Is buikpijn een veelvoorkomend symptoom bij autisme?

Answer: Ja, hoewel er geen precieze gegevens zijn. Er is data die aantoont dat lactasedeficiëntie, niet geassocieerd met darmontsteking of -beschadiging, vaak voorkomt bij autistische kinderen en kan bijdragen aan buikklachten, pijn en waargenomen afwijkend gedrag.

De deelnemers bestonden uit 132 kinderen met ASS en 81 met speciale onderwijsbehoeften (SEN) maar zonder ASS, in de leeftijd van 10-14 jaar plus 82 normaal ontwikkelende (TD) kinderen

De ASS-groep had significant vaker in het verleden overgeven en diarree vergeleken met de TD-groep en meer buikpijn dan de SEN-groep

Veel kinderen met autismespectrumstoornissen (ASS) hebben last van gastro-intestinale problemen zoals diarree, obstipatie en buikpijn

Kinderen met autismespectrumstoornissen (ASS) ervaren hoge percentages angst, problemen met sensorische verwerking en gastro-intestinale (GI) problemen

De resultaten geven aan dat angst, sensorische overgevoeligheid en GI-problemen mogelijk onderling verbonden fenomenen zijn bij kinderen met ASS, en mogelijk gemeenschappelijke onderliggende mechanismen hebben.

Lactasedeficiëntie die niet geassocieerd is met darmontsteking of -beschadiging komt vaak voor bij autistische kinderen en kan bijdragen aan buikklachten, pijn en waargenomen afwijkend gedrag.

Autistisch gedrag gaat vaak gepaard met talrijke verontrustende symptomen van het maagdarmstelsel, zoals buikpijn, obstipatie of diarree.

Informatie over de stoelgangpatronen en darmklachten van kinderen, verzameld via vragenlijsten op 4 weken en op 6, 18, 30 en 42 maanden leeftijd, was beschikbaar voor 12.984 kinderen uit de Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)

Vergelijking van de ASS- en controlegroep gedurende de eerste 3,5 levensjaar toonde geen grote verschillen in stoelgangkleur of consistentie, of in frequentie van diarree, obstipatie, bloed in de ontlasting of buikpijn.

Obstipatie is een veelvoorkomende bevinding bij kinderen met gastro-intestinale symptomen en autisme, met name in het rectosigmoïd colon, vaak met verworven megarectum. Het ontbreken van enige correlatie tussen de klinische geschiedenis en de mate van fecale impactie bij autistische kinderen bevestigt het belang van een buikfoto bij de beoordeling van hun mate van obstipatie.

In een steekproef van 137 kinderen, 24-96 maanden oud, geclassificeerd als autistisch of met ASS volgens de Autism Diagnostic Observation Schedule-Generic, had 24 procent een geschiedenis van ten minste één chronisch gastro-intestinaal symptoom. Het meest voorkomende symptoom was diarree, dat bij 17 procent voorkwam.


Worden cyclophilines overal tot expressie gebracht?

Answer: Ja, cyps (cyclophilines) zijn ubiquitair voorkomende eiwitten van de immunophiline superfamilie.

Cyclophiline van Leishmania donovani (LdCyp) is een ubiquitair voorkomende peptidyl-prolyl cis-trans isomerase.

Cyclophilines (CYPs) en FK506-bindende eiwitten (FKBPs) zijn ubiquitair voorkomende eiwitten die behoren tot de peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase) familie.

Hun brede verspreiding en ubiquitair karakter duiden echter op hun fundamentele belang voor het overleven van planten.

Cyclophilines (Cyps) zijn ubiquitair voorkomende eiwitten die de cis-trans isomerisatie van Pro-amidebindingen beïnvloeden en dus cruciaal zijn voor de vouwing van eiwitten.

FK506-bindende eiwitten (FKBPs) en cyclophilines (CYPs) zijn overvloedige en ubiquitair voorkomende eiwitten die behoren tot de peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (PPIase) superfamilie, welke veel van de stofwisseling reguleren via een chaperonne of een isomerisatie van proline-residuen tijdens de vouwing van eiwitten.

Cyclophiline is een ubiquitair voorkomende peptidyl prolyl cis/trans isomerase die een cruciale rol speelt in vele biologische processen.

De receptor voor cyclosporine is het eiwit cyclophiline, een ubiquitair voorkomende peptidylprolyl isomerase.

Cyps (cyclophilines) zijn ubiquitair voorkomende eiwitten van de immunophiline superfamilie met voorgestelde functies in eiwitvouwing, eiwitafbraak, stressrespons en signaaltransductie.

Cyclophilines zijn vouwhulp-enzymen behorend tot de klasse van peptidyl-prolyl cis-trans isomerases (PPIases; EC 5.2.1.8) die de cis-trans isomerisatie van peptidyl-prolyl bindingen in eiwitten katalyseren. Ze zijn ubiquitair voorkomende eiwitten aanwezig in bijna alle tot nu toe geanalyseerde levende organismen, met uiterst zeldzame uitzonderingen.

Immunophilines zijn ubiquitair voorkomende enzymen verantwoordelijk voor proline-isomerisatie tijdens eiwitsynthese en voor het chaperonneren van verschillende membraaneiwitten.

Cyclophilines (CyPs) zijn een grote klasse van sterk geconserveerde ubiquitair voorkomende peptidyl-prolyl cis-trans isomerases.

Cyclophilines behoren tot de familie van peptidyl-prolyl cis/trans isomerases (PPIases), die ubiquitair en sterk geconserveerde enzymen zijn die in staat zijn Xaa-Pro peptidebindingen cis/trans te isomeriseren.

Oorspronkelijk geïdentificeerd als de cellulaire doelwitten van immunosuppressieve geneesmiddelen, omvatten de immunophilines twee ubiquitair voorkomende eiwitfamilies: de FK-506 bindende eiwitten of FKBPs, en de cyclosporine-bindende eiwitten of cyclophilines.


Zijn adenylylcyclases altijd transmembraaneiwitten?

Answer: Adenylylcyclases bestaan zowel als transmembraan- als oplosbare eiwitten.

Transmembraan adenylylcyclase (tmAC) en oplosbare AC (sAC)

Oplosbare adenylylcyclase (sAC) is een recent erkende bron van het signaalmolecuul cyclisch AMP (cAMP) die genetisch en biochemisch verschilt van de klassieke G-proteïne-gereguleerde transmembraan adenylylcyclases (tmAC's).

transmembraan adenylylcyclases (tmAC's) en oplosbare adenylylcyclase (sAC).

Hier toonden we aan dat zowel transmembraan AC (tmAC) als oplosbare AC (sAC) duidelijk betrokken zijn bij de regulatie van de beweeglijkheid van sperma in de ascidia Ciona intestinalis.

De productie van cAMP in bètacellen wordt niet alleen gemedieerd door transmembraan adenylylcyclases (TMAC's), maar ook door sAC.

In tegenstelling tot tmAC produceert sAC cAMP in verschillende intracellulaire microdomeinen dicht bij specifieke cAMP-doelen, bijvoorbeeld in de kern en mitochondriën.

Oplosbare adenylylcyclase (sAC, ADCY10), de alomtegenwoordige, niet-transmembraan adenylylcyclase, bleek een sleutelrol te spelen in neuronale overleving en axongroei.

Centrale rol van oplosbare adenylylcyclase


Welke histon-trimethylatie is geassocieerd met RNA-splicing?

Answer: Voornamelijk H3K36me3, maar er is enig bewijs dat H3K4me3 ook een rol kan spelen bij splicing

histon H3 lysine 36 tri-methylatie (H3K36Me3) vertoont verschillende patronen rond de knipplaatsen van genen die meerdere polyadenyleringsplaatsen gebruiken in vergelijking met genen die een enkele polyadenyleringsplaats gebruiken.

ChIP-sequencinggegevens die zijn gekoppeld aan overgeslagen exon-gebeurtenissen tonen een correlatie tussen histon H3K36 trimethylatiepieken en overgeslagen exonen, wat suggereert dat epigenetische markeringen deel uitmaken van de regulatie van alternatieve splicing.

Vezf1 interageert met Mrg15/Mrgbp, een eiwit dat H3K36 trimethylatie herkent, wat consistent is met de rol van histonmodificaties op alternatieve spliceplaatsen

H2BK123ub1 is ook een kenmerk van introns in het gistgenoom, en het verstoren van deze modificatie verandert de intragenische distributie van H3 trimethylatie op lysine 36 (H3K36me3), wat functioneel correleert met alternatieve RNA-splicing bij mensen

We onderzochten of er een oorzakelijk verband bestaat tussen splicing en chromatine-modificatie door te vragen of splice-site mutaties de methylatie van histon H3K36 beïnvloeden

splicing kan ook bijdragen aan histonmodificatie,

Genoomwijde analyse van histonmethylatie in menselijke cellijnen en muis primaire T-cellen onthult dat genen met introns bij voorkeur gemarkeerd zijn met histon H3 Lys36 trimethylatie (H3K36me3)

transcriptie en splicing zijn functioneel met elkaar verweven, en dat gemodificeerde nucleosomen met trimethylatie van lysine 36 in histonsubeenheid 3 (H3K36me3) verrijkt zijn bij interne exonen en de downstream omringende intronale regio's van sterk tot expressie gebrachte genen

gemethyleerd H3K4 dient om de competentie van pre-mRNA rijping te faciliteren


Wat was het doel van het FANTOM4-project?

Answer: De internationale Functional Annotation Of the Mammalian Genomes 4 (FANTOM4) onderzoeks-samenwerking had als doel het beter begrijpen van het transcriptienetwerk dat de differentiatie van macrofagen reguleert en het ontdekken van nieuwe componenten van het transcriptoom door middel van een reeks high-throughput experimenten.

De internationale Functional Annotation Of the Mammalian Genomes 4 (FANTOM4) onderzoeks-samenwerking had als doel het beter begrijpen van het transcriptienetwerk dat de differentiatie van macrofagen reguleert en het ontdekken van nieuwe componenten van het transcriptoom door middel van een reeks high-throughput experimenten.

Met behulp van deep sequencing (deepCAGE) mat de FANTOM4-studie de genoomwijde dynamiek van het gebruik van transcriptiestartplaatsen in de menselijke monocytaire cellijn THP-1 gedurende een tijdsverloop van groeistilstand en differentiatie.


Heeft een lage T3 een negatieve invloed op de prognose van patiënten na hartchirurgie?

Answer:
Het low cardiac output syndroom na hartchirurgie voor aangeboren hartafwijkingen wordt geassocieerd met een verlaagde T3
Lage T3-concentraties worden geassocieerd met het optreden van postoperatieve atriumfibrillatie
Lage T3-concentraties correleren omgekeerd met het aantal dagen postoperatieve ziekenhuisopname

Onze bevindingen suggereren dat de ontwikkeling van LCOS na aangeboren hartchirurgie geassocieerd is met verlaagde totale en vrije T3, en verhoogde IL-8 niveaus na 48 uur, en het preoperatieve tT4-niveau is een onafhankelijke voorspeller van LCOS.

Een lage basale fT3-concentratie kan betrouwbaar het optreden van postoperatieve AF voorspellen bij CABG-patiënten.

Een relevante bevinding was dat het aantal dagen postoperatieve ziekenhuisopname (10+/-3 dagen, gemiddelden+/-S.D.) omgekeerd correleerde met de helling van het herstel van de T3-concentratie (P<0,001) of met de oppervlakte onder de plasmacurves van T3 (P=0,024, tijdsbereik 72-144 uur) en de FT3/FT4-ratio (P=0,037, tijdsbereik 72-144 uur) gedurende de postoperatieve periode.


Welke tekortkoming is de oorzaak van het rustelozebenensyndroom

Answer: IJzertekort (lage serumferritine) is een erkende oorzaak van RLS. Verder is in het striatum van personen met rustelozebenensyndroom de dopamine-transporter verminderd, wat leidt tot een verminderde dopaminerge neurotransmissie. Er is ook een rapport van magnesiumtekort als onderliggende oorzaak van RLS.

Homozygotie voor het T-allel van BTBD9 rs9296249 werd geassocieerd met lagere serumferritine

Deze polymorfisme is eerder geassocieerd met RLS, maar niet met lage ijzervoorraden bij bloeddonoren.

IJzertekort is een veelvoorkomende oorzaak van bloedarmoede bij patiënten met eindstadium nierziekte (ESRD). Intravenieuze toediening van ijzer, vooral bij degenen die behandeling met erytropoëse stimulerende middelen (ESA) nodig hebben, is een essentieel onderdeel van de behandeling van bloedarmoede bij ESRD-patiënten. IJzer verbetert het hemoglobine, vermindert de ESA-dosisbehoefte en heeft ook niet-erytropoëtische effecten, waaronder verbetering van de fysieke prestaties, cognitie en verlichting van het rustelozebenensyndroom.

De dopamine-transporter is verminderd in het striatum van personen met rustelozebenensyndroom.

RLS-patiënten hadden significant lagere DAT-binding in het striatum vergeleken met controles bij zowel de dag- als de nachtscans.

Secundaire RLS is een complicatie van de ziekte van Parkinson (PD). Tekort aan ijzer en verminderde remmende functie van het ruggenmerg kunnen leiden tot het optreden van RLS bij PD-patiënten.

De associatie van ijzertekort met koortsstuipen, pica, ademhalingsstilstanden, rustelozebenensyndroom en trombose wordt steeds meer erkend

IJzeruitputting is gebruikelijk bij regelmatige bloeddonoren. Het doel van de studie was om de frequentie en ernst van ijzeruitputting bij regelmatige bloeddonoren te onderzoeken en of intraveneus ijzer effectiever is dan oraal om ijzeruitputting en de symptomen daarvan, vooral rustelozebenensyndroom (RLS), te voorkomen.

De ijzerstatus is slecht bij regelmatige bloeddonoren, rustelozebenensyndroom komt veel voor,

Bovendien lijkt er een verband te zijn tussen ijzertekort en degenen die lijden aan rustelozebenensyndroom (RLS).

Klinische studies hebben het dopaminerge systeem betrokken bij RLS, terwijl anderen hebben gesuggereerd dat het geassocieerd is met onvoldoende niveaus van hersenijzer

IJzertekort wordt geassocieerd met slaapstoornissen bij kinderen; in het bijzonder rustelozebenensyndroom (RLS)

Hier beschrijven we zeven pediatrische RLS-patiënten. Alle ouders van onze patiënten hadden moeite om hun kinderen te laten slapen vanwege prikkelbaarheid, rusteloosheid en veeleisende bedtijdroutines. Alle patiënten vroegen hun ouders om hun voeten in bed te wrijven, en het duurde meer dan een half uur om hen te kalmeren totdat ze in slaap vielen. Hun moeders waren uitgeput door deze nachtelijke routine. Ze beschouwden de routine echter niet als abnormaal, omdat het hun gebruikelijke gedrag was sinds de kindertijd. Sommige ouders waren te overstuur of beschaamd om de symptomen van hun kind goed te beschrijven. Vijf patiënten hadden een duidelijke familiegeschiedenis en niemand had duidelijke periodieke beenbewegingen tijdens de slaap. Alle patiënten vertoonden lage ferritine- en ijzerniveaus en ijzersuppletie was effectief in vijf gevallen.

RLS kan ook secundair zijn aan een aantal aandoeningen, waaronder ijzertekort, zwangerschap en eindstadium nierfalen en mogelijk neuropathie.

De pathogenese van RLS omvat waarschijnlijk de wisselwerking tussen systemisch of hersenijzertekort en verminderde dopaminerge neurotransmissie in de subcortex van de hersenen.

Rustelozebenensyndroom gemanifesteerd door ijzertekort door chronische hemoptoë in cystische fibrose.

Rustelozebenensyndroom (RLS) en periodieke ledemaatbewegingstoornis (PLMD) worden beschouwd als een continuüm van een neurologische slaapstoornis geassocieerd met abnormaal ijzermetabolisme of tekort. Ik beschrijf een geval van RLS en PLMD bij een patiënt met cystische fibrose met ijzertekort door chronische hemoptoë.

IJzertekort in het centraal zenuwstelsel staat bekend om motorische beperkingen en cognitieve tekorten te veroorzaken; recentelijk is gesuggereerd dat het een rol kan spelen in de pathofysiologie van het rustelozebenensyndroom.

Het syndroom wordt steeds vaker gediagnosticeerd, vooral in verband met ijzertekort, tijdens de zwangerschap, bij chronisch nierfalen en bij patiënten met perifere neuropathie.

Klinische, EEG-, elektromyografische en polysomnografische studies bij rustelozebenensyndroom veroorzaakt door magnesiumtekort.


Geef de resultaten van gemuteerde caseïne kinase 1 epsilon weer.

Answer: Mutatie in caseïne kinase 1 epsilon resulteert in een korte circadiane periode, abnormale aanpassing aan lichtcycli en versterkte resetreacties op licht. Mutaties van CK1epsilon gevonden bij borstkanker kunnen Wnt/bèta-catenine onderdrukken evenals de Wnt/Rac-1/JNK en Wnt/NFAT routes bevorderen, waardoor ze bijdragen aan de ontwikkeling van borstkanker via effecten op celadhesie en migratie. Csnk1e reguleert niet alleen de timing van slaap, maar ook de hoeveelheid REM-slaap en de architectuur van NREM-slaap.

Deze resultaten tonen een rol aan voor Csnk1e in het reguleren van niet alleen de timing van slaap, maar ook de hoeveelheid REM-slaap en de architectuur van NREM-slaap, en ondersteunen Csnk1e als een oorzakelijk gen in de slaap QTL op chromosoom 15.

Mutaties van CK1epsilon gevonden bij borstkanker kunnen Wnt/bèta-catenine onderdrukken evenals de Wnt/Rac-1/JNK en Wnt/NFAT routes bevorderen, waardoor ze bijdragen aan de ontwikkeling van borstkanker via effecten op celadhesie en migratie.

Leidt tot een korte circadiane periode, abnormale aanpassing aan lichtcycli en versterkte resetreacties op licht.

We tonen nu aan dat de mutatie resulteert in een verhoogde gevoeligheid voor licht, wat suggereert dat CK1epsilon ook het fotische aanpassingspad reguleert.


Heeft neuroglobine neuroprotectieve eigenschappen bij traumatisch hersenletsel?

Answer: Ja, neuroglobine heeft neuroprotectieve eigenschappen bij traumatisch hersenletsel.

Neuroglobine heeft aangetoonde rijke neuroprotectieve effecten tegen cerebrale hypoxie en heeft daarom het potentieel om de uitkomsten na traumatisch hersenletsel (THL) te beïnvloeden.

Neuroglobine (Ngb) wordt voorgesteld als een neuron-specifiek, hypoxie-responsief, neuroprotectief eiwit.

CONCLUSIE: De verhoogde expressie van neuroglobine bij traumatisch hersenletsel liet ons zien dat neuroglobine een anti-apoptotische werking had in neuronen na het letsel. Het kan de neuron beschermen tegen traumatische stress en secundaire ischemie en hypoxie tijdens de ultra-vroege en acute fasen.

Overexpressie van neuroglobine vermindert de grootte van traumatische hersenletsels bij muizen.

ACHTERGROND: Opeenstapelend bewijs heeft aangetoond dat overexpressie van neuroglobine (Ngb) neuroprotectief is tegen hypoxische/ischemische hersenletsels.

CONCLUSIE: Overexpressie van Ngb verminderde het volume van traumatische letsels, wat mogelijk gedeeltelijk werd bereikt door het verminderen van oxidatieve stress.

Opregulatie van neuroglobine biedt neuroprotectie bij traumatisch hersenletsel.

DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie was het onderzoeken van het expressieniveau van rat neuroglobine (rNGB) na traumatisch hersenletsel (THL) en verder de neuroprotectieve effecten te bestuderen wanneer het werd overexpressed via een adenovirale vector.

CONCLUSIES: NGB werd opgereguleerd bij THL en overexpressie van rNGB had een significante neuroprotectie bij THL.

Deze studie suggereerde dat overexpressie van rNGB een nieuwe strategie kan zijn voor de behandeling van THL.

Verschillende studies lijken aan te geven dat neuroglobine een neuroprotectief middel is wanneer het overexpressed wordt, werkend als een krachtige remmer van oxidatieve en nitrosatieve stress.


Welk genetisch onderzoek wordt aanbevolen voor clopidogrel?

Answer: De aanbevolen genetische test voor clopidogrel is CYP2C19-genotypering.

Deze studie had tot doel de invloed van single nucleotide polymorfismen (SNP's) op het farmacodynamische effect van hoge of standaard doses clopidogrel na percutane coronaire interventie (PCI) te evalueren.

CYP2C19, maar niet PON1 of ABCB1, is een belangrijke bepalende factor voor de farmacodynamische effecten van clopidogrel, zowel vroeg als laat na PCI. Bij patiënten met een hoge OTR geïdentificeerd door plaatjesfunctietesten, levert het CYP2C19-genotype beperkte aanvullende informatie over het risico op aanhoudend hoge reactiviteit bij een onderhoudsdosering van clopidogrel van 150 mg. (Genotype Information and Functional Testing Study [GIFT]; NCT00992420).

Varianten in het CYP2C19-gen beïnvloeden de farmacologische en klinische respons op de standaard onderhoudsdosering van 75 mg clopidogrel per dag. DOEL: Testen of hogere doses (tot 300 mg per dag) de respons op clopidogrel verbeteren bij patiënten met verlies-van-functie CYP2C19-genotypen.

Polymorfismen in het CYP2C19-gen beïnvloeden de farmacokinetiek van clopidogrel. Deze polymorfismen kunnen nuttig zijn om clopidogrel-nonresponders te identificeren die mogelijk baat hebben bij een alternatief antistollingsmiddel zoals prasugrel en ticagrelor. Hoewel beide geneesmiddelen farmacogenomische tests beschikbaar hebben voor klinisch gebruik,

Het CYP2C19*2-allel is een veelvoorkomende genetische variant die geassocieerd wordt met verhoogde incidentie van ernstige ongewenste gebeurtenissen bij personen die clopidogrel krijgen na percutane coronaire interventie (PCI). We gebruikten een nieuwe point-of-care genetische test om dragers van het CYP2C19*2-allel te identificeren en wilden een farmacogenetische benadering van dubbele antistollingsbehandeling na PCI beoordelen.

Het antistollingseffect van clopidogrel is gekoppeld aan de dragersstatus van cytochroom P450 2C19 (CYP2C19). De aanwezigheid van verlies-van-functie en winst-van-functie varianten bleek een gen-doseffect te hebben op de clopidogrelmetabolisme. Genotypering is echter slechts één aspect van het voorspellen van de respons op clopidogrel en er zijn verschillende plaatjesfunctietesten beschikbaar om de plaatjesrespons te meten.

Het cytochroom P450 (CYP) 2C19*2 verlies-van-functie-allel is geassocieerd met een verminderde respons op clopidogrel en een slechtere prognose bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld.

De huidige studie was ontworpen om het voordeel van op maat gemaakte therapie met een hogere onderhoudsdosis volgens CYP2C19-genotypen te evalueren bij patiënten die als nonresponders werden geïdentificeerd en een percutane coronaire interventie ondergingen voor niet-ST-segment elevatie acute coronaire syndromen.

Identificeer genen en mutaties met bekende associaties met ziekte en geneesmiddelrespons.

De patiënt had een heterozygote null-mutatie in CYP2C19 wat wijst op waarschijnlijke clopidogrelresistentie.

Het cytochroom P450 (CYP) 2C19 iso-enzym speelt een belangrijke rol bij de metabolizatie van clopidogrel. Een recent onderzochte CYP2C19*17 allelvariant is gekoppeld aan verhoogde transcriptieactiviteit, wat resulteert in uitgebreide metabolizatie van CYP2C19-substraten, wat kan leiden tot een versterkte plaatjesrespons op clopidogrelbehandeling.

Om genvarianten te identificeren die de respons op clopidogrel beïnvloeden.

Er werd een genome-wide associatiestudie uitgevoerd gevolgd door genotypering van de verlies-van-functie cytochroom P450 (CYP) 2C19*2 variant (rs4244285). Bevindingen in de PAPI-studie werden uitgebreid door de relatie van het CYP2C19*2-genotype met plaatjesfunctie en cardiovasculaire uitkomsten te onderzoeken in een onafhankelijke steekproef van 227 patiënten die een percutane coronaire interventie ondergingen.

Bestaande polymorfismen van de genen die clopidogrelresistentie beïnvloeden, kunnen de plaatjesactivatie beïnvloeden.

Genotypering toonde 7 dragers van zowel het C-allel van P2Y12 als het A-allel van CYP2C19 (groep 1), 14 dragers van het T-allel van P2Y12 en het A-allel van CYP2C19 (groep 2), 17 dragers van het C-allel van P2Y12 en het G-allel van CYP2C19 (groep 3) en 67 dragers van het T-allel van P2Y12 en het G-allel van CYP2C19 (controle).

Om het effect te evalueren van polymorfismen die het clopidogrelmetabolisme beïnvloeden (CYP3A4 IVS10+12G/A en CYP2C19*2) en de P2Y12-receptor (P2Y12 T744C) op het moduleren van plaatjesfunctie bij patiënten met acuut coronair syndroom die dubbele antistollingsbehandeling krijgen.

Om de invloed van het CYP 2C19*2-allel op de respons op clopidogrel te testen.

Genetische polymorfismen beïnvloeden significant de respons op warfarine en clopidogrel.

Een recente klinische studie heeft aangetoond dat patiënten met acute coronaire syndromen (ACS) en het verminderde functie-allel CYP2C19*2 (*2-allel), die worden behandeld met thienopyridines, een verhoogd risico hebben op nadelige hartgebeurtenissen met clopidogrel, maar niet met prasugrel.


Wat is de rol van eteplirsen bij DMD-patiënten?

Answer: AVI-4658 (eteplirsen) induceert het overslaan van dystrofine exon 51 bij patiënten met relevante deleties, herstelt het open leesraam en induceert de expressie van het dystrofine-eiwit na intramusculaire (i.m.) injectie.

Duchenne spierdystrofie (DMD) patiënten die de morpholino splice-switching oligonucleotide AVI-4658 (eteplirsen) gebruiken, die het overslaan van dystrofine exon 51 induceert bij patiënten met relevante deleties, herstelt het open leesraam en induceert de expressie van het dystrofine-eiwit na intramusculaire (i.m.) injectie.

Kwantisering van exon skipping door middel van kwantitatieve reverse-transcriptie polymerase kettingreactie bij Duchenne spierdystrofie patiënten behandeld met het antisense oligomeer eteplirsen.

Morpholino AO om exon 51 over te slaan, eteplirsen (AVI-4658).

Hier beschrijven we de ontwikkeling van een Taqman kwantitatieve (q)RT-PCR assay om exon skipping te kwantificeren en benadrukken het gebruik ervan om de niveaus van exon skipping te bepalen bij DMD-patiënten die intramusculair werden behandeld met een morpholino AO om exon 51 over te slaan, eteplirsen (AVI-4658).

METHODE: DMD-jongens van 7 tot 13 jaar, met bevestigde deleties die corrigeerbaar zijn door het overslaan van exon 51 en het vermogen om 200 tot 400 m te lopen op de 6-minuten wandeltest (6MWT), werden gerandomiseerd voor wekelijkse intraveneuze infusies van 30 of 50 mg/kg/week eteplirsen of placebo gedurende 24 weken (n = 4/groep).

Er was geen significant verschil in het niveau van de dystromirs bij BMD vergeleken met controles. We beoordeelden ook het effect van het herstel van dystrofine op de expressie van de vijf dystromirs in serum van DMD-patiënten die systemisch werden behandeld gedurende 12 weken met het antisense oligomeer eteplirsen dat het overslaan van exon 51 in het dystrofine-gen induceert. De dystromirs werden ook geanalyseerd in spierbiopten van DMD-patiënten die deelnamen aan een klinische studie met een enkele intramusculaire dosis eteplirsen.

We voerden eerder een proof of principle; dosisverhogingsstudie uit bij Duchenne spierdystrofie (DMD) patiënten met gebruik van de morpholino splice-switching oligonucleotide AVI-4658 (eteplirsen) die het overslaan van dystrofine exon 51 induceert bij patiënten met relevante deleties, herstelt het open leesraam en induceert dystrofine-eiwitexpressie na intramusculaire (i.m.) injectie. We tonen nu aan dat deze dystrofine-expressie gepaard ging met een verhoogde expressie van α-sarcoglycaan, β-dystroglycaan (BDG) en – in relevante gevallen – neuronale stikstofmonoxide synthase (nNOS) aan het sarcolemma, elk een component van een andere subcomplex van het dystrofine-geassocieerde glycoproteïnecomplex (DAPC).

DOELSTELLING: In eerdere open-label studies maakte eteplirsen, een phosphorodiamidaat morpholino oligomeer, dystrofineproductie mogelijk bij Duchenne spierdystrofie (DMD) met genetische mutaties die geschikt zijn voor het overslaan van exon 51. De huidige studie gebruikte een dubbelblinde placebo-gecontroleerde protocol om het vermogen van eteplirsen te testen om dystrofineproductie te induceren en de afstand die gelopen wordt op de 6-minuten wandeltest (6MWT) te verbeteren.

DMD-jongens van 7 tot 13 jaar, met bevestigde deleties die corrigeerbaar zijn door het overslaan van exon 51 en het vermogen om 200 tot 400 m te lopen op de 6MWT, werden gerandomiseerd voor wekelijkse intraveneuze infusies van 30 of 50 mg/kg/week eteplirsen of placebo gedurende 24 weken (n = 4/groep). Placebo-patiënten stapten over op 30 of 50 mg/kg eteplirsen (n=2/groep) in week 25; de behandeling was daarna open-label.

De huidige studie gebruikte een dubbelblinde placebo-gecontroleerde protocol om het vermogen van eteplirsen te testen om dystrofineproductie te induceren en de afstand die gelopen wordt op de 6-minuten wandeltest (6MWT) te verbeteren. DMD-jongens van 7 tot 13 jaar, met bevestigde deleties die corrigeerbaar zijn door het overslaan van exon 51 en het vermogen om 200 tot 400 m te lopen op de 6MWT, werden gerandomiseerd voor wekelijkse intraveneuze infusies van 30 of 50 mg/kg/week eteplirsen of placebo gedurende 24 weken (n = 4/groep).

We voerden eerder een proof of principle; dosisverhogingsstudie uit bij Duchenne spierdystrofie (DMD) patiënten met gebruik van de morpholino splice-switching oligonucleotide AVI-4658 (eteplirsen) die het overslaan van dystrofine exon 51 induceert bij patiënten met relevante deleties.


Beschrijf de klinische presentatie van parkinsonisme met dementie van het Guadeloupe-syndroom.

Answer: Parkinsonisme met dementie van Guadeloupe is een unieke combinatie van levodopa-resistent parkinsonisme, tremor, myoclonus, hallucinaties, REM-slaapgedragsstoornis en fronto-subcorticale dementie. Op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van supranucleaire blikparese kunnen twee subgroepen patiënten worden onderscheiden.

De klinische entiteit was een unieke combinatie van levodopa-resistent parkinsonisme, tremor, myoclonus, hallucinaties, REM-slaapgedragsstoornis en fronto-subcorticale dementie. Op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van supranucleaire blikparese werden twee subgroepen patiënten onderscheiden.

De helft van de patiënten met deze tauopathie heeft dopa-resistent parkinsonisme, tremor, subcorticale dementie en abnormale oogbewegingen die wijzen op progressieve supranucleaire parese (PSP). Zij hebben ook hallucinaties en dysautonomie, die niet kenmerkend zijn voor PSP. Bovendien verschillen de oculomotorische afwijkingen en de tremor, die schokkerig is, van wat wordt waargenomen bij klassieke PSP-patiënten.

Concluderend hebben Gd-PSP-patiënten corticale myoclonus en corticale oculomotorische stoornissen, maar slechts geringe tekenen van hersenstam-oculomotorische disfunctie, wat suggereert dat corticale disfunctie overheerst boven hersenstamstoornissen.

REM-slaapgedragsstoornis bij patiënten met Guadeloupeaans parkinsonisme, een tauopathie.

DOEL VAN DE STUDIE: Het beschrijven van slaapkenmerken en REM-slaapgedragsstoornis bij patiënten met Guadeloupeaans atypisch parkinsonisme (Gd-PSP), een tauopathie die lijkt op progressieve supranucleaire parese en voornamelijk de middenhersenen aantast.

RESULTATEN: REM-slaapgedragsstoornis werd gevonden bij 78% van de patiënten met Gd-PSP (43% van de patiënten rapporteerde deze stoornis meerdere jaren vóór het begin van het parkinsonisme), 44% van de patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson, 33% van de patiënten met progressieve supranucleaire parese, en geen controles.

CONCLUSIE: Hoewel Gd-PSP een tauopathie is, ervaren de meeste patiënten REM-slaapgedragsstoornis.

Slechts een derde van de patiënten die parkinsonistische symptomen ontwikkelden, vertoonde de klassieke kenmerken van idiopathische ziekte van Parkinson en een derde een syndroom dat lijkt op progressieve supranucleaire parese (PSP).

Patiënten met een PSP-achtig syndroom ontwikkelden levodopa-resistent parkinsonisme, geassocieerd met vroege houdingsinstabiliteit en supranucleaire oculomotorische disfunctie. Zij verschilden echter van klassieke PSP-patiënten door de frequentie van tremor (>50%), dysautonomie (50%) en het voorkomen van hallucinaties (59%). PDC-patiënten hadden levodopa-resistent parkinsonisme geassocieerd met frontosubcorticale dementie, 52% van deze patiënten had hallucinaties, maar belangrijk is dat geen van hen oculomotorische disfunctie had.

Cerebrale atrofie werd gezien bij de meerderheid van de PSP-achtige en PDC-patiënten, met vergroting van het derde ventrikel en duidelijke T2-hypointensiteit in de basale ganglia, met name de substantia nigra. Consumptie van zuurzak was significant hoger bij zowel PSP-achtige als PDC-patiënten dan bij controles en patiënten met de ziekte van Parkinson. Concluderend omvat atypisch Guadeloupeaans parkinsonisme twee vormen van parkinsonisme en dementie die klinisch verschillen door de aanwezigheid van oculomotorische tekenen, maar vergelijkbare cognitieve profielen en neuroimagingkenmerken hebben, wat suggereert dat zij een enkele ziekte-entiteit kunnen vormen, en beiden werden vergelijkbaar blootgesteld aan annonacee neurotoxines, met name annonacine.

Guadeloupeaans parkinsonisme: een cluster van progressieve supranucleaire parese-achtige tauopathie.

Houdingsinstabiliteit met vroege vallen, opvallende frontale disfunctie en pseudo-bulbaire parese waren veelvoorkomend en driekwart van de patiënten reageerde niet op L-dopa. Een derde van alle onderzochte patiënten had waarschijnlijk progressieve supranucleaire parese (PSP).

Guadeloupeaans parkinsonisme kan een tauopathie zijn die identiek is aan of nauw verwant is aan PSP.

Progressieve supranucleaire parese en de relatie met pacifische foci van het parkinsonisme-dementiecomplex en Guadeloupeaans parkinsonisme.

Nu op Guadeloupe in de Caribische Franse West-Indië identificeert Caparros-Lefebvre veel patiënten met vergelijkbare klinische en histologische kenmerken.

Op Guadeloupe is atypisch parkinsonisme abnormaal frequent en vertegenwoordigt 75% van het progressieve parkinsonisme, terwijl de ziekte van Parkinson (PD) slechts 25% uitmaakt, wat een omgekeerd percentage is vergeleken met Europa.

Op het Franse West-Indische eiland Guadeloupe vertegenwoordigen atypische parkinsonpatiënten tweederde van alle gevallen van parkinsonisme, wat uitzonderlijk frequent is vergeleken met epidemiologische gegevens uit Europese landen waar atypisch parkinsonisme slechts ongeveer 5% van alle gevallen uitmaakt.

Atypisch niet-classificeerbaar parkinsonisme op Guadeloupe: een hypothese van omgevingsvergiftiging.

In Guadeloupe is er een abnormaal hoge frequentie van atypisch parkinsonisme.

Atypisch parkinsonisme in Guadeloupe: een gemeenschappelijke risicofactor voor twee nauw verwante fenotypes?

Atypisch parkinsonisme is extreem frequent in Guadeloupe en kan een omgevingsoorzaak hebben.

Atypisch parkinsonisme op het Caribische eiland Guadeloupe: etiologische rol van de mitochondriale complex I-remmer annonacine.

De ontwikkeling van atypisch parkinsonisme in Guadeloupe en waarschijnlijk elders kan het gevolg zijn van synergetische toxiciteit, maar acetogeninen zijn waarschijnlijk de krachtigste neurotoxine, werkend als mitochondriale complex I-remmer.

Atypisch parkinsonisme op Guadeloupe, vergelijking met het parkinsonisme-dementiecomplex van Guam, en hypothesen over omgevingsvergiftiging.

Twee honderd twintig opeenvolgende patiënten met het Parkinson-syndroom gezien door de neurologiedienst in Pointe à Pitre, Guadeloupe Universitair Ziekenhuis, werden bestudeerd.

We karakteriseren de klinische kenmerken van het Parkinson-syndroom op Guadeloupe en beschrijven mogelijke omgevingsoorzaken.

De proefpersonen waren 265 patiënten met het Parkinson-syndroom die op Guadeloupe wonen,


Neemt de concentratie van het eiwit HIF-1α toe na toediening van het cytoprotectieve prodrug "amifostine" (ethyol)?

Answer: Het sleuteleiwit dat, wanneer geassocieerd met HRE's, leidt tot de activatie van al deze genen, wordt geïdentificeerd als "Hypoxia Inducible Factor-1" (HIF1). Het is een heterodimeer bestaande uit twee subeenheden (HIF1α 120 kDa en HIF-1β 91-94 kDa), die beide behoren tot de groep van "basic helix-loop-helix" (bHLH)-Pas-eiwitten. Het heterodimeer HIF1 en HIF2 neemt toe in het cytoplasma van cellen die aan hypoxie zijn blootgesteld.

We toonden aan dat de behandeling van verschillende menselijke kankercellijnen met therapeutische doses WR-1065 leidde tot een sterke inductie van verschillende VEGF-A mRNA-isoformen, onafhankelijk van HIF-1α.

We onderzochten de betrokkenheid van hypoxie-gereguleerde eiwitten (Hypoxia Inducible Factors HIF1α, HIF2α en koolzuuranhydrase CA9) bij HNC-resistentie tegen versnelde en hypofractioneerde radiotherapie.

In overeenstemming met eerder gerapporteerde studies voorspellen hoge niveaus van de hypoxie-gereguleerde eiwitten HIF1α en CA9 in HNC resistentie tegen op platina gebaseerde radio-chemotherapie. Of tumoren die HIF2α tot expressie brengen gevoeliger zijn voor grotere radiotherapiedoseringen, vergeleken met standaard radiotherapiefractionering, is een kwestie die nader onderzoek verdient.

HIF1α en HIF2α werden tot expressie gebracht in de kernen en het cytoplasma van kankercellen, terwijl CA9 een membraanreactiviteit vertoonde. Een hoge expressie van HIF1α, HIF2α en CA9 werd waargenomen in respectievelijk 21/39 (53,8%), 20/39 (51,3%) en 23/39 (58,9%) gevallen. Een volledige respons werd bereikt bij 85,2% van de patiënten en HIF1α was marginaal gerelateerd aan aanhoudende ziekte na RT (p = 0,05). HIF1α was significant geassocieerd met een slechte lokale recidiefvrije overleving (LRFS) (p = 0,006) en algehele overleving (p = 0,008), terwijl HIF2α dat niet was.

De glucose- en zuurstofniveaus in het perifere bloed van patiënten die 1000 mg amifostine ontvingen, werden op verschillende tijdstippen bepaald om de door amifostine geïnduceerde metabole veranderingen te onderzoeken. MDA468 borstkankercellijnen werden geïncubeerd met een hoge amifostineconcentratie (10 mM) om de natuurlijke resistentie van kankercellen tegen de instroom van het niet-gehydrolyseerde WR-2721 te overwinnen, en de HIF1α-eiwitniveaus werden bepaald door Western blot-analyse.

Aangezien het twijfelachtig is of de de-fosforylering van amifostine naar de actieve metaboliet WR-1065 plaatsvindt binnen tumorweefsels (een zuur milieu dat geen vasculaire alkalische fosfatase-activiteit vertoont), vertegenwoordigt intracellulaire hypoxie en opregulatie van HIF1α een aanvullende, normaal weefsel-specifieke, cytoprotectieve route van amifostine.

Incubatie van cellijnen met amifostine resulteerde in inductie van HIF1α.


Voor welke ziekten kan Oncotype DX worden gebruikt?

Answer: Oncotype kan worden gebruikt voor het voorspellen van terugkeer van borstkanker en dikkedarmkanker.

Oncotype DX® maakt het momenteel mogelijk om overbehandeling of onderbehandeling te vermijden

een hoge score op het Oncotype DX genexpressieprofiel r

borstkankers met een slechte prognose die ER-positief zijn en meer agressieve therapie nodig hebben

De 21-gen terugkeerscore (Oncotype DX: RS) lijkt de klinisch-pathologische prognose te versterken en is voorspellend voor het voordeel van adjuvante chemotherapie bij knoop-negatieve (N-) en knoop-positieve (N+), endocrien-gevoelige borstkanker.

De helft van alle borstkankers is in een vroeg stadium, lymfeknoop-negatief en hormoonreceptor-positief. Een 21-gen (Oncotype DX®; Genomic Health, Inc., Redwood City, CA) terugkeerscore (RS) is prognostisch voor terugkeer en voorspellend voor het voordeel van chemotherapie.

We stelden de hypothese dat een specifiek netwerk van immuunfunctiegenen op de tumorlocatie een laag risico versus hoog risico op verre terugval bij borstkankerpatiënten kan voorspellen, ongeacht de status van ER, PR of HER-2/neu in hun tumoren.

Realtime RT-PCR bevestigde het 5-gen prognostische signatuur dat verschilde van een door de FDA goedgekeurde 70-gen signatuur van het MammaPrint-paneel en van het Oncotype DX terugkeerscore-assaypaneel. Deze gegevens suggereren dat neoadjuvante immunotherapie bij patiënten met een hoog risico op terugval tumorrecidief kan verminderen door het induceren van immuunfunctiegenen.

Moleculaire tests zoals de Oncotype DX(®) borstkankertest blijken effectievere hulpmiddelen te zijn voor geïndividualiseerde patiëntstratificatie en behandelplanning dan traditionele methoden zoals demografische variabelen van patiënten en histopathologische indicatoren.

Knoop-negatieve borstkanker suggereert niet automatisch een goede prognose of het uitsluiten van het voordeel van chemotherapie, en aanvullende biomarkers zijn nodig om patiënten te identificeren die wel baat hebben bij chemotherapie.

De Oncotype DX® genomische assay is ook gebruikt om prognose-inschatting en behandelbeslissingen te ondersteunen.

De Oncotype DX Terugkeerscore (RS) is een gevalideerde genomische voorspeller van uitkomst en respons op adjuvante chemotherapie bij ER-positieve borstkanker.

De 21-gen signatuur is intensief bestudeerd en opgenomen in belangrijke richtlijnen voor behandelbeslissingen bij vroege borstkanker.

Onder patiënten met vroege borstkanker die Oncotype DX kregen, vonden we weinig kennis over veel aspecten van genomische terugkeerscoretesten.

de genexpressiesignaturen die specifieke prognostische subtypen definiëren in andere borstkanker datasets, zoals luminaal A en B, basaal, normaal-achtig en ERBB2+, en prognostische signaturen inclusief MammaPrint en Oncotype DX, voorspelden genomische instabiliteit in onze monsters. Deze opmerkelijke overeenstemming suggereert een biologische onderlinge afhankelijkheid van genen met slechte prognose, borstkankersubtypen, genomische instabiliteit en klinische uitkomst.

De Oncotype DX assay is een van de moleculaire tests die voorspellende en prognostische informatie bieden aan borstkankerpatiënten met oestrogeenreceptor (ER)-positieve en knoop-negatieve ziekte. Deze studie evalueert de associatie van expressies van Forkhead-box proteïne A1 (FOXA1) en GATA-bindend proteïne 3 (GATA3) met Oncotype DX terugkeerscores in 77 gevallen van patiënten met ER-positieve knoop-negatieve borstkankers gediagnosticeerd aan de Indiana University.

het gebruik van de Oncotype DX assay bij oestrogeenreceptor-positieve knoop-negatieve borstkankerpatiënten is opgenomen in richtlijnen van zowel de American Society of Clinical Oncology als het National Comprehensive Cancer Network. De Oncotype DX assay is een diagnostische test die veranderingen in een set van 21 genen meet om de waarschijnlijkheid van ziekte-terugkeer te voorspellen en ook om te voorspellen welke patiënten het meest waarschijnlijk op chemotherapie zullen reageren.

De EWG vond voldoende bewijs voor de associatie van de Oncotype DX Terugkeerscore met ziekte-terugkeer en voldoende bewijs voor respons op chemotherapie.

EWG vond onvoldoende bewijs om een aanbeveling te doen voor of tegen het gebruik van tumor genexpressieprofielen om uitkomsten te verbeteren bij gedefinieerde populaties vrouwen met borstkanker.

bevestigde de klinische validiteit van de Oncotype DX borstkankerassay, niet alleen als manier om terugkeer te voorspellen maar ook als hulpmiddel voor het bepalen van therapeutisch voordeel van adjuvante chemotherapie.

Gedurende meerdere decennia hebben onderzoekers binnen door het National Cancer Institute gesponsorde Cooperative Groups bijgedragen aan belangrijke vooruitgangen in de endocriene behandeling van borstkanker.

Cooperative Group-studies hebben bijgedragen aan de ontwikkeling van een moleculaire profileringstest, Oncotype Dx, die vrouwen identificeert die een uitstekende prognose hebben met alleen hormonale therapie.

In dit rapport vergelijken we het prognostische en voorspellende nut van deze twee hulpmiddelen bij knoop-negatieve, ER-positieve borstkanker

De Oncotype-DX Borstkanker Assay (Genomic Health, Redwood City, CA) kwantificeert genexpressie van 21 genen in borstkankergezwelweefsel door middel van reverse transcriptie polymerase kettingreactie (RT-PCR) op formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumorblokken die worden verkregen tijdens de initiële operatie (lumpectomie, mastectomie of kernbiopsie) van vrouwen met recent gediagnosticeerde vroege borstkanker.

78 vrouwen, behandeld voor vroege-stadium, oestrogeenreceptor-positieve borstkanker met 0-3 positieve lymfeklieren, waarvan de medische dossiers aangaven dat zij eerder Oncotype DX-testen hadden ondergaan.

Een retrospectieve dossierstudie van 58 T1/T2, knoop-negatieve, oestrogeenreceptor-positieve borstkankerpatiënten die tussen januari en december 2006 een Oncotype DX genassay-test ondergingen werd uitgevoerd.


Welke zijn de DNA (cytosine-5-)-methyltransferase remmers?

Answer: DNA (Cytosine-5-)-methyltransferases zijn een familie van enzymen die DNA methyleren op de C5-positie van cytosine residuen. Aangezien methylatie van tumorrepressor genpromoters leidt tot carcinogenese, is remming van DNA (Cytosine-5-)-methyltransferases een veelbelovende strategie voor de behandeling van kanker. Er zijn verschillende remmers van DNA (Cytosine-5-)-methyltransferases die verschillende werkingsmechanismen gebruiken: 5-azacytidine (5-aza-CR, Vidaza®), 5-azadeoxycytidine (5-aza-CdR, decitabine, Dacogen®), 5-azacytosine (ZCyt), 5-fluorodeoxycytidine (FdC), 5,6-dihydro-5-azacytosine (DZCyt), 4'-thio-2'-deoxycytidine, hydralazine, 2-(1H)-pyrimidinone riboside (zebularine), 2-(1H)-pyrimidinone (zebularine aglycon), procaïne, procainamide, psammaplin A, en RSC133, een nieuw synthetisch derivaat van indolacrylzuur/indolpropionzuur.

5-Aza-2'-deoxycytidine (5-Aza-CdR), een nucleoside-analoog die DNA cytosine methylatie kan remmen, bezit krachtige antitumoractiviteiten voor myeloïde aandoeningen. Hoewel bekend is dat 5-Aza-CdR in DNA wordt ingebouwd en DNA (cytosine-5)-methyltransferases remt, blijven de precieze mechanismen achter de antineoplastische activiteit van het medicijn onduidelijk.

Het remmingsmechanisme van DNA (cytosine-5-)-methyltransferases door 5-azacytosine omvat waarschijnlijk methyloverdracht naar de remmer.

Het remmingsmechanisme van DNA (cytosine-5-)-methyltransferases door de mechanisme-gebaseerde remmer 5-azacytosine is onduidelijk gebleven, voornamelijk door het ontbreken van een substraat waarin de remmer, maar niet normaal cytosine, aanwezig is op de doelplaats.

Deze resultaten suggereren dat wanneer het enzym bindt aan 5-azacytosine in aanwezigheid van de cofactor, een methylgroep wordt overgedragen naar de N-5 positie van de base, wat resulteert in de inactivatie van het enzym.

Snelle synthese van nieuwe DNMT-remmer derivaten van procainamide.

Zes verbindingen bleken krachtige remmers te zijn van het muizencatalytische Dnmt3A/3L complex en van menselijke DNMT1, minstens 50 keer sterker dan de moederverbindingen. De remmers toonden selectiviteit voor C5 DNA methyltransferases.

Remming van DNA (Cytosine-C5) methyltransferase door oligodeoxyribonucleotiden die 2-(1H)-pyrimidinone (zebularine aglycon) bevatten op de enzymatische doelplaats.

Verschillende DNA methyltransferase remmers zijn bekend die gesilenceerde genen reactiveren; waaronder 5-azacytidine en 2-(1H)-pyrimidinone riboside (zebularine). Zebularine is een stabielere, minder cytotoxische remmer vergeleken met 5-azacytidine.

ODNs die 2-(1H)-pyrimidinone bevatten op de enzymatische doelplaats zijn competitieve remmers van zowel prokaryote als zoogdierlijke DNA C5 methyltransferases. We bepaalden dat de terniaire complexen tussen de enzymen, 2-(1H)-pyrimidinone remmer, en de cofactor S-adenosylmethionine worden gehandhaafd door de vorming van een reversibele covalente interactie. De verschillende stabiliteit en omkeerbaarheid van de covalente bindingen kan gedeeltelijk de waargenomen verschillen in cytotoxiciteit tussen zebularine en 5-azacytidine remmers verklaren.

DNA methyltransferases (DNMTs) zijn een familie van enzymen die DNA methyleren op de C5-positie van cytosine residuen, en hun remming is een veelbelovende strategie voor de behandeling van diverse ontwikkelings- en proliferatieve ziekten, met name kanker.

De remmende activiteit van hydralazine op DNMT kan op moleculair niveau worden verklaard door vergelijkbare interacties binnen het bindingsvak (bijv. door een vergelijkbare pharmacofore) zoals vastgesteld bij substraatachtige deoxycytidine analogen.

Ondanks de verschillende structuren van andere niet-nucleoside DNMT remmers zoals procaïne en procainamide, onthult het huidige modelleringswerk dat deze geneesmiddelen vergelijkbare interacties vertonen binnen de DNMT1 bindingsplaats. Deze bevindingen zijn waardevol voor het rationeel ontwerpen en virtueel screenen van nieuwe DNMT remmers.

Remming van HhaI DNA (Cytosine-C5) methyltransferase door oligodeoxyribonucleotiden die 5-aza-2'-deoxycytidine bevatten: onderzoek naar de verweven rollen van co-factor, doelwit, overgangstoestandstructuur en enzymconformatie.

De aanwezigheid van 5-azacytosine (ZCyt) residuen in DNA leidt tot krachtige remming van DNA (cytosine-C5) methyltransferases (C5-MTases) in vivo en in vitro.

Daarom is het belangrijk de kritische mechanistische bepalende factoren van de remmende werking van ZCyt te begrijpen.

Aangezien methyloverdracht alleen kan plaatsvinden in aanwezigheid van AdoMet, suggereren deze resultaten (1) dat de remmende capaciteit van ZCyt in DNA gebaseerd is op het vermogen om een stabiele, strak gesloten conformatie van M.HhaI te induceren die DNA- en cofactorvrijgave voorkomt en (2) dat methylatie van ZCyt in DNA niet vereist is voor remming van M.HhaI.

Zebularine: een nieuwe DNA methylatie remmer die een covalent complex vormt met DNA methyltransferases.

De remming van cytosine-[C5]-specifieke DNA methyltransferases (C5 MTases) door oligodeoxynucleotiden die 5-azadeoxycytidine (AzadC) en 5-fluorodeoxycytidine (FdC) bevatten, biedt een goed gedocumenteerd voorbeeld van mechanisme-gebaseerde remming van enzymen die centraal staan in de nucleïnezuurstofwisseling.

Synthese van oligonucleotide remmers van DNA (Cytosine-C5) methyltransferase die 5-azacytosine residuen bevatten op specifieke plaatsen.

De incorporatie van 5-azacytosine residuen in DNA veroorzaakt krachtige remming van DNA (Cytosine-C5) methyltransferases.

Mechanisme van remming van DNA (cytosine C5)-methyltransferases door oligodeoxyribonucleotiden die 5,6-dihydro-5-azacytosine bevatten.

Vervanging van DZCyt voor doel-cytosines in C-G dinucleotiden van enkelstrengs of dubbelstrengs oligodeoxyribonucleotide substraten leidde tot volledige remming van methylatie door muis DNA C5-MTase.

Oligodeoxyribonucleotiden die DZCyt bevatten vormden een strak maar reversibel complex met M.HhaI, en waren consequent krachtiger als remmers van DNA methylatie dan oligodeoxyribonucleotiden met dezelfde sequentie die 5-fluorocytosine bevatten.

Deze resultaten geven aan dat DZCyt de actieve plaats van M.HhaI kan bezetten als een overgangstoestandsmimiek en, vanwege de hoge affiniteit van de interactie met het enzym, kan fungeren als een krachtige remmer van methylatie.

Analyse van DNA methylatieprocessen gerelateerd aan de remming van DNA synthese door 5-azacytidine in Streptomyces antibioticus ETH 7451.

Onze resultaten suggereren dat sommige van de effecten van 5-azacytidine op DNA- en RNA-synthese inderdaad gerelateerd kunnen zijn aan de vorming van een complex en remming van een cytosine-specifieke DNA methyltransferase.

DNA dat 4'-thio-2'-deoxycytidine bevat remt methylatie door HhaI methyltransferase.

Het remmende effect van het 4'-zwavelatoom op enzymatische activiteit kan worden herleid tot verstoring van een stap in de methylatiereactie na DNA-binding maar vóór methyloverdracht.

Behandeling van Schizosaccharomyces pombe met de C5 DNA methyltransferase (C5Mtase) remmer 5-azacytidine (5-azaC) is eerder aangetoond G2 checkpoint-afhankelijke celcyclusarrest te induceren.

Remmers van DNA methyltransferase (Dnmt) enzymen worden aanbevolen als middel om Foxp3-expressie te bevorderen en te stabiliseren in Tregs die in vitro worden uitgebreid vóór injectie in vivo.

Booster van pluripotentie: RSC133, een nieuw synthetisch derivaat van indolacrylzuur/indolpropionzuur, vertoont dubbele activiteit door remming van histon deacetylase en DNA methyltransferase.

DNA methyltransferase remmers (DNMTIs), waaronder decitabine (DAC) en azacitidine (AZA), zijn recentelijk benadrukt voor de behandeling van hoog-risico myelodysplastisch syndroom (MDS); echter zijn hun werkingsmechanismen niet duidelijk gedefinieerd.

Structureel vertoont gemcitabine echter overeenkomsten met 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine/Dacogen®), een DNA methyltransferase remmer (DNMTi).

Menselijke colonkankercellijnen (HCT116, HT29, SW48, SW480) werden behandeld met 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC), als DNA methyltransferase remmer, gevolgd door trichostatin A (TSA), als histon deacetylase remmer.

Met toenemende 5-Aza-CdR concentraties nam de expressie van DNA methyltransferases, DNMT3A en DNMT3B, significant af in een dosisafhankelijke wijze.

Psammaplin A (11c) is een marien metaboliet die eerder werd gerapporteerd als een krachtige remmer van twee klassen epigenetische enzymen: histon deacetylases en DNA methyltransferases.

Het definiëren van de parameters van zebularine-gemedieerde tumorremming kan de toekomstige ontwikkeling van DNA methyltransferase remmers als effectieve kankerbehandeling bevorderen.

De DNA methyltransferase remmer (5-aza-2-deoxycytidine) en de histon deacetylase remmer [trichostatin A (TSA)] verhoogden beide significant de miR-146a transcriptieactivatie door de DNA-bindende activiteit van NF-κB in macrofagen geïsoleerd van oudere muizen te veranderen, wat suggereert dat DNA methylatie en histonacetylatie betrokken zijn bij de onderdrukking van leeftijdsafhankelijke miR-146a expressie.

Diverse DNA methyltransferase remmers worden bestudeerd als potentiële anticancermiddelen, en er is interesse in het ontwikkelen van nieuwe en effectievere DNMTIs.

Momenteel zijn er slechts enkele DNMT1 remmers met potentiële toepassing als therapeutische middelen of onderzoekstools.

De effecten van het deoxycytidine analoog decitabine (5-aza-2'-deoxycytidine), dat DNA methyltransferase 1 (DNMT1) uitput, op melanomadifferentiatie werden onderzocht.

Coöperatieve werking van HDACi en DNA methylatie remmers (DNMTi) is gerapporteerd, waardoor gecombineerde behandeling een aantrekkelijke keuze is voor kankertherapie.


Beschrijf het armoured brain-syndroom.

Answer: Het armoured brain-syndroom wordt gedefinieerd door verkalkte chronische subdurale hematoom.

Armoured brain is een zeldzame aandoening waarbij dichte verkalking optreedt over de hersenen.

Armoured brain door chronische subdurale ophopingen die onderliggende hydrocefalie maskeren.

Verkalkte chronische subdurale ophoping (armoured brain) is een bekende langdurige complicatie van overafvoer via een shunt.

De optimale chirurgische procedure voor patiënten met verkalkte en georganiseerde chronische subdurale hematoom (CSDH), of "armoured brain", is niet vastgesteld omdat het moeilijk is om een goede hersenheruitzetting na de operatie te verkrijgen.

RESULTATEN: Een patiënt met een bilaterale symptomatische verkalkte chronische subdurale hematoom, het zogenaamde "armoured brain", werd opgenomen op onze intensivecareafdeling met klinische tekenen van verhoogde intracraniële druk.

Hoge-veld magnetische resonantiebeeldvorming van een enorme verkalkte chronische subdurale hematoom, het zogenaamde "armoured brain".

Verkalking van chronische subdurale hematoom wordt "armoured brain" genoemd wanneer het het grootste deel van het corticale oppervlak bedekt.


Wat zijn de belangrijkste histonmodificaties die geassocieerd worden met enhancers?

Answer: Histon 3 lysine 4 mono- (H3K4me1) en di-methylatie (H3K4me2) zijn de belangrijkste post-transcriptionele histonmodificaties gerelateerd aan enhanceractiviteit.

Gebruik van H3K4me2 als merkteken voor actieve enhancers

Hyperacetylatie van histonen H3 en H4, een merkteken van actieve chromatine, wordt breed vastgesteld over doelgebieden door enhancers die over lange afstanden functioneren

De enhancerregio zelf werd gemarkeerd door mono-methylatie op K4 en K9, wat het onderscheidt van de methylmerken in het gencoderende gebied

H3K4-methylatie naar monovalente en bivalente domeinen


Wat is de rol van Thyrotropine Releasing Hormone bij de behandeling van comateuze patiënten?

Answer: Thyrotropine Releasing Hormone en zijn analogen worden gebruikt voor de behandeling van comateuze patiënten. In diermodellen is aangetoond dat Thyrotropine Releasing Hormone en zijn analogen de bewustzijnsstoornis veroorzaakt door hoofdtrauma en pentobarbital verbeteren. Deze analeptische werking is toe te schrijven aan stimulatie van cholinerge neuronen in het septo-hippocampale gebied en aan de aanwezigheid van terminals die TRH bevatten in het laterale septum en TRH-receptoren die vooral geconcentreerd zijn in het mediale septum en de diagonale band van Broca. Er is ook gesuggereerd dat TRH, gelokaliseerd in de pijnappelklier, een rol speelt bij het activeren van de neuronale mechanismen van waakzaamheid. Geassocieerd met het waakzaamheidseffect en vooral duidelijk bij schoktoestanden van verschillende oorsprong zijn de activerende effecten van TRH op vegetatieve functies (lichaamstemperatuur, circulatie, het maagdarmkanaal). Deze stimulerende activiteiten op het centrale zenuwstelsel vormden de reden voor therapeutisch gebruik van TRH bij de initiële behandeling van coma door hersentrauma. Thyrotropine Releasing Hormone is aangetoond herstel te induceren bij comateuze patiënten met extrapontiene en pontiene myelinolysesyndromen.

Ondanks de correctie van deze metabole stoornissen raakte de patiënt comateus, en MRI toonde op T2-gewogen beelden hyperintense signalen in de basale ganglia die overeenkomen met extrapontiene myelinolyse. De toestand van de patiënt bleef zes weken onveranderd. Aangezien S. Konno en H. Wakui gevallen van myelinolyse publiceerden die dramatisch verbeterden na TRH-behandeling, kreeg de patiënt dagelijks 0,6 mg TRH intraveneus gedurende zes weken. Verbetering begon binnen enkele dagen en zette door tot volledig herstel.

Zijn CNS-symptomen verbeterden dramatisch na toediening van thyrotropine-releasing hormone tartraat (TRH-T).

[Montirelinehydraat (NS-3), een TRH-analogon, verbeterde de bewustzijnsstoornis veroorzaakt door hoofdtrauma en pentobarbital bij muizen].

NS-3 verkortte de latentietijden tot herstel van de rechterreflex (0,03-0,1 mg/kg, i.v.) en spontane motorische activiteit (0,1 mg/kg, i.v.) na het hoofdtrauma. Voor TRH waren hogere doses nodig om dergelijke effecten te induceren. NS-3 (0,1-0,3 mg/kg, i.v.) keerde de pentobarbital-geïnduceerde narcose dosisafhankelijk om. Een vergelijkbaar effect werd opgewekt door 30- tot 100-voudig hogere doses TRH dan NS-3.

Gezien de bevinding dat NS-3 niet bindt aan dopamine-, adrenaline- of muscarinereceptoren, wordt gesuggereerd dat NS-3 de bewustzijnsstoornis kan herstellen door activatie van de dopamine-, noradrenaline- en acetylcholine-neuronen in de hersenen zonder deze receptoren direct te stimuleren.

Een 46-jarige vrouwelijke motorrijder, die hersenstamletsel opliep bij een verkeersongeval, vertoonde hypotensieve en bradycarde reacties op thyrotropine-releasing hormone (TRH) dat werd gegeven om bewustzijnsstoornissen tegen te gaan.

De directe TRH (thyrotropine releasing hormone) stimulatie van de voorlob werd goed beantwoord.

De neurofarmacologische activiteiten van TRH omvatten een interessant waakzaamheidseffect en een analeptische werking op gegeneraliseerde depressie van het centrale zenuwstelsel, ongeacht of deze depressie van natuurlijke oorsprong is, zoals winterslaap, of farmacologisch geïnduceerd (barbituraten, ethanol) of van traumatische oorsprong (coma). Deze analeptische werking is toe te schrijven aan stimulatie van cholinerge neuronen in het septo-hippocampale gebied en aan de aanwezigheid van terminals die TRH bevatten in het laterale septum en TRH-receptoren die vooral geconcentreerd zijn in het mediale septum en de diagonale band van Broca. Er is ook gesuggereerd dat TRH, gelokaliseerd in de pijnappelklier, een rol speelt bij het activeren van de neuronale mechanismen van waakzaamheid. Geassocieerd met het waakzaamheidseffect en vooral duidelijk bij schoktoestanden van verschillende oorsprong zijn de activerende effecten van TRH op vegetatieve functies (lichaamstemperatuur, circulatie, het maagdarmkanaal). Deze stimulerende activiteiten op het centrale zenuwstelsel vormden de reden voor therapeutisch gebruik van TRH bij de initiële behandeling van coma door hersentrauma en voor de behandeling van endogene depressie.

In de vegetatieve groep veroorzaakte TRH significante verhogingen van de MBP (van 91 +/- 8 mm Hg tot 110 +/- 10 mm Hg) 2 minuten na injectie [p < 0,05, variantieanalyse (ANOVA) met een Scheffé F-test]. Daarentegen vertoonden vijf van de zeven BD-patiënten geen veranderingen in de gemeten parameter als reactie op de TRH-injectie. De overige twee BD-patiënten, die spinale reflexen hadden, vertoonden echter een verhoging van de MBP.

Deze resultaten geven aan dat bij comateuze patiënten de hemodynamische effecten van TRH kunnen verschillen afhankelijk van de stoornissen in het centrale zenuwstelsel; de resultaten ondersteunen eerdere rapporten die wijzen op een mediëring door het centrale sympathische zenuwstelsel bij de ontwikkeling van de pressoreffecten van TRH.


Doen geconserveerde niet-coderende elementen dienst als enhancers?

Answer: Een belangrijk percentage van niet-coderende elementen die geconserveerd zijn over verre soorten vertoont enhanceractiviteit en andere vormen van regulerende functionaliteit.

De aCNE's zijn rijk aan weefselspecifieke enhancers

Transgene zebravis-assay van enkele menselijke CNE-enhancers die verloren zijn gegaan in teleosts

Geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in gewervelde genomen functioneren vaak als ontwikkelingsenhancers,

In alle vier de gevallen waarin de zebravis- en menselijke CNE een vergelijkbaar expressiepatroon vertonen in zebravissen, vertoont de menselijke CNE ook een vergelijkbaar expressiepatroon in muizen. Dit suggereert dat de endogene enhanceractiviteit van ongeveer 30% van de menselijke CNE's kan worden bepaald uit experimenten in zebravissen

Als deze oude CNE's inderdaad enhancers zijn die weefselspecifieke expressie van Hox-genen aansturen, kan divergentie van hun sequenties in gewervelde lijnen hebben geleid tot gewijzigde expressiepatronen en vermoedelijk de functies van hun geassocieerde Hox-genen.

Vergelijkingen van niet-coderende sequenties van de olifanthaai en menselijke Hox-clusters hebben een groot aantal geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) geïdentificeerd, die putatieve cis-regulerende elementen vertegenwoordigen die betrokken kunnen zijn bij de regulatie van Hox-genen.

Dierlijke genomen bezitten sterk geconserveerde cis-regulerende sequenties die vaak nabij genen worden gevonden die transcriptie en ontwikkeling reguleren.

We testen 42 van onze PCNE's in transgene zebravis-assays — inclusief voorbeelden van gewervelden en amphioxus — en vinden dat de meerderheid functionele enhancers zijn.

De genomen van gewervelden, vliegen en nematoden bevatten sterk geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's). CNE's clusteren rond genen die ontwikkeling reguleren, en waar getest, kunnen ze fungeren als transcriptie-enhancers.

We identificeerden 17 sterk geconserveerde niet-coderende elementen, waarvan 9 specifieke acetylatiemerkers vertoonden in chromatin-immunoprecipitatie en microarray (ChIP-chip) assays uitgevoerd over 250 kb van het Lmo2-locus in 11 celtypen die verschillende stadia van hematopoëtische differentiatie beslaan. Alle kandidaat-regulerende regio's werden getest in transgene muizen. Een uitgebreid LMO2-proximale promotorfragment vertoonde sterke endotheliale activiteit, terwijl de distale promotor zwakke voorhersenenactiviteit toonde. Acht van de 15 distale kandidaat-elementen functioneerden als enhancers,

Pan-vertebrale ontwikkelings-cis-regulerende elementen zijn herkenbaar als sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) en zijn vaak verspreid over grote gebieden rond de pleiotrope genen waarvan ze de expressie controleren.

HCNE's van zowel mens als zebravis functioneren als specifieke ontwikkelingsenhancers in zebravissen.

Verschillende transcriptie-enhancers zijn geconserveerd tussen amphioxus en gewervelden — een zeer grote fylogenetische afstand.

We beschreven recentelijk GRB's in gewervelden, waar de meeste HCNE's functioneren als enhancers

Naast ontwikkelingsregulatoren die waarschijnlijk doelwitten zijn van HCNE-enhancers

We identificeren en karakteriseren sterk geconserveerde niet-coderende elementen die het TNF-gen flankeren en activatie-afhankelijke intrachromosomale interacties ondergaan. Deze elementen, hypersensitieve sites (HSS)-9 en HSS+3 (respectievelijk 9 kb stroomopwaarts en 3 kb stroomafwaarts van het TNF-gen), bevatten DNase I-hypersensitieve sites in naïeve, T helper 1 en T helper 2 primaire T-cellen. Zowel HSS-9 als HSS+3 associëren inductief met geacetyleerde histonen, wat wijst op chromatine-remodellering, binden de transcriptiefactor nuclear factor of activated T cells (NFAT)p in vitro en in vivo, en functioneren als enhancers

We gebruikten de sequentiehandtekeningen die met deze aanpak werden geïdentificeerd om weefselspecifieke voorspellingen toe te wijzen aan ongeveer 328.000 mens-muis geconserveerde niet-coderende elementen in het menselijke genoom. Door deze genoomwijde voorspellingen te overlappen met een dataset van in vivo gevalideerde enhancers in transgene muizen, konden we onze resultaten bevestigen met een sensitiviteit van 28% en een precisie van 50%.

Vergelijkingen van vis- en zoogdiergenomen hebben zich krachtig bewezen in het identificeren van geconserveerde niet-coderende elementen die waarschijnlijk cis-regulerend van aard zijn, en de meerderheid van die in vivo getest zijn, blijken weefselspecifieke enhancers te zijn die geassocieerd zijn met genen betrokken bij transcriptieregulatie van ontwikkeling.

We ontdekten twee oud geconserveerde niet-coderende sequenties (CNS) stroomopwaarts van COUP-TFII (CNS-62kb en CNS-66kb). Testen van deze twee elementen met reporterconstructen in levercellen (HepG2) toonde aan dat CNS-66kb, maar niet CNS-62kb, robuuste in vitro enhanceractiviteit vertoonde.


Kan de iPS-celtechnologie worden gebruikt bij de therapie van Fanconi-anemie?

Answer: iPS-celtechnologie kan worden gebruikt voor de generatie van genetisch gecorrigeerde, patiëntspecifieke cellen met potentiële waarde voor celtherapie-toepassingen bij Fanconi-anemie.

We leggen een protocol uit voor de reproduceerbare generatie van genetisch gecorrigeerde iPSCs, beginnend met huidbiopten van Fanconi-anemiepatiënten, met behulp van retrovirale transductie met OCT4, SOX2 en KLF4

Voor de herprogrammering worden de fibroblasten en/of keratinocyten van de patiënten genetisch gecorrigeerd met lentivirussen die FANCA tot expressie brengen.

Genetisch gecorrigeerde hematopoëtische voorlopercellen van Fanconi-anemie geïnduceerde pluripotente stamcellen

Hier tonen we aan dat, na correctie van het genetische defect, somatische cellen van Fanconi-anemiepatiënten kunnen worden hergeprogrammeerd tot pluripotentie om patiëntspecifieke iPS-cellen te genereren. Deze cellijnen lijken niet te onderscheiden van menselijke embryonale stamcellen en iPS-cellen van gezonde individuen

Het belangrijkste is dat we aantonen dat gecorrigeerde Fanconi-anemie-specifieke iPS-cellen kunnen uitgroeien tot hematopoëtische voorlopercellen van de myeloïde en erytroïde lijnen die fenotypisch normaal zijn, dat wil zeggen, vrij van ziekte.


Welk medicijn wordt beschouwd als de eerstelijnsbehandeling van fibromyalgie?

Answer: Pregabaline is daarom een waardevolle optie in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met fibromyalgie.

Multimodale benaderingen lijken de voorkeursbehandeling te zijn bij fibromyalgie

Er werd een multidisciplinair programma ontwikkeld en geïmplementeerd voor patiënten met fibromyalgie in de eerstelijnszorg. Het programma omvatte educatie (zeven sessies) en fysiotherapie (25 sessies).

Amitriptyline voor neuropathische pijn en fibromyalgie bij volwassenen.

Amitriptyline is een tricyclisch antidepressivum dat veel wordt gebruikt voor de behandeling van chronische neuropathische pijn (pijn door zenuwbeschadiging) en fibromyalgie, en wordt aanbevolen in veel richtlijnen.

Amitriptyline moet blijven worden gebruikt als onderdeel van de behandeling van neuropathische pijn of fibromyalgie, maar slechts een minderheid van de patiënten zal een bevredigende pijnverlichting bereiken.

Valproïnezuur en het natriumzout ervan (natriumvalproaat) zijn antiepileptica die soms worden gebruikt voor de behandeling van chronische neuropathische pijn en fibromyalgie, hoewel ze niet voor dit gebruik zijn goedgekeurd.

Orale pregabaline, een calciumkanaal alpha(2)delta-subunit ligand met analgetische, anxiolytische en antiepileptische activiteit, heeft effectiviteit getoond bij de behandeling van fibromyalgie.

Pregabaline is daarom een waardevolle optie in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met fibromyalgie.


Wat zijn de kenmerken van agressieve parodontitis?

Answer: Agressieve parodontitis verschilt niet van chronische parodontitis vanuit het oogpunt van het microbiële profiel, maar er zijn onderscheidende immunologische kenmerken, waaronder een hogere expressie van IgG tegen de meeste parodontale pathogenen en een intensiever regulerend mechanisme van metabole processen.

Deze pilotstudie onderzocht genexpressiekenmerken in pathologische gingivale weefsels van proefpersonen met chronische of agressieve parodontitis, en onderzocht of nieuwe subklassen van parodontitis kunnen worden geïdentificeerd op basis van genexpressieprofielen. In totaal werden 14 patiënten onderzocht, zeven met chronische en zeven met agressieve parodontitis, met betrekking tot de klinische parodontale status, samenstelling van subgingivale bacteriële plaque beoordeeld door checkerboard-hybridisaties, en niveaus van serum IgG-antilichamen tegen parodontale bacteriën bepaald door checkerboard-immunoblotting. Daarnaast werden per patiënt ten minste twee pathologische pockets gebiopteerd, verwerkt voor RNA-extractie, amplificatie en labeling, en gebruikt om genexpressie te bestuderen met Affymetrix U-133 A arrays. Op basis van in totaal 35 microarrays leken er geen significant verschillende genexpressieprofielen te ontstaan tussen chronische en agressieve parodontitis. Echter, een de novo indeling van de 14 proefpersonen in twee vrij robuuste clusters was mogelijk op basis van overeenkomsten in genexpressie. Deze twee groepen hadden een vergelijkbare klinische parodontale status en subgingivale bacteriële profielen, maar verschilden significant wat betreft serum IgG-niveaus tegen de belangrijke parodontale pathogenen Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis en Campylobacter rectus. Deze vroege gegevens wijzen op het nut van genexpressieprofileringstechnieken bij de identificatie van subklassen van parodontitis met een gemeenschappelijke pathobiologie

Gen-ontologieanalyse identificeerde 61 differentieel tot expressie gebrachte groepen (aangepaste P <0,05), waaronder apoptose, antimicrobiële humorale respons, antigeenpresentatie, regulatie van metabole processen, signaaltransductie en angiogenese.


Met welke complexen is het eiwit SUS1 geassocieerd?

Answer: Sus1/ENY2 is een component van de SAGA- en TREX-2-complexen

Het gist DUBm bestaat uit een katalytische subeenheid, Ubp8, en drie aanvullende subeenheden, Sgf11, Sus1 en Sgf73, die allemaal nodig zijn voor DUBm-activiteit.

de deubiquitineringsmodule (DUBm) van SAGA, die bestaat uit Ubp8, Sus1, Sgf11 en Sgf73.

Het geconserveerde Sac3:Thp1:Sem1:Sus1:Cdc31 (TREX2) complex bindt aan nucleaire poriecomplexen (NPC's)

Sus1 (hENY2) neemt deel aan deze coördinatie als onderdeel van twee eiwitcomplexen: SAGA, een transcriptie co-activator; TREX-2, dat functioneert in mRNA-biogenese en export.

De deubiquitineringsmodule (DUBm) van de SAGA co-activator bevat de Ubp8 isopeptidase, Sgf11, Sus1 en Sgf73, die een sterk onderling verbonden complex vormen.

Sus1/ENY2, een component van de SAGA- en TREX-2-complexen, is betrokken bij zowel transcriptie als mRNA-export

Sus1 is een component van zowel het SAGA transcriptie co-activator complex als het TREX-2 complex dat bindt aan nucleaire poriecomplexen.

een afzonderlijk subcomplex genaamd de deubiquitineringsmodule (DUBm), die de ubiquitine-specifieke protease Ubp8 bevat, gebonden aan Sgf11, Sus1 en Sgf73.

Het gist deubiquitinase Ubp8-eiwit wordt gerekruteerd en geactiveerd door het SAGA-complex en vormt samen met Sgf11, Sus1 en Sgf73 een DUB-module die verantwoordelijk is voor het deubiquitineren van histon H2B tijdens genexpressie.

In de celkern is Sus1 geassocieerd met de transcriptie co-activator SAGA en met het aan NPC gekoppelde complex genaamd TREX2/THSC


Kan pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) worden gebruikt voor geslachtsselectie?

Answer: Pre-implantatie genetische diagnostiek kan worden gebruikt voor geslachtsselectie.

Deze test wordt gebruikt voor het identificeren van enkelvoudige genafwijkingen, chromosomale afwijkingen, mitochondriale aandoeningen, geslachtsselectie bij niet-Mendeliaanse aandoeningen met ongelijke geslachtsverdeling, aneuploïdie screening en andere genetische afwijkingen die vooraf conceptueel bij aanstaande ouders zijn vastgesteld.

Hoewel veel klinieken PGD aanbieden voor hemofilie A (HA) door geslachtsselectie, heeft een benadering die de aanwezigheid van de onderliggende F8-mutatie detecteert verschillende voordelen.

Pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD) voor geslachtsselectie om niet-medische redenen wordt door verschillende auteurs en instanties in de westerse samenleving als onethisch beschouwd, omdat het de geslachtsverhouding kan verstoren, discriminatie tegen vrouwen inhoudt en leidt tot het weggooien van normale embryo's van het ongewenste geslacht. In deze studie toont de analyse van een grote reeks PGD-procedures voor geslachtsselectie uit een breed geografisch gebied in de VS aan dat er over het algemeen geen voorkeur is voor een specifiek geslacht, behalve een voorkeur voor mannen in sommige etnische bevolkingsgroepen van Chinese, Indiase en Midden-Oosterse afkomst, die een klein percentage van de Amerikaanse bevolking vertegenwoordigen.

Als antwoord op een specifieke vraag stemde een derde van de koppels ermee in het donorkind als levenslange orgaandonor te gebruiken en steunde het gebruik van PGD voor niet-medische geslachtsselectie.

Meer specifiek illustreer ik hoe de voorschriften van deliberatieve democratie kunnen worden toegepast op de kwestie van het reguleren van niet-medisch gebruik van pre-implantatie genetische diagnostiek (PGD), zoals geslachtsselectie.

Privéklinieken waren waarschijnlijker dan andere programma's gevestigd aan de oost- of westkust, vermeldden bepaalde PGD-risico's (bijv. diagnostische fouten), gaven aan dat PGD nieuw of controversieel was, verwezen naar de bron van PGD-informatie, gaven nauwkeurigheidspercentages van genetische testen van embryo's en boden geslachtsselectie aan om sociale redenen.

Het doel van dit artikel is om de ethische kwesties te achterhalen en te beoordelen die inherent zijn aan het gebruik van pre-implantatie genetische diagnostiek voor geslachtsselectie bij onvruchtbare patiënten die een medisch geïndiceerde geassisteerde voortplantingstechniek ondergaan. Het uitvoeren van pre-implantatie genetische diagnostiek op verzoek, specifiek voor geslachtsselectie door een onvruchtbaar paar dat een medisch geïndiceerde geassisteerde voortplantingstechniek ondergaat, hoeft niet in strijd te zijn met ethische principes en zal waarschijnlijk de bevolkingsbalans van geslachten niet veranderen.

Een mogelijke toepassing van PGD is geslachtsselectie voor koppels wier nakomelingen een verhoogd risico lopen op aandoeningen die geen Mendeliaanse overerving volgen, maar die aanzienlijk vaker voorkomen bij het ene geslacht dan bij het andere (ongelijke geslachtsincidentie). Hier onderzoeken we de klinische en ethische kwesties die overwogen moeten worden voordat PGD-geslachtsselectie wordt aangeboden om het risico te verminderen dat een kind wordt getroffen door een niet-Mendeliaanse aandoening met ongelijke geslachtsincidentie.

Nieuwe toepassingen van PGD zijn het afgelopen jaar gerapporteerd voor het screenen van embryo's op vatbaarheid voor kanker, voor aandoeningen met late aanvang, voor HLA-matching voor bestaande kinderen en voor geslacht.

Dit artikel beschrijft de huidige en waarschijnlijke toekomstige toepassingen van PGD en analyseert vervolgens de ethische kwesties die worden opgeworpen door nieuwe toepassingen van PGD om embryo's te screenen op vatbaarheid en aandoeningen met late aanvang, voor HLA-matching voor weefseldonatie aan een bestaand kind en voor geslachtsselectie.

Het gebruik van PGD voor geslachtsselectie roept aanzienlijke discussie op, vooral in landen zoals India waar een sterke culturele voorkeur voor jongens bestaat. Er wordt betoogd dat het gebruik van PGD voor geslachtsselectie een behandeloptie is die ethisch kan worden aangeboden aan koppels die deze technologie willen gebruiken om hun gezin te plannen.

Een andere zorg is het gebruik van deze technologie voor niet-genetische aandoeningen zoals geslachtsselectie.


Wat is het principe van de ATAC (Assay for Transposase-Accessible Chromatin) techniek?

Answer: ATAC-seq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin) is een test voor transposase-toegankelijke chromatine met behulp van sequencing, gebaseerd op directe in vitro transpositie van sequencing-adaptors in native chromatine. ATAC is een snelle en gevoelige methode voor integratieve epigenomische analyse. ATAC-seq vangt open chromatineplaatsen op met een eenvoudig tweestapsprotocol met 500-50.000 cellen en onthult de wisselwerking tussen genomische locaties van open chromatine, DNA-bindende eiwitten, individuele nucleosomen en chromatinecompactie op nucleotide-resolutie.

Concluderend tonen we aan dat FAIRE-seq en ATAC-seq gebaseerde open chromatineprofilering, gecombineerd met motiefontdekking, een eenvoudige benadering is om functionele genomische regulerende regio's, hoofdregulatoren en genregulerende netwerken die complexe in vivo processen beheersen, te identificeren.

Daartoe vergelijken we eerst twee verschillende benaderingen om open chromatine in vivo te detecteren met behulp van het Drosophila oogprimordium als model: FAIRE-seq, gebaseerd op fysieke scheiding van open versus gesloten chromatine; en ATAC-seq, gebaseerd op voorkeurintegratie van een transposon in open chromatine.

We beschrijven een test voor transposase-toegankelijke chromatine met behulp van sequencing (ATAC-seq), gebaseerd op directe in vitro transpositie van sequencing-adaptors in native chromatine, als een snelle en gevoelige methode voor integratieve epigenomische analyse.

ATAC-seq vangt open chromatineplaatsen op met een eenvoudig tweestapsprotocol met 500-50.000 cellen en onthult de wisselwerking tussen genomische locaties van open chromatine, DNA-bindende eiwitten, individuele nucleosomen en chromatinecompactie op nucleotide-resolutie.

Met behulp van ATAC-seq kaarten van menselijke CD4(+) T-cellen van een proefpersoon verkregen op opeenvolgende dagen, toonden we de haalbaarheid aan om het epigenoom van een individu te analyseren op een tijdschaal die compatibel is met klinische besluitvorming.


Wat zijn de belangrijkste NMD-factoren in Saccharomyces cerevisiae?

Answer: Nonsense-gemedieerde mRNA-afbraak (NMD) is een bewakingsmechanisme dat de afbraak van mRNA's met voortijdige stopcodons versnelt. Deze kwaliteitscontrole-route is afhankelijk van de NMD-specifieke factoren Upf1p, Upf2p/Nmd2p en Upf3p, evenals de twee releasefactoren eRF1 en eRF3 (respectievelijk Sup45p en Sup35p in gist). NMD-activatie wordt ook mogelijk gemaakt door de afwezigheid van het poly(A)-bindend eiwit Pab1p, stroomafwaarts van een stopgebeurtenis

Onze resultaten geven aan dat Upf1p, Nmd2p en Upf3p decapping en exonucleolytische afbraak van nonsense-bevattende mRNA's reguleren. Daarnaast tonen we aan dat deze factoren dezelfde processen reguleren bij de afbraak van wildtype mRNA's

Deze kwaliteitscontrole-route is afhankelijk van de NMD-specifieke factoren Upf1p, Upf2p/Nmd2p en Upf3p, evenals de twee releasefactoren eRF1 en eRF3 (respectievelijk Sup45p en Sup35p in gist)

Naast hun goed gedocumenteerde rol in de bevordering van nonsense-gemedieerde mRNA-afbraak (NMD), vertonen gist-Upf-eiwitten (Upf1, Upf2/Nmd2 en Upf3) ook translatie-regulerende functies, althans in vitro, waaronder rollen in voortijdige translatiestop en daaropvolgende herinitiëren.

Associatie van gist-Upf1p met directe substraten van de NMD-route

Translatie-stopfactoren eRF1 (Sup45) en eRF3 (Sup35) participeren niet alleen in de laatste stap van eiwitsynthese, maar ook in mRNA-afbraak en translatie-initiëren via interactie met eiwitten zoals Pab1, Upf1, Upf2 en Upf3.

Uit deze resultaten concluderen we dat sup111, sup112 en sup113 mutant-allelen zijn van respectievelijk UPF2, UPF3 en UPF1, en schrijven we de suppressoractiviteit van deze mutaties toe aan defecten in het NMD (nonsense-gemedieerde mRNA-afbraak) mechanisme.

In Saccharomyces cerevisiae vereist nonsense-gemedieerde mRNA-afbraak (NMD) Upf1p, Upf2p en Upf3p om de afbraaksnelheid van twee unieke transcriptklassen te versnellen: (1) nonsense-mRNA's die ontstaan door fouten in genexpressie, en (2) van nature voorkomende transcripties zonder coderingsfouten maar met ingebouwde kenmerken die ze richten op versnelde afbraak (foutloze mRNA's).

In Saccharomyces cerevisiae vereist de snelle afbraak van nonsense-bevattende mRNA's het decapperingsenzym Dcp1p, de 5'-tot-3' exoribonuclease Xrn1p en de drie nonsense-gemedieerde mRNA-afbraak (NMD) factoren Upf1p, Nmd2p en Upf3p.

Tot nu toe is het humane (h) Upf1-eiwit (p) (hUpf1p), een groep 1 RNA-helicase genoemd naar zijn ortholoog in Saccharomyces cerevisiae die functioneert in zowel translatiestop als NMD, de enige factor die is aangetoond als vereist voor NMD in zoogdiercellen.

In Saccharomyces cerevisiae zijn drie trans-werkende factoren (Upf1p tot Upf3p) vereist voor NMD.

Interacties tussen Upf1 en de decappingfactoren Edc3 en Pat1 in Saccharomyces cerevisiae.

In gist Saccharomyces cerevisiae is de activiteit van deze route afhankelijk van de herkenning van het PTC door het translatieapparaat en de interactie van translatiestopfactoren eRF1 en eRF3 met de Upf1-, Upf2- en Upf3-eiwitten.

NMD-activatie wordt ook mogelijk gemaakt door de afwezigheid van het poly(A)-bindend eiwit Pab1p, stroomafwaarts van een stopgebeurtenis

Van deze is een groep zwakke en recessieve suppressoren, sup111, sup112 en sup113, van bijzonder belang vanwege hun afhankelijkheid van [PSI+], een gistprion.


Welke histonmerken worden door Set7 afgezet?

Answer: Set7 is een H4K20 monomethyltransferase. De opregulatie van PR-Set7-expressie bij verlies van HCF-1 leidt tot onjuiste mitotische H4-K20-methylatie. Er is ook gemeld dat Set7 (of een variant daarvan) mono-methylatie uitvoert op lysine-4 van H3.

Transcriptioneel competente regio's missen H4 lysine 20 methylatie

een menselijke histon H4 lysine 20 methyltransferase en het kloneren van het coderende gen, PR/SET07

Lokalisatie van PR-Set7 naar mitotische chromosomen en daaropvolgende toename van H4 Lys 20 methylatie

de H4-K20 methyltransferase PR-Set7. Inderdaad, de opregulatie van PR-Set7-expressie bij verlies van HCF-1 leidt tot onjuiste mitotische H4-K20 methylatie


Is proteomics gebruikt bij de studie van het droge oog syndroom?

Answer: Ja, tranen verkregen van patiënten met het droge oog syndroom zijn geanalyseerd met behulp van verschillende proteomische technologieën.

Proteomische analyse van tranen van patiënten met type 2 diabetes en droge oog syndroom door middel van tweedimensionale nano-vloeistofchromatografie gekoppeld aan tandem massaspectrometrie.

Het droge oog syndroom bij diabetische patiënten wordt geassocieerd met afwijkende expressie van tranen eiwitten, en de bevindingen kunnen leiden tot identificatie van nieuwe routes voor therapeutische targeting en nieuwe diagnostische markers.

2D-elektroforese (2DE) en differentiële gel-elektroforese (DIGE) werden uitgevoerd om differentieel tot expressie gebrachte eiwitten te identificeren.

Tweedimensionale elektroforetische analyse van menselijke tranen: verzamelingsmethode bij droge oog syndroom.

Identificatie van biomarkers in traanvocht bij droge oog syndroom met behulp van iTRAQ kwantitatieve proteomica.

Deze studie toonde aan dat iTRAQ-technologie gecombineerd met 2D-nanoLC-nanoESI-MS/MS kwantitatieve proteomica een krachtig hulpmiddel is voor biomarkerontdekking.


Wat is de indicatie voor isradipine?

Answer: Isradipine is veilig en effectief bij langdurige toediening in de behandeling van hypertensieve patiënten

Dit zijn de voorlopige gegevens van een open multicenteronderzoek naar antihypertensieve behandeling met isradipine als monotherapie (dosis, 4,55 +/- 0,56 mg twee keer per dag; n = 11) of isradipine (7,5 +/- 0,63 mg twee keer per dag) in combinatie met bopindolol (1,16 +/- 0,12 mg eenmaal daags; n = 30) toegediend gedurende 3 jaar aan patiënten met essentiële hypertensie (WHO-classificatie I of II).

De conclusie is dat isradipine veilig en effectief is bij langdurige toediening in de behandeling van hypertensieve patiënten met hyperlipidemie of NIDDM.

Regressie van linkerventrikelhypertrofie met isradipine antihypertensieve therapie.

Isradipine monotherapie was een effectief antihypertensivum bij zwarte patiënten met essentiële hypertensie, wat resulteerde in regressie van de dikte en massa van de linker ventrikelwand en een toename van de fractionele verkorting per 100 g linker ventrikelmassa.

Het antihypertensieve effect van isradipine werd bestudeerd bij 45 patiënten met milde tot matige hypertensie (gemiddelde leeftijd 59 jaar) met behulp van incidentele en ambulante 24-uurs bloeddrukmeting.

Isradipine is cytoprotectief na een beroerte wanneer gebruikt als antihypertensivum: bij doses die de hoge bloeddruk normaliseren bij spontaan hypertensieve ratten, vermindert isradipine de infarctgrootte veroorzaakt door een daaropvolgende beroerte met meer dan 60%.

[Langdurige antihypertensieve therapie met isradipine. Verbetering van de coronaire flowreserve bij patiënten met arteriële hypertensie en microvasculaire angina pectoris].

[Isradipine bij arteriële hypertensie bij motorrijders].

Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van isradipine bij oudere patiënten met essentiële hypertensie.

Een multicenter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van isradipine en atenolol bij de behandeling van hypertensie.

Het is raadzaam zeer voorzichtig te zijn met het gebruik van isradipine als therapie voor hypertensie en andere indicaties.

Calciumkanaalantagonisten (CCA's) kunnen worden onderverdeeld in de dihydropyridines (bijv. amlodipine, felodipine, isradipine, lacidipine, nilvadipine, nifedipine, nicardipine enz.), t

In de afgelopen jaren zijn echter verschillende dihydropyridine calciumkanaalantagonisten, waaronder nicardipine, isradipine, felodipine, nimodipine en amlodipine, op de markt gebracht.

De nieuwe calciumantagonist isradipine. Effect op bloeddruk en het linker ventrikel bij zwarte hypertensieve patiënten.


No-chirurgische behandelingsmodaliteiten die zijn opgenomen in het Stupp-protocol zijn radiotherapie en chemotherapie.

Answer: Radiotherapie en chemotherapie zijn niet-chirurgische behandelingsmodaliteiten die zijn opgenomen in het Stupp-protocol. Dit protocol wordt veel gebruikt voor de behandeling van glioblastoom.

DOELSTELLING: Het is nu algemeen aanvaard dat de gelijktijdige toediening van temozolomide met radiotherapie (Stupp-regime), bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoma multiforme (GBM), de overleving significant verbetert en deze praktijk lokaal sinds 2004 is ingevoerd.

ACHTERGROND: De introductie van ALA-fluorescentie-geleide chirurgie (FGS) gevolgd door gelijktijdige radiochemotherapie volgens het Stupp-protocol is representatief voor de grote veranderingen in de glioblastoomtherapie in de afgelopen jaren.

CONCLUSIES: FGS en radiochemotherapie volgens het Stupp-protocol hebben een indrukwekkende verbetering van de algehele overleving bij glioblastoompatiënten teweeggebracht.

Huidige behandelstrategieën bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom omvatten chirurgische resectie met postoperatieve radiotherapie en gelijktijdige/adjuvante temozolomide (het "Stupp-protocol") of resectie met implantatie van 1,3-bis(2-chloorethyl)-1-nitrosourea (BCNU) wafers in de chirurgische holte gevolgd door radiotherapie.

De standaardbehandeling vandaag is maximale chirurgische resectie gevolgd door gelijktijdige chemo-radiotherapie en daarna adjuvante TMZ volgens het Stupp-protocol.

PATIËNTEN EN METHODEN: In totaal werden 191 patiënten met primair GBM postoperatief behandeld met ofwel bestraling en gelijktijdige TMZ, gevolgd door adjuvante TMZ (Stupp-protocol) (n = 154), of bestraling gevolgd door adjuvante TMZ (n = 37).

Vervolgens kregen patiënten gelijktijdige radiochemotherapie volgens het Stupp-protocol.

De behandeling van glioblastoom omvat chirurgie gevolgd door chemoradiatie met het protocol van Stupp et al.

Sinds de publicatie van een studie door Stupp et al in 2005, waarin een protocol van conventionele gefractioneerde bestraling met gelijktijdige TMZ gevolgd door standaard TMZ gedurende zes cycli werd gebruikt, hebben veel klinische studies in de Volksrepubliek China aangetoond dat een dergelijke behandelingsstrategie de effectiviteit aanzienlijk heeft verbeterd met beperkte bijwerkingen voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom na chirurgie vergeleken met strategieën zonder TMZ.

Standaard chemoradiotherapie volgens het Stupp-protocol, samen met multimodale revalidatie, resulteerde binnen 6 weken na aanvang in aanzienlijke functionele verbetering.

ACHTERGROND: Patiënten met glioblastoom die behandeld worden met BCNU wafer-implantatie bij recidief krijgen vaak eerstelijns chemoradiotherapie met temozolomide als onderdeel van het Stupp-protocol.

Hierop volgt gelijktijdige radio-chemotherapie met temozolomide (TMZ) volgens het Stupp-protocol.

CONCLUSIES: MGMT-promotormethyleringsstatus en lage MGMT-expressie werden beide geïdentificeerd als positieve prognostische factoren bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom die een chirurgische resectie ondergingen en Gliadel wafer-implantaten ontvingen gevolgd door adjuvante radiotherapie en gelijktijdige orale TMZ-chemotherapie (het Stupp-protocol).

INLEIDING: Om de incidentie en impact te evalueren van vroege post-chemoradiatie (cRT) 'pseudoprogressie' (PsPD) onder glioblastoma multiforme (GBM) patiënten behandeld met de huidige standaardzorg - 60 Gy conformele radiotherapie met gelijktijdige lage dosis temozolomide, gevolgd door zes cycli hoge dosis temozolomide (het 'Stupp-protocol').

Bij patiënten met glioblastoma multiforme (GBM) is er geen consensus over het sequentieel gebruik van twee bestaande regimes: postoperatieve Gliadel-implantatie in de chirurgische holte en gelijktijdige temozolomide met radiotherapie gevolgd door adjuvante temozolomide ('Stupp-protocol').

We onderzochten ook associaties tussen het methylatieniveau van CpG-sites en de algehele overleving in een cohort van 50 patiënten die uniform werden behandeld met chirurgie, radiotherapie en chemotherapie met gelijktijdige en adjuvante temozolomide (STUPP-protocol).

Verrassend genoeg kreeg minder dan de helft van de patiënten die een operatie ondergingen gelijktijdige radiochemotherapie volgens het Stupp-protocol.

We analyseerden MGMT-methylatie door methylatie-specifieke PCR bij 90 GBM-patiënten uit vier Portugese ziekenhuizen, uniform behandeld met radiotherapie gecombineerd met gelijktijdige en adjuvante temozolomide (Stupp-protocol).

De huidige zorgstandaarden voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom bestaan, indien mogelijk, uit chirurgische resectie, radiotherapie en chemotherapie, zoals beschreven in het Stupp-protocol.

Bovendien zijn er geen gegevens over het effect van gelijktijdige radiochemotherapie volgens het STUPP-protocol op het beloop van MS bij patiënten met gelijktijdig glioblastoom.


Welke genen zijn geassocieerd met het Ehlers-Danlos syndroom type I/II?

Answer: Momenteel wordt geschat dat ongeveer 50% van de patiënten met een klinische diagnose van klassiek Ehlers-Danlos syndroom mutaties draagt in het COL5A1- en het COL5A2-gen, die respectievelijk de α1- en de α2-keten van type V collageen coderen

Momenteel wordt geschat dat ongeveer 50% van de patiënten met een klinische diagnose van klassiek Ehlers-Danlos syndroom mutaties draagt in het COL5A1- en het COL5A2-gen, die respectievelijk de α1- en de α2-keten van type V collageen coderen

Bij de meerderheid van de patiënten met moleculair gekarakteriseerd klassiek Ehlers-Danlos syndroom wordt de ziekte veroorzaakt door een mutatie die leidt tot een niet-functioneel COL5A1-allel en resulteert in haplo-insufficiëntie van type V collageen

Een kleiner deel van de patiënten draagt een structurele mutatie in COL5A1 of COL5A2, die de productie van een functioneel defect type V collageen-eiwit veroorzaakt

De volgorde van intronverwijdering beïnvloedt meerdere splice-uitkomsten, inclusief het overslaan van twee exonen, bij een COL5A1 acceptor-site mutatie die resulteert in abnormale pro-alpha1(V) N-propeptiden en Ehlers-Danlos syndroom type I

Ehlers-Danlos syndroom (EDS) type I (de klassieke variant) is een dominant overerfbare, genetisch heterogene bindweefselstoornis. Mutaties in de COL5A1- en COL5A2-genen, die type V collageen coderen, zijn geïdentificeerd bij verschillende individuen. De meeste mutaties beïnvloeden ofwel het triple-helix domein van het eiwit of de expressie van één COL5A1-allel

We hebben een nieuwe splice-acceptor mutatie (IVS4-2A-->G) geïdentificeerd in het N-propeptide-coderende gebied van COL5A1, bij één patiënt met EDS type I

Mutaties van de alpha2(V)-keten van type V collageen verstoren de matrixassemblage en veroorzaken Ehlers-Danlos syndroom type I

We hebben mutaties geïdentificeerd in het COL5A2-gen, dat de alpha2(V)-keten van type V collageen codeert, bij twee niet-verwante patiënten met de ernstige type I vorm van EDS

Onze bevindingen tonen aan dat heterozygote mutaties in het COL5A2-gen het EDS type I fenotype kunnen veroorzaken

Een splice-junctie mutatie in het gebied van COL5A1 dat codeert voor het carboxyl propeptide van pro alpha 1(V)-ketens resulteert in de gravis vorm van het Ehlers-Danlos syndroom (type I)

We rapporteren dat genomische polymorfismen op het pro alpha 1(V) gen (COL5A1) locus samen voorkwamen met de gravis vorm van Ehlers-Danlos syndroom (EDS) (type I) in een familie over drie generaties

Aangezien exon 65 78 residuen van het carboxyl propeptide codeert, is het verwachte resultaat van deze mutatie een verminderde efficiëntie in het incorporeren van gemuteerde pro alpha 1(V)-ketens in type V collageen moleculen en verminderde synthese van type V collageen

Deze studies geven aan dat heterozygote mutaties in COL5A1 kunnen resulteren in EDS type I

Recentelijk is genetische koppeling aangetoond tussen het COL5A1-gen, dat de alpha1-keten van type V collageen codeert, en EDS type II in een grote Britse familie

Met behulp van een polymorf intragenisch eenvoudig sequentieherhaling op het COL5A1 locus tonen we nu een nauwe koppeling aan met EDS type I/II in een familie over drie generaties

De variatie in expressie in deze familie suggereert dat EDS types I en II allelisch zijn, en de koppelinggegevens ondersteunen de hypothese dat mutatie in COL5A1 beide fenotypes kan veroorzaken.

Null-allelen van het COL5A1-gen van type V collageen zijn een oorzaak van de klassieke vormen van Ehlers-Danlos syndroom (types I en II).

Recentelijk zijn mutaties gevonden in de genen voor type V collageen bij een klein aantal mensen met de meest voorkomende vormen van EDS, types I en II

Het gen dat collageen alpha1(V) (COL5A1) codeert is gekoppeld aan gemengd Ehlers-Danlos syndroom type I/II.

Koppeling van het gen dat de alpha 1-keten van type V collageen (COL5A1) codeert aan type II Ehlers-Danlos syndroom (EDS II).

Genetische koppeling aan het collageen alpha 1 (V) gen (COL5A1) in twee Britse Ehlers-Danlos syndroom families met variabele type I en II fenotypes.


Welke factoren worden meegenomen in de ABCD2-score?

Answer: Leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur van de symptomen en diabetes zijn opgenomen in de ABCD2-score, die wordt gebruikt om patiënten met een voorbijgaande ischemische aanval te identificeren die een hoog risico lopen op een dreigende beroerte.

De 'nauwkeurigheid' van de ABCD(2)-score (leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur en diabetes) door niet-beroertespecialisten die patiënten verwijzen naar een dagelijkse Rapid Access Stroke Prevention (RASP)-dienst is onduidelijk, net als de nauwkeurigheid van ABCD(2)-scoring door arts-assistenten in opleiding.

Classificatie van laag risico was gebaseerd op een ABCD2-score <4 en de afwezigheid van hoogrisicokenmerken, waaronder bekende halsslagaderziekte, crescendo TIA of atriumfibrilleren.

Ons doel was om de zeer vroege voorspellende nauwkeurigheid te vergelijken van de meest relevante klinische scores [leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken en duur van symptomen (ABCD-score), ABCD en diabetes (ABCD2-score), ABCD en herseninfarct op beeldvorming, ABCD2 en herseninfarct op beeldvorming, ABCD en eerdere TIA binnen 1 week van het indexgebeurtenis (ABCD3)-score, California Risk Score, Essen Stroke Risk Score en Stroke Prognosis Instrument II] bij opeenvolgende patiënten met een voorbijgaande ischemische aanval (TIA).

We onderzochten de associatie van de ABCD2-score, een gevalideerd risicovoorspellingsmodel voor beroerte na TIA, en de aanwezigheid van ICS of ECS.

ACHTERGROND: De ABCD2-score (leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur van symptomen en diabetes) wordt gebruikt om patiënten met een voorbijgaande ischemische aanval te identificeren die een hoog risico lopen op een dreigende beroerte.

ACHTERGROND EN DOEL: Het risico op een beroerte na een voorbijgaande ischemische aanval (TIA) kan worden voorspeld met scores die leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur (ABCD-score) en diabetes (ABCD2-score) omvatten.

ACHTERGROND: Aanpassingen aan de ABCD2-score, die naast acute bloeddrukverhoging en diabetesgeschiedenis ook hypertensiegeschiedenis en acute hyperglykemie omvatten, zijn voorgesteld om de voorspellende waarde van de score te verhogen.

De ABCD2-score en afwijkingen op magnetische resonantiebeeldvorming helpen bij het identificeren van patiënten met een hoog risico op beroerte.

METHODE: We berekenden prospectief de ABCD(2)-score (leeftijd [≥ 60 jaar: 1 punt]; bloeddruk [systolisch >140 mm Hg of diastolisch >90 mm Hg: 1 punt]; klinische kenmerken [unilaterale zwakte: 2, spraakstoornis zonder zwakte: 1, ander symptoom: 0]; duur van symptomen [<10 minuten: 0, 10-59 minuten: 1, ≥ 60 minuten: 2]; diabetes mellitus [ja: 1]) bij opeenvolgende TIA-patiënten die werden opgenomen op 3 tertiaire neurologieafdelingen in 2 verschillende raciale populaties (blank en Aziatisch).

Het vroege beroerterisico is vooral hoog bij TIA-patiënten met een hoge ABCD2-score van 4 of meer (A leeftijd boven 60 jaar [1 punt]: B bloeddruk > 140/90 mmHg [1 punt]: C klinische kenmerken, waaronder unilaterale zwakte [2 punten] en spraakstoornis zonder zwakte [1 punt] D2: diabetes [1 punt] en duur van symptomen [1 punt voor < 60 min en 2 punten voor > 60 min]), acute ischemische laesies op diffusiegewogen beeld, > 50% halsslagaderstenose, ernstige intracraniële arteriestenose, micro-embolie signalen op transcraniële Doppler, atriumfibrilleren of hypercoaguleerbare toestanden.

ONDERZOEKSDOEL: We evalueren bij opgenomen patiënten met een voorbijgaande ischemische aanval de nauwkeurigheid van de ABCD(2)-score (leeftijd [A], bloeddruk [B], klinische kenmerken [zwakte/spraakstoornis] [C], duur van de TIA [D] en diabetesgeschiedenis [D]) bij het voorspellen van ischemische beroerte binnen 7 dagen.

ACHTERGROND EN DOEL: Het risico op beroerte na een voorbijgaande ischemische aanval (TIA) kan worden voorspeld met scores die leeftijd, bloeddruk, klinische kenmerken, duur (ABCD-score) en diabetes (ABCD2-score) omvatten.|