Hoe beïnvloeden lincRNA's de regulatie van genexpressie?

Answer: lincRNA kan functioneren als modulatoren van epigenetische merkafgifte of als endogene antagonisten voor microRNA-binding. Een lincRNA, linc-RoR, kan functioneren als een belangrijke concurrerende endogene RNA om het netwerk van miRNA's en kerntranscriptiefactoren (TF's), bijvoorbeeld Oct4, Sox2 en Nanog, te verbinden. Mdig is betrokken bij de regulatie van H3K9me3 om de heterochromatine structuur van het genoom en de expressie van genen die belangrijk zijn voor celgroei of transformatie te beïnvloeden. Waargenomen biases in lincRNA-genomische locaties en expressieprofielen zijn consistent met het feit dat sommige van deze lincRNA's betrokken zijn bij de regulatie van naburige eiwit-coderende genen met ontwikkelingsfuncties.

We detecteerden een aanzienlijk aantal cis-expressie kwantitatieve eigenschapsloci (cis-eQTL's) en toonden aan dat de genetische regulatie van lincRNA-expressie onafhankelijk is van de regulatie van naburige eiwit-coderende genen.

We observeren biases in lincRNA-genomische locaties en expressieprofielen die consistent zijn met het feit dat sommige van deze lincRNA's betrokken zijn bij de regulatie van naburige eiwit-coderende genen met ontwikkelingsfuncties.

In dit nummer van Developmental Cell vinden Wang et al. (2013) dat linc-RoR het zelfvernieuwingsvermogen van menselijke embryonale stamcellen behoudt door te functioneren als een spons die miR-145 vangt, waardoor kern pluripotentie factoren Oct4, Nanog en Sox2 worden gereguleerd.

De verrijking van tot expressie gebrachte lincRNA-promotors in enhancermerken levert een extra argument voor de betrokkenheid van lincRNA's bij de regulatie van transcriptie in cis.

Samen suggereren deze bevindingen dat lincRNA-p21 een belangrijke rol speelt in de regulatie van het Warburg-effect en impliceren ze ook lincRNA-p21 als een waardevol therapeutisch doelwit voor kanker.

Onze bevindingen impliceren een nieuw RNA-gen, lincRNA AC068718.1, als risicofactor voor PTSS bij vrouwen en voegen toe aan opkomend bewijs dat niet-coderende RNA-genen een cruciale rol kunnen spelen in het vormgeven van het landschap van genregulatie met vermoedelijke pathologische effecten die leiden tot fenotypische verschillen.

Samengevat impliceren onze resultaten dat mdig betrokken is bij de regulatie van H3K9me3 om de heterochromatine structuur van het genoom en de expressie van genen die belangrijk zijn voor celgroei of transformatie te beïnvloeden.

Endogene miRNA-spons lincRNA-RoR reguleert Oct4, Nanog en Sox2 in het zelfvernieuwingsproces van menselijke embryonale stamcellen.

Hier tonen we aan dat een lincRNA, linc-RoR, kan functioneren als een belangrijke concurrerende endogene RNA om het netwerk van miRNA's en kern-TF's, bijvoorbeeld Oct4, Sox2 en Nanog, te verbinden.

We suggereren dat linc-RoR een feedbacklus vormt met kern-TF's en miRNA's om het onderhoud en de differentiatie van embryonale stamcellen (ESC) te reguleren.

Zoogdier lange intergene niet-coderende RNA's (lincRNA's) zijn vooral bekend om het moduleren van transcriptie.

Onze bevindingen onthullen een rol voor lincRNA als een posttranscriptionele remmer van translatie.


Wat is het eiwit gecodeerd door het menselijke gen GRIK?

Answer: Glutamaatreceptor ionotropische kainaat

GRIK = glutamaatreceptor, ionotropisch, kainaat

Daartoe werden de effecten van chronische zelftoediening van ethanol op glutamaatreceptor ionotropische AMPA (GRIA) subeenheidvariant en kainaat (GRIK) onderzocht


Welk residu van alfa-synucleïne werd gevonden als gefosforyleerd in Lewy-lichaampjes?

Answer: Alfa-synucleïne gefosforyleerd op serine 129 (S129) is sterk verhoogd bij patiënten met de ziekte van Parkinson, waar het voornamelijk accumuleert in de Lewy-lichaampjes. Ongeveer 90% van de α-syn die in Lewy-lichaampjes wordt afgezet, is gefosforyleerd op serine 129 (Ser129). Ter vergelijking, slechts 4% of minder van de totale α-syn is gefosforyleerd op dit residu in de normale hersenen. Dit suggereert dat de ophoping van Ser129-gefosforyleerde α-syn leidt tot de vorming van Lewy-lichaampjes en dopaminerge neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson.

Alfa-synucleïne gefosforyleerd op serine 129 (S129) is sterk verhoogd bij patiënten met de ziekte van Parkinson, waar het voornamelijk accumuleert in de Lewy-lichaampjes.

Ongeveer 90% van de α-syn die in Lewy-lichaampjes wordt afgezet, is gefosforyleerd op serine 129 (Ser129). Ter vergelijking, slechts 4% of minder van de totale α-syn is gefosforyleerd op dit residu in de normale hersenen. Dit suggereert dat de ophoping van Ser129-gefosforyleerde α-syn leidt tot de vorming van Lewy-lichaampjes en dopaminerge neurodegeneratie bij de ziekte van Parkinson.

Alfa-synucleïne is gefosforyleerd op serine 129 (Ser129) in intracellulaire eiwitaggregaten die Lewy-lichaampjes worden genoemd. Deze inclusie-lichaampjes zijn de kenmerkende pathologische letsels van de ziekte van Parkinson.

α-Synucleïne is de oorzaak van autosomaal dominante familiale ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes, en de fosforylering van α-synucleïne op residu Ser-129 is een belangrijke post-translationele modificatie die wordt gedetecteerd in letsels bij ziekte van Parkinson/dementie met Lewy-lichaampjes.

Hier tonen we aan door middel van massaspectrometrieanalyse en studies met een antilichaam dat specifiek fosfo-Ser 129 van alfa-synucleïne herkent, dat dit residu selectief en uitgebreid gefosforyleerd is in synucleinopathie-letsels.

Alfa-synucleïne is een belangrijk eiwitbestanddeel dat wordt afgezet in Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten en dat uitgebreid gefosforyleerd is op Ser(129), hoewel de rol ervan in neuronale degeneratie nog onduidelijk is.

Deze waarnemingen zijn het meest consistent met een model waarin de voorkeurstoename van normaal geproduceerde Ser-129 gefosforyleerde alfa-synucleïne de sleutelgebeurtenis is die verantwoordelijk is voor de vorming van Lewy-lichaampjes bij verschillende Lewy-lichaampjesziekten.

De overheersende modificatie van alfa-synucleïne in Lewy-lichaampjes is een enkele fosforylering op Ser-129.


Is paroxetine effectief voor de behandeling van premenstruele dysfore stoornis?

Answer: Ja, paroxetine is een effectieve en door de FDA goedgekeurde behandeling voor vrouwen met premenstruele dysfore stoornis. Een aantal goed opgezette klinische onderzoeken heeft de werkzaamheid en veiligheid bevestigd van zowel continue als intermitterende schema's van paroxetine voor de behandeling van premenstruele dysfore stoornis. Ook een aantal andere antidepressiva en hormonale therapieën zijn effectief gebleken en zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van vrouwen met premenstruele dysfore stoornis.

Om de kosteneffectiviteit te evalueren van de vier medicijnen met een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde indicatie voor PMDD: fluoxetine, sertraline, paroxetine en drospirenon plus ethinylestradiol (DRSP/EE).

Alle SSRI's (fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram en clomipramine) waren effectief in het verminderen van premenstruele symptomen.

Paroxetine is goedgekeurd voor de behandeling van majeure depressieve stoornis (MDD), obsessief-compulsieve stoornis, paniekstoornis (PD), gegeneraliseerde angststoornis, posttraumatische stressstoornis (PTSS) en sociale angststoornis (SAD) bij volwassenen, terwijl paroxetine CR is goedgekeurd voor de behandeling van MDD, SAD, PD en premenstruele dysfore stoornis bij volwassenen.

Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn bewezen veilig en effectief voor de behandeling van PMDD en worden aanbevolen als eerstelijnsmedicatie wanneer farmacotherapie geïndiceerd is. Momenteel zijn fluoxetine, gecontroleerde afgifte paroxetine en sertraline de enige door de Food and Drug Administration goedgekeurde middelen voor deze indicatie.

Vergeleken met placebo bereikten patiënten die behandeld werden met paroxetine 20 mg een significante vermindering van prikkelbaarheid (verschil in mediaan procentuele verandering: -23,9, 95% CI = -51,3 tot -6,2, p = 0,014; verschil in gemiddelde absolute verandering: -18,6, 95% CI = -32,5 tot -4,6, p = 0,007). Een statistisch significant verschil werd niet waargenomen bij patiënten die behandeld werden met de lagere dosis paroxetine (10 mg) vergeleken met placebo. De behandeling werd goed verdragen zonder onverwachte bijwerkingen.

Intermitterende toediening van paroxetine 20 mg verminderde significant de prikkelbaarheidssymptomen bij patiënten met PMDD.

Al deze vrouwen hadden significante verbeteringen in de HAMA, HAMD, CGI en PRISM kalender. De responsratio op paroxetinebehandeling lag tussen 50% en 78,6% in de continue behandelingsgroep, en tussen 37,5% en 93,8% in de intermitterende behandelingsgroep, vastgesteld aan het einde van de studie.

De huidige resultaten geven aan dat paroxetine effectief is bij zowel continue als intermitterende behandeling van oosterse PMDD-vrouwen, en dat de effecten van actieve behandeling zes opeenvolgende behandelingsmenstruatiecycli aanhielden.

Paroxetine CR is goedgekeurd voor de behandeling van majeure depressie, sociale angststoornis, paniekstoornis en premenstruele dysfore stoornis bij volwassenen.

Continue behandeling met paroxetine verminderde premenstruele symptomen effectief met een responspercentage van 85%.

Intermitterende behandeling was net zo effectief als continue behandeling in het verminderen van prikkelbaarheid, affectlabiliteit en stemmingswisselingen, maar had een iets zwakker effect op depressieve stemming en somatische symptomen.

De Daily Record of Severity of Problems-scores waren lager in de paroxetinegroep vergeleken met de placebogroep, hoewel de verschillen niet statistisch significant waren.

Echter, de gemiddelde score op de Inventory of Depressive Symptomatology (klinisch beoordeeld) tijdens behandeling voor de paroxetinegroep was 17,9 +/- 8,3 vergeleken met 31,5 +/- 11,2 in de placebogroep (aangepast gemiddeld verschil = 13,6, P = 0,009).

Respons (Clinical Global Impressions Scale score van 1 of 2) trad op bij 70% van de proefpersonen die gerandomiseerd waren naar paroxetine CR en 10% van degenen die placebo kregen (chi2(1) = 7,5, P = 0,006).

De Amerikaanse Food and Drug Administration en Health Canada hebben recent paroxetine goedgekeurd voor de behandeling van premenstruele dysfore stoornis.

Patiënten behandeld met een van beide doses paroxetine CR toonden significant grotere verbeteringen op de primaire werkzaamheidsmaat (verandering vanaf baseline in gemiddelde luteale fase VAS-Stemming scores) en op de meerderheid van de secundaire werkzaamheidsmaten vergeleken met patiënten die willekeurig placebo kregen.

Voor de behandeling van PMDD is luteale fase dosering met 12,5 mg en 25 mg paroxetine CR effectief en over het algemeen goed verdragen.

Een statistisch significant verschil werd waargenomen in het voordeel van paroxetine CR 25 mg versus placebo op de VAS-Stemming (aangepast gemiddeld verschil = -12,58 mm, 95% CI = -18,40 tot -6,76; p < 0,001) en voor paroxetine CR 12,5 mg versus placebo (aangepast gemiddeld verschil = -7,51 mm, 95% CI = -13,40 tot -1,62; p = 0,013).

Paroxetine CR doseringen van 12,5 mg/dag en 25 mg/dag zijn effectief in de behandeling van PMDD en worden goed verdragen.

Aan het eindpunt toonden proefpersonen behandeld met paroxetine CR (12,5 mg en 25 mg) significante verbetering in VAS-Stemming scores vergeleken met degenen die placebo kregen (paroxetine CR 12,5 mg gemiddeld behandelingsverschil versus placebo, -8,7 mm; 95% CI, -15,7, -1,7; p = 0,015; paroxetine CR 25 mg gemiddeld behandelingsverschil versus placebo, -12,1 mm; 95% CI, -18,9, -5,3; p < 0,001).

Beide doses paroxetine CR 12,5 mg en 25 mg dagelijks zijn effectief en goed verdragen bij patiënten die lijden aan PMDD.

Van deze middelen zijn sertraline, fluoxetine en paroxetine (als een verlengde afgifte formulering) goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor zowel luteale fase als continue toediening.

In goed opgezette placebogecontroleerde onderzoeken bij patiënten met majeure depressieve stoornis (inclusief een studie bij ouderen), sociale angststoornis of premenstruele dysfore stoornis (PMDD), was paroxetine CR consequent superieur aan placebo met betrekking tot primaire eindpunten (d.w.z. gemiddelde Hamilton Rating Scale for Depression totaalscore [majore depressieve stoornis], Liebowitz sociale angst schaal totaalscore en Clinical Global Impressions-Global Improvement score [sociale angststoornis] en Visual Analogue Scale-Stemming score [PMDD]).

Paroxetine is een krachtige selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) met indicaties voor de behandeling van depressie, obsessief-compulsieve stoornis, paniekstoornis en sociale fobie. Het wordt ook gebruikt bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis, posttraumatische stressstoornis, premenstruele dysfore stoornis en chronische hoofdpijn.

Studies die de efficiëntie van antidepressiva vergeleken op basis van hun serotonineactiviteit (paroxetine of sertraline versus maprotiline, een selectieve noradrenalineheropnameremmer), toonden aan dat serotonineheropnameremmers significant effectiever waren op alle symptomen dan maprotiline, dat niet effectiever was dan placebo.

Paroxetine is een krachtige en selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) met momenteel goedgekeurde indicaties voor de behandeling van depressie, obsessief-compulsieve stoornis, paniekstoornis en sociale fobie. Het wordt ook gebruikt bij de behandeling van gegeneraliseerde angststoornis, posttraumatische stressstoornis, premenstruele dysfore stoornis en chronische hoofdpijn.

Voorlopige gegevens suggereren dat paroxetine potentie heeft in de behandeling van sociale fobie, premenstruele dysfore stoornis en chronische hoofdpijn.

De effecten van actieve behandeling werden gekenmerkt door de eerste actieve cyclus met luteale fase 17-item Hamilton Rating Scale for Depression scores die daalden van 14,9 (+/- 5,3) naar 8,2 (+/- 4,9) in de eerste, 7,8 (+/- 5,1) in de tweede en 7,8 (+/- 6,8) in de derde actieve behandelingscycli (F[1,13] = 17,6; p < 0,0001).

De meest conservatieve maat, de Clinical Global Impression (CGI), toonde aan dat 7 van de 14 patiënten een volledige respons hadden (CGI = 1 of 2) terwijl 4 patiënten een gedeeltelijke respons hadden (CGI = 3).

Deze open studie bevindingen zijn consistent met het idee dat paroxetine effectief is in de acute fase voor de behandeling van PDD.

De beoordeling van premenstruele prikkelbaarheid, depressieve stemming, toegenomen eetlust en angst/spanning was duidelijk lager tijdens behandeling met paroxetine dan ervoor, en deze vermindering van symptomatologie leek onverminderd gedurende de gehele behandelingsperiode.


Wat is bekend over thalidomide-therapie en overleving van glioblastoompatiënten?

Answer: De bevindingen met betrekking tot de klinische waarde van thalidomide in termen van overleving bij patiënten met glioblastoom blijven gemengd. Er is aangetoond dat thalidomide de overleving van patiënten met recidiverend glioblastoom kan verbeteren. Andere auteurs hebben deze bevindingen echter niet bevestigd. Bovendien verbeterde thalidomide de overleving van patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom en pediatrisch glioblastoom niet.

Concluderend was thalidomide, gegeven gelijktijdig met bestralingstherapie, veilig, maar verbeterde het de overleving bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom niet.

De auteurs rapporteerden eerder een verbeterde uitkomst bij patiënten met recidiverend glioblastoom behandeld met thalidomide en irinotecan vergeleken met historische controles.

CONCLUSIES: De combinatie van thalidomide en irinotecan behaalde niet voldoende effectiviteit om verder onderzoek tegen AG te rechtvaardigen, hoewel een subset van patiënten een verlengde PFS/OS ervoer.

Het behandelingsregime werd goed verdragen. OS (mediaan, 74 weken) en PFS (mediaan, 36 weken) resultaten van de huidige studie waren vergelijkbaar met die van een eerdere fase II-studie met erlotinib en waren significant beter dan die van 2 andere eerdere studies die thalidomide of cis-retinoïnezuur gebruikten, allemaal in combinatie met temozolomide plus RT.

De toevoeging van celecoxib en thalidomide aan adjuvante temozolomide werd goed verdragen maar behaalde niet het primaire eindpunt van verbetering van 4-maanden PFS vanaf studie-inschrijving.

CONCLUSIE: De combinatie van irinotecan en thalidomide heeft beperkte activiteit tegen GBM.

De combinatie van irinotecan, een cytotoxisch middel, en thalidomide, een antiangiogeen middel, toont veelbelovende activiteit tegen recidiverend GBM bij patiënten die geen EIAC's gebruiken en verdient verder onderzoek.

CONCLUSIE: De toediening van temozolomide in combinatie met thalidomide na radiotherapie (RT) biedt geen voordeel ten opzichte van temozolomide alleen bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerd GBM. De twee therapeutische strategieën leveren vergelijkbare overlevingsresultaten op, maar het laatste regime vertoont een matige toename van toxiciteit.

CONCLUSIE: Deze medicijncombinatie was redelijk veilig, maar met weinig aanwijzingen voor verbetering vergeleken met temozolomide alleen.

In deze kleine patiëntengroep verbeterde het toevoegen van thalidomide aan bestraling de TTP of TTD niet ten opzichte van historische controles, maar leek de toxiciteit verhoogd.

Experimentele studies hebben aangetoond dat thalidomide antitumoractiviteit heeft, gemedieerd door blokkade van angiogenese, met klinische werkzaamheid bij multipel myeloom, glioblastoma multiforme en niercelkanker.

CONCLUSIES: De gecombineerde therapie werd relatief goed verdragen, maar er was geen overlevingsvoordeel vergeleken met historische studies die XRT gebruikten, hetzij met adjuvante nitrosoureum-chemotherapie, met TMZ alleen, of met de combinatie van TMZ en thalidomide.

DOEL: Het chemotherapeutische middel temozolomide (TMZ) en het antiangiogene middel thalidomide hebben beide antitumoractiviteit aangetoond bij patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom.

CONCLUSIES: Deze strategie van combinatie TMZ, thalid en RT werd relatief goed verdragen met gunstige overlevingsuitkomsten voor patiënten met GM vergeleken met patiënten die niet werden behandeld met adjuvante chemotherapie en vergelijkbaar met degenen die nitrosoureum-adjuvante chemotherapie kregen. Het is onduidelijk wat het toegevoegde voordeel van thalid is in combinatie met TMZ voor deze patiëntengroep.

CONCLUSIES: De combinatie van thalidomide en temozolomide in de behandeling van GBM lijkt effectiever dan thalidomide alleen met betrekking tot overleving, TTP en neuroradiologische documentatie van progressie, stabiele ziekte of respons.

Concluderend veroorzaakt thalidomide milde bijwerkingen en kan het worden beschouwd als een valide therapeutische optie voor patiënten met recidiverend glioblastoom.

Thalidomide is een goed verdragen medicijn dat enige activiteit kan hebben bij de behandeling van recidiverend glioblastoom.

Acht patiënten leefden meer dan 1 jaar na het starten met thalidomide, hoewel bijna allemaal met tumorprogressie.

Thalidomide verlengt de ziekte-stabilisatie na conventionele therapie bij patiënten met recidiverend glioblastoom.

Geen enkele patiënt voltooide de geplande 12 maanden thalidomide-therapie en allen zijn sindsdien overleden aan ziekteprogressie.


Is endostatine een proangiogene factor?

Answer: Nee, endostatine is een antiangiogene factor

antiangiogene factoren omvatten thrombospondine-1, angiostatine en endostatine

humane endostatine (rh-endostatine), een potentieel antiangiogeen middel,

Angiostatine en endostatine zijn endogene remmers van angiogenese met antikankereffecten

de antiangiogene factoren, cystatine C en endostatine, werden gemeten

ophoping van endostatine en Abeta-peptiden die aangetoond zijn als antiangiogeen

antiangiogene factoren zoals pigment epitheel afgeleide factor (PEDF), angiostatine, endostatine

Endostatine is een antiangiogene groeifactor.

Circulerende en cellulaire proangiogene en antiangiogene eiwitten zoals vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) en endostatine dragen bij aan de lokale angiogene balans

Thrombospondine-1 (Tsp1), endostatine en tumstatine zijn extracellulaire matrix-geassocieerde eiwitten die angiogenese remmen

specifieke remmers van angiogenese zoals plaatjesfactor, angiostatine, endostatine

endostatine, een endogene remmer van angiogenese.

antiangiogene factoren (pigment epitheel-afgeleide factor [PEDF]; angiostatine; restine; en endostatine

endostatinepeptide, een krachtige remmer van angiogenese afgeleid van type XVIII collageen,

endostatine is een krachtige remmer van angiogenese en tumorgroei.

endogene angiogeneseremmer - endostatine

Endostatine (ES), een fragment van collageen XVIII, is een endogene remmer van angiogenese

Een aantal endogene remmers van angiogenese worden in het lichaam gevonden. Sommige hiervan worden gesynthetiseerd door specifieke cellen in verschillende organen, en anderen worden gecreëerd door extracellulaire proteolytische splitsing van plasma-afgeleide of extracellulaire matrix-gelocaliseerde eiwitten. In deze review richten we ons op angiostatine, endostatine,

endostatine (een directe remmer van angiogenese)

Endostatine, een peptide afgeleid van proteolyse van collageen XVIII, is een endogene remmer van angiogenese en tumorgroei.

Endostatine is de eerste endogene angiogeneseremmer die klinische proeven ingaat

endostatine remt de angiogene schakelaar

direct werkzame antiangiogene middelen (bijv. endostatine)

Endostatine is een antiangiogeen fragment van het basaalmembraaneiwit, collageen XVIII.

specifieke remmers van angiogenese zoals plaatjesfactor-4, angiostatine, endostatine

Endostatine, dat een natuurlijke remmer van angiogenese is

Angiostatine en endostatine zijn twee krachtige remmers van angiogenese in experimentele modellen


Lijst van genen geassocieerd met adolescent idiopathische scoliose

Answer: Exoomsequencing identificeert een zeldzame HSPG2-variant geassocieerd met familiaire idiopathische scoliose. Over het geheel genomen tonen deze bevindingen een nieuwe rol aan voor kif6 in de ontwikkeling van de wervelkolom en identificeren ze een nieuw kandidaatgen voor menselijke idiopathische scoliose.

Exoomsequencing identificeert een zeldzame HSPG2-variant geassocieerd met familiaire idiopathische scoliose.

Over het geheel genomen tonen deze bevindingen een nieuwe rol aan voor kif6 in de ontwikkeling van de wervelkolom en identificeren ze een nieuw kandidaatgen voor menselijke idiopathische scoliose.

HL1 is van belang, omdat het een axongeleidingsproteïne codeert die verwant is aan Robo3. Mutaties in het Robo3-proteïne veroorzaken horizontale blikverlamming met progressieve scoliose (HGPPS), een zeldzame ziekte gekenmerkt door ernstige scoliose. Andere belangrijke associaties in onze GWAS waren met SNP's in het DSCAM-gen, dat een axongeleidingsproteïne codeert in dezelfde structurele klasse als Chl1 en Robo3.


Kan botulismevergiftiging bij een zwangere vrouw haar foetus schaden?

Answer: Botulinumtoxine, dat botulisme veroorzaakt, wordt niet verwacht aanwezig te zijn in de systemische circulatie na een juiste intramusculaire of intradermale injectie. Bovendien heeft botulinumtoxine een hoog molecuulgewicht en lijkt het de placenta niet te passeren. Op basis van de in de literatuur gerapporteerde studiegevallen lijkt botulismevergiftiging tijdens de zwangerschap het risico op een nadelige uitkomst voor de foetus niet te verhogen.

Twee botulisme-uitbraken werden toegeschreven aan commerciële kant-en-klare vleesproducten en drie aan voedsel geserveerd in restaurants; verschillende gevallen werden toegeschreven aan niet-inheemse zelfbereide voedingsmiddelen. Drie getroffen zwangere vrouwen bevielen van gezonde baby's.

Botulinumtoxine wordt niet verwacht aanwezig te zijn in de systemische circulatie na een juiste intramusculaire of intradermale injectie. Bovendien lijkt BTX-A, dat een hoog molecuulgewicht heeft, de placenta niet te passeren. Van de 38 zwangerschappen die in de literatuur zijn gerapporteerd, inclusief vrouwen die botulismevergiftiging hadden tijdens de zwangerschap, lijkt blootstelling aan BTX-A het risico op een nadelige uitkomst voor de foetus niet te verhogen.


Noem het off-label gebruik van SSRI's

Answer:
depressie tijdens de kindertijd en adolescentie
Vroegtijdige ejaculatie (VE)
erectiestoornis
slaapproblemen
postprostatectomie vastgestelde stressincontinentie.
stemmings- en angststoornissen tijdens zwangerschap en borstvoeding
symptomen van vasomotorische dysregulatie (opvliegers) geassocieerd met de menopauzale overgang en geslachtshormoontekort
..off-label toepassingen omvatten de behandeling van boulimie, benzodiazepine-/alcoholafhankelijkheid, fibromyalgie, degeneratieve ziekten van het centrale zenuwstelsel (gedragsstoornissen bij dementie en andere organische aandoeningen), schizofrenie, chronische pijn en diabetische neuropathie, seksuele disfunctie.

De huidige analyse evalueert de prevalentie en medicatiegebruik bij opgenomen patiënten met depressie tijdens de kindertijd en adolescentie

Fluoxetine en mirtazapine waren de meest voorgeschreven stoffen. Sertraline, escitalopram en citalopram werden ook voorgeschreven. CONCLUSIE: Er is een terughoudende medische behandeling waarneembaar in de kinder- en jeugdpsychiatrie. Off-label gebruik lijkt bijna onvermijdelijk door het gebrek aan nieuw toegelaten medicatie. Bovendien leidt het talrijke voorschrijven van fluoxetine, de enige SSRI die momenteel voor deze leeftijdsgroep in Duitsland is goedgekeurd, tot de vraag naar mogelijke niet-toegestane alternatieven.

Vroegtijdige ejaculatie (VE) is een veelvoorkomende seksuele disfunctie die 20% tot 30% van de mannen wereldwijd treft

De behandeling van VE omvat doorgaans farmacotherapie, vooral bij levenslange vorm. Hoewel er talrijke rapporten zijn over het off-label gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en andere verbindingen, zijn slechts 2 behandelingen geëvalueerd in gerandomiseerde gecontroleerde fase 3 klinische onderzoeken: PSD502 en dapoxetine (SSRI)

Medicatiebehandeling van het fibromyalgiesyndroom. Systematische review, meta-analyse en richtlijn.

Amitriptyline en - in geval van comorbide depressieve stoornis of gegeneraliseerde angststoornis - duloxetine worden aanbevolen. Off-label gebruik van duloxetine en pregabaline kan worden overwogen bij afwezigheid van comorbide psychische stoornis.

Trazodon is een antidepressivum behorend tot de klasse van serotonine receptorantagonisten en heropnameremmers. Het is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van depressie. Slaapproblemen zijn de meest voorkomende reden voor het voorschrijven van trazodon. Het is ook bewezen nuttig bij de behandeling van angststoornissen. Andere off-label toepassingen omvatten de behandeling van boulimie, benzodiazepine-/alcoholafhankelijkheid, fibromyalgie, degeneratieve ziekten van het centrale zenuwstelsel (gedragsstoornissen bij dementie en andere organische aandoeningen), schizofrenie, chronische pijn en diabetische neuropathie, seksuele disfunctie.

symptomen van vasomotorische dysregulatie (opvliegers) geassocieerd met de menopauzale overgang en geslachtshormoontekort. De implicatie van veranderingen in centrale neurotransmissie in de pathogenese van opvliegers heeft geleid tot het off-label gebruik van serotonerge en γ-aminoboterzuur-erge geneesmiddelen als therapeutisch alternatief,

Sertraline was het meest voorgeschreven antidepressivum voor de behandeling van een ernstige depressieve stoornis, gevolgd door fluvoxamine en tianeptine. Fluvoxamine was het meest voorgeschreven antidepressivum voor de behandeling van angststoornissen en gemengde stoornissen van emoties en gedrag. Off-label voorschrijven van antidepressiva werd gevonden bij 85,6% van jonge patiënten.

Onze resultaten suggereren dat duloxetine een mogelijke alternatieve behandeling is van postprostatectomie vastgestelde stressincontinentie.

Farmacologische behandeling van fibromyalgie.

verschillende klassen geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen worden off-label gebruikt, waaronder tricyclische antidepressiva (TCA's), selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's)

Gynaecologische kankerpatiënten lijden over het algemeen aan een vroeger en ernstiger menopauzaal syndroom dan de algemene vrouwelijke bevolking. Hormoonvervangende therapie is vaak gecontra-indiceerd en er zijn niet-hormonale behandelingen die in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken effectiever zijn dan placebo, bijvoorbeeld sommige antidepressiva, gabapentine en clonidine. De belangrijkste beperkingen voor het gebruik van deze geneesmiddelen bij het beheersen van opvliegers zijn het off-label gebruik voor dit doel,

symptomatische therapie voor patiënten met erectiestoornissen.

een orale dagelijkse off-label therapie met selectieve serotonineheropnameremmers (paroxetine, fluoxetine, sertraline) kan worden aangeboden.

Zonder goedkeuring van de Food and Drug Administration is dapoxetine, evenals andere SSRI's bij VE, een off-label geneesmiddel voor VE.

de behandeling van VE bestaat voornamelijk uit off-label gebruik van orale selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) via on-demand of dagelijkse toediening.

De resultaten van dit off-label gebruik tonen aan dat duloxetine effectief is bij mannen met stressincontinentie na prostaatoperatie, zelfs als standaard bekkenbodemoefeningen niet succesvol waren.

Voorlopige resultaten over het off-label gebruik van duloxetine voor de behandeling van stressincontinentie na radicale prostatectomie of cystectomie.

het aantal kinderen en adolescenten waarvan de bezoeken gepaard gingen met het voorschrijven van antidepressiva, met name SSRI's, is sterk toegenomen tot 2002. Hoewel fluoxetine het meest voorgeschreven bleef, werden andere SSRI's steeds vaker voorgeschreven tot 2002. Deze trends roepen zorgen op over het wijdverbreide off-label gebruik van antidepressiva zonder betrouwbare bewijzen van veiligheid en werkzaamheid voor gebruik bij kinderen en adolescenten.

Gezien de veronderstelde werkzaamheid van deze nieuwe verbindingen en het off-label gebruik van de huidige SSRI's, zou men kunnen concluderen dat psychotherapie\gedragstherapie voor snelle ejaculatie een verouderde en achterhaalde interventie is

Het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers tijdens zwangerschap en borstvoeding:

Het gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers tijdens zwangerschap of lactatie wordt tot op heden niet aanbevolen vanwege gebrek aan veiligheidsdocumentatie. Echter, het off-label gebruik van deze geneesmiddelen is al enkele jaren gebruikelijk. Bij de behandeling van stemmings- en angststoornissen tijdens de zwangerschap worden serotonineheropnameremmers vaak verkozen boven tricyclische antidepressiva vanwege hun relatief weinig bijwerkingen en veiligheid bij overdosis.

De laatste jaren is er een opmerkelijke toename geweest in het off-label gebruik van trazodon om slaap te induceren bij niet-depressieve patiënten, in die mate dat het voor dit doel even vaak wordt voorgeschreven als het toonaangevende hypnoticum

Sinds het midden van de jaren 80 is er een snelle toename geweest in het off-label gebruik van antidepressiva, met name trazodon, voor de behandeling van slapeloosheid.


Wat is de definitie van pyknons in DNA?

Answer: Pyknons zijn niet-willekeurige sequentiepatronen die significant herhaald worden door het niet-coderende genomische DNA, en die extra niet-overlappende exemplaren hebben in de niet-vertaalde en eiwit-coderende regio's. Ze worden vaker gevonden in de 3' niet-vertaalde regio's van genen dan in andere regio's van het menselijk genoom.

Onder de miljoenen ontdekte patronen vonden we een subset van 127.998 patronen, pyknons genoemd, die extra niet-overlappende exemplaren hebben in de niet-vertaalde en eiwit-coderende regio's van 30.675 transcripties van 20.059 menselijke genen.

Een niet-willekeurig patroon van herhaalde elementen, pyknons genoemd, die vaker voorkomen in de 3' niet-vertaalde regio's van genen dan in andere regio's van het menselijk genoom

We bespreken de algemene implicaties van moleculaire epigenetica met speciale nadruk op drugsgebruik, barcodes, pyknons en miRNA's voor translationeel en klinisch onderzoek

Hier rapporteren we de identificatie van alomtegenwoordige sjabloonontwerpsequenties (templum intentio series, templints) van menselijke genomen die gemeenschappelijk zijn voor ziekte-geassocieerde SNP's, microRNA's en pyknons

We tonen aan dat genoom-unieke SNP-coderende sequenties geassocieerd met meerdere veelvoorkomende menselijke aandoeningen lijken te zijn samengesteld uit reeksen van alomtegenwoordige korte octameersequenties die gedeeld worden door 5'-UTR pyknons en microRNA's

Allelspecifieke sequentievariaties koppelen ziekte-geassocieerde SNP's aan verschillende sets van pyknons en microRNA's, wat suggereert dat een verhoogde vatbaarheid voor meerdere veelvoorkomende menselijke aandoeningen geassocieerd is met globale veranderingen in genoomwijde regulerende sjablonen die de biogenese en functies van niet-coderende RNA's beïnvloeden

Pyknons zijn niet-willekeurige sequentiepatronen die significant herhaald worden door niet-coderend genomisch DNA en die ook minstens één keer voorkomen in coderende genen

Pyknons zijn tot nu toe alleen ontdekt in het menselijk genoom, dus het is onbekend of pyknons bredere biologische relevantie hebben of simpelweg een fenomeen zijn van het menselijk genoom

A. thaliana pyknons vertonen kenmerken die vergelijkbaar zijn met menselijke pyknons, waaronder het zijn van onderscheidende sequentiepatronen, het hebben van meerdere exemplaren in genen en het vertonen van opmerkelijke gelijkenis met kleine RNA-sequenties die een rol spelen in genensilencing

Chromosomale positiebepaling toonde aan dat de dichtheid van genomische pyknons overeenkomt met de positioneringsdichtheid van siRNA's en transposabele elementen

Omdat de genomen van A. thaliana en de mens ongeveer hetzelfde aantal genen hebben maar drastisch verschillende hoeveelheden niet-coderend DNA, onthullen deze gegevens dat pyknons een biologisch belangrijke schakel vormen tussen coderend en niet-coderend DNA

Vanwege de associatie van pyknons met siRNA's en hun lokalisatie naar gesilenceerde regio's van heterochromatine, stellen we dat RNA-gemedieerde genensilencing leidt tot de accumulatie van genensequenties in niet-coderende DNA-regio's

De nieuwe GSCK's worden geproduceerd door evolutionaire consolidatie van retro-transcripten in pyknons die zich verzamelen en evolueren aan het einde van het pericentromerische heterochromatine en uiteindelijk worden opgenomen in de MDP


Bestaat er een linkerhistoon in het gistgenoom?

Answer: Hier presenteren we onze resultaten die een verband aantonen tussen de linkerhistonen, de hogere-orde chromatinestructuren en het proces van de chronologische levensduur van gistcellen. Kenmerkend vertoonde chromatine dat was uitgeput van linkerhistonen over het algemeen langere chromatine-lussen dan het wildtype. Deze resultaten suggereren dat HHO1p mogelijk een vergelijkbare rol speelt als linkerhistonen, maar op beperkte locaties in het chromatine. De binding was structuur-specifiek, aangezien het gebruik van dubbelstrengs DNA, of een mutant Hho1p waarbij de tweede DNA-bindingsplaats van globulair domein 1 was afgeschaft, resulteerde in een significante afname van gebrugde binding.

In Saccharomyces cerevisiae codeert HHO1 voor een vermeende linkerhistoon met zeer significante homologe eigenschappen aan histoon H1

HHO1p kan een vergelijkbare rol spelen als linkerhistonen, maar op beperkte locaties in het chromatine

De vermeende linkerhistoon in Saccharomyces cerevisiae, Hho1p, heeft twee sequentieregio's (GI en GII) die homolog zijn aan de enkele globulaire domeinen van linkerhistonen H1 en H5 in hogere eukaryoten.

De Saccharomyces cerevisiae-homoloog van de linkerhistoon H1, Hho1p, heeft twee domeinen die qua sequentie lijken op het globulaire domein van H1 (en varianten zoals H5)

Twee homologue domeinen van vergelijkbare structuur maar verschillende stabiliteit in de gist linkerhistoon, Hho1p

Saccharomyces cerevisiae codeert voor een enkele linkerhistoon, Hho1p, met twee globulaire domeinen.

De Saccharomyces cerevisiae linkerhistoon Hho1p, met twee globulaire domeinen, kan gelijktijdig binden aan twee vierweg-junctie DNA-moleculen

Hier tonen we in gist aan dat de aanwezigheid van de gist linkerhistoon Hho1p de expressie onderdrukt van een door pol II getranscribeerd gen (MET15) ingebed in het rDNA.

De gist linkerhistoon Hho1p is vereist voor efficiënte RNA-polymerase I procesiviteit en transcriptie-silencing bij het ribosomale DNA

De Saccharomyces cerevisiae linkerhistoon Hho1p is niet essentieel voor de levensvatbaarheid van de cel, en er is zeer weinig bekend over zijn functie in vivo.

De Saccharomyces cerevisiae linkerhistoon Hho1p interageert functioneel met kernhistoon H4 en reguleert negatief de totstandbrenging van transcriptie-zwijgend chromatine

In tegenstelling tot canonieke linkerhistonen in hogere eukaryoten die een enkel geconserveerd globulair domein hebben, bezit Hho1p twee globulaire domeinen. We tonen aan dat het carboxyl-terminale globulaire domein van Hho1p overbodig is voor zijn functie, wat suggereert dat de wijze van Hho1p-werking vergelijkbaar is met die van canonieke linkerhistonen

Om nieuwe eiwitten te identificeren die betrokken zijn bij de organisatie van sporenkernen, hebben we chromatine van rijpe sporen gezuiverd en een significante verrijking van de linkerhistoon (Hho1) ontdekt

Hho1 chromatin immunoprecipitation gevolgd door sequencing (ChIP-seq) toonde een toegenomen genoomwijde binding in rijpe sporen en levert nieuw in vivo bewijs van de binding van de linkerhistoon aan nucleosomaal linker DNA

Een van de eigenaardigheden van S. cerevisiae-cellen is de ongewone en minder overvloedige linkerhistoon, Hho1p.

Hho1p, de linkerhistoon van Saccharomyces cerevisiae, is belangrijk voor de juiste chromatineorganisatie in vivo

Kenmerkend vertoonde chromatine dat was uitgeput van linkerhistonen over het algemeen langere chromatine-lussen dan het wildtype.

De Saccharomyces cerevisiae linkerhistoon-Hho1p behoudt de organisatie van chromatine-lussen tijdens veroudering.

Biochemische studies tot nu toe zijn er niet in geslaagd het linkerhistoon H1-eiwit in de gist Saccharomyces cerevisiae te identificeren. Database-homologiezaken tegen het volledige gistgenoom hebben een gen geïdentificeerd, HHO1, (of YPL127C, voorheen LPI17) dat codeert voor een eiwit met twee regio's die gelijkenis vertonen met het globulaire domein van de erwtenhistoon H1.


Wat is de rol van deadenylases in de cel?

Answer: De 3'-poly(A)-staart, gevonden op mRNA's, wordt enzymatisch verkort door een proces dat "deadenylering" wordt genoemd en dat wordt uitgevoerd door deadenylases. Deadenylases zijn magnesiumafhankelijke exoribonucleasen die specifiek de afbraak van de eukaryote mRNA poly(A)-staart katalyseren in de 3'-->5' richting met de afgifte van 5'-AMP als product. Ze bestaan uit drie potentiële RNA-bindingsdomeinen: het katalytische nuclease-domein, het R3H-domein en het RRM-domein.

Deadenylering van eukaryotisch mRNA is een mechanisme dat cruciaal is voor de functie van mRNA door invloed uit te oefenen op de mRNA-omzet en de efficiëntie van eiwitsynthese.

Kort gezegd is PARN een divalent metaalion-afhankelijke, poly(A)-specifieke, procesieve en cap-interacterende 3'-5' exoribonuclease die efficiënt poly(A)-staarten van eukaryotisch mRNA afbreekt.

Verschillende rollen van de R3H- en RRM-domeinen in de structurele integriteit en katalyse van poly(A)-specifieke ribonuclease.

Deadenylases katalyseren specifiek de afbraak van de eukaryote mRNA poly(A)-staart in de 3'- naar 5'-richting met de afgifte van 5'-AMP als product. Binnen de deadenylasefamilie is poly(A)-specifieke ribonuclease (PARN) uniek in zijn domeinsamenstelling, die drie potentiële RNA-bindingsdomeinen bevat: het katalytische nuclease-domein, het R3H-domein en het RRM-domein.

miRNA-gemedieerde deadenylering wordt geregisseerd door GW182 via twee geconserveerde motieven die interageren met CCR4-NOT.

De snelheidsbeperkende stap van mRNA-afbraak is het verwijderen van de poly(A)-staart door deadenylases.

Gezuiverde PUM-complexen bleken subeenheden van het CCR4-NOT (CNOT) complex te bevatten, dat meerdere enzymen bevat die mRNA-deadenylering katalyseren.

Deze bevindingen tonen een geconserveerd mechanisme van PUF-gemedieerde repressie via directe rekrutering van de CCR4-POP2-NOT deadenylase, wat leidt tot translatie-inhibitie en mRNA-afbraak.

De activiteit en selectiviteit van fission yeast Pop2p worden beïnvloed door een hoge affiniteit voor Zn2+ en Mn2+ in het actieve centrum.

In eukaryote organismen wordt de initiatie van mRNA-omzet gecontroleerd door progressieve verkorting van de poly-A-staart, een proces waarbij het mega-Dalton Ccr4-Not complex en zijn twee geassocieerde 3'-5' exonucleasen, Ccr4p en Pop2p (Caf1p), betrokken zijn.

Hier tonen we biochemisch en structureel aan dat fission yeast (Schizosaccharomyces pombe) Pop2p Mn(2+) en Zn(2+) prefereert boven Mg(2+) bij de concentraties van de ionen die in cellen worden aangetroffen en dat de identiteit van de ionen in het actieve centrum de activiteit van het enzym beïnvloedt.

De 3'-poly(A)-staart, gevonden op vrijwel alle mRNA's, wordt enzymatisch verkort door een proces dat "deadenylering" wordt genoemd. Deadenylering is een wijdverbreide manier om mRNA-stabiliteit en translatie te reguleren.

Dynamische veranderingen in de lengtes van mRNA poly(A)-staarten worden gekatalyseerd door diverse deadenylase-enzymen.

In eukaryoten is verkorting van de 3'-poly(A)-staart de snelheidsbeperkende stap in de afbraak van de meeste mRNA's, en twee belangrijke mRNA-deadenylasecomplexen--Caf1-Ccr4 en Pan2-Pan3--spelen een centrale rol in dit proces, dat deadenylering wordt genoemd.

Eerder toonden we aan dat de eukaryote releasefactor eRF3 deadenylering en afbraak van mRNA medieert op een wijze die gekoppeld is aan translatie-terminatie.

PUF-eiwit-gemedieerde deadenylering wordt gekatalyseerd door Ccr4p.

Deadenylering van mRNA is vaak de eerste en snelheidsbeperkende stap in mRNA-afbraak. PARN, een poly(A)-specifieke 3' --> 5' ribonuclease die in veel eukaryoten geconserveerd is, wordt voorgesteld als primair verantwoordelijk voor zo'n reactie, maar het belang van de PARN-functie op het niveau van het hele organisme is in geen enkele soort aangetoond.

De trypanosomale deadenylase-activiteit is een 3'-->5' exonuclease specifiek voor adenylateresiduen, genereert 5'-AMP als product, is magnesiumafhankelijk en wordt geremd door neomycine B sulfaat.

Identificatie van meerdere RNA-eigenschappen die de CCR4-deadenyleringsactiviteit beïnvloeden.

De CCR4-familie-eiwitten zijn 3'-5'-deadenylases die functioneren in de eerste stap van de afbraak van poly(A) mRNA.

PARN, Nocturnin en Angel zijn drie van de meerdere deadenylases die in eukaryote cellen zijn beschreven.

Dus, deadenylering en de deelnemende deadenylases zijn niet alleen nodig om mRNA-substraten voor te bereiden; ze spelen een onmisbare rol zowel structureel als functioneel in de vorming en regulatie van P-bodies.

In deze context suggereren het brede repertoire van RBPs en moleculen die PARN-activiteit reguleren, samen met de gevestigde rol van deadenylases in miRNA-gemedieerde regulatie van mRNA-expressie, dat mRNA-omzet complexer is dan eerder werd gedacht en dat PARN een sleutelrol in dit proces vervult.

Er is een reeks van meerdere poly(A)-specifieke deadenylases geïdentificeerd, waarvan sommige, zo niet de meeste, waarschijnlijk een rol spelen in de cruciale eerste stap van mRNA-omzet--de gereguleerde verkorting van de poly(A)-staart.


Welke molecule wordt door brodalumab gericht?

Answer: Interleukine-17. Brodalumab is een monoklonaal antilichaam tegen interleukine-17.

ACHTERGROND: Vroege klinische studies suggereerden dat het monoklonale antilichaam tegen de interleukine-17 receptor A, brodalumab, werkzaam is bij de behandeling van psoriasis.

METHODE: We hebben de resultaten van de fase II klinische onderzoeken voor de anti-IL-17 middelen secukinumab, ixekizumab en brodalumab beoordeeld om het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van elk middel te beoordelen.

Deze omvatten de IL-17 antagonisten, secukinumab, brodalumab en ixekizumab; de IL-23 antagonisten, guselkumab en tildrakizumab; en de orale kleine molecuul therapieën, tofacitinib en apremilast.

RECENTE VINDINGEN: Nieuwe geneesmiddelen die ontworpen zijn om stappen in deze route te remmen, de IL12/IL23 remmer ustekinumab, de IL17A remmers secukinumab en ixekizumab, de IL17A receptor remmer brodalumab, en de IL23 remmers guselkumab en tildrakizumab, hebben een significante effectiviteit aangetoond bij de behandeling van deze aandoeningen, met name psoriasis, psoriatische artritis en ankyloserende spondylitis.

Brodalumab, een anti-IL17RA monoklonaal antilichaam, bij psoriatische artritis.

Brodalumab, een anti-interleukine-17-receptor antilichaam voor psoriasis.

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van brodalumab, een humaan anti-IL-17 receptor monoklonaal antilichaam, bij matige tot ernstige astma.

Genexpressieprofielen genormaliseerd in psoriatisch huidweefsel door behandeling met brodalumab, een humaan anti-IL-17 receptor monoklonaal antilichaam.

De drie nieuwe therapieën met biologische geneesmiddelen - brodalumab, secukinumab en ixekizumab - richten zich allemaal op het IL-17 signaalpad. Secukinumab en ixekizumab neutraliseren IL-17A, terwijl brodalumab de receptor blokkeert.

Brodalumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat IL-17 receptor A target,


Hoe lang is een "Long interspersed nuclear element" in kb (kilobasen)?

Answer: De retrotransposon die bekend staat als long interspersed nuclear element-1 (L1) is 6-7 kb lang,

Een combinatie van moleculaire hybridisatiestudies en langgerekte polymerasekettingreactie werd gebruikt om een volledige lange interspersed nucleair element (LINE of L1) van 6 kb te isoleren

LINE (7 kb lang interspersed nucleair element),

De retrotransposon die bekend staat als long interspersed nuclear element-1 (L1) is 6 kb lang, hoewel de meeste L1's in zoogdier- en andere eukaryote cellen verkort zijn.


Welk gen is gemuteerd bij type 1 neurofibromatose?

Answer: NF1-gen, coderend voor neurofibromine 1

Personen met NF1 dragen 1 gemuteerd NF1-allel

type 1 (NF1) is een erfelijke aandoening veroorzaakt door mutaties in het NF1-gen

Het NF1-gen, gemuteerd bij NF1, is ook vaak gemuteerd bij sporadisch glioblastoom multiforme (GBM)

type 1 (NF1) is een veelvoorkomende genetische ziekte veroorzaakt door haplo-insufficiëntie van het NF1-tumorsuppressorgen

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een veelvoorkomende aandoening van gedereguleerde weefselgroei als gevolg van mutaties in het tumorsuppressorgen NF1

tumorsuppressoreiwit neurofibromine, dat gemuteerd is bij NF1

Neurofibromatose type 1 is een van de meest voorkomende autosomaal dominante aandoeningen, die ongeveer 1 op de 3.500 personen treft. NF1 exon 7 vertoont zwak gedefinieerde exon-intron grenzen

Verlies van heterozygositeit (LOH) van NF1

Neurofibromatose type 1 (NF1) is een neurocutane aandoening die leidt tot de groei van diverse tumoren,

tien komen zowel bij kinderen als volwassenen voor als sporadische gebeurtenissen zonder familiegeschiedenis van de ziekte, maar ze behoren ook tot de klinische manifestaties van een aanzienlijk aantal familiaire kankersyndromen, waaronder familiaire retinoblastoom, neurofibromatose 1 en 2, tubereuze sclerose, en Cowden-, Turcot-, Li-Fraumeni- en nevoid basaalcelcarcinoom (Gorlin) syndromen.

Deze genen omvatten RB1, NF1, NF2, TSC1, TSC2, TP53, PTEN, APC, hMLH1, hPSM2 en PTCH

von Recklinghausen syndroom (NF-1) (OMIM 162200) met NF1-germline mutaties

mutaties in het NF1-gen zijn gerapporteerd bij patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1)

NF1-genmutatie bij een Japanse patiënt met neurofibromatose type 1

Het neurofibromatose 1-gen (NF1) voldoet aan de criteria van een tumorsuppressorgen en is heterozygoot gedeleteerd of gemuteerd bij patiënten met NF1

type 1 (NF1) is een van de meest voorkomende menselijke genetische aandoeningen en gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Het gen dat verantwoordelijk is voor deze aandoening, NF1, codeert voor neurofibromine,

genen die gemuteerd zijn in deze twee aandoeningen coderen voor tumorsuppressoreiwitten, genaamd neurofibromine (NF1)

tumorsuppressorgenen, Nf1 en Trp53. Mensen met mutaties in NF1 ontwikkelen neurofibromatose type I (NF1

type 1 (NF1) is een autosomaal dominante genetische aandoening die één op de 3.500 personen treft. De mutatiesnelheid in het NF1-gen is een van de hoogste die bekend is voor menselijke genen.

patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) werden gescreend op mutaties in het NF1-gen.

Het wordt veroorzaakt door een breed spectrum aan mutaties die het NF1-gen aantasten.

NF1) is een veelvoorkomend familiaal tumorsyndroom met meerdere klinische kenmerken zoals neurofibromen

Deze neoplastische laesie is een veelvoorkomend kenmerk van neurofibromatose type 1 (NF1), een van de meest voorkomende autosomaal dominante aandoeningen. Het NF1-gen codeert voor een eiwit genaamd "neurofibromine."

type 1 (NF1) en type 2 (NF2) zijn verbonden met genen gelokaliseerd op respectievelijk chromosomen 17 en 22. De genen die geïnactiveerd zijn bij neurofibromatose coderen voor de eiwitten neurofibromine en merline

neurofibromatose type 1 (NF1) gen, bekend om zijn hoge frequentie van spontane mutaties.

Een NF1-gen werd geïdentificeerd als een gen waarvan het functieverlies leidt tot het ontstaan van de menselijke aandoening neurofibromatose type I.

type 1 (NF1) wordt veroorzaakt door deleties, inserties, translocaties en puntmutaties in het NF1-gen

type 1 (NF1) gen is een tumorsuppressorgen, en het NF1-genproduct, neurofibromine

lysine 1423 van neurofibromine (neurofibromatose type I genproduct [NF1]) speelt een cruciale rol in de functie van NF1.


Lijst van receptoren van het medicijn Cilengitide

Answer: Cilengitide bindt aan αvβ3 en αvβ5 integrines. Het remt de hechting en invasie van kwaadaardige cellen. Daarom wordt cilengitide getest voor de behandeling van kankerpatiënten.

Cilengitide remt de hechting en invasie van kwaadaardige pleurale mesothelioomcellen door antagonisme van de integrines αvβ3 en αvβ5.

Ook bond deze dimer 3650 keer sterker en remde de migratie en proliferatie van tumorcellen vergeleken met cilengitide, een integrine-gerichte peptidomimetica die slecht presteerde in recente klinische onderzoeken, wat hoop geeft voor verdere therapeutische ontwikkeling.

Aangezien er bewijs is voor expressie van de integrines αvβ3 en αvβ5 in MPM, is er een reden om de effecten van cilengitide, een synthetische peptide-inhibitor van de integrine αv heterodimeer met hoge specificiteit voor αvβ3 en αvβ5, op MPM te onderzoeken.

Gen knockdown-experimenten gaven aan dat deze effecten van cilengitide ten minste gedeeltelijk te wijten waren aan antagonisme van αvβ3 en αvβ5.

Samenvatting: Het RGD cyclische pentapeptide, cilengitide, is een selectieve remmer van αvβ3 en αvβ5 integrines en werd ontwikkeld voor antiangiogene therapie.

Cilengitide is een RGD-peptide met de sequentie cyclo[RGDfNMeV] dat werd ontwikkeld als een zeer actief en selectief ligand voor de αvβ3 en αvβ5 integrinereceptoren.

RESULTATEN: αvβ5 was de voornamelijk tot expressie gebrachte integrine heterodimeer in meningeomen, terwijl αvβ3 voornamelijk werd gedetecteerd in tumorbloedvaten. Toepassing van tot 100 μg/mL cilengitide resulteerde slechts in een lichte vermindering van proliferatie/overleving van meningeoom cellijnen.

UW479 cellen uitten alleen αvβ5 integrine en waren niet gevoelig voor cilengitide, wat suggereert dat de werking van cilengitide grotendeels afhankelijk is van αvβ3 remming.

De werking van cilengitide op glioma- en neuroblastoomcellen lijkt afhankelijk te zijn van αvβ3 expressie en gevoeligheid voor anoïkis.

METHODEN: Hiervoor werden naakte ratten met botmetastasen behandeld met cilengitide, een kleine molecuulremmer van αvβ3 en αvβ5 integrines, van dag 30 tot 55 na tumorcelinoculatie van MDA-MB-231 borstkankercellen (25 mg/kg, 5 dagen per week; n = 8 ratten) en vergeleken met controlegroepen (n = 8).

De αVβ3/αVβ5 integrine-remmer cilengitide versterkt de tumorrespons op melphalan geïsoleerde ledemperfusie in een sarcoommodel.

Cilengitide, een gecycliseerd Arg-Gly-Glu (RGD)-bevat pentapeptide dat selectief de activatie van de αvβ3 en αvβ5 integrines blokkeert, heeft bemoedigende activiteit getoond bij patiënten met glioblastoom als monotherapie en in combinatie met standaard RT en temozolomide.

Aza-aminozuur scanning werd uitgevoerd op het cyclische RGD-peptide Cilengitide, cyclo[R-G-D-f-N(Me)V] 1, en zijn ouderpeptide cyclo(R-G-D-f-V) 2, krachtige antagonisten van de αvβ3, αvβ5 en α5β1 integrinereceptoren, die belangrijke rollen spelen bij menselijke tumormetastasen en tumor-geïnduceerde angiogenese.

Cilengitide (EMD121974; Merck KGaA, Darmstadt, Duitsland) is een nieuw medicijn dat zich richt op αvβ3 en αvβ5 integrines dankzij een specifiek peptide genaamd RGD-sequentie.

Cilengitide, een cyclisch RGD-mimetisch peptide van αvβ3 en αvβ5 integrines, bevindt zich in een gevorderd klinisch ontwikkelingsstadium bij glioblastoom.

Het doel van deze studie was de beoordeling van de haalbaarheid van dynamische positronemissietomografie (PET) studies met fluorine-18 fluorodeoxyglucose ((18)F-FDG) om de effecten te kwantificeren van het cyclische Arg-Gly-Asp peptide cilengitide, dat zich richt op de ανβ3 en ανβ5 integrinereceptoren bij ratten met borstkanker botmetastasen.

We voerden een fase II-studie uit met cilengitide, een selectieve antagonist van α(v)β(3) en α(v)β(5) integrines, bij niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met stijgende PSA.

AlphaVbeta3 en alphaVbeta5 integrines zijn overexpressed op zowel gliomacellen als tumorvasculatuur. Cilengitide, de meest geavanceerde specifieke integrineremmer in de oncologie, heeft antitumoractiviteit getoond tegen gliomen in vroege klinische onderzoeken.

Het doel van deze studie was het onderzoeken van het effect van remming van αvβ(3)/α(v)β(5) integrines door cilengitide in experimenteel geïnduceerde borstkanker botmetastasen met behulp van niet-invasieve beeldvormingstechnieken. Hiervoor werden naakte ratten met gevestigde borstkanker botmetastasen behandeld met cilengitide, een kleine molecuulremmer van αvβ(3) en αvβ(5) integrines (75 mg/kg, vijf dagen per week; n = 12 ratten) en vergeleken met met voertuig behandelde controlegroepen (n = 12).

Concluderend resulteerde de behandeling van experimentele borstkanker botmetastasen met cilengitide in uitgesproken antiresorptieve en antitumoreffecten, wat suggereert dat αvβ(3)/αvβ(5) remming een veelbelovende therapeutische benadering kan zijn voor botmetastasen.

Integrine-antagonisten, inclusief de alphavbeta3 en alphavbeta5 remmer cilengitide, hebben bemoedigende activiteit getoond in fase II klinische onderzoeken en cilengitide wordt momenteel getest in een fase III onderzoek bij patiënten met glioblastoom.

Cilengitide (cyclisch peptidisch alphavbeta3 en alphavbeta5 antagonist) bevindt zich momenteel in klinische onderzoeken voor kankertherapie.

DOEL: Cilengitide, een remmer van alphavbeta3 en alphavbeta5 integrinereceptoren, toonde minimale toxiciteit en duurzame activiteit over een breed scala aan doses toegediend aan volwassenen met terugkerend glioblastoma multiforme (GBM) in een eerdere fase I-studie.

In lijn met dit concept zijn peptide-liganden ontwikkeld die de Arginine-Glycine-Aspartaat (RGD) triade bevatten, welke een sterke affiniteit en selectiviteit voor de alpha(V)beta(3) integrine vertonen, om tumor-geassocieerde cellen die de alpha(V)beta(3) receptoren tot expressie brengen te targeten. Onder de gevalideerde liganden is de leidende verbinding het cyclische pentapeptide c[-RGDf(NMe)V-] (Cilengitide) ontwikkeld door Kessler et al. (J. Med. Chem., 1999, 42, 3033-3040).

Beoordeling van de biologische en farmacologische effecten van de alpha nu beta3 en alpha nu beta5 integrinereceptorantagonist, cilengitide (EMD 121974), bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

ACHTERGROND: Cilengitide, een antiangiogeen middel dat de binding van integrines alpha(nu)beta(3) en alpha(nu)beta(5) aan de extracellulaire matrix remt, werd bestudeerd op twee doseringsniveaus bij kankerpatiënten om de optimale biologische dosis te bepalen.

Cilengitide (EMD121974; NSC 707544) is een krachtige selectieve alphavbeta3 en alphavbeta5 integrine-antagonist.

Fase I en farmacokinetische studie van continue tweemaal per week intraveneuze toediening van Cilengitide (EMD 121974), een nieuwe remmer van de integrines alphavbeta3 en alphavbeta5 bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Een fase I dosisverhogende studie met Cilengitide als monotherapie, een remmer van de integrines alphavbeta3 en alphavbeta5, werd uitgevoerd om de veiligheid en toxiciteit te bepalen.

Deze studie was ontworpen om te bepalen of, en hoe, het cyclische Arg-Gly-Asp peptide Cilengitide (EMD 121974), dat zich richt op de alpha(v)beta(3) integrinereceptor die tot expressie wordt gebracht op neovasculatuur, de systemische RIT-effectiviteit van therapie in een humaan borstkankertumormodel met mutant p53 en expressie van bcl-2 kon verhogen.


Kunnen eiwitcoderende exonen afkomstig zijn van ALU-sequenties?

Answer: Ja. Introns met ALU's kunnen evolueren tot exonen door de activatie van splice-signalen die binnen de ALU-sequentie aanwezig zijn. Hoewel de meeste ALU-exonen de coderende capaciteit van het resulterende transcript niet toevoegen of wijzigen, zijn er voorbeelden geïdentificeerd waarbij ALU-exonen eiwitcoderend worden.

Het Alu-element is een belangrijke bron geweest van nieuwe exonen tijdens de evolutie van primaten. Duizenden menselijke genen bevatten gesplicede exonen die afkomstig zijn van Alu-elementen.

Meer dan 25% van de Alu-exonen die geanalyseerd zijn met RNA-Seq hebben geschatte transcript-inclusieniveaus van minstens 50% in het menselijke cerebellum, wat wijst op een wijdverspreide vestiging van Alu-exonen in menselijke genen.

Deze studie presenteert genomisch bewijs dat een belangrijke functionele consequentie van Alu-exonisatie de lijnspecifieke evolutie van translatieregulatie is.

Onze gegevens suggereren dat lijnspecifieke exonisatiegebeurtenissen bepaald worden door de combinatie van de vorming van spliceplaatsen en bescherming tegen sitespecifieke mutatiedrukken. Deze evolutionaire mechanismen kunnen belangrijke bronnen zijn voor de diversificatie van primaten.

Exonisatie van Alu-elementen creëert primatenspecifieke genomische diversiteit

Onze gegevens tonen aan dat, eenmaal verworven, sommige exonisaties weer verloren gingen in bepaalde lijnen. Over het algemeen vond Alu-exonisatie plaats op verschillende tijdstippen gedurende de evolutionaire geschiedenis van primatenlijnen, en werd de eiwitcoderende potentie relatief snel na integratie of miljoenen jaren daarna verworven.

Eenmaal geïntegreerd, hebben ze het potentieel om geëxapteerd te worden als functionele modules, bijvoorbeeld als eiwitcoderende domeinen via alternatieve splicing. Dit specifieke proces wordt ook exonisatie genoemd en verhoogt de veelzijdigheid van eiwitten.

Alternatieve "Alu-exonen" dragen ook het potentieel om de genetische diversiteit sterk te vergroten door het transcriptoom van primaten vooral via alternatieve splicing uit te breiden.

Hier rapporteren we een 5'-exon dat gegenereerd is uit een van de twee alternatieve transcripten in het menselijke tumor necrose factor receptor gen type 2 (p75TNFR) dat een oud Alu-SINE bevat, welke een alternatief N-terminaal eiwitcoderend domein levert.


Hoe kan U1 klein nucleair RNA worden gebruikt in therapieën?

Answer: Tot nu toe zijn er twee hoofdtypen therapeutische strategieën ontwikkeld met behulp van U1 klein nucleair RNA (snRNA): 1) Productie van een defect, maar gedeeltelijk functioneel eiwit, met behulp van exon skipping, door modulatie van pre-mRNA splicing, en 2) Correctie van pathogene effecten van splice donor site mutaties met het gebruik van U1 snRNA aangepast aan de defecte variant.

Exon 45 skipping via U1-snRNA antisense moleculen herstelt het Dys-nNOS pad en spierdifferentiatie in menselijke DMD myoblasten

Hier tonen we de selectie van U1 snRNA-antisense constructen die effectieve redding van dystrofinesynthese kunnen bieden in een Δ44 Duchenne genetische achtergrond, door het overslaan van exon 45

U1 klein nucleair RNA is gebruikt om antisense sequenties te dragen

we toonden aan dat bifunctionele U7 snRNA's met silencer-motieven volledige skipping van exon 51 induceren, en zo dystrofine-expressie in DMD patiëntencellen herstellen tot bijna wild-type niveaus

Deze nieuwe constructen zijn zeer veelbelovend voor de optimalisatie van therapeutisch exon skipping voor DMD, maar bieden ook krachtige en veelzijdige hulpmiddelen om pre-mRNA splicing te moduleren in een breed scala aan toepassingen

U1 snRNA als een effectief vector voor stabiele expressie van antisense moleculen en voor de inhibitie van de splicing reactie

We rapporteren het gebruik van U1 snRNA als vector voor de stabiele expressie van antisense moleculen tegen de splice junctions van specifieke dystrofine-exonen

Effectief exon skipping is verkregen voor verschillende dystrofine-exonen door antisense sequenties tegen 5' en 3' splice sites

de U1-antisense moleculen, toegediend aan muizen via systemische injectie van recombinante AAV virussen, toonden lichaamsbrede transductie, langdurige expressie, dystrofine herstel evenals morfologisch en functioneel voordeel

U1 snRNA-gemedieerde gen therapeutische correctie van splice defecten veroorzaakt door een uitzonderlijk milde BBS mutatie

Voor een gen therapeutische benadering hebben we de sequentie van U1 aangepast om de complementariteit met de gemuteerde SD te verhogen. Lentivirale behandeling van patiënt-afgeleide fibroblasten met de aangepaste U1 corrigeerde gedeeltelijk aberrante splicing van endogeen tot expressie gebrachte BBS1 transcripties.

Onze resultaten tonen aan dat de aanpassing van U1 pathogene effecten van splice donor site mutaties kan corrigeren en suggereren een hoog potentieel voor gentherapie.

Gen therapeutische benadering met mutatie-aangepaste U1 snRNA om een RPGR splice defect te corrigeren in patiënt-afgeleide cellen.

Om het splice defect te corrigeren ontwikkelden we een gen therapeutische benadering met mutatie-aangepaste U1 klein nucleair RNA (U1)

Volledige complementariteit van U1 corrigeert het splice defect gedeeltelijk en verhoogt de herkenning van de gemuteerde SDS. Het therapeutische effect is afhankelijk van de U1-concentratie zoals we aantonen voor endogeen tot expressie gebrachte RPGR transcripties in patiënt-afgeleide cellen

U1-gebaseerde gen therapeutische benaderingen vormen veelbelovende technologieën om SDS mutaties te behandelen bij erfelijke ziekten, inclusief X-gebonden RP.

Correcte mRNA verwerking bij een gemuteerde TT splice donor in FANCC verbetert het klinische fenotype bij patiënten en wordt versterkt door toediening van suppressor U1 snRNA's.

Gebruik van lentivirale vectoren als afleveringssysteem om expressiecassette voor TT-aangepaste U1 snRNA's in primaire FANCC patiënt fibroblasten te introduceren maakte correctie van de DNA-schade-geïnduceerde G2 celcyclusarrest in deze cellen mogelijk, wat een alternatieve transcript-gerichte benadering voor genetische therapie van erfelijke splice-site mutaties vertegenwoordigt.

Met behulp van F9 exon 5, CFTR exon 12 en SMN2 exon 7 modellen karakteriseerden we natuurlijke mutaties geassocieerd met exon skipping bij respectievelijk hemofilie B, cystische fibrose en spinale musculaire atrofie (SMA), en de therapeutische splicing herstel door gebruik van U1 klein nucleair RNA (snRNA).

U1 Adaptors zijn bifunctionele oligonucleotiden met een 'target domein' complementair aan een site in het terminale exon van het doelgen en een 'U1 domein' dat bindt aan het U1 klein nucleair RNA component van het U1 klein nucleair ribonucleoproteïne (U1 snRNP) splicing factor.


Wat is de invloed van het verlopen van het patent op het voorschrijven van ACE-remmers.

Answer: Het verlopen van het patent heeft verschillende effecten op het voorschrijven in verschillende systemen. Het leidt tot lagere kosten maar geen verminderde herhaalmedicatie-naleving in landen zoals Zweden, Duitsland, enz. In landen zoals Taiwan, waar artsen direct profiteren van het afleveren, worden patiënten overgeschakeld op ARB's die duurder zijn.

Generieke overschakeling na het verlopen van het ramipril-patent wordt niet geassocieerd met verminderde naleving van herhaalmedicatie in de apotheek: een retrospectieve studie met gebruik van de DAPI-database.

De kosten per DDD daalden voor alle drie de geneesmiddelen en, zoals verwacht, dalen deze kosten sneller na het verlopen van het patent. Significante verschillen in de trendlijnen werden gevonden voor enalapril en fluoxetine.


Is er bewijs dat tomatensap het cholesterolgehalte verlaagt?

Answer: Ja, er is bewijs dat suggereert dat tomatensap (en andere tomatenproducten) de cholesterolconcentraties kan verlagen. Er is aangetoond dat tomaten de biosynthese van cholesterol remmen.

Het hypocholesterolemische effect van tomatensap is onderzocht in een interventiestudie met ratten, samen met het mogelijke remmende effect van bioactieve tomatenverbindingen die binden aan het HMGCR-enzym.

De moleculaire modellering toonde aan dat componenten van tomaat kunnen binden aan de actieve plaats van het enzym en concurreren met de ligand HMGCoA. Lycopene, afkomstig van tomatensap, hoopt zich op in de lever en kan de activiteit van het snelheidsbepalende enzym van de cholesterolbiosynthese, HMGCR, remmen.

Het drinken van sap verbeterde significant de weerstand van LDL+VLDL-C tegen Cu(2+)-gemedieerde oxidatie (P = 0,039), HDL-C (47,3 ± 15,8 naar 51,7 ± 14,8 mg/dL, P<0,001), en de verhouding totaal-C/HDL-C (4,25 ± 1,59 naar 3,63 ± 1,16, P<0,001) na 8 weken.

RESULTATEN: Interventie met het verrijkte sap had geen effect op het lipidenprofiel, en de serumspiegels van triglyceriden en cholesterol (totaal, LDL en HDL) bleven ongewijzigd.

Vrouwen die ≥10 vergeleken met <1,5 porties per week tomatenproducten consumeerden, hadden significante maar klinisch bescheiden verbeteringen in totaal cholesterol (TC) (5,38 vs. 5,51 mmol/L; P = 0,029), de TC:HDL cholesterolverhouding (4,08 vs. 4,22; P = 0,046), en hemoglobine A1c (5,02 vs. 5,13%; P<0,001) in multivariabele modellen. Rekening houdend met klinische grenswaarden, waren vrouwen die ≥10 vergeleken met <1,5 porties per week consumeerden 31% (95% BI = 6%, 50%), 40% (95% BI = 13%, 59%), en 66% (95% BI = 20%, 86%) minder waarschijnlijk om verhoogd TC (≥6,21 mmol/L), LDL cholesterol (≥4,14 mmol/L), en hemoglobine A1c (≥6%) te hebben, respectievelijk.

Concluderend hadden vrouwen die ≥10 vergeleken met <1,5 porties per week tomatenproducten consumeerden klinisch bescheiden maar significante verbeteringen in TC, de TC:HDL cholesterolverhouding, en hemoglobine A1c, maar niet in andere coronaire biomarkers.

Tomatensap verlaagt LDL-cholesterolwaarden en verhoogt de weerstand van LDL tegen oxidatie.

De totale cholesterolconcentratie werd met 5,9 (sd 10) % verlaagd (P = 0,002) en de LDL-cholesterolconcentratie met 12,9 (sd 17,0) % (P = 0,0002) bij het hoge tomatendieet vergeleken met het lage tomatendieet.

Concluderend had een hoge inname van tomatenproducten atheroprotectieve effecten, het verlaagde significant de LDL-cholesterolwaarden en verhoogde de weerstand van LDL tegen oxidatie bij gezonde normocholesterolemische volwassenen.

Totaal, LDL en HDL cholesterol waren significant lager in de interventiegroep na inname van tomatensap.


Zijn er transposon-vrije gebieden in zoogdiergenomen?

Answer: Ja. Ondanks de aanwezigheid van meer dan 3 miljoen transposons die gemiddeld ongeveer 500 bp van elkaar verwijderd zijn, bevatten het menselijke en muizen-genoom elk bijna 1000 transposon-vrije gebieden (TFR's) van meer dan 10 kb lang. Het merendeel van de menselijke TFR's correleert met orthologe TFR's in de muis, ondanks het feit dat de meeste transposons lijnspecifiek zijn. Veel menselijke TFR's overlappen ook met orthologe TFR's in het buideldier de opossum, wat aangeeft dat deze gebieden gedurende lange evolutionaire periodes resistent zijn gebleven tegen transposon-insertie. Meer dan 90% van de basen die door TFR's worden bestreken zijn niet-coderend, waarvan een groot deel niet sterk geconserveerd is. De meeste TFR's zijn niet geassocieerd met een ongebruikelijke nucleotide-samenstelling, maar zijn significant geassocieerd met genen die coderende ontwikkelingsregulatoren zijn, wat suggereert dat ze uitgebreide gebieden van regulerende informatie vertegenwoordigen die grotendeels geen inserties kunnen verdragen, een conclusie die moeilijk te rijmen is met de huidige opvattingen over genregulatie.

Transposon-vrije gebieden in zoogdiergenomen.

Ondanks de aanwezigheid van meer dan 3 miljoen transposons die gemiddeld ongeveer 500 bp van elkaar verwijderd zijn, bevatten het menselijke en muizen-genoom elk bijna 1000 transposon-vrije gebieden (TFR's) van meer dan 10 kb lang. Het merendeel van de menselijke TFR's correleert met orthologe TFR's in de muis, ondanks het feit dat de meeste transposons lijnspecifiek zijn. Veel menselijke TFR's overlappen ook met orthologe TFR's in het buideldier de opossum, wat aangeeft dat deze gebieden gedurende lange evolutionaire periodes resistent zijn gebleven tegen transposon-insertie. Meer dan 90% van de basen die door TFR's worden bestreken zijn niet-coderend, waarvan een groot deel niet sterk geconserveerd is. De meeste TFR's zijn niet geassocieerd met een ongebruikelijke nucleotide-samenstelling, maar zijn significant geassocieerd met genen die coderende ontwikkelingsregulatoren zijn, wat suggereert dat ze uitgebreide gebieden van regulerende informatie vertegenwoordigen die grotendeels geen inserties kunnen verdragen, een conclusie die moeilijk te rijmen is met de huidige opvattingen over genregulatie.

Alle drie de elementen inserteren slechts zelden binnen veel Polycomb-gereguleerde gebieden, een eigenschap die kan bijdragen aan het ontstaan van "transposon-vrije gebieden" (TFR's) in metazoaire genomen.

RESULTATEN: Hier rapporteren we dat transposon-vrije gebieden (TFR's) prominente genomische kenmerken zijn van amfibieën- en vislijnen, en dat veel daarvan behouden zijn gebleven gedurende de evolutie van gewervelden, hoewel de meeste transposon-afgeleide sequenties deze lijnen zijn binnengekomen na hun divergentie.


Worden boodschapper-RNA-moleculen epigenetisch gemethyleerd?

Answer: Ja, methyltranscriptoom is een spannend nieuw gebied dat de mechanismen en functies van methylering in transcripties bestudeert.

De meest voorkomende post-transcriptionele modificatie van mRNA is N(6)-methyladenosine (m(6)A), die brede rollen speelt in RNA-biologie.

N(6)-methyladenosine (m6A) is de meest voorkomende gemodificeerde base in eukaryotisch mRNA en is in verband gebracht met diverse effecten op het lot van mRNA.

Recentelijk zijn methyleringspatronen ook aangetoond in mRNA. Verrassend genoeg blijken de twee meest bestudeerde methyleringstoestanden in mRNA (m6A en m5C) verrijkt te zijn in 3'-UTR's (niet-vertalende regio's), de doelplaats voor de meerderheid van de miRNA's.

MeT-DB: een database van transcriptome-methylering in zoogdiercellen

Methyltranscriptoom is een spannend nieuw gebied dat de mechanismen en functies van methylering in transcripties bestudeert. De MethylTranscriptome DataBase (MeT-DB, http://compgenomics.utsa.edu/methylation/) is de eerste uitgebreide bron voor N6-methyladenosine (m(6)A) in het transcriptome van zoogdieren.

Zoogdier boodschapper-RNA (mRNA) en lange niet-coderende RNA (lncRNA) bevatten tienduizenden posttranscriptionele chemische modificaties. Onder deze is de N(6)-methyladenosine (m(6)A) modificatie de meest voorkomende en kan worden verwijderd door specifieke zoogdier-enzymen.

Recente ontdekkingen van omkeerbare N(6)-methyladenosine (m(6)A) methylering op boodschapper-RNA (mRNA) en het in kaart brengen van m(6)A-methylomen in zoogdieren en gist hebben potentiële regulerende functies van deze RNA-modificatie onthuld.

Er zijn verschillende geïdentificeerde methyleringsmodificaties in eukaryotisch boodschapper-RNA (mRNA), zoals N(7)-methylguanosine (m(7)G) aan de kap, N(6)-methyl-2'-O-methyladenosine (m(6)Am), 2'-O-methylering (Nm) binnen de kap en de interne posities, en interne N(6)-methyladenosine (m(6)A) en 5-methylcytosine (m(5)C).


Welke genen worden vaker getroffen door somatische mutaties bij Chronische Lymfatische Leukemie

Answer: TP53, ATM, NOTCH1, XPO1, MYD88, KLHL6, SF3B1, ZMYM3, MAPK1, FBXW7 en DDX3X

Van deze genen is SF3B1, dat een subeenheid codeert van het spliceosomale U2 kleine nucleaire ribonucleoproteïne (snRNP), somatisch gemuteerd bij 9,7% van de getroffen individuen.

Verdere analyse van deze mutaties bij 363 patiënten met CLL identificeerde vier genen die herhaaldelijk gemuteerd zijn: notch 1 (NOTCH1), exportine 1 (XPO1), myeloïde differentiatie primaire respons gen 88 (MYD88) en kelch-like 6 (KLHL6).

Negen genen die met significante frequenties gemuteerd zijn, werden geïdentificeerd, waaronder vier met gevestigde rollen in chronische lymfatische leukemie (TP53 bij 15% van de patiënten, ATM bij 9%, MYD88 bij 10%, en NOTCH1 bij 4%) en vijf met niet-gevestigde rollen (SF3B1, ZMYM3, MAPK1, FBXW7, en DDX3X). SF3B1, dat functioneert in de katalytische kern van het spliceosoom, was het op één na meest frequent gemuteerde gen (met mutaties bij 15% van de patiënten).


Hoe effectief is de behandeling met dendritische cellen bij kanker?

Answer: Een andere benadering van kankertherapie maakt gebruik van de normale rol van de dendritische cel als immuineducator. Dendritische cellen pakken antigenen van virussen, bacteriën of andere organismen op en tonen deze aan T-cellen om hun hulp in te roepen bij een initiële T-cel immuunrespons. Dit werkt goed tegen vreemde cellen die het lichaam binnendringen, maar kankercellen ontwijken vaak het zelf/niet-zelf detectiesysteem. Door dendritische cellen te modificeren, kunnen onderzoekers een speciaal soort auto-immuunrespons opwekken die een T-celaanval op de kankercellen omvat. Omdat een kankantigeen alleen niet genoeg is om de immuuntroepen te mobiliseren, fusioneert men eerst een cytokine met een tumoraantigeen in de hoop dat dit een sterk antigenisch signaal zal afgeven. Vervolgens kweken ze de dendritische cellen van een patiënt in een incubator en laten ze deze gefuseerde cytokine-tumoraantigeen opnemen. Dit stelt de dendritische cellen in staat te rijpen en uiteindelijk dezelfde tumoraantigenen te tonen als die op de kankercellen van de patiënt voorkomen. Wanneer deze speciale rijpe dendritische cellen terug aan de patiënt worden gegeven, tonen ze hun nieuw verworven tumoraantigenen aan het immuunsysteem van de patiënt, en die T-cellen die kunnen reageren, ondernemen een aanval op de kankercellen van de patiënt.

Het BAFF-systeem speelt een sleutelrol in de ontwikkeling van auto-immuniteit, vooral bij systemische lupus erythematosus (SLE). Dit leidt vaak tot de aanname dat BAFF vooral een B-celfactor is met een specifieke rol in auto-immuniteit. De focus op BAFF en auto-immuniteit, gedreven door farmaceutische successen met de recente goedkeuring van een nieuwe gerichte therapie Belimumab, heeft andere potentiële rollen van BAFF naar de achtergrond verdrongen. BAFF is verre van SLE-specifiek en heeft een veel bredere relevantie bij infectie, kanker en allergie.

Het uitschakelen van suppressor of cytokine signalling 1 (Socs1) of het stabiel tot expressie brengen van transgene eiwitten Ags in antigeen presenterende dendritische cellen (DC's) versterkt sterk de antigeenspecifieke antitumorimmuniteit. Of de sterke en langdurige T-celresponsen die door de gemodificeerde DC's worden geïnduceerd het immunosuppressieve tumor micro-omgeving kunnen moduleren, is echter nog niet opgehelderd. In deze studie onderzochten we de antitumorimmuniteit van DC's die gemodificeerd zijn door Socs1-shRNA lentivirale transductie gecombineerd met aanhoudende expressie van TRP2 in verschillende tumormodellen. We toonden aan dat de overdracht van Socs1-onderdrukte of tumorantigeen TRP2 persistent expressie DC's, of DC's gemodificeerd door combinatie van Socs1-onderdrukking en aanhoudende TRP2-expressie vóór inoculatie van tumorcellen, de groei van B16-tumorcellen vertraagde, de overleving van muizen verlengde en de verhouding CD8+ T/Treg evenals de CTL-activiteit in tumoren verhoogde.

Om morfometrisch CD1a+ dendritische cellen en DC-SIGN+ dendritische cellen te kwantificeren bij hiv-positieve patiënten met anale plaveiselcelintra-epitheliale neoplasie en om de effecten van hiv-infectie, antiretrovirale therapie en HPV-infectie op epitheliale en subepitheliale dendritische cellen te evalueren.

Onze gegevens ondersteunen een versterking van de synergetische werking veroorzaakt door hiv-hpv co-infectie op het anale epitheel, waardoor de dendritische cellen verzwakt worden in hun hoofdrol bij immuurbewaking. Met name bij patiënten met ernstige anale intra-epitheliale neoplasie werd de dichtheid van CD1a+ epitheliale dendritische cellen beïnvloed door de virale lading van hiv-1. Onze studie beschrijft voor het eerst de dichtheid van subepitheliale DC-SIGN+ dendritische cellen bij patiënten met ernstige anale intra-epitheliale neoplasie en wijst op de mogelijkheid dat een specifieke therapie voor hiv

overdracht van CD40-ligand (CD40L) veelbelovend is als nieuwe therapie voor lymfoïde maligniteiten en een aantal solide carcinomen vanwege de meervoudige antitumoractiviteiten. Echter, membraangebonden CD40L kan worden gekliefd tot een oplosbare vorm, sCD40L, die bijdraagt aan systemische inflammatoire en cardiovasculaire ziekten en overlevingssignalen induceert in afwezigheid van blokkade van eiwitsynthese, wat wijst op een schadelijk neveneffect van CD40L-gen therapie. We genereerden een plasmide die een niet-kliefbaar menselijk CD40L-mutant codeert (pcDNA3.1+-CD40L-M) om de directe antiproliferatieve en pro-apoptotische effecten in de CD40-positieve longadenocarcinoomcelijn A549 te bepalen, om activatie van onrijpe dendritische cellen (DC's) door co-cultivatie met de getransfecteerde A549-cellen te verifiëren en om de lagere expressie van sCD40L ten opzichte van die van wild-type CD40L (CD40L-WT) transfectanten in celvrije supernatanten te evalueren. Deze studies suggereren dat genoverdracht van de membraanstabiele CD40L-mutant in CD40-positieve cellen een efficiënte en veilige methode kan bieden om niet-kleincellige longkanker te behandelen.

(AITL) is een zeldzame en agressieve neoplasie die klinisch wordt gekenmerkt door plotselinge aanvang van constitutionele symptomen, lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, frequente auto-immuunfenomenen, met name hemolytische anemie en trombocytopenie, en polyclonale hypergammaglobulinemie. Het histologische beeld van de lymfeklier is ook kenmerkend, bestaande uit een polymorfe infiltratie, een sterke proliferatie van hoge endotheelvenulen en een dicht netwerk van dendritische cellen. De neoplastische CD4+ T-cellen vormen een minderheid van de lymfekliercelpopulatie; de detectie wordt vergemakkelijkt door de aberrante expressie van CD10. Bij bijna alle gevallen is er een EBV-geïnfecteerde B-celpopulatie aanwezig. Patiënten met AITL hebben een slechte prognose met conventionele behandeling, met een mediane overleving van minder dan 3 jaar. Patiënten die een goede klinische respons bereiken, lijken te profiteren van consolidatie met hoge-dosistherapie en autologe stamceltransplantatie. Constitutionele symptomen en auto-immuunfenomenen, en soms ook de neoplastische massa's, kunnen reageren op immunosuppressieve of immunomodulerende middelen zoals thalidomide.

Survivine-expressie is een slechte prognostische marker in een aantal kankers. Klinische onderzoeken zijn momenteel gaande met anti-sense oligonucleotiden tegen Survivine, immunotherapie met Survivine-geprimede dendritische cellen en peptidemimetica die de interactie van Survivine met Hsp90 blokkeren, wat leidt tot verlies van Survivine-eiwitstabiliteit. Aanvullende benaderingen met ribozymen tegen Survivine-mRNA of dominant-negatieve cDNA om Survivine-functie te blokkeren, bevinden zich in preklinische stadia. Zoals veel genen wordt Survivine alternatieve gespliced en een aantal nieuwe splice-varianten zijn recentelijk geïdentificeerd. De expressie van sommige van deze splice-varianten correleert met verlies van steroïde receptoren evenals de tumorsuppressor p53 in sommige kankers, wat suggereert dat, net als wild-type Survivine, ten minste sommige van deze splice-varianten ook prognostische relevantie kunnen hebben. Deze review zal zich richten op het huidige begrip van de functie van Survivine-splice-varianten en hun expressie en subcellulaire lokalisatie in normale en neoplastische weefsels, evenals een kritische evaluatie van de potentiële toxiciteit van Survivine-gerichte therapieën en hun voorspelde effect op de alternatieve gesplicede Survivine-isoformen.

Immunotherapie met ex vivo gegenereerde en tumorantigeen-beladen dendritische cellen is succesvol geïntroduceerd in klinische vaccinatieprotocollen en is haalbaar en effectief gebleken bij sommige patiënten. Een beter begrip van hoe dendritische cellen erin slagen immuniteit te induceren en te moduleren is noodzakelijk om dendritische cellen optimaal te benutten in antikanker vaccinaties. De auteurs zullen nieuwe inzichten bespreken in antigenbelading, activatie en migratie van dendritische cellen en hun impact op de toepassing van ex vivo gegenereerde dendritische celvaccins. Daarnaast zullen nieuwe methoden om dendritische cellen in kanker vaccinaties te benutten door belading en activatie van dendritische cellen direct in situ en mogelijke obstakels die overwonnen moeten worden om langdurige immuniteit in therapeutische settings te induceren, worden besproken.


Wat is de overervingswijze van nemaline myopathie?

Answer: Nemaline myopathie heeft een autosomaal dominante of recessieve overervingswijze.

De resultaten geven aan dat mutaties in TPM2 nemaline myopathie kunnen veroorzaken evenals cap disease met een dominante overervingswijze.

Autosomaal recessieve overerving is bevestigd of leek waarschijnlijk in alle nebulinegevallen.

De meeste gevallen waren sporadisch, maar daarnaast waren er gevallen van zowel autosomaal dominante als autosomaal recessieve overerving, terwijl twee families mozaïcisme vertoonden voor dominante mutaties.

Het vinden van de veroorzakende mutatie(s) bepaalt de overervingswijze.

We concluderen dat bij de Finse CNM-patiënten de overervingswijze recessief lijkt te zijn. Afgezien van enkele gevallen van dominante overerving lijken de meeste gepubliceerde gevallen ook compatibel met recessieve overerving.


Met welk syndroom wordt NHE6 geassocieerd?

Answer: Mutaties in het solutetransporteurfamilie 9, subfamilie A lid 6 (SLC9A6) gen, dat de endosomale Na+/H+ exchanger 6 (NHE6) codeert, worden geassocieerd met het Christianson-syndroom, een syndromale vorm van X-gebonden verstandelijke beperking gekenmerkt door microcefalie, ernstige globale ontwikkelingsachterstand, autistisch gedrag, vroege epileptische aanvallen en ataxie.

Mutaties in het solutetransporteurfamilie 9, subfamilie A lid 6 (SLC9A6) gen, dat de endosomale Na+/H+ exchanger 6 (NHE6) codeert, worden geassocieerd met het Christianson-syndroom, een syndromale vorm van X-gebonden verstandelijke beperking gekenmerkt door microcefalie, ernstige globale ontwikkelingsachterstand, autistisch gedrag, vroege epileptische aanvallen en ataxie.

Genetische en fenotypische diversiteit van NHE6-mutaties bij het Christianson-syndroom.

Christianson-syndroom eiwit NHE6 moduleert TrkB endosomale signalering die nodig is voor de ontwikkeling van neuronale circuits.

Een nieuwe mutatie in de endosomale Na+/H+ exchanger NHE6 (SLC9A6) veroorzaakt het Christianson-syndroom met elektrische status epilepticus tijdens de langzame-golfslaap (ESES).

DOELSTELLING: Onlangs is vastgesteld dat het Christianson-syndroom (CS) wordt veroorzaakt door mutaties in de X-gebonden Na(+)/H(+) exchanger 6 (NHE6).


Wat is bekend over de vergoeding van Viagra

Answer: De dekking van Viagra/Sildenafil voor erectiestoornissen door ziektekostenverzekeringen is een controversieel onderwerp in ontwikkelde landen. Er zijn gegevens over de beperkingen (6 per maand) en eigen bijdragen (26,6%) door patiënten in de VS. De kosten voor Viagra/Sildenafil voor PAH (pulmonale arteriële hypertensie) lijken te worden gedekt door ziektekostenverzekeringen in de VS.

Behandeling met sildenafil was minder kostbaar en resulteerde in een grotere toename van kwaliteit-gecorrigeerde levensjaren (QALY's) vergeleken met andere behandelingen.

Op basis van dit model is sildenafil een kosteneffectieve behandeling voor PAH met een lage prijs en een netto toename in QALY's.

Vier behandelstrategieën, Viagra, Rivastigmine, statines en longtransplantaties, worden geanalyseerd met betrekking tot de vraag of kosteneffectiviteit, behoefte, of beide een rol lijken te hebben gespeeld in de beslissingen.

Het lijkt erop dat beslissingen vrijwel uitsluitend worden genomen met verwijzing naar het principe van behoefte.

worden beslissingen over prioriteitsstelling bijna uitsluitend gebaseerd op het principe van behoefte. Dit impliceert dat het principe van kosteneffectiviteit zeer weinig ruimte krijgt, wat een probleem is omdat dit een duidelijke kans op inefficiënt gebruik van middelen betekent.

De casus van Viagra, concludeert het, biedt twee algemene lessen: ten eerste, sta uitzonderingen toe op totale verbodsbepalingen voor vergoeding; ten tweede, betrek de medische professie bij het besluitvormingsproces.

Dit artikel analyseert de rationeringsstrategieën die zijn aangenomen in vier landen (Verenigde Staten, Groot-Brittannië, Duitsland en Zweden),

de vraag of wettelijke sociale ziektekostenverzekeringen verplicht zijn de kosten voor de behandeling van erectiestoornissen te vergoeden.

De dekking van sildenafil door ziektekostenverzekeringen is een controversieel onderwerp.

De dekking van Viagra en Zyban was voornamelijk beperkt door algemene uitsluiting of door beperkingen in hoeveelheid of gebruiksduur. Waardebeoordelingen, in plaats van kosten, lijken een centrale, hoewel grotendeels onuitgesproken, rol te spelen in deze dekkingsbeslissingen.

Beschikbaarheid van weesgeneesmiddelen en de toegang van patiënten daartoe in 11 farmaceutische markten: Australië, Canada, Engeland, Frankrijk, Duitsland, Hongarije, Nederland, Polen, Slowakije, Zwitserland en de VS.

Hoewel de huidige studie enige variaties tussen landen liet zien in geselecteerde indicatoren van beschikbaarheid en toegang tot weesgeneesmiddelen, waren vrijwel alle geneesmiddelen in kwestie beschikbaar en toegankelijk in onze steekproef. Echter, substantiële eigen bijdragen in de VS en Canada vormen belangrijke barrières voor patiëntentoegang, vooral bij dure behandelingen zoals die in deze studie geanalyseerd.

Volwassenen met bewijs van PAH van 1 januari 2004 (commercieel en Medicaid) of 1 juli 2006 (Medicare Advantage) tot 30 juni 2008 werden geïdentificeerd.

De meeste patiënten (94%) startten behandeling met monotherapie (meestal sildenafil of bosentan).

Gemiddelde PAH-gerelateerde zorgkosten waren $6617 per patiënt per maand, wat 71% van alle kosten omvatte.

Retrospectieve analyse van declaratiedatabases van 706 patiënten met PAH ingeschreven bij een grote, geografisch diverse Amerikaanse managed-care organisatie.

Van de orale middelen die op het moment van deze studie waren goedgekeurd voor de behandeling van PAH, werd sildenafil het meest voorgeschreven als initiële therapie en was ook geassocieerd met de laagste kosten, grotendeels door aanzienlijk lagere apotheekkosten. Deze studie wordt gekenmerkt door beperkingen die inherent zijn aan analyses van declaratiedatabases.

Erectiestoornissen (ED) treffen ongeveer 30 miljoen mannen in de Verenigde Staten. De doelstellingen van deze studie waren (1) het beoordelen van de kosten en het gebruik van sildenafilcitraat (Viagra), een oraal therapeutisch middel voor ED, in een grote managed care organisatie (MCO) met een hoeveelheidslimiet van 6 eenheden per 30 dagen en

De totale toegestane kosten voor sildenafil apotheekclaims in 2001 waren 3,56 miljoen Amerikaanse dollars, waarvan patiënten gemiddeld 26,6% als eigen bijdrage betaalden, en de netto MCO-kosten per lid per maand (PMPM) waren 0,18 Amerikaanse dollars. In totaal overschreden 1.681 patiënten (8,3%) hun hoeveelheidslimieten voor sildenafiltabletten in 2001, waarvan 1.362 (81,0%) contant betaalden en 319 (19,0%, of 1,6% van alle sildenafilgebruikers) bezwaar maakten en goedkeuring kregen van de MCO voor extra sildenafiltabletten boven de limiet van 6 tabletten per maand.

Een hoeveelheidslimiet van 6 tabletten sildenafil per periode van 30 dagen was geassocieerd met een medicijnkost voor gebruikers en de MCO van 0,25 Amerikaanse dollars PMPM. Sildenafilgebruikers betaalden gemiddeld 26,6% eigen bijdrage, wat resulteerde in een netto medicijnkost van 0,18 Amerikaanse dollars PMPM voor de MCO.

Managed care bedrijven worden verwacht de uit de hand lopende apotheekkosten voor sildenafil tegen te gaan door het uit te sluiten van dekking, aanzienlijke beperkingen op te leggen of hogere eigen bijdragen te eisen.


Waarom wordt lock mass gebruikt bij Orbitrap-metingen?

Answer: De lock mass is een verbinding met een bekende massa en wordt gebruikt om afwijkingen in de instrumentkalibratie te compenseren.

Benzyldimethylfenylammonium werd gebruikt als interne lock mass.

Om afwijkingen in de instrumentkalibratie te compenseren, wordt vaak een verbinding met een bekende massa gebruikt. Deze 'lock mass' biedt een interne massastandaard in elk spectrum.

Het gebruik van massakalibratoren (lock masses) om de systematische fout van massa-tot-ladingmetingen te verminderen is ook gerapporteerd en in sommige gevallen opgenomen in de instrumentbesturingssoftware door de instrumentfabrikanten.

We bereikten absolute massa-nauwkeurigheden voor intacte eiwitten tussen 0,92 en 2,8 ppm met behulp van de "lock mass" bedieningsmodus.

Realtime herkalibratie op de "lock mass" door correcties van massaverschuiving verwijdert massafouten die samenhangen met de kalibratie van de massaschaal.


Voor welk virus is Cidofovir (Vistide) geïndiceerd?

Answer: Cidofovir wordt vaak gebruikt bij de behandeling van cytomegalovirus (CMV) infectie en ziekte.

Momenteel zijn er vier antivirale middelen beschikbaar die actief zijn tegen CMV: ganciclovir, valganciclovir, foscarnet en cidofovir.

Op dit moment worden de antivirale geneesmiddelen ganciclovir, foscarnet en cidofovir vaak gebruikt bij de behandeling van CMV-infectie en -ziekte.

Cidofovir kan worden beschouwd als tweedelijns therapie bij patiënten met CMV-ziekte die niet reageren op eerdere antivirale therapie.

Aanvullende geneesmiddelen zoals lobucavir en cidofovir zijn gebruikt voor specifieke indicaties.


Zijn gnotobiotische diermodellen gebruikt voor de studie van darmziekten?

Answer: Ja, gnotobiotische dieren (bijv. muizen) zijn gebruikt voor de studie van darmziekten (bijv. inflammatoire darmziekte).

Gastheer genexpressie in de dikke darm van gnotobiotische interleukine-2-deficiënte muizen gekoloniseerd met commensale colitogene of niet-colitogene bacteriestammen: gemeenschappelijke patronen en bacteriestam-specifieke signaturen.

Specifiek pathogenvrije (SPF), maar niet kiemvrije (GF), interleukine (IL)-2-deficiënte (IL-2-/-) muizen ontwikkelen inflammatoire darmziekte (IBD) op een leeftijd van 10 tot 15 weken. Gnotobiotische IL-2-/- muizen die monokoloniseerd zijn met E. coli mpk ontwikkelen IBD op een leeftijd van 25 tot 33 weken, maar niet met B. vulgatus mpk, E. coli Nissle 1917, of muizen die gekoloniseerd zijn met zowel E. coli mpk als B. vulgatus.

Lactobacillus reuteri bevordert Helicobacter hepaticus-geassocieerde typhlocolitis bij gnotobiotische B6.129P2-IL-10(tm1Cgn) (IL-10(-/-)) muizen.

Om inflammatoire darmziekte te modelleren, hebben we infectie met Helicobacter hepaticus 3B1 (ATCC 51449) en een potentiële probiotica Lactobacillus reuteri (ATCC PTA-6475) beoordeeld in gnotobiotische B6.129P2-IL-10(tm1Cgn) (IL-10(-/-)) muizen. Er ontwikkelde zich geen typhlocolitis in kiemvrije controles (n=21) of in L. reuteri (n=8) of H. hepaticus (n=18) mono-geassocieerde muizen gedurende 20 weken na infectie. Als positieve controles ontwikkelden drie specifiek pathogenvrije IL-10(-/-) muizen die met H. hepaticus werden gedoseerd ernstige typhlocolitis binnen 11 weken.

Deze gegevens ondersteunen dat de ontwikkeling van typhlocolitis bij H. hepaticus-geïnfecteerde IL-10(-/-) muizen co-kolonisatie met andere microbiota vereiste en in deze studie alleen L. reuteri.

Wanneer overgebracht naar gnotobiotische muizen, veroorzaakten darmmicrobiomen van muizen met actieve ziekte versus behandeling-geïnduceerde remissie verschillende graden van colitis.

De rol van darmmicrobiota (commensale bacteriën) en de mucosale barrière in de pathogenese van inflammatoire en auto-immuunziekten en kanker: bijdrage van kiemvrije en gnotobiotische diermodellen van menselijke ziekten.

De immunomodulerende effecten van microbiota en probiotica voor inflammatoire darmziekten en de rol van bacteriën in hun etiologieën worden bestudeerd in gnotobiotische systemen.

Gnotobiotische biggen kunnen worden gebruikt als een geschikt diermodel om colitis veroorzaakt door C. jejuni te bestuderen.

We onderzochten de veranderingen in renale expressie van Kl als gevolg van colitis. METHODEN: We bestudeerden 3 muismodellen van IBD: colitis geïnduceerd door trinitrobenzeensulfonzuur, colitis geïnduceerd door microflora (in gnotobiotische interleukine-10(-/-)) en colitis geïnduceerd door adoptieve overdracht van CD4(+)CD45RB(high) T-cellen.

METHODEN: We bestudeerden 3 muismodellen van IBD: colitis geïnduceerd door trinitrobenzeensulfonzuur, colitis geïnduceerd door microflora (in gnotobiotische interleukine-10(-/-)) en colitis geïnduceerd door adoptieve overdracht van CD4(+)CD45RB(high) T-cellen.|


Chromosomen die in de literatuur in verband zijn gebracht met het Arnold Chiari-syndroom.

Answer: Chromosomen 1, 3, 5, 6, 8, 9, 12, 13, 15, 16, 18, 22, X en Y zijn gerapporteerd in associatie met het Arnold Chiari-syndroom in genetische koppelingsstudies en individuele casusrapporten.

In overeenstemming met een genetische hypothese voor CMI werd vastgesteld dat veel van de PF-morfologie erfelijk is en werden meerdere genomische regio's sterk geïmpliceerd vanuit OSA, waaronder regio's op chromosomen 1 (LOD = 3,07, p = 3 × 10(-3)) en 22 (LOD = 3,45, p = 6 × 10(-5)) met verschillende kandidaten die nader onderzoek rechtvaardigen.

Bovendien rapporteren wij het eerste geval van gedocumenteerde Arnold-Chiari malformatie type I en verhoogde factor XIII-activiteit geassocieerd met 6p trisomie.

Van bijzonder belang waren twee regio's (Chr8, Max LOD = 3,04; Chr12, Max LOD = 2,09) geïdentificeerd binnen de subset van "CTD-negatieve" families, die beide groeidifferentiatiefactoren (GDF6, GDF3) bevatten die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het Klippel-Feil syndroom (KFS).

Bovendien toonde de uitgevoerde DNA-analyse een interstitiële duplicatie op chromosoom 5 (5q35.1).

CGH-microarray toonde een microdeletie van ongeveer 520,7 kb op 16p13.3 met betrokkenheid van de CREBBP-, ADCY9- en SRL-genen.

Pentasomie 49,XXXXY geassocieerd met een Chiari type 1 malformatie en cervicale syrinx.

Een 13-jarige met pentasomie 49,XXXXY en een Chiari type 1 malformatie met een geassocieerde cervicale syrinx wordt gepresenteerd.

Fenotypische definitie van Chiari type I malformatie gekoppeld aan een high-density SNP-genoomscreening toont significant bewijs voor koppeling aan regio's op chromosomen 9 en 15.

Twee-punts LOD-scores op chromosoom 15 bereikten 3,3 en multipuntscores in dit gebied identificeerden een regio van 13 cM met LOD-scores boven 1 (15q21.1-22.3).

Multipunts LOD-scores op chromosoom 9 maximaliseerden bij 3,05, waarbij een regio van 40 cM werd geïdentificeerd met LOD-scores boven 1 (9q21.33-33.1) en een kleinere regio met multipunts LOD-scores boven 2 die slechts 8,5 cM was.

Daarnaast had dit kind een Arnold-Chiari type I malformatie die chirurgische decompressie vereiste. FISH-studies met BAC-clonen die de regio 5q15 tot 5q22 besloegen, toonden aan dat deze allemaal aanwezig waren op beide homologen.

De karyotype toonde 46, XY, del(1)(q23q31.2).

Karyotype-analyse toonde inversie van het Y-chromosoom.

De klinische kenmerken en morfologische bevindingen bij 31 Japanse zuigelingen met trisomie 18 worden gepresenteerd. De meerderheid was klein voor de leeftijd. Er was geen geslachtsvoorkeur in onze serie, in tegenstelling tot man:vrouw-verhoudingen van 1:3 gerapporteerd in de literatuur. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was hoger bij vrouwen dan bij mannen. Cardiovasculaire anomalieën waren consequent aanwezig; ventrikelseptumdefect en open ductus arteriosus waren de meest voorkomende malformaties. Diverse andere interne malformaties, waaronder de Arnold-Chiari malformatie, werden waargenomen.

Een ongebruikelijke heterotopie van gestreept skeletspierweefsel en gliaal weefsel trad op in de pontiene meningen van een doodgeboren mannetje met kenmerken van trisomie 13 en een Arnold-Chiari malformatie.

Type II Arnold-Chiari malformatie met normale wervelkolom bij trisomie 18.

Verschillende anomalieën van het centrale zenuwstelsel worden waargenomen bij trisomie 18. De huidige casus beschrijft een zuigeling met een type II Arnold-Chiari malformatie zonder spina bifida. Eén eerder geval van een Arnold-Chiari malformatie werd gerapporteerd bij trisomie 18, maar die zuigeling had ook een lumbale meningomyelocele.

Recent werd een kind gerapporteerd met een 3p13-14.1 deletie van vier genen, waaronder FOXP1, en een constellatie van tekorten waaronder spraakvertraging. In deze studie rapporteren wij het geval van een patiënt met een enkele deletie van FOXP1. Deze patiënt presenteerde zich met spraak- en motorische ontwikkelingsachterstanden, een Chiari I malformatie en epileptiforme ontladingen.