Welke is de E3 ubiquitine-ligase die IkB ubiquitineert, wat leidt tot de proteasomale afbraak ervan?

Answer: De afbraak van IκB omvat ubiquitinering die wordt gemedieerd door een specifieke E3 ubiquitine-ligase SCF(β-TrCP). SCF(β-TrCP)-gemedieerde ubiquitinering en afbraak van IκB is een zeer efficiënt proces, wat vaak resulteert in volledige afbraak van de sleutelremmer IκBα binnen enkele minuten na celstimulatie.

De activatie van IKK en de afbraak van IκB omvatten verschillende ubiquitineringsmodi; de laatste wordt gemedieerd door een specifieke E3 ubiquitine-ligase SCF(β-TrCP). Het F-box component van deze E3, β-TrCP, herkent het IκB degron dat wordt gevormd na fosforylering door IKK en koppelt zo de fosforylering van IκB aan ubiquitinering. SCF(β-TrCP)-gemedieerde ubiquitinering en afbraak van IκB is een zeer efficiënt proces, wat vaak resulteert in volledige afbraak van de sleutelremmer IκBα binnen enkele minuten na celstimulatie. In vivo verwijdering van β-TrCP leidt tot accumulatie van alle IκB's en volledige remming van NF-κB.

Sequentievergelijkingsanalyse toonde sequentiemotiefidentiteit aan tussen CLU en beta-transducin repeat-bevattend eiwit (beta-TrCP), een belangrijke E3 ubiquitine-ligase die betrokken is bij de afbraak van IkappaB-alpha.

De afbraak van IkappaB is afhankelijk van de fosforylering door het IkappaB kinase (IKK) complex en daaropvolgende ubiquitinering gefaciliteerd door beta-Trcp E3 ubiquitine-ligase.

Hier tonen we aan dat beta-catenine het mRNA stabiliseert dat codeert voor het F-box eiwit betaTrCP1, en identificeren we het RNA-bindende eiwit CRD-BP (coding region determinant-binding protein) als een voorheen onbekend doelwit van de beta-catenine/Tcf transcriptiefactor. CRD-BP bindt aan het coderende gebied van betaTrCP1 mRNA. Overexpressie van CRD-BP stabiliseert betaTrCP1 mRNA en verhoogt de betaTrCP1 niveaus (zowel in cellen als in vivo), wat resulteert in activatie van de Skp1-Cullin1-F-box eiwit (SCF)(betaTrCP) E3 ubiquitine-ligase en in versnelde afbraak van zijn substraten, waaronder IkappaB en beta-catenine.

De multisubeenheid IkappaB kinase (IKK) die verantwoordelijk is voor induceerbare IkappaB fosforylering is het convergentiepunt voor de meeste NF-kappaB-activerende stimuli. IKK bevat twee katalytische subeenheden, IKKalpha en IKKbeta, die beide in staat zijn om IkappaB correct te fosforyleren. Gen knockout studies hebben licht geworpen op de zeer verschillende fysiologische functies van IKKalpha en IKKbeta. Na fosforylering dienen de IKK fosfoacceptorplaatsen op IkappaB als een essentieel onderdeel van een specifiek herkenningsgebied voor E3RS(IkappaB/beta-TrCP), een SCF-type E3 ubiquitine-ligase, wat verklaart hoe IKK de ubiquitinering en afbraak van IkappaB reguleert.


Is c-met betrokken bij de activatie van het Akt-pad?

Answer: HGF-geïnduceerde activatie van c-Met speelt een cruciale rol bij de stimulatie van c-Src-activatie, wat resulteert in inductie van fosfatidylinositol 3-kinase-complexen p85α/p110α en p85α/p110δ, die nodig zijn voor Akt-gemedieerde activatie van het mammalian target of rapamycin, met als gevolg remming van IκB-kinase en activatie van nuclear factor-κB, wat leidt tot verbeterde celdeling.

Amplificatie van MET is gerapporteerd in ongeveer 5%-22% van longtumoren met verworven resistentie tegen kleine molecuulremmers van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Resistentie tegen EGFR-remmers wordt waarschijnlijk gemedieerd via downstream activatie van het fosfoinositide 3-kinase/AKT-pad.

Gelijktijdige behandeling van resistente tumoren met een MET-remmer plus een EGFR-remmer kan de activatie van downstream effectors van celgroei, proliferatie en overleving onderdrukken, waardoor verworven resistentie tegen EGFR-remmers wordt overwonnen.

HGF induceerde zowel ERK- als Akt-fosforylering.

ERK/Akt-signaaltransductie, maar niet het Smad-pad, kan een van de belangrijkste processen zijn in HGF-geïnduceerde EMT,

Het MAPK/Akt-pad is onmisbaar in HGF/c-Met-signaaltransductie.

Remming van c-Met-activatie maakt osteosarcoomcellen gevoeliger voor cisplatine via onderdrukking van de PI3K-Akt-signaaltransductie.

Specifiek toonden we aan dat remming van c-Met-activiteit leidde tot onderdrukking van het PI3K-Akt-pad, waardoor de chemosensitiviteit voor cisplatine werd verhoogd.

Onze studie suggereert duidelijk dat remming van c-Met-activiteit osteosarcoomcellen effectief kan sensibiliseren voor cisplatine via onderdrukking van de PI3K-Akt-signaaltransductie.

We vonden dat een dubbele Met/VEGF receptor 2 kinase remmer, E7050, HGF-geïnduceerde EGFR-TKI-resistentie in EGFR-mutante longkankercellijnen omzeilde door het remmen van het Met/Gab1/PI3K/Akt-pad in vitro.

Hier rapporteren we dat i) behandeling van RL95-2 cellen met HGF resulteerde in fosforylering van de HGF-receptor c-Met, activatie van Akt en IκB, translocatie van NF-κB naar de kern, en opregulatie van COX-2 mRNA;

Onze gegevens suggereren dat HGF chemotactisch vermogen bezit, een anti-apoptotische werking heeft en cellulaire infiltratie induceert via het PI3K/Akt-pad;

Het door hepatocytengroeifactor geïnduceerde c-Src-fosfatidylinositol 3-kinase-AKT-mammalian target of rapamycin-pad remt dendritische celactivatie door blokkering van IκB-kinase-activiteit.

Activatie van c-Src vormt op zijn beurt een complex bestaande uit fosfatidylinositol 3-kinase en c-MET, en bevordert downstream activatie van het fosfatidylinositol 3-kinase/AKT-pad en mammalian target of rapamycin.

Opmerkelijk is dat door hepatocytengroeifactor gestimuleerde c-Src-activatie leidt tot inductie van fosfatidylinositol 3-kinase-complexen p85α/p110α en p85α/p110δ, die nodig zijn voor activatie van mammalian target of rapamycin, en als gevolg daarvan remming van IκB-kinase en activatie van nuclear factor-κB.

Onze bevindingen hebben voor het eerst het c-Src-fosfatidylinositol 3-kinase-AKT-mammalian target of rapamycin-pad geïdentificeerd dat een cruciale rol speelt bij het mediëren van de remmende effecten van hepatocytengroeifactor op dendritische celactivatie door blokkering van nuclear factor-κB-signaaltransductie.

Cyr61 siRNA remde een tweede fase van Akt-fosforylering gemeten 12 uur na celstimulatie met HGF en remde ook HGF-geïnduceerde fosforylering van het Akt-doeleiwit glycogeen synthase kinase 3alpha.

HGF+EGF-behandeling verlengde de duur van ERK1/2- en AKT-activatie vergeleken met alleen HGF of EGF. Al deze gegevens wijzen erop dat een kruisgesprek tussen de EGF- en HGF-paden in mammaire epitheelcellen de ontwikkeling van de melkklier kan moduleren.

Hepatocytengroeifactor en c-Met bevorderen dendritische rijping tijdens hippocampale neuronen differentiatie via het Akt-pad.

In overeenstemming met deze resultaten activeerde HGF Akt, dat glycogeen synthase kinase-3beta (GSK-3beta) fosforyleert om het te inactiveren, en verminderde fosforylering van microtubule-associated protein 2 (MAP2), wat microtubule-polymerisatie en dendritische verlenging kan bevorderen wanneer het gedephosphoryleerd is.

Omgekeerd onderdrukte farmacologische remming van c-Met met zijn specifieke remmer, PHA-665752, of genetische knock-down van c-Met met short hairpin RNA's (shRNA's) HGF-geïnduceerde fosforylering van Akt en GSK-3beta, verhoogde fosforylering van MAP2, en verminderde dendritisch aantal en lengte in gekweekte hippocampale neuronen.

Remming van Akt-activiteit met de fosfoinositide-3-kinase remmer LY294002 of Akt-remmer X onderdrukte HGF-geïnduceerde fosforylering van GSK-3beta, verhoogde MAP2-fosforylering, en blokkeerde het vermogen van HGF om dendritische lengte te vergroten.

Deze waarnemingen geven aan dat HGF en c-Met de vroege stadia van dendritische rijping kunnen reguleren via activatie van het Akt/GSK-3beta-pad.

Betrokkenheid van het PI3K/Akt-signaalpad bij hepatocytengroeifactor-geïnduceerde migratie van uveale melanoomacellen.

HGF bleek celmigratie te versterken, en dat HGF-geïnduceerde migratie afhankelijk is van het PI3K/Akt-pad. De activatie van het PI3K/Akt-pad geïnduceerd door de HGF/c-Met-as is betrokken bij de downregulatie van celadhesiemoleculen E-cadherine en beta-catenine, wat bijdraagt aan de vermindering van cel-cel adhesie en de verhoogde beweeglijkheid en migratie van uveale melanoomacellen bevordert.

HGF beschermt gekweekte corticale neuronen tegen hypoxie/heroxygenatie-geïnduceerde celschade via ERK1/2- en PI-3K/Akt-paden.

HGF stimuleerde zowel ERK1/2- als Akt-activiteit in corticale neuronen.

Remming van ERK-activatie maakte de beschermende effecten van HGF volledig ongedaan, en remming van Akt-activatie verminderde, maar elimineerde niet volledig de HGF-gemedieerde neuroprotectie.

Er wordt gesuggereerd dat de neuroprotectie van HGF afhankelijk is van het ERK1/2-pad en, in mindere mate, het PI-3K/Akt-pad.

Met signaleert hepatocytenoverleving door het voorkomen van Fas-geïnduceerde FLIP-afbraak op een PI3k-Akt-afhankelijke wijze.

Dus zorgt Met, werkend op PI3K en Akt, voor hoge niveaus van FLIPL, en verstoring van dit pad draagt bij aan hepatocytenapoptose en mogelijk aan Fas-gerelateerde leverziekten.

De HGF-geïnduceerde toename van Nkx 2.5-expressie werd geremd door co-behandeling met de PI3-kinase remmers Wortmannin en LY294002, maar niet door het inactieve homologe LY303511, wat wijst op betrokkenheid van het PI3 kinase/Akt-pad bij dit effect.

Het expressieniveau van X-Linked inhibitor of apoptosis protein in colorectale kanker wordt gereguleerd door het hepatocytengroeifactor/C-met-pad via Akt-signaaltransductie.

Activatie van XIAP-expressie door HGF werd geremd door siRNA gericht tegen Akt1 en Akt2.

Activatie van C-MET verhoogt XIAP via het Akt-pad.

Hepatocytengroeifactor voorkomt ventriculaire remodeling en disfunctie bij muizen via het Akt-pad en angiogenese.

Er werd een significante vermindering van apoptose in de HGF-behandelde harten waargenomen vergeleken met controleharten, en dit was sterk geassocieerd met verhoogde Akt-activatie.

Het anti-apoptotische effect van HGF werd gemedieerd door activatie van het PI3-kinase/Akt-pad.

Het beschermende effect van HGF/SF tegen ADR-geïnduceerde apoptose werd opgeheven in aanwezigheid van LY294002, een remmer van fosfatidylinositol-3'-OH kinase (PI3-K), of 1L-6-hydroxymethyl-chiro-inositol 2-(R)-2-O-methyl-3-O-octadecylcarbonaat, een remmer van Akt, wat impliceert dat activatie van PI3-K-Akt-signaaltransductie betrokken is bij de anti-apoptotische werking van HGF/SF.

Immunoblotanalyse toonde aan dat HGF/SF de aanhoudende fosforylering van Akt gedurende meerdere uren stimuleerde.

Bovendien werd ADR-geïnduceerde activatie van caspase-9, een downstream molecuul van Akt, minstens 24 uur na HGF/SF-stimulatie geremd.

Deze resultaten geven aan dat HGF/SF, maar niet EGF, beschermende signalen tegen ADR-geïnduceerde apoptose overbrengt door aanhoudende activatie van het PI3-K-Akt-signaalpad.

Hepatocytengroeifactor/scatter factor remt UVB-geïnduceerde apoptose van menselijke keratinocyten maar niet van keratinocyt-afgeleide cellijnen via het fosfatidylinositol 3-kinase/AKT-pad.

Bij analyse van de signaalpaden geïnitieerd door de HGF/SF-receptor c-met, vonden we dat fosfatidylinositol (PI) 3-kinase en het downstream-element AKT en de mitogeen-geactiveerde proteïne (MAP) kinase werden geactiveerd.

Remming van PI 3-kinase leidde tot volledige opheffing van het anti-apoptotische effect van HGF/SF, terwijl blokkade van het MAP kinase-pad geen effect had.

We tonen nu in losgemaakte cellen een coöperatief effect van HGF en FN in de activatie van PI 3-kinase en de fosforylering van PKB/Akt op serine 473.

PI 3-kinase-activiteit is ook vereist voor de door HGF en fibronectine geïnduceerde overlevingsreacties, evenals voor anchorage-onafhankelijke kolonie groei.

Samen tonen deze resultaten aan dat het PI 3-kinase/Akt-pad een sleutelfactor is in de door HGF en fibronectine geïnduceerde overlevingsreactie van borstkankercellen onder losgemaakte condities en bevestigen ze een interactie tussen integrine- en HGF/Met-signaleringspaden in de ontwikkeling van invasieve borstkanker.


Is zwangerschap een extra risico tijdens een H1N1-infectie?

Answer: Zwangere vrouwen lopen een verhoogd risico op complicaties door een infectie met het pandemische influenza H1N1-virus. Door hun veranderde immuniteit en fysiologische aanpassingen lopen zwangere vrouwen een hoger risico op het ontwikkelen van pulmonale complicaties, vooral in het tweede en derde trimester. Zwangerschap, met name tijdens het derde trimester, verhoogt het risico op complicaties en vroege antivirale behandeling wordt geassocieerd met verbeterde uitkomsten.

H1N1-influenza tijdens de zwangerschap kan geassocieerd zijn met ernstige complicaties

Deze casusserie bevestigt een hoog aantal complicaties bij zwangere vrouwen door pandemische H1N1/09.

Zwangere vrouwen kunnen een verhoogd risico lopen op complicaties door een infectie met het pandemische H1N1-virus.

Zwangere vrouwen lopen een verhoogd risico op complicaties door een infectie met het pandemische influenza H1N1-virus.

Vaccinatie van zwangere vrouwen tegen influenza A (H1N1) met de Russische subunitformulering (MonoGrippol plus) toonde een reactogeniciteit vergelijkbaar met de controlegroep wat betreft de invloed op de algemene metabole en immunologische homeostase en op het verloop van de zwangerschap, wat een bewijs is van de veiligheid ervan.

Zwangerschap werd geïdentificeerd als een belangrijke risicofactor voor verhoogde mortaliteit en morbiditeit door H1N1-influenza tijdens de pandemie van 2009 tot 2010.

Hoewel het retrospectief niet mogelijk is vast te stellen of myocarditis werd veroorzaakt door infectie met het H1N1-virus of als gevolg van zwangerschap (in afwezigheid van endomyocardiale biopsieën), toont de significante associatie met myocardiale betrokkenheid bij beide vrouwen het verhoogde risico van blootstelling aan het H1N1-influenzavirus bij zwangere vrouwen aan.

Hoewel beperkt in omvang, is de volledig prospectieve aard van de veiligheidsopvolging van deze tijdens de zwangerschap gevaccineerde vrouwen uniek en biedt het een belangrijke mate van geruststelling voor het gebruik van het AS03-geadjuvanteerde H1N1 (2009) vaccin in deze risicogroep voor H1N1-infectie.

Tijdens de H1N1-pandemie van 2009 vormden zwangere vrouwen een van de prioriteitsgroepen voor vaccinatie in veel landen, wat de noodzaak creëerde voor nauwlettende monitoring van de veiligheid van het vaccin bij zwangere vrouwen.

Opkomende gegevens suggereren dat zwangerschap een hoog risico met zich meebrengt voor ernstige complicaties door de pandemische influenza A-virusinfectie van 2009 (2009 H1N1).

Zwangere vrouwen zijn geïdentificeerd als een risicogroep, zowel voor respiratoire complicaties als voor opnames op de Intensive Care Unit (ICU) tijdens de H1N1-influenzapandemie van 2009.

Dit rapport vermindert aanzienlijk de veronderstelde ernst van de pandemische H1N1/09-influenzainfectie tijdens de zwangerschap.

De resultaten van onze studie wijzen niet op een risico voor de zwangere vrouw en het zich ontwikkelende embryo/fetus na H1N1-vaccinatie.

Deze grote cohortstudie vond geen bewijs voor een verhoogd risico op foetale sterfte geassocieerd met blootstelling aan een geadjuvanteerd pandemisch A/H1N1 2009-influenzavaccin tijdens de zwangerschap.

Onze resultaten suggereren dat vaccinatie tegen H1N1 in het tweede of derde trimester geassocieerd was met verbeterde foetale en neonatale uitkomsten tijdens de recente pandemie.

Zwangere vrouwen kunnen dus een verhoogd risico lopen op complicaties door een infectie met het pandemische H1N1-virus, en de ziekte kan snel verergeren.

Zwangere vrouwen met een H1N1-infectie lijken te profiteren van antivirale therapie.

Vroege identificatie en behandeling waren de belangrijkste factoren in de verschillende onderzochte landen en gebieden.

Het vaccin en antivirale middelen die de meest efficiënte middelen zijn geweest om het nieuwe virus te beheersen, lijken veilig te zijn maar vereisen uitgebreidere studie.

Er waren echter significante verschillen tussen de twee groepen wat betreft gemiddelde leeftijd, behandeling met oseltamivir, opleiding en aanwezigheid van andere risicofactoren.

Om te onderzoeken of blootstelling aan een geadjuvanteerd influenza A(H1N1)pdm09-vaccin tijdens de zwangerschap geassocieerd was met een verhoogd risico op nadelige foetale uitkomsten.

In deze Deense cohort was blootstelling aan een geadjuvanteerd influenza A(H1N1)pdm09-vaccin tijdens de zwangerschap niet geassocieerd met een significant verhoogd risico op grote aangeboren afwijkingen, vroeggeboorte of foetale groeibeperking.

De meeste mensen die door het virus worden getroffen, inclusief zwangere vrouwen, ondervinden een milde virusziekte en herstellen volledig.

Zwangere vrouwen lopen door hun veranderde immuniteit en fysiologische aanpassingen een hoger risico op het ontwikkelen van pulmonale complicaties, vooral in het tweede en derde trimester.

De zwangerschapsuitkomsten waren ook slecht voor vrouwen die door het virus werden getroffen, met een vijfvoudige toename van de perinatale sterfte en een verdrievoudiging van het vroeggeboortecijfer.

Zwangere vrouwen liepen een verhoogd risico op ernstige uitkomsten van de pandemische influenza A-virus subtype H1N1 (influenza A[H1N1]pdm09) infectie in 2009, maar er is weinig bekend over de algehele impact van de pandemie op neonatale en maternale uitkomsten.

In deze grote, geografisch diverse populatie verhoogde A(H1N1)pdm09-infectie het risico op ziekenhuisopname tijdens de zwangerschap.

Vaccinatie tijdens de zwangerschap met Pandemrix(®) leek geen nadelige effecten op de zwangerschap te hebben. Integendeel, het percentage vroeggeboorte en laag geboortegewicht was lager dan verwacht, wat overeenkomt met enkele eerdere resultaten.

Tijdens de influenza A(H1N1)pmd09-pandemie, hoewel veel gevallen voorkwamen bij jongere volwassenen, waren de geïdentificeerde risicofactoren voor ernstige infecties en complicaties vergelijkbaar met die van seizoensinfluenza, waaronder chronische aandoeningen van de luchtwegen, nieren, lever en hart.

Wat betreft zwangerschap hebben de studies tegenstrijdige resultaten laten zien vanwege variaties in methodologie en medische zorg.

Het lijkt echter dat zwangerschap, met name tijdens het derde trimester, het risico op complicaties verhoogt en dat vroege antivirale behandeling geassocieerd is met verbeterde uitkomsten.

Zwangere vrouwen met milde klinische ziekte door 2009 H1N1 liepen geen groter risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten.

Ernstig geïnfecteerde vrouwen hadden echter een grotere kans op het baren van SGA-kinderen (kleiner dan de zwangerschapsduur passend).

De zwangerschapsduur is geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van een kritieke infectie. Het risico neemt toe met het toenemen van het aantal zwangerschapsweken.

Na het begin van de winter in de provincie Liaoning in China nam het aantal zwangere vrouwen dat geïnfecteerd was met influenza aanzienlijk toe.

Zwangerschap, met of zonder bijkomende complicaties, vormt een hoogrisicoconditie voor complicaties van influenza-infectie en rechtvaardigt vroege interventie met neuraminidase-remmers zoals oseltamivir, indien influenza wordt vermoed.


Zijn lange niet-coderende RNA's even geconserveerd in sequentie als eiwitcoderende genen?

Answer: Nee. De meeste lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) staan onder minder strikte sequentiebeperkingen dan eiwitcoderende genen.

De meeste lncRNA's staan onder minder strikte sequentiebeperkingen dan eiwitcoderende genen en missen geconserveerde secundaire structuren, wat het moeilijk maakt ze computationeel te voorspellen.

Ze staan onder sterkere selectiedruk dan neutraal evoluerende sequenties, vooral in hun promotorregio's, die niveaus van selectie vertonen die vergelijkbaar zijn met die van eiwitcoderende genen.

Ongeveer een derde lijkt te zijn ontstaan binnen de primatenlijn.


Mutatie van welk gen is betrokken bij het Brain-lung-thyroid syndroom?

Answer: Het Brain-lung-thyroid syndroom (BLTS), gekenmerkt door congenitale hypothyreoïdie, respiratoir distress syndroom en goedaardige erfelijke chorea, wordt veroorzaakt door mutaties in de thyroid transcriptiefactor 1 (NKX2-1/TTF1).

De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het NKX2.1 (TITF1) gen en maakt ook deel uit van het "brain-lung-thyroid syndroom", waarbij aanvullende ontwikkelingsafwijkingen van long- en schildklierweefsel worden waargenomen.

Nieuwe NKX2-1 frameshift mutaties bij patiënten met atypische fenotypen van het Brain-Lung-Thyroid syndroom.

DOELSTELLINGEN: Verifiëren van de betrokkenheid van het NKX2-1 gen bij zuigelingen met brain-lung-thyroid (BLT) syndroom en hypothyroïde fenotypen die variëren tussen congenitale hypothyreoïdie (CH) of idiopathische milde hypothyreoïdie (IMH) met postnatale aanvang.

Zij waren dragers van nieuwe de novo heterozygote frameshift mutaties van NKX2-1 (c.177delG en c.153_166del14).

CONCLUSIES: Twee nieuwe heterozygote frameshift mutaties van NKX2-1 werden geïdentificeerd in 2 gevallen geselecteerd op basis van een BLT-achtig fenotype onder 183 hypothyroïde zuigelingen.

NKX2-1 mutaties bij brain-lung-thyroid syndroom: een casusserie van vier patiënten.

Het Brain-lung-thyroid syndroom (BLTS), gekenmerkt door congenitale hypothyreoïdie, respiratoir distress syndroom en goedaardige erfelijke chorea, wordt veroorzaakt door mutaties in de thyroid transcriptiefactor 1 (NKX2-1/TTF1).

Twee van de vier patiënten die de triade van BLTS vertoonden hadden NKX2-1 mutaties, en een van deze NKX2-1 [c.890_896del (p.Ala327Glyfs*52)] is een nieuwe variant. De derde patiënt zonder geïdentificeerde NKX2-1 mutaties was drager van een mitochondriale mutatie; dit suggereert de mogelijkheid dat mitochondriale mutaties bijdragen aan schildklierdysgenese. Hoewel zeldzaam, is de triade van congenitale hypothyreoïdie, neurologische en respiratoire symptomen sterk suggestief voor NKX2-1 afwijkingen. Screening op NKX2-1 mutaties bij patiënten met schildklier-, long- en neurologische afwijkingen zal een eenduidige diagnose en genetische counseling voor de getroffen families mogelijk maken. Daarnaast zou identificatie van een NKX2-1 defect helpen om zorgen over onvoldoende thyroxinesuppletie als oorzaak van neurologische afwijkingen bij sommige kinderen met congenitale hypothyreoïdie weg te nemen.

Verlies-van-functie mutaties in NKX2.1, een gen dat essentieel is voor de normale ontwikkeling en functie van de hersenen, longen en schildklier, zijn geïdentificeerd bij meerdere individuen.

ACHTERGROND: NKX2.1 mutaties zijn geïdentificeerd bij patiënten met volledige of gedeeltelijke brain-lung-thyroid syndroom, wat kan omvatten goedaardige erfelijke chorea (BHC), hypothyreoïdie en/of longziekte.

CONCLUSIE: MLPA dient overwogen te worden als een aanvullend hulpmiddel bij patiënten met gedeeltelijk of volledig brain-lung-thyroid syndroom wanneer directe sequencing geen NKX2.1 mutaties heeft kunnen identificeren.

Mutaties in NKX2-1 veroorzaken neurologische, pulmonale en schildklierhormoonstoornissen. Recentelijk is de ziekte benoemd als brain-lung-thyroid syndroom.

Genetische analyse van NKX2-1 onthulde een nieuwe missense mutatie (p.Val205Phe) bij twee patiënten die neven waren en hun maternale families, en een nieuwe 2,6 Mb deletie inclusief NKX2-1 op chromosoom 14 bij een andere patiënt. Congenitale hypothyreoïdie werd niet gedetecteerd bij neonatale screening bij de patiënt met de missense mutatie, en frequente luchtweginfecties werden waargenomen bij de patiënt met de NKX2-1 deletie.

Wij rapporteren een nieuw moleculair defect in TTF-1 dat terugkerende episodes van respiratoir falen veroorzaakt bij een zuigeling.

Concluderend werd ILD bij patiënten met NKX2-1 mutaties geassocieerd met veranderde surfactanteiwitmetabolisme, en zowel winst als verlies van functie van de gemuteerde NKX2-1 genen op surfactanteiwitpromotoren werden geassocieerd met ILD in het "Brain-Lung-Thyroid syndroom".

Vijf nieuwe TTF1/NKX2.1 mutaties in brain-lung-thyroid syndroom: herstel door PAX8 synergisme in één geval.

NKX2-1 mutaties die leiden tot dysregulatie van surfactanteiwitpromotoren veroorzaken interstitiële longziekte in het "Brain-Lung-Thyroid Syndroom".

Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification verbetert de detectiesnelheid van NKX2.1 mutaties bij patiënten met brain-lung-thyroid syndroom.

Het klinische spectrum van 6 eigen en 40 gepubliceerde patiënten met NKX2-1 mutaties varieerde van de volledige triade van brain-lung-thyroid syndroom (50%), hersen- en schildklieraandoeningen (30%), tot geïsoleerde BHC (13%).

Concluderend werd ILD bij patiënten met NKX2-1 mutaties geassocieerd met veranderd surfactanteiwitmetabolisme, en zowel winst als verlies van functie van de gemuteerde NKX2-1 genen op surfactanteiwitpromotoren werden geassocieerd met ILD in het "Brain-Lung-Thyroid syndroom".

Mutaties in thyroid transcriptiefactor 1 (NKX2-1/TITF1) veroorzaken brain-lung-thyroid syndroom, gekenmerkt door congenitale hypothyreoïdie (CH), infantiel respiratoir distress syndroom (IRDS) en goedaardige erfelijke chorea (BHC). De doelstellingen van de huidige studie waren (i) detectie van NKX2-1 mutaties bij patiënten met CH geassocieerd met pneumopathie en/of BHC, (ii) functionele analyse van nieuwe mutaties in vitro en (iii) beschrijving van het fenotypische spectrum van brain-lung-thyroid syndroom.

Mutaties in genen die de surfactantevenwicht beïnvloeden, zoals SFTPB, SFTPC en ABCA3, leiden tot diffuse longziekte bij neonaten en kinderen. Haplo-insufficiëntie van NKX2.1, het gen dat de thyroid transcriptiefactor-1 (TTF-1) codeert — cruciaal voor de morfogenese en functie van long, schildklier en centraal zenuwstelsel — veroorzaakt een zeldzame vorm van progressief respiratoir falen aangeduid als brain-lung-thyroid syndroom.

Haplo-insufficiëntie van NKX2.1, het gen dat de thyroid transcriptiefactor-1 (TTF-1) codeert — cruciaal voor de morfogenese en functie van long, schildklier en centraal zenuwstelsel — veroorzaakt een zeldzame vorm van progressief respiratoir falen aangeduid als brain-lung-thyroid syndroom. Moleculaire mechanismen betrokken bij dit syndroom zijn heterogeen en slecht onderzocht.

Mutaties in het gen dat thyroid transcriptiefactor NKX2-1 codeert, resulteren in neurologische afwijkingen, hypothyreoïdie en neonataal respiratoir distress syndroom (RDS), die samen bekend staan als het brain-thyroid-lung syndroom.


Wat is clathrine?

Answer: Clathrine helpt bij het vormen van kleine vesikels om moleculen veilig te transporteren binnen en tussen cellen.

Clathrine-gemedieerde endocytose is een centraal en goed bestudeerd transportproces in eukaryote cellen.

Wij rapporteerden de eerste kleine molecuulremmers van de interactie tussen het N-terminale domein (TD) van clathrine en endocytische hulp-eiwitten (d.w.z. clathrine remming1).

Tubulobulbaire complexen zijn uitgebreide clathrine/actine-gerelateerde structuren die zich vormen op plaatsen van intercellulaire hechting in het seminiferous epitheel van de zoogdier testis.

Clathrine-gecoate vesikels (CCV's) worden gevormd aan het plasmamembraan en fungeren als vectoren voor endocytose. Ze assembleren ook bij het trans-Golgi netwerk (TGN), maar hun exacte functie in dit organel is onduidelijk.

Clathrine immunohistochemie en immunoblotting toonden een verhoogde immunoreactiviteit van clathrine-eiwit in de placentaweefsels van muizen behandeld met 20- en 50-nm goudnanodeeltjes; clathrine immunopositiviteit werd waargenomen in syncytiotrofoblasten en foetale endotheelcellen.


Wat zijn de belangrijkste resultaten van PRKAR1A Knockdown?

Answer: Suppressie van de regulerende subeenheid 1 alfa van proteïnekinase A (PRKAR1A) is bewezen de groei van cholangiocarcinoom (CCA) cellen te remmen en apoptose te bevorderen. Ook leidt knockdown van de cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) Type Ialpha regulerende subeenheid in muis-oöcyten tot verstoring van de meiotische arrestatie en resulteert in defecten in de meiotische spoel.

Deze resultaten tonen aan dat inactivatie van RIα leidt tot meerdere, compartimentspecifieke veranderingen in de cAMP/PKA-route, wat nieuwe aspecten van signaalverstoring bij tumorgenese onthult.

Suppressie van de regulerende subeenheid 1 alfa van proteïnekinase A (PRKAR1A) is bewezen de groei van cholangiocarcinoom (CCA) cellen te remmen en apoptose te bevorderen.

Het stilleggen van PRKAR1A-expressie induceerde groeiremming en apoptose van CCA-cellen, met een bijbehorende afname in mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen, PI3K/Akt, JAK/STAT en Wnt/β-catenine routesignalering.

De remming van PKA met een PKA-remmer en cAMP-analogen leidde ook tot een significante remming van de celgroei.

Het uitschakelen van genexpressie veroorzaakte significante remming van CCA-celgroei, oncogene signalering en gekoppelde inductie van apoptose.

Knockdown van de cAMP-afhankelijke proteïnekinase (PKA) Type Ialpha regulerende subeenheid in muis-oöcyten verstoort de meiotische arrestatie en resulteert in defecten in de meiotische spoel.

Deze resultaten tonen aan dat RIalpha vereist is voor het reguleren van PKA-activiteit in rijpende oöcyten en dat compensatoire opregulatie van RII niet optreedt.


Is een TENS-apparaat effectief bij pijn?

Answer: Transcutane elektrische zenuwstimulatie wordt veel gebruikt bij pijnbestrijding

Transcutane elektrische zenuwstimulatie wordt veel gebruikt bij pijnbestrijding, maar de effectiviteit hangt af van de juiste gerichte stimulatie

Hypoalgetische effecten van transcutane elektrische zenuwstimulatie bij experimenteel geïnduceerde ischemische pijn.

De resultaten van deze studie hebben bewijs geleverd voor de hypoalgetische effecten van TENS bij experimentele ischemische pijn, die frequentiespecifiek bleken te zijn, waarbij de lagere frequentie die hier werd gebruikt (4 Hz) het enige significante effect toonde.


Is er een algoritme voor het identificeren van enhancers op basis van chromatine status?

Answer: ja

RFECS: een op random forest gebaseerd algoritme voor het identificeren van enhancers op basis van chromatine status.

Echter, slechts een beperkt aantal celtypen of chromatine markeringen is eerder onderzocht voor dit doel, waardoor de vraag onbeantwoord blijft of er een optimale set histonmodificaties bestaat voor enhancer voorspelling in verschillende celtypen. Hier behandelen we deze kwestie door genoomwijde profielen van 24 histonmodificaties te onderzoeken in twee verschillende menselijke celtypen, embryonale stamcellen en longfibroblasten. We ontwikkelden een op Random Forest gebaseerd algoritme, RFECS (Random Forest based Enhancer identification from Chromatin States) om histonmodificatieprofielen te integreren voor het identificeren van enhancers, en gebruikten het om enhancers in verschillende celtypen te identificeren. We tonen aan dat RFECS niet alleen leidt tot een nauwkeurigere en preciezere voorspelling van enhancers dan eerdere methoden, maar ook helpt bij het identificeren van de meest informatieve en robuuste set van drie chromatine markeringen voor enhancer voorspelling.

ChromaGenSVM selecteert optimale combinaties van specifieke histon epigenetische markeringen om enhancers te voorspellen.


Welke enzym wordt door het medicijn Imetelstat gericht?

Answer: Imetelstat natrium (GRN163L) is een 13-mer oligonucleotide N3'→P5' thio-fosforamidate lipide conjugaat, dat de nieuwste generatie telomerase-remmers vertegenwoordigt die zich richten op het templategebied van de menselijke functionele telomerase RNA-subunit. In preklinische proeven is vastgesteld dat deze verbinding de telomerase-activiteit remt in meerdere kankercellijnen, evenals in vivo xenograft muismodellen.

Imetelstat (een telomerase-antagonist) oefent off-target effecten uit op het cytoskelet.

Imetelstat natrium (GRN163L) is een 13-mer oligonucleotide N3'→P5' thio-fosforamidate lipide conjugaat, dat de nieuwste generatie telomerase-remmers vertegenwoordigt die zich richten op het templategebied van de menselijke functionele telomerase RNA (hTR) subunit. In preklinische proeven is vastgesteld dat deze verbinding de telomerase-activiteit remt in meerdere kankercellijnen, evenals in vivo xenograft muismodellen.

Naast de remming van telomerase-activiteit in kankercellijnen veroorzaakt GRN163L morfologische veranderingen in de vorm van celronding, onafhankelijk van hTR-expressie of telomeerlengte.

We hebben de potentie geëvalueerd van de thio-fosforamidate oligonucleotide remmer van telomerase, imetelstat, als geneesmiddelkandidaat voor de behandeling van slokdarmkanker. Onze resultaten toonden aan dat imetelstat telomerase-activiteit dosisafhankelijk remde in slokdarmkankercellen.

Bovendien verminderde langdurige behandeling met imetelstat de celgroei van slokdarmkankercellen met verschillende kinetiek met betrekking tot telomeerlengtes.

Telomerase-extensie is minder processief gedurende de eerste weken na het omkeren van langdurige behandeling met de telomerase-remmer Imetelstat (GRN163L), een periode waarin Cajal-lichamen er niet in slagen telomerase RNA naar telomeren te transporteren.

De rol van telomerase als immunotherapie, als gen therapiebenadering met telomerase-promotor aangedreven oncolytische virussen en als een kleine oligonucleotide gerichte therapie (Imetelstat) zal worden besproken.

We hebben vervolgens de effectiviteit getest van de telomerase-remmer Imetelstat op de propagatie en zelfvernieuwingscapaciteit van TIC en normale stamcellen in vitro en in vivo.

De telomerase-remmer imetelstat vermindert kankerstamcellen in borst- en alvleesklierkankercellijnen.

In deze studie onderzochten we de effecten van imetelstat (GRN163L), een krachtige telomerase-remmer, op zowel de bulk kankercellen als de vermeende CSC's. Wanneer borst- en alvleesklierkankercellijnen in vitro werden behandeld met imetelstat, werd de telomerase-activiteit in de bulk tumorcellen en CSC-subpopulaties geremd.

Telomerase-activiteit is vereist voor het onderhoud van normale volwassen stamcellen, en we onderzochten de activiteit van de telomerase-remmer imetelstat tegen MM CSC.

Menselijke MM CSC werden geïsoleerd uit cellijnen en primaire klinische monsters en behandeld met imetelstat, een specifieke remmer van de reverse transcriptase-activiteit van telomerase. Twee weken blootstelling aan imetelstat resulteerde in een significante verkorting van de telomeerlengte en de remming van clonogene MM-groei zowel in vitro als in vivo.

Kort oligonucleotide N3'-->P5' thio-fosforamidate geconjugeerd aan 5'-palmitoylgroep, aangeduid als GRN163L (Imetelstat), werd recent geïntroduceerd als een krachtige menselijke telomerase-remmer.

Imetelstat (GRN163L) – telomerase-gebaseerde kankertherapie.

Imetelstat (GRN163L) is een krachtige en specifieke telomerase-remmer en tot nu toe het enige medicijn van zijn klasse in klinische proeven.

De telomerase-antagonist, imetelstat, richt zich efficiënt op glioblastoom tumor-initierende cellen, wat leidt tot verminderde proliferatie en tumorgroei.

De effecten van een nieuwe menselijke telomerase-antagonist, imetelstat, op primaire menselijke glioblastoom (GBM) tumor-initierende cellen werden in vitro en in vivo onderzocht.

Imetelstat-behandeling produceerde een dosisafhankelijke remming van telomerase (IC(50) 0,45 micromol/L). Langdurige imetelstat-behandeling leidde tot progressieve telomeerverkorting, verminderde proliferatiesnelheden en uiteindelijk celdood in GBM tumor-initierende cellen.

We hebben vastgesteld dat prostaat TIC's significante telomerase-activiteit hebben die wordt geremd door imetelstat natrium (GRN163L), een nieuwe telomerase-antagonist die momenteel in fase I/II klinische proeven is voor verschillende hematologische en solide tumoren. De telomeren van prostaat TIC's waren gemiddeld vergelijkbaar met die van de hoofdpopulatie cellen en significante telomeerverkorting werd waargenomen in prostaat TIC's als gevolg van imetelstat-behandeling.

Telomerase-activatie werd tegengegaan door co-behandeling met Imetelstat (GRN163L), een krachtige telomerase-remmer.


Welke interleukines worden geremd door Dupilumab?

Answer: Dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat interleukine-4 en interleukine-13 blokkeert, heeft effectiviteit getoond bij patiënten met astma en verhoogde eosinofielniveaus.

De eerste prospectieve gecontroleerde studies ter wereld met het biologische humane anti-IL4R-antilichaam dupilumab voor de indicatie "atopische dermatitis" werden in 2014 gepubliceerd. Deze motiveerden (1) om de studies uit te breiden naar dupilumab en (2) om klinisch antagonisme van andere doelmoleculen van TH2-gepolariseerde, atopische ontsteking te testen, bijvoorbeeld IL-13, IL-31, IL-22, TSLP en CRTH2. A

Onder de recent ontwikkelde biologische antiasma-middelen is het monoklonale antilichaam dupilumab zeer veelbelovend vanwege zijn vermogen om de biologische effecten van zowel IL-4 als IL-13 te remmen. Inderdaad, dupilumab voorkomt IL-4/13-interacties met de α-subunit van het IL-4-receptorcomplex.

In vroege fase-onderzoeken verbeterde dupilumab, een volledig humaan mAb gericht op IL-4 receptor α, de ziekteactiviteit aanzienlijk, maar het effect van IL-4/IL-13-blokkade op atopische dermatitis op moleculair niveau is nog niet gekarakteriseerd.

Voorbeelden zijn de effectiviteit van omalizumab bij patiënten met ernstige refractaire atopische astma gekenmerkt door verhoogde serum totale IgE, mepolizumab, reslizumab en benralizumab bij patiënten met terugkerende eosinofiele exacerbaties gekenmerkt door bloed- en sputumeosinofilie ondanks hoge doses corticosteroïden, en lebrikizumab, pitrakinra, dupilumab en tralokinumab die de IL-4/IL-13-signaleringsroutes richten bij patiënten met eosinofiele astma of verhoogd serum periostine.

ACHTERGROND: Matige tot ernstige astma blijft slecht behandeld. We evalueerden de effectiviteit en veiligheid van dupilumab (SAR231893/REGN668), een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht op de alfadeelunit van de interleukine-4 receptor, bij patiënten met persistente, matige tot ernstige astma en verhoogde eosinofielniveaus.

Met betrekking tot immuun dysregulatie is onlangs aangetoond dat dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht op de IL-4 receptor alfadeelunit, effectief is bij de behandeling van volwassenen met matige tot ernstige atopische dermatitis.

Inderdaad, dupilumab voorkomt IL-4/13-interacties met de α-subunit van het IL-4 receptorcomplex.

ACHTERGROND: Dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat interleukine-4 en interleukine-13 blokkeert, heeft effectiviteit getoond bij patiënten met astma en verhoogde eosinofielniveaus. De blokkade door dupilumab van deze belangrijke drijvers van type 2 helper T-cel (Th2)-gemedieerde ontsteking kan helpen bij de behandeling van gerelateerde aandoeningen, waaronder atopische dermatitis.


Welke menselijke genen worden vaker geassocieerd met craniosynostose?

Answer: De genen die het meest worden gekoppeld aan craniosynostosen zijn de leden van de Fibroblast Growth Factor Receptor-familie FGFR3 en in mindere mate FGFR1 en FGFR2. Sommige varianten van de ziekte zijn geassocieerd met de verdrievoudiging van het MSX2-gen en mutaties in NELL-1. NELL-1 wordt gereguleerd door RUNX2, dat ook in verband is gebracht met gevallen van craniosynostose. Andere genen die een rol lijken te spelen bij de ontwikkeling van de ziekte zijn RECQL4, TWIST, SOX6 en GNAS.

De FGFR3 P250R-mutatie was de grootste enkele bijdrage (24%) aan de genetische groep

FGFR3 P250R en FGFR2 exonen IIIa/c) moeten worden onderzocht bij patiënten met coronale of multisuture synostosen

GNAS, het gen voor guanine nucleotide-bindend eiwit, alfa-stimulerende activiteit polypeptide (gen voor PHP1A), identificeerde een de novo heterozygote 3 bp in-frame deletie die een deletie van het asparaginezuurresidu op positie 377 voorspelt (deltaN377

Syndromale craniosynostose door complexe chromosoom 5 herschikking en verdrievoudiging van het MSX2-gen

Vroege fusie van schedelnaden die vaak wordt waargenomen bij het dup(5q)-syndroom wordt veroorzaakt door verdrievoudiging van het MSX2-gen

Verdere aanwijzingen dat een extra kopie van het MSX2-gen leidt tot craniosynostose

Onze resultaten ondersteunen de eerdere bevinding dat distale 5q-trisomie samen met een extra kopie van het MSX2-gen leidt tot abnormale sluiting van naden en craniosynostose

Het craniosynostose-geassocieerde gen nell-1 wordt gereguleerd door runx2

We bestudeerden de transcriptieregulatie van NELL-1, een gen gerelateerd aan craniosynostose

Runx2 bindt direct aan de OSE2-elementen en activeert de menselijke NELL-1-promotor. Deze resultaten suggereren dat Nell-1 waarschijnlijk een downstream doelwit is van Runx2

De breukpunt op chromosoom 11p15 verstoort het SOX6-gen, dat betrokken is bij skeletgroei en differentiatieprocessen

SOX6-mutatiescreening bij nog eens 104 craniosynostosepatiënten onthulde één missense-mutatie die leidde tot de uitwisseling van een sterk geconserveerd aminozuur (p.D68N) bij één patiënt en zijn naar verluidt gezonde moeder

Herziening van de associatie craniosynostose-radiale straal hypoplasie: Baller-Gerold syndroom veroorzaakt door mutaties in het RECQL4-gen

Overexpressie van Nell-1, een gen geassocieerd met craniosynostose

Mutaties in vijf genen (FGFR1, -2, -3, TWIST en MSX2) die craniosynostose als belangrijkste klinische kenmerk veroorzaken, zijn beschreven.

Een van de genen die betrokken zijn bij craniosynostose-syndromen is het fibroblast groeifactor receptor 2 (FGFR2)-gen, een tyrosinekinase receptor gen

De meeste mutaties bij Crouzon-, Pfeiffer- en Apert-syndromen bevinden zich in het extracellulaire, derde immunoglobuline-achtige domein en aangrenzende linkerregio's (exonen IIIa en IIIc) van het fibroblast groeifactor receptor 2 (FGFR2)-gen

Familiaire craniosynostose door Pro250Arg-mutatie in het fibroblast groeifactor receptor 3-gen.

Apert (Ap)-syndroom wordt gekenmerkt door voortijdige verbening van de craniale naden veroorzaakt door mutaties in fibroblast groeifactor receptor 2 (FGFR-2)

Recentelijk is de substitutie van proline 250 door arginine in het fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3)-gen geïdentificeerd bij patiënten met craniosynostose en definieert dit een nieuw syndroom op moleculair niveau

Mutaties in de fibroblast groeifactor receptor 1, 2 en 3 (FGFR1, -2 en -3) en TWIST-genen zijn geïdentificeerd in verschillende syndromale vormen van craniosynostose

We beschrijven een nieuwe heterozygote mutatie van FGFR2 (943G --> T, coderend voor de aminozuursubstitutie Ala315Ser) bij een meisje met niet-syndromale unicoronale craniosynostose.

Een unieke Pro250Arg-mutatie in fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3) werd recentelijk gevonden bij patiënten met niet-syndromale craniosynostose

Een mogelijk mechanisme voor MSX2-gemedieerde craniosynostose bij mensen

We vonden eerder dat een enkele aminozuursubstitutie in het homeodomein van het menselijke MSX2-gen geassocieerd is met de autosomaal dominante aandoening craniosynostose, Boston-type.

Recentelijk werd een unieke Pro250Arg-puntmutatie in fibroblast groeifactor receptor 3 (FGFR3) gerapporteerd bij 61 individuen met coronale craniosynostose uit 20 niet-verwante families

We identificeerden een nieuwe TWIST-genmutatie bij deze patiënt, een Glu181Stop-mutatie die een voortijdige beëindiging van het eiwit carboxy-terminaal van het helix 2-domein voorspelt

Een unieke puntmutatie in het fibroblast groeifactor receptor 3-gen (FGFR3) definieert een nieuw craniosynostose-syndroom

Een mutatie in het homeodomein van het menselijke MSX2-gen in een familie met autosomaal dominante craniosynostose


Zijn getranscribeerde ultraconserveerde regio's betrokken bij kanker?

Answer: Ja, het lijkt erop dat er een wijdverspreide betrokkenheid is van T-UCR (Getranscribeerde - UltraConserveerde Regio) bij diverse cellulaire processen die gedereguleerd zijn in het proces van tumorgenese. Getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) zijn een subset van 481 sequenties langer dan 200 bp, die absoluut geconserveerd zijn tussen orthologe regio's van het menselijk, rat en muisgenoom, en actief worden getranscribeerd. Recent is bewezen in kankersystemen dat differentieel tot expressie gebrachte T-UCR's de functionele kenmerken van kwaadaardige cellen kunnen veranderen.

Hoewel het merendeel van het kankeronderzoek zich heeft gericht op mRNA, zijn niet-coderende RNA's ook een essentiële speler in tumorgenese. Naast de goed erkende microRNA's hebben recente studies ook aangetoond dat epigenetische stillegging door CpG-eiland hypermethylatie van andere klassen van niet-coderende RNA's, zoals getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) of kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's), ook voorkomt bij menselijke neoplasieën.

Uitgaande van een genoomwijde expressieprofilering tonen wij voor het eerst een functionele link aan tussen zuurstoftekort en de modulatie van lange niet-coderende transcripten van ultraconserveerde regio's, genaamd getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's). Interessant is dat verschillende door hypoxie opgevoerde T-UCR's, hierna 'hypoxie-geïnduceerde niet-coderende ultraconserveerde transcripten' (HINCUTs) genoemd, ook overexpressie vertonen in klinische monsters van patiënten met colonkanker.

In overeenstemming met de hypothese dat T-UCR's een belangrijke functie hebben in tumorvorming.

Het belang van andere klassen van niet-coderende RNA's, zoals lange intergene ncRNA's (lincRNA's) en getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) als veranderde elementen in neoplasie, wint ook aan erkenning.

Expressieniveaus van getranscribeerde ultraconserveerde regio's uc.73 en uc.388 zijn veranderd bij colorectale kanker.

Getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) zijn een subset van 481 sequenties langer dan 200 bp, die absoluut geconserveerd zijn tussen orthologe regio's van het menselijk, rat en muisgenoom, en actief worden getranscribeerd. Recent is bewezen in kankersystemen dat differentieel tot expressie gebrachte T-UCR's de functionele kenmerken van kwaadaardige cellen kunnen veranderen. Genoomwijde profilering toonde aan dat T-UCR's onderscheidende signaturen hebben in menselijke leukemie en carcinomen.

Onze voorlopige resultaten suggereren dat uc.73 en uc.388 potentiële diagnostische en prognostische biomarkers kunnen zijn bij CRC-patiënten.

De getranscribeerde ultraconserveerde regio's: een nieuwe klasse van lange niet-coderende RNA's betrokken bij kankergevoeligheid.

Deze review geeft een overzicht van de stand van zaken van een nieuwe klasse lange ncRNA's, bekend als getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's). De meest recente studies tonen aan dat ze significant veranderd zijn bij volwassen chronische lymfatische leukemieën, carcinomen en pediatrische neuroblastomen, wat leidt tot de hypothese dat UCR's een rol kunnen spelen in tumorgenese en veelbelovende innovatieve toekomstige T-UCR-gebaseerde therapeutische benaderingen.

CpG-eiland hypermethylatie-geassocieerde stillegging van niet-coderende RNA's getranscribeerd van ultraconserveerde regio's bij menselijke kanker.

Wij richtten ons op de getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's), een subset van DNA-sequenties die absoluut geconserveerd zijn tussen orthologe regio's van het menselijk, rat en muisgenoom en die zich bevinden in zowel intra- als intergene regio's. We gebruikten een farmacologische en genomische benadering om het mogelijke bestaan van een aberrant epigenetisch stilleggingspatroon van T-UCR's aan te tonen door kankercellen te behandelen met een DNA-demethylerend middel gevolgd door hybridisatie aan een expressie-microarray die deze sequenties bevat. We observeerden dat DNA-hypomethylatie de stillegging van T-UCR's in kankercellen opheft. Onder de T-UCR's die werden geheractiveerd na medicijnbehandeling, bleken Uc.160+, Uc283+A en Uc.346+ specifieke CpG-eiland hypermethylatie-geassocieerde stillegging te ondergaan in kankercellen vergeleken met normaal weefsel. De analyse van een grote set primaire menselijke tumoren (n=283) toonde aan dat hypermethylatie van de beschreven T-UCR CpG-eilanden een veelvoorkomend fenomeen was onder de verschillende tumortypen. Onze bevinding dat, naast microRNA's, een andere klasse van ncRNA's (T-UCR's) DNA-methylatie-geassocieerde inactivatie ondergaat in getransformeerde cellen ondersteunt een model waarin epigenetische en genetische veranderingen in coderende en niet-coderende sequenties samenwerken in menselijke tumorgenese.

Een integratieve genomica-screen onthult ncRNA T-UCR functies in neuroblastoom tumoren.

Verschillende klassen van niet-coderende RNA's, inclusief microRNA's, zijn recentelijk betrokken bij het proces van tumorgenese. In deze studie onderzochten we de expressie en vermeende functies van een nieuwe klasse van niet-coderende RNA's, bekend als getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) in neuroblastoom.

Onze resultaten definiëren een T-UCR expressielandschap in neuroblastoom en suggereren wijdverspreide T-UCR betrokkenheid bij diverse cellulaire processen die gedereguleerd zijn in het proces van tumorgenese.

Bovendien suggereert de recente demonstratie dat andere ncRNA's, de ultraconserveerde genen (UCG's) of getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's), betrokken zijn bij menselijke kankerontwikkeling, dat de bredere familie van ncRNA's (inclusief zowel miRNA's als UCG's) kan bijdragen aan de ontwikkeling van het kwaadaardige fenotype. Hier bespreken we de belangrijkste studies die de rol van miRNA's en UCR's onderzoeken in zowel normale hemopoëse als hematologische maligniteiten, en identificeren we de moleculaire, klinische en therapeutische implicaties van deze recente bevindingen.


Bij welke borstkankerpatiënten kan palbociclib worden gebruikt?

Answer: Palbociclib is nuttig voor vrouwen met hormoonreceptor-positieve, humaan epidermale groeifactor receptor 2-negatieve borstkanker.

Vrouwen met hormoonreceptor-positieve, humaan epidermale groeifactor receptor 2-negatieve borstkanker - de meest voorkomende subtype - hebben nieuwe opties nu palbociclib en vergelijkbare geneesmiddelen hun intrede doen.

We wilden de veiligheid en werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol beoordelen als eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde, oestrogeenreceptor-positieve, HER2-negatieve borstkanker.


Hebben patiënten met het Pendred-syndroom aangeboren doofheid?

Answer: Aangeboren doofheid is een van de kenmerken van patiënten met het Pendred-syndroom.

Het Pendred-syndroom kan worden gekarakteriseerd door de triade bestaande uit familiaire struma, abnormale perchloraatuitscheiding en aangeboren doofheid.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door aangeboren doofheid en struma.

Het Pendred-syndroom omvat aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, schildklierstruma en een positieve perchloraatuitscheidings-test.

De oorzaak van de aangeboren doofheid bij het Pendred-syndroom is onduidelijk, hoewel bij sommige patiënten een Mondini-type malformatie van de cochlea aanwezig is.

Het Pendred-syndroom is de autosomaal recessief overgedragen associatie van familiaire struma en aangeboren doofheid.

Pendred-syndroom (PDS) is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door aangeboren doofheid, struma en een defect in de iodide-organificatie.

Het Pendred-syndroom is een recessief overerfde aandoening met de kenmerkende eigenschappen van aangeboren doofheid en schildklierstruma.

Pendred-syndroom, een veelvoorkomende autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door aangeboren doofheid en struma, wordt veroorzaakt door mutaties in SLC26A4, dat codeert voor pendrine.

Deze studies leveren overtuigend bewijs dat defecten in pendrine het Pendred-syndroom veroorzaken, waarmee een nieuw onderzoeksgebied wordt geopend in de schildklierfysiologie, de pathogenese van aangeboren doofheid en de rol van veranderde sulfaattransport in menselijke ziekten.

Mutaties in het Pendred-syndroomgen zijn waargenomen bij patiënten met doofheid en verwijding van het vestibulair aquaduct, zonder andere kenmerken van het Pendred-syndroom.

Het autosomaal recessieve Pendred-syndroom wordt gedefinieerd door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en verminderde iodide-organificatie.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve ziekte gekenmerkt door struma, verminderde iodide-organificatie en aangeboren sensorineuraal gehoorverlies.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en verminderde iodide-organificatie.

Hoewel de leerboekbeschrijving van het Pendred-syndroom een autosomaal recessieve aandoening is die wordt gekenmerkt door doofheid en struma, wordt het steeds duidelijker dat niet alle patiënten deze klassieke klinische beschrijving vertonen.

Het Pendred-syndroom kan tot 10% van de gevallen van erfelijk gehoorverlies verklaren, en pendrine-mutaties zijn ook gevonden in een familie met niet-syndromisch doofheid.

Het Pendred-syndroom omvat de associatie van ernstig aangeboren sensorineuraal gehoorverlies met schildklierpathologie.

De eerste wordt Pendred-syndroom (PS) genoemd wanneer doofheid gepaard gaat met schildklierstruma; de tweede wordt DFNB4 genoemd, wanneer geen andere symptomen aanwezig zijn.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies, een gedeeltelijk defect in iodide-organificatie en dyshormonogenetische struma.

Pendred-syndroom en niet-syndromisch recessief doofheid geassocieerd met vergroot vestibulair aquaduct (NSRD met EVA) worden veroorzaakt door mutaties in het SLC26A4 (PDS) gen.

De ontdekking van mutaties in het SLC26A4-gen bij patiënten met het Pendred-syndroom (aangeboren doofheid, struma en defecte iodide-organificatie) suggereerde een mogelijke rol voor het gecodeerde eiwit, pendrine, als een apicale iodidetransporter.

Het Pendred-syndroom uit zich door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies in combinatie met familiaire struma door defecte organische binding van jodium in de schildklier. De meerderheid van de patiënten met het Pendred-syndroom is euthyroïde. We rapporteren over een ongewoon geval van een patiënt met het Pendred-syndroom die zich presenteerde met amenorroe en laat optredende hypothyreoïdie.

Hoewel de leerboekbeschrijving van het Pendred-syndroom een autosomaal recessieve aandoening is die wordt gekenmerkt door doofheid en struma, wordt het steeds duidelijker dat niet alle patiënten dit klassieke klinische beeld vertonen. Malformaties van het binnenoor, met name vergroting van het vestibulair aquaduct, komen vaak voor bij het Pendred-syndroom en mutaties in het PDS (Pendred-syndroom) gen zijn geregistreerd bij patiënten die alleen doofheid en verwijding van het vestibulair aquaduct vertonen, zonder andere kenmerken van het Pendred-syndroom.

Het voorkomen van aangeboren doofheid, mutisme en struma zonder cretinisme of verstandelijke beperking bij euthyroïde patiënten staat bekend als het Pendred-syndroom. Geschat wordt dat 4-10% van de kinderen met aangeboren doofheid aan deze aandoening lijdt.

Malformaties van het binnenoor, met name vergroting van het vestibulair aquaduct, komen vaak voor bij het Pendred-syndroom en mutaties in het PDS (Pendred-syndroom) gen zijn geregistreerd bij patiënten die alleen doofheid en verwijding van het vestibulair aquaduct vertonen, zonder andere kenmerken van het Pendred-syndroom. Aangezien dit de meest voorkomende radiologische malformatie van de cochlea is bij dove patiënten, onderzochten we welk deel van deze gevallen werd veroorzaakt door een mutatie in het PDS-gen.


Noem bijwerkingen van SGLT2-remmers?

Answer: SGLT2-remmers kunnen geassocieerd worden met urogenitale infecties gerelateerd aan de verhoogde glycosurie, en een lage bloeddruk.

Vanwege bijwerkingen zoals urineweginfecties en genitale infecties en een verlaging van de bloeddruk, zal een juiste patiëntselectie voor het starten van de medicatie en nauwkeurige monitoring belangrijk zijn.

Urogenitale bijwerkingen gerelateerd aan de verhoogde glycosurie kunnen hinderlijk zijn, maar leiden zelden tot het stoppen van de medicatie.

Het bevorderen van het urineverlies van glucose door SGLT2-remmers vertegenwoordigt een nieuw controleprincipe bij type 2 diabetes dat verschillende voordelen heeft met enkele urogenitale bijwerkingen, die beide in deze review worden geëvalueerd.

Effect van SGLT2-remmers in een muismodel van urineweginfectie met Candida albicans.

Er zijn enkele bijwerkingen die nader onderzoek rechtvaardigen en het vaststellen of SGLT2-remming een nierbeschermend effect biedt, hangt af van toekomstige langetermijnstudies met specifieke nieruitkomstmaten.

Het moet worden opgemerkt dat de momenteel goedgekeurde middelen bijwerkingen hebben die een verhoogde incidentie van genitale infecties omvatten, voornamelijk bij vrouwen.


Is CD56 nuttig bij de prognose van Ewing-sarcoom?

Answer: Uitstekende prognose in een subset van patiënten met Ewing-sarcoom geïdentificeerd bij diagnose door CD56 met flowcytometrie. Bij patiënten met gelokaliseerde niet-pelviene ziekte hadden degenen met lage/negatieve CD56-expressie 100% PFS versus 40% in de groep met hoge expressie (P = 0,02)

Er was een zeer significante correlatie tussen CD56-expressie en progressievrije overleving (PFS; 69% bij lage/negatieve expressie versus 30% bij hoge expressiegroepen, P = 0,024)

Bij patiënten met gelokaliseerde niet-pelviene ziekte hadden degenen met lage/negatieve CD56-expressie 100% PFS versus 40% in de groep met hoge expressie (P = 0,02)

CD56 bleek een onafhankelijke prognostische marker te zijn met een 11-voudig verhoogd risico op recidief bij patiënten met gelokaliseerde ziekte (P = 0,006)

Uitstekende prognose in een subset van patiënten met Ewing-sarcoom geïdentificeerd bij diagnose door CD56 met flowcytometrie.

Drie jaar na diagnose presenteerde de patiënt zich met ernstige ademhalingsmoeilijkheden en na resectie toonde de definitieve pathologie meerdere tumoren met focale hooggradige sarcoomcompatibele gebieden met primair neuro-ectodermale tumor/extraskeletaal Ewing-sarcoom op basis van morfologie en immunohistochemie (CD99, CD56).

CD56-expressie kan worden gebruikt om ES-patiënten met een uitstekende prognose of patiënten die vatbaar zijn voor recidief te identificeren, waardoor de behandelstratificatie en implementatie van gepersonaliseerde therapie worden verbeterd.

Identificatie van CD56 en CD57 door flowcytometrie bij Ewing-sarcoom of primair neuro-ectodermale tumor.


Wat is de methode FASP gebruikt voor?

Answer: Filter Assisted Sample Preparation (FASP), een type proteomische reactor, waarbij monsters opgelost in natriumdodecylsulfaat (SDS) worden verteerd in een ultrafiltratie-eenheid.

FASP (filter assisted sample preparation)

hersenenweefsellysaat van muis werd bereid met behulp van de filter assisted sample preparation (FASP) methode

een groter aantal betrouwbare eiwitidentificaties wordt bereikt met een filter assisted digestie benadering vergeleken met een in-oplossing digestie.

In de tweede stap worden de geïsoleerde cellen geliseerd en verwerkt met behulp van de 'filter assisted sample preparation' (FASP) techniek.

filter assisted sample preparation (FASP),

d filter assisted sample preparation (FASP)-

Filter Assisted Sample Preparation (FASP), een type proteomische reactor, waarbij monsters opgelost in natriumdodecylsulfaat (SDS) worden verteerd in een ultrafiltratie-eenheid.

filter assisted sample preparation (FASP) protocol

door een filter assisted sample preparation methode te combineren a


Wat is de rol van extracellulaire signaalgerelateerde kinasen 1 en 2 (ERK1/2) eiwitten bij craniosynostose?

Answer: Verminderde dosering van ERF, dat codeert voor een remmende ETS-transcriptiefactor die direct wordt gebonden door ERK1/2, veroorzaakt complexe craniosynostose (voortijdige sluiting van de schedelnaden) bij mensen en muizen. Kenmerken van deze nieuw erkende klinische aandoening zijn onder andere synostose van meerdere naden, craniofaciale dysmorfie, Chiari-malformatie en taalachterstand.

Verminderde dosering van ERF veroorzaakt complexe craniosynostose bij mensen en muizen en koppelt ERK1/2-signaaltransductie aan de regulatie van osteogenese

We tonen aan dat verminderde dosering van ERF, dat codeert voor een remmende ETS-transcriptiefactor die direct wordt gebonden door ERK1/2 (referenties 2,3,4,5,6,7), complexe craniosynostose (voortijdige sluiting van de schedelnaden) veroorzaakt bij mensen en muizen. Kenmerken van deze nieuw erkende klinische aandoening zijn onder andere synostose van meerdere naden, craniofaciale dysmorfie, Chiari-malformatie en taalachterstand. Muizen met functionele Erf-niveaus gereduceerd tot ongeveer 30% van normaal vertonen postnatale synostose van meerdere naden; daarentegen lijkt de embryonale ontwikkeling van de schedelkap licht vertraagd.


Zijn er urine biomarkers voor chronische nierziekte?

Answer: Chronische nierziekte (CKD) is een progressief verlies van nierfunctie over een periode van maanden of jaren. De symptomen van verslechterende nierfunctie zijn niet-specifiek en kunnen onder meer bestaan uit een algemeen gevoel van malaise en een verminderde eetlust. Vaak wordt chronische nierziekte gediagnosticeerd als gevolg van screening van mensen die bekend staan als risicogroep voor nierproblemen, zoals mensen met hoge bloeddruk of diabetes en mensen met een bloedverwant met chronische nierziekte. Chronische nierziekte kan ook worden vastgesteld wanneer het leidt tot een van de erkende complicaties, zoals hart- en vaatziekten, bloedarmoede of pericarditis. Het wordt onderscheiden van acute nierziekte doordat de vermindering van de nierfunctie langer dan 3 maanden aanwezig moet zijn.

Proteomische biomarkers in nier en urine worden beschouwd als veelbelovende diagnostische hulpmiddelen om de progressie van CKD vroegtijdig te voorspellen bij diabetische nefropathie, wat tijdige en selectieve interventie mogelijk maakt die de gerelateerde zorgkosten kan verminderen.

Zowel bloed- als urinebiomarkers worden in dit artikel besproken en bieden een aanzienlijke kans om het begrip van de pathofysiologie en bekende epidemiologie van deze recent gedefinieerde syndromen te verbeteren.

Cardiorenale syndromen (CRS) zijn onderverdeeld in vijf gedefinieerde entiteiten die klinische situaties vertegenwoordigen waarin zowel het hart als de nier betrokken zijn bij een bidirectionele schade en disfunctie via een gemeenschappelijk eindpad van cel-tot-celdood en versnelde apoptose, gemedieerd door oxidatieve stress.

Er is een sterke associatie tussen zowel acute als chronische disfunctie van het hart en de nieren met betrekking tot morbiditeit en mortaliteit.

Zowel bloed- als urinebiomarkers, inclusief de beoordeling van katalytisch ijzer, een cruciaal element bij de generatie van zuurstofradicalen en oxidatieve stress, worden in dit artikel besproken.

De identificatie van urinebiomarkers is de afgelopen jaren nuttig gebleken vanwege het gemak van hantering, stabiliteit en de mogelijkheid om de verschillende markers te standaardiseren ten opzichte van creatinine of andere peptiden die doorgaans al in de urine aanwezig zijn. Recente markers zoals neutrofiel gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL), nierbeschadigingsmolecuul-1 (KIM-1) en podocine hebben veel aandacht gekregen. De opkomst van deze en andere biomarkers is grotendeels te danken aan de ontwikkeling van nieuwe genomische en proteomische toepassingen in onderzoeken naar acute nierbeschadiging en chronische nierziekte.


Wat wordt gemeten met een versnellingsmeter bij patiënten met rugpijn

Answer:
Versnellingsmeterbeoordeling die de algehele fysieke activiteit (PAL), constante belastinghoudingen (CSP), staande tijd (ST) en liggende tijd (LT) meet...
De volgende parameters van fysieke activiteit werden geregistreerd: tijd rechtop (staand of lopend), staande tijd, looptijd en aantal stappen.

versnellingsmeterbeoordeling die de algehele fysieke activiteit (PAL), constante belastinghoudingen (CSP), staande tijd (ST) en liggende tijd (LT) meet

Fysieke activiteit werd gedurende 7 dagen gemeten, zowel bij aanvang als na 3 maanden, met een RT3-versnellingsmeter

het dragen van een versnellingsmeter om fysieke activiteit in het dagelijks leven te beoordelen

Een versnellingsmeter werd gebruikt om hun activiteitsniveau objectief te beoordelen

objectieve activiteitsgegevens om te bepalen of patiënten met chronische lage rugpijn hun activiteitsniveaus net zo nauwkeurig rapporteren als controles. ONTWERP: Er werd een dwarsdoorsnede studie uitgevoerd bij patiënten en controles. LOCATIE: De studie werd uitgevoerd in de dagelijkse omgeving van de proefpersonen. DEELNEMERS: Tweeëndertig patiënten met chronische lage rugpijn met symptomen langer dan drie maanden en 20 gezonde controles uit Nederland, in de leeftijd van 18-65 jaar. BELANGRIJKSTE METINGEN: Een driedimensionale versnellingsmeter werd gedragen gedurende vijf werkdagen

Gedurende 14 dagen werd fysieke activiteit in het dagelijks leven gemeten, met zowel een elektronisch dagboek als een versnellingsmeter

fysieke activiteit in het dagelijks leven werd gemeten met een versnellingsmeter

fysieke activiteit (PA) bij personen met chronische lage rugpijn (CLBP). Achtendertig deelnemers met niet-specifieke CLBP (29=gestrest; 9=niet-gestrest) werden gerekruteerd. PA-niveaus werden gemeten met een versnellingsmeter (activPAL activiteitsmonitor) gedurende een periode van een week. De volgende parameters van fysieke activiteit werden geregistreerd: tijd rechtop (staand of lopend), staande tijd, looptijd en aantal stappen.

Fysieke activiteitsniveaus worden gemeten door zelfrapportage, RT3 driedimensionale versnellingsmeter,

om de tijd die werd doorgebracht in verschillende statische romp houdingen te bestuderen, welke werd geregistreerd door een tweedimensionale versnellingsmeter bevestigd op het T12 niveau

Dagelijkse activiteiten werden beoordeeld door het meten van lichaamsbeweging met een driedimensionale versnellingsmeter

nachtelijke activiteitsgegevens van 18 patiënten gediagnosticeerd met chronische rugpijn. De patiënten werden gevolgd gedurende 6 dagen en 5 nachten. Pijnniveaus werden elke 90 minuten verzameld tussen 08:00 en 22:00 uur met behulp van een gecomputeriseerd elektronisch dagboek. Activiteitsniveaus werden verzameld met een polsversnellingsmeter (Actiwatch AW-64). De Actiwatch registreerde activiteitsaantallen elke minuut. Patiënten werd gevraagd de Actiwatch aan hun niet-dominante arm te dragen.

8-uurs versnellingsmeterbeoordeling in hun dagelijks leven (fysiek activiteitsniveau (PAL), aantal constante houdingen (CP)

De activiteitsniveaus werden automatisch verzameld met een polsversnellingsmeter en werden elke minuut geregistreerd.

Fysieke activiteit in het dagelijks leven, uitgedrukt als lichaamsversnelling gemeten met een driedimensionale versnellingsmeter (Tracmor),


Lijst van de releases van de JASPAR-database

Answer: JASPAR, JASPAR CORE, JASPAR FAM, JASPAR phyloFACTS, JASPAR 2008 update, JASPAR 2010, JASPAR 2014.

JASPAR is een open-access database van geannoteerde, hoogwaardige, matrix-gebaseerde profielen van transcriptiefactor-bindingsplaatsen voor meercellige eukaryoten. De profielen zijn uitsluitend afgeleid van sets van nucleotide-sequenties die experimenteel zijn aangetoond transcriptiefactoren te binden. De database wordt aangevuld met een webinterface voor bladeren, zoeken en subsetselectie, een online sequentie-analysehulpmiddel en een reeks programmeertools voor genoomwijde en vergelijkende genomische analyse van regulerende regio's.

JASPAR is de meest complete open-access collectie van transcriptiefactor-bindingsplaats (TFBS) matrices. In deze nieuwe release groeit JASPAR uit tot een meta-database van collecties TFBS-modellen die zijn afgeleid via diverse benaderingen. We presenteren JASPAR CORE—een uitgebreide versie van de oorspronkelijke, niet-redundante collectie van geannoteerde, hoogwaardige matrix-gebaseerde transcriptiefactor-bindingsprofielen, JASPAR FAM—een collectie van familiale TFBS-modellen en JASPAR phyloFACTS—een set matrices die computationeel zijn afgeleid van statistisch oververtegenwoordigde, evolutionair geconserveerde motieven in regulerende regio's van zoogdiergenomen. JASPAR phyloFACTS dient als een niet-redundante uitbreiding van JASPAR CORE, waarmee de algehele reikwijdte van JASPAR voor promotorsequentie-analyse wordt vergroot.

JASPAR 2010: de sterk uitgebreide open-access database van transcriptiefactor-bindingsprofielen.

JASPAR 2014: een uitgebreid uitgebreide en geüpdatete open-access database van transcriptiefactor-bindingsprofielen.

De vijfde grote release breidt het hart van JASPAR—de JASPAR CORE-subcollectie, die gecureerde, niet-redundante profielen bevat—sterk uit met 135 nieuwe gecureerde profielen (74 bij gewervelden, 8 bij Drosophila melanogaster, 10 bij Caenorhabditis elegans en 43 bij Arabidopsis thaliana; een toename van 30% in totaal) en 43 oudere geüpdatete profielen (36 bij gewervelden, 3 bij D. melanogaster en 4 bij A. thaliana; een update van 9% in totaal). De nieuwe en geüpdatete profielen zijn voornamelijk afgeleid van gepubliceerde chromatin immunoprecipitation-seq experimentele datasets. Daarnaast is de webinterface verbeterd met geavanceerde mogelijkheden voor bladeren, zoeken en subsetten. Ten slotte wordt de nieuwe JASPAR-release geleverd met een nieuw BioPython-pakket, een nieuw R-toolpakket en een nieuw R/Bioconductor-datapakket om toegang te vergemakkelijken voor zowel handmatige als geautomatiseerde methoden.

JASPAR, de open-access database van transcriptiefactor-bindingsprofielen: nieuwe inhoud en tools in de update van 2008.

JASPAR phyloFACTS dient als een niet-redundante uitbreiding van JASPAR CORE, waarmee de algehele reikwijdte van JASPAR voor promotorsequentie-analyse wordt vergroot. De nieuwe release van JASPAR is beschikbaar op http://jaspar.genereg.net.  .


Lijst van symptomen van het IFAP-syndroom.

Answer: Het IFAP-syndroom is een zeldzame X-gebonden genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de triade van folliculaire ichthyosis, atrichia en fotofobie.

Het IFAP-syndroom is een zeldzame X-gebonden genetische aandoening die wordt gekenmerkt door de triade van folliculaire ichthyosis, atrichia en fotofobie.

Mutaties in MBTPS2 zijn gerapporteerd als oorzaak van een breed fenotypisch spectrum van X-gebonden genodermatosen, waaronder het IFAP (ichthyosis follicularis; atrichia en fotofobie) syndroom (OMIM 308205) met of zonder BRESHECK (hersenanomalieën, mentale en groeivertraging, ectodermale dysplasie, skeletafwijkingen, Hirschsprung-ziekte, oorafwijkingen en doofheid, ooghypoplasie, gespleten gehemelte, cryptorchidisme en nierdysplasie/hypoplasie) syndroom, keratosis follicularis spinulosa decalvans (KFSD; OMIM 308800) en een X-gebonden vorm van het Olmsted-syndroom. Wij rapporteren een terugkerende intronmutatie in MBTPS2 (c.671-9T>G) bij een Chinese patiënt met de typische triade van het IFAP-syndroom (d.w.z. ichthyosis, atrichia en fotofobie), samen met pachyonychia, palmoplantaire en periorale keratoderma, die deden denken aan het Olmsted-syndroom.

Het ichthyosis follicularis met atrichia en fotofobie syndroom (IFAP) is een zeldzaam X-gebonden meervoudig aangeboren malformatiesyndroom.

Deze patiënt presenteerde zich met een ernstig IFAP/BRESHECK-fenotype inclusief ichthyosis follicularis, atrichia, fotofobie, hersenanomalieën, globale ontwikkelingsachterstand, Hirschsprung-ziekte en nierhypoplasie.

De klinische bevindingen omvatten alle kenmerken die dermotrichisch en ichthyosis follicularis-alopecia-fotofobie (IFAP) syndroom gemeen hebben en daarnaast die welke het IFAP-syndroom kenmerken (fotofobie, terugkerende luchtweginfecties, enz.).

Foto brief aan de redactie: Een nieuwe variant van ichthyosis follicularis met alopecia en fotofobie (IFAP) syndroom met gelijktijdige psoriasiforme laesies en palmoplantaire keratoderma. IFAP-PPK syndroom?

Ichthyosis follicularis, atrichia en fotofobie (IFAP) zijn typische kenmerken van een zeldzame neuroichthyosis genaamd IFAP-syndroom.

Kind met manifestaties van dermotrichisch syndroom en ichthyosis follicularis-alopecia-fotofobie (IFAP) syndroom.

Deze kenmerken komen overeen met het ichthyosis follicularis, alopecia, fotofobie (IFAP) syndroom.

Ichthyosis follicularis, atrichia en fotofobie (IFAP) syndroom is een zeldzame aangeboren aandoening.

Ichthyosis follicularis met atrichia en fotofobie (IFAP) syndroom bij twee niet-verwante vrouwelijke patiënten.

Lineaire laesies die lyonisatie weerspiegelen bij vrouwen heterozygoot voor het IFAP-syndroom (ichthyosis follicularis met atrichia en fotofobie).

Ichthyosis follicularis, alopecia en fotofobie (IFAP) syndroom door mutatie van het gen MBTPS2 in een grote Australische familie.

Ichthyosis follicularis, alopecia en fotofobie (IFAP) syndroom behandeld met acitretine.

Atrichia, ichthyosis, folliculaire hyperkeratose, chronische candidiasis, keratitis, aanvallen, mentale retardatie en liesbreuk: een ernstige manifestatie van het IFAP-syndroom?

Oculaire bevindingen bij ichthyosis follicularis-alopecia-fotofobie (IFAP) syndroom.

Wij beschrijven een 18 maanden oude mannelijke baby met het ichthyosis follicularis, atrichia en fotofobie (IFAP) syndroom en geven een verdere afbakening van het klinische fenotype.

De klinische bevindingen omvatten alle kenmerken die dermotrichisch en ichthyosis follicularis-alopecia-fotofobie (IFAP) syndroom gemeen hebben en daarnaast die welke het IFAP-syndroom kenmerken (fotofobie, terugkerende luchtweginfecties, enz.), die alleen aanwezig zijn bij het dermotrichisch syndroom (nagelafwijkingen, hypohidrose, megacolon, wervelafwijkingen, enz.) en aanvullende kenmerken (glazuurdysplasie, nierafwijkingen, liesbreuk, enz.).


Welk gen is vereist voor de efficiënte werking van clopidogrel?

Answer: Het prodrug clopidogrel vereist activatie door cytochroom P-450 (CYP) enzymen voor zijn antitrombotische effect. Variabiliteit in de respons op clopidogrel kan worden beïnvloed door polymorfismen in genen die coderen voor geneesmiddelmetabolisme-enzymen (cytochroom P450 CYP2C19), transporteiwitten (P-glycoproteïne) en/of doelwit-eiwitten voor het geneesmiddel (adenosinedifosfaat-receptor P2Y12). De CYP2C19 verlies-van-functie allelen hadden een gen-dosis effect op de farmacodynamiek en samengestelde ischemische gebeurtenissen van clopidogrel in onze studiepopulatie. Noch het ABCB1- noch het PON1-genotype beïnvloedde significant het antitrombotische effect en de klinische uitkomsten van clopidogrel bij deze patiënten.

De CYP2C19 G681A enkelvoudige polymorfisme is bewezen invloed te hebben op de responsiviteit voor clopidogrel.

Deze studie onderzocht het effect van gelijktijdig voorkomende polymorfismen van CYP2C19 en P2Y12 op de responsiviteit voor clopidogrel en nadelige klinische gebeurtenissen bij Chinese patiënten.

Associatie van een functioneel polymorfisme in het clopidogrel-doelreceptorgen, P2Y12.

We onderzochten een associatie tussen genvolgordeveranderingen in P2Y12 en het optreden van neurologische bijwerkingen bij patiënten met symptomatische perifere arteriële aandoening (PAD) tijdens clopidogrelbehandeling.

Variabiliteit in de respons op clopidogrel kan worden beïnvloed door polymorfismen in genen die coderen voor geneesmiddelmetabolisme-enzymen (cytochroom P450 [CYP]-familie), transporteiwitten (P-glycoproteïne) en/of doelwit-eiwitten voor het geneesmiddel (adenosinedifosfaat-receptor P2Y12).

Genotypering op basis van polymerasekettingreactie evalueerde polymorfismen in de CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, ABCB1, P2Y12 en CES genen.

Het prodrug clopidogrel vereist activatie door cytochroom P-450 (CYP) enzymen voor zijn antitrombotische effect.

Dragers van de CYP2C19*2 en *4 allelen toonden verminderde plaatjesremming na een clopidogrel-laad dosis van 600 mg, maar reageerden op hogere laad- en onderhoudsdoseringen.

Dragers van het CYP2C19*17 T-allel, met verhoogde clopidogrelactivatie, hadden een relatieve vermindering van 37% in de incidentie van TLR, het primaire eindpunt.

Het cytochroom P450 (CYP) 2C19*2 polymorfisme wordt geassocieerd met verminderde responsiviteit op clopidogrel en slechte klinische uitkomst na stentplaatsing.

Uit deze resultaten wordt gesuggereerd dat het CYP2C19*2 polymorfisme geassocieerd is met subklinische trombusvorming bij Japanse patiënten die clopidogrel gebruiken.

Om het effect van verschillende SNP's op post-clopidogrel plaatjesreactiviteit en klinische uitkomst te bepalen. MATERIAAL & METHODEN: Cytochroom 2C19 (CYP2C19) verlies-van-functie (LOF; *2, *3) en winst-van-functie (GOF; *17) allelvarianten, samen met ABCB1 (3435 C→T en 2677 G→T/A) en paraoxonase-1 (PON-1; 192 Q→R) SNP's werden geanalyseerd bij 189 patiënten na electieve stentplaatsing die deelnamen aan een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (NCT00638326).

Chinese mensen zijn vaker drager van cytochroom P450 2C19 (CYP2C19) verlies-van-functie allelen dan blanke mensen.

Het doel van deze studie was het effect van de CYP2C19-, ABCB1- en PON1-varianten op de farmacodynamiek van clopidogrel en klinische uitkomsten bij deze patiënten te onderzoeken.

Het risico op een lage respons op clopidogrel en samengestelde ischemische gebeurtenissen nam toe met het aantal CYP2C19 verlies-van-functie allelen.

Er waren echter geen significante verschillen in farmacodynamiek van clopidogrel en klinische uitkomsten tussen de ABCB1- en PON1-genotypegroepen; bloedingen verschilden niet significant tussen de CYP2C19-, ABCB1- en PON1-genotypegroepen.

De CYP2C19 verlies-van-functie allelen hadden een gen-dosis effect op de farmacodynamiek en samengestelde ischemische gebeurtenissen van clopidogrel in onze studiepopulatie. Noch het ABCB1- noch het PON1-genotype beïnvloedde significant het antitrombotische effect en de klinische uitkomsten van clopidogrel bij deze patiënten.


Is valproïnezuur effectief voor de behandeling van glioblastoom?

Answer: Ja, valproïnezuur verlengt de overleving van patiënten met glioblastoom. Valproïnezuur is een antiepileptisch middel met histon deacetylase remmende activiteit, waarvan is aangetoond dat het glioblastoomcellen in preklinische modellen gevoeliger maakt voor bestraling.

Een fase 2-studie van gelijktijdige bestralingstherapie, temozolomide en de histon deacetylase remmer valproïnezuur voor patiënten met glioblastoom.

DOEL: Valproïnezuur (VPA) is een antiepileptisch middel met histon deacetylase remmende (HDACi) activiteit, waarvan is aangetoond dat het glioblastoom (GBM) cellen in preklinische modellen gevoeliger maakt voor bestraling.

De mediane totale overleving (OS) was 29,6 maanden (bereik: 21-63,8 maanden), en de mediane progressievrije overleving (PFS) was 10,5 maanden (bereik: 6,8-51,2 maanden). OS na 6, 12 en 24 maanden was respectievelijk 97%, 86% en 56%. PFS na 6, 12 en 24 maanden was respectievelijk 70%, 43% en 38%.

CONCLUSIES: Toevoeging van VPA aan gelijktijdige RT/TMZ bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd GBM werd goed verdragen. Bovendien kan VPA leiden tot verbeterde uitkomsten vergeleken met historische gegevens en verdient het verder onderzoek.

Behandeling van GDSC's met histon deacetylase remmers, TSA en VPA, verminderde significant de proliferatiesnelheid van de cellen en de expressie van stamcelmarkers, wat duidt op differentiatie van de cellen. Aangezien differentiatie in GBM ze vatbaar maakt voor conventionele kankerbehandelingen, veronderstellen we dat het gebruik van histon deacetylase remmers de effectiviteit van conventionele kankerbehandelingen voor het elimineren van GDSC's kan verhogen.

Verschillende klinische studies hebben gerapporteerd dat valproïnezuur de overleving van GBM-patiënten kan verlengen.

Onze meta-analyse bevestigde het voordeel van het gebruik van VPA (HR, 0,56; 95% CI, 0,44-0,71). Subgroepanalyse toont aan dat patiënten behandeld met VPA een hazard ratio hadden van 0,74 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,59-0,94 versus patiënten behandeld met andere AED's en een hazard ratio van 0,66 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van 0,52-0,84 versus patiënten behandeld zonder AED's.

CONCLUSIE: De resultaten van onze studie suggereren dat glioblastoompatiënten mogelijk een verlengde overleving ervaren door toediening van VPA.

Een nieuw en spannend inzicht is de potentiële bijdrage van VPA aan verlengde overleving, met name bij glioblastomen.

Gebruik van valproïnezuur tijdens bestralingstherapie voor glioblastoom geassocieerd met verbeterde overleving.

Verlengde overleving met gebruik van valproïnezuur in de EORTC/NCIC temozolomide-studie voor glioblastoom.

DOEL: Valproïnezuur (VA) is een antiepileptisch geneesmiddel (AED) en histon deacetylase (HDAC) remmer die wordt gebruikt door patiënten met glioblastoom (GB) om aanvallen te beheersen, en het kan de biologische effecten van bestralingstherapie (RT) moduleren. We onderzochten of het gebruik van VA tijdens RT voor GB geassocieerd was met totale overleving (OS).METHODEN EN MATERIALEN: Medische dossiers van 544 volwassenen met GB werden retrospectief beoordeeld. Analyses werden uitgevoerd om de associatie van Radiation Therapy Oncology Group recursive partitioning analysis (RTOG RPA) klasse, aanvalsgeschiedenis, en gelijktijdig gebruik van temozolomide (TMZ) en AED tijdens RT met OS te bepalen.RESULTATEN: Aanvallen vóór het einde van RT werden opgemerkt bij 217 (40%) patiënten, en 403 (74%) gebruikten een AED tijdens RT; 29 (7%) gebruikten VA.

Wanneer de analyse werd beperkt tot patiënten die gelijktijdig TMZ ontvingen, was het gebruik van VA marginaal geassocieerd met OS (P=.057; HR, 0,54; 95% CI, -0,09 tot 1,17), onafhankelijk van RTOG RPA klasse en aanvalsgeschiedenis.

Patiënten die VPA gebruikten in combinatie met temozolomide vertoonden een langere mediane overleving van 69 weken (95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 61,7-67,3) vergeleken met 61 weken (95% CI: 52,5-69,5) in de groep zonder VPA (hazard ratio, 0,63; 95% CI: 0,43-0,92; P = .016), gecorrigeerd voor leeftijd, uitgebreidheid van resectie en O(6)-DNA methylguanine-methyltransferase promotor methylatiestatus.

Gebruik van VPA samen met chemoradiatie met temozolomide resulteert in een 2 maanden langere overleving van patiënten met GBM.|


Welke transcriptiefactor wordt beschouwd als een hoofdregelaar van lysosomale genen?

Answer: Transcriptiefactor EB (TFEB) is een hoofdregelaar van lysosomale biogenese en autofagie, die de aanpassing van lysosomen aan omgevingssignalen, zoals uithongering, aanstuurt, en daarom kan het richten op TFEB een nieuwe therapeutische strategie bieden voor het moduleren van lysosomale functie bij menselijke ziekten.

In dit artikel identificeren we een nieuwe rol voor Rags bij het beheersen van de activatie van transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van autophagische en lysosomale genexpressie.

De interactie van TFEB met actieve Rag-heterodimeren bevorderde de rekrutering van TFEB naar lysosomen, wat leidde tot mTORC1-afhankelijke fosforylering en remming van TFEB.

Uitputting of inactivatie van Rags voorkwam de rekrutering van TFEB naar lysosomen, terwijl expressie van actieve Rags de associatie van TFEB met lysosomale membranen induceerde.

De identificatie van een hoofdregelaar, transcriptiefactor EB (TFEB), die lysosomale biogenese en autofagie reguleert, heeft onthuld hoe het lysosoom zich aanpast aan omgevingssignalen, zoals uithongering, en het richten op TFEB kan een nieuwe therapeutische strategie bieden voor het moduleren van lysosomale functie bij menselijke ziekten.

Hier onderzoeken we de rol van transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese en functie, bij het moduleren van lysosomale proteostase bij lysosomale stapelingsziekten (LSD's).

Onze bevindingen identificeren TFEB als een specifieke regulator van lysosomale proteostase.

De transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese en autofagie, wordt geïnduceerd door uithongering via een autoregulatoir feedbackmechanisme en oefent een globale transcriptieregulatie uit op lipidenkatabolisme.

Een lysosoom-naar-kern signaleringsmechanisme detecteert en reguleert het lysosoom via mTOR en TFEB.

De transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese, colocaliseert met de hoofdgroeiregulator mTOR-complex 1 (mTORC1) op het lysosomale membraan.

Het lysosoom detecteert zijn inhoud en reguleert zijn eigen biogenese via een lysosoom-naar-kern signaleringsmechanisme dat TFEB en mTOR omvat.

Deze gegevens onthullen een regulerend netwerk dat een oncogene transcriptiefactor, die een hoofdregelaar is van lysosomale biogenese, TFEB, koppelt aan mTORC1 en endocytose.

We toonden aan dat het muis GRN-gen twee mogelijke gecoördineerde lysosomale expressie- en regulatiesequenties (CLEAR) heeft die binden aan transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale genen.

In het bijzonder interageren actieve RRAG's met transcriptiefactor EB (TFEB), de hoofdregelaar van een genennetwerk dat lysosomale biogenese en autofagie bevordert.

Hier tonen we aan dat transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese, colocaliseert met de hoofdgroeiregulator mTOR-complex 1 (mTORC1) op het lysosomale membraan.

Hier onderzoeken we de rol van transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese en functie, bij het moduleren van lysosomale proteostase bij LSD's.

Hier tonen we aan dat transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese en autofagie, wordt geïnduceerd door uithongering via een autoregulatoir feedbackmechanisme en een globale transcriptieregulatie uitoefent op lipidenkatabolisme via Ppargc1α en Ppar1α.

Transcriptiefactor EB, een hoofdregelaar van lysosomale biogenese, reguleerde ook negatief de activiteit van HIF-1.

We ontdekten dat ceria-nanodeeltjes de activatie van transcriptiefactor EB, een hoofdregelaar van lysosomale functie en autofagie, bevorderen en de opregulatie van genen van het lysosoom-autofagiesysteem induceren.

Transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdgen voor lysosomale biogenese, coördineerde dit programma door de expressie van autofagie- en lysosomale genen aan te sturen.

We ontdekten recent het CLEAR (Coordinated Lysosomal Expression and Regulation) genennetwerk en het hoofdgen transcriptiefactor EB (TFEB), dat lysosomale biogenese en functie reguleert.

Transcriptiefactor EB (TFEB) is de enige bekende transcriptiefactor die een hoofdregelaar is van lysosomale biogenese, hoewel de rol ervan in macrofagen niet is bestudeerd.

In tegenstelling tot zijn klassieke functie als afvalverwerkingsmachinerie worden lysosomen nu beschouwd als een integraal onderdeel van verschillende cellulaire signaalprocessen. De diverse functionaliteit van dit enkele organel vereist een zeer complexe en gecoördineerde regulatie van zijn activiteit met transcriptiefactor EB (TFEB), een hoofdregelaar van lysosomale biogenese, als kern.

We observeerden dat de MiT-familie van transcriptiefactoren, waartoe het melanoom-oncogen MITF (micropthalmia-associated transcription factor) en de lysosomale hoofdregelaar TFEB behoren, de hoogste fylogenetische conservatie had van drie opeenvolgende putatieve GSK3-fosforyleringsplaatsen in dierlijke proteomen.


Welke antibiotica richten zich op de biosynthese van peptidoglycaan?

Answer: Onder bepaalde omstandigheden produceren zowel ramoplanine- als vancomycineprobes helicoïde kleuringpatronen langs de cilindrische wanden van B. subtilis-cellen. Dit werk heeft implicaties voor het ontwerp van ramoplaninederivaten en kan invloed hebben op hoe andere voorgestelde antibiotica die zich binden aan substraten worden bestudeerd. Dit werd bevestigd door in vitro studies met een wand-membraanpartikelfractie van Gaffkya homari waarbij de synthese van peptidoglycaan uit UDP-MurNAc-tetrapeptide werd geremd door ramoplanine maar niet door vancomycine. Nieuwe resultaten ondersteunen een tweestatenmodel voor septale en perifere PG-synthese in het midden van de cel, betrokkenheid van essentiële eiwitten voor celdeling bij PG-remodellering, en mid-cel lokalisatie van eiwitten die PG-biosynthese organiseren en die het eiwittranslocatieapparaat vormen.

Behandeling met antibiotica die interfereren met peptidoglycaanbiosynthese remt chloroplastdeling in de desmid Closterium.

Om cellen net na deling te detecteren, gebruikten we colchicine, dat de celverlenging van Closterium na deling remt.

De antibiotica bacitracine en vancomycine toonden geen duidelijk effect.

Cellen behandeld met ampicilline, D-cycloserine of fosfomycine hadden slechts één chloroplast na celdeling, wat suggereert dat de cellen deelden zonder chloroplastdeling.

We onderzochten de effecten van antibiotica die interfereren met peptidoglycaanbiosynthese op chloroplastdeling in het desmid Closterium peracerosum-strigosum-littorale complex.

Recente vooruitgang in de pneumokokken peptidoglycaanbiosynthese suggereert nieuwe vaccin- en antimicrobiële doelwitten.

De peptidoglycaan (PG)-laag, het belangrijkste bestanddeel van de bacteriële celwand, is de laatste tijd onderwerp van medicijndoelgerichtheid omdat het enerzijds essentieel is voor het overleven van eubacteriën en anderzijds afwezig is bij mensen.

Antibiotica die bacteriële peptidoglycaanbiosynthese remmen zijn het meest gebruikte in de huidige klinische praktijk.

Een dosis-respons experiment met een E. coli-stam die gevoelig is voor ampicilline toonde een zwak effect vóór de MIC-dosis.

In een eerste benadering discrimineert de procedure nauwkeurig gevoelige, intermediaire en resistente stammen van Escherichia coli voor amoxicilline/clavulaanzuur.

Verrassend genoeg veroorzaakte ook cinnamycine van Streptomyces cinnamoneus cinnamoneus, dat eerder bekend stond om specifieke binding aan fosfatidylethanolamine van biologische membranen, sterke biosynthetische stress van de celwand.

Hier vergelijken we de kleuringpatronen waargenomen in Bacillus subtilis met behulp van fluorescerende derivaten van twee PG-bindende antibiotica, vancomycine en ramoplanine.

Ramoplanineprobes kunnen betere beeldvormingsmiddelen zijn dan vancomycineprobes omdat ze duidelijke kleuringpatronen geven bij concentraties ver onder hun minimale remmingsconcentraties.

Structuren van de muraymycines, nieuwe remmers van peptidoglycaanbiosynthese.

De muraymycines vormen een nieuwe antibioticafamilie waarvan de kernstructuur een geglycosyleerd uronzuurderivaat bevat, verbonden door een aminopropaangroep met een hexahydro-2-imino-4-pyrimidylglycylresidu (epicapreomycidine) dat een dipeptide bevat en verder is uitgebreid met een ureum-valine groep.

De muraymycines remden de biosynthese van peptidoglycaan.

Herziening van ramoplanine: de rol van substraatbinding bij remming van peptidoglycaanbiosynthese.

Ramoplanine is een cyclisch depsipeptide-antibioticum dat peptidoglycaanbiosynthese remt.

Vancomycine bindt aan bacteriële celwandintermediairen om zijn antibioticumwerking te bereiken.

Het lantibioticum mersacidine remt peptidoglycaanbiosynthese op het niveau van transglycosylering.

Het lantibioticum mersacidine is eerder gerapporteerd te interfereren met bacteriële peptidoglycaanbiosynthese.

Hier richten we ons op de doelreactie en beschrijven een mersacidine-geïnduceerde ophoping van UDP-N-acetylmuramoyl-pentapeptide, wat aangeeft dat remming van peptidoglycaan synthese plaatsvindt na de vorming van cytoplasmatische voorlopers.

De analogie met de glycopeptiden kan wijzen op een interactie van mersacidine met de peptidoglycaanvoorloper in plaats van met het enzym. In tegenstelling tot vancomycine remt mersacidine echter de vorming van peptidoglycaan uit UDP-N-acetylmuramoyl-tripeptide en is actief tegen Enterococcus faecium die het vanA-resistentiegencluster tot expressie brengt.

Remming van peptidoglycaanbiosynthese in vancomycine-gevoelige en -resistente bacteriën door een semisynthetisch glycopeptide-antibioticum.

LY191145 is een p-chloorbenzyl-derivaat van LY264826 (A82846B) met activiteit tegen zowel vancomycine-gevoelige als -resistente enterokokken. Incorporatie van L-[14C]lysine in peptidoglycaan van intacte vancomycine-gevoelige en -resistente Enterococcus faecium werd geremd door LY191145 (50% remmingsconcentraties van respectievelijk 1 en 5 microgram/ml). Remming ging gepaard met ophoping van UDP-muramyl-peptide voorlopers in het cytoplasma.

Het feit dat remming van peptidoglycaanbiosynthese door LY191145 niet gemakkelijk werd tegengegaan door een overschot aan vrije acyl-D-alanyl-D-alanine of acyl-D-alanyl-D-lactaat liganden geeft aan dat de wijze waarop deze verbinding transglycosylering remt mogelijk niet identiek is aan die van vancomycine.

Vergelijking met tunicamycine-behandelde cellen gaf aan dat peptidoglycaan- in plaats van teichoïnezuurmetabolisme primair wordt beïnvloed.

Mersacidine veroorzaakte de uitscheiding van een vermoedelijke celwandvoorloper in het kweeksupernatant.

Werkingsmechanisme van het lantibioticum mersacidine: remming van peptidoglycaanbiosynthese via een nieuw mechanisme?

Mersacidine is een antibioticumpeptide geproduceerd door Bacillus sp. stam HIL Y-85,54728 dat behoort tot de groep van lantibiotica. De activiteit in vivo tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus stammen is vergelijkbaar met die van het glycopeptide-antibioticum vancomycine.

Incubatie van Staphylococcus simulans 22 met mersacidine resulteerde in het stoppen van groei en langzame lyse.

In tegenstelling tot vancomycine werd de activiteit van mersacidine niet tegengegaan door het tripeptide diacetyl-L-Lys-D-Ala-D-Ala, wat aangeeft dat het werkingsmechanisme op moleculair niveau verschilt van dat van glycopeptide-antibiotica.

Remming van peptidoglycaanbiosynthese door ramoplanine.

Ramoplanine, een nieuw lipoglycopeptide-antibioticum, remt de biosynthese van celwandpeptidoglycaan in grampositieve bacteriën.

Bacitracine en andere antibiotica die late stadia in peptidoglycaanbiosynthese remmen, induceren vancomycineresistentie in een hoog-niveau, inducerend vancomycine-resistente stam van Enterococcus faecium.

Dit effect houdt geen verandering in de permeabiliteit van de celwand door dit medicijn in en is consistent met de identificatie van D-alanine racemase als doelwit van D-cycloserine.

CONCLUSIES: Verschillende routes en genen die door fosfomycine werden geremd zijn geïdentificeerd, in tegenstelling tot eerder beschreven celwandactieve antibiotica, en dit werd verklaard door een hongersnoodrespons geïnduceerd door ophoping van fosfoenolpyruvaat.

Fosfomycine remde de eerste enzymatische stap van peptidoglycaansynthese, gevolgd door verminderde niveaus van peptidoglycaanvoorlopers maar verhoogde niveaus van substraten zoals UDP-GlcNAc en alanine-alanine.

Daarentegen remden vancomycine en ampicilline de laatste fase van peptidoglycaanopbouw aan de buitenkant van de cel.

De doelroute - peptidoglycaanbiosynthese - werd geactiveerd na behandeling met fosfomycine. Modulatie van transportprocessen, cofactorbiosynthese, energiemetabolisme en nucleïnezuurbiosynthese werd ook waargenomen.


Kan Levoxyl (levothyroxinesodium) slapeloosheid veroorzaken?

Answer: Levoxyl-monotherapie wordt geassocieerd met een toename van slapeloosheid in vergelijking met een combinatie van levothyroxine en liothyronine.

METHODE: Eenenzeventig patiënten met de diagnose primaire hypothyreoïdie werden willekeurig verdeeld in twee onderzoeksgroepen: de eerste groep kreeg de gebruikelijke dosis levothyroxine en de tweede groep kreeg een combinatie van levothyroxine en liothyronine gedurende ten minste 4 maanden. De belangrijkste uitkomsten waren psychosociale problemen (Goldberg's General Health Questionnaire, GHQ-28), lichaamsgewicht, hartslag, bloeddruk en serumlipideniveaus. RESULTATEN: In beide groepen bleven de serumspiegels van schildklierstimulerend hormoon onveranderd vergeleken met de uitgangswaarde. Psychosociale scores, lichaamsgewicht, hartslag, bloeddruk en lipidenprofiel in de twee groepen bleven constant. De enige uitzondering was een kleine maar significante vermindering van angst/slapeloosheid in de gecombineerde behandelingsgroep vergeleken met monotherapie.