Wat is de betrokkenheid van PDGFRB bij metastatische medulloblastoom?

Answer: De expressie van de door bloedplaatjesafgeleide groeifactor (PDGF) receptor B (PDGFRB) bleek te correleren met metastatische medulloblastoom, terwijl de tyrosinekinase-activiteit van PDGFRB cruciaal bleek te zijn voor migratie en invasie van medulloblastoomcellen, mogelijk door transactivatie van EGFR.

Imatinib blokkeert migratie en invasie van medulloblastoomcellen door gelijktijdige remming van de activatie van de door bloedplaatjesafgeleide groeifactorreceptor en transactivatie van de epidermale groeifactorreceptor.

De expressie van de door bloedplaatjesafgeleide groeifactor (PDGF) receptor (PDGFR) correleert met metastatische medulloblastoom. PDGF-stimulatie van medulloblastoomcellen fosforyleert extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (ERK) en bevordert migratie.

Behandeling met imatinib (1 μmol/L) van DAOY- en D556-cellen remde PDGF-BB- en serum-gemedieerde migratie en invasie na respectievelijk 24 en 48 uur, en remde gelijktijdig PDGF-BB-activatie van PDGFRB, Akt en ERK, maar verhoogde PTEN-expressie en activiteit. Imatinib-behandeling induceerde ook apoptose van DAOY-cellen na 72 uur en remde proliferatie van DAOY- en D556-cellen na 48 uur. siRNA-silencing van PDGFRB remde op vergelijkbare wijze signalering, migratie en overleving, en zowel siRNA- als imatinib-behandeling remden PDGF-BB-gemedieerde EGFR-transactivatie, wat aangeeft dat de effecten van imatinib-behandeling specifiek zijn voor PDGFRB-doelwitremming. Deze resultaten geven aan dat de tyrosinekinase-activiteit van PDGFRB cruciaal is voor migratie en invasie van medulloblastoomcellen, mogelijk door transactivatie van EGFR; daarom kan imatinib een belangrijk nieuw therapeutisch middel zijn voor de behandeling van medulloblastoom.


Wat bekend staat als Calcium Geïnduceerde Calciumafgifte (CICR) en de rol ervan in de contractiliteit van cardiomyocyten.

Answer: Het CICR-mechanisme is voornamelijk begrepen op basis van de binding van cytosolisch Ca(2+) aan ryanodine-receptoren (RyRs) en het induceren van Ca(2+)-afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR). L-type Ca(2+)-kanalen activeren RyRs om CICR te produceren in gladde spiercellen in de vorm van Ca(2+)-vonken en voortplantende Ca(2+)-golven. In hartcellen ligt er een nauwe koppeling tussen het openen van individuele L-type Ca(2+)-kanalen en ryanodine-receptoren (RyRs) ten grondslag aan calciumafgifte. Het belang van Ca-geïnduceerde Ca-afgifte in excitatie-contractiekoppeling in het hart. Golven van calcium-geïnduceerde calciumafgifte komen voor in verschillende celtypen en worden in verband gebracht met het ontstaan van hartritmestoornissen. Bij zoogdieren triggert Ca(2+)-instroom als L-type Ca(2+)-stroom (ICa) de afgifte van Ca(2+) uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR) en is Ca(2+)-geïnduceerde Ca-afgifte (CICR) cruciaal voor excitatie-contractiekoppeling.

De contractie van cardiomyocyten is afhankelijk van snelle veranderingen in intracellulair Ca(2+). Bij zoogdieren triggert Ca(2+)-instroom als L-type Ca(2+)-stroom (ICa) de afgifte van Ca(2+) uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR) en is Ca(2+)-geïnduceerde Ca-afgifte (CICR) cruciaal voor excitatie-contractiekoppeling.

Het is algemeen bekend dat calcium-geïnduceerde calciumafgifte in hartmyocyten plaatsvindt in ruimtelijk beperkte gebieden die dyaden worden genoemd, waar discrete patches van junctioneel sarcoplasmatisch reticulum nauw geassocieerd zijn met het t-tubulusmembraan.

Calcium (Ca(2+))-geïnduceerde Ca-afgifte (CICR) wordt algemeen aanvaard als het belangrijkste mechanisme dat elektrische excitatie koppelt aan mechanische contractie in hartcellen. Het CICR-mechanisme is voornamelijk begrepen op basis van de binding van cytosolisch Ca(2+) aan ryanodine-receptoren (RyRs) en het induceren van Ca(2+)-afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR).

Golven van calcium-geïnduceerde calciumafgifte komen voor in verschillende celtypen en worden in verband gebracht met het ontstaan van hartritmestoornissen.

Calcium-geïnduceerde calciumafgifte (CICR) is waargenomen in hartmyocyten als elementaire calciumafgifte-evenementen (calciumvonken) geassocieerd met het openen van L-type Ca(2+)-kanalen. In hartcellen ligt er een nauwe koppeling tussen het openen van individuele L-type Ca(2+)-kanalen en ryanodine-receptoren (RyRs) ten grondslag aan calciumafgifte.

L-type Ca(2+)-kanalen activeren RyRs om CICR te produceren in gladde spiercellen in de vorm van Ca(2+)-vonken en voortplantende Ca(2+)-golven.

Het belang van Ca-geïnduceerde Ca-afgifte in excitatie-contractiekoppeling in het hart.

Calcium-geïnduceerde calciumafgifte (CICR) is een inherent regeneratief proces vanwege de Ca(2+)-afhankelijke gating van ryanodine-receptoren (RyRs) in het sarco/endoplasmatisch reticulum (SR) en is cruciaal voor cardiale excitatie-contractiekoppeling.

DOEL: De afgifte van calcium (Ca(2+)) uit het sarcoplasmatisch reticulum (SR), geïnduceerd door Ca(2+)-instroom via spanningsafhankelijke sarcolemmale L-type Ca(2+)-kanalen (CICR) in hartspiercellen, wordt gezien als een potentiële doelwit die bijdraagt aan anesthesie-geïnduceerde myocardiale depressie.

Het Ca(2+)-geïnduceerde Ca-afgifte (CICR)-proces dat de cardiale contractiliteit regelt, is defect bij hypertrofie/hartfalen, maar de moleculaire mechanismen blijven onduidelijk.

Het merendeel van het contractiele calcium in hartspier wordt vrijgegeven uit voorraden in het sarcoplasmatisch reticulum (SR), door een proces van calcium-geïnduceerde calciumafgifte (CICR) via ryanodine-receptoren.


Wat is de werking van molindon?

Answer:
Molindon is een kortwerkend antipsychoticum.
Molindon, samen met andere antipsychotica die weinig of geen Parkinsonisme veroorzaken, bindt losser dan dopamine aan D2-receptoren. Vergeleken met de strak gebonden antipsychotica vereisen de losser gebonden antipsychotica over het algemeen hogere klinische doseringen, hebben ze minder dagen nodig voor klinische aanpassing, maar kunnen ze sneller van de D2-receptor dissociëren en kunnen ze leiden tot een klinische terugval die iets eerder optreedt dan bij de traditionele strak gebonden antipsychotica.
Molindon is in vitro D2-selectief en heeft in vivo een dubbel D1-D2 receptorprofiel.
Molindon kan selectief de presynaptische DA-receptoren blokkeren.
Molindon veroorzaakt een statistisch significante opregulatie van zowel de lange als korte isoformen van de D2 receptor mRNA's in de prefrontale en temporale cortex, maar heeft geen effect op D4 mRNA-niveaus in zowel corticaal als striataal weefsel.
Molindon verhoogt Fos-achtige immunoreactiviteit (FLI) in het dorsolaterale striatum.
Molindon vertoont selectiviteit voor corticale serotonine-gestimuleerde cyclase versus dopamine-gestimuleerde cyclase.
Molindon in lage intraveneuze doses (0,4-0,8 mg/kg) bleek de door d-amphetamine en apomorfine geïnduceerde depressie van DA-neuronen te keren en blokkeerde de door apomorfine geïnduceerde depressie van deze cellen. Molindon bleek ook de dopamine-synthese en dihydroxyfenylazijnzuur-niveaus in het striatum en de olfactorische tuberkels te verhogen. In al deze opzichten gedraagt molindon zich identiek aan de meeste klassieke neuroleptica. Echter, in tegenstelling tot de meeste eerder geteste antipsychotica, verhoogde molindon de basale vuursnelheid van DA-cellen niet en blokkeerde het haloperidol-geïnduceerde verhogingen in DA-neuronactiviteit. In dit opzicht lijkt molindon het meest op thioridazine en clozapine.

Zoals bepaald door de nieuwe dissociatieconstanten, binden antipsychotica die Parkinsonisme veroorzaken (trifluperazine, chlorpromazine, raclopride, haloperidol, fluphenazine, risperidon) strakker dan dopamine aan D2, terwijl die antipsychotica die weinig of geen Parkinsonisme veroorzaken (melperon, seroquel, perlapine, clozapine, remoxipride, molindon, sulpiride, olanzapine, sertindol) losser binden dan dopamine aan D2-receptoren. Vergeleken met de strak gebonden antipsychotica vereisen de losser gebonden antipsychotica over het algemeen hogere klinische doseringen, hebben ze minder dagen nodig voor klinische aanpassing, maar kunnen ze sneller van de D2-receptor dissociëren en kunnen ze leiden tot een klinische terugval die iets eerder optreedt dan bij de traditionele strak gebonden antipsychotica.

Alle onderzochte antipsychotische behandelingen veroorzaakten een statistisch significante opregulatie van zowel de lange als korte isoformen van de D2 receptor mRNA's in de prefrontale en temporale cortex.

Andere geneesmiddelen van de typische (molindon en pimozide) en atypische (remoxipride) klassen hadden geen effect op D4 mRNA-niveaus in zowel corticaal als striataal weefsel.

Loxapine is een alternatief wanneer sedatie noodzakelijk is en molindon is nuttig als een kortwerkend antipsychoticum vereist is.

Neuroleptica met een duidelijk gedocumenteerde neiging tot het veroorzaken van extrapiramidale bijwerkingen (EPS) zoals chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol, loxapine, metoclopramide en molindon verhoogden FLI in het dorsolaterale striatum.

Voorbehandeling met molindon (0,45 en 0,8 mg/kg IP), in doses die selectief de presynaptische DA-receptoren blokkeren, verminderde niet alleen het cataleptische effect van AP maar keerde ook de AP-antagonisme van methamfetamine-stereotypie om.

De antagonist molindon vertoont selectiviteit voor corticale serotonine-gestimuleerde cyclase versus dopamine-gestimuleerde cyclase en kan nuttig zijn voor verdere verduidelijking van de werkingsplaatsen van lisuride.

Molindon in lage intraveneuze doses (0,4-0,8 mg/kg) bleek de door d-amphetamine en apomorfine geïnduceerde depressie van DA-neuronen te keren en blokkeerde de door apomorfine geïnduceerde depressie van deze cellen. Molindon bleek ook de dopamine-synthese en dihydroxyfenylazijnzuur-niveaus in het striatum en de olfactorische tuberkels te verhogen. In al deze opzichten gedraagt molindon zich identiek aan de meeste klassieke neuroleptica. Echter, in tegenstelling tot de meeste eerder geteste antipsychotica, verhoogde molindon de basale vuursnelheid van DA-cellen niet en blokkeerde het haloperidol-geïnduceerde verhogingen in DA-neuronactiviteit. In dit opzicht lijkt molindon het meest op thioridazine en clozapine.


Wat is de functie van de enzymen die bekend staan als duale specificiteit fosfatases (DUSPs)?

Answer: DUSPs (duale specificiteit fosfatases) zijn een heterogene groep van eiwitfosfatases die zowel fosfotyrosine- als fosfoserine/fosfothreonine-residuen binnen hetzelfde substraat kunnen defosforyleren. DUSPs worden beschouwd als belangrijke modulatoren van kritieke signaalroutes die verstoord zijn bij verschillende ziekten. DUSPs kunnen worden onderverdeeld in zes subgroepen op basis van sequentiegelijkheid, waaronder slingshots, PRLs (fosfatases van regenererende lever), Cdc14-fosfatases (Cdc staat voor celcyclus), PTENs (fosfatase en tensine-homologen verwijderd op chromosoom 10), myotubularines, MKPs (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase fosfatases) en atypische DUSPs.

MAPK-activiteit wordt negatief gereguleerd door leden van de duale specificiteit fosfatase (Dusp) familie, die verschillen in expressie, substraatspecificiteit en subcellulaire lokalisatie.

Duale specificiteit fosfatases (DUSPs) defosforyleren fosfotyrosine- en fosfoserine/fosfothreonine-residuen op doelgerichte MAPKs.

De duale specificiteit fosfatases (DUSPs) vormen een heterogene groep van cysteïne-gebaseerde eiwittyrosinefosfatases, waarvan de leden een cruciale rol spelen in de cel fysiologie door defosforylering van fosfoserine-, fosfothreonine- en fosfotyrosine-residuen van eiwitten, evenals andere niet-eiwitachtige substraten.

Verschillende duale specificiteit fosfatases (DUSPs) die sleutelrollen spelen in de directe of indirecte inactivatie van verschillende MAP-kinasen (MAPKs) zijn in het afgelopen decennium in verband gebracht met menselijke kankers.

Duale specificiteit MAP-kinase fosfatases (MKPs) bieden een complex negatief regulerend netwerk dat de duur, omvang en spatiotemporele profiel van MAP-kinase activiteiten vormgeeft als reactie op zowel fysiologische als pathologische stimuli.

Duale specificiteit fosfatases (DUSPs) vormen een opkomende subklasse van de eiwittyrosinefosfatase gen superfamilie, een heterogene groep van eiwitfosfatases die zowel fosfotyrosine- als fosfoserine/fosfothreonine-residuen binnen hetzelfde substraat kunnen defosforyleren. Recentelijk hebben verschillende onderzoeken naar DUSPs hun essentiële rollen in celproliferatie, kanker en immuunrespons vastgesteld.

Mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen (MAPKs) vervullen essentiële biologische functies en zijn belangrijke farmaceutische doelwitten. Regulatie van MAPKs wordt bereikt via een overvloed aan regulerende eiwitten, waaronder activerende MAPKKs en een groot aantal deactiverende fosfatases.

De eiwittyrosinefosfatase familie (PTP) bevat een groep duale specificiteit fosfatases (DUSPs) die de activiteit van MAP-kinasen (MAPKs) reguleren, welke sleutelrolspelers zijn in de controle van celgroei en overleving in fysiologische en pathologische processen, waaronder kanker.

Duale specificiteit eiwitfosfatases nemen deel aan signaaltransductieroutes door mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen (MAP-kinasen) te inactiveren. Deze signaalroutes zijn van cruciaal belang voor de regulatie van talrijke biologische processen, waaronder celproliferatie, differentiatie en ontwikkeling.

Duale specificiteit fosfatase 1 (DUSP1) defosforyleert en reguleert daarmee de activiteit van MAP-kinasen.

Duale specificiteit fosfatases (DUSPs) zijn enzymen die fosfaatgroepen verwijderen van zowel fosfo-tyrosine als fosfo-serine/threonine residuen. Een subgroep van DUSPs richt zich specifiek op mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen (MAPKs) en is aangetoond betrokken te zijn bij de regulatie van verschillende cellulaire reacties op de grote verscheidenheid aan stimuli die via MAPK-routes worden doorgegeven.

DUSPs (duale specificiteit fosfatases) zijn een heterogene groep van eiwitfosfatases die zowel fosfotyrosine- als fosfoserine/fosfothreonine-residuen binnen hetzelfde substraat kunnen defosforyleren. DUSPs worden beschouwd als belangrijke modulatoren van kritieke signaalroutes die verstoord zijn bij verschillende ziekten. DUSPs kunnen worden onderverdeeld in zes subgroepen op basis van sequentiegelijkheid, waaronder slingshots, PRLs (fosfatases van regenererende lever), Cdc14-fosfatases (Cdc staat voor celcyclus), PTENs (fosfatase en tensine-homologen verwijderd op chromosoom 10), myotubularines, MKPs (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase fosfatases) en atypische DUSPs.

Duale specificiteit eiwitfosfatases (DUSPs), die zowel fosfoserine/threonine als fosfotyrosine defosforyleren, spelen vitale rollen in immuunactivatie, hersenfunctie en celgroeisignalering.

Duale specificiteit fosfatases (DUSPs), waarvan de familie momenteel 25 leden bevat, zijn fosfatases die zowel tyrosine- als serine/threonine-residuen van hun substraten kunnen defosforyleren.


Hoe wordt de dikte van de blaaswand gemeten?

Answer: Echografie

Wijzigingen van de blaaswand (orgaanschade) bij patiënten met blaasuitgangsvernauwing: echografieparameters.

Vroege identificatie van blaasaandoeningen door niet-invasieve transabdominale echografie

Meting van de dikte van de blaaswand (BWT) of detrusorwanddikte (DWT) met echografie is betrouwbaar,

Ook conventionele echografie detecteert gevestigde tekenen van blaasschade: diverticulose, trabeculaties in de blaaswand (pseudo-divertikels),

niet-invasieve echografie van de blaaswand

Het BladderScan BVM 9500 apparaat (Diagnostic Ultrasound, Bothell, WA) werd gebruikt om de dikte van de blaaswand te meten

echografisch geschatte blaasgewicht en blaaswanddikte

Om metingen van echografie (US)-afgeleide blaaswanddikte (BWT) te identificeren

transabdominale echografiemetingen van BWT en

Transvaginale echografiemeting van blaaswanddikte:

echografische (US) technieken om blaaswanddikte (BWT) te meten.

Vrouwen ondergingen een echografische meting van BWT

Transabdominale en transperineale echografie voor het meten van BWT

echografie van blaas- en detrusorwanddikte

Ultrasone metingen van urineblaas zijn geschikt om blaashwandhypertrofie te kwantificeren

Voorlopige gegevens over de automatische meting van blaaswanddikte werden gerapporteerd, wat wijst op een goede herhaalbaarheid en overeenstemming met conventionele echografiebeelden

conventionele echografische metingen van blaaswanddikte (BWT)

Alle kinderen ondergingen echografie om de blaaswanddikte te meten

Echografische beoordeling van blaaswanddikte is een gevoelige screeningsmethode

transabdominale echografie voor blaascapaciteit en detrusormuskel dikte

Transabdominale echografie met een hoogfrequente probe werd uitgevoerd om de voorste, achterste en laterale blaaswanddiktes te verkrijgen.

echografische schatting van blaaswanddikte.

er zijn duidelijke verschillen in sonografische bevindingen bij mannelijke en vrouwelijke pasgeborenen wat betreft nierbekkenverwijding, niergrootte en blaaswanddikte

BWT werd gemeten met suprapubische echografie.

transvaginale echografiemeting van blaaswanddikte

De meting van een gemiddelde blaaswanddikte groter dan 5 mm met transvaginale echografie


LY450139 is de onderzoeknaam van welk medicijn?

Answer: LY450139 is de onderzoeknaam van Semagacestat. Het is een γ-secretase remmer ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. De chemische naam van LY450139 is hydroxylvaleryl monobenzocaprolactam.

De uitkomsten van de klinische onderzoeken van de γ-secretase remmer Semagacestat (LY-450139) en de γ-secretase modulator (GSM) Tarenflurbil waren teleurstellend, maar betekenen mogelijk niet het einde van het γ-secretase tijdperk.

Een selectieve BACE remmer en de γ-secretase remmer LY450139 (semagacestat) werden gebruikt om respectievelijk de secretase te remmen.

ACS chemical neuroscience molecule spotlight op semagacestat (LY450139).

Semagacestat (LY450139) is een nieuwe γ-secretase remmer die momenteel in een laat stadium van ontwikkeling is door Eli Lilly and Company als een potentiële behandeling voor de ziekte van Alzheimer (AD).

De γ-secretase remmer LY450139 (semagacestat) verlaagt plasma Aβ(1-40) en Aβ(1-42) op een dosisafhankelijke wijze, maar heeft geen duidelijk effect op het CSF-niveau van deze isoformen.

INLEIDING: LY450139 (semagacestat) remt gamma-secretase, een sleutelenzym voor de productie van amyloïde bèta (Abeta), het peptide dat wordt afgezet in plaques bij de ziekte van Alzheimer (AD).

Twee krachtige gamma-secretase remmers (GSIs), DAPT (N-[N-(3,5-difluorofenacetyl-L-alanyl)]-S-fenylglycine t-butyl ester) en LY450139 (hydroxylvaleryl monobenzocaprolactam), bleken de dichtheid van dendritische spines te verminderen bij wild-type muizen.

Ontwikkeling van semagacestat (LY450139), een functionele gamma-secretase remmer, voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

DOELSTELLING: Dit artikel bespreekt de farmacologie en chemische werkzaamheid van een A beta-verlagend middel, semagacestat (LY450139).


Zijn er beslissingsondersteunende systemen voor het beheer van chronische pijn?

Answer: Ja, er is een verscheidenheid aan beslissingsondersteunende systemen voor het beheer van chronische pijn.

een project om de klinische praktijkrichtlijn van 2003 van VA/DOD voor opioïde therapie bij chronische niet-kanker pijn te operationaliseren in een geautomatiseerd beslissingsondersteunend systeem (DSS)

We baseerden het DSS op het bestaande ATHENA-DSS

Het gebruik van dit iteratieve proces leidde tot de ontwikkeling van een multifunctioneel DSS

We creëerden een geautomatiseerd, interactief klinisch beslissingsdashboard

Interactieve beslissingsdashboards kunnen worden aangepast voor klinisch gebruik en hebben het potentieel om geïnformeerde besluitvorming te bevorderen.

Klinische beslissingsondersteunende systemen zijn veelbelovende hulpmiddelen voor het verbeteren van de gedragsgeneeskundige zorg bij chronische pijn.

Verbetering van de patiëntveiligheid met behulp van ATHENA-Decision Support System-technologie:

ATHENA-DSS is een geautomatiseerd beslissingsondersteunend systeem ontwikkeld in samenwerking tussen Stanford University en het Amerikaanse Department of Veterans Affairs (VA) om voorschrijven volgens richtlijnen te verhogen en het gedrag van artsen te veranderen.

Het gebruik van een computergebaseerd beslissingsondersteunend systeem vergemakkelijkt het beheer van chronische pijn door huisartsen.

Het gebruik van een CBDS-systeem kan het vermogen van huisartsen om chronische pijn te beheren verbeteren en kan ook het screenen van consulten vergemakkelijken om het gebruik van specialisten te optimaliseren.


Welk gen is mutant gevonden bij patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan?

Answer: De ziekte van Lesch-Nyhan (LND) is het resultaat van mutaties in het X-gebonden gen dat het purinemetabolisme-enzym hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT) codeert.

We beschrijven een familie van zeven jongens die getroffen zijn door de ziekte van Lesch-Nyhan met verschillende fenotypen. Verdere onderzoeken toonden een mutatie c.203T>C in het gen dat HGprt codeert bij alle leden, met substitutie van leucine naar proline op residu 68 (p.Leu68Pro)

De ziekte van Lesch-Nyhan (LND) is het resultaat van mutaties in het X-gebonden gen dat het purinemetabolisme-enzym hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT) codeert.

De ziekte van Lesch-Nyhan en zijn verzwakte varianten worden veroorzaakt door mutaties in het HPRT1-gen, dat het purinerecycling-enzym hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase codeert.

Het bestuderen van het menselijk brein van patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan (LND) is cruciaal om te begrijpen hoe mutant hypoxanthine-fosforibosyltransferase (HPRT) kan leiden tot neuronale disfunctie. Aangezien LND een zeldzame, erfelijke aandoening is veroorzaakt door een tekort aan het enzym HPRT, zijn menselijke neurale stamcellen (hNSC's) die deze mutatie dragen een waardevolle bron om de gevolgen van HPRT-tekort te onderzoeken en nieuwe behandelingen te ontwikkelen.

Moleculaire karakterisering en structuur-analyse van HPRT bij een Chinese patiënt met de ziekte van Lesch-Nyhan.

Een voorbeeld is de isolatie, door 6-thioguanine-resistentie, van cellen die tekort hebben aan hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase -- hetzelfde tekort dat kenmerkend is voor menselijke patiënten met de X-gebonden ziekte van Lesch-Nyhan.

De ziekte van Lesch-Nyhan (LND) wordt veroorzaakt door een tekort aan hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT).

In dit onderzoek tonen we een model voor de ziekte van Lesch-Nyhan door het muteren van het HPRT1-gen in menselijke ES-cellen met behulp van homoloog recombinatie.

De ziekte van Lesch-Nyhan wordt veroorzaakt door een mutatie in het HPRT1-gen die een overproductie van urinezuur veroorzaakt, wat jichtachtige symptomen en urinewegstenen veroorzaakt, naast neurologische aandoeningen.

Vijf onafhankelijke mutaties in het hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT) gen werden geïdentificeerd bij een gedeeltelijk HPRT-tekort patiënt met jicht en bij vier patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan.

Veel verschillende mutaties door het hele coderende gebied van HPRT bij patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan zijn beschreven, waaronder enkelvoudige basissubstituties, gedeeltelijke of volledige deleties van het gen, geninserties of endoduplicatie van exonen.

De novo purine biosynthese is bestudeerd in lymfocytcelijnen afkomstig van patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan die tekort hebben aan hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HGPRT), in in vitro differentierende erytroleukemische celijnen gekloond uit cellen kenmerkend voor virus-geïnduceerde muisleukemie, en in mutante hamster cellen die tekort hebben aan amidofosforibosyltransferase.

Mutatie in het HGPRT-structureel gen bij het Lesch-Nyhan-syndroom zoals aangegeven door antigenische activiteit en terugkeer van het enzymtekort.

Hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase: kenmerken van het mutant enzym in erytrocyten van patiënten met het Lesch-Nyhan syndroom.

Testen op dragerschap van mutaties in families met het Lesch-Nyhan syndroom: frequentie van HPRT-mutaties en mutatieanalyse met perifere bloed T-lymfocyten.

Adenosine transport in HPRT-deficiënte lymfocyten van patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan.

Moleculaire karakterisering van een deletie in het HPRT1-gen bij een patiënt met het Lesch-Nyhan syndroom.

Moleculaire beschrijving van drie macrodeleties en een Alu-Alu recombinatie-gemedieerde duplicatie in het HPRT-gen bij vier patiënten met de ziekte van Lesch-Nyhan.

Genetische basis van hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase tekort bij een patiënt met het Lesch-Nyhan syndroom (HPRTFlint).

Moleculaire karakterisering van twee deletie-incidenten met Alu-sequenties, één nieuwe basissubstitutie en twee mogelijke hotspots mutaties in het hypoxanthine fosforibosyltransferase (HPRT) gen bij vijf patiënten met het Lesch-Nyhan syndroom.

Southern-analyse toont een grote deletie aan op de locus van hypoxanthine fosforibosyltransferase bij een patiënt met het Lesch-Nyhan syndroom.

MicroRNA-gemedieerde dysregulatie van neurale ontwikkelingsgenen bij HPRT-tekort: aanwijzingen voor de ziekte van Lesch-Nyhan?

Moleculaire basis van hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase tekort bij een patiënt met het Lesch-Nyhan syndroom.

Productie van een model voor het Lesch-Nyhan syndroom in muizen die tekort hebben aan hypoxanthine fosforibosyltransferase.

Het Lesch-Nyhan syndroom is een zeldzame X-gebonden recessieve aandoening van het purinemetabolisme geassocieerd met een vrijwel volledig tekort aan het enzym hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT).

Normaal gespliced HPRT mRNA werd gekwantificeerd door real-time PCR in deze patiënt, in controlegezonde personen, en in twee patiënten met Lesch-Nyhan met splice-mutaties die exon 4 (patiënt B) en exon 8 (patiënt C) uitsluiten, die klinisch een Lesch-Nyhan ziekte fenotype hadden. Een kleine hoeveelheid normaal gespliced HPRT mRNA werd in alle patiënten gevonden.

De ziekte van Lesch-Nyhan (LND) wordt veroorzaakt door het ontbreken van hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase (HPRT) activiteit. Mutaties in het HPRT1-gen vertonen variabiliteit in type en locatie binnen het gen, en bij bepaalde patiënten is de coderende sequentie van HPRT normaal en kan het moleculaire defect niet worden gevonden.

Puntmutaties in het HPRT-gen bij drie patiënten met jichtige artritis en één patiënt met Lesch-Nyhan zijn geïdentificeerd door peptidesequencing. Zes grote genherstructureringen zijn geïdentificeerd in Lesch-Nyhan HPRT-genen.

Bij twee andere mutanten die het Lesch-Nyhan syndroom veroorzaken, was een deel van het HPRT-gen verwijderd, en RNA-splicing ontbrak in beide mutanten.


Wat is de methyldonor van histonmethyltransferasen?

Answer: De belangrijkste methyldonor van histonmethyltransferasen (HMT's) is S-adenosyl-L-methionine (SAM, AdoMet).

Hoewel SAMe een methyldonor is, is MTA een remmer van methylatie. SAMe kan spontaan omgezet worden in MTA, dus het effect van exogeen SAMe kan gemedieerd worden door MTA.

Op basis van bekende SET-domeinstructuren beïnvloeden de mutaties waarschijnlijk ofwel het lysine-substraatbindingszakje, de bindingsplaats voor de adenosylmethionine-methyldonor, of een kritisch tyrosine dat wordt voorspeld te interageren met de epsilon-aminogroep van het substraatlysine.

Ook remt S-adenosylhomocysteïne of methyldonortekort RIZ1 en andere H3 lysine 9 methylatie-activiteiten.

Angiospermen synthetiseren S-methylmethionine (SMM) uit methionine (Met) en S-adenosylmethionine (AdoMet) in een unieke reactie gekatalyseerd door Met S-methyltransferase (MMT). SMM dient als methyldonor voor Met-synthese uit homocysteïne, gekatalyseerd door homocysteïne S-methyltransferase (HMT).

Planten synthetiseren S-methylmethionine (SMM) uit S-adenosylmethionine (AdoMet) en methionine (Met) via een unieke reactie en gebruiken, net als andere organismen, SMM als methyldonor voor Met-synthese uit homocysteïne (Hcy).

AtHMT-1 en -2 gebruiken beide l-SMM of (S,S)-AdoMet als methyldonor in vitro en hebben een hogere affiniteit voor SMM.

Wanneer het serineresidu gemuteerd is naar glutaminezuur, wat het gefosforyleerde serineresidu nabootst, vertoont het gemuteerde CARM1 een verminderde capaciteit om de methyldonor adenosylmethionine te binden en een verminderde histonmethylatie-activiteit.

S-adenosylmethionine (SAMe), de belangrijkste methyldonor voor DNA- en histonmethylatie, werd gedurende 1 maand met ethanol toegediend om de effecten van ethanol op de rattenlever te modificeren.

Om te onderzoeken of tumorgroei afhankelijk is van de enzymatische activiteit van Ezh2, ontwikkelden we een krachtige en selectieve kleine molecuulremmer, EI1, die de enzymatische activiteit van Ezh2 remt door directe binding aan het enzym en competitie met de methylgroepdonor S-Adenosylmethionine.

Het enzym was in staat methylgroepen over te dragen op geselecteerde lysineresiduen in een substraat-eiwit met gebruik van S-adenosyl-l-methionine (SAM) als methyldonor.

SAM is de belangrijkste methylgroepdonor voor methyltransferasen om DNA, RNA, eiwit, metabolieten of fosfolipide-doelsubstraten te modificeren.

Om de enzymatische activiteit van vSET in vivo te controleren met een ontworpen S-adenosyl-l-methionine (SAM) analoog als methyldonor cofactor, hebben we structuurgeleide ontwerp, synthese en karakterisering uitgevoerd van orthogonale vSET methyltransferase mutant/SAM analoog paren met behulp van een "bump-and-hole" strategie.

Eiwitlysinemethyltransferasen zijn belangrijke regulatoren van epigenetische signalering.

Een van de goed bestudeerde post-translationele modificaties, argininemethylatie, wordt gekatalyseerd door eiwitargininemethyltransferasen (PRMT's) met SAM als methyldonor.

Het gezuiverde cytochroom kan fungeren als methylacceptor voor een methyltransferase-activiteit in het celextract die S-adenosylmethionine als methyldonor gebruikt.

Dit enzym gebruikt S-adenosyl-L-methionine als methyldonor.


Hoe worden human accelerated regions (HAR) gedefinieerd?

Answer: Human accelerated regions (HAR) worden gedefinieerd als eerder langzaam evoluerende regio's van het genoom die het snelst zijn geëvolueerd langs de menselijke lijn. Dit zijn genomische regio's die behouden zijn gebleven onder gewervelden maar die substituties hebben opgebouwd in de menselijke lijn met een versnelde snelheid.

Dit identificeerde Human Accelerated Region 1 (HAR1), een snel evoluerende cis-antisense locus die specifiek wordt getranscribeerd in het zenuwstelsel

We hebben een rangschikking opgesteld van regio's in het menselijk genoom die een significante evolutionaire versnelling vertonen


Carbapenemase-producerende gram-negatieve bacteriën vormen een groot gezondheidsprobleem vanwege hun resistentie tegen antibiotica.
Noem de meest voorkomende carbapenemases die worden gevonden in Enterobacteriaceae.

Answer: De meest voorkomende carbapenemases in Enterobacteriaceae zijn OXA-48, KPC, VIM, NDM, IMP, SME, NMC, GES, IMI en MBL.

De meest voorkomende carbapenemases in Enterobacteriaceae waren OXA-48, KPC en VIM-1; bij P. aeruginosa was dit VIM-2 en bij A. baumannii OXA-23.

bla(IMP), bla(VIM), bla(SPM), bla(SIM) en bla(GIM), en van bla(KPC), bla(NDM) en bla(OXA-

Detectie van NDM-1, VIM-1, KPC, OXA-48 en OXA-162 carbapenemases door matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry.

De Check-MDR CT102 DNA-microarray maakt detectie mogelijk van de meest voorkomende carbapenemases (NDM, VIM, KPC, OXA-48 en IMP)

63 KPC-producers, 47 MBL-producers en 31 KPC- en MBL-producers

OXA-48 producers werden slecht gedetecteerd, maar alle systemen detecteerden betrouwbaar isolaten met KPC en de meeste met metallo-carbapenemases.

Producers van IMP-, VIM- en KPC-type carbapenemases met hoge resistentieniveaus tegen cefalosporines en carbapenems werden gedetecteerd bij 1x10(1) CFU/ml. De OXA-48 producers werden niet gedetecteerd op ChromID ESBL-medium tenzij ze ESBLs co-exprimeerden, terwijl carbapenemase-producerende isolaten met MIC's van <4 microg/ml niet werden gedetecteerd op CHROMagar KPC-medium.

De meest voorkomende carbapenemase was KPC-2 of -3 (73 stammen), gevolgd door VIM-1 (14), IMP-1 (11), SME-2 (5) en NMC-A (1). Alle serine carbapenemases werden gedetecteerd in de Verenigde Staten, terwijl MbetaL-producerende stammen werden geïsoleerd in Europa. Carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae vertoonden hoge resistentiepercentages tegen de meeste geteste antimicrobiële middelen.

Met deze methode werden isolaten die KPC, GES, Sme, IMI en NMC-A carbapenemases produceren succesvol onderscheiden van die welke andere klassen beta-lactamases produceren.

KPC-2 en KPC-3 waren de meest voorkomende carbapenemases (24 isolaten, 20,2%) i

K. pneumoniae stammen met bekende KPC (n = 31) of VIM (n = 20) carbapenemases

Carbapenemases, waaronder Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC), zijn wijdverspreid onder klinische isolaten in de familie Enterobacteriaceae.

Uitbraak van vim-1-carbapenemase-producerende Enterobacter cloacae op een pediatrische intensive care unit.

De opkomst van pediatrische infecties veroorzaakt door carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae is een kritisch probleem omdat ze resistent zijn tegen de meeste β-lactam antibiotica.

SME-2-producerende S. marcescens werden geïsoleerd in de regio New York City, Texas en Ohio, terwijl NMC-A werd gevonden in één E. cloacae-stam uit New York. Daarentegen waren metallo-beta-lactamases prevalent in Europa. IMP-1-producerende E. cloacae (11 isolaten) werden gedetecteerd in Turkije, terwijl VIM-1-producerende stammen werden gevonden in Italië (Enterobacter spp.) en Griekenland (Klebsiella pneumoniae).

en verschillende eenvoudige bevestigingsmethoden die het mogelijk maken bacteriën te herkennen die klasse A carbapenemases produceren, waaronder KPC, Sme, IMI, NMC-A en GES,


Hoe worden GRB's (Genomic Regulatory Blocks) gedefinieerd?

Answer: Genomische regelgevende blokken (GRB's) zijn chromosomale regio's die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regelgevende inputs voor één doelsgen in het gebied. De doelsgenen zijn meestal transcriptiefactoren die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling en differentiatie. GRB's bevatten vaak uitgebreide genwoestijnen, evenals extra 'bystander'-genen die verweven zijn met HCNE's maar waarvan de expressie en functie niet gerelateerd zijn aan die van het doelsgen.

Reporter-inserties distaal van zebravis-ontwikkelingsregelgevende genen pax6.1/2, rx3, id1 en fgf8 en miRNA-genen mirn9-1 en mirn9-5 herhalen de expressiepatronen van deze genen, zelfs als ze zich binnen of voorbij bystander-genen bevinden, wat suggereert dat het regelgevende domein van een ontwikkelingsregelgevend gen kan uitstrekken tot in en voorbij aangrenzende transcriptie-eenheden. We noemden deze chromosomale segmenten genomische regelgevende blokken (GRB's).

We presenteren bewijs dat microsyntenie behouden is gebleven om grote arrays van sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) intact te houden. Deze arrays overspannen sleutelgenen voor ontwikkelingsregulatie en vormen genomische regelgevende blokken (GRB's).

We beschreven recentelijk GRB's in gewervelden, waarbij de meeste HCNE's functioneren als enhancers en HCNE-arrays complexe expressieprogramma's van hun doelsgenen specificeren.

Hoewel de genvolgorde in hox- en andere genclusters al lang bekend staat als geconserveerd vanwege gedeelde regelgevende sequenties of overlappende transcriptie-eenheden, bevatten de chromosomale gebieden die via insertie-hotspots zijn gevonden slechts één of enkele ontwikkelingsregelgevende genen evenals fylogenetisch niet-verwante genen. We hebben deze regio's genomische regelgevende blokken (GRB's) genoemd en tonen aan dat ze ten grondslag liggen aan het fenomeen van geconserveerde syntenie door alle gesequendeerde gewervelde genomen heen.

De doelsgenen zijn meestal transcriptiefactoren die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling en differentiatie.

GRB's bevatten vaak uitgebreide genwoestijnen, evenals extra 'bystander'-genen die verweven zijn met HCNE's maar waarvan de expressie en functie niet gerelateerd zijn aan die van het doelsgen.

We tonen bewijs dat GRB-doelsgenen eigenschappen hebben die hen onderscheiden van hun bystanders evenals andere genen in het genoom: langere CpG-eilanden, een hoger aantal en ruimere spreiding van alternatieve transcriptiestartplaatsen, en een onderscheidende samenstelling van transcriptiefactor-bindingsplaatsen in hun kern-/nabije promotors.

GRB-doelen zijn genen met een aantal unieke kenmerken die waarschijnlijk de oorzaak zijn van hun vermogen om te reageren op regelgevende inputs van zeer grote afstand.

Genomische regelgevende blokken zijn chromosomale regio's die worden overspannen door lange clusters van sterk geconserveerde niet-coderende elementen die gewijd zijn aan langafstandsregulatie van ontwikkelingsgenen, waarbij vaak andere, niet-verwante genen worden geïmmobiliseerd in langdurige syntenische arrangementen.

Specifiek bespreken we de recent ontdekte genomische regelgevende blokken die wij beschouwen als de belangrijkste eenheden van de evolutie van het gewervelde genoom en die dienen als fundamenten waarop evolutionaire innovaties worden gebouwd via sequentie-evolutie en insertie van nieuwe cis-regelgevende elementen.

We tonen aan dat deze LD-blokken sterk geconserveerde niet-coderende elementen bevatten en overlappen met de genomische regelgevende blokken van de transcriptiefactorgenen HHEX, SOX4 en IRX3.

Met behulp van een vergelijkende genomica-benadering om het lot van genomische regelgevende blokken (GRB's) te reconstrueren en exonele overblijfselen te identificeren die de verdwijning van hun gastheergenen na genoomduplicatie (WGD) in teleosts hebben overleefd, ontdekken we een set van 38 kandidaat cis-regelgevende coderende exonen (RCE's) met voorspelde doelsgenen.

Ze zijn daarom functioneel gerelateerd aan een aantal sleutel-eiwitcoderende ontwikkelingsgenen, die genomische regelgevende blokken (GRB's) vormen met arrays van sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) die functioneren als langafstands-enhancers die gezamenlijk de expressie van hun doelsgenen reguleren.

In dit artikel onderzoeken we daarom systematisch het regelgevende landschap rond geconserveerde zelf-getranscribeerde miRNA's (ST miRNA's), met hun eigen bekende of computationeel afgeleide promotors, door de kenmerken van GRB-doelsgenen te analyseren.

Op basis van deze resultaten gebruikten we zowel een verhoogde HCNE-dichtheid in de genomische nabijheid als de aanwezigheid van een bivalente promotor om 29 vermeende GRB-doel-miRNA's/miRNA-clusters te identificeren, waarvan meer dan twee derde bekend is om een rol te spelen tijdens ontwikkeling en differentiatie.

Bovendien omvatten deze voorspellingen miRNA's van de miR-9-familie, die de enige experimenteel geverifieerde GRB-doel-miRNA's zijn.

Een subset van de geconserveerde miRNA-loci die we onderzochten vertoont typische kenmerken van GRB-doelsgenen, wat mogelijk gedeeltelijk hun complexe expressieprofielen tijdens de ontwikkeling verklaart.

Ontwikkelingsgenen worden gereguleerd door complexe, verafgelegen cis-regelgevende modules (CRM's), die vaak genomische regelgevende blokken (GRB's) vormen die geconserveerd zijn onder gewervelden en insecten.

We hebben GRB's geassocieerd met Iroquois homeobox-genen onderzocht in 39 metazoën.

Door sequentieconservatie, genexpressiegegevens, genfunctie, epigenetische markeringen en andere genomische kenmerken te integreren, leveren we uitgebreid bewijs dat veel geconserveerde oude koppelingen (1) de gecoördineerde transcriptie van naburige genen omvatten, of (2) genomische regelgevende blokken (GRB's) waarin transcriptie-enhancers die ontwikkelingsgenen controleren, zijn opgenomen binnen nabijgelegen bystander-genen.

Aangezien de meeste van hen voorkomen als clusters nabij potentiële doelsgenen, is de database georganiseerd langs twee hiërarchische niveaus: individuele UCNE's en ultra-geconserveerde genomische regelgevende blokken (UGRB's).

Gedetailleerde synteniekaarten tussen het menselijk genoom en andere genomen worden geleverd voor alle UGRB's.

Deze elementen zijn georganiseerd als grote clusters, zogenaamde genregelgevende blokken (GRB's) rond sleutelontwikkelingsgenen.

Het Sonic Hedgehog (Shh) genomische regelgevende blok (GRB) is een van de best functioneel gekarakteriseerde voorbeelden, met verschillende discrete enhancers gerapporteerd binnen zijn introns, uitgestrekte upstream gen-vrije regio en naburige genen (Lmbr1 en Rnf32).

ACHTERGROND: Genomische regelgevende blokken (GRB's) zijn chromosomale regio's die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regelgevende inputs voor één doelsgen in het gebied.


Wat is het gen dat vaak gemuteerd is bij Multiple endocriene neoplasie 2 (MEN2) en Hirschsprung-ziekte?

Answer: Het Ret-gen kan zowel mutaties met functiewinst vertonen bij MEN2-kanker als functieverliesmutaties bij Hirschsprung-ziekte.

Onze resultaten bevestigen verder dat genonderzoek van alle relevante RET-exonen een krachtig hulpmiddel is bij de behandeling van MEN2-patiënten,

We identificeerden RET-mutaties in zeven van de 13 MTC's: vijf RET-positieve gevallen vertoonden een mutatie in exon 16 (M918T) en twee een mutatie in exon 10 (C618S en C620S). In vier van de RET-positieve gevallen was de mutatie erfelijk, waarvan er drie naar verluidt geassocieerd waren met een multiple endocriene neoplasie type 2 (MEN2) syndroom, namelijk MEN2A (C618S), MEN2A/familiaire MTC (FMTC) (C620S) en MEN2B (M918T).

RET-genmutatie brengt een risico op MEN2 en MTC met zich mee in alle etnische groepen in Zuid-Afrika

Mutatiescreening van het RET-gen identificeerde een veelvoorkomende mutatie (C618R) in alle 8 (7 FMTC en 1 MEN2A)

Genmutatie op de RET-620 positie brengt een significant risico met zich mee en kan deel uitmaken van een gerichte onderzoek naar risicogebieden bij HSCR

Activerende germinale RET-mutaties worden aangetroffen bij patiënten met familiaire medullaire schildkliercarcinoom (FMTC) en multiple endocriene neoplasie (MEN) types 2A en 2B, terwijl inactiverende germinale mutaties voorkomen bij patiënten met Hirschsprung-ziekte (HSCR). Het doel van deze studie was het evalueren van genotype-fenotype correlaties van de vaak besproken Tyr791Phe-mutatie in exon 13 van het RET proto-oncogen. Screening van drie groepen patiënten werd uitgevoerd (276 families met medullair schildkliercarcinoom (MTC), 122 families met HSCR en 29 patiënten met feochromocytoom). We vonden deze mutatie in 3 families met schijnbaar sporadische MTC, 3 families met FMTC/MEN2, 1 patiënt met feochromocytoom en 3 families met HSCR.

Multiple endocriene neoplasie type 2 (MEN2) is een erfelijke, autosomaal-dominante aandoening veroorzaakt door schadelijke mutaties binnen het RET proto-oncogen. MEN2 RET-mutaties zijn voornamelijk heterozygote, missense sequentieveranderingen gevonden in RET-exonen 10, 11 en 13-16

Medullair schildkliercarcinoom (MTC) komt zowel sporadisch voor als in de context van autosomaal dominant overervende multiple endocriene neoplasie type 2 (MEN2) syndromen: MEN2A, MEN2B en familiaire medullaire schildkliercarcinoom (FMTC), die worden veroorzaakt door activerende germinale mutaties in het RET proto-oncogen.

De germinale mutatie werd gedetecteerd door systematische genetische screening van het RET proto-oncogen, wat nuttig is voor genetische counseling over het potentiële risico op HSCR en MTC bij andere familieleden. Deze familie kan worden toegevoegd aan de kleine wereldwijde groep van families met MEN2A/FMTC-HSCR.

Germinale mutaties van het RET proto-oncogen zijn de onderliggende oorzaak van de MEN2-syndromen en een deel van de gevallen van HSCR. In dit verslag beschrijven we een nieuwe familie waarbij de MEN2- en HSCR-fenotypes geassocieerd zijn met een enkele C620S puntmutatie op een van de cysteïnecodons van het extracellulaire domein van het RET proto-oncogen.

Medullair schildkliercarcinoom (MTC) komt zowel sporadisch voor als in de autosomaal dominant overervende multiple endocriene neoplasie (MEN) type 2 syndromen. Het onderscheid tussen echt sporadische MTC en een nieuwe mutatie in een familiair geval is belangrijk voor het toekomstige klinische beheer van zowel de patiënt als de familie. Het susceptibiliteitsgen voor MEN 2 is het RET proto-oncogen.


Wat zijn de klinische kenmerken van geïsoleerde Non-compaction cardiomyopathie?

Answer: De klinische kenmerken van geïsoleerde Non-compaction cardiomyopathie zijn een overmatig verdikte endocardiale laag met diepe intertrabeculaire recessen (met een verhouding van niet-gecompact myocardium tot gecompact myocardium >2), hartfalen, syncope, ventriculaire aritmieën, beroerte, pulmonale hypertensie, volledig linker bundeltakblok, sick sinus syndroom en paroxysmale supraventriculaire tachycardie

Non-compaction cardiomyopathie is een zeldzame aandoening veroorzaakt door het stoppen van de myocardiale compactie tijdens de embryogenese, wat leidt tot een niet-gecompacteerde endocardiale laag met uitgesproken hypertrabeculatie en diepe recessen.

De presentatie was hartfalen bij 53% van de proefpersonen, syncope bij 20%, ventriculaire aritmieën bij 13% en beroerte bij 7%. De linker ventrikel eind-diastolische diameter was 66 ± 11 mm en de geschatte ejectiefractie was 27 ± 10%. Apicale en/of midden-ventrikel segmenten van de linker ventrikel waren in alle gevallen betrokken. Pulmonale hypertensie was aanwezig bij 40%.

Prominente hypertrabecularisatie (verhouding van niet-gecompacteerd tot gecompact myocardium >2) in de apicale en midden linker ventrikel segmenten is typisch voor non-compaction cardiomyopathie.

Geïsoleerde ventriculaire non-compaction of non-compaction cardiomyopathie (NCCM) wordt gekenmerkt door een overmatig verdikte endocardiale laag met diepe intertrabeculaire recessen, die doen denken aan het myocardium tijdens de vroege embryogenese.

Plotselinge hartdood (waaronder 1 die plaatsvond tijdens follow-up) werd gerapporteerd bij 7 familieleden (17,5%, 7/40). LVNC werd gediagnosticeerd bij 10 van de 33 familieleden (30,3%) en hartvergroting werd vastgesteld bij 3, hartfalen bij 2, volledig linker bundeltakblok bij 3, ernstig sick sinus syndroom (SSS) behandeld met permanente pacemakerimplantatie bij 1 en paroxysmale supraventriculaire tachycardie behandeld met radiofrequente ablatieprocedure bij 1 van deze 10 LVNC-patiënten.


Wat is STARR-seq?

Answer: STARR-seq is een methode om direct en kwantitatief de enhanceractiviteit te beoordelen voor miljoenen kandidaten uit willekeurige DNA-bronnen, wat screens mogelijk maakt over hele genomen. Wanneer toegepast op het Drosophila-genoom, identificeert STARR-seq duizenden celtypespecifieke enhancers over een breed continuüm van sterktes, koppelt differentiële genexpressie aan verschillen in enhanceractiviteit, en creëert een genoomwijde kwantitatieve enhancerkaart. Deze kaart onthult de zeer complexe regulatie van transcriptie, met meerdere onafhankelijke enhancers voor zowel ontwikkelingsregulatoren als ubiquitair tot expressie komende genen. STARR-seq kan worden gebruikt om enhanceractiviteit te identificeren en kwantificeren in andere eukaryoten, inclusief mensen.

We ontwikkelden een methode genaamd STARR-seq om direct en kwantitatief de enhanceractiviteit te beoordelen voor miljoenen kandidaten uit willekeurige DNA-bronnen, wat screens mogelijk maakt over hele genomen. Wanneer toegepast op het Drosophila-genoom, identificeert STARR-seq duizenden celtypespecifieke enhancers over een breed continuüm van sterktes, koppelt differentiële genexpressie aan verschillen in enhanceractiviteit, en creëert een genoomwijde kwantitatieve enhancerkaart. Deze kaart onthult de zeer complexe regulatie van transcriptie, met meerdere onafhankelijke enhancers voor zowel ontwikkelingsregulatoren als ubiquitair tot expressie komende genen. STARR-seq kan worden gebruikt om enhanceractiviteit te identificeren en kwantificeren in andere eukaryoten, inclusief mensen.

Genoomwijde kwantitatieve kaarten van enhanceractiviteit geïdentificeerd door STARR-seq.

We gebruikten STARR-seq, een recent ontwikkelde enhancer-screeningstest, en ecdysone-signaaltransductie in twee verschillende Drosophila-celtypes om genoomwijde hormoonafhankelijke kaarten van enhanceractiviteit af te leiden.


In welke genomische posities is de histonvariant macroH2A verrijkt?

Answer: macroH2A1 is verrijkt op het inactieve X-chromosoom in vrouwelijke zoogdiercellen, waar het functioneert om genstilstand te handhaven. De getranscribeerde regio's van de meeste actieve genen zijn uitgeput van macroH2A, vaak in scherp gelokaliseerde domeinen die een uitputting van 4-voudig of meer tonen ten opzichte van bulk muizenleverchromatine. Deze repressieve activiteit van macroH2A wordt verder ondersteund door de substantiële en relatief uniforme macroH2A1 verrijking langs het inactieve X-chromosoom, die gemiddeld 4-voudig is. Naast lokalisatie naar het MCB, hoopt macroH2A zich op in een perinucleaire structuur gecentreerd rond het centrosoom

Hoewel macroH2A1-nucleosomen wijdverspreid zijn over het genoom, varieert hun lokale concentratie over een bereik van 100-voudig of meer

De getranscribeerde regio's van de meeste actieve genen zijn uitgeput van macroH2A1, vaak in scherp gelokaliseerde domeinen die een uitputting van 4-voudig of meer tonen ten opzichte van bulk muizenleverchromatine

Deze repressieve activiteit wordt verder ondersteund door de substantiële en relatief uniforme macroH2A1 verrijking langs het inactieve X-chromosoom, die gemiddeld 4-voudig is

mH2A1 colocaliseert consequent met een heterochromatine marker (H3K27me2; histon H3 getrimethyleerd op lysine 27) en mH2A2 met een euchromatine marker (H3K4me3; histon H3 getrimethyleerd op lysine 4)

Vergelijkbare resultaten werden gevonden voor het L41-gen, met verrijking van mH2A in het promotorgebied.

Door gebruik te maken van zeer specifieke antilichamen tegen mH2A1 en stabiele HEK 293 cellijnen die ofwel groene fluorescerende eiwit (GFP)-mH2A1 of GFP-H2A tot expressie brengen, vonden we dat het Xi-chromosoom ongeveer 1,5 keer meer mH2A1 bevat dan de autosomen

De gegevens tonen aan dat mH2A1 uniform verdeeld is over het gehele Xi-chromosoom.

Interessant is dat een sterkere mH2A1 verrijking langs het pseudoautosomale X-chromosoomgebied werd waargenomen bij beide geslachten.

macroH2A1-nucleosomen waren verrijkt op endogene MLV's, met de hoogste verrijking aan het 5'-uiteinde van pro-pol

macroH2A1 is verrijkt op het inactieve X-chromosoom in vrouwelijke zoogdiercellen, waar het functioneert om genstilstand te handhaven.

We vonden dat macroH2A1 uitgeput was in de getranscribeerde regio's van actieve genen

In tegenstelling hiermee was macroH2A1 geconcentreerd op het inactieve X-chromosoom, in overeenstemming met onze eerdere immunofluorescentiestudies.

Deze resultaten ondersteunen de hypothese dat macroH2A's functioneren als transcriptierepressoren

Rekening houdend met de eigenschappen van macroH2A ten opzichte van chromatinestructuur en -dynamiek en zijn rol in genrepressie suggereren onze gegevens dat de verhoogde expressie van macroH2A en de hypermethylatie van DNA die optreedt bij winteracclimatisatie een belangrijke rol spelen bij de reorganisatie van chromatinestructuur en de regulatie van genexpressie tijdens de fysiologische aanpassing aan een koudere omgeving

Inactivatie is een meerstapsproces dat een groot niet-coderend RNA genaamd XIST omvat, een verscheidenheid aan epigenetische modificaties van chromatine, en veranderingen in eiwitsamenstelling zoals verrijking van de histonvariant macroH2A

Een van de verschillende kenmerken die het chromatine van het inactieve X-chromosoom (Xi) verwerft, is verrijking voor de kern-histon H2A variant macroH2A binnen een distincte nucleaire structuur die een macrochromatine lichaam (MCB) wordt genoemd

Naast lokalisatie naar het MCB hoopt macroH2A zich op in een perinucleaire structuur gecentreerd rond het centrosoom

De centrosomale pool van macroH2A1 hoopt zich op in aanwezigheid van een remmer van het 20S proteasoom.

Hoewel het MCB oplost tijdens de late S-fase en G2 voordat het zich opnieuw vormt in late G1, blijft macroH2A1 geassocieerd tijdens mitose met specifieke regio's van het Xi, inclusief het X-inactivatiecentrum


Beïnvloedt amiodaron de schildklierhormoonreceptoren in het myocardium?

Answer: Ja

AM en Dron beïnvloedden de TR-expressie in het RA op vergelijkbare wijze door de expressie van TRalpha 1 en beta 1 met ongeveer 50% te verlagen

In de LVW verlaagden AM en Dron TRbeta 1 en, interessant genoeg, verhoogde AM TRalpha 1.

Zowel bij behandelde als onbehandelde muizen had TRalpha2 mRNA de hoogste dichtheid in het muizenhart, terwijl TRbeta2 mRNA de laagste dichtheid had. Amiodaron reguleerde dosisafhankelijk de niveaus van TRalpha1 en beta1 mRNA omlaag in vergelijking met de controle.

Amiodaron subtype reguleert selectief de TR mRNA-niveaus in het muizenmyocardium op een dosisafhankelijke manier omlaag.

Western blot-analyse toonde geen verandering in de expressie van het ThR-eiwit.

Amiodaron en T3 reguleerden respectievelijk T3R alpha 1, T3R beta 1, T3R beta 2 (p < 0,05) omlaag, maar beïnvloedden de niveaus van T3R alpha 2 niet. Amiodaron en T3, samen toegevoegd, reguleerden T3R alpha 2 en T3R beta 1 (p < 0,05) omhoog in vergelijking met amiodaron of T3 alleen.


Van welke sequentie is de Alu-herhaling afkomstig?

Answer: De aanwezigheid van Alu-achtige structurele motieven ondersteunt de hypothese van de monofyletische oorsprong van Alu- en B1-herhalingen, d.w.z. van een gemeenschappelijk 7SL RNA-afgeleid retroposerend monomerelement.

De oorsprong van Alu-subfamilies in menselijke populaties kan gerelateerd zijn aan de evolutie van het Y-chromosoom.

De oorsprong van Alu-afgeleide minisatellieten lijkt te zijn gemedieerd door korte flankherhalingen, zoals eerst voorgesteld door Haber en Louis.

Ten slotte stellen wij voor dat de oorsprong van Alu-subfamilies in menselijke populaties mogelijk gerelateerd is aan de evolutie van het Y-chromosoom.

Onze analyse geeft aan dat ongeveer 60 miljoen jaar geleden, vóór de divergentie van prosimianen, vrije linker- en rechtermonomeren een Alu-heterodimeer vormden dat verbonden was door een 19-nucleotide-lange A-rijke linker.

De aanwezigheid van Alu-achtige structurele motieven ondersteunt de hypothese van de monofyletische oorsprong van Alu- en B1-herhalingen, d.w.z. van een gemeenschappelijk 7SL RNA-afgeleid retroposerend monomerelement.

Alu-elementen zijn elk een dimer van vergelijkbare, maar niet identieke fragmenten met een totale grootte van ongeveer 300 bp, en zijn afkomstig van het 7SL RNA-gen.


Afwijking in welke wervelregio is belangrijk bij het Bertolotti-syndroom?

Answer: De lumbosacrale wervelregio is betrokken bij het Bertolotti-syndroom. De lumbosacrale overgangswervel is een anatomische variatie van de vijfde lendenwervel waarbij een vergrote dwarsuitsteeksel een gewricht of fusie kan vormen met het heiligbeen of het darmbeen. Patiënten klagen vaak over hardnekkige ischias die ontstaat door inklemming van de zenuwwortel extraforaminaal door compressie veroorzaakt door het vergrote dwarsuitsteeksel.

Bertolotti-syndroom (BS), een vorm van lumbago bij lumbosacrale overgangswervels, is een belangrijke oorzaak van lage rugpijn bij jonge patiënten.

Veelvoorkomende oorzaken van rugpijn waren het ipsilaterale L5-S1 facetgewricht, neoarticulatie, het SI-gewricht en schijfaandoeningen.

Patiënten met het Bertolotti-syndroom hebben karakteristieke lumbosacrale afwijkingen en vaak ernstige ischias.

Wij suggereren dat de hardnekkige ischias bij dit syndroom kan ontstaan door inklemming van de zenuwwortel extraforaminaal door compressie veroorzaakt door het vergrote dwarsuitsteeksel.

Radiofrequente sensorische ablatie als behandeling voor symptomatische unilaterale lumbosacrale overgangspseudarticulatie (Bertolotti-syndroom): een casusrapport.

Bij haar werd een verlengd rechter L5 dwarsuitsteeksel gevonden dat articuleerde met de sacrale ala (Bertolotti-syndroom).

De lumbosacrale overgangswervel is een anatomische variatie van de vijfde lendenwervel waarbij een vergroot dwarsuitsteeksel een gewricht of fusie kan vormen met het heiligbeen of het darmbeen. De associatie van deze variant met lage rugpijn en de verandering in de biomechanische eigenschappen van de lendenwervelkolom wordt het Bertolotti-syndroom genoemd.

Radiografisch onderzoek toonde een abnormale vergroting van het linker dwarsuitsteeksel van de vijfde lendenwervel die een pseudartrose vormde met de onderliggende ala van het heiligbeen.

Overgangswervels van de lumbosacrale regio en lage rugpijn: diagnostische valkuilen en behandeling van het Bertolotti-syndroom.

Het Bertolotti-syndroom is een wervelkolomaandoening die wordt gekenmerkt door het voorkomen van een congenitale lumbale dwarsmega-apofyse in een overgangswervellichaam dat gewoonlijk articuleert met het heiligbeen of het darmbeen.

Het wordt gekenmerkt door een vergroot dwarsuitsteeksel bij de meest caudale lendenwervel met een pseudoarticulatie van het dwarsuitsteeksel en de sacrale ala.

Het Bertolotti-syndroom wordt gekenmerkt door abnormale vergroting van het dwarsuitsteeksel/de dwarsuitsteeksels van de meest caudale lendenwervel die kunnen articuleren of fuseren met het heiligbeen of darmbeen en geïsoleerde L4/5 schijfaandoeningen kunnen veroorzaken.

Casusrapport van chirurgisch behandelde mechanische lage rugpijn van het facetgewricht contralateraal aan een unilaterale abnormale lumbosacrale articulatie (Bertolotti-syndroom).

Het Bertolotti-syndroom is mechanische lage rugpijn geassocieerd met deze overgangssegmenten.

Herhaalde fluoroscopisch geleide injecties wezen op een symptomatisch L6-S1 facetgewricht contralateraal aan een abnormale lumbosacrale articulatie.

Wij hebben 16 patiënten met het Bertolotti-syndroom chirurgisch behandeld (chronische, aanhoudende lage rugpijn en radiografisch gediagnosticeerde overgangslendenwervel).

Overgangswervels van de lendenwervelkolom.

Het Bertolotti-syndroom verwijst naar de associatie van rugpijn met lumbosacrale overgangswervels.


Waar staat iBAQ voor in proteomische analyse?

Answer: iBAQ staat voor intensiteitsgebaseerde absolute kwantificering.

intensiteitsgebaseerde absolute kwantificering (iBAQ)


Wat is het belangrijkste doelwit van de anti-aritmische werking van flecainide?

Answer: Flecainide is een klasse 1c antiaritmicum dat werkt door het blokkeren van natriumkanalen en wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van supraventriculaire aritmieën.

Flecainide is een natriumkanaalblokker met minimale verwachte effecten op ventriculaire repolarisatie.

Flecainide, een klasse I antiaritmicum, remt Na(+) en RyR2-kanalen en voorkomt CPVT.

flecainide, een klasse I antiaritmicum, verbetert de linker ventrikel drukgradiënt (LVPG) of symptomen bij patiënten met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM).

Flecainide is een klasse 1c antiaritmicum dat werkt door natriumkanalen te blokkeren om de intracardiale geleiding te verminderen en wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van supraventriculaire aritmieën.

Flecainide is een klasse 1C antiaritmicum dat vooral wordt gebruikt voor de behandeling van supraventriculaire aritmieën.

Flecainide vermindert de frequentie van vonken en golven in intacte rat cardiomyocyten bij therapeutisch relevante concentraties, maar het mechanisme betreft een vermindering van I(Na) in plaats van directe remming van de ryanodine receptor (RyR2).


Beïnvloedt schildklierhormoon het cardiale remodeleren?

Answer: TH beïnvloedt cardiale remodelering

Het doel van dit korte artikel is om nieuwe ontwikkelingen te belichten in het begrip van de cardioprotectieve rol van schildklierhormoon bij het terugdraaien van regulerende netwerken die betrokken zijn bij nadelige cardiale remodelering.

Schildklierhormoonreceptor α1 (TRα1) blijkt cruciaal te zijn voor de rijping van cardiomyocyten en voor de cellulaire reactie op stress. TRα1 verandert tijdens post-ischemische cardiale remodelering, maar de fysiologische betekenis van deze reactie is niet volledig begrepen.

AMI induceert een downregulatie van schildklierhormoonsignalering en farmacologische remming van TRα1 onderdrukt de post-ischemische cardiale functie verder.

Deze bevindingen onthullen cruciale rollen voor Dio3 in hartfunctie en remodelering, wat pathofysiologische implicaties kan hebben voor menselijke restrictieve cardiomyopathie.

Toediening van TH na AMI voorkwam weefselhypothyreoïdie en resulteerde in verminderde expressie van beta-MHC, toegenomen wandverdikking en genormaliseerde wandspanning, terwijl stretch-geïnduceerde p38 MAPK-activatie toenam. We concluderen dat diabetes post-ischemische cardiale remodelering verergert en dat weefselhypothyreoïdie mogelijk betrokken is bij deze reactie.

Schildklierhormoon kan het diabetische myocard gunstig remodeleren na een acuut myocardinfarct.

Eerder is aangetoond dat regulatoren van fysiologische groei zoals schildklierhormoon (TH) het post-ischemische myocard gunstig kunnen remodeleren.

Acute myocardinfarct bij diabetische ratten resulteert in downregulatie van TH-receptoren met belangrijke fysiologische gevolgen. TH-behandeling voorkomt deze reactie en verbetert de cardiale hemodynamiek.

TH beïnvloedt cardiale remodelering door reperfusieschade te beperken en, in latere stadia, door tijdsafhankelijke veranderingen in de geometrie van de hartkamers te induceren.

Bovendien kan toediening van TH pathologische hypertrofie omzetten in fysiologische hypertrofie. Deze effecten zijn het resultaat van gunstige cellulaire remodelering.

Schildklierhormoon (TH) is cruciaal bij de differentiatie van hartcellen (regulering van contractiele eiwitten en celgeometrie) en dit effect zou therapeutisch benut kunnen worden om het proces van dedifferentiatie, dat ten grondslag ligt aan postischemische cardiale remodelering, terug te draaien.

TH-behandeling keert gedeeltelijk cardiale disfunctie om bij ratten met oud myocardinfarct door gunstige veranderingen in de geometrie van de hartkamers en expressie van myosine-isoformen. Schildklierhormoon lijkt, in tegenstelling tot huidige behandelingen, een paradigma van therapeutische interventie die gericht is op het herstellen van cardiale geometrie en kan een nieuwe effectieve behandeling voor hartfalen blijken.

Veranderingen in de schildklierhormoon (TH)-TH-receptoren (TRs) as treden op tijdens post-infarct cardiale remodelering en lijken bij te dragen aan het cardiale foetale fenotype. TH kan het post-infarct hart "heropbouwen" door het foetaal-achtige patroon van contractiele eiwitexpressie te voorkomen, wandspanning te normaliseren en de geometrie van de hartkamers te optimaliseren.

TH reguleert, naast zijn "klassieke" effecten op cardiale contractiliteit en hartritme, verschillende intracellulaire signaalroutes die gerelateerd zijn aan stressreacties en cardiale remodelering.

Belangrijker nog, experimentele en klinische studies tonen aan dat TH ischemische schade kan beperken, cardiale remodelering kan verminderen en de cardiale hemodynamiek kan verbeteren.

Schildklierhormoon vermindert cardiale remodelering en verbetert de hemodynamiek vroeg na acuut myocardinfarct bij ratten.

Toediening van schildklierhormoon kort na infarct vermindert cardiale remodelering en verbetert de myocardiale prestatie significant.

Eerder is aangetoond dat schildklierhormoon cardiale remodelering in falende harten kan terugdraaien door de myocardiale wandspanning te verminderen als gevolg van unieke veranderingen in de vorm van hartspiercellen.


Wat is het effect van ROS op cycline B1?

Answer: Productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) kan groeistilstand veroorzaken bij de G2-M controlepunt van de celcyclus, deels door deregulatie van de expressie van cycline B1.

De huidige studie werd uitgevoerd om te bepalen of sulforafaan-afgeleide reactieve zuurstofsoorten (ROS) groeistilstand en apoptose kunnen veroorzaken in menselijke blaaskanker 5637 cellen. Onze resultaten tonen aan dat de verminderde levensvatbaarheid van 5637 cellen door sulforafaan te wijten is aan mitotische arrestatie, maar niet aan de G2-fase. De sulforafaan-geïnduceerde mitotische arrestatie correleerde met een inductie van cycline B1 en fosforylering van Cdk1, evenals een gelijktijdige toename van het complex tussen cycline B1 en Cdk1.

Verdere mechanistische studies toonden aan dat inductie van apoptose geassocieerd is met celcyclusarrest in de G2/M-fase, verhoogde productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), verminderde mitochondriale membraanpotentiaal (MMP), vrijlating van cytochroom c (Cyto c) en apoptose-inducerend factor (AIF) van mitochondriën naar cytosol, opregulatie van Bax, p21 en p53, en downregulatie van Bcl-2, cycline B1 en cycline-afhankelijke kinase 1 (CDK1).

LDH-remming door oxamaat induceerde G2/M celcyclusarrest via downregulatie van het CDK1/cycline B1 pad en bevorderde apoptose door versterking van mitochondriale ROS-productie. N-acetylcysteïne, een specifieke ROS-vanger, blokkeerde significant het groeiremmende effect geïnduceerd door oxamaat.

Evenals DICO induceerde G2/M celcyclusarrest en apoptose via een ROS-gemedieerd mitochondriaal pad.

Ondertussen werden ook veranderingen in cycline A en B1, p-CDK1 en p-cdc25c niveaus waargenomen als reactie op DICO-behandeling.

Butyraat (> 2 mM) remde de expressie van cdc2, cdc25C en cyclineB1 mRNA's en verminderde de niveaus van Cdc2, Cdc25C en cyclineB1 eiwitten in GFs, bepaald met RT-PCR en western blotting respectievelijk. Dit toxische effect van butyraat was geassocieerd met de productie van ROS.

Bovendien induceerde costunolide celcyclusarrest in de G2/M-fase via afname van Cdc2, cycline B1 en toename van p21WAF1 expressie,

Daarnaast had costunolide een lichte inductie van ROS-productie.

Deze studie suggereerde dat G2/M celcyclusarrest werd getriggerd door ROS/NO-productie met regulatie van p53, p21, celcyclus 25C (Cdc25C), Cdc2 en cycline B1, welke voorkomen kon worden door remmers van proteïne tyrosine kinase (PTK) activiteit genisteïne of JNK-remmer SP600125.

Andere G(2)/M regulerende moleculen zoals Cdc25C, Cdk1, cycline B1 werden downgereguleerd door DIM.

Blokkering van ROS-productie door N-acetylcysteïne beschermt de cellen tegen DIM-gemedieerd G(2)/M arrest en apoptose.

Samengevat suggereren deze bevindingen dat emodin-gemedieerde oxidatieve schade (DNA-schade) gebaseerd op ROS-productie en ER-stress gebaseerd op de niveaus van GADD153 en GRP78, die fungeren als een vroege en upstream verandering in de celdoodcascade naar caspase- en mitochondriële afhankelijke signaalroutes, mitochondriale disfunctie veroorzaakt door modulatie van Bcl-2 en Bax, mitochondriale cytochroom c vrijlating en caspase-activatie, wat uiteindelijk leidt tot apoptose in SCC-4 cellen.

In deze studie leidde behandeling van menselijke tongkanker SCC-4 cellen met verschillende concentraties emodin tot G2/M arrest door verhoogde expressie van p21 en Chk2 maar geremde cycline B1 en cdc2;

Verdere onderzoeken toonden aan dat de remming van celgroei door plumbagine ook duidelijk was in een naakte muizenmodel. Blokkade van de celcyclus was geassocieerd met verhoogde niveaus van p21 en verminderde hoeveelheden cycline B1, cycline A, Cdc2 en Cdc25C.

We vonden ook dat de productie van ROS een cruciale mediator is in plumbagine-geïnduceerde remming van celgroei.

IOA toonde effectieve remming van celgroei door het induceren van G(2)-M fase arrest en apoptose in kankercellen. Verdere onderzoeken toonden aan dat de remming van celgroei door IOA ook duidelijk was in een naakte muizenmodel. Celcyclusblokkade was geassocieerd met verhoogde niveaus van p21 en verminderde hoeveelheden cycline B1, cycline A, cdc2 en cdc25C.

We vonden ook dat de productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) een cruciale mediator is in IOA-geïnduceerde remming van celgroei.


Zijn er HCV-replicatie-inhibitoren beschikbaar?

Answer: Chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat ernstige complicaties veroorzaakt, zoals levercirrose en hepatoma. Kleine interfererende RNA's (siRNA's) en korte haarspeld-RNA's (shRNA's) zijn gerapporteerd om genexpressie aanzienlijk te onderdrukken. HCV lijkt een geschikte kandidaat voor doelwitten van siRNA's, aangezien HCV een positief enkelstrengs RNA-virus is en repliceert in het cytoplasma. Op basis van resultaten zijn er tegenwoordig enkele HCV-replicatie-inhibitoren zoals GS-563253, PSI-6130, NA-808, BMS-790052, GS-9132 en BMS-788329.

Hier rapporteren we de ontdekking van de eerste kleine-molecuul HCV-infectiviteit-inhibitor, GS-563253, ook wel HCV infectiviteit-inhibitor 1 (HCV II-1) genoemd.

Resistentie tegen mericitabine (prodrug van HCV NS5B polymerase-inhibitor PSI-6130) is zeldzaam en wordt veroorzaakt door de NS5B S282T-mutatie.

We testten het vermogen van NA808 om de enzymatische activiteit van SPT te remmen in FLR3-1 replicon cellen.

De SPT-remmer NA808 voorkomt replicatie van HCV-genotypen 1a, 1b, 2a, 3a en 4a in gekweekte hepatocyten en in muizen met gehumaniseerde lever.

Vaniprevir (fase III klinische onderzoeken) en MK-5172 (fase II klinische onderzoeken) zijn twee krachtige antivirale verbindingen die de NS3/4A protease targeten.

De behandeling van hepatitis C-virus (HCV) infectie is aanzienlijk verbeterd met de goedkeuring van de eerste twee HCV NS3/4A protease-inhibitoren, telaprevir (Incivek) en boceprevir (Victrelis).

Combinatietherapie met telaprevir en BMS-788329 (NS5A-inhibitor) verminderde het serum HCV RNA tot ondetecteerbare niveaus. De aanwezigheid van een NS3-V36A telaprevir-resistentiemutatie resulteerde in een slechte respons op telaprevir-monotherapie, maar toonde een significante HCV-reductie wanneer telaprevir werd gecombineerd met BMS-788329. Echter, een BMS-788329-resistente stam ontstond in lage frequentie. Infectie met een BMS-788329-resistente NS5A-L31V-mutatie leidde snel tot het verkrijgen van een aanvullende NS5A-Y93A-mutatie die telaprevir-resistentie veroorzaakte tijdens combinatietherapie.

HCV NS5A replicatiecomplex-inhibitoren, geïllustreerd door Daclatasvir (BMS-790052), vertegenwoordigen een nieuwe klasse van DAA.

ACH-806 (of GS-9132) is een nieuwe, kleine-molecuul remmer specifiek voor hepatitis C-virus (HCV).

Telaprevir en boceprevir zijn de eerste twee protease-inhibitor (PI) DAA's die zijn goedgekeurd voor combinatietherapie met pegyleerd interferon (PEG-IFN) en ribavirine (RBV).

Symmetrische bidentaatstructuur van de NS5A-inhibitor BMS-790052, een reeks nieuwe monodentate moleculen werden ontworpen.

In vitro is boceprevir actiever dan telaprevir tegen het HCV G3 NS3/4A enzym in celgebaseerde en biochemische assays en tegen G3-isolaten in replicon-assays.

Alisporivir is het meest geavanceerde gastheertargetende antiviraal in klinische ontwikkeling. Alisporivir blokkeert HCV-replicatie door de peptidyl-prolyl isomerase-activiteit van het overvloedige gastheercytosolische eiwit, cyclophiline A, te neutraliseren.

Interessant is dat de NS5A-inhibitor daclatasvir (BMS-790052) binnen 6 uur na toediening een daling van serum HCV RNA-niveaus veroorzaakte van ongeveer twee ordes van grootte.


Geef voorbeelden van hoe moleculaire transporters bijdragen aan multiresistentie tegen geneesmiddelen bij bacteriën.

Answer:
MDR-effluxpompen begonnen relatief recent klinische problemen te veroorzaken, parallel aan het uitgebreide gebruik van antibiotica in de geneeskunde en als supplementen in diervoeders. Onze analyses geven echter aan dat deze MDR-effluxpompen niet zijn ontstaan door recente mutaties in genen die transporters coderen en hun substraatspecificiteit veranderden.

In plaats daarvan worden dergelijke MDR-pompen gecodeerd binnen de genomen van vrijwel alle micro-organismen, dus deze genen zijn aanwezig en hoeven alleen geactiveerd te worden om problematisch te worden. Bovendien heeft laterale genoverdracht tussen bacteriën vaak plaatsgevonden, vooral voor plasmide-gecodeerde systemen, wat suggereert dat dergelijke genen vrij gemakkelijk kunnen worden verkregen, zelfs als ze aanvankelijk niet aanwezig zijn. Ten slotte, hoewel mutaties die transporteurs in staat stellen op verschillende soorten substraten te werken zeldzaam zijn, wijzen experimenten en fylogenetische analyses erop dat eenvoudige puntmutaties de specificiteit van een bepaalde transporter gemakkelijk kunnen vernauwen of verbreden naar een enkele klasse verbindingen (bijv. suikers, aminozuren of geneesmiddelen).

Een van de veelvoorkomende mechanismen van multiresistentie in eukaryote cellen is de actieve efflux van een breed scala aan xenobiotica via ATP-bindende cassette (ABC) transporters.

Over het algemeen was de fylogenetische diversiteit van As-resistente bacteriën in grondwater zeer beperkt in vergelijking met stilstaande en stromende wateren. Ten slotte ondersteunen onze moleculaire gegevens de hypothese dat horizontale genoverdracht van ars in arsenicum-bevattende zoetwateromgevingen niet beperkt is tot nauw verwante genomen, maar ook plaatsvindt tussen bacteriën die evolutionair ver van elkaar verwijderd zijn, wat aangeeft dat dergelijke genetische gebeurtenissen kunnen worden beschouwd als een bron van microbiële resistentie tegen arsenicum-toxiciteit.

Wij veronderstellen dat de RND-transporter All3143 en het voorspelde membraanfusie-eiwit All3144, als homologen van respectievelijk E. coli AcrB en AcrA, belangrijke spelers zijn bij antibioticaresistentie in Anabaena sp. PCC 7120.

Deze waarnemingen suggereren een fysiologische associatie tussen c-di-AMP en de MDR-transporters en ondersteunen het model dat MDR-transporters de secretie van c-di-AMP mediëren om de peptidoglycaan-synthese te reguleren als reactie op celwandschade.

Onze gegevens suggereren dat SmbFT daadwerkelijk een immuniteitsfunctie vertoont en bescherming biedt tegen Smb en structureel vergelijkbare lantibiotica.

Deze studie geeft aan dat het tetA-gen de gevoeligheid voor tigecycline in Salmonella spp. op een laag niveau verlaagt. Met aanvullende resistentiemechanismen kunnen stammen die tetA dragen de grenswaarde voor tigecyclineresistentie bereiken.

Effluxpompremmers kunnen de belangrijkste AcrAB-TolC in Salmonella-effluxsystemen remmen, die de belangrijkste effluxpompen zijn die verantwoordelijk zijn voor multiresistentie bij Gram-negatieve klinische isolaten.

(RND)-type effluxtransporters spelen de hoofdrol in intrinsieke resistentie tegen verschillende antimicrobiële middelen in veel gramnegatieve bacteriën. Hier schatten we 12 RND-type effluxtransporter-genen in Vibrio parahaemolyticus.


Wat is de minimale genoomopbouw?

Answer: De identificatie van de essentiële genen van bacteriën en het minimale genoom voor het vrijlevende cellulaire leven kan inzicht geven in de oorsprong, evolutie en essentie van levensvormen. Het vakgebied van de synthetische biologie streeft ernaar om engineeringprincipes toe te passen op de biologie om zo nieuwe biologische systemen te produceren. Een benadering om dit doel te bereiken is de genoomgestuurde celengineeringbenadering, die zoekt naar functionerende minimale genomen in van nature voorkomende micro-organismen, die vervolgens als sjabloon voor toekomstige systemen kunnen worden gebruikt. Momenteel is er nog geen prototypisch minimaal genoom ontdekt.

Als een belangrijk aandachtspunt binnen de synthetische biologie heeft het bouwen van een minimale kunstmatige cel veel discussies opgeleverd. Een synthetische minimale cel zal een geschikt chassis bieden om functionele synthetische onderdelen, apparaten en systemen te integreren met functies die doorgaans niet in de natuur voorkomen. Het ontwerpen en construeren van een functioneel minimaal genoom is een cruciale stap bij het bouwen van zo'n cel/chassis, aangezien alle celactiviteiten terug te voeren zijn op het genoom.

Het vakgebied van de synthetische biologie streeft ernaar om engineeringprincipes toe te passen op de biologie om zo nieuwe biologische systemen te produceren. Een benadering om dit doel te bereiken is de genoomgestuurde celengineeringbenadering, die zoekt naar functionerende minimale genomen in van nature voorkomende micro-organismen, die vervolgens als sjabloon voor toekomstige systemen kunnen worden gebruikt. Momenteel is er nog geen prototypisch minimaal genoom ontdekt.

De identificatie van de essentiële genen van bacteriën en het minimale genoom voor het vrijlevende cellulaire leven kan inzicht geven in de oorsprong, evolutie en essentie van levensvormen.

De minimale set bacteriële genen omvat de genetische elementen die nodig zijn voor het overleven van een geconstrueerde bacterie op een rijk medium. Deze set wordt geschat op 300-350 eiwitcoderende genen. Een manier om een organisme met zo'n minimaal genoom nog verder te vereenvoudigen, is door de aminozuursamenstelling van zijn eiwitten te beperken.

Een centrale onderneming in de synthetische biologie (SB) is de zoektocht naar het 'minimale genoom'. Echter, 'minimale sets' van essentiële genen zijn sterk contextafhankelijk en in alle tot nu toe gesequencede prokaryotische genomen is geen enkel eiwitcoderend gen volledig geconserveerd. Bovendien voegt het gebrek aan consensus binnen het vakgebied over welke eigenschappen een gen echt essentieel maken, een extra aspect van variatie toe. Daarom blijft een universeel minimaal genoom ongrijpbaar.

Het concept van de minimale cel vertegenwoordigt een pragmatische benadering van de vraag hoeveel genen minimaal nodig zijn om een cel te laten functioneren. Dit is een nuttige manier om een onderdelenlijst op te stellen en is succesvoller geweest dan pogingen om een minimale genenset voor het leven af te leiden door het genenrepertoire van de laatste universele gemeenschappelijke voorouder te reconstrueren, aangezien weinig genen terug te voeren zijn op deze hypothetische voorouderlijke staat.


Is cocaïnegebruik geassocieerd met een verhoogd risico op intracerebrale bloeding?

Answer: Cocaïnegebruik wordt geassocieerd met een verhoogde incidentie van intracraniële bloedingen, waarschijnlijk door drukverhogingen.

Beroerte bij crack-cocaïneverslaafden wordt steeds meer erkend.

Er waren significante verschillen tussen crack-cocaïnegevallen en controles in leeftijd (48,7 jaar versus 55 jaar) (P = 0,0001), mannelijk geslacht (65,6% versus 40,9%) (odds ratio's, OR = 1,64, 95% BI 1,22-2,21), arteriële hypertensie (61,1% versus 83,9%) (OR = 0,30, 95% BI 0,15-0,60), hypercholesterolemie (18,7% versus 68,5%) (OR = 0,10, 95% BI 0,05-0,21), diabetes (20,9% versus 41,9%) (OR = 0,36, 95% BI 0,19-0,70), roken (70,6% versus 29%) (OR = 5,86, 95% BI 3,07-11,20), ischemische beroerte (61,3% versus 79,6%) (OR = 0,40, 95% BI 0,21-0,78), en intracerebrale bloeding (33,3% versus 17,2%) (OR = 3,03, 95% BI 1,53-6,00).

Intracerebrale bloeding (ICH) is een goed erkende complicatie van recreatief cocaïnegebruik.

ICH komt vaker voor bij mensen die momenteel cocaïne gebruiken, mogelijk door acute pieken in de bloeddruk.

Intracerebrale bloeding bij cocaïnegebruikers.

Cocaïnegebruik en hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor intracerebrale bloeding bij jonge Afro-Amerikanen.

Cocaïnegebruik (OR 6,1, 95% BI 3,3-11,8), hypertensie (OR 5,2, 95% BI 3,2-8,7) en alcoholgebruik (OR 1,9, 95% BI 1,1-3,3) waren onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op ICH.

Cocaïnegebruik is temporeel geassocieerd met neurovasculaire complicaties, waaronder het scheuren van intracerebrale aneurysma's.

Chronisch cocaïnegebruik lijkt patiënten met toevallige neurovasculaire anomalieën te predisponeren om zich eerder in hun natuurlijke geschiedenis te presenteren dan vergelijkbare niet-cocaïnegebruikers.

Acute intoxicatie met cocaïne of methamfetamine kan bijdragen aan de vorming en ruptuur van een bessenaneurysma door het veroorzaken van tijdelijke hypertensie en tachycardie.

Hoewel het exacte mechanisme van de vorming van bessenaneurysma's onduidelijk blijft, wijst onderzoek erop dat de groei en ruptuur van het aneurysma worden verergerd door hypertensie en tachycardie, beide farmacologische bijwerkingen van cocaïne en methamfetamine.

De hoge frequentie van hypertensie, hypertensieve intracerebrale bloeding en lacunair infarct bij jonge zwarte patiënten met beroerte suggereert versnelde hypertensieve arteriolaire schade, mogelijk door slechte controle van hypertensie.

Cocaïne-geïnduceerde intracerebrale bloeding: analyse van predisponerende factoren en mechanismen die hemorragische beroertes veroorzaken.

Hypertensieve cardiovasculaire ziekte (HCVD) was significant hoger bij personen met intracerebrale bloeding dan bij degenen met aneurysmaruptuur. Onze bevindingen suggereren dat HCVD predisponeert tot cocaïne-geïnduceerde intracerebrale bloeding.

Intracerebrale bloeding geassocieerd met cocaïnemisbruik.

Gezien de huidige epidemie van cocaïneverslaving moet cocaïnetoxiciteit worden overwogen in de differentiële diagnose van intracerebrale bloeding.

Een toename van cocaïnegebruik door zwangere vrouwen is geassocieerd met een reeks maternale/fetale cardiovasculaire complicaties. Intracerebrale bloeding is gerapporteerd als een cocaïne-gerelateerde complicatie.

13 patiënten werden geïdentificeerd met neurologische tekorten toe te schrijven aan cocaïnegebruik. Ischemische manifestaties waren het meest voorkomend, voorkomend bij zeven (54%) patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 34,2 jaar. Drie (23%) patiënten hadden subarachnoïdale bloeding en drie (23%) hadden intracerebrale bloeding.

DOEL: Een associatie tussen cocaïnegebruik en beroerte is gerapporteerd, maar weinig studies hebben cocaïne-gerelateerde neurovasculaire ziekte onderzocht met moderne beroertediagnostische technieken.

DOEL: Cocaïne is een oorzaak van intracerebrale bloeding (ICH), maar er zijn geen grote studies die de locatie, pathologie en uitkomst van patiënten met cocaïne-geassocieerde ICH hebben gekarakteriseerd.

Omdat cocaïne- en ecstasymisbruik gerapporteerd is als risicofactor voor ischemische beroerte en fatale hersenbloeding, kan trombo-aspiratie een alternatieve therapie zijn voor trombolyse.

CONCLUSIES: Aneurysmatische SAH kan grotendeels een te voorkomen ziekte zijn bij jongeren en middelbare leeftijd omdat verschillende veelvoorkomende risicofactoren kunnen worden aangepast door medicatie (bijv. hypertensie) of gedragsverandering (bijv. roken, cocaïnegebruik).

DOEL: Het gebruik van cocaïne wordt steeds meer geassocieerd met cerebrovasculaire ziekte, vooral bij jongvolwassenen.

Cocaïnehydrochloride veroorzaakt voornamelijk intracerebrale en subarachnoïdale bloedingen, terwijl crack (freebase) intracraniële bloedingen en ischemische infarcten met gelijke frequentie veroorzaakt.

CONCLUSIES: Deze bevindingen impliceren cocaïnegebruik als een significante risicofactor voor fatale hersenbloeding en kunnen gedeeltelijk de verhoogde incidentie van hemorragische beroerte in sommige druggebruikerscohorten verklaren.

Misbruik van amfetamine, cocaïne en gerelateerde stoffen is een belangrijke risicofactor geworden voor intracerebrale bloeding bij jongvolwassenen.

Beroertes traden op binnen 3 uur na cocaïnegebruik bij 15 patiënten met infarcten en 17 met bloedingen.

We presenteren drie gevallen van intracerebrale bloeding die optraden na cocaïnegebruik (intranasale toediening in twee gevallen en intraveneuze toediening in één geval).


Is miR-21 gerelateerd aan carcinogenese?

Answer: Ja. In verschillende experimentele studies is aangetoond dat miR-21 oncogeen potentieel heeft en significant gedysreguleerd is in talrijke soorten kanker. Daarom is miR-21 nauw verbonden met carcinogenese.

miR-21* en miR-203 waren significant gedysreguleerd (P < 0,05) in PTC-weefsels met BRAFV600E.

Expressies van miRNA's in papillair schildkliercarcinoom en hun associaties met de BRAFV600E-mutatie.

Niveaus van miRNA-21 (miR-21) en miR-106a in maagkankergezwellen waren significant hoger vergeleken met de niveaus in aangrenzende weefsels (P = 0,006 en P = 0,001, respectievelijk). Patiënten met maagkanker hadden significant verschillende niveaus van maagvocht miR-21 en miR-106a vergeleken met patiënten met goedaardige maagaandoeningen (beide P < 0,001).

miR-21-niveaus in maagkankers van het intestinale type waren hoger dan in diffuse (P = 0,003) of gemengde (P < 0,001) maagkankertypen.

MiR-155 en miR-21 waren significant overexpressed in het colonmucosa van IBD-patiënten zonder CRC, maar ook in neoplastische weefsels van IBD-patiënten vergeleken met niet-IBD-controles (p<0,001). Belangrijk is dat bij patiënten met IBD-CRCs de overexpressie van miR-155 en miR-21 zich uitbreidde naar het verre niet-neoplastische mucosa (p<0,001).

Hier hypotheseren we dat overexpressie van miR-155 en miR-21, twee ontstekingsgerelateerde miRNA's die kern MMR-eiwitten targeten, een pre-neoplastische gebeurtenis kan vormen voor de ontwikkeling van MSI IBD-CRCs.

Na toediening bepaalden we de expressies van miR-21, miR-27a, miR-34a, miR-93, miR-143, miR-146a, miR-148a, miR-155, miR-196a, miR-203, miR-205, miR-221 en nucleair factor kappa-light-chain enhancer van geactiveerde B-cellen-1 (Nfκb1), mitogeen-geactiveerde proteïnekinase-8 (Mapk8) en v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoom viraal oncogen homolog (K-ras) genen in de lever van muizen.

Programmed cell death 4 (PDCD4) is een tumorsuppressorgen waarvan de expressie wordt gereguleerd door miR-21.

Consistent met de downregulatie van PDCD4 was miR-21 upregulated in neoplastische vergeleken met niet-neoplastische weefselmonsters.

Expressie van miR-21 (p=0,027), miR-181b (p=0,002) en miR-146b (p=0,021) in tumorweefsel en miR-21 (p=0,003) in niet-kankerachtig weefsel waren geassocieerd met de algehele overleving van patiënten.

We analyseerden de expressie van negen miRNA's (miR-21, miR-127, miR-154, miR-224, miR-323, miR-370, miR-9*, miR-183 en miR-375) door kwantitatieve real-time polymerasekettingreactie in 34 gevallen van sMTC, 6 gevallen van hMTC en 2 gevallen van C-cel hyperplasie (CCH).

MTC en CCH werden beide gekenmerkt door een significante overexpressie van de gehele set miRNA's (de toename was 4,2-voudig voor miR-21, 6,7-voudig voor miR-127, 8,8-voudig voor miR-154, 6,6-voudig voor miR-224, 5,8-voudig voor miR-323, 6,1-voudig voor miR-370, 13-voudig voor miR-9*, 6,7-voudig voor miR-183 en 10,1 voor miR-375, p<0,0001).

De meest frequente veranderingen in miRNA's in CLL-cellen omvatten downregulatie van miR-126, miR-572, miR-494, miR-923, miR-638, miR-130a, miR-181a en miR-181b en upregulatie van miR-29a, miR-660, miR-20a, miR-106b, miR-142-5p, miR-101, miR-30b, miR-34a, miR-let-7f, miR-21 en miR-155.

Resultaten: MTC en CCH werden beide gekenmerkt door een significante overexpressie van de gehele set miRNA's (de toename was 4,2-voudig voor miR-21, 6,7-voudig voor miR-127, 8,8-voudig voor miR-154, 6,6-voudig voor miR-224, 5,8-voudig voor miR-323 en 6,1-voudig voor miR-370, 13-voudig voor miR-9*, 6,7-voudig voor miR-183 en 10,1 voor miR-375, p<0,0001).

We vonden dat de onco-miRNA's miR-21 en miR-221 een verhoogde expressie vertoonden terwijl de lever-specifieke miR-122 was downregulated.

Het doel van deze review was om de mechanismen van verschillende bekende miR te beschrijven, recente studies over oncogene miR (bijv. miR-21, miR-106a en miR-17), tumorsuppressor miR (bijv. miR-101, miR-181, miR-449, miR-486, let-7a) en controversiële rollen van miR (bijv. miR-107, miR-126) bij maagkanker samen te vatten.

MiR-15b en miR-21 waren verschillend tot expressie gebracht in CSF-monsters van patiënten met gliomen, vergeleken met controlegezonde personen met diverse neurologische aandoeningen, inclusief patiënten met primaire CNS-lymfoom en carcinomateuze hersenmetastasen.

Bovendien resulteerde de opname van miR-15b en miR-21 in gecombineerde expressieanalyses in een verhoogde diagnostische nauwkeurigheid met 90% sensitiviteit en 100% specificiteit om patiënten met gliomen te onderscheiden van controlegezonde personen en patiënten met primair CNS-lymfoom.

Veel abnormaal tot expressie gebrachte miRNA's waren gerelateerd aan diverse kankers (bijv. miR-125b, hepatocellulair carcinoom; miR-21, leukemie; miR-16, chronische lymfatische leukemie; miR-192, hypofyseadenomen; miR-199a-3p, ovariumkanker; miR-34a, alvleesklierkanker). Verschillende miRNA's (bijv. miR-34a, miR-21) en eiwitten (bijv. TGM2, NDRG2) die cruciale rollen spelen in levertumorigenese werden voor het eerst aangetroffen als beïnvloed door MC-LR in muizenlever.

Behalve voor miR-21 en miR-206 veranderden de expressieniveaus van alle miRNA's significant tijdens de progressie van CaP.

Daarnaast moduleren dieet en blootstelling aan carcinogenen een aantal microRNA's (miR-16, miR-19b, miR-21, miR-26b, miR-27b, miR-93 en miR-203) die gekoppeld zijn aan canonieke oncogene signaalroutes.

RESULTATEN: Verhoogde miR-21 (HR 2,06, 1,13-3,75), miR-17 (HR 2,00, 1,10-3,61) en miR-155 (HR 2,37, 1,27-4,42) waren geassocieerd met slechtere kankerspecifieke mortaliteit in de Maryland-cohort.

NF-κB target miR-16 en miR-21 in maagkanker: betrokkenheid van prostaglandine E-receptoren.

Expressie van miR-21, miR-29b, miR-34a/b/c, miR-155 en let-7a werd bepaald door kwantitatieve real-time PCR in formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde tumorweefsels van 639 IALT-patiënten.

Deze twee miRNA's zijn eerder geïdentificeerd als overexpressed in MCF-7 borstkankercellen, waarbij miR-21 specifiek betrokken is bij het downreguleren van het tumorsuppressorgen tropomyosine-1.

MicroRNA-21 is betrokken bij ioniserende straling-gepromote levercarcinogenese.

We toonden hier aan dat onder enkele honderden miRNA's, miR-21 de enige was die 6-voudig toenam in hoog-LET IR-gepromote muizenlevertumoren vergeleken met niet-bestralde leverweefsels. We toonden ook aan dat miR-21 upregulated was in menselijke of muizen hepatocyten na blootstelling aan IR, evenals in leverweefsels afkomstig van muizen die aan bestraling van het hele lichaam waren blootgesteld.

Na overexpressie van miR-21 in niet-bestralde, laag-LET of hoog-LET bestraalde menselijke hepatocyten, werden deze cellen tumorvormend in naakte muizen.

METHODEN: We gebruikten deze gecombineerde ISH/IHC-test om een subset van kanker-geassocieerde miRNA's te bestuderen, inclusief miRNA's die vaak op lage (miR-34a en miR-126) en hoge (miR-21 en miR-155) niveaus worden gedetecteerd, in een panel van borstkanker, colorectale kanker, longkanker, pancreas- en prostaatcarcinomen.

De miR-15a, miR-16, miR-143, miR-155 en miR-21 waren upregulated in M059K, en de modulatie van deze miRNA's fluctueerde in M059J-cellen op een tijdsafhankelijke wijze.

Abnormaal verhoogde expressie van miR-21 speelt een significante rol in longcarcinogenese en is een potentieel therapeutisch doelwit in zowel epidermale groeifactorreceptor-mutant als wild-type gevallen.

Daarnaast was hoge miR-21-expressie geassocieerd met significant verminderde 5-jaarsoverleving bij patiënten (hazard ratio, 1,68; 95% CI: 1,04-2,77) in een model gecontroleerd voor leeftijd, geslacht en tumorstadium.

RESULTATEN: Bij adenocarcinoompatiënten was de expressie van miR-21, miR-223, miR-192 en miR-194 verhoogd, terwijl de expressie van miR-203 verlaagd was in kankergezwel vergeleken met niet-kankerachtig weefsel.

Significant was dat verhoogde miR-21-expressie in niet-kankerachtig weefsel van SCC-patiënten en verlaagde niveaus van miR-375 in kankergezwelweefsel van adenocarcinoompatiënten met Barrett's sterk geassocieerd waren met een slechtere prognose.

miR-21, miR-31, miR-130a, miR-146b en miR-377 waren consistent upregulated, terwijl miR-1 en miR-143 downregulated waren in longtumoren ten opzichte van normale longen. In muizen behandeld met VC en die I3C in het dieet kregen, waren de niveaus van miR-21, miR-31, miR-130a, miR-146b en miR-377 verlaagd ten opzichte van muizen die alleen met het carcinogeen werden behandeld.

Verdere studies met miR-21 toonden aan dat fosfatase en tensine homolog, programmed cell death 4 en rijk eiwit met Kazal-motieven potentiële doelwitten zijn voor het oncogene effect van miR-21 en de chemopreventieve activiteit van I3C.

Deze studie onderzoekt het potentiële klinische nut van een inflammatoir genexpressiehandtekening als prognostische biomarker voor colonkanker naast eerder onderzochte miR-21-expressie.

CONCLUSIES: IRS en miR-21-expressie zijn onafhankelijke voorspellers van de prognose van colonkanker en kunnen een klinisch nuttig hulpmiddel bieden om hoogrisicopatiënten te identificeren.

De hoogst tot expressie gebrachte miRNA's in maagkankergezwellen waren miR-20b, miR-20a, miR-17, miR-106a, miR-18a, miR-21, miR-106b, miR-18b, miR-421, miR-340*, miR-19a en miR-658.

Recente bevindingen rapporteren hun betrokkenheid bij haarfollikelmorfogenese (verwijdering van miRNA's uit keratinocyten veroorzaakt diverse defecten, zoals uitpuiling in plaats van invaginatie), bij psoriasis (huid-specifieke expressie van miR-203 en psoriasis-specifieke expressie van miR-146a, miR-21 en miR-125b in de huid), bij auto-immuunziekten die de huid aantasten, zoals SLE en ITP, bij wondgenezing (veranderingen in de expressie van specifieke miRNA's in specifieke fasen van het regeneratieproces), en bij huidcarcinogenese (een nieuw miRNA-handtekening die inductie van miR-21 omvat, een kandidaat oncogene miRNA).

RESULTATEN: Verschillende microRNA's waren verschillend tot expressie gebracht in serieuze ovariumcarcinomen vergeleken met normaal ovariumweefsel, inclusief miR-21, miR-125a, miR-125b, miR-100, miR-145, miR-16 en miR-99a, die elk verschillend tot expressie werden gebracht in >16 patiënten.

Geselecteerd voor validatie waren miR-20a, miR-21, miR-106a, miR-181b en miR-203, en alle 5 waren verrijkt in tumoren van de validatiecohort (P < 0,001). Hogere miR-21-expressie was aanwezig in adenomen (P = 0,006) en in tumoren met meer gevorderde TNM-stadiëring (P < 0,001). In situ hybridisatie toonde aan dat miR-21 op hoge niveaus werd uitgedrukt in colonicarcinomacellen.

Om deze hypothese te testen bestudeerden we de farmacologische rollen van drie microRNA's die eerder bij kankerbiologie betrokken zijn (let-7i, mir-16 en mir-21) en gebruikten we ook in silico methoden om farmacologische microRNA-effecten breder te testen.

Het veranderen van de cellulaire niveaus van let-7i, mir-16 en mir-21 beïnvloedde de potenties van een aantal anticancerogene middelen tot wel 4-voudig. Het effect was het meest prominent bij mir-21, waarbij 10 van 28 cel-medicijnparen significante verschuivingen in groeiremmende activiteit vertoonden. Variërende mir-21-niveaus veranderden de potenties in tegengestelde richtingen afhankelijk van de medicijnklasse; wat aangeeft dat verschillende mechanismen toxische en beschermende effecten bepalen. In silico vergelijking van medicijnpotenties met microRNA-expressieprofielen over het gehele NCI-60-paneel onthulde dat ongeveer 30 microRNA's, inclusief mir-21, zeer significante correlaties vertonen met talrijke anticancerogene middelen.

Daarentegen werd expressie van andere miRNA's op variërende niveaus voornamelijk gedetecteerd binnen luminale epitheelcellen in normaal weefsel; expressie van miR-21 was vaak verhoogd, terwijl die van let-7a verlaagd was in maligne cellen.

We beschrijven een nieuw EMT-specifiek microRNA-handtekening dat inductie van miR-21 omvat, een kandidaat oncogene microRNA geassocieerd met carcinogenese.

Opvallend was de hoge expressie van miR-21 en miR-205.

Recentelijk zijn microRNA's (miRNA's) naar voren gekomen als sleutelactoren in carcinogenese en we toonden aan dat microRNA-21 (miR-21), een oncomiR, vroeg wordt uitgedrukt tijdens PDA.

Deze resultaten gaven aan dat miR-21 een rol speelt in de carcinogenese en metastase van O. viverrini-geassocieerde CCA door het onderdrukken van de functie van PDCD4.

Belangrijk is dat bij patiënten met IBD CRC's de overexpressie van


Wat is de meest voorkomende vorm van hartritmestoornis wereldwijd?

Answer: Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis wereldwijd en heeft een aanzienlijke invloed op morbiditeit en mortaliteit. Het is een belangrijke risicofactor voor beroerte en perifere embolisatie, en het beïnvloedt de hartfunctie. Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis die tot 1-1,5% van de bevolking treft.

Boezemfibrilleren blijft de meest voorkomende hartritmestoornis, en de incidentie neemt toe naarmate de bevolking ouder wordt.

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis.

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis en heeft een significante impact op morbiditeit en mortaliteit.

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis ter wereld, met een grote impact op de volksgezondheid, vooral vanwege het verhoogde risico op beroerte en ziekenhuisopnames.

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis bij patiënten tegenwoordig.

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis wereldwijd en heeft een aanzienlijke invloed op morbiditeit en mortaliteit. Het is een belangrijke risicofactor voor beroerte en perifere embolisatie, en het beïnvloedt de hartfunctie.

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis die tot 1-1,5% van de bevolking treft.

Boezemfibrilleren is de meest voorkomende vorm van hartritmestoornis.

Boezemfibrilleren, de meest voorkomende hartritmestoornis, treft jaarlijks meer dan twee miljoen Amerikanen en gaat gepaard met een verdubbeling van de mortaliteit.

Boezemfibrilleren (AF) wordt geassocieerd met verhoogde morbiditeit en is bovendien de meest voorkomende hartritmestoornis.

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis in de klinische praktijk en gaat gepaard met significante morbiditeit en mortaliteit.


Zijn mutaties in de schildklierhormoonreceptor alfa1 betrokken bij het schildklierhormoonresistentiesyndroom?

Answer: Mutaties in de schildklierhormoonreceptor alfa1 zijn betrokken bij het schildklierhormoonresistentiesyndroom

Mutaties in menselijke TRα1 veroorzaken RTH met kenmerken van hypothyreoïdie in bepaalde weefsels (bijv. skelet, maag-darmkanaal), maar zijn niet geassocieerd met een sterk ontregelde hypofyse-schildklieras.

Klinisch fenotype van een nieuw type schildklierhormoonresistentie veroorzaakt door een mutatie van de TRα1-receptor