Welk type enzym wordt gecodeerd door het proto-oncogen ABL1?

Answer: ABL-familie-eiwitten vormen een van de best geconserveerde takken van de tyrosinekinasen. Elk ABL-eiwit bevat een SH3-SH2-TK (Src homologie 3-Src homologie 2-tyrosinekinase) domeincassette, die autoreguleerbare kinase-activiteit verleent en veel voorkomt bij niet-receptor tyrosinekinasen. Deze cassette is gekoppeld aan een actine-bindend en -bundelend domein, waardoor ABL-eiwitten in staat zijn fosforegulatie te verbinden met herorganisatie van actinefilamenten. Twee vertebraten paralogen, ABL1 en ABL2, zijn geëvolueerd om gespecialiseerde functies uit te voeren.

De Abelson (ABL) familie van niet-receptor tyrosinekinasen, ABL1 en ABL2, zet diverse extracellulaire signalen om naar eiwitnetwerken die proliferatie, overleving, migratie en invasie reguleren. ABL1 werd voor het eerst geïdentificeerd als een oncogen dat vereist is voor de ontwikkeling van leukemieën geïnitieerd door retrovirussen of chromosoomtranslocaties.

Chromosomale herschikkingen waarbij het ABL1-gen betrokken is, leidend tot een BCR-ABL1 fusiegen, zijn voornamelijk geassocieerd met chronische myeloïde leukemie en B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL). Momenteel zijn zes andere genen geïdentificeerd die kunnen fuseren met ABL1. Het kinase-domein van ABL1 blijft behouden in alle chimere eiwitten, die ook bestaan uit het N-terminale deel van het partner-eiwit dat vaak een coiled-coil of een helix-loop-helix domein bevat. Deze laatste domeinen maken oligomerisatie van het eiwit mogelijk, wat nodig is voor tyrosinekinase-activatie, cytoskeletlokalisatie en neoplastische transformatie.

ABL-familie-eiwitten vormen een van de best geconserveerde takken van de tyrosinekinasen. Elk ABL-eiwit bevat een SH3-SH2-TK (Src homologie 3-Src homologie 2-tyrosinekinase) domeincassette, die autoreguleerbare kinase-activiteit verleent en veel voorkomt bij niet-receptor tyrosinekinasen. Deze cassette is gekoppeld aan een actine-bindend en -bundelend domein, waardoor ABL-eiwitten in staat zijn fosforegulatie te verbinden met herorganisatie van actinefilamenten. Twee vertebraten paralogen, ABL1 en ABL2, zijn geëvolueerd om gespecialiseerde functies uit te voeren.

Eiwit tyrosinekinasen vormen een grote familie van signaaleiwitten die betrokken zijn bij zowel normale als kwaadaardige cel signalering. Het doel van deze studie was om eiwit tyrosinekinasen te identificeren die hematopoëtische cellen kunnen transformeren naar groeifactor-onafhankelijke proliferatie wanneer ze constitutief geactiveerd worden door homodimerisatie. We gebruikten een aangepaste retrovirale insertiemutagenese-screen met een retroviraal vector die het homodimerisatiedomein van ETV6 bevat, gevolgd door een kunstmatige splice donor site. Integratie van deze retrovirale vector binnen een gen van het gastheer-genoom zou een fusietranscript genereren dat het dimerisatiedomein en een deel van het verstoorde gen bevat. Met deze strategie en de IL3-afhankelijke Ba/F3 cellijn identificeerden we 8 verschillende eiwit tyrosinekinasen (Abl1, Fgfr1, Hck, Jak2, Lck, Mertk, Mst1r, Tnk1) die de cellen transformeerden.

Drie families van tyrosinekinasen zijn lang erkend als cruciaal in TCR-afhankelijke signalering. Dit zijn de Src, zeta-geassocieerde eiwit van 70 kDa, en Tec families van kinasen. Meer recentelijk is aangetoond dat de Abelson (Abl) tyrosinekinasen geactiveerd worden door TCR-binding en nodig zijn voor maximale TCR-signaaltransductie. Met behulp van T-cel conditionele knockout muizen deficient voor Abl familie kinasen, Abl (Abl1) en Abl-gerelateerd gen (Arg) (Abl2), werd recentelijk aangetoond dat verlies van Abl kinasen leidt tot defecte T-cel ontwikkeling en een gedeeltelijke blokkade in de overgang naar het CD4(+)CD8(+) stadium.

ABL familie tyrosinekinasen worden streng gereguleerd door autoinhibitie en fosforylatiemechanismen. Deze kinasen behouden een inactieve conformatie door intramoleculaire interacties die SH3 en SH2 domeinen betrekken. RIN1, een downstream effector van RAS, bindt aan de ABL SH3 en SH2 domeinen en stimuleert de ABL tyrosinekinase-activiteit.

RIN1-binding aan de ABL2 kinase resulteerde in een grote afname van Km en een kleine toename van Vmax richting een ABL consensus-substraatpeptide.

RIN1 verhoogde de kinase-activiteit van zowel ABL1 als ABL2, en dit gebeurde in aanwezigheid of afwezigheid van ABL-regulerende domeinen buiten de SH3-SH2-tyrosinekinase domein kern.

Constitutief geactiveerde mutanten van de niet-receptor tyrosinekinasen (TK) ABL1 (Abelson murine leukemie viraal (v-abl) homolog (1) eiwit) en JAK2 (JAnus Kinase 2 of Just Another Kinase 2) spelen een centrale rol in de pathogenese van klinisch en morfologisch verschillende chronische myeloproliferatieve aandoeningen, maar worden ook gevonden in sommige gevallen van de novo acute leukemie en lymfoom.

Abl1 (voorheen bekend als Abl) en het Abl1-gerelateerde genproduct Abl2 (voorheen bekend als Arg) definiëren een familie van tyrosinekinasen die de actinestructuur en presynaptische axongeleiding reguleren. Hier tonen we aan dat de Abl kinasen kritische mediatoren zijn van postsynaptische assemblage downstream van agrin en MuSK.

Het ABL1 proto-oncogen codeert voor een cytoplasmatisch en nucleair eiwit tyrosinekinase (c-Abl) dat betrokken is bij processen van celdifferentiatie, celdeling, celadhesie en stressrespons.

Twee essentiële eiwitten, Proto-oncogen tyrosine-proteïne kinase ABL1 (c-ABL) en Heat shock 70kDa eiwit 4 (Apg-2), werden bevestigd door Western blot en toonden consistente veranderingen met proteomische resultaten.


Wat is de overervingswijze van het Romano Ward lang QT-syndroom?

Answer: Het Romano Ward lang QT-syndroom (LQTS) heeft een autosomaal dominante overervingswijze.

KCNQ1 wordt geassocieerd met twee verschillende vormen van LQTS, het autosomaal-dominante Romano-Ward syndroom (RWS) en het autosomaal-recessieve Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS), gekenmerkt door bilaterale doofheid naast hartritmestoornissen.

Het Romano Ward lang QT-syndroom (LQTS) heeft een autosomaal dominante overervingswijze.

De genetische vormen van LQTS omvatten het Romano-Ward syndroom (RWS), dat wordt gekenmerkt door geïsoleerde LQTS en een autosomaal dominant overervingspatroon, en syndromen met LQTS in combinatie met andere aandoeningen.

Het Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS) wordt gekenmerkt door verlenging van het QT-interval, doofheid en autosomaal-recessieve overerving, en het Romano-Ward syndroom wordt gekenmerkt door een verlengd QT-interval, autosomaal-dominante overerving en geen doofheid.

Verschillende mutaties in KVLQT1 veroorzaken het dominante Romano-Ward (RW) syndroom en het recessieve Jervell en Lange-Nielsen (JLN) syndroom, dat naast hartafwijkingen ook aangeboren doofheid omvat.

Het Romano-Ward syndroom vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon en normaal gehoor.

Het Romano-Ward syndroom is autosomaal dominant erfelijk, en het Jervell en Lange-Nielsen syndroom, met geassocieerde doofheid, is autosomaal recessief erfelijk.

Het Romano-Ward syndroom is een subtype van het verlengde QT-syndroom met autosomaal dominante overerving.

Een familie met het Romano-Ward syndroom wordt gepresenteerd. Deze familie vertoonde typische kenmerken van dit syndroom met QT-verlenging, torsades de pointes ventrikeltachycardie, plotselinge dood en een autosomaal dominant overervingspatroon.


Welke histonmodificaties zijn geassocieerd met alternatieve splicing?

Answer: H3K36m3 is systematisch geassocieerd met exon-inclusie in bijna alle gepubliceerde studies. Andere merkers zijn ook geassocieerd in specifieke studies met exon-expressie, maar er kan niet worden geconcludeerd dat het effect van deze merkers op exon-expressie geen gevolg is van hun effect op genexpressie.

We vonden dat verschillende typen histonmodificaties, waaronder H3K36me3, geassocieerd waren met de inclusie of exclusie van alternatieve exons. Verder observeerden we dat de niveaus van H3K36me3 en H3K79me1 in de cellijnen goed correleerden met de verschillen in alternatieve splicingpatronen tussen de cellijnen.

Hier vinden we dat verhoogde niveaus van trimethylatie van histon H3 op Lys9 (H3K9me3) een kenmerk zijn van de alternatieve exons van verschillende genen, waaronder CD44.

Het eerste rapport toont aan dat een fysiologische stimulus zoals neuronale depolarisatie intragenische histonacetylatie (H3K9ac) en chromatineontspanning bevordert, wat leidt tot het overslaan van exon 18 van het gen voor de neural cell adhesion molecule.

Met behulp van kleine interfererende RNA's (siRNA's) verhoogden we de niveaus van H3K9me2 en H3K27me3 nabij alternatieve exon 33 van het menselijke fibronectinegen, wat de inclusie ervan in rijpe boodschapper-RNA (mRNA) bevordert via een mechanisme dat doet denken aan RNA-gemedieerde transcriptionele genstillegging.

Van de 38 geanalyseerde histonmodificaties bij de mens hadden H3K36me3, H3K79me1, H2BK5me1, H3K27me1, H3K27me2 en H3K27me3 duidelijk hogere signalen in interne exons dan in de volgende introns en waren ze duidelijk gerelateerd aan exon-expressie.


Wordt fosfolamban gefosforyleerd door proteïnekinase A?

Answer: Fosfolamban (PLB) is een sarcoplasmatisch reticulum (SR) eiwit dat wordt gefosforyleerd op Ser16 door PKA. Fosforylering van PLB door PKA keert de remmende werking van PLB om.

cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) fosforylering van PLB

fosforylering van PLN, op Ser(16) door PKA

Activatie van de sarcoplasmatische reticulum Ca2+-ATPase (SERCA2a) in hartspier door beta1-agonisten omvat cAMP- en PKA-afhankelijke fosforylering van fosfolamban (PLB), wat de remmende effecten van PLB op SERCA2a opheft.

Fosfolamban (PLB) is een sarcoplasmatisch reticulum (SR) eiwit dat, wanneer gefosforyleerd op Ser16 door PKA

fosforylering van PLB door de Ca2+-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMK) en cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA).

cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA)-gemedieerde fosforylering van fosfolamban (PLB) op serine-16

Fosfolamban (PLB) is een belangrijk doelwit van de bèta-adrenerge cascade in het hart, functionerend om de contractiele kracht te moduleren door de snelheid van calciumheropname door de Ca-ATPase te veranderen. Functioneel wordt remming door PLB-binding gemanifesteerd door verschuivingen in de calciumafhankelijkheid van Ca-ATPase-activatie naar hogere calciumconcentraties; fosforylering van PLB door PKA keert de remmende werking van PLB om.

fosforylering van beide PLB-residuen (Ser16, PKA-site, en Thr17, CaMKII-site)

stabilisatie van de structuur van PLB na fosforylering van Ser(16)

Fosfolamban (PLB) remt de sarcoplasmatische reticulum (SR) Ca(2+)-ATPase, en deze remming wordt opgeheven door cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA)-gemedieerde fosforylering.

Tweedimensionale tryptische peptidemaps van gefosforyleerd fosfolamban toonden aan dat cAMP-afhankelijke proteïnekinase op één enkele plaats, A, fosforyleert, en Ca2+-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase fosforyleert op plaatsen C1 en C2 in de laagmoleculaire vorm, waarbij A verschilt van C1 maar mogelijk hetzelfde is als C2.

Omdat de functie van het SR wordt gereguleerd door fosforylering van fosfolamban (PLB), een SR-eiwit dat wordt gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) op Ser(16) en Ca(2+)-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase (CaMKII) op Thr(17), werd de fosforylering van deze residuen tijdens ischemie en reperfusie onderzocht in Langendorff-geperfuseerde rattenharten

Deze veranderingen waren geassocieerd met verminderde eiwitexpressie van sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA2a) en proteïnekinase A gefosforyleerd fosfolamban (PLB), dat verminderd was bij hartfalen (HF), maar vrijwel afwezig bij vasculaire dementie met hartfalen (VD-HF)

De gegevens geven aan dat 1) fosforylering van fosfolamban op Ser16 door cAMP-afhankelijke proteïnekinase de belangrijkste regulator is van bèta-adrenerge geïnduceerde hartontspanning, die duidelijk voorafgaat aan Thr17-fosforylering, en 2) de bèta-adrenerge gemedieerde fosforylering van Thr17 door Ca2+-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase afhankelijk is van Ca2+-instroom via het L-type Ca2+-kanaal

Hier breiden we dit model uit om de omkering van SERCA2a-remming te verklaren die optreedt na fosforylering van PLB op Ser(16) door proteïnekinase A (PKA) en na binding van de anti-PLB monoklonale antilichaam 2D12, dat residuen 7-13 van PLB herkent

Fosfolamban wordt in het hart gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase, cGMP-afhankelijke proteïnekinase en calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CM-kinase-II) en in gladde spiercellen door cGMP-afhankelijke proteïnekinase

Fosfolamban, het proteolipide van het cardiale sarcoplasmatisch reticulum, wordt gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase, door Ca2+/fosfolipide-afhankelijke proteïnekinase, en door een endogeen Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase, waarvan de identiteit nog moet worden vastgesteld


Zijn er telemedicine-toepassingen voor de behandeling van chronische pijn?

Answer: Ja, telemedicine is haalbaar en kosteneffectief voor educatie en therapie van patiënten met chronische pijn.

Er is een geïntegreerd cognitief-gedragsmatig en fysiotherapeutisch groepsprotocol ontwikkeld en vervolgens geïmplementeerd op afgelegen locaties met behulp van videoconferentietechnologie om pijnbestrijding te bieden aan veteranen.

Tele-pijnbestrijding: het gebruik van videoconferentietechnologie bij het leveren van een geïntegreerde cognitief-gedragsmatige en fysiotherapeutische groepsinterventie.

Het is haalbaar om behandeling te bieden aan vrouwelijke veteranen die in landelijke gebieden wonen door gebruik te maken van video-teleconferentietechnologie tussen grotere VA-ziekenhuizen en faciliteiten bij CBOC's in meer landelijke omgevingen.

De resultaten suggereren dat een smartphone-gebaseerde interventie met dagboeken en gepersonaliseerde feedback het catastroferen kan verminderen en toename van functionele beperkingen en symptoomniveaus kan voorkomen bij vrouwen met chronische wijdverspreide pijn na klinische revalidatie.

Van de beschikbare studies zijn er zeer weinig gerandomiseerde onderzoeken naar telehealth pijnzorg en slechts één algemeen overzicht van e-health en chronische pijn, dat slechts enkele paragrafen aan telehealth wijdt.

therapie-aanpassing en de resulterende specificatie voor het SMART2-project - een technologie-gebaseerd zelfmanagementsysteem ter ondersteuning van langdurige gezondheidsaandoeningen, inclusief chronische pijn

De resultaten toonden aan dat het gebruik van videoconferenties voor deze groep patiënten bruikbaar en bevredigend is voor zowel patiënten als personeel, dat de patiënten tijd en geld besparen, en dat het voor een systeem waar videoconferentieapparatuur al in gebruik is, ook kosteneffectief is. Het personeel kon nieuwe patiëntproblemen identificeren.

Deze pilotstudie geeft aan dat telemedicine follow-up consulten voor patiënten met chronische pijn haalbaar en kostenbesparend zijn. Patiënten en anesthesiologen waren zeer tevreden over de telemedicine consulten.


Wat is een P-body (processing body)?

Answer: Processing bodies (P-bodies, PB) zijn cytoplasmatische eiwitcomplexen die betrokken zijn bij de afbraak en translatie-arrestatie van mRNA.

processing (P) bodies, een locatie voor mRNA-afbraak.

processing bodies zijn RNA-bevattende korrels die bijdragen aan dit proces door het moduleren van cellulaire signaalroutes, metabole mechanismen en stressresponsprogramma's.

translationaly geremde mRNAs localiseren naar P-bodies en stresskorrels waar respectievelijk hun afbraak en opslag worden gestuurd.

stress-afhankelijke vorming van P-bodies.

cytoplasmatische RNA-korrels genaamd processing bodies (P-bodies)

De 5'-tot-3' mRNA-afbraakmachinerie lokaliseert zich in cytoplasmatische processing bodies (P-bodies), die niet-membraanachtige structuren zijn die in alle eukaryoten voorkomen.

Deze analyse toont de dubbele rol van P-bodies aan als afbraakplaatsen en opslaggebieden onder normale en stresscondities.

mRNA P-bodies (processing bodies) bevatten een groot deel van de mRNA-afbraakmachinerie

P-bodies bevatten de mRNA-afbraak- en translatie-repressiemachinerieën

P-bodies behoren tot een grote familie van RNA-korrels die geassocieerd zijn met post-transcriptionele genregulatie, geconserveerd van gist tot zoogdieren, en beïnvloeden biologische processen variërend van kiemceldifferentiatie tot neuronale plasticiteit.

In eukaryote cellen kunnen componenten van de 5' tot 3' mRNA-afbraakmachinerie een snelle faseovergang ondergaan. De resulterende cytoplasmatische focussen worden processing bodies (P-bodies) genoemd.

Processing bodies (P-bodies, PB) zijn cytoplasmatische eiwitcomplexen betrokken bij afbraak en translatie-arrestatie van mRNA.

Het mRNA processing body (P-body) is een cellulaire structuur die de stabiliteit van cytoplasmatisch mRNA reguleert.

terwijl de meeste andere boodschapper-RNA's (mRNAs) worden opgeslagen in stresskorrels of afgebroken in processing bodies (P-bodies).

Talrijke mRNAs worden afgebroken in processing bodies (P-bodies) in Saccharomyces cerevisiae.

Processing (P)-bodies zijn cytoplasmatische RNA-eiwitaggregaten die verantwoordelijk zijn voor de opslag, afbraak en kwaliteitscontrole van translationaly geremde boodschapper-RNA's in eukaryote cellen.

in P-bodies (PBs), waar translationaly gesilenceerde mRNAs worden afgezet,

Processing bodies (P-bodies) zijn cytoplasmatische mRNP-korrels die niet-translerende mRNAs en eiwitten van de mRNA-afbraak- en silencing-machinerieën bevatten.

De controle van mRNA-translatie en afbraak wordt deels gemedieerd door een set eiwitten die translatie kunnen remmen en decapping kunnen bevorderen, evenals functioneren in de assemblage van cytoplasmatische mRNP-korrels die processing bodies (P-bodies) worden genoemd.


Wat is het werkingsmechanisme van decitabine?

Answer: Decitabine heractiveert ongemethyleerd p21WAF1 in sommige AML-celijnen, maar het mogelijke voorkomen van p21WAF1-methylering in AML in vivo is niet in detail bestudeerd en de effecten van decitabine op p21WAF1-chromatinehermodellering zijn niet gerapporteerd. We bespreken ook de volgende vragen: Wat is het beste toedieningsschema van decitabine bij solide tumoren? Is er tumortypespecificiteit voor decitabine-gebaseerde epigenetische therapie? We vonden dat p21WAF1-mRNA ondetecteerbaar was in 6 van de 24 AML-patiëntmonsters en 4 van de 5 AML-celijnen, maar er was geen bewijs voor p21WAF1-promotormethylering.

Het gebruik van de DNA-methyleringsremmer decitabine (Dacogen®) is goedgekeurd voor de behandeling van hematologische maligniteiten, en de klinische effecten ervan op solide tumoren hebben aandacht gekregen.

Lage dosis decitabine en gecombineerde therapie tonen significante verbetering in de behandeling van solide tumoren.

Hier tonen we dosisafhankelijke afbraak van Dnmt1 aan in muis embryonale stamcellen (ES) die een katalytische site mutant (cys-ser) tot expressie brengen, wat bevestigt dat de covalente binding tussen Dnmt1 en decitabine-geïntegreerd DNA niet essentieel is voor dit proces.

NMT1o, de oöcyt-specifieke isoform die het N-terminale 118-aminozuur domein mist, onderging geen decitabine-gemedieerde afbraak, wat verder bewijst dat meerdere domeinen, inclusief het nucleaire lokalisatiesignaal, vereist zijn.

Analyse van glyceroldichtheidsgraadfracties van micrococcale nuclease-verteerde kernen toonde aan dat zowel nucleosomale als nucleoplasmatische DNMT1 wordt afgebroken na decitabine-behandeling.

Het maximale effect veroorzaakt door remming van proteïnekinase C (PKC) bracht ons ertoe de rol ervan in decitabine-gemedieerde DNMT1-afbraak verder te onderzoeken.

Deze studies leveren substantieel bewijs dat decitabine-geïnduceerde afbraak van de onderhoudsmethyltransferase DNMT1 geen covalente binding met het substraat vereist en verduidelijken ook het onderliggende moleculaire mechanisme.

Decitabine is een krachtige demethylerende stof die klinische activiteit vertoont tegen myeloïde maligniteiten. Talrijke genen die door hypermethylatie zijn stilgelegd, worden door decitabine geheractiveerd via een mechanisme dat promoterdemethylering omvat met daaropvolgende vrijlating van histon deacetylases (HDAC's) en accumulatie van geacetyleerde histonen. Recente studies die aantonen dat decitabine ook regionale chromatinehermodellering induceert van sommige ongemethyleerde genen suggereren aanvullende werkingsmechanismen.

Onze bevindingen geven aan dat decitabine p21WAF1-repressie in AML kan opheffen via een mechanisme dat de vrijlating van HDAC1 omvat zonder dat promoterdemethylering vereist is.

5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) kan p21WAF1-repressie in menselijke acute myeloïde leukemie opheffen via een mechanisme dat de vrijlating van histon deacetylase 1 (HDAC1) omvat zonder dat p21WAF1-promoterdemethylering vereist is.

Decitabine, een demethylerend geneesmiddel, is de eerstelijnsbehandeling voor myelodysplastische syndromen en leidt tot een betere algehele overleving, wat gebaseerd is op een epigenetisch mechanisme.

Het demethylerende middel decitabine werd gerapporteerd in staat te zijn om CTA's te reguleren via zijn hypomethylatiemechanisme, waardoor de immunogeniciteit van leukemiecellen wordt versterkt.

Echter, verdere verduidelijking van het werkingsmechanisme is vereist, aangezien de klinische respons op decitabine niet correleert met demethylering van de p15-genpromoter of het repetitieve DNA-element LINE.

Op het gebied van epigenetische therapie wordt het demethylerende geneesmiddel decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine) steeds vaker gebruikt voor de behandeling van acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom, maar de mechanismen van zijn antikankeractiviteit zijn onduidelijk gebleven.

Een epigenetische benadering voor de behandeling van gevorderde MDS; de ervaring met het DNA-demethylerende middel 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) bij 177 patiënten.


Welk gen wordt geassocieerd met het Mitchell-Riley syndroom?

Answer: Mutaties in het gen dat codeert voor de transcriptiefactor RFX6 (regulatory factor X,6) zijn beschreven als de oorzaak van het Mitchell-Riley syndroom.

Mutaties in rfx6 werden recent geassocieerd met het Mitchell-Riley syndroom, dat neonatale diabetes en andere defecten van het spijsverteringsstelsel omvat.

Bi-allelische mutaties in de transcriptiefactor RFX6 werden beschreven als de oorzaak van een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door neonatale diabetes met pancreatische en biliaire hypoplasie en duodenale/jejunale atresie.


Is paramyxovirus betrokken bij humane subacute thyreoïditis?

Answer: Er is geen bewijs dat paramyxovirussen betrokken zijn bij de etiologie van subacute thyreoïditis.

De meeste gevallen van subacute thyreoïditis worden veroorzaakt door verschillende virussen, bijvoorbeeld Coxsackie, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus en adenovirus. Influenza-immunisatie of infectie kan subacute thyreoïditis veroorzaken.

Er is gemeld dat het Coxsackie-virus een van de virussen is die met de ziekte geassocieerd zijn.

De etiologie van subacute granulomateuze thyreoïditis (SAT) is onduidelijk, hoewel wordt verondersteld dat het geassocieerd is met virale infecties en genetische factoren.

De resultaten suggereren dat SAT meestal niet geassocieerd is met acute infecties.

Er werd geen bewijs gevonden ter ondersteuning van de voorgestelde rol van enterovirussen als een belangrijke etiologische factor van SAT.

De geëvalueerde virale antilichamen waren die van Influenza A en B, Coxsackie A9, B1, B2, B3, B4, B5 en B6, Echo 3, 7, 11 en 12, Parainfluenza 1, 2, 3 en 4, en Adeno 8-virus. De volgende resultaten werden verkregen: Bij HLA-typering van klasse I was de frequentie van HLA-Bw35 bij SAT 67,4%, wat significant (p minder dan 0,0001) hoger was dan bij de controle (14,1%). Aan de andere kant was de frequentie van Cw1 bij SAT (14,6%) significant (p minder dan 0,01) lager dan die van de controle (32,1%), en die van Cw3 (65,2%) significant (p minder dan 0,01) hoger dan die van de controle (46,5%).


Wat zijn de toepassingsgebieden van mobiele applicaties voor patiënten?

Answer:
 Mobiele applicaties voor gewichtsverlies
preventie en behandeling van obesitas bij kinderen, gezonde voeding en bevordering van lichamelijke activiteit
In totaal werden 229 dermatologie-gerelateerde apps geïdentificeerd in de volgende categorieën: algemene dermatologische referentie (61 [26,6%]), zelfcontrole/diagnose (41 [17,9%]), ziektegids (39 [17,0%]), educatieve hulpmiddelen (20 [8,7%]), zonnebrand/UV-aanbeveling (19 [8,3%]), rekenmachine (12 [5,2%]), teledermatologie (8 [3,5%]), conferentie (6 [2,6%]), tijdschrift (6 [2,6%]), foto-opslag/-deling (5 [2,2%]), dermoscopie (2 [0,9%]), pathologie (2 [0,9%]) en overig (8 [3,5%]). De meest beoordeelde apps waren Ultraviolet ~ UV Index (355 beoordelingen), VisualDx (306), SPF (128), iSore (61) en SpotMole (50)
mobiele gezondheids- en fitnessapp
gedragsverandering of herstel bij alcoholgebruik
Meer dan 17.000 mHealth-apps zijn nu beschikbaar voor smartphones en andere apparaten, en ze doen alles, van het monitoren van de urinestroom bij patiënten met een vergrote prostaat tot het herinneren van mensen die gevoelig zijn voor nierstenen om meer water te drinken.

Evidence-based strategieën in mobiele apps voor gewichtsverlies

Mobiele applicaties voor gewichtsverlies (apps) hebben het potentieel een nuttig hulpmiddel te zijn

Mobiele apps voor preventie en behandeling van obesitas bij kinderen, gezonde voeding en bevordering van lichamelijke activiteit

Mobiele applicaties bieden een nieuwe manier om kinderen te betrekken bij gedragsverandering,

In totaal werden 229 dermatologie-gerelateerde apps geïdentificeerd in de volgende categorieën: algemene dermatologische referentie (61 [26,6%]), zelfcontrole/diagnose (41 [17,9%]), ziektegids (39 [17,0%]), educatieve hulpmiddelen (20 [8,7%]), zonnebrand/UV-aanbeveling (19 [8,3%]), rekenmachine (12 [5,2%]), teledermatologie (8 [3,5%]), conferentie (6 [2,6%]), tijdschrift (6 [2,6%]), foto-opslag/-deling (5 [2,2%]), dermoscopie (2 [0,9%]), pathologie (2 [0,9%]) en overig (8 [3,5%]). De meest beoordeelde apps waren Ultraviolet ~ UV Index (355 beoordelingen), VisualDx (306), SPF (128), iSore (61) en SpotMole (50).

Zevenentwintig mobiele apps werden geïdentificeerd en beoordeeld die betrekking hadden op de algemene apotheekpraktijk, inclusief apps met medicijnreferenties, klinische referenties, medische rekenmachines, laboratoriumreferenties, nieuws en voortgezette medische educatie, en productiviteit.

Tegenwoordig zijn veel hoogwaardige mobiele apps beschikbaar voor gebruikers en zorgprofessionals en bestrijken ze de hele zorgketen, d.w.z. informatieverzameling, preventie, diagnose, behandeling en monitoring

Ons team heeft een mobiele gezondheids- en fitnessapp ontwikkeld genaamd myFitnessCompanion®

om de momenteel beschikbare mobiele smartphone-applicaties (bijv. apps) te onderzoeken die principes van ecologische momentane beoordeling (EMA) gebruiken - dagelijkse zelfmonitoring of bijna realtime zelfbeoordeling van alcoholgebruik - om positieve gedragsverandering, vermindering van alcoholschade, psycho-educatie over alcoholgebruik of onthouding van alcohol te bevorderen.

Weinig apps richtten zich op gedragsverandering of herstel bij alcoholgebruik. Afgezien van het bijhouden van alcoholconsumptie, maakten slechts enkele gebruik van empirisch onderbouwde componenten van alcoholbehandeling.

Meer dan 17.000 mHealth-apps zijn nu beschikbaar voor smartphones en andere apparaten, en ze doen alles, van het monitoren van de urinestroom bij patiënten met een vergrote prostaat tot het herinneren van mensen die gevoelig zijn voor nierstenen om meer water te drinken.


Is er een verband tussen de aurora B kinase en het polycomb-eiwit ring1B?

Answer: Ja. De aurora B kinase en het polycomb-eiwit ring1B werken samen om actieve promotoren te reguleren in quiescente lymfocyten.

De aurora B kinase en het polycomb-eiwit ring1B werken samen om actieve promotoren te reguleren in quiescente lymfocyten.

We tonen aan dat de Aurora B kinase en het polycomb-eiwit Ring1B essentiële rollen spelen bij het reguleren van transcriptioneel actieve genen in quiescente lymfocyten. Ring1B en Aurora B binden aan een breed scala van actieve promotoren in rustende B- en T-cellen. Voorwaardelijke knockout van een van beide eiwitten leidt tot verminderde transcriptie en binding van RNA Pol II aan promotorregio's en een verminderde celviabiliteit. Aurora B fosforyleert histon H3S28 bij actieve promotoren in rustende B-cellen en remt tevens de Ring1B-gemedieerde ubiquitinering van histon H2A en versterkt de binding en activiteit van de USP16 deubiquitinase bij getranscribeerde genen. Onze resultaten identificeren een mechanisme voor het reguleren van transcriptie in quiescente cellen dat implicaties heeft voor epigenetische regulatie van de keuze tussen proliferatie en quiescentie.


Welke genen zijn verantwoordelijk voor Dyskeratose Congenita?

Answer: Tot nu toe zijn 8 genen geassocieerd met de ontwikkeling van Dyskeratose Congenita. Dit zijn DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TIN2, C16orf57 en TCAB1. Zeven hiervan zijn belangrijk voor het onderhoud van telomeren, omdat ze ofwel componenten van het telomerase-enzymcomplex coderen (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2 en TCAB1) of van het shelterin-complex (TINF2).

Studies in de afgelopen 15 jaar hebben geleid tot significante vooruitgang, waarbij 8 DC-genen (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TIN2, C16orf57 en TCAB1) zijn gekarakteriseerd

Zeven hiervan zijn belangrijk voor het onderhoud van telomeren, omdat ze ofwel componenten van het telomerase-enzymcomplex coderen (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2 en TCAB1) of van het shelterin-complex (TINF2)

Dyskeratose congenita (DC) is een heterogeen beenmergfalen-syndroom waarbij tot nu toe zeven ziekteveroorzakende genen zijn geïdentificeerd, waarvan zes gekoppeld zijn aan telomeeronderhoud. Mutaties in een van deze genen (TINF2), dat een component van het shelterin-complex codeert, worden geassocieerd met bijzonder korte telomeren

Dyskeratose congenita (DC) is een erfelijk beenmergfalen-syndroom dat wordt gekenmerkt door gereticuleerde hyperpigmentatie, dystrofische nagels en orale leukoplakie

Vier genen, namelijk DKC1 (codeert voor dyskerine), TERC en TERT (coderen voor telomerase) en NOP10, zijn betrokken bij de pathogenese

Tot nu toe zijn CTC1, DKC1, TERC, TERT, TINF2, NHP2, NOP10 en WRAP53 de genen waarin mutaties bekend zijn die DC veroorzaken en resulteren in zeer korte telomeren

De overervingswijze van DC varieert per gen: DKC1 (X-gebonden), TERC en TINF2 (autosomaal dominant), TERT (autosomaal dominant of autosomaal recessief), CTC1, WRAP53, NHP2 en NOP10 (autosomaal recessief)

Zes genen zijn geïdentificeerd waarvan defecten verschillende genetische subtypen (X-gebonden recessief, autosomaal dominant, autosomaal recessief) van DC veroorzaken. De producten van deze genen coderen voor componenten die cruciaal zijn voor het onderhoud van telomeren; ofwel omdat ze kernonderdelen van telomerase zijn (dyskerine, TERC, TERT, NOP10 en NHP2) of deel uitmaken van het shelterin-complex dat het telomeeruiteinde beschermt (TIN2)

ACHTERGROND: Mutaties in genen van het telomerasecomplex (DKC1, TERC, TERT en NOP10) leiden tot voortijdige verkorting van telomeren en zijn verantwoordelijk voor verschillende vormen van dyskeratose congenita.

Mutaties in het DKC1-gen dat dyskerine codeert, zijn verantwoordelijk voor de X-gebonden dyskeratose congenita.

Het DC1-gen dat verantwoordelijk is voor de X-gebonden vorm (MIM 305000) van dyskeratose congenita is gelokaliseerd op Xq28.

Mutaties in het DKC1-gen zijn verantwoordelijk voor het veroorzaken van X-gebonden recessieve dyskeratose congenita (DKC) en een ernstiger allelische variant van de ziekte, het Hoyeraal-Hreidarsson-syndroom

Koppelingsanalyse in multiplexfamilies bevestigde dat het DKC1-gen, verantwoordelijk voor de X-gebonden vorm van DC, zich bevindt binnen Xq28 en faciliteerde de positionele klonering ervan

DKC1 is geïdentificeerd als het gen dat verantwoordelijk is voor X-gebonden DC, en genetische analyses zijn uitgevoerd in een wereldwijde studie


Wordt CD99 gecodeerd door het MIC2-gen?

Answer: CD99 is een 32-kDa transmembraan glycoproteïne dat wordt gecodeerd door het MIC2-gen

We rapporteren 2 ongebruikelijke cytogenetische bevindingen bij een pediatrisch Ewing-sarcoom, een insertie van het MIC2-gen dat CD99 codeert van Xp naar 10p en een submicroscopische deletie van het bekende tumorsuppressorgen KLF6

We stelden de definitieve diagnose van ES/PNET vast door immunohistochemisch moleculair onderzoek met positieve kleuring voor het MIC2-genproduct (CD99) en een Ewing sarcoom breakpoint region 1 (EWSR1) genrearrangement

De chirurgische monsters toonden een kleine ronde cel tumor met positieve kleuring voor het MIC2-genproduct (CD99)

CD99 is een 32-kDa transmembraan glycoproteïne dat wordt gecodeerd door het MIC2-gen.

Het leukocyten oppervlaktemolecuul CD99 is een integraal membraan glycoproteïne gecodeerd door het E2/MIC2-gen.

Menselijk CD99, dat wordt gecodeerd door het mic2-gen, is een alomtegenwoordig 32 kDa transmembraan eiwit.

Menselijk CD99 is een 32-kDa celoppervlakte eiwit dat wordt gecodeerd door het MIC2-gen gelokaliseerd op PAR1.

De tumoren vertoonden intense immunoreactiviteit in een membraanpatroon voor CD99, het celoppervlakte glycoproteïne gecodeerd door het MIC2-gen.

CD99, een transmembraan eiwit gecodeerd door het MIC2-gen, is betrokken bij meerdere cellulaire processen waaronder celadhesie en migratie, apoptose, celdifferentiatie en regulatie van eiwittransport, zowel onder fysiologische als pathologische omstandigheden.

CD99, het product van het MIC2-gen, vertoont een erytroïde-specifieke kwantitatieve polymorfie die coreguleerd wordt met de polymorfie van het XG-bloedgroepgen.

CD99, het product van het MIC2-gen, vertoont een erytroïde-specifieke kwantitatieve polymorfie die coreguleerd wordt met de Xga bloedgroep polymorfie.

Homologiezaken resulteerden in het vinden van homologue sequenties (in totaal ongeveer 40% homologie) in het menselijke MIC2-genproduct (CD99; 32-kDa) van T-lymfocyten.

Hoewel beschouwd als een specifieke marker voor Ewing-sarcoom/perifeer neuro-ectodermaal tumor, is het MIC2-genproduct (CD99) geïmmunolokaliseerd in verschillende menselijke tumoren.

MIC2, het gen dat het CD99-antigeen codeert, bevindt zich in het pseudoautosomale gebied van zowel de X- als Y-chromosomen.

CD99 (MIC2) reguleert de LFA-1/ICAM-1-gemedieerde adhesie van lymfocyten, en het gen codeert zowel positieve als negatieve regulatoren van cellulaire adhesie.

Relatie van expressie van neurologische markers en EWS-genfusietypen in MIC2/CD99-positieve tumoren van de Ewing-familie.

De Ewing-familie van tumoren (EFT) wordt gekenmerkt door hoge MIC2/CD99-expressie en specifieke EWS/ETS-genrearrangementen, resulterend in verschillende chimerische transcripties.

Monoklonaal antilichaam (MAb) HBA71, dat werd opgewekt tegen Ewing-sarcoomcellen, herkent een celoppervlakte glycoproteïne, p30/32MIC2, dat wordt gecodeerd door het MIC2-gen in het pseudoautosomale gebied van menselijke chromosomen X en Y.

Monoklonale antilichamen (mAbs) gericht tegen E2, een 32-kDa transmembraan eiwit gecodeerd door het MIC2-gen gelegen in het pseudoautosomale gebied, induceren een transbilayer beweging van fosfatidylserine en, in mindere mate, fosfatidylethanolamine in menselijke thymocyten en Jurkat T-lymfocyten.

Immunohistochemische analyse toonde zwakke tot matige en gedeeltelijke kleuring voor MIC2 (CD99) en WT1, respectievelijk


Noem vijf programma's voor transcriptkwantificatie van RNASeq-experimenten

Answer: Populaire programma's voor transcriptkwantificatie van RNASeq-experimenten zijn onder andere: Cufflinks, RSEM, Flux Capacitor, Mitie, Miso, Tigar, Montebello, Drut, Traph, Pome, IsoformEx, Neuma,

ORMAN (Optimal Resolution of Multimapping Ambiguity of RNA-Seq Reads), dat tot doel heeft het minimale aantal potentiële transcriptproducten per gen te berekenen en elke multimapping read toe te wijzen aan een van deze transcripts op basis van de geschatte verdeling van het gebied dat de read beslaat.

MITIE (Mixed Integer Transcript IdEntification) voor gelijktijdige transcriptreconstructie en kwantificatie.

Montebello, een geïntegreerde statistische benadering die gelijktijdige isoformontdekking en kwantificatie uitvoert door gebruik te maken van een Monte Carlo-simulatie om de meest waarschijnlijke isoformsamenstelling te vinden

IGAR: methode voor schatting van transcriptisoform-abundantie met gegapte uitlijning van RNA-Seq-gegevens

een statistische methode om transcriptisoform-abundantie te schatten uit RNA-Seq-gegevens.

RNA-Seq-gegevens met TopHat en Cufflinks

Experimentele resultaten over voorspellingsnauwkeurigheid tonen aan dat onze methode zeer concurrerend is met populaire tools zoals Cufflinks en IsoLasso. Onze tool, genaamd Traph

Door het lineaire systeem op te lossen met LASSO kan onze benadering een nauwkeurige set van dominant tot expressie komende transcripts afleiden, terwijl bestaande methoden geneigd zijn positieve expressie toe te wijzen aan elke kandidaat-isoform

de Minimum Unique Length Tool (MULTo), een raamwerk voor efficiënte en uitgebreide representatie van mappability-informatie, door identificatie van de kortst mogelijke lengte die nodig is voor elk genomisch coördinaat om uniek te worden in het genoom en transcriptoom

een pipeline voor het verwerken en analyseren van RNA-Seq-gegevens, die we Grape (Grape RNA-Seq Analysis Pipeline Environment) hebben genoemd

Onze methode, aangeduid als Discovery and Reconstruction of Unannotated Transcripts (DRUT), kan worden gebruikt om bestaande transcriptome-assembleringsprogramma's, zoals Cufflinks, te verbeteren en om transcriptfrequenties nauwkeurig te schatten

Omicsoft sequence aligner (OSA), een snelle en nauwkeurige uitlijnings-tool voor RNA-Seq-gegevens.

twee populaire tools voor isoformkwantificatie, MISO en Cufflinks

De methode is geïmplementeerd in het seqbias R/Bioconductor-pakket, vrij beschikbaar onder de LGPL-licentie

Poisson mixed-effects (POME) model om base-level leesdekking binnen elk transcript te karakteriseren

SpliceTrap, een methode om exon-inclusieniveaus te kwantificeren met behulp van paired-end RNA-seq-gegevens

We presenteren RSEM, een gebruiksvriendelijk softwarepakket voor het kwantificeren van gen- en isoform-abundantie uit single-end of paired-end RNA-Seq-gegevens

We stellen een nieuw algoritme voor (IsoformEx) dat gebruikmaakt van gewogen niet-negatieve kleinste kwadraten schattingsmethode om de expressieniveaus van transcriptisoformen te schatten.

Rnnotator, een geautomatiseerde softwarepipeline die transcriptmodellen genereert door de novo assemblage van RNA-Seq-gegevens zonder de noodzaak van een referentiegenoom

Hier introduceren we dergelijke algoritmen in een open-source softwareprogramma genaamd Cufflinks.

We stellen een nieuwe, efficiënte en intuïtieve benadering voor het schatten van mRNA-abundantie uit de gehele transcriptome shotgun sequencing (RNA-Seq) gegevens. Onze methode, NEUMA (Normalization by Expected Uniquely Mappable Area), is gebaseerd op effectieve lengtenormalisatie met behulp van uniek mappable gebieden van gen- en mRNA-isoformmodellen.


Wat zijn de belangrijkste kenmerken/symptomen van het "Brugada" syndroom

Answer: In 1992 beschreven Brugada en Brugada voor het eerst een nieuwe entiteit, die bekend werd als het Brugada-syndroom, dat geassocieerd is met een hoog risico op ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood bij patiënten zonder structurele hartziekte. Dit syndroom wordt gekenmerkt door een duidelijk elektrokardiografisch fenotype, type 1 Brugada-patroon, bestaande uit een gebogen ST-segment elevatie (≥0,2 mV) gevolgd door een negatieve T-golf in meer dan één rechter precordiale afleiding. Het typische Brugada-elektrocardiogram (ECG) fenotype is vaak verborgen bij de getroffen populatie. Het Brugada-syndroom is een genetisch bepaalde familiale aandoening met autosomaal dominante overerving en variabele penetrantie, die een aanleg geeft voor plotselinge hartdood door ventriculaire aritmieën. Het Brugada-syndroom (BrS) wordt beschouwd als een primaire erfelijke channelopathie die vaak de inwaartse natriumstroom betreft en de diagnose vereiste traditioneel de uitsluiting van duidelijke structurele hartziekte. Het Brugada-syndroom (BrS) is een erfelijke hartaandoening die wordt gekenmerkt door ST-segment elevatie in de V1-V3 ECG-afleidingen. Mutaties in het SCN5A-gen, dat codeert voor het cardiale voltage-gestuurde Na(+)-kanaal, worden gevonden bij sommige BrS-patiënten, maar ook bij familieleden met geïsoleerde geleidingsstoornissen.

In 1992 beschreven Brugada en Brugada voor het eerst een nieuwe entiteit, die bekend werd als het Brugada-syndroom, dat geassocieerd is met een hoog risico op ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood bij patiënten zonder structurele hartziekte. Dit syndroom wordt gekenmerkt door een duidelijk elektrokardiografisch fenotype, type 1 Brugada-patroon, bestaande uit een gebogen ST-segment elevatie (≥0,2 mV) gevolgd door een negatieve T-golf in meer dan één rechter precordiale afleiding.

Het Brugada-syndroom maakt individuen vatbaar voor ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood, in afwezigheid van structurele hartziekte. Het typische Brugada-elektrocardiogram (ECG) fenotype is vaak verborgen bij de getroffen populatie.

Het Brugada-syndroom is een zeldzame hartritmestoornis die wordt gekenmerkt door een elektrokardiografische rechter bundeltakblok en aanhoudende ST-segment elevatie in de rechter precordiale afleidingen.

Het Brugada-syndroom is een genetisch bepaalde familiale aandoening met autosomaal dominante overerving en variabele penetrantie, die een aanleg geeft voor plotselinge hartdood door ventriculaire aritmieën.

BrS wordt beschouwd als een primaire erfelijke channelopathie die vaak de inwaartse natriumstroom betreft en de diagnose vereiste traditioneel de uitsluiting van duidelijke structurele hartziekte.

Het Brugada-syndroom (BrS) wordt voornamelijk geassocieerd met verlies van natriumkanaalfunctie.

PKP2-mutaties kunnen een moleculair substraat zijn dat leidt tot de diagnose van BrS.

Het Brugada-syndroom is een erfelijke aritmie syndroom dat vatbaar maakt voor plotselinge hartdood.

De eerste mutaties in SCN5A, die coderen voor het cardiale natriumkanaal Nav1.5, werden gerapporteerd.

Het Brugada-syndroom wordt gekenmerkt door typische ECG-kenmerken, ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood (SCD), die vaker 's nachts voorkomen.

Het Brugada-syndroom (BrS) is een erfelijke hartaandoening die wordt gekenmerkt door ST-segment elevatie in de V1-V3 ECG-afleidingen. Mutaties in het SCN5A-gen, dat codeert voor het cardiale voltage-gestuurde Na(+)-kanaal, worden gevonden bij sommige BrS-patiënten, maar ook bij familieleden met geïsoleerde geleidingsstoornissen.

Het Brugada-syndroom (BrS), een van de meest frequent gediagnosticeerde erfelijke aritmogene syndromen, is verantwoordelijk voor meer dan 4% van alle plotselinge sterfgevallen en minstens 20% van de plotselinge sterfgevallen bij patiënten met structureel normale harten.

Het Brugada-syndroom is een belangrijke oorzaak van plotselinge dood bij jongvolwassenen.

Het Brugada-syndroom is een van de belangrijkste oorzaken van plotselinge dood bij jongvolwassenen zonder structurele hartziekte.

Het Brugada-syndroom is een klinisch-elektrocardiografische diagnose die wordt gekenmerkt door syncope-episodes of plotselinge dood (veroorzaakt door ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie) bij patiënten met een structureel normaal hart met een karakteristiek elektrokardiografisch patroon bestaande uit ST-segment elevatie in precordiale afleidingen (V1-V3) en een morfologie van het QRS-complex die lijkt op een rechter bundeltakblok (deze kan tijdelijk verdwijnen). Tijdige diagnose en adequate behandeling kunnen de mortaliteit van deze ziekte aanzienlijk verminderen.

In 1992 beschreven we een nieuw syndroom bestaande uit syncope-episodes en/of plotselinge dood bij patiënten met een structureel normaal hart en een karakteristiek elektrocardiogram met een patroon dat lijkt op een rechter bundeltakblok met een ST-segment elevatie in de afleidingen V1 tot V3. In 1998 werd beschreven dat de ziekte genetisch bepaald is met een autosomaal dominant overervingspatroon. Drie verschillende mutaties zijn geïdentificeerd. Alle drie de mutaties beïnvloeden de structuur en functie van het natriumkanaal SCN5A.

De diagnose wordt gemakkelijk gesteld met behulp van het elektrocardiogram (ECG). De aanwezigheid van verborgen en intermitterende vormen maakt de diagnose echter moeilijk bij sommige patiënten.

Het Brugada-syndroom is een klinisch-elektrocardiografische diagnose die wordt gekenmerkt door syncope- of plotselinge dood-episodes bij patiënten met een structureel normaal hart met een karakteristiek elektrokardiografisch patroon bestaande uit ST-segment elevatie in de precordiale afleidingen V1 tot V3 en een morfologie van het QRS-complex die lijkt op een rechter bundeltakblok. Bij veel patiënten met het Brugada-syndroom normaliseren de elektrokardiografische manifestaties tijdelijk; wat leidt tot onderdiagnose van het syndroom.

De incidentie van plotselinge dood bij dit syndroom is zeer hoog en kan alleen worden voorkomen door het implanteren van een cardioverter-defibrillator.


Wat is het hoofdbestanddeel van de Lewy-lichaampjes?

Answer: De ziekte van Parkinson (PD) wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) en de vorming van Lewy-lichaampjes (LB) in een deel van de overgebleven neuronen. Alfa-synucleïne is geïdentificeerd als het hoofdbestanddeel van de Lewy-lichaampjes.

α-syn is het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson (PD) en Lewy body dementie

De ziekte van Parkinson (PD) is een van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten. De meerderheid van PD-gevallen is sporadisch, waarvan de genetische oorzaken grotendeels onbekend zijn. Alfa-synucleïne, het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes, speelt een centrale rol in de pathogenese van PD

De ziekte van Parkinson (PD) wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) en de vorming van Lewy-lichaampjes (LB) in een deel van de overgebleven neuronen. α-synucleïne is het hoofdbestanddeel van LB, maar de pathologische mechanismen die leiden tot neurodegeneratie geassocieerd met de vorming van LB blijven onduidelijk

De ziekte van Parkinson (PD) is de op een na meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte. De meerderheid van de PD-gevallen is sporadisch, waarvan de genetische oorzaken en onderliggende moleculaire mechanismen grotendeels onduidelijk blijven. Autophagie, een sterk geconserveerd cellulair proces dat de afbraak van langlevende eiwitten en organellen reguleert, is betrokken bij de degradatie van α-synucleïne (α-Syn), het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes

alfa-Synucleïne, het hoofdbestanddeel van LBs, wordt uitgedrukt in twee hoofdisoformen (112 en 140), maar er is weinig bekend over hun differentiële expressie in de hersenen.

Het presynaptische eiwit alfa-synucleïne is het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten, de bepalende neuropathologische kenmerken van de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes.

Specifiek leidde de identificatie van Lewy-lichaampjes in foetale mesencephale neuronen die getransplanteerd waren in patiënten met de ziekte van Parkinson tot de hypothese dat α-synucleïne, het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes, kan worden overgedragen van de gastheerhersenen naar een transplantaat van gezonde neuronen.

LBD heeft neuropathologische kenmerken waarbij talrijke Lewy-lichaampjes aanwezig zijn in het centrale en sympathische zenuwstelsel, en het is een type alfa-synucleinopathie omdat het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes alfa-synucleïne is.

Bij de ziekte van Parkinson worden de inclusie-lichamen Lewy-lichaampjes genoemd en hun hoofdbestanddeel is alfa-synucleïne.

Het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes is alfa-synucleïne.

Het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes is alfa-synucleïne (AS).

Amyloïde precursor-eiwit (APP) is betrokken bij de accumulatie van alfa-synucleïne, het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes.

Alfa-synucleïne, een hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes bij synucleinopathieën en seniele plaques bij de ziekte van Alzheimer, is centraal betrokken bij neurodegeneratie.

α-Synucleïne is het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes, de intraneuronale inclusie-lichamen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Parkinson.

In de jaren 90 werd α-synucleïne geïdentificeerd als het hoofdbestanddeel van de Lewy-pathologie, en werd aangetoond dat de aggregatie ervan centraal staat bij PD, dementie met Lewy-lichaampjes en multiple system atrophy.

Identificatie van eiwitinteracties tussen α-synucleïne, het belangrijkste bestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson, en de moleculaire chaperonnes menselijk Hsc70 en gist Ssa1p.

Fibrillair α-synucleïne (α-Syn) is het belangrijkste bestanddeel van Lewy-lichaampjes, die aanwezig zijn bij personen met de ziekte van Parkinson (PD).

α-Synucleïne is een belangrijk bestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson (PD) en dementie met Lewy-lichaampjes (DLB).

Bij de ziekte van Parkinson en Lewy body dementie is alfa-synucleïne het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes en dystrofische neurieten; alfa-synucleïne hoopt zich ook op in het cytoplasma van gliacellen

alfa-Synucleïne en ubiquitine zijn twee Lewy-lichaampje-eiwitcomponenten die mogelijk antagonistische rollen spelen in de pathogenese van Lewy-lichaampjes

Recentelijk is aangetoond dat het presynaptische eiwit alfa-synucleïne een belangrijk bestanddeel is van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten

Alfa-synucleïne (AS) is het hoofdbestanddeel van Lewy-lichaampjes en de aggregatie ervan is een sleutelmoment in de pathogenese van PD

Het therapeutisch potentieel van alfa-synucleïne anti-aggregatie middelen voor dementie met Lewy-lichaampjes.


Hoe reguleert schildklierhormoon de mitochondriale biogenese in het myocard?

Answer: T4 verhoogt de bio-energetische capaciteit van mitochondriën in het myocard, het zuurstofverbruik en markers van mitochondriale biogenese. De duidelijke, parallelle stijgingen in PPARalpha-niveaus suggereren een mogelijke betrokkenheid bij het bemiddelen van myocard-specifieke remodeling van mitochondriën als reactie op T4. T3 induceert mitochondriale biogenese. In feite verhoogt T3-behandeling gedurende 72 uur de activiteit van respiratoire complexen II, IV, V en citraatsynthase (CS), de niveaus van mitochondriale enzym-subunits (bijv. COXI, COXIV) en kern-gecodeerde transcriptiefactoren die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese (bijv. PGC-1, mtTFA en PPAR-alpha). Bovendien verhoogt L-T3 de expressie van factoren die betrokken zijn bij mitochondriale DNA-transcriptie en biogenese, zoals hypoxie-induceerbare factor-1α, mitochondriale transcriptiefactor A en peroxisoom proliferator geactiveerde receptor γ co-activator-1α, in de LV peri-infarctzone. De activatie van TFAM- en TFB2M-expressie blijkt noodzakelijk te zijn voor de inductie van mtDNA-biogenese door T3. Afgeknotte vormen van de nucleaire receptor TRα1, met moleculaire gewichten van 43 kDa (p43) en 28 kDa, zijn eerder geïdentificeerd in mitochondriën. P43 is een mitochondriale T3-receptor die mitochondriale transcriptie en eiwitsynthese stimuleert in aanwezigheid van T3. P43-tekort bij muizen vermindert mitochondriale DNA-replicatie en activiteit van de ademhalingsketen.

L-T3 verhoogde significant de expressie van factoren die betrokken zijn bij mitochondriale DNA-transcriptie en biogenese, zoals hypoxie-induceerbare factor-1α, mitochondriale transcriptiefactor A en peroxisoom proliferator geactiveerde receptor γ co-activator-1α, in de LV peri-infarctzone

De T(3)-geïnduceerde fosforylering van p38 en AMPK in zowel langzaam- als snel-samentrekkende skeletspieren suggereert dat deze gebeurtenissen belangrijk kunnen zijn bij het bemiddelen van hormoon-geïnduceerde toename van mitochondriale biogenese in skeletspier.

Onze bevindingen tonen parallelle stijgingen in myocardiale mitochondriale bio-energetische capaciteit, zuurstofverbruik en markers van mitochondriale biogenese na 15 dagen T4

De duidelijke, parallelle stijgingen in PPARalpha-niveaus suggereren een mogelijke betrokkenheid bij het bemiddelen van myocard-specifieke remodeling van mitochondriën als reactie op T4

T3 bemiddelt een vroege stimulatie van enzymen die mtDNA-gecodeerde subunits bevatten (bijv. complex IV en V) in tegenstelling tot een ander regulatiepatroon voor volledig kern-gecodeerde enzymen

De activiteit van respiratoire complexen II, IV, V en citraatsynthase (CS), de niveaus van mitochondriale enzym-subunits (bijv. COXI, COXIV) en kern-gecodeerde transcriptiefactoren die betrokken zijn bij mitochondriale biogenese (bijv. PGC-1, mtTFA en PPAR-alpha), waren significant verhoogd na 72 uur T3-behandeling

T(3) verhoogde het PGC-1alpha-gehalte vergelijkbaar in zowel snel- als langzaam-samentrekkende spieren, evenals in de lever, maar niet in het hart.

Schildklierhormoon [3,5,3'-trijood-l-thyronine (T(3))] induceert fenotypische veranderingen in cardiale mitochondriën, deels door invloed op eiwitimport en de expressie van de importmotor mitochondriale hitte-schokproteïne (mtHsp70).

Deze bevindingen geven aan dat componenten van het importmechanisme verschillend gereguleerd worden als reactie op stimuli die mitochondriale biogenese induceren, zoals T(3) en differentiatie.

We hebben eerder een mitochondriale trijoodthyronine-receptor (p43) geïdentificeerd die mitochondriale transcriptie en biogenese reguleert. Wanneer deze overexpressed wordt in skeletspier, verhoogt het het mitochondriale DNA-gehalte en stimuleert het mitochondriale respiratie,

Hier tonen we aan dat een p43-tekort bij muizen de replicatie van mitochondriaal DNA en de activiteit van de ademhalingsketen in skeletspier vermindert

De bijdrage van TFAM, TFB2M en helicase Twinkle aan door schildklierhormoon geïnduceerde mtDNA-biogenese werd beoordeeld. De activatie van TFAM- en TFB2M-expressie blijkt noodzakelijk voor de inductie van mtDNA-biogenese. De rol van helicase Twinkle, waarvan de expressie ook wordt geïnduceerd na toevoeging van trijoodthyronine, blijft onduidelijk. De analyse van factoren die TFAM- en TFB2M-expressie activeren toonde aan dat NRF-1 de bepalende regulator is:

in rat cerebellum tonen aan dat hypothyreoïdie leidt tot een vermindering van de expressie van kern-gecodeerde genen die mitochondriale biogenese reguleren zoals PGC-1alpha, NRF-1alpha en Tfam

Deze resultaten duiden dus op een geïntegreerde nucleair-mitochondriale communicatie in de regulatie van mitochondriale transcriptie door schildklierhormoon tijdens hersenontwikkeling.

T(3) werkt om cellulaire oxidatieve stress te verminderen, wat kan helpen om ROS-gemedieerde schade te verminderen, samen met het verbeteren van mitochondriale functie en energiestatus in cellen met mtDNA-defecten.

Deze bevindingen suggereren het bestaan van compenserende mechanismen die op translatie- en/of post-translationeel niveau werken en de proliferatie van mitochondriën in de hypothyroïde lever bevorderen. Echter, wanneer rekening werd gehouden met de levermassa, verminderde hypothyreoïdie de algehele mitochondriale proliferatie in ratlever significant.

De totale mitochondriale DNA-niveaus in de lever van schildklierbehandelde dieren waren 79% hoger dan leeftijdsgepaarde controles na 7 dagen, maar slechts 67% na 14 dagen, aangezien er een kleine toename optrad in controledieren en geen verdere stijging in behandelde ratten tijdens de tweede week.

Schildklierhormoonbehandeling veroorzaakt hyperplasie en een toename in het aantal en de massa van mitochondriën in ratlever

Er wordt geconcludeerd dat T3 een direct, in plaats van permissief effect uitoefent op mitochondriale biogenese, en dat hoge-affiniteitsbindingsplaatsen voor GH niet aanwezig zijn in mitochondriën van ratlever.

Deze gegevens versterken het standpunt dat schildklierhormoon de synthese reguleert van specifieke componenten binnen elk respiratoir ketencomplex en dat deze producten blijkbaar sleutelrollen spelen in de biogenese en assemblage van het binnenmembraan

Er wordt geconcludeerd dat schildklierhormoon een toename veroorzaakt in de mitochondriale massa, mitochondriale cytochroomgehalte en respiratiesnelheid, en bijgevolg de capaciteit van de oxidatieve stofwisseling vergroot zonder een ontkoppelend effect op oxidatieve fosforylering.


Wat is de link tussen HOT-regio's en de rekrutering van RNA-polymerase?

Answer: De meeste HOT-regio's co-localiseren met bindingsplaatsen van RNA-polymerase II, maar veel bevinden zich niet in de buurt van de promotoren van geannoteerde genen. Bij HOT-promotoren is de bezetting door transcriptiefactoren sterk voorspellend voor de rekrutering van het transcriptie-preinitiatiefcomplex en matig voorspellend voor de rekrutering van initierende Pol II, maar slechts zwak voorspellend voor elongerende Pol II en de hoeveelheid RNA-transcript.

De bezetting door transcriptiefactoren bij HOT-regio's voorspelt kwantitatief de rekrutering van RNA-polymerase in vijf menselijke cellijnen.

De meeste HOT-regio's co-localiseren met bindingsplaatsen van RNA-polymerase II, maar veel bevinden zich niet in de buurt van de promotoren van geannoteerde genen. Bij HOT-promotoren is de bezetting door transcriptiefactoren sterk voorspellend voor de rekrutering van het transcriptie-preinitiatiefcomplex en matig voorspellend voor de rekrutering van initierende Pol II, maar slechts zwak voorspellend voor elongerende Pol II en de hoeveelheid RNA-transcript.

CONCLUSIES: Mammalische HOT-regio's zijn regelgevende knooppunten die signalen van diverse regelgevende routes integreren om de promotor kwantitatief af te stemmen voor de rekrutering van RNA-polymerase II.

We identificeerden HOT-regio's door een uitgebreide analyse van ChIP-seq-gegevens van 96 DNA-geassocieerde eiwitten in 5 menselijke cellijnen. De meeste HOT-regio's co-localiseren met bindingsplaatsen van RNA-polymerase II, maar veel bevinden zich niet in de buurt van de promotoren van geannoteerde genen.

Bij HOT-promotoren is de bezetting door transcriptiefactoren sterk voorspellend voor de rekrutering van het transcriptie-preinitiatiefcomplex en matig voorspellend voor de rekrutering van initierende Pol II, maar slechts zwak voorspellend voor elongerende Pol II en de hoeveelheid RNA-transcript. De bezetting door transcriptiefactoren varieert kwantitatief binnen menselijke HOT-regio's; we gebruikten deze variatie om nieuwe associaties tussen transcriptiefactoren te ontdekken.


Lijst van varianten van het MC1R-gen.

Answer:
V60L
D84E
V92M
R151C
R160W
R163Q
D294H

Alle onderzochte varianten toonden positieve associaties met NMSC, met consistente significante resultaten voor V60L, D84E, V92M, R151C, R160W, R163Q en D294H: SOR (95%BI) varieerde van 1,42 (1,19-1,70) voor V60L tot 2,66 (1,06-6,65) voor de D84E-variant.

Het melanocortine 1 receptor (MC1R) gen codeert voor een zevenmaal door het membraan gaande receptor die voornamelijk tot expressie komt op melanocyten en melanoomacellen.

Wij streven ernaar de invloed van de MC1R-varianten (RHC: D84E, R151C, R160W; NRHC: V60L, R163Q en de synonieme polymorfisme T314T) op het risico op MM te onderzoeken in een populatie van de Canarische Eilanden.


Wat is het enzym dat gedecapteerde mRNA's afbreekt?

Answer: Het verwijderen van de 5'-capstructuur door het decapping-enzym DCP2 en zijn co-activator DCP1 schakelt de translatie uit en maakt het mRNA bloot aan 5'-tot-3' exonucleolytische afbraak door XRN1

Het verwijderen van de 5'-capstructuur door het decapping-enzym DCP2 en zijn co-activator DCP1 schakelt de translatie uit en maakt het mRNA bloot aan 5'-tot-3' exonucleolytische afbraak door XRN1

De activatie van DCP2 door DCP1 vindt bij voorkeur plaats op het EDC4-skelet, dat mogelijk dient om de activatie van DCP2 door DCP1 te koppelen aan 5'-tot-3' mRNA-afbraak door XRN1 in menselijke cellen

XRN1 is een 5' → 3' processieve exoribonuclease die mRNA's afbreekt nadat ze zijn gedecapt


Welke fenotypen worden geassocieerd met heterozygote mutaties van het BSCL2-gen?

Answer: Heterozygote mutaties in het Berardinelli-Seip congenitale lipodystrofie (BSCL2) gen zijn geassocieerd met verschillende klinische fenotypen, waaronder Silver-syndroom/spastische paraplegie 17, distale erfelijke motorische neuropathie type V, en Charcot-Marie-Tooth ziekte type 2 (CMT2) met overwegende handbetrokkenheid.

Distale erfelijke motorische neuropathie type V (dHMN-V) en Charcot-Marie-Tooth syndroom (CMT) type 2 met overwegende handbetrokkenheid, ook bekend als CMT2D en Silver-syndroom (SS), zijn zeldzame fenotypisch overlappende ziekten die kunnen worden veroorzaakt door mutaties in het Berardinelli-Seip Congenitale Lipodystrofie 2 (BSCL2) gen en in het glycyl-tRNA synthetase coderende (GARS) gen

Heterozygote mutaties in het Berardinelli-Seip congenitale lipodystrofie (BSCL2) gen zijn geassocieerd met verschillende klinische fenotypen, waaronder Silver-syndroom/spastische paraplegie 17, distale erfelijke motorische neuropathie type V, en Charcot-Marie-Tooth ziekte type 2 (CMT2) met overwegende handbetrokkenheid.

In 2004 werden heterozygote mutaties (N88S, S90L) in het Seipin/BSCL2-gen geïdentificeerd bij twee autosomaal dominante motorneuronziekten, distale erfelijke motorische neuropathie type V (OMIM #182960) en Silver-syndroom (OMIM #270685).

Distale erfelijke motorische neuropathie type V (dHMN-V) en Silver-syndroom zijn zeldzame fenotypisch overlappende ziekten die kunnen worden veroorzaakt door mutaties in het Berardinelli-Seip Congenitale Lipodystrofie 2 (BSCL2) gen of Seipin.

Heterozygote missense mutaties in BSCL2 worden geassocieerd met distale erfelijke motorische neuropathie en Silver-syndroom.

Heterozygote mutaties in het Seipin/BSCL2-gen zijn recentelijk geïdentificeerd bij twee autosomaal dominante motorneuronziekten, distale erfelijke motorische neuropathie type V en Silver-syndroom.

We hebben recent heterozygote mutaties gevonden in het Berardinelli-Seip congenitale lipodystrofie (BSCL2, seipin) gen die SPG17 en distale erfelijke motorische neuropathie type V (distale HMN V) veroorzaken. Hier rapporteren we de klinische kenmerken van twee families met heterozygote BSCL2-mutaties.


Wat is het doelwit-eiwit van het medicijn nivolumab?

Answer: Nivolumab werd ontwikkeld als een monoklonaal antilichaam tegen geprogrammeerde celdood receptor-1, een immuuncheckpointremmer die de proliferatie en activatie van T-cellen negatief reguleert.

nivolumab, een volledig humaan IgG4 geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) immuuncheckpointremmer antilichaam

Nivolumab (een geprogrammeerde celdood 1 [PD-1] checkpointremmer)

Nivolumab, een volledig humaan immunoglobuline G4 geprogrammeerde celdood 1 immuuncheckpointremmer antilichaam,

geprogrammeerde celdood receptor-1 (PD-1) remmers pembrolizumab en nivolumab werden goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde melanoom

Nivolumab werd ontwikkeld als een monoklonaal antilichaam tegen geprogrammeerde celdood receptor-1, een immuuncheckpointremmer die de proliferatie en activatie van T-cellen negatief reguleert.

Nivolumab, een geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) checkpointremmer,


De CXCR2-receptor wordt gericht bij kanker. Noem vijf antagonisten.

Answer: Er zijn talrijke CXCR2-receptorantagonisten, zoals SB225002, G31P, SCH-527123, AZ10397767, SCH-479833.

G31P, een antagonist tegen CXC-chemokine-receptoren 1 en 2, remt de groei van menselijke prostaatkankercellen in naakte muizen.

De CXCR2-antagonist, SCH-527123, vertoont antitumorale activiteit

herbehandeling met de CXCR2-antagonist AZ10397767

Het doel van deze studie was te onderzoeken of de CXCR2-antagonist, SCH-527123, de proliferatie van colorectale kanker remt en of het colorectale kankercellen kan sensibiliseren voor oxaliplatine zowel in vitro als in vivo.

we rapporteren dat het richten op CXCR2- en CXCR1-activiteit met behulp van oraal actieve kleine molecuulantagonisten (SCH-527123, SCH-479833) de levermetastase van menselijke colonkanker remt, wat wordt veroorzaakt door verminderde neovascularisatie en verhoogde apoptose van kwaadaardige cellen.

CXCR2-specifieke kleine molecuulremmer (AZ10397767) om de rekrutering en functie van menselijke neutrofielen in tumoren te onderzoeken


Wat is de genomische structuur van het FAA (FANCA) gen?

Answer: Het FAA (FANCA) gen bevat 43 exonen die zich uitstrekken over ongeveer 80 kb. Exonen variëren van 34 tot 188 bp, terwijl sequentieanalyse van de 5'-regio stroomopwaarts van de veronderstelde transcriptiestartplaats geen duidelijke TATA- en CAAT-boxen toonde, maar wel een GC-rijke regio, typisch voor housekeeping-genen.

In de huidige studie beschrijven we de genomische structuur van het FAA-gen. Het gen bevat 43 exonen die zich uitstrekken over ongeveer 80 kb, zoals bepaald door de uitlijning van vier cosmiden en de fijne lokalisatie van het eerste en het laatste exon in restrictiefragmenten van deze klonen. Exonen variëren van 34 tot 188 bp

Sequentieanalyse van de 5'-regio stroomopwaarts van de veronderstelde transcriptiestartplaats toonde geen duidelijke TATA- en CAAT-boxen, maar wel een GC-rijke regio, typisch voor housekeeping-genen


Wat is Snord116?

Answer: SNORD116 is een cluster van kleine nucleolaire (sno) RNA-genen (HBII-85) die worden beschouwd als een belangrijke factor bij het Prader-Willi-syndroom. De SNORD116-genen lijken verantwoordelijk te zijn voor de belangrijkste kenmerken van PWS. SNORD116 is een paternale expressie box C/D snoRNA-gencluster. De muis C/D box snoRNA MBII-85 (SNORD116) wordt verwerkt tot ten minste vijf kortere RNA's via verwerkingsplaatsen nabij bekende functionele elementen van C/D box snoRNA's. De expressie van Snord116 in de mediale hypothalamus, met name binnen kernen die deel uitmaken van het voedingscircuit, is hoog. Een sterke expressie van Snord116 werd waargenomen in de paraventriculaire (PVN) en ventromediale (VMH) kernen, maar vooral in de arcuate nucleus (ARC) volgens in situ hybridisatie. Het expressieniveau van Snord116 in ventrale hypothalamusdissecties inclusief ARC was significant hoger (2 keer) dan in de cortex; en het expressieniveau in dorsale hypothalamusdissecties inclusief PVN was dubbel zo hoog als in de cortex. Het verhoogde expressiepatroon van Snord116 in hypothalamuskernen werd waargenomen bij spenen en jonge volwassenen, maar was minder duidelijk neonataal toen de expressie veel breder was. Daarom wordt de expressie van Snord116 waarschijnlijk ontwikkelingsmatig gereguleerd. Snord116del-muizen met een paternale deletie missen de expressie van dit snoRNA. Ze vertonen een vroeg optredend postnataal groeitekort, maar hebben een normale vruchtbaarheid en levensduur. Hoewel de hypofyse-structuur en somatotrofen normaal zijn, is het Igf1 mRNA in de lever verlaagd. In cognitieve en gedragsproeven zijn Snord116del-muizen deficient in motorisch leren en vertonen ze verhoogde angst. Rond drie maanden leeftijd ontwikkelen ze hyperfagie, maar blijven slank bij een regulier en vet dieet. Bij verminderde calorie-inname behouden Snord116del-muizen hun gewicht beter dan wildtype nestgenoten, wat een verhoogde energiebehoefte als oorzaak van hyperfagie uitsluit. Normaal compenserend eten na vasten en het vermogen om de lichaamstemperatuur in de kou te handhaven wijzen op een normale regulatie van de energiebalans. Metabole kamerstudies tonen aan dat Snord116del-muizen de energiebalans handhaven door veranderde brandstofgebruik. Verlengde maaltijdduur en verhoogde circulerende ghreline wijzen op een defect in het mechanisme van maaltijdbeëindiging. Snord116del-muizen, het eerste diermodel met een snoRNA-deletie, onthullen een nieuwe rol voor een niet-coderend RNA in groei- en voedingsregulatie.

Verdere analyse met array-CGH identificeerde een mozaïek 847 kb deletie in 15q11-q13, inclusief SNURF-SNRPN, de snoRNA-genclusters SNORD116 (HBII-85), SNORD115 (HBII-52), SNORD109 A en B (HBII-438A en B), SNORD64 (HBII-13) en NPAP1 (C15ORF2).

Alle drie de deleties omvatten SNORD116, maar slechts twee omvatten delen van SNURF-SNRPN, wat SNORD116 impliceert als de belangrijkste factor bij het Prader-Willi-fenotype. Onze casus voegt verdere informatie toe over genotype-fenotype correlatie en ondersteunt de hypothese dat SNORD116 een belangrijke rol speelt in de pathogenese van het Prader-Willi-syndroom.

Hoewel het verlies van functie van de SNORD116-genen verantwoordelijk lijkt te zijn voor de belangrijkste kenmerken van PWS, is de rol van de andere genen minder duidelijk.

Kleine nucleolaire (sno) RNA's zijn een groep kleine RNA's die zich in de nucleoli bevinden en chemische modificaties en rijping van ribosomaal of ander RNA moduleren. Recente gegevens suggereren dat snoRNA Snord116 belangrijk is voor de pathogenese van het Prader-Willi-syndroom (PWS), gekenmerkt door hyperfagie en obesitas. De huidige studie werd uitgevoerd om een mogelijke cellulaire link tussen Snord116 en fenotypes van PWS te beoordelen. Gegevens van muizen toonden Snord116-expressie in de mediale hypothalamus, met name binnen kernen die deel uitmaken van het voedingscircuit. Een hoge expressie van Snord116 was duidelijk in de paraventriculaire (PVN) en ventromediale (VMH) kernen, maar vooral in de arcuate nucleus (ARC) volgens in situ hybridisatie. Het expressieniveau van Snord116 in ventrale hypothalamusdissecties inclusief ARC was significant hoger (2 keer) dan in de cortex; en het expressieniveau in dorsale hypothalamusdissecties inclusief PVN was dubbel zo hoog als in de cortex. Het verhoogde expressiepatroon van Snord116 in hypothalamuskernen werd waargenomen bij spenen en jonge volwassenen, maar was minder duidelijk neonataal toen de expressie veel breder was. Daarom wordt de expressie van Snord116 waarschijnlijk ontwikkelingsmatig gereguleerd.

Het geïmprinte Snurf-Snrpn chromosomale domein bevat twee grote arrays van tandem herhaalde, paternale expressie box C/D kleine nucleolaire RNA (snoRNA) genen: de SNORD115 (H/MBII-52) en SNORD116 (H/MBII-85) genclusters die vermoedelijk een sleutelrol spelen in de fijnregeling van de serotonine receptor (5-HT2C) pre-mRNA verwerking en in de etiologie van het Prader-Willi-syndroom (PWS), respectievelijk.

We tonen aan dat de muis C/D box snoRNA MBII-85 (SNORD116) wordt verwerkt tot ten minste vijf kortere RNA's via verwerkingsplaatsen nabij bekende functionele elementen van C/D box snoRNA's.

Hoewel het SNORD116-gencluster een belangrijke kandidaat is voor PWS, kan niet worden uitgesloten dat andere paternale expressiegenen in het chromosomale gebied 15q11q13 bijdragen aan het volledige fenotype.

Bovendien leveren recent gepubliceerde gegevens sterk bewijs ter ondersteuning van een rol voor het snoRNA SNORD116-cluster (HBII-85) in de etiologie van PWS.

De identificatie en karakterisering van deze casus leveren onweerlegbaar bewijs voor een cruciale rol van de SNORD116 snoRNA-moleculen in de pathogenese van PWS.

Onze eerdere translocatiestudies voorspelden een belangrijke rol voor het C/D box kleine nucleolaire RNA-cluster SNORD116 (PWCR1/HBII-85) in PWS.

Snord116del-muizen met een paternale deletie missen de expressie van dit snoRNA. Ze vertonen een vroeg optredend postnataal groeitekort, maar hebben een normale vruchtbaarheid en levensduur. Hoewel de hypofyse-structuur en somatotrofen normaal zijn, is het Igf1 mRNA in de lever verlaagd. In cognitieve en gedragsproeven zijn Snord116del-muizen deficient in motorisch leren en vertonen ze verhoogde angst. Rond drie maanden leeftijd ontwikkelen ze hyperfagie, maar blijven slank bij een regulier en vet dieet. Bij verminderde calorie-inname behouden Snord116del-muizen hun gewicht beter dan wildtype nestgenoten, wat een verhoogde energiebehoefte als oorzaak van hyperfagie uitsluit. Normaal compenserend eten na vasten en het vermogen om de lichaamstemperatuur in de kou te handhaven wijzen op een normale regulatie van de energiebalans. Metabole kamerstudies tonen aan dat Snord116del-muizen de energiebalans handhaven door veranderd brandstofgebruik. Verlengde maaltijdduur en verhoogde circulerende ghreline wijzen op een defect in het mechanisme van maaltijdbeëindiging. Snord116del-muizen, het eerste diermodel met een snoRNA-deletie, onthullen een nieuwe rol voor een niet-coderend RNA in groei- en voedingsregulatie.


Wat is de functionele rol van het eiwit Drp1?

Answer: Drp1 is betrokken bij de regulatie van mitochondriale splitsing.

dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1), een GTPase die mitochondriale splitsing medieert,

dynamine-verwant eiwit 1 (DRP1), een eiwit dat nodig is voor de deling van het mitochondriale netwerk.

Mitochondriale splitsing wordt gemedieerd door dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1),

Drp1 is een dynamine-achtig GTPase dat mitochondriale en peroxisomale deling medieert in een proces dat afhankelijk is van zelfassemblage en gekoppeld is aan GTP-hydrolyse.

Mitochondriale splitsing vereist het dynamine GTPase Drp1, dat zich in een ring rond het mitochondrion assembleert en zowel het buitenste als het binnenste mitochondriale membraan lijkt samen te trekken.

DRP1; een mitochondriaal splitsingseiwit

De mitochondriale morfologie wordt voornamelijk gecontroleerd door de activatie van dynamine-verwante eiwitten, waaronder dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1), dat mitochondriale splitsing bevordert.

De verandering in mitochondriale morfologie werd veroorzaakt door downregulatie van de expressie van Fis1 en Drp1, twee eiwitten die mitochondriale splitsing reguleren.

Deze resultaten geven gezamenlijk aan dat ER-specifiek BNIP1 een belangrijke rol speelt in mitochondriale dynamiek door het moduleren van het mitochondriale splitsingseiwit Drp1 op een BH3-domein-afhankelijke wijze.

In de huidige studie vonden we een duidelijke upregulatie van het mitochondriale splitsingseiwit dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1) expressie in menselijk invasief borstkanker en metastasen naar lymfeklieren.

Mitochondriale remodelering werd geassocieerd met verhoogde nabijheid tussen Rab11a en mitochondriale membranen, veranderingen in fusie-splitsingsdynamiek, en mitochondriale herlokalisatie van de splitsingsfactor dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1), die werd gereguleerd door het Rab11a-effector eiwit FIP1/RCP.

Functionele analyse toonde aan dat BNIP1-expressie de expressie van dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1) verhoogde, gevolgd door de mitochondriale translocatie van Drp1 en daaropvolgende mitochondriale splitsing.

Rol van door dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1) gemedieerde mitochondriale splitsing bij zuurstofdetectie en vernauwing van de ductus arteriosus.

In deze studie werd de rol van het mitochondriale splitsingseiwit Drp1 tijdens Shigella-infectie in HeLa-cellen onderzocht.

In deze studie onderzoeken we de rol van het mitochondriale splitsingsfactor dynamine-verwant eiwit 1 (Drp1) in myogene differentiatie.

Glucocorticoïde modulatie van mitochondriale functie in hepatoma cellen vereist het mitochondriale splitsingseiwit Drp1.

Mitochondriën in DRG-neuronen ondergaan hyperglykemie-gemedieerde schade via Bim, Bax en het splitsingseiwit Drp1.

Deze nieuwe functie voor DRP1 is verschillend van zijn erkende rol in het reguleren van mitochondriale splitsing.

Abnormale interactie tussen het mitochondriale splitsingseiwit Drp1 en hypergefosforyleerde tau in Alzheimer-neuronen: implicaties voor mitochondriale disfunctie en neuronale schade.

SUMOylatie van het mitochondriale splitsingseiwit Drp1 vindt plaats op meerdere niet-consensusplaatsen binnen het B-domein en is gekoppeld aan zijn activiteitscyclus.

Dynamische regulatie van mitochondriale splitsing via modificatie van het dynamine-verwante eiwit Drp1.

We benadrukken post-translationele modificaties van het mitochondriale splitsingseiwit Drp1, waarvoor deze regulerende mechanismen het best zijn gekarakteriseerd.

Bovendien onderdrukte overexpressie van het splitsingseiwit Drp1 (dynamine-verwant eiwit 1) of het knockdown van het fusie-eiwit OPA1 (optische atrofie 1) het door PINK1 RNAi geïnduceerde mitochondriale morfologische defect, en overexpressie van PINK1 of Parkin onderdrukte het fenotype van verlengde mitochondriën veroorzaakt door Drp1 RNAi. Functioneel hadden PINK1 knockdown en overexpressie tegengestelde effecten op dendritische spinevorming en neuronale kwetsbaarheid voor excitotoxiciteit.


Wat is de genetische oorzaak voor de ontwikkeling van Fanconi-anemie complementatiegroep D1?

Answer: Fanconi-anemie complementatiegroep D1 (FANCD1) bleek te worden veroorzaakt door biallelische mutaties in het BRCA2-gen dat gevoeligheid voor borstkanker veroorzaakt.

De ontdekking van biallelische BRCA2-mutaties in de FA-D1 complementatiegroep maakt het voor het eerst mogelijk om de kenmerken van primaire BRCA2-deficiënte menselijke cellen te bestuderen.

Hoewel hij geen sterke familiegeschiedenis van kanker had, bleek hij later drager te zijn van biallelische mutaties in het FANCD1/BRCA2-gen. Deze omvatten een IVS7 splice-site mutatie, die sterk geassocieerd is met vroege AML bij homozygote of compound heterozygote dragers in FA-D1-patiënten.

Biallelische BRCA2-mutaties bleken recentelijk FA-D1 te veroorzaken.

Het borstkankergevoeligheid-gen BRCA2 werd recentelijk in verband gebracht met Fanconi-anemie complementatiegroep D1 (FA-D1).

Een familie van Ashkenazische Joodse afkomst had vijf leden die waren gediagnosticeerd met borstkanker en twee neven die compound heterozygoot waren voor BRCA2*6174delT/C3069X en Fanconi-anemie en hersentumoren hadden.

In een andere familie van Ashkenazische Joodse en Litouwse katholieke afkomst was een kind met Fanconi-anemie en een medulloblastoom een compound heterozygoot voor BRCA2*6174delT/886delGT.

Twee andere families hadden elk een kind met Fanconi-anemie dat een medulloblastoom ontwikkelde; één kind was van Latijns-Amerikaanse afkomst en compound heterozygoot voor BRCA2*I2490T/5301insA en het andere was Afro-Amerikaans en compound heterozygoot voor BRCA2*Q3066X/E1308X.

Verrassend genoeg werden biallelische mutaties in het BRCA2 borstkankergevoeligheid-gen gevonden bij Fanconi-anemie (FA), een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door chromosomale instabiliteit, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkende middelen en een verhoogde kans op kanker.

Biallelische mutaties in Fanconi-anemie complementatiegroep-genen verstoren DNA-herstel en resulteren in het complexe Fanconi-anemie fenotype.

Dertien complementatiegroepen en genen zijn geïdentificeerd, waaronder BRCA2, dat defect is in de FA-D1 groep.


Welke ziekten worden veroorzaakt door mutaties in het Calsequestrine 2 (CASQ2) gen?

Answer: CASQ2-mutaties worden geassocieerd met autosomaal recessieve catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en familiaire hypertrofische cardiomyopathie.

Recessief overervende CPVT wordt veroorzaakt door missense- of null-allelmutaties in het cardiale calsequestrine (CASQ2) gen. Er is gesuggereerd dat defecten in CASQ2 leiden tot eiwittekort en een verminderde Ca(2+)-opname in het sarcoplasmatisch reticulum en Ca(2+)-afhankelijke remming van ryanodinekanalen, wat resulteert in diastolische Ca(2+)-lekkage, nabewegingen en hartritmestoornissen.

De autosomaal recessieve vorm van CPVT wordt veroorzaakt door mutaties in het CASQ2-gen. In een consanguine familie werd een nieuwe homozygote CASQ2-mutatie (p.L77P) geïdentificeerd bij een kind met CPVT dat een implanteerbare cardioverter-defibrillator nodig had vanwege syncope-episodes tijdens medische behandeling.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie is een familiaire hartritmestoornis die gerelateerd is aan mutaties in het RYR2- of CASQ2-gen.

Dertien mutaties in het CASQ2-gen zijn tot nu toe gerapporteerd in verband met CPVT.

Deze gegevens verhoogden aanzienlijk het aantal beschreven CASQ2-mutaties geassocieerd met CPVT, toonden de hoge prevalentie van splicing- en truncerende mutaties in dit gen aan en gaven nieuw inzicht in de dominante overerving van de ziekte. Bovendien benadrukt ons rapport over de eerste splicingafwijkingen in CASQ2 veroorzaakt door intronmutaties of synonieme veranderingen de absolute noodzaak voor uitgebreide moleculaire analyse voor genetische diagnose en counseling van CPVT.

Mutaties in het menselijke cardiale calsequestrine-gen (CASQ2) zijn gekoppeld aan catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT-2).

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een familiaire hartritmestoornis die gerelateerd is aan mutaties in het RYR2- of CASQ2-gen.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een zeldzame erfelijke aandoening die zich presenteert met syncope of plotselinge hartdood. Twee genen die betrokken zijn bij calciumhomeostase, het ryanodine-receptor-gen en het calsequestrine 2 (CASQ2) gen, zijn geïmpliceerd bij deze ziekte. We beschrijven een jonge man met inspanningsgeïnduceerde syncope, klinisch gediagnosticeerd als CPVT. Genetische analyse toonde twee mutaties, p.Y55C (c.164A>G) en p.P308L (c.923C>T), in het CASQ2-gen.

Een nieuwe heterozygote mutatie, F189L, in het CASQ2-gen werd geïdentificeerd in één familie met CPVT.

Catecholamine-geïnduceerde polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een familiaire aandoening veroorzaakt door mutaties in het cardiale ryanodine receptor type 2 (RyR2) of calsequestrine 2 (CASQ2) gen.

We concluderen dat CPVT-veroorzakende CASQ2 missense-mutaties functioneren als null-allelen.

De centrale rol van RyR2-disfunctie bij CASQ2-tekort verenigt het pathofysiologische mechanisme onderliggend aan CPVT door RyR2- of CASQ2-mutaties en suggereert een therapeutische benadering voor deze erfelijke hartritmestoornissen.

Mutaties in het RyR2-gen veroorzaken autosomaal dominante CPVT, terwijl mutaties in het CASQ2-gen een autosomaal recessieve of dominante vorm van CPVT kunnen veroorzaken.

Mutaties in twee myocardiale calcium-signaleringsmoleculen, ryanodine receptor 2 (RYR2) en calsequestrine 2 (CASQ2), kunnen catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) veroorzaken, een ernstige erfelijke ritmestoornis die zich manifesteert met aanvallen van inspanningsgeïnduceerde bidirectionele en polymorfe tachycardieën.

Deze gegevens, gecombineerd met onze eerdere bevindingen, tonen aan dat RYR2-mutaties aanwezig zijn in ten minste 6/16 (38%) van de families met catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie, terwijl CASQ2-mutaties een zeldzame oorzaak van CPVT moeten zijn.

Dit rapport bespreekt bewijs dat een missense-mutatie in het CASQ2-gen geassocieerd is met autosomaal recessieve CPVT.

Een Australische cohort van 252 niet-verwante patiënten met familiaire hypertrofische cardiomyopathie werd gescreend op mutaties in de Ca(2+)-regulerende genen sorcin (SRI), calstabin (FKBP1B), calsequestrine (CASQ2), fosfolamban (PLN), sarcolipine (SLN), calreticuline (CALR3) en calmoduline (CALM). In totaal werden 17 exone DNA-varianten geïdentificeerd in de 7 bestudeerde Ca(2+)-regulerende genen, waarvan 4 als pathogeen werden beschouwd. Twee nieuwe mutaties in het CALR3-gen werden geïdentificeerd (Lys82Arg, Arg73Gln) en één truncatiemutatie in het PLN-gen (Leu39Ter). Ook werd een variant geïdentificeerd in het CASQ2-gen (Asp63Glu). Deze vier varianten waren allemaal nieuw, resulteerden in veranderingen in geconserveerde aminozuren en werden niet gevonden in een normale populatie.


Wat zijn de meest voorkomende niet-canonieke sequentiemotieven bij de donor- en acceptor splice sites in gewervelden?

Answer: Er zijn twee belangrijke uitzonderingen op de canonieke GT-AG dinucleotiden bij donor- en acceptorplaatsen: de GG-AG splice site-paren, herkend door het typische U2 splicing mechanisme, en de AT-AC splice paren, herkend door het U12 splicing mechanisme.

Ongeveer 1-2% van de introns is niet-canoniek, waarbij het meest voorkomende subtype van niet-canonieke introns wordt gekenmerkt door GC- en AG-dinucleotiden aan respectievelijk hun 5'- en 3'-uiteinden.

Onze resultaten geven aan dat de opname van niet-canonieke splice site-modellen leidt tot dramatische verbeteringen bij het annoteren van genen die GC-AG en AT-AC niet-canonieke introns bevatten.

Als we aannemen dat ongeveer dezelfde situatie geldt voor de gehele set van geannoteerde niet-canonieke splice sites bij zoogdieren, dan zouden 99,24% van de splice site-paren GT-AG moeten zijn, 0,69% GC-AG, 0,05% AT-AC en tenslotte slechts 0,02% uit andere typen niet-canonieke splice sites kunnen bestaan.


Wat doet isradipine met L-type kanalen?

Answer: Isradipine antagoniseert/blokkeert de L-type kanalen.

Een vergelijking van de gevoeligheid voor blokkade door isradipine van de L-type stromen in Purkinje-cellen en ventriculaire epicardiale myocyten, die alleen Ca(v)1.2 tot expressie brengen, suggereert dat de Ca(v)1.3 kanalen hooguit een kleine bijdrage leveren aan de L-type stroom in hondachtige Purkinje-cellen.

Systemische toediening van isradipine, een dihydropyridineblokker van L-type kanalen, dwingt dopaminerge neuronen bij knaagdieren terug te keren naar een juveniel, Ca(2+)-onafhankelijk mechanisme om autonome activiteit te genereren.

Wat slak- en zoogdier-L-type kanalen onderscheidt, is een verschil in dihydropyridinesensitiviteit: 100 nM isradipine veroorzaakt een significante blokkade van zoogdier Ca(v) 1.2-stromen zonder effect op slak LCa(v)1-stromen.

Tijdens controle-stimulatie van de presynaptische GABAerge neuron bij 40 Hz gedurende 1-2 s, nam DeltaF/F(0) snel toe tot een piekwaarde en begon kort na het einde van de trein te dalen, waarbij het binnen 10-20 s terugkeerde naar de basislijn. De L-type kanaalblokker, isradipine (5 microM), had geen significant effect op de amplitude of kinetiek van het Ca(2+)-signaal.

De L-type kanaalantagonist isradipine is neuroprotectief in een muismodel van de ziekte van Parkinson.

Blokkade van L-type spanningsafhankelijke calciumkanalen met isradipine als therapeutische strategie voor de ziekte van Alzheimer.

Effecten van isradipine, een L-type calciumkanaalblokker, op permanente en tijdelijke focale cerebrale ischemie bij spontaan hypertensieve ratten.

De afgifte van glutamaat werd significant geremd door zowel omega-agatoxine IVA, een P/Q-type calciumkanaalantagonist, als isradipine, een L-type calciumkanaalantagonist. Omega-conotoxine GVIA, een N-type calciumkanaalantagonist, en flunarizine, een niet-selectieve T-type calciumkanaalantagonist, hadden geen effect.

De repolarisatie van het actiepotentiaal in hippocampale piramidale neuronen werd vertraagd door de N-type kanaalblokker omega-conotoxine GVIA, maar niet door de L-type kanaalblokker isradipine. Deze gegevens toonden aan dat selectieve functionele koppeling tussen N-type Ca(2+) en BK-kanalen snelle activatie van BK-kanalen in centrale neuronen mogelijk maakte.


Waarom helpt cranberrysap bij het bestrijden van urineweginfecties?

Answer: Cranberryproducten beïnvloeden de oppervlakte-eigenschappen, zoals fimbriae en lipopolysacchariden, en de hechting van gefimbriëerde en niet-gefimbriëerde E. coli.

Cranberryproducten beïnvloeden de oppervlakte-eigenschappen, zoals fimbriae en lipopolysacchariden, en de hechting van gefimbriëerde en niet-gefimbriëerde E. coli.

Van cranberrysap is aangetoond dat het effectief is in het voorkomen van de hechting van bacteriën zoals Escherichia coli aan het blaasepitheel.

Er werd een remming van de hechting tot ongeveer 70% waargenomen bij multiresistente E. coli-stammen op uroepitheelcellen. De anti-hechtingsbioactiviteit van de proanthocyanidine werd gedetecteerd bij concentraties van 10-50 µg/ml met significante bacteriurie.

Wat betreft de antibioticabehandeling bij vrouwen, onderzocht een recent gepubliceerde studie ook de mogelijke interactie van cranberrysap met beta-lactam antibiotica, wat de hypothese ondersteunt dat cranberrysap in gebruikelijke hoeveelheden als profylaxe voor UWI waarschijnlijk de farmacokinetiek van deze orale antibiotica niet verandert.

In vitro studies hebben aangetoond dat de binding van de P-fimbriae van Escherichia coli aan het uroepitheelweefsel kan worden geremd in aanwezigheid van proanthocyanidinen, het actieve bestanddeel van cranberry's.

NDM bij concentraties tussen 0,2/mL en 1 mg/mL verminderde significant (P<0,05) de secretie van extracellulair FTF, evenals de expressie van ftf op een dosisafhankelijke wijze. NDM verminderde ook duidelijk de luciferase-activiteit onder de ftf-promotor.

Cranberrysap wordt al lang erkend in de volksgeneeskunde als therapeutisch middel, voornamelijk bij urineweginfecties. Het voorgestelde werkingsmechanisme is anti-hechting van bacteriën.

De AFM-hechtingskrachtmetingen waren consistent met de resultaten van een hemagglutinatie-assay, wat bevestigt dat orale consumptie van CJC kan werken tegen de hechting van uropathogene E. coli.

Deze gegevens suggereren dat dagelijkse consumptie van geconcentreerd cranberrysap de terugkeer van symptomatische UWI's bij kinderen aanzienlijk kan voorkomen.


Bij welke ziekten zijn elektronische patiëntendagboeken toegepast?

Answer:
Ziekte van Parkinson
COPD
Voedselovergevoeligheid
Niacine-geïnduceerde roodheid
Hemofilie
Brandend maagzuur
Hoofdpijn

WiiPD is een benadering voor de objectieve thuisbeoordeling van de ziekte van Parkinson die gebruikmaakt van de intuïtieve en sensorrijke Nintendo Wii Remote. Gecombineerd met een elektronisch patiëntendagboek, een reeks mini-games, een metrische analyzer en een visualisatie-engine, stellen wij voor dat dit systeem de bestaande klinische praktijk kan aanvullen door objectieve metingen te leveren die frequent over langere periodes worden verzameld.

Dit onderzoeksartikel onderzoekt de uitdagingen bij de ontwikkeling en adoptie van een elektronisch patiëntendagboek binnen het Pathways Home for Respiratory Illness Project.

Dit project ondersteunde patiënten in de gemeenschap die leden aan chronische obstructieve longziekte (COPD) om hogere niveaus van zelfmanagement en zelfeffectiviteit te bereiken met behulp van elektronische monitoringsmethoden en begeleiding door wijkverpleegkundigen.

In plaats van fysiologische parameters te meten, stelt een op een smartphone gebaseerde Personal Allergy Assistant (PAA) patiënten in staat een elektronisch patiëntendagboek bij te houden door de barcode van de geconsumeerde voedingsproducten te scannen.

Telemedicine-ondersteunde dieet- en diagnosebeheer bij voedselovergevoeligheid.

De Flushing ASsessment Tool (FAST) is ontwikkeld om roodheidsymptomen en hun impact op patiënten die niacinetherapie ondergaan te beoordelen.

Dit was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroepstudie van 8 weken die werd uitgevoerd om de psychometrische kenmerken van de FAST te evalueren. Het instrument wordt dagelijks afgenomen met behulp van een elektronisch patiëntendagboek.

Haemoassist – een handzaam elektronisch patiëntendagboek voor thuiszorg bij hemofilie.

Een vergelijking van zelfdocumentatie bij diabetici: elektronische versus papieren dagboeken.

Onderwerpen met zelfwaargenomen brandend maagzuur zonder bekende gastro-intestinale aandoening of storende behandelingen werden geselecteerd met vragenlijsten. De studie werd onbewaakt uitgevoerd, wanneer brandend maagzuur medicatie vereiste. Een elektronisch patiëntendagboek gaf instructies wanneer de studiemedicatie moest worden ingenomen.

Zelfmedicatie van een enkele hoofdpijnepisode met ketoprofen, ibuprofen of placebo, thuis gemonitord met een elektronisch patiëntendagboek.


Voor welk type myeloom wordt ixazomib geëvalueerd?

Answer: De ziekte waarop de onomkeerbare epoxyketon proteasoomremmer ixazomib zich richt, is multipel myeloom.

Proteasoomremmers van de volgende generatie omvatten carfilzomib en oprozomib, die onomkeerbare epoxyketon proteasoomremmers zijn; en ixazomib en delanzomib, die omkeerbare boronzuur proteasoomremmers zijn. Twee proteasoomremmers, bortezomib en carfilzomib, zijn door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen en ixazomib en oprozomib bevinden zich in de laatste fase van klinische onderzoeken.

De ziekte waarop alle proteasoomremmers zich richten, is multipel myeloom.

Daarnaast hebben nieuwe geneesmiddelklassen veelbelovende activiteit getoond bij RR MM, waaronder de oraal toegediende proteasoomremmers ixazomib en oprozomib; monoklonale antilichamen zoals het anti-CS1 monoklonale antilichaam elotuzumab en het anti-CD38 monoklonale antilichaam daratumumab; en histon deacetylase remmers zoals panobinostat en rocilinostat.

Fase 1-studie van tweemaal per week ixazomib, een orale proteasoomremmer, bij patiënten met terugkerend/refractair multipel myeloom.

Een op bewijs gebaseerde beoordeling van ixazomibcitraat en het potentieel ervan bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.

Fase 1-studie van wekelijkse dosering met de experimentele orale proteasoomremmer ixazomib bij terugkerend/refractair multipel myeloom.

(18)F-FDG-PET/CT beeldvorming in een IL-6- en MYC-gedreven muismodel van menselijk multipel myeloom maakt objectieve evaluatie mogelijk van plasmaceltumorprogressie en therapeutische respons op de proteasoomremmer ixazomib.

Ixazomib is de eerste experimentele orale proteasoomremmer die klinisch is bestudeerd. In deze fase 1-studie kregen 60 patiënten met terugkerend/refractair multipel myeloom (mediaan van 4 eerdere therapielijnen; bortezomib, lenalidomide, thalidomide en carfilzomib/marizomib respectievelijk in 88%, 88%, 62% en 5%) enkelvoudige ixazomib 0,24 tot 2,23 mg/m(2) (dagen 1, 4, 8, 11; 21-daagse cycli).

Veiligheid en verdraagbaarheid van ixazomib, een orale proteasoomremmer, in combinatie met lenalidomide en dexamethason bij patiënten met eerder niet-behandeld multipel myeloom: een open-label fase 1/2-studie.

In een fase 1/2-studie wilden we de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van ixazomib in combinatie met lenalidomide en dexamethason bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom beoordelen. METHODEN: We namen patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom van 18 jaar of ouder met meetbare ziekte, een Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0-2 en geen perifere neuropathie van graad 2 of hoger op, en behandelden hen met orale ixazomib (dagen 1, 8, 15) plus lenalidomide 25 mg (dagen 1-21) en dexamethason 40 mg (dagen 1, 8, 15, 22) gedurende maximaal 12 cycli van 28 dagen, gevolgd door onderhoudstherapie met alleen ixazomib.

Onder proteasoomremmers van de tweede generatie is ixazomib (MLN9708) de eerste orale verbinding die wordt geëvalueerd voor de behandeling van MM. Ixazomib heeft verbeterde farmacokinetische en farmacodynamische parameters getoond vergeleken met bortezomib, naast vergelijkbare werkzaamheid in de controle van myeloomgroei en het voorkomen van botverlies.

Van de 55 patiënten die op respons konden worden geëvalueerd, bereikten 15% een partiële respons of beter (76% stabiele ziekte of beter). Deze bevindingen hebben de daaropvolgende klinische ontwikkeling van ixazomib bij multipel myeloom geïnformeerd.

Ixazomib is een experimentele, oraal bio-beschikbare 20S proteasoomremmer. Zestig patiënten met terugkerend en/of refractair multipel myeloom werden opgenomen in deze fase 1-studie om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren en de maximaal verdraagbare dosis (MTD) van enkelvoudige orale ixazomib die wekelijks wordt gegeven gedurende 3 van 4 weken te bepalen.


Wat zijn de Atg8-homologen bij de mens?

Answer: Autofagie (Autophagy-related protein 8 of Atg8p of APG8 of AUT7 of CVT5) is een gistproteïne betrokken bij het transport van cytoplasma naar vacuolen (Cvt) vesikels en de vorming van autofagosomen. Bij gist wordt het vertegenwoordigd door een enkel gen, de ATG8-familie bij mensen bevat 6 leden (microtubule-associated protein-1 light chain 3A (MAP1LC3A), MAP1LC3B, MAP1LC3C, GABA(A) receptor-associated protein (GABARAP), GABARAPL1, en GABARAPL2/GATE-16).

Opvallend is dat naast ULK1 en ULK2, ATG13 en FIP200 interageerden met menselijke ATG8-eiwitten, allemaal met een sterke voorkeur voor de GABARAP-subfamilie.

GABARAPL1 behoort tot de kleine familie van GABARAP-eiwitten (inclusief GABARAP, GABARAPL1 en GABARAPL2/GATE-16), een van de twee subfamilies van het gist Atg8-ortholoog.

Identificatie van het Atg8-familie interactiemotief (AIM) in Stbd1 vereist voor interactie met GABARAPL1

Er is gerapporteerd dat Stbd1 interageert met een bekend autofagie-eiwit, GABARAPL1, een lid van de Atg8-familie.

Atg8 is een gistproteïne betrokken bij het autofagische proces en in het bijzonder bij de verlenging van autofagosomen. Bij zoogdieren zijn verschillende orthologen geïdentificeerd en ingedeeld in twee subfamilies: de LC3-subfamilie en de GABARAP-subfamilie, simpelweg aangeduid als de LC3- of GABARAP-families. GABARAPL1 (GABARAP-achtig eiwit 1), een van de eiwitten behorend tot de GABARAP (GABA(A) receptor-associated protein) familie

De eiwitten die de GABARAP-familie vormen, tonen behoud van hun aminozuurvolgordes en eiwitstructuren. Bij mensen deelt GABARAPL1 86% identiteit met GABARAP en 61% met GABARAPL2 (GATE-16).

De selectiviteit wordt gemedieerd door autofagie-receptoren, zoals p62 en NBR1, die kunnen binden aan autofagische effector-eiwitten (Atg8 bij gist, MAP1LC3-eiwitfamilie bij zoogdieren) verankerd in het membraan van autofagosomen.

ATG3 is het E2-achtige enzym dat nodig is voor ATG8/LC3-lipidatie tijdens autofagie.

Recentelijk zijn autofagie-receptoren, zoals p62/SQSTM1 en NBR1, geïdentificeerd die fysiek autofagische lading koppelen aan ATG8/MAP1-LC3/GABARAP-familieleden die zich bevinden op de vormende autofagische membranen.

Ten minste acht verschillende Atg8-orthologen behorend tot twee subfamilies (LC3 en GATE-16/GABARAP) komen voor in zoogdiercellen, maar hun individuele rollen en werkingswijzen zijn grotendeels onbekend.

De verkorte DeltaN63 Atg4D vertoont verhoogde activiteit tegen de Atg8-paraloog, gamma-aminoboterzuur receptor-geassocieerd eiwit-achtig 1 (GABARAP-L1)

Structuur van GATE-16, membraantransportmodulator en zoogdierortholoog van autofagocytosefactor Aut7p.

Het gistortholoog van GATE-16 is de autofagocytosefactor Aut7p. GATE-16 is ook nauw verwant aan het GABA-receptor-geassocieerde eiwit (GABARAP),

Drie menselijke Atg8 (hAtg8) homologen, LC3, GABARAP en GATE-16, zijn gekarakteriseerd als modificatoren in reacties gemedieerd door hAtg7 (een E1-achtig enzym) en hAtg3 (een E2-achtig enzym) zoals bij gist Atg8-lipidatie, maar hun uiteindelijke doelwitten zijn niet geïdentificeerd.


Tot welke familie behoort het Zikavirus?

Answer: Het Zikavirus behoort tot de familie Flaviviridae.

Zikavirus (ZIKV; geslacht Flavivirus, familie Flaviviridae)