Welke oncogenen kunnen cellulaire veroudering induceren?

Answer: Cellulaire veroudering kan worden geïnduceerd door activatie of inactivatie van een aantal oncogenen, zoals Ras, c-Abl, Raf, Myc, Skp2, BRAF, AKT, HDAC2, p38 MAPK, Caveoline-1 en Mek1.

ROS-producerende oxidases Nox1 en Nox4 dragen bij aan oncogene Ras-geïnduceerde voortijdige veroudering

Geactiveerde oncogenen induceren voortijdige cellulaire veroudering, een permanente staat van proliferatiestilstand in primaire knaagdier- en menselijke fibroblasten. Recente studies suggereren dat de generatie van reactieve zuurstofsoorten (ROS) betrokken is bij oncogene Ras-geïnduceerde voortijdige veroudering.

deze bevindingen suggereren dat door Nox1 en Nox4 gegenereerde ROS een belangrijke rol spelen bij Ras-geïnduceerde voortijdige veroudering

Een rol voor c-Abl in celveroudering en spontane immortalizatie

Hier rapporteren we een belangrijke rol voor c-Abl in replicatieve veroudering en immortalizatie door het reguleren van de expressie van twee tumorsuppressoren die cellulaire veroudering induceren, p53 en p16(INK4a).

De rol van c-Abl in het reguleren van celveroudering en immortalizatie kan enkele ontwikkelingsdefecten bij c-Abl (-/-) muizen verklaren en hoe BCR-ABL cellen transformeert.

Ras/Raf-prototypische oncogenen induceren cellulaire veroudering, een terminale celcyclusarrestatie, als een standaard cellulaire beschermingsprogramma

We bespreken hier bewijs voor Myc-geïnduceerde veroudering - die in beperkte mate detecteerbaar is als een cel-autonome, directe reactie op Myc-activiteit, maar voornamelijk optreedt op een niet-cel-autonome wijze via crosstalk van de oncogeen-gedreven celpopulatie met niet-neoplastische omstanders, namelijk cellen van het gastheer immuunsysteem, die hen aanzetten tot het vrijgeven van pro-verouderende cytokines die terugwerken op aangrenzende prolifererende tumorcellen.

genetische inactivatie van Skp2 roept cellulaire veroudering op, zelfs onder oncogene omstandigheden waarbij de p19(Arf)-p53 respons verstoord is, terwijl een Skp2-SCF complexremmer cellulaire veroudering kan triggeren in p53/Pten-deficiënte cellen en tumorreductie in preklinische studies.

Geactiveerde RAS/BRAF oncogenen induceren cellulaire veroudering als een tumorsuppressieve barrière in vroege kankerontwikkeling, deels via een oncogeen-geïnduceerde DNA-schade respons (DDR).

Cdk2 onderdrukt cellulaire veroudering geïnduceerd door het c-myc oncogen

Verlies van Cdk2 veroorzaakte ook een verhoogde gevoeligheid voor Myc-geïnduceerde veroudering in pancreatische bètacellen of milt B-cellen in vivo

Myc veroorzaakt ook veroudering in cellen die het DNA-reparatie-eiwit Wrn missen.

In MEF's was Myc-geïnduceerde veroudering genetisch afhankelijk van de ARF-p53-p21Cip1 en p16INK4a-pRb routes, waarbij p21Cip1 en p16INK4a selectief werden geïnduceerd in Cdk2-/- cellen.

We hebben gevonden dat expressie van zo'n oncogen, Akt, veroudering veroorzaakt in primaire muis hepatoblasten in vitro.

hyperproliferatieve signalering via AKT kan een drijvende kracht zijn achter veroudering in geactiveerde hepatische stellaatcellen.

oncogene RAS-expressie, die genotoxische stress en veroudering veroorzaakt in normale cellen,

Hier rapporteren we dat onderdrukking van het c-Myc (MYC) oncogen cellulaire veroudering induceert in diverse tumortypes, waaronder lymfoom, osteosarcoom en hepatocellulair carcinoom.

Cellulaire veroudering is een belangrijk mechanisme van tumorregressie na c-Myc inactivatie

MYC-inactivatie ging gepaard met prototypische markers van veroudering

pas nadat lymfomen hersteld waren voor p53-expressie induceerde MYC-inactivatie robuuste veroudering en aanhoudende tumorregressie.

Replicatieve veroudering door telomeerverkorting kan bijvoorbeeld worden geïnduceerd door een dominant-negatieve versie van telomerase, voortijdige veroudering door overexpressie van oncogene ras, of p16.

knockdown van HDAC2 induceerde cellulaire veroudering.

MYC-overexpressie wordt verondersteld tumorvorming te initiëren door cellulaire proliferatie en groei te induceren en wordt beperkt in het veroorzaken van tumorvorming door celcyclusarrest, cellulaire veroudering en/of apoptose te induceren.

Verschillende omstandigheden, waaronder oncogene Ras-overexpressie en ongepaste kweekomstandigheden, induceren ook veroudering zonder telomeerverkorting.

We tonen aan dat p38 mitogen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) belangrijke oorzakelijke rollen speelt in verouderende cellen na telomeerverkorting, Ras-Raf activatie, oxidatieve stress of ongepaste kweekomstandigheden.

Mitogen-geactiveerde proteïnekinase p38 definieert het gemeenschappelijke verouderingssignaleringspad

Deze resultaten geven aan dat p38 het verouderingsuitvoerende pad vormt als reactie op diverse stimuli.

deze p38-activerende conditie lijkt kwantitatief gedefinieerd te zijn als een som van continue en laag-niveau stress, en blijft bestaan zelfs nadat de initiële stimuli zijn verwijderd, wat de bekende onomkeerbare aard van cellulaire veroudering kan verklaren. We tonen ook aan dat papillomavirus E7 de p38-geïnduceerde groeistilstand opheft maar niet andere verouderingsgerelateerde fenotypes, wat wijst op de differentiële rol van pRb stroomafwaarts van p38.

Expressie van caveoline-1 induceert voortijdige cellulaire veroudering in primaire culturen van muizenfibroblasten

Hier tonen we aan dat muisembryonale fibroblasten die transgenisch caveoline-1 overexpressen: 1) een verminderde proliferatieve levensduur vertonen; 2) een verouderingsachtig celmorfologie; en 3) een verouderingsgeassocieerde toename van beta-galactosidase-activiteit. Deze resultaten geven voor het eerst aan dat expressie van caveoline-1 in vivo voldoende is om het verouderingsfenotype te bevorderen en te behouden.

Interessant is dat voortijdige veroudering geïnduceerd door waterstofperoxide sterk verminderd is in NIH 3T3 cellen met antisense caveoline-1. Belangrijk is dat inductie van voortijdige veroudering hersteld wordt wanneer caveoline-1 niveaus worden hersteld.

deze resultaten wijzen duidelijk op een centrale rol voor caveoline-1 in het bevorderen van cellulaire veroudering

Oncogene activatie van de mitogen-geactiveerde proteïne (MAP) kinase cascade in muizenfibroblasten initieert een verouderingsachtige celcyclusarrest die afhankelijk is van het ARF/p53 tumorsuppressorpad.

Daarentegen versterkte co-expressie van oncogene ras of geactiveerde mek1 met p53 zowel p53-niveaus als activiteit ten opzichte van alleen p53 en veroorzaakte een onomkeerbare celcyclusarrest met kenmerken van cellulaire veroudering.

onze resultaten geven aan dat oncogene activatie van het MAP kinase pad in muizenfibroblasten p53 omzet in een verouderingsinducer via zowel kwantitatieve als kwalitatieve mechanismen.

Myc-geïnduceerde apoptose dient als signaal voor aantrekking en activatie van macrofagen, gevolgd door secretie van TGF-β als cytokine dat in staat is Myc-gedreven lymfoomcellen terminal te arresteren zonder verdere DNA-schade te veroorzaken en zonder een verouderingsgeassocieerde, pro-inflammatoire en dus potentieel schadelijke cytokinerespons in de doelpopulatie te starten.

De onderdrukking van oncogene niveaus van MYC is voldoende om aanhoudende tumorregressie te induceren geassocieerd met proliferatiestilstand, differentiatie, cellulaire veroudering en/of apoptose, een fenomeen bekend als oncogene afhankelijkheid.


Wat is HbVar?

Answer: HbVar (http://globin.cse.psu.edu) is een relationele database van hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties. Uitgebreide informatie wordt vastgelegd voor elke variant en mutatie, inclusief een beschrijving van de variant en de bijbehorende pathologie, hematologie, elektroforetische mobiliteit, isolatiemethoden, stabiliteitsinformatie, etnische voorkomen, structuurstudies, functionele studies en referenties. De initiële informatie is afgeleid van boeken van Dr. Titus Huisman en collega's [Huisman et al., 1996, 1997, 1998]. De huidige database wordt regelmatig bijgewerkt met nieuwe gegevens en correcties van eerdere gegevens. Queries kunnen worden geformuleerd op basis van velden in de database. Tabellen van veelvoorkomende categorieën van varianten, zoals alle die het alpha1-globinegen (HBA1) betreffen of alle die resulteren in een hoge zuurstofaffiniteit, worden onderhouden door geautomatiseerde queries op de database. Gebruikers kunnen meer precieze queries formuleren, zoals het identificeren van "alle beta-globinevarianten geassocieerd met instabiliteit en gevonden in Schotse populaties." Deze nieuwe database zou nuttig moeten zijn voor klinische diagnose evenals voor fundamentele studies van hemoglobinebiochemie, regulatie van globinegenen en menselijke sequentievariatie op deze loci.

HbVar: Een relationele database van menselijke hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties op de globinegen-server.

We hebben een relationele database van hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties opgebouwd, genaamd HbVar, die via het web toegankelijk is op http://globin.cse.psu.edu. Uitgebreide informatie wordt vastgelegd voor elke variant en mutatie, inclusief een beschrijving van de variant en de bijbehorende pathologie, hematologie, elektroforetische mobiliteit, isolatiemethoden, stabiliteitsinformatie, etnische voorkomen, structuurstudies, functionele studies en referenties. De initiële informatie is afgeleid van boeken van Dr. Titus Huisman en collega's [Huisman et al., 1996, 1997, 1998]. De huidige database wordt regelmatig bijgewerkt met nieuwe gegevens en correcties van eerdere gegevens. Queries kunnen worden geformuleerd op basis van velden in de database. Tabellen van veelvoorkomende categorieën van varianten, zoals alle die het alpha1-globinegen (HBA1) betreffen of alle die resulteren in een hoge zuurstofaffiniteit, worden onderhouden door geautomatiseerde queries op de database. Gebruikers kunnen meer precieze queries formuleren, zoals het identificeren van "alle beta-globinevarianten geassocieerd met instabiliteit en gevonden in Schotse populaties." Deze nieuwe database zou nuttig moeten zijn voor klinische diagnose evenals voor fundamentele studies van hemoglobinebiochemie, regulatie van globinegenen en menselijke sequentievariatie op deze loci.

Een register van deze Hb-varianten en andere informatie, een nalatenschap van Professor Huisman, is nu online beschikbaar, in de HbVar-database (hhtp://globin.bx.psu.edu/hbvar).

HbVar (http://globin.bx.psu.edu/hbvar) is een loci-specifieke database (LSDB) ontwikkeld in 2001 door een academische samenwerking van meerdere centra om tijdige informatie te bieden over de genomische sequentieveranderingen die leiden tot hemoglobinevarianten en alle typen thalassemie en hemoglobinopathieën.

HbVar (http://globin.cse.psu.edu/globin/hbvar/) is een relationele database ontwikkeld door een academische samenwerking van meerdere centra om actuele en hoogwaardige informatie te bieden over de genomische sequentieveranderingen die leiden tot hemoglobinevarianten en alle typen thalassemie en hemoglobinopathieën.

HbVar (http://globin.bx.psu.edu/hbvar) is een van de oudste en meest gewaardeerde loci-specifieke databases, gelanceerd in 2001 door een academische samenwerking van meerdere centra om tijdige informatie te bieden over de genomische veranderingen die leiden tot hemoglobinevarianten en alle typen thalassemie en hemoglobinopathieën.

HbVar-database van menselijke hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties: update 2007.

Updates van de HbVar-database van menselijke hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties.

Verbeteringen in de HbVar-database van menselijke hemoglobinevarianten en thalassemie-mutaties voor populatie- en sequentievariatiestudies.


Kan DMSO als additief de resultaten van proteomische analyses verbeteren?

Answer: De kwantitatieve precisies verbeterden aanzienlijk wanneer DMSO (dimethylsulfoxide) werd toegevoegd aan de matrixoplossing. Het toevoegen van een organisch oplosmiddel zoals acetonitril of acetonitril-DMSO aan de 80% mierenzuurinjectieoplossing veroorzaakte een verdere retentie-selectiviteit, en toenemende niveaus van organische oplosmiddelen verminderden de retentie op de kolom. Lage percentages dimethylsulfoxide (DMSO) in vloeistofchromatografie-oplosmiddelen leiden tot een sterke versterking van de electrospray-ionisatie van peptiden, wat de gevoeligheid van eiwitidentificatie in bottom-up proteomica tot wel tien keer verbetert.

Het toevoegen van een organisch oplosmiddel zoals acetonitril of acetonitril-DMSO aan de 80% mierenzuurinjectieoplossing veroorzaakte een verdere retentie-selectiviteit, en toenemende niveaus van organische oplosmiddelen verminderden de retentie op de kolom.

We rapporteren dat lage percentages dimethylsulfoxide (DMSO) in vloeistofchromatografie-oplosmiddelen leiden tot een sterke versterking van de electrospray-ionisatie van peptiden, wat de gevoeligheid van eiwitidentificatie in bottom-up proteomica tot wel tien keer verbetert.

We ontdekten dat de kwantitatieve precisies aanzienlijk verbeterden wanneer DMSO (dimethylsulfoxide) werd toegevoegd aan de matrixoplossing.


De antilichamen MK-3475 en CT-011 hebben veelbelovende resultaten getoond bij de behandeling van maligniteiten. Op welk eiwit richten zij zich?

Answer: Modulatie van het immuunsysteem door het richten op co-inhiberende en co-stimulerende receptoren is een veelbelovende nieuwe benadering van immunotherapie voor kanker geworden. DOEL: CT-011 is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam dat de immuunrespons moduleert door interactie met PD-1, een eiwit behorend tot de B7-receptorfamilie aanwezig op lymfocyten. De doelstellingen van deze fase I-studie waren het beoordelen van dosisbegrenzende toxiciteiten, het bepalen van de maximaal getolereerde dosis en het bestuderen van de farmacokinetiek van CT-011, eenmaal toegediend aan patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten. We hebben een kankervaccin ontwikkeld waarbij autoloog tumorweefsel wordt gefuseerd met dendritische cellen, wat resulteert in de presentatie van tumoreiwitten in de context van DC-gemedieerde costimulatie. De mediane t1/2 van CT-011 varieerde van 217 tot 410 uur. De PD1/PDL1-route is een belangrijk element dat bijdraagt aan tumor-gemedieerde immuunsuppressie. De recente goedkeuring van het CTLA-4-blokkerende antilichaam ipilimumab voor de behandeling van melanoom was een mijlpaal, die een nieuw tijdperk in het veld van immunotherapie inluidde. T-cel expressie van geprogrammeerde dood receptor-1 (PD-1) reguleert de immuunrespons tegen maligniteit naar beneden door interactie met bijbehorende liganden (bijv. PD-L1) op tumorcellen; echter is er weinig bekend over PD-1 en natuurlijke killercellen (NK-cellen).

we constateren dat het gebruik van een anti-PD-1 antilichaam (CT-011)

PD-1 blokkade door CT-011, een anti-PD-1 antilichaam,

Aanwezigheid van CT-011, een anti-PD1 antilichaam,

CT-011, een nieuw monoklonaal anti-PD-1 antilichaam

CT-011, een gehumaniseerd antilichaam dat interactie aangaat met PD-1,


Welke zijn de verschillende eiwitten/isoformen gecodeerd door het ASPH (aspartaat beta-hydroxylase) gen bij mensen?

Answer: Alternatieve splicing van de locus AbetaH-J-J (aspartyl-beta-hydroxylase) genereert drie functioneel verschillende eiwitten: een enzym, AbetaH (aspartyl-beta-hydroxylase), een structureel eiwit van het sarcoplasmatisch reticulum membraan (junctin), en een integraal membraan calcium-bindend eiwit (junctate). Aspartyl (asparaginyl)-beta-hydroxylase (AAH) heeft ook twee gerelateerde transcripties, Humbug en Junctin, die katalytische domeinen missen. Het kleinste BAH-gerelateerde transcript (2.789 basenparen) gebruikt een alternatieve 3' terminal exon, wat resulteert in een eiwit zonder katalytisch domein. Evolutionaire conservatie van deze niet-katalytische isoform van BAH (humbug) is aangetoond in muis, mens en Drosophila. Een menselijke junctin isoform (isoform 1, 225 aa) werd ook geïdentificeerd en gekarakteriseerd. Isoform 1 heeft een insertie van 15 aminozuren op aminozuurresidu 55 van de menselijke junctin.

De enkele genomische locus, AbetaH-J-J, codeert drie functioneel verschillende eiwitten aspartyl beta-hydroxylase, junctin en junctate door alternatieve splicing.

De menselijke AbetaH-J-J locus is een genomische sequentie die drie functioneel verschillende eiwitten genereert, het enzym aspartyl-beta-hydroxylase (AbetaH), het structurele eiwit van het sarcoplasmatisch reticulum junctin, en het membraan-gebonden calcium-bindend eiwit junctate.

Aspartyl (asparaginyl)-beta-hydroxylase (AAH) hydroxyleert Asp en Asn residuen binnen EGF-achtige domeinen van Notch en Jagged, die celmotiliteit en differentiatie mediëren. Deze studie onderzoekt de expressie, regulatie en functie van AAH, en zijn gerelateerde transcripties, Humbug en Junctin, die katalytische domeinen missen, met gebruik van SH-Sy5y neuroblastoomcellen.

Alternatieve splicing van de locus AbetaH-J-J genereert drie functioneel verschillende eiwitten: een enzym, AbetaH (aspartyl-beta-hydroxylase), een structureel eiwit van het sarcoplasmatisch reticulum membraan (junctin), en een integraal membraan calcium-bindend eiwit (junctate).

Junctate is een nieuw geïdentificeerd integraal ER/SR membraan calcium-bindend eiwit, dat een alternatieve splicing vorm is van hetzelfde gen dat aspartyl beta-hydroxylase en junctin genereert.

Screening van een muizenhart cDNA-bibliotheek met behulp van canine junctin cDNA als probe leverde drie volledige muizenhart cDNAs op. Eén van de cDNAs is homolog aan de eerder gerapporteerde menselijke junctate.

Screening van een cDNA-bibliotheek van menselijk skelet- en hartspier met een cDNA-probe afgeleid van junctin leidde tot isolatie van twee groepen cDNA-klonen. De eerste groep vertoonde een afgeleide aminozuursequentie die 84% identiek is aan die van hondshart junctin, terwijl de tweede groep een enkele open leesraam had dat een polypeptide codeerde met een voorspelde massa van 33 kDa, waarvan de eerste 78 NH(2)-terminale residuen identiek zijn aan junctin terwijl het COOH-terminale domein identiek is aan aspartyl beta-hydroxylase, een lid van de alpha-ketoglutaraat-afhankelijke dioxygenase familie. We noemden deze laatste aminozuursequentie junctate.

Onze studie toont aan dat alternatieve splicing van hetzelfde gen de volgende functioneel verschillende eiwitten genereert: een enzym (aspartyl beta-hydroxylase), een structureel eiwit van SR (junctin), en een membraan-gebonden calcium-bindend eiwit (junctate).

Junctin is een calsequestrine-bindend eiwit gedetecteerd in het junctionele sarcoplasmatisch reticulum van gestreepte spieren. In de huidige studie is het menselijke hart junctin cDNA gekloond door screening van een menselijke hart cDNA-bibliotheek en RT-PCR, en is de cDNA-sequentie bepaald. De afgeleide aminozuursequentie van menselijke junctin (210 aa) heeft 84% sequentie-identiteit met die van eerder geïdentificeerde canine junctin. Een menselijke junctin isoform (isoform 1, 225 aa) werd ook geïdentificeerd en gekarakteriseerd. Isoform 1 heeft een insertie van 15 aminozuren op aminozuurresidu 55 van de menselijke junctin. Northern blot analyse toonde aan dat de menselijke junctin aanwezig was in zowel hart- als skeletspieren, en de grootte van de transcripties was ongeveer 3,0 en 4,2 kb. Aminozuurresiduen 6-78 van menselijke junctin en 35-107 van menselijke aspartyl beta-hydroxylase (hAspH) overlappen perfect.

Het muizen aspartyl beta-hydroxylase gen (Asph, BAH) is gekloond en gekarakteriseerd. Het muizen BAH gen beslaat 200 kilobaseparen genomisch DNA en bevat 24 exons. Van de drie belangrijkste BAH-gerelateerde transcripties coderen de twee grootste (6.629 en 4.419 basenparen) het volledige eiwit en verschillen alleen in het gebruik van alternatieve polyadenyleringssignalen. Het kleinste BAH-gerelateerde transcript (2.789 basenparen) gebruikt een alternatieve 3' terminal exon, wat resulteert in een eiwit zonder katalytisch domein. Evolutionaire conservatie van deze niet-katalytische isoform van BAH (humbug) is aangetoond in muis, mens en Drosophila.

Meerdere niveaus van controle van de expressie van de menselijke A beta H-J-J locus die aspartyl-beta-hydroxylase, junctin en junctate codeert.


Noem processen die onder controle staan van het YAP-eiwit.

Answer: Yes-associated protein (YAP), een transcriptie co-activator, is de belangrijkste downstream effector van het Hippo-pad, dat een cruciale rol speelt in de controle van orgaangrootte, celproliferatie, kankerontwikkeling, weefselhomeostase en differentiatie.

waarin YAP de celproliferatie lijkt te reguleren

YAP- en TAZ-oncoproteïnen verlenen maligniteit en medicijnresistentie aan verschillende kankertypen.

Yes-associated protein (YAP), een transcriptie co-activator, is de belangrijkste downstream effector van het Hippo-pad, dat een cruciale rol speelt in de controle van orgaangrootte en kankerontwikkeling

YAP (Yes-associated protein) en TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif) zijn belangrijke downstream effectors van het Hippo-pad dat weefselhomeostase, orgaangrootte en kankerontwikkeling beïnvloedt.

Het Hippo-signaleringspad convergeert op YAP om groei, differentiatie en regeneratie te reguleren.

Yes-associated protein (YAP) en transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ) zijn de doelwitten en terminale effectors: remming van het pad bevordert de translocatie van YAP/TAZ naar de kern, waar ze interageren met transcriptiefactoren van het TEAD-type (transcriptional enhancer associate domain) en de expressie van doelgenen co-activeren, wat celproliferatie bevordert.

Intracellulaire moleculen Yap, Akt, mTOR en Erk zijn leden van signaalpaden die de proliferatie van tumorcellen reguleren.


Tot welke familie behoren mDia-eiwitten?

Answer: mDia-eiwitten behoren tot de formin-familie.

mDia-eiwitten zijn leden van de formin-familie van actine-nucleërende eiwitten die lineaire actinefilamenten polymeriseren.

mDia1, een lineaire actine-nucleator van de formin-familie

de zoogdierlijke Diaphanous-leden van de formin-familie van eiwitten (mDia) zijn twee belangrijke spelers bij de vorming van filopodia en neurieten.

mDia-eiwitten zijn zoogdierlijke homologen van Drosophila diaphanous en behoren tot de formin-familie eiwitten die actine-nucleatie en polymerisatie katalyseren.

interageert met het formin-eiwit mDia1 (DIAPH1).

Formin-familie eiwitten vormen in de actieve staat actine-gebaseerde structuren zoals stressvezels. Hun activeringsmechanismen zijn echter grotendeels onbekend, behalve dat mDia en zijn nauw verwante formins geactiveerd kunnen worden door directe binding van de kleine GTPase Rho of Cdc42.

Muizen Diaphanous-gerelateerde formins (mDias) zijn leden van de formin-eiwitfamilie die actinepolymerisatie nucleëren en vervolgens filamentair actine (F-actine) verlengen door monomeertoename aan snelgroeiende barbed ends.

Diaphanous-gerelateerde formins (DRFs) zijn onderdeel van de formin-eiwitfamilie die morfogenese, embryonale differentiatie, cytokinese en celpolariteit regelen.

Diaphanous-gerelateerde formins (DRFs) zijn cytoskelet-hervormende eiwitten die specifieke upstream GTPase-signalen mediëren om cellulaire processen zoals cytokinese, celpolariteit en organelmotiliteit te reguleren.


Is nucleosoomverwijdering ATP-afhankelijk?

Answer: Ja, nucleosoomverwijdering en chromatineherstructurering zijn afhankelijk van ATP

ATP-afhankelijke chromatineherstructurering en nucleosoom-arme 'barrières' werken samen om de kinetiek van nucleosoomorganisatie te bepalen

ATP-afhankelijke nucleosoomherstructureringsfactoren geven chromatine structurele flexibiliteit door de assemblage of verstoring van nucleosomen en de uitwisseling van histonvarianten te bevorderen.

herstructurering vindt plaats op een ATP-onafhankelijke manier. Binding van distamycine aan het linker- en nucleosomale DNA leidt tot verwijdering van het linkerhiston en de vorming van een populatie van excentrische nucleosomen.

wat histonafzetting op DNA bevordert, en een nieuwe activiteit, die nucleosoomverwijdering voorkomt maar niet de herstructurering die wordt gemedieerd door het ATP-afhankelijke RSC-complex

ATP-afhankelijk chromatineherstructurerend complex SWI/SNF reguleert transcriptie en is betrokken bij promoter-nucleosoomverwijdering

ATP-afhankelijke nucleosoomherstructureringsenzym betrokken bij transcriptie, replicatie en de DNA-schade respons

Iec1-Ino80 complex bevordert transcriptie door nucleosoomverwijdering

Ino80-complex van schizosacharomyces medieert ATP-afhankelijke nucleosoomherstructurering in vitro

heropbouw van nucleosoomafbraak met behulp van de ATP-afhankelijke chromatineherstructurering Rsc en Vps75 toonde aan dat deze eiwitten kunnen samenwerken om H2A/H2B-dimeren uit nucleosomen te verwijderen.

ATP-afhankelijke chromatineherstructureringscomplexen, zoals RSC, kunnen nucleosomen verplaatsen, verwijderen of herstructureren

ATP-afhankelijke chromatineherstructureringscomplexen spelen een cruciale rol in chromatinedynamiek

activiteit van SWI/SNF voor histonverwijdering in trans vanaf genpromoters.


Is TREM2 geassocieerd met de ziekte van Alzheimer bij mensen?

Answer: TREM2-varianten zijn gevonden die geassocieerd zijn met zowel vroege als late aanvang van de ziekte van Alzheimer.

Genetische tekorten en functieverlies van de triggering receptor expressed in myeloid cells 2 (TREM2; gecodeerd op chr6p21.1), een transmembraan stimulerende receptor van de immunoglobuline/lectine-achtige gen superfamilie, zijn geassocieerd met tekorten in fagocytose en het aangeboren immuunsysteem bij de ziekte van Alzheimer.

mogelijke betrokkenheid van TREM2 bij de pathogenese van AD.

TREM2 is geassocieerd met het risico op de ziekte van Alzheimer in de Spaanse populatie.

Twee recente studies hebben de associatie gerapporteerd van rs75932628-T in het TREM2-gen met het risico op de ziekte van Alzheimer (AD).

Wij rapporteren de eerste positieve replicatiestudie in een Spaanse populatie en bevestigen dat TREM2 rs75932628-T geassocieerd is met het risico op AD.

(TREM2) is recentelijk geïdentificeerd als een zeldzame risicofactor voor late aanvang van de ziekte van Alzheimer (AD).

In deze studie onderzochten we de associatie tussen TREM2 exon 2-varianten en vroege aanvang van AD in een steekproef van Kaukasische proefpersonen van Franse afkomst, inclusief 726 patiënten met een aanvangsleeftijd ≤65 jaar en 783 controles.

We vonden significant meer varianten in exon 2 van TREM2 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer dan bij controles in de ontdekkingsset

De meest voorkomende geassocieerde variant, rs75932628 (coderend voor R47H), toonde een zeer significante associatie met de ziekte van Alzheimer (P<0,001).

Onze bevindingen impliceren sterk de variant TREM2 in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer. Gezien de gerapporteerde anti-inflammatoire rol van TREM2 in de hersenen, kan de R47H-substitutie leiden tot een verhoogde aanleg voor de ziekte van Alzheimer

Recente studies hebben een zeldzame functionele variant (R47H) in het triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM) 2-gen, dat het TREM2-eiwit codeert, aangetoond die de vatbaarheid voor late aanvang van de ziekte van Alzheimer (AD) verhoogt, met een odds ratio vergelijkbaar met die van het apolipoproteïne E ε4-allel.

De rs75932628-T-variant van het gen dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) codeert, is recentelijk geïdentificeerd als een zeldzame risicofactor voor late aanvang van de ziekte van Alzheimer (AD).

ACHTERGROND: Homozygote verlies-van-functie mutaties in TREM2, dat het triggering receptor expressed on myeloid cells 2-eiwit codeert, zijn eerder geassocieerd met een autosomaal recessieve vorm van vroege dementie.

CONCLUSIES: Heterozygote zeldzame varianten in TREM2 zijn geassocieerd met een significante toename van het risico op de ziekte van Alzheimer.

RESULTATEN: Een zeldzame missense mutatie (rs75932628-T) in het gen dat de triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) codeert, waarvan voorspeld werd dat deze zou resulteren in een R47H-substitutie, bleek een significant risico op de ziekte van Alzheimer te geven in IJsland (odds ratio, 2,92; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 2,09 tot 4,09; P=3,42×10(-10)).


Wat is de meest gebruikte maat voor verschillen tussen dinucleotide relatieve abundantie "genomische handtekeningen"

Answer: Het concept van een genomische handtekening werd geïntroduceerd met de observatie van soort-specifieke Dinucleotide Relative Abundance Profiles (DRAPs). De set van dinucleotide odds ratio's of 'algemeen ontwerp' is een opmerkelijk stabiele eigenschap van het DNA van een organisme, en kan worden gebruikt om sequenties van verschillende organismen te onderscheiden. Het gemiddelde absolute verschil in dinucleotide relatieve abundantie wordt delta-afstand genoemd. Delta-afstand is de meest gebruikte maat voor verschillen tussen "genomische handtekeningen". Delta-afstanden tussen verschillende genomische sequenties binnen dezelfde soort zijn laag, en zijn over het algemeen kleiner dan de delta-afstanden tussen soorten.

Het gemiddelde absolute verschil in dinucleotide relatieve abundantie, delta-afstand genoemd, wordt vaak gebruikt om verschillen in dinucleotide samenstelling, of 'genomische handtekening', te meten.

Het concept van een genomische handtekening werd geïntroduceerd met de observatie van soort-specifieke Dinucleotide Relative Abundance Profiles (DRAPs)

Het dinucleotide relatieve abundantieprofiel kan worden beschouwd als een genomische handtekening omdat, ondanks diversiteit tussen soorten, het weinig varieert tussen vensters van 50 kilobase of langer op een gegeven genoom.

Het profiel wordt berekend uit de base step "odds ratio's" die dinucleotide frequenties vergelijken met die verwacht onder de aanname van stochastisch evenwicht (grondig schudden).

De genomische handtekeningen (dinucleotide relatieve abundantie waarden)

De set van dinucleotide biases vormt een 'genomische handtekening' die sequenties van verschillende organismen kan onderscheiden.

De set van dinucleotide odds ratio (relatieve abundantie) waarden vormt een handtekening van elk DNA-genoom, die sequenties van verschillende organismen kan onderscheiden.

Genomische homogeniteit wordt onderzocht voor een brede basis van DNA-sequenties in termen van dinucleotide relatieve abundantie-afstanden (afgekort delta-afstanden)

Delta-afstanden tussen verschillende genomische sequenties binnen dezelfde soort zijn laag, slechts ongeveer 2 of 3 keer de afstand gevonden in willekeurig DNA, en zijn over het algemeen kleiner dan de delta-afstanden tussen soorten

De set van dinucleotide odds ratio's of 'algemeen ontwerp' is een opmerkelijk stabiele eigenschap van het DNA van een organisme

Het gemiddelde absolute verschil in dinucleotide relatieve abundantie, delta-afstand genoemd, wordt vaak gebruikt om verschillen in dinucleotide samenstelling, of 'genomische handtekening', te meten tussen bacteriële chromosomen en plasmiden.

De correlatie tussen de genomische handtekening en DNA-DNA hybridisatie waarden was hoog en taxa die minder dan 30% DNA-DNA binding vertoonden, zullen over het algemeen geen dinucleotide relatieve abundantie dissimilariteit (delta*) waarden onder 40 hebben.

Eerder werd het concept van een genomische handtekening geïntroduceerd met de observatie van soort-specifieke Dinucleotide Relative Abundance Profiles (DRAPs); dinucleotiden werden geïdentificeerd als de subsequenties met de grootste bias in representatie in de meerderheid van genomen.

Vergelijkingen binnen en tussen soortmonsters zijn gebaseerd op het profiel van dinucleotide relatieve abundantie waarden (Het profiel is rho*XY = f*XY/f*Xf*Y voor alle XY, waarbij f*X de frequentie van het nucleotide X aanduidt en f*XY de frequentie van het dinucleotide XY, beide berekend uit de sequentie samengevoegd met zijn omgekeerde complement).

Het gemiddelde absolute verschil in dinucleotide relatieve abundantie, delta-afstand genoemd, wordt vaak gebruikt om verschillen in dinucleotide samenstelling, of genomische handtekening, te meten tussen bacteriële chromosomen en plasmiden.

We tonen aan dat de Mahalanobis-afstand beter is dan de delta-afstand bij het meten van verschillen in genomische handtekeningen tussen plasmiden en chromosomen van potentiële gastheren.


Noem een methode voor verrijking van arginine-gemethyleerde peptiden.

Answer: Immunoaffiniteitszuivering met behulp van specifieke antilichamen is gebruikt om verrijking van gemethyleerde peptiden uit te voeren.

Om eiwitmethylatie beter te bestuderen, hebben we zeer specifieke antilichamen ontwikkeld tegen monomethyl arginine; asymmetrisch dimethyl arginine; en monomethyl, dimethyl en trimethyl lysine motieven. Deze antilichamen werden gebruikt om immunoaffiniteitszuivering van methylpeptiden uit te voeren, gevolgd door LC-MS/MS-analyse om arginine- en lysinemethylatiesites in verschillende modelstudies te identificeren en kwantificeren.


Waarom gebruiken we "N-terminale proteomica"?

Answer: N-terminale proteomica maakt de systematische identificatie van protease/peptidase splitsingsgebeurtenissen mogelijk, waarbij de specificiteit van substraatsplitsingen wordt onthuld.

ChaFRADIC is een krachtig en praktisch hulpmiddel voor protease- en peptidaseonderzoek,

systematische identificatie van proteasesplitsingsgebeurtenissen door kwantitatieve N-terminale proteomica,

waarbij de grootste set van eiwitproteasesubstraten ooit gerapporteerd werd geïdentificeerd en nieuwe inzichten werden verkregen in de verschillen in substraatspecificiteit van deze cathepsines.

nieuwe inzichten in de structuur-functierelatie van proteasetargets en hun validatie vanuit grootschalige benaderingen.

onthulde onbekende splitsingsspecificiteiten, niet-gekarakteriseerde uitgebreide specificiteitsprofielen en macromoleculaire bepalende factoren in substraatstoezicht die werden bevestigd door moleculaire modellering.


Lijst van omics-technologieën die deel uitmaken van systeembiologie.

Answer: Systeembiologie combineert verschillende omics-technologieën zoals genomica, transcriptomica, proteomica, metabolomica, epigenomica, glucomica, degradomica en fluxomica.

De toenemende rol van metabolomica in systeembiologie stimuleert de ontwikkeling van hulpmiddelen voor uitgebreide analyse van hoogresolutie NMR-spectrale datasets.

Proteomica-technologie, een belangrijk onderdeel van systeembiologie, heeft uitgebreide aandacht gekregen op het gebied van medische diagnose, medicijnontwikkeling en mechanismeonderzoek.

Metabolomica vult andere omics aan, zoals transcriptomica en proteomica, en aangezien het een 'downstream' resultaat is van genexpressie, wordt verandering in het metaboloom beschouwd als de beste weerspiegeling van de activiteiten van de cel op functioneel niveau.

Daarnaast bieden geïntegreerde toepassingen met genomica, transcriptomica en proteomica een beter begrip van globale systeembiologie.

Van proteomica naar geïntegreerde omics richting systeembiologie.

In de afgelopen jaren, in het post-genomische tijdperk, wordt steeds meer data gegenereerd door biologische high-throughput technologieën, zoals proteomica en transcriptomica.

Glycomica ontmoet genomica, epigenomica en andere high-throughput omics voor systeembiologie-studies.

De huidige state-of-the-art in high-throughput glycomica en de integratie ervan met genomica, epigenomica en lipidomica wordt in dit artikel besproken.

De resulterende lijsten van metabolieten en hun steady state concentraties in combinatie met transcriptomica kunnen worden gebruikt in systeembiologie-benaderingen.

Alle aspecten van systeembiologie (genomica, transcriptomica, proteomica, metabolomica, degradomica en fluxomica).

Recente ontwikkelingen in high-throughput methoden maken analyse van genoom, transcriptoom, proteoom en metaboloom op ongekende schaal mogelijk, wat bijdraagt aan de stortvloed aan experimentele data in talrijke openbare databases.


Rindopepimut is een analoog van welke groeifactor?

Answer: Rindopepimut is een analoog van EGFRvIII. Het wordt getest voor de behandeling van glioblastoma multiforme

Rindopepimut bestaat uit een 14-mer peptide dat de lengte beslaat van EGF-receptor variant III, een gemuteerde variant van de EGF-receptor die wordt gevonden bij ongeveer 30% van de primaire GBM, gekoppeld aan het dragerproteïne keyhole limpet hemocyanine.

Rindopepimut is een peptidevaccin dat EGFRvIII-specifieke humorale en cellulaire immuunresponsen opwekt.

Een peptidevaccin, rindopepimut (CDX-110, Celldex Therapeutics), is gericht tegen de nieuwe exon 1-8 verbinding die wordt geproduceerd door de EGFRvIII deletie, en het heeft een hoge werkzaamheid getoond in preklinische modellen.

Rindopepimut, een injecteerbaar 14-mer peptidevaccin tegen EGFRvIII voor de potentiële behandeling van glioblastoma multiforme.

Rindopepimut richt zich specifiek op een nieuw junctioneel epitoop van de EGFR deletie mutant EGFRvIII, een constitutief actieve receptor die wordt uitgedrukt bij ongeveer 60 tot 70% van de patiënten met GBM.


Welke genmutaties zijn verantwoordelijk voor geïsoleerde non-compaction cardiomyopathie?

Answer: De genmutaties die zijn aangetoond als oorzaken van geïsoleerde non-compaction cardiomyopathie zijn alpha-tropomyosine, alpha-tropomyosine, troponine T en desmoplakin

Een nieuwe alpha-tropomyosine-mutatie wordt geassocieerd met gedilateerde en non-compaction cardiomyopathie

We tonen aan dat een mutatie in TPM1 geassocieerd is met DCM en een dodelijke, vroeg optredende vorm van NCCM

Mutatie in MYH7B veroorzaakt een klassiek LVNC-phenotype

We rapporteren over twee prenatale echografie-diagnoses van linker ventrikel non-compaction cardiomyopathie (LVNC) geassocieerd met een mutatie in het cardiale β-myosine zware keten gen (MYH7)

Deze nieuwe homozygote truncerende mutatie in het isoform-1 specifieke gebied van het DSP C-terminus veroorzaakte het Carvajal-syndroom met ernstige vroeg optredende hartfalen met kenmerken van non-compaction cardiomyopathie

Ernstige familiale linker ventrikel non-compaction cardiomyopathie door een nieuwe troponine T (TNNT2) mutatie

We beschrijven een familie met LVNC door een nieuwe missense mutatie, pE96K, in het cardiale troponine T-gen

We beschrijven, in twee afzonderlijke autosomaal-dominante NCCM-families, de identificatie van mutaties in het sarcomerische cardiale beta-myosine zware keten gen (MYH7)

De moleculaire classificatie van cardiomyopathieën omvat een MYH7-geassocieerd spectrum van NCCM


Uit welk weefsel is de NCI-H520 cellijn afgeleid?

Answer:
Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) cellijn NCI-H520.
Plaveiselcelcarcinoom cellijn NCI-H520.

De nanostructuren richten zich met hoge affiniteit en specificiteit op de cellen via de specifieke interactie tussen de aptameer (een 45-base oligonucleotide) en de cel, en onderscheiden A549-cellen van andere soorten kankercellen (HeLa- en MCF-7-cellen) en subtypen van longkankercellen (NCI-H157, NCI-H520, NCI-H1299 en NCI-H446-cellen).

Functionele studies in A549 bronchioalveolair carcinoom en NCI-H520 plaveiselcelcarcinoomcellen toonden aan dat Msi1 verrijkt was in sferoïdeculturen van tumorcellen en in de CD133+ celpopulatie.

Overexpressie van het BHLHB3-gen remde de kolonieformatie van A549, NCI-H520 en NCI-H596 longkankercellen.

Cellulaire proliferatie werd geremd in niet-kleincellige longkanker (NSCLC) cellijnen NCI-H460, NCI-H520, NCI-H1299 en SK-MES-1 door overexpressie van CTGF.

Menselijke NCI-H520 kankercellen getransfecteerd met PDCD5 cDNA toonden een verminderde kolonie-vormende capaciteit.

In 4 longkankercelstammen werd het BNIP3L-eiwit niet gedetecteerd in A549, NCI-H460, NCI-H446, behalve in NCI-H520, waarin het eiwitexpressieniveau iets lager was dan in de onsterfelijke bronchiale epitheelcelstam HBE4-E6/E7.

We tonen aan dat CLN3 mRNA en eiwit overgeëxprimeerd zijn in glioblastoom (U-373G en T98g), neuroblastoom (IMR-32 en SK-N-MC), prostaat (Du145, PC-3 en LNCaP), ovarium (SK-OV-3, SW626 en PA-1), borst (BT-20, BT-549 en BT-474) en colon (SW1116, SW480 en HCT 116) kankercellijnen, maar niet in pancreas (CAPAN en As-PC-1) of long (A-549 en NCI-H520) kankercellijnen.

NSCLC cellijnen NCI-H520 en H460, die geen endogene Cyr61 hebben, vormden 60-90% minder kolonies nadat ze getransfecteerd waren met een Cyr61 cDNA-expressievektor dan cellen getransfecteerd met dezelfde hoeveelheid lege vector.

Belangrijk is dat de niet-kleincellige longcarcinomacellijnen ofwel lever-specifiek (niet-neuronaal) mRNA (cellijn A549) of voornamelijk het neuronale (cellijn NCI-H520) AADC-bericht tot expressie brachten.

Het antitumoreffect van CGP41251 (4'-N-benzoyl staurosporine), een selectieve proteïnekinase C (PKC) remmer, werd onderzocht op twee soorten menselijke niet-kleincellige longkankercellijnen (adenocarcinoom: A549 en plaveiselcelcarcinoom: NCI-H520).


Zijn mutaties in de Polycomb-groep gevonden bij menselijke ziekten?

Answer:
Ja, verschillende leden van de Polycomb-familie zijn gemuteerd gevonden bij ziekten zoals primaire microcefalie, niet-syndromische schisis van de lip en verschillende kankers (inclusief hematopoëtische maligniteiten, slokdarmcarcinoom, hoofd- en halskanker of prostaatkanker).

Exact antwoord:
Ja

We identificeren een nieuwe mutatie in PHC1, een menselijke ortholoog van het Drosophila polyhomeotic lid van de polycomb-groep (PcG), die de PHC1-eiwitexpressie significant verlaagt, het Geminin-eiwitniveau verhoogt en de capaciteit om histon H2A te ubiquitineren in patiëntencellen sterk uitschakelt.

In klinische monsters van hoofd- en halskanker vonden we dat co-amplificatie van BMI1 en AURKA correleerde met een slechtere prognose.

Mutaties in EZH2, RUNX1, TP53 en ASXL1 waren geassocieerd met een kortere algehele overleving, onafhankelijk van de LR-PSS.

In deze studie tonen we de hoge frequentie van spontane γδ T-cel leukemie (T-ALL) bij muizen met biallelische deletie van enhancer of zeste homolog 2 (Ezh2).

Vervolgens onthulde de analyse van deletieprofielen van andere PRC2-leden frequente verliezen van genen zoals EZH2, AEBP2 en SUZ12; echter waren de deleties die deze genen troffen groot. We identificeerden ook twee patiënten met homozygote verliezen van JARID2 en AEBP2. We observeerden frequente co-deletie van AEBP2 en ETV6, en op vergelijkbare wijze SUZ12 en NF1.

In totaal werden 25 verschillende EZH2-mutaties gedetecteerd bij 5,9% van PMF, 1,2% van PPV-MF en 9,4% van PET-MF patiënten; de meeste waren exonic heterozygote missense veranderingen.

In het huidige onderzoek hebben we ons gericht op de kandidaatregio in 6p23, een regio die in verschillende onderzoeken in verband is gebracht met CL/P, in een poging het gevoeligheidsgen voorlopig OFC1 genoemd te vinden. Genexpressie-experimenten in muizeneembryo's van positionele kandidaatgenen toonden aan dat JARID2 hoog en specifiek werd uitgedrukt in epitheelcellen in samensmeltende palatale plooien.

Hoge expressie van EZH2 en amplificatie van EZH2 werden respectievelijk gevonden in 54,1% en 12,0% van ESCC's.

We observeerden ook dat HOXA9-niveaus significant omgekeerd correleerden met overleving en dat BMI-1 overgeëxprimeerd was in gevallen met 11q23-herordelingen, wat suggereert dat onderdrukking van p19(ARF) betrokken kan zijn bij MLL-geassocieerde leukemie.

We tonen aan dat in meerdere experimentele modellen van metastatische prostaatkanker zowel BMI1 als Ezh2-genen worden geamplificeerd en dat genamplificatie geassocieerd is met verhoogde expressie van overeenkomstige mRNA's en eiwitten.

De amplificatie van het EZH2-gen was significant (P < 0,05) geassocieerd met verhoogde EZH2-eiwitexpressie.

De derde tumor vertoonde een t(6p;10q;10p) als enige karyotypische afwijking, leidend tot de fusie van PHF1 met een andere partner, het enhancer of polycomb (EPC1) gen van 10p11; EPC1 is tot nu toe niet geassocieerd met neoplasie.


Beschrijf het werkingsmechanisme van drisapersen

Answer: Drisapersen is een 2'-O-methyl-fosforothioaat oligonucleotide ontworpen om exon 51 in dystrofine pre-mRNA over te slaan om het leesraam van het mRNA te herstellen. Het heeft potentie voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie.

Drisapersen is een 2'-O-methyl-fosforothioaat oligonucleotide ontworpen om exon 51 in dystrofine pre-mRNA over te slaan om het leesraam van het mRNA te herstellen.

ONGETEKEND: Chronische toediening van drisapersen, een 2'-OMe fosforothioaat antisense oligonucleotide (AON) aan muizen en apen resulteerde in renale tubulaire accumulatie, met secundaire tubulaire degeneratie.

Momenteel zijn de meest veelbelovende potentiële geneesmiddelen de exon-skipping middelen eteplirsen en drisapersen.

Snel vooruit 25 jaar, en twee fase 2b/3 onderzoeken zijn uitgevoerd met middelen ontworpen om de novo dystrofineproductie in de spieren van DMD-patiënten te induceren; ataluren (stopcodon doorlezing) met 174 patiënten, en drisapersen (exon skipping) met 186 patiënten


Is microRNA (miRNA) 29 betrokken bij post-ischemische cardiale remodeling?

Answer: miRNA 29 is betrokken bij post-ischemische myocardiale remodeling, met name in de peri-infarctzone. miRNA 29 veroorzaakt apoptose en versterkt de fibrotische respons.

Myocardiale ischemie/reperfusie (I/R)-geïnduceerde remodeling omvat over het algemeen celdood (necrose en apoptose), myocytenhypertrofie, angiogenese, cardiale fibrose en myocardiale disfunctie.

Daarnaast lijken miR-21, -24, -133, -210, -494 en -499 myocyten te beschermen tegen I/R-geïnduceerde apoptose, terwijl miR-1, -29, -199a en -320 apoptose bevorderen.

Myocardiale fibrose kan worden gereguleerd door de miR-29 familie.

Studies met verschillende in vivo, ex vivo en in vitro modellen hebben een mogelijke betrokkenheid gesuggereerd van miR-1, miR-21, miR-29, miR-92a, miR-133, miR-199a en miR-320 bij ischemie-reperfusie letsel en/of remodeling na myocardinfarct.

Onder de door MI gereguleerde miRNA's zijn leden van de miR-29 familie, die down-gereguleerd zijn in het gebied van het hart grenzend aan het infarct. De miR-29 familie richt zich op een reeks mRNA's die coderen voor eiwitten betrokken bij fibrose, waaronder meerdere collagens, fibrillines en elastine. Daarom zou down-regulatie van miR-29 naar verwachting de expressie van deze mRNA's dereguleren en de fibrotische respons versterken. Inderdaad, down-regulatie van miR-29 met anti-miRs in vitro en in vivo induceert de expressie van collagens, terwijl overexpressie van miR-29 in fibroblasten de collageenexpressie vermindert. We concluderen dat miR-29 fungeert als een regulator van cardiale fibrose en een potentieel therapeutisch doelwit vertegenwoordigt voor weefselfibrose in het algemeen.


Wat is de incidentie van het Edwards-syndroom in de Europese bevolking?

Answer: Tussen 0,125 en 39 per 1000 levendgeborenen. Hoogstwaarschijnlijk 1:5000 van de levendgeborenen.

Edwards-syndroom (trisomie 18) komt voor bij 1:8000 levendgeborenen en is nauw gerelateerd aan de leeftijd van de moeder

De gemiddelde incidentie was 390,06 (449,08 bij jongens en 327,93 bij meisjes) per 10.000 levendgeborenen

De incidentie van het Edwards-syndroom is 1:5000 van de levendgeborenen

De OR voor het Patau-syndroom was 1,10 (95% CI 0,83 tot 1,45); voor het Edwards-syndroom 1,15 (0,96 tot 1,38); voor het Klinefelter-syndroom 1,35 (1,02 tot 1,79); en voor het XYY-syndroom 1,99 (0,75 tot 5,26)

De prevalentie bij levendgeborenen zonder prenatale screening en selectieve beëindiging in Engeland en Wales van 1997 tot 2004 was 1,4 (95% CI: 1,2-1,6) per 10.000 geboorten voor trisomie 13 en 2,3 (95% CI: 2,1-2,5) voor trisomie 18

Tijdens de bestudeerde periode werden de volgende totale aantallen, gemiddelde relatieve incidenties (per 10.000 levendgeborenen, tussen haakjes) en gemiddelde efficiëntie van prenatale diagnostiek (in %) gevonden bij de volgende chromosomale syndromen: Downsyndroom 2.244 (16,58) en 63,37%, Edwards-syndroom 521 (3,85) en 79,93%, Patau-syndroom 201 (1,49) en 68,87%, Turnersyndroom 380 (2,81) en 79,89%, 47,XXX-syndroom 61 (0,45) en 59,74%, Klinefelter-syndroom 163 (1,20) en 73,65% en 47,XYY-syndroom 22 (0,16) en 54,76%

Er was bewijs voor ruimte-tijd clustering bij het Downsyndroom (vaste drempel voor nabijheid in ruimte: P = 0,01, NN-drempel: P = 0,02), maar weinig of geen clustering voor het Patau- (P = 0,57, P = 0,19) of Edwards-syndroom (P = 0,37, P = 0,06).

Van de 49.806 zwangere vrouwen tussen 15 en 23 weken zwangerschapsduur die prenatale serum screening ondergingen met een afkapwaarde (een risico van 1:270 voor Down en 1:100 voor Edwards-syndroom), waren 2.116 (4,2%) en 196 (0,4%) respectievelijk screen-positief voor Downsyndroom en Edwards-syndroom.

26.803 van de 27.313 vrouwen (98%) werden gescreend. Het gemiddelde was 25,1 jaar, en 1,7% van hen was ouder dan 35. Serum screening toonde aan dat 1.244 (5%) positief waren voor Downsyndroom en 105 (0,4%) positief voor Edwards-syndroom.

235 zwangerschappen van vrouwen die bevielen in eenheid in de North West Thames-regio gedurende een periode van twee jaar (1990-91) waarvan baby's of foetussen waren gediagnosticeerd met Down-, Edwards- of Patau-syndroom. RESULTATEN: 33% van Downsyndroom, 68% van Edwards-syndroom en 52% van Patau-syndroom werden prenataal (voor 28 weken) gediagnosticeerd in de regio zonder gebruik van serum screening.


Is exonuclease Xrn1 een component van de P-bodies?

Answer: In eukaryote cellen wordt XRN1 vaak aangetroffen in deeltjes die bekend staan als verwerkingslichamen (P-bodies) samen met andere eiwitten die betrokken zijn bij de 5' → 3' afbraakroute, zoals DCP2 en de helicase DHH1 (Me31B). In gist- en humane weefselkweekcellen is aangetoond dat Xrn1 een component is van P-bodies (verwerkingslichamen), dynamische cytoplasmatische korrels waar RNA-afbraak kan plaatsvinden. Veel P-body componenten, waaronder LSM1, GW182, DDX3, DDX6 en XRN1, maar niet anderen zoals DCP1a en EDC4, worden gerekruteerd naar de virale replicatieplaatsen, zoals blijkt uit hun colocalisatie in het perinucleaire gebied met viraal NS3.

PB's zijn geassocieerd met mRNA-afbraak en bevatten de decapping-enzymen DCP1/2, de 5' naar 3' exonuclease Xrn1, de Lsm-eiwitten (1-7) en de scaffolding-eiwitten hedls/GE-1 en GW182. Zowel SG's als PB's bevatten mRNA, eIF4E, microRNA's en argonaute-eiwitten, en diverse regulatoren van mRNA-stabiliteit en translatie (TTP, RCK/p54 en CPEB).

Een alternatieve route van mRNA-afbraak vindt plaats in verwerkingslichamen, cytoplasmatische focussen die decapping-enzymen, de 5'-3' exonuclease Xrn1 en het Lsm1-7 heptameer bevatten.

In eukaryote cellen vereist de afbraak van bulk-mRNA in de 5' naar 3' richting de opeenvolgende werking van het decapping-complex (bestaande uit DCP1 en DCP2) en de 5' naar 3' exonuclease XRN1. Deze enzymen worden gevonden in discrete cytoplasmatische focussen die bekend staan als P-bodies of GW-bodies (vanwege de accumulatie van het GW182-antigeen).

Verschillende eiwitten die mRNA-decapping door het Dcp1:Dcp2-complex stimuleren, colocaliseren met Dcp1 en Dcp2, samen met Xrn1, een 5'-naar-3' exonuclease, naar structuren in het cytoplasma die processing bodies worden genoemd.

We identificeerden de Pab 1801 cytoplasmatische puncta als P Bodies (PB's), die betrokken zijn bij mRNA-regulatie. We vonden dat in verschillende cellijnen, waaronder U2OS, WI38, SK-N-SH en HCT116, de Pab 1801 puncta strikt colocaliseren met PB's die geïdentificeerd zijn met specifieke antilichamen tegen de PB-componenten Hedls, Dcp1a, Xrn1 of Rck/p54.

Het tweede type korrels, piP-bodies, bevat de MIWI2-TDRD9-MAEL module van de piRNA-route en kenmerkende componenten van P-bodies, GW182, DCP1a, DDX6/p54 en XRN1-eiwitten.

In gist- en humane weefselkweekcellen is aangetoond dat Xrn1 een component is van P-bodies (verwerkingslichamen), dynamische cytoplasmatische korrels waar RNA-afbraak kan plaatsvinden.

Hier tonen we aan dat staufen- en FMRP-bevattende RNP's in Drosophila-neuronen eiwitten bevatten die ook aanwezig zijn in somatische "P bodies", inclusief de RNA-afbrekende enzymen Dcp1p en Xrn1p/Pacman en cruciale componenten van miRNA (argonaute), NMD (Upf1p) en algemene translatie-repressie (Dhh1p/Me31B) routes.

In eukaryote cellen wordt XRN1 vaak aangetroffen in deeltjes die bekend staan als verwerkingslichamen (P bodies) samen met andere eiwitten die betrokken zijn bij de 5' → 3' afbraakroute, zoals DCP2 en de helicase DHH1 (Me31B).

P-body componenten LSM1, GW182, DDX3, DDX6 en XRN1 worden gerekruteerd naar WNV-replicatieplaatsen en reguleren virale replicatie positief.

De kerncomponenten van P-bodies, inclusief het decapping-machinerie (Dcp2 en Dhh1), 5'-3' exoribonuclease (Kem1/Xrn1) en het P-body scaffolding-eiwit (Edc3), werden geïdentificeerd en hun lokalisaties met betrekking tot P-bodies werden aangetoond. Diverse groeicondities, waaronder glucose-tekort, hyperosmotische stress en hitte-stress, stimuleerden de accumulatie van P-bodies.

Hier tonen we aan dat microscopisch zichtbare P-bodies sterk afnemen na infectie met het West Nile-virus, maar de component-eiwitten niet uitgeput raken. Aan de andere kant worden veel P-body componenten, waaronder LSM1, GW182, DDX3, DDX6 en XRN1, maar niet anderen zoals DCP1a en EDC4, gerekruteerd naar de virale replicatieplaatsen, zoals blijkt uit hun colocalisatie in het perinucleaire gebied met viraal NS3.

Vanwege de essentiële functies van P bodies in mRNA-regulatie onderzochten we computationeel de functionele betekenis van SNP's in 7 P body componenten zoals XRN1, DCP2, EDC3, CPEB1, GEMIN5, STAU1 en TRIM71. Computationele analyses van niet-synonieme SNP's van deze componenten werden gestart met behulp van veelgebruikte publiek beschikbare softwareprogramma's zoals SIFT, gevolgd door PolyPhen, PANTHER, MutPred, I-Mutant-2.

Xrn1 is aangetoond als een component van P-bodies (verwerkingslichamen),

Hier tonen we aan dat hDIS3L2 een exosoom-onafhankelijke cytoplasmatische mRNA 3'-5' exonuclease is, die procesmatige activiteit vertoont op gestructureerde RNA-substraten in vitro. hDIS3L2 associeert met hXRN1 op een RNA-afhankelijke wijze en kan, net als hXRN1, worden gevonden op polysomen.

Remming van TAK1-JNK signalering beïnvloedde ook het aantal en de grootte van P bodies en de lokalisatie van DCP1a, Xrn1 en Edc4.

Het organiserende mechanisme dat P body-foci in cellen vormt is onbekend; echter werden potentiële scaffolding-, aggregatie- of andere regulerende eiwitten gevonden in P bodies onderzocht op afbraak. Twee factoren die betrokken zijn bij 5'-end mRNA decapping en afbraak, Xrn1 en Dcp1a, en het 3' deadenylase complexcomponent Pan3 ondergingen versnelde afbraak tijdens infectie, en Dcp1a kan een direct substraat zijn van PV 3C protease.

Ten tweede rekruteren P-bodies mRNA's die gericht zijn op deadenylatie en afbraak via de decapping/Xrn1-route.

Depletie van TRN verhoogde het aantal P-bodies en stabiliseerde ARE-bevattende mRNA's, zoals waargenomen bij knockdown van de 5'-3' exonuclease Xrn1.

In dit artikel tonen we voor het eerst aan dat Pacman, het Drosophila-homoloog van Xrn1, gelokaliseerd is in cytoplasmatische deeltjes in Drosophila testiscellen.

Deze structuren kleuren positief voor een aantal P-body en microRNP componenten, een microRNA-geremd mRNA en enkele translatie-repressoren. Ze lijken heterogener dan P-bodies van HeLa-cellen, en ze bevatten zelden de exonuclease Xrn1 maar zijn positief voor rRNA.|


Wat is het substraat van het microbiële enzym inulinase?

Answer: De inulinase werkt op de beta-(2,1)-D-fructoside bindingen in inuline en geeft D-fructose vrij.

Inulinasen worden voornamelijk geproduceerd door micro-organismen en ze breken inuline af tot fructose, wat een verteerbare vorm is.

Inuline of inuline-rijke materialen kunnen actief gehydrolyseerd worden door microbiële inulinasen om glucose- en fructosesiroop te produceren die gebruikt kunnen worden in bioprocessen.

De katalysatoren die onder deze omstandigheden in beide vloeistoffen werden behandeld, werden vervolgens gebruikt voor de productie van fructo-oligosacchariden (FOS) met sucrose en inuline als substraten in waterige en organische systemen.

Dit werk richt zich op de synthese van fructo-oligosacchariden (FOS) uit sucrose en inuline, met gebruik van vrije, geïmmobiliseerde en voorbehandelde geïmmobiliseerde inulinase.

Met inulinasen van K. marxianus NRRL Y 7571 werden 11,89% GF2 en 20,83% GF3 verkregen, met inuline als substraat.

TLC-analyse van het eindproduct toonde aan dat inulinase inuline exclusief hydrolyseert tot fructose.

Het ene product was een endo-inulinase, en het andere was een β-fructofuranosidase. Beide enzymen werkten samen om inuline effectief af te breken.

De K (m) en V (max) waarden van het gezuiverde enzym voor inuline waren respectievelijk 2,3 mg/mL en 4,8 mg/min.

Fructanen werden geëxtraheerd uit Agave salmiana sap, gekarakteriseerd en onderworpen aan een hydrolyseproces met een commerciële inulinase-preparaat dat vrij werkt.

Een relatief lagere Michaelis-Menten constante (2,15 mg/ml) en hogere maximale initiële snelheid (115 µmol/min/mg eiwit) voor inulinase I op inuline toonden de grotere affiniteit van exoinulinase voor het inuline-substraat aan.

Inuline werd gehydrolyseerd door het gezuiverde enzym, waarbij d-fructose het hoofproduct was.

De inulinase werkt op de beta-(2,1)-D-fructoside bindingen in inuline en geeft D-fructose vrij.


Wat is de behandeling van acute myocarditis?

Answer: De behandeling van acute myocarditis omvat ontstekingsremmende geneesmiddelen zoals ibuprofen en steroïden, inotrope middelen en mechanische ondersteuning (intra-aortale ballonpomp). Het TandemHeart percutane ventrikelhulpmiddel kan bij sommige, meer gecompromitteerde, patiënten enkele dagen worden gebruikt.

ibuprofen 400 mg twee keer per dag als therapie

Acute fulminante myocarditis manifesteert zich vaak als een ernstige, snel progressieve hemodynamische achteruitgang en circulatoire instorting die mogelijk resistent is tegen hoge doses inotrope middelen en steroïden en tegen mechanische ondersteuning door een intra-aortale ballonpomp

het TandemHeart percutane ventrikelhulpmiddel kan patiënten in staat stellen binnen enkele dagen te herstellen.

de auteurs rapporteren een typisch geval van fulminante myocarditis met elektromechanische dissociatie, die volledig herstelde na een periode van circulatoire ondersteuning.

Om de effecten van Astragalus Membranaceus (AM) gecombineerd met taurine en/of co-enzym Q10 (CoQ10) op coxsackievirus B3 (CVB3) muizenmyocarditis te verduidelijken

AM, taurine en CoQ10 hebben enige genezende effecten op CVB3 muizenmyocarditis, AM gecombineerd met taurine en CoQ10 is het beste.


Lijst van veroorzakende genen voor autosomaal recessieve vormen van monogene ziekte van Parkinson

Answer:
Veroorzaken genen voor autosomaal recessieve vormen van monogene ziekte van Parkinson zijn:
PARK2
PARK7
PINK1
PARK9
PARK14
PARK15

Mutaties in het Parkin-gen (PARK2) zijn de belangrijkste oorzaak van autosomaal recessief vroegtijdig optredend parkinsonisme.

Vroeg optredende PD (EOPD) wordt vooral geassocieerd met autosomaal recessieve (AR) mutaties, en drie genen, PARK2, PARK7 en PINK1, zijn gevonden die mutaties dragen die leiden tot AR-ziekte.

Homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het phosphatase en tensin homolog-induced putative kinase 1 (PINK1) gen veroorzaken autosomaal recessieve, vroeg optredende ziekte van Parkinson.

Mutaties in andere genen, waaronder ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14), en FBX07 (PARK15), veroorzaken zeldzamere vormen van recessief parkinsonisme met zeer vroeg begin (<30 jaar)

In drie vormen, veroorzaakt door mutaties in parkin (PARK2), PINK1 (PARK6), of DJ-1 (PARK7),

verlies-van-functie mutaties in Parkin, PINK1, DJ-1 en ATP13A2 veroorzaken autosomaal recessief parkinsonisme met vroeg begin.

mutaties in het parkin-gen, in DJ-1, PINK1 en ATP13A2 veroorzaken allemaal autosomaal recessief parkinsonisme met vroeg begin.

mutaties in het parkin-gen, in DJ-1, PINK1 en ATP13A2 veroorzaken autosomaal recessief parkinsonisme met vroeg begin

Mutaties in het parkin-gen, in DJ-1 en PINK1 veroorzaken allemaal autosomaal recessief parkinsonisme met vroeg begin.

PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) is een veroorzakend gen voor autosomaal recessief vroeg optredend parkinsonisme.

we richten ons op PARK7, een gen gerelateerd aan een autosomaal recessieve vorm van vroeg optredend parkinsonisme en codeert voor een eiwit genaamd DJ-1.

PINK-1 voor een autosomaal recessieve vroeg optredende variant

Erfelijke mutaties in alfa-synucleïne, parkin, DJ-1 en PINK1 veroorzaken familiale vormen van PD.

we richten ons op PARK7, een autosomaal recessieve vorm van vroeg optredend parkinsonisme veroorzaakt door mutaties in het DJ-1 gen

Mutaties in het DJ-1 gen geassocieerd met autosomaal recessief vroeg optredend parkinsonisme.

Autosomaal recessief parkinsonisme geassocieerd met mutaties in het parkin-gen vertegenwoordigt een monogene vorm van erfelijk parkinsonisme.

Mutaties van het parkin-gen op chromosoom 6 veroorzaken autosomaal recessief, vroeg optredend parkinsonisme.

Een gen dat autosomaal recessief parkinsonisme van juveniele aanvang veroorzaakt is in kaart gebracht op chromosoom 6 (PARK 2), en het veroorzakende gen is geïdentificeerd en genoemd parkin.

Het gen verantwoordelijk voor AR-JP is recentelijk geïdentificeerd en aangeduid als parkin.|


Hoe beïnvloedt ranolazine het calciumbeheer in het hart

Answer:
Ranolazine heeft slechts een klein effect op de basale calciumstroom, terwijl het de calciumstroom door de hele cel sterk beïnvloedt wanneer deze wordt gefaciliteerd door activatie van beta-adrenoceptor of histaminereceptor.
Ranolazine is een nieuw middel dat de late natriumstroom remt en daardoor de cellulaire natrium- en calciumoverbelasting vermindert.
Ranolazine vermindert Ca2+-overbelasting en linker ventrikel mechanische disfunctie tijdens ischemie/reperfusie.
Ranolazine vermindert de door I(Na,L) geïnduceerde dysregulatie van calciumcyclus die bijdraagt aan de anti-aritmische werking van dit middel.
Ranolazine desensitiseert Ca(2+)-afhankelijke RyR2-activatie en remt Ca(i)-oscillaties.
Ranolazine verbetert de Ca(2+)-respons en de cross-bridge kinetiek van cardiale myofilamenten.

Ranolazine en lidocaïne (10 μM) verminderden beide op vergelijkbare wijze de Ca2+i-overbelasting en verbeterden het herstel van het linker ventrikel werk in hele hartmodellen van IR-letsel of blootstelling aan ouabaïne (80 μM).

Ranolazine (10 μM), maar niet lidocaïne (10 μM), verminderde RM NCX1.1-gemedieerde Ca2+i-overbelasting in ventriculaire myocyten.

Blokkade van de late inwaartse natriumstroom, late I(Na), biedt een ander doelwit voor de behandeling van ischemie. Blokkade van late I(Na) vermindert de natrium- en calciumoverbelasting die volgt op ischemie.

Ranolazine, een remmer van late I(Na), is aangetoond dat het zowel anti-angineuze als anti-ischemische voordelen biedt zonder significante veranderingen in hartslag en bloeddruk bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte.

Ranolazine is een nieuw anti-angineus geneesmiddel dat de intracellulaire natrium- en calciumaccumulatie tijdens ischemie vermindert, waardoor het mogelijk myocardiale ischemie beperkt.

Detergent-geëxtraheerde vezelbundels van DOCA-zout harten toonden een verhoogde myofilamentrespons op Ca(2+) met glutathionylatie van myosine-bindend eiwit C. Behandeling met ranolazine verbeterde de Ca(2+)-respons en de cross-bridge kinetiek.

Ran vermindert P(o) van RyR2, desensitiseert Ca(2+)-afhankelijke RyR2-activatie en remt Ca(i)-oscillaties,

Ranolazine kan functionele bescherming van het hart bieden tijdens IR-letsel door het verminderen van cCa2+ en mCa2+ belasting als gevolg van het blokkeren van de late Na+-stroom.

Ranolazine is een nieuw anti-angineus medicijn dat werkt door het verbeteren van de verstoorde natrium- en calciumhomeostase.

Door het voorkomen van myocyten natrium- en calciumoverbelasting, heeft ranolazine ook potentiële gunstige effecten op de myocardiale functie.

Vermindering door RAN van I(Na,L)-geïnduceerde dysregulatie van calciumcyclus kan bijdragen aan de anti-aritmische werking van dit middel bij zowel re-entry als getriggerde aritmieën.

Bovendien werden in konijnenmyocyten de verhogingen in late I(Na), [Na(+)](i) en [Ca(2+)](i) veroorzaakt door ATX-II, significant afgezwakt door ranolazine. Deze resultaten suggereren dat ranolazine therapeutisch voordeel kan bieden bij aandoeningen van diastolische disfunctie door verhoogde [Na(+)](i) en diastolische [Ca(2+)](i).

Ranolazine is een selectieve remmer van de late natriumstroom ten opzichte van de piek natriumkanaalstroom, en via dit mechanisme kan het natriumafhankelijke intracellulaire calciumoverbelasting tijdens ischemie en reperfusie verminderen.

De gunstige effecten van ranolazine bij het verminderen van Ca2+-overbelasting en linker ventrikel mechanische disfunctie tijdens ischemie/reperfusie zijn consistent met het remmen van late INa als werkingsmechanisme.

Ranolazine is een nieuw middel dat de late natriumstroom remt en daardoor de cellulaire natrium- en calciumoverbelasting vermindert

Ranolazine remt selectief late I(Na), vermindert [Na(+)](i)-afhankelijke calciumoverbelasting en verzacht de afwijkingen in ventriculaire repolarisatie en contractiliteit die geassocieerd zijn met ischemie/reperfusie en hartfalen.

De resultaten geven aan dat ranolazine, bij concentraties die significant gunstige effecten hebben tijdens ischemische episodes, alleen de calciumstroom door de hele cel sterk beïnvloedt wanneer deze wordt gefaciliteerd door beta-adrenoceptor- of histaminereceptoractivatie.

Ranolazine had slechts een klein effect op de basale calciumstroom


Wat is het belangrijkste verschil tussen het Reverse Warburg-effect en het conventionele Warburg-effect?

Answer: Het conventionele "Warburg-effect" verwijst naar de metabole verschuiving van kankercellen naar aerobe glycolyse, als gevolg van mitochondriale disfunctie. Het "reverse Warburg-effect" of "parasitair" energie-overdracht, is een model van "twee-compartiment tumormetabolisme". In dit model scheiden kankercellen waterstofperoxide (H2O2) uit, wat oxidatieve stress en aerobe glycolyse in het tumorstroma initieert. De kankergeassocieerde fibroblasten van het stroma zijn glycolytisch en missen detecteerbare mitochondriën. Deze glycolytische stromale cellen produceren mitochondriale brandstoffen (L-lactaat, ketonlichamen en chemische bouwstenen, zoals aminozuren -glutamine-, en nucleotiden) die vervolgens worden overgedragen aan oxidatieve epitheliale kankercellen. Lactaat en ketonen stimuleren het oxidatieve mitochondriale metabolisme (OXPHOS) van kankercellen, en bouwstenen ondersteunen de anabole behoeften van snel prolifererende kankercellen. Volgens het "reverse Warburg-effect" voedt stromale catabolisme dus anabole tumorgroei via energieoverdracht. Bij het "reverse Warburg-effect" ondergaan de kankergeassocieerde fibroblasten van het stroma aerobe glycolyse, in plaats van de epitheliale kankercellen zelf, zoals voorgesteld door het conventionele "Warburg-effect".

De metabole energie-transductieroutes worden sterk beïnvloed in kankers. Mitochondriale disfunctie in kankercellen (Warburg-effect) of in fibroblasten geassocieerd met kankercellen (reverse Warburg-effect) resulteert respectievelijk in een verminderde of verhoogde kracht van het gegenereerde elektromagnetische veld.

Sigarettenrook induceert catabolisme in de lokale micro-omgeving, wat direct het oxidatieve mitochondriale metabolisme (OXPHOS) in naburige epitheliale kankercellen voedt en actief anabole tumorgroei bevordert.

Onze huidige bevindingen zijn consistent met het idee dat sigarettenrook het "reverse Warburg-effect" induceert, waardoor "twee-compartiment tumormetabolisme" en oxidatief mitochondriaal metabolisme in epitheliale kankercellen worden gevoed.

We hebben recent een nieuw twee-compartiment model voorgesteld om het Warburg-effect in tumormetabolisme te begrijpen. In dit model produceren glycolytische stromale cellen mitochondriale brandstoffen (L-lactaat en ketonlichamen) die vervolgens worden overgedragen aan oxidatieve epitheliale kankercellen, wat OXPHOS en mitochondriaal metabolisme aandrijft. Zo voedt stromale catabolisme anabole tumorgroei via energieoverdracht. We hebben dit nieuwe kankerparadigma het "reverse Warburg-effect" genoemd, omdat stromale cellen aerobe glycolyse ondergaan, in plaats van tumorcellen.

Consistent met het "reverse Warburg-effect" geven onze resultaten aan dat metastatische borstkankercellen het oxidatieve mitochondriale metabolisme (OXPHOS) versterken en dat aangrenzende stromale cellen glycolytisch zijn en geen detecteerbare mitochondriën hebben.

"Glycolytische" kankercellen werden zelden waargenomen, wat aangeeft dat het conventionele "Warburg-effect" niet vaak voorkomt in kankerpatiënten met positieve lymfekliermetastasen.

We hebben recent een nieuw model van kankermetabolisme voorgesteld om de rol van aerobe glycolyse en L-lactaatproductie bij het voeden van tumorgroei en metastase te verklaren. In dit model scheiden kankercellen waterstofperoxide (H2O2) uit, wat oxidatieve stress en aerobe glycolyse in het tumorstroma initieert. Dit stimuleert op zijn beurt de L-lactaatsecretie door kankergeassocieerde fibroblasten. Het uitgescheiden L-lactaat voedt vervolgens het oxidatieve mitochondriale metabolisme (OXPHOS) in epitheliale kankercellen, door te fungeren als een paracriene oncometaboliet. We hebben dit type twee-compartiment tumormetabolisme eerder het "Reverse Warburg Effect" genoemd, omdat aerobe glycolyse plaatsvindt in stromale fibroblasten, in plaats van in epitheliale kankercellen.

het "Reverse Warburg Effect" of "parasitair" energie-overdracht

We hebben eerder aangetoond dat verhoogde aerobe glycolyse en/of autofagie in het tumorstroma de groei en agressief gedrag van epitheliale kankercellen ondersteunt via de secretie van energie-rijke metabolieten. Deze voedingsstoffen omvatten lactaat en ketonen, evenals chemische bouwstenen zoals aminozuren (glutamine) en nucleotiden. Lactaat en ketonen dienen als brandstof voor het oxidatieve metabolisme van kankercellen, en bouwstenen ondersteunen de anabole behoeften van snel prolifererende kankercellen. We hebben deze nieuwe concepten het "Reverse Warburg Effect" en het "Autofagisch Tumorstroma Model van Kankermetabolisme" genoemd.

Eerder stelden we voor dat kankercellen zich gedragen als metabole parasieten, omdat ze gerichte oxidatieve stress gebruiken als een "wapen" om gerecyclede voedingsstoffen uit aangrenzende stromale cellen te onttrekken. Oxidatieve stress in kankergeassocieerde fibroblasten veroorzaakt autofagie en mitofagie, wat resulteert in gecompartimenteerde cellulaire catabolisme, verlies van mitochondriale functie en het begin van aerobe glycolyse in het tumorstroma. Als zodanig produceren kankergeassocieerde fibroblasten energie-rijke voedingsstoffen (zoals lactaat en ketonen) die mitochondriale biogenese en oxidatief metabolisme in kankercellen voeden. We hebben dit nieuwe energie-overdrachtsmechanisme het "reverse Warburg-effect" genoemd.

Onlangs stelden we een nieuw mechanisme voor om het Warburg-effect in kankermetabolisme te begrijpen. In dit nieuwe paradigma ondergaan kankergeassocieerde fibroblasten aerobe glycolyse en scheiden lactaat uit om aangrenzende kankercellen te "voeden", wat vervolgens mitochondriale biogenese en oxidatief mitochondriaal metabolisme in kankercellen stimuleert. Er is dus een vectoriële transport van energie-rijke substraten van het fibroblastische tumorstroma naar anabole kankercellen.

het "reverse Warburg-effect", dat stelt dat kankergeassocieerde fibroblasten aerobe glycolyse ondergaan, waarbij lactaat wordt geproduceerd dat wordt gebruikt als metabool substraat door aangrenzende kankercellen. In dit model "voedt" of "koppelt" de energie-overdracht of metabole koppeling tussen het tumorstroma en epitheliale kankercellen de tumorgroei en metastase via oxidatief mitochondriaal metabolisme in anabole kankercellen.

Het Warburg-effect in kankercellen kan te wijten zijn aan het kweken van kankercellen alleen, buiten hun normale stromale context of tumor micro-omgeving. In feite, wanneer kankercellen samen worden gekweekt met fibroblasten, neemt de mitochondriale massa van kankercellen toe, terwijl fibroblasten hun mitochondriën verliezen.

stromale catabolisme, via autofagie en mitofagie, voedt de anabole groei van tumorcellen en bevordert tumorprogressie en metastase. We hebben dit nieuwe paradigma eerder het "Autofagisch Tumorstroma Model van Kankermetabolisme" of het "Reverse Warburg-effect" genoemd.

Onze bevindingen zijn consistent met het recent voorgestelde "Reverse Warburg Effect" en het "Autofagisch Tumorstroma Model van Kankermetabolisme." In deze twee complementaire modellen induceren kankercellen oxidatieve stress in aangrenzende stromale cellen, wat deze stromale fibroblasten dwingt tot autofagie/mitofagie en aerobe glycolyse. Dit produceert op zijn beurt gerecyclede voedingsstoffen (lactaat, ketonen en glutamine) om anabole kankercellen te voeden die oxidatief mitochondriaal metabolisme ondergaan.

Kankergeassocieerde fibroblasten ondergaan aerobe glycolyse en de resulterende energie-rijke metabolieten worden vervolgens overgedragen aan epitheliale kankercellen, waar ze de TCA-cyclus binnengaan, wat resulteert in een hoge ATP-productie via oxidatieve fosforylering. We hebben dit nieuwe paradigma het "Reverse Warburg Effect" genoemd.

Eerder stelden we een nieuw model voor om het Warburg-effect in tumorgenese en metastase te begrijpen. In dit model ondergaan stromale fibroblasten aerobe glycolyse (ook wel het Warburg-effect genoemd) en produceren en scheiden verhoogde hoeveelheden pyruvaat/lactaat uit die vervolgens door aangrenzende epitheliale kankercellen kunnen worden gebruikt als "brandstof" voor de mitochondriale TCA-cyclus, oxidatieve fosforylering en ATP-productie.

In dit alternatieve model van tumorgenese instrueren de epitheliale kankercellen het normale stroma om te transformeren in een wondhelend stroma, dat de noodzakelijke energie-rijke micro-omgeving biedt om tumorgroei en angiogenese te faciliteren. In wezen voedt het fibroblastische tumorstroma direct de epitheliale kankercellen, in een soort gastheer-parasietrelatie. We hebben dit nieuwe idee het "Reverse Warburg Effect" genoemd. In dit scenario "corrumperen" de epitheliale tumorcellen het normale stroma en veranderen het in een fabriek voor de productie van energie-rijke metabolieten.

Warburg's oorspronkelijke observatie dat tumoren een metabole verschuiving naar aerobe glycolyse vertonen.

Het reverse Warburg-effect: aerobe glycolyse in kankergeassocieerde fibroblasten en het tumorstroma.

Dus concluderen we dat ketonen en lactaat tumorgroei en metastase voeden, wat functioneel bewijs levert ter ondersteuning van het "Reverse Warburg Effect".


Wat is de rol van per-genen in de controle van het circadiaanse ritme?

Answer: PER1- en PER2-genen zijn betrokken bij de regulatie van de celcyclus en tumorrepressie, en regelen de expressie van genen zoals c-Myc, Cycline D1, Cycline A, Mdm-2 en Gadd45alpha.

De temporele expressie van genen die betrokken zijn bij de regulatie van de celcyclus en tumorrepressie, zoals c-Myc, Cycline D1, Cycline A, Mdm-2 en Gadd45alpha, is ontregeld in mPer2-mutante muizen.

De Period (Per)-genen zijn sleutelregulatoren van het circadiaanse ritme bij zoogdieren. De expressie van de muis Per (mPer)-genen vertoont een diurnaal patroon in de suprachiasmatische kernen en in perifere weefsels. Genetische verwijdering van mPER1- en mPER2-functie leidt tot een volledig verlies van de controle over het circadiaanse ritme, gebaseerd op wielrenactiviteit bij muizen. Daarnaast vertonen deze dieren ook duidelijke voortijdige veroudering en een significante toename van neoplastische en hyperplastische fenotypes.

Period (Per)-genen zijn sleutelregulatoren van het circadiaanse ritme bij zoogdieren. De expressie van muis Per (mPer)-genen vertoont een diurnaal patroon in de suprachiasmatische kern en in perifere weefsels. Genetische verwijdering van mPER1- en mPER2-functie leidt tot een volledig verlies van de controle over het circadiaanse ritme, gebaseerd op wielrenactiviteit bij muizen. Daarnaast vertonen deze dieren ook duidelijke voortijdige veroudering en een significante toename van neoplastische en hyperplastische fenotypes.


Kan sorafenib AMPK activeren?

Answer: Sorafenib induceert aanhoudende AMPK-activatie

Hier identificeren we sorafenib als een activator van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), op een manier die ofwel upstream LKB1 of CAMKK2 omvat.

Sorafenib werkt synergetisch met metformine bij NSCLC via activatie van het AMPK-pad.

Aanhoudende activatie van AMPK door sorafenib leidde uiteindelijk tot een verstoring van de glucosemetabolisme in zowel MCF-7 als SKBR3 cellen, evenals in de sterk glycolytische MDA-MB-231 cellen, wat resulteerde in celdood. Dit eerder niet herkende langetermijneffect van sorafenib werd gemedieerd door AMPK-afhankelijke remming van het mTORC1-pad.


Welke tyrosinekinase, betrokken bij een Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie, is het doelwit van Imatinib (Gleevec)?

Answer: Het fusie-eiwit BCR-ABL

CR-ABL-gerichte TKI die BCR-ABL met grotere potentie remt vergeleken met imatinib

Reciproke translocatie tussen chromosomen 9 en 22 [t(9;22)(q34;q11), Philadelphia-chromosoom] creëert een BCR-ABL1 fusie-eiwit

Een nieuw tyrosinekinase-remmer (TKI), imatinib, is bevestigd als een effectieve gerichte behandeling bij de meeste CML-patiënten

De beschikbaarheid van tyrosinekinase-remmers (TKI's) heeft het beheer van Philadelphia-chromosoom positieve leukemie aanzienlijk veranderd. De BCR-ABL remmer imatinib i

Het BCR/ABL fusie tyrosinekinase wordt tot expressie gebracht in chronische myeloïde leukemie en Philadelphia-positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie cellen, en de remming ervan door de klinisch gebruikte tyrosinekinase-remmers imatinib

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een klonale kwaadaardige myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door de expansie van hematopoëtische cellen die het Philadelphia-chromosoom dragen

Patiënten kregen imatinib na diagnose en ondergingen regelmatige laboratoriummonitoring (kwantificatie van de BCR-ABL ratio

CML wordt gekenmerkt door een gebalanceerde genetische translocatie, t(9;22)(q34;q11.2), waarbij een fusie ontstaat van het Abelson oncogen (ABL) van chromosoom 9q34 met het breakpoint cluster region (BCR) gen op chromosoom 22q11.2. Deze herschikking staat bekend als het Philadelphia-chromosoom.

Gekenmerkt door een translocatie tussen chromosomen 9 en 22, bekend als het Philadelphia-chromosoom, kleine molecuul tyrosinekinase-remmers (TKI's) gericht tegen het oncogene BCR-ABL fusie-eiwit

Chronische myeloïde leukemie (CML) en Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) worden veroorzaakt door de t(9;22), die BCR fuseert met ABL

Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL) wordt veroorzaakt door constitutief geactiveerde BCR-ABL

Imatinib was de eerste BCR-ABL tyrosinekinase remmer

CML is een pluripotente hematopoëtische aandoening die momenteel als ongeneeslijk wordt beschouwd. Het tyrosinekinase product van het Philadelphia-chromosoom, P210 BCR-ABL,

Imatinib mesylaat, een oraal beschikbare BCR-ABL kinase remmer

Sinds de initiële goedkeuring van imatinib is veel geleerd over de resistentiemechanismen, en zijn inspanningen voortgezet om de BCR-ABL tyrosinekinase remmer therapie te verbeteren.

CML ontstaat uit een hematopoëtische stamcel die het Philadelphia (Ph) chromosoom en het oncogene BCR-ABL1 fusiegen draagt. De eerste tyrosinekinase-remmer (TKI) imatinib

chronische myeloïde leukemie (CML) patiënten

Philadelphia-chromosoom en/of BCR-ABL positief, kregen eerstelijnsbehandeling met imatinib

Imatinib mesylaat is de enige BCR-ABL tyrosinekinase remmer goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling van versnelde fase (AP) chronische myeloïde leukemie (CML)

Imatinib is een remmer van de Bcr-Abl tyrosinekinase

Imatinib mesylaat, een selectieve Bcr-Abl tyrosinekinase remmer, heeft de behandeling van Bcr-Abl positieve chronische myeloïde leukemie revolutionair veranderd

De ontwikkeling van eerstegeneratie (imatinib) en tweedegeneratie (dasatinib en nilotinib) tyrosinekinase-remmers (TKI's) die het BCR-ABL1 fusie-eiwit geproduceerd door het Ph chromosoom targetten, revolutioneerden de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).

De cytogenetische eigenschap van chronische myeloïde leukemie (CML) is de vorming van het Philadelphia-chromosoom genproduct, BCR-ABL. Aangezien BCR-ABL het specifieke doelwit is van Gleevec in de behandeling van CML,

chronische myeloïde leukemie (CML), BCR-ABL-gemedieerde oncogene signalering kan succesvol worden gericht met de BCR-ABL remmers imatinib

Imatinib mesylaat (STI 571; Gleevec; Novartis Pharmaceuticals, Basel, Zwitserland) is een oraal beschikbare tyrosinekinase-remmer die een constitutief geactiveerde BCR-ABL tyrosinekinase target

Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML)

CML wordt veroorzaakt door het BCR-ABL oncogen. Het Philadelphia-chromosoom (Ph) uit een reciproque translocatie, t(9;22)(q34;q11) veroorzaakt een fusiegen, BCR-ABL, dat een constitutief actieve tyrosinekinase codeert. Behandeling van CML met imatinib

Imatinib induceert een duurzame respons bij de meeste patiënten met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie,

CML is een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom of het BCR-ABL fusie oncogen

De ontdekking van gerichte tyrosinekinase remming van BCR-ABL kinase veranderde de behandeling van CML drastisch. Imatinib, de eerste TKI goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met Philadelphia-chromosoom positieve CML

CML is een genetisch geassocieerde maligniteit van hematopoëtische stamcellen, gekenmerkt door een t(9;22) translocatie die het Philadelphia-chromosoom vormt en een nieuw fusiegen creëert, BCR-ABL. Behandeling met moleculair gerichte therapie wordt meestal gestart met imatinib

imatinib, een selectieve BCR-ABL tyrosinekinase remmer (TKI), werd gestart maar Ph-positieve chromosomen bleven aanwezig

CML wordt geïnduceerd door het BCR-ABL oncogen, waarvan het genproduct een BCR-ABL tyrosinekinase is. Momenteel wordt remming van BCR-ABL kinase activiteit door kinase remmers zoals imatinib mesylaat (Gleevec) toegepast

De Bcr-Abl tyrosinekinase remmer imatinib vertegenwoordigde een grote vooruitgang ten opzichte van conventionele CML therapie

Imatinib (Glivec, Gleevec), een specifieke kleine molecuul remmer van Bcr-Abl, is de standaard medicamenteuze therapie voor CML geworden,

Imatinib blokkeert proliferatie en induceert apoptose van BCR-ABL expressie in CML

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een gebalanceerde translocatie tussen de lange armen van chromosomen 9 en 22, t(9;22)(q34;q11.2), bekend als het Philadelphia (Ph) chromosoom. Deze translocatie resulteert in de vorming van het bcr-abl fusiegen,

Imatinib mesylaat, bindt aan de inactieve conformatie van Bcr-Abl tyrosinekinase en onderdrukt de Ph chromosoom positieve kloon, heeft de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML) patiënten revolutionair veranderd.

Het Philadelphia (Ph) chromosoom is het cytogenetische kenmerk van chronische myeloïde leukemie (CML). De translocatie vormt een chimeer gen, bcr-abl, dat BCR-ABL genereert. Dit fusie-eiwit activeert constitutief ABL tyrosinekinase en veroorzaakt CML. Imatinib mesylaat is een selectieve tyrosinekinase remmer op ABL

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een BCR-ABL fusiegen, dat het resultaat is van een reciproque translocatie tussen chromosomen 9 en 22, en cytogenetisch zichtbaar is als een verkort chromosoom 22 (Philadelphia)

imatinib mesylaat werd geïntroduceerd in het behandelingsregime voor CML

Imatinib werd ontwikkeld als de eerste moleculair gerichte therapie om specifiek de BCR-ABL kinase te remmen bij Philadelphia-chromosoom (Ph)-positieve chronische myeloïde leukemie (CML)

Chronische myeloïde leukemie wordt gekenmerkt door het Philadelphia-chromosoom, een verkort chromosoom 22 dat het resultaat is van een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Het fusiegen wordt BCR-ABL genoemd.

BCR-ABL transcripties in het perifere bloed van patiënten met CML die behandeld werden met imatinib mesylaat (Glivec, Novartis)

Imatinib was het eerste kleine molecuul ontwikkeld om BCR-ABL tyrosinekinase te remmen

Chronische myeloïde leukemie cellen bevatten een BCR-ABL oncoproteïne

Imatinib mesylaat, een tyrosinekinase remmer met specifieke activiteit tegen het breakpoint cluster region-Abelson murine leukemie (BCR-ABL) tyrosinekinase, is ontwikkeld voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML).

Het kenmerk van CML is een verworven chromosomale translocatie bekend als het Philadelphia-chromosoom (Ph), die resulteert in de synthese van het breakpoint cluster region-Abelson murine leukemie (BCR-ABL) fusie oncoproteïne, een constitutief actieve tyrosinekinase. De introductie van imatinib, een tyrosinekinase remmer (TKI) die specifiek is voor BCR-ABL, was een grote doorbraak in de CML therapie

Belangrijke ontdekkingen bij CML waren de ontdekking van het Philadelphia-chromosoom in 1960, en van de (9;22) translocatie in 1973. Daarna volgde de definitie van het breakpoint cluster region op chromosoom 22 in 1984 en de demonstratie van het BCR-ABL transcript in CML

Imatinib mesylaat, een selectieve Bcr-Abl tyrosinekinase remmer, is de meest effectieve therapie gebleken voor Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie.

Het kenmerk van CML is een verworven chromosomale translocatie bekend als het Philadelphia-chromosoom (Ph) die resulteert in de synthese van het BCR-ABL fusie-eiwit, een constitutief actieve tyrosinekinase (TK). De introductie van imatinib, een TK remmer (TKI) specifiek voor BCR-ABL, was een grote doorbraak in de CML therapie

CML heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van Abl-specifieke tyrosinekinase remmers, zoals imatinib mesylaat

CML ontstaat als gevolg van een chromosomale translocatie die leidt tot het Philadelphia-chromosoom en het Bcr-Abl oncogen.

CML is een paradigma voor neoplasieën die worden gedefinieerd door een unieke genetische afwijking, het BCR-ABL1 fusiegen

proteïne tyrosinekinase remmer, imatinib,

Het BCR-ABL fusiegen vertegenwoordigt het kenmerk van chronische myeloïde leukemie (CML) en is afgeleid van een translocatie tussen chromosoom 9 en 22.

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom (Ph), een genetische afwijking die codeert voor bcr-abl, dat een sleutelrol speelt in de pathofysiologie van de ziekte. De eerste orale remmer van Brc-Abl was imatinib

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphia (Ph) chromosoom, dat het gevolg is van een reciproque translocatie tussen de lange armen van chromosomen 9 en 22 t(9;22)(q34;q11). Deze translocatie creëert twee nieuwe genen, BCR-ABL op 22q- (Ph chromosoom) en het reciproque ABL-BCR op 9q-.

Tyrosinekinase remmer (TKI), geïntroduceerd in de klinische praktijk in 1998, was imatinib mesylaat

BCR-ABL tyrosinekinase is de kritische pathogenetische gebeurtenis in CML en een ideaal doelwit voor therapie. Dit werd bevestigd in klinische studies met imatinib

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een constitutief actieve Abl kinase, het product van een chimeer BCR-ABL gen, veroorzaakt door de genetische translocatie bekend als het Philadelphia-chromosoom. Imatinib, een selectieve remmer van de Bcr-Abl tyrosinekinase,

CML is de eerste menselijke maligniteit waarvoor de belofte van gerichte therapie is uitgekomen. CML wordt onlosmakelijk geassocieerd met een specifieke genetische afwijking--de t(9;22) chromosomale translocatie. Als gevolg van deze translocatie ontstaat een BCR-ABL fusiegen

Imatinib mesylaat, een oraal beschikbare tyrosinekinase remmer die Bcr-Abl target,

CR-ABL tyrosinekinase remmers, zoals imatinib (Gleevec) zijn zeer effectief in de behandeling van menselijke Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML)

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een hematopoëtische stamcelkanker aangedreven door het BCR-ABL fusie-eiwit dat ontstaat door de translocatie van chromosomen 9 en 22

TKI's (tyrosinekinase remmers), inclusief IM (imatinib mesylaat),

Chronische myeloïde leukemie is een myeloproliferatieve ziekte die ontstaat in een HSC (hematopoëtische stamcel) als gevolg van de t(9;22) translocatie, die leidt tot het Ph (Philadelphia chromosoom) en bcr-abl oncoproteïne

CML was de eerste menselijke kwaadaardige ziekte die werd gekoppeld aan een enkele, verworven genetische afwijking. Identificatie van het Bcr-Abl kinase fusie-eiwit en zijn cruciale rol in de pathogenese van CML bood nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van moleculair gerichte therapieën. Imatinib mesylaat

Identificatie van het Philadelphia-chromosoom in cellen van personen met chronische myeloïde leukemie (CML) leidde tot de erkenning dat de BCR-ABL tyrosinekinase CML veroorzaakt. Dit leidde op zijn beurt tot de ontwikkeling van imatinib mesylaat, een klinisch succesvolle remmer van de BCR-ABL kinase

CML was de eerste menselijke maligniteit die werd geassocieerd met een enkele genetische afwijking, gekenmerkt door een reciproque translocatie tussen chromosomen 9 en 22 (het Philadelphia-chromosoom). Het resulterende fusiegen (BCR-ABL) produceert een constitutief geactiveerde tyrosinekinase die in verschillende isoformen voorkomt afhankelijk van BCR breekpunten. Imatinib mesylaat is een zeer selectieve remmer van deze kinase,

CML wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom, dat geassocieerd is met een gebalanceerde translocatie tussen chromosomen 9 en 22 die een fusiegen (bcr-abl) produceert dat leidt tot een constitutief geactiveerde Abl tyrosinekinase. Deze kinase leidde tot de ontdekking van verschillende kleine molecuul remmers, imatinib

Imatinib mesylaat werd ontworpen als een remmer gericht op de BCR-ABL tyrosinekinase, het moleculaire tegenhanger van de Philadelphia translocatie t(9;22)(q34;q11).


Wanneer werd empagliflozine goedgekeurd door de FDA?

Answer: Empagliflozine werd in 2014 goedgekeurd door de Europese Commissie en de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Om beschikbare studies van empagliflozine te beoordelen, een natriumglucose co-transporter-2 (SGLT2) remmer die in 2014 werd goedgekeurd door de Europese Commissie en de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus (T2DM).


Welk R/bioconductor-pakket wordt gebruikt voor integratieve genomica visualisaties?

Answer: Sushi.R is een flexibel, kwantitatief en integratief genomisch visualisatiepakket voor publicatie-kwaliteit multi-paneel figuren met gebruik van gangbare genomische dataformaten zoals Browser Extensible Data (BED), bedGraph en Browser Extensible Data Paired-End (BEDPE). Sushi.R is open source en openbaar beschikbaar via GitHub (https://github.com/dphansti/Sushi) en Bioconductor (http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/Sushi.html).

Sushi.R: flexibel, kwantitatief en integratief genomisch visualisaties voor publicatie-kwaliteit multi-paneel figuren.

Interpretatie en communicatie van genomische data vereisen flexibele en kwantitatieve tools om diverse datatypes te analyseren en visualiseren, en toch bestaat er tot op heden geen uitgebreid hulpmiddel om alle gangbare genomische datatypes in publicatie-kwaliteit figuren weer te geven. Om dit tekort aan te pakken, presenteren wij Sushi.R, een R/Bioconductor-pakket dat flexibele integratie van genomische visualisaties mogelijk maakt in sterk aanpasbare, publicatieklare, multi-paneel figuren vanuit gangbare genomische dataformaten zoals Browser Extensible Data (BED), bedGraph en Browser Extensible Data Paired-End (BEDPE). Sushi.R is open source en openbaar beschikbaar via GitHub (https://github.com/dphansti/Sushi) en Bioconductor (http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/Sushi.html).


Lijst van symptomen van de congenitale toxoplasmose triade.

Answer: De klassieke triade van toxoplasmose omvat hydrocefalus, cerebrale calcificatie en chorioretinitis.

De meeste patiënten hadden systemische manifestaties, maar slechts 25% van de gediagnosticeerde patiënten vertoonde de klassieke triade van hydrocefalus, cerebrale calcificatie en chorioretinitis.

Het pathogene potentieel van T. gondii werd erkend in de jaren 1920 en 1930, bij congenitaal geïnfecteerde kinderen die de klassieke triade van symptomen vertoonden, namelijk hydrocefalus, retinochoroïditis en encefalitis.

Intracraniële calcificaties binnen de klassieke triade werden slechts in twee gevallen gevonden.

Congenitale toxoplasmose wordt gekenmerkt door de klassieke triades: hydrocefalie, chorioretinitis en intracerebrale calcificaties.


Hoeveel genen zijn geïmprinteerd in het menselijk genoom?

Answer: Onder ongeveer 70 bekende geïmprimeerde genen zijn er enkele die aandoeningen veroorzaken die groei, metabolisme en kankergevoeligheid beïnvloeden.

Onder ongeveer 70 bekende geïmprimeerde genen zijn er enkele die aandoeningen veroorzaken die groei, metabolisme en kankergevoeligheid beïnvloeden.

Door dsPIG toe te passen op de mRNA-Seq gegevens, voorspelden we 94 geïmprimeerde genen in 20 cerebellummonsters en 57 geïmprimeerde genen in 9 diverse weefselmonsters met verwachte lage fout-positieve percentages.

Interessant is dat we vonden dat, onder biallelicaal tot expressie gebrachte genen, minstens 18 genen significant meer transcripties van het ene allel dan van het andere uitdrukten tussen verschillende individuen en weefsels.

Tot op heden zijn echter minder dan 100 geïmprimeerde genen geïdentificeerd in het menselijk genoom.

Ongeveer 150 geïmprimeerde genen zijn tot nu toe bekend, bij mensen en muizen, maar hoewel computationele zoektochten geprobeerd hebben intrinsieke kenmerken van deze genen te extraheren om nieuwe te identificeren, is de bestaande lijst waarschijnlijk verre van volledig.

In deze studie analyseerden we de imprinting van 22 genen in mens, muis en rund en vonden dat bij slechts 11 imprinting bewaard bleef over de drie soorten.

Echter, 62 unieke klonen in de bibliotheek werden gekarakteriseerd, die allemaal gemethyleerd en GC-rijk waren, met een GC-gehalte >50%. Hiervan toonden 43 klonen ook een CpG(obs)/CpG(exp) >0,6, waarvan 30 in detail werden bestudeerd. Deze unieke gemethyleerde CpG-eilanden waren gelokaliseerd op 23 chromosomale regio's, en 12 waren differentieel gemethyleerde regio's in uniparentale weefsels van kiemlijn oorsprong, d.w.z. hydatidiforme molen (vaderlijke oorsprong) en complete ovariumteratomen (moederlijke oorsprong), hoewel velen blijkbaar ook gemethyleerd waren in somatische weefsels.

De Imprinted Gene Catalogue bevat nu meer dan 200 genen, en schattingen gebaseerd op muismodellen suggereren dat er veel meer kunnen bestaan bij mensen.

Onze bevindingen suggereren dat er hooguit enkele honderden genen in het menselijk genoom zijn die universeel geïmprinteerd zijn. Met mRNA-monsters van geschikte weefsels en een verzameling informatieve cSNP's, zou een genoomwijde zoektocht met deze methodologie de lijst van genen die genomische imprinting ondergaan op weefsel- of tijdspecifieke wijze kunnen uitbreiden.

We bevestigden dat PEG10 vaderlijk tot expressie wordt gebracht, identificeerden één gen (ZNF331) met meerdere gegevenslijnen die aangeven dat het geïmprinteerd is, en voorspelden verschillende aanvullende kandidaat-genen voor imprinting. Onze bevindingen suggereren dat er hooguit enkele honderden genen in het menselijk genoom zijn die universeel geïmprinteerd zijn.


Is exoomsequencing efficiënt voor het opsporen van kiembaanmutaties?

Answer: Exoomsequencing is een efficiënte, gevoelige, snelle en relatief goedkope methode voor het opsporen van kiembaanmutaties.

Whole exoomsequencing is een efficiënte en gevoelige methode voor het opsporen van kiembaanmutaties bij patiënten met feochromocytoom en paraganglioom.

Whole exoomsequencing is gevoelig, snel en efficiënt voor het opsporen van PCC/PGL kiembaanmutaties.

Deze resultaten van diepe sequencing tonen een hogere mutatiedetectiesnelheid dan gerapporteerd met conventionele sequencingmethodologie.

We voerden exoomsequencing uit van kiembaan-DNA van leden van de getroffen familie. Exoom-brede analyse identificeerde een nieuwe verlies-van-functie mutatie in het BAP1-gen, eerder voorgesteld als een tumorsuppressorgen.

Whole-exoomsequencing is breed toegepast bij de identificatie van kiembaanmutaties die ten grondslag liggen aan Mendeliaanse aandoeningen, somatische mutaties in diverse kankers en de novo mutaties in neuro-ontwikkelingsstoornissen.


Welke cellulaire processen worden gereguleerd door Nanog?

Answer: De pluripotentie-behoudende factor Nanog controleert een cascade van paden die nauw met elkaar verbonden zijn om pluripotentie, zelfvernieuwing, genoombewaking en celbestemmingsbepaling te regelen. Verhoogde expressie van Nanog is ook gerapporteerd te resulteren in klonale expansie van muis ESC's, maar het speelt ook een rol bij tumorontwikkeling. Als een positieve regulator van celproliferatie is het essentieel voor de overgang van G1 naar S in menselijke embryonale stamcellen, terwijl het de migratie van primordiale kiemcellen reguleert.

kritiek voor de regulatie van kankerstamcellen.

het effect van FAK- en Nanog-wederzijdse regulatie op de morfologie, invasie en groei van kankercellen, wat een significante rol speelt in carcinogenese

In zoogdier-embryonale stamcellen is de verwerving van pluripotentie afhankelijk van Nanog

we identificeerden een zebravis Nanog-ortholoog en ontdekten dat de knockdown ervan de endodermvorming belemmerde

stelt een rol vast voor Nanog-achtig in het reguleren van de vorming van het extra-embryonale weefsel dat nodig is voor endoderminductie

Nanog reguleert moleculen die betrokken zijn bij stamcelkarakter en celcyclus-signaleringspaden voor het behoud van pluripotentie

Nanog, een sleuteltranscriptiefactor in het behoud van pluripotentie van embryonale stamcellen (ES) en embryonale carcinoomcellen (EC)

Nanog, een positieve regulator van ESC-proliferatie en G1/S-overgang

Nanog is een stamceltranscriptiefactor die nodig is voor zelfvernieuwing en het behoud van pluripotentie

We vinden dat NANOG de klonogeniciteit van gliomasferen, het gedrag van CD133(+) stamcellen en proliferatie moduleert

NANOG is essentieel voor GBM-tumorigeniteit

Nanog reguleert de migratie van primordiale kiemcellen

Nanog bemiddelt PGC-migratie door de expressie van Cxcr4b te reguleren

Nanog reguleert proliferatie tijdens vroege visontwikkeling.

Nanog is noodzakelijk voor de overgang naar de S-fase en proliferatie in het zich ontwikkelende embryo

onze resultaten tonen aan dat NANOG, een celbestemmingsregulerend molecuul dat bekend staat als belangrijk voor zelfvernieuwing van ESC's, ook een nieuwe rol speelt in tumorontwikkeling

het zelfvernieuwingsgen NANOG reguleert menselijke tumorontwikkeling

Het opkomende beeld is er een waarin Oct4 en Nanog een cascade van paden controleren die nauw met elkaar verbonden zijn om pluripotentie, zelfvernieuwing, genoombewaking en celbestemmingsbepaling te regelen

de pluripotentie-behoudende factor nanog