Welke eiwitten regelen de afbraak van cryptische onstabiele transcripties (CUTs) in gist?

Answer: De beëindiging van cryptische onstabiele transcripties wordt gestuurd door de RNA-bindende eiwitten Nrd1 en Nab3 in gist. Deze cryptische onstabiele transcripties (CUTs) worden snel afgebroken door het nucleaire exosoom. Belangrijke substraten voor exosomale afbraak zijn abnormale functionele RNA's en cryptische onstabiele transcripties (CUTs). De RNA-bindende eiwitten Nrd1 en Nab3 in gist sturen de beëindiging van sn/snoRNA's en zijn recentelijk ook betrokken gebleken bij voortijdige transcriptiebeëindiging van het NRD1-gen. Deze resultaten suggereren dat transcriptiebeëindiging van CUTs, gestuurd door Nrd1 en Nab3, een vereiste is voor snelle afbraak door het nucleaire exosoom.

De beëindiging van cryptische onstabiele transcripties wordt gestuurd door de RNA-bindende eiwitten Nrd1 en Nab3 in gist.

Deze cryptische onstabiele transcripties (CUTs) worden snel afgebroken door het nucleaire exosoom. De RNA-bindende eiwitten Nrd1 en Nab3 in gist sturen de beëindiging van sn/snoRNA's en zijn recentelijk ook betrokken gebleken bij voortijdige transcriptiebeëindiging van het NRD1-gen.

Deze resultaten suggereren dat transcriptiebeëindiging van CUTs, gestuurd door Nrd1 en Nab3, een vereiste is voor snelle afbraak door het nucleaire exosoom.

Belangrijke substraten voor exosomale afbraak zijn abnormale functionele RNA's en cryptische onstabiele transcripties (CUTs).

Het ontbreken van TRAMP-activiteit stabiliseert ongeveer 1600 CUTs in meiotische cellen, die 40% van de bindingscapaciteit van het nucleaire cap-binding complex (CBC) innemen. CBC-mutanten vertonen defecten in de vorming van meiotische dubbelstrengsbreuken (DSB's), en we zien vergelijkbare defecten in TRAMP-mutanten, wat suggereert dat een belangrijke functie van het nucleaire exosoom is om verzadiging van het CBC-complex door CUTs te voorkomen.

We vinden dat TRAMP-mutanten hoge niveaus van CUTs produceren tijdens meiose die ondetecteerbaar zijn in wildtype cellen, wat aantoont dat het nucleaire exosoom functioneel blijft voor CUT-afbraak, en we rapporteren verder dat het meiotische exosoomcomplex Rrp6 bevat.

Het exosoomcomponent Rrp6 is vereist voor RNA-polymerase II-beëindiging bij specifieke doelen van het Nrd1-Nab3-pad.

Bekende doelen van het nucleaire exosoom zijn korte (<1000 bp) RNAPII-transcripten zoals kleine niet-coderende RNA's (snRNA's), cryptische onstabiele transcripties (CUTs) en sommige stabiele niet-geannoteerde transcripties (SUTs) die worden beëindigd door een Nrd1-, Nab3- en Sen1 (NNS)-afhankelijk mechanisme.

Recente studies suggereren dat Nrd1 noodzakelijk is voor transcriptomesurveillance, het reguleren van promotorrichting en het onderdrukken van antisense-transcriptie onafhankelijk van, of voorafgaand aan, Rrp6-activiteit.

Cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn recentelijk beschreven als een hoofdklasse van RNA-polymerase II-transcripten in Saccharomyces cerevisiae. Deze transcripties worden direct na synthese afgebroken door de werking van de Nrd1-exosoom-TRAMP-complexen.

In Saccharomyces cerevisiae zijn niet-coderende RNA's, inclusief cryptische onstabiele transcripties (CUTs), onderhevig aan afbraak door het exosoom. Het Trf4/5-Air1/2-Mtr4 polyadenyleringscomplex (TRAMP) in S. cerevisiae is een nucleair exosoomcofactor die het exosoom rekruteert om RNA's af te breken.

Het MTREC-complex bindt specifiek aan CUTs, meiotische mRNA's en ongespleten pre-mRNA-transcripten en richt deze RNA's op voor afbraak door het nucleaire exosoom, terwijl het TRAMP-complex slechts een kleine rol speelt in dit proces.

De eukaryote exosoom-exoribonuclease Rrp6 vormt een complex met Rrp47 dat functioneert in nucleaire RNA-kwaliteitscontrolemechanismen, de afbraak van cryptische onstabiele transcripties (CUTs) en in de 3'-eindrijping van stabiele RNA's.

Nrd1 en Nab3 colocaliseren naar gebieden van het genoom die antisense CUTs tot expressie brengen, en deze transcripties vereisen gist nucleaire exosoom- en TRAMP-componenten voor afbraak.

Genoomwijde studies hebben overvloedige kleine, niet-coderende RNA's geïdentificeerd, inclusief kleine nucleaire RNA's, kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's), cryptische onstabiele transcripties (CUTs) en upstream regulatorische RNA's (uRNA's), die worden getranscribeerd door RNA-polymerase II (pol II) en beëindigd door een Nrd1-afhankelijk pad.

Hier tonen we, door het overlappen van stabiele (SUTs, stabiele niet-geannoteerde transcripties) en onstabiele (CUTs, cryptische onstabiele transcripties) transcripties met coderende genen, aan dat de voorspelde Nrd1- en Nab3-bindingsplaatssequenties in verschillende frequenties voorkomen.

Voorbeelden zijn de consensus-bindingsplaatssequenties van de RNA-bindende eiwitten Nrd1 en Nab3 die niet-coderende transcripties op het oog hebben voor afbraak.

Sommige worden aangeduid als Cryptic Unstable Transcripts (CUTs) omdat ze worden beëindigd door het Nrd1-Nab3-Sen1-pad en vervolgens snel worden afgebroken door het nucleaire exosoom.


Is er enige betrokkenheid van L1-retrotranspositie bij het Rett-syndroom?

Answer: Ja. Recente studies geven aan dat lange interspersed nucleaire element-1 (L1) worden gemobiliseerd in het genoom van menselijke neurale voorlopercellen en versterkt zijn bij het Rett-syndroom en ataxia telangiectasia.

Met behulp van neuronale voorlopercellen afgeleid van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen en menselijk weefsel, hebben we aangetoond dat patiënten met het Rett-syndroom (RTT), die MeCP2-mutaties dragen, een verhoogde gevoeligheid voor L1-retrotranspositie hebben. Onze gegevens tonen aan dat L1-retrotranspositie weefsel-specifiek kan worden gecontroleerd en dat ziekte-gerelateerde genetische mutaties de frequentie van neuronale L1-retrotranspositie kunnen beïnvloeden. Onze bevindingen voegen een nieuw niveau van complexiteit toe aan de moleculaire gebeurtenissen die kunnen leiden tot neurologische aandoeningen.

Bovendien reguleren sommige neurologische ziekten, zoals het Rett-syndroom en ataxia telangiectasia, L1-retrotranspositie verkeerd, wat kan bijdragen aan sommige pathologische aspecten.

Recente studies geven aan dat lange interspersed nucleaire element-1 (L1) worden gemobiliseerd in het genoom van menselijke neurale voorlopercellen en versterkt zijn bij het Rett-syndroom en ataxia telangiectasia.

Daarnaast geven recente gegevens aan dat geconstrueerde menselijke L1's somatische retrotranspositie kunnen ondergaan in menselijke neurale voorlopercellen en dat een toename van mens-specifieke L1-DNA-inhoud kan worden gedetecteerd in de hersenen van normale controles, evenals bij patiënten met het Rett-syndroom.


Is het syndroom van Down geassocieerd met een verminderd risico op leukemie?

Answer: Nee, meerdere studies hebben vastgesteld dat de incidentie van leukemie bij patiënten met het syndroom van Down 10- tot 20 keer hoger is dan bij de algemene bevolking.

De associatie tussen het syndroom van Down en leukemie is al meer dan 50 jaar gedocumenteerd. Meerdere studies hebben vastgesteld dat de incidentie van leukemie bij patiënten met het syndroom van Down 10- tot 20 keer hoger is dan bij de algemene bevolking.

Wij presenteren een geval van congenitale acute myeloïde leukemie die zich manifesteerde vanaf de allereerste dag van de geboorte. De diagnose acute myeloïde leukemie werd vermoed door de aanwezigheid van blasten in de perifere bloeduitstrijk en werd bevestigd in het beenmerg door flowcytometrie. Karyotypering toonde Trisomie 21 aan.

Juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en een enkel geval van acute myeloïde leukemie (AML) bij het syndroom van Down.

Dit werd dus bevestigd als een geval van transiënte leukemie bij het syndroom van Down.


Welke enzym wordt geremd door ixazomib?

Answer: Ixazomib is een proteasoomremmer. Het wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom.

In het afgelopen decennium is de behandeling van MM aanzienlijk verbeterd door de introductie van nieuwe therapeutica zoals immunomodulerende middelen (thalidomide, lenalidomide en pomalidomide), proteasoomremmers (bortezomib, carfilzomib en ixazomib), monoklonale antilichamen (daratumumab en elotuzumab), histon deacetylase (HDAC)-remmers (panobinostat).

Vanwege het grotendeels ongeneeslijke karakter van multipel myeloom is de ontwikkeling van nieuwere middelen gaande en omvat nieuwe orale PI's (ixazomib), immunotherapieën (bijv. CD38- of SLAMF7-gerichte antilichamen) en kleine moleculen.

Ixazomib (MLN9708-MLN2238), de tweede generatie proteasoomremmer, met selectiviteit en potentie vergelijkbaar met die van bortezomib, wordt momenteel onderzocht in fase I-studies.

In de afgelopen weken heeft de FDA drie nieuwe therapieën voor multipel myeloom goedgekeurd: ixazomib, de eerste orale proteasoomremmer; en daratumumab en elotuzumab, twee monoklonale antilichamen die respectievelijk CD38 en SLAMF7 targeten.

Ixazomib, de eerste orale proteasoomremmer die geëvalueerd wordt bij multipel myeloom, oefent aanzienlijke anti-myelom activiteit uit als monotherapie en vooral in combinatie met immunomodulerende geneesmiddelen en kan een aantrekkelijke optie zijn voor onderhoudstherapie.

Sinds de introductie van bortezomib in 2003 zijn verschillende proteasoomremmers van de volgende generatie ook klinisch gebruikt, waaronder carfilzomib, oprozomib, ixazomib en delanzomib.

DOEL: Het doel van de huidige studie was het karakteriseren van de farmacokinetiek van de orale proteasoomremmer ixazomib bij patiënten met solide tumoren en matige of ernstige leverinsufficiëntie, om doseringsaanbevelingen te geven.

Farmacokinetiek van ixazomib, een orale proteasoomremmer, bij patiënten met solide tumoren en matige of ernstige leverinsufficiëntie.

Ixazomib is de eerste orale proteasoomremmer die fase III-onderzoeken heeft bereikt.

MLN2238 (ixazomib), een orale proteasoomremmer, heeft verbeterde farmacotherapeutische parameters vergeleken met bortezomib.

Deze populatiefarmacokinetische analyse van de experimentele orale proteasoomremmer ixazomib beoordeelde de haalbaarheid van overschakeling van op lichaamsoppervlak (BSA) gebaseerde dosering naar vaste dosering, en de impact van baseline-covariaten op de farmacokinetiek van ixazomib.


Bindt PCSK9 (Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9) aan de HDL-receptor (HDL-R)?

Answer: Nee, Proproteïne Convertase Subtilisine Kexine 9 (PCSK9) bindt aan de LDL-receptor (LDL-R) en veroorzaakt de afbraak ervan in het lysosoom, met als gevolg dat LDL-C zich ophoopt in het bloed.

Onlangs werd onthuld dat het uitgescheiden Proproteïne Convertase Subtilisine Kexine 9 (PCSK9) bindt aan de LDL-receptor (LDL-R) en daardoor afbraak veroorzaakt in het lysosoom, wat leidt tot ophoping van LDL-C in het bloed.

Het belangrijkste doel van deze studie is het identificeren van peptide(s) uit het katalytische domein van hPCSK9 die de binding van hPCSK9 aan LDL-R kunnen blokkeren en daardoor de afbraak van LDL-R kunnen verminderen, wat leidt tot de verwijdering van LDL-C uit het plasma.

In vitro toediening van SRT3025 aan gekweekte AML12 hepatocyten verminderde de secretie van Pcsk9 en de binding ervan aan Ldlr, waardoor de Pcsk9-gemedieerde Ldlr-afbraak werd geremd en de expressie van Ldlr en LDL-opname toenamen.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), dat betrokken is bij het metabolisme van low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C) door interactie met de LDL-receptor, wordt beschouwd als een krachtig therapeutisch doelwit voor de behandeling van hypercholesterolemie.

Samengevat suggereren deze resultaten dat IgG1-PA4 kan dienen als een potentiële kandidaat voor de behandeling van hypercholesterolemie door de PCSK9-gemedieerde afbraak van LDLR op het celoppervlak te remmen.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bindt aan de low-density lipoproteïne receptor en begeleidt deze naar vernietiging in het lysosoom, waardoor de recirculatie van de LDL-receptor naar het hepatocytenoppervlak wordt voorkomen.

Echter, statines zijn minder efficiënt omdat ze ook PCSK9 verhogen, wat LDLR voor afbraak target.

Remming van het enzym PCSK9 (proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9), dat betrokken is bij de afname van de LDL-receptor, is een nieuwe farmacologische benadering.

Proproteïne convertase subtilisine kexine type 9 (PCSK9) reguleert LDL-c via post-translationele afbraak van de LDLR.

Mechanistisch werd aangetoond dat hepatische S1P KD de lever- en plasmaconcentraties van het eiwit proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), dat LDLR-eiwit afbreekt, verlaagt.

Hier rapporteren we de ontwikkeling van sdAbs die gericht zijn tegen menselijke PCSK9 (proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9) als alternatief voor anti-PCSK9 mAbs.

Het PCSK9-eiwit (proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9) speelt een belangrijke rol in het LDL-cholesterol (LDL-C) metabolisme vanwege zijn rol in de afbraak van de LDL-receptor.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bindt aan LDL-receptoren, wat leidt tot hun afbraak.

Low density lipoproteïne bindt aan proproteïne convertase subtilisine/kexine type-9 (PCSK9) in menselijk plasma en remt PCSK9-gemedieerde afbraak van de low density lipoproteïne receptor.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type-9 (PCSK9) is een uitgescheiden eiwit dat bindt aan het epidermale groeifactor-achtige A-domein van de low density lipoproteïne receptor (LDLR) en LDLR-afbraak in de lever medieert.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bindt LDL-receptoren en richt deze op voor afbraak.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), dat bindt aan de low-density lipoproteïne receptor en deze voor afbraak target, is naar voren gekomen als een belangrijke regulator van serumcholesterolniveaus en het risico op cardiovasculaire aandoeningen.

Uitgescheiden proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bindt aan de low-density lipoproteïne receptor (LDLR) aan het celoppervlak en verstoort de normale recycling van de LDLR.

Proproteïne convertase, subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), een belangrijke regulator van plasma LDL-cholesterol (LDL-c) en cardiovasculair risico, wordt geproduceerd in de lever en uitgescheiden in het plasma waar het bindt aan hepatische LDL-receptoren (LDLR), wat leidt tot hun afbraak.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bevordert de afbraak van de hepatische low-density lipoproteïne receptor (LDL-R) en is daarom een belangrijk therapeutisch doelwit voor het verlagen van LDL-cholesterol.

In de huidige studie hebben we het gerelateerde gen van een klinisch gediagnosticeerde autosomale genetische hypercholesterolemie-familie gescreend op mogelijke mutaties en een eukaryotische expressieve vector van de mutatie van het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) gen geconstrueerd met genrecombinatietechniek om de bijdrage van de variatie aan het metabolisme en de functieverandering van de low density lipoproteïne receptor (LDL-R) te onderzoeken. Mutatiedetectie werd uitgevoerd voor LDL-R, apolipoproteïne B(100) (apoB(100)) en PCSK9-gen met nucleotide sequencing in een Chinese FH-familie.

Proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) biedt een sleutelstap in LDL-metabolisme door stimulatie van LDL-receptorafbraak.

De proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) route speelt een sleutelrol in lipoproteïnemetabolisme door bevordering van LDL-receptorafbraak.

Proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) speelt een sleutelrol in de verwerking van de LDL-receptor.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) bevordert de afbraak van de LDL-receptor (LDLr) in hepatocyten, en de expressie ervan in muizenlever is aangetoond te dalen na fenofibraatbehandeling. We ontwikkelden een sandwich ELISA met behulp van recombinant menselijk PCSK9-eiwit en 2 affiniteit-gezuiverde polyklonale antilichamen gericht tegen menselijk PCSK9.

Proproteïne convertase subtilisine kexine type 9 (PCSK9) versterkt de afbraak van de LDLR en moduleert lever CD81-niveaus.

Low-density lipoproteïne (LDL) metabolisme wordt gereguleerd door proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9), dat de expressie van LDL-receptoren verlaagt, wat resulteert in hogere LDL-cholesterol (LDL-C).

Proproteïne convertase subtilisine kexine type 9 (PCSK9) krijgt steeds meer aandacht als een belangrijke regulator van serum LDL-cholesterol (LDLC).

Het proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) gen reguleert cholesterolhomeostase door de afbraak van de low-density lipoproteïne receptor (LDLR) te versnellen, wat resulteert in verminderde katabolisme van low-density lipoproteïne (LDL) en leidt tot hypercholesterolemie.

Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) is een regulator van LDL-cholesterol receptorhomeostase en komt naar voren als een therapeutisch doelwit in de preventie van cardiovasculaire (CV) ziekten.

De huidige studie werd uitgevoerd om de rol van plasmaconcentraties van proproteïne convertase subtilisine kexine type 9 (PCSK9), een regulator van LDL-receptorexpressie, te onderzoeken bij het ontstaan van diabetische dyslipidemie.


Hy's wet meet faalfunctie voor welk orgaan?

Answer: Hy's wet correleert enzymverhogingen met leverbeschadiging en daaropvolgende falen.

De Hy's wet van door geneesmiddelen veroorzaakte hepatocytaire geelzucht die een sterftecijfer of noodzaak voor transplantatie van 10% of hoger veroorzaakt, is gevalideerd in verschillende grote nationale registers, waaronder het lopende, prospectieve U.S. Drug-Induced Liver Injury Network.

Enzymverhogingen alleen zijn mogelijk niet schadelijk, maar als ze worden veroorzaakt door een geneesmiddel en gevolgd worden door geelzucht (genoemd 'Hy's wet'), is er een grote kans op ernstige DILI.

Er werden geen extra allelen buiten die geassocieerd met leverbeschadigingspatronen gevonden die de potentiële ernst beïnvloeden zoals gemeten door de criteria van Hy's wet.

We vergeleken de prestaties ervan met die van Hy's wet, die de ernst van DILI voorspelt op basis van niveaus van alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase en totaal bilirubine, en valideerden het model in een aparte steekproef. We voerden een retrospectieve cohortstudie uit van 15.353 Kaiser Permanente Northern California-leden gediagnosticeerd met DILI van 2004 tot 2010, leveraminotransferaseniveaus boven de bovengrens van normaal, en geen vooraf bestaande leverziekte.

Risico op acuut leverfalen bij patiënten met door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging: evaluatie van Hy's wet en een nieuw prognostisch model.

Hy's wet, die stelt dat hepatocytaire door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) met geelzucht een ernstige reactie aangeeft, wordt veel gebruikt om het risico op acuut leverfalen (ALF) te bepalen.

Hy's wet is een methode die wordt gebruikt om door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) te identificeren.

Potentieel ernstige leverbeschadiging wordt in klinische onderzoeken geïdentificeerd door ALT>3× bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine>2× ULN, en genoemd 'Hy's wet' door de Amerikaanse FDA.

Ernstige leverbeschadiging wordt geïdentificeerd door de leverchemiedrempel van alanine-aminotransferase (ALT)>3× bovengrens van normaal (ULN) en bilirubine>2× ULN, genoemd Hy's wet door de Food and Drug Administration.


Is apremilast effectief voor psoriatische artritis?

Answer: Ja, apremilast, een orale fosfodiësterase 4-remmer, is effectief voor psoriatische artritis.

Apremilast, een orale fosfodiësterase 4-remmer, bij patiënten met psoriatische artritis en huidbetrokkenheid: een fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (PALACE 3).

DOELSTELLING: Het evalueren van apremilastbehandeling bij patiënten met actieve psoriatische artritis, inclusief huidbetrokkenheid, ondanks eerdere therapie met conventionele ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen en/of biologische middelen.

CONCLUSIES: Apremilast toonde klinisch betekenisvolle verbeteringen in psoriatische artritis en psoriasis na 16 weken; aanhoudende verbeteringen werden gezien bij voortgezette behandeling tot 52 weken.

Apremilast: Een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis.

DOELSTELLING: Het beoordelen van de farmacologie, werkzaamheid en veiligheid van apremilast en het bepalen van de rol ervan ten opzichte van andere middelen bij de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis.

CONCLUSIES: Apremilast heeft een nieuw werkingsmechanisme en is veilig en effectief voor het beheer van psoriasis en psoriatische artritis.

In het bijzonder is apremilast recent goedgekeurd voor de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis.

Apremilast, een orale fosfodiësterase 4-remmer, heeft een acceptabel veiligheidsprofiel en is effectief voor de behandeling van plaque psoriasis en psoriatische artritis.

Als onderdeel van het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) single technology appraisal (STA) proces, werd de fabrikant van apremilast uitgenodigd om bewijs in te dienen voor de klinische en kosteneffectiviteit voor de behandeling van actieve psoriatische artritis (PsA) bij wie ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARDs) onvoldoende effectief waren, niet werden verdragen of gecontra-indiceerd waren.

Bij patiënten met psoriatische artritis zijn er geen klinische onderzoeken die apremilast vergelijken met TNF-alfa-antagonisten, en geen interpreteerbare onderzoeken van apremilast na falen van een TNF-alfa-antagonist.

Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy 1 (PALACE 1) vergeleek apremilast met placebo bij patiënten met actieve psoriatische artritis ondanks eerdere traditionele ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD) en/of biologische therapie. In de 24 weken durende, placebogecontroleerde fase van PALACE 1 werden patiënten (N=504) gerandomiseerd (1:1:1) naar placebo, apremilast 20 mg twee keer per dag (BID) of apremilast 30 mg BID.

Er werd geen onevenwicht waargenomen in grote ongewenste hartgebeurtenissen, ernstige of opportunistische infecties, maligniteiten of laboratoriumafwijkingen. Apremilast was effectief in de behandeling van psoriatische artritis, met verbetering van tekenen en symptomen en fysieke functie.

Apremilast is een nieuwe orale PDE4-enzymremmer die in staat is de productie van IL-12, IL-23, TNF-a, INF- door leukocyten te blokkeren met daaropvolgende onderdrukking van Th1- en Th17-gemedieerde immuunresponsen, en bewezen klinische werkzaamheid voor psoriasis evenals reumatoïde en psoriatische artritis. Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI) toonde een significante (P<0,05) afname na 85 dagen behandeling met apremilast 20 mg twee keer per dag bij 8 patiënten met actieve discoïde lupus.

Het doel van deze studie is een overzicht te geven van de nieuwe behandelingen die door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zijn goedgekeurd voor gebruik bij psoriatische artritis (PsA). De FDA heeft drie nieuwe geneesmiddelen voor PsA goedgekeurd: Certolizumab-pegol: een PEGyleerde Fc-vrije tumor necrose factor remmer (TNFi); ustekinumab: een anti-interleukine (IL)-12 en IL-23 monoklonaal antilichaam; en apremilast, een orale fosfodiësterase 4-remmer.

In alle onderzoeken had het geneesmiddel een acceptabel veiligheidsprofiel, met de meest voorkomende bijwerkingen diarree, misselijkheid en hoofdpijn. Apremilast heeft een nieuw werkingsmechanisme en is veilig en effectief voor het beheer van psoriasis en psoriatische artritis.

Apremilast is een goed verdragen en effectief fosfodiësterase type 4-remmer die geïndiceerd is voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis en psoriatische artritis.

Nieuwere geneesmiddelen in het behandelarsenaal die werkzaamheid hebben getoond voor zowel psoriasis als psoriatische artritis zijn onder andere de anti-IL-17 agent secukinumab en een fosfodiësterase-4-remmer, apremilast.

Om de farmacologie, werkzaamheid en veiligheid van apremilast te beoordelen en de rol ervan ten opzichte van andere middelen bij de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis te bepalen. Een PubMed-zoekopdracht (1946 tot december 2015) met de termen apremilast en CC-10004 werd uitgevoerd om relevante artikelen te identificeren. In vitro of in vivo evaluaties van apremilast gepubliceerd in het Engels kwamen in aanmerking voor opname.

Apremilast, een orale fosfodiësterase 4-remmer, toonde effectiviteit (ten opzichte van placebo) voor de behandeling van actieve psoriatische artritis in het psoriatische artritis langetermijnevaluatie van klinische werkzaamheid (PALACE) fase III klinische programma.

Apremilast: Een overzicht bij psoriasis en psoriatische artritis.

Geneesmiddelveiligheidsevaluatie van apremilast voor de behandeling van psoriatische artritis.

Apremilast voor de behandeling van psoriatische artritis.

Werkingsmechanisme van apremilast en toepassing bij psoriasis en psoriatische artritis.

Apremilast: Een fosfodiësterase 4-remmer voor de behandeling van psoriatische artritis.


Is er een rol voor TBR1 bij autisme?

Answer: Ja. Exoomsequencingstudies hebben meerdere genen geïdentificeerd die de novo verlies-van-functie (LoF) varianten bevatten bij personen met autismespectrumstoornissen (ASS), waaronder T-Brain-1 (TBR1), een hoofdregelaar van de corticale ontwikkeling. T-brain-1 (TBR1) is een hersenspecifieke T-box transcriptiefactor. In 1995 werd Tbr1 voor het eerst geïdentificeerd via subtractieve hybridisatie die embryonale en volwassen telencephalon van muizen vergeleek. Eerdere studies met Tbr1 (-∕-) muizen hebben kritieke rollen van TBR1 aangetoond in de ontwikkeling van de cerebrale cortex, amygdala en reukbol. Neuronale migratie en axonale projectie zijn twee belangrijke ontwikkelingskenmerken die door TBR1 worden gecontroleerd.

Exoomsequencingstudies hebben meerdere genen geïdentificeerd die de novo verlies-van-functie (LoF) varianten bevatten bij personen met autismespectrumstoornissen (ASS), waaronder TBR1, een hoofdregelaar van de corticale ontwikkeling. We voerden ChIP-seq uit voor TBR1 tijdens muizencorticale neurogenese en tonen aan dat TBR1-gebonden regio’s verrijkt zijn nabij ASS-genen. ASS-genen waren ook verrijkt onder genen die differentieel tot expressie komen in Tbr1 knockout-muizen, wat samen met de ChIP-seq gegevens wijst op directe transcriptieregulatie. Van de negen onderzochte ASS-genen waren er zeven verkeerd tot expressie gebracht in de cortex van Tbr1 knockout-muizen, waaronder zes met verhoogde expressie in de diepe corticale lagen. ASS-genen met aangrenzende corticale TBR1 ChIP-seq pieken vertoonden ook ongewoon lage niveaus van LoF-mutaties in een referentiepopulatie van mensen en onder IJslanders. We maakten vervolgens gebruik van TBR1-binding om een aantrekkelijke subset kandidaat-ASS-genen te identificeren. Onze bevindingen benadrukken een door TBR1 gereguleerd netwerk van ASS-genen in de zich ontwikkelende neocortex die relatief intolerant zijn voor LoF-mutaties, wat aangeeft dat deze genen mogelijk cruciale rollen spelen in de normale corticale ontwikkeling.

T-Brain-1 – Een potentiële hoofdregelaar bij autismespectrumstoornissen.

T-Brain-1 (TBR1), een oorzakelijk gen bij autismespectrumstoornissen (ASS), codeert voor een hersenspecifieke T-box transcriptiefactor. Het is daarom mogelijk dat TBR1 de expressie van andere autismerisicofactoren reguleert. De downstream-genen van TBR1 zijn geïdentificeerd met microarray- en promotoranalyses. In deze studie hebben we individuele genen downstream van TBR1 geannoteerd en onderzocht of er associaties zijn met ASS via uitgebreide literatuuronderzoeken. Van de 124 TBR1-doelgenen werden er 23 gerapporteerd als geassocieerd met ASS.

Onder deze 24 genen werden vier transcriptiefactoren gevonden: Auts2, Nfia, Nr4a2 en Sox5, wat suggereert dat TBR1 een transcriptiecascade controleert die relevant is voor de pathogenese van autisme. Verder coderen vijf van de 24 genen (Cd44, Cdh8, Cntn6, Gpc6 en Ntng1) voor membraaneiwitten die celadhesie en axonale uitgroei reguleren. Deze genen dragen waarschijnlijk bij aan de rol van TBR1 in de regulatie van neuronale migratie en axonale extensie. Daarnaast wijzen afnames in Grin2b-expressie en toename in Gad1-expressie erop dat neuronale activiteit afwijkend kan zijn in Tbr1-deficiënte muizen. Deze analyses bieden richting voor toekomstige experimenten om het pathogenetische mechanisme van autisme te onthullen.

De activiteit-gereguleerde genexpressie van transcriptiefactoren is vereist voor neurale plasticiteit en functie als reactie op neuronale stimulatie. T-brain-1 (TBR1), een cruciale neuron-specifieke transcriptiefactor voor de ontwikkeling van de voorhersenen, wordt erkend als een hoogvertrouwd risicogen voor autismespectrumstoornissen.

Disruptieve mutaties in het TBR1-gen zijn herhaaldelijk geïdentificeerd bij patiënten met autismespectrumstoornissen (ASS).

Next-generation sequencing heeft recentelijk aangetoond dat terugkerende disruptieve mutaties in enkele genen mogelijk 1% van de sporadische autismegevallen verklaren. Het koppelen van deze nieuwe genetische data aan empirische assays van eiwitfunctie kan cruciale moleculaire netwerken verhelderen. Hier tonen we de kracht van deze aanpak aan door de eerste functionele analyses uit te voeren van TBR1-varianten geïdentificeerd bij sporadisch autisme.

T-brain-1 (TBR1) is een hersenspecifieke T-box transcriptiefactor. In 1995 werd Tbr1 voor het eerst geïdentificeerd via subtractieve hybridisatie die embryonale en volwassen telencephalon van muizen vergeleek. Eerdere studies met Tbr1 (-∕-) muizen hebben kritieke rollen van TBR1 aangetoond in de ontwikkeling van de cerebrale cortex, amygdala en reukbol. Neuronale migratie en axonale projectie zijn twee belangrijke ontwikkelingskenmerken die door TBR1 worden gecontroleerd. Recentelijk zijn terugkerende de novo disruptieve mutaties in het TBR1-gen gevonden bij patiënten met autismespectrumstoornissen (ASS). Menselijke genetische studies hebben TBR1 geïdentificeerd als een hoogvertrouwde risicofactor voor ASS.

TBR1 reguleert autismerisicogenen in de zich ontwikkelende neocortex.

De novo TBR1-mutaties bij sporadisch autisme verstoren eiwitfuncties.

Bij mensen zijn PAX6, EOMES en TBR1 in verband gebracht met verstandelijke beperking en autisme.

Neuronale excitatie verhoogt Tbr1, een hoogvertrouwd risicogen voor autisme, dat de expressie van Grin2b in de volwassen hersenen medieert.


Wat is de rol van het MCM2-7 complex?

Answer: Het MCM2-7 complex is een ringvormige heterohexameer helicase, die de DNA-dubbelhelix ontwindt voor de andere replicatiemachinerie. Tijdens de vorming van het pre-replicatiecomplex (pre-RC) laden het origin recognition complex (ORC), Cdc6 en Cdt1 samen een dubbel-hexameer MCM2-7 complex op het DNA. Het laden van MCM2-7 is een vereiste voor de licentiëring van eukaryote DNA-replicatie. Tijdens de S-fase functioneert MCM2-7 als onderdeel van de replicatieve helicase, maar binnen het pre-RC is MCM2-7 inactief.

De rol van het MCM2-7 helicasecomplex tijdens de zaadontwikkeling van Arabidopsis.

Het MINICHROMOSOME MAINTENANCE 2-7 (MCM2-7) complex, een ringvormige heterohexameer, ontwindt de DNA-dubbelhelix voor de andere replicatiemachinerie.

MCM7 is een van de subunits van het MCM2-7 complex die een cruciale rol speelt bij de initiatie van DNA-replicatie en celproliferatie van eukaryote cellen. Na de vorming van het pre-replicatiecomplex (pre-RC) met andere componenten, wordt het MCM2-7 complex geactiveerd door DDK/cycline-afhankelijke kinase om DNA-replicatie te starten.

Hexameercomplexen van de zes gerelateerde Mcm2-7 eiwitten vormen de kern van de replicatieve helicase.

MCM-BP reguleert het ontladen van de MCM2-7 helicase in de late S-fase.

Oorsprongen van DNA-replicatie worden gelicentieerd door het rekruteren van MCM2-7 om het pre-replicatiecomplex (pre-RC) samen te stellen.

Mec1 is een van de meerdere kinasen die de Mcm2-7 helicase voorbereiden voor fosforylering door Cdc7.

Activatie van de eukaryote replicatieve DNA-helicase, het Mcm2-7 complex, vereist fosforylering door Cdc7/Dbf4 (Dbf4-afhankelijke kinase of DDK), wat op zijn beurt afhankelijk is van voorafgaande fosforylering van Mcm2-7 door een onbekende kinase (of kinasen).

Het heterohexameercomplex van minichromosoom onderhoudseiwitten (MCM2-7 complex) speelt een essentiële rol bij origin-licentiëring.

Een dubbel-hexameer MCM2-7 complex wordt geladen op origin-DNA tijdens de licentiëring van eukaryote DNA-replicatie.

Tijdens de vorming van het pre-replicatiecomplex (pre-RC) laden het origin recognition complex (ORC), Cdc6 en Cdt1 samen het 6-subunit mini chromosoom onderhoud (MCM2-7) complex op DNA. Het laden van MCM2-7 is een vereiste voor DNA-licentiëring die DNA-replicatie beperkt tot één keer per celcyclus. Tijdens de S-fase functioneert MCM2-7 als onderdeel van de replicatieve helicase, maar binnen het pre-RC is MCM2-7 inactief.

De quaternaire structuur van MCM2-7 verandert tijdens pre-RC vorming: MCM2-7 is voor het laden een enkel hexameer in oplossing, maar wordt tijdens pre-RC vorming omgevormd tot een dubbel-hexameer. Met behulp van elektronenmicroscopie (EM) observeerden we dat geladen MCM2-7 het DNA omsluit. Het geladen MCM2-7 complex kan op DNA schuiven, en het schuiven is niet directioneel. Onze resultaten bieden belangrijke inzichten in de mechanismen van pre-RC vorming en hebben belangrijke implicaties voor het begrijpen van de rol van MCM2-7 bij de totstandbrenging van bidirectionele replicatievorken.

Cdt1 is vereist voor het laden van de replicatieve DNA-helicase MCM2/7, een proces dat bekend staat als DNA-replicatie licentiëring.

Zowel de Mcm4/6/7 als de Mcm2~7 complexen stimuleren RNA-primer synthese door DNA-primase in vitro.

Deze biochemische gegevens suggereren dat fosforylering van MCM4 op deze plaatsen door CDK een directe rol speelt bij het losmaken van MCM2-7 van chromatine en/of het voorkomen van herladen van het complex op chromatine.

In dit rapport hebben we bimoleculaire fluorescentie complementatie-assays gebruikt in HeLa-cellen om de interacties tussen Cdc45, Mcm2-7 en het GINS-complex (gezamenlijk het CMG-complex genoemd) te onderzoeken, die een sleutelrol lijken te spelen bij de vorming en progressie van replicatievorken.

Het origin recognition complex (ORC) van Saccharomyces cerevisiae bindt origin-DNA en werkt samen met Cdc6 en Cdt1 om de replicatieve helicase MCM2-7 op DNA te laden.

Het CMG (Cdc45·Mcm2-7·GINS) complex, dat bestaat uit Cdc45, Mcm2-7 en het GINS (Go-Ichi-Ni-San) complex bestaande uit Sld5 en Psf1 tot Psf3, wordt gerekruteerd door Cdc6 en Cdt1 op origins gebonden door het heterohexameer origin recognition complex (ORC) en functioneert als replicatieve helicase.

Het MCM2-7 complex, dat mogelijk fungeert als replicatieve helicase tijdens DNA-synthese, speelt een centrale rol in de stabiliteit van het genoom tijdens de S-fase.

In dit werk tonen we aan dat subunits van het MCM2-7 complex gecoördineerd tot expressie komen tijdens de ontwikkeling van Arabidopsis (Arabidopsis thaliana) en overvloedig aanwezig zijn in prolifererende en endocyclische weefsels, wat wijst op een rol in DNA-replicatie.

Cdc6 en Cdt1 spelen een essentiële rol bij de initiatie van DNA-replicatie door het laden van het Mcm2-7 complex, dat nodig is voor het ontwinden van de DNA-helix, op chromosomale origins.

Geïnspireerd door de rol van het stijve gebied in promoters, speculeren we dat de stijve replicatieorigins de binding van eiwitten kunnen vergemakkelijken, waaronder het origin recognition complex (ORC), Cdc6, Cdt1 en het MCM2-7 complex.

Over het geheel genomen identificeren onze gegevens een nieuw Mcm-eiwit, dat geen deel uitmaakt van het Mcm2-7 complex en dat alleen structureel gebonden is tijdens de S-fase, wat wijst op een specifieke rol in DNA-replicatie.

Met behulp van Mcm4/6/7 als hulpmiddel onthullen we een rol voor nucleotidebinding door Saccharomyces cerevisiae Mcm2 in het moduleren van DNA-binding door Mcm-complexen.

Het ORC/Cdc6/MCM2-7 complex faciliteert MCM2-7 dimerisatie tijdens de vorming van het pre-replicatiecomplex.

Hier worden structurele bewijzen gerapporteerd voor intermediairen bestaande uit een ORC-Cdc6-Mcm2-7 complex en een ORC-Cdc6-Mcm2-7-Mcm2-7 complex, die samen nieuwe inzichten bieden in DNA-licentiëring.

De Mcm-eiwitten zijn een familie van zes homoloog eiwitten (Mcm2-7) die een belangrijke rol spelen in DNA-replicatie.


In welke gebieden van DNA-sequencing worden Bloom-filters toegepast?

Answer: Een nieuw algoritme, snelle en nauwkeurige classificatie van sequenties (FACSs), wordt geïntroduceerd dat sequenties nauwkeurig en snel kan classificeren als behorend tot of niet behorend tot een referentie-sequentie. Classificatie van DNA-sequenties met behulp van Bloom-filters Lighter is een snel, geheugen-efficiënt hulpmiddel voor het corrigeren van sequencingfouten.

Een nieuw algoritme, snelle en nauwkeurige classificatie van sequenties (FACSs), wordt geïntroduceerd dat sequenties nauwkeurig en snel kan classificeren als behorend tot of niet behorend tot een referentie-sequentie.

Classificatie van DNA-sequenties met behulp van Bloom-filters

Lighter is een snel, geheugen-efficiënt hulpmiddel voor het corrigeren van sequencingfouten. Lighter vermijdt het tellen van k-mers. In plaats daarvan gebruikt het een paar Bloom-filters, één die een steekproef van de invoer k-mers bevat en de andere die k-mers bevat die waarschijnlijk correct zijn.

In tegenstelling tot referentie-gebaseerde methoden die eerst reads op het genoom uitlijnen, hashen we alle reads in Bloom-filters om te coderen, en decoderen door dezelfde Bloom-filters te bevragen met behulp van subsequenties van referentie-genoom van leeslengte. Verdere compressie wordt bereikt door gebruik te maken van een cascade van dergelijke filters.

Gebruik van cascaderende Bloom-filters om het geheugengebruik voor de Bruijn-grafen te verbeteren

In dit werk tonen we aan hoe het geheugen dat nodig is voor de datastructuur van Chikhi en Rizk (WABI'12), die Bruijn-grafen representeert met Bloom-filters, kan worden verminderd.

We introduceren een nieuwe op hash gebaseerde methode voor het construeren van de stringgrafiek. We gebruiken incrementeel hashen, en specifiek een modificatie van de Karp-Rabin vingerafdruk, en Bloom-filters.

Verder merken we op dat Bloom-filters geschikt zouden zijn om spaced seeds impliciet op te slaan en tolerant te zijn voor sequencingfouten.

Het gebruikt een paar cache-oblivious Bloom-filters, één die een uniforme steekproef bevat van [Formule: zie tekst]-gespreide gesequencede [Formule: zie tekst]-mers en de andere die [Formule: zie tekst]-mers bevat die als waarschijnlijk correct zijn geclassificeerd, met behulp van een eenvoudige statistische test.

Verbetering van Bloom-filterprestaties op sequentiegegevens met behulp van k-mer Bloom-filters

BFs verminderen de geheugenvraag die nodig is om miljoenen k-mers op te slaan terwijl ze snelle set-bevattingsvragen mogelijk maken, tegen de kost van een lage vals-positieve ratio (FPR).

We beschouwen verschillende varianten van dergelijke k-mer Bloom-filters (kBFs), leiden theoretische bovengrenzen af voor hun FPR, en bespreken hun toepassingsbereik en beperkingen.

Snelle verliesvrije compressie via cascaderende Bloom-filters.


Welke 2 medicijnen zijn opgenomen in de Qsymia-pil?

Answer: De Qsymia-pil bevat fentermine en topiramaat. Het wordt gebruikt voor de behandeling van obesitas.

DOEL: Het kwantificeren van de incrementele kosteneffectiviteit van Qsymia (fentermine en topiramaat met verlengde afgifte) voor verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

De interventie bestond uit dieet- en leefstijladvies plus de aanbevolen dosis Qsymia (fentermine 7,5 mg plus topiramaat 46,0 mg) versus controle, die dieet- en leefstijladvies plus placebo omvatte.

Deze omvatten combinaties (in lage dosis) van bestaande geneesmiddelen, bijvoorbeeld bupropion + naltrexon (Contrave), fentermine + topiramaat (Qsymia), hogere doses van bestaande geneesmiddelen die voor andere indicaties zijn goedgekeurd (liraglutide, 3 mg), en nieuwe entiteiten (lorcaserin).

RECENTE BEVINDINGEN: Twee nieuwe anti-obesitasmiddelen - naltrexon/bupropion (Contrave) en liraglutide (Saxenda) - werden in 2014 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en voegen zich bij vier andere goedgekeurde obesitasmedicijnen, waaronder fentermine/topiramaat XR (Qsymia) en lorcaserin (Belviq), waarmee het grootste aantal beschikbare medicijnen voor de behandeling van obesitas wordt gevormd.

Als aanvulling op de momenteel beschikbare farmacotherapieën voor obesitas heeft de Food and Drug Administration recentelijk 2 nieuwe combinatiemedicijnen goedgekeurd, bekend als lorcaserin (Belviq) en fentermine-topiramaat (Qsymia).

Na een lange periode van mislukking in de ontwikkeling zijn twee nieuwe medicijnen (fentermine/topiramaat ER - Qsymia™ en lorcaserin - Belviq®) goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor langdurig gewichtsbeheer bij personen met obesitas (BMI ≥ 30 kg/m(2)) of bij mensen met overgewicht (BMI ≥ 27 kg/m(2)) met comorbiditeiten.

Huidige anti-obesitasmedicijnen en farmacologische strategieën zullen worden besproken. Twee nieuwe anti-obesitasmiddelen - naltrexon/bupropion (Contrave) en liraglutide (Saxenda) - werden in 2014 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en voegen zich bij vier andere goedgekeurde obesitasmedicijnen, waaronder fentermine/topiramaat XR (Qsymia) en lorcaserin (Belviq), waarmee het grootste aantal beschikbare medicijnen voor de behandeling van obesitas wordt gevormd.

Bijna een decennium nadat de Food and Drug Administration het eerste medicijn voor gewichtsverlies goedkeurde, keurde zij recentelijk twee nieuwe anti-obesitasmiddelen goed: Belviq (lorcaserin) en Qsymia (topiramaat en fentermine), waarmee het begin van een nieuw tijdperk in de farmacotherapie van obesitas wordt ingeluid.

Obesitas is een volksgezondheidscrisis die ongeveer meer dan 33% van de Amerikanen treft en het gezondheidszorgsysteem jaarlijks meer dan $190 miljard kost. Om de 2 nieuwe medicijnen te bespreken die recentelijk zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van obesitas, lorcaserin HCl (Belviq) en fentermine/topiramaat (Qsymia), en hun potentiële impact op de behandeling van obese patiënten. Leefstijlmodificatie is de eerste en belangrijkste behandeling voor obesitas.


Is sonidegib effectief voor basaalcelcarcinoom?

Answer: Ja. Sonidegib, een orale smoothened-antagonist, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom (laBCC) die geen kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie, of volwassenen met recidiverend laBCC na chirurgie of radiotherapie.

Deze literatuurreview heeft tot doel eerdere en huidige behandelingsopties voor orale therapie bij lokaal gevorderde en gemetastaseerde NMSC te beschrijven die anders niet geschikt zijn voor standaardbehandeling. Orale Smoothened (Smo) remmers Vismodegib, Sonidegib en Taladegib hebben in verschillende onderzoeken effectiviteit getoond.

Sonidegib is een nieuwe smoothened-remmer die momenteel wordt onderzocht voor de behandeling van laBCC en een vergelijkbaar veiligheidsprofiel vertoont als vismodegib.

De recente ontwikkeling van nieuwe hedgehog-pathway remmers voor hoog-risico BCC (inclusief orale vismodegib en sonidegib) kan een paradigmaverschuiving betekenen richting medische behandeling van NMSC.

Sonidegib (Odomzo®), een orale smoothened (SMO) antagonist, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom (laBCC) die geen kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie, of volwassenen met recidiverend laBCC na chirurgie of radiotherapie.

Het acceptabele baten-risico profiel van sonidegib, samen met het beperkte aantal behandelingsopties en de ernst van de aandoening, maakt sonidegib een opkomende optie voor de behandeling van volwassenen met laBCC die is teruggekeerd na chirurgie of radiotherapie, of voor degenen die geen kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie.

Sonidegibfosfaat: nieuwe goedkeuring voor basaalcelcarcinoom.

Sonidegib, een nieuwe smoothened-remmer voor de behandeling van gevorderd basaalcelcarcinoom.

Tot op heden hebben Hh-remmers, specifiek die gericht op Smoothened [zoals vismodegib, BMS-833923, saridegib (IPI-926), sonidegib/erismodegib (LDE225), PF-04449913, LY2940680, LEQ 506 en TAK-441], goede werkzaamheid als monotherapie aangetoond bij patiënten met basaalcelcarcinoom en medulloblastoom, maar beperkte activiteit bij andere tumortypes.

De hedgehog-pathway remmer sonidegib toonde betekenisvolle tumorkrimping bij meer dan 90% van de patiënten met lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom (BCC) of gemetastaseerd BCC in de BCC Outcomes with LDE225 Treatment studie. Dit rapport biedt langetermijn follow-up gegevens verzameld tot 12 maanden na randomisatie van de laatste patiënt. In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde fase II studie werden patiënten 1:2 gerandomiseerd naar sonidegib 200 of 800 mg. De primaire eindpunt was de objectieve responsratio beoordeeld door centrale beoordeling. Objectieve responsratio's in de 200- en 800-mg groepen waren respectievelijk 57,6% en 43,8% bij lokaal gevorderd B

Ernstige bijwerkingen traden op bij 11 (14%) van 79 patiënten in de 200 mg groep en 45 (30%) van 150 patiënten in de 800 mg groep. Het baten-risico profiel van 200 mg sonidegib kan een nieuwe behandelingsoptie bieden voor patiënten met gevorderd basaalcelcarcinoom, een moeilijk te behandelen populatie. Novartis Pharmaceuticals Corporation.<CopyrightInformation>Copyright © 2015 Elsevier Ltd. Alle rechten voorbehouden.</C

Orale sonidegib is goedgekeurd in Zwitserland voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd basaalcelcarcinoom (BCC) en in de VS en EU voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd BCC dat is teruggekeerd na chirurgie of radiotherapie, of voor degenen die geen kandidaten zijn voor chirurgie of radiotherapie.


Welk R-pakket kan worden gebruikt voor de identificatie van pediatrische hersentumoren?

Answer: MethPed

Het MethPed R-pakket classificeert pediatrische hersentumoren efficiënt met behulp van de ontwikkelde MethPed-classificator. MethPed is beschikbaar via Bioconductor: http://bioconductor.org/packages/MethPed/

DNA-methyleringsprofilering van pediatrische hersentumoren biedt een nieuwe manier om deze tumoren te diagnosticeren en in subgroepen te verdelen, wat de huidige klinische diagnostiek op basis van histopathologie verbetert. We hebben daarom de MethPed-classificator ontwikkeld, een multiclass random forest-algoritme, gebaseerd op DNA-methyleringsprofielen van vele subgroepen van pediatrische hersentumoren

We hebben een R-pakket ontwikkeld dat de MethPed-classificator implementeert, waardoor het gemakkelijk beschikbaar en toegankelijk is. Het pakket kan worden gebruikt om de waarschijnlijkheid te schatten dat een onbekende sample behoort tot elk van de negen diagnoses/subgroepen van pediatrische hersentumoren

MethPed: een R-pakket voor de identificatie van subtypen van pediatrische hersentumoren.


Beschrijf het nut van CAMUR in The Cancer Genome Atlas (TCGA)

Answer: CAMUR is een nieuwe methode die meerdere en equivalente classificatiemodellen extraheert. CAMUR berekent iteratief een regelgebaseerd classificatiemodel, berekent de machtsverzameling van de genen die in de regels aanwezig zijn, elimineert iteratief die combinaties uit de dataset en voert de classificatieprocedure opnieuw uit totdat een stopcriterium is bereikt. CAMUR bevat een speciaal kennisrepository (database) en een querytool. Drie verschillende typen RNA-seq datasets (borst-, hoofd- en hals- en maagkanker) werden geanalyseerd uit The Cancer Genome Atlas (TCGA) en CAMUR en zijn modellen werden ook gevalideerd op niet-TCGA data. Experimentele resultaten tonen de effectiviteit van CAMUR aan door het verkrijgen van meerdere betrouwbare equivalente classificatiemodellen, waaruit de meest frequente genen, hun relaties en de relatie met een bepaald type kanker worden afgeleid.

CAMUR, een nieuwe methode die meerdere en equivalente classificatiemodellen extraheert. CAMUR berekent iteratief een regelgebaseerd classificatiemodel, berekent de machtsverzameling van de genen die in de regels aanwezig zijn, elimineert iteratief die combinaties uit de dataset en voert de classificatieprocedure opnieuw uit totdat een stopcriterium is bereikt. CAMUR bevat een speciaal kennisrepository (database) en een querytool. We analyseren drie verschillende typen RNA-seq datasets (borst-, hoofd- en hals- en maagkanker) uit The Cancer Genome Atlas (TCGA) en valideren CAMUR en zijn modellen ook op niet-TCGA data. Onze experimentele resultaten tonen de effectiviteit van CAMUR aan: we verkrijgen meerdere betrouwbare equivalente classificatiemodellen, waaruit de meest frequente genen, hun relaties en de relatie met een bepaald type kanker worden afgeleid

CAMUR: Kennisextractie uit RNA-seq kankergegevens via equivalente classificatieregels.

Wij stellen CAMUR voor, een nieuwe methode die meerdere en equivalente classificatiemodellen extraheert.


Welke markers worden gescreend met de drievoudige test voor de detectie van syndromen bij de foetus?

Answer:
De markers die worden gescreend met de drievoudige test voor de detectie van syndromen bij de foetus zijn:
1) alfa-fetoproteïne (AFP),
2) bèta-choriongonadotrofine (bèta-CG) en
3) ongeconjugeerd oestriol (uE3).

Onze studie had als doel het berekenen en valideren van de medianen van de drievoudige markers die worden gebruikt bij screening van Egyptische vrouwen, evenals het aanbevelen van programmatische conventies om de screening in dit land te uniformeren.

Choriongonadotrofine (CG), α-fetoproteïne (AFP) en ongeconjugeerd oestriol (uE3) werden gemeten met de Siemens Immulite-analyzer.

Drievoudige test screening voor het syndroom van Down: een op Egypte afgestemde studie.

Het doel van dit artikel was het evalueren van de betrouwbaarheid van maternale serum drievoudige marker screening van alfa-fetoproteïne, humane choriongonadotrofine en ongeconjugeerd oestriol voor de prenatale diagnose van chromosomale afwijkingen bij de foetus bij Turkse zwangere vrouwen.

De drievoudige test in het tweede trimester is een effectief screeningsinstrument voor het opsporen van het syndroom van Down bij Turkse vrouwen.

Het doel van deze prospectieve studie was het vergelijken van drievoudige test screening (alfa-fetoproteïne, bèta-choriongonadotrofine en ongeconjugeerd oestriol) met vruchtwaterpunctie bij de detectie van foetussen met het syndroom van Down bij vrouwen van 35 jaar of ouder.

Geen van de andere vijf markers voegde meer dan 2% detectie toe bij hetzelfde vals-positieve percentage. De prestaties van screening met behulp van maternale leeftijd en serumvrije bèta-hCG en PAPP-A bij 10 weken zwangerschap waren beter dan de dubbele test (alfa-fetoproteïne en hCG met maternale leeftijd) en vergelijkbaar met de drievoudige test (alfa-fetoproteïne, ongeconjugeerd oestriol en hCG met maternale leeftijd) bij 15-22 weken.

Aan artsen die prenatale zorg verlenen aanbevelingen doen over (1) of prenatale screening en diagnose van het syndroom van Down (DS) raadzaam is en (2) alternatieve screening- en diagnosemanouvres. "Drievoudige marker" screening van maternale serumspiegels van alfa-fetoproteïne, humane choriongonadotrofine en ongeconjugeerd oestriol; foetale echoscopische onderzoek; vruchtwaterpunctie; en chorionvlokkenbiopsie (CVS). Nauwkeurigheid van detectie van DS bij foetussen, en risico's voor de moeder, inclusief psychische stress, en voor de foetus door de screening- en diagnostische interventies. Een MEDLINE-zoekopdracht naar relevante a

Een beslissingsanalytisch model werd ontworpen voor vrouwen met een verhoogd risico op een DS-foetus vanwege ofwel gevorderde maternale leeftijd (AMA) of een positieve uitgebreide maternale serum alfa-fetoproteïne (MSAFP) screeningstest, ook bekend als een drievoudige screening (+drievoudig) test.

Deze tests hebben een beperkte detectiegraad voor het syndroom van Down: ongeveer 40% voor hCG of vrije bèta-subunit alleen, ongeveer 60% voor de drievoudige screeningstest, en ongeveer 70% voor de viervoudige markertest, allemaal bij 5%, of een relatief hoog vals-positief percentage.

Serum humane choriongonadotrofine (hCG) en hCG vrije bèta-subunit tests worden gebruikt in combinatie met ongeconjugeerd oestriol en alfa-fetoproteïne in de drievoudige screeningstest, en met toevoeging van inhibine-A in de viervoudige markertest voor het detecteren van het syndroom van Down in het tweede trimester van de zwangerschap.

Initiële en herziene screen-positieve percentages en detectiepercentages werden beoordeeld voor vrouwen die drievoudige marker testen ondergingen (maternale serum alfa-fetoproteïne, humane choriongonadotrofine en ongeconjugeerd oestriol).


Wat is de rol van het TAD-eiwitdomein?

Answer: Het TAD-domein is een transcriptie-activatiedomein dat voorkomt in transcriptiefactoren.

Zo activeert nucleair ERK5 transcriptiefactoren door directe fosforylering of door te fungeren als co-activator dankzij een uniek transcriptie-activatie TAD-domein dat zich bevindt aan de C-terminale staart.

Hoewel ze geen kinase-activiteit bezitten, activeren deze vormen transcriptie door interactie met transcriptiefactoren via het TAD-domein.

Myc heeft een N-terminale transcriptie-activatiedomein (TAD) dat interacteert met verschillende co-activatoren en een C-terminale basische-helix-lus-helix-leucine-ritssluiting (bHLHZip) domein dat vereist is voor E-box-specifieke DNA-binding en heterodimerisatie met zijn verplichte bHLHZip-eiwitpartner Max.

p300 werkte synergistisch met MRTF-A om de transcriptie van MYH9, MYL9 en CYR61 te activeren. Zoals geïdentificeerd door co-IP, interageerde p300 met het C-terminale TAD-domein van MRTF-A.

Om de rol van cytoplasmatische sequestratie van p53 in de remming door het E1B 55-kDa eiwit verder te onderzoeken, hebben we systematisch domeinen onderzocht in zowel het Ad12 55-kDa eiwit als p53 die hun colocalisatie in het cytoplasmatische lichaam ondersteunen en tonen aan dat het N-terminale transactivatiedomein (TAD) van p53 essentieel is voor het vasthouden van p53 in het cytoplasmatische lichaam.

Fysieke interactie tussen het transactivatiedomein (TAD) van het mixed-lineage leukemia-eiwit (MLL) en het KIX-domein van het cyclic-AMP response element binding protein (CREB) binding protein (CBP) is noodzakelijk voor MLL-gemedieerde transcriptie-activatie.

De IE62 bezit verschillende domeinen die essentieel zijn voor trans-activatie, waaronder een zuur trans-activatiedomein (TAD), een serinerijke streng (SRT), en bindingsdomeinen voor USF, TFIIB en TATA-box bindend eiwit (TBP).

We hebben twee transcriptie-activatiedomeinen (TADs) in Da gekarakteriseerd, genaamd activatiedomein 1 (AD1) en lus-helix (LH), en hebben hun rollen geëvalueerd in het bevorderen van perifere neurogenese.

Met name de intrinsieke histon-acetyltransferase (HAT) activiteit en transactivatiedomeinen (TAD) spelen essentiële rollen voor hun co-activatorfunctie.


Wat is de functie van lncRNA?

Answer: Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn betrokken bij verschillende biologische processen, waaronder de epigenetische controle van genexpressie, post-transcriptionele regulatie van mRNA, en cellulaire proliferatie en differentiatie

lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn voornamelijk bestudeerd met behulp van gekweekte cellijnen, en deze benadering heeft de betrokkenheid van lncRNA's bij diverse biologische processen aan het licht gebracht, waaronder de epigenetische controle van genexpressie, post-transcriptionele regulatie van mRNA, en cellulaire proliferatie en differentiatie

Veel duizenden niet-coderende RNA's worden getranscribeerd en erkend als functionele RNA's met diverse groottes, structuren en biologische functies.

Bescherming tegen infectie en het behoud van homeostase zijn de kenmerken van het aangeboren immuunsysteem. De complexe signaalroutes die plaatsvinden na microbiële infectie zijn jarenlang intensief bestudeerd en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) vertegenwoordigen nieuwe regulerende componenten van deze paden.

In het afgelopen decennium zijn lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) naar voren gekomen als een fundamentele moleculaire klasse waarvan de leden cruciale rollen spelen in de regulatie van het genoom.

Door hun talrijke functies spelen lncRNA's een cruciale rol in groei, ontwikkeling, veroudering, celdood en andere belangrijke fysiologische en pathologische processen.

lncRNA's functioneren meestal via interacties met eiwitten, wat het belang benadrukt van het identificeren van de bindingsproteïnen van lncRNA's om de moleculaire mechanismen achter de functies van lncRNA's te begrijpen.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn betrokken bij meerdere processen die cruciaal zijn voor normale cellulaire functies en disfunctie van lncRNA MIAT kan bijdragen aan de pathofysiologie van schizofrenie.

lncRNA's functioneren als adaptoren die specifieke chromatineloci koppelen aan chromatine-remodellerende complexen en transcriptiefactoren.

De resultaten geven aan dat lncRNA-CIR bijdraagt aan de afbraak van de extracellulaire matrix (ECM) en een sleutelrol speelt in de pathogenese van artrose (OA). We stellen voor dat lncRNA-CIR kan worden gebruikt als een potentieel doelwit in de therapie van OA.

Hier rapporteren we dat lncRNA#32 geassocieerd is met type I IFN-signaaltransductie.

Onze resultaten onthullen een rol voor lncRNA#32 in antivirale gastheerresponsen.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn naar voren gekomen als kritische epigenetische regulatoren van genexpressie.

RNA's en krachtige genregulatoren, die een belangrijke en gevarieerde rol spelen in cellulaire functies.

Er is gerapporteerd dat lncRNA's deelnemen aan een breed scala aan biologische processen, en dysregulatie van lncRNA leidt tot diverse menselijke ziekten, waaronder kanker.

Echter, met de ontdekking van lncRNA XIST en HOTAIR worden de opkomende rollen van lncRNA's in ontwikkeling en tumorvorming onthuld. In de afgelopen decennia heeft steeds meer bewijs aangetoond dat lncRNA's betrokken zijn bij een breed scala aan biologische functies, zoals X-chromosoominactivatie, het herprogrammeren van pluripotentie van stamcellen, regulatie van de immuunrespons en carcinogenese.


Wat is de functie van het exosoom?

Answer: Exosomen zijn 40-100 nm grote vesikels die door de meeste celtypen worden vrijgegeven na fusie van multivesiculaire endosomen met het plasmamembraan. Exosomen bevatten eiwitten en RNA-soorten en kunnen communicatie en immuunresponsen mediëren.

Exosoom-gesekreteerde microRNA's spelen een belangrijke rol bij metastatische verspreiding

Cellen zijn in staat verschillende typen vesikels te produceren en vrij te geven, zoals microvesikels en exosomen, in de extracellulaire micro-omgeving. Volgens de wetenschappelijke gemeenschap kunnen zowel microvesikels als exosomen verschillende macromoleculen van en naar andere cellen opnemen en overdragen, en op deze manier kunnen ze de functie van de ontvangende cel beïnvloeden

Exosomen zijn 40-100 nm grote vesikels die door de meeste celtypen worden vrijgegeven na fusie van multivesiculaire endosomen met het plasmamembraan. Exosomen, die overal in lichaamsvloeistoffen voorkomen, inclusief urine, bevatten eiwitten en RNA-soorten die specifiek zijn voor het weefsel van herkomst.

Exosomen, kleine membraanvesikels die in de extracellulaire omgeving worden uitgescheiden, komen naar voren als een andere belangrijke intercellulaire boodschapper in immuunresponsen.

Het exosoom is een complex van 3' --> 5' exoribonucleasen dat een sleutelrol speelt bij de verwerking en afbraak van een breed scala aan RNA-substraten

Het RNA-exosoom is verantwoordelijk voor een breed scala aan RNA-verwerkings- en afbraakreacties

Het vermogen van exosomen om bioactieve moleculen (bijv. lipiden, eiwitten en nucleïnezuren) te dragen en selectief af te leveren, geeft hen de capaciteit om de activiteit van receptorcellen te moduleren, zelfs als deze cellen zich in verre weefsels of organen bevinden.

Onze gegevens tonen aan dat NKG2D een waarschijnlijke fysiologische doelwit is voor exosoom-gemedieerde immuunontduiking bij kanker.

Exosomen, een belangrijk onderdeel van paracriene secretie door cellen, kunnen beschermende effecten uitoefenen in verschillende ziekte modellen

Exosoomsecretie draagt bij aan de uitroeiing van verouderde eiwitten, maar verschillende bevindingen, vooral in het immuunsysteem, geven aan dat exosomen een potentieel middel van intercellulaire communicatie vormen

Exosomen, nano-grote extracellulaire vesikels, worden verondersteld een belangrijke rol te spelen in intercellulaire communicatie. Deze studie toont aan dat exosomen die door menselijke macrofagen worden vrijgegeven, de migratie van endotheelcellen negatief reguleren door controle van integrine-trafficking.

We vonden dat de meerderheid van de extracellulaire vesikels in het kamerwater binnen het exosoom-groottebereik viel, wat suggereert dat miRNA's die in exosomen zijn gehuisvest, kunnen functioneren in communicatie tussen de aan- en afvoerende weefsels van het kamerwater.

Tumorceld-afgeleide exosomen (TEX) onderdrukken functies van immuuncellen.


Welke factoren drijven de afbraak van het replisoom tijdens de beëindiging van DNA-replicatie en mitose?

Answer: CUL-2LRR-1 en UBXN-3.

Met behulp van vroege embryo's van Caenorhabditis elegans en eierextracten van Xenopus laevis tonen we aan dat de E3-ligase CUL-2LRR-1 zich associeert met het replisoom en de ubiquitylering en afbraak van CMG aandrijft, samen met de CDC-48 cofactoren UFD-1 en NPL-4. Verwijdering van CMG van chromatine in kikkereierextracten vereist CUL2-neddylatie, en onze gegevens identificeren de rekrutering van CUL2LRR1 aan chromatine als een belangrijke gereguleerde stap tijdens de beëindiging van DNA-replicatie. Interessant is echter dat CMG op chromatine blijft tot de profase in wormen die CUL-2LRR-1 missen, maar vervolgens wordt verwijderd door een mitotisch pad dat de CDC-48 cofactor UBXN-3 vereist, ortholoog aan de menselijke tumorrepressor FAF1.

CUL-2 en UBXN-3 drijven de afbraak van het replisoom aan tijdens de beëindiging van DNA-replicatie en mitose.


Heeft RNA-polymerase II RNA-splitsingsactiviteit?

Answer: Naast RNA-synthese ondersteunen multisubeenheid RNA-polymerasen (msRNAP's) enzymatische reacties zoals intrinsieke transcript-splitsing. De eukaryote transcriptiefactor TFIIS versterkt de elongatie en de splitsingsactiviteit van het pas gesynthetiseerde transcript door RNA-polymerase II in een vastgelopen elongatiecomplex.

Naast RNA-synthese ondersteunen multisubeenheid RNA-polymerasen (msRNAP's) enzymatische reacties zoals intrinsieke transcript-splitsing.

De actieve centra van msRNAP's van verschillende soorten lijken een verschillende efficiëntie van intrinsieke transcript-splitsing te vertonen en zijn waarschijnlijk geëvolueerd om fijnregeling van het transcriptieproces mogelijk te maken.

Hier tonen we aan dat een enkele aminozuursubstitutie in de triggerlus (TL) van Saccharomyces RNAP II, Rpb1 H1085Y, een toename van intrinsieke splitsingsactiviteit veroorzaakt waarbij het vervangen tyrosine lijkt deel te nemen aan zuur-base chemie bij alkalische pH voor zowel intrinsieke splitsing als nucleotidyltransferase.

De eukaryote transcriptiefactor TFIIS versterkt de elongatie en de splitsingsactiviteit van het pas gesynthetiseerde transcript door RNA-polymerase II in een vastgelopen elongatiecomplex.

Het zinklint-dipeptide Asp-Glu van transcriptiefactor TFIIS is cruciaal voor stimulatie van elongatie en RNA-splitsing door RNA-polymerase II.

Door gerichte mutagenese hebben we aangetoond dat de onveranderlijke residuen Asp-261 en Glu-262 van het nucleïnezuur-bindende TFIIS Zn-lint cruciaal zijn voor stimulatie van zowel elongatie- als RNA-splitsingsactiviteiten van RNA-polymerase II.

Complexen van gist RNA-polymerase II en RNA zijn substraten voor TFIIS-geïnduceerde RNA-splitsing.

RNA in dergelijke RNA-RNA-polymerasecomplexen ondergaat reacties die eerder als uniek werden beschouwd voor pas gesynthetiseerd RNA in tertiaire complexen met DNA, inclusief TFIIS-afhankelijke splitsing en elongatie door 3'-terminaal toevoegen van NMP uit NTP.

Splitsing van pas gesynthetiseerd RNA door vastgelopen RNA-polymerase II vereist geen upstream translocatie van het elongatiecomplex op DNA.

Hier tonen we aan dat in aanwezigheid van SII en nucleotiden transcript-splitsing wordt gedetecteerd tijdens SII-afhankelijke elongatie maar niet tijdens SII-onafhankelijke transcriptie.

Onder typische transcriptieomstandigheden is SII noodzakelijk maar onvoldoende om RNA-splitsing te activeren. RNA-splitsing zou kunnen dienen om RNA-polymerase II weg te bewegen van het transcriptie-obstakel en/of RNA-polymerase II meerdere pogingen tot RNA-elongatie te laten doen.

SII is een RNA-polymerase II-bindend eiwit dat transcriptie-elongatie stimuleert en ook de splitsing van pas gesynthetiseerd transcript door RNA-polymerase II in elongatiecomplexen in vitro activeert.

Het RNA-polymerase II elongatiecomplex. Factor-afhankelijke transcriptie-elongatie omvat splitsing van pas gesynthetiseerd RNA.

Splitsing was niet beperkt tot een elongatiecomplex dat op deze specifieke plaats was gestopt, wat aantoont dat hydrolyse van pas gesynthetiseerd RNA een algemene eigenschap is van RNA-polymerase II elongatiecomplexen.

Elongatiefactor SII (ook bekend als TFIIS) is een RNA-polymerase II-bindend eiwit dat het mogelijk maakt om arrestatieplaatsen op het sjabloon te passeren door een splitsingsreactie van pas gesynthetiseerd RNA te activeren.

Tijdens gen-transcriptie kan het actieve centrum van RNA-polymerase (Pol) RNA-splitsing katalyseren.

Rpb9, een kleine subeenheid van RNA-polymerase II, versterkt de stimulatie van splitsingsactiviteit door S-II.

Deze resultaten suggereren dat zowel S-II als Rpb9 de transcriptietrouw handhaven door de intrinsieke splitsingsactiviteit van RNA-polymerase II te stimuleren.

Het is ook mogelijk dat de transcript-splitsingsactiviteit van RNA-polymerase II een correctiefunctie van het enzym vertegenwoordigt.

Intrinsieke transcript-splitsing in gist RNA-polymerase II elongatiecomplexen.


Is er een sequentievoorkeur in MNase-verteringspatronen?

Answer: De knipvoorkeur van MNase in combinatie met grootte-selectie genereert een sequentie-afhankelijke bias in de resulterende fragmenten.

Bovendien knipt MPE-Fe(II), in tegenstelling tot MNase, nucleair DNA met weinig sequentievoorkeur.

Deze bevindingen geven gezamenlijk aan dat MPE-seq een unieke en eenvoudige methode biedt voor de genoomwijde analyse van chromatinestructuur met minimale DNA-sequentiebias.

Micrococcale nuclease veroorzaakt geen substantiële bias in nucleosoommapping.

MNase is tot nu toe zeer veel gebruikt om nucleosomen in kaart te brengen, hoewel er zorgen zijn geuit over de mogelijkheid dat het bias introduceert.

Deze resultaten geven aan dat biases in nucleosoompositioneringsgegevens verzameld met MNase, onder onze condities, niet significant zijn.

Signaalvariatie in deze simulaties onthult een belangrijke DNA-samplingbias die voortkomt uit een buurt-effect van MNase-verteringstechnieken.

Gestandaardiseerde verzameling van MNase-seq experimenten maakt onbevooroordeelde datasetvergelijkingen mogelijk.

Hier tonen we aan dat de knipvoorkeur van MNase in combinatie met grootte-selectie een sequentie-afhankelijke bias genereert in de resulterende fragmenten.

We stellen voor dat gecombineerde MNase/exoIII-vertering kan worden toegepast op in situ chromatine voor onbevooroordeelde genoomwijde mapping van nucleosoomposities die niet worden beïnvloed door DNA-sequenties bij de kern/linker-overgangen.

We vinden dat maïs MNase-hypersensitieve (MNase HS) regio's zich bevinden rond actieve genen en binnen recombinatie-hotspots, waarbij bevooroordeelde genconversie zich concentreert aan hun flanken.


Is NEMO een zinkvingereiwit?

Answer: De functie van NEMO wordt gemedieerd door twee distale ubiquitine-bindingsdomeinen die zich bevinden in het regulerende C-terminale domein van het eiwit: het coiled-coil 2-leucine zipper (CC2-LZ) domein en het zinkvinger (ZF) domein.

Om de thermodynamica en dynamiek van de zinkvinger van NEMO (NF-κB essentiële modulator) beter te begrijpen

een wijziging in het zinkvingerdomein van NEMO (K392R)

CYLD en de NEMO zinkvinger reguleren tumor necrose factor signalering en vroege embryogenese.

Een belangrijk regulerend domein van NF-[Formule: zie tekst]B essentiële modulator (NEMO) is een ubiquitine-bindende zinkvinger, met een tetraëdrische CYS3HIS1 zink-coördinerende bindingsplaats.

De functie van NEMO wordt gemedieerd door twee distale ubiquitine-bindingsdomeinen die zich bevinden in het regulerende C-terminale domein van het eiwit: het coiled-coil 2-leucine zipper (CC2-LZ) domein en het zinkvinger (ZF) domein.

We tonen hier aan dat het C-terminus van NEMO, bestaande uit het ubiquitine-bindingsgebied en een zinkvinger,


Beïnvloedt TFIIS de positionering van nucleosomen?

Answer: Transcriptiesplitsingsfactor TFIIS heractiveert de teruggelopen complexen en bevordert pol II transcriptie door het nucleosoom. Dezelfde nucleosomen die in de tegenovergestelde richting worden getranscribeerd, vormen een zwakkere, meer diffuse barrière die grotendeels wordt opgeheven door hogere zoutconcentraties, TFIIS of FACT

Transcriptiesplitsingsfactor TFIIS heractiveert de teruggelopen complexen en bevordert pol II transcriptie door het nucleosoom.

Het systeem bevat natuurlijke of recombinante histonen, chromatine-assemblagefactoren, de histon-acetyltransferase p300, alle componenten van de algemene transcriptiemachinerie, algemene co-activatoren en de elongatiefactor SII (TFIIS).

Efficiënte en snelle doorgang van nucleosomen door RNA-polymerase II hangt af van een combinatie van transcriptie-elongatiefactoren.

We tonen nu aan dat hoewel TFIIF of TFIIS afzonderlijk een bescheiden stimulans geven voor nucleosoomdoorgang, beide factoren samen de transcriptie door nucleosomen op een synergetische wijze verhogen.

Belangrijk is dat we vonden dat nucleosomen met een Sin-mutant histon in dezelfde mate en bijna met dezelfde snelheid worden doorkruist als equivalente pure DNA-sjablonen, mits zowel TFIIS als TFIIF aanwezig zijn.

Na gedeeltelijke ontwinding van nucleosomaal DNA van het histon-octameer door Pol II en teruglopen van het enzym, wikkelt het nucleosomale DNA zich weer om het octameer, waardoor Pol II in de gestopte toestand wordt vergrendeld. Histon-chaperonnes en transcriptiefactoren TFIIS, TFIIF en FACT vergemakkelijken transcriptie door chromatine via verschillende moleculaire mechanismen.

De sterk geconserveerde eukaryote transcriptie-elongatiefactor TFIIS stelt RNA-polymerase II (RNAPII) in staat om pauze- of terminatieplaatsen, nucleosomen en sequentiespecifieke DNA-bindende eiwitten te passeren.

We bestudeerden ook het effect van TFIIF en TFIIS op de transcriptie van nucleosomen die een Sin-mutant histon bevatten.

Dezelfde nucleosomen die in de tegenovergestelde richting worden getranscribeerd, vormen een zwakkere, meer diffuse barrière die grotendeels wordt opgeheven door hogere zoutconcentraties, TFIIS of FACT.


Welke twee cotransporters worden geremd door sotagliflozine?

Answer: Sotagliflozine werkt door het remmen van natrium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) en natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2). Het wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes.

De huidige studie gebruikte moleculaire docking met Autodock4.2 volgens ons "Click-By-Click"-protocol, Ligplot1.4.3 en "verandering in toegankelijke oppervlakte (ΔASA)-berekeningen" om de binding van twee experimentele antidiabetica, Ertugliflozine en Sotagliflozine, aan een vastgesteld doelwit (SGLT2) en een onderzoeksdoelwit (menselijke hersen AChE) te onderzoeken.

SGLT2-remmers zoals canagliflozine en sotagliflozine (een dubbele remmer van SGLT1/SGLT2) hebben ook een milde tot matige intestinale en renale SGLT1-remmende werking vanwege hun relatief zwakke selectiviteit voor SGLT2 ten opzichte van SGLT1.

Waterstofgebonden structuren en interactie-energieën in twee vormen van de SGLT-2 remmer sotagliflozine.

We evalueerden de veiligheid en werkzaamheid van sotagliflozine, een orale remmer van natrium-glucose cotransporters 1 en 2, in combinatie met insulinebehandeling bij patiënten met type 1 diabetes.

Fase 2-studies met de SGLT2-remmer empagliflozine en de dubbele SGLT1 en SGLT2-remmer sotagliflozine, die werkt in de darm en de nier, hebben verminderingen in A1C, gewicht en glucoseschommelingen aangetoond zonder een verhoogde incidentie van hypoglykemie.

Sotagliflozine kan aan deze behoefte voldoen, omdat deze verbinding de bloedglucose verlaagt via insuline-onafhankelijke mechanismen door remming van nier-SGLT2 en intestinale SGLT1.

BESCHREVEN GEBIEDEN: Hier richten de auteurs zich specifiek op sotagliflozine (LX4211), de eerste dubbele SGLT1/SGLT2-remmer in zijn soort.

Ondanks een zwakkere werking op UGE dan selectieve SGLT2-remmers, is sotagliflozine even effectief als SGLT2-remmers in het verlagen van HbA1C, met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel in kortetermijnstudies.

Daarom is sotagliflozine (LX4211) ontwikkeld als een dubbele remmer van SGLT1 en SGLT2.

Sotagliflozine, een dubbele SGLT1 en SGLT2-remmer, als aanvullende therapie bij insuline bij type 1 diabetes.

DOELSTELLING: De veiligheid en werkzaamheid beoordelen van dubbele remming van natrium-glucose cotransporter (SGLT) 1 en SGLT2 met sotagliflozine als aanvullende therapie bij insuline bij type 1 diabetes. ONDERZOEKSDESIGN EN METHODEN: We behandelden 33 patiënten met sotagliflozine, een orale dubbele SGLT1 en SGLT2-remmer, of placebo in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarbij veiligheid, insulinedosis, glykemische controle en andere metabole parameters over 29 dagen behandeling werden beoordeeld.

CONCLUSIES: Als aanvulling op insuline verbeterde dubbele remming van SGLT1 en SGLT2 met sotagliflozine de glykemische controle en het CGM-profiel met verlaging van de bolusinsulinedosis, gewichtsverlies en geen toename van hypoglykemie bij type 1 diabetes.


Wat is de toedieningsweg van IVIG bij patiënten met de ziekte van Alzheimer?

Answer: IVIG wordt intraveneus toegediend.

Intravenieuze immunoglobuline (IVIG) behandeling oefent antioxidante en neurobeschermende effecten uit in preklinische modellen van de ziekte van Alzheimer.

Intravenieuze immunoglobuline (IVIG) heeft tot nu toe beperkte hoop getoond in klinische studies bij mensen met de ziekte van Alzheimer (AD), maar overweldigend positief preklinisch werk bij dieren en menselijke hersenculturen ondersteunt het idee dat de therapie mogelijk effectief blijft.


Wat is metaSPAdes?

Answer: MetaSPAdes is een nieuwe veelzijdige metagenomische assembler.

metaSPAdes: een nieuwe veelzijdige metagenomische assembler.

Hoewel metagenomica is uitgegroeid tot een technologie bij uitstek voor het analyseren van bacteriële populaties, blijft de assemblage van metagenomische data een uitdaging, wat biologische ontdekkingen belemmert. Bovendien hebben recente studies aangetoond dat complexe bacteriële populaties kunnen bestaan uit tientallen verwante stammen, wat de uitdaging van metagenomische assemblage verder vergroot. metaSPAdes pakt verschillende uitdagingen van metagenomische assemblage aan door gebruik te maken van computationele ideeën die nuttig bleken bij assemblages van enkele cellen en sterk polymorfe diploïde genomen.

Faucet gebruikte orders van grootte minder tijd en schijfruimte dan de gespecialiseerde metagenoom-assemblers MetaSPAdes en Megahit, terwijl het ook hun geheugengebruik verbeterde; dit kwam grotendeels overeen met de prestaties van andere assemblers die resource-efficiëntie optimaliseren, namelijk Minia en LightAssembler.

metaspades een nieuwe veelzijdige metagenomische assembler.

metaspades pakt verschillende uitdagingen van metagenomische assemblage aan door gebruik te maken van computationele ideeën die nuttig bleken bij assemblages van enkele cellen en sterk polymorfe diploïde genomen. We vergelijken metaspades met andere state-of-the-art metagenoom-assemblers en tonen aan dat het resulteert in assemblages van hoge kwaliteit over diverse datasets.

Specifiek voor metagenomen ontworpen tools, met name metaSPAdes, MEGAHIT en IDBA-UD, waren het meest effectief bij het assembleren van viromen.


Wat wordt gemeten met de NOMe-Seq-methodologie?

Answer: We hebben een methode ontwikkeld (NOMe-seq) die een GpC-methyltransferase (M.CviPI) en next generation sequencing gebruikt om een hoogresolutie voetafdruk van nucleosoompositionering over het hele genoom te genereren met minder dan 1 miljoen cellen, terwijl de endogene DNA-methylatie-informatie van dezelfde DNA-streng behouden blijft. DNaseI-seq en NOMe-seq.

Met behulp van Nucleosome Occupancy Methylome-Sequencing, NOMe-Seq, een single-molecule, hoogresolutie nucleosoompositioneringsassay, tonen we aan dat actieve, maar niet inactieve, niet-CpG-eilandpromoters een nucleosoom-arme regio (NDR) direct stroomopwaarts van de transcriptiestartplaats (TSS) vertonen.

Volgens onze genoomwijde expressie- en DNA-methylatieprofielen blijkt dat de volledige heractivatie van gesilenceerde genen de invoeging van het histonvariant H2A.Z vereist, wat de verwerving van volledig nucleosoom-arme regio's vergemakkelijkt zoals aangetoond door de NOMe-seq (Nucleosome Occupancy Methylome-sequencing) assay.

We hebben een methode ontwikkeld (NOMe-seq) die een GpC-methyltransferase (M.CviPI) en next generation sequencing gebruikt om een hoogresolutie voetafdruk van nucleosoompositionering over het hele genoom te genereren met minder dan 1 miljoen cellen, terwijl de endogene DNA-methylatie-informatie van dezelfde DNA-streng behouden blijft.

Genoomwijde kaartlegging van nucleosoompositionering en DNA-methylatie binnen individuele DNA-moleculen.

Belangrijk is dat NOMe-seq DNA-methylatie- en nucleosoompositioneringsinformatie van hetzelfde DNA-molecuul verkrijgt, wat de eerste genoomwijde correlatie tussen DNA-methylatie en nucleosoompositionering op single-molecule, en dus single-cell niveau geeft, die gebruikt kan worden om ziekteprogressie en respons op therapie te monitoren.

Hier evalueren we de omvang van globale epigenetische veranderingen bij enhancers en insulator-elementen in prostaat- en borstkankercellen met behulp van gelijktijdige genoomwijde kaartlegging van DNA-methylatie en nucleosoombezetting (NOMe-seq).

Nucleosome Occupancy and Methylome sequencing (NOMe-seq) werd gebruikt om de alleelspecifieke positionering van nucleosomen rond heterozygote splice-site mutaties te bepalen in lymfoblastoïde cellijnen (LCL's) afgeleid van zes Lynch-syndroom patiënten.

Om dit aan te pakken gebruikten we Nucleosome Occupancy and Methylation sequencing (NOMe-seq) om de genoomwijde DNA-methylatie- en nucleosoombezettingsprofielen te vergelijken tussen normale en kankercellijnmodellen van borst en prostaat.

Hier beschrijven we de bio-informatica-pijplijn en methoden die we hebben ontwikkeld voor de verwerking en analyse van de NOMe-seq data gepubliceerd door (Taberlay et al., 2014 [1]) en gedeponeerd in de Gene Expression Omnibus met accession GSE57498.

De NOMe-seq toegankelijkheidsassay onthulde onverwacht symmetrische en transcriptie-onafhankelijke nucleosomale fasering over actieve, paraatstaande en inactieve genomische elementen.

TEPIC kan worden toegepast op verschillende open-chromatine data, bijvoorbeeld DNaseI-seq en NOMe-seq.

Ten slotte voorspellen deze scores correct bekende transcriptieregulatoren, geïllustreerd door de toepassing op nieuwe DNaseI-seq en NOMe-seq data voor primaire humane hepatocyten en CD4+ T-cellen, respectievelijk.

Recentelijk zijn Methyltransferase Accessibility Protocol for individual templates-Bisulfite Genome Sequencing (MAPit-BGS) en nucleosoombezetting en methyloomsequencing (NOMe-seq) ontwikkeld voor het gelijktijdig profileren van chromatintoegankelijkheid en DNA-methylatie op single-molecule niveau.

Hier heb ik Nucleosome Occupancy and Methylome-sequencing (NOMe-seq) aangepast om chromatintoegankelijkheid en endogene DNA-methylatie in enkele cellen te meten (scNOMe-seq).

We ontwikkelen een statistische methode, epiG, om verschillende epi-allelische haplotypen, geannoteerd met CpG-methylatiestatus en DNA-polymorfismen, af te leiden en te onderscheiden uit whole-genome bisulfiet sequencing data, en nucleosoombezetting uit NOMe-seq data.

In deze studie boeken we vooruitgang in het begrijpen van deze tegenstrijdige fenomenen door een bio-informatica benadering te implementeren die MNase-seq en NOMe-seq data combineert en door DNA-methylatie en nucleosoombezetting uitgebreid te profileren door het menselijk genoom heen.


Wat is de functie van de dormantie-overlevingsregelaar (DosR) in Mycobacterium tuberculosis?

Answer: Tijdens deze fase zijn minstens 48 genen, gezamenlijk het Dormancy survival regulator (DosR) regulon genoemd, belangrijk voor het langdurig overleven van bacillen in een niet-ademende toestand.

De ontdekking dat de tuberkelbacterie een medicijntolerante, sluimerende vorm kan ontwikkelen en de identificatie van het onderliggende genetische programma tien jaar geleden, effenden de weg voor een dieper begrip van het leven van de parasiet binnen menselijke laesies en voor nieuwe benaderingen in de ontdekking van antimycobacteriële geneesmiddelen. Hier vatten we samen wat we hebben geleerd sinds de ontdekking van de hoofdregelaar van dormantie, DosR, en de belangrijkste kennishiaten die nog bestaan.

M. tb-uitgebreide CD4+CD25+ (85% Foxp3(+)) cellen en D4GDI induceerden intracellulair M. tb om de dormantie-overlevingsregelaar DosR en DosR-afhankelijke genen tot expressie te brengen, wat suggereert dat D4GDI een niet-replicerende toestand in de pathogeen induceert.

Tijdens deze fase zijn minstens 48 genen, gezamenlijk het Dormancy survival regulator (DosR) regulon genoemd, belangrijk voor het langdurig overleven van bacillen in een niet-ademende toestand, een conditie die bacillen tegenkomen binnen granulomateuze laesies.

De niet-replicerende of dormantie-achtige toestand van deze pathogeen, die ongevoelig is voor anti-tuberculosemiddelen, wordt algemeen erkend als de oorzaak van dit scenario. Het dormantie-overlevingsregulon (DosR regulon), bestaande uit 48 co-gereguleerde genen, wordt als essentieel beschouwd voor de persistentie van Mtb.

Het DosR regulon stelt de pathogeen in staat te overleven tijdens langdurige hypoxie.

Bij een daling van het zuurstofgehalte kunnen bacteriën van het Mycobacterium tuberculosis-complex een genetisch programma induceren dat wordt gekenmerkt door gestopte duplicatie, wat Non-replicating persistence (NRP) wordt genoemd.

Het dormantie-overlevingsregulon (Dos regulon), gereguleerd door de responsregelaar DosR, lijkt essentieel voor hypoxisch overleven in M. tuberculosis, maar het is niet bekend hoe het regulon het overleven bevordert.

Het dormantie-overlevingsregulon (DosR regulon) is hoofdzakelijk verantwoordelijk voor het coderen van dormantie-gerelateerde functies van M. tuberculosis.

Onze resultaten tonen inductie van dosR (Rv3133c) en 20 andere leden van het DosR regulon die vermoedelijk de overgang naar dormantie mediëren, en dat rel(Mtb) vereist is voor het overleven van Mycobacterium tuberculosis tijdens extracellulaire persistentie binnen gastheergranulomen.

Unieke rollen van DosT en DosS in de inductie van het DosR regulon en dormantie van Mycobacterium tuberculosis.

In Mycobacterium tuberculosis activeren de sensor-kinasen DosT en DosS de transcriptieregulator DosR, wat resulteert in de inductie van het DosR regulon, dat belangrijk is voor anaerobe overleving en mogelijk latente infectie.

Het DosR regulon van Mycobacterium tuberculosis helpt bij metabolische homeostase en maakt snelle herstel mogelijk van niet-ademende dormantie.

De DosR dormantieregelaar van Mycobacterium tuberculosis stimuleert de Na(+)/K(+) en Ca(2+) ATPase-activiteiten in plasmamembraanblaasjes van mycobacteriën.

DosR/DevR van M. tuberculosis is een tweedelig dormantie-overlevingsresponsregelaar die de expressie van 48 genen induceert.

DosR (Dormancy Survival Regulator, Rv3133c) regulon-genen worden tot expressie gebracht onder de condities van latentie/dormantie.

Op basis van deze twee functies, dormantie-overleving en regulatie, hebben we het Rv3133c-gen dosR genoemd, voor dormantie-overlevingsregelaar.

Een bindingsmotief vergelijkbaar met de bindingsplaats van de dormantie-overlevingsregelaar (DosR) van M. tuberculosis is geïdentificeerd in de upstream-sequenties van de meeste genen in deze loci.

Onze resultaten leveren overtuigend bewijs dat DosR een sleutelregelaar is in de zuurstoftekort-geïnduceerde mycobacteriële dormantie-respons.

Dormantie-overlevingsregelaar (DosR) regulon-gecodeerde eiwitten kunnen een rol spelen in het onderhoud van LTBI.

De eiwitten gecodeerd door het dormantie-overlevingsregulon (DosR regulon) zijn voornamelijk verantwoordelijk voor het overleven van de bacillen in een latente vorm.

Hoe Mycobacterium tuberculosis in slaap valt: de dormantie-overlevingsregelaar DosR een decennium later.


Wat zijn de effecten van ALDH2-deficiëntie?

Answer:
Bij alcoholgebruikers is ALDH2-deficiëntie een bekende risicofactor voor kankers van het bovenste aerodigestieve kanaal, d.w.z. hoofd- en halskanker en slokdarmkanker. Diabetische patiënten met ALDH2-mutaties zijn vatbaarder voor ernstiger diastolische disfunctie.
Deze gegevens tonen aan dat ALDH2-deficiëntie de door EtOH geïnduceerde verstoring van de intestinale epitheliale tight junctions, barrièrefunctiestoornissen en leverbeschadiging versterkt.

Het genetisch-epidemiologisch en biochemisch bewijs bij ALDH2-deficiënte mensen levert sterk bewijs voor de causale relatie tussen acetaldehyde-expositie door alcoholconsumptie en kanker van het bovenste spijsverteringskanaal.

Diabetische patiënten met ALDH2-mutaties zijn vatbaarder voor ernstiger diastolische disfunctie.

Bij alcoholgebruikers is ALDH2-deficiëntie een bekende risicofactor voor kankers van het bovenste aerodigestieve kanaal, d.w.z. hoofd- en halskanker en slokdarmkanker.

meer in ALDH2(+/-) muizen vergeleken met wildtype muizen.CONCLUSIES: Deze gegevens tonen aan dat ALDH2-deficiëntie de door EtOH geïnduceerde verstoring van de intestinale epitheliale tight junctions, barrièrefunctiestoornissen en leverbeschadiging versterkt.


Wat is de rol van de positieve transcriptie-effector (pet) in het hepatitis B-virus?

Answer: Dit element, dat we pet (positieve transcriptie-effector) hebben genoemd, oefent zijn effect uit in cis op een positie- en oriëntatieafhankelijke manier, wat suggereert dat het mogelijk functioneert als onderdeel van het ontluikende pregenoomtranscript. In aanwezigheid van dit gebied activeert verwijdering van pet de transcriptie van downstream-promoters, wat suggereert dat pregenoom-transcriptiecomplexen er niet in slagen de downstream-promoters te bereiken. In vitro transcriptie-experimenten ondersteunen het model dat pet vereist is voor transcriptie-elongatie op het DHBV-sjabloon. We speculeren dat pet nodig is om transcriptiebeëindiging te onderdrukken tijdens de eerste doorgang van pregenoom-transcriptiecomplexen door een virale beëindigingsregio op het circulaire virale DNA.

Dit element, dat we pet (positieve transcriptie-effector) hebben genoemd, oefent zijn effect uit in cis op een positie- en oriëntatieafhankelijke manier, wat suggereert dat het mogelijk functioneert als onderdeel van het ontluikende pregenoomtranscript.

In aanwezigheid van dit gebied activeert verwijdering van pet de transcriptie van downstream-promoters, wat suggereert dat pregenoom-transcriptiecomplexen er niet in slagen de downstream-promoters te bereiken. In vitro transcriptie-experimenten ondersteunen het model dat pet vereist is voor transcriptie-elongatie op het DHBV-sjabloon. We speculeren dat pet nodig is om transcriptiebeëindiging te onderdrukken tijdens de eerste doorgang van pregenoom-transcriptiecomplexen door een virale beëindigingsregio op het circulaire virale DNA.

We rapporteren de aanwezigheid van twee elementen, pet en net, die vereist zijn voor correcte transcriptie van het eendenhepatitis B-virus (DHBV).

We observeerden dat pet vereist was voor pregenoomtranscriptie van circulaire virale monomeren, en bij afwezigheid van pet-afhankelijke transcriptie werd de expressie van de virale envelopgenen verhoogd.

De vereiste voor pet hangt af van de aanwezigheid in de transcriptie-eenheid van een regio van het DHBV-genoom gelegen stroomopwaarts van de enveloppromoters, die specifiek de transcriptie onderdrukt van sjablonen die pet missen.


Wat is de rol van Kmt5a in de lever?

Answer: H4K20 monomethylatie behoudt de integriteit van het genoom door het reguleren van een juiste mitotische condensatie, DNA-schade respons en replicatie-licentiëring. In niet-delende hepatocyten is H4K20Me1 specifiek verrijkt in actieve genlichamen en dynamisch gereguleerd door de antagonistische werking van Kmt5a methylase en Kdm7b demethylase. In lever-specifieke Kmt5a-deficiënte muizen correleerden verminderde niveaus van H4K20Me1 met verminderde RNA Pol II vrijgave uit promoter-proximale regio's. Genen die glucose- en vetzuurmetabolisme reguleren waren het meest gevoelig voor verstoring van RNA Pol II vrijgave. De downregulatie van glycolytische genen resulteerde in een energietekort dat gedeeltelijk werd gecompenseerd door activatie van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en verhoogde mitochondriale activiteit. Deze metabole herprogrammering genereerde een sterk gesensibiliseerde toestand die, onder verschillende metabole stresscondities, snel verergerde tot een senescent fenotype door ROS-overproductie-gemedieerde oxidatieve DNA-schade.

Kmt5a reguleert hepatische metabole routes door het faciliteren van RNA Pol II vrijgave uit promoter-proximale regio's.

H4K20 monomethylatie behoudt de integriteit van het genoom door het reguleren van een juiste mitotische condensatie, DNA-schade respons en replicatie-licentiëring. Hier tonen we aan dat in niet-delende hepatocyten H4K20Me1 specifiek verrijkt is in actieve genlichamen en dynamisch gereguleerd wordt door de antagonistische werking van Kmt5a methylase en Kdm7b demethylase. In lever-specifieke Kmt5a-deficiënte muizen correleerden verminderde niveaus van H4K20Me1 met verminderde RNA Pol II vrijgave uit promoter-proximale regio's. Genen die glucose- en vetzuurmetabolisme reguleren waren het meest gevoelig voor verstoring van RNA Pol II vrijgave. De downregulatie van glycolytische genen resulteerde in een energietekort dat gedeeltelijk werd gecompenseerd door activatie van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en verhoogde mitochondriale activiteit. Deze metabole herprogrammering genereerde een sterk gesensibiliseerde toestand die, onder verschillende metabole stresscondities, snel verergerde tot een senescent fenotype door ROS-overproductie-gemedieerde oxidatieve DNA-schade. De resultaten illustreren hoe defecten in het algemene proces van RNA Pol II overgang naar een productieve elongatiefase specifieke metabole veranderingen en genoominstabiliteit kunnen veroorzaken.

In lever-specifieke Kmt5a-deficiënte muizen correleerden verminderde niveaus van H4K20Me met verminderde RNA Pol II vrijgave uit promoter-proximale regio's.


Is tretinoïne effectief voor fotoveroudering?

Answer: Ja, tretinoïne wordt vaak topisch gebruikt bij de behandeling van fotoveroudering.

Achtergrond. Er is aangetoond dat tretinoïne de fotoverouderde huid verbetert. Deze studie was ontworpen om de werkzaamheid en verdraagbaarheid van een 5% retinoïnezuurpeeling gecombineerd met microdermabrasie voor gezichts-fotoveroudering te evalueren.

Conclusie. Deze studie toonde aan dat een 5% retinoïnezuurpeelingcrème gecombineerd met microdermabrasie veilig en effectief was bij de behandeling van fotoveroudering in de Iraanse populatie.

CONCLUSIES: Behandeling met een dubbel geconjugeerde retinoïde crème toonde vroege verminderingen van fotobeschadiging en verbeteringen in hydratatie. AHA-Ret veroorzaakte minder erytheem dan retinol en was beter verdraagbaar dan retinol en tretinoïne.

Deze vergelijkende producten omvatten voorgeschreven tretinoïne, artssterkte idebenon, kinetine, polyhydroxy-, melk- en glycolzuren bij het omkeren van tekenen van fotoveroudering.

CONCLUSIE: Zowel topische tretinoïne (0,25%) als retinol (0,25%) kunnen veilig en effectief worden gebruikt wanneer ze direct na SA-peeling in de kliniek worden aangebracht om tekenen van fotoveroudering te verbeteren.

CONCLUSIE: Het behandelresultaat van Retinol 0,2%/LR2412 2% crème verschilt niet van dat van tretinoïne 0,025% crème. Klinische resultaten waren statistisch niet verschillend.

INLEIDING: Topische tretinoïne wordt beschouwd als de gouden standaard voor de behandeling van fotoverouderde huid, maar het gaat gepaard met bijwerkingen en is alleen op recept verkrijgbaar.

Tretinoïne wordt vaak topisch gebruikt voor de behandeling van acne en fotoveroudering.

ACHTERGROND: Topische tretinoïne is een effectieve behandeling voor zowel acne als fotoveroudering.

De werkzaamheid van tretinoïne is goed vastgesteld bij de behandeling van acne en fotoverouderde huid, maar als typische bijwerking van tretinoïnebehandeling ontwikkelt de meeste patiënten een milde irritatieve dermatitis.

Topische tretinoïne is vastgesteld als een effectieve behandeling voor fotoveroudering.

ACHTERGROND Topische tretinoïne is een effectieve behandeling voor zowel acne als fotoveroudering.

Tretinoïne is de enige farmacologische stof waarvan is aangetoond dat het sommige tekenen van fotoveroudering gedeeltelijk kan omkeren.

Hoewel het ooit als een onomkeerbaar proces werd beschouwd, is nu vastgesteld dat fotoveroudering kan worden behandeld met topische tretinoïne.

Bovendien hebben studies die de pathofysiologie van fotoveroudering hebben uitgelegd, aanzienlijk bewijs geleverd dat topische tretinoïne (all-trans retinoïnezuur), het enige tot nu toe goedgekeurde middel voor de behandeling van fotoveroudering, ook werkt om het te voorkomen.

ACHTERGROND EN ONTWERP De werkzaamheid van topische tretinoïne (all-trans-retinoïnezuur) bij de behandeling van fotoveroudering is goed vastgesteld.

BELANGRIJKE CONCLUSIES Tretinoïne kan worden gebruikt voor de behandeling van fotoveroudering of gecombineerde behandeling via verschillende mechanismen.

Tretinoïne is nog steeds de best geteste retinoïde om fotoverouderde huid te herstellen.

De scheiding tussen klinische verbetering en irritatie suggereert dat mechanismen anders dan irritatie domineren bij de door tretinoïne geïnduceerde reparatie van fotoveroudering bij mensen.

* Een crème met 0,05% tretinoïne (Retinova((R)) is goedgekeurd voor de behandeling van door zon veroorzaakte huidbeschadiging ("fotoveroudering").

Gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat topische tretinoïne effectief is bij de behandeling van fotoverouderde huid.

Tretinoïne verzachtende crème 0,05% lijkt veilig en effectief te zijn bij de behandeling van fotobeschadigde huid.

Topische tretinoïne verbetert fotoverouderde huid. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.


Wat is het verschil tussen ganglion-moedercellen (GMC) en intermediaire neurale voorlopercellen (INP) in Drosophila?

Answer: GMC deelt slechts één keer om twee postmitotische cellen (neuronen of gliacellen) voort te brengen, terwijl de INP ook zelfvernieuwend kan zijn, zij het voor minder rondes dan een NSC, en GMC's kan genereren

Neuroblasten (NB's) geven via intermediaire voorlopers, genaamd GMC's of INP's, aanleiding tot gedifferentieerde neuronen en gliacellen.

De expressie van E(spl)mγ en m8, maar niet van dpn, is afhankelijk van Notch-signaaloverdracht van de dochtercel GMC/INP naar de NB.

Een nieuwe rol van Klumpfuss bij het vaststellen van de celbestemming tijdens de asymmetrische celdeling van GMC.

Studies in de embryonale NB4-2-lijn van Drosophila suggereren dat de transcriptiefactor Klumpfuss (Klu) functioneert binnen embryonale neuroblastlijnen om te differentiëren tussen de identiteiten van twee aangrenzende ganglion-moedercellen (GMC's)

Verrassend genoeg is in deze lijn klu noodzakelijk om te differentiëren tussen de bestemmingen van de twee neuronen die geboren worden uit een unieke GMC

Bovendien tonen onze resultaten aan dat Klu werkt in de GMC en/of in de pas geboren neuron, maar niet in de neuroblast.

Neurale voorlopercellen van de larvale hersenen van Drosophila, neuroblasten genoemd, kunnen worden verdeeld in verschillende populaties op basis van patronen van proliferatie en differentiatie.

Zowel bij gewervelden als insecten ontstaan neuronen doorgaans uit neurale stamcellen of terminal delende intermediaire voorlopers.

Elke NB heeft een unieke identiteit en ondergaat herhaalde celdelingen om meerdere kleinere secundaire voorlopercellen, ganglion-moedercellen (GMC's), te produceren; elke GMC deelt eenmaal om twee neuronen en/of gliacellen te produceren, waarmee een specifieke lijn van neuronen/gliacellen wordt gegenereerd.

Type I neuroblasten produceren ganglion-moedercellen (GMC's) die eenmaal delen om gedifferentieerde nakomelingen te produceren, terwijl type II neuroblasten zelfvernieuwende intermediaire neurale voorlopers (INP's) produceren en zo lijnen genereren met veel meer nakomelingen.

In het centrale zenuwstelsel van Drosophila ondergaan neuroblasten zelfvernieuwende asymmetrische delingen, terwijl hun nakomelingen, ganglion-moedercellen (GMC's), asymmetrisch delen om terminale postmitotische neuronen te genereren.

NB's delen asymmetrisch om zichzelf te regenereren en produceren een secundaire voorlopercel genaamd ganglion-moedercel (GMC), die deelt om neuronen en gliacellen te produceren.

Elk van de ongeveer 25 NB's per hemisegment ondergaat herhaalde asymmetrische delingen om gemiddeld 5-10 kleinere ganglion-moedercellen (GMC's) te produceren; elke GMC deelt op zijn beurt om twee neuronen te produceren.

We tonen aan dat het verlies van Btd leidt tot eliminatie van rijpe INP's door voortijdige differentiatie van INP's in terminal delende ganglion-moedercellen.

In het embryonale centrale zenuwstelsel van Drosophila melanogaster delen secundaire voorlopercellen - ganglion-moedercellen (GMC's) - en produceren postmitotische neuronen die verschillende celbestemmingen aannemen.

De bipotente ganglion-moedercellen, of GMC's, in het centrale zenuwstelsel van Drosophila delen asymmetrisch om twee verschillende postmitotische neuronen te genereren.