Hoe beïnvloedt dabigatrantherapie de aPTT bij patiënten met atriumfibrilleren?

Answer: Dabigatran verhoogt de aPTT bij patiënten met atriumfibrilleren, hoewel de aPTT niet lineair reageert op dabigatrantherapie.

Hij was ongeveer 4 maanden geleden als poliklinische patiënt gestart met dabigatran 150 mg twee keer per dag door zijn cardioloog. Zijn protrombinetijd (PT) was 63 seconden met een internationale genormaliseerde ratio (INR) van 8,8 en zijn geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) was 105,7 seconden.

De aPTT-test is relatief ongevoelig voor dabigatran, en normale aPTT-resultaten kunnen worden waargenomen, zelfs bij therapeutische dabigatranspiegels.

De aPTT-waarden werden verlengd onder gebruik van dabigatran en vertoonden een opmerkelijke diversiteit. Hoewel grote bloedingen niet optraden tenzij de aPTT buitensporig verlengd was, traden kleine bloedingen op ongeacht de aPTT-waarden, zelfs binnen het bereik waarbij de aPTT-waarden 80 seconden niet overschreden.

Dabigatran leidde tot een dosisafhankelijke verlenging van de stollingstijden in coagulometrische tests en beïnvloedde de meerderheid van de gemeten parameters. Statistisch significante interferentie kon worden waargenomen bij de protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en PT/aPTT-gebaseerde tests (extrinsieke/intrinsieke factoren, APC-resistentietest) evenals bij lupusantistoffentests.

Hoewel aPTT geen lineaire respons geeft op dabigatrantherapie, kan de aanwezigheid van een volledig normale PTT therapeutische dabigatrananticoagulatie uitsluiten.

Algemeen beschikbare globale stollingstijdmetingen (bijv. protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd) worden sterk beïnvloed door rivaroxaban en dabigatran, maar deze tests zijn relatief ongevoelig.

De relatie tussen dabigatranplasmaconcentraties en geactiveerde partiële tromboplastinetijd bij gezonde vrijwilligers en patiënten (n=762) werd het beste beschreven met een combinatie van een lineair model en een maximum effect (Emax) model, in overeenstemming met eerdere rapporten.

We vonden een brede spreiding van aPTT bij NVAF-patiënten onder behandeling met dabigatran. Hoge aPTT kan helpen bij het screenen op bloedingsrisico’s bij patiënten onder dabigatran, maar vereist verder onderzoek.


Lijst van vis anti-vries eiwitten.

Answer:
AFP-I
AFP-II
AFP-III
Anti-vries glycoproteïne
Thermische hysterese eiwit

het anti-vries glycoproteïne van Antarctische en Arctische notothenoïden,

wild type III thermische hysterese eiwit

Thermische hysterese eiwitten (THP's) zijn gevonden in gewervelden, ongewervelden, planten, bacteriën en schimmels en kunnen het vriespunt van water (in aanwezigheid van ijskristallen) op een niet-colligatieve wijze verlagen door te binden aan het oppervlak van opkomende ijskristallen


Wat is het gefosforyleerde residu in de promoter gepauzeerde vorm van RNA-polymerase II?

Answer: De promoter gepauzeerde vorm van RNA-polymerase II is gefosforyleerd op serine 5 residuen van de C-terminale heptapeptide herhalingsdomein (CTD) van de grootste subeenheid.

verhoogde niveaus van serine-5 gefosforyleerd RNA-polymerase II in het mutatiedoelgebied, consistent met een effect op transcriptie elongatie/pauzering

pol-II hoopt zich op in het 5'-gebied van het gen, wat wijst op postinitiatieve pauzering. pol-II binding, 5'-ophoping, C-terminale domein Ser-5 en Ser-2 fosforylering

Het carboxy-terminale domein van de gepauzeerde polymerase grote subeenheid is hypergefosforyleerd op serine 5, en fosforylering van serine 2 wordt hier voor het eerst gedetecteerd

de promoter-gepauzeerde vorm van Pol II (Pol IIo(ser5)

Pauze vrijgave is afhankelijk van Cdk9-cycline T1 (P-TEFb); Cdk7 is ook vereist voor Cdk9-activerende fosforylering en Cdk9-afhankelijke downstream gebeurtenissen--Pol II C-terminale domein Ser2 fosforylering

Voor genen met een 5' gepauzeerde polymerase valt het passeren van het gepauzeerde RNA-polymerase in een elongatie-competente modus in vivo samen met fosforylering van het CTD

Ser-5 fosforylering van Pol II is geconcentreerd nabij de promotor

de promoter-gepauzeerde Pol II vertoont Ser5 maar niet Ser2 fosforylering


Is overexpressie van sirtuïnes gerapporteerd om de levensduur te verlengen in gist (Saccharomyces cerevisiae)?

Answer: Overexpressie van sirtuïnes (NAD(+)-afhankelijke proteïne deacetylasen) is gerapporteerd om de levensduur te verlengen in gist (Saccharomyces cerevisiae).

Bovendien voorkomt overexpressie van Sir2 dat het verwijderen van Rif1 Sir2 bij IGS1 verstoort en de levensduur verkort.

Men denkt dat sirtuïne-eiwitten bij telomeren de levensduur bevorderen in gist en zoogdieren.

Overexpressie van sirtuïnes (NAD(+)-afhankelijke proteïne deacetylasen) is gerapporteerd om de levensduur te verlengen in gist (Saccharomyces cerevisiae)

Wanneer overexpressie optreedt, verlengt de NAD-afhankelijke proteïne deacetylase Sir2 de levensduur van zowel gist

Wanneer overexpressie plaatsvindt in primaire muisembryo fibroblasten (MEF's), werkt SIRT1 de door PML geïnduceerde acetylatie van p53 tegen en herstelt het PML-gemedieerde voortijdige cellulaire veroudering.


Noem de belangrijkste klassen van kleine niet-coderende RNA's bij zoogdieren.

Answer: microRNA's (miRNA's), kleine nucleaire RNA's (snRNA's), kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's) zijn de belangrijkste klassen van kleine niet-coderende RNA's. Onlangs zijn, vooral dankzij massaal parallelle sequencingtechnologieën, andere klassen van kleine RNA's ontdekt, zoals piRNA's en scaRNA's.

Sommige van deze RNA-klassen, in het bijzonder microRNA's en snoRNA's, ondergaan rijpingsprocessen die leiden tot de productie van kortere RNA's.


Beschrijf een dieet dat de kans op nierstenen vermindert.

Answer: Mensen kunnen helpen nierstenen te voorkomen door veranderingen aan te brengen in de vochtinname en, afhankelijk van het type niersteen, veranderingen in de consumptie van natrium, dierlijke eiwitten, calcium en oxalaat. Voldoende vocht drinken elke dag is de beste manier om de meeste soorten nierstenen te helpen voorkomen. Zorgverleners raden aan dat een persoon 2 tot 3 liter vocht per dag drinkt. Mensen met cystinestenen moeten mogelijk nog meer drinken. Hoewel water het beste is, kunnen ook andere vloeistoffen helpen nierstenen te voorkomen, zoals citrusdranken.

calciumoxalaat blijft het dominante type en is verantwoordelijk voor 64% van de stenen in onze dataset,

Uraatstenen droegen bij aan 16% van de hedendaagse steencomposities,

Struvietstenen vertoonden een dalende trend van 14% in de jaren 70, naar 12% in de jaren 80 en 7% in de huidige gegevens.

Gezien de recente zorgen dat calciumsupplementen het risico op hart- en vaatziekten en nierstenen kunnen verhogen,


Welke farmacologische en niet-farmacologische interventies kunnen worden beschouwd als profylactische therapieën bij patiënten met clusterhoofdpijn?

Answer: Verapamil, een calciumkanaalblokker, wordt beschouwd als de hoeksteen van de profylactische therapie bij patiënten met clusterhoofdpijn. Lithiumcarbonaat, topiramaat, valproïnezuur, gabapentine, baclofen, methysergide, melatonine, ketoprofen en indomethacine kunnen ook worden geprobeerd als profylactische therapie bij patiënten met clusterhoofdpijn. Niet-farmacologische profylactische maatregelen, zoals perifere (voornamelijk occipitale zenuw) en centrale (hypothalamische) neurostimulatie, ablatieve chirurgie en injectie met botulinumtoxine type A (BTX-A), kunnen ook worden overwogen.

De calciumkanaalblokker verapamil is het voorkeursmedicijn voor de preventie van clusterhoofdpijn. Andere geneesmiddelen die voor dit doel kunnen worden gebruikt zijn lithiumcarbonaat, topiramaat, valproïnezuur, gabapentine en baclofen.

Recentelijk zijn de therapeutische opties voor refractaire clusterhoofdpijnpatiënten uitgebreid met de opkomst van zowel perifere (voornamelijk occipitale zenuw) als centrale (hypothalamische) neurostimulatie.

Met de opkomst van deze nieuwe behandelingen is de rol van ablatieve chirurgie bij clusterhoofdpijn afgenomen.

De hoeksteen van de profylactische therapie is verapamil. Toch kunnen andere medicijnen, waaronder lithium, divalproexnatrium, topiramaat, methysergide, gabapentine en zelfs indomethacine, nuttig zijn wanneer de hoofdpijn niet reageert op verapamil.

Voor medisch refractaire patiënten blijven chirurgische ingrepen, occipitale zenuwstimulatie en diepe hersenstimulatie een optie.

Het doel van deze open single-centre studie was het evalueren van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van botulinumtoxine type A (BTX-A) als aanvullende behandeling in de profylactische therapie van clusterhoofdpijn (CH).

Deze bevindingen leveren bewijs dat BTX-A mogelijk gunstig kan zijn als aanvullende profylactische therapie voor een beperkt aantal patiënten met chronische clusterhoofdpijn.

Er zijn verschillende medicijnen voor abortieve en profylactische therapie, vergezeld van een variabele hoeveelheid evidence-based medicine.

De meeste procedures zijn gericht tegen de sensorische trigeminuszenuw en bijbehorende ganglia, bijvoorbeeld het verdoven van het sphenopalatine ganglion.

De hoeksteen van de profylactische therapie is verapamil. Lithium, divalproexnatrium of topiramaat kunnen ook nuttig zijn.

Op basis van onze klinische ervaring raden we de combinatie van nasale sumatriptan voor acute aanvallen en verapamil 240 mg/dag voor profylaxe aan.

Topiramaat lijkt ook goed verdragen te worden en nuttig te zijn als aanvullende behandeling van clusterhoofdpijn.

De hoeksteen van onderhoudsprofylaxe is verapamil, maar methysergide, lithium en divalproexnatrium kunnen ook worden ingezet. Bij sommige patiënten kunnen melatonine of topiramaat nuttige aanvullende therapieën zijn.

Profylactische therapie bestond in de meeste gevallen uit verapamil, ook met een goede respons.

Patiënten met chronische clusterhoofdpijn kunnen goede resultaten bereiken met langdurige behandeling met andere therapieën, waaronder lithiumcarbonaat, verapamil en ketoprofen.


Hoe beïnvloedt fosfolamban de biologische activiteit van de calcium-ATPase SERCA?

Answer: De opname van calcium in het SR wordt gemedieerd door een Ca(2+)-ATPase (SERCA2), waarvan de activiteit reversibel wordt gereguleerd door fosfolamban (PLN). Gedefosforyleerd PLN is een remmer van SERCA en fosforylering van PLN heft deze remming op. Fosfolamban (PLN) is een klein integraal membraaneiwit, dat op een nog onbekende wijze bindt aan en remt op de Ca(2+)-ATPase (SERCA) in het sarcoplasmatisch reticulum. Gebaseerd op structurele en dynamische gegevens is een model voorgesteld waarin PLN allosterisch wordt geactiveerd bij het ontmoeten van SERCA. De allosterische regulatie van SERCA hangt af van het conformationele evenwicht van PLN, waarvan het cytoplasmatische regulerende domein wisselt tussen drie verschillende toestanden: een grondtoestand T (helixvormig en membraangeassocieerd), een geëxciteerde toestand R (ontvouwd en van het membraan losgemaakt), en een B-toestand (uitgerekt en aan het enzym gebonden), die niet-remmend is. Fosforylering van PLN verschuift de populaties naar de B-toestand, wat de activiteit van SERCA verhoogt. Fosfolamban (PLN) reguleert de contractiliteit van het hart via zijn modulatie van de sarco(endo)plasmatisch reticulum calcium ATPase (SERCA) activiteit. Verstoring van dit reguleringsproces veroorzaakt hartfalen.

Fosfolamban (PLN) is een klein integraal membraaneiwit, dat op een nog onbekende wijze bindt aan en remt op de Ca(2+)-ATPase (SERCA) in het sarcoplasmatisch reticulum.

De opname van calcium in het SR wordt gemedieerd door een Ca(2+)-ATPase (SERCA2), waarvan de activiteit reversibel wordt gereguleerd door fosfolamban (PLN). Gedefosforyleerd PLN is een remmer van SERCA en fosforylering van PLN heft deze remming op.

De regulatie van de SERCA calcium pomp door fosfolamban (PLB) berust grotendeels op interacties tussen hun respectievelijke transmembraandomeinen. Ondanks talrijke mutagenese- en kinetische studies hebben we nog steeds geen duidelijk mechanistisch beeld van hoe PLB de calciumtransportcyclus van SERCA beïnvloedt.

Fosfolamban (PLN) reguleert de contractiliteit van het hart via zijn modulatie van de sarco(endo)plasmatisch reticulum calcium ATPase (SERCA) activiteit. Verstoring van dit reguleringsproces veroorzaakt hartfalen.

Gebaseerd op structurele en dynamische gegevens stellen we een model voor waarin PLN allosterisch wordt geactiveerd bij het ontmoeten van SERCA.

Het membraaneiwitcomplex tussen de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) en fosfolamban (PLN) reguleert het Ca(2+) transport in cardiomyocyten, waarmee het de contractiliteit van het hart moduleert. β-adrenerg gestimuleerde fosforylering van PLN op Ser-16 verhoogt de SERCA-activiteit via een onbekend mechanisme.

We vonden dat de allosterische regulatie van SERCA afhangt van het conformationele evenwicht van PLN, waarvan het cytoplasmatische regulerende domein wisselt tussen drie verschillende toestanden: een grondtoestand T (helixvormig en membraangeassocieerd), een geëxciteerde toestand R (ontvouwd en van het membraan losgemaakt), en een B-toestand (uitgerekt en aan het enzym gebonden), die niet-remmend is. Fosforylering op Ser-16 van PLN verschuift de populaties naar de B-toestand, wat de activiteit van SERCA verhoogt.

Fosfolamban (PLN) is een type II membraaneiwit dat de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) remt, waarmee het de calciumhomeostase in hartspier reguleert.


Noem de componenten van mTOR Complex 2 (mTORC2).

Answer: Mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) is een kinasecomplex bestaande uit mTOR, Rictor, mSin1, mLST8/GβL en PRR5.

mTOR is het belangrijkste onderdeel van twee eiwitcomplexen: mTOR complex 1 (mTORC1) en mTORC2

Rictor (rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR), een onderdeel van mTORC2,

Het mammalian target of rapamycin (mTOR) complex 2 (mTORC2), dat het regulerende eiwit Rictor (rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR) bevat,

SIN1, een sleutelelement van mTOR complex 2 (mTORC2)

Sin1 is een essentieel onderdeel van mTOR complex 2 (mTORC2).

SIN1 of Rictor, twee sleutelelementen van mTOR complex 2 (mTORC2)

Mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2) is een kinasecomplex bestaande uit mTOR, Rictor, mSin1, mLST8/GβL en PRR5


Wat is bekend over de Digit Ratio (2D:4D) en kanker?

Answer: Digit ratio (2D:4D) wordt geassocieerd met maagkanker, prostaatkanker, borstkanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie en orale plaveiselcelcarcinoom. 2D:4D bleek hoger te zijn bij patiënten gediagnosticeerd met maagkanker en prostaatkanker in vergelijking met controles. Bij prostaatkankerpatiënten vertoont 2D:4D sterke verschillen tussen Afro-Amerikanen en blanken; echter, het correleert niet met de ernst van de ziekte bij mannen die al gediagnosticeerd zijn met prostaatkanker. Andere auteurs vonden echter geen verband tussen 2D:4D en het risico op prostaatkanker. 2D:4D is niet geassocieerd met zaadceltumoren van de testis.

RESULTATEN: Rechter 2D:4D was niet geassocieerd met TGCT [odds ratio (OR) voor een toename van één standaarddeviatie (SD) in rechterhand 2D:4D: 1,12, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,93-1,34]. De resultaten waren consistent bij evaluatie van de associatie op basis van de linkerhand. Het verschil tussen rechter- en linkerhand 2D:4D was ook niet geassocieerd met TGCT-risico [OR voor een toename van één SD in ΔR-L: 1,03, 95% BI: 0,87-1,23].

Digit ratio (2D:4D) wordt geassocieerd met maagkanker.

RESULTATEN: De GCA-groep vertoonde significant hogere linker 2D:4D, maar significant lagere R-L in vergelijking met gezonde controles, vooral bij mannen. Digit ratio correleerde niet met klinische stadiering of TNM-stadiëring.

Het 2D:4D-patroon gevonden bij maagkanker komt overeen met dat eerder beschreven voor borstkanker.

Een hogere tweede-vierde vingerverhouding voorspelt een hogere incidentie van prostaatkanker bij prostaatbiopsie.

2D/4D-verhouding >0,95 (OR (95% BI) 4,4 (1,491-13,107)) werd gerelateerd aan neoplasie.

CONCLUSIE: Een hoge digit ratio voorspelt PCa bij mannen die een prostaatbiopsie ondergaan. Digit ratio >0,95 heeft een viermaal zo hoog risico op PCa vergeleken met mannen met een digit ratio ≤0,95.

RESULTATEN: Afro-Amerikaanse mannen met prostaatkanker hebben 3,70 keer meer kans op een lage 2D:4D digit ratio dan blanke mannen met prostaatkanker (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,98, 6,92; P < 0,0001). Er waren geen statistisch significante verschillen in de aanwezigheid van metastasen, Gleason-score, familiegeschiedenis of leeftijd bij diagnose op basis van digit ratio. CONCLUSIE: 2D:4D ratio vertoont sterke verschillen tussen Afro-Amerikanen en blanken; echter, het correleert niet met de ernst van de ziekte bij mannen die al gediagnosticeerd zijn met prostaatkanker.

RESULTATEN: We vonden een directe associatie tussen linker 2D:4D en het risico op borstkanker, een inverse associatie tussen Δ(r-l) en het risico op borstkanker, maar geen associatie tussen rechter 2D:4D en het risico op borstkanker. Bij borstkankergevallen waren zowel rechter 2D:4D als Δ(r-l) omgekeerd geassocieerd met de leeftijd bij diagnose.

CONCLUSIE: Digit ratio-metingen kunnen geassocieerd zijn met het risico op borstkanker en de leeftijd bij het ontstaan van borstkanker.

Recente studies hebben een sterke associatie gerapporteerd tussen 2D:4D en het risico op prostaatkanker.

RESULTATEN: Er werd geen associatie waargenomen tussen 2D:4D en het risico op prostaatkanker in het algemeen (HR's 1,00; 95% BI, 0,92-1,08 voor rechts, 0,93-1,08 voor links).

CONCLUSIE: Onze resultaten zijn niet consistent met een associatie tussen 2D:4D en het algemene risico op prostaatkanker, maar we kunnen een zwakke inverse associatie tussen 2D:4D en het risico op vroege prostaatkanker niet uitsluiten.

Mannen in de OSCC-groep vertoonden een significant hogere digit ratio (P = 0,03) in vergelijking met mannen met OPL's en personen zonder orale laesies. CONCLUSIES: Volgens de resultaten lijken mannen met een hogere digit ratio vatbaarder voor malignisatie van laesies in de mondholte.

Vergeleken met een kortere wijsvinger dan ringvinger (lage 2D:4D), vertoonden mannen met een langere wijsvinger dan ringvinger (hoge 2D:4D) een negatieve associatie, wat wijst op een beschermend effect met een risicoreductie van 33% (odds ratio (OR) 0,67, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,57-0,80). De risicoreductie was zelfs groter (87%) in de leeftijdsgroep <60 (OR 0,13, 95% BI 0,09-0,21). CONCLUSIE: Het patroon van vingerlengtes kan een eenvoudige marker zijn voor het risico op prostaatkanker, waarbij een lengte van 2D groter dan 4D wijst op een lager risico.

In de case-control analyse (n = 263), na correctie voor etniciteit, hadden vrouwen die CIN ontwikkelden significant vaker een hogere 2D:4D vergeleken met HPV-negatieve vrouwen. Een vergelijkbare, niet-significante trend werd waargenomen bij vrouwen met een persistente HPV-infectie. CONCLUSIE: Lagere foetale androgenenblootstelling kan predisponeren tot persistente HPV en een verhoogd risico op CIN.

Lage aantallen CAG-herhalingen en lage 2D:4D zijn beide geassocieerd met hoge spermacijfers en bescherming tegen borstkanker.

Een lagere digit ratio is gerelateerd aan een verhoogde detectiegraad van prostaatkanker, een hoog percentage kernkankervolume en een hoge Gleason-score.

Digit ratio zou kunnen dienen als een mogelijke marker voor kankerpredispositie.

Rechterhand digit ratio (2D:4D) wordt geassocieerd met orale kanker.

Tweede tot vierde vingerverhouding: een voorspeller van prostaat-specifiek antigeenniveau en de aanwezigheid van prostaatkanker.

CONCLUSIES: Patiënten met een lagere digit ratio hebben hogere risico's op prostaatbiopsie en prostaatkanker.

De tweede en vierde vingerverhouding is ook gevonden te correleren met seksuele oriëntatie, linkshandigheid, autisme en sommige aandoeningen die op volwassen leeftijd ontstaan zoals borstkanker en myocardinfarct.

Bevindingen uit AR-studies voorspellen dat lage 2D:4D geassocieerd zal zijn met prostaat- en hepatocellulair carcinoom, urolithiase, ADHD, ankyloserende spondylitis, spontane abortus en polycysteuze eierstokken, terwijl hoge 2D:4D geassocieerd zal zijn met motorneuronziekten en endometriumcarcinoom.


Is TREM2 geassocieerd met de ziekte van Alzheimer?

Answer: Een zeldzame variant van het TREM2-gen, dat de triggering receptor encoded in myeloid cells 2 codeert (rs75932628-T) en een R47H-substitutie veroorzaakt, is in verschillende populaties geassocieerd met zowel vroege als late aanvang van de ziekte van Alzheimer. Opkomend bewijs heeft aangetoond dat TREM2 de ontstekingsreactie kan onderdrukken door repressie van microglia-gemedieerde cytokineproductie en -secretie, wat mogelijk ontstekingsgerelateerde bijschade aan neuronen voorkomt. Hogere niveaus van TREM2 mRNA (p = 0,002) en eiwit (p < 0,001) werden geïdentificeerd bij AD-patiënten, wat aangeeft dat TREM2 kan dienen als een nieuwe niet-invasieve biomarker voor AD-diagnose. Op basis van de potentiële beschermende werking van TREM2 in de pathogenese van AD, kan het richten op TREM2 nieuwe kansen bieden voor de behandeling van AD.

Afwezigheid van TREM2-polymorfismen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en frontotemporale lobaire degeneratie

Deze gegevens tonen aan dat het coderende gebied van TREM2 sterk geconserveerd is, wat wijst op een cruciale rol van deze receptor. Verdere studies, inclusief functionele analyses, zijn zeker nodig om de rol van TREM2 in neurodegeneratieve processen te verduidelijken.

Bovendien werd een zeldzame TREM2 exon 2-variant (p.R47H) gerapporteerd die het risico op de ziekte van Alzheimer (AD) verhoogt met een odds ratio die net zo sterk is als die van APOEε4.

We observeerden een verrijking van zeldzame varianten in TREM2 bij zowel AD- als FTD-patiënten vergeleken met controles, vooral in het extracellulaire IgV-set domein.

Geen van de zeldzame varianten bereikte individueel een significante associatie, maar de frequentie van p.R47H was ongeveer 3 keer verhoogd bij zowel AD- als FTD-patiënten vergeleken met controles, in lijn met eerdere rapporten.

Onze gegevens bevestigen en breiden eerdere bevindingen uit door een verhoogde frequentie van zeldzame heterozygote TREM2-variaties bij AD en FTD aan te tonen, en laten zien dat TREM2-varianten mogelijk een rol spelen bij neurodegeneratieve ziekten in het algemeen.

Een niet-synonieme zeldzame genetische variant, rs75932628-T (p.R47H), in het TREM2-gen is recentelijk gerapporteerd als een sterke genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer (AD).

Deze gegevens ondersteunen sterk de belangrijke rol van p.R47H in het AD-risico en suggereren dat deze zeldzame genetische variant niet gerelateerd is aan FTD.

Hogere niveaus van TREM2 mRNA (p = 0,002) en eiwit (p < 0,001) werden geïdentificeerd bij AD-patiënten.

Onze resultaten geven aan dat TREM2 kan dienen als een nieuwe niet-invasieve biomarker voor AD-diagnose.

Studies hebben de rs75932628 (R47H) variant in TREM2 geïdentificeerd als een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer met een geschatte odds ratio variërend van 2,9 tot 5,1.

Deze studie repliceert de associatie tussen R47H en het risico op de ziekte van Alzheimer in een grote, op de bevolking gebaseerde steekproef, en schat de populatiefrequentie en het toerekenbare risico van deze zeldzame variant.

Bovendien kon mutatiescanning van de vijf exonen van TREM2 geen nieuwe polymorfismen detecteren.

Een zeldzame missense-mutatie (rs75932628-T) in het gen dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) codeert, waarvan werd voorspeld dat deze resulteert in een R47H-substitutie, bleek een significant risico op de ziekte van Alzheimer te geven in IJsland.

We vonden ook dat dragers van rs75932628-T tussen de 80 en 100 jaar zonder de ziekte van Alzheimer een slechtere cognitieve functie hadden dan niet-dragers.

Onze bevindingen impliceren sterk de variant TREM2 in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Gezien de gerapporteerde anti-inflammatoire rol van TREM2 in de hersenen, kan de R47H-substitutie leiden tot een verhoogde aanleg voor de ziekte van Alzheimer door een verminderde beheersing van ontstekingsprocessen.

De rs75932628-T variant van het gen dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) codeert, is recentelijk geïdentificeerd als een zeldzame risicofactor voor late aanvang van de ziekte van Alzheimer (AD).

Deze resultaten bevestigen de associatie tussen deze variant en AD en benadrukken de betrokkenheid ervan bij gevallen met vroege aanvang.

Recente studies hebben de associatie van rs75932628-T in het TREM2-gen met het risico op de ziekte van Alzheimer (AD) gerapporteerd.

Rs75932628-T is een zeldzame niet-synonieme variant (p.R47H) die een hoog risico op AD geeft met een effectgrootte vergelijkbaar met die van het APOE ɛ4-allel.

Hier rapporteren we de eerste positieve replicatiestudie in een Spaanse populatie en bevestigen dat TREM2 rs75932628-T geassocieerd is met het risico op AD.

Onderzoeken hebben aangetoond dat een zeldzame functionele variant (R47H) in het triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) 2-gen, dat het TREM2-eiwit codeert, de vatbaarheid voor late aanvang van de ziekte van Alzheimer (AD) verhoogt, met een odds ratio vergelijkbaar met die van het apolipoproteïne E ε4-allel.

De verminderde functie van TREM2 werd verondersteld de belangrijkste oorzaak te zijn van de pathogene effecten van deze risicovariant, en TREM2 wordt sterk tot expressie gebracht in witte stof, evenals in de hippocampus en neocortex, wat deels overeenkomt met de pathologische kenmerken die in AD-hersenen zijn gerapporteerd, wat wijst op de mogelijke betrokkenheid van TREM2 bij de pathogenese van AD.

Opkomend bewijs heeft aangetoond dat TREM2 de ontstekingsreactie kan onderdrukken door repressie van microglia-gemedieerde cytokineproductie en -secretie, wat mogelijk ontstekingsgerelateerde bijschade aan neuronen voorkomt.

TREM2 neemt ook deel aan de regulatie van fagocytische routes die verantwoordelijk zijn voor de verwijdering van neuronale resten.

Op basis van de potentiële beschermende werking van TREM2 in de pathogenese van AD, kan het richten op TREM2 nieuwe kansen bieden voor de behandeling van AD.

Onder de hypothese dat laag-prevalente varianten met een matige tot hoge effectgrootte geassocieerd kunnen zijn met het risico op sporadische AD, hebben twee onafhankelijke onderzoeksgroepen aangetoond dat een zeldzame variant (rs75932628, die een substitutie van arginine door histidine op positie 47 (R47H) codeert, in het TREM2-gen, dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 codeert) significant geassocieerd is met een verhoogde vatbaarheid voor sporadische AD.

Recentelijk is een nieuwe variant in het gen dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) codeert geïdentificeerd, die de aandacht weer heeft gericht op ontsteking als een belangrijke bijdragende factor bij AD.

TREM-gencluster, een regio die recentelijk is gerapporteerd zeldzame varianten te bevatten die het AD-risico verhogen.

Bewijs suggereert dat zeldzame genetische varianten binnen het TREM2-gen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer.

Deze gegevens suggereren dat een mutatielast in TREM2 kan dienen als een risicofactor voor neurodegeneratieve ziekten in het algemeen, en dat mogelijk deze klasse van TREM2-variantdragers met dementie beschouwd moet worden als een moleculair onderscheiden vorm van neurodegeneratieve ziekte.

De associatie van TREM2-varianten met AD brengt het aangeboren immuunsignaalmechanisme onder de aandacht, waarmee de rol van het aangeboren immuunsysteem als een belangrijke factor in de pathogenese van AD wordt bevestigd.

Het doel van dit artikel is om deze recente ontwikkelingen te bespreken, inclusief de potentiële rol die TREM2 normaal gesproken speelt en hoe functieverlies kan bijdragen aan de pathogenese van AD door het versterken van oxidatieve stress en ontsteking binnen het centraal zenuwstelsel.

Hoewel we meer aan het begin dan aan het einde van de genetica van sporadische AD staan, is er enige reden tot optimisme gezien de recente identificatie van nieuwe risicovarianten of beschermende varianten (zoals zeldzame TREM2- en APP-mutaties) die sterke statistische associaties met sporadische AD vertonen.


Reguleert het eiwit mTOR autophagie?

Answer: mammalian target of rapamycin (mTOR) is een belangrijke negatieve regulator van autophagie.

autophagie wordt negatief gereguleerd door de mammalian target of rapamycin receptor (mTOR)

Het onderwerpen van cellen aan uithongering of rapamycine induceert efficiënt autophagie door het remmen van het MTOR-signaleringspad, wat leidt tot een verhoogde autophagische flux.

Verschillende paden, waaronder mTOR, zijn aangetoond autophagie te reguleren.

deze resultaten geven inzicht in het mechanisme waarmee hyperactivatie van mTORC1 de progressie van borstkanker bevordert door het verhogen van autophagie en Akt-activatie in vivo.

het canonieke mTOR-gestuurde autophagiepad

Remming van mTOR schaadt de leverregeneratie ernstig en verhoogt autophagie na PH

mTOR blijft op een hoog niveau en remt autophagie.

AKT is betrokken bij de regulatie van autophagie in granulosa cellen via mTOR-signaleringsweg tijdens de follikelontwikkeling en atresie bij ratten.

mammalian target of rapamycin (mTOR), een belangrijke negatieve regulator van autophagie.

mTOR onderdrukt autophagie in granulosa cellen

Mammalian target of rapamycin (mTOR), een krachtige onderdrukker van autophagie,

Het mTOR-signaleringspad integreert signalen van diverse upstream stimuli om verschillende cellulaire processen te reguleren, waaronder proliferatie, groei, overleving, mobiliteit, autophagie, eiwitsynthese en metabolisme

De activatie van het mammalian target of rapamycin (mTOR) signaleringspad blokkeert de effecten van ghreline-geïnduceerde autophagie en apoptose,

het induceren van apoptose en autophagie via het mTOR-signaleringspad

Het mTOR-gen reguleert celgroei door het controleren van mRNA-vertaling, ribosoombiogenese, autophagie en metabolisme.


Wat zijn de belangrijkste risicofactoren van het metabool syndroom?

Answer: Het metabool syndroom is een stoornis in het gebruik en de opslag van energie, gediagnosticeerd door het gelijktijdig voorkomen van drie van de vijf volgende medische aandoeningen: abdominale (centrale) obesitas, verhoogde bloeddruk, verhoogde nuchtere plasmaglucose, hoge serumtriglyceriden en lage niveaus van high-density lipoproteïne (HDL) cholesterol. Het metabool syndroom verhoogt het risico op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, met name hartfalen, en diabetes.

Er werd onderzocht wat de relatie is tussen circulerende niveaus van 60 en 70 kDa hitte-schok-eiwitten (HSP60 en HSP70) en cardiovasculaire risicofactoren bij postmenopauzale vrouwen met of zonder metabool syndroom (MetS). Deze cross-sectionele studie omvatte 311 Braziliaanse vrouwen (leeftijd ≥45 jaar met amenorroe ≥12 maanden). Vrouwen die aan drie of meer van de volgende diagnostische criteria voldeden, werden gediagnosticeerd met MetS: tailleomvang (WC) ≥88 cm, bloeddruk ≥130/85 mmHg, triglyceriden ≥150 mg/dl, high-density lipoproteïne (HDL) <50 mg/dl en glucose ≥100 mg/dl. Klinische, antropometrische en biochemische parameters werden verzameld. HSP60, HSP70, antilichamen tegen HSP60 en HSP70, en C-reactief proteïne (CRP) niveaus werden in serum gemeten. Student's t-toets, Kruskal-Wallis test, chi-kwadraattoets en Pearson correlatie werden gebruikt voor statistische analyse. Van de 311 vrouwen werd bij 30,9% (96/311) MetS vastgesteld. Deze vrouwen waren gemiddeld obees met abdominale vetophoping en hadden lagere HDL-waarden evenals hogere triglyceriden- en glucoseniveaus. De waarden van de Homeostasis Model Assessment-Insuline Resistentie (HOMA-IR) test bij deze vrouwen waren compatibel met insulineresistentie (P < 0,05). CRP en

wordt geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (HVZ) en type 2 diabetes mellitus (T2DM). Verschillende

prevalentie van het metabool syndroom (MetS), een cluster van cardiovasculaire risicofactoren geassocieerd met obesitas en insulineresistentie, neemt dramatisch toe in Westerse en ontwikkelingslanden. Deze aandoening wordt niet alleen geassocieerd met een hoger risico op het ontstaan van type 2 diabetes en cardiovasculaire gebeurtenissen, maar heeft ook verschillende effecten op de lever. Non-alcoholisch

bolisch syndroom (MS) componenten, zoals dyslipidemie, prothrombotische status en verhoogde bloeddruk, zijn risicofactoren voor patiënten met nierziekte. Viscerale vetmassa is nauw gerelateerd aan het MS en atherosclerose. We onderzochten de effecten van lichaamssamenstelling en MS op anemieparameters en recombinant humaan erytropoëtine (rHuEPO) behoeften bij onderhoudshemodialyse patiënten. METHODEN: Lichaamssamenstelling (body mass index en bio-impedantie analyse) en laboratoriumgegevens werden verkregen van 110 dialysepatiënten. Het MS werd geïdentificeerd volgens ATP-III criteria. Anemieparameters, hemoglobine (Hgb), albumine, C-reactief proteïne (CRP), calcium, fosfor, parathormoon niveaus en rHuEPO-behoeften over de laatste 6 maanden werden retrospectief geanalyseerd. RESULTATEN: Patiënten met MS lijken vaker de streefwaarden voor Hgb te bereiken (10-12 g/dL; 66,3% vs 84,8%; P = .03) zonder verschil in totale intraveneuze ijzertoevoer. MS-patiënten hadden ook een lagere rHuEPO-behoefte om vergelijkbare Hgb-waarden te bereiken vergeleken met patiënten zonder MS (2679,3 ± 1936,1 vs 3702,5 ± 2213,0 U/kg/6 maanden; P = .02). Er werd

bolisch syndroom (MetS) wordt typisch gediagnosticeerd op basis van afwijkingen in specifieke gegroepeerde klinische metingen die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op coronaire hartziekte (CHZ) en type 2 diabetes mellitus (T2DM). Echter, de huidige MetS-criteria leiden tot raciale/etnische verschillen. Onze doelen waren om met confirmatieve factoranalyse (CFA) de verschillende bijdragen aan MetS per subgroep te bepalen, en indien gevonden, sekse- en raciale/etnische-specifieke vergelijkingen te ontwikkelen om de ernst van MetS te berekenen. ONDERZOEKSDESIGN EN METHODEN: Met behulp van gegevens van volwassenen uit de National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2010 voerden we een CFA uit van een enkele MetS-factor die verschillende belastingen per groep toestond, resulterend in een sekse- en raciale/etnische-specifieke continue MetS-ernstscore. RESULTATEN: De belastingen op de enkele MetS-factor verschilden per subgroep voor elk MetS-component (p<0,001), met lagere factorbelastingen bij niet-Hispanic zwarte personen voor triglyceriden en bij Hispanic personen voor tailleomvang. Systolische bloeddruk vertoonde lage factorbelastingen in alle groepen. MetS-ernstscores correleerden met biomarkers van toekomstige ziekte (hooggevoelig C-reactief proteïne, urinezuur, insulineresistentie). Niet-Hispanic zwarte mannen met diabetes hadden een lage prevalentie van MetS maar hoge MetS-ernstscores die niet significant verschilden van andere raciale/etnische groepen. CONCLUSIES: Deze analyse bij volwassenen toonde uniek verschillen aan tussen geslachten en raciale/etnische groepen wat betreft bijdragen van traditionele MetS-componenten aan een veronderstelde enkele factor. De resulterende vergelijkingen bieden een klinisch toegankelijke en interpreteerbare continue maat voor MetS die mogelijk gebruikt kan worden om volwassenen met een hoger risico op MetS-gerelateerde ziekten te identificeren en veranderingen binnen individuen in de tijd te volgen. Deze vergelijkingen

studie, we willen de associaties van obesitas-gerelateerde loci met het risico op metabool syndroom (MetS) onderzoeken in een kinderpopulatie uit China. Een totaal

prevalentie van obesitas neemt toe, en bijgevolg wordt het metabool syndroom ook een ernstig gezondheidsprobleem bij kinderen en adolescenten wereldwijd. Deze rev

associatie tussen alopecia areata (AA), psoriasis en andere auto-immuunziekten is goed gedocumenteerd in de literatuur, een associatie met metabool syndroom is echter niet gerapporteerd. We presenteren twee jonge vrouwen met de combinatie van ernstige psoriasis, androgenen overschot, metabool syndroom, thyreoïditis en AA. Beide w


Welke multikinase-remmers worden gebruikt bij kankertherapie?

Answer: Multikinase-remmers die worden gebruikt bij kankertherapie zijn onder andere ZD6474, SU11248, AEE 788, sorafenib, vatalanib en AG-013736.

Deze remmers belemmeren over het algemeen de fosforylering van verschillende proteïnekinasen van membraanreceptoren, zoals vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren, door bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren, de humane epidermale groeifactorreceptor-familie, en cytoplasmatische receptoren zoals c-Kit, Raf-kinase en FLT3.

Deze remmers omvatten ZD6474, SU11248, AEE 788, sorafenib, vatalanib en AG-013736.


Is proteomica gebruikt bij de studie van de ziekte van Pick?

Answer: Ja, proteomica is gebruikt bij de studie van de ziekte van Pick.

Bij de ziekte van Pick werden verhoogde AGE-, CML-, CEL-, HNE- en MDAL-banden van ongeveer 50 kDa waargenomen in de frontale cortex (maar niet in de occipitale cortex) in verband met een verhoogde dichtheid van gliale zure eiwitbanden.

Dus hersen- en cerebrospinale vloeistof (CSV) monsters van patiënten met de ziekte van Alzheimer, het syndroom van Down, de ziekte van Pick, de ziekte van Parkinson, schizofrenie en andere aandoeningen, evenals hersen- en CSV-monsters van dieren die als modellen voor neurologische aandoeningen dienen, zijn geanalyseerd met proteomica.

De huidige studie is ontworpen om de expressie van peroxiredoxines (Prxs), de nieuw gekarakteriseerde familie van sterk geconserveerde antioxidant-enzymen, en andere antioxidant-enzymen in de frontale cortex en het cerebellum van DS-, AD- en PD-patiënten te onderzoeken met behulp van de techniek van proteomica.

HMT-niveaus werden gemeten in de frontale cortex en het cerebellum van hersenen van patiënten met AD, DS en PiD, en normale oudere proefpersonen met behulp van proteomica-technieken.


Zijn er urine biomarkers voor de diagnose van blaaskanker?

Answer: Blaaskanker is een van de verschillende soorten maligniteiten die ontstaan uit de epitheliale bekleding van de urineblaas. Zelden is de blaas betrokken bij niet-epitheliale kankers, zoals lymfoom of sarcoom. Het is een ziekte waarbij abnormale cellen zich ongecontroleerd vermenigvuldigen in de blaas. De blaas is een hol, gespierd orgaan dat urine opslaat; het bevindt zich in het bekken. Het meest voorkomende type blaaskanker bootst de normale histologie van het urotheel na en staat bekend als overgangscelcarcinoom of beter gezegd urotheelcelcarcinoom. Er wordt geschat dat er wereldwijd 383.000 gevallen van blaaskanker zijn

CONCLUSIES: Verschillende op genen gebaseerde urine biomarkers hebben veelbelovendheid getoond in initiële studies, die nu rigoureus gevalideerd moeten worden in de klinische praktijk om ze te kunnen vertalen naar klinisch bruikbare tests voor diagnose, surveillance of risicostratificatie van blaaskanker

Nieuwe veelbelovende markers bevinden zich in verschillende stadia van klinische testen, en een panel van biomarkers kan in de toekomst dienen als een haalbaar alternatief voor urinecytologie en cystoscopie voor screening, detectie en follow-up van niet-spierinvasieve blaaskanker.

RESULTATEN: Zeven van de 8 urine biomarkers waren verhoogd bij personen met blaaskanker vergeleken met degenen zonder blaaskanker. De 7 biomarkers werden beoordeeld in een nieuw model, dat een AUROC had van 0,88 (95% CI 0,84-0,93), met 74% sensitiviteit en 90% specificiteit.

De studie levert verder bewijs dat het gerapporteerde panel van diagnostische biomarkers betrouwbaar de niet-invasieve detectie van blaaskanker kan bereiken met een hogere sensitiviteit dan momenteel beschikbare urine-gebaseerde assays.

De urineconcentraties van 14 biomarkers (IL-8, MMP-9, MMP-10, SDC1, CCL18, PAI-1, CD44, VEGF, ANG, CA9, A1AT, OPN, PTX3 en APOE) werden gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbent assay (ELISA). De diagnostische prestaties van elke biomarker en multivariate modellen werden vergeleken met behulp van receiver operating characteristic-curves en de chi-kwadraattoets. Een model met 8 biomarkers behaalde de meest accurate diagnose van blaaskanker (sensitiviteit 92%, specificiteit 97%), maar een combinatie van 3 van de 8 biomarkers (IL-8, VEGF en APOE) was ook zeer accuraat (sensitiviteit 90%, specificiteit 97%). Ter vergelijking, de commerciële BTA-Trak ELISA-test behaalde een sensitiviteit van 79% en een specificiteit van 83%, en urinecytologie detecteerde slechts 33% van de blaaskankergevallen in dezelfde cohorte. Deze gegevens tonen aan dat een multivariate urine-gebaseerde assay de nauwkeurigheid van niet-invasieve detectie van blaaskanker aanzienlijk kan verbeteren

: Histopathologische grading van papillaire urotheeltumoren (PUT's) van de urineblaas is subjectief en slecht reproduceerbaar. We onderzochten de relatie tussen de expressie van vaak gedereguleerde microRNA's (miRNA's) en hun doelgenen (ZEB1/ZEB2) en het histopathologische graad van blaaskanker in een poging een miRNA te vinden dat een betrouwbaardere grading van PUT's mogelijk maakt.

De Mcm5-immunoassay is een niet-invasieve test voor het identificeren van patiënten met urotheelkanker met een vergelijkbare nauwkeurigheid als de door de FDA goedgekeurde NMP22 ELISA Test Kit. De combinatie van Mcm5 plus NMP22 verbetert de detectie van urotheelcarcinoom en identificeert 95% van klinisch significante ziekte. Proeven met een commercieel ontwikkelde Mcm5-assay geschikt voor een eindgebruikerslaboratorium naast NMP22 zijn nodig om hun potentiële klinische bruikbaarheid te beoordelen voor verbetering van diagnostische en surveillance zorgtrajecten.

HYAL-1 en HAS1-expressie voorspelden metastase van blaaskanker, en HYAL-1-expressie voorspelde ook ziektegerelateerde overleving. Bovendien detecteerde de gecombineerde HAS2-HYAL-1 biomarker blaaskanker en voorspelde significant de recidief.

Kanker biomarkers vormen de ruggengraat voor de implementatie van geïndividualiseerde benaderingen van blaaskanker (BCa).

Door genomische en proteomische profilering van urine hebben we een panel van biomarkers geïdentificeerd die geassocieerd zijn met de aanwezigheid van blaaskanker. In deze studie evalueerden we het nut van drie van deze biomarkers, interleukine 8 (IL-8), matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) en Syndecan bij de diagnose van blaaskanker via urinetests. METHODEN: Gelegen urine van 127 proefpersonen, kankerpatiënten (n = 64), niet-kankerpatiënten (n = 63) werd geanalyseerd. De eiwitconcentraties van IL-8, MMP-9 en Syndecan werden gemeten met enzymgekoppelde immunosorbent assay (ELISA).

Er was een verband tussen verschillen in individuele biomarkers en verschillen in eiwitniveaus in de tijd, vooral bij controlegroepen. Gezamenlijk identificeren onze bevindingen kanttekeningen die inherent zijn aan de gebruikelijke praktijk van eiwitstandaardisatie in biomarker-ontdekkingsstudies uitgevoerd op urine, vooral bij patiënten met hematurie.


Lijst van typen vermeden woorden in bacteriële genomen

Answer: Korte palindromische sequenties (4, 5 en 6 bp palindromen) worden op een statistisch significant niveau vermeden in de genomen van verschillende bacteriën, waaronder de volledig gesequencede Haemophilus influenzae en Synechocystis sp. genomen en in het volledige genoom van de archaeon Methanococcus jannaschii. Palindromen die overeenkomen met herkenningsplaatsen voor restrictie-enzymen van andere soorten worden ook vermeden, zij het minder significant, wat suggereert dat bacterieel DNA in de loop van de evolutie is blootgesteld aan een breed spectrum van restrictie-enzymen, waarschijnlijk als gevolg van laterale overdracht gemedieerd door mobiele genetische elementen, zoals plasmiden en profagen. Palindromische woorden lijken zich op te hopen in DNA zodra het geïsoleerd raakt van restrictie-modificatiesystemen, zoals aangetoond in het geval van organellaire genomen.

Vermijding van palindromische woorden in bacteriële en archaeale genomen: een nauwe verbinding met restrictie-enzymen.

Korte palindromische sequenties (4, 5 en 6 bp palindromen) worden op een statistisch significant niveau vermeden in de genomen van verschillende bacteriën, waaronder de volledig gesequencede Haemophilus influenzae en Synechocystis sp. genomen en in het volledige genoom van de archaeon Methanococcus jannaschii.

Palindromen die overeenkomen met herkenningsplaatsen voor restrictie-enzymen van andere soorten worden ook vermeden, zij het minder significant, wat suggereert dat bacterieel DNA in de loop van de evolutie is blootgesteld aan een breed spectrum van restrictie-enzymen, waarschijnlijk als gevolg van laterale overdracht gemedieerd door mobiele genetische elementen, zoals plasmiden en profagen

Palindromische woorden lijken zich op te hopen in DNA zodra het geïsoleerd raakt van restrictie-modificatiesystemen, zoals aangetoond in het geval van organellaire genomen

Herkenningsplaatsen voor type II restrictie- en modificatie-enzymen in genomen van verschillende bacteriën worden herkend als semi-palindromische motieven en worden in significante mate vermeden.

Op basis van de set van meest vermeden woorden, en in overeenstemming met de IUPAC-coderingstandaarden, worden suggesties gedaan met betrekking tot potentiële herkenningssequenties. In bepaalde gevallen toont een vergelijking van vermeden palindromische woorden in taxonomisch verwante bacteriën een patroon van verwantschap van hun R-M systemen.


Welke genen moeten worden getypeerd om het geneesmiddel Cetuximab (anti-EGFR) voor te schrijven?

Answer: KRAS-mutatie is ondubbelzinnig geïdentificeerd als een marker van resistentie tegen cetuximab-gebaseerde behandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC). Andere genen zoals EGFR, BRAF en T53 worden ook voorgesteld om te worden getypeerd om de geneesmiddelrespons te evalueren.

Behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker met gerichte anti-EGFR-therapieën zoals cetuximab verlengt de overleving slechts bij 25% van de patiënten die wild-type testen voor KRAS, terwijl de meerderheid van de patiënten resistent blijkt te zijn (J Clin Oncol 28(7):1254-1261, 2010).

Somatische mutatie van het EGFR-signaleringspad is een veelvoorkomend mechanisme van resistentie tegen cetuximab (Nature 486(7404):532-536, 2012). Als het menselijk genoom varianten bevat die de gevoeligheid van het EGFR-pad voor oncogene mutaties beïnvloeden, zouden dergelijke varianten ook prognostisch kunnen zijn voor de respons op cetuximab.

KRAS-mutaties zijn sterke voorspellers voor klinische uitkomsten van EGFR-gerichte behandelingen zoals cetuximab en panitumumab bij gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC).

KRAS-mutatie wordt algemeen geaccepteerd als een sterke, negatieve voorspellende marker voor anti-epidermale groeifactorreceptorantilichamen, waaronder cetuximab en panitumumab.

KRAS-status is nu een verplichte voorwaarde om gemetastaseerde colorectale patiënten te behandelen met anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antilichamen, zoals cetuximab of panitumumab. KRAS-mutaties zijn ondubbelzinnig gekoppeld aan een gebrek aan respons op deze gerichte therapieën.

De EGFR-R497K polymorfisme is een potentiële voorspeller voor de algehele overleving bij HNSCC-patiënten die behandeld worden met cetuximab-gebaseerde therapie in de palliatieve setting.

Laboratoria worden steeds vaker verplicht moleculaire tests uit te voeren voor de detectie van mutaties in het KRAS-gen bij gemetastaseerde colorectale kankers om een betere klinische behandeling en effectievere therapie voor deze patiënten mogelijk te maken. De KRAS-mutatiestatus voorspelt de waarschijnlijke respons van een patiënt op het monoklonale antilichaam cetuximab.

KRAS-mutatie is ondubbelzinnig geïdentificeerd als een marker van resistentie tegen cetuximab-gebaseerde behandeling bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC).

Deze studie suggereerde dat de EGF A+61G polymorfisme een voorspellende marker is voor pCR, onafhankelijk van de KRAS-mutatiestatus, voor cetuximab-gebaseerde neoadjuvante chemoradiatie bij patiënten met lokaal gevorderde rectale kanker.

Intratumorale genexpressieniveaus van EGFR, VEGFR2 en NRP evenals polymorfismen in FCGR3A, CyclinD1 en EGFR konden de klinische uitkomst voorspellen bij mCRC-patiënten die deelnamen aan BOND2, onafhankelijk van de KRAS-mutatiestatus.

Talrijke klinische studies hebben aangetoond dat anti-EGFR-therapieën alleen effectief zijn bij een subset van patiënten met colorectale kanker. Hoewel mutaties in het KRAS-gen zijn bevestigd als negatieve voorspellers van de respons op EGFR-gerichte therapieën, zullen niet alle KRAS wild-type (wt-KRAS) patiënten reageren op de behandeling. Recente studies hebben aangetoond dat daarnaast een wild-type BRAF (wt-BRAF) genotype vereist is voor respons op panitumumab of cetuximab, wat suggereert dat BRAF-genotypecriteria samen met KRAS-genotype moeten worden gebruikt om de patiënten te selecteren die baat zullen hebben bij de anti-EGFR-therapie.

KRAS-mutatie is een dramatisch voorbeeld van een single nucleotide polymorfisme, dat in staat is om vooraf patiënten te identificeren die wel of niet een anti-EGFR monoklonaal antilichaam zoals cetuximab of panitumumab kunnen ontvangen.

Terwijl het negatieve effect van KRAS-mutaties op de uitkomst na cetuximab wordt bevestigd, tonen we aan dat mutaties in BRAF, NRAS en PIK3CA exon 20 significant geassocieerd zijn met een lage responsratio.

Cetuximab en panitumumab, monoklonale antilichamen gericht tegen EGFR, zijn geregistreerd voor patiënten met gemetastaseerde colorectale carcinomen (mCRC) waarvan de tumoren EGFR tot expressie brengen zoals bepaald door immunohistochemie. Deze methode is echter niet voorspellend voor de effectiviteit van de behandeling.

Deze studie suggereert dat TP53-mutaties voorspellend zijn voor gevoeligheid voor cetuximab, vooral bij patiënten zonder KRAS-mutatie, en dat TP53-genotypering klinisch interessant kan zijn om patiënten te selecteren die baat zouden hebben bij cetuximab-gebaseerde chemotherapie.

Een KRAS-mutatie veroorzaakt resistentie tegen cetuximab, wat de behandelingsopties vermindert, vooral in de eerstelijnsbehandeling.

KRAS-genotypering is recentelijk geïntroduceerd als voorspellende biomarker, aangezien alleen tumoren met wildtype respons vertoonden op behandeling met panitumumab.


Is signaaltransductor en activator van transcriptie-3 (STAT3) cruciaal voor de progressie van tumorangiogenese?

Answer: (STAT3) is een latente cytoplasmatische transcriptiefactor, oorspronkelijk ontdekt als een transductor van signalen van celoppervlaktereceptoren naar de kern. Het wordt geactiveerd door tyrosinefosforylering op positie 705, wat leidt tot dimerisatie, nucleaire translocatie, DNA-binding en activatie van genexpressie. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt de activatie van STAT3 nauwkeurig gereguleerd. Echter, overtuigend bewijs suggereert dat STAT3 constitutief geactiveerd is in veel kankers en een cruciale rol speelt in tumorgroei en metastase. Het reguleert cellulaire proliferatie, invasie, migratie en angiogenese die essentieel zijn voor kanker metastase

(STAT3) is cruciaal voor kankerprogressie door het reguleren van overleving van tumorcellen, proliferatie en angiogenese. Hierin onderzochten we de regulatie van STAT3-activatie en de therapeutische effecten van Icaritin, een prenylflavonoïde derivaat uit het geslacht Epimedium, bij niercelcarcinoom (RCC).

Over het geheel genomen suggereren deze resultaten dat Icaritin sterk de activatie van STAT3 remt en een potentieel effectieve therapeutische optie is voor de behandeling van niercelcarcinoom

We hebben belangrijke signaalroutes herzien die nauw gerelateerd zijn aan radiosensitisatie, zoals celcyclusarrest, tumorangiogenese, JAK/STAT3-signaleringsroute en mismatchreparatie

Interleukine-27 signalering wordt gemedieerd door de JAK-STAT-route via activatie van STAT1 en STAT3, die respectievelijk tumoronderdrukkende en oncogene activiteiten hebben. Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) en angiogenese zijn sleutelprocessen in carcinogenese.

De remming van STAT3-activatie had geen effect op de ontwikkeling van het epitheliale fenotype.

STAT3 speelt een vitale rol bij het induceren en behouden van een pro-carcinogene inflammatoire micro-omgeving en wordt gerapporteerd als een kritische mediator van de oncogene effecten van EGFR-mutaties. STAT3-activatie wordt gemedieerd via JAK-familiekinasen

EESB-behandeling kon significant de activatie van verschillende CRC-gerelateerde routes onderdrukken, waaronder STAT3, Erk en p38 signaleringen in tumorgeweven, en de expressie van meerdere kritische doelgenen zoals Bcl-2, Bax, Cyclin D1, CDK4 en p21 veranderen. Deze moleculaire effecten leiden tot inductie van apoptose van kankercellen en remming van celproliferatie. Onze bevindingen tonen aan dat SB een breed scala aan antitumorale activiteiten bezit vanwege het vermogen om meerdere intracellulaire doelen te beïnvloeden

Western immunoblot analyses van muizenlongweefsel toonden significant lagere niveaus van pSTAT3 en Mcl-1 in de carcinogeen plus DMAPT-groep ten opzichte van de groep die alleen met carcinogeen werd behandeld. Gezien het bewijs dat STAT3 geactiveerd is in meer dan de helft van de longkankers en het genen reguleert die betrokken zijn bij celproliferatie, overleving en angiogenese, is DMAPT een veelbelovend middel voor chemopreventie van longkanker bij personen met een hoog risico op het ontwikkelen van deze verwoestende ziekte.

(STAT3) is een latente cytoplasmatische transcriptiefactor, oorspronkelijk ontdekt als een transductor van signalen van celoppervlaktereceptoren naar de kern. Het wordt geactiveerd door tyrosinefosforylering op positie 705, wat leidt tot dimerisatie, nucleaire translocatie, DNA-binding en activatie van genexpressie. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt de activatie van STAT3 nauwkeurig gereguleerd. Echter, overtuigend bewijs suggereert dat STAT3 constitutief geactiveerd is in veel kankers en een cruciale rol speelt in tumorgroei en metastase. Het reguleert cellulaire proliferatie, invasie, migratie en angiogenese die essentieel zijn voor kanker metastase

De (STAT3) signaalroute speelt belangrijke rollen in oncogenese, angiogenese, immuniteit en tumorcelinvasie. In de huidige studie onderzochten we de associatie van interleukine

Gefosforyleerd STAT3 (pSTAT3) reguleert vele genen die noodzakelijk zijn voor kankerinitiatief, ontwikkeling en progressie, en is betrokken bij proliferatie, anti-apoptose, invasie, angiogenese en het ontwijken van immuunsurveillantie.


Wat is het fysiologische doelwit voor LeuRS translationele kwaliteitscontrole?

Answer: KWALITEITSCONTROLE

Het fysiologische doelwit voor LeuRS translationele kwaliteitscontrole is norvaline.

In plaats daarvan is, zoals aangetoond door kinetische, structurele en in vivo benaderingen, de belangrijkste biologische functie van LeuRS-editing het voorkomen van foutieve incorporatie van het niet-standaard aminozuur norvaline.


Is sumoylering betrokken bij myogenese?

Answer: Ja, sumoylering is betrokken bij myogenese.

Sentrin/small ubiquitin-like modifier (SUMO)-specifieke protease 2 (SENP2) heeft brede de-SUMOylatie-activiteiten in vitro, wat essentieel is voor de embryonale hartontwikkeling.

Het onderdrukken van SENP2 kan de expressie van myostatine verminderen en daardoor de myogenese van skeletspier bevorderen. Deze resultaten onthullen de belangrijke rol van SENP2 in de regulatie van myostatine-expressie en myogenese.

Overexpressie van c-Ski/SnoN induceert ook differentiatie van skeletspier, maar hoe c-Ski/SnoN functioneert in myogenese is grotendeels onbekend.

Opmerkelijk is dat het verlies van sumoylering op de Lys-50-plaats (via een Lys-naar-Arg puntmutatie) krachtig de expressie van spierspecifieke genen activeert en de vorming van myotubes versterkt. Onze studie suggereert een nieuwe rol voor SUMO-modificatie in de regulatie van myogene differentiatie.

Hoewel deze modificatie weinig effect heeft op de repressie door SnoN van de plasminogeenactivatorremmer-1-promotor en slechts bescheiden de repressie van de p21-promotor versterkt, vergroot SnoN-sumoylering sterk het vermogen van SnoN om de transcriptie van het myogenese-meesterregelgen myogenine te onderdrukken.

Onze studie wijst ook op een fysiologische rol voor SnoN-sumoylering in de controle van myogenine-expressie in differentierende spiercellen.

Hier karakteriseren we biochemisch de sumoylering van SnoN in detail en rapporteren we de fysiologische functie van de modificatie.

Een essentiële rol van small ubiquitin-like modifier (SUMO)-specifieke protease 2 in myostatine-expressie en myogenese.

De E3 SUMO-ligase Nse2 reguleert sumoylering en de nucleaire naar cytoplasmatische translocatie van skNAC-Smyd1 in myogenese.

Sumoylering van de basic helix-loop-helix transcriptiefactor sharp-1 reguleert de rekrutering van de histonmethyltransferase G9a en de functie in myogenese.

We tonen aan dat de totale hoeveelheid sumoylerde eiwitten aanwezig in myoblasten geleidelijk afneemt gedurende de myogenese.

Deze nieuwe resultaten suggereren dat eiwitsumoylering een cruciale rol speelt in de differentiatie van myoblasten en nodig is om de activiteit van belangrijke doelwitten stroomafwaarts van MyoD en myogenine te reguleren.

Recentelijk is een samengesteld sequentiemotief geïdentificeerd dat fosforylering, sumoylering en mogelijk ook deacetylatie koppelt om transcriptierepressie te controleren in stressrespons, mitogeen- en nucleaire hormoonsignalering, myogenese en neuronale differentiatie.

Mutatie van deze SUMO-acceptorplaatsen in Sharp-1 beïnvloedt de subcellulaire lokalisatie niet, maar vermindert het vermogen om als transcriptierepressor te functioneren en myogene differentiatie te remmen. Consistent hiermee heft co-expressie van de SUMO-protease SENP1 met wildtype Sharp-1 de Sharp-1-afhankelijke remming van myogenese op.

Transforming growth factor-beta-onafhankelijke regulatie van myogenese door SnoN-sumoylering.

Ubiquitin Specific Protease 25 (USP25), een lid van de deubiquitinase-familie, is betrokken bij verschillende ziektegerelateerde signaalroutes, waaronder myogenese, immuniteit en eiwitafbraak.

Daarnaast tonen we aan dat de skNAC-interactiepartner Smyd1 een vermoedelijk sumoyleringsmotief bevat en gesumoyleerd wordt in spiercellen, waarbij uitputting van Mms21/Nse2 leidt tot verminderde concentraties van gesumoyleerd Smyd1. Samengevat suggereren onze gegevens dat de functie, met name de balans tussen de nucleaire en cytosolische rollen, van het skNAC-Smyd1-complex mogelijk wordt gereguleerd door sumoylering.


Wat tonen studies aan over het effect van geïnduceerde hypothermie bij te vroeg geboren baby's?

Answer: Gerandomiseerde studies hebben de effectiviteit van hypothermie aangetoond voor de behandeling van perinatale hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) bij het verminderen van het sterftecijfer of neuro-ontwikkelingsstoornissen bij voldragen of laat premature zuigelingen. Het is onduidelijk in welke mate te vroeg geboren baby's in deze studies zijn opgenomen.

Een prospectieve niet-gerandomiseerde pilotstudie rapporteerde dat milde hypothermie gedurende 48 uur bij premature pasgeborenen met ernstige NEC (necrotiserende enterocolitis) zowel haalbaar als veilig lijkt te zijn.

Therapeutische hypothermie is een erkende behandeling voor voldragen zuigelingen met hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) om het sterftecijfer of neuro-ontwikkelingsstoornissen te verminderen. Er is weinig bekend over de toepassing van deze behandeling bij premature pasgeborenen.

Gerandomiseerde studies hebben de effectiviteit van hypothermie aangetoond voor de behandeling van perinatale hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) bij voldragen of laat premature zuigelingen.

Wij wilden de haalbaarheid en veiligheid van milde hypothermie bij premature pasgeborenen met NEC en MODS vaststellen als voorbereiding op een gerandomiseerde studie. METHODEN: Dit was een prospectieve, niet-gerandomiseerde pilotstudie van 15 premature zuigelingen die werden verwezen voor chirurgische interventie van gevorderde NEC en falen van ten minste 3 organen. Volledige lichaamkoeling werd bereikt door aanpassing van de omgevingstemperatuur met of zonder koelmatras.

Milde hypothermie gedurende 48 uur bij premature pasgeborenen met ernstige NEC lijkt zowel haalbaar als veilig. Verdere onderzoeken naar de effectiviteit van deze therapeutische interventie in deze populatie zijn gerechtvaardigd.


Beschrijf wat het voordeel is van het gebruik van een vlekvrije proteïnegel in een Western Blot-experiment.

Answer: Stain-Free technologie kan worden gebruikt als een normalisatie-instrument in Western blot analyse.

V3 stain-free workflow voor een praktische, handige en betrouwbare totale proteïne laadcontrole in western blotting.

De V3 stain-free workflow maakt het western blot proces sneller, transparanter, kwantitatiever en betrouwbaarder.

Direct Blue 71 (DB71) kleuring - een nieuwe, gevoelige, kleurstof-bindende kleuringmethode die compatibel is met immunodetectie - kan voordelen bieden ten opzichte van deze traditionele laadcontrolemethoden.

Direct Blue 71 kleuring als een ontkleuringsvrije alternatieve laadcontrolemethode voor Western blotting.

Stain-Free technologie als een normalisatie-instrument in Western blot analyse.

Stain-Free technologie lijkt betrouwbaarder, robuuster en gevoeliger te zijn.

Stain-Free technologie biedt de bijkomende voordelen van het bieden van controlepunten gedurende het Western blot proces door snelle visualisatie van gel scheiding en proteïne overdracht mogelijk te maken.


Wat is het doelwit van het geneesmiddel Denosumab?

Answer: Denosumab (Dmab) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen de receptoractivator van de ligand van de nucleaire factor-κB (RANKL).

Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek de receptoractivator van nucleaire factor κB-ligand blokkeert en is een zeer krachtig antiresorptief geneesmiddel.

denosumab, een monoklonaal antilichaam tegen RANKL

Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat is geïndiceerd voor de behandeling van osteoporose bij postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op fracturen.

Denosumab (Dmab) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen de receptoractivator van de nucleaire factor-κB ligand (RANKL), dat door het voorkomen van de RANKL/RANK-interactie de door osteoclasten gemedieerde botresorptie remt en het risico op wervel-, niet-wervel- en heupfracturen aanzienlijk vermindert.


Welke enzym wordt geremd door het medicijn fostamatinib?

Answer: Fostamatinib (R788) werkt door het remmen van de milttype tyrosine kinase. Fostamatinib (R788) is een prodrug die bij orale toediening snel wordt omgezet in zijn actieve metaboliet. Deze (bekend als R406) is een krachtige remmer van milttype tyrosine kinase die nodig is voor de expressie van een aantal pro-inflammatoire cytokines. Fostamatinib is effectief gebleken bij patiënten met reumatoïde artritis, leukemie, lymfoom, bronchiale astma en trombocytopenische purpura.

Het beschrijft preklinische en vroege klinische ervaringen met de Syk-remmer fostamatinib disodium (R788) en bespreekt verschillende opties voor verdere klinische ontwikkeling van deze verbinding.

Om de werkzaamheid en veiligheid van R788 (fostamatinib disodium), een remmer van milttype tyrosine kinase (Syk), te beoordelen bij patiënten met actieve reumatoïde artritis (RA) die niet reageerden op biologische therapieën.

De mTOR-remmers temsirolimus en everolimus hebben antitumoractiviteit aangetoond in alle typen lymfoom, de Syk-remmer fostamatinib heeft activiteit in diffuus groot B-cel lymfoom en chronische lymfatische leukemie, en de PKC-β-remmer enzastaurine wordt gebruikt als consolidatietherapie na remissie bij diffuus groot B-cel lymfoom.

Fostamatinib, een Syk-kinaseremmer, beïnvloedt de farmacokinetiek van methotrexaat niet bij patiënten met reumatoïde artritis.

Het doel van deze fase 2-studie was de werkzaamheid en veiligheid van R788, een orale remmer van Syk, te evalueren bij patiënten met actieve reumatoïde artritis ondanks methotrexaattherapie.

De Syk-remmer fostamatinib disodium (R788) remt tumorgroei in het Eμ-TCL1 transgene muismodel van CLL door het blokkeren van antigeen-afhankelijke B-celreceptor signalering.

We hebben nu onderzocht of remming van BCR-signalerings met de selectieve Syk-remmer fostamatinib disodium (R788) de groei van de leukemieën die zich ontwikkelen in het Eμ-TCL1 transgene muismodel van CLL zal beïnvloeden.

We tonen aan dat conditionele verwijdering van het syk-gen in dendritische cellen (DC's) FcgammaR-gemedieerde kruispriming van diabetogene T-cellen in RIP-mOVA-muizen uitschakelt, een situatie die wordt nagebootst in wildtype RIP-mOVA-muizen behandeld met de selectieve Syk-remmer R788.

We onderzochten het vermogen van een kleine geneesmiddel Syk-remmer, R788, om muizen te beschermen tegen mesenterische ischemie-reperfusie (I/R)-geïnduceerde lokale (darm) en afstandslongschade.

De milttype tyrosine kinase (Syk) remmer R406 wordt oraal toegediend als de prodrug R788.

Remming van Syk met fostamatinib disodium heeft significante klinische activiteit bij non-Hodgkin lymfoom en chronische lymfatische leukemie.

Deze gegevens leidden tot een fase 1/2 klinische studie van fostamatinib disodium, de eerste klinisch beschikbare orale Syk-remmer, bij patiënten met recidiverend B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL).

We onderzochten het effect van R788 (fostamatinib disodium), een orale prodrug van de selectieve Syk-remmer R406, bij nefrotoxische nefritis in Wistar-Kyoto ratten.

Fostamatinib, een Syk-remmer prodrug voor de behandeling van inflammatoire aandoeningen.

Rigel Pharmaceuticals Inc ontwikkelt fostamatinib, een prodrug van de milttype tyrosine kinase (Syk) remmer R-406, voor de potentiële behandeling van auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA), idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) en B-cel lymfomen.

In ontwikkelings-toxiciteitsstudies met de Syk-kinaseremmer R788 werden een spectrum aan bevindingen waargenomen, waaronder renale agenesie.

R788, een prodrug van de actieve metaboliet R406, is aangetoond een remmer van Syk kinase te zijn, actief in diverse in vitro en in vivo modellen, wat wijst op potentiële werkzaamheid bij de behandeling van reumatoïde artritis (RA).

In collageen-geïnduceerde artritis onderdrukte R788/R406, een nieuwe en krachtige kleine molecule Syk-remmer, klinische artritis, boterosies, pannusvorming en synovitis.

Fostamatinib (R788) remt milttype tyrosine kinase (Syk) en is onderzocht in klinische studies bij zowel MTX onvoldoende responders (MTX-IRs) als biologische onvoldoende responders.

De verbindingen die momenteel worden onderzocht bij patiënten met CLL omvatten ibrutinib - remmer van Btk, fostamatinib - remmer van Syk en idelalisib (GS-1101) - een specifieke isoform van de PI3K-remmer.

TK-remmers waaronder milttype TK (fostamatinib) en Janus kinases (tofacitinib) remmers zijn twee nieuwe orale therapieën die korte termijn goede klinische responsen hebben getoond bij actieve reumatoïde artritis patiënten met onvoldoende respons op methotrexaat of andere traditionele (niet-biologische) ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARDs).

Er wordt ook vooruitgang geboekt met oraal actieve Syk-remmers. Een dergelijke remmer (fostamatinib) bevindt zich momenteel in grootschalige fase 3-studies, en er zijn anderen in klinische ontwikkeling.

We hebben aangetoond dat R406, de actieve metaboliet van de Syk-remmer fostamatinib, apoptose en celcyclusarrest induceert terwijl het de downstream fosfatidylinositol-3'-kinase (PI3K)/Akt signalering in EBV+ B-cel lymfoom PTLD lijnen in vitro vermindert.

Effecten van fostamatinib (R788), een orale milttype tyrosine kinase remmer, op gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met actieve reumatoïde artritis: analyses van patiënt-gerapporteerde uitkomsten uit een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Farmacokinetiek van fostamatinib, een milttype tyrosine kinase (SYK) remmer, bij gezonde menselijke proefpersonen na eenmalige en meervoudige orale dosering in drie fase I-studies.

Fostamatinib (R788) is een oraal toegediende prodrug ontworpen om de actieve metaboliet R940406 (R406), een milttype tyrosine kinase (SYK) remmer, te leveren voor de behandeling van reumatoïde artritis.

Fostamatinib toont snelle en uitgebreide omzetting naar R406, een remmer van SYK.

Fostamatinib, een Syk-remmer die met succes fase II klinische studies heeft afgerond, vertoont ook enkele ongewenste bijwerkingen.

Fostamatinib (R788) is een prodrug die bij orale toediening snel wordt omgezet in zijn actieve metaboliet. Deze (bekend als R406) is een krachtige remmer van milttype tyrosine kinase, nodig voor de expressie van een aantal pro-inflammatoire cytokines.

De Syk-remmer fostamatinib bleek superieur aan placebo in fase II-studies en wordt momenteel onderzocht in fase III.

Recentelijk zijn verschillende KI's ontwikkeld om het proximale B-celreceptor (BCR) signaleringspad te targeten, waaronder milttype tyrosine kinase remmer (Fostamatinib) en Bruton's tyrosine kinase remmers (Ibrutinib, AVL-263).

Omdat remmers van SYK-activiteit, zoals fostamatinib, in gevorderde klinische studies zijn voor reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten, is het begrijpen van de rol van SYK in signalering via TLR4 van direct belang.

De zoektermen die werden gebruikt waren Bruton's tyrosine kinase (Btk) remmers, PCI-32765, GDC-0834, LFM-A13, AVL-101, AVL-292, milttype tyrosine kinase (Syk) remmers, R343, R406, R112, R788, fostamatinib, BAY-61-3606, C-61, piceatannol, Lyn, imatinib, nilotinib, bafetinib, dasatinib, GDC-0834, PP2, SU6656 in combinatie met lymfoïde maligniteit, NHL, CLL, auto-immuunziekte, allergische ziekte, astma en reumatoïde artritis.

Remming van Syk-activiteit door R788 in bloedplaatjes voorkomt schade aan longweefsel op afstand na mesenterische ischemie-reperfusie letsel.

Recentelijk heeft de Syk-remmer fostamatinib krachtige therapeutische werkzaamheid getoond tegen auto-immuun- en allergische ziekten zoals reumatoïde artritis (RA), bronchiale astma en trombocytopenische purpura (ITP).

In chronische lymfatische leukemie (CLL) wordt Syk geactiveerd door externe signalen uit de weefselmicro-omgeving, en werd het gericht in een eerste klinische studie met R788 (fostamatinib), een relatief niet-specifieke Syk-remmer.

In vivo expansie van luciferase(+) donor T-cellen in muizen die GvHD ontwikkelen werd verminderd door behandeling met de Syk-remmer fostamatinib, wat leidde tot verhoogde overleving en verminderde histologisch bevestigde ernst van GvHD.

Syk-remming met fostamatinib leidt tot uitputting van transitieve B-lymfocyten.

Er zijn momenteel geen orale biologische middelen beschikbaar, maar veelbelovende gegevens komen naar voren voor twee geneesmiddelen, tofacitinib en fostamatinib, remmers van respectievelijk JAK en Syk-kinasen.

Fostamatinib (R-788) is een oraal bio-beschikbaar klein molecuul. Het is de prodrug van R406, een krachtige Syk-remmer.

De orale milttype tyrosine kinase remmer fostamatinib vermindert ontsteking en atherogenese bij muizen met een tekort aan de lage-dichtheid lipoproteïne receptor.

Muizen met een tekort aan de lage-dichtheid lipoproteïne receptor die een hoog-cholesterol dieet kregen aangevuld met 2 doses van de oraal beschikbare SYK-remmer fostamatinib gedurende 16 weken, vertoonden een dosisafhankelijke vermindering van de grootte van atherosclerotische laesies met tot 59±6% vergeleken met de respectievelijke controles.


Wordt het Miller-Fisher-syndroom beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom?

Answer: Het Miller-Fisher-syndroom is een variant van het Guillain-Barré-syndroom, gekenmerkt door de klassieke triade van oftalmoplegie, ataxie en areflexie

Het Miller-Fisher-syndroom is een variant van het Guillain-Barré-syndroom, gekenmerkt door de klassieke triade van oftalmoplegie, ataxie en areflexie

We rapporteren een zeldzaam geval van de Miller-Fisher (MFS) variant van het Guillain-Barré-syndroom (GBS) als de eerste manifestatie van SLE bij een 41-jarige vrouw

Het Miller-Fisher-syndroom wordt gedefinieerd als oftalmoplegie, ataxie en areflexie. Beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom, verschilt het in zijn klinische presentatie en door anti-GQ1b-antilichaampositiviteit

Het Guillain-Barré-syndroom (GBS) en zijn variant, het Miller-Fisher-syndroom (MFS), bestaan uit verschillende klinische subtypen met verschillende neurologische kenmerken en presentaties

Met behulp van in vitro en in vivo modellen van de Guillain-Barré-syndroomvariant, het Miller-Fisher-syndroom, hebben we eerder aangetoond dat anti-GQ1b ganglioside-antilichamen het presynaptische motorische zenuwuiteinde en de omliggende perisynaptische Schwann-cellen aantasten, waardoor destructieve schade wordt veroorzaakt door afzetting van het membraanaanvalcomplex.

Het Miller-Fisher-syndroom is een variant van het Guillain-Barré-syndroom, gekenmerkt door oftalmoplegie, ataxie en areflexie.

Het Miller-Fisher-syndroom is een gelokaliseerde variant van het Guillain-Barré-syndroom, gekenmerkt door oftalmoplegie, areflexie en ataxie.

Het Miller-Fisher-syndroom, een variant van het Guillain-Barré-syndroom, wordt geassocieerd met IgG-antilichaam tegen GQ1b ganglioside.

Het Miller-Fisher-syndroom (MFS), een variant van het Guillain-Barré-syndroom, is een zeldzame aandoening die typisch wordt gekenmerkt door een triade van ataxie, areflexie en oftalmoplegie, die een zeer variabele klinische presentatie kan hebben.

Het Miller-Fisher-syndroom is een acute inflammatoire polyradiculoneuropathie die over het algemeen wordt beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom en wordt gekenmerkt door de klinische triade van ataxie, areflexie en oftalmoplegie.

Het doel van deze studie was het beoordelen van het voorkomen en de klinische kenmerken van het Guillain-Barré-syndroom en zijn variant, het Miller-Fisher-syndroom, tijdens TNF-alfa-antagonisttherapie.

Miller-Fisher-variant van het Guillain-Barré-syndroom die zich voordoet als acute sfenooïd sinusitis met orbitale apexsyndroom.

Er bestaat controverse over de vraag of het Miller-Fisher-syndroom (MFS) het resultaat is van een overwegend axonale of demyeliniserende polyneuropathie en of de Guillain-Barré-syndroomvariant van acute ataxie en areflexie zonder oftalmoplegie, ataxisch Guillain-Barré-syndroom (atxGBS), een aparte pathofysiologie heeft.

Het Miller-Fisher-syndroom (MFS), gekenmerkt door ataxie, areflexie en oftalmoplegie, wordt over het algemeen beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom (GBS)

Het Miller-Fisher-syndroom (MFS), dat wordt gekenmerkt door oftalmoplegie, ataxie en peesareflexie, wordt over het algemeen beschouwd als een klinische variant van het Guillain-Barré-syndroom

Het Miller-Fisher-syndroom (MFS), een variant van het Guillain-Barré-syndroom (GBS), is een zelflimiterende demyeliniserende ziekte van het perifere zenuwstelsel

ACHTERGROND: Het Miller-Fisher-syndroom wordt gekenmerkt door de klinische triade van oftalmoplegie, ataxie en areflexie en wordt beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom.

ACHTERGROND EN DOEL: Het Miller-Fisher-syndroom (MFS) wordt beschouwd als de meest voorkomende variant van het Guillain-Barré-syndroom (GBS) en wordt gekenmerkt door de klinische triade van oftalmoplegie, ataxie en areflexie.

Het Miller-Fisher-syndroom wordt gekenmerkt door de triade oftalmoparese, ataxie en areflexie en wordt beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom; de differentiële diagnose omvat Wernicke-encefalopathie.

Een recent rapport beschreef serum anti-GQ1b ganglioside-antilichamen bij het Miller-Fisher-syndroom (MFS), een klinische variant van het Guillain-Barré-syndroom (GBS).

Het Guillain-Barré-syndroom (GBS), een acute inflammatoire polyneuropathie, wordt in de meeste gevallen voorafgegaan door een infectieziekte, en Campylobacter jejuni, een belangrijke oorzaak van acute gastro-enteritis, is de meest voorkomende voorafgaande factor voor GBS en zijn oculaire variant, het Miller-Fisher-syndroom (MFS).

Het syndroom van ataxie, areflexie en oftalmoplegie, of Miller-Fisher-syndroom, wordt beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom met pathologie beperkt tot het perifere zenuwstelsel. Een patiënt met Miller-Fisher-syndroom en bilaterale demyeliniserende optische neuropathie die wijst op geassocieerde pathologie van het centrale zenuwstelsel wordt gepresenteerd.

Het Miller-Fisher-syndroom is een zeldzame ziekte en het is een variant van het Guillain-Barré-syndroom. Het Miller-Fisher-syndroom kent ook zeldzamere varianten.

Gegevens werden afzonderlijk geanalyseerd voor het Miller-Fisher-syndroom en andere varianten van het Guillain-Barré-syndroom.

Varianten van het Guillain-Barré-syndroom alleen (exclusief het Miller-Fisher-syndroom) vertegenwoordigden 10,5% van het totaal aantal gevallen.


Is Ctf4 betrokken bij het tot stand brengen van zusterchromatidecohesie?

Answer: Ja. Ctf4 is geassocieerd met het replisoom en is vereist voor de juiste totstandbrenging van cohesie door het faciliteren van cohesine-acetylering.

Naast Eco1 dragen verschillende andere factoren bij aan de totstandbrenging van cohesie, waaronder Ctf4, Ctf18, Tof1, Csm3, Chl1 en Mrc1, maar er is weinig bekend over hun rollen. Hier tonen we aan dat elk van deze factoren cohesine-acetylering faciliteert. Bovendien veroorzaakt het ontbreken van Ctf4 en Chl1, maar niet van de andere factoren, een synthetisch groeidefect in cellen zonder Eco1. Anders dan bij acetyleringsdefecten wordt zusterchromatidecohesie in ctf4Δ en chl1Δ cellen niet verbeterd door het verwijderen van Wapl.

Dus, Ctf4 en Chl1 definiëren een aanvullende acetyleringsonafhankelijke route die mogelijk belangrijke aanwijzingen bevat over het mechanisme van het tot stand brengen van zusterchromatidecohesie.

Genetische analyses toonden aan dat Rmi1 zusterchromatidecohesie bevorderde in een proces dat verschilde van zowel de cohesietotstandbrengingroute met Ctf4, Csm3 en Chl1.

Invloed van de menselijke cohesietotstandbrenger Ctf4/AND-1.

Hier gebruikten we Xenopus-ei-extracten om te laten zien dat AND-1 en Tim1-Tipin, homologen van Saccharomyces cerevisiae Ctf4 en Tof1-Csm3 respectievelijk, geassocieerd zijn met het replisoom en vereist zijn voor de juiste totstandbrenging van de cohesie die wordt waargenomen in M-fase-extracten.

Deze gegevens definieerden twee cohesieroutes, één met CSM3, TOF1, CTF4 en CHL1, en de tweede met MRC1, CTF18, CTF8 en DCC1.

Onze resultaten suggereren dat Chl1 en Ctf4 direct betrokken zijn bij homologe recombinatiereparatie in plaats van indirect via het tot stand brengen van zusterchromatidecohesie.

Hier tonen we aan dat drie eiwitten die nodig zijn voor zusterchromatidecohesie, Eco1, Ctf4 en Ctf18, aanwezig zijn bij, en dat Ctf4 meereist met replicatievorken langs chromosomen.

WSS1 bleek ook genetisch te interageren met SGS1, TOP3, SRS2 en CTF4, die betrokken zijn bij recombinatie, reparatie van replicatievorken en het tot stand brengen van zusterchromatidecohesie.

De katalytische subeenheid van gist Polalpha (Pol1p) is in vitro getoond te associëren met het Spt16p-Pob3p-complex, een onderdeel van het nucleosoomherorganisatiesysteem dat vereist is voor zowel replicatie als transcriptie, en met een zusterchromatidecohesiefactor, Ctf4p.

Bestanddelen van de replicatievork, zoals het DNA-polymerase alpha-bindende eiwit Ctf4, dragen op manieren bij aan cohesie die nog slecht begrepen zijn.

Genetische analyses toonden aan dat Rmi1 zusterchromatidecohesie bevorderde in een proces dat verschilde van zowel de cohesietotstandbrengingroute met Ctf4, Csm3 en Chl1 als de route met de acetylering van Smc3.

Ctf4/AND-1 is een sterk geconserveerd genproduct dat vereist is voor zowel DNA-replicatie als het tot stand brengen van zusterchromatidecohesie.

Zusterchromatidecohesie gemedieerd door het alternatieve RF-C Ctf18/Dcc1/Ctf8, de helicase Chl1 en het polymerase-alpha-geassocieerde eiwit Ctf4 is essentieel voor chromatidedisjunctie tijdens meiose II.

Saccharomyces cerevisiae CTF18 en CTF4 zijn vereist voor zusterchromatidecohesie.

We vinden dat het ontbreken van CTF4 of CTF18 leidt tot falen van zusterchromatidecohesie en resulteert in een preanafase-accumulatie van cellen die afhankelijk is van de spoelfiguurcontrole.

We tonen hier aan dat CTF8, CTF4 en een helicase gecodeerd door CHL1 vereist zijn voor efficiënte zusterchromatidecohesie in ongestoorde mitotische cellen, en leveren bewijs dat Chl1 functioneert tijdens de S-fase.

In gist is een gespecialiseerd replicatiefactor C genaamd RF-C (Ctf18/Dcc1/Ctf8) en het DNA-polymerase-alpha-geassocieerde eiwit Ctf4 vereist om zusterchromatidecohesie te behouden in cellen die langdurig in mitose zijn opgehouden.

De fysieke en genetische interacties tussen CTF4, CTF18 en kerncomponenten van replicatievorkcomplexen die in deze en andere studies zijn waargenomen, suggereren dat beide genproducten samenwerken met de replicatievork om zusterchromatidecohesie te faciliteren.

Totstandbrenging van zusterchromatidecohesie bij de S. cerevisiae replicatievork.


Wat stelt de tweede pariteitsregel (PR2)?

Answer: De tweede pariteitsregel (PR2), ook bekend als Chargaff's tweede pariteitsregel, is een intra-strengregel die stelt dat, wanneer er geen vooroordelen zijn tussen de twee complementaire DNA-strengen in mutatie- en selectiesnelheden (substitutiesnelheden), complementaire nucleotiden naar verwachting bijna gelijke frequenties hebben binnen enkelstrengs DNA, namelijk A = T en G = C in evenwicht, ongeacht het G + C-gehalte van het DNA.

Chargaff's tweede pariteitsregel (PR2) stelt dat complementaire nucleotiden bijna gelijke frequenties vertonen in enkelstrengs DNA.

Sueoka en Lobry verklaarden respectievelijk dat, bij afwezigheid van vooroordelen tussen de twee DNA-strengen voor mutatie en selectie, de basensamenstelling binnen elke streng A=T en C=G zou moeten zijn (deze toestand wordt Parity Rule type 2, PR2 genoemd)

De intra-streng Pariteitsregel 2 van DNA (PR2) stelt dat A=T en G=C binnen elke streng.

Afwijkingen van de PR2 zijn een teken van streng-specifieke (of asymmetrische) mutatie- en/of selectiedrukken.

PR2 is een intra-strengregel waarbij A=T en G=C worden verwacht wanneer er geen vooroordelen zijn tussen de twee complementaire DNA-strengen in mutatie- en selectiesnelheden (substitutiesnelheden)

De tweede methode was het plotten van de intra-streng bias van de derde codonpositie volgens Parity Rule 2 (PR2), waarbij A = T en G = C.

De mate van afwijking van de intra-streng gelijkheidsregel van A = T en G = C (Parity Rule 2, of PR2) is specifiek voor individuele aminozuren en is uitgedrukt als de PR2-bias vingerafdruk.

Wanneer er geen vooroordelen zijn in mutatie en selectie tussen de twee DNA-strengen, worden de 12 mogelijke substitutiesnelheden van de vier nucleotiden teruggebracht tot zes (type 1 pariteitsregel of PR1), en wordt de intra-streng gemiddelde basensamenstelling verwacht A = T en G = C in evenwicht zonder rekening te houden met het G + C-gehalte van DNA (type 2 pariteitsregel of PR2).

De tweede pariteitsregel van Chargaff (AHT en GHC binnen één streng) geldt overal in de levende wereld met kleine uitzonderingen.


Worden retrovirussen gebruikt voor gentherapie?

Answer:
Gentherapie is een van de meest veelbelovende en actieve gebieden in therapeutisch onderzoek. Gentherapie is een behandelingsoptie waarbij genetisch materiaal in vivo of ex vivo in de cellen van een aangedaan organisme wordt ingebracht om: een defect gen te vervangen; een ziektegerelateerd gen te manipuleren; of een extra genkopie in te brengen voor overexpressie van het gecodeerde eiwit om een genezende biologische werking te genereren. Somatische gentherapie is genoverdracht door een specifiek vector naar een somatische cel; in tegenstelling tot kiembaan-gentherapie is de wijziging van de cel beperkt tot de ontvanger en kan deze niet worden doorgegeven aan zijn/haar nakomelingen. Hoge efficiëntie van genoverdracht, hoge specificiteit voor de doelcellen, langdurige expressie van het transgen en veiligheid zonder bijwerkingen zijn de gewenste kenmerken van een ideale vector voor genoverdracht.
Retrovirale (gammaretrovirale en lentivirale) vectoren zijn inmiddels gebruikt in meer dan 350 gentherapiestudies. Retrovirale vectoren zijn bijzonder geschikt voor gen-correctie van cellen vanwege de langdurige en stabiele expressie van het overgedragen transgen(en), en ook omdat er weinig moeite nodig is voor hun klonering en productie. Verschillende monogenetische erfelijke ziekten, meestal immunodeficiënties, kunnen nu succesvol worden behandeld.

Verschillende immunodeficiënties zijn succesvol behandeld door stamcelgerichte, retroviraal-gemedieerde genoverdracht met herstel van het immuunsysteem na infusie van de getransduceerde cellen.

In dit werk hebben we een zelf-inactiverende (SIN) gammaretrovirale vector (SINfes.gp91s) ontwikkeld en getest die een codon-geoptimaliseerd transgen (gp91(phox)) bevat onder de transcriptiecontrole van een myeloïde promotor voor de gentherapie van de X-gebonden vorm van CGD (X-CGD).

We gebruikten een lentivirale vector die functioneel WASP codeert om HSPC's van drie WAS-patiënten genetisch te corrigeren en herinfuseerden de cellen na een conditioneringsregime met verminderde intensiteit.

We gebruikten een lentivirale vector om een functioneel ARSA-gen over te brengen in hematopoëtische stamcellen (HSC's) van drie presymptomatische patiënten die genetisch, biochemisch en neurofysiologisch bewijs van late infantiele MLD vertoonden.

We evalueerden lentivirale vectoren (LV's) gericht op de EC-oppervlakte marker CD105 voor in vivo genlevering.

gef- en apoptinegenen werden gekloond in een doxycycline-gereguleerd retroviraal-gemedieerd genexpressiesysteem.


Spelen lincRNA's een rol bij menselijke kanker?

Answer: Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) worden op grote schaal getranscribeerd in het genoom en komen naar voren als nieuwe spelers in tumorvorming vanwege hun verschillende functies in transcriptie, posttranscriptionele en epigenetische mechanismen van genregulatie. De best bestudeerde voorbeelden zijn HOTAIR, een negatieve prognostische factor die pro-oncogene activiteit vertoont in verschillende menselijke kankers, CRNDE, het gen symbool voor Colorectale Neoplasie Differentieel Tot Expressie Komend (niet-proteïne-coderend), een lang niet-coderend RNA (lncRNA) gen dat meerdere splice-varianten tot expressie brengt en een zeer weefsel-specifiek expressiepatroon vertoont, en ANRIL, een lincRNA dat nodig is voor de PRC2-rekrutering en het stilleggen van het p15(INK4B) tumorsuppressorgen.

Lang niet-coderend RNA H19 verhoogt de uitzaaiing van blaaskanker

Deze gegevens suggereren dat verhoogde H19 de uitzaaiing van blaaskanker versterkt door associatie met EZH2 en remming van E-cad-expressie

lncRNA H19 is essentieel voor menselijke tumorgroei

Eerdere rapporten hebben aangetoond dat HOTAIR samenwerkt met chromatine-modificaties in samenwerking met het Polycomb-complex PRC2, en de uitzaaiing van borstkanker en colorectale kanker bevordert

Hoewel de klinische betekenis van HOTAIR-expressie in HCC mogelijk niet zo uitgesproken is als in borstkanker en colorectale kanker, toont de huidige studie aan dat HOTAIR-expressie geassocieerd is met HCC-progressie, wat verdere studies rechtvaardigt.

Lang niet-coderend RNA HOTAIR is een onafhankelijke prognostische marker voor progressie en overleving van nasofaryngeaal carcinoom

Lang niet-coderend RNA beïnvloedt de radiosensitiviteit van colorectale carcinoom cellijnen door regulatie van cycline D1-expressie

Lang niet-coderend RNA urotheel carcinoom geassocieerd 1 (UCA1) bevordert de proliferatie van menselijke blaaskankercellen, maar het onderliggende mechanisme is nog onbekend

UCA1 reguleert de celcyclus via CREB via een PI3K-AKT afhankelijke route in blaaskanker.

Lang niet-coderend RNA UCA1 reguleert de celcyclusverdeling via CREB door een PI3-K afhankelijke route in blaaskankercellen

Overexpressie van Yiya bevordert de voortgang van de celcyclus bij de G1/S-overgang, waarmee Yiya wordt geïdentificeerd als een celcyclus-geassocieerd lang niet-coderend RNA

Het lang niet-coderend RNA HOTAIR is gerapporteerd als een slechte prognostische biomarker bij patiënten met borstkanker. Het doel van de huidige studie is het onderzoeken van het expressiepatroon van HOTAIR in hepatocellulair carcinoom (HCC) en de klinische betekenis ervan evenals de biologische rol in tumorprogressie

Het hoge expressieniveau van HOTAIR in HCC zou een kandidaat-biomarker kunnen zijn voor het voorspellen van tumorrecidief bij HCC-patiënten die een levertransplantatietherapie hebben ondergaan en zou een potentieel therapeutisch doelwit kunnen zijn

Lang niet-coderend RNA ANRIL is nodig voor de PRC2-rekrutering en het stilleggen van het p15(INK4B) tumorsuppressorgen

Een 42 kb regio op het menselijke chromosoom 9p21 codeert voor drie verschillende tumorsuppressoren, p16(INK4A), p14(ARF) en p15(INK4B), en is veranderd in naar schatting 30-40% van menselijke tumoren

Deze resultaten vergroten ons begrip van de rol van lncRNA-LET als regulator van hypoxie-signaaltransductie en bieden nieuwe wegen voor therapeutische interventie tegen kankerprogressie.

Het stilleggen van MALAT1 is een potentiële nieuwe therapeutische benadering voor deze kanker.


Leg het concept proteostase uit.

Answer: Proteïnehomeostase, of proteostase, verwijst naar een juiste balans tussen de synthese, rijping en afbraak van cellulaire eiwitten. Verstoring van proteostase wordt in verband gebracht met veroudering en de pathogenese van talrijke degeneratieve ziekten.

Proteïnehomeostase, of proteostase, verwijst naar een juiste balans tussen de synthese, rijping en afbraak van cellulaire eiwitten.

Mechanismen die de homeostase van het proteoom, of proteostase, bevorderen, kunnen het verouderingsproces vertragen en de incidentie van leeftijdsgebonden ziekten verminderen.

De eukaryote cel beschikt over gespecialiseerde routes om overtollige eiwitten en organellen af te breken en te recyclen. Elke route is uniek en verantwoordelijk voor de afbraak van specifiek cytosolisch materiaal. Het ubiquitine-proteasoomsysteem en autofagie (chaperonne-gemedieerd, macro-, micro- en organel-specifiek) werken synergetisch samen om proteostase te handhaven. Defecten in dit evenwicht kunnen schadelijk zijn op cellulair en organismeniveau, wat leidt tot diverse ziektebeelden.

De vouwingbiologie die gemeenschappelijk is voor alle drie de levensdomeinen (Archaea, Bacteria en Eukarya) is proteostase. Het proteostase-netwerk (PN) functioneert als een “wolk” om het proteoom te genereren, te beschermen en af te breken.

Het handhaven van het dynamische proteoom van een levende cel in een voortdurend veranderende omgeving hangt af van een fijn afgestemde balans tussen eiwitsynthese en eiwitafbraak. Moleculaire chaperonnes vervullen sleutelrollen tijdens eiwit homeostase (proteostase).

Dit onderzoek benadrukte het centrale belang van eiwit homeostase, of kortweg proteostase, gedefinieerd als de cellulaire toestand waarin het proteoom zowel stabiel als functioneel is. Het impliceert een evenwicht tussen synthese, vouwing, transport, aggregatie, disaggregatie en afbraak.

Eiwit homeostase, ook proteostase genoemd, is cruciaal voor de gezondheid van cellen en de dysregulatie ervan wordt in verband gebracht met veroudering, kanker, metabole ziekten en neurodegeneratieve aandoeningen.

Verstoring van proteostase wordt in verband gebracht met veroudering en de pathogenese van talrijke degeneratieve ziekten.

Eiwit homeostase, proteostase, is essentieel om cel functies te begrijpen. Eiwitafbraak is een cruciaal onderdeel van de proteostatische mechanismen van de cel.

Het handhaven van correcte cellulaire functies is een fundamenteel biologisch proces voor alle levensvormen. Een cruciaal aspect van dit proces is het behoud van eiwit homeostase (proteostase) in de cel, wat grotendeels wordt uitgevoerd door een groep eiwitten, aangeduid als het eiwit kwaliteitscontrole (PQC) netwerk. Dit netwerk van eiwitten, bestaande uit chaperonnes en proteasen, is essentieel voor het handhaven van proteostase, niet alleen onder gunstige groeicondities, maar ook als reactie op stress.

Alle organismen—Bacteria, Archaea en Eukarya—hebben een eiwit homeostase- of proteostase-netwerk ontwikkeld dat bestaat uit chaperonnes en vouwingfactoren, afbraakcomponenten, signaalroutes en gespecialiseerde gecompartimenteerde modules die het eiwitvouwing beheren als reactie op omgevingsstimuli en variatie.|