Welke middelen zijn opgenomen in het FLAMSA-chemotherapieschema?

Answer: Fludarabine, cytarabine en amsacrine zijn opgenomen in het FLAMSA-chemotherapieschema.

Na 3 dagen rust werd RIC uitgevoerd, bestaande uit 4 Gy totale lichaamsbestraling, antithymocytenglobuline (ATG-Fresenius) en cyclofosfamide (fludarabine, amsacrine en cytarabine (FLAMSA)-RIC protocol).

We rapporteren een retrospectieve analyse van één centrum van aplasie-inducerende chemotherapie met fludarabine, cytarabine en amsacrine (FLAMSA), gevolgd door reduced-intensity conditioning (RIC) voor allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) bij 62 opeenvolgende primair refractaire of teruggekeerde AML-patiënten.

Een sequentieel schema van cytoreductieve chemotherapie (fludarabine, hoge dosis AraC, amsacrine) gevolgd door reduced intensity conditioning (FLAMSA-RIC) werd uniform gebruikt voor conditioning.

Tussen november 2003 en juni 2010 kregen 30 patiënten (20 hoog-risico MDS, 10 sAML) fludarabine (4 × 30 mg/m(2)), amsacrine (4 × 100 mg/m(2)) en Ara-C (4 × 2 g/m(2), FLAMSA).

Het preparatieve schema bestond uit fludarabine, Ara-C en amsacrine (FLAMSA) chemotherapie, gevolgd door reduced intensity conditioning (RIC) 3 dagen later.

Vijftien patiënten kregen fludarabine 30 mg/m(2), cytarabine 2000 mg/m(2), amsacrine 100 mg/m(2) op dagen -10, -9, -8 en -7, anti-thymocytenglobuline (ATG-Fresenius) 20 mg/kg lichaamsgewicht op dagen -6, -5 en -4 en gefractioneerde totale lichaamsbestraling 2 x 2 Gy op dagen -3, -2 en -1 (FLAMSA-ATG-TBI) vóór allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

Het doel van deze analyse was om de rol te definiëren van het matig-intensieve fludarabine Ara-C amsacrine (FLAMSA)-reduced intensity conditioning (RIC) schema voor patiënten met hoog-risico AML die een allogene SCT (alloSCT) ondergaan in eerste CR1.


Wat zijn de subeenheden van de IkB proteïnekinase (IKK)?

Answer: Pro-inflammatoire NF-kappaB activatie vereist het IkappaB (remmer van NF-kappaB) kinase (IKK) complex dat twee katalytische subeenheden bevat, genaamd IKKalpha en IKKbeta, en een regulatorische subeenheid genaamd NF-kappaB essentiële modulator (NEMO). Extra componenten kunnen bestaan, tijdelijk of permanent, maar hun karakterisering is nog onzeker.

NEMO (NF-κB essentiële modulator) associeert met de katalytische subeenheden IKKα en IKKβ om het IκB kinase (IKK) complex te vormen en is een belangrijke regulator van de NF-κB signaalweg.

Alle bekende NF-κB activatoren komen samen op het IkappaB kinase (IKK) complex om de canonieke en niet-canonieke NF-κB paden te activeren. Het IKK complex bevat twee katalytische subeenheden (IKKα en IKKβ) en een regulatorische subeenheid NEMO/IKKγ die het canonieke NF-κB pad reguleert, terwijl IKKα het niet-canonieke pad reguleert.

Het IKK proteïnecomplex bestaat uit de subeenheden IKKα, IKKβ en NEMO, waarbij gedacht wordt dat IKKβ de dominante rol speelt in het moduleren van NF-κB activiteit.

Het IκB kinase (IKK) complex speelt een cruciale rol bij de activatie van de transcriptiefactor NF-κB door het fosforyleren van een remmend molecuul IκBα. Onlangs toonden we aan dat IKK2 (ook wel IKKβ genoemd), een katalytische subeenheid van het IKK complex, immunoglobuline E-gemedieerde degranulatie in mestcellen induceert door fosforylering van SNAP-23, het doelmembraan soluble N-ethylmaleimide-sensitive fusion factor attachment protein receptor (SNARE).

Het uitputten van een van de drie subeenheden van de remmer van NFκB (IκB) kinase (IKKα, IKKβ, IKKγ/NEMO), die elk essentieel zijn voor het canonieke NFκB activatiepad, beperkt de inductie van autofagie door fysiologische of farmacologische triggers, terwijl constitutief actieve IKK subeenheden voldoende zijn om autofagie te stimuleren.

NF-κB activatie wordt nauwkeurig gereguleerd door het IκB kinase (IKK) complex, dat bestaat uit twee katalytische subeenheden IKKα en IKKβ, en een regulatorische subeenheid IKKγ/NEMO.

Activatie van het klassieke NF-κB pad wordt gemedieerd door de activiteit van het IKK kinase complex, dat bestaat uit een heterotrimeer van de subeenheden IKKα, IKKβ en IKKγ.

NF-kB is een belangrijke regulator van ontsteking en immuniteit bij kankerontwikkeling. Het IkB kinase (IKK) is een multisubeenheid complex dat katalytische subeenheden bevat, genaamd IKK-α, -β en -γ.

Activatie van NF-κB omvat het IκB kinase (IKK)-complex dat bestaat uit twee katalytische subeenheden, IKKα en IKKβ, en een regulatorisch scaffold-eiwit, IKKγ.

Het IKK kinase complex is het kernonderdeel van de NF-kappaB cascade. Het bestaat in wezen uit twee kinasen (IKKalpha en IKKbeta) en een regulatorische subeenheid, NEMO/IKKgamma.

Extra componenten kunnen bestaan, tijdelijk of permanent, maar hun karakterisering is nog onzeker.

Activatie van NF-kappaB subeenheden wordt gereguleerd door het upstream IkappaB kinase (IKK) complex dat IKKalpha, IKKbeta en IKKgamma bevat; deze laatste ook bekend als NF-kappaB essentiële modulator (NEMO).

Pro-inflammatoire NF-kappaB activatie vereist het IkappaB (remmer van NF-kappaB) kinase (IKK) complex dat twee katalytische subeenheden bevat, genaamd IKKalpha en IKKbeta, en een regulatorische subeenheid genaamd NF-kappaB essentiële modulator (NEMO).

Remming van NF-kappaB door het onderdrukken van het canonieke NF-kappaB activatiepad, bijvoorbeeld door knockdown van de drie subeenheden van het remmende NF-kappaB (I kappaB) kinase (IKK) complex (IKK1, IKK2 en NEMO) veroorzaakt apoptose in dergelijke cellen.

Het IkappaB-Kinase (IKK) complex is een multisubeenheid proteïnecomplex dat cruciaal is voor signaal-geïnduceerde fosforylering van de IkappaB eiwitten en daarmee de activiteit van de transcriptiefactor NF-kappaB reguleert. Naast de twee kinasen IKKalpha en IKKbeta bevat het IKK complex NEMO/IKKgamma, een extra subeenheid met regulatorische en adaptor functies.

Activatie van een groot multisubeenheid proteïnekinase, genaamd het remmende kappaB kinase (IKK) complex, is centraal voor de inductie van de familie van transcriptiefactoren nuclear factor kappaB. IKK bestaat uit twee katalytische subeenheden, IKKalpha en IKKbeta, en een regulatorische IKKgamma subeenheid.


Is PLK2 betrokken bij de fosforylering van alpha-synucleïne bij de ziekte van Parkinson?

Answer: PLK2 fosforyleert alpha-synucleïne direct op Ser-129 in een in vitro biochemische test. Deze resultaten geven aan dat PLK2 een cruciale rol speelt bij de fosforylering van alpha-synucleïne in het centrale zenuwstelsel.

Een toename van α-synucleïne niveaus door gen duplicaties/triplicaties of verminderde afbraak is voldoende om aggregatie te veroorzaken en familiale ziekte van Parkinson te veroorzaken.

Hier rapporteren we dat Polo-like kinase 2 (PLK2), een enzym dat verhoogd is in hersenen met synucleinopathie, interactie heeft met, fosforyleert en de autophagische afbraak van α-synucleïne bevordert op een kinase-activiteit-afhankelijke wijze.

Polo-like kinase 2 reguleert selectieve autophagische klaring van α-synucleïne en onderdrukt de toxiciteit ervan in vivo.

Gezamenlijk tonen onze bevindingen aan dat PLK2 een voorheen niet beschreven regulator is van α-synucleïne turnover en dat het moduleren van zijn kinase-activiteit een haalbaar doelwit kan zijn voor de behandeling van synucleinopathieën.

α-Synucleïne verhoogde PLK2 niveaus en GSK-3β activiteit en verhoogde de niveaus van gefosforyleerde α-Synucleïne en Tau.

Polo-like kinase 2 (PLK2) fosforyleert alpha-synucleïne op serine 129 in het centrale zenuwstelsel.

Verschillende neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes, worden gekenmerkt door de ophoping van alpha-synucleïne gefosforyleerd op Ser-129 (p-Ser-129).

Hier presenteren we bewijs dat polo-like kinase 2 (PLK2, ook bekend als serum-induceerbare kinase of SNK) een belangrijke bijdrage levert aan de fosforylering van alpha-synucleïne op Ser-129 in neuronen.

PLK2 fosforyleert alpha-synucleïne direct op Ser-129 in een in vitro biochemische test.

Deze resultaten geven aan dat PLK2 een cruciale rol speelt bij de fosforylering van alpha-synucleïne in het centrale zenuwstelsel.


Welke klieren worden aangevallen door lymfocyten bij het syndroom van Sjögren?

Answer: Het syndroom van Sjögren (SjS) is een menselijke auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door exocriene disfunctie als gevolg van een chronische auto-immuunaanval voornamelijk gericht tegen de traanklieren en/of speekselklieren.

Bij het syndroom van Sjögren is de auto-immuunrespons gericht tegen de exocriene klieren, die als histopathologisch kenmerk van de ziekte aanhoudende en progressieve focale mononucleaire celinfiltraten vertonen.

Het syndroom van Sjögren (SS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door een clonale B-celaanval op de exocriene klieren en een gedereguleerde expressie van B-cel activerende factor (BAFF).

Het syndroom van Sjögren (SjS) is een menselijke auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door exocriene disfunctie als gevolg van een chronische auto-immuunaanval voornamelijk gericht tegen de traanklieren en/of speekselklieren.

Het syndroom van Sjögren is een auto-immuunziekte waarbij immuuncellen chronisch de traanklieren en speekselklieren aanvallen.

Het syndroom van Sjögren (SjS) is een systemische auto-immuunziekte waarbij een immunologische aanval op de speeksel- en traanklieren respectievelijk leidt tot ernstige droge mond en droge ogen.

Het syndroom van Sjögren (SS) is een chronische auto-immuunziekte die epitheliale weefsels aantast. Exocriene klieren zijn het primaire doelwit en hun functionele achteruitgang is het gevolg van een immuunaanval op epitheelcellen van de aangetaste organen (auto-immuun epithelitis).

Het syndroom van Sjögren (SjS) is een menselijke auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door het verlies van exocriene functie als gevolg van een chronische immuunaanval die voornamelijk gericht is tegen de speeksel- en traanklieren, wat leidt tot xerostomie (droge mond) en xerophthalmie (droge ogen).

Het doel van dit kwalitatieve onderzoek was om de geleefde ervaringen te verkennen van vrouwen met het syndroom van Sjögren (SS), een chronisch auto-immuun syndroom waarbij binnendringende lymfocyten vochtproducerende klieren van het lichaam aanvallen. Dit syndroom, dat 4 miljoen Amerikanen treft, omvat extreme droogte van de ogen en mond en andere systemische complicaties zoals vermoeidheid en spier- en gewrichtspijn.

NOD-muizen vertonen veel kenmerken van auto-immuun exocrinopathie (Sjögren-syndroom), een ziekte die over het algemeen wordt gekenmerkt door een chronische, progressieve immunologische aanval op het exocriene weefsel van de speeksel- en traanklieren.


Beschrijf Malgaigne fractuur.

Answer: Bilaterale breuken van de schaamstreek zijn kenmerkend voor Malgaigne fracturen. Patiënten met Malgaigne fracturen zijn bijzonder vatbaar voor bijkomende verwondingen.

Breuken van de dwarsuitsteeksels in de lendenwervels ontstaan als gevolg van grote krachten zoals directe stomp trauma, hevige laterale flexie-extensie krachten, avulsie van de psoasspier, of Malgaigne fracturen van het bekken.

De anteroposterieure röntgenfoto toonde niet-verbonden breuken aan de linker bovenste en onderste schaamstreek, aangeduid als een type I Malgaigne fractuur.

Achterste urethrale verwondingen komen vaker voor bij verticaal toegepaste krachten, die typisch Malgaigne-type fracturen veroorzaken.

Patiënten met bilaterale breuken van de schaamstreek of Malgaigne fracturen zijn bijzonder vatbaar voor bijkomende verwondingen; daarom worden buik-CT-onderzoeken aanbevolen bij deze patiënten.

Bekkenfracturen, vooral van het Malgaigne-type, komen vaak voor bij patiënten met polytrauma.

De auteurs rapporteren de casus van een 27-jarige man die tien jaar eerder een ernstig polytrauma had opgelopen met stomp thoraxletsel, een breuk van de lendenwervelkolom, een Malgaigne-type fractuur van het bekken en een breuk van de femurschacht aan de rechterzijde.

Het artikel behandelt de verplaatsing van de baarmoeder die werd waargenomen tijdens de behandeling van een Malgaigne-type bekkenfractuur bij een 33-jarige vrouw.

Elf gevallen van sacro-iliacale ontwrichting en/of fractuur (Malgaigne-patroon) werden succesvol gereduceerd en gestabiliseerd met behulp van twee schroefdraad compressiestangen.

We vergeleken de mechanische prestaties van de Orthofix bekken-externe fixator met die van het Pittsburgh driehoekig frame (PTF) op acht vers bevroren kadaverbekkens met experimenteel gecreëerde Malgaigne (dubbele verticale) fractuur/ontwrichtingen.

Een 48-jarige vrouw ontwikkelde symptomatische breuken van de bovenste en onderste schaamstreek met een gelijktijdige subluxatie van het ipsilaterale sacro-iliacale gewricht drie jaar na bekkenbestraling voor een gynaecologische maligniteit.

Zesentwintig van de tweeëndertig kadavers die radiografisch werden onderzocht en ontleed, hadden een dubbele breuk in de bekkenring (Malgaigne-patroon).

Aanvankelijke hypotensie, Malgaigne en bilaterale breuken van de schaamstreek, en bloedbehoefte van meer dan 2.000 cc wezen op buiktrauma.

Malgaigne-type fracturen met sacro-iliacale verstoringen werden gecreëerd in vier kadaverbekkens.

De auteurs rapporteren 7 gevallen van chirurgische behandeling van instabiele bekkenringfracturen (Malgaigne-type) met behulp van twee compressiestangen, zoals beschreven door Tile.

Malgaigne fractuur verwijst naar een verstoring van de bekkenring op twee plaatsen en wordt vaak chirurgisch behandeld vanwege de instabiliteit.

Sacrale fracturen gaan meestal gepaard met bekkenringfracturen.

Een andere minder vaak gerapporteerde complicatie van bekkenfracturen is de mogelijke associatie met zwangerschap en daaropvolgende bevalling. Dit probleem werd voor het eerst beschreven door Malgaigne in 1857 in zijn klassieke artikel over dubbele verticale breuken van het bekken, waarin hij een 34-jarige vrouw met een bekkenfractuur beschreef die vervolgens stierf tijdens de bevalling.

Dit probleem werd voor het eerst beschreven door Malgaigne in 1857 in zijn klassieke artikel over dubbele verticale breuken van het bekken, waarin hij een 34-jarige vrouw met een bekkenfractuur beschreef die vervolgens stierf tijdens de bevalling. Een literatuuroverzicht toont talrijke artikelen die mogelijke problemen met de bevalling na een bekkenfractuur behandelen en verschillende artikelen over bekkenfracturen die tijdens de zwangerschap optreden.


Noem vijf populaire computerprogramma's die worden gebruikt om genen in genomische sequenties te identificeren

Answer: Vijf uit de volgende niet-uitputtende lijst: AUGUSTUS, MGENE, CRAIG, Agene, EUGENE, Fgenesh++C, Fgenesh++, Fgenesh, GeneID, GeneMark.hmm, GENOMIX, GESECA, GLEAN, GlimmerHMM, Gramene, JIGSAW, MAKER, MGENE, N-SCAN, SGP2, SNAP, ExonHunter, Evigan, Genescan, HMMGene, MZEF, Genie, Twinscan, SLAM, GRAIL.

Deze eenheid beschrijft hoe de gen-vindprogramma's GeneMark.hmm-E en GeneMark-ES worden gebruikt om eiwit-coderende genen te vinden in het genomische DNA van eukaryote organismen.

YACOP analyseert en combineert de output van de drie gen-voorspellingssystemen Criticia, Glimmer en ZCURVE.

In dit artikel hebben we de voordelen onderzocht van het combineren van voorspellingen van reeds bestaande genvoorspellingsprogramma's. We hebben drie nieuwe methoden geïntroduceerd voor het combineren van voorspellingen van de programma's Genscan en HMMgene.

We beschrijven de datasets waarop de experimenten zijn uitgevoerd, de benaderingen die door de vijf algoritmen werden gebruikt: GenScan, HMMGene, GeneMark, Pombe en FFG, de methodologie van onze evaluatie en de resultaten van de experimenten.

Phat is gebaseerd op een gegeneraliseerd verborgen Markov-model (GHMM) vergelijkbaar met de modellen die worden gebruikt in GENSCAN, Genie en HMMgene.

We presenteren een onafhankelijke vergelijkende analyse van zeven recent ontwikkelde gen-vindprogramma's: FGENES, GeneMark.hmm, Genie, Genescan, HMMgene, Morgan en MZEF.

We hebben de effectiviteit onderzocht wanneer de resultaten van verschillende gen-vindprogramma's opnieuw werden geanalyseerd en gecombineerd. We bestudeerden verschillende methoden met vier programma's (FEXH, GeneParser3, GEN-SCAN en GRAIL2)

FGENES; Gene-Mark.hmm; Genie; Genescan; HMMgene; Morgan en MZEF,


Wat zijn de belangrijkste transcriptiefactoren die glycolyse bij zoogdieren reguleren?

Answer: De belangrijkste positieve transcriptie-regulator van glycolyse bij zoogdieren is HIF1-alfa (Hypoxia Inducible Factor 1a). HIF1-alfa wordt omhoog gereguleerd door de oncogenen c-Myc en Src, die daardoor ook positief de glycolyse reguleren. Verschillende rapporten hebben HIF-1α inductie gekoppeld aan STAT3 activatie. SIRT6 lijkt te functioneren als een corepressor van de transcriptiefactor Hif1alpha. NF-κB stimuleert ook glycolyse door de remming van PDK4-expressie. Verlies van de wijdverspreide transcriptiefactor Oct1 induceert een gecoördineerde metabole verschuiving: mitochondriale activiteit en aminozuuroxidatie nemen toe, terwijl glucosemetabolisme afneemt. HNF4alpha is cruciaal voor het reguleren van glucose transport en glycolyse en is daarmee essentieel voor het handhaven van glucosehomeostase.

toename van c-Myc-eiwit kon leverglucosegebruik en -accumulatie induceren, en suggereerde dat de c-Myc transcriptiefactor betrokken is bij de controle in vivo van leverkoolhydraatmetabolisme

STAT3 is een negatieve regulator van aerobe glycolyse.

HIF1 alfa-gemedieerde schakelingen in de energieproductie van tumorcellen van OXPHOS naar glycolyse

NF-κB organiseert energiemetabolisme-netwerken door de balans te controleren tussen het gebruik van glycolyse en mitochondriale respiratie. Remming van NF-κB veroorzaakt cellulaire herprogrammering naar aerobe glycolyse onder basale omstandigheden en induceert necrose bij glucose-tekort

Hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α), een transcriptiefactor die glycolyse in cellen versterkt als reactie op hypoxie

SIRT6 lijkt te functioneren als een corepressor van de transcriptiefactor Hif1alpha, een kritische regulator van voedingsstressresponsen

SIRT6-deficiënte cellen vertonen verhoogde Hif1alpha-activiteit en tonen verhoogde glucoseopname met opregulatie van glycolyse en verminderde mitochondriale respiratie

c-Myc reguleert genen die betrokken zijn bij de biogenese van ribosomen en mitochondriën, en regulatie van glucose- en glutaminemetabolisme

Myc reguleert genexpressie direct, zoals glycolytische genen waaronder lactaatdehydrogenase A (LDHA)

verlies van de wijdverspreide transcriptiefactor Oct1 induceert een gecoördineerde metabole verschuiving: mitochondriale activiteit en aminozuuroxidatie nemen toe, terwijl glucosemetabolisme afneemt.

PVHL is een regulator van glucosemetabolisme

Carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) is een glucose-responsieve transcriptiefactor die een cruciale rol speelt in de glucose-gemedieerde inductie van genproducten betrokken bij hepatische glycolyse en lipogenese

Activatie van NF-kappaB, door verlies van p53, veroorzaakte een toename van de snelheid van aerobe glycolyse en opregulatie van Glut3

p53 beperkt activatie van het IKK-NF-kappaB pad door remming van glycolyse

cellen drukken hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1alpha uit, een transcriptiefactor die reageert op zuurstofspanning en glycolyse reguleert

De HIF-1 afhankelijke genproducten zijn betrokken bij tumorangiogenese, in de metabole switch naar anaerobe glycolyse en in prosurvival-, proliferatie- en apoptotische mechanismen

de hypoxie-induceerbare transcriptiefactor (HIF) reguleert de expressie van genen betrokken bij angiogenese, erytropoëse en glycolyse

hypoxie-induceerbare factor-1, die een genprogramma activeert geassocieerd met angiogenese, glycolyse en aanpassing aan pH

ChREBP (carbohydrate response element-binding protein) werd recentelijk geïdentificeerd als een kandidaat-transcriptiefactor in het glucose-signaleringspad

Hypoxie-induceerbare factor (HIF)-1 is een hoofdtranscriptiefactor die glycolyse opreguleert

(Src) drukken HIF-1alpha-eiwit uit onder normoxie, wat resulteert in de expressie van meerdere HIF-1alpha doelwitgenen.

HIF-1 alfa kan dan naar de kern transloceren en transcriptie van talrijke doelwitgenen faciliteren, waarvan de meerderheid betrokken is bij glycolyse en angiogenese via heterodimerisatie met de bèta-subunit (HIF-1 bèta/ARNT)

We observeerden eerder dat de oncogene transcriptiefactor c-Myc lactaatdehydrogenase A reguleert en lactaatoverproductie induceert. We wilden daarom bepalen of c-Myc andere genen controleert die glucosemetabolisme reguleren

overexpressie van het c-Myc oncoproteïne dereguleert glycolyse door activatie van verschillende componenten van het glucosemetabolismepad

HNF4alpha is cruciaal voor het reguleren van glucose transport en glycolyse en is daarmee essentieel voor het handhaven van glucosehomeostase


Mutaties in welk gen bepalen de respons op zowel erlotinib als gefitinib?

Answer: Patiënten die somatische activerende mutaties dragen in het tyrosinekinasedomein van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen, reageren goed op erlotinib en gefitinib.

Mutaties in het epidermale groeifactorreceptor-gen (EGFR) worden vaak waargenomen bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC),

EGFR tyrosinekinaseremmers (TKI's), zoals gefitinib en erlotinib, hebben de therapie voor patiënten met EGFR-mutante NSCLC getransformeerd en zijn superieur gebleken aan chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor deze patiëntengroep.

Adenocarcinomen, het meest voorkomende histologische subtype van niet-kleincellige longkanker (NSCLC), worden vaak geassocieerd met activerende mutaties in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen. Hoewel deze patiënten vaak klinisch reageren op de EGFR tyrosinekinaseremmers erlotinib en gefitinib,

Epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (TKI's) zoals gefitinib en erlotinib zijn veelbelovende therapieën voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Patiënten met somatische activerende mutaties in het EGFR-gen vertonen aanvankelijk een dramatische respons, maar ontwikkelen uiteindelijk resistentie tegen deze TKI's.

NSCLC's met EGFR-mutaties (exon 19 deleties of de exon 21 L858R) bereiken responsen op EGFR tyrosinekinaseremmers (TKI's) gefitinib en erlotinib, met verbeterde responspercentages (RR), progressievrije overleving (PFS) en in sommige rapporten algehele overleving (OS) vergeleken met EGFR wildtype (WT) gevallen.

Patiënten die presenteren met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en een actieve EGFR-mutatie hebben een hoog responspercentage (60-70%) op EGFR tyrosinekinaseremmers (TKI) met weinig directe progressie (primaire resistentie).

Longkankers met mutaties in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) reageren op EGFR tyrosinekinaseremmers, maar medicijnresistentie ontstaat onvermijdelijk.

EGFR-TKI levert een lange overlevingsperiode op bij gevallen van niet-kleincellige longkanker (NSCLC), vooral bij die met EGFR-genmutaties,

De werkzaamheid van erlotinib werd erkend in gevallen waarin ziektecontrole werd verkregen door initiële behandeling met gefitinib.

Patiënten met longadenocarcinoom die mutaties in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen dragen, reageren opmerkelijk goed op EGFR tyrosinekinaseremmer (EGFR-TKI), gefitinib of erlotinib.

Longadenocarcinomen met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) mutaties reageren op behandeling met de tyrosinekinaseremmers (TKI's) gefitinib en erlotinib;

De ontwikkeling van resistentie tegen epidermale groeifactorreceptor tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI) lijkt bijna onvermijdelijk, zelfs bij patiënten met longkanker die aanvankelijk goed reageren op EGFR-TKI's.

Gefitinib- of erlotinib-resistente sublijnen werden vastgesteld door de ouderlijke PC-9 cellijn bloot te stellen aan chronische, herhaalde behandelingen met deze geneesmiddelen. Deze resistente sublijnen vertoonden meer dan 100-voudige resistentie tegen gefitinib en erlotinib en verworven kruisresistentie tegen andere EGFR-TKI's. De T790M EGFR-mutatie werd gevonden door pyrosequencing, en dit leek de oorzaak van medicijnresistentie te zijn.

Patiënten met gevorderd longadenocarcinoom met overexpressie of mutatie van het epidermale groeifactorreceptor-gen hebben de neiging beter te reageren op gerichte therapie met tyrosinekinaseremmers zoals gefitinib en erlotinib.

Mutaties van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen zijn gerapporteerd bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC), vooral bij patiënten met adenocarcinoom en nooit-rokers. Sommige veelvoorkomende somatische mutaties in EGFR, waaronder deletiemutaties in exon 19 en leucine-naar-arginine substitutie op aminozuurpositie 858 (L858R) in exon 21, zijn onderzocht op hun vermogen om gevoeligheid voor gefitinib of erlotinib te voorspellen, welke selectieve EGFR tyrosinekinaseremmers (EGFR-TKI's) zijn.

Somatische mutaties in exonen die het tyrosinekinasedomein van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen coderen, worden gevonden in menselijke longadenocarcinomen en zijn geassocieerd met gevoeligheid voor de tyrosinekinaseremmers gefitinib en erlotinib.

Somatische mutaties in het tyrosinekinasedomein van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen zijn aanwezig in longadenocarcinomen die reageren op de EGFR-remmers gefitinib en erlotinib.

Epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-tyrosinekinaseremmer (TKI) (zoals gefitinib of erlotinib) behandeling van longkanker met EGFR-genmutatie is een van de prototypes van dergelijke therapieën.

Patiënten met NSCLC en CNS-metastasen met epidermale groeifactorreceptor genmutaties die CSF-onderzoeken ondergingen tijdens behandeling met epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmers (250 mg dagelijks gefitinib of 150 mg dagelijks erlotinib).

Het bewijs voor epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-tyrosinekinaseremmer (TKI) zoals gefitinib en erlotinib werd eerst bevestigd als tweedelijnsbehandeling voor niet-selectieve patiënten met gevorderde NSCLC.

Patiënten met EGFR-gemuteerde gevorderde NSCLC, de eerstelijnsbehandeling met gefitinib heeft een significante verlenging van de progressievrije overleving bereikt vergeleken met standaard platinum dubbele chemotherapie in enkele fase III-studies, en werd een nieuwe standaard van zorg. Gefitinib is zeer effectief voor patiënten met gevorderde NSCLC met EGFR-mutatie, zelfs als hun prestatiestatus slecht is, hoewel men altijd voorzichtig moet zijn met fatale interstitiële longziekte.

De tyrosinekinaseremmers (TKI's) gefitinib en erlotinib zijn effectief bij niet-kleincellige longkankers (NSCLC) met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) genmutaties.

Somatische mutaties in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen zijn geassocieerd met de respons op de tyrosinekinaseremmers gefitinib en erlotinib bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

EGFR tyrosinekinaseremmers (gefitinib, erlotinib), die moleculair gerichte geneesmiddelen zijn, en het is nu mogelijk geworden om behandelmethoden te selecteren door te kiezen uit een aantal antikankermedicijnen. EGFR tyrosinekinaseremmers hebben aangetoond een zeer hoog cytoreductief effect te hebben op longkankers die EGFR-genmutaties hebben.

EGFR-genmutaties in het kinase-domein bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) zijn onderzocht op hun vermogen om gevoeligheid voor gefitinib of erlotinib te voorspellen.

Responsieve patiënten kunnen terugvallen als gevolg van selectie voor EGFR-genmutaties die resistentie verlenen tegen ATP-competitieve EGFR-remmers, zoals erlotinib en gefitinib.

Het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) was een therapeutisch doelwit bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere kankers, wat leidde tot de ontwikkeling van de kleine-molecuul receptor tyrosinekinaseremmers gefitinib en erlotinib.

Er was een significante correlatie tussen het aantal kopieën van het EGFR-gen, EGFR-genmutaties en gevoeligheid voor gefitinib.

Mutaties in het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen zijn gevonden in een subset van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een goede klinische respons op gefitinib-therapie.

Mutaties in het tyrosinekinasedomein (TK) van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen bij niet-kleincellige longkankers zijn geassocieerd met een verhoogde gevoeligheid van deze kankers voor geneesmiddelen die EGFR-kinaseactiviteit remmen zoals gefitinib en erlotinib.

Somatische mutaties in het tyrosinekinasedomein (TK) van het epidermale groeifactorreceptor (EGFR) gen worden gerapporteerd geassocieerd te zijn met gevoeligheid van longkankers voor gefitinib (Iressa), een kinase-remmer.

Vaak bevatten ze mutaties binnen het TK-domein van EGFR die geassocieerd zijn met gevoeligheid voor gefitinib en erlotinib.


Welke eiwitcomplexen bevatten mitofiline?

Answer:
mitochondriale inter-membraanruimte bruggencomplex (MIB)
mitochondriaal binnenmembraan organiserend systeem (MINOS)
MitOS voor mitochondriale organiserende structuur

en de mitochondriale structurele eiwitcomponenten van het mitochondriale inter-membraanruimte bruggencomplex (MIB) (Mitofiline, Sam50 en ChChd3),

APOOL interageert fysiek met verschillende subunits van het MINOS-complex, namelijk Mitofiline, MINOS1 en SAMM50.

MINOS-subunits (mitofiline, MINOS1 en CHCHD3)

Het mitochondriale binnenmembraan organiserend systeem (MINOS) is een groot eiwitcomplex dat nodig is voor het behouden van de architectuur van het binnenmembraan.

Mitochondriën zonder mitofiline, de grote kernsubunit van MINOS,

Het mitochondriale binnenmembraan bevat een groot eiwitcomplex dat cruciaal is voor de membraanarchitectuur, het mitochondriale binnenmembraan organiserend systeem (MINOS).

Om te bestuderen of interacties met het buitenmembraan en het behoud van de morfologie van cristae direct gekoppeld zijn, hebben we mutante vormen van mitofiline/Fcj1 (vorming van crista-junctie-eiwit 1), een kerncomponent van MINOS, gegenereerd.

De C-terminale domein van Fcj1 is vereist voor de vorming van crista-juncties en interageert met het TOB/SAM-complex in mitochondriën.

Mitofiline/Fcj1, de centrale component van het MINOS-complex,

We leveren bewijs dat de SAM-componenten bestaan in een groot eiwitcomplex samen met de IMM-eiwitten mitofiline en CHCHD3, dat we het mitochondriale intermembranaire ruimte bruggencomplex (MIB) noemen.

dat we MitOS noemen voor mitochondriale organiserende structuur, bestaande uit Fcj1/Mitofiline, een geconserveerd binnenmembraaneiwit, en vijf aanvullende componenten.

Mitofiline is onderdeel van een groot binnenmembraancomplex, en we identificeren vijf partner-eiwitten als bestanddelen van het mitochondriale binnenmembraan organiserend systeem (MINOS) dat nodig is om cristae-membranen verbonden te houden met het binnenste grensmembraan.

Onze bevindingen geven aan dat mitofiline een centrale component is van MINOS


Definieer mariene metaproteomica

Answer: Mariene metaproteomica is de studie van de activiteiten van gehele mariene microbiële gemeenschappen. De proteomische analyses worden direct toegepast zonder dat voorafgaande microbiële kweek nodig is. De monsters kunnen sedimenten, zeewater, enz. zijn.

Metaproteomica is een nieuw vakgebied binnen de 'omics'-wetenschap dat de eiwitexpressie onderzoekt van een complex biologisch systeem en direct bewijs levert van fysiologische en metabole activiteiten.

Metaproteomische studies van gehele microbiële gemeenschappen uit milieumonsters (bijv. bodem, sedimenten, zoetwater, zeewater, enz.) zijn de afgelopen jaren snel toegenomen dankzij vele technologische vooruitgangen in massaspectrometrie (MS).

Metatranscriptomica en metaproteomica zijn benaderingen gebaseerd op verschillende technieken en zijn recentelijk naar voren gekomen als veelbelovende technieken om microbiële activiteiten binnen een gegeven omgeving op moleculair niveau te beschrijven.

Cultuuronafhankelijke technieken zoals LC-MS/MS-gebaseerde metaproteomische analyses worden steeds meer gebruikt voor de studie van microbiële samenstelling en functie in complexe milieumonsters.

Metaproteomische analyse en eiwit-stabiele isotoopproeven onthulden Burkholderiales, Actinomycetales en Rhizobiales als de meest actieve micro-organismen in de grondwatergemeenschappen.

Vooruitgang in tandem massaspectrometrie (tandem MS) en sequencing hebben het vakgebied van community proteomics mogelijk gemaakt, dat gericht is op het identificeren van tot expressie gebrachte eiwitten, hun sequentievariabiliteit en de fysiologische reacties van organismen op variabele omgevingscondities.

Mariene community proteomische studies hebben het belang bevestigd van nutriëntentransport, energieproductie en koolstoffixatiefuncties in bacteriën en archaea en hebben ruimtelijke en temporele verschuivingen in de tot expressie gebrachte functies van gemeenschappen onthuld.

Metagenomica is de studie van microbiële organismen met behulp van sequencing die direct op milieumonsters wordt toegepast. Evenzo worden in metatranscriptomica en metaproteomica de RNA- en eiwitsequenties van dergelijke monsters bestudeerd. De analyse van dit soort data begint vaak met de vragen "wie is daar?", "wat doen ze?" en "hoe verhouden ze zich tot elkaar?".

De studie van de eiwitten die gezamenlijk tot expressie worden gebracht door alle micro-organismen aanwezig binnen een ecosysteem (metaproteomica) is niet alleen cruciaal, maar kan ook inzicht geven in microbiële functionaliteit.

Metaproteomica is toegepast in zeer diverse omgevingen, en deze review bespreekt de recente vooruitgangen die zijn geboekt in de context van menselijke biologie, bodem, mariene en zoetwateromgevingen evenals natuurlijke en bio-geëngineerde systemen.

Om de functionele dynamiek van microbiële gemeenschappen te beoordelen, zijn metatranscriptomica en metaproteomica ontwikkeld. De combinatie van DNA-gebaseerde, mRNA-gebaseerde en eiwit-gebaseerde analyses van microbiële gemeenschappen aanwezig in verschillende omgevingen is een manier om de samenstellingen, functies en interacties van microbiële gemeenschappen te verduidelijken en deze te koppelen aan milieuprocessen.

Metaproteomica is een van een reeks nieuwe benaderingen die inzicht bieden in de activiteiten van micro-organismen in natuurlijke omgevingen.

We gebruikten vergelijkende membraan-metaproteomica om functionele reacties van gemeenschappen op verschillende nutriëntconcentraties op oceanische schaal te identificeren.

Deze studie beschrijft de toepassing van proteomische benaderingen (metaproteomica) om tot expressie gebrachte eiwitprofielen van natuurlijke microbiële gemeenschappen (metaproteomen) te observeren.

Metaproteomische analyse van fecale monsters om microbiële darmcompositie en eiwitexpressie te bepalen.

In deze studie gebruikten we metaproteomica en metabolomica om het ingewikkelde netwerk van metabole interacties te onderzoeken in de chemosynthetische associatie tussen Olavius algarvensis, een darmloze mariene worm, en zijn bacteriële symbionten.

De rol van planktonische Flavobacteria bij de verwerking van algenorganisch materiaal in kustgebieden van Oost-Antarctica werd onthuld met behulp van metagenomica en metaproteomica.


Mutatie van welk gen en welke chromosoom veroorzaakt Neurofibromatose type I?

Answer: Neurofibromatose Type I is een autosomaal dominante aandoening geassocieerd met een NF-1 genmutatie die zich bevindt op de lange arm van chromosoom 17 (17q11.2). Bij de meerderheid (95%) van de personen met Neurofibromatose Type I wordt de mutatie gevonden in het NF1-gen, terwijl de overige 5% van de patiënten verschillende soorten genetische afwijkingen heeft.

Het von Recklinghausen neurofibromatose (NF1) gen is gelokaliseerd in het pericentromerische gebied van chromosoom 17.

Negen markers uit het pericentromerische gebied van chromosoom 17 werden getypeerd in 16 Britse en vijf Zuid-Afrikaanse families met neurofibromatose type 1 (NF1).

Inspectie van recombinante gebeurtenissen in families die informatief zijn voor meerdere markers suggereert dat het NF1-gen zich bevindt tussen de markers EW301 (cen-p11.2) en EW206 (cen-q12) en mogelijk distaal van pHHH202 (q11.2-q12).

Het gen voor von Recklinghausen neurofibromatose type 1 (NF1) is recentelijk in kaart gebracht in het pericentromerische gebied van menselijk chromosoom 17.

Naast het rapporteren van hun individuele analyses van het in kaart brengen van het neurofibromatose type 1 (NF1) gen op chromosoom 17 in begeleidende artikelen, leverden leden van het International Consortium for NF1 Linkage hun gegevens voor onze gezamenlijke analyse om de exacte volgorde van flankmarkers te bepalen en om nauwkeurige schattingen en betrouwbaarheidsgrenzen van de recombinatiefactoren voor de dichtstbijzijnde markers te verkrijgen, in afwachting van klinisch gebruik.

Om de locatie van het von Recklinghausen neurofibromatose (NF1) gen beter in kaart te brengen, hebben we een somatische celhybride gekarakteriseerd die 7AE-11 wordt genoemd. Dit microcel-gemedieerde chromosoomoverdrachtsconstruct bevat een centromerisch segment en een neo-gemarkeerd segment van de distale lange arm van menselijk chromosoom 17.

De cosmiden in het NF1-gebied zullen een belangrijke bron zijn voor het testen van DNA-blots van restrictie-enzymdigesties met grote fragmenten van NF1-patiëntencellijnen, om herschikkingen in het DNA van patiënten te detecteren en om het 17;22 NF1-translocatiebreekpunt te identificeren.

De frequente LOH rondom het NF1-locus en het ontbreken van neurofibromine-expressie in deze tumoren suggereren dat NF1-genmutaties kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van bijnierklierneoplasmata bij patiënten met NF1.

In het laatste geval vond het breekpunt in 17q plaats onder het centromeer en bevindt het zich op of in het gebied van het Neurofibromatose Type 1 (NF1) gen.

Neurofibromatose type I (NF1) is een autosomaal dominante aandoening geassocieerd met mutaties in de lange arm van chromosoom 17, en gekenmerkt door neurofibromen, café-au-lait vlekken en okselvlekken.

Bovendien toonde de genetische analyse van de moeder en de grootmoeder van moederszijde identieke mutaties in het neurofibromatose I-gen op de lange arm van chromosoom 17, wat de diagnose van NF1 bevestigde.

Duplicon-gemedieerde microdeleties rond het NF1-gen worden vaak geassocieerd met een ernstige vorm van neurofibromatose type I in een subgroep van patiënten die een eerdere aanvang van cutane neurofibromen, dysmorfe gelaatstrekken en lagere IQ-waarden vertonen.

Neurofibromatose was gediagnosticeerd in de kindertijd, en genetische tests toonden aan dat de patiënt een mutatie had in chromosoom 17, wat consistent is met neurofibromatose type I.

Neurofibromatose Type 1 (NF1) is een van de meest voorkomende erfelijke ziekten bij mensen. Het wordt veroorzaakt door een mutatie in het NF1-gen op chromosoom 17, en gaat gepaard met talrijke centrale en perifere zenuwstelselmanifestaties.

Bij 95% van de NF1-individuen wordt een mutatie gevonden in het NF1-gen, en bij 5% van de patiënten bestaat de kiembaanmutatie uit een microdeletie die het NF1-gen en verschillende flankgenen omvat.

Hier beschrijven we een uniek geval van anaplastisch de novo astroblastoom-sarcoom, in wezen een variant van gliosarcoom, voorkomend bij een 50-jarige vrouw met gedocumenteerde NF1. Genetisch onderzoek (fluorescentie in situ hybridisatie) toonde geen chromosomale verliezen of winsten aan. Testen op afwijkingen van chromosomen 7, 9, 10, 12, 17, 19 en 20, inclusief de EGFR-, p16-, PTEN-, MDM2- en NF1-genregio's, toonde aan dat de tumor een deletie van PTEN, monosomie 17 en winsten van chromosomen 19 en 20q vertoonde.

Neurofibromatose type I (NF1) is een autosomaal dominante aandoening die 1 op de 3000 mensen treft. Het NF1-gen bevindt zich op chromosoom 17q11.2, beslaat 350 kb genomisch DNA en bevat 60 exonen.

Een patiënt met recidiverende-remitterende multiple sclerose geassocieerd met neurofibromatose type I wordt beschreven. De casus is interessant om twee redenen: 1) de moeilijkheid bij het evalueren van MRI-bevindingen, aangezien beide entiteiten vergelijkbare afwijkingen omvatten en 2) de relatie tussen de twee entiteiten, volgens bewijs uit recente genetische studies die aantonen dat het myelineproteïnegen geassocieerd met oligodendrocyten deel uitmaakt van een intron van het neurofibromatose-1-gen op chromosoom 17.

Neurofibromatose type I (NFI) is een veelvoorkomende autosomaal dominante aandoening met een verhoogd risico op het ontwikkelen van goedaardige en kwaadaardige tumoren. Het NFI-gen is gekloond en ligt op 17q11.2, en het genproduct fungeert als een tumorsuppressorgen.

Directe sequencing van het NF1-gen in tumordna identificeerde de aanwezigheid van een inactiverende NF1 somatische mutatie in 41% (25/61) van de geanalyseerde sporadische tumoren, geassocieerd met verlies van het wild-type allel in 84% (21/25) van de gevallen.

Een nieuwe mutatie c.4821delA werd geïdentificeerd in het NF1-gen, wat truncatie van neurofibromine voorspelde (p.Leu1607fs).

Zij had een genotype met heterozygote c.6709C>T mutatie van het NF1-gen.

RESULTATEN: De mutatieanalyse van het NF1-gen onthulde een nieuwe frameshift insertiemutatie in exon 4c (c.654 ins A) bij alle getroffen familieleden.

Met behulp van lymphoblastoïde, fibroblast- en wangslijmvliescellen verzameld van beide tweelingen en van andere familieleden in drie generaties, ontdekten we een pathogene nonsense-mutatie in exon 40 van het NF1-gen.

We vonden ook een nieuwe niet-synonieme verandering in exon 16 van het NF1-gen die werd overgedragen van de niet-aangedane moeder op beide tweelingen en samen met de pathogene mutatie in de volgende generatie co-segregeerde.

Het ziektegen van de Chinese NF1-familie was gekoppeld aan het NF1-locus, en een nonsense-mutatie, G1336X in het NF1-gen werd geïdentificeerd.

De huidige studie toonde aan dat de G1336X-mutatie in het NF1-gen Neurofibromatose type I veroorzaakt in de familie.


Welke genen reguleert de schildklierhormoonreceptor alfa1 in het hart?

Answer: β-myosine zware keten, alfa-myosine zware keten, SR(Ca)ATPase, fosfolamban, nucleotide-gated kaliumkanaal 2, KCNE1, HCN2, HCN4, KCND2, KCND3, KCNA4

Een groep muizen werd behandeld met debutyl-dronedarone (DBD), een selectieve TRα1-remmer (AMI-DBD)

Bovendien resulteerde AMI in overexpressie van β-myosine zware keten en een vermindering van de verhouding van SR(Ca)ATPase tot fosfolamban (PLB). Deze laatste daalde verder in AMI-DBD, voornamelijk door verhoogde expressie van PLB

We identificeerden dat muizen die de mutant TRalpha1R384C (TRalpha1+m muizen) tot expressie brachten een milde bradycardie vertoonden, die duidelijker werd tijdens nachtactiviteit of stress en gepaard ging met een verminderde expressie van nucleotide-gated kaliumkanaal 2 mRNA in het hart

KCNE1 was vier tot tien keer overexpress in muizen die deficient waren in TRalpha1

De bradycardie en verlengde QT(eind) tijd in hypothyroïde toestanden kunnen worden verklaard door veranderde K(+) kanaalfunctie als gevolg van verminderde TRalpha1-afhankelijke repressie van KCNE1-expressie

Consistent vertoonden TR alpha 1-geïnfecteerde myocyten grotere I(f) stroomdichtheden samen met verhoogde HCN2 en HCN4 mRNA- en eiwitniveaus.

T3-stimulatie verhoogde de expressie van KCND2 en KCND3 en verlaagde de transcriptie van KCNA4, terwijl KCNIP2 onaangetast bleef.

TRalpha1 verhoogde I(to), terwijl TRbeta1 I(to) significant verkleinde, wat geassocieerd was met TRalpha1-gemedieerde toename en TRbeta1-gemedieerde vermindering van KCND2/3 transcriptie.

Terwijl de TRalpha1 aporeceptor de transcriptie van KCND3 versterkte, onderdrukte de TRbeta1 aporeceptor de expressie van KCND3, waarbij beide effecten ligand-afhankelijke versterking vertoonden bij T3-stimulatie.

PE, in afwezigheid van T3, resulteerde in een 5,0-voudige toename van TRalpha1-expressie in de kern en een 2,0-voudige afname van TRalpha1-expressie in het cytosol, P<0,05. Als gevolg hiervan werd een foetaal patroon van myosine-isoformexpressie met duidelijke expressie van beta-MHC waargenomen in PE-behandelde versus onbehandelde cellen, P<0,05.

Overexpressie van PKC alfa in cardiomyocyten veroorzaakte duidelijke repressie van triiodothyronine (T3)-responsieve genen, alfa-myosine zware keten en de sarcoplasmatische reticulum calcium-geactiveerde adenosinetrifosfatase SERCA2. Behandeling met T3 gedurende 4 uur resulteerde in significante verminderingen van PKC alfa in nucleaire en cytosolische compartimenten, en verminderde TR alpha1 mRNA en eiwit, met normalisatie van het fenotype.

Het mechanisme van TH en TRalpha1-specifieke hypertrofie is nieuw voor een nucleaire hormoonreceptor en omvat de transforming growth factor beta-geactiveerde kinase (TAK1) en p38

Uitgenomen TRalpha(1)+/m harten vertoonden een verhoogde expressie van fosfolamban (PLB)

toediening van dronedarone, een amiodaron-achtig verbinding die aangetoond is dat het de binding van schildklierhormoon aan schildklierhormoonreceptor alfa1 (TRalpha1) selectief antagoniseert,

Alfa-myosine zware keten (alfa-MHC) nam af in DRON terwijl beta-myosine zware keten (beta-MHC) en sarcoplasmatisch reticulum Ca2+ adenosinetrifosfatase (ATPase) expressie (SERCA) vergelijkbaar waren met CONT.

De activiteit van TR DNA-binding aan de transcriptie-regulerende regio in de alfa-MHC en SR Ca(2+)-ATPase genen en de mRNA- en eiwitexpressie van alfa-MHC en SR Ca(2+)-ATPase in het hart en plasma 3,3'-triiodothyronine en thyroxine niveaus werden veranderd in samenhang met veranderingen in de myocardiale TR-eiwitniveaus.

Daarnaast suggereerden TR-cotransfectie en behandeling met de TRbeta1-selectieve agonist GC-1 een verschillende functionele koppeling van de TR-isoformen, TRbeta1 aan transcriptie van beta-MyHC, SERCA en TRbeta1, en TRalpha1 aan alfa-MyHC transcriptie en toegenomen myocyten grootte

DOEL: De verminderde hartslag en verlengde QT(eind) duur bij muizen deficient in schildklierhormoonreceptor (TR) alfa1 kunnen betrokken zijn bij afwijkende expressie van de K(+) kanaal alfa-subunit KCNQ1 en zijn regulerende bèta-subunit KCNE1.


Wat is de inhoud van de METLIN-database?

Answer: METLIN is een metabolietendatabase die tandem massaspectrometriegegevens bevat voor elke metaboliet.

De verwerving van tandem massaspectrometriegegevens maakte automatische zoekopdrachten en overeenkomsten met de METLIN tandem massaspectrometrie-database mogelijk,

Aantallen unieke metabolieten die specifiek zijn voor een bepaalde monsterbereidingsmethode werden ook geïdentificeerd via de online beschikbare database Metlin.

Na analyse van gegevens met hoge massanauwkeurigheid met MS en MS/MS werden metabolieten geïdentificeerd door te zoeken in belangrijke metabolietendatabases, waaronder METLIN

Niet-gerichte kenmerken werden geannoteerd door overeenstemming met de METLIN metabolietendatabase.

Vloeistofchromatografie quadrupool time-of-flight massaspectrometrie karakterisering van metabolieten geleid door de METLIN-database.

De gecorreleerde metabolieten en hun metabole routes werden geïdentificeerd met behulp van de Metlin-database.

Belangrijke metabolietendatabases omvatten de Human Metabolome DataBase (HMDB), Madison Metabolomics Consortium Database (MMCD), Metlin en LIPID MAPS.

METLIN nauwkeurige massa-overeenkomstdatabase (DB) opgesteld volgens die gerapporteerd in de literatuur

METLIN: een metaboliet massaspectraal database.

METLIN bevat een geannoteerde lijst van bekende metabolietstructuurinformatie die gemakkelijk kan worden gecorreleerd met de catalogus van hoge-resolutie Fourier-transformatie massaspectrometrie (FTMS) spectra, tandem massaspectrometrie (MS/MS) spectra en LC/MS-gegevens.

online database (METLIN) om metabolieten te vinden en te identificeren

hoogwaardige experimentele MS/MS-gegevens van bekende metabolieten opgenomen in een referentiebibliotheek (METLIN).


Wat is de RNA-sequentie van het canonieke polyadenyleringssignaal?

Answer: Een polyadenyleringssignaal (AAUAAA) nabij het 3'-uiteinde van pre-mRNA is vereist voor de synthese van poly(A).

Twee veronderstelde polyadenyleringssignaalsequenties (AATAAA)

met een klassieke polyadenyleringssignaalsequentie AATAAA,

Een polyadenyleringssignaal (AAUAAA) nabij het 3'-uiteinde van pre-mRNA is vereist voor de synthese van poly(A).


Welke computationele raamwerken zijn beschikbaar voor het voorspellen van enhancers?

Answer: DEEP integreert drie componenten met diverse kenmerken die de analyse van de eigenschappen van enhancers in een grote verscheidenheid aan cellulaire omstandigheden stroomlijnen. DEEP gebruikt kenmerken die zijn afgeleid van histonmodificatiekenmerken of attributen afkomstig van sequentiekenmerken. Experimentele resultaten geven aan dat DEEP beter presteert dan vier state-of-the-art methoden op de ENCODE-gegevens. De PRISM (predicting regulatory information from single motifs) benadering verkrijgt 2543 TF-functievoorspellingen in een grote verscheidenheid aan contexten, met een false discovery rate van 16%. De voorspellingen zijn sterk verrijkt voor gevalideerde TF-rollen, en 45 van de 67 (67%) geteste bindingsplaatsregio's in vijf verschillende contexten functioneren als enhancers in functioneel overeenkomende cellen.

In deze studie ontwikkelden we DEEP, een nieuw ensemble-voorspellingsraamwerk. DEEP integreert drie componenten met diverse kenmerken die de analyse van de eigenschappen van enhancers in een grote verscheidenheid aan cellulaire omstandigheden stroomlijnen. In onze methode trainen we vele individuele classificatiemodellen die we combineren om DNA-regio's te classificeren als enhancers of niet-enhancers. DEEP gebruikt kenmerken die zijn afgeleid van histonmodificatiekenmerken of attributen afkomstig van sequentiekenmerken. Experimentele resultaten geven aan dat DEEP beter presteert dan vier state-of-the-art methoden op de ENCODE-gegevens. We rapporteren de eerste computationele enhancer-voorspellingsresultaten op FANTOM5-gegevens waarbij DEEP 90,2% nauwkeurigheid en 90% geometrisch gemiddelde (GM) van specificiteit en sensitiviteit behaalt over 36 verschillende weefsels. We presenteren verder resultaten afgeleid van in vivo verkregen enhancer-gegevens uit de VISTA-database. DEEP-VISTA behaalde, getest op een onafhankelijke testset, een GM van 80,1% en een nauwkeurigheid van 89,64%.

Onze nieuwe PRISM (predicting regulatory information from single motifs) benadering verkrijgt 2543 TF-functievoorspellingen in een grote verscheidenheid aan contexten, met een false discovery rate van 16%. De voorspellingen zijn sterk verrijkt voor gevalideerde TF-rollen, en 45 van de 67 (67%) geteste bindingsplaatsregio's in vijf verschillende contexten functioneren als enhancers in functioneel overeenkomende cellen.

DEEP: een algemeen computationeel raamwerk voor het voorspellen van enhancers.


Welke eiwitten in het cerebrospinale vocht kunnen worden gebruikt voor de vroege diagnose van de ziekte van Alzheimer?

Answer: CSF is een heldere vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omgeeft en beschermt. Volwassenen hebben ongeveer een halve liter CSF, die artsen kunnen bemonsteren via een minimaal invasieve procedure genaamd een lumbaalpunctie, of ruggenprik. Onderzoek suggereert dat de ziekte van Alzheimer in de vroegste stadia veranderingen kan veroorzaken in de CSF-niveaus van tau en beta-amyloïde, twee eiwitten die abnormale hersenafzettingen vormen die sterk met de ziekte zijn verbonden.

Patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) hebben verlaagde amyloïde (Aβ 1-42) en verhoogde totale tau (t-tau) en gefosforyleerde tau (p-tau 181p) in het cerebrospinale vocht (CSF), wat suggereert dat dezezelfde metingen kunnen worden gebruikt om vroege AD-pathologie te detecteren bij gezonde ouderen (CN) en milde cognitieve stoornis (MCI)

Hoewel hoge CSF tau en lage CSF Aβ42 voorspellend zijn voor de ziekte van Alzheimer, is het criterium "positieve CSF tau/Aβ42-ratio" niet goed gedefinieerd. De kwalificatie van biomarkers in het pre-dementiestadium van de ziekte van Alzheimer zal betere inclusiecriteria voor patiënten in pre-dementieonderzoeken mogelijk maken, waarbij het voordeel/risico hoger is voor behandeling met deze nieuwe verbindingen

Onderzoek de dynamiek van vier van de meest gevalideerde biomarkers voor de ziekte van Alzheimer (AD), cerebrospinaal vocht (CSF) Abeta 1-42, tau, hippocampusvolume en FDG-PET, bij patiënten in verschillende stadia van AD

De ziekte van Alzheimer (AD) kan worden vergemakkelijkt door biomarkers in het cerebrospinale vocht (CSF) in combinatie met beeldvorming en klinische beoordelingen. Door de concentratie van beta-amyloïde fragmenten, totale tau (t-tau) en fosfo-tau (p-tau) te bepalen, is het mogelijk de overgang van milde cognitieve stoornis (MCI) naar AD te detecteren of AD te onderscheiden van pseudo-dementie. Deze markers zijn echter slecht gevoelig voor de progressieve stadia van de ziekte


Is er bewijs voor somatische mosaïcisme bij tubereuze sclerose?

Answer: Ja, somatisch mosaïcisme bij tubereuze sclerose is gedocumenteerd met behulp van mutatie-identificatie en daaropvolgende linkage-analyse in de getroffen families. In een grote familie met beide ouders niet aangedaan, 3 getroffen kinderen en 5 niet-aangedane broers en zussen, werd een 4 bp insertie in het TSC2-gen aangetoond die van de moeder werd geërfd.

Er zijn verschillende casusrapporten van solitaire SEGA zonder andere manifestaties van TSC. Meestal worden deze gevallen beschouwd als een vorm fruste van TSC door somatisch mosaïcisme.

Vrouwelijk kiembaanmosaïcisme bij tubereuze sclerose bevestigd door moleculair genetische analyse

Dit is het eerste geval van kiembaanmosaïcisme bij tubereuze sclerose bewezen door moleculair genetische analyse en ook het eerste voorbeeld van vrouwelijk kiembaanmosaïcisme voor een gekarakteriseerde autosomaal dominante genmutatie die blijkbaar niet geassocieerd is met somatisch mosaïcisme.

Mutatiescreening door RT-PCR en directe sequencing van het TSC2-gen identificeerde een 4 bp insertie TACT volgend op nucleotide 2077 in exon 18, die aanwezig was bij de drie getroffen kinderen maar niet bij vijf niet-aangedane broers en zussen of de ouders. Deze mutatie zou een frameshift veroorzaken en voortijdige terminatie bij codon 703. Afwezigheid van de mutatie in lymfocyt-DNA van de ouders was consistent met kiembaanmosaïcisme en dit werd bevestigd door onze bevinding van identieke chromosoom 16 haplotypen bij getroffen en niet-aangedane broers en zussen, wat ondubbelzinnig bewijs levert van twee verschillende cellijnen in de gameten. Moleculaire analyse van de TSC2-allelen aanwezig in de getroffen personen toonde aan dat de mutatie van de moeder was geërfd.


Wat is GRO-seq?

Answer: Global run-on sequencing (Gro-seq) die de positie, hoeveelheid en oriëntatie van transcriptioneel actieve RNA-polymerasen in het hele genoom in kaart brengt. In deze methode worden nucleaire run-on RNA-moleculen onderworpen aan grootschalige parallelle sequencing en in kaart gebracht op het genoom.

We presenteren een methode (global run-on sequencing, GRO-seq) die de positie, hoeveelheid en oriëntatie van transcriptioneel actieve RNA-polymerasen in het hele genoom in kaart brengt. In deze methode worden nucleaire run-on RNA-moleculen onderworpen aan grootschalige parallelle sequencing en in kaart gebracht op het genoom.

Global run-on sequencing (GRO-seq) is een recente toevoeging aan de reeks van high-throughput sequencing methoden die nieuwe inzichten mogelijk maakt in transcriptionele dynamiek binnen een cel. Echter, GRO-sequencing brengt nieuwe algoritmische uitdagingen met zich mee, aangezien bestaande analyseplatforms voor ChIP-seq en RNA-seq het unieke probleem van het de novo identificeren van transcriptionele eenheden uit korte reads verspreid over het hele genoom niet aanpakken.


Wat is de rol van het RUNX1-MYEF2-complex?

Answer: Een nieuw complex, RUNX1-MYEF2, onderdrukt hematopoëtische genen in erytroïde cellen.

Een nieuw complex, RUNX1-MYEF2, onderdrukt hematopoëtische genen in erytroïde cellen.

Functionele analyse toont aan dat een subset van de doelgenen wordt onderdrukt door RUNX1 via de nieuw geïdentificeerde partner MYEF2. Knockdown van Myef2-expressie in zich ontwikkelende zebravissen resulteert in een verminderd aantal HSC.

Chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door sequencing (ChIP-seq) en microarray-expressieanalyse werden gebruikt om aan te tonen dat RUNX1 ongeveer 9.000 doelplaatsen bindt in erytroïde cellen en voornamelijk actief is in de ongedifferentieerde staat. Functionele analyse toont aan dat een subset van de doelgenen wordt onderdrukt door RUNX1 via de nieuw geïdentificeerde partner MYEF2.


Verhoogt roken het risico op glioblastoom?

Answer: Nee. Roken verhoogt het risico op glioblastoom niet.

Het risico op gliomen is consequent omgekeerd geassocieerd met een allergiegeschiedenis, maar niet met een rookgeschiedenis, ondanks veronderstelde biologische plausibiliteit.

Er werd geen relatie waargenomen tussen het risico op gliomen en roken (odds ratio = 0,92, 95% betrouwbaarheidsinterval: 0,77, 1,10; P = 0,37), en er waren geen interacties voor het risico op gliomen van rookgeschiedenis met een van de risicogenen.

Niet-rokers met het G/A- en A/A-genotype vertoonden een verhoogd risico op gliomen vergeleken met het G/G-genotype (aangepaste OR = 1,72, 95%BI: 1,29-2,30, p = 0,0002 en aangepaste OR = 1,81, 95%BI: 1,10-2,99, p = 0,020, respectievelijk). Deze associatie werd niet gevonden bij voormalige of huidige rokers.

Er was geen significante associatie tussen gliomen en alcoholconsumptie, roken en mobiel telefoongebruik.

RESULTATEN: We vonden geen associaties tussen de polymorfismen GSTM3, GSTP1, NQO1, CYP1A1, GSTM1 of GSTT1 en het risico op hersentumoren bij volwassenen, met mogelijk uitzondering van een zwakke associatie tussen het G-C (Val-Ala) GSTP1 105/114 haplotype en gliomen [odds ratio (OR), 0,73; 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI), 0,54, 0,99], en er was ook geen interactie tussen de effecten van de GSTM3- of GSTP1-polymorfismen en sigarettenroken.

We vonden geen bewijs voor een associatie met levensstijlkenmerken zoals sigarettenroken, alcoholconsumptie, gebruik van welke drugs dan ook, of dieet met gerookt of gezouten vlees of vis.

Het risico op gliomen is consequent omgekeerd geassocieerd met een allergiegeschiedenis, maar niet met een rookgeschiedenis ondanks veronderstelde biologische plausibiliteit

Vergeleken met niet-rokers waren de duur van het sigarettenroken, het aantal sigaretten per dag en het aantal pakjaren geassocieerd met een verhoogd risico op gliomen, hoewel de risicotoenames relatief bescheiden waren

Onder voormalige rokers hadden vrouwen die aangaven te zijn gestopt met roken een 51% verhoogd risico op gliomen vergeleken met nooit-rokers (HR = 1,51, 95% BI = 0,97-2,34), terwijl huidige rokers geen verhoogd risico leken te hebben|


Welke genen zijn betrokken bij het korte QT-syndroom?

Answer: De genen die betrokken zijn bij het korte QT-syndroom zijn KCNJ2, KCNH2, CACNA2D1 en KCNQ1.

Een nieuwe gain-of-function mutatie in KCNJ2 geassocieerd met het korte QT-syndroom verstoort de inwaartse rectificatie van Kir2.1-stromen.

In deze studie identificeerden we een nieuwe KCNJ2 gain-of-function mutatie, M301K, geassocieerd met SQTS.

Een mutatie in genen gerelateerd aan SQTS werd gevonden bij 23% van de probanden; de meesten hadden een gain-of-function mutatie in HERG (SQTS1).

We presenteren voor het eerst een nieuwe loss-of-function mutatie die codeert voor een L-type calciumkanaal subeenheid.

Echter, een nieuwe variant in heterozygote toestand werd geïdentificeerd in het CACNA2D1-gen (nucleotide c.2264G > C; aminozuur p.Ser755Thr), coderend voor de Ca(v)α(2)δ-1 subeenheid van het L-type calciumkanaal.

In de huidige studie rapporteren we de eerste pathogene mutatie in het CACNA2D1-gen bij mensen, die een nieuwe variant van SQTS veroorzaakt.

Een nieuwe mutatie in het KCNH2-gen geassocieerd met het korte QT-syndroom.

De veranderde functie van T618I-HERG kanalen suggereert dat deze mutatie in het KCNH2-gen verantwoordelijk is voor het SQTS-fenotype in deze familie.

Gain-of-function mutaties in drie genen die K(+) kanalen coderen zijn geïdentificeerd, wat de verkorte repolarisatie verklaart die bij deze aandoening wordt gezien: KCNH2 voor I(kr) (SQT1), KCNQ1 voor I(ks) (SQT2) en KCNJ2 voor I(k1) (SQT3).

Om de mogelijke diagnose van SQTS te evalueren, werd DNA-sequencing uitgevoerd van genen die bekend zijn geassocieerd met SQTS en werd een nieuwe mutatie in het KCNH2-gen geïdentificeerd.

De mutatie van genen (KCNH2, KCNQ1 en KCNJ2) die coderen voor cardiale kaliumkanalen speelt een centrale rol in SQTS.

Tot nu toe zijn verschillende mutaties in genen die coderen voor cardiale ionkanalen (KCNH2, KCNQ1 en KCNJ2) geïdentificeerd als oorzaak van het korte QT-syndroom.

Mutaties in 3 verschillende genen KCNQ1, KCNH2 en KCNJ2, die allemaal cardiale ionische kaliumkanalen coderen, zijn geïdentificeerd bij getroffen patiënten.

Genetische analyse heeft tot nu toe drie verschillende vormen van de aandoening geïdentificeerd, waarbij gain-of-function mutaties betrokken zijn in drie verschillende genen voor cardiale kaliumkanalen: KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2) en KCNJ2 (SQT3).

Drie verschillende gain-of-function mutaties in genen die coderen voor cardiale kaliumkanalen (KCNH2, KCNQ1 en KCNJ2) zijn tot nu toe geïdentificeerd als oorzaak van het korte QT-syndroom.

Tot nu toe zijn drie verschillende mutaties in genen die coderen voor cardiale ionkanalen (KCNH2, KCNQ1 en KCNJ2) geïdentificeerd als veroorzakers van het korte QT-syndroom.


Waar wordt SCENAR-therapie voor gebruikt?

Answer: alle patiënten ervoeren aanzienlijke pijnverlichting vanaf de eerste behandeling. Een elektronisch biofeedbackapparaat (SCENAR) kan met succes worden gebruikt bij de behandeling van postherpetische neuralgie. SCENAR is effectief bij de behandeling van neurogene blaasdisfunctie bij kinderen met nachtelijk bedplassen. Postherpetische neuralgie met behulp van een bio-elektronisch apparaat (SCENAR). De toevoeging van SCENAR-therapie aan de complexe conventionele farmacotherapie versnelde de genezing van zweren, verhoogde de effectiviteit van de eradictie van Helicobacter pylori en verbeterde de toestand van het gastroduodenale slijmvlies. SCENAR-therapie bij patiënten met gelokaliseerde suppuratieve peritonitis in de postoperatieve periode. Een nieuwe techniek van laagfrequente gemoduleerde elektrische stroomtherapie, SCENAR-therapie, werd gebruikt bij de behandeling van 103 patiënten met een duodenumzweer (DU).

SCENAR-therapie bij patiënten met gelokaliseerde suppuratieve peritonitis in de postoperatieve periode

Postherpetische neuralgie met behulp van een bio-elektronisch apparaat (SCENAR)

Alle patiënten ervoeren aanzienlijke pijnverlichting vanaf de eerste behandeling.

Een elektronisch biofeedbackapparaat (SCENAR) kan met succes worden gebruikt bij de behandeling van postherpetische neuralgie.

Een nieuwe techniek van laagfrequente gemoduleerde elektrische stroomtherapie, SCENAR-therapie, werd gebruikt bij de behandeling van 103 patiënten met een duodenumzweer (DU).

De toevoeging van SCENAR-therapie aan de complexe conventionele farmacotherapie versnelde de genezing van zweren, verhoogde de effectiviteit van de eradictie van Helicobacter pylori en verbeterde de toestand van het gastroduodenale slijmvlies.

SCENAR is effectief bij de behandeling van neurogene blaasdisfunctie bij kinderen met nachtelijk bedplassen.


Lijst van symptomen van het Gradenigo-syndroom.

Answer: Het Gradenigo-syndroom is een zeldzame maar levensbedreigende complicatie van acute otitis media, die een klassieke triade omvat van otitis media, diepe aangezichtspijn en ipsilaterale verlamming van de abducenszenuw.

INLEIDING: Het Gradenigo-syndroom is tegenwoordig een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door een triade van otorroe, aangezichtspijn met betrokkenheid van de nervus trigeminus en verlamming van de abducenszenuw.

Het Gradenigo-syndroom is een zeldzame maar levensbedreigende complicatie van acute otitis media (AOM), die een klassieke triade omvat van otitis media, diepe aangezichtspijn en ipsilaterale verlamming van de abducenszenuw.

Wij rapporteren een geval van typisch Gradenigo-syndroom, inclusief verlamming van de linker abducenszenuw, linker aangezichtspijn en paresthesie in de V1- en V2-distributie van de nervus trigeminus veroorzaakt door een solitair osseus plasmacytoom van de linker petrous apex.

ACHTERGROND: Het Gradenigo-syndroom is een zeldzame ziekte, die wordt gekenmerkt door de triade van de volgende aandoeningen: suppuratieve otitis media, pijn in het gebied van de eerste en tweede tak van de nervus trigeminus, en verlamming van de abducenszenuw.

RESULTATEN: Het was na Gradenigo dat het bekende syndroom bestaande uit diplopie en aangezichtspijn door een middenoorinfectie werd genoemd.

Het Gradenigo-syndroom, de triade van suppuratieve otitis media, verlamming van de abducenszenuw en pijn in de oftalmische tak van de nervus trigeminus, blijft een zeldzame complicatie van otitis media.

In 1904 publiceerde Giuseppe Gradenigo zijn casusserie over de triade van ipsilaterale verlamming van de abducenszenuw, aangezichtspijn in het gebied van de nervus trigeminus, en suppuratieve otitis media, die later bekend zou worden als het Gradenigo-syndroom.


Wordt Wnt16b uitgescheiden als reactie op chemotherapie?

Answer: Ja, WNT16B wordt uitgescheiden in de micro-omgeving door menselijke ovariumfibroblasten na DNA-schade geassocieerde behandeling, inclusief chemotherapie medicijnen en bestraling.

In deze studie vonden we dat WNT16B kan worden tot expressie gebracht en uitgescheiden in de micro-omgeving door menselijke ovariumfibroblasten na DNA-schade geassocieerde behandeling, inclusief chemotherapie medicijnen en bestraling.

In een recent artikel in Nature Medicine tonen Sun et al. aan dat verhoogde expressie van Wnt familie lid wingless-type MMTV integratie site familie lid 16B (WNT16B) door de tumor micro-omgeving als reactie op cytotoxische schade plaatsvindt en signalen afgeeft via het canonieke Wnt-pad om tumorgroei en chemotherapie resistentie te bevorderen.

Met behulp van een genoomwijde analyse van transcriptieresponsen op genotoxische stress veroorzaakt door kankertherapieën, identificeerden we een spectrum van uitgescheiden eiwitten afkomstig uit de tumor micro-omgeving dat het Wnt familie lid wingless-type MMTV integratie site familie lid 16B (WNT16B) omvat.


Spelen DNA-dubbelstrengsbreuken een causale rol in carcinogenese?

Answer: Ja. Het is aangetoond dat de inductie van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) en defecten in het algemene herstelvermogen van DSB's kunnen leiden tot een ophoping van mutaties, wat resulteert in genomische instabiliteit van cellen. Aangezien genomische instabiliteit het kenmerk van kanker is, spelen DSB's een causale rol in carcinogenese.

Het DNA-herstelgen XRCC6/Ku70 voor niet-homologe end-joining speelt een belangrijke rol bij het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) die worden veroorzaakt door zowel exogene als endogene DNA-schadelijke agentia. Defecten in het algemene herstelvermogen van DSB's kunnen leiden tot genomische instabiliteit en carcinogenese.

Het tumorsuppressoreiwit breast cancer susceptibility protein 1 (BRCA1) beschermt onze cellen tegen genomische instabiliteit, deels door het efficiënte herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) te faciliteren. BRCA1 bevordert het foutloze herstel van DSB's via homologe recombinatie en is ook betrokken bij de regulatie van de nauwkeurigheid van niet-homologe end-joining (NHEJ) herstel.

De verhoogde frequentie van DSB-mutagenese en MMEJ-herstel bij afwezigheid van BRCA1 suggereert een potentieel mechanisme voor carcinogenese.

De comet-assay onder neutrale omstandigheden maakt detectie van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) mogelijk, wat gevolgen heeft voor genomische instabiliteit en carcinogenese.

Verlies van p15/Ink4b gaat gepaard met tumorvorming veroorzaakt door complexe DNA-dubbelstrengsbreuken.

Hoewel DSB's potentieel carcinogeen zijn, is het niet duidelijk of complexe DSB's die resistent zijn tegen herstel krachtiger tumorvormend zijn in vergelijking met eenvoudige breuken die snel kunnen worden hersteld, correct of incorrect, door zoogdiercellen.

Zinkchromaat induceert chromosoominstabiliteit en DNA-dubbelstrengsbreuken in menselijke longcellen.

Onze studie toont aan dat zinkchromaat concentratieafhankelijke toename veroorzaakt in cytotoxiciteit, chromosoomschade en DNA-dubbelstrengsbreuken in menselijke longcellen.

Foci-vorming van P53-bindend eiwit 1 in schildkliertumoren: activatie van genomische instabiliteit tijdens schildkliercarcinogenese.

Stikstofmonoxide en zuur induceren dubbelstrengs DNA-breuken in Barrett's slokdarmcarcinogenese via verschillende mechanismen.

Herstelcapaciteit van DNA-dubbelstrengsbreuken en risico op borstkanker.

Een tumorvormende rol van de niet-homologe end-joining (NHEJ) route voor het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) is gesuggereerd door onze bevinding van een significante associatie tussen verhoogd borstkankerrisico en een coöperatief effect van single-nucleotide polymorfismen in NHEJ-genen.

Carcinogeen-geïnduceerd herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken bij sporadische borstkanker.

Inductie van DNA-dubbelstrengsbreuken en veranderingen in het herstel van deze breuken worden in verband gebracht met borstkanker. Eerdere studies hebben aangetoond dat perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) van borstkankerpatiënten een verhoogd aantal DNA-strengbreuken vertonen na blootstelling aan ioniserende straling, maar deze studies maten niet specifiek DNA-dubbelstrengsbreuken en het is niet bekend of chemische carcinogenen vergelijkbare effecten veroorzaken.

Abnormale DNA-end-joining activiteit bij menselijke hoofd- en halskanker.

In menselijke cellen worden DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) voornamelijk hersteld via het DNA end-joining (EJ) proces en dus leiden abnormale DNA-EJ activiteiten tot een ophoping van mutaties en/of aneuploïdie, wat resulteert in genetische instabiliteit van cellen. Aangezien genetische instabiliteit het kenmerk is van kankercellen, bestudeerden we de DNA-EJ activiteiten van normale, niet-malignante geïmmortaliseerde en maligne menselijke epitheelcellen om de associatie tussen DNA-EJ en carcinogenese te onderzoeken.

Homologe recombinatieherstel speelt een belangrijke rol bij het herstel van DSB's en een verstoring van dit herstelmechanisme kan leiden tot verlies van genomische integriteit, wat een van de kenmerken van kanker is. Recente onderzoeken tonen aan dat de tumorsuppressorgenen p53 en BRCA1 en -2 betrokken zijn bij de juiste controle van homologe recombinatie, wat wijst op een rol van dit type herstel bij menselijke kanker.

Om de rol van DNA-schadeverwerking bij de ontwikkeling van cutaan plaveiselcelcarcinoom (SCC) te bestuderen, beoordeelden we het vermogen van zes keratinocytcelijnen uit een multistadium-tumorprogressiemodel om drie typen DNA-schade te herstellen: pyrimidinedimeren, oxidatieve DNA-laesies en DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB).

Echter, een verworven tekort in het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken kan een mechanisme zijn dat de progressie naar maligniteit bevordert, mogelijk door het verstoren van chromosomale stabiliteit.

Recente bevindingen tonen aan dat versnelde carcinogenese na leverregeneratie geassocieerd is met chronische ontstekingsgeïnduceerde dubbelstrengs DNA-breuken in cellen, die apoptose ontliepen door proliferatieve stress.

Hoewel DNA-dubbelstrengsbreuken en apoptose mogelijk verband houden met arseniet-geïnduceerde schade en carcinogenese, blijft het werkingsmechanisme onduidelijk.


Komt geconserveerde niet-coderende elementen samen voor met matrix-hechtingsregio's?

Answer: Ja. Er wordt geschat dat 11% van het geconserveerde niet-coderende DNA bestaat uit voorspelde MAR's. Omgekeerd komt meer dan de helft van de voorspelde MAR's samen voor met een of meer onafhankelijk geïdentificeerde geconserveerde sequentieblokken. Een overschot aan geconserveerde voorspelde MAR's wordt gezien in intergene regio's voorafgaand aan de 5'-uiteinden van genen, wat suggereert dat deze MAR's voornamelijk betrokken zijn bij transcriptieregulatie.

We stelden de hypothese op dat sommige van deze regio's matrix-skelet hechtingsregio's, MAR's (of S/MAR's) zouden kunnen zijn. MAR's vormen een van de weinige klassen van eukaryotisch niet-coderend DNA met een experimenteel gekarakteriseerde functie, betrokken bij de hechting van chromatine aan het nucleaire matrix, chromatine-remodellering en transcriptieregulatie. Om onze hypothese te testen, analyseerden we het samen voorkomen van voorspelde MAR's met sterk geconserveerde niet-coderende DNA-regio's in humane-muizen genomische uitlijningen. We vonden dat 11% van het geconserveerde niet-coderende DNA bestaat uit voorspelde MAR's. Omgekeerd komt meer dan de helft van de voorspelde MAR's samen voor met een of meer onafhankelijk geïdentificeerde geconserveerde sequentieblokken. Een overschot aan geconserveerde voorspelde MAR's wordt gezien in intergene regio's voorafgaand aan de 5'-uiteinden van genen, wat suggereert dat deze MAR's voornamelijk betrokken zijn bij transcriptieregulatie.

Een significant deel van het geconserveerde niet-coderende DNA in mens en muis bestaat uit voorspelde matrix-hechtingsregio's.


Wat is de relatie tussen schildklierhormoon en ontstekingsmarkers bij patiënten met hartfalen?

Answer: Er is een omgekeerde correlatie tussen ontstekingsmarkers (IL-6 en TNF alfa en CRP) en FT3-niveaus bij patiënten met hartfalen

Bij normale proefpersonen, patiënten zonder en met het low T3-syndroom, namen IL-6 en TNFalpha progressief toe van normaal naar patiënten met fT3<2 pg/ml (p<0,01 en p<0,01), terwijl CRP alleen toenam ten opzichte van de groep met het low T3-syndroom (p<0,01). De ontstekingsmarkers waren allemaal omgekeerd gecorreleerd met FT3-niveaus.


Welke variabelen zijn opgenomen in de SPAN-100 score?

Answer: De SPAN-100 score omvat de leeftijd van de patiënt en de NIH Stroke Scale score. SPAN-100 wordt gebruikt voor prognose van patiënten met een beroerte.

Bovendien verbeterden MR-proADM-niveaus significant de herclassificatie van patiënten bij de voorspelling van de uitkomst door de Stroke Prognostication using Age and NIHSS-100 (SPAN-100; NRI = 0,175; p = 0,04).

Stroke Prognostication using Age and NIH Stroke Scale: SPAN-100.

METHODE: We hebben de Stroke Prognostication using Age and NIH Stroke Scale (SPAN) index gecreëerd door leeftijd in jaren plus NIH Stroke Scale (NIHSS) ≥100 te combineren.

De SPAN-100 index wordt als positief beschouwd als de som van de leeftijd en de NIH Stroke Scale (een neurologische beoordelingsschaal met 15 items met scores variërend van 0 tot 42, waarbij hogere scores ernstigere beroertes aangeven) score groter dan of gelijk is aan 100.

De Stroke Prognostication using Age and the NIH Stroke Scale index, gecreëerd door leeftijd in jaren te combineren met een National Institutes of Health (NIH) Stroke Scale score van 100 of hoger (hierna aangeduid als de SPAN-100 index), is een eenvoudige risicoscore voor het schatten van klinische uitkomsten bij patiënten met acute ischemische beroerte (AIS).


Zijn Drosophila ultrabehouden elementen kandidaat ncRNA's?

Answer: Ja. Sterk geconserveerde intergene Drosophila ultrabehouden elementen zijn kandidaat ncRNA's.

Sterk geconserveerde intergene Drosophila ultrabehouden elementen zijn kandidaat ncRNA's.

Hier rapporteren we de ontdekking en karakterisering van UCE's van 12 gesequendeerde Drosophila-soorten. We identificeerden 98 elementen van ≥80 bp lang met zeer hoge conservatie over de Drosophila fylogenie. Populatiegenetische analyses tonen aan dat deze UCE's niet aanwezig zijn in mutatie-koude plekken. In plaats daarvan concluderen we dat ze een niveau van selectieve beperking ervaren dat bijna 10 keer hoger is vergeleken met missense mutaties in eiwitcoderende sequenties, wat aanzienlijk hoger is dan eerder waargenomen voor menselijke UCE's. Ongeveer de helft van deze Drosophila UCE's overlapt het getranscribeerde deel van genen, waarbij velen van die binnen coderende sequenties waarschijnlijk corresponderen met plaatsen van ADAR-afhankelijke RNA-bewerking. Voor de overige UCE's die zich in niet-genische gebieden bevinden, vinden we dat velen potentieel in staat zijn om RNA secundaire structuren te vormen. Van de tien gekozen voor verdere analyse ontdekten we dat de meerderheid wordt getranscribeerd in meerdere weefsels van Drosophila melanogaster. We concluderen dat Drosophila-soorten rijk zijn aan UCE's en dat velen daarvan mogelijk corresponderen met nieuwe niet-coderende RNA's.


Welke genen reguleert de schildklierhormoonreceptor alfa1 in de lever?

Answer:
fosfoenolpyruvaat-carboxykinase"//
"pyruvaatkinase"//
"D1", "deiodinase 1"//

Muizen die de gemuteerde schildklierhormoonreceptor TRalpha1R384C tot expressie brengen, welke een 10-voudig verminderde affiniteit voor de ligand T(3) heeft, vertonen hypermetabolisme door een overactivatie van het sympathische zenuwstelsel. Om de gevolgen in de lever te bepalen, analyseerden we het hepatische metabolisme en de regulatie van levergenen in de gemuteerde muizen. Onze resultaten toonden aan dat hepatische fosfoenolpyruvaat-carboxykinase was opgereguleerd en pyruvaatkinase mRNA was down-gereguleerd, in tegenstelling tot wat werd waargenomen na T(3)-behandeling

Opmerkelijk was dat er een verplichte vereiste was voor een TR, ofwel TRbeta of TRalpha1, voor enige detecteerbare D1-expressie in de lever.

D1 mRNA- en activiteitsniveaus in lever en nier waren verlaagd in TRbeta(-/-) maar niet in TRalpha1(-/-) muizen


Wat is de kleur van het eiwit Ranasmurfin?

Answer: Ranasmurfin is een blauw eiwit.

Ranasmurfin, een blauw eiwit van een andere kikker soort, vertoont een nieuwe structuur met een unieke chromofore kruisverbinding.

Kristallisatie van Ranasmurfin, een blauwgekleurd eiwit van Polypedates leucomystax.

Ranasmurfin, een eerder niet-gekarakteriseerd ongeveer 13 kDa blauw eiwit gevonden in de nesten van de kikker Polypedates leucomystax, is gezuiverd en gekristalliseerd. De kristallen hebben een intense blauwe kleur


Wat is de rol van Caenorhabditis elegans Heterochromatine-eiwit 1 (HPL-2) in de ontwikkeling?

Answer: Caenorhabditis elegans Heterochromatine-eiwit 1 (HPL-2) verbindt ontwikkelingsplasticiteit, levensduur en lipidenmetabolisme. HPL-2 reguleert de expressie van kiemlijngenen, componenten van de extracellulaire matrix en genen die betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme. Daarnaast reguleert HPL-2 de dauer-ontwikkelingsbeslissing, een opvallend voorbeeld van fenotypische plasticiteit waarbij omgevingsomstandigheden het ontwikkelingslot bepalen. Verder is het nodig voor de vorming van een functionele kiemlijn en voor de ontwikkeling van de vulva door te werken in een Rb-gerelateerd pad.

Caenorhabditis elegans Heterochromatine-eiwit 1 (HPL-2) verbindt ontwikkelingsplasticiteit, levensduur en lipidenmetabolisme.

We tonen aan dat HPL-2 de expressie reguleert van kiemlijngenen, componenten van de extracellulaire matrix en genen die betrokken zijn bij het lipidenmetabolisme. Vergelijking van onze expressiegegevens met HPL-2 ChIP-on-chip-profielen onthult dat een aanzienlijk aantal genen die omhoog- en omlaaggereguleerd zijn in afwezigheid van HPL-2 door HPL-2 worden gebonden. Kiemlijngenen zijn specifiek omhooggereguleerd in hpl-2-mutanten, wat overeenkomt met de functie van HPL-2 als een repressor van ectopische kiemcelfate.

HPL-2 reguleert de dauer-ontwikkelingsbeslissing, een opvallend voorbeeld van fenotypische plasticiteit waarbij omgevingsomstandigheden het ontwikkelingslot bepalen.

Onze resultaten suggereren dat de worm HP1-homoloog HPL-2 mogelijk gecoördineerd de dauer-diapauze, levensduur en lipidenmetabolisme reguleert, drie processen die afhankelijk zijn van ontwikkelingsinput en omgevingsomstandigheden.

Interessant genoeg interageert lin-61 genetisch met twee andere synMuvB-genen, hpl-2, een HP1-homoloog H3K9me2/3-bindend factor, en met-2, een SETDB1-homoloog H3K9-methyltransferase (H3K9MT), bij het bepalen van de vulva-ontwikkeling en vruchtbaarheid van C. elegans.

We hebben specifiek de intranucleaire positionering gekarakteriseerd van in vivo fluorescentie van de Caenorhabditis elegans HP1-homoloog HPL-2 als een marker voor heterochromatine-domeinen in zich ontwikkelende embryo’s.

Hoewel HPL-2 functioneert in vulva- en kiemlijnontwikkeling, is er tot nu toe geen functie toegeschreven aan HPL-1. Hier rapporteren we de karakterisering van een hpl-1 null-allel. We tonen aan dat de afwezigheid van hpl-1 alleen geen duidelijk fenotype veroorzaakt, maar hpl-1;hpl-2 dubbele mutanten synthetische, temperatuurgevoelige fenotypen vertonen, waaronder larvale lethaalheid en ernstige defecten in de ontwikkeling van de somatische gonade. Verder vinden we dat hpl-1 een onverwachte rol heeft in vulva-ontwikkeling door redundant te werken met hpl-2, maar niet met andere genen die eerder bij vulva-ontwikkeling betrokken zijn. Lokalisatiestudies tonen aan dat HPL-1, net als HPL-2, een ubiquitair tot expressie gebracht nucleair eiwit is. Echter, de lokalisatie van HPL-1 en HPL-2 overlapt niet volledig. Onze resultaten tonen aan dat HPL-1 en HPL-2 zowel unieke als redundante functies vervullen in post-embryonale ontwikkeling.

We tonen aan dat een van de homologen, HPL-2, vereist is voor de vorming van een functionele kiemlijn en voor de ontwikkeling van de vulva door te werken in een Rb-gerelateerd pad.

Een heterochromatine-eiwit 1 homoloog in Caenorhabditis elegans werkt in kiemlijn- en vulva-ontwikkeling.


Leidt chirurgie voor ovariumendometriomen tot een verbetering van de vruchtbaarheid?

Answer: Ja, chirurgie voor endometriomen lijkt de slagingspercentages van vruchtbaarheidsbehandelingen te verbeteren.

CONCLUSIE: Endometriomen op zich lijken de belangrijkste oorzaak te zijn van de verminderde langetermijnreproductieve prestaties van de getroffen patiënten, met weinig of geen bijdrage van chirurgie. Bovendien lijkt chirurgie voor endometriomen de slagingspercentages van vruchtbaarheidsbehandelingen te verbeteren.

Van de 38 vrouwen die na chirurgie voor endometriomen zwanger wilden worden, bereikte 19 (50%) een spontane zwangerschap tijdens de follow-upperiode.

Van de 33 vrouwen die zwanger wilden worden, werd 67% zwanger, spontaan in 59%

CONCLUSIES: Recidief- en zwangerschapspercentages zijn bemoedigend omdat ze vergelijkbaar lijken met de beste gerapporteerde resultaten na cystectomie van endometriomen.

Hoewel laparoscopische excisie bekend staat om het verbeteren van de vruchtbaarheid, kan recidief aanzienlijke schade aan de eierstok veroorzaken en nadelige effecten hebben op de vruchtbaarheid.

Chirurgie wordt beschouwd als een optie binnen het kader van therapeutische mogelijkheden om onvruchtbare vrouwen met de aandoening te behandelen, hoewel de effectiviteit over het algemeen bescheiden is.

Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken toonden aan dat de excisietechniek geassocieerd is met een hoger zwangerschapspercentage en een lager recidiefpercentage, hoewel het ernstige schade aan de ovariumreserve kan veroorzaken.

Chirurgische behandeling gaat gepaard met een hoog recidiefpercentage en het gebruik ervan bij vrouwen die een geassisteerde conceptie ondergaan, is recentelijk ter discussie gesteld.

Laparoscopische excisie van ovariumendometriomen voorafgaand aan IVF biedt geen extra voordeel ten opzichte van afwachtend beleid.

Voor die vrouwen die daarna probeerden zwanger te worden, was het ook geassocieerd met een verhoogd spontaan zwangerschapspercentage bij vrouwen met gedocumenteerde eerdere subfertiliteit (OR 5,21 CI 2,04-13,29).

Er is onvoldoende bewijs om excisieve chirurgie boven ablatiechirurgie te verkiezen met betrekking tot de kans op zwangerschap na gecontroleerde ovariumstimulatie en intra-uteriene inseminatie (OR 1,40 CI 0,47-4,15).

CONCLUSIES: Deze bevindingen suggereren dat het in een context van meer dan een jaar onvruchtbaarheid uitsluitend gerelateerd aan endometriose redelijk is om deze patiënten een volledige operatieve laparoscopische behandeling van hun laesies aan te bieden, waardoor 65% van hen binnen een mediane tijd tot zwangerschap van 8,5 maanden na de operatie zwanger wordt, en spontaan in 60%.

Het was ook geassocieerd met een verhoogd spontaan zwangerschapspercentage bij vrouwen met gedocumenteerde eerdere subfertiliteit (OR 5,21 CI 2,04-13,29). CONCLUSIES VAN DE AUTEURS: Er is enig bewijs dat excisieve chirurgie voor endometriomen een gunstiger resultaat biedt dan drainage en ablatie, met betrekking tot het recidief van het endometrioma, het recidief van symptomen en de daaropvolgende spontane zwangerschap bij vrouwen die eerder subfertiel waren.

Chirurgie is een behandelingsoptie, maar er is geen overtuigend bewijs dat het een significante verbetering van de vruchtbaarheid bevordert.

Concluderend vermindert ovariumchirurgie voor de behandeling van endometriose de ovariumuitkomst in IVF/ICSI-cycli bij vrouwen ouder dan 35 jaar en kan het ook de zwangerschapspercentages verlagen.

Verbetering van pijnsymptomen trad op bij 87% van de patiënten en het vruchtbaarheidspercentage was 45%.

De langetermijnresultaten, vooral de vruchtbaarheidsuitkomst, zijn veelbelovend: 12 van de 20 vrouwen (60%) bereikten een voldragen zwangerschap na een laparoscopische endometrioma-procedure alleen.

Binnen deze groep werden 115 patiënten (54%) zwanger na chirurgie; van deze zwangerschappen resulteerden 109 in een levend kind.

BREDE IMPLICATIES VAN DE BEVINDINGEN: Ondanks het beschikbare bewijs dat chirurgie voor endometriomen de uitkomst van ART niet verbetert en mogelijk de ovariumreserve schaadt, lijkt het dat de meerderheid van de gynaecologen in het VK ovariumcystectomie aan hun patiënten aanbiedt.

Ovariumendometriomen sluiten vruchtbaarheid niet uit.

Verwijdering van endometriomen vóór in-vitrofertilisatie verbetert de vruchtbaarheidsuitkomsten niet: een gematchte case-control studie.

Conclusie(s): Laparoscopische cystectomie voor endometriomen vóór aanvang van een IVF-cyclus verbetert de vruchtbaarheidsuitkomsten niet.

Bovendien verbetert laparoscopische verwijdering van endometriomen de IVF-resultaten niet, maar kan het de ovariumresponsiviteit op gonadotrofines verminderen.


Zijn de ACTA1 (alfa-actine) en NEB (nebuline) genen gerelateerd aan nemaline myopathie?

Answer: Ja, de meeste patiënten met nemaline myopathie hebben mutaties in de nebuline (NEB) of skeletspier alfa-actine (ACTA1) genen.

Nemaline myopathie (NM) is een groep aangeboren myopathieën, gekenmerkt door de aanwezigheid van duidelijke staafachtige insluitsels "nemaline lichamen" in het sarcoplasma van skeletspiervezels. Tot nu toe zijn ACTA1, NEB, TPM3, TPM2, TNNT1 en CFL2 gevonden als veroorzakers van NM.

Nemaline myopathie (NM) is de meest voorkomende aangeboren myopathie en wordt veroorzaakt door mutaties in verschillende genen, waaronder NEB (nebuline), TPM2 (beta-tropomyosine), TPM3 (gamma-tropomyosine) en ACTA1 (skeletspier alfa-actine). 20-25% van de NM-gevallen draagt ACTA1-defecten en deze specifieke mutaties veroorzaken meestal substituties van enkele aminozuren in het actine-eiwit.

Nemaline myopathie (NM) is een genetisch en klinisch heterogene spierziekte, die myopathologisch wordt gekenmerkt door nemaline lichamen. Mutaties in zes genen zijn gemeld als oorzaak van NM: Nebuline (NEB Pelin 1999), alfa-skeletspieractine (ACTA1 Nowak 1999), alfa-langzame tropomyosine (TPM3 Laing 1995), beta-tropomyosine (TPM2 Donner 2002), langzame troponine T (TNNT1 Johnston 2000) en cofiline 2 (CFL2 Agrawal 2007). De meerderheid van de gevallen is te wijten aan mutaties in NEB en ACTA1.

Nemaline myopathie is een heterogene vorm van aangeboren myopathie, gekenmerkt door een variabel spectrum aan klinische kenmerken, waarbij in de ernstige vorm sprake is van diepe spierslapte en zwakte, vergezeld van ademhalingsinsufficiëntie. De klinische variabiliteit, met verschillende leeftijd van aanvang en ernst van symptomen, maakt de diagnose van nemaline myopathie in sommige gevallen moeilijk. Ernstige vormen van nemaline myopathie kunnen worden veroorzaakt door mutaties in verschillende genen: skeletspieractine (ACTA1), nebuline (NEB) en alfa-tropomyosine (TPM3), die allemaal componenten coderen van de sarcomerische dunne filamenten van skeletspier.

De meeste patiënten met nemaline myopathie hebben mutaties in de nebuline (NEB) of skeletspier alfa-actine (ACTA1) genen.

Wij rapporteren bevindingen van spierecho MRI bij 10 patiënten uit 8 families met nemaline myopathie. Patiënten met betrokkenheid van het nebuline (NEB) gen vertoonden een consistent patroon van selectieve spierbetrokkenheid dat overeenkomt met de klinische ernst.

Patiënten met nemaline myopathie als gevolg van mutaties in het skeletspier alfa-actine (ACTA1) gen vertoonden diffuse betrokkenheid van dij- en beenspieren met relatieve besparing van de gastrocnemius.

Aangeboren myopathieën zijn klinisch en genetisch heterogene aandoeningen, gekenmerkt door zwakte van de skeletspieren met variërende ernst. Drie hoofdvormen zijn geïdentificeerd: actine myopathie, intranucleaire staaf myopathie en nemaline myopathie. Nemaline myopathie is de meest voorkomende van deze myopathieën en wordt verder onderverdeeld in zeven groepen op basis van ernst, progressiviteit en leeftijd van aanvang. Momenteel zijn vijf genen gekoppeld aan aangeboren myopathieën. Deze omvatten alfa-actine (ACTA1), alfa- en beta-tropomyosine (TPM3 en TPM2), troponine T (TNNT1) en nebuline (NEB).

Nemaline myopathie is een structurele aangeboren myopathie die zowel autosomaal dominante als autosomaal recessieve overervingspatronen kan vertonen. Mutaties in drie verschillende genen zijn geïdentificeerd als oorzaak van nemaline myopathie: het gen voor langzame alfa-tropomyosine 3 (TPM3) op 1q22-23, het nebuline gen (NEB) op 2q21.1-q22, en het actine gen (ACTA1) op 1q42.

Nemaline myopathie is een klinisch en genetisch heterogene aandoening. Het klinische spectrum varieert van ernstige gevallen met antenatale of neonatale aanvang en vroege dood tot late aanvang met slechts langzame progressie. Drie genen zijn bekend als veroorzakers van nemaline myopathie: de genen voor nebuline (NEB) op chromosoom 2q22, langzame alfa-tropomyosine (TPM3) op chromosoom 1q21 en skeletspier alfa-actine (ACTA1) op chromosoom 1q42.

Vijf genen zijn nu geassocieerd met nemaline myopathie: alfa-tropomyosine-3 (TPM3), alfa-actine (ACTA1), nebuline (NEB), beta-tropomyosine (TPM2) en troponine T (TNNT1).


Wat zijn de zwangerschapsuitkomsten bij reumatoïde artritis?

Answer: Er is een verhoogde obstetrische en neonatale morbiditeit. Vrouwen met RA hadden een verhoogd risico op laag geboortegewicht (LBW), kleine voor de zwangerschapsduur (SGA) baby's, pre-eclampsie en keizersnede (CS) vergeleken met niet-aangetaste vrouwen. Vrouwen met RA lijken een hoger leeftijd-gecorrigeerd risico te hebben op nadelige zwangerschapsuitkomsten en langere ziekenhuisopnames dan zwangere vrouwen in de algemene bevolking, en zorgvuldige prenatale monitoring dient te worden uitgevoerd. Patiënten met reumatische aandoeningen kunnen succesvolle zwangerschapsuitkomsten hebben, vooral wanneer een samenwerkingsaanpak tussen de reumatoloog en gynaecoloog wordt toegepast. Over het algemeen vormt actieve ontsteking door reumatische aandoeningen een grotere bedreiging voor het welzijn van zowel moeder als foetus dan veel immunosuppressieve medicatie. Daarom zal voortgezette immunosuppressie met de minst risicovolle medicatie de meest optimale zwangerschapsuitkomsten mogelijk maken.

Patiënten met reumatische aandoeningen kunnen succesvolle zwangerschapsuitkomsten hebben, vooral wanneer een samenwerkingsaanpak tussen de reumatoloog en gynaecoloog wordt toegepast.

Van 78 zwangerschappen bij JIA werden 53 (68%) bevallen via keizersnede (n = 40, 51%) of instrumentele bevalling (n = 13, 17%); vergeleken met andere vrouwen hadden vrouwen met JIA significant hogere percentages pre-eclampsie, postpartum bloedingen en ernstige maternale morbiditeit. Vergeleken met andere baby's werden baby's van moeders met JIA vaker prematuur geboren, maar hadden ze geen verhoogd risico op klein zijn voor de zwangerschapsduur, opname op de neonatale intensive care, een lage Apgar-score na 5 minuten of ernstige neonatale morbiditeit. CONCLUSIE: Baby's van vrouwen met JIA hadden geen verhoogd risico op nadelige neonatale uitkomsten. Intensieve obstetrische zorg kan tijdens de zwangerschap nodig zijn voor vrouwen met JIA gezien het verhoogde risico op maternale morbiditeit.

Hoge frequentie van vroeggeboorte bij zwangerschappen gecompliceerd door reumatoïde artritis.

Vrouwen met RA kunnen een hoger risico lopen op vroeggeboorte.

Een significante toename in frequentie en aantal keizersneden, naast een hoger aantal zwangerschappen met pre-eclampsie, werd gevonden na het ontstaan van RA. Daarnaast werden vier pasgeborenen met aangeboren afwijkingen gerapporteerd na het ontstaan van de ziekte, vergeleken met geen vóór het ontstaan van RA. CONCLUSIE: vergeleken met obstetrische gebeurtenissen vóór RA, werd een hogere frequentie en aantal nadelige uitkomsten gevonden in zwangerschappen die plaatsvonden na het ontstaan van RA.

Er is een verhoogde obstetrische en neonatale morbiditeit bij Canadese vrouwen met RA of SLE.

De meeste zwangerschappen bij vrouwen met reumatologische aandoeningen resulteren in de geboorte van een gezond kind. Zwangerschap kan bijzonder risicovol zijn bij vrouwen met actieve ziekte of die teratogene medicatie gebruiken.

Reumatoïde artritis verbetert doorgaans en heeft geen grote impact op zwangerschapsuitkomsten.

Hoewel de steekproefgrootte klein is, ondersteunen deze gegevens niet de opvatting dat er een substantieel verhoogd risico is op nadelige zwangerschapsuitkomsten door blootstelling aan leflunomide bij vrouwen die vroeg in de zwangerschap een cholestyramine eliminatieprocedure ondergaan.

Toch worden zwangerschappen bij de meeste auto-immuunziekten nog steeds als hoog risico geclassificeerd vanwege het potentieel voor grote complicaties. Deze complicaties omvatten ziekte-exacerbaties tijdens de zwangerschap en verhoogde perinatale mortaliteit en morbiditeit bij de meeste auto-immuunziekten.

We concluderen dat de zwangerschapsuitkomst bij patiënten met SLE in India slechter is in vergelijking met patiënten met RA.

Vrouwen met RA hadden een verhoogd risico op LBW, SGA baby's, pre-eclampsie en keizersnede vergeleken met niet-aangetaste vrouwen.

Baby's van vrouwen met reumatoïde artritis hadden een verhoogd risico op keizersnede (aangepaste relatieve risico, aRR=1,66, 95% BI (1,22, 2,26)), prematuriteit (aRR=1,78, 95% BI (1,21, 2,60)) en langere ziekenhuisopname na de geboorte (aRR=1,86, 95% BI (1,32, 2,60)) vergeleken met baby's van vrouwen zonder reumatoïde artritis.

Vrouwen met SLE, RA en pre-gestationele diabetes mellitus (DM) hadden significant hogere percentages hypertensieve aandoeningen vergeleken met de algemene obstetrische populatie (respectievelijk 23,2%, 11,1%, 27,4% en 7,8%), langere ziekenhuisopnames en een significant hoger risico op keizersnede. Hoewel vrouwen met SLE, RA en pre-gestationele DM significant ouder waren dan vrouwen in de algemene obstetrische populatie, bleven de verschillen in risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten statistisch significant na correctie voor maternale leeftijd.

Vrouwen met SLE en RA lijken een hoger leeftijd-gecorrigeerd risico te hebben op nadelige zwangerschapsuitkomsten en langere ziekenhuisopnames dan zwangere vrouwen in de algemene bevolking, en zorgvuldige prenatale monitoring dient te worden uitgevoerd.

In deze niet-gecontroleerde studie konden we geen teratogeniteit van MTX aantonen. De mogelijkheid van abortus door MTX-gebruik blijft echter bestaan.

Over het algemeen vormt actieve ontsteking door reumatische aandoeningen een grotere bedreiging voor het welzijn van zowel moeder als foetus dan veel immunosuppressieve medicatie. Daarom zal voortgezette immunosuppressie met de minst risicovolle medicatie de meest optimale zwangerschapsuitkomsten mogelijk maken.


Wat is DNAshape?

Answer: DNAshape is een methode en webserver voor het voorspellen van DNA-structurele kenmerken op een high-throughput (HT) manier voor enorme sequentiegegevens. Deze benadering biedt het kader voor de integratie van DNA-sequentie- en vormanalyses in genoomwijde studies. De HT-methodologie gebruikt een schuivend-vensterbenadering om DNA-structurele informatie te winnen die is verkregen uit Monte Carlo-simulaties. Het vereist alleen nucleotide-sequentie als invoer en voorspelt direct meerdere structurele kenmerken van DNA (breedte van de minor groove, roll, propeller twist en helix twist). De resultaten van rigoureuze validaties van de HT-voorspellingen, gebaseerd op DNA-structuren opgelost door röntgendiffractie en NMR-spectroscopie, hydroxylradicaal-splijtingsgegevens, statistische analyse en kruisvalidatie, en moleculaire dynamica-simulaties, bieden sterk vertrouwen in deze benadering. De DNAshape-webserver is vrij beschikbaar op http://rohslab.cmb.usc.edu/DNAshape/.

DNAshape: een methode voor de high-throughput voorspelling van DNA-structurele kenmerken op genomische schaal.

Wij presenteren een methode en webserver voor het voorspellen van DNA-structurele kenmerken op een high-throughput (HT) manier voor enorme sequentiegegevens. Deze benadering biedt het kader voor de integratie van DNA-sequentie- en vormanalyses in genoomwijde studies. De HT-methodologie gebruikt een schuivend-vensterbenadering om DNA-structurele informatie te winnen die is verkregen uit Monte Carlo-simulaties. Het vereist alleen nucleotide-sequentie als invoer en voorspelt direct meerdere structurele kenmerken van DNA (breedte van de minor groove, roll, propeller twist en helix twist). De resultaten van rigoureuze validaties van de HT-voorspellingen, gebaseerd op DNA-structuren opgelost door röntgendiffractie en NMR-spectroscopie, hydroxylradicaal-splijtingsgegevens, statistische analyse en kruisvalidatie, en moleculaire dynamica-simulaties, bieden sterk vertrouwen in deze benadering. De DNAshape-webserver is vrij beschikbaar op http://rohslab.cmb.usc.edu/DNAshape/.