Welke eiwitten vormen het methyleringsgerichte mismatchreparatiesysteem (MMR) in bacteriën?

Answer: Het mismatchreparatiesysteem (MMR) herkent en corrigeert mismatchende of ongepaarde basen die voornamelijk door DNA-polymerase worden veroorzaakt, en draagt bij aan de nauwkeurigheid van DNA-replicatie in levende cellen. Bij bacteriën bestaat het methyleringsgerichte mismatchreparatiesysteem (MMR) uit de MutS- en MutL-eiwitten, gecodeerd door het mutS/L-operon.

MutY en MutSL (mismatchreparatiesysteem [MMR])

Escherichia coli DNA Mismatch Repair (MMR) eiwit MutS

We hebben het mismatchreparatiesysteem (MMR) van de zeer stralingsresistente type stam van Deinococcus radiodurans, ATCC 13939, gekarakteriseerd. We tonen aan dat het MMR-systeem functioneel is in dit organisme, waar het bijdraagt aan het waarborgen van de nauwkeurigheid van DNA-replicatie en recombinatie. Het systeem is afhankelijk van de activiteit van twee sleuteleiwitten, MutS1 en MutL, die een geconserveerde kern vormen die betrokken is bij het herkennen van mismatches.

het mutS/L-operon dat essentieel is voor methyleringsgerichte mismatchreparatie (MMR)-activiteit

Het mismatchreparatiesysteem (mutS, mutL en uvrD-genen) in Pseudomonas aeruginosa

Het mismatchreparatiesysteem (MMR) herkent en corrigeert mismatchende of ongepaarde basen die voornamelijk door DNA-polymerase worden veroorzaakt, en draagt bij aan de nauwkeurigheid van DNA-replicatie in levende cellen. In Escherichia coli is het MutHLS-systeem bekend als functioneel in MMR, en homologen van MutS en MutL zijn wijdverspreid geconserveerd in bijna alle organismen.

Er is een eenvoudig genetisch systeem ontwikkeld om het effect te testen van overexpressie van wildtype of gemuteerde menselijke MutL-homoloog 1 (hMLH1) eiwitten op methyleringsgerichte mismatchreparatie (MMR) in Escherichia coli.

Onder deze zes gemuteerde genen bevond zich mutS, dat een component van het methyleringsgerichte mismatchreparatiesysteem (MMR) codeert.

De meerderheid van de van nature voorkomende sterke mutatoren bevat defecten in het methyleringsgerichte mismatchreparatiesysteem (MMR), waarbij mutaties in mutS domineren.

Het beeld van MutH-onafhankelijke MMR in andere bacteriën is minder duidelijk, aangezien MMR-componenten anders dan MutS en MutL in de meerderheid van bacteriën niet zijn geïdentificeerd.

Het methyleringsgerichte mismatchreparatiemechanisme (MMR) is uitgebreid bestudeerd in vitro en in vivo, maar een van de moeilijkheden bij het bepalen van de biologische relaties tussen de MMR-gerelateerde eiwitten is de neiging van MutL om zelf te aggregeren.

MutL is vereist om het mismatchreparatie-eiwit MutS te assisteren tijdens de initiatie van de methyleringsgerichte mismatchreparatie (MMR)-respons in verschillende organismen, variërend van prokaryoten tot eukaryoten.

Bovendien is bekend dat methyleringsgerichte mismatchreparatie (MMR) gevoeligheid voor methylerende agentia veroorzaakt via een mechanisme dat herkenning door MutS van de O(6)-mG:T-replicatie-intermediairen omvat.

In Escherichia coli is het best bestudeerde mismatchreparatie (MMR)-pad het methyleringsgerichte long patch-reparatiesysteem dat wordt gemedieerd door drie genproducten; MutS, MutL en MutH.

Cellen zonder MutS1- of MutL-eiwitten waren net zo resistent tegen gammastraling, mitomycine C en UV-straling als wildtype bacteriën, wat suggereert dat het mismatchreparatiesysteem niet essentieel is voor de reconstructie van een functioneel genoom na DNA-schade.


Is aganglionair megacolon een kenmerk van het syndroom van Down?

Answer: Het syndroom van Down (DS) wordt herkend aan karakteristieke gelaatskenmerken, verstandelijke beperking en een verhoogd risico op hartafwijkingen en duodenumatresie. Onlangs is de ziekte van Hirschsprung (HSCR), of congenitaal aganglionair megacolon, vaker gezien bij patiënten met DS.

Het syndroom van Down (DS) wordt herkend aan karakteristieke gelaatskenmerken, verstandelijke beperking en een verhoogd risico op hartafwijkingen en duodenumatresie. Onlangs is de ziekte van Hirschsprung (HSCR), of congenitaal aganglionair megacolon, vaker gezien bij patiënten met DS

Van de 17 bestudeerde patiënten met HD waren er 10 geïsoleerd (58,8%) en zeven (41,1%) geassocieerd met andere structurele afwijkingen en psychomotorische retardatie. Drie van de gevallen in deze laatste groep waren het gevolg van chromosoompathologie (trisomie 21, syndroom van Down)

De auteurs rapporteren het geval van een vrouwelijke zuigeling met het syndroom van Down, aganglionair megacolon, ernstige diarree en jejunale biopsie met ultrastructurale veranderingen die consistent zijn met microvilliaire atrofie. De toestand van de patiënt verbeterde na een colostomie die werd uitgevoerd in het kader van de behandeling van de ziekte van Hirschsprung

De ziekte van Hirschsprung, of congenitaal aganglionair megacolon, wordt algemeen beschouwd als een geslachtsgemodificeerde multifactoriele eigenschap. Om deze hypothese te testen, werd een complexe segregatieanalyse uitgevoerd op gegevens van 487 probanden en hun families. Demografische informatie over probanden en het recidiefrisico voor familieleden van probanden worden gepresenteerd. Er wordt een verhoogde geslachtsratio (3,9 man:vrouw) en een verhoogd risico voor broers en zussen (4%) waargenomen, vergeleken met de populatie-incidentie (0,02%), waarbij de geslachtsratio afneemt en het recidiefrisico voor broers en zussen toeneemt naarmate de aganglionose uitgebreider wordt. Het syndroom van Down werd met een verhoogde frequentie gevonden onder getroffen individuen, maar niet onder hun niet-getroffen broers en zussen, en de toename was niet geassocieerd met de leeftijd van de moeder

Intestinale microvilliaire atrofie bij een patiënt met het syndroom van Down en aganglionair megacolon.


Wat is de vector van het Louping ill-virus?

Answer: Het Louping ill-virus (LIV) behoort tot de groep van zoogdier-tekenovergedragen virussen van het geslacht Flavivirus, die ziekten van het centrale zenuwstelsel veroorzaken. LIV infecteert de roodgeschubde patrijs (Lagopus lagopus scoticus) en veroorzaakt een hoge sterfte. LIV wordt overgedragen door de teek Ixodes ricinus.

Herten zijn de belangrijkste gastheren van de vector (Ixodes ricinus) die LIV overdraagt op de roodgeschubde patrijs (Lagopus lagopus scoticus), wat leidt tot hoge sterfte.

In Europa zijn teken de primaire arthropode vectoren van zoönotische ziekten, die Borrelia burgdorferi sensu lato (de veroorzaker van de ziekte van Lyme), het tekenencefalitisvirus en het louping ill-virus overdragen tussen mensen, vee en wilde dieren. Ixodes ricinus-teken en gemelde gevallen van tekenoverdraagbare ziekten nemen momenteel toe in het Verenigd Koninkrijk.

Veel door vectoren overgedragen pathogenen waarvan de primaire vectoren generalisten zijn, zoals Ixodide teken, kunnen een breed scala aan gastherdsoorten infecteren en zijn vaak zoönotisch.

Het tekenencefalitisvirus (TBEV) en het Louping ill-virus (LIV) zijn virussen uit de groep zoogdier-tekenovergedragen virussen/geslacht Flavivirus, die ziekten van het centrale zenuwstelsel veroorzaken.

Het complexe pathogeen-gastheer-vector systeem van het tekenoverdraagbare louping-ill-virus veroorzaakt economische verliezen bij schapen en roodgeschubde patrijzen in de hooglanden van het Verenigd Koninkrijk.

Voor pathogenen die door bijtende vectoren worden overgedragen, is een van de fundamentele aannames vaak dat vectorbeten de enige of belangrijkste route van gastheerinfectie zijn. Hier tonen we experimenteel een transmissieroute aan waarbij gastheren (roodgeschubde patrijzen, Lagopus lagopus scoticus) geïnfecteerd raken met een lid van het tekenencefalitisviruscomplex, het louping ill-virus, na het eten van de geïnfecteerde tekenvector.

We gebruikten Susceptible Infected Recovered (SIR)-modellen die geparametreerd zijn voor het tekenoverdraagbare louping ill-virus (LIV)-systeem.

Deze studie heeft de werkzaamheid onderzocht na intramusculaire toediening van een recombinant Semliki Forest-virus (rSFV) vaccin, coderend voor de prME- en NS1-eiwitten van het louping ill-virus (LIV), bij schapen.

Sinds de erkenning dat louping-ill, al meer dan 100 jaar bekend als een epizoötische ziekte van schapen in Schotland, werd veroorzaakt door een virus dat door arthropoden wordt overgedragen, zijn vele andere arthropode-overdraagbare virussen ontdekt die encefalitis kunnen veroorzaken bij huisdieren of mensen.


Reguleert het HuR-eiwit het splicingproces?

Answer: HuR en TIA1/TIAL1 zijn betrokken bij de regulatie van alternatieve splicing van SIRT1 pre-mRNA

Hier beschrijven we experimenten waaruit blijkt dat HuR en TIA1/TIAL1, twee soorten RNA-bindende eiwitten, betrokken zijn bij de regulatie van alternatieve splicing van SIRT1 pre-mRNA onder normale en stressomstandigheden

HuR verhoogde SIRT1-∆Exon8 door het bevorderen van het uitsluiten van exon 8 van SIRT1, terwijl de remming van TIA1/TIAL1 van het uitsluiten van exon 8 leidde tot een afname van de SIRT1-∆Exon8 mRNA-niveaus.

Hu-antigeen R (HuR) reguleert stressreacties door het stabiliseren en/of faciliteren van de translatie van doel-mRNAs

We tonen hier aan dat het RBP embryonic lethal abnormal vision like 1 (ELAVL1, ook bekend als HuR) de alternatieve splicing reguleert van eukaryotic translation initiation factor 4E nuclear import factor 1 (Eif4enif1), dat codeert voor een eukaryotische translation initiation factor 4E transporter (4E-T) eiwit en de expressie van gecapte mRNAs onderdrukt

Verder vertoonden endotheel-specifieke Elavl1 knockout muizen verminderde revascularisatie na ischemie van de achterpoot en tumorangiogenese in oncogeen-geïnduceerde mammacarcinoom, wat respectievelijk resulteerde in verminderde bloedstroom en tumorgroei.

Bovendien kunnen significante veranderingen worden waargenomen in nucleaire alternatieve polyadenylering en splicing gebeurtenissen op cellulaire pre-mRNAs als gevolg van sequestratie van HuR-eiwit door de 3' UTR van transcripties van dit cytoplasmatische RNA-virus.

Hier tonen we aan dat expressie van 2A(pro) een selectieve nucleo-cytoplasmatische translocatie induceert van verschillende belangrijke RNA-bindende eiwitten en splicingfactoren. Subcellulaire fractionatiestudies, samen met immunofluorescentiemicroscopie, toonden een asymmetrische distributie van HuR en TIA1/TIAR in 2A(pro)-expressieve cellen, wat de splicing van het menselijke Fas exon 6 moduleert

Knockdown van HuR of overexpressie van TIA1/TIAR leidt tot inclusie van Fas exon 6 in 2A(pro)-expressieve cellen

De differentiële expressieniveaus van T-cell intracellular antigens (TIA) en Hu-antigeen R (HuR) gaan gepaard met een splicingswitch in de apoptosereceptor Fas in HCT-116 cellen

Overexpressie en knockdown van HuR leidden respectievelijk tot skipping en inclusie van Fas exon 6. Deze resultaten suggereren dat de TIA- en HuR-celratio de celtypespecifieke splicingpatroon van Fas exon 6 beïnvloedt.

Anti-apoptotische regulator Hu-antigeen R (HuR, ELAVL1), een lid van de embryonic lethal, abnormal vision, Drosophila-achtige (ELAVL) familie, bevordert skipping van Fas exon 6 door te binden aan een exonic splicing silencer

ELAV/Hu-eiwitten binden aan AU-rijke elementen (ARE) in mRNAs en reguleren hun stabiliteit van splicing tot translatie, en het ubiquitair aanwezige HuR-eiwit is betrokken bij kankercelgroei.

Het HuR-eiwit reguleert de expressie van duizenden cellulaire transcripties door modulatie van mRNA-splicing, transport, translatie en stabiliteit.

Hu-antigeen R (HuR) functioneert als een alternatieve pre-mRNA splicing regulator van de Fas apoptosebevorderende receptor op exon-definitie.

Ik rapporteer dat anti-apoptotische regulator Hu-antigeen R (HuR, ELAVL1), een lid van de embryonic lethal, abnormal vision, Drosophila-achtige (ELAVL) familie, skipping van Fas exon 6 bevordert door te binden aan een exonic splicing silencer.

Veranderingen in cellulaire mRNA-stabiliteit, splicing en polyadenylering door sequestratie van HuR-eiwit door een cytoplasmatisch RNA-virus.

HuR en TIA1/TIAL1 zijn betrokken bij de regulatie van alternatieve splicing van SIRT1 pre-mRNA.

HuR reguleert alternatieve splicing van het TRA2β-gen in menselijke colonkankercellen onder oxidatieve stress.

Verder berust de silencende capaciteit van HuR als splicingregulator in de RRM1- en hinge-RRM3-domeinen. Samengevat ondersteunen deze resultaten een functionele link tussen HuR als repressor van alternatieve Fas-splicing en de moleculaire mechanismen die geprogrammeerde celdood moduleren.

We zijn geïnteresseerd in interacties waarbij hnRNP-eiwitten betrokken zijn die deelnemen aan verschillende stappen van mRNA-verwerking (voornamelijk pre-mRNA splicing) en HuR met een gevestigde rol in stabiliteit/translatie van geassocieerde mRNAs. hnRNP- en HuR-eiwitten hebben een grote nucleoplasmatische lokalisatie en het vermogen om te shuttelen tussen kern en cytoplasma. We rapporteren hier over interacties tussen hnRNP- en HuR-eiwitten die zijn geïdentificeerd in de context van geïsoleerde hnRNP- en mRNP-complexen.

Ondanks het feit dat HuR-sites worden waargenomen in intronische regio's, ondersteunen onze gegevens geen rol voor HuR in de regulatie van splicing.


Is Titine het grootste enkele eiwitmolecuul dat in de natuur wordt gevonden?

Answer: Titine is zeker het grootste eiwit in het lichaam, met een molecuulgewicht van 3 miljoen Dalton en samengesteld uit 27.000 aminozuren. Titine is het grootste tot nu toe bekende eiwit en fungeert als een mechanosensor die de expressie van spiereiwitten reguleert op een sarcomeer-spanning-afhankelijke wijze.

Titine, het grootste eiwit in het menselijk lichaam, staat bekend als een moleculaire veer in spiercellen en als een scaffold-eiwit dat helpt bij de assemblage van myofibrillen.

Titine is het grootste eiwit bij zoogdieren; het vormt een elastisch filament langs de myofibril van hart- en skeletspieren.

Titine staat recentelijk bekend als het grootste eiwit dat voorkomt in het gestreepte spier-sarcomeer en is dynamisch in zowel biomechanische eigenschappen als biochemische functies.

Titine, het grootste tot nu toe bekende eiwit, is in verband gebracht met de assemblage en functie van het sarcomeer via zijn elastische adaptor- en signaaldomeinen.

Het gigantische sarcomeer-eiwit titine/connectine is het grootste tot nu toe bekende eiwit.

Titine is het grootste tot nu toe bekende eiwit en fungeert als een mechanosensor die de expressie van spiereiwitten reguleert op een sarcomeer-spanning-afhankelijke wijze.

Titine is het grootste bekende eiwit en essentieel voor het organiseren van spier-sarcomeren.

Het heeft vele domeinen met diverse functies en strekt zich uit van de Z-lijn tot de M-lijn in het spier-sarcomeer.

Titine is zeker het grootste eiwit in het lichaam, met een molecuulgewicht van 3 miljoen Dalton en samengesteld uit 27.000 aminozuren.

Titine, het grootste tot nu toe geïdentificeerde eiwit (meer dan 1 micron lang, bijna 3 miljoen dalton in massa), is het derde meest voorkomende bestanddeel van het sarcomeer.

Titine is de grootste tot nu toe beschreven polypeptide (relatieve moleculaire massa ongeveer 3 x 10^6; referenties 1, 2) en een overvloedig eiwit van gestreepte spieren.

Titine is momenteel het grootste bekende eiwit (M(r) 3000 kDa) en de expressie ervan is beperkt tot de gestreepte spieren van gewervelde dieren.

Titine, het grootste enkele (poly)peptide dat bij mensen en tot nu toe in de natuur is gevonden, werd lange tijd beschouwd als een goede kandidaat voor erfelijke spieraandoeningen.


wat is de rol van MEF-2 bij de differentiatie van cardiomyocyten?

Answer: De myocyte enhancer factor-2 (MEF2) eiwitten zijn MADS-box transcriptiefactoren die essentieel zijn voor de differentiatie van alle spierlijnen, maar hun werkingsmechanismen blijven grotendeels ongedefinieerd. MEF2C-expressie initieert cardiomyogenese, wat resulteert in de opregulatie van Brachyury T, botmorfogenetisch eiwit-4, Nkx2-5, GATA-4, cardiale alfa-actine en myosine zware keten expressie. Inactivering van het MEF2C-gen veroorzaakt een arrestatie in de hartontwikkeling en een sterke downregulatie van een aantal hartmarkers, waaronder atriaal natriuretisch factor (ANF). BMP-2, een regulator van hartontwikkeling tijdens de embryogenese, bleek de PI 3-kinase activiteit in cardiale voorlopercellen te verhogen, wat resulteerde in een verhoogde expressie van sarcomerische myosine zware keten (MHC) en MEF-2A. Bovendien verhoogde expressie van MEF-2A de MHC-expressie op een PI 3-kinase-afhankelijke wijze. Andere studies toonden aan dat Gli2 en MEF2C-eiwitten een complex vormen dat kan synergeren op cardiomyogenese-gerelateerde promotoren. Dominante interferentie van calcineurine/mAKAP-binding vermindert de toename in MEF2 transcriptieactiviteit die wordt gezien tijdens myoblastdifferentiatie, evenals de expressie van endogene MEF2-doelgenen. Deze bevindingen tonen aan dat MEF-2 vroege stadia van celdifferentiatie in een cardiomyogene route kan sturen.

De groeifactor en differentiatiefactor botmorfogenetisch eiwit-2 (BMP-2) reguleert de hartontwikkeling tijdens de embryogenese van gewervelden. In cardiale voorlopercellen is recentelijk aangetoond dat BMP-2 de expressie van cardiale transcriptiefactoren induceert, waaronder myocyte enhancer factor 2A (MEF-2A).

BMP-2 verhoogde de PI 3-kinase activiteit in deze cellen op een tijdsafhankelijke wijze, wat resulteerde in een verhoogde expressie van sarcomerische myosine zware keten (MHC) en MEF-2A.

Bovendien verhoogde expressie van MEF-2A de MHC-expressie op een PI 3-kinase-afhankelijke wijze.

Genexpressieprofilering toonde verlaagde niveaus van transcriptiefactoren transforming growth factor-β/bone morphogenetic protein, serum response factor, GATA4 en myocyte enhancer factor 2, gekoppeld aan verhoogde Ca(2+)-afhankelijke calcineurine-activiteit en Notch1-signaaltransductie die de differentiatie van ESC belemmerde.

Dominante interferentie van calcineurine/mAKAP-binding vermindert de toename in MEF2 transcriptieactiviteit die wordt gezien tijdens myoblastdifferentiatie, evenals de expressie van endogene MEF2-doelgenen. Verder remt verstoring van calcineurine-binding aan mAKAP in cardiale myocyten adrenerge-geïnduceerde cellulaire hypertrofie.

Hypertrofe agoniststimulatie van neonatale ventrikelcardiomyocyten verhoogde Mef2-expressie door de translatie te versterken, zonder de transcriptie te veranderen of de afbraak van het eiwit te blokkeren. MEF2-hoeveelheid werd verhoogd door overexpressie van Calcineurine in vivo en verlaagd door remming van Calcineurine in vitro, zonder de Mef2 mRNA-niveaus te beïnvloeden.

Bovendien toonde chromatin immunoprecipitation (ChIP) associatie van Gli2 met het Mef2c-gen, en van MEF2C met het Gli2-gen in differentiëren P19-cellen. Tenslotte toonden co-immunoprecipitatie-studies aan dat Gli2 en MEF2C-eiwitten een complex vormden dat synergetisch werkt op cardiomyogenese-gerelateerde promotoren die zowel Gli- als MEF2-bindende elementen bevatten. Wij stellen een model voor waarbij Gli2 en MEF2C elkaars regulatorische elementen binden, elkaars expressie activeren en een eiwitcomplex vormen dat synergetisch transcriptie activeert, waardoor de ontwikkeling van hartspier wordt versterkt.

MC1568 remt myogenese door (i) de expressie van myocyte enhancer factor 2D (MEF2D) te verlagen, (ii) door het stabiliseren van het HDAC4-HDAC3-MEF2D-complex, en (iii) paradoxaal genoeg door het remmen van differentiatie-geïnduceerde MEF2D-acetylering.

De myocyte enhancer factor 2 (MEF2) familie van transcriptiefactoren is niet alleen belangrijk voor het reguleren van genexpressie in normale cellulaire programma's, zoals spierdifferentiatie, T-cel apoptose, neuronale overleving en synaptische differentiatie, maar is ook in verband gebracht met cardiale hypertrofie en andere pathologische aandoeningen.

Bovendien stimuleerde de nucleaire receptor corepressor SMRT (silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor) de deacetylase-activiteit van HDAC3 richting MEF2 en PCAF. Ter ondersteuning van de fysieke interactie en de deacetylase-activiteit onderdrukte HDAC3 MEF2-afhankelijke transcriptie en remde myogenese.

De myocyte enhancer factor-2 (MEF2) eiwitten zijn MADS-box transcriptiefactoren die essentieel zijn voor de differentiatie van alle spierlijnen, maar hun werkingsmechanismen blijven grotendeels ongedefinieerd.

Inactivering van het MEF2C-gen veroorzaakt een arrestatie in de hartontwikkeling en een sterke downregulatie van een aantal hartmarkers, waaronder atriaal natriuretisch factor (ANF).

Wij leveren bewijs dat MEF2-eiwitten worden gerekruteerd naar doelpromotoren door de cel-specifieke GATA transcriptiefactoren, en dat MEF2 de transcriptieactiviteit van deze familie van weefselbeperkte zinkvingereiwitten versterkt.

Tijdens differentiatie naar hartspier resulteerde Nkx2-5-expressie in de activatie van myocyte enhancer factor 2C (MEF2C), maar niet van MEF2A, -B, of -D.

Net als Nkx2-5 initieerde MEF2C-expressie cardiomyogenese, wat resulteerde in de opregulatie van Brachyury T, botmorfogenetisch eiwit-4, Nkx2-5, GATA-4, cardiale alfa-actine en myosine zware keten expressie.

Deze bevindingen wijzen op de aanwezigheid van een positief regulerend netwerk tussen Nkx2-5 en MEF2C en tonen aan dat beide factoren vroege stadia van celdifferentiatie in een cardiomyogene route kunnen sturen.


Wat zijn de belangrijkste componenten van mTORC1?

Answer: De mTOR (mammalian target of rapamycin) proteïnekinase is een belangrijke regulator van celgroei en een belangrijk doelwit voor therapeutische interventie bij kanker. Er zijn twee complexen van mTOR geïdentificeerd: complex 1 (mTORC1), bestaande uit mTOR, Raptor (regulatory associated protein of mTOR) en mLST8 (mammalian lethal with SEC13 protein 8) en complex 2 (mTORC2) bestaande uit mTOR, Rictor (rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR), Sin1 (stress-geactiveerde proteïnekinase-interacterend proteïne 1), en mLST8.

Raptor-mTOR en Rictor-mTOR complexen concurreren om associatie met LST8, en dit mechanisme kan bijdragen aan de wederzijdse negatieve regulatie van mTORC1- en mTORC2-activiteiten, wat betreft hun LST8-componenten.

De mTOR-kinase reguleert celgroei, proliferatie en overleving via twee verschillende multiproteïnecomplexen, mTORC1 en mTORC2. mTOR en mLST8 zijn in beide complexen aanwezig, terwijl raptor en rictor respectievelijk alleen deel uitmaken van mTORC1 en mTORC2.

De mTOR (mammalian target of rapamycin) proteïnekinase is een belangrijke regulator van celgroei. Er zijn twee complexen van mTOR geïdentificeerd: complex 1, bestaande uit mTOR-Raptor (regulatory associated protein of mTOR)-mLST8 (genoemd mTORC1), en complex 2, bestaande uit mTOR-Rictor (rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR)-mLST8-Sin1 (genoemd mTORC2).

samenstelling van mTORC1 (raptor, mTOR en GbetaL)

De mammalian target of rapamycin (mTOR) maakt deel uit van twee verschillende complexen, mTORC1, dat raptor en mLST8 bevat, en mTORC2, dat rictor, mLST8 en sin1 bevat.

Het mTORC1 proteïnekinasecomplex bestaat uit mTOR, raptor, mLST8/GbetaL en PRAS40.

De mTOR (mammalian target of rapamycin) proteïnekinase is een belangrijke regulator van celgroei en een belangrijk doelwit voor therapeutische interventie bij kanker. Er zijn twee complexen van mTOR geïdentificeerd: complex 1 (mTORC1), bestaande uit mTOR, Raptor (regulatory associated protein of mTOR) en mLST8 (mammalian lethal with SEC13 protein 8) en complex 2 (mTORC2) bestaande uit mTOR, Rictor (rapamycine-ongevoelige metgezel van mTOR), Sin1 (stress-geactiveerde proteïnekinase-interacterend proteïne 1), mLST8 en Protor-1 of Protor-2.


Wat is de Menzerath-Altmann-wet?

Answer: Onlangs is een model van willekeurige breuk voorgesteld om de negatieve correlatie tussen de gemiddelde chromosoomlengte en het aantal chromosomen te verklaren die wordt gevonden in veel groepen van soorten en die consistent is met de Menzerath-Altmann-wet, een statistische wet die de afhankelijkheid definieert tussen de gemiddelde grootte van het geheel en het aantal delen in de kwantitatieve taalkunde. De willekeurige breuk en varianten die de genoomgrootte en het aantal chromosomen onafhankelijk houden, roepen geen ernstige bezwaren op tegen de relevantie van correlaties die consistent zijn met de Menzerath-Altmann-wet over taxonomische groepen heen en de mogelijkheid van een verbinding tussen menselijke taal en genomen via die wet.

De willekeurige breuk en varianten die de genoomgrootte en het aantal chromosomen onafhankelijk houden, roepen geen ernstige bezwaren op tegen de relevantie van correlaties die consistent zijn met de Menzerath-Altmann-wet over taxonomische groepen heen en de mogelijkheid van een verbinding tussen menselijke taal en genomen via die wet.

Onlangs is een model van willekeurige breuk voorgesteld om de negatieve correlatie tussen de gemiddelde chromosoomlengte en het aantal chromosomen te verklaren die wordt gevonden in veel groepen van soorten en die consistent is met de Menzerath-Altmann-wet, een statistische wet die de afhankelijkheid definieert tussen de gemiddelde grootte van het geheel en het aantal delen in de kwantitatieve taalkunde.


Welke receptor(en) herkennen lysosomale hydrolasen in het trans-Golgi netwerk (TGN)?

Answer: De meerderheid van de lysosomale hydrolasen in het trans-Golgi netwerk (TGN) worden specifiek herkend door mannose-6-fosfaat (M6P) receptoren (MPR's), die zorgen voor hun transport naar het endosomale/lysosomale systeem. Andere receptoren kunnen ook lysosomale hydrolasen van het trans-Golgi netwerk (TGN) naar het endosomale systeem vervoeren. Deze alternatieve M6P receptoren zijn het lysosomale integrale membraaneiwit (LIMP-2) en de multi-ligand receptor sortiline. Deze receptoren maken een mannose-6-fosfaat-onafhankelijke route van TGN naar lysosomen mogelijk.

De meeste enzymen verlaten het TGN na modificatie met mannose-6-fosfaat (M6P) residuen, die specifiek worden herkend door M6P receptoren (MPR's), wat hun transport naar het endosomale/lysosomale systeem verzekert.

M6P receptoren spelen een belangrijke rol in het intracellulaire transport van nieuw gesynthetiseerde lysosomale enzymen in zoogdiercellen.

Mannose-6-fosfaat receptoren (MPR's) worden bekend als shuttelend tussen het trans-Golgi netwerk (TGN) en endosomen, waardoor verschillende lysosomale hydrolasen via de endocytische route in lysosomen worden afgeleverd.

De meeste oplosbare lysosomale hydrolasen worden gesorteerd in het trans-Golgi netwerk (TGN) en afgeleverd aan de lysosomen door de mannose-6-fosfaat receptor (M6PR).

Bepaalde oplosbare lysosomale hydrolasen worden gesorteerd en getransporteerd naar de lysosomen door sortiline.

Mannose-6-fosfaat receptoren (MPR's) transporteren lysosomale hydrolasen van het trans-Golgi netwerk (TGN) naar endosomen. Recentelijk is ook de multi-ligand receptor sortiline betrokken bij dit transport.

Een snelkoppeling naar het lysosoom: de mannose-6-fosfaat-onafhankelijke route.

Verschillende bewijslijnen suggereren het bestaan van alternatieve processen voor lysosomale targeting. Onder deze processen hebben de twee die worden gemedieerd door de alternatieve M6P receptoren, het lysosomale integrale membraaneiwit (LIMP-2) en sortiline, onomstotelijke steun gekregen.

De aflevering van mannose-6-fosfaat receptoren die lysosomale hydrolasen dragen van het trans-Golgi netwerk (TGN) naar het endosomale systeem.

De kationonafhankelijke mannose-6-fosfaat receptor (CI-MPR) bemiddelt de sortering van lysosomale hydrolase voorlopers van het TGN naar endosomen.

Mannose-6-fosfaat (Man-6-P) herkenningsmarker op lysosomale hydrolasen.

De aflevering van mannose-6-fosfaat receptoren die lysosomale hydrolasen dragen van het trans-Golgi netwerk (TGN) naar het endosomale systeem wordt gemedieerd door selectieve opname van de receptor-hydrolase complexen in vesiculaire transportdragers (TC's) die bedekt zijn met clathrine en de adaptor-eiwitten GGA en AP-1.

Mannose-6-fosfaat receptoren dragen nieuw gesynthetiseerde lysosomale hydrolasen van het trans-Golgi netwerk naar endosomen en keren dan terug naar het trans-Golgi netwerk voor een nieuwe ronde van enzymafgifte.

Op deze manier helpen de M6P receptoren de hydrolasen te verpakken in vesikels die afsnoeren van het trans-Golgi netwerk om hun inhoud af te leveren aan endosomen die uiteindelijk uitgroeien tot rijpe lysosomen, waar recent afgeleverde hydrolasen kunnen beginnen met het verteren van het endocyterende materiaal.

Echter, LS fibroblasten vertoonden verminderde mannose-6-fosfaat receptor (MPR)-gemedieerde heropname van het lysosomale enzym arylsulfatase B. Bovendien was het endosoom-naar-trans Golgi netwerk (TGN) transport van MPR's significant verminderd, wat leidde tot hogere niveaus van MPR's aan het celoppervlak en hun verrijking in vergrote, retromer-positieve endosomen in OCRL-tekort HeLa cellen.

De M6P groepen worden vervolgens herkend door twee onafhankelijke transmembrane M6P receptoren, aanwezig in het trans-Golgi netwerk: de kationonafhankelijke M6P receptor en/of de kationafhankelijke M6P receptor.

Twee verwante mannose-6-fosfaat receptoren (MPR's) herkennen deze eigenschap in het trans-Golgi netwerk (TGN) en leveren de hydrolasen af aan het late endosoom.

De kationonafhankelijke mannose-6-fosfaat receptor (CIMPR) circuleert tussen het trans-Golgi netwerk (TGN) en endosomen om sortering van lysosomale hydrolasen te bemiddelen.


Noem de ziekten die behandeld kunnen worden met Vedolizumab.

Answer: Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn zijn inflammatoire darmziekten die succesvol zijn behandeld met Vedolizumab, een darmselectief, ontstekingsremmend monoklonaal antilichaam.

Een nieuw darm-specifiek monoklonaal antilichaam, vedolizumab, is effectief gebleken bij inflammatoire darmziekten, en in voortgezette onderzoeken heeft geen enkele patiënt PML ontwikkeld.

Tot slot werden verschillende studies gepresenteerd over nieuwe geneesmiddelen met nieuwe therapeutische doelen, zoals vedolizumab, bij de behandeling van inflammatoire darmziekten.

We bespreken de rol van vedolizumab, een gehumaniseerd antilichaam tegen de α4β7-integrine, bij zowel colitis ulcerosa (CU) als de ziekte van Crohn (ZC). Resultaten van klinische onderzoeken tonen aan dat vedolizumab effectief is bij het opwekken en behouden van remissie bij actieve ZC en CU en een zeer goed veiligheidsprofiel heeft.

Vedolizumab als inductie- en onderhoudstherapie voor de ziekte van Crohn.

CONCLUSIES: Patiënten met actieve ziekte van Crohn die met vedolizumab werden behandeld, hadden meer kans op remissie dan patiënten die placebo kregen, maar niet op een CDAI-100 respons, na 6 weken; patiënten die reageerden op inductietherapie en vedolizumab bleven krijgen (in plaats van over te schakelen op placebo) hadden meer kans op remissie na 52 weken.

Vedolizumab als inductie- en onderhoudstherapie voor colitis ulcerosa.

CONCLUSIES: Vedolizumab was effectiever dan placebo als inductie- en onderhoudstherapie voor colitis ulcerosa.

Nieuwe en opkomende behandelingen voor colitis ulcerosa: een focus op vedolizumab.

Dit artikel bespreekt de opkomende gegevens over het gebruik van vedolizumab voor CU.

Nieuwere behandelingen zoals vedolizumab en tofacitinib kunnen waardevolle toekomstige therapieën vertegenwoordigen.

SAMENVATTING: Nieuwe therapeutische doelen bij IBD-patiënten die niet reageren op anti-TNF-α therapie zijn dringend nodig, en tofacitinib, vedolizumab en ustekinumab lijken de meest veelbelovende geneesmiddelen.

ACHTERGROND: Vedolizumab, een darmselectief, ontstekingsremmend monoklonaal antilichaam, heeft voorlopige werkzaamheid getoond bij colitis ulcerosa (CU) en de ziekte van Crohn (ZC).

CONCLUSIE: Vedolizumab elke 8 weken tot 78 weken had een bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat eerder werd waargenomen. Gemiddelde ziekteactiviteitsindices (gedeeltelijke Mayo-score en Crohn's Disease Activity Index-score) verbeterden met alle drie onderzochte doseringen.

De nieuwe geneesmiddelen die hier worden besproken zijn die welke de lymfocytenhoming naar de darm verstoren (natalizumab, vedolizumab en anti-mucosale adresseringscel adhesiemoleculen); een die interleukine (IL)-12 en de IL-23/T helper 17 (Th17) as blokkeert (ustekinumab) en een die de signalering van meerdere cytokines blokkeert (tofacitinib).

BESCHREVEN GEBIEDEN: Deze review bespreekt de potentiële rol van vedolizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat selectief de lymfocytenverkeer naar de darm blokkeert, voor de behandeling van ZC. Alle gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken die vedolizumab voor de behandeling van ZC evalueerden, werden beoordeeld en veiligheids- en werkzaamheidsgegevens geëvalueerd. EXPERTMENING: Vedolizumab is een effectief en goed verdragen geneesmiddel dat een belangrijke vooruitgang betekent voor de behandeling van ZC.

Behandelstrategieën die bijzonder aantrekkelijk lijken omvatten selectieve anti-integrinetherapie met vedolizumab (anti-α4β7), etrolizumab (anti-β7 antilichaam) en PF-00547,659 (anti-MAdCAM-1 antilichaam), anti-interleukine 12/23p40 therapie met ustekinumab en Janus kinase 1, 2 en 3 remming met tofacitinib.

We bespreken een aantal hiervan met specifieke focus op vedolizumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen de alpha4beta7 integrine op lymfocyten, ustekinumab, een monoklonaal antilichaam tegen de p40 subeenheid van interleukine-12 en interleukine-23, en tofacitinib, een klein molecuul dat Janus-geactiveerde kinase remt. Hoogstwaarschijnlijk zullen deze drie middelen op de markt komen en belangrijke therapeutische alternatieven bieden voor de behandeling van de ziekte van Crohn en/of colitis ulcerosa.

Natalizumab, vedolizumab, alicaforsen AJM300, rhuMAb β7, CCX282-B en PF-00547,659 zijn enkele van de monoklonale antilichamen die veelbelovend zijn gebleken in onderzoeken met potentieel voor een gunstiger baten-risicoverhouding dan momenteel beschikbare therapieën.

Vedolizumab voor de behandeling van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Hier bespreken we de huidige behandelingsopties voor patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, de geschiedenis van CAM-remmers, de huidige ontwikkelingsstatus van vedolizumab en de toekomstige rol ervan bij inflammatoire darmziekten, indien goedgekeurd door regelgevende instanties.

Biologische middelen zullen waarschijnlijk eerder en breder worden ingezet; nieuwe informatie over niveaus van biologische middelen, mucosale genezing en nieuwe vergelijkende studies zullen ook toelaten deze middelen preciezer en persoonlijker te gebruiken. Naast infliximab, adalimumab, natalizumab en certolizumab zullen andere biologische middelen worden ingezet; onder de eersten die gebruikt zullen worden zijn ustekinumab, golimumab en vedolizumab.

Verschillende antilichamen die selectieve adhesiemolecuulremmers vormen, waaronder Natalizumab, MLN-0002 (Vedolizumab) en ISIS 2302 (Alicaforsen), worden in deze review besproken.

Vedolizumab voor de behandeling van actieve colitis ulcerosa: een gerandomiseerde gecontroleerde fase 2 dosis-zoekstudie.

ACHTERGROND: Vedolizumab is een darmselectief biologisch middel dat werkzaamheid heeft getoond bij colitis ulcerosa (CU) en de ziekte van Crohn (ZC).

Het zijn anti CD4+ T-cel cytokines waaronder interleukine (IL)-12/23 en IL-17 blokkers, selectieve anti-adhesiemoleculen bekend als natalizumab, vedolizumab en alicaforsen, T-cel proliferatieremmers, ontstekingsremmende cytokines, immuunstimulatoren, groeifactoren en mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseremmers.

Vedolizumab, een gehumaniseerd mAb tegen de α4β7 integrine voor de potentiële behandeling van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Gegevens uit fase II klinische onderzoeken met vedolizumab toonden werkzaamheid met een aantrekkelijk veiligheidsprofiel, vooral bij colitis ulcerosa. Grote fase III multicenteronderzoeken bij zowel colitis ulcerosa als de ziekte van Crohn zullen waardevolle gegevens opleveren voor de verdere ontwikkeling van vedolizumab, dat zich mogelijk zal ontwikkelen tot een nieuwe ontstekingsremmende behandelingsoptie voor therapieresistente patiënten.

De ontwikkeling van een nieuw specifiek molecuul, vedolizumab, wordt momenteel onderzocht in een grote klinische studie. Dit nieuwe specifieke anti-integrine middel lijkt veelbelovend bij de behandeling van darmontsteking.

De bindingsspecificiteit en selectieve antagonisme van vedolizumab, een therapeutisch antilichaam tegen alpha4beta7 integrine in ontwikkeling voor inflammatoire darmziekten.

Deze farmacologische eigenschappen van vedolizumab, in combinatie met de gastro-intestinale tropisme van alpha(4)beta(7) integrine functie, kunnen uiteindelijk een verbeterd baten-risicoprofiel bieden voor patiënten met inflammatoire darmziekten.

In de ziekte van Crohn studie die onderhoudsbehandeling omvatte, was vedolizumab significant effectiever dan placebo na 52 weken bij beide eindpunten (klinische remissie was het enige primaire eindpunt in de onderhoudsstudie).

Vedolizumab is een nuttige aanvulling op de beschikbare behandelingsopties voor patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.


Kan clonidine worden gebruikt om agitatie bij kinderen te verminderen.

Answer: Ja, clonidine is effectief bij de preventie van post-anesthetische agitatie bij kinderen.

Kinderen die direct na inductie van anesthesie clonidine kregen, vertoonden een statistisch significante verbetering van postoperatieve agitatie op het 15-minuten tijdstip (P = 0,096) en bij de laatste verkregen score (P = 0,095) volgens de Watcha-schaal.

Clonidine is bewezen effectief te zijn in het verminderen van de incidentie van postoperatieve agitatie bij een hogere dosis (3 en 2 μg kg⁻¹).

Postanesthetische agitatie werd waargenomen bij twee patiënten (6,6%) in groep 1, acht patiënten (26,6%) in groep 2, vergeleken met 12 patiënten (40%) in groep 3 na 15 minuten postoperatieve observatie.

De gemiddelde scores in groep 1 na 15 en 30 minuten waren significant lager dan die in groep 3 (P-waarde <0,05).

Caudale clonidine bij een lagere dosis (1 μg kg⁻¹) kan effectief zijn in het verminderen van de incidentie van sevofluraan-geïnduceerde ontwakingsagitatie bij kinderen die urogenitale en onderste ledemaatoperaties ondergaan, zonder significante bijwerkingen.

Alleen de dosis van 4 microg kg⁻¹ clonidine was geassocieerd met een significante vermindering van ontwakingsagitatie.

Minder kinderen in de clonidine 4 microg kg⁻¹ groep vertoonden agitatie (25%) dan in de midazolamgroep (60%) (P=0,025).

In vergelijking met midazolam verminderde clonidine 4 microg kg⁻¹ sevofluraan-geïnduceerde ontwakingsagitatie zonder postoperatieve bijwerkingen te verhogen.

Profylactisch gebruik van clonidine tegen sevofluraan-geïnduceerde agitatie kan een nieuwe en veelbelovende toepassing zijn.

Honderdtwintig kinderen werden in deze studie opgenomen: 59 kregen clonidine en 61 placebo; 41% van de placebogroep vertoonde matige tot ernstige EA vergeleken met slechts 22% in de clonidinegroep (P < 0,03).

De bevindingen tonen aan dat i.v. clonidine toegediend na inductie van anesthesie de incidentie van EA bij jonge kinderen significant vermindert, maar gepaard gaat met slaperigheid postoperatief.

Clonidine kon agitatie niet voorkomen (incidentie 54%, 13/24).

Clonidine 1,5 microg/kg verschilde niet van placebo wat betreft postoperatieve agitatie.

Clonidine is effectief bij de behandeling van sevofluraan-geïnduceerde postanesthetische agitatie bij kinderen.

Pijn- en ongemaksscores waren significant lager in de clonidinegroep; de incidentie van agitatie werd met 57% verminderd (P = 0,029) en de incidentie van ernstige agitatie met 67% (P = 0,064). De relatieve risico’s voor het ontwikkelen van agitatie en ernstige agitatie waren respectievelijk 0,43 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,24-0,78) en 0,32 (0,09-1,17).

Clonidine zorgt voor een aanzienlijke vermindering van het risico op post-sevofluraan agitatie bij kinderen.

Agitatie werd waargenomen bij 12 midazolam-behandelde en vijf clonidine-behandelde patiënten (P=0,05).

In vergelijking met midazolam verminderde clonidine premedicatie agitatie tijdens inductie met sevofluraan.

Clonidine 3 microgram kg⁻¹ voorkwam agitatie na sevofluraan-anesthesie, onafhankelijk van de toedieningsweg. Het effect van clonidine lijkt dosisafhankelijk te zijn, aangezien een epidurale dosis van 1 microgram kg⁻¹ dit niet verminderde.

Clonidine voorkomt sevofluraan-geïnduceerde agitatie bij kinderen.

Bij 16 placebopatiënten en 2 clonidine-behandelde patiënten werd agitatie waargenomen (P < 0,001).

Bij 6 patiënten in de placebogroep werd agitatie als ernstig beoordeeld, terwijl geen van de patiënten in de clonidinegroep ernstige agitatie ontwikkelde (P = 0,02).

We concluderen dat clonidine effectief agitatie na sevofluraan-anesthesie voorkomt.

Clonidine 2 microg/kg IV na anesthetische inductie vermindert effectief de incidentie van agitatie zonder klinisch relevante bradycardie en hypotensie te veroorzaken.

Kinderen die clonidine kregen voorafgaand aan een strabismusoperatie vertoonden een kleine maar merkbare vermindering van postoperatieve agitatie, verbleven iets langer op de post-anesthesie zorgafdeling en hadden hogere tevredenheidsscores van ouders.

We rapporteren drie gevallen van preoperatief gebruik van intranasaal clonidine bij pediatrische patiënten, elk voor verschillende indicaties. Eén patiënt werd behandeld voor preoperatieve agitatie en hallucinaties geassocieerd met orale midazolam. Eén patiënt kreeg clonidine als premedicatie. De derde patiënt werd behandeld voor preoperatieve agitatie en hypertensie. Alle drie de patiënten hadden subjectieve resolutie van de aangegeven symptomen en geen van hen ondervond bijwerkingen.

Orale of intraveneuze clonidine is succesvol gebruikt voor de preventie van sevofluraan-geïnduceerde agitatie tijdens ontwaken uit anesthesie.


Welke waarde van de nekplooidikte wordt als drempelwaarde ingesteld voor een hoog risico op het syndroom van Down?

Answer: NT is fysiologisch bij een meting < 3 mm, maar de incidentie van chromosomale afwijkingen (voornamelijk trisomieën 21, 18 en 13) neemt toe wanneer NT ≥ 3 mm is. Naarmate vrouwen ouder worden, verandert deze bovengrens van de NT-drempelwaarde afhankelijk van de zwangerschapsduur. Bij vrouwen van 35 tot 37 jaar was de gecombineerde prenatale screening altijd positief wanneer NT respectievelijk 2,8 mm, 3,0 mm en 3,4 mm overschreed bij 11, 12 en 13 weken zwangerschap.

De gecombineerde prenatale screening was altijd positief voor het syndroom van Down wanneer de NT-dikte meer dan 4,0 mm bedroeg.

Bij vrouwen van 35 tot 37 jaar was de gecombineerde prenatale screening altijd positief wanneer NT respectievelijk 2,8 mm, 3,0 mm en 3,4 mm overschreed bij 11, 12 en 13 weken zwangerschap.

NT is fysiologisch bij een meting < 3 mm, maar de incidentie van chromosomale afwijkingen (voornamelijk trisomieën 21, 18 en 13) neemt toe wanneer NT ≥ 3 mm is.


Verbetert een ventriculoperitoneale shunt de normale druk hydrocefalie?

Answer: Ja

Klinische verbetering hangt niet alleen af van het vermogen om de cerebrospinale vloeistofdynamiek te herstellen, maar ook van het vermogen van het cerebrale parenchym om de metabole functie te herstellen.

Na het shunten nam de globale CMRglu significant toe (2,95 ± 0,44 versus 4,38 ± 0,68, p = 10(-7)) bij alle INPH-patiënten met een gemiddelde procentuele toename van 48,7%.

Onze voorlopige gegevens tonen aan dat veranderingen in de CMRglu snel omkeerbaar zijn na de operatie en dat er een relatie bestaat tussen de vroege metabole veranderingen en klinische symptomen, onafhankelijk van gelijktijdige veranderingen in de ventrikelgrootte. De opmerkelijke en snelle verbetering van de globale CMRglu en de symptomen kan ook belangrijke implicaties hebben voor het huidige concept van "neurale plasticiteit" en voor de reactievermogen van cellen om hun metabole functie te herstellen.

De uitkomst van shunten bij INPH is meestal succesvol wanneer patiënten nauwkeurig worden gediagnosticeerd, geschikt worden geëvalueerd voor chirurgische geschiktheid en zorgvuldig worden begeleid gedurende de preoperatieve, chirurgische en postoperatieve periodes.

De beslissing om de enige efficiënte procedure uit te voeren, namelijk een ventriculaire shuntoperatie, hangt af van een aantal gevestigde argumenten ten gunste van die procedure. Klinische verbetering, die vaak spectaculair is, kan dan de diagnose bevestigen.

Tijdens het eerste postoperatieve jaar verbeterde de toestand van 22 patiënten (96%) die een ventriculaire shunt hadden gekregen; 21 van deze patiënten (91%) bleven verbeterd tot aan overlijden of gedurende ten minste 5 jaar.

De shuntbehandeling toonde een effect op cognitieve functies zoals afleidbaarheid van aandacht en motorsnelheid, maar niet op intelligentie of geheugen. Drie patiënten verslechterden, elf bleven stabiel en zestien toonden significante verbetering op psychologische tests, voornamelijk die voor aandacht, motorsnelheid en geheugen, maar zelden trad er verbetering op in intelligentie.


Bindt Serca2a PLN in het hart?

Answer: Ja, Serca2a bindt PLN in het hart.

De menselijke fosfolamban Arg14-deletie mutant lokaliseert zich aan het plasmamembraan en interageert met de Na/K-ATPase.

Bovendien co-immunoprecipiteerde PLN-R14Del niet met SERCA2a (zoals wel het geval was bij WT-PLN),

In deze review hebben we geprobeerd de functionele betekenis van PLN in de cardiale fysiologie van gewervelde dieren te benadrukken. We zullen verwijzen naar de uitgebreide literatuur over zoogdieren om de moleculaire kenmerken van dit eiwit te beschrijven, evenals de interactie met SERCA2a

Er is duidelijk bewijs voor directe regulerende eiwit-eiwit interacties tussen fosfolamban (PLN) en de Ca2+-ATPase van het cardiale sarcoplasmatisch reticulum (SERCA2a) in cytoplasmatische domeinen

Deze resultaten suggereren dat PLN de schijnbare Ca2+-affiniteit van SERCA2a moduleert via intramembraaninteracties, die op lange afstand worden verstoord en samen met de verstoring van de goed gekarakteriseerde cytoplasmatische interacties.

Fosfolamban (PLN), een homopentameer, integraal membraaneiwit, remt reversibel de activiteit van de Ca2+-ATPase van het cardiale sarcoplasmatisch reticulum (SERCA2a) via intramembraaninteracties.

De concentratie van dit geremde complex wordt bepaald door de dissociatieconstante voor het PLN-pentameer (die gevoelig is voor mutaties) en door de dissociatieconstante voor het PLN/SERCA2a heterodimeer (die waarschijnlijk ook mutatiegevoelig is).

Deze resultaten ondersteunen het voorstel dat de remming van SERCA2a door PLN eerst de depolymerisatie van PLN omvat en ten tweede de vorming van remmende interacties tussen monomere PLN en SERCA2a.

SLN en PLN lijken te binden aan dezelfde regulerende plaats in SERCA. Echter, in een ternair complex bezet PLN de regulerende plaats en bindt SLN aan de blootgestelde zijde van PLN en aan SERCA.

Cellulaire en biochemische studies toonden aan dat, in tegenstelling tot wildtype PLN, PLN(R9C) SERCA2a niet direct remde.

Omgekeerd werden, met behulp van anti-SERCA2a antilichaam, zowel PLN als acylfosfatase co-immunoprecipiteerd met SERCA2a, en de hoeveelheid PLN in het precipitaat nam af met toenemende acylfosfatase concentraties.

Herconstitutie van de cytoplasmatische interactie tussen fosfolamban en Ca(2+)-ATPase van het cardiale sarcoplasmatisch reticulum.

Fosfolamban (PLN) remt reversibel de Ca(2+)-ATPase van het cardiale sarcoplasmatisch reticulum (SERCA2a) via een directe eiwit-eiwit interactie, en speelt een cruciale rol in de regulatie van intracellulair Ca(2+) in hartspiercellen.

Fosfolamban (PLN) is een belangrijke regulator van Ca(2+) homeostase en contractiliteit in het hart. De regulerende effecten worden gemedieerd via de interactie met de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA2a), wat resulteert in veranderingen van de Ca(2+)-affiniteit.

In een co-immunoprecipitatie van PLN met SERCA2a werd de fysieke interactie tussen de twee eiwitten verhoogd in PUGNAc-behandelde cardiomyocyten.


Wat is de functie van het spliceosoomcomplex?

Answer: Het verwijderen van introns uit pas gevormde eukaryote transcripties wordt gekatalyseerd door het spliceosoom, een zeer complex en dynamisch macromoleculair apparaat dat bestaat uit RNA en eiwit.

De spliceosoommachinerie bestaat uit multimerische eiwitcomplexen die een divers repertoire aan mRNA genereren door gecoördineerd splicen van heteronucleaire RNA's.

Splicing en alternatieve splicing zijn de twee belangrijkste biologische processen die leiden tot de generatie van diverse transcript- en proteïne-isoformen in Plasmodium falciparum evenals in andere eukaryote organismen.

De assemblage van het spliceosoom behoort tot de sleutelprocessen die het splicen van mRNA mogelijk maken en alternatieve splicing moduleren.

Het verwijderen van introns uit pas gevormde eukaryote transcripties wordt gekatalyseerd door het spliceosoom, een zeer complex en dynamisch macromoleculair apparaat dat bestaat uit RNA en eiwit.

Recente vooruitgangen beginnen spannende nieuwe inzichten te bieden in de dynamische interacties die de functie van het spliceosoom, het multi-megadaltoncomplex dat splicing uitvoert, beheersen.


Is er een rol voor lange niet-coderende RNA's bij adipogenese?

Answer: Ja. Veel lncRNA's zijn vetweefsel-rijke, sterk geïnduceerd tijdens adipogenese, en gebonden aan hun promotoren door belangrijke transcriptiefactoren zoals peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor γ (PPARγ) en CCAAT/enhancer-bindend eiwit α (CEBPα). RNAi-gemedieerde verlies-van-functie screens identificeerden functionele lncRNA's met uiteenlopende impact op adipogenese. Gezamenlijk zijn talrijke lncRNA's functioneel vereist voor een correcte adipogenese.

Lange niet-coderende RNA's reguleren adipogenese.

Hier hebben we het transcriptoom geprofileerd van primaire bruine en witte adipocyten, preadipocyten en gekweekte adipocyten en 175 lncRNA's geïdentificeerd die specifiek gereguleerd worden tijdens adipogenese. Veel lncRNA's zijn vetweefsel-rijke, sterk geïnduceerd tijdens adipogenese, en gebonden aan hun promotoren door belangrijke transcriptiefactoren zoals peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor γ (PPARγ) en CCAAT/enhancer-bindend eiwit α (CEBPα). RNAi-gemedieerde verlies-van-functie screens identificeerden functionele lncRNA's met uiteenlopende impact op adipogenese. Gezamenlijk hebben we talrijke lncRNA's geïdentificeerd die functioneel vereist zijn voor een correcte adipogenese.


Welke genen coderen voor de alfa-subunit van DNA-polymerase III in de meeste Firmicutes?

Answer: Bacterieel DNA-polymerase III is het primaire complex voor DNA-replicatie. In de meeste Firmicutes, die lage GC-waarden hebben en gram-positieve bacteriën zijn, wordt de alfa-subunit van hun DNA-polymerase III gecodeerd door polC en dnaE. DnaE is wijdverspreid geconserveerd in de meeste bacteriën, terwijl PolC voornamelijk aanwezig is in de Firmicutes-clade.

PolC co-evolueert met RNA-afbraakenzymen die alleen aanwezig zijn in de A+T-rijke Firmicutes-clade

Bacteriële genomen die een sterke voorkeur tonen tussen de leidende en de volgende streng van DNA-replicatie coderen twee DNA-polymerasen III, DnaE en PolC, in plaats van slechts één.

SGD, PAS en polC zijn allemaal kenmerken die geassocieerd worden met een groep lage-GC, gram-positieve bacteriën (Firmicutes)

PAS is een kenmerk van organismen met een heterodimerische DNA-polymerase III alfa-subunit bestaande uit polC en dnaE

Bacterieel DNA-polymerase III, het primaire complex voor DNA-replicatie, bestaat uit PolC en DnaE. PolC is geconserveerd in gram-positieve bacteriën, vooral in de Firmicutes met een lage GC-inhoud, terwijl DnaE wijdverspreid geconserveerd is in de meeste gram-negatieve en gram-positieve bacteriën.

We concluderen dat PAS een kenmerk is van organismen met een heterodimerische DNA-polymerase III alfa-subunit bestaande uit polC en dnaE, die mogelijk een directe rol speelt in het behoud van SGD.

Bovendien zijn SGD, PAS en polC allemaal kenmerken die geassocieerd worden met een groep lage-GC, gram-positieve bacteriën (Firmicutes)

Daarentegen co-evolueert PolC met RNA-afbraakenzymen die alleen aanwezig zijn in de A+T-rijke Firmicutes-clade, wat wijst op ten minste twee oorsprongen voor het degradosoom.

Een methode voor de constructie van in-frame substituties in operons: deletie van het essentiële Escherichia coli holB-gen dat codeert voor een subunit van het DNA-polymerase III holo-enzym.


Is er onderzoek dat de functie van Notch-signaleringsweg relateert aan de ziekte van Alzheimer?

Answer: Notch-signaleringsweg is een evolutionair geconserveerd pad, dat fundamenteel is voor neuronale ontwikkeling en specificatie. In het afgelopen decennium is er steeds meer bewijs dat deze route een belangrijke rol speelt buiten de embryonale ontwikkeling, wat aangeeft dat Notch ook een cruciale functie vervult in de volwassen hersenen van gewervelden en ongewervelden. Deze route lijkt betrokken te zijn bij de regulatie van neurale voorlopercellen, neuronale connectiviteit, synaptische plasticiteit en leren/geheugen. Bovendien lijkt Notch abnormaal gereguleerd te zijn bij neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en ischemische schade.

RIP reguleert signaalroutes door signaalmoleculen te verwijderen of vrij te geven. Sinds de ontdekking, meer dan 15 jaar geleden, van het katalytische component preseniline, en nog eerder met de identificatie van amyloïde precursor-eiwit als het eerste substraat, wordt γ-secretase vaak geassocieerd met de ziekte van Alzheimer. Echter, beginnend met Notch en daarna een continu toenemend aantal nieuwe substraten, wordt γ-secretase gekoppeld aan een even breed scala aan biologische processen.

In het afgelopen decennium is er steeds meer bewijs dat deze route een belangrijke rol speelt buiten de embryonale ontwikkeling, wat aangeeft dat Notch ook een cruciale functie vervult in de volwassen hersenen van gewervelden en ongewervelden. Deze route lijkt betrokken te zijn bij de regulatie van neurale voorlopercellen, neuronale connectiviteit, synaptische plasticiteit en leren/geheugen. Bovendien lijkt Notch abnormaal gereguleerd te zijn bij neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en ischemische schade.

Samen met β-secretase produceert dit enzym het amyloïde β-eiwit van de ziekte van Alzheimer (AD) uit het amyloïde β-eiwit precursor. Vanwege zijn sleutelrol in de pathogenese van AD is γ-secretase een belangrijk doelwit geweest voor medicijnontwikkeling, en vele remmers van deze protease zijn ontwikkeld. Het therapeutische potentieel van deze remmers wordt vrijwel tenietgedaan door het feit dat γ-secretase een essentieel onderdeel is van de Notch-signaleringsweg, waardoor de verbindingen onaanvaardbaar toxisch zijn bij chronische blootstelling.

Hoge fysiologische concentraties van Aβ-monomeren induceerden angiogenese via een geconserveerd mechanisme dat de γ-secretase verwerking van een Notch-intermediair, NEXT, blokkeert en de expressie van downstream Notch-doelgenen vermindert. Onze bevindingen wijzen op een integratie van signaalroutes die γ-secretase-activiteit gebruiken, wat belangrijke implicaties kan hebben voor ons begrip van de pathogenese van Alzheimer in relatie tot vasculaire veranderingen die de basis leggen voor daaropvolgende neurodegeneratie.

Geaggregeerde vormen van Aβ spelen een pathogene rol bij de ziekte van Alzheimer en het verlagen van de Aβ-niveaus door γ-secretase te remmen is een mogelijke behandelingsstrategie voor de ziekte van Alzheimer. Helaas hebben klinische onderzoeken aangetoond dat remming van γ-secretase leidt tot Notch-gerelateerde bijwerkingen. Daarom is het van groot belang manieren te vinden om de verwerking van amyloïde precursor-eiwit (APP) te remmen zonder vitale signaalroutes zoals Notch te verstoren. Nicastrine (Nct) is onderdeel van het γ-secretasecomplex en wordt verondersteld betrokken te zijn bij substraatherkenning en selectie.


Beschrijf de bekende functies van het prothymosine alfa c-terminaal peptide?

Answer: Prothymosine alfa (ProTα) (gecodeerd in de mens door het PTMA-gen) is een alomtegenwoordig, sterk zuur nucleair polypeptide. Tijdens vroege apoptose wordt proTα gekliefd door geactiveerde caspase-3, waarbij een primaire aanhechtingsplaats D99 is, dicht bij het carboxyluiteinde. De rol van het gekliefde decapeptide -- proTα(100-109) -- is niet volledig begrepen. proTα(100-109), dat het nucleaire lokalisatiesignaal (NLS) voor ProTα bevat, is aangetoond immunostimulerende eigenschappen te hebben, zoals het stimuleren van lymfocyten en neutrofielen en het induceren van rijping van dendritische cellen.

Het C-terminaal decapeptide van prothymosine α is verantwoordelijk voor het stimulerende effect op de functies van menselijke neutrofielen in vitro

In deze studie onderzochten we het vermogen van het immunoreactieve fragment van het polypeptide prothymosine alfa (proTα), namelijk het decapeptide proTα(100-109), om de functies van neutrofielen geïsoleerd uit het perifere bloed van borstkankerpatiënten te versterken in vergelijking met die van gezonde donoren.

Onze resultaten suggereren dat proTα(100-109) neutrofielen activeert, met name die afkomstig van borstkankerpatiënten

De Ca²(+)-afhankelijke interactie tussen ProTα en S100A13 bleek de C-terminaal peptidesequenties van beide eiwitten te vereisen.

Wanneer cellen apoptotische verbindingen kregen toegediend, werd ProTα door caspase-3 gekliefd om een fragment zonder C-terminaal peptide te genereren, dat het nucleaire lokalisatiesignaal (NLS) mist.

Het immunoactieve carboxyl-terminaal peptide TKKQKTDEDD van prothymosine alfa stimuleert lymfocytenreacties en induceert rijping van dendritische cellen

Prothymosine alfa (ProTalpha) is een klein zuur polypeptide met belangrijke immunostimulerende eigenschappen, waarvan we eerder hebben aangetoond dat deze worden uitgeoefend door het carboxyl (C)-uiteinde

Hier testten we de activiteit van synthetische peptiden homolog aan het C-uiteinde van ProTalpha om lymfocytenfuncties te stimuleren, in het bijzonder de cytotoxiciteit van natuurlijke killercellen van perifere bloedmononucleaire cellen geïsoleerd van gezonde donoren. Een synthetisch decapeptide TKKQKTDEDD werd geïdentificeerd als de meest krachtige lymfocytenstimulator. De activiteit van dit peptide was sequentiespecifiek en vergelijkbaar met die van het intacte molecuul, wat suggereert dat het immunoactieve segment van ProTalpha de nucleaire lokalisatiesignaalsequentie van het polypeptide omvat.

Deze gegevens, samen met rapporten die aantonen dat het peptide TKKQKTDEDD in vivo wordt gegenereerd door caspase-kleving van ProTalpha tijdens apoptose, versterken onze hypothese dat stimulatie van de immuunrespons door ProTalpha in principe wordt uitgeoefend via zijn bioactieve C-terminaal decapeptide, dat een sequentiespecifieke beta-sheet conformatie kan aannemen en DC-rijping kan induceren.

Het vermogen om p53-afhankelijke transcriptie te stimuleren ging verloren bij C-terminaal mutanten van prothymosine alfa met verminderde nucleaire accumulatie, maar niet bij N-terminaal deletiemutanten en bij de dubbele mutant van prothymosine alfa met verminderde binding aan Keap1, wat suggereert dat de interactie tussen prothymosine alfa en Keap1 niet noodzakelijk is voor de p53-respons.

We vonden dat zinkbinding gedeeltelijke vouwing van de C-terminaal helft van ProTalpha veroorzaakt, vooral het Glu-rijke gebied

De immunologisch actieve plaats van prothymosine alfa bevindt zich aan het carboxy-uiteinde van het polypeptide.

ProTalpha(89-102) en proTalpha(103-109) versterkten significant de immuunresponsen van lymfocyten van gezonde donoren tot niveaus vergelijkbaar met die geïnduceerd door intacte proTalpha. Deze effecten waren sterker bij kankerpatiënten, waarbij de peptiden proTalpha(89-102) en proTalpha(103-109) gedeeltelijk, maar significant, het verlaagde AMLR en de cytolytische capaciteit van PBMC herstelden door de biologische activiteit van intacte proTalpha te simuleren.

Het peptide (1-88) van kalfsprothymosine alfa blijkt zich niet op te hopen in de Xenopus-nucleus, wat aantoont dat de C-terminaal 21 residuen, die een KKQK-sequentie bevatten, vereist zijn voor nucleaire migratie.

fProt-alpha bevat 28 asparaginezuur- en 25 glutaminezuurresiduen en vertoont de typische basische KKQK aminozuursequentie in het nabijgelegen carboxyl-uiteinde

Dit is het eerste rapport dat aantoont dat de immunomodulerende activiteit van proTalpha kan worden vervangen door zijn C-terminaal peptide(s).


Is modafinil getest voor de behandeling van schizofrenie?

Answer: Ja. Modafinil is aangetoond dat het aandacht, geheugen, uitvoerende functies en antipsychotica-geïnduceerde parkinsonisme verbetert bij patiënten met schizofrenie. Sommige auteurs hebben echter geen gunstige werking van modafinil bij schizofrenie kunnen aantonen.

Modafinil verbetert antipsychotica-geïnduceerd parkinsonisme maar niet overmatige slaperigheid overdag, psychiatrische symptomen of cognitie bij schizofrenie en schizoaffectieve stoornis: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

CONCLUSIE: De gegevens suggereren dat modafinil een veilige aanvullende behandeling was die parkinsonistische symptomen en tekenen verbeterde bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.

Een overzicht van de effecten bij schizofrenie suggereert dat modafinil cognitieve functies faciliteert, met pro-mnemonische effecten en verbeteringen in probleemoplossing. Emotionele verwerking lijkt ook te worden versterkt door het medicijn, hoewel er tot nu toe slechts een beperkt aantal studies is.

ACHTERGROND: Modafinil, een vermeend cognitief stimulerend middel, is eerder aangetoond dat het de prestaties verbetert van gezonde vrijwilligers evenals patiënten met aandachtstekortstoornis en schizofrenie, voornamelijk in tests van uitvoerende functies.

Een overzicht van modafinil en armodafinil als aanvullende therapie bij antipsychoticagebruikte patiënten met schizofrenie.

Er is gesuggereerd dat modafinil en zijn isomeer armodafinil als aanvullende strategie bij antipsychotische behandeling bij patiënten met schizofrenie cognitieve functies kunnen verbeteren, vermoeidheid, inactiviteit en andere negatieve functies kunnen verminderen evenals gewichtstoename.

Bewijs voor het gebruik van modafinil of armodafinil als aanvullende therapie bij antipsychotica om vermoeidheid, slaperigheid en inactiviteit te verlichten is niet overtuigend. Eén cohortstudie en één van de twee single-dose crossover RCT's waarin modafinil toevoeging werd bestudeerd, konden een positief effect aantonen. Alle vijf RCT's van modafinil (drie RCT's) en armodafinil (twee RCT's) met een langere studieduur konden geen positief effect aantonen.

In RCT's met een behandelingsduur van 4 weken of langer kon echter geen positief effect op cognitieve functies worden aangetoond met toevoeging van modafinil en armodafinil. Toch tonen vier single-dose crossover RCT's van modafinil toevoeging significante positieve effecten op uitvoerende functies, verbale geheugenspanne, visueel geheugen, werkgeheugen, ruimtelijke planning, vertraging in latentie, impulscontrole en herkenning van gezichten die verdriet uitdrukken en verkeerde toeschrijving van verdriet in de context van walgingherkenning. De toevoeging van modafinil of armodafinil aan een antipsychotisch regime, ondanks theoretische en preklinische overwegingen, is niet bewezen om cognitieve functies te verbeteren, vermoeidheid te verminderen, activiteit te verhogen, negatieve symptomen te verbeteren en gewicht te verminderen bij patiënten met schizofrenie.

RATIONEEL: In de afgelopen jaren suggereert bewijs dat modafinil nuttig kan zijn voor bepaalde symptoomdomeinen van schizofrenie, vooral voor de negatieve en cognitieve symptomen.

CONCLUSIE: De huidige studie wijst modafinil aan als een potentiële aanvullende behandelingsstrategie voor de behandeling van schizofrenie, met name de negatieve symptomen.

Modafinil is een waakbevorderend middel dat is aangetoond dat het aandacht, geheugen en uitvoerende functies verbetert in de gezonde bevolking en bij patiënten met schizofrenie.

CONCLUSIES: Resultaten van deze pilotstudie ondersteunen het routinematig gebruik van modafinil niet om gewichtstoename en metabole ziekten tegen te gaan bij patiënten die clozapine gebruiken.

Modafinil (2-((difenylo)methyl)sulfinyl)acetamide) wordt beschreven als een atypische stimulant en is een vermeende cognitieve versterker voor schizofrenie, maar de precieze werkingsmechanismen blijven onduidelijk.

Modafinil is een waakbevorderend middel dat is aangetoond dat het emotiediscriminatie verbetert bij gezonde individuen en aandacht en uitvoerende functies bij schizofrenie.

CONCLUSIES: Deze gegevens ondersteunen klinisch bewijs dat modafinil cognitieve tekorten bij schizofrenie kan verlichten en tonen ook het voordeel aan van het toepassen van PLSR-modellering om functionele hersennetwerken te karakteriseren in translationele modellen relevant voor centrale zenuwstelselstoornissen.

Modafinil verbetert het werkgeheugen bij gezonde proefpersonen en personen met schizofrenie en Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, hoewel de effecten van modafinil op werkgeheugen bij methamfetamine-afhankelijke personen niet zijn geëvalueerd.

Modafinil is een psychostimulans goedgekeurd voor de behandeling van overmatige slaperigheid bij volwassenen; off-label toepassingen (bijv. behandeling van cognitieve stoornissen bij schizofrenie, ADHD en leeftijdsgerelateerde dementieën) worden momenteel onderzocht.

CONCLUSIES: Resultaten van deze pilotstudie ondersteunen het routinematig gebruik van modafinil niet voor de behandeling van negatieve symptomen, cognitieve tekorten of waakzaamheid/vermoeidheid bij patiënten die clozapine gebruiken.

We hebben eerder aangetoond dat de hoeveelheid beweging die patiënten met schizofrenie vertonen positief gecorreleerd is met het volume van de linker anterieure cingulate cortex en dat deze hoeveelheid beweging kan worden verhoogd door modafinil.

DOEL: Gezien recente rapporten over het off-label gebruik van modafinil als adjuvans voor de behandeling van antipsychotica-geassocieerde sedatie bij schizofreniepatiënten en de recente interesse in de vermeende cognitieve stimulerende effecten in deze populatie, presenteren wij een systematisch overzicht van beschikbare gegevens over onderzoeken naar modafinil als adjuvans bij de behandeling van cognitieve tekorten, negatieve symptomen en antipsychotica-geïnduceerde vermoeidheid, en de verdraagbaarheid ervan.

RESULTATEN: Eén van de 4 beoordeelde studies vond een significant effect van modafinil als waakmakend middel tegen antipsychotica-geïnduceerde vermoeidheid en sedatie. Geen van de 2 beoordeelde studies vond dat modafinil negatieve symptomen van schizofrenie verbeterde. Drie van de 6 beoordeelde studies toonden aan dat modafinil mogelijk het kortetermijngeheugen, de aandacht en het vermogen om mentale sets te verschuiven kan verbeteren.

CONCLUSIES: Hoewel de beschikbare gegevens suggereren dat modafinil over het algemeen goed wordt verdragen en enige werkzaamheid kan hebben bij de behandeling van antipsychotica-geïnduceerde sedatie en cognitieve domeinen, maken de kleine steekproefgroottes, tegenstrijdige resultaten en methodologische verschillen tussen onderzoeken, vooral met betrekking tot cognitieve tests, het moeilijk om definitieve conclusies te trekken over de algehele effectiviteit van modafinil als adjunct bij de behandeling van schizofrenie.

Daarom moet, voordat modafinil aan een schizofreniepatiënt wordt voorgeschreven, de mogelijke risico's en voordelen van elk specifiek geval worden geëvalueerd.

Modafinil had een aanzienlijke placebo-effect op uitkomsten zoals vermoeidheid, overmatige slaperigheid en depressie bij patiënten met traumatisch hersenletsel, majeure depressieve stoornis, schizofrenie, post-polio vermoeidheid en multiple sclerose; het bood echter geen voordeel groter dan placebo.

RATIONEEL: Het waakbevorderende middel modafinil verbetert selectief neuropsychologische taakprestaties bij gezonde vrijwilligers, bij volwassenen met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en bij schizofrenie.

Recentelijk is echter aangetoond dat modafinil de prestatie bij het verschuiven van aandachtssets verbetert bij patiënten met schizofrenie.

Daarnaast toont modafinil aanvankelijke belofte voor diverse off-label indicaties in de psychiatrie, waaronder therapieresistente depressie, ADHD en schizofrenie.

Er is toenemende interesse in het gebruik van modafinil om cognitie te verbeteren bij schizofrenie evenals bij andere stoornissen zoals ADHD.

Initiële bevindingen geven aan dat modafinil kan leiden tot betere uitvoerende functies en aandachtsvermogen bij patiënten met schizofrenie.

CONCLUSIES: Hoewel geen effect op negatieve symptomen werd gevonden, kan aanvullende therapie met modafinil leiden tot globale verbeteringen bij patiënten met schizofrenie die prominente negatieve symptomen hebben.

CONCLUSIES: Modafinil verbeterde de cognitieve controle niet bij alle schizofreniepatiënten.

Deze gegevens suggereren dat modafinil de kwantificeerbare motorische activiteit bij schizofrenie verhoogt en mogelijk invloed heeft op avolitie.

Een patiënt gebruikte zowel modafinil als trazodon en rapporteerde geen verandering na het afbouwen van elk middel in afzonderlijke stopproeven, terwijl nog 3 patiënten slaapmedicatie gebruikten en ook geen verandering opmerkten na het stoppen.

Neuroprotectieve middelen als aanvullende therapieën (bijv. modafinil, erytropoëtine, glycine, D-serine, memantine en celecoxib) worden momenteel geëvalueerd bij schizofrenie en aanverwante stoornissen.

In de modafinil (N = 10) en placebo (N = 10) groepen verbeterde vermoeidheid significant in de tijd (p < .01), maar er waren geen verschillen tussen groepen in veranderingen in vermoeidheid, positieve en negatieve symptomen of cognitie.

CONCLUSIES: Modafinil moduleert de functie van de anterieure cingulate cortex bij chronische schizofrenie, maar de gunstige cognitieve effecten kunnen beperkt zijn tot een subset van patiënten die nadere karakterisering vereisen.

Modafinil verbeterde de algehele klinische toestand significant, met 64% en 82% van de patiënten die respectievelijk door een geblindeerde klinicus en de onderzoeker als klinisch verbeterd werden beoordeeld na 4 weken.

Modafinil verbeterde vermoeidheid significant (P = 0,025, week 3) en neigde naar verbetering van cognitieve scores.

Hoewel voorlopig, suggereren deze resultaten dat modafinil een effectieve en goed verdragen aanvullende behandeling kan zijn die de globale functie en klinische toestand verbetert en vermoeidheid vermindert bij patiënten met schizofrenie of schizoaffectieve stoornis.

Modafinil had enkele cognitief versterkende eigenschappen bij schizofrenie vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde volwassenen en volwassen patiënten met ADHD.

Modafinil kan potentieel een belangrijke therapie zijn voor cognitieve stoornissen bij patiënten met schizofrenie, vooral vanwege de gunstige effecten op het verschuiven van aandachtssets.


Wat is de rol van de Ada O6-alkylguanine alkyltransferase in bacteriën?

Answer: De Ada O6-methylguanine-DNA methyltransferase is een multifunctioneel eiwit, product van het ada-gen. Ada functioneert in DNA-herstel door directe dealkylering van alkyleerde DNA-schade, zoals het toxische, mutagene en carcinogene O6-alkylguanine (O6-AlkG) en O4-alkylthymine (O4-AlkT) die worden hersteld tot guanine en thymine. Ada accepteert stoichiometrisch de alkylgroep van O6-alkylguanine in DNA op het Cys-321 residu en van alkyl phosphotriester op het Cys-69 residu. Wanneer gemethyleerd op Cys-69, wordt Ada een transcriptie-activator van de genen in het ada regulon, inclusief het eigen gen. Het ada-gen reguleert de induceerbare resistentie tegen alkylatie-mutagenese en doding (de adaptieve respons). Ada alkyltransferase (ATase) wordt geïnduceerd door blootstelling aan lage doses methylatie-agents. Tijdens exponentiële groei verwijdert Ada schade die verantwoordelijk is voor G:C naar A:T overgangen en G:C naar C:G transversies, terwijl het in stationaire populaties schade verwijdert die G:C naar A:T en A:T naar G:C overgangen veroorzaakt, en G:C naar C:G, A:T naar C:G, en A:T naar T:A transversies. Zo fungeert het Ada-eiwit zowel als positieve regulator van de ada-respons als DNA-herstel enzym.

multifunctioneel 39 kDa Escherichia coli Ada-eiwit (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) (EC 2.1.1.63), product van het ada-gen

Het Ada-eiwit accepteert stoichiometrisch de alkylgroep van O6-alkylguanine in DNA op het Cys-321 residu en van alkyl phosphotriester op het Cys-69 residu. Dit eiwit functioneert in DNA-herstel door directe dealkylering van mutagene O6-alkylguanine. Het eiwit gemethyleerd op Cys-69 wordt een transcriptie-activator van de genen in het ada regulon, inclusief het eigen gen.

O6-Methylguanine wordt uit DNA verwijderd via de overdracht van de methylgroep naar een cysteïne acceptorplaats aanwezig in het DNA-herstel eiwit O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase.

DNA-herstel door O6-alkylguanine-DNA alkyltransferases speelt een belangrijke rol in het verwijderen van schade die verantwoordelijk is voor GC-->AT overgangen geïnduceerd door CCNU, wat hun uiteindelijke distributie beïnvloedt met betrekking tot sequentiecontext.

de ada ATase geïnduceerd door blootstelling aan lage doses van een methylatie-agent.

De Escherichia coli Ada en Ogt DNA methyltransferases (MTases) zijn bekend om eenvoudige alkylgroepen over te dragen van O6-alkylguanine en O4-alkylthymine, waarbij deze alkyleerde DNA-schades direct worden hersteld tot guanine en thymine.

Tijdens exponentiële groei was de spontane frequentie van G:C naar A:T overgangen en G:C naar C:G transversies ongeveer vier keer verhoogd in ada ogt dubbele mutanten vergeleken met wildtype E. coli.

Vergeleken met de wildtype vertoonden stationaire populaties van MTase-deficiënte E. coli (onder lactose selectie) verhoogde G:C naar A:T en A:T naar G:C overgangen (respectievelijk 10- en 3-voudig) en verhoogde G:C naar C:G, A:T naar C:G, en A:T naar T:A transversies (respectievelijk 10-, 2,5- en 1,7-voudig).

ATases kunnen O6-alkylguanine (O6-AlkG) en O4-alkylthymine (O4-AlkT) herstellen

De induceerbare resistentie tegen alkylatie-mutagenese en doding in Escherichia coli (de adaptieve respons) wordt gecontroleerd door het ada-gen.

Het Ada-eiwit fungeert zowel als positieve regulator van de respons als DNA-herstel enzym, dat premutagene O6-alkylguanine in DNA corrigeert door zelfmoordoverdracht van de alkylgroep naar een van zijn eigen cysteïne residuen.

Voorwaartse mutaties geïnduceerd door 1-(2-chloorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea (CCNU) in het lacl-gen van Escherichia coli werden teruggevonden in bacteriën die bekwaam (Ogt+ Ada+) en deficient (Ogt- Ada-) waren in O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activiteit.

Spontane mutagenese in O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase-bekwaam en -deficiënt (ada ogt mutanten) Escherichia coli werd op twee manieren bestudeerd: in bacteriën groeiend in niet-selectief vloeibaar medium en in bacteriën rustend op selectieve agarplaten.

We tonen nu aan via Southern analyse dat de mutatie een grote deletie betreft die ten minste de ogt en fnr genen omvat en dat er geen O6-alkylguanine-DNA-alkyltransferase activiteit aanwezig is in celvrije extracten van een ada::Tn10 afgeleide van deze bacteriën.

O6-Alkylguanine DNA-alkyltransferase (ATase) herstelt toxische, mutagene en carcinogene O6-alkylguanine (O6-alkG) schade in DNA door een sterk geconserveerde reactie waarbij de alkylgroep stoichiometrisch wordt overgedragen naar het actieve centrum cysteïne residu van het ATase-eiwit.

Hoewel de menselijke O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT) zeer gevoelig is voor inactivatie door O6-benzylguanine (BG) of 2,4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine (5-nitroso-BP), wordt het equivalente eiwit gevormd door het carboxyl-terminale domein van het product van het Escherichia coli ada-gen (Ada-C) niet beïnvloed door deze remmers.

Een mutant van Bacillus subtilis defect in de constitutieve activiteit van O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase werd geïsoleerd uit een stam (ada-1) deficient in de adaptieve respons op DNA-alkylering.

Mutaties in de Ada O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase die gevoeligheid voor inactivatie door O6-benzylguanine en 2,4-diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidine veroorzaken.

Het eiwit O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase (alkyltransferase) is betrokken bij het herstel van O6-alkylguanine en O4-alkylthymine in DNA en speelt een belangrijke rol in de meeste organismen bij het verminderen van de cytotoxische en mutagene effecten van bepaalde klassen alkylatie-agents.

O6-Alkylguanine-DNA alkyltransferase (EC 2.1.1.63) herstelt O6-alkylguanine schade in DNA.

Samengevat presenteert dit artikel voor het eerst bewijs dat DNA-herstel door O6-alkylguanine-DNA alkyltransferases een belangrijke rol speelt in het verwijderen van schade die verantwoordelijk is voor GC-->AT overgangen geïnduceerd door CCNU, en dat dit hun uiteindelijke distributie beïnvloedt met betrekking tot sequentiecontext.

Herstel van O6-benzylguanine door de Escherichia coli Ada en Ogt en de menselijke O6-alkylguanine-DNA alkyltransferases.


Noem de neurotransmitters die worden gemetaboliseerd door MAOA.

Answer: Het monoamine-oxidase-A (MAOA) gen speelt een essentiële rol in het metabolisme van neurotransmitters, bijvoorbeeld serotonine, noradrenaline en dopamine.

MAOA metaboliseert monoamine neurotransmitters.

Monoamine-oxidase A (MAOA) moduleert het metabolisme van serotonine en dopamine, neurotransmitters die betrokken zijn bij de regulatie van eetlust en voedselinname.

Tumoren van patiënten met hooggradige agressieve prostaatkanker (PCa) vertonen een verhoogde expressie van monoamine-oxidase A (MAOA), een mitochondriaal enzym dat monoamine neurotransmitters en dieetaminen afbreekt.

Monoamine-oxidase A (MAOA) katalyseert monoamine neurotransmitters waaronder dopamine, 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonine) en noradrenaline.

Deze eigenschappen worden gereguleerd door neurotransmitters zoals dopamine, serotonine en noradrenaline. Monoamine-oxidase A (MAOA), een mitochondriaal enzym betrokken bij de afbraak van amines, wordt in verband gebracht met agressie, impulsiviteit, depressie en stemmingsveranderingen.

Monoamine-oxidase A (MAOA) is een cruciaal enzym in de afbraak van monoaminerge neurotransmitters.

Monoamine-oxidases (MAO-A en MAO-B) spelen een sleutelrol in de afbraak van amine neurotransmitters, zoals dopamine, noradrenaline en serotonine.

Remmers van monoamine-oxidase A (MAOA), een mitochondriaal enzym dat neurotransmitters zoals serotonine en noradrenaline afbreekt, worden vaak gebruikt voor de behandeling van neurologische aandoeningen waaronder depressie.

Monoamine-oxidase A (MAOA) is een van de belangrijkste enzymen verantwoordelijk voor de afbraak van neurotransmitters.

Monoamine-oxidase membraanenzyms zijn verantwoordelijk voor de katalytische afbraak van extra- en intracellulaire neurotransmitters.

Monoamine-oxidase A (MAO-A) is een belangrijk mitochondriaal enzym dat biogene amine neurotransmitters zoals dopamine en serotonine metaboliseert.

Het monoamine-oxidase-A (MAOA) gen speelt een essentiële rol in het metabolisme van neurotransmitters, bijvoorbeeld serotonine, noradrenaline en dopamine.


Wat is het effect van enamel matrix derivative op pulpregeneratie?

Answer: EMD verhoogde het osteogene potentieel van hDPC's. De expressieniveaus van osteogenese-gerelateerde genen, zoals ALP, DSPP, BMP en OPN, werden ook omhoog gereguleerd. Daarnaast werden de expressieniveaus van odontogenese-gerelateerde transcriptiefactoren Osterix en Runx2 omhoog gereguleerd. Geprolifereerd pulpaweefsel vulde gedeeltelijk de ruimte die aanvankelijk werd ingenomen door EMD-gel en geïsoleerde massa's binnen het geprolifereerde pulpaweefsel.

Onder de humane studies rapporteerden twee studies dat EMD een efficiëntere DPC-procedure is vergeleken met calciumhydroxide (Ca(OH)2). Eén studie rapporteerde dat Ca(OH)2 efficiënter was voor DPC dan EMD. Eén studie rapporteerde geen verschil in effectiviteit tussen EMD en Ca(OH)2 voor DPC. Alle dierstudies rapporteerden dat EMD effectiever was in de vorming van reparatief dentine in vergelijking met Ca(OH)2. EMD kan gunstige resultaten bieden bij DPC-procedures.

EMD verhoogde het osteogene potentieel van hDPC's

de expressieniveaus van osteogenese-gerelateerde genen, zoals ALP, DSPP, BMP en OPN, werden ook omhoog gereguleerd. Daarnaast werden de expressieniveaus van odontogenese-gerelateerde transcriptiefactoren Osterix en Runx2 omhoog gereguleerd

EMD kon de mineralisatie van hDPSCs verbeteren en verhoogde de expressie van markers voor odontoblast-/osteoblastachtige cellen. Verdere studies zijn nodig om te bepalen of EMD de reparatie en regeneratie van pulpaweefsel kan verbeteren

In beide scaffoldgroepen werden dentin sialophosphoproteïne, dentin matrix proteïne-1 en osteopontine messenger RNA significant omhoog gereguleerd in EMD-behandelde hDPC's vergeleken met de onbehandelde cellen

Geprolifereerd pulpaweefsel vulde gedeeltelijk de ruimte die aanvankelijk werd ingenomen door EMD-gel en DSP-gekleurde harde weefsels werden waargenomen naast blootgestelde dentineoppervlakken evenals in geïsoleerde massa's binnen het geprolifereerde pulpaweefsel, hoewel het nieuwe harde weefsel de pulpa-expositie niet bedekte

In de EMD-behandelde tanden omschreven grote hoeveelheden nieuw gevormd dentineachtig hard weefsel met bijbehorende vormende cellen de pulpa wond die het caviteitsgebied scheidde van het resterende pulpaweefsel

Ontstekingscellen waren aanwezig in het wondgebied maar niet direct onder het nieuw gevormde harde weefsel. Morfometrische analyse toonde aan dat de hoeveelheid hard weefsel gevormd in EMD-behandelde tanden meer dan het dubbele was van die in de calciumhydroxide-behandelde controletanden (p < 0,001), wat suggereert dat EMD in staat is om reparatieve processen in de beschadigde pulpa sterker te bevorderen dan calciumhydroxide.


Is depressie geassocieerd met een slechte prognose bij hersentumorpatiënten?

Answer: Ja. Bij hersentumorpatiënten is depressie geassocieerd met een kortere overleving en slechtere functionele uitkomsten.

Voor de operatie hadden 27 patiënten (35%) BDI-scores die duidden op de aanwezigheid van depressie. Deze scores waren significant hoger bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie (p = 0,017) en bij degenen met een lagere functionele uitkomst (p = 0,015).

Een lagere functionele status (KPS-score ≤ 70) bij patiënten was significant geassocieerd met hoge depressiescores bij de 3-maanden (p = 0,000) en 1-jaar (p = 0,005) evaluaties.

Bij alle follow-ups hadden depressieve patiënten met een laaggradig glioom een significant kortere overlevingstijd, 3,3-5,8 jaar, vergeleken met niet-depressieve patiënten met een laaggradig glioom, 10,0-11,7 jaar.

De resultaten suggereren dat depressie en een verminderde kwaliteit van leven (QOL) bij patiënten met een laaggradig glioom gerelateerd zijn aan een kortere overleving op lange termijn.

De nadelige impact van depressie in relatie tot overleving bij kankerpatiënten is momenteel een onderwerp van grote interesse in onderzoek.

In de subgroep van patiënten met laaggradige gliomen hadden depressieve patiënten een significant kortere overlevingstijd vergeleken met niet-depressieve personen (P = 0,031, Kaplan-Meier overlevingsanalyse).

Preoperatieve depressie leek een significante prognostische factor te zijn voor een slechtere overleving bij patiënten met een laaggradig glioom.

Een majeure depressieve stoornis was marginaal geassocieerd met uitkomsten, terwijl chirurgische ingrepen en radiotherapie geen sterke associaties met testprestaties lieten zien.


Super-SILAC is een methode die wordt gebruikt in kwantitatieve proteomica. Wat is de super-SILAC mix? (SILAC: Stable Isotopic labelling by aminozuren in celkweek)

Answer: De Super-SILAC mix bestaat uit de combinatie van meerdere SILAC-gelabelde cellijnen.

, een mengsel van vijf SILAC-gelabelde cellijnen die het weefsel nauwkeurig vertegenwoordigen

We beschrijven een methode om menselijke tumoreiwitprofielen nauwkeurig te kwantificeren door een mengsel van vijf stabiel-isotoop gelabelde aminozuren in celkweek (SILAC)-gelabelde cellijnen te combineren met menselijk carcinoomweefsel.


Wat is een aanvaardbare sequentiedekking (diepte) vereist voor humane whole-exome sequencing?

Answer: Een gemiddelde diepte kan worden beschouwd als 8x terwijl de meest voorkomende waarden variëren tussen 30x en 60x. Waarden van meer dan 75x of zelfs tot 125x kunnen worden overwogen voor het onderzoek van zeldzame ziektevarianten.

In totaal werden 5,97 Gb schone data gegenereerd voor de twee monsters, met een gemiddelde dekkingsdiepte van 31,96 en 32,88 voor respectievelijk de AAA- en normale monsters.

De 1,7 Mb gerichte regio's werden gesequenced met een dekking variërend van 32× tot 45× voor de 28 genen.

We voerden whole-exome sequencing uit op 87 HCC's en bijbehorende normale aangrenzende weefsels met een gemiddelde dekking van 59×

We voerden WES uit (gemiddelde dekking ongeveer 40×) op 10 trio's bestaande uit niet-aangedane ouders en een kind met sporadische epilepsie gekenmerkt door moeilijk te beheersen aanvallen en een combinatie van ontwikkelingsachterstand, epileptische encefalopathie, autistische kenmerken, cognitieve beperkingen of motorische tekorten. Sequentieverwerking en variantdetectie werden uitgevoerd met standaard bio-informatica tools.

Whole-exome sequencing bereikte een hoge mate van dekking zodat ongeveer 97% van de gerichte basen werd weergegeven door meer dan 10 basalezen;

AbCD is een gebruiksvriendelijke interface die vooraf geschatte effectieve steekproefgroottes biedt, specifiek voor elke categorie van minor allele frequentie, voor ontwerpen met willekeurige dekking (0,5-30×) en steekproefgrootte (20-10.000), en voor vier grote etnische groepen (Europeanen, Afrikanen, Aziaten en Afro-Amerikanen).

Next generation sequencing met een gemiddelde dekking van 50× met behulp van de Illumina Hi Seq en whole exome capture verwerking werd uitgevoerd.

De mtDNA-genoomdekking varieerde afhankelijk van de mtDNA:nucleaire mengverhouding, waarbij een verhouding van 1:100 optimale dual-genoomdekking bood met 10X dekking voor meer dan 97,5% van alle gerichte nucleaire regio's en 1.000X dekking voor 99,8% van het mtDNA-genoom. mtDNA-mutaties werden betrouwbaar gedetecteerd tot minstens een heteroplasmieniveau van 8%, onderscheiden van zowel sequentiefouten als mogelijke contaminatie door nucleaire mtDNA-transcripten (Numts).

Elk monster werd gesequenced tot een gemiddelde dekkingsdiepte van meer dan 120×

Long-PCR targeting was efficiënter met tot 94% van de USH-genregio's die een algehele dekking hoger dan 25× vertoonden, terwijl whole exome sequencing een vergelijkbare dekking opleverde voor slechts 50% van die regio's.

WES-lezingen dekten 91% van het doelvangstgebied (van grootte 37,2 MB) met een gemiddelde dekking van 65×.

We vingen 162.073 exonen van 16.954 genen en sequentieerden de gerichte regio's tot een gemiddelde dekking van 56-voud.

De specificiteit van exoomverrijking was ongeveer 80% met 95,6% gelijkmatige dekking van het 34 Mb doelgebied bij een gemiddelde sequentiediepte van 33-voud.

We genereerden meer dan 4,7 GB aan mappable sequenties tot een 125X leesdekking per monster.

Door massaal parallelle sequencing van een primaire hepatitis C-virus-positieve hepatocellulaire carcinoom (36× dekking) en bijbehorende lymfocyten (>28× dekking) van dezelfde persoon, identificeerden we meer dan 11.000 somatische substituties van het tumorgenoom die een dominantie van T>C/A>G transities vertoonden en een afname van de T>C substitutie op de getranscribeerde streng, wat wijst op voorkeur voor DNA-reparatie.

Whole-exome sequencing bij een hogere sequentiediepte (>76× dekking) onthulde een TSC1 nonsense substitutie in een subpopulatie van de tumorcellen.

We sequentieerden de exomen van 1.000 Deense gevallen met veelvoorkomende vormen van type 2 diabetes (inclusief body mass index > 27,5 kg/m(2) en hypertensie) en 1.000 gezonde controles tot een gemiddelde diepte van 56×.

We voerden medium-diepte (8×) whole exome sequencing uit bij 1.000 gevallen met type 2 diabetes, BMI >27,5 kg/m(2) en hypertensie en bij 1.000 controles (fase 1)


In welke mate vermindert HPV-vaccinatie het risico op baarmoederhalskanker?

Answer: De meest effectieve strategie daarbij was vaccinatie van 12-jarigen, plus een tijdelijk inhaalprogramma voor 12-24-jarigen dat beide geslachten omvatte; waarbij de incidentie van HPV 6/11/16/18-gerelateerde baarmoederhalskanker, hooggradige baarmoederhalsvoorstadia en genitale wratten met 84-98% werd verminderd in het 50e jaar na de introductie van het vaccin. De effectiviteit van het vaccin in de preventie van CIN 2 of hogere laesies bij HPV 16- of HPV 18-negatieve vrouwen die alle vaccinaties hebben ontvangen, ligt tussen 98% en 100%

Het succes van HPV-vaccinatie als een belangrijke kans voor volksgezondheidspreventie zal echter volledig afhangen van efficiënte infrastructuren voor het toedienen van de vaccins en van de acceptatie door individuen, ouders en zorgverleners.

De meest effectieve strategie daarbij was vaccinatie van 12-jarigen, plus een tijdelijk inhaalprogramma voor 12-24-jarigen dat beide geslachten omvatte; waarbij de incidentie van HPV 6/11/16/18-gerelateerde baarmoederhalskanker, hooggradige baarmoederhalsvoorstadia en genitale wratten met 84-98% werd verminderd in het 50e jaar na de introductie van het vaccin

Sinds de invoering van baarmoederhalskankerscreeningsprogramma’s is de incidentie en sterfte aan baarmoederhalskanker drastisch verminderd

Uitgaande van de veronderstelling dat het vaccin levenslange immuniteit biedt, was de kosteneffectiviteitsratio van vaccinatie van 12-jarige meisjes $43.600 per gewonnen kwaliteitsgecorrigeerd levensjaar (QALY), vergeleken met de huidige screeningspraktijk

De effectiviteit van het vaccin in de preventie van CIN 2 of hogere laesies bij HPV 16- of HPV 18-negatieve vrouwen die alle vaccinaties hebben ontvangen, ligt tussen 98% en 100%

De gewonnen levensverwachting door vaccinatie is 13,04 jaar en het gemiddelde aantal Quality Adjusted Life Years (QALYs) dat wordt bespaard is 24,4 bij gevaccineerden versus 6,29 bij niet-gevaccineerden

Georganiseerde vaccinatieprogramma’s tegen HPV hebben het potentieel om ongeveer 70% van de baarmoederhalskankers en de overgrote meerderheid van de andere HPV-gerelateerde aandoeningen te voorkomen.

Bestaande gegevens suggereren echter sterk dat tot wel 440.000 gevallen van baarmoederhalskanker en 220.000 sterfgevallen door deze maligniteit voorkomen kunnen worden met de invoering van een effectief wereldwijd HPV-immunisatieprogramma

Prophylactische HPV-vaccinatie tegen HPV 16 en 18 is in klinische onderzoeken aangetoond zeer effectief te zijn in het voorkomen van HPV-gerelateerde maligniteiten

Desalniettemin is aangetoond dat vrouwen tot 45 jaar sterke immuunresponsen vertonen op het bivalente HPV-vaccin, wat naar verwachting het risico op HPV-herinfectie kan verminderen en de tweede piek van HPV-gerelateerde maligniteit op latere leeftijd, zichtbaar boven de 45 jaar, kan aanpakken

Lagere kosten, eenvoudige vaccinatieregimes en versterking van vaccinatieplatforms voor adolescenten zouden uiteindelijk de introductie van het HPV-vaccin in ontwikkelingslanden moeten vergemakkelijken.

Naast kosten zijn er verschillende sociaal-culturele en ethische kwesties verbonden aan de implementatie van reeds ontwikkelde vaccins, waaronder de acceptatie van HPV-vaccinatie door preadolescente meisjes en hun ouders in India.


Zijn germline-varianten in verband gebracht met colorectale kanker?

Answer: Ja. Whole-genome sequencing (WGS) toegepast in medisch onderzoek heeft aangetoond hoe germline-varianten en mutaties mogelijk geassocieerd zijn met colorectale kanker. Het is waarschijnlijk dat dit niveau van kennis kan worden vertaald naar voorspellingen van predispositie.

In totaal identificeerden we abnormale transcripties in 8% van de patiënten (familiaire gevallen 30%; vroege manifestatie 21%). Bij acht van hen werden twee verschillende out-of-frame pseudo-exons gevonden, bestaande uit een 167-bp insertie uit intron 4 in vijf families met een gedeeld founder-haplotype en een 83-bp insertie uit intron 10 bij drie patiënten. De vorming van het pseudo-exon werd veroorzaakt door drie verschillende heterozygote germline-mutaties, waarvan wordt aangenomen dat ze cryptische splice-sites activeren.

We passen OS-Seq toe om de exonen van respectievelijk 10 of 344 kankergenen opnieuw te sequencen uit menselijke DNA-monsters. In onze beoordeling van de capture-prestaties kwam >87% van de gevangen sequentie uit het beoogde doelgebied, met sequencing-dekking binnen een tienvoudig bereik voor de meerderheid van alle doelen. Enkelvoudige nucleotidevarianten (SNV's) die uit OS-Seq-gegevens werden opgeroepen, kwamen overeen met >95% van de varianten verkregen uit whole-genome sequencing van dezelfde persoon.

De minor-allelen van CD44 rs8193 C>T, ALCAM rs1157 G>A en LGR5 rs17109924 T>C waren significant geassocieerd met een verhoogde TTR (9,4 vs. 5,4 jaar; HR, 0,51; 95% CI: 0,35-0,93; P = 0,022; 11,3 vs. 5,7 jaar; HR, 0,56; 95% CI: 0,33-0,94; P = 0,024 en 10,7 vs. 5,7 jaar; HR, 0,33; 95% CI: 0,12-0,90; P = 0,023, respectievelijk) en bleven significant in de multivariate analyse gestratificeerd naar etniciteit. In recursieve partitionering vertegenwoordigde een specifiek genvariantprofiel inclusief LGR5 rs17109924, CD44 rs8193 en ALDH1A1 rs1342024 een hoogrisicosubgroep met een mediane TTR van 1,7 jaar (HR, 6,71, 95% CI: 2,71-16,63, P < 0,001).

In deze studie identificeerden we veelvoorkomende germline-varianten in VEGF-afhankelijke en -onafhankelijke angiogenesegenen die de klinische uitkomst en tumorrespons voorspellen bij patiënten met mCRC die eerstelijnsbehandeling met bevacizumab en oxaliplatine-gebaseerde chemotherapie ontvangen.

We identificeerden 22 nonsynonieme somatische mutaties waarvan de meerderheid van het missense-type was. In de germline werden drie nieuwe nonsynonieme varianten geïdentificeerd in de volgende genen: CSMD3, EPHB6 en C10orf137, en geen van de varianten was aanwezig in 890 populatie-gematchte gezonde controles. Het is mogelijk dat de geïdentificeerde germline-varianten de predispositie voor CRC moduleren.

Een patiënt bleek een volledige genverwijdering van APC te dragen; 4 van de 25 (16%) patiënten vertoonden biallelische en 3 van de 25 (12%) monoallelische MUTYH-mutaties. Bij de drie heterozygote personen werden geen pathogene varianten gevonden in de genen OGG1, MTH1, APE1, MSH2 en MSH6. Frequentieonderzoek van MUTYH-mutaties bij gezonde personen toonde aan dat alleen Y165C en G382D een subpolymorfe frequentie bereiken.

Analyse van de moleculair-genetische resultaten en familiegegevens van 242 indexpatiënten met pathogene APC-mutaties leidde tot de identificatie van 10 mosaïsche gevallen (4%). C>T-transities werden waargenomen op CGA-plaatsen in vier van de 10 gevallen met somatische mosaïcisme, wat significant meer is dan bij 26 van de 232 niet-mosaïsche gevallen (p = 0,02). De fenotypes van patiënten met somatisch mosaïcisme varieerden van een afgezwakte vorm van polyposis coli tot floride polyposis met grote extracolische manifestaties.

In totaal werden 12 eerder gerapporteerde veranderingen en vier nieuwe genetische veranderingen, voornamelijk in intronische sequenties, geïdentificeerd. De resultaten toonden de aanwezigheid van biallelische germline MYH-mutaties bij twee patiënten. Deze patiënten waren compound heterozygoten voor twee van de meest voorkomende germline-mutaties c.494 A>G (p.Y165C); c.1.145 G>A (p.G382D). Deze varianten zijn vastgesteld als geassocieerd met adenomatous polyposis en colorectale kanker.


Kunnen miRNA's gerelateerd aan de ziekte van Alzheimer worden gedetecteerd in het bloed van patiënten?

Answer: Ja. Er is aangetoond dat bloed-miRNA's nuttig kunnen zijn als biomarkers bij de ziekte van Alzheimer.

miRNA's zijn abnormaal tot expressie gebracht bij AD, en deze zijn betrokken bij de regulatie van amyloïde-β (Aβ) peptide, tau, ontsteking, celdood en andere aspecten die de belangrijkste pathomechanismen van AD vormen. Bovendien kan de regulatie van miRNA's in bloed en cerebrospinale vloeistof variëren en veranderingen bij AD aangeven.

miRNA-microarrayanalyse werd uitgevoerd op bloed van ratten 1 week en 2 maanden na injectie. RESULTATEN: Veel op- en neerreguleerde miRNA's werden gedetecteerd.

Bloed-miRNA's kunnen nuttig zijn als biomarkers voor blootstelling aan nanodeeltjes. miR-298 reguleert β-amyloïde (Aβ) precursor-eiwit-converterende enzym-1 (BACE1) bij de ziekte van Alzheimer.

We bestudeerden eerder microRNA's (miRNA's) in AD-autopsie hersenmonsters en rapporteerden een verband tussen miR-137, -181c, -9, -29a/b en AD, via de regulatie van ceramiden. In deze studie werd de potentiële rol van deze miRNA's als diagnostische markers voor AD onderzocht. We identificeerden dat deze miRNA's down-gereguleerd waren in het bloedserum van waarschijnlijke AD-patiënten.

287 met de ziekte van Alzheimer (AD) vergeleken met 344 leeftijds- en geslachtsgepaarde controles. Daarnaast evalueerden we de expressieniveaus van hnRNP-A1 en zijn regulerende microRNA (miR)-590-3p in bloedcellen van patiënten en controles.

Verminderde relatieve expressieniveaus van hsa-miR-590-3p werden waargenomen bij patiënten met AD versus controles (0,685 ± 0,080 versus 0,931 ± 0,111, p = 0,079), en correleerden negatief met hnRNP-A1 mRNA-niveaus (r = -0,615, p = 0,0237).

Expressieanalyse van Sp1 en zijn regulerende microRNA's (hsa-miR-29b en hsa-miR-375) werd uitgevoerd in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's), samen met Sp1-eiwitanalyse.

Significant verminderde relatieve expressieniveaus van hsa-miR-29b, maar niet van hsa-miR-375, werden waargenomen bij AD-patiënten.

Sp1 en zijn regulerende hsa-miR-29b zijn gedereguleerd bij AD-patiënten, wat mogelijk leidt tot abnormale productie van downstream doelgenen die betrokken zijn bij de pathogenese.

We observeerden eerder dat miR-137, -181c, -9 en 29a/b post-transcriptioneel SPT-niveaus reguleren, en dat de overeenkomstige miRNA-niveaus in het bloedserum potentiële diagnostische biomarkers voor AD zijn. Hier observeren we een negatieve correlatie tussen corticaal Aβ42 en serum Aβ42, en een positieve correlatie tussen corticale miRNA-niveaus en serum miRNA-niveaus, wat hun potentieel als niet-invasieve diagnostische biomarkers suggereert.