingspercentages voor patiënten met maag-GIST.

Ongeveer 80% van de patiënten met gemetastaseerde GIST profiteert van imatinib, hoewel verworven resistentie tegen het middel kan ontstaan. Voor patiënten met primaire GIST blijft chirurgie de behandeling van keuze, en of de uitkomst verbetert door adjuvante imatinib wordt momenteel uitgebreid onderzocht.

De combinatie van imatinib-therapie en chirurgie kan ook effectief zijn bij een subset van patiënten met gemetastaseerde of niet-reseceerbare primaire GIST.


Lijst Kartagener-syndroom triade.

Answer: De triade van situs inversus, bronchiectasie en sinusitis staat bekend als het Kartagener-syndroom.

De triade van situs inversus, bronchiectasie en sinusitis staat bekend als het Kartagener-syndroom.

ACHTERGROND: KARTAGENER-SYNDROOM (KS) IS EEN ZELDZAME AANGEBOREN AANDOENING GEKENMERKT DOOR EEN KLINISCHE TRIAD VAN SYMPTOMEN: situs inversus, chronische rhinosinusitis en bronchiectasie.

Het Kartagener-syndroom is een zeer zeldzame aangeboren afwijking bestaande uit een klassieke triade van sinusitis, situs inversus en bronchiectasie.

Het Kartagener-syndroom (KS), een autosomaal recessief overervende aandoening, wordt gekenmerkt door de triade van situs inversus, bronchiectasie en sinusitis.

In 1933 rapporteerde Manes Kartagener, een longarts uit Zürich, vier patiënten met de triade van sinusitis, bronchiectasie en situs inversus.

Er wordt een geval beschreven van een negen jaar en acht maanden oud kind met het Kartagener-syndroom (triade): chronische maxillaire sinusitis, bronchiectasie en "situs inversus totalis".

Het Kartagener-syndroom is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een triade van symptomen—bronchiectasie, situs inversus en sinusitis—en wordt geclassificeerd als een immotiel ciliair syndroom.

Het Kartagener-syndroom wordt gekenmerkt door de klinische triade van bronchitis, sinusitis en situs inversus.

Het Kartagener-syndroom is een bekende klassieke triade van presentaties bestaande uit bronchiectasie, sinusitis en situs inversus.

Het Kartagener-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door de triade van situs inversus, inclusief dextrocardie, bronchiectasie en paranasale sinusitis.

Het Kartagener-syndroom is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door een triade van symptomen: bronchiectasie, situs inversus en sinusitis als gevolg van defecte ciliaire beweeglijkheid.

Oor-, neus- en keelsymptomen en -tekens werden bestudeerd bij 15 patiënten met het Kartagener-syndroom: een triade bestaande uit chronische rhinosinusitis, chronische bronchitis met bronchiectasie en situs inversus.

Het Kartagener-syndroom (een klinische variant van primaire ciliaire dyskinesie) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de triade van chronische sinusitis, bronchiectasie en situs inversus met dextrocardie.

Het Kartagener-syndroom is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening bestaande uit de triade van sinusitis, bronchiectasie en situs inversus met dextrocardie.

Een uitgebreide klinisch-morfologische studie van 24 kinderen met het Zivert-Kartagener-syndroom bevestigde de volledige triade (bronchiectasie, onderontwikkeling van de sinussen en transpositie van de ingewanden) bij allen.

De triade situs viscerum inversus, bronchiectasie en sinusitis staat bekend als het Kartagener-syndroom.

We presenteren een geval van een patiënt met klinisch zekere ALS, die eerder leed aan het Kartagener-syndroom, dat wordt gekenmerkt door de triade bestaande uit chronische sinusitis, bronchiectasie en situs inversus. Recente linkage- en mutatieanalyses identificeerden verschillende genen die verantwoordelijk zijn voor het Kartagener-syndroom.


Welke ziekte wordt geassocieerd met de ectopische expressie van het eiwit gecodeerd door het gen DUX4?

Answer: Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) is een progressieve spierdystrofie veroorzaakt door verminderde epigenetische repressie van de D4Z4 macrosatelliet herhalingen en ectopische expressie van DUX4, een retrogen dat een kiemlijn transcriptiefactor codeert die in elke herhaling aanwezig is.

De expressie van DUX4 is bevestigd in zowel FSHD-cellen als biopsieën door verschillende laboratoria.

Deze resultaten geven aan dat moleculaire markers van de ziekte al tijdens het foetale leven tot expressie komen, wat een nieuw onderzoeksgebied opent voor mechanismen die leiden tot FSHD.

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) is een progressieve spierdystrofie veroorzaakt door verminderde epigenetische repressie van de D4Z4 macrosatelliet herhalingen en ectopische expressie van DUX4, een retrogen dat een kiemlijn transcriptiefactor codeert die in elke herhaling aanwezig is.

DUX4, de primaire kandidaat voor de pathogenese van FSHD, is meer dan tien keer verhoogd in FSHD-myoblasten en myotuben met korte telomeren, en de expressie ervan is omgekeerd evenredig met de telomeerlengte. FSHD kan de eerste bekende menselijke ziekte zijn waarbij telomeerpositie-effect (TPE) bijdraagt aan het leeftijdsgerelateerde fenotype.

De opregulatie van het DUX4-retrogen uit de laatste D4Z4 herhaalde eenheid wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan de pathofysiologie van FSHD. Echter, niemand weet wat het spieraandoening veroorzaakt en wanneer de afwijking ontstaat.

Recente studies hebben een plausibel ziekte mechanisme voor FSHD geleverd waarin FSHD het gevolg is van ongepaste expressie van de kiemlijn transcriptiefactor DUX4.

Recente studies hebben voorgesteld dat de pathologie van FSHD wordt veroorzaakt door de misexpressie van het DUX4 (double homeobox 4) gen, resulterend in de productie van een pathogeen eiwit, DUX4-FL, dat is gedetecteerd in FSHD, maar niet in niet-aangedane controle myogene cellen en spierweefsel.

DUX4, een homeobox-bevattend gen aanwezig in een tandemreeks, wordt in verband gebracht met facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD), een autosomaal dominante ziekte.

Een DUX4-transcript afkomstig van de laatste herhalingseenheid in een ingekorte reeks wordt geassocieerd met pathogenese, maar het is onduidelijk hoe.

Het pathogene effect van DUX4 in FSHD kan tijdelijk optreden bij of vóór het stadium van myoblastvorming om een cascade van gen dysregulatie te initiëren. Dit staat in contrast met de huidige nadruk op toxische effecten van experimenteel opgehoogde DUX4-expressie in de myoblast- of myotubestadia.

Double homeobox 4 (DUX4) is een kandidaat-ziektegen voor facioscapulohumerale dystrofie (FSHD), een van de meest voorkomende spierdystrofieën gekenmerkt door progressieve skeletspierdegeneratie.

Bij FSHD resulteert de combinatie van inefficiënte chromatinesilencing van de D4Z4-herhaling en polymorfismen op de FSHD-permissieve allelen die de DUX4-mRNA's stabiliseren die uit de herhaling voortkomen, in ongepaste DUX4-eiwitexpressie in spiercellen.

Bij facioscapulohumerale spierdystrofie wijzen recente bevindingen op een gestabiliseerd DUX4-transcript binnen de ingekorte D4Z4-herhalingen, wat de deur opent voor een RNA-interferentie behandelstrategie.

Abnormale expressie van DUX4 uit de laatste eenheid van de D4Z4-reeks wordt voorgesteld als de oorzaak van FSHD.

Paired-like homeodomain transcriptiefactor 1 (PITX1) werd voorgesteld als onderdeel van de ziekte mechanismen van facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD).

Facioscapulohumerale spierdystrofie type 1 (FSHD1) wordt veroorzaakt door contractie van de D4Z4-herhalingsreeks op chromosoom 4 tot een grootte van 1-10 eenheden. Het resterende aantal D4Z4-eenheden correleert omgekeerd met de klinische ernst, maar er bestaat aanzienlijke klinische variabiliteit. Elke eenheid bevat een kopie van het DUX4-retrogen.

Facioscapulohumerale spierdystrofie is genetisch gekoppeld aan een verminderd aantal (≤ 8) D4Z4-herhalingen op 4q35 gecombineerd met het 4A(159/161/168) DUX4 polyadenyleringssignaal haplotype.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een van de meest voorkomende volwassen spierdystrofieën.

We richten ons voornamelijk op de expressie van DUX4-isoformen omdat de expressie van DUX4 is bevestigd in zowel FSHD-cellen als biopsieën door verschillende laboratoria.

Facio-scapulo-humerale dystrofie (FSHD) ontstaat door deleties in de subtelomerische macrosatelliet D4Z4-reeks op de 4q35-regio. Opregulatie van het DUX4-retrogen uit de laatste D4Z4-herhaalde eenheid wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan de pathofysiologie van FSHD.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een veelvoorkomende vorm van spierdystrofie gekenmerkt door asymmetrische progressieve zwakte en atrofie van de gezichtsspieren, schouder- en bovenarmspieren, vaak vergezeld van gehoorverlies en retinale vasculopathie. FSHD is een autosomaal dominante ziekte gekoppeld aan chromosoom 4q35, maar het veroorzakende gen blijft controversieel. DUX4 is een leidende kandidaat als veroorzaker van FSHD. Echter, DUX4-expressie is extreem laag in FSHD-spier, en er is geen DUX4-diermodel dat de pathologie bij menselijke FSHD weerspiegelt. Hier tonen we aan dat de misexpressie van zeer lage niveaus van menselijk DUX4 in zebravisontwikkeling de fenotypen nabootst die worden gezien bij menselijke FSHD-patiënten.

Onze resultaten suggereren dat de misexpressie van DUX4-fl, zelfs op extreem laag niveau, het fenotype kan nabootsen dat wordt waargenomen bij FSHD-patiënten in een gewerveld model. Deze resultaten ondersteunen sterk de huidige hypothese voor een rol van DUX4 in de pathogenese van FSHD.

Facioscapulohumerale ziekte (FSHD) is een dominant overervende progressieve myopathie geassocieerd met aberrante productie van de transcriptiefactor Double Homeobox Protein 4 (DUX4). De expressie van DUX4 is afhankelijk van een open chromatinestructuur van de D4Z4 macrosatellietreeks en een specifiek haplotype op chromosoom 4.

Zelfs wanneer aan deze vereisten wordt voldaan, zijn DUX4-transcripten en eiwit alleen detecteerbaar in een subset van cellen, wat aangeeft dat aanvullende beperkingen de productie van DUX4 reguleren.

Autosomaal dominante facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) heeft een ongewoon pathogenetisch mechanisme. FSHD wordt veroorzaakt door deletie van een subset van D4Z4 macrosatelliet herhalingseenheden in de subtelomeer van chromosoom 4q. Recente studies leveren overtuigend bewijs dat een retrogetransponeerd gen in de D4Z4-herhaling, DUX4, wordt tot expressie gebracht in de menselijke kiemlijn en vervolgens epigenetisch wordt gesilenced in somatische weefsels.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een dominante ziekte gekoppeld aan contracties van de D4Z4-herhalingsreeks in 4q35. We hebben eerder een double homeobox-gen (DUX4) geïdentificeerd binnen elke D4Z4-eenheid dat een transcriptiefactor codeert die tot expressie komt in FSHD maar niet in controle-myoblasten. DUX4 en zijn doelgenen dragen bij aan de globale dysregulatie van genexpressie die wordt waargenomen in FSHD.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een autosomaal dominante aandoening gekoppeld aan contracties van de D4Z4-herhalingsreeks in de subtelomerische regio van chromosoom 4q.

Daarnaast toonden we aan dat het double homeobox 4-gen (DUX4), dat binnen de D4Z4-herhalingseenheid ligt, was opgereguleerd in myoblasten van patiënten op zowel mRNA- als eiwitniveau.

Onze resultaten suggereren dat de opregulatie van zowel DUX4 als PITX1 in FSHD-spieren mogelijk een cruciale rol speelt in de moleculaire mechanismen van de ziekte.

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) wordt gekenmerkt door chromatineontspanning van de D4Z4 macrosatellietreeks op chromosoom 4 en expressie van het D4Z4-gecodeerde DUX4-gen in skeletspier.


Welke G-eiwit is essentieel voor de vorming en functie van lamellipodia?

Answer: De rekrutering van het kleine G-eiwit Rac1 naar het plasmamembraan is essentieel voor het induceren van de lokale vorming van gespecialiseerde cellulaire processen die lamellipodia worden genoemd.

We hebben specifiek vastgesteld dat het Spa-homologiedomein (aa 250-420) van GIT1 vereist is voor de lokalisatie van het GIT1-cortactinecomplex aan de voorste rand. De mechanismen omvatten extracellulaire signaal-gereguleerde kinasen 1 en 2-gemedieerde Cortactine-S405 fosforylering en activatie van Rac1/Cdc42.

We toonden de bruikbaarheid van dit systeem aan met LAD-constructen die het kleine G-eiwit Rac1 naar het plasmamembraan kunnen rekruteren en de lokale vorming van lamellipodia kunnen induceren als reactie op gerichte belichting.

We ontdekten dat fibroblasten van EDG-1 null embryo's niet migreerden naar PDGF of SPP, en remming van de beweeglijkheid correleerde met defecte activatie van het kleine guanosinetrifosfatase Rac, dat vereist is voor de vorming van lamellipodia en directionele locomotie.

Verwijdering van edg-1 of remming van sphingosine kinase onderdrukte chemotaxis naar PDGF en ook de activatie van het kleine guanosinetrifosfatase Rac, dat essentieel is voor de uitstulping van lamellipodia en voorwaartse beweging.

Bewijs uit deze modellen geeft aan dat migratie een zeer complex proces is, dat waarschijnlijk de strak gecontroleerde ruimtelijke en temporele interactie van meerdere factoren omvat:

(v) moleculen die de cytoskeletfunctie reguleren (bijv. Rac), wat de vorming van gespecialiseerde cellulaire processen genaamd lamellipodia mogelijk maakt.


Wat zijn de belangrijkste functies van de APOBEC3-familie van eiwitten?

Answer: De APOBEC3-familie van cytidine deaminases speelt een cruciale rol in de gastheer-gemedieerde verdediging tegen exogene virussen, met name het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1), en endogene transposabele elementen, zoals LINE-1 en Alu-retrotransposons.

De APOBEC3-cytidine deaminases spelen een cruciale rol in de gastheer-gemedieerde verdediging tegen exogene virussen, met name het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) en endogene transposabele elementen

de identificatie van APOBEC3G (A3G) als een krachtige restrictiefactor van HIV-1

extra A3-familieleden zijn geïdentificeerd als antivirale eiwitten, mechanistische details van het restrictieve vermogen van deze eiwitten zijn opgehelderd

Menselijke APOBEC3 (A3) eiwitten zijn cellulaire cytidine deaminases die de replicatie van retrovirussen krachtig beperken door virale cDNA te hypermuteren en/of reverse transcriptie te remmen

A3F en A3G zijn de krachtigste remmers van HIV-1

APOBEC3A is een specifieke remmer van de vroege fasen van HIV-1-infectie in myeloïde cellen

we tonen aan dat de pool van APOBEC3A in doelcellen de vroege fasen van HIV-1-infectie remt

Onze resultaten geven aan dat APOBEC3A een eerder niet-erkende antivirale factor is die primatenlentivirussen specifiek in myeloïde cellen aanvalt en die werkt tijdens de vroege fasen van infectie direct in doelcellen

Foamy virus Bet-eiwitten functioneren als nieuwe remmers van de APOBEC3-familie van aangeboren antiretrovirale verdedigingsfactoren.

Deze remming correleerde met het inpakken van remmende APOBEC3-eiwitten in PFV-virions, door een specifieke PFV Gag/APOBEC3-interactie, en resulteerde in de G naar A-hypermutatie van PFV reverse-transcripten

[Antivirale verdediging door APOBEC3-familie-eiwitten].

Alle APOBEC3-familie-eiwitten remmen LINE-1-retrotranspositie verschillend.

Deze bevindingen roepen de mogelijkheid op dat de verschillende APOBEC3-familieleden functioneren om specifieke lentivirussen te neutraliseren.


Welke histonmodificaties worden geassocieerd met constitutief heterochromatine?

Answer: Sterke methylatie op H3 lysine 9 kwam bij voorkeur voor in heterochromatische chromocentra van Arabidopsis-nuclei. Over het algemeen is heterochromatine gekoppeld aan trimethylatie van H3 op lysine 9 en parsimonie-analyse toont aan dat histon H3K9-methylatie, naast histondeacetylatie, het evolutionair meest stabiele heterochromatische merkteken is. Klassieke histonmodificaties die geassocieerd zijn met heterochromatine omvatten ook H3K27me1 en H3K27me2. De functie van H3K36me3 is niet beperkt tot actief getranscribeerde regio's en kan bijdragen aan de samenstelling van heterochromatine. Andere histonmethylatie-merken die gewoonlijk in constitutief heterochromatine worden gevonden zijn H4K20me3, H3K9me3 en H3K79me3. H3S10P is een goede marker van pericentromerisch heterochromatine.

Opmerkelijk is dat in somatische cellen van zoogdieren H3S10P begint in het pericentromerisch heterochromatine tijdens de late G2-fase, en dat fosforylering zich verspreidt over de chromosoomarmen in de profase, waarbij het behouden blijft tot het begin van de anafase wanneer het wordt gede-fosforyleerd.

Op basis van deze bevindingen geloven we dat H3S10P een goede marker is van pericentromerisch heterochromatine, vooral in de late 1- en 2-celligestadia, omdat het beide ouderlijke genomen labelt en dat het kan worden gebruikt om epigenetische regulatie en heterochromatine-mechanismen in vroege pre-implantatie-embryo's verder te onderzoeken.

3S10-fosforylering markeert constitutief heterochromatine tijdens de interfase in vroege muisembryo's tot het 4-celligestadium.

H3-trimethylatie op lysine 36 wordt geassocieerd met constitutief en facultatief heterochromatine.

We tonen hier aan dat het maternale Snurf-Snrpn 3-Mb gebied, dat wordt stilgelegd door een krachtig transcriptie-repressief mechanisme, uniform verrijkt is in histonmethylatie-merken die gewoonlijk in constitutief heterochromatine worden gevonden, zoals H4K20me3, H3K9me3 en H3K79me3.

We tonen aan dat de depositie van H3K36me3 binnen dit grote heterochromatine-domein niet correleert met transcriptie-activiteiten, wat suggereert dat er een alternatieve route bestaat voor de depositie van deze histonmodificatie.

Daarnaast tonen we aan dat H3K36me3 duidelijk verrijkt is op het niveau van pericentromerisch heterochromatine in muis embryonale stamcellen en fibroblasten.

Dit resultaat geeft aan dat H3K36me3 geassocieerd is met zowel facultatief als constitutief heterochromatine.

Onze gegevens suggereren dat de functie van H3K36me3 niet beperkt is tot actief getranscribeerde regio's en kan bijdragen aan de samenstelling van heterochromatine, in combinatie met andere histonmodificaties.

Accumulation van histon H3.3 en euchromatische histonmodificaties in pericentromerisch heterochromatine als reactie op een afname van DNA-methylatieniveaus.

In deze studie tonen we aan dat remming van DNA-methylatie in muisfibroblastcellen histonmodificatie en de subnucleaire lokalisatie van histon H3.3 beïnvloedt op een celcyclus-afhankelijke wijze.

Bovendien vonden we dat histon H3.3 werd gedeponeerd op het pericentromerisch heterochromatine vóór de accumulatie van de euchromatische histonmodificaties.

Klassieke histonmodificaties geassocieerd met heterochromatine, waaronder H3K9me2, H3K27me1 en H3K27me2, waren verspreid over zowel A- als B-chromosomen.

Echter, H3K27me2 vertoonde een verlaagd niveau op het B-chromosoom vergeleken met de A-chromosomen en was niet geassocieerd met sommige klassen van constitutief heterochromatine.

Recentelijk geanalyseerde H3K9-methyltransferases (HMTases) zoals SUV39H1, Clr4p, DIM-5, Su(var)3-9 of SUVH2 zijn verantwoordelijk voor de totstandbrenging van histon H3 lysine 9 methylatie (H3K9me), die nauw verbonden is met heterochromatinisatie.

Heterochromatische histon H3K9 methyltransferases hebben hun sporen achtergelaten.

Samenstelling en parsimonie-analyse tonen aan dat histon H3K9 methylatie, naast histondeacetylatie, het evolutionair meest stabiele heterochromatische merkteken is, dat wordt vastgesteld door ten minste twee subfamilies van gespecialiseerde heterochromatische HMTases in bijna alle bestudeerde eukaryoten.

Getrimethyliseerd H3(K9) markeert pericentromerisch constitutief heterochromatine en het mannelijke Y-chromosoom, terwijl H2A.Z dramatisch verminderd is op deze chromosomale locaties.

Van acht geteste antilichamen was dat voor histon H4 geacetyleerd op lysine 4, 8, 12 of 16 het beste om constitutief heterochromatine te onderscheiden van niet-uitgedrukt euchromatine, maar de verschillen in de mate van immunoprecipitatie van deze twee typen chromatine waren slechts bescheiden, hoewel zeer reproduceerbaar.

Daarnaast werd immunocytochemische analyse uitgevoerd met een antilichaam tegen heterochromatine-eiwit 1alpha (HP1alpha), waarvan de voorkeurbinding aan heterochromatine is gekoppeld aan trimethylatie van H3 op lysine 9.

Onze gecombineerde ChIP- en immunocytochemische resultaten suggereren dat factoren anders dan hypoacetylatie van de N-terminale staarten van H4 en hypermethylatie van H3 op lysine 9 een belangrijke rol kunnen spelen bij het bepalen of een chromatinesequentie in zoogdiercellen constitutief heterochromatisch is.

Om de vermeende heterochromatinisatie te testen, kwantificeerden we chromatin immunoprecipitatie met een antilichaam voor geacetyleerd histon H4 dat onderscheid maakt tussen constitutief heterochromatine en niet-uitgedrukt euchromatine.

Hoge methylatie van H3 lysine 9 is niet noodzakelijk voor constitutief heterochromatine.

Sterke methylatie op H3 lysine 4 was beperkt tot euchromatine, terwijl sterke methylatie op H3 lysine 9 bij voorkeur voorkwam in heterochromatische chromocentra van Arabidopsis-nuclei.


Wat is de belangrijkste toepassing van SWATH-MS in proteomica?

Answer: Met de methode genaamd SWATH-MS kan men monstersets onderzoeken op de aanwezigheid en hoeveelheid van in wezen elk eiwit van belang.

het is een waardevolle bron voor de selectie van kandidaat-proteotypische peptiden voor gerichte proteomische experimenten via Selected Reaction Monitoring (SRM) of SWATH-MS

SWATH-MS is een data-onafhankelijke acquisitiemethode die, in één meting, een volledige registratie genereert van de fragmentionenspectra van alle analyten in een biologisch monster waarvoor de precursorionen binnen een vooraf bepaalde m/z versus retentietijd venster vallen.

Nieuwe strategieën, zoals SWATH™ MS, stellen ons in staat systematisch monstersets te karakteriseren en te kwantificeren van 'elk eiwit van belang' in complexe biologische monsters,

Hier presenteren we een nieuwe strategie die systematisch monstersets bevraagt op de aanwezigheid en hoeveelheid van in wezen elk eiwit van belang.


Spelen selenoproteïnen en selenium een rol bij de preventie van prostaatkanker?

Answer: Nee, hoewel eerste epidemiologische studies bij mensen en op dier- en celgebaseerde modellen aangaven dat selenoproteïnen mogelijk beschermen tegen prostaatkanker, is meer onderzoek nodig om het begrip van seleniummetabolisme en de vereisten voor optimale gezondheid te verbeteren.

De muizen die deficient waren in selenoproteïnen vertoonden een versnelde ontwikkeling van laesies die geassocieerd zijn met de progressie van prostaatkanker, wat selenoproteïnen impliceert in het risico en de ontwikkeling van kanker en de mogelijkheid opent dat selenium kanker voorkomt door het moduleren van de niveaus van deze selenoproteïnen.

Opmerkelijk en in tegenstelling tot eerdere studies waren RWPE-1 cellen significant gevoeliger voor seleniet dan een van de prostaatkankercellijnen. Deze resultaten tonen aan dat selenoproteïnen en seleniummetabolisme op meerdere niveaus gereguleerd worden in prostaatcellen.

In een populatie met lage seleniumspiegels lopen mannen met SOD2-Ala16+ die homozygoot zijn voor SEPP1-Ala234 een verhoogd risico op prostaatkanker/agressieve prostaatkanker, vooral als ze ooit rokers zijn geweest, omdat ze waarschijnlijk meer mitochondriaal H(2)O(2) produceren dat ze niet kunnen verwijderen, wat de proliferatie en migratie van prostaattumorcellen bevordert.

Onze resultaten ondersteunen een rol van selenium en polymorfismen in seleno-enzymen in de etiologie van prostaatkanker, wat bevestiging verdient in toekomstige studies.

Deze studie levert bewijs dat genetische variatie in SEP15 mogelijk invloed heeft op de mortaliteit door prostaatkanker. Daarnaast werd de associatie van selenium met prostaatkankermortaliteit beïnvloed door een variant, wat suggereert dat sommige mannen met prostaatkanker meer baat kunnen hebben bij selenium dan anderen, afhankelijk van hun genotype.

We concluderen dat een verlaagde SEPP-concentratie in serum mogelijk een aanvullende waardevolle marker is voor de diagnostiek van prostaatkanker.

De recent afgeronde Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) was een van de grootste kankerpreventiestudies bij mensen ooit uitgevoerd. Het doel was de rol van selenium en vitamine E in de preventie van prostaatkanker te beoordelen, maar SELECT vond geen afname van prostaatkanker.

We bestudeerden Se-niveaus in vol bloed, plasma en prostaat van 32 PC- en 40 patiënten met goedaardige prostaatvergroting (BPH) en in de controlegroep bestaande uit 39 gezonde proefpersonen. Het seleno-enzym glutathionperoxidase (GSH-Px) werd ook gemeten in de rode bloedcellen, plasma en prostaatweefsel van de patiënten. De Se-concentratie in vol bloed en plasma was in beide patiëntengroepen lager vergeleken met de controles, terwijl deze in de prostaatklier significant hoger was bij PC-patiënten dan bij BPH-patiënten en controles. De activiteit van rode bloedcel GSH-Px was gelijk bij PC-patiënten en controles, maar significant lager bij BPH-patiënten.

Van bijzonder belang was de positieve correlatie tussen de GPx-activiteit in het weefsel en de Gleason-score, waarbij deze relatie statistisch significant was onder Afro-Amerikanen (r = 0,67, P = 0,02).


Waar kan Nothobranchius furzeri als modelsysteem voor worden gebruikt?

Answer:
N. furzeri is een interessant modelsysteem om de effecten van experimentele manipulaties op levensduur en leeftijdsgerelateerde pathologieën te onderzoeken.
N. furzeri zou een modelsysteem kunnen zijn voor het bestuderen van de genetische controle van levensgeschiedeniskenmerken in natuurlijke populaties.
N. furzeri kan een zeer nuttig model zijn voor vergelijkende genomica van veroudering.
Het kan worden gebruikt om de effecten van experimentele manipulatie op veroudering en farmacologisch onderzoek te testen.

De kortlevende jaarlijkse vis Nothobranchius furzeri vertoont een extreem korte levensduur in gevangenschap en versnelde expressie van leeftijdsmarkers, waardoor het een interessant modelsysteem is om de effecten van experimentele manipulaties op levensduur en leeftijdsgerelateerde pathologieën te onderzoeken.

Vanwege grote verschillen in verouderingsfenotypen in verschillende lijnen, zou N. furzeri een modelsysteem kunnen zijn voor het bestuderen van de genetische controle van levensgeschiedeniskenmerken in natuurlijke populaties.

Het staat zeer dicht bij de Japanse Medaka, en dicht bij de kogelvissen en stekelbaars en zou een zeer nuttig model kunnen zijn voor vergelijkende genomica van veroudering.

In de afgelopen drie jaar is N. furzeri van een biologische curiositeit uitgegroeid tot een veelbelovend modelsysteem voor medicijnvalidatie.

Dit resultaat identificeert resveratrol als de eerste molecule die consequent veroudering vertraagt in organismen zo divers als gist, worm, vlieg en vis, maar het onthult ook het potentieel van deze kortlevende vis als een diermodel voor farmacologisch onderzoek. Bovendien, omdat het verwant is aan stekelbaars (Gasterosteus aculeatus), de "kogelvissen" Takifugu en Tetraodon, en nog nauwer verwant aan medaka (Oryzias latipes), kan het sterk profiteren van de recente ontwikkeling van genomische bronnen voor deze vismodellen en in de toekomst een compleet modelsysteem worden voor de verouderingsonderzoeksgemeenschap.

Deze vissen kunnen uitstekende modellen worden voor verouderingsstudies. Ze kunnen worden gebruikt om de effecten van experimentele manipulatie op veroudering te testen in een tempo vergelijkbaar met dat van Drosophila en om de effecten van natuurlijke selectie op de evolutie van verouderingsgerelateerde genen te onderzoeken.


Wat is de functie van TALENs?

Answer: Deze chimere enzymen kunnen worden gebruikt om een dubbele strengbreuk in te brengen op een specifieke genomische locatie, die vervolgens het substraat kan worden voor foutgevoelige non-homologe end-joining (NHEJ), waardoor mutaties ontstaan op de plaats van knippen. Kunstmatige transcriptie-activator-achtige effector nucleasen (TALENs) bieden een krachtige nieuwe benadering voor gerichte genoombewerking van zebravissen en functionele genomische toepassingen. Transcriptie-activator-achtige effector nucleasen (TALENs) bestaan uit een nuclease-domein dat is gefuseerd met een DNA-bindend domein dat is ontworpen om aan elke genomische sequentie te binden. Transcriptie-activator-achtige effector nucleasen (TALENs) zijn programmeerbare nucleasen die FokI endonuclease combineren met het modulaire DNA-bindende domein van TALEs.

Transcriptie-activator-achtige effector nucleasen (TALENs) zijn programmeerbare nucleasen die FokI endonuclease combineren met het modulaire DNA-bindende domein van TALEs


Is eiwitcitrullinatie betrokken bij reumatoïde artritis?

Answer: Ja, eiwitcitrullinatie is betrokken bij reumatoïde artritis.

: Citrullinatie is de afgelopen jaren een hot topic geworden vanwege de betrokkenheid bij ziekten zoals reumatoïde artritis (RA), multiple sclerose en fibrose.

Huidige literatuur suggereert dat verhoogde niveaus van gecitrullineerde eiwitten worden gevonden in verschillende, zo niet alle, inflammatoire ziekten.

Antistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten en peptiden (ACPAs) zijn de meest specifieke serologische markers die beschikbaar zijn voor het diagnosticeren van RA.

Citrullinatie van eiwitten is goed beschreven bij reumatoïde artritis (RA), en hypercitrullinatie van eiwitten kan gerelateerd zijn aan ontsteking in het algemeen.

Sommige ACPA's zijn opmerkelijk effectief als diagnostiek bij auto-immuunziekten, met name reumatoïde artritis (RA). Verschillende ACPA's kunnen worden waargenomen voordat andere klinische RA-manifestaties duidelijk zijn.

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van reumafactor (RF) en anti-gecitrullineerde eiwit/peptide autoantistoffen (ACPAs).

Anti-gecitrullineerde peptiden als auto-antigenen bij reumatoïde artritis - relevantie voor behandeling.

De implicaties van citrullinatie die de integrinebinding beïnvloedt bij ziekte openen een nieuw studiegebied en kunnen gevolgen hebben voor de pathogenese van inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis en parodontitis.

In dit artikel zullen we de drie belangrijkste klassen van post-translationele modificaties (PTM's) die al geassocieerd zijn met RA bespreken: citrullinatie, carbamylatie en oxidatie.

Gecitrullineerd collageen II (CII) is een bekend auto-antigeen bij reumatoïde artritis (RA).

Onder de RA-geassocieerde autoantistoffen zijn vooral anti-gecitrullineerde eiwitantistoffen (ACPAs) intensief bestudeerd in het afgelopen decennium.

Eiwitcitrullinatie is een post-translationele modificatie die steeds meer aandacht krijgt, vooral vanwege de betrokkenheid bij reumatoïde artritis (RA).

Identificatie van gecitrullineerd cellulair fibronectine in synoviaal vocht van patiënten met reumatoïde artritis.

Cellulair fibronectine (cFn) is betrokken bij de pathogenese van reumatoïde artritis (RA), en we hebben eerder de aanwezigheid van gecitrullineerd cFn in reumatische synoviale weefsels aangetoond.

Bij reumatoïde artritis zijn PAD4 en eiwitcitrullinatie verhoogd in ontstoken gewrichten, en anti-gecitrullineerde eiwitantistoffen (ACPAs) worden gevormd tegen gecitrullineerde antigenen.|


Toon resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken voor certolizumab pegol.

Answer: Verbetering van klinische resultaten (ACR50, 28-gewrichten ziekteactiviteitsscore (DAS-28) remissie en HAQ-scores) met certolizumab pegol. Bijwerkingen kwamen vaker voor bij certolizumab; er was een statistisch significante toename in het aantal ernstige bijwerkingen, infecties en hypertensie. Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) van CZP hebben snelle verbeteringen aangetoond in productiviteit op het werk en thuis.

RESULTATEN: 4049 RA-patiënten die CZP kregen, werden opgenomen in de veiligheidsanalyse; totale blootstelling 9277 PY, gemiddelde blootstelling 2,1 jaar (bereik 0,04-7,6). SIE, meestal longontsteking (IR 0,73/100 PY), waren de meest voorkomende ernstige bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij CZP vergeleken met placebo-behandelde patiënten in RCT (IR 5,61/100 PY vs 1,35/100 PY, odds ratio (OR) 4,35, 95% CI 0,65 tot 29,30). SIE-ratio's waren lager in de CZP-behandelde populatie inclusief OLE (ER 4,33/100 PY). 44 patiënten ontwikkelden tuberculose (IR 0,47/100 PY), 39 uit hoogendemische gebieden. 58 sterfgevallen deden zich voor bij CZP-blootgestelde patiënten (IR 0,63/100 PY) en 70 ontwikkelden maligniteiten exclusief niet-melanoom huidkanker (IR 0,76/100 PY), waaronder vijf lymfomen (IR 0,05/100 PY).

Naast het tonen van klinische werkzaamheid is er bewijs dat CZP unieke kenmerken heeft, waaronder verminderde overdracht via de placenta en een verminderde frequentie van injectieplaatsreacties. Bovendien hebben gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) van CZP snelle verbeteringen aangetoond in productiviteit op het werk en thuis bij patiënten, wat bijdraagt aan het verminderen van de aanzienlijke sociaaleconomische last van RA.

Om de effectiviteit en veiligheid van certolizumab pegol (CDP870) te beoordelen bij patiënten met RA die niet goed hebben gereageerd op conventionele ziekte-modificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARDs)

Met een over het algemeen hoog bewijsniveau toonde deze review een verbetering van klinische resultaten (ACR50, 28-gewrichten ziekteactiviteitsscore (DAS-28) remissie en HAQ-scores) met certolizumab pegol. Bijwerkingen kwamen vaker voor bij certolizumab; er was een statistisch significante toename in het aantal ernstige bijwerkingen, infecties en hypertensie.

Het klinische bewijs was afkomstig van twee multicentrische, geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die CZP + MTX vergeleken met placebo + MTX (de RAPID 1 en RAPID 2 onderzoeken). RAPID 1 duurde 52 weken met 982 patiënten en RAPID 2 24 weken met 619 patiënten. Bewijs voor klinische effectiviteit van CZP in monotherapie kwam uit het 24 weken durende FAST4WARD-onderzoek met 220 patiënten dat CZP (400 mg elke 4 weken) vergeleek met placebo. De drie belangrijkste RCT's toonden statistisch significante superioriteit van CZP + MTX versus placebo + MTX en van CZP versus placebo met betrekking tot diverse uitkomsten, waaronder ACR 20, ACR 50 en ACR 70 maten en kwaliteitslevensmaten na 3 en 6 maanden. Op basis van resultaten uit indirecte vergelijkingsmeta-analyses suggereerde de fabrikant dat CZP minstens zo effectief kan zijn als andere 'biologische' DMARD (bDMARD) vergelijkingen en, bij enkele ACR-maten na 3 en 6 maanden, effectiever. CZP is een effectieve therapie voor volwassen RA-patiënten bij wie de ziekte onvoldoende heeft gereageerd op cDMARDs inclusief MTX of die intolerant zijn voor MTX. De kosteneffectiviteit van CZP ten opzichte van andere bDMARDs is onduidelijk omdat de uitgevoerde economische modellering mogelijk relevante effectiviteitsgegevens en potentiële verschillen tussen proefpopulaties heeft genegeerd, en daardoor effectiviteitsresultaten kan hebben opgenomen die bevooroordeeld zijn in het voordeel van CZP.


Wat is het massatag dat de ubiquitinering van een lysineresidu onthult?

Answer: Lys-ɛ-Gly-Gly (K-ɛ-GG) is het restant dat ontstaat door trypsinedigestie van eiwitten met ubiquitine-gemodificeerde lysine-zijketens.

Antilichamen die het Lys-ɛ-Gly-Gly (K-ɛ-GG) restant herkennen, geproduceerd door trypsinedigestie van eiwitten met ubiquitine-gemodificeerde lysine-zijketens, hebben de mogelijkheid om endogene ubiquitineringsplaatsen te verrijken en te detecteren met massaspectrometrie (MS) aanzienlijk verbeterd.

Recente publicaties hebben ook het gebruik benadrukt van immunoaffiniteitsverrijking op peptideniveau van K-GG-gemodificeerde peptiden uit hele cellysaten voor globale karakterisering van ubiquitineringsplaatsen.

In dit werk werden niveaus van lysine-ubiquitinering gekwantificeerd met behulp van een structureel homologe label dat chemisch vergelijkbaar is met het diglycine (GlyGly) tag, dat achterblijft op de ubiquitineringsplaats na trypsinolyse.

Tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS) analyse van geïmmunoprecipiteerde eiwitten resulteerde in de identificatie van vijf peptiden die ubiquitine (diglycine) modificaties bevatten op eIF2Bε.


Welk gen is betrokken bij CADASIL?

Answer: Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL), de meest voorkomende vorm van familiaire vasculaire dementie, wordt veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen.

leuko-encefalopathie (CADASIL), de meest voorkomende vorm van familiaire vasculaire dementie, wordt veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen

Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) is een erfelijke ziekte veroorzaakt door mutaties in het Notch3-gen dat het Notch3-eiwit codeert. Notch3 is betrokken bij de regulatie van apoptose en moduleert Fas-Ligand (Fas-L)-geïnduceerde apoptose.

: Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) is een kleinevataandoening van de hersenen veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen

Mutaties in het Notch3-gen worden geassocieerd met cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL), een aandoening die wordt gekenmerkt door beroerte en dementie bij jonge volwassenen

(CADASIL) wordt veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen en wordt klinisch gekenmerkt door terugkerende beroertes, cognitieve achteruitgang, psychiatrische stoornissen en migraine

Om de rol van apoptose in de pathogenese van hersenletsels bij cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) te evalueren, een erfelijke microangiopathie die leidt tot cognitieve achteruitgang en dementie, veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen.

NOTCH3 (Notch homolog 3), het gen dat betrokken is bij CADASIL, codeert voor een transmembraanreceptor die voornamelijk tot expressie komt in systemische arteriële gladde spiercellen

(CADASIL) is een vasculaire dementieziekte veroorzaakt door mutaties in het NOTCH3-gen, waarvan de meeste missense-mutaties zijn die leiden tot een oneven aantal cysteïneresiduen in epidermale groeifactor-achtige herhalingen in het extracellulaire domein van de Notch3-receptor (N3ECD).


Wat is de rol van de schildklierhormoonreceptor alfa1 in insulineafgifte?

Answer: Gebonden TR(alpha) speelt een cruciale rol in de replicatie van bètacellen en in de uitbreiding van de bètacelmassa. De TRalpha P398H-mutatie, die niet aan T3 kan binden, wordt geassocieerd met insulineresistentie. Verlies van Thra beschermt muizen tegen door een vetrijke voeding geïnduceerde hepatische en perifere insulineresistentie.

Verlies van Thra beschermt muizen tegen door een vetrijke voeding geïnduceerde hepatische steatose en hepatische en perifere insulineresistentie.

Gebonden TR(alpha) speelt een cruciale rol in de replicatie van bètacellen en in de uitbreiding van de bètacelmassa tijdens de postnatale ontwikkeling. Daarom kan gebonden TR(alpha) een doelwit zijn voor therapeutische strategieën die de uitbreiding en regeneratie van bètacellen kunnen induceren.

De TRalpha P398H-mutatie wordt geassocieerd met viscerale adipositas en insulineresistentie


Hebben R-lussen de neiging zich te vormen op plaatsen van DNA-replicatie?

Answer: R-lussen co-localiseren met de ORC binnen hetzelfde CpG-eilandgebied in een aanzienlijk deel van deze efficiënte replicatieoorsprongen. Fysiologische R-lusvorming bij CpG-eilandomzetters kan bijdragen aan de specificatie van DNA-replicatieoorsprongen in deze gebieden, de meest efficiënte replicatie-initiatielocaties in zoogdiercellen. Een mechanisme kan zijn dat stroomafwaarts van een replicatieblokkade RNA bij R-lussen wordt verlengd door DNA-polymerase I, waardoor het DNA-duplex wordt geopend en de replitosoom wordt aangetrokken. Dit zou replicatie mogelijk maken terwijl de oorspronkelijke blokkade wordt gerepareerd of omzeild. Zo is de georganiseerde structuur van de R-lus cruciaal voor de functie van primer-RNA in vivo met belangrijke implicaties voor het RNA-verwerkings- en DNA-replicatiemechanisme.

Escherichia coli rnhA-mutanten zonder RNase HI vertonen constitutieve stabiele DNA-replicatie, cSDR, waarvan wordt gedacht dat deze wordt geïnitieerd vanuit R-lussen die gestabiliseerd zijn bij afwezigheid van RNase HI.

Wij stellen voor dat de georganiseerde structuur van de R-lus cruciaal is voor de functie van primer-RNA in vivo met belangrijke implicaties voor het RNA-verwerkings- en DNA-replicatiemechanisme.

Het voorlopige primer-RNA bestaat als een persistent RNA-DNA-hybride, bekend als een R-lus, gevormd tijdens transcriptie door het replicatieoorspronggebied (Xu, B., en Clayton, D. A. (1996) EMBO J. 15, 3135-3143).

We vonden dat overproductie van RecG-eiwit het aantal kopieën van ColE1-type plasmiden drastisch verminderde, die R-lusvorming tussen het sjabloon-DNA en een primer-RNA-transcript (RNA II) vereisen voor de initiatie van replicatie.

Deze resultaten suggereren dat overgeproduceerde RecG de initiatie van replicatie remt door voortijdig de R-lussen op te lossen die gevormd zijn in het replicatieoorspronggebied van deze plasmiden met zijn unieke helicase-activiteit. De mogelijkheid dat RecG de initiatie van een unieke modus van DNA-replicatie, oriC-onafhankelijke constitutieve stabiele DNA-replicatie, reguleert door zijn activiteit in het oplossen van R-lussen wordt besproken.

Wij stellen voor dat stroomafwaarts van een replicatieblokkade RNA bij R-lussen wordt verlengd door DNA-polymerase I, waardoor het DNA-duplex wordt geopend en de replitosoom wordt aangetrokken. Dit zou replicatie mogelijk maken terwijl de oorspronkelijke blokkade wordt gerepareerd of omzeild.

Bovendien verlichtte verhoogde expressie van RNaseH significant de genomische instabiliteit in deficiënte fibroblasten, wat suggereert dat cotranscriptionele R-lusvorming bijdraagt aan het ontstaan van replicatie-afhankelijke dubbelstrengsbreuken (DSB's) in deze cellen.

Transcriptie is een belangrijke bron van replicatieve stress en bijgevolg vereist het behoud van genoomintegriteit de bescherming van chromosomen tegen de schadelijke effecten die voortkomen uit de interactie tussen nieuw gevormde RNA's en sjabloon-DNA, leidend tot de vorming van stabiele DNA-RNA-hybriden (R-lussen).

Opvallend vonden we dat het afzwakken van replicatie sterk de R-lus-gemedieerde DNA-herschikkingen onderdrukt in zowel E. coli als HeLa-cellen.

Belangrijker nog, we tonen vervolgens aan dat R-lusvorming leidt tot het stagneren van de DNA-replicatievork, en dat dit feitelijk ten grondslag ligt aan de effecten van R-lussen op de genomische stabiliteit.

R-lus-gemedieerde genomische instabiliteit wordt veroorzaakt door belemmering van de voortgang van de replicatievork.

Wanneer een van deze processen niet goed wordt gecoördineerd, ontstaan afwijkende uitkomsten zoals vorkomkering en R-lusvorming, die ongeplande recombinogene gebeurtenissen en genoomherschikkingen veroorzaken.

Veel studies tonen aan dat cellen R-lusvorming efficiënt kunnen beheersen en ook de reeds gevormde R-lussen in de cel kunnen verwerken, waardoor de schadelijke effecten van R-lussen op DNA-replicatie, genmutatie en homologe recombinatie gereguleerd kunnen worden.

Hier stellen we voor dat fysiologische R-lusvorming bij CpG-eilandpromoters kan bijdragen aan de specificatie van DNA-replicatieoorsprongen in deze gebieden, de meest efficiënte replicatie-initiatielocaties in zoogdiercellen.

In overeenstemming hiermee vonden we dat R-lussen co-localiseren met de ORC binnen hetzelfde CpG-eilandgebied in een aanzienlijk deel van deze efficiënte replicatieoorsprongen, precies op de positie met de hoogste dichtheid aan G4-motieven.

De verbinding tussen transcriptie en replicatie in menselijke cellen suggereert dat dysregulatie van R-lussen bij CpG-eilandpromoter-oorsprongen kan bijdragen aan het fenotype van DNA-replicatieafwijkingen en verlies van genoomintegriteit dat wordt waargenomen in kankercellen.

We tonen aan dat RNA:DNA-hybriden (R-lussen) zich vormen op plaatsen van transcriptie/replicatie-botsingen en dat RNase H1 functioneert om de instabiliteit van fragiele sites (CFS) te onderdrukken.

R-lussen en initiatie van DNA-replicatie in menselijke cellen: een ontbrekende schakel?

Stabiele RNA-DNA-hybriden (R-lussen) initiëren de replicatie in Escherichia coli-cellen.

Direct na infectie komen RNA-DNA-hybriden (R-lussen) voor op (ten minste sommige) replicatieoorsprongen, waarbij het geanneleerde RNA dient als primer voor de synthese van de leidende streng in één richting.

ColE1-plasmide-replicatieoorsprongen en oriK-sites starten de assemblage van het primosoom via een RNA-DNA-hybridestructuur die bekend staat als een R-lus.

Dit scenario bouwt voort op de verbinding tussen transcriptie en replicatie in menselijke cellen en suggereert dat dysregulatie van R-lussen bij CpG-eilandpromoter-oorsprongen kan bijdragen aan het fenotype van DNA-replicatieafwijkingen en verlies van genoomintegriteit dat wordt waargenomen in kankercellen.

De meerdere knipplaatsen op het R-lus-substraat komen overeen met de primeringsplaatsen die in vivo worden waargenomen, wat suggereert dat RNase MRP alleen vrijwel alle primers voor de leidende streng kan genereren.

Mechanismen van primer-RNA-synthese en D-lus/R-lus-afhankelijke DNA-replicatie in Escherichia coli.

Alternatieve oriC-onafhankelijke modi van replicatie-initiatie zijn mogelijk, waarvan een constitutieve stabiele DNA-replicatie (cSDR) is vanuit transcriptie-geassocieerde RNA-DNA-hybriden of R-lussen.

Onze resultaten suggereren dat Top1 deze functie uitvoert door de vorming van DNA-RNA-hybriden tijdens transcriptie te onderdrukken, deze zogenaamde R-lussen die de voortgang van replicatievorken verstoren.

Kritieke rol van R-lussen bij de verwerking van replicatieblokkades.

Competitie tussen het RNA-transcript en de niet-sjabloon-DNA-streng tijdens R-lusvorming in vitro: een nick kan dienen als een sterke R-lus-initiatieplaats.

In overeenstemming met deze hypothese bevinden de 3'-uiteinden van de mitochondriale R-lus gevormd door in vitro transcriptie zich dicht bij de initiatieplaatsen van de mitochondriale DNA-replicatie.

Een hybride G-quadruplex-structuur gevormd tussen RNA en DNA verklaart de buitengewone stabiliteit van de mitochondriale R-lus.

Eerdere studies hebben aangetoond dat de nieuw gesynthetiseerde primers een stabiele en persistente RNA-DNA-hybride vormen, een R-lus, nabij de leidende streng replicatieoorsprong.


Welke twee catechol-O-methyltransferase (COMT) remmers kunnen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson?

Answer: Tolcapone (centraal en perifeer) en entacapone (perifeer) zijn catechol-O-methyltransferase remmers die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Entacapone is een zeer krachtige, reversibele, perifeer werkende catechol-O-methyltransferase (COMT) remmer die wordt gebruikt als aanvulling op L-dopa bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson (PD).

Stalevo is een combinatiepil bestaande uit levodopa, carbidopa en de COMT-remmer entacapone. Het is verkrijgbaar in vaste doseringscombinaties van levodopa/carbidopa/entacapone, 50/12,5/200, 75/18,75/200, 100/25/200, 125/31,25/200, 150/37,5/200 en 200/50/200 mg. Stalevo is momenteel goedgekeurd voor gebruik bij Parkinsonpatiënten met end-of-dose wearing off.

Goed nieuws was de introductie van ropinirole, een nieuwe niet-ergot agonist, in december 2006 en entacapone, de eerste catechol-O-methyltransferase (COMT) remmer in Japan in april 2007. Geconfronteerd met deze nieuwe situaties is de Japanse Neurologische Vereniging begonnen met het herzien van "de Richtlijn 2002 voor de behandeling van de ziekte van Parkinson".

Stalevo (Orion) combineert levodopa, de dopa-decarboxylase remmer carbidopa en de catechol-O-methyltransferase remmer entacapone in één tablet.

We onderzochten of toediening van de catechol-O-methyltransferase (COMT) remmer entacapone, in doses van 200 mg en 400 mg, de farmacokinetiek van apomorfine verandert bij Parkinsonpatiënten die ernstige motorische fluctuaties ervaren.

De catechol-O-methyltransferase remmer entacapone wordt gegeven in combinatie met levodopa/dopa decarboxylase remmer voor Parkinsonpatiënten die end-of-dose wearing-off ervaren.

Entacapone (Comtess/Comtan) is Orion Pharma's originele gepatenteerde catechol-O-methyltransferase (COMT) remmer. Entacapone kan de afbraak van levodopa vertragen en verbetert de beschikbaarheid en effectiviteit van elke levodopadosis, vandaar het gebruik als aanvulling op levodopa/carbidopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Slaapaanvallen bij de ziekte van Parkinson veroorzaakt door Entacapone, een COMT-remmer.

We presenteren een patiënt die slaapaanvallen kreeg na het starten met entacapone naast levodopa. Entacapone, een catechol-O-methyltransferase remmer, verandert de farmacokinetiek van levodopa, wat leidt tot een toename van de levodopaconcentratie in plasma en hersenen.

Twee COMT-remmers, tolcapone en entacapone, zijn recent beschikbaar gekomen als aanvullende middelen bij levodopa.

Twee remmers van catechol-O-methyltransferase (COMT), tolcapone en entacapone, zijn recent geïntroduceerd als aanvullingen op levodopa bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson.

Tolcapone, een perifere en centrale COMT-remmer, lijkt vrij effectief te zijn en zorgt voor een vermindering van 47% in 'off'-tijd.

Entacapone, een puur perifere COMT-remmer met een lagere potentie dan tolcapone, is ook effectief gebleken en is niet geassocieerd met leverbeschadiging, waardoor testen niet nodig is.

Hier rapporteren we dat behandeling van het cerebrale weefsel met tolcapone, een centrale en perifere COMT-remmer, de membraanresponsen van dopamine-neuronen in de middenhersenen op dopamine en levodopa niet verandert.

Daarom zou de therapeutische werking van tolcapone bij de ziekte van Parkinson afhankelijk kunnen zijn van de vermindering van COMT-activiteit in het extracerebrale weefsel.

Voorbehandeling met entacapone (OR-611), een perifere catechol O-methyltransferase (COMT) remmer, vermindert de plasma 3OMFD fractie sterk en biedt een ideale situatie om de bijdrage van de plasma 3OMFD fractie te evalueren in verschillende kinetische modellen van FDOPA-opname.

De nieuwe en reversibele remmers zijn de catechol-O-methyltransferase (COMT) remmers, Ro 40-7592 (3,4-dihydroxy-4'-methyl-5-nitrobenzofenon), en de monoamine oxidase type-B (MAO-B) remmer, Ro 19-6327 (N-(2-aminoethyl)-5-chloor-2-pyridinecarboxamide HCl).


Wat zijn de structuren die gevormd worden wanneer keratinemoleculen samenkomen?

Answer: Keratin vormt de intermediaire filamenten van het cytoskelet en biedt steigerstructuren binnen cellen.

Keratin vormt de intermediaire filamenten van het cytoskelet en biedt steigerstructuren binnen cellen.

Keratin is een eiwit uit de familie van intermediaire filamenten

Keratin is het eiwit van de intermediaire filamenten (IF)

plaveiselvormige keratinocyten bevatten gepolymeriseerde bundels van keratine intermediaire filamenten

In deze studie hebben we de verdeling onderzocht van vier groepen IF's [cytokeratines (CK's), vimentine, desmine en lamines]

Een intact keratine 5/keratine 14 intermediair filament cytoskelet is essentieel voor de integriteit van basale keratinocyten en voor de ontwikkeling en het onderhoud van epidermale structuren.

keratine intermediair filament cytoskelet.


Wat is de prognostische impact van hypothyreoïdie bij patiënten met een acuut myocardinfarct?

Answer: Schildklierdisfunctie, met name het lage T3-syndroom, is een sterke voorspeller van een slechte prognose op korte en lange termijn bij patiënten met een acuut myocardinfarct.

In-hospitaal cardiogene shock (15% versus 3% in de controlegroep; p<0,01) en overlijden (7% versus 1% in de controlegroep; p<0,01) werden vaker waargenomen in de groep met schildklierdisfunctie.

Schildklierdisfunctie, met name het zieke euthyreoïde syndroom, bleek gerelateerd te zijn aan in-hospitaal en langdurige mortaliteit bij patiënten met STEMI die een primaire percutane interventie ondergingen.

Een laag fT3-niveau, een veelvoorkomend fenomeen bij patiënten met een acuut myocardinfarct, is een sterke voorspeller van een slechte prognose op korte en lange termijn bij patiënten met een acuut myocardinfarct.

Troponine T en creatinekinase-B met een M-type subeenheid niveaus waren significant hoger bij de niet-overlevenden vergeleken met de overlevenden. Overlevenden in de AMI-groep hadden hogere TT3, TT4 en lagere FT4-niveaus, terwijl de niet-overlevenden in de AMI-groep hogere thyrotrofine en lagere TT3, FT3 en FT4-niveaus hadden dan de controles.

Reverse T3-niveaus >0,41 nmol/L waren geassocieerd met een verhoogd risico op 1-jaars mortaliteit (hazard ratio = 3,0; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,4 tot 6,3; P = 0,005), onafhankelijk van leeftijd, eerder myocardinfarct, eerdere angina, hartfalen, serumcreatinineniveau en piek serum creatinekinase-MB fractieniveaus.


Wat zijn de belangrijkste kenmerken van CREST en andere ALS-gerelateerde eiwitten?

Answer: CREST en bepaalde andere ALS-gerelateerde eiwitten delen verschillende kenmerken die betrokken zijn bij de pathogenese van ALS, namelijk het vermogen om te aggregeren, gerekruteerd te worden naar stressgranules en de integriteit van paraspeckles te veranderen.

Net als verschillende eiwitten die betrokken zijn bij ALS, bevat CREST een prion-achtig domein en werd gerapporteerd dat het een component van paraspeckles is.

Net als verschillende andere met ALS geassocieerde eiwitten wordt CREST gerekruteerd naar geïnduceerde stressgranules.

CREST en bepaalde andere ALS-gerelateerde eiwitten delen verschillende kenmerken die betrokken zijn bij de pathogenese van ALS, namelijk het vermogen om te aggregeren, gerekruteerd te worden naar stressgranules en de integriteit van paraspeckles te veranderen.

Onze gegevens geven aan dat CREST en bepaalde andere ALS-gerelateerde eiwitten verschillende kenmerken delen die betrokken zijn bij de pathogenese van ALS, namelijk het vermogen om te aggregeren, gerekruteerd te worden naar stressgranules en de integriteit van paraspeckles te veranderen. Een verandering in CREST-niveaus in neuronen, die onder pathologische omstandigheden zou kunnen optreden, zou een diepgaand negatief effect hebben op de neuronale homeostase.

Calcium-responsieve transactivator (CREST) eiwit deelt een reeks structurele en functionele eigenschappen met andere eiwitten die geassocieerd zijn met amyotrofische laterale sclerose.

Het gen dat codeert voor calcium-responsieve transactivator (CREST) is recentelijk in verband gebracht met ALS.

Een de novo mutatie in het SS18L1-gen (ook bekend als CREST of KIAA0693), dat codeert voor de calcium-responsieve transactivator en/of subeenheid van het neuronale chromatine-remodelingscomplex, is recentelijk geïdentificeerd door exoomsequencing van 47 sporadische ALS-trio's.

Hier rapporteren we dat profiline 1 en het gerelateerde eiwit profiline 2 nieuwe stressgranule-geassocieerde eiwitten zijn in muis primaire corticale neuronen en in menselijke cellijnen, en dat ALS-gerelateerde mutaties in profiline 1 de dynamiek van stressgranules veranderen, wat verder bewijs levert voor de potentiële rol van stressgranules in de pathogenese van ALS.

Aggregatie van ALS-gerelateerde FUS-mutant sequestreert RNA-bindende eiwitten en belemmert de vorming van RNA-granules.

In de huidige studie onderzochten we de effecten van ALS-gerelateerde FUS-mutanten op ALS-geassocieerde RNA-bindende eiwitten en RNA-granules.


Mutaties in welke genen zijn geassocieerd met catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT)?

Answer: Mutaties in vijf genen – ryanodine receptor 2 (RYR2), calsequestrin 2 (CASQ2), triadin (TRDN), calmoduline 1 (CALM1) en kaliumkanaal, inwardly rectifying subfamily J, lid 2 (KCNJ2) – zijn gevonden in verband met CPVT

Mutatie in vier genen – RYR2, CASQ2, TRDN en CALM1 – staat bekend als oorzaak van CPVT of gerelateerde fenotypen van adrenergisch geïnduceerde levensbedreigende hartritmestoornissen. De aanwezigheid van andere nog niet geïdentificeerde loci wordt verondersteld

sommige dragers van KCNJ2-mutaties missen de ATS-triad en delen soms het fenotype van catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT)

Bij 50 Japanse probanden uit niet-verwante families die voldeden aan de klinische criteria voor CPVT, werd genetisch onderzoek uitgevoerd in alle exonen van 3 CPVT-gerelateerde genen: het cardiale ryanodine receptor 2 (RYR2), calsequestrin 2 (CASQ2) en inward rectifier kaliumkanaal 2 (KCNJ2)

puntmutaties in RYR2, het gen dat codeert voor de cardiale isoform van de RyR (RyR2), zijn geassocieerd met catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT), een aritmogeen syndroom gekenmerkt door de ontwikkeling van adrenergisch gemedieerde ventriculaire tachycardie bij individuen met een ogenschijnlijk normaal hart.

Recessieve CPVT-varianten zijn het gevolg van mutaties in het CASQ2-gen.

Recente studies hebben aangetoond dat CPVT wordt veroorzaakt door mutaties in het cardiale ryanodine receptor type 2 (RyR2) of calsequestrin 2 (CASQ2) genen.

We identificeerden drie mutaties in triadin die co-segregeerden met de ziekte volgens een recessief overervingspatroon in twee families

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een familiaire aritmogeen aandoening geassocieerd met mutaties in het cardiale ryanodine receptor (RyR2) en cardiale calsequestrin (CASQ2) genen.

ACHTERGROND: Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een erfelijk aritmie syndroom geassocieerd met mutaties in het cardiale ryanodine receptor gen (Ryr2) bij de meerderheid van de patiënten.

ACHTERGROND: Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een familiair aritmie syndroom veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor de calcium-regulatie-eiwitten cardiale ryanodine receptor (RyR2) of calsequestrin-2 (CASQ2).

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een erfelijke aritmogeen ziekte die tot nu toe gerelateerd is aan mutaties in het cardiale ryanodine receptor (RYR2) of het cardiale calsequestrin (CASQ2) genen.


Wat is de relatie tussen nucleosomen en exonen?

Answer: Nucleosomen bevinden zich bij voorkeur binnen exonen in vergelijking met nabijgelegen intronische sequenties. De voorkeur voor positionering binnen de exonen is onafhankelijk van de genexpressieniveaus, sterker in exonen met zwakke spliceplaatsen en behouden door de evolutie van metazoën.

Nucleosomen bevinden zich bij voorkeur aan de uiteinden van exonen, waardoor splice-verbindingen worden beschermd, met de N9-posities van guanines van de GT- en AG-verbindingen gericht naar de histonen.

Er is vastgesteld dat nucleosomen bij voorkeur gepositioneerd zijn binnen constitutieve exonen en/of constitutieve delen van alternatieve exonen, wat niet geassocieerd was met genexpressie of celtoestanden, maar gebaseerd was op sequentie en positief gerelateerd was aan de sequentieconservatie van spliceplaatsen.

Hier bespreken we het bewijs ter ondersteuning van deze ideeën, vanaf het eerste voorstel dat chromatine alternatieve splicing beïnvloedt, uitgevoerd 20 jaar geleden, tot de nieuwste bevindingen inclusief genoomwijde bewijzen dat nucleosomen bij voorkeur gepositioneerd zijn in exonen.

Hier tonen we, door analyse van datasets van menselijke sperma- en T-cellen en medaka (Japanse killivis, Oryzias latipes) blastulae, aan dat interne exonen van genen worden gekenmerkt door scherp verhoogde gemiddelde nucleosoombezetting in vergelijking met omringende intronische sequenties.

Met gebruik van openbare data tonen we hier aan dat er een sterker nucleosoompositioneringssignaal is in interne menselijke exonen en dat deze positionering onafhankelijk is van expressie. We observeerden een vergelijkbaar sterk nucleosoompositioneringssignaal in interne exonen van Caenorhabditis elegans.

We hebben een stabiele nucleosoombezetting gevonden binnen menselijke en Caenorhabditis elegans exonen die sterker is in exonen met zwakke spliceplaatsen.

Dit bevestigt eerder gerapporteerde bevindingen over de voorkeurspostionering van splice-verbindingen binnen de nucleosomen.


Lijst met programma's geschikt voor farmacofore modellering

Answer: Een farmacophore is een abstracte beschrijving van moleculaire kenmerken die noodzakelijk zijn voor moleculaire herkenning van een ligand door een biologisch macromolecuul. De IUPAC definieert een farmacophore als "een geheel van sterische en elektronische kenmerken die noodzakelijk zijn om optimale supramoleculaire interacties met een specifiek biologisch doelwit te waarborgen en om de biologische respons te activeren (of te blokkeren)". Een farmacophore model verklaart hoe structureel diverse liganden kunnen binden aan een gemeenschappelijke receptorplaats. Verder kunnen farmacophore modellen worden gebruikt om via denovo ontwerp of virtuele screening nieuwe liganden te identificeren die aan dezelfde receptor binden. Tegenwoordig zijn er veel programma's geschikt voor farmacophore modellering zoals LigandScout, Discovery Studio, Catalyst, PharmaGist, Genetic Algorithm Similarity en Molecular Operating Environment.

Farmacophore modellen gebaseerd op thermolysin bindingsmodi en activiteitsprofielen werden gegenereerd met het LigandScout programma

In deze studie werden farmacophore hypothesen gebaseerd op bekende remmers gegenereerd met behulp van het common feature farmacophore generatieprotocol beschikbaar in het Discovery Studio programma

Een farmacophore-gebaseerde screening werd vervolgens uitgevoerd met het programma Catalyst

Het PharmaGist gebruikte algoritme om de beste farmacophores te identificeren door meerdere flexibele uitlijningen te berekenen tussen de invoerliganden. De meerdere uitlijningen worden gegenereerd door uitlijningen paargewijs te combineren tussen een van de gliptine invoerliganden, die als pivot fungeert, en de andere gliptine als ligand. De resulterende meerdere uitlijningen onthullen ruimtelijke ordeningen van consensuskenmerken gedeeld door verschillende subsets van invoerliganden. Het beste farmacophore model is afgeleid met behulp van zowel paargewijze als meerdere uitlijningsmethoden, die gewogen zijn in het farmacophore generatieproces

Farmacophore modellen van c-Met kinase remmers zijn ontwikkeld op basis van 22 diverse verbindingen met behulp van het HypoGen algoritme geïmplementeerd in het Discovery Studio programma pakket.

Chemische kenmerk gebaseerde farmacophore modellen van MMP-1, MMP-8 en MMP-13 remmers zijn ontwikkeld met behulp van de HypoGen module binnen het Catalyst programma pakket

Genetic Algorithm Similarity Program (GASP) werd gebruikt om een 3D farmacophore model af te leiden dat werd gebruikt voor effectieve uitlijning van de dataset.

Actieve site complementerende structuur-gebaseerde farmacophore modellen werden ontwikkeld met Discovery Studio 2.5 programma en gevalideerd met een dataset van bekende HDAC8 remmers.

Een farmacophore model is gegenereerd uit de trainingsset met behulp van het MOE (Molecular Operating Environment) programma.

Een trainingsset van 20 verbindingen met bekende experimentele activiteit werd gebruikt om farmacophore hypothesen te genereren met de 3D QSAR Pharmacophore Generation module beschikbaar in Discovery Studio.

Een farmacophore model werd voor het eerst ontwikkeld op een trainingsdataset van 22 CCR3 antagonisten, met behulp van het CATALYST HypoRefine programma.

De CatalystHipHop benadering werd gebruikt om een farmacophore model te genereren voor cyclooxygenase-2 (COX-2) remmers gebaseerd op een trainingsset van 15 actieve remmers (1–15).

Moleculair modelleringsonderzoek, inclusief fitting aan een 3D-farmacophore model van de ontworpen moleculen (10a-g), met HCV NS3 protease hypothese met behulp van het catalyst programma, werd uitgevoerd.

Een farmacophore model (Hypo1) met een goede voorspellende capaciteit voor CysLT(1) antagonisten werd ontwikkeld met het Catalyst/HypoGen programma.

Drie farmacophore modellen van opioïde agonisten werden gegenereerd door het Catalyst/HypoGen programma

De superpositie van de liganden werd uitgevoerd met de tool Pharmacophore Elucidation (MOE-pakket)

Bekende PDE-5 remmers werden gebruikt om een driedimensionaal kwantitatief structuur-activiteit relatie (3D QSAR) model te construeren met het HypoGen programma.

Farmacophore modellen werden gegenereerd voor AT1 en ET(A) receptoren gebaseerd op hoog selectieve AT1 en ET(A) antagonisten met het programma Catalyst/HipHop

In deze studie zijn chemische kenmerk gebaseerde farmacophore modellen van remmers van 5-LOX ontwikkeld met behulp van de HipHop en HypoGen modules binnen het Catalyst programma pakket

Een dataset bestaande uit 24 remmers werd geselecteerd op basis van de informatie-inhoud van de structuren en activiteitsgegevens zoals vereist door het Catalyst/HypoGen programma.


Is seleniumtekort betrokken bij auto-immuun schildklieraandoeningen?

Answer: Seleniumtekort vormt waarschijnlijk een risicofactor voor een versterkte verstoring van de interactie tussen het immuunsysteem en de schildklier, terwijl seleniumsuppletie de zelfversterkende aard van deze ontspoorde interactie lijkt te dempen.

In gebieden met ernstig seleniumtekort is een hogere incidentie van thyroiditis gerapporteerd door een verminderde activiteit van het seleniumafhankelijke glutathionperoxidase-enzym in schildkliercellen.

Van de 30 patiënten in de seleniumbehandelde groep waren 6 patiënten duidelijk hypothyroid, 15 subklinisch hypothyroid, 6 euthyroid en 3 subklinisch hyperthyroid. De gemiddelde TPOAb-concentratie daalde significant met 49,5% (P < 0,013) in de seleniumbehandelde groep versus 10,1% (P < 0,95) in de placebogroep.

Seleniumtoediening heeft een significante invloed op de ontstekingsactiviteit bij schildklier-specifieke auto-immuunziekten.

Serumselenium is laag bij pas gediagnosticeerde ziekte van Graves.

S-Se was lager bij patiënten met GD dan bij controles (gemiddelde (SD), GD: 89,9 μg/l (18,4); controles: 98,8 μg/l (19,7), P < 0,01).

Patiënten met pas gediagnosticeerde GD en AIH hadden significant lagere s-Se vergeleken met willekeurige controles. Onze observatie ondersteunt de veronderstelde link tussen onvoldoende seleniumvoorziening en manifeste auto-immuun schildklieraandoeningen, vooral GD.

Seleniumtekort vormt waarschijnlijk een risicofactor voor een versterkte verstoring van de interactie tussen het immuunsysteem en de schildklier, terwijl seleniumsuppletie de zelfversterkende aard van deze ontspoorde interactie lijkt te dempen.

De recente erkenning dat het essentiële spoorelement selenium als selenocysteïne wordt ingebouwd in alle drie de deiodinases heeft de duidelijke relatie tussen selenium en schildklierfunctie definitief bevestigd. Tevens is vastgesteld dat de schildklier meer selenium bevat dan enig ander weefsel en dat seleniumtekort de manifestatie van endemisch myxoedeematisch cretinisme en auto-immuun schildklieraandoeningen verergert.

Het handhaven van "selenostase" via optimale inname helpt niet alleen de algemene gezondheid te behouden, maar draagt ook substantieel bij aan de preventie van schildklieraandoeningen.

Laag geboortegewicht, jodiumoverschot en -tekort, seleniumtekort, pariteit, gebruik van anticonceptiepillen, reproductieve levensduur, foetaal microchimerisme, stress, seizoensvariatie, allergie, roken, stralingsschade aan de schildklier, virale en bacteriële infecties spelen allemaal een rol bij de ontwikkeling van auto-immuun schildklieraandoeningen.

Seleniumtekort kan een belangrijke rol spelen bij het ontstaan en de progressie van auto-immuun schildklieraandoeningen.

[Seleniumtekort bij coeliakie: risico op auto-immuun schildklieraandoeningen].

Sommige klinische studies hebben aangetoond dat seleniumtekort-patiënten met auto-immuun schildklieraandoeningen baat hebben bij seleniumsuppletie, hoewel de gegevens tegenstrijdig zijn en veel parameters nog moeten worden vastgesteld.

Seleniumtekort bij coeliakie: risico op auto-immuun schildklieraandoeningen.

Selenoproteïnen bevatten het essentiële spoorelement selenium waarvan tekort leidt tot ernstige aandoeningen waaronder kanker, falen van het mannelijke voortplantingssysteem of auto-immuun schildklieraandoeningen.

EVIDENTIE-SAMENVATTING: Bewijs ter ondersteuning van seleniumsuppletie bij auto-immuun schildklieraandoeningen wordt geëvalueerd, waarbij de hier gepresenteerde resultaten de potentiële effectiviteit van selenium aantonen in het verlagen van de antithyroperoxidase-titer en het verbeteren van de echostructuur bij echografisch onderzoek.

Daarom kan zelfs een mild seleniumtekort bijdragen aan het ontstaan en het in stand houden van auto-immuun schildklieraandoeningen.

Hoge prevalentie van hyperplastische en auto-immuunziekten van de schildklier in de Oekraïense bevolking wordt bepaald door endemisch tekort aan jodium en selenium.

Sommige onderzoekers suggereren dat selenium een nuttige aanvullende behandeling kan zijn voor auto-immuun schildklieraandoeningen, zoals Hashimoto en de ziekte van Graves.|


Noem aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in het mitochondriale MTND6-gen.

Answer: Mutaties in het mitochondriale MTND6-gen zijn de oorzaak van het Leigh-syndroom en Leber's erfelijke optische neuropathie en/of dystonie.

Er is aangetoond dat m14487T>C ook de ongebruikelijke combinatie van optische atrofie, ptosis en encefalomyopathie kan veroorzaken, leidend tot onbehandelbare aanvallen.

MTND6-genen werden geïdentificeerd als 'hotspots' van mutaties, waarbij het Leigh-syndroom het merendeel van de geassocieerde fenotypen uitmaakt.

De 14487T>C-mutatie in MTND6 was aanwezig bij twee probanden met respectievelijk Leigh-achtige en Leigh-syndroom.

Deze resultaten bevestigen de associatie van de MTND6*LDYT14459A-mutatie met Leber's erfelijke optische neuropathie en/of dystonie.

Een nieuwe puntmutatie in de ND6-subunit van complex I op positie 14.459 van het mitochondriale DNA (MTND6*LDYT14459A) werd geïdentificeerd als een kandidaatmutatie voor de zeer weefsel-specifieke ziekte Leber's erfelijke optische neuropathie plus dystonie.

Representatief voor deze mutaties is een heteroplasmische mutatie in MTND6 op np 14459 waarvan de klinische presentaties variëren van blindheid op volwassen leeftijd tot pediatrische dystonie en degeneratie van de basale ganglia.


Wat zijn de meest voorkomende methoden voor ctDNA (circulerend tumor-DNA) detectie?

Answer: Onlangs is nanoplasmonica naar voren gekomen als een platform voor éénstaps duale detectie met hoge gevoeligheid en specificiteit. De praktijk van "liquid biopsy" als diagnostisch, prognostisch en theranostisch hulpmiddel bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is een aantrekkelijke benadering, althans in theorie, omdat het niet-invasief is en gemakkelijk herhaald kan worden. Cancer personalized profiling by deep sequencing (CAPP-Seq), een economische en ultrasensitieve methode voor het kwantificeren van ctDNA. Er werd een nieuwe DNA-sensor ontwikkeld die gebruikmaakt van een nikkel(II) fenanthroline complex ([Ni(phen)(2)PHPIP]·2ClO(4)) als elektrochemische probe. De sensor is zeer gevoelig en selectief voor detectie van kalfs thymus DNA (ctDNA) in een waterig medium.

Bestaande methoden voor ctDNA-detectie zijn beperkt tot genetische mutaties.

Onlangs is nanoplasmonica naar voren gekomen als een platform voor éénstaps duale detectie met hoge gevoeligheid en specificiteit.

Deze resultaten tonen aan dat de sensor gelijktijdig de hot-spot mutatie en epigenetische veranderingen op het ctDNA kan detecteren. Veelbelovend is dat andere specifieke tumor-mutanten en epigenetische veranderingen bij lage concentraties met dit platform kunnen worden gedetecteerd.

De praktijk van "liquid biopsy" als diagnostisch, prognostisch en theranostisch hulpmiddel bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is een aantrekkelijke benadering, althans in theorie, omdat het niet-invasief is en gemakkelijk herhaald kan worden.

Hier introduceren we cancer personalized profiling by deep sequencing (CAPP-Seq), een economische en ultrasensitieve methode voor het kwantificeren van ctDNA.

Ten slotte evalueerden we tumor screening en genotypering zonder biopsie met CAPP-Seq. We voorzien dat CAPP-Seq routinematig klinisch toegepast kan worden om diverse maligniteiten te detecteren en te monitoren, waardoor gepersonaliseerde kankertherapie wordt vergemakkelijkt.

Synthese van een nieuw Ni-fenantroline complex en de toepassing ervan als elektrochemische probe voor detectie van nucleïnezuur

Er werd een nieuwe DNA-sensor ontwikkeld die gebruikmaakt van een nikkel(II) fenanthroline complex ([Ni(phen)(2)PHPIP]·2ClO(4)) als elektrochemische probe. De sensor is zeer gevoelig en selectief voor detectie van kalfs thymus DNA (ctDNA) in een waterig medium.


Welk gen wordt geassocieerd met het Muenke-syndroom?

Answer: Het Muenke-syndroom is gerelateerd aan een mutatie in het Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR3) gen.

Samenvatting Muenke is een fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR-3) geassocieerd syndroom, dat voor het eerst werd beschreven eind jaren 90.

Het syndroom wordt moleculair gedefinieerd door een unieke puntmutatie c.749C>G in exon 7 van het FGFR3-gen, wat resulteert in een aminozuursubstitutie p.Pro250Arg van het eiwitproduct.

Muenke-syndroom is een autosomaal dominant craniosynostose syndroom dat voortkomt uit een bepalende puntmutatie in het Fibroblast Growth Factor Receptor3 (FGFR3) gen.

Muenke-syndroom wordt veroorzaakt door een enkele bepalende puntmutatie in het fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3) gen.

Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door diverse craniofaciale misvormingen en wordt veroorzaakt door een autosomaal-dominante activerende mutatie in fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3(P250R)).

De Pro250Arg-mutatie in het FGFR3-gen wordt gevonden bij patiënten met Muenke-syndroom en is een van de meest frequent voorkomende mutaties in craniosynostose syndromen.

Het Muenke-syndroom (MS) wordt gekenmerkt door unicoronale of bicoronale craniosynostose, midfaciale hypoplasie, oculaire hypertelorisme en een verscheidenheid aan kleine afwijkingen geassocieerd met een mutatie in het fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3) gen.

Hier rapporteren we een familiaal geval van MS bij een vrouwelijke patiënt met een Pro250Arg-mutatie in exon 7 (IgII-IGIII linker domein) van het FGFR3-gen.

Fibroblasten van 10 individuen met elk Apert-syndroom (FGFR2 substitutie S252W), Muenke-syndroom (FGFR3 substitutie P250R), Saethre-Chotzen syndroom (verschillende mutaties in TWIST1) en niet-syndromische sagittale synostose (geen mutatie gedetecteerd) werden gekweekt.

We rapporteren over een stel eeneiige tweelingen met een de novo C749G-mutatie in het FGFR3-gen codon 250 na een zwangerschap gecompliceerd door prenatale blootstelling aan Nortriptyline.

Mutaties in het gen dat Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) codeert, worden geassocieerd met Achondroplasie (MIM 100800), Hypochondroplasie (MIM 146000), Muenke-syndroom (MIM 602849), Thanatophore Dysplasie (MIM 187600, MIM 187601) en Lacrimo-Auriculo-Dento-Digitaal Syndroom (MIM 149730).

De identificatie van de P250R-mutatie maakte de bevestiging van het Muenke-syndroom mogelijk in 9 van de 52 verwezen gevallen.

Muenke-syndroom, gedefinieerd door heterozygotie voor een Pro250Arg-substitutie in fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3), is de meest voorkomende genetische oorzaak van craniosynostose bij mensen. We hebben gen targeting gebruikt om het Muenke-syndroom mu

Muenke-syndroom is een autosomaal dominant aandoening gekenmerkt door coronal suture craniosynostose, gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand, carpale en tarsale fusies, en de aanwezigheid van de Pro250Arg-mutatie in het FGFR3-gen.

Om de klinische kenmerken van dit syndroom beter te definiëren, zijn we een studie gestart naar de natuurlijke geschiedenis van het Muenke-syndroom. Tot nu toe hebben we een gestandaardiseerde evaluatie uitgevoerd van negen patiënten met een bevestigde Pro250Arg-mutatie in FGFR3.

De patiënten werden ingedeeld in de "Muenke"-groep (n=11) of de "niet-Muenke" controlegroep (n=12) op basis van een test voor de P250R-mutatie in het FGFR3-gen.

De P250R-mutatie in het FGFR3-gen, ook bekend als Muenke-syndroom, wordt geassocieerd met coronal craniosynostose, sensorineuraal doofheid, craniofaciale en digitale afwijkingen.

Echter, Muenke et al. [(1997); Am J Hum Genet 91: 555-564] beschreven een nieuwe subgroep die de Pro250Arg-mutatie draagt in het fibroblast groeifactor receptor (FGFR) 3 gen op chromosoom 4p16.

Muenke-syndroom, ook bekend als FGFR3-geassocieerde coronal synostose, wordt moleculair gedefinieerd door de aanwezigheid van een heterozygote nucleotide transversie, c.749C>G, coderend voor de aminozuursubstitutie Pro250Arg, in het fibroblast groeifactor receptor type 3 gen (FGFR3).

Ondanks een variabel fenotype is het Muenke-syndroom gerelateerd aan een unieke mutatie in het FGFR3-gen, Pro 250 naar Arg, die kenmerkend is voor deze ziekte.

Hypochondroplasie (HCH) en Muenke-syndroom (MS) worden veroorzaakt door mutaties in het FGFR3-gen.


Is het veilig om Abatacept te gebruiken tijdens de zwangerschap?

Answer: Het is niet veilig om het geneesmiddel abatacept te gebruiken tijdens de zwangerschap, aangezien er nog zeer beperkte ervaring/kennis is. Daarnaast wordt aanbevolen het geneesmiddel vóór de zwangerschap te stoppen.

Deze patiënten werden blootgesteld aan rituximab (anti-CD20 monoklonaal antilichaam) of abatacept (fusie-eiwit CTLA4Ig) tijdens het eerste trimester van hun zwangerschappen. Er werden geen significante bijwerkingen of complicaties waargenomen tijdens de zwangerschappen, en alle drie de patiënten brachten gezonde pasgeborenen ter wereld.

Ondanks deze gunstige uitkomsten moet het gebruik van deze twee biologische middelen voldoen aan internationale aanbevelingen. Hun gebruik is momenteel niet toegestaan tijdens de zwangerschap, behalve in gevallen waarin het potentiële voordeel voor de moeder het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

ZWANGERSCHAP: Azathioprine, chloroquine, cyclosporine A, prednisolon, sulfasalazine, tacrolimus en cyclofosfamide (alleen na het tweede trimester) mogen tijdens de zwangerschap worden toegediend. Biologica moeten worden vermeden tenzij er een behandelingsbehoefte is bij ongecontroleerde ziekteactiviteit.

Daarom wordt aanbevolen om abatacept, rituximab en tocilizumab vóór de zwangerschap te stoppen; tumor necrose factor-remmers en anakinra kunnen echter worden voortgezet tot de conceptie.

Casusrapporten over abatacept, tocilizumab of anakinra tijdens de zwangerschap zijn niet doorslaggevend.

De zeer beperkte ervaring met abatacept, tocilizumab of anakinra tijdens de zwangerschap laat geen uitspraak toe over hun compatibiliteit met de zwangerschap. Momenteel kan het gebruik van biologische middelen gedurende de zwangerschap niet worden aanbevolen.

Geneesmiddelen die vóór de zwangerschap moeten worden gestopt, zijn onder andere methotrexaat en leflunomide, plus de biologica: anti-TNF-middelen, rituximab en abatacept.

Terwijl methotrexaat, leflunomide, abatacept en rituximab vóór een geplande zwangerschap moeten worden gestopt, kunnen tumor necrose factor-remmers en bisfosfonaten worden voortgezet tot de conceptie.

De ervaring met zwangerschap bij abatacept en rituximab is nog te beperkt om hun veiligheid voor de zich ontwikkelende foetus te bewijzen. Ze moeten vóór een geplande zwangerschap worden gestopt.

Prophylactisch stoppen van geneesmiddelen vóór de zwangerschap is verplicht voor abatacept, rituximab, LEF en MMF.


Wat is DeepCAGE?

Answer: De cap-analyse van genexpressie (CAGE) technologie is ontwikkeld om transcriptie-startplaatsen (TSS's) en expressieniveaus te detecteren door gebruik te maken van 5' cDNA-tags en PCR. Er is gerapporteerd dat de hoeveelheid templates evenredig is aan de amplificatie-efficiëntie van PCR. CAGE is gebruikt als een belangrijke techniek voor het analyseren van promotoractiviteit en het vinden van nieuwe transcripties, inclusief alternatieve gespleten producten en niet-coderende transcripties. DeepCAGE kan worden gebruikt voor high-throughput next-generation sequencing technologie. DeepCAGE kan veel diepere transcriptomdatasets produceren en kan meer details van het regelnetwerk onthullen.

De cap-analyse van genexpressie (CAGE) technologie is ontwikkeld om transcriptie-startplaatsen (TSS's) en expressieniveaus te detecteren door gebruik te maken van 5' cDNA-tags en PCR. Er is gerapporteerd dat de hoeveelheid templates evenredig is aan de amplificatie-efficiëntie van PCR. CAGE is gebruikt als een belangrijke techniek voor het analyseren van promotoractiviteit en het vinden van nieuwe transcripties, inclusief alternatieve gespleten producten en niet-coderende transcripties. Hier introduceren we krachtigere tools zoals deepCAGE, die gebruikt kunnen worden voor high-throughput next-generation sequencing technologie. DeepCAGE kan veel diepere transcriptomdatasets produceren en kan meer details van het regelnetwerk onthullen.

Mammalencellen hebben minstens 5-10 ordes groter aantal TSS dan eerder werd aangenomen, en diepere sequencing is noodzakelijk om alle actieve promotoren in een bepaald weefsel te detecteren. Hier presenteren we een nieuwe methode voor high-throughput sequencing van 5' cDNA-tags - DeepCAGE: het samenvoegen van de Cap Analysis of Gene Expression methode met ultra-high-throughput sequentietechnologie.

Met deze data presenteren we bewijs dat wijst op een sleutelrol voor de Arnt2 transcriptiefactor in genregulatie van de hippocampus. DeepCAGE kan ook promotoren detecteren die slechts in een kleine subset van cellen binnen het complexe weefsel worden gebruikt.