Wat is bekend over de associatie tussen het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers tijdens de zwangerschap en het risico op autisme bij nakomelingen?

Answer: Er is een groter risico op autismespectrumstoornissen gerapporteerd bij moeders die selectieve serotonineheropnameremmers tijdens de zwangerschap hebben gebruikt. Anderen vonden echter geen verband tussen het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers tijdens de zwangerschap en het risico op autisme bij nakomelingen. Ook werd het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers tijdens de zwangerschap geassocieerd met een groter aantal gastro-intestinale klachten bij kinderen met autismespectrumstoornissen.

Hierbij onderzochten we of twee voorgestelde risicofactoren - laag geboortegewicht (LBW) en prenatale blootstelling aan selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) - geassocieerd zijn met grotere gedragsmatige homogeniteit. Met gebruik van gegevens uit het Western Australian Autism Biological Registry vond deze studie dat LBW en maternale SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap respectievelijk geassocieerd waren met meer slaapstoornissen en een groter aantal gastro-intestinale klachten bij kinderen met ASS.

De uitkomst van een studie suggereerde dat kinderen met autisme waarschijnlijker een moeder hadden die tijdens de zwangerschap een SSRI was voorgeschreven.

Een voorgeschiedenis van maternale (aangepaste odds ratio 1,49, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,08 tot 2,08) maar niet paternale depressie was geassocieerd met een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen bij nakomelingen. In de subsample met beschikbare gegevens over medicatie was deze associatie beperkt tot vrouwen die antidepressiva gebruikten tijdens de zwangerschap (3,34, 1,50 tot 7,47, P=0,003), ongeacht of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of niet-selectieve monoamineheropnameremmers werden gerapporteerd.

Prenatale blootstelling aan zowel SSRI's als niet-selectieve monoamineheropnameremmers (tricyclische antidepressiva) was geassocieerd met een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen, met name zonder verstandelijke beperking.

Herhaalde bevindingen van verhoogde plaatjesserotoninespiegels bij ongeveer een derde van de kinderen met autisme hebben sommigen doen geloven dat disfunctionele serotoninesignalering een causale mechanisme voor de stoornis kan zijn. Omdat serotonine cruciaal is voor de ontwikkeling van de foetale hersenen, zijn er zorgen gerezen over prenatale blootstelling aan stoffen die serotonineniveaus beïnvloeden, zoals selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's).

Hoewel de meerderheid van de studies bij zuigelingen en kinderen suggereert dat prenatale blootstelling aan SSRI's de neuroontwikkeling niet beïnvloedt, moet de interpretatie worden getemperd vanwege kleine steekproefgroottes. De enige gepubliceerde studie die zich richtte op prenatale SSRI-blootstelling en ASS vond een verhoogd risico bij blootstelling aan SSRI's, vooral tijdens het eerste trimester.

Onder de potentiële omgevingsfactoren zou hyperserotonemie tijdens de zwangerschap en het effect daarvan op de hersenontwikkeling een rol kunnen spelen in deze toename van prevalentie. In het knaagdiermodel ontwikkeld door Whitaker-Azmitia en collega's resulteert hyperserotonemie tijdens de foetale ontwikkeling in een disfunctie van de hypothalamo-hypofyse-as, die de amygdala en de regulatie van het prosociale hormoon oxytocine beïnvloedt. Disfunctie van de amygdala en abnormale oxytocinespiegels kunnen ten grondslag liggen aan veel klinische kenmerken van ASS. Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn de meest gebruikte klasse antidepressiva en zijn niet gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap.

In aangepaste logistische regressiemodellen vonden we een 2-voudig verhoogd risico op ASS geassocieerd met behandeling met selectieve serotonineheropnameremmers door de moeder in het jaar voor de bevalling (aangepaste odds ratio, 2,2 [95% betrouwbaarheidsinterval, 1,2-4,3]), met het sterkste effect geassocieerd met behandeling tijdens het eerste trimester (aangepaste odds ratio, 3,8 [95% betrouwbaarheidsinterval, 1,8-7,8]).

Hoewel het aantal kinderen dat prenataal werd blootgesteld aan selectieve serotonineheropnameremmers in deze populatie laag was, suggereren de resultaten dat blootstelling, vooral tijdens het eerste trimester, het risico op ASS bescheiden kan verhogen.

Gezamenlijk geven deze resultaten aan dat toediening van SSRI's tijdens een gevoelige periode van hersenontwikkeling leidt tot langdurige veranderingen in de NE-LC circuitfunctie bij volwassenen en nuttig kan zijn bij het begrijpen van de etiologie van pervasieve ontwikkelingsstoornissen zoals autismespectrumstoornis.

Hoewel verschillende studies geen verhoogd risico op nadelige neuroontwikkeling hebben bevestigd, observeerde een recente studie een verhoogd risico op autismespectrumstoornissen bij prenataal blootgestelde nakomelingen.

Gezien de belangrijke rol van serotonine in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel zijn meer studies nodig om de mogelijke nadelige effecten op de langetermijn neuroontwikkeling te beoordelen.


Welke transcriptiefactoren zijn betrokken bij de repressie van E-cadherine tijdens EMT?

Answer: De downregulatie van E-cadherine is een cruciale gebeurtenis voor de epitheliale naar mesenchymale overgang (EMT) in de embryonale ontwikkeling en de progressie van kanker. Overexpressie van Snail1 (Snail), Snail2 (Slug), Zeb1, Twist, SIP1 en DeltaEF1 is gevonden als mediator van E-cadherine repressie, induceert de mesenchymale markers vimentine en fibronectine, en bevordert uiteindelijk de migratoire en invasieve capaciteiten in kankercellen.

Differentiële rol van Snail1 en Snail2 zinkvingers in E-cadherine repressie en epitheliale naar mesenchymale overgang

Snail1 (Snail) en Snail2 (Slug) zijn transcriptiefactoren die een vergelijkbare DNA-bindstructuur delen van respectievelijk vier en vijf C2H2 zinkvingermotieven (ZF). Beide factoren binden specifiek aan een subset van E-boxmotieven (E2-box: CAGGTG/CACCTG) in doelpromoters zoals de E-cadherinepromoter en zijn sleutelfactoren in de epitheliale naar mesenchymale overgang (EMT).

Thrombine induceert Slug-gemedieerde transcriptierepressie van E-cadherine en de parallelle opregulatie van N-cadherine via een transcriptie-onafhankelijke mechanisme in RPE-cellen

We tonen voor het eerst aan dat thrombine E-cadherine repressie induceert door stimulatie van de expressie van de transcriptiefactor snail-2 (SLUG),

Mutatie van de vermeende GSK-3β fosforyleringsplaatsen (S92/96A of S100/104A) versterkte de Slug/Snail2-gemedieerde EMT-eigenschappen van E-cadherine repressie en vimentine inductie, vergeleken met wildtype Slug/Snail2.

Expressie van E-cadherine, een kenmerk van epitheliale-mesenchymale overgang (EMT), gaat vaak verloren door promotor DNA-methylatie in basaalachtige borstkanker (BLBC),

Hier identificeerden we dat Snail interageert met Suv39H1 (suppressor of variegation 3-9 homolog 1), een belangrijke methyltransferase verantwoordelijk voor H3K9me3 die nauw verbonden is met DNA-methylatie.

We toonden aan dat Snail interageert met Suv39H1 en het rekruteert naar de E-cadherinepromoter voor transcriptierepressie.

Knockdown van Suv39H1 herstelde de expressie van E-cadherine door H3K9me3 en DNA-methylatie te blokkeren en resulteerde in remming van celmigratie, invasie en metastase van BLBC.

G9a interageert met Snail en is cruciaal voor Snail-gemedieerde E-cadherine repressie in menselijke borstkanker

Hier hebben we vastgesteld dat methylatie van histon H3 op lysine 9 (H3K9me2) cruciaal is voor promotor DNA-methylatie van E-cadherine in drie TGF-β-geïnduceerde EMT model cellijnen, evenals in CLBC cellijnen.

Verder interageerde Snail met G9a, een belangrijke euchromatine methyltransferase verantwoordelijk voor H3K9me2, en rekruteerde G9a en DNA-methyltransferases naar de E-cadherinepromoter voor DNA-methylatie.

Knockdown van G9a herstelde E-cadherine expressie door H3K9me2 te onderdrukken en DNA-methylatie te blokkeren. Dit resulteerde in remming van celmigratie en invasie in vitro en onderdrukking van tumorgroei en longkolonisatie in in vivo modellen van CLBC metastase.

ZEB1, dat E-cadherine repressie target, is een transcriptieregulator die betrokken is bij EMT en geassocieerd wordt met baarmoeder- en colorectale kankers.

De introductie of knockdown van ZEB1 expressie in blaaskanker cellijnen toonde respectievelijk verhoogde of verminderde migratie en invasief potentieel.

In vitro assays toonden echter verhoogde of verminderde migratie en invasie na respectievelijk introductie of reductie van ZEB1 in getransfecteerde blaascellijnen.

Ten slotte toonden we abnormale IL-6 productie en STAT3 activatie in MCF-7 cellen die constitutief Twist expressie vertonen, een metastaseregulator en directe transcriptierepressor van E-cadherine. Voor zover wij weten is dit de eerste studie die IL-6 toont als een inducteur van een EMT-fenotype in borstkankercellen en impliceert het potentieel om borstkankermetastase te bevorderen.

Functioneel verlies van het cel-cel adhesiemolecuul E-cadherine is een essentiële gebeurtenis voor epitheliale-mesenchymale overgang (EMT), een proces dat celmigratie mogelijk maakt tijdens embryonale ontwikkeling en tumorinvasie. In de meeste carcinomen is transcriptierepressie naar voren gekomen als het belangrijkste mechanisme verantwoordelijk voor de downregulatie van E-cadherine.

Hier rapporteren we de identificatie van klasse I bHLH factor E2-2 (TCF4/ITF2) als een nieuwe EMT-regulator.

E-cadherine repressie gemedieerd door E2-2 is indirect en onafhankelijk van proximale E-boxen van de promotor.

Knockdown studies geven aan dat E2-2 expressie niet noodzakelijk is voor het behoud van EMT aangedreven door Snail1 en E47.

Slug mRNA bleek overexpressie te vertonen in adenocarcinoom en was omgekeerd gecorreleerd met E-cadherine expressie.

Overexpressie van Slug in OE33 induceerde E-cadherine repressie en induceerde de mesenchymale markers vimentine en fibronectine.

SIP1 en deltaEF1 onderdrukten elk dramatisch de transcriptie van E-cadherine in NMuMG cellen door directe binding aan de E-cadherine promotor.

Silencing van de expressie van zowel SIP1 als deltaEF1, maar niet elk afzonderlijk, maakte TGF-beta-geïnduceerde E-cadherine repressie volledig ongedaan.

DeltaEF1 is een transcriptierepressor van E-cadherine en reguleert epitheliale plasticiteit in borstkankercellen

Downregulatie van E-cadherine is een cruciale gebeurtenis voor epitheliale naar mesenchymale overgang (EMT) in embryonale ontwikkeling en kankerprogressie.

Met het EpFosER mammatumormodel tonen we aan dat tijdens EMT de opregulatie van de transcriptieregulator deltaEF1 samenviel met transcriptierepressie van E-cadherine.

Ectopische expressie van deltaEF1 in epitheliale cellen was voldoende om E-cadherine te downreguleren en EMT te induceren.

Analyse van E-cadherine promotoractiviteit en chromatin immunoprecipitatie identificeerden deltaEF1 als directe transcriptierepressor van E-cadherine.

In menselijke kankercellen correleerden transcriptniveaus van deltaEF1 direct met de mate van E-cadherine repressie en verlies van het epitheliale fenotype.

RNA-interferentie-gemedieerde downregulatie van deltaEF1 in kankercellen was voldoende om E-cadherine expressie te derepressen en cel-cel adhesie te herstellen, wat suggereert dat deltaEF1 een sleutelrol speelt in late stadia van carcinogenese.

TGF-beta induceerde de expressie van Ets1, die op zijn beurt de deltaEF1 promotoractiviteit activeerde. Bovendien werd de opregulatie van SIP1 en deltaEF1 expressie door TGF-beta onderdrukt door knockdown van Ets1 expressie.

ETV5 moduleerde Zeb1 expressie en E-cadherine repressie, leidend tot een volledige reorganisatie van cel-cel en cel-substraat contacten. ETV5-gepromote EMT resulteerde in de verwerving van migratoire en invasieve capaciteiten in endometrium cellijnen.


Is desmin een intermediair filament-eiwit dat betrokken is bij gedilateerde cardiomyopathie (DCM)?

Answer: Volgens de overheersende opvatting veroorzaken desminmutaties gedilateerde cardiomyopathie (DCM). Muizen die geen desmin hebben, het spierspecifieke lid van de intermediaire filamentgenenfamilie, vertonen defecten in alle spiertypen en vooral in het myocard. Desminloze harten ontwikkelen cardiomyocytenhypertrofie en gedilateerde cardiomyopathie (DCM) gekenmerkt door uitgebreide celdood van myocyten, calcifieke fibrose en meerdere ultrastructurale defecten. Desmindefecten werden recentelijk ook geïdentificeerd in 1 familiaire gedilateerde cardiomyopathie.

Desmin-gerelateerde myofibrillaire myopathie (DRM) is een hart- en skeletspierziekte veroorzaakt door mutaties in het desmingeen (DES). Mutaties in het centrale 2B-domein van DES veroorzaken skeletspierziekte die typisch voorafgaat aan hartbetrokkenheid. De prevalentie van DES-mutaties bij gedilateerde cardiomyopathie (DCM) zonder skeletspierziekte is echter niet bekend.

Het ontbreken van ernstige verstoring van de vorming van het cytoskeletale desmin-netwerk, zoals gezien bij mutaties in de 1A- en staartdomeinen, suggereert dat disfunctie van ogenschijnlijk intacte desmin-netwerken voldoende is om DCM te veroorzaken.

Volgens de overheersende opvatting veroorzaken desminmutaties gedilateerde cardiomyopathie (DCM). Wij evalueerden een familie met restrictieve cardiomyopathie (RCM) geassocieerd met een nieuwe desminmutatie en bespraken recente rapporten over de frequentie van RCM bij patiënten met desminmyopathie.

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) wordt gekenmerkt door vergroting en dilatatie van alle hartcompartimenten, geassocieerd met een ernstige afname van de contractiele functie. Het kenmerk van DCM is de combinatie van dystrofische en hypertrofische veranderingen van cardiomyocyten. Aangezien het vermogen van hartcellen direct gerelateerd is aan de herstructurering van hun contractiele machinerie, onderzochten we de expressie van geselecteerde contractiele en cytoskeletale eiwitten in de linker hartkamer van DCM-patiënten met behulp van immunoblotting. Het gehalte aan erkende eiwitmarkers van cardiomyocytenhypertrofie zoals tubuline, desmin en de langzame skeletspier myosine zware keten isoform, MHCbeta, was significant verhoogd in DCM vergeleken met normaal myocard.

Daarentegen is overexpressie van desminfilamenten op zichzelf niet schadelijk voor het hart. Hoewel studies naar verlies van functie beperkter zijn, veroorzaakt het verwijderen van het desmingeen mitochondriale disfunctie en apoptose, wat resulteert in cardiomyopathie bij muizen. Uit functionele studies is gebleken dat abnormale desminaggregatie en verstoring van de desmin-netwerken door expressie van mutant desmin of mutant CryAB het hart herstructureren en de hartfunctie aantasten, wat wijst op hun synergetische rol in de pathogenese van de ziekte.

Een missense-mutatie in het desmingeen (DES) veroorzaakt DCM in een menselijke familie.

Muizen die geen desmin hebben, het spierspecifieke lid van de intermediaire filamentgenenfamilie, vertonen defecten in alle spiertypen en vooral in het myocard. Desminloze harten ontwikkelen cardiomyocytenhypertrofie en gedilateerde cardiomyopathie (DCM) gekenmerkt door uitgebreide celdood van myocyten, calcifieke fibrose en meerdere ultrastructurale defecten. Verschillende aanwijzingen suggereren een verminderde vasculaire functie bij desminloze dieren.

Familiaire DCM wordt meestal autosomaal dominant overgeërfd; minder vaak is het autosomaal recessief, X-gebonden of matrilineair. De ziekte is klinisch en genetisch heterogeen. Genen die causaal verbonden zijn met dit fenotype omvatten dystrofine, dystrofine-geassocieerde glycoproteïnen, actine, desmin, beta-myosine zware keten, cardiale troponine T en mitochondriale DNA-genen, voornamelijk transfer-RNA's.

Onderzoek van families heeft tot nu toe acht ziektegenen geïdentificeerd, namelijk het dystrofine-, tafazzine-, cardiale actine-, desmin-, lamin A/C-, delta-sarcoglycaan-, cardiale beta-myosine zware keten- en cardiale troponine T-gen.

Mutaties in het desmin-, delta-sarcoglycaan-, cardiale actine- en beta-myosine zware keten-gen evenals het troponine T-gen zijn bekend als oorzakelijk voor autosomaal dominante gedilateerde cardiomyopathie zonder andere afwijkingen.

Autosomaal dominante DCM is de meest voorkomende vorm (56% van onze gevallen), en verschillende kandidaat-ziekteloci zijn geïdentificeerd door linkage-analyse. Drie ziektegenen zijn momenteel bekend: het cardiale actine-gen, het desmin-gen en het lamin A/C-gen.

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Twee genen zijn geïdentificeerd voor de X-gebonden vormen (dystrofine en tafazzine), terwijl drie andere genen (actine, lamin A/C en desmin) autosomaal dominante DCM veroorzaken;

Desmindefecten werden recentelijk ook geïdentificeerd in 1 familiaire gedilateerde cardiomyopathie.

Door screening van kandidaatgenen kan de moleculaire diagnose worden gesteld voor defecten in dystrofine, DAG, mitochondriaal DNA, actine en desmin.

Desmin (z-banden) is gedeeltelijk vernietigd in DCM. Anti-desmin antilichaamtiters als indicatoren van een mogelijke secundaire immuunrespons zijn hoog bij patiënten met acute myocarditis en nemen af tijdens herstel, en zijn ook verhoogd bij DCM.

Desmin, het spierspecifieke intermediaire filament-eiwit, is een belangrijk doelwit bij gedilateerde cardiomyopathie en hartfalen bij mensen en muizen.

Desmin, het spierspecifieke intermediaire filament, is betrokken bij myofibrillaire myopathieën, gedilateerde cardiomyopathie en spierafbraak.


Is lambrolizumab effectief voor de behandeling van patiënten met melanoom?

Answer: Lambrolizumab, een antilichaam tegen de geprogrammeerde dood-1 receptor (PD-1) / zijn ligand (PD-L1), is aangetoond effectief te zijn voor de behandeling van patiënten met melanoom. Er is een hoge mate van aanhoudende tumorreductie gerapporteerd met voornamelijk minimale bijwerkingen bij melanoompatiënten die met lambrolizumab werden behandeld. Om al deze redenen worden PD-1/PD-L1 antilichamen beschouwd als 'medicijn van het jaar'.

Echter, door parallelle inspanningen die de werkzaamheid van kleine molecuul BRAF- en MAP-ERK kinase (MEK)-remmers, evenals de immuuncheckpointremmers, namelijk ipilimumab en de anti-PD1/PDL1 antilichamen (lambrolizumab, nivolumab, MPDL3280), hebben aangetoond, bestaat er een mogelijkheid om de behandeling van melanoom specifiek en kanker in het algemeen te transformeren door rationele combinaties van moleculair gerichte therapieën, immunotherapieën en moleculair gerichte therapieën met immunotherapieën te verkennen.

Geprogrammeerde dood-1 receptor (PD-1) / zijn ligand (PD-L1) antilichamen hebben het landschap in de oncologie in 2013 veranderd. De meest volwassen resultaten zijn verkregen bij patiënten met gevorderd melanoom.

Merck's lambrolizumab (MK-3475) monoklonaal antilichaam ontving in april de "Breakthrough Therapy"-status van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van patiënten met gevorderd melanoom.

De geprogrammeerde dood 1 (PD-1) receptor is een negatieve regulator van T-cel effectormechanismen die immuunreacties tegen kanker beperkt. We hebben het anti-PD-1 antilichaam lambrolizumab (voorheen bekend als MK-3475) getest bij patiënten met gevorderd melanoom.

Bij patiënten met gevorderd melanoom, inclusief degenen die ziekteprogressie hadden terwijl ze ipilimumab kregen, resulteerde behandeling met lambrolizumab in een hoge mate van aanhoudende tumorreductie, met voornamelijk toxiciteit van graad 1 of 2.

Om al deze redenen worden PD-1/PD-L1 antilichamen beschouwd als 'medicijn van het jaar'.


Lijst van menselijke ziekten waarbij genomische imprinting betrokken is.

Answer: Prader-Willi syndroom Angelman syndroom Beckwith-Wiedemann syndroom Hydatidiform mole Kanker Silver-Russell syndroom Diabetes

Hier beschrijven we het klinische geval van een vrouwelijke patiënt met het Prader-Willi syndroom (PWS), een genomische imprintingstoornis

Verstoring van de allelische DNA-methylatie bij ICR's is oorzakelijk betrokken bij verschillende menselijke ziekten, waaronder het Beckwith-Wiedemann en Silver-Russell syndroom, die geassocieerd zijn met abnormale foetale groei.

Verstoorde imprinting van genexpressie wordt ook in verband gebracht met de neuro-ontwikkelingsstoornissen Prader-Willi syndroom en Angelman syndroom.

Deze epigenetische "levenscyclus" van imprinting (germline-uitwissing, germline-vaststelling en somatisch onderhoud) kan verstoord zijn bij verschillende menselijke ziekten, waaronder Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS), Prader-Willi syndroom (PWS), Angelman syndroom en Hydatidiform mole.

Bij het neuro-ontwikkelingssyndroom van Rett is de manier waarop de ICR imprinting-gemedieerde expressie reguleert verstoord.

Regulatie van geïmprint genen is waargenomen bij een aantal menselijke ziekten zoals zwangerschaps-trofoblastziekte, Prader-Willi, Angelman en Beckwith-Wiedemann syndromen en speelt een belangrijke rol in de carcinogenese.

Families met het Angelman syndroom, waarvan bekend is dat ze imprinting vertonen.

Deregulatie van geïmprint genen is waargenomen bij een aantal menselijke ziekten zoals Beckwith-Wiedemann syndroom, Prader-Willi/Angelman syndromen en kanker.

Genomische imprinting is het fenomeen waarbij sommige genen de voorkeur geven aan het produceren van mRNA-transcripten van de genkopie afkomstig van de ouder van een specifiek geslacht. Het is betrokken bij een aantal menselijke ziekten (de meeste van endocriene interesse), zoals Prader-Willi/Angelman syndromen, Silver-Russell syndroom, Beckwith-Wiedemann syndroom, tijdelijke neonatale diabetes, de focale vorm van nesidioblastose en pseudohypoparathyreoïdie.

Imprintingstoornissen zoals Beckwith-Wiedemann en Prader-Willi/Angelman syndromen

Het is vanuit klinisch oogpunt bijzonder interessant dat een aantal menselijke ziekten, zoals het Beckwith-Wiedemann en Prader-Willi/Angelman syndromen, lijken te maken te hebben met onevenwichtige ouderlijke bijdragen van geïmprint loci.

Voorbeelden zijn het Prader-Willi, Angelman en Beckwith-Wiedemann syndroom [Nicholls (1994): Am J Hum Genet 54:733-740], maligniteiten [Sapienza (1990): Biochim Biophys Acta 1072:51-61; Feinberg (1993): Nat Genet 4:110-113], en insuline-afhankelijke diabetes mellitus (IDDM) [Julier et al. (1994) Nature 354:155-159; Bennett et al. (1995) Nat Genet 9:284-292].


Waarom zijn isolatoren noodzakelijk in gentherapievectoren?

Answer: a) Ze remmen de activering van oncogenen bij vectorintegratie en b) ze maximaliseren de kans op vectorexpressie bij integratie in heterochromatische regio's

Chromatine-isolatoren scheiden actieve transcriptiedomeinen en blokkeren de verspreiding van heterochromatine in het genoom. Studies aan het kip hypersensitieve site-4 (cHS4) element, een prototypische isolator, hebben CTCF- en USF-1/2-motieven geïdentificeerd in de proximale 250 bp van cHS4, genoemd de "kern", die enhancer-blokkerende activiteit bieden en positie-effecten verminderen.

Een aantrekkelijke oplossing voor het probleem van oncogene-activatie is de opname van isolatoren/enhancer-blokkers in de virale vectoren.

Wij stellen de opname van chromatine-isolatoren voor in het ontwerp van gentherapievectoren om het probleem van positie-effecten te overwinnen. Chromatine-isolatoren zijn eiwitbindende DNA-elementen die geen intrinsieke promotor-/enhanceractiviteit hebben, maar genen beschermen tegen transcriptie-invloeden van omringend chromatine.

Het ontwerp en de opname van effectieve chromatine-isolatorsequenties in de volgende generatie gentherapievectoren zou moeten leiden tot verbeterde en beter voorspelbare expressie van therapeutische transgenen en een belangrijke stap vormen richting klinisch effectieve gen therapie.


Welke tekortkoming is de oorzaak van het rustelozebenensyndroom?

Answer: Het is goed gedocumenteerd dat ijzertekort de oorzaak is van het rustelozebenensyndroom. Magnesium en ferritine werden ook geassocieerd met het rustelozebenensyndroom.

We beschrijven een uniek geval van een 23-jarige vrouwelijke patiënt met een homozygote verlies-van-functie mutatie in het L-ferritine gen, idiopathische gegeneraliseerde aanvallen en atypisch rustelozebenensyndroom (RLS). We tonen aan dat L-keten ferritine ondetecteerbaar is in primaire fibroblasten van de patiënt, en dat ferritine dus alleen uit H-ketens bestaat.

Onze resultaten tonen voor het eerst de pathofysiologische gevolgen van L-ferritine tekort bij een mens aan en helpen het concept te definiëren voor een nieuwe ziekte-entiteit gekenmerkt door idiopathische gegeneraliseerde aanvallen en atypisch RLS.

Deze resultaten, bekeken samen met eerdere RLS SPECT- en autopsiestudies van DAT, en celkweekstudies met ijzertekort en DAT, suggereren dat membraan-gebonden striatale DAT, maar niet totale cellulaire DAT, mogelijk verminderd is bij RLS.

Vergeleken met de PD- of gezonde groep waren het serumferritinegehalte en de H-reflexlatentie van de nervus tibialis significant verlaagd in de PD met RLS groep (P < 0,05).

Ijzertekort en verminderde remmende functie van het ruggenmerg kunnen leiden tot het optreden van RLS bij PD-patiënten.

De associatie van ijzertekort met koortsstuipen, pica, ademhalingspauzes, rustelozebenensyndroom en trombose wordt steeds meer erkend.

De ijzerstatus was over het algemeen slecht bij regelmatige bloeddonoren, vooral bij vrouwen, met een hoge incidentie van ijzeruitputting (>20%) en RLS (18%).

De ijzerstatus is slecht bij regelmatige bloeddonoren, rustelozebenensyndroom komt veel voor, en routinematige ijzersuppletie is onvoldoende.

Verder lijkt er een verband te zijn tussen ijzertekort en mensen die lijden aan rustelozebenensyndroom (RLS).

De auteurs stellen voor dat protonpompremmers (PPI's), zoals omeprazol, de ijzerabsorptie bij bepaalde patiënten kunnen verstoren en dat een subpopulatie van patiënten die een significant ijzertekort ontwikkelen, gekenmerkt door lage serumferritinewaarden tijdens gebruik van PPI's, ook RLS-achtige symptomen (inclusief RLSAP) kan ontwikkelen.

Klinische studies hebben het dopaminerge systeem betrokken bij RLS, terwijl anderen suggereren dat het geassocieerd is met onvoldoende hersenijzerniveaus.

De resultaten zijn consistent met de hypothese dat een primair ijzertekort een dopaminerge afwijking veroorzaakt die wordt gekenmerkt door een overactief dopaminerg systeem als onderdeel van de RLS-pathologie.

RLS kan ook secundair zijn aan een aantal aandoeningen, waaronder ijzertekort, zwangerschap, eindstadium nierfalen en mogelijk neuropathie.

De pathogenese van RLS omvat waarschijnlijk de wisselwerking tussen systemisch of hersenijzertekort en een verstoorde dopaminerge neurotransmissie in de subcortex van de hersenen.

Alle patiënten vertoonden lage ferritinewaarden en ijzersuppletie was effectief in vijf gevallen.

Klinische en dierstudies die de voordelen van ijzersuppletie ondersteunen, onafhankelijk van het verhogen van hemoglobine, zoals die op immuunfunctie, fysieke prestaties, thermoregulatie, cognitie, rustelozebenensyndroom en aluminiumabsorptie, zijn het onderwerp van deze narratieve review.

Rustelozebenensyndroom (RLS) en periodieke ledemaatbewegingstoornis (PLMD) worden beschouwd als een continuüm van een neurologische slaapstoornis geassocieerd met abnormaal ijzermetabolisme of tekort. Ik beschrijf een geval van RLS en PLMD bij een cystische fibrose patiënt met ijzertekort door chronische hemoptoë. Dit is het eerste geval dat RLS en PLMD rapporteert die ontstaan door ijzertekort veroorzaakt door chronische hemoptoë bij gevorderde cystische fibrose longziekte.

Rustelozebenensyndroom gemanifesteerd door ijzertekort door chronische hemoptoë bij cystische fibrose.

Diurnale effecten op motorische controle zijn duidelijk bij de menselijke ziekte van rustelozebenensyndroom (RLS), waarvan wordt aangenomen dat het verband houdt met hersenijzertekort en veranderingen in dopaminerge systemen.

Ijzertekort in het centraal zenuwstelsel staat bekend om motorische beperkingen en cognitieve tekorten te veroorzaken; recentelijk is gesuggereerd dat het een rol kan spelen in de pathofysiologie van het rustelozebenensyndroom.

Rustelozebenensyndroom (RLS), veroudering, zwangerschap, uraemie, ijzertekort, polyneuropathie zijn enkele van de veelvoorkomende oorzaken van secundaire PLMD.

Het syndroom wordt steeds vaker gediagnosticeerd, vooral in verband met ijzertekort, tijdens de zwangerschap, bij chronisch nierfalen en bij patiënten met perifere neuropathie.

Klinische, EEG-, elektromyografische en polysomnografische studies bij rustelozebenensyndroom veroorzaakt door magnesiumtekort.

Een veelvoorkomend polymorfisme in BTBD9 was significant geassocieerd met serumferritine. Dit polymorfisme is eerder geassocieerd met RLS, maar niet met lage ijzervoorraden bij bloeddonoren.


Welke histonmodificatie wordt herkend door het bromodomein?

Answer: Geacetyleerde lysines in histonen (over het algemeen H3 en H4)

acetyllysine-specifieke eiwit-eiwitinteractie met bromodomein-leesmodules

Bromodomeinen binden geacetyleerde lysines en fungeren als lezers van de histon-acetylatiecode

drie acetyllysine-liganden zijn geïdentificeerd voor een PHD-aangrenzend bromodomein in BPTF via systematische screening en biofysische karakterisering.

bromodomeineiwitten binden aan geacetyleerde lysines in histonen

Bromodomeinen zijn aanwezig in veel chromatine-geassocieerde eiwitten zoals de SWI/SNF- en RSC-chromatine-remodelleringscomplexen en de SAGA HAT (histonacetyltransferase) complexen, en kunnen binden aan geacetyleerde lysineresiduen in de N-terminale staarten van de histonen

herkenning van geacetyleerde histonen door bromodomeinen

BRD7 interageerde met H3-peptide geacetyleerd

bromodomein-bevattende eiwitten die histon-acetylatiesites herkennen

bromodomeinen van Gcn5, PCAF, TAF1 en CBP kunnen acetyllysineresiduen in histonen herkennen

Bdf1 bindt bij voorkeur aan geacetyleerd histon H4

chromatine-remodelleringscomplex RSC draagt meerdere bromodomeinen, motieven voor acetyl-lysine en histonstaartinteractie

in vitro binding van een HAT-bromodomein met geacetyleerde lysines binnen H3- en H4-amino-terminale peptiden

bromodomein, dat geacetyleerde residuen herkent


Welke geheugenproblemen worden gemeld bij het "Gulf War-syndroom"?

Answer: Geheugenverlies en dysmnesie zijn geheugenproblemen die worden gemeld bij het "Gulf War-syndroom". Patiënten die aan dit syndroom lijden, hebben vaak ook andere niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid, huiduitslag, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en seksuele disfunctie.

De sterkste verbanden werden gevonden bij stemmingswisselingen (OR 20,9, 95% CI 16,2-27,0), geheugenverlies/gebrek aan concentratie (OR 19,6, 95% CI 15,5-24,8), nachtelijk zweten (OR 9,9, 95% CI 6,5-15,2), algemene vermoeidheid (OR 9,6, 95% CI 8,3-11,1) en seksuele disfunctie (OR 4,6, 95% CI 3,2-6,6).

De symptomen omvatten verlammende vermoeidheid, musculoskeletale en gewrichtspijnen, hoofdpijn, neuropsychiatrische stoornissen, stemmingsveranderingen, verwarring, visuele problemen, veranderingen in gang, geheugenverlies, lymfadenopathieën, ademhalingsproblemen, impotentie en morfologische en functionele veranderingen van de urinewegen.

Begin 1992 begonnen Amerikaanse troepen die terugkeerden uit de Golfoorlog een verscheidenheid aan niet-specifieke symptomen te melden zoals vermoeidheid, huiduitslag, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en geheugenverlies. Deze meldingen markeerden het begin van wat later werd geïdentificeerd als het Gulf War-syndroom (GWS).

We rapporteren over een 29-jarige man die leed aan dysmnesie, oriëntatiestoornissen, cognitieve achteruitgang en dubbelzien. Zijn geschiedenis toonde verschillende frontlinies operaties in 1990 en 1991 tijdens de Golfoorlog.

Neuropsychologische tests toonden ernstige cognitieve achteruitgang, vooral met betrekking tot het geheugen.

Een cluster van veelvoorkomende gezondheidsproblemen omvatte: huiduitslag, hoesten, depressie, onbedoeld gewichtsverlies, slapeloosheid en geheugenproblemen.

Syndromen 1 ("verstoorde cognitie", gekenmerkt door problemen met aandacht, geheugen en redeneren, evenals slapeloosheid, depressie, slaperigheid overdag en hoofdpijn), 2 ("verwarring-ataxie", gekenmerkt door problemen met denken, desoriëntatie, evenwichtsstoornissen, duizeligheid en impotentie), en 3 ("arthro-myo-neuropathie", gekenmerkt door gewrichts- en spierpijnen, spiervermoeidheid, moeite met tillen en paresthesieën van de ledematen) vertegenwoordigen sterk geclusterde symptomen; terwijl syndromen 4 ("fobie-apraxie"), 5 ("koorts-adenopathie") en 6 ("zwakte-incontinentie") zwakkere clustering vertoonden en vooral overlappen met syndromen 2 en 3.


Is CADASIL-syndroom een erfelijke ziekte?

Answer: Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) is een erfelijke cerebrale kleinevataandoening, klinisch gekenmerkt door migraine, terugkerende voorbijgaande ischemische aanvallen of beroertes, psychiatrische stoornissen en cognitieve achteruitgang. Beroertes zijn typisch ischemisch, terwijl hemorragische gebeurtenissen slechts sporadisch zijn beschreven. CADASIL is de meest voorkomende vorm van erfelijke cerebrale angiopathie.

CADASIL is de meest frequente erfelijke kleinevataandoening van de hersenen. De klinische impact van verschillende MR-beeldvormingsmarkers is herhaaldelijk bestudeerd bij deze aandoening, maar veranderingen in het contrast tussen grijze stof en normaal ogende witte stof zijn onbekend gebleven. Het doel van deze studie was het evalueren van de contrastveranderingen tussen grijze stof en normaal ogende witte stof op T1-gewogen beelden bij patiënten met CADASIL vergeleken met gezonde proefpersonen

(CADASIL) is de meest voorkomende vorm van erfelijke cerebrale angiopathie

Cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL) is een erfelijke cerebrale kleinevataandoening, klinisch gekenmerkt door migraine, terugkerende voorbijgaande ischemische aanvallen of beroertes, psychiatrische stoornissen en cognitieve achteruitgang. Beroertes zijn typisch ischemisch, terwijl hemorragische gebeurtenissen slechts sporadisch zijn beschreven

Mutaties in de TREX1- en NOTCH3-genen veroorzaken respectievelijk retinale vasculopathie met cerebrale leukodystrofie (RVCL) en cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL)

We gebruikten immunohistochemie en immunogoud-elektronenmicroscopie (EM) om de distributie van GOM en NOTCH3-ectodomein (N3ECD) eiwit in de microvasculatuur van hersengrijze stof en witte stof te onderzoeken bij patiënten met CADASIL, niet-CADASIL erfelijke kleinevataandoeningen en sporadische leeftijdsgerelateerde degeneratieve aandoeningen, en leeftijdsvergelijkbare controles


Welke neuro-endocriene tumoren worden geassocieerd met specifieke tumorspridromen?

Answer: Neuro-endocriene tumoren zijn een heterogene groep van goedaardige en kwaadaardige neoplasmata, die in tot 30% van de gevallen kunnen worden gedetecteerd in de context van erfelijke tumorspridromen. Neuro-endocriene tumoren omvatten medullair schildkliercarcinoom, gastro-enteropancreatische tumoren, feochromocytoom en paraganglioom.

Feochromocytomen zijn neuro-endocriene tumoren van het bijniermerg die zowel sporadisch als in de context van erfelijke tumorspridromen kunnen voorkomen

Feochromocytomen (PCC's) en paragangliomen (PGL's) zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren van de bijnieren en de sympathische en parasympathische paraganglia. Ze kunnen sporadisch voorkomen of als onderdeel van verschillende erfelijke tumorspridromen

Pancreatische neuro-endocriene tumoren (PNET's) zijn een kenmerkend aspect van de tumorspridromen multiple endocriene neoplasie type 1 (MEN-1) en von Hippel-Lindau ziekte (VHL)

Deze review richt zich op erfelijke syndromen met neuro-endocriene tumoren, waaronder multiple endocriene neoplasie types 1 en 2, Von Hippel-Lindau ziekte, neurofibromatose type 1, Carney complex, feochromocytoom-paraganglioom syndroom en familiair niet-medullair schildkliercarcinoom. Daarnaast worden verschillende individuele neuro-endocriene tumoren beschreven, zoals medullair schildkliercarcinoom, gastro-enteropancreatische tumoren, feochromocytoom en paraganglioom, met nadruk op specifieke histopathologische kenmerken

Neuro-endocriene tumoren (NET's) zijn een heterogene groep van goedaardige en kwaadaardige neoplasmata, die in tot 30% van de gevallen kunnen worden gedetecteerd in de context van erfelijke tumorspridromen

RET-genanalyse kan individuen identificeren met een zeer hoog risico op het ontwikkelen van familiaire medullaire kanker (MEN2)


Hoeveel periodes van regelgevende innovatie leidden tot de evolutie van gewervelden?

Answer: Onderzoekers stelden voor dat er drie uitgebreide periodes zijn geweest in de evolutie van genregulerende elementen. De vroege evolutie van gewervelden werd gekenmerkt door regelgevende winsten nabij transcriptiefactoren en ontwikkelingsgenen, maar deze trend werd vervangen door innovaties nabij extracellulaire signaalgenen, en vervolgens innovaties nabij posttranslationele eiwitmodificeerders.

Drie periodes van regelgevende innovatie tijdens de evolutie van gewervelden.

Om het verkrijgen van regelgevende elementen gedurende de evolutie van gewervelden te onderzoeken, identificeerden we genoomwijde sets van veronderstelde regelgevende regio's voor vijf gewervelden, waaronder mensen. Deze veronderstelde regelgevende regio's zijn geconserveerde niet-exonische elementen (CNEE's), die evolutionair geconserveerd zijn maar geen overlap vertonen met coderende of niet-coderende rijpe transcripties. Vervolgens infereren we de tak waarop elk CNEE onder selectieve druk kwam te staan. Onze analyse identificeerde drie uitgebreide periodes in de evolutie van genregulerende elementen. De vroege evolutie van gewervelden werd gekenmerkt door regelgevende winsten nabij transcriptiefactoren en ontwikkelingsgenen, maar deze trend werd vervangen door innovaties nabij extracellulaire signaalgenen, en vervolgens innovaties nabij posttranslationele eiwitmodificeerders.


Is nintedanib effectief voor Idiopathische Pulmonale Fibrose?

Answer: Ja, nintedanib is goedgekeurd voor de behandeling van Idiopathische Pulmonale Fibrose. Nintedanib bleek de achteruitgang van de longfunctie te vertragen, acute exacerbaties te verminderen, het jaarlijkse tempo van achteruitgang in geforceerde vitale capaciteit te verlagen en de tijd tot een acute exacerbatie te verlengen.

In deze review presenteren we de positieve resultaten van recent gepubliceerde klinische onderzoeken betreffende therapie voor IPF, met nadruk op pirfenidon en nintedanib.

In de fase II TOMORROW-studie toonde behandeling met 150 mg nintedanib tweemaal daags een tendens om de achteruitgang van de longfunctie te vertragen en verminderde significant acute exacerbaties bij patiënten met IPF, terwijl het een acceptabel veiligheidsprofiel liet zien. De fase III INPULSIS-studies toonden een significante vermindering van het jaarlijkse tempo van achteruitgang in geforceerde vitale capaciteit bij IPF-patiënten die werden behandeld met 150 mg nintedanib tweemaal daags. In de INPULSIS-2-studie nam de tijd tot de eerste acute exacerbatie significant toe bij IPF-patiënten die werden behandeld met 150 mg nintedanib tweemaal daags.

Effecten op collageensecretie werden vergeleken met die van de geneesmiddelen nintedanib en pirfenidon, recent goedgekeurd voor IPF.

Nintedanib, een oraal beschikbaar, klein molecuul tyrosinekinaseremmer met selectiviteit voor vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF) en fibroblast growth factor (FGF) receptoren, is recentelijk aangetoond in twee cruciale fase III-studies effectief te zijn in het vertragen van de progressie van IPF. Bijgevolg kreeg nintedanib in oktober 2014 versnelde goedkeuring van de FDA voor de behandeling van IPF.

Recentelijk zijn pirfenidon en nintedanib, twee verbindingen met pleiotrope anti-fibrotische eigenschappen, bewezen effectief in het verminderen van functionele achteruitgang en ziekteprogressie bij IPF.

Meningokokken groep B vaccin (Trumenba) ter preventie van meer typen invasieve meningokokkenziekte; antihemofiliefactor (recombinant), varkenssequentie (Obizur) voor de behandeling van bloedingen bij verworven hemofilie A; en pirfenidon (Esbriet) en nintedanib (Ofev) voor idiopathische pulmonale fibrose.

Belangrijker nog, de periode eindigt met de publicatie van twee baanbrekende studies die bevestigden dat twee geneesmiddelen, pirfenidon en nintedanib, de ziekteprogressie vertraagden, wat leidde tot een historische goedkeuring door de FDA.

Nintedanib (Ofev(®)) is een oraal beschikbaar, klein, meervoudige receptor tyrosinekinaseremmer ontwikkeld door Boehringer Ingelheim voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en kanker. Nintedanib kreeg zijn eerste wereldwijde goedkeuring in de VS in oktober 2014 voor de behandeling van IPF. Nintedanib heeft een positief advies ontvangen van het Europees Geneesmiddelenbureau's Committee for Medicinal Products for Human Use voor de behandeling van IPF, en voor de tweedelijnsbehandeling in combinatie met docetaxel van lokaal gevorderde, gemetastaseerde of lokaal terugkerende niet-kleincellige longkanker van adenocarcinoom tumorhistologie.

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van nintedanib die hebben geleid tot deze eerste goedkeuring voor IPF.

Effectiviteit en veiligheid van nintedanib bij idiopathische pulmonale fibrose.

Nintedanib: een nieuwe therapeutische benadering voor idiopathische pulmonale fibrose.

Nintedanib bevindt zich in klinische ontwikkeling als behandeling voor idiopathische pulmonale fibrose (IPF).

Het verminderen van de achteruitgang van de longfunctie bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose: potentieel van nintedanib.

Deze resultaten suggereren dat nintedanib mogelijk invloed heeft op het progressieve verloop van fibrotische longaandoeningen zoals idiopathische pulmonale fibrose.

Bevindingen uit recent gepubliceerde placebogecontroleerde onderzoeken bij idiopathische pulmonale fibrose hebben vastgesteld dat pirfenidon en nintedanib ongeveer 50% van de achteruitgang in geforceerde vitale capaciteit voorkomen die typisch is voor deze ziekte; toekomstige onderzoeken zullen om ethische redenen daarom waarschijnlijk geen placebo als controlegroep gebruiken.

De tyrosinekinaseremmer nintedanib (BIBF 1120) bevindt zich in klinische ontwikkeling voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose.

Gegevens uit de fase II TOMORROW-studie suggereerden dat nintedanib 150 mg tweemaal daags klinische voordelen had met een acceptabel veiligheidsprofiel. METHODEN: De INPULSIS-studies zijn replicerende fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde studies die de effectiviteit en veiligheid van nintedanib 150 mg tweemaal daags vergelijken met placebo bij patiënten met IPF.

De meest voorkomende bijwerking in de nintedanib-groepen was diarree, met percentages van 61,5% en 18,6% in respectievelijk de nintedanib- en placebogroepen in INPULSIS-1 en 63,2% en 18,3% in de twee groepen respectievelijk in INPULSIS-2. CONCLUSIES: Bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose verminderde nintedanib de achteruitgang in FVC, wat overeenkomt met een vertraging van de ziekteprogressie; nintedanib werd vaak geassocieerd met diarree, wat leidde tot het stoppen van de studiebehandeling bij minder dan 5% van de patiënten.

Een fase 2-studie suggereerde dat behandeling met 150 mg nintedanib tweemaal daags de achteruitgang van de longfunctie en acute exacerbaties verminderde bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. METHODEN: We voerden twee replicerende 52 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3-studies uit (INPULSIS-1 en INPULSIS-2) om de effectiviteit en veiligheid van 150 mg nintedanib tweemaal daags te evalueren in vergelijking met placebo bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose.

Nintedanib: bewijs voor het therapeutisch potentieel bij idiopathische pulmonale fibrose.

Een fase 2-studie suggereerde dat behandeling met 150 mg nintedanib tweemaal daags de achteruitgang van de longfunctie en acute exacerbaties verminderde bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose. We voerden twee replicerende 52 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 3-studies uit (INPULSIS-1 en INPULSIS-2) om de effectiviteit en veiligheid van 150 mg nintedanib tweemaal daags te evalueren in vergelijking met placebo bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose.


Wat is de rol van SERCA bij diabetische cardiomyopathie?

Answer: Diabetische cardiomyopathie gaat gepaard met verminderde SERCA-niveaus en activiteit in latere stadia. De opregulatie van SERCA2a in de vroege fase van type 2 diabetes is een belangrijke fysiologische aanpassing van het hart.

In vergelijking met de controlegroep waren [Ca(2+)](i) en de expressie van CaSR, RyR en SERCA/PLN verlaagd, terwijl PKC-α en PLN significant toenamen in een tijdsafhankelijke mate in de diabetische groep.

Diabetische ratten vertoonden een verminderde hartstructuur en -functie vergeleken met controleratten. De expressie van PKC en PLB nam significant toe, terwijl de expressie van PPI-1, SERCA-2 en RyR afnam. Behandeling met breviscapine kon de hartdisfunctie en structurele veranderingen bij ratten met diabetische cardiomyopathie omkeren, en verminderde de expressie van PKC en PLB, evenals verhoogde de expressie van PPI-1, SERCA-2 en RyR.

Diabetische Ren-2 ratten ontwikkelden een stoornis in zowel de actieve als passieve fasen van de diastole, gepaard gaand met verminderingen in SERCA-2a ATPase en fosfolamban, samen met activatie van het foetale genprogramma.

De niveaus van SERCA en GLUT4, maar niet van PLB, waren significant verlaagd in diabetische harten vergeleken met controles.

CONCLUSIES: CASQ2, FKBP12.6 en SERCA2a waren down-gereguleerd in diabetische cardiomyopathie.

Verminderde expressie van sarcoplasmatisch calcium ATPase (SERCA2a) speelt een significante rol in de hartdisfunctie bij diabetische cardiomyopathie.

Verminderde sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca(2+)-ATPase (SERCA2a) en Ca(2+)-release kanalen (ryanodine receptor RyR2) zijn betrokken bij diabetische cardiomyopathie, echter de rol van intracellulaire calcium-handling eiwitten in het SR is onduidelijk.

De verminderde sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca2+-ATPase (SERCA2a) en Ca2+-release kanalen (ryanodine receptor RyR2) zijn betrokken bij diabetische cardiomyopathie.

Vertraagde relaxatie bij diabetische cardiomyopathie (CM) is gedeeltelijk gerelateerd aan verminderde expressie van de sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca2+-ATPase SERCA2a.


Is blootstelling aan pesticiden geassocieerd met polyneuropathie?

Answer: Ja, het is geassocieerd met perifere neuropathie.

Aangezien het syndroom optrad na het acute cholinerge syndroom maar vóór organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie, werd het syndroom 'intermediair syndroom' genoemd.

De kenmerkende kenmerken van het IMS zijn zwakte van de ademhalingsspieren (diafragma, intercostale spieren en hulpademhalingsspieren, waaronder nekspieren) en van proximale ledemaatspieren. Vaak gaan zwakte van spieren die door sommige craniale zenuwen worden geïnnerveerd, hiermee gepaard. Het wordt nu duidelijk dat de mate en omvang van spierzwakte kunnen variëren na het begin van het IMS.

Elektrofysiologische studies na OP-vergiftiging hebben drie karakteristieke fenomenen aangetoond: (i) repetitief vuren na een enkele stimulus; (ii) geleidelijke vermindering van de twitchhoogte of samengestelde spieractiepotentiaal gevolgd door een toename bij repetitieve stimulatie (de 'decrement-increment respons'); en (iii) voortdurende vermindering van twitchhoogte of samengestelde spieractiepotentiaal bij repetitieve stimulatie ('decrementerende respons').

Organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie is een sensorimotorische distale axonopathie die gewoonlijk optreedt na blootstelling aan bepaalde OP-insecticiden. Neuropathieën door inname van OP's zijn zelden in de literatuur gerapporteerd.

We rapporteren een patiënt met ernstige organofosfor-veroorzaakte vertraagde neuropathie door malathioninjectie. De patiënt was een 32-jarige vrouw die zichzelf onbepaalde hoeveelheden malathion injecteerde over het medianuszenuwtraject in de plooi van de onderarm in een zelfmoordpoging, wat resulteerde in perifere neuropathie.

Acuut presenteren deze patiënten zich met een cholinerge crisis; intermediair syndroom en vertraagde polyneuropathie zijn andere gevolgen van deze vorm van vergiftiging.

Er was geen sterk bewijs voor onomkeerbare perifere zenuwbeschadiging na acute OP-vergiftiging, maar verdere studies zijn nodig.

Specifieke interacties worden ook besproken, zoals die van pesticiden die als endocriene disruptoren werken, de cumulatieve toxiciteit van organofosfaten en organochlorines die oestrogene effecten veroorzaken en de bevordering van organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie.

De multivariate analyses toonden aan dat de bevolking die in gebieden met hoog pesticidengebruik woont een verhoogd risico had op de ziekte van Alzheimer en zelfmoordpogingen, en dat mannen in deze gebieden verhoogde risico's hadden op polyneuropathieën, affectieve stoornissen en zelfmoordpogingen.

Deze verbindingen veroorzaken vier belangrijke neurotoxische effecten bij mensen: het cholinerge syndroom, het intermediaire syndroom, organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie (OPIDP) en chronische organofosfaat-geïnduceerde neuropsychiatrische stoornis (COPIND).

Een 18-jarige vrouw en een 22-jarige man werden opgenomen in het ziekenhuis met zwakte, paresthesie en loopstoornissen respectievelijk 35 en 22 dagen na inname van dimethyl-2,2-dichloorvinylfosfaat (DDVP). Neurologisch onderzoek toonde zwakte, verlies van vibratiezin, bilaterale dropvoet, felle diepe peesreflexen en bilateraal positieve Babinski-teken. Elektroneurografie toonde distale motorische polyneuropathie met segmentale demyelinisatie geassocieerd met axonale degeneratie, prominent in de distale delen van beide onderbenen.

Sensorische klachten en elektrodiagnostische bevindingen die consistent zijn met polyneuropathie werden gevonden bij een minderheid (3/7) van de proefpersonen 28 jaar na een acute toxische arseenblootstelling.

Organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie (OPIDP) is een zeldzame toxiciteit die het gevolg is van blootstelling aan bepaalde organofosfor (OP) esters.

Daarom kan OPIDP zich alleen ontwikkelen na zeer grote blootstellingen aan insecticiden, die ernstige cholinerge toxiciteit veroorzaken.

Verschillende studies hebben het voorkomen van sensorische neuropathie gerapporteerd bij blootstelling aan chlorpyrifos en andere organofosforinsecticiden, op niveaus die niet geassocieerd zijn met duidelijke toxiciteit.

We vonden geen bewijs van sensorische neuropathie of geïsoleerde perifere afwijkingen bij proefpersonen met langdurige blootstelling aan chlorpyrifos op niveaus die bekend zijn uit het productieproces.

Persistente, voornamelijk motorische, aantasting van het perifere zenuwstelsel werd gevonden bij mannen twee jaar na OP-vergiftiging, met name bij ernstige beroepsmatige en opzettelijke vergiftigingen met neuropathische OP's. Deze bevinding is mogelijk te wijten aan aanhoudende organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie.

Naast de bekende acute cholinerge toxiciteit kunnen deze verbindingen een laat optredende distale polyneuropathie veroorzaken die twee tot drie weken na de acute blootstelling optreedt.

Elektromyografie toonde motorisch gewogen sensorimotorische polyneuropathie met axonale degeneratie die significant was in de distale delen van beide onderbenen.

De twee gevallen worden hier gepresenteerd omdat organofosfaatvergiftigingen veel voorkomen in ons land, en omdat laat optredende polyneuropathie geen goed bekende klinische presentatie is zoals acute toxiciteit.

Het beloop van organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie (OPIDP) bij mensen is niet kwantitatief gemeten in epidemiologische studies.

Het aanhouden van tekorten in motorische kracht bij alle ernstig vergiftigde patiënten ongeacht het type pesticide was onverwacht en kan wijzen op aanhoudende cholinerge blokkade of intermediair syndroom, neuropathie, of een combinatie hiervan.

De bevindingen toonden een sterke associatie tussen blootstelling aan OP-concentraat en neurologische symptomen, maar een minder consistente associatie met sensorische drempels.

Na accidentele of suïcidale blootstelling leiden deze anticholinesterasen tot drie duidelijk gedefinieerde neurologische syndromen, namelijk de aanvankelijke levensbedreigende acute cholinerge crisis die vaak behandeling op de intensivecare vereist, het intermediaire syndroom waarbij craniale zenuwpalsieën, proximale spierzwakte en ademhalingsspierzwakte vaak voorkomen en patiënten vaak ademhalingsondersteuning nodig hebben, en vertraagde organofosfaat-geïnduceerde polyneuropathie.

[Laat optredende polyneuropathie door blootstelling aan organofosfaten].

Minder vaak kan een polyneuropathisch syndroom van late aanvang optreden.

Op elektromyografie was er sensorimotorische perifere polyneuropathie, die primair axonaal en overwegend motorisch en distaal was. Perifere zenuwbiopsie bevestigde de aanwezigheid van 'dying back' type axonopathie.

Landbouwarbeiders die chronisch worden blootgesteld aan organofosfaatinsecticiden zonder adequate bescherming, hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van laat optredende neuropathie door organofosfaten.

Epidemiologische studies over pesticiden hebben associaties gevonden met langetermijneffecten op de gezondheid, voornamelijk op drie gebieden: kanker (vooral hematologische kanker), neurotoxische effecten (polyneuropathie, neuro-gedragsrisico's, de ziekte van Parkinson) en voortplantingsstoornissen (onvruchtbaarheid, geboorteafwijkingen, nadelige zwangerschapsuitkomsten, perinatale sterfte).

EMG-studies toonden bewijs van gedeeltelijke denervatie van de musculus tibialis anterior en flexor digiti minimi bij 2 van de 30 arbeiders (6,7%) die een EMG-onderzoek ondergingen.

Neurologische symptomen bestaan uit cerebro-organische disfuncties, locomotorische stoornissen die doen denken aan multiple sclerose of de ziekte van Parkinson, en sensorische, motorische en vegetatieve polyneuropathie, wat bijvoorbeeld kan leiden tot cardiovasculaire regulatiestoornissen zoals sympathicotonia of orthostatische hypotensie.

Dertig procent van de patiënten had een zekere of mogelijke blootstelling aan organofosfaatpesticiden, en het piekgebruik valt samen met de piekincidentie van het Guillain-Barré-syndroom.

Deze resultaten suggereren dat eerder gerapporteerde gevallen van organofosfaat-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie mogelijk slechts de ernstigste ziekte in een spectrum van aandoeningen vertegenwoordigen, een gevolg van blootstelling dat veel vaker voorkomt dan eerder werd gedacht.

Er wordt gesuggereerd dat de belangrijkste oorzaak van zenuwletsels in deze gevallen het complexe effect van pesticiden was.

Vertraagde polyneuropathie ontwikkelt zich binnen 1 tot 3 weken en neemt af na 6 tot 12 maanden.

Geïsoleerde casusrapporten hebben de toepassing van het herbicide 2,4-dichloorfenoxyazijnzuur (2,4-D) circumstantieel in verband gebracht met polyneuropathie.

Dus, het bewijs wijst erop dat 2,4-D een onwaarschijnlijke oorzaak van polyneuropathie is.

Er wordt een patiënt gerapporteerd die een cerebellaire stoornis ontwikkelde ongeveer 5 weken na acute blootstelling aan een organofosfaatinsecticide.

Minder bekend, maar complexer en idiosyncratisch, is het potentieel van sommige agentia om een vertraagde en progressieve polyneuropathie te veroorzaken – Organofosfor-geïnduceerde vertraagde neurotoxiciteit (OPIDN).

Het is ook zeer waarschijnlijk dat neurotoxiciteit bij mensen een potentieel risico vormt door blootstelling aan meer dan de handvol organofosfaatpesticiden die in de literatuur zijn beschreven.

In de huidige studie tonen de elektro-encefalogrammen van 3 van een groep van 10 arbeiders, die continu waren blootgesteld aan hexachloorcyclohexaan, pathologische bevindingen. De elektromyogrammen van 8 van deze 10 arbeiders tonen een stoornis van de perifere motorneuron. Alle proefpersonen met een pathologisch EEG vertonen ook polyneuropathie.

Veel organofosforverbindingen, waaronder de organofosfaatinsecticiden, kunnen polyneuropathie met vertraagde aanvang veroorzaken.

Desalniettemin beschrijven we een patiënt met vertraagde polyneuropathie na suïcidale inname van parathion.

Na acute organofosfaat (OP) vergiftiging klagen patiënten over gevoelloosheid zonder objectieve sensorische afwijkingen of andere kenmerken van OP-geïnduceerde vertraagde polyneuropathie.|


Wat is het methodologische principe van ChIA-PET?

Answer: Chromatine-interactieanalyse met paired-end tag sequencing (ChIA-PET) is een nieuwe technologie om genoomwijde langafstand chromatine-interacties gebonden door proteïne factoren te bestuderen. Om niet-specifieke ruis te minimaliseren en complexiteit te verminderen, evenals om de specificiteit van de chromatine-interactieanalyse te verhogen, wordt chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) gebruikt tegen specifieke proteïne factoren om chromatinefragmenten van belang te verrijken vóór proximiteitsligatie. Door Chromatine Immunoprecipitatie (ChIP), proximiteitsligatie en high-throughput sequencing te combineren, biedt ChIA-PET een globale en onbevooroordeelde analyse van hogere-orde chromatine-structuren geassocieerd met specifieke proteïne factoren. Hier stellen we een statistisch model voor dat rekening houdt met de genomische afstandsrelatie, evenals de algemene neiging van ankers om betrokken te zijn bij contacten in het algemeen.

Over het geheel genomen tonen we aan dat ChIA-PET de hoeksteen is om de driedimensionale (3D) chromatine-structuur te verkennen, en zeker de komende golf van 3D-genomica studies zal leiden.

Chromatine-interactieanalyse met paired-end tag sequencing (ChIA-PET) is een nieuwe technologie om genoomwijde langafstand chromatine-interacties gebonden door proteïne factoren te bestuderen.

Chromatine-interactieanalyse met paired-end tag sequencing (ChIA-PET) is een methode die functionele chromatine-structuur omzet in miljoenen korte tag-sequenties. Door Chromatine Immunoprecipitatie (ChIP), proximiteitsligatie en high-throughput sequencing te combineren, biedt ChIA-PET een globale en onbevooroordeelde analyse van hogere-orde chromatine-structuren geassocieerd met specifieke proteïne factoren.

Chromatine-interactieanalyse met paired-end tag sequencing (ChIA-PET) werd ontwikkeld om deze hogere-orde chromatine-structuren te identificeren.

ChIA-PET is een nieuwe methode om dergelijke interacties te identificeren, waarbij fysieke contacten tussen regio's gebonden door een specifiek proteïne worden gekwantificeerd met behulp van next-generation sequencing.

Proximiteitsligatie-assays, algemeen bekend als chromosoomconformatie-captatie (3C) en 3C-gebaseerde methodologieën (bijv. GCC, HiC en ChIA-PET), worden steeds vaker opgenomen in empirische studies om de rol te onderzoeken die de driedimensionale genoomstructuur speelt in de regulatie van het fenotype.


Is er een verband tussen borna-virus en hersentumor?

Answer: Er zijn geen gegevens die een verband suggereren tussen borna-virus en hersentumor. Borna-ziektevirus vestigt een persistente infectie in het centrale zenuwstelsel van gewervelde diersoorten evenals in weefselkweken, wat cellulaire schade veroorzaakt. Geïnfecteerde neurale cellen omvatten astrocyten, neuronen, oligodendroglioma cellijn. Borna-ziektevirus repliceert en kan schade aan hersencellen veroorzaken.

Borna-ziektevirus (BDV), een niet-gesegmenteerd, negatief-streng RNA-virus, infecteert een breed scala aan zoogdiersoorten en vestigt gemakkelijk een langdurige, persistente infectie in hersencellen.

Om de biologische kenmerken van veldisolaten van Borna-ziektevirus (BDV) te onderzoeken, evenals om BDV-infecties buiten endemische landen te begrijpen, is het virus geïsoleerd uit hersenmonsters van een vaars met Borna-ziekte in Japan.

Neonatale Borna-ziektevirus (BDV) infectie van de rattenhersenen wordt geassocieerd met microgliale activatie en schade aan bepaalde neuronale populaties.

Bovendien, vergeleken met niet-geïnfecteerde gemengde culturen, werd activatie van microglia in BDV-geïnfecteerde gemengde culturen geassocieerd met een significant grotere lipopolysaccharide-geïnduceerde afgifte van tumor necrose factor alfa, interleukine 1beta en interleukine 10. Samengevat zijn de huidige gegevens het eerste in vitro bewijs dat persistente BDV-infectie van neuronen en astrocyten, in plaats van directe blootstelling aan het virus of stervende neuronen, cruciaal is voor het activeren van microglia.

Gewoonlijk wordt Borna-ziektevirus niet uit de hersenen verwijderd, maar blijft het aanwezig in neurale cellen.

Verschillende persistente levenscycli van Borna-ziektevirus in een menselijke oligodendroglioma cellijn.

Borna-ziektevirus (BDV) vestigt een persistente infectie in het centrale zenuwstelsel van gewervelde diersoorten evenals in weefselkweken.

Onze bevindingen tonen aan dat BDV mogelijk een persistente infectie heeft gevestigd met lage niveaus van virale expressie in OL-cellen met de mogelijkheid van een latente infectie.

Deze resultaten suggereren dat BDV-infectie directe schade kan veroorzaken in de zich ontwikkelende hersenen door de functie van amphoterine te remmen vanwege binding door het p24-fosfoproteïne.

We beschrijven een model voor het onderzoeken van aandoeningen van de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel gebaseerd op neonatale ratinfectie met Borna-ziektevirus, een neurotroop niet-cytolytisch RNA-virus.

Borna-ziektevirus (BDV) repliceert in hersencellen. De neonataal geïnfecteerde rat met BDV vertoont ontwikkelings-neuromorfologische afwijkingen, neuronale cytolyse en meerdere gedrags- en fysiologische veranderingen.

Borna-ziektevirus (BDV) veroorzaakt ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij verschillende gewervelde soorten, wat vaak gepaard gaat met gedragsafwijkingen.

Intrinsieke reacties op Borna-ziektevirusinfectie van het centrale zenuwstelsel.

Immuuncellen die het centrale zenuwstelsel (CZS) binnendringen als reactie op Borna-ziektevirus (BDV) antigenen zijn centraal in de pathogenese van Borna-ziekte (BD).

Hier rapporteren we de gedeeltelijke zuivering en karakterisering van celvrij BDV uit het weefselkweek-supernatant van geïnfecteerde menselijke neuroblastoom SKNSH-cellen.

We hebben de reverse transcriptase-polymerase kettingreactie techniek gebruikt om inzicht te krijgen in de pathogenese van encefalitis veroorzaakt door Borna-ziektevirus (BDV).

In tegenstelling hiermee observeerden we in de BDV-geïnfecteerde primaire gemengde culturen proliferatie van microgliale cellen die een ronde morfologie aannamen en grote histocompatibiliteitscomplexmoleculen van klasse I en II tot expressie brachten.


Lijst van medicatie die interfereert met purinemetabolisme en wordt gebruikt voor de behandeling van T-cel prolymfocytair leukemie?

Answer: Deoxycoformycine en pentostatine zijn purine-analogen die interfereren met het purinemetabolisme en worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met T-cel prolymfocytair leukemie.

Behandeling met purine-analogen en alemtuzumab heeft geleid tot significant hogere responspercentages en verbeterde overleving.

Behandeling met purine-analogen en het monoklonale antilichaam alemtuzumab heeft geleid tot significant hogere responspercentages en verhoogde overleving.

Nelarabine is een effectief regime tegen indolente leukemieën, en de combinatie met fludarabine was het meest veelbelovend. Bepaling van tumorcel ara-GTP-niveaus kan een voorspellende test bieden voor de respons op nelarabine.

T-cel prolymfocytair leukemie heeft een agressief verloop met een korte mediane overleving en slechte respons op chemotherapie. Met het gebruik van de purine-analoog pentostatine zal meer dan de helft van de patiënten een grote respons vertonen en een minderheid een volledige remissie, meestal van enkele maanden.

T-cel prolymfocytair leukemie (T-PLL) is een zeldzame post-thymische T-cel maligniteit met een agressief klinisch verloop. Het is over het algemeen resistent tegen alkylante chemotherapie, maar enig effect is waargenomen met de purine-analoog 2-deoxycoformycine met gedocumenteerde gedeeltelijke of volledige responspercentages tot 45% van de patiënten.

Vijftien patiënten met T-PLL, van wie de meesten de purine-analoog deoxycoformycine (DCF) hadden ontvangen, werden behandeld met CAMPATH-1H.

Pentostatine (2'-deoxycoformycine; DCF) is een purine-analoog die werkzaamheid heeft getoond bij de behandeling van chronische lymfatische maligniteiten.

Proeven met DCF of andere purine-analogen, alleen of in combinatie met standaard chemotherapeutische middelen in eerstelijns- of salvage-therapie, zijn gerechtvaardigd om de prognose van patiënten met prolymfocytair leukemie te verbeteren.


Beïnvloedt PU.1 (SPI1) de binding van NF-kB?

Answer: Recente gegevens tonen aan dat ontwikkelingsfactoren zoals de macrofagen-determinante Pu.1 het toneel bereiden voor de activiteit van alomtegenwoordige transcriptiefactoren die geactiveerd worden door inflammatoire stimuli, zoals NF-kB, AP-1 en interferon-regulerende factoren (IRF's). Binnen 1217 bp van de upstream sequentie werden 3 sites voor NF-kB, 10 sites voor NF-IL6, 15 sites voor AP1, 6 sites voor AP4, 2 sites voor CHOP/CEBP alfa en 1 site voor SP1 en PU.1 geïdentificeerd.

Recente gegevens tonen aan dat ontwikkelingsfactoren zoals de macrofagen-determinante Pu.1 het toneel bereiden voor de activiteit van alomtegenwoordige transcriptiefactoren die geactiveerd worden door inflammatoire stimuli, zoals NF-kB, AP-1 en interferon-regulerende factoren (IRF's).

Binnen 1217 bp van de upstream sequentie werden 3 sites voor NF-kB, 10 sites voor NF-IL6, 15 sites voor AP1, 6 sites voor AP4, 2 sites voor CHOP/CEBP alfa en 1 site voor SP1 en PU.1 geïdentificeerd.

Slechts 82 bp van upstream sequentie gaf relatief sterke luciferase-activiteit, een regio die zowel een PU.1- als een NF-kB-site bevat.

Potentiële transcriptieregulerende elementen, AP1, AP2, AP3, NF-kB en GATA-herkenningssequenties, bevinden zich binnen 523 bp stroomopwaarts van het p35-gen; echter werd geen TATA-box geïdentificeerd. Het p40 subunietgen bestaat uit acht exonen. Een TATA-box bevindt zich 30 bp stroomopwaarts van het transcriptiestartpunt, en AP1, AP3, GATA en Pu.1 herkenningssequenties bevinden zich binnen 690 bp stroomopwaarts van het p40-gen.

Verschillende vermoedelijke bindingssequenties voor alomtegenwoordige (Sp1, AP-1, AP-2 en NF-kB) en leukocyt-specifieke (PU.1) transcriptiefactoren zijn geïdentificeerd in het proximale gebied van de CD11c-promotor die mogelijk deelnemen aan de regulatie van de expressie van p150,95.

PU.1 wordt gereguleerd door NF-kappaB via een nieuwe bindingsplaats in een enhancer-element 17 kb stroomopwaarts.


Volgt de meerderheid van de mitochondriale genomen de tweede pariteitsregel (PR2)?

Answer: Een groot aantal mitochondriale genomen wijkt significant af van de tweede pariteitsregel, in tegenstelling tot de eubacteriële genomen. Dit gedrag van de grote meerderheid van de mitochondriale genomen kan worden toegeschreven aan hun specifieke replicatiemethode, die fundamenteel verschilt van die van de eubacteriën.

een groot aantal mitochondriale genomen wijkt significant af van de tweede pariteitsregel in tegenstelling tot de eubacteriële genomen

mitochondriën kunnen worden onderverdeeld in drie verschillende subgroepen op basis van hun algemene afwijking van de eerder genoemde pariteitsregel.

Het gedrag van de grote meerderheid van de mitochondriale genomen kan worden toegeschreven aan hun specifieke replicatiemethode, die fundamenteel verschilt van die van de eubacteriën.

We hebben alle beschikbare organelgenomen getest en vastgesteld dat een groot aantal mitochondriale genomen significant afwijkt van de tweede pariteitsregel in tegenstelling tot de eubacteriële genomen, hoewel wordt aangenomen dat mitochondriën zijn geëvolueerd uit proteobacteriën.


Wat is de relatie tussen h-index en academische rang in de academische neurochirurgie?

Answer: Een hogere h-index is geassocieerd met een hogere academische rang in de academische neurochirurgie. De h-indices namen significant toe met een hogere academische rang, waarbij de mediaan voor instructeurs, assistent-professoren, universitair hoofddocenten en hoogleraren respectievelijk 2, 5, 10 en 19 was. Bovendien bleek de h-index voorspellend te zijn voor NIH-financiering, fellowship-opleiding, academische productiviteit en salaris.

De hedendaagse h-index bleek significant voorspellend te zijn voor NIH-financiering (p<0,001).

Bibliometrische indices zijn hoger voor degenen met NIH-financiering vergeleken met degenen zonder, maar alleen de hedendaagse h-index bleek voorspellend te zijn voor NIH-financiering.

Echter, wanneer gesegmenteerd naar academische rang, werd een trend waargenomen die hogere gemiddelde h-index scores liet zien voor degenen die fellowships hadden afgerond.

Over het algemeen correspondeert het zijn van een senior faculteitslid met een hogere h-index score, ongeacht of een fellowship is afgerond.

Er was een positieve associatie tussen de h-index, academische rang en jaren na opleiding.

Toepassing van de h-index als bibliometrische maatstaf in de neurochirurgie kan academische productiviteit onderscheiden op basis van academische rang, jaren na opleiding en neurochirurgische subspecialismen.

Over het geheel genomen concluderen de auteurs dat de h-index een redelijke maatstaf is voor academische productiviteit in het domein van de pediatrische neurochirurgie die een robuuste maat biedt voor iemands bijdrage aan de literatuur over pediatrische neurochirurgie.

De berekening van de h-index toont ook aan dat de productiviteit van pediatrische neurochirurgen vergelijkbaar is met de productiviteit van neurochirurgen in het algemeen.

De frequentieverdeling van de h-index voldeed zowel aan de log-lineaire variatie van een machtswet (r (2) = .99) als aan de bèta-verdeling met dezelfde passende exponenten als eerder beschreven in een machtswet-analyse van de productiviteit van neurochirurgen.

De h-indices namen significant toe met een hogere academische rang, waarbij de mediaan voor instructeurs, assistent-professoren, universitair hoofddocenten en hoogleraren respectievelijk 2, 5, 10 en 19 was (p < 0,0001, Kruskal-Wallis; alle groepen verschilden significant van elkaar behalve het verschil tussen instructeur en assistent-professor [Conover]). Afdelingshoofden hadden een mediaan h-index van 22 (bereik 3-55) en programmadirecteuren een mediaan van 17 (bereik 0-62). Een grafiek van de logaritme van de rang versus h-index toonde een opmerkelijk lineair patroon (R(2) = 0,995, p < 0,0001), wat suggereert dat dit een machtswetrelatie is.

De verdeling van de h-index binnen een academische populatie wordt voor het eerst beschreven en lijkt gerelateerd aan de alomtegenwoordige machtswetverdeling.

Zoals verwacht nam de h-index toe met academische rang en was er een statistisch significant verschil tussen elke rang.

Binnen het veld van academische neurochirurgie bestaan duidelijke verschillen in h-indices tussen academische rangen. Gemiddeld lijkt een toename van de h-index met 5 overeen te komen met de volgende hogere academische rang, met uitzondering van de voorzitter.

De Scopus h-index was van grenssignificantie bij het voorspellen van het salaris van artsen (P = 0,12).


Is er een verband tussen bruxisme en reflux?

Answer: Ja, bruxisme wordt geassocieerd met reflux. Slaapbruxisme komt veel voor bij patiënten met GERD.

Slaapbruxisme komt veel voor bij patiënten met GERD, en GERD wordt sterk geassocieerd met SB.

Er was een statistische tendens dat voortschrijdende tandslijtage geassocieerd is met gastrische risicofactoren (p < 0,05).

Dit artikel presenteert een casusrapport van een 27-jarige mannelijke roker met tandslijtage en dentinesensitiviteit veroorzaakt door GERD geassocieerd met bruxisme.

Het doel van deze cross-over, gerandomiseerde, enkelblinde studie was om te onderzoeken of intra-oesofageale acidificatie slaapbruxisme (SB) induceert.

RMMA-episodes inclusief SB werden geïnduceerd door oesofageale acidificatie.

Chronische regurgitatie van maagzuren bij patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte kan tanderosie veroorzaken, wat in combinatie met attritie of bruxisme kan leiden tot uitgebreide verlies van kroonweefsel.

Dit klinische rapport beschrijft de behandeling van ernstige tandslijtage bij een 54-jarige Turkse mannelijke patiënt met gastro-oesofageale refluxziekte. Na zijn medische behandeling werden ernstige tandslijtage, bruxisme en verminderde verticale dimensies vastgesteld.

Gastro-oesofageale refluxziekte op zichzelf of in combinatie met attritie, abrasie of bruxisme kan verantwoordelijk zijn voor het verlies.

De associatie tussen bruxisme, voedings- en rookgewoonten en spijsverteringsstoornissen kan leiden tot ernstige gevolgen voor tandheelkundige en gerelateerde structuren, met inbegrip van tandheelkundige veranderingen (slijtage, breuken en scheuren), parodontale tekenen (gingivale recessie en tandmobiliteit) en spier-gewrichtspijn, wat een multidisciplinair behandelplan vereist. Dit artikel presenteert een casusrapport waarin bruxisme geassocieerd met zuur voedsel, rookgewoonte en episodes van maagreflux ernstige tandslijtage en grote spierpijn met dagelijkse hoofdpijnepisodes veroorzaakte.

De frequenties van RMMA, enkele korte uitbarstingen en klemmen waren significant hoger tijdens periodes van verlaagde oesofageale pH dan tijdens andere tijden.

Deze resultaten suggereren dat de meeste kaakspieractiviteiten, d.w.z. RMMA, enkele korte uitbarstingen en klemmen, optreden in relatie tot gastro-oesofageale reflux, voornamelijk in de rugligging.

Nocturnaal bruxisme kan secundair zijn aan nocturnale gastro-oesofageale reflux, optredend via slaaparousal en vaak samen met slikken.


Wat is bekend over de waarde van mindfulness-interventies bij prostaatkankerpatiënten?

Answer: Bij prostaatkankerpatiënten werden mindfulness-interventies goed geaccepteerd en waren effectief in het verminderen van stress, angst, vermijding, angst voor terugkeer van kanker, cortisolniveaus en bloeddruk, en het verbeteren van de kwaliteit van leven, slaapkwaliteit en immuunsysteemfunctie. Bovendien bevorderden mindfulness-interventies het starten van gezonde voedingsveranderingen en verminderden ze het tempo van PSA-toename en kunnen ze het tempo van tumorprogressie vertragen bij gevallen van biochemisch terugkerende prostaatkanker.

Deelnemers rapporteerden regelmatige beoefening van mindfulness-training, en er was een significante correlatie tussen mindfulness-training en veranderingen in zowel het starten als het behouden van de verandering in A:V. Deze pilotresultaten bieden bemoedigend bewijs voor de haalbaarheid van een voedingsprogramma dat mindfulness-training omvat ter ondersteuning van voedingsverandering bij mannen met terugkerende prostaatkanker en nodigen uit tot verder onderzoek om de mogelijke rol van mindfulness-training te verkennen als middel ter ondersteuning van zowel het starten van voedingsveranderingen als het behouden van die veranderingen in de tijd.

BEVINDINGEN: Na het 6-weekse MBSR-programma vertoonden patiënten verbeteringen in stress en angst (p < .05); de psychologische toestand en kwaliteit van leven van mantelzorgers verbeterden ook, maar waren niet statistisch significant. Zowel patiënten als mantelzorgers hadden een daling van cortisol in week 1 en 3 (p < .05), maar niet in week 6. Net als bij de cortisolniveaus in week 6, waren de speekselinterleukine-6-niveaus over het algemeen lager (voor/na een MBSR-C-sessie) vergeleken met week 1 bij patiënten en mantelzorgers. CONCLUSIES: MBSR-C kan een nuttige interventie zijn voor het verminderen van stress, angst, cortisolniveaus en symptomen bij patiënten met gevorderde kanker en kan ook voordelen bieden voor mantelzorgers.

RESULTATEN: Significante verbeteringen werden waargenomen voor angst (p = 0,027), vermijding (p = 0,032) en mindfulness-vaardigheden (p = 0,019), met een tendens tot vermindering van angst voor terugkeer van kanker (p = 0,062).

CONCLUSIES: Mindfulness-gebaseerde groepsinterventies lijken nuttig te zijn voor deze patiëntengroep en tonen veelbelovende resultaten voor het verminderen van angst, vermijding en angst voor terugkeer van kanker.

Lineaire gemengde modellering toonde significante verbeteringen in algehele stresssymptomen die werden gehandhaafd gedurende de follow-upperiode. Cortisolniveaus daalden systematisch gedurende de follow-up. Immuunpatronen gedurende het jaar ondersteunden een voortdurende vermindering van Th1 (pro-inflammatoire) cytokines. De systolische bloeddruk (SBP) daalde van voor tot na de interventie en de hartslag (HR) was positief geassocieerd met zelfgerapporteerde stresssymptomen. CONCLUSIES: Deelname aan het MBSR-programma werd geassocieerd met een verbeterde kwaliteit van leven en verminderde stresssymptomen, veranderde cortisol- en immuunpatronen die overeenkomen met minder stress en stemmingsstoornissen, en een verlaagde bloeddruk.

Significante verbeteringen werden gezien in de algehele kwaliteit van leven, stresssymptomen en slaapkwaliteit, maar deze verbeteringen waren niet significant gecorreleerd met de mate van programma-aanwezigheid of minuten van thuisoefening.

CONCLUSIES: Inschrijving voor het MBSR-programma werd geassocieerd met een verbeterde kwaliteit van leven en verminderde stresssymptomen bij borstkanker- en prostaatkankerpatiënten, en resulteerde mogelijk in gunstige veranderingen in de werking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as.

Significante verbeteringen werden gezien in de algehele kwaliteit van leven, stresssymptomen en slaapkwaliteit. Hoewel er geen significante veranderingen waren in het totale aantal lymfocyten of cel-subsets, nam de productie van IL-4 door T-cellen toe en daalde IFN-gamma, terwijl de productie van IL-10 door NK-cellen afnam.

CONCLUSIES: Deelname aan MBSR werd geassocieerd met een verbeterde kwaliteit van leven en verminderde stresssymptomen bij borstkanker- en prostaatkankerpatiënten. Deze studie is ook de eerste die veranderingen in kankergerelateerde cytokineproductie toont die geassocieerd zijn met deelname aan het programma.

CONCLUSIES: Onze kleine studie levert bewijs dat een plantaardig dieet, aangeboden in de context van MBSR, het tempo van PSA-toename verlaagt en mogelijk het tempo van tumorprogressie vertraagt bij gevallen van biochemisch terugkerende prostaatkanker.


Wat is bekend over prostaatkanker screening in het VK?

Answer: Er is nog steeds geen nationaal screeningsprogramma ingesteld in het VK. Prostaatkanker screening van asymptomatische mannen wordt momenteel niet aanbevolen door de National Screening Council en wordt niet aangemoedigd binnen de NHS. Desalniettemin worden PSA-tests uitgevoerd voor prostaatkanker screening. De CAP- en ProtecT-studies zijn gericht op het evalueren van prostaatkanker screening in het VK.

Screening voor vroege ziekte is al vele jaren beschikbaar, maar er is nog steeds geen nationaal screeningsprogramma ingesteld in het Verenigd Koninkrijk.

Laatste resultaten van de Britse onderzoeken die prostaatkanker screening en behandeling evalueren: de CAP- en ProtecT-studies.

De CAP- en ProtecT-studies (ISRCTN92187251 en ISRCTN20141217) zullen helpen het debat over prostaatkanker screening op te lossen, de optimale behandeling voor gelokaliseerde ziekte definiëren en bewijs genereren om de gezondheid van mannen te verbeteren.

Toegenomen gebruik van Prosdex leidt tot beter geïnformeerde besluitvorming, het belangrijkste doel van het UK Prostate Cancer Risk Management Programme.

Tot nu toe heeft het AIDIT-team een website opgezet om de communicatie tussen projectmedewerkers te faciliteren (www.impact-study.co.uk), is het vertegenwoordigd geweest op verschillende internationale bijeenkomsten en heeft het een conferentie voor de IMPACT-studie georganiseerd om internationale onderzoeksteams, clinici en beleidsmakers samen te brengen.

Deze prospectieve vragenlijststudie was ingebed in het case-finding onderdeel van de ProtecT (prostaattesten voor kanker en behandeling) haalbaarheidsstudie (ISRCTN20141297).

De UK NHS Executive heeft uitgebreide richtlijnen uitgegeven waarin het belang van adequate counseling voorafgaand aan het uitvoeren van deze test wordt benadrukt.

Om het gebruikspatroon van prostaat-specifiek antigeen (PSA) testen in een regio van het VK te onderzoeken, waar het beleid van de National Health Service screening voor prostaatkanker niet aanbeveelt.

In totaal werden 165.862 PSA-tests uitgevoerd bij 84.669 mannen, en meer dan een derde van de mannen van 50 jaar en ouder had ten minste één PSA-test. Mannen jonger dan 50 jaar waren verantwoordelijk voor 12,9% van de eerste tests. Het aandeel tests vanuit de eerstelijnszorg steeg van 47,2% in 1993 naar 67,0% in 1999. De gemiddelde leeftijd van mannen die eenmaal getest werden daalde van 65,6 naar 61,9 jaar (P-trend < 0,001) en het aandeel met een verhoogd PSA-niveau daalde ook gedurende deze periode. Herhaalde tests namen toe met het PSA-niveau (P < 0,001), maar 29,4% van de mannen met een PSA-niveau van ≤ 4 ng/mL onderging ook herhaalde tests. Verhoogde PSA-waarden kwamen vaker voor in het ziekenhuis dan in de eerstelijnszorg (32,4% versus 20,6%, P < 0,001) en bij oudere mannen. Testfrequenties varieerden 100-voudig tussen huisartsenpraktijken, een bevinding die niet verklaard kan worden door sociaaldemografische factoren, maar die wijst op verschillende naleving van nationale richtlijnen, wat suggereert dat huisartsen belangrijke doelwitten zijn om het gebruik van de PSA-test te rationaliseren.

Deze bevindingen suggereren dat PSA-screening plaatsvindt tegen evidence-based advies in en heeft geleid tot meer dan 20.000 mannen die als zijnde met een verhoogd PSA-niveau zijn aangemerkt, wat een behoefte aan verdere beoordeling creëert.

Er is momenteel geen prostaatkanker screeningsprogramma in het VK.

Prostaatkanker screening van asymptomatische mannen wordt momenteel niet aanbevolen door de National Screening Council en wordt niet aangemoedigd binnen de NHS.

We gebruikten een genest case-control ontwerp op gegevens van mannen uit vier prospectieve studies (uit het VK, Maryland in de VS, en twee uit Finland) met beschikbare opgeslagen serum-monsters om te bepalen of het meten van zowel vrij prostaat-specifiek antigeen (PSA) als totaal PSA een voordeel bood als potentiële screeningstest voor prostaatkanker.

Sommige respondenten waren terughoudend om de folder te geven aan mensen die informatie vroegen over screening voor prostaatkanker, bijvoorbeeld omdat ze dachten dat de folder angst zou veroorzaken, of omdat prostaatkanker screening lokaal niet vrij beschikbaar was.

Nationale richtlijnen (executive letter) EL(97)12 stelden dat bevolkingsscreening niet door de NHS mocht worden aangeboden, noch aan het publiek mocht worden aangeboden totdat er effectieve screeningstechnologie voor prostaatkanker beschikbaar is.

Deze postale vragenlijstonderzoek toont aan dat 81% (95% BI 75% tot 87%) van de reagerende huisartsen in North Staffordshire instemde met EL(97)12 en één op de tien zei dat de executive letter hun mening had veranderd, wat suggereert dat dergelijke nationale richtlijnen effect hebben.


Welke hormonale afwijkingen komen vaak voor bij het Williams-syndroom?

Answer: Afwijkingen in schildklierhormonen komen vaak voor bij het Williams-syndroom. Ook oxytocine en vasopressine, cortisol, groeihormoon en calcitonine worden in verband gebracht met het Williams-syndroom.

Deelnemers met WS en TD hadden vergelijkbare profielen in een vertrouwde omgeving, terwijl deelnemers met WS verhoogde cortisolwaarden laat op de dag hadden in een nieuwe omgeving wanneer de sociale eisen hoger waren. De cortisol-ontwaakrespons bij WS werd geassocieerd met door ouders gerapporteerde niveaus van somatische klachten en sociale moeilijkheden. De resultaten suggereren dat volwassenen met WS een typisch diurnaal cortisolprofiel hebben dat mogelijk gevoelig is voor sociale en activiteitstransities gedurende de dag.

De resultaten toonden significant hogere mediane niveaus van OT bij WS versus controles bij aanvang, met een minder uitgesproken toename in AVP. Verder namen bij WS OT en AVP toe als reactie op muziek en kou, met grotere variabiliteit en een versterkte piekafgifte vergeleken met controles. Bij WS correleerde baseline OT, maar niet AVP, positief met benadering, maar negatief met adaptief sociaal gedrag. Deze resultaten geven aan dat de verwijderde genen bij WS de hypothalamus-hypofyse-afgifte verstoren, niet alleen van OT maar ook van AVP, wat wijst op complexere neuropeptide-circuits voor WS-kenmerken en bewijs levert voor hun rol in de endogene regulatie van menselijk sociaal gedrag.

Driekwart van de WS-patiënten vertoonde abnormale glucosespiegels, die voldeden aan de diagnostische criteria voor diabetes of de pre-diabetische staat van gestoorde glucosetolerantie. Nuchtere gemiddelde glucose- en mediane insulinespiegels verschilden niet significant in de totale WS-cohort versus leeftijd-, geslacht- en BMI-gematchte controles, hoewel de glucose-oppervlakte onder de curve groter was bij de WS-patiënten.

Williams-syndroom (WS) wordt gekenmerkt door hart- en vaatziekten (elastine-arteriopathie, perifere pulmonale stenose, supravalvulaire aortastenose, hypertensie), kenmerkend gelaat, bindweefselafwijkingen, verstandelijke beperking (meestal mild), een specifiek cognitief profiel, unieke persoonlijkheidskenmerken, groeiafwijkingen en endocriene afwijkingen (hypercalciëmie, hypercalciurie, hypothyreoïdie en vroege puberteit).

Bij het Williams-Beuren-syndroom (WBS) zijn stoornissen in de schildklierfunctie en -morfologie gerapporteerd en worden programma's voor schildklieronderzoek en -monitoring aanbevolen.

In dit verslag beschrijven we een zuigeling met WBS en congenitale hypothyreoïdie, veroorzaakt door een belangrijke schildklierhypoplasie. De patiënt, een 1 maand oude vrouwelijke baby, negatief bij de primaire neonatale schildklier screening, werd verwezen naar ons ziekenhuis wegens dyspneu. Schildklierfunctietests toonden een verhoogde TSH (42 mIU/l; normale range 0,5-4 mIU/l) met een lage FT4-concentratie (10,21 pmol/l; normale range: 10,29-24,45 pmol/l). Echografie van de hals toonde een significante schildklierhypoplasie, terwijl (99m)Tc-pertechnetaat schildklierscintigrafie een schildklier in normale positie toonde, met verminderde vorm en over het algemeen zwakke fixatie.

Schildklierhypoplasie is een veelvoorkomend kenmerk van WBS en afwijkingen in schildklierfunctie komen vaak voor bij patiënten met dit kenmerk. Daarom moet de mogelijkheid van congenitale hypothyreoïdie altijd in overweging worden genomen en, zelfs als de neonatale screening op congenitale hypothyreoïdie negatief is, moet de schildklier (morfologie en functie) regelmatig worden geëvalueerd bij de diagnose en daarna jaarlijks in de eerste levensjaren.

Omdat groeihormoon (GH) tekort werd vastgesteld door een aanvullende GH-stimulatie test, zijn we gestart met een GH-behandeling.

Geen van onze patiënten had duidelijke hypothyreoïdie; 29 patiënten (31,5%) hadden subklinische hypothyreoïdie.

Schildklierbetrokkenheid bij Williams-syndroom (WS) werd recentelijk gerapporteerd in twee kleine patiëntengroepen, die beide een verhoogde prevalentie van verhoogde TSH-serumconcentraties toonden; in een van de twee rapporten toonde 70% van de patiënten ook een hypoplasie van de schildklier.

Onze studie bevestigt de verhoogde incidentie van zowel verhoogde TSH-serumwaarden (37,9% in onze steekproef) als schildklierhypoplasie (74,7%).

Een WS-patiënt met centrale precocious puberteit (CPP) wordt gepresenteerd, wiens puberale ontwikkeling en botleeftijdprogressie werden gestopt door toediening van GnRH-analogen.

Deze studie bevestigt de aanwezigheid van afwijkingen in de schildklierfunctie bij WS en suggereert ook de frequente aanwezigheid van afwijkingen in de schildkliermorfologie bij deze patiënten.

We rapporteren een vrouwelijke zuigeling met bevestigde WBS die, door provocatietesten, groeihormoondeficiëntie (GHD) bleek te hebben en die goed reageerde op hGH-therapie.

Concluderend kan groeihormoondeficiëntie bijdragen aan de groeiachterstand bij een aantal patiënten met WBS en in dergelijke gevallen zal hGH-therapie waarschijnlijk de uiteindelijke lengte verbeteren.

Het thyrotropineniveau was zeer hoog (>50 microU/ml; normale waarde 0,2-4 microU/ml), terwijl serum vrije T3 (FT3) en vrije T4 (FT4) niveaus normaal waren (FT3 3,6 pg/ml, normale waarde 2,8-5,6 pg/ml; FT4 11,6 pg/ml, normale waarde 6,6-14 pg/ml); antithyroïde autoantilichamen waren afwezig.

Recentelijk is een geval van schildklierhemiagenese bij een kind met WS gerapporteerd; onze patiënt benadrukt de associatie van hypothyreoïdie en WS.

Schildklierhemiagenese en verhoogde thyrotropinespiegels bij een kind met Williams-syndroom.

Een meisje met Williams-syndroom (WS) presenteerde zich met verhoogde thyrotropine (TSH) niveaus (7,0 microU/ml), normale vrije schildklierhormoonconcentraties en afwezige antithyroïde autoantilichamen.

De TSH-respons op thyrotropine-releasing hormone (TRH) injectie (200 microg/m², i.v.) was overdreven en verlengd, wat wijst op subklinische hypothyreoïdie. De biologische activiteit van circulerend TSH was iets lager dan normaal [TSH bioactiviteit (B) tot immunoreactiviteit (I) ratio (TSH B/I) = 0,4, normaal: 0,6-2,2]. Deze afwijkingen lijken op die gezien bij patiënten met hypothalamische hypothyreoïdie.

Echter, afwijkingen van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras (HPT) as en schildklierdysgenese zijn gevonden in andere WS-gevallen.

We rapporteren een jongen met bevestigde Williams-Beuren-syndroom, bij wie klassieke groeihormoondeficiëntie werd vastgesteld en die goed reageerde op groeihormoontherapie.

Hoewel groeihormoondeficiëntie waarschijnlijk geen veelvoorkomende oorzaak is van korte lengte bij Williams-Beuren-syndroom, raden we toch evaluatie van de groeihormoon-insulineachtige groeifactor I-as aan in alle gevallen.

Endocrinologische onderzoeken toonden hypergonadotrope hypogonadisme. Verlengde en overdreven reacties van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) op insuline-geïnduceerde hypoglykemie en corticotropine-releasing hormone (CRH) werden ook opgemerkt.

Betrokkenheid van het calcitonine/CGRP-gen bij Williams-syndroom wordt verondersteld op basis van het feit dat kinderen met Williams-syndroom vaak infantiele hypercalciëmie en een tekort aan expressie van calcitonine hebben, een hormoon dat het serumcalciumgehalte verlaagt.

Deze bevindingen suggereren dat het calcitoninetekort mogelijk te wijten is aan mutaties elders in het gen of aan defecten in de cellulaire mechanismen die nodig zijn voor synthese en/of secretie van calcitonine.

Er is gesuggereerd dat een defect in calcitoninefunctie een rol kan spelen bij Williams-syndroom.

Deze patiënten bleken significant hogere gemiddelde basale calciumconcentraties te hebben, vertraagde calciumclearance na intraveneuze calciumtoediening en verminderde calcitonineresponsen na calciuminfusie, vergeleken met een groep van zeven normale kinderen.

Onze studies tonen aan dat patiënten met Williams-syndroom een defect hebben in de synthese of afgifte van immunoreactief calcitonine. Een tekort aan calcitonine kan de afwijkingen in calciumstofwisseling bij deze patiënten verklaren en kan dienen als een belangrijke endocriene marker voor Williams-syndroom.

Aanvullende periodieke evaluaties tijdens de kindertijd: serumcalciumconcentratie, schildklierfunctie, gehoor en echografie van nieren en blaas. Periodieke evaluaties tijdens de volwassenheid: glucosetolerantie; cardiale evaluatie voor mitralisklepprolaps, aortainsufficiëntie en arteriële stenose; en oftalmologische evaluatie voor cataract.

Subklinische hypothyreoïdie is een frequente maar stabiele bevinding bij jonge kinderen met WS. De grote meerderheid van patiënten met WS ouder dan 10 jaar, zowel met normale als hypoplastische schildklier, heeft een normale schildklierfunctie.

Drie gevallen (15%) van subklinische hypothyreoïdie werden geïdentificeerd. Duidelijke hypothyreoïdie werd gediagnosticeerd in twee gevallen (10%).


Het secreted frizzled-related protein 3 (sFRP3) is veranderd in menselijke kankers. Wordt het niveau ervan verhoogd of verlaagd gevonden?

Answer: SFRP's zijn down-gereguleerd in verschillende kankers en dit wordt vaak geassocieerd met een slechte prognose, zoals is aangetoond voor borstkanker, colorectale kanker en een aantal andere kankers. (PMID: 21494614) Wij voerden een weefselmicroarray uit en vonden dat het niveau van sFRP3-eiwit hoog was in normale nier, laag in primaire nierkankergezwellen en hoog in metastatische nierkankergezwellen. (PMID: 20160027)

Wij voerden een weefselmicroarray uit en vonden dat het niveau van sFRP3-eiwit hoog was in normale nier, laag in primaire nierkankergezwellen en hoog in metastatische nierkankergezwellen.

Concluderend is dit het eerste rapport dat aantoont dat sFRP3-expressie celgroei, invasie en remming van apoptose in nierkankercellen bevordert.

Secreted frizzled-related protein-3 werd geproduceerd door multipel myeloomcellen.

Deze gegevens suggereren een tumoronderdrukkend potentieel voor FRZB/sFRP3 in OGS.

Het vermogen van Frzb/secreted Frizzled-related protein 3 (sFRP3) om Wnt-signaaltransductie te remmen en de lokalisatie van Frzb/sFRP3 op chromosoom 2q in een regio die vaak is gedeleteerd in kankers, heeft sommige onderzoekers ertoe gebracht te hypotheseren dat Frzb/sFRP3 een tumoren onderdrukkend gen is.

Gezamenlijk suggereren deze gegevens dat Frzb/sFRP3 en DN-LRP5 antitumoractiviteit vertonen door de omkering van epitheliale-mesenchymale transitie en remming van MMP-activiteiten in een subset van prostaatkanker.

Secreted frizzled related protein (hsFRP) werd gevonden down-gereguleerd te zijn in sommige kankers.

hsFRP is een potentieel tumoronderdrukkend gen.

Al deze gevallen waren geassocieerd met ofwel up-regulatie van FzE3 of down-regulatie van hsFRP

Aangezien gewijzigde Wnt-signaaltransductie en down-regulatie van frizzled-gerelateerde eiwitten zijn waargenomen in veel menselijke kankers, kan deze variant ook de vatbaarheid voor andere kankers beïnvloeden.


Albumineverwijdering is een veelgebruikte eerste stap voor proteomische analyse van CSF-vloeistof. Wat is het voordeel en nadeel van deze procedure?

Answer: Het verwijderen van het hoog abundant eiwit albumine uit CSF-monsters verbetert de detectie van minder abundant eiwitten, maar kan ook leiden tot het potentiële verlies van niet-doelwit eiwitten.

Echter, albumine bindt peptiden en eiwitten, wat zorgen oproept over hoe het verwijderen van albumine de uitkomst van de biomarkerstudie kan beïnvloeden, terwijl de mogelijkheid dat dit zelf een biomarker subproteoom kan zijn, wordt genegeerd.

Deze studie toont aan dat het verminderen van de complexiteit van het monster door albumineverwijdering uit CSF kan worden uitgevoerd zonder CV-beperking.

We hebben albumineverwijdering toegepast voorafgaand aan 2D-gel-elektroforese om de concentratie van glycoproteïnen te verhogen voor beeldanalyse evenals structurele bepaling van glycoproteïnen zonder glycaanvrijgave met behulp van massaspectrometrie (MS).

De albumineverwijderingsmethode is het meest geschikt als prefractioneringsmethode van CSF voorafgaand aan 2-DE voor structurele bepaling van glycoproteïnen in de studie van neurodegeneratieve aandoeningen.

Een juiste monsterbereiding, in het bijzonder het verwijderen van abundant eiwit, is cruciaal bij de karakterisering van laag abundant eiwitten, inclusief die met post-translationele modificaties. In menselijk cerebrospinaal vocht (CSF) is ongeveer 80% van de eiwitten afkomstig uit serum, en het verwijderen van de belangrijkste eiwitten is noodzakelijk om hersenafgeleide eiwitten die in lage concentraties aanwezig zijn te bestuderen voor succesvolle ontdekking van biomarkers en therapeutische doelen voor neurologische aandoeningen.

De meest abundante component in menselijke lichaamsvloeistoffen, humaan serumalbumine (HSA), is aanwezig in concentraties die ongeveer 50% van de totale eiwitinhoud uitmaken in bijvoorbeeld plasma en cerebrospinaal vocht (CSF). Als deze component selectief kan worden verwijderd, zouden de kansen om minder abundant componenten van klinisch belang waar te nemen aanzienlijk verbeteren.

, en de identificatie van minder abundant componenten werd duidelijk vergemakkelijkt.

Twee verschillende verwijderingsstrategieën voor het verwijderen van albumine uit menselijk cerebrospinaal vocht (CSF), Microcon Centrifugaal Filter versus Montage Albumin Deplete kit, werden geëvalueerd om het eiwitprofielpatroon en de reproduceerbaarheid in SELDI-analyse te verbeteren. METHODEN: Gecombineerd CSF werd verdeeld in 20 aliquots en deze aliquots werden onderworpen aan SELDI-analyse ei

Verbeterde identificatie van minder abundant componenten werd waargenomen in de verwijderde fractie, in termen van meer gedetecteerde peptiden per eiwit.