Is Solanezumab effectief voor de ziekte van Alzheimer?

Answer: Nee. Solanezumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat amyloïde bindt, slaagde er niet in om de cognitie of functionele capaciteit te verbeteren bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Een analyse van openbaar beschikbare gegevens uit de fase II-studies voor bapineuzumab en solanezumab geeft aan dat geen van beide verbindingen overtuigend bewijs leverde van geneesmiddelachtig gedrag dat hun voortgang naar cruciale onderzoeken zou rechtvaardigen.

Opmerkelijk is dat een recente studie van solanezumab, een amyloïde β monoklonaal antilichaam, hoop biedt voor het verdere therapeutische potentieel van immunotherapie, niet alleen bij de ziekte van Alzheimer, maar ook bij andere neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson.

Eli Lilly kondigde bijvoorbeeld een belangrijke wijziging aan in haar nauwlettend gevolgde klinische proef voor het Alzheimer-medicijn solanezumab, dat er niet in slaagde statistische significantie te bereiken.

Behandelde gebieden: Deze tegenstrijdigheid bracht ons ertoe alle studie-fasen van intraveneuze immunoglobuline (IVIG), bapineuzumab, solanezumab, avagacestat en dimebolin te herzien om meer licht te werpen op deze recente mislukkingen.

De resultaten van fase III klinische onderzoeken bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD) met twee monoklonale antilichamen bapineuzumab en solanezumab en intraveneuze immunoglobuline waren teleurstellend. Een vervolgonderzoek van samengevoegde gegevens uit beide fase III-studies met solanezumab toonde een vermindering van cognitieve achteruitgang bij patiënten met milde AD.

Secundaire analyses van EXPEDITION-studies suggereerden een kleiner functioneel effect van solanezumab ten opzichte van cognitie. Een toenemend effect van solanezumab over 18 maanden werd aangetoond voor cognitie en functie.

RESULTATEN: In de milde AD-populatie werd minder cognitieve en functionele achteruitgang waargenomen met solanezumab (n = 659) versus placebo (n = 663), gemeten met de Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive subscale, Mini-Mental State Examination en Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living functionele schaal Instrumentele ADL's.

De veelbelovende resultaten behaald met aducanumab en solanezumab tegen de ziekte van Alzheimer (AD) versterken de vaccinatiebenadering om AD te voorkomen, ondanks de vele klinische tegenslagen.

CONCLUSIES: Solanezumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat amyloïde bindt, slaagde er niet in om cognitie of functionele capaciteit te verbeteren.


Worden organismen van het geslacht Morexella geassocieerd met sepsis?

Answer: Moraxella-soorten kunnen neonatale sepsis veroorzaken

Van de 130 cultuurbewezen gevallen van neonatale sepsis werden gramnegatieve bacteriën gevonden in 71 (54,6%) gevallen en grampositieve bacteriën in 59 (45,4%) gevallen. Staphylococcus aureus was de meest voorkomende bacterie, gevonden in 35 (26,9%) gevallen, gevolgd door Escherichia coli in 30 (23,1%) gevallen. Acinetobacter-soorten, Staphylococcus epidermidis, Klebsiella, Streptokokken, Enterobacter cloacae en Morexella-soorten werden respectievelijk gevonden in 17 (13,1%), 17 (13,1%), 13 (10%), 7 (5,4%), 6 (4,6%) en 5 (3,8%) gevallen.


Zijn er zoogdierpromotoren met functies als distale enhancer?

Answer: Ja. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat sommige promotoren enhancerfuncties kunnen hebben. Door gebruik te maken van een high-throughput enhancer reporter assay, hebben wetenschappers een reeks zoogdierpromotoren ontdekt die enhanceractiviteit vertonen. Deze promotoren hebben onderscheidende genomische en epigenomische kenmerken en interageren vaak met andere genpromotoren. Uitgebreide CRISPR-Cas9 genomische manipulatie toonde de betrokkenheid van deze promotoren aan bij de cis-regulatie van de expressie van distale genen op hun natuurlijke loci.

Genoomwijde karakterisering van zoogdierpromotoren met distale enhancerfuncties.

Genexpressie bij zoogdieren wordt nauwkeurig gereguleerd door de combinatie van promotoren en gen-distale regulerende regio's, bekend als enhancers. Verschillende studies hebben gesuggereerd dat sommige promotoren enhancerfuncties kunnen hebben. Echter, de omvang van dit type promotoren en of ze daadwerkelijk functioneren om de expressie van distale genen te reguleren, is onduidelijk gebleven. Hier, door gebruik te maken van een high-throughput enhancer reporter assay, onthullen we een reeks zoogdierpromotoren die enhanceractiviteit vertonen. Deze promotoren hebben onderscheidende genomische en epigenomische kenmerken en interageren vaak met andere genpromotoren. Uitgebreide CRISPR-Cas9 genomische manipulatie toonde de betrokkenheid van deze promotoren aan bij de cis-regulatie van de expressie van distale genen op hun natuurlijke loci. Onze resultaten hebben belangrijke implicaties voor het begrip van complexe genregulatie in normale ontwikkeling en ziekte.

genoomwijde karakterisering van zoogdierpromotoren met distale enhancerfuncties


Welk gen is gemuteerd bij Familiaire Middellandse Zee Koorts?

Answer: Het MEFV-gen dat het pyrine-eiwit codeert, is gemuteerd bij Familiaire Middellandse Zee Koorts (FMF).

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) wordt veroorzaakt door mutaties in het MEFV-gen en het spectrum van mutaties onder Grieks-Cyprioten met FMF-gerelateerde symptomen werd onderzocht

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is het meest voorkomende monogene periodieke koortssyndroom en wordt gekenmerkt door terugkerende koortsepisodes, serositis, artritis, dermale manifestaties en langdurige niercomplicaties. Het MEFV-gen werd in 1997 beschreven als het gen verantwoordelijk voor FMF en wordt autosomaal recessief overgeërfd.

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is een erfelijke autoinflammatoire ziekte die autosomaal recessief wordt overgeërfd en wordt veroorzaakt door mutaties in het MEFV-gen

Het MEditerrane FeVer (MEFV) gen codeert voor het pyrine-eiwit en een gemuteerd pyrine wordt geassocieerd met een verlengde of versterkte ontsteking.

De veroorzakende mutaties voor familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) bevinden zich in het MEFV-gen, dat pyrine codeert.

Familiaire Middellandse Zee Koorts (FMF), gekenmerkt door terugkerend koorts en ontsteking van serieuze membranen, is een autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het Middellandse Zee koorts (MEFV) gen.

patiënten met familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) of interleukine (IL)-1β secretie (1) verhoogd is, (2) correleert met het type MEFV-mutatie en (3) wordt gemedieerd door NLRP3

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is een autosomaal recessief overgeërfd autoinflammatoir syndroom. Patiënten met FMF hebben symptomen zoals terugkerende koorts en buikpijn, soms vergezeld van artralgie. Biopsiemonsters hebben aanzienlijke neutrofiele infiltratie in synovium aangetoond. FMF-patiënten hebben een mutatie in het Middellandse Zee koorts gen, dat pyrine codeert,

Atherosclerose is de belangrijkste pathogenese. Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is een autosomaal recessieve ziekte. Het gen dat FMF veroorzaakt, aangeduid als MEFV, codeert voor een eiwit genaamd pyrine of marenostrin

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is een autosomaal recessieve autoinflammatoire aandoening door MEFV-mutaties en een van de meest voorkomende genetische Middellandse Zee ziekten.

Het doel van deze studie was om de relatie te bepalen tussen klinische bevindingen en de meest voorkomende gemuteerde allelen van het MEFV-gen in een kinderpopulatie en om de gevoeligheid van de 12-mutatie-strip assay test bij familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) te bepalen.

Familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) is terug te voeren op mutaties in het MEFV-gen.

ACHTERGROND Familiaire Middellandse Zee Koorts (FMF), gekenmerkt door terugkerende koorts en ontsteking van serieuze membranen, is een autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het Middellandse Zee koorts (MEFV) gen.

Aan de andere kant komt astma minder vaak voor bij personen met familiaire Middellandse Zee koorts, een autoinflammatoire ziekte die veel voorkomt in de Iraakse Joodse gemeenschap en gekoppeld is aan mutaties in het familiaire Middellandse Zee koorts gen, aangeduid als MEFV.

familiaire Middellandse Zee koorts geassocieerd met MEFV-mutaties in een grote cohorte van Cypriotische patiënten

FMF wordt veroorzaakt door mutaties in het MEFV-gen, dat pyrine codeert.

Het familiaire Middellandse Zee koorts gen, aangeduid als MEFV, is recentelijk gekloond, en ten minste drie missense mutaties (M680I, M694V en V726A) die een groot percentage van patiënten met deze ziekte verklaren, werden geïdentificeerd.

Moleculair genetisch onderzoek van het MEFV-gen, het enige gen dat momenteel bekend is dat geassocieerd is met familiaire Middellandse Zee koorts,

Om 70 individuen die het Middellandse Zee koorts (MEFV) gen dragen te analyseren op de aanwezigheid van definitieve familiaire Middellandse Zee koorts (FMF) en om te beoordelen of zij vatbaar zijn voor klinische en laboratoriumontsteking

Familiaire Middellandse Zee koorts is een recessieve autoinflammatoire ziekte die frequent voorkomt bij Armeniërs, Joden, Arabieren en Turken. Het MEFV-gen is verantwoordelijk voor deze ziekte.

FMF wordt veroorzaakt door mutaties in het Middellandse Zee koorts gen (MEFV),


Welk R/bioconductor-pakket is ontwikkeld om te helpen bij epigenomische analyse?

Answer: DeepBlueR is een pakket dat grootschalige epigenomische analyse in R mogelijk maakt.

DeepBlueR: grootschalige epigenomische analyse in R.

deepbluer grootschalige epigenomische analyse in R


Is autosomaal dominante overerving van Osteogenesis imperfecta veroorzaakt door mutaties in de genen die geassocieerd zijn met de productie van collageen?

Answer: Osteogenesis imperfecta (OI), ook bekend als broze botziekte, is een groep genetische aandoeningen die voornamelijk de botten aantasten. De autosomaal dominante vorm van de ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in de COL1A1- of COL1A2-genen die type I collageen produceren.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een heterogene botziekte die wordt gekenmerkt door terugkerende fracturen. Hoewel de meeste gevallen van OI heterozygote mutaties in COL1A1 of COL1A2 hebben en een autosomaal dominante overerving vertonen,

Osteogenesis imperfecta (OI) is een groep erfelijke aandoeningen die worden gekenmerkt door verminderde botmassa en een verhoogd risico op fracturen. De meerderheid van de OI-gevallen vertoont een autosomaal dominant overervingspatroon en wordt meestal veroorzaakt door mutaties in genen die type I collageen coderen.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een groep erfelijke aandoeningen die worden gekenmerkt door lage botmassa en terugkerende fracturen. De meeste OI-gevallen volgen een autosomaal dominant overervingspatroon en worden toegeschreven aan mutaties in genen die type I collageen coderen (COL1A1/COL1A2).

Osteogenesis imperfecta (OI) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een lage botmineraaldichtheid wat leidt tot fracturen. 85-90% van de patiënten met OI draagt een variant in de type 1 collageen genen, COL1A1 en COL1A2, die een autosomaal dominant overervingspatroon volgen.

Osteogenesis imperfecta (OI) omvat een heterogene groep aandoeningen die worden gekenmerkt door vatbaarheid voor botfracturen, en variëren in ernst van een subtiele toename in fractuurfrequentie tot overlijden in de perinatale periode. De meeste patiënten hebben defecten in de biosynthese van type I collageen met autosomaal dominante overerving, maar er zijn ook veel autosomaal recessieve genen gerapporteerd.

Om mutaties in het COL1A1-gen te onderzoeken en de relatie tussen genotype en klinisch fenotype te analyseren in een familie met osteogenesis imperfecta.

Dominante overerving van osteogenesis imperfecta (OI) wordt veroorzaakt door mutaties in COL1A1 of COL1A2, de genen die type I collageen coderen.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een heterogene groep erfelijke aandoeningen van botvorming, resulterend in lage botmassa en een verhoogde neiging tot fracturen. Het vertoont een breed spectrum aan klinische ernst, variërend van meerdere fracturen in utero en perinataal overlijden tot normale volwassen lengte en lage fractuurincidentie. Extraskeletale kenmerken van OI omvatten blauwe sclera, gehoorverlies, huidhyperlaxiteit, gewrichtshyperextensibiliteit en dentinogenesis imperfecta. De proα1(I)- en proα2(I)-ketens van collageen 1 worden respectievelijk gecodeerd door de COL1A1- en COL1A2-genen; kwantitatieve of kwalitatieve defecten in de synthese van type I collageen manifesteren zich meestal als typen OI of sommige subtypen van EDS. De meerderheid van de patiënten (ongeveer 90%) met een klinische diagnose van OI heeft een mutatie in COL1A1 of COL1A2.

Osteogenesis imperfecta (OI) type I wordt gekenmerkt door botfragiliteit zonder significante misvorming, osteopenie, normale lengte, blauwe sclerae en autosomaal dominante overerving. Dermale fibroblasten van de meeste getroffen individuen produceren ongeveer de helft van de verwachte hoeveelheid type I collageen, wat suggereert dat het OI type I fenotype het resultaat is van verschillende mutaties die de schijnbare expressie van COL1A1 of COL1A2, de genen die de ketens van type I collageen coderen, veranderen.

Autosomaal dominante osteogenesis imperfecta wordt veroorzaakt door mutaties in de COL1A2- en COL1A1-genen van type I collageen.

Osteogenesis imperfecta wordt veroorzaakt door dominante autosomale mutaties in de type I collageen coderende genen (COL1A1 en COL1A2) bij ongeveer 85% van de individuen, wat de hoeveelheid of structuur van collageen beïnvloedt.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een heterogene groep aandoeningen van bindweefsel, voornamelijk veroorzaakt door mutaties in de type I collageen genen (COL1A1 en COL1A2).

Autosomaal dominante osteogenesis imperfecta (OI) wordt veroorzaakt door mutaties in de genen (COL1A1 of COL1A2) die de ketens van type I collageen coderen.

Bij ongeveer 90% van de individuen met osteogenesis imperfecta kunnen mutaties in een van de genen die de pro-alpha1- of pro-alpha2-ketens van type I collageen coderen (COL1A1 of COL1A2) worden geïdentificeerd.

Autosomaal dominante OI wordt veroorzaakt door mutaties in de genen (COL1A1 of COL1A2) die de ketens van type I collageen coderen.

Next-generation sequencing technologie werd gebruikt om een paneel van bekende OI-genen te screenen. RESULTATEN: Bij 41 probanden identificeerden we 28 verschillende ziekteveroorzakende varianten van 9 verschillende bekende OI-genen. Elf van de varianten zijn nieuw. Tien van de 28 varianten bevinden zich in COL1A1, vijf in COL1A2, drie in BMP1, drie in FKBP10, twee in TMEM38B, twee in P3H1, en één elk in CRTAP, SERPINF1 en SERPINH1.

Osteogenesis imperfecta (OI) is een klinisch en genetisch heterogene aandoening die gepaard gaat met botfragiliteit en vatbaarheid voor fracturen na minimale trauma's. OI type V heeft een autosomaal dominant overervingspatroon en wordt niet veroorzaakt door mutaties in de type I collageen genen COL1A1 en COL1A2.

Detectie van een veelvoorkomend RsaI-polymorfisme in het menselijke pro alpha 2(I) collageen gen dat gekoppeld is aan een autosomaal dominante vorm van osteogenesis imperfecta.

Osteogenesis imperfecta door terugkerende puntmutaties op CpG-dinucleotiden in het COL1A1-gen van type I collageen.

Osteogenesis imperfecta (OI), algemeen bekend als "broze botziekte", is een dominante autosomale aandoening die wordt gekenmerkt door botfragiliteit en afwijkingen van bindweefsel. Biochemische en moleculair genetische studies hebben aangetoond dat de overgrote meerderheid van de getroffen personen mutaties heeft in ofwel het COL1A1- of het COL1A2-gen die de ketens van type I procollageen coderen.

Osteogenesis imperfecta wordt normaal gesproken veroorzaakt door een autosomaal dominante mutatie in de type I collageen genen COL1A1 en COL1A2.


Is Apremilast effectief voor het syndroom van Behçet?

Answer: Ja. Apremilast is bewezen effectief te zijn voor de behandeling van het syndroom van Behçet.

BESCHREVEN GEBIEDEN: Deze review biedt een overzicht van alle huidige ervaringen en bewijzen over farmacologische middelen die recentelijk zijn beschreven als zijnde van belang bij de behandeling van BS, waaronder interleukine (IL)-1 remmers, tocilizumab, rituximab, alemtuzumab, ustekinumab, interferon-alfa-2a en apremilast.

Apremilast, een remmer van fosfodiësterase-4, was effectief in een fase 2, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Apremilast (Otezla®), een orale kleine molecuulremmer van type-4 cyclisch nucleotide fosfodiësterase (PDE-4), wordt ontwikkeld door Celgene Corporation voor de behandeling van psoriatische artritis, psoriasis, ankyloserende spondylitis, het syndroom van Behçet, atopische dermatitis en reumatoïde artritis.

Er waren twee ernstige bijwerkingen bij patiënten die apremilast kregen.
CONCLUSIES: Apremilast was effectief bij de behandeling van orale zweren, die de belangrijkste manifestatie zijn van het syndroom van Behçet.

CONCLUSIES Apremilast was effectief bij de behandeling van orale zweren, die de belangrijkste manifestatie zijn van het syndroom van Behçet.

Apremilast, een orale kleine molecuulremmer van fosfodiësterase 4 (PDE4), wordt ontwikkeld voor chronische inflammatoire aandoeningen en heeft effectiviteit getoond bij psoriasis, psoriatische artritis en het syndroom van Behçet.

Orale zweren, het kenmerk van het syndroom van Behçet, kunnen resistent zijn tegen conventionele behandeling; daarom zijn alternatieve middelen nodig. Apremilast is een orale fosfodiësterase 4-remmer die verschillende ontstekingsroutes moduleert. We voerden een fase 2 multicenter placebogecontroleerde studie uit waarbij 111 patiënten met het syndroom van Behçet, die twee of meer orale zweren hadden, willekeurig werden toegewezen om 30 mg apremilast tweemaal daags of placebo te ontvangen gedurende 12 weken. Dit schema werd gevolgd door een verlengingsfase van 12 weken waarin de placebogroep werd overgeschakeld op apremilast en een observatiefase van 28 dagen na de behandeling. De patiënten en artsen waren gedurende de hele studie blind voor de toewijzing. De primaire eindpunt was het aantal orale zweren bij week 12. Secundaire uitkomsten omvatten pijn door deze zweren gemeten op een visuele analoge schaal van 100 mm, waarbij hogere scores meer pijn aangeven, het aantal genitale zweren, de algehele ziekteactiviteit en kwaliteit van leven. Het gemiddelde (SD) aantal orale zweren per patiënt bij week 12 was significant lager in de apremilastgroep dan in de placebogroep (0,5 ± 1,0 versus 2,1 ± 2,6; p = 0,001). De gemiddelde afname van pijn door orale zweren van baseline tot week 12 was groter met apremilast dan met placebo (44,7 ± 24,3 mm versus 16,0 ± 32,5 mm; p = 0,001). Misselijkheid, braken en diarree kwamen vaker voor in de apremilastgroep met respectievelijk 22, 9 en 12 incidenten onder 55 patiënten dan in de placebogroep met respectievelijk 10, 1 en 2 incidenten onder 56 patiënten, bevindingen die vergelijkbaar waren met eerdere studies van apremilast. Er waren twee ernstige bijwerkingen bij patiënten die apremilast kregen. Apremilast was effectief bij de behandeling van orale zweren, die de belangrijkste manifestatie zijn van het syndroom van Behçet. Deze voorlopige studie was noch groot genoeg, noch lang genoeg om de langetermijneffectiviteit, het effect op andere manifestaties van het syndroom van Behçet of het risico op zeldzame ernstige bijwerkingen te beoordelen. Gefinancierd door Celgene. ClinicalTrials.gov nummer NCT00866359.

Huidige trends in de behandeling van het syndroom van Behçet worden in dit artikel besproken. Biologische middelen hebben in de loop der jaren aan belang gewonnen bij de behandeling van het syndroom van Behçet. Langetermijnresultaten van observationele studies hebben aangetoond dat anti-tumornecrosefactormiddelen effectief kunnen zijn bij patiënten met het syndroom van Behçet met refractaire oogbetrokkenheid. Casusseries over het gebruik van anti-tumornecrosefactormiddelen bij vasculaire en gastro-intestinale betrokkenheid hebben ook goede resultaten laten zien. Voorzichtigheid is geboden vanwege infectieuze complicaties met deze middelen. Apremilast is een immunomodulerend middel dat werkt door remming van fosfodiësterase 4. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie heeft aangetoond dat het effectief is voor de behandeling van orale en genitale zweren en over het algemeen goed wordt verdragen. De uitkomst van het syndroom van Behçet met betrokkenheid van belangrijke organen is verbeterd door effectievere behandelstrategieën, vooral door het gebruik van biologische middelen in ernstige gevallen. Gecontroleerde studies zijn nodig om artsen te begeleiden bij het maken van behandelbeslissingen.


Zijn splicing speckles geassocieerd met transcriptie?

Answer: Speckles bevatten weinig detecteerbare transcriptieactiviteit.

We tonen hier aan dat RNA-splicing speckledomeinen (splicing speckles) fluctueren binnen beperkte nucleaire volumes en hun vormen herstructureren.

We presenteren een model waarbij gerecyclede splicingfactoren als onderdeel van kleine sub-speckles van verre locaties van RNA-verwerking terugkeren naar grotere splicing speckles via een gerichte ATP-gedreven mechanisme door interchromatine ruimtes.

Analyse van een HeLa-cellijn die stabiel EYFP-NHPX tot expressie bracht, toonde aan dat de nucleolaire accumulatie van NHPX werd voorafgegaan door een tijdelijke accumulatie in splicing speckles.

In vivo analyse van NHPX onthult een nieuw nucleolair lokalisatiepad dat een tijdelijke accumulatie in splicing speckles omvat.

"Splicing speckles" zijn belangrijke nucleaire domeinen rijk aan componenten van de splicingmachinerie en polyA(+) RNA. Hoewel speckles weinig detecteerbare transcriptieactiviteit bevatten, worden ze bij voorkeur geassocieerd met specifieke mRNA-coderende genen en genrijke R-banden, en ze accumuleren sommige ongesplicede pre-mRNAs.

RNA-polymerase II transcribeert mRNAs en is vereist voor splicing, waarbij sommige rapporten suggereren dat de inactieve complexen worden opgeslagen in splicing speckles.

Onder normale celgroeicondities was GFPeIF4A-III voornamelijk nucleoplasmatisch, maar onder hypoxie-stresscondities verplaatste het zich naar de nucleolus en splicing speckles.

Lokalisatie van eIF4A-III in de nucleolus en splicing speckles is een indicator van plantstress.

Met behulp van antilichamen tegen muis RBM6 om zoogdiercellijnen te immunokleuren, vonden we dat het endogene eiwit zowel diffuus in de kern was verdeeld als geconcentreerd in een klein aantal nucleaire focussen die overeenkwamen met splicing speckles/interchromatine granule clusters (IGC's).

Subnucleaire targeting van het RNA-bindmotief-eiwit RBM6 naar splicing speckles en pas gevormde transcripties.


Wat is miravirsen?

Answer: Miravirsen is het eerste miRNA-gerichte geneesmiddel voor de behandeling van hepatitis C.

Slechts 20 jaar na de ontdekking van kleine niet-coderende, enkelstrengs ribonucleïnezuur, zogenaamde microRNA's (miRNA's), als post-transcriptionele genregulatoren, is het eerste miRNA-gerichte geneesmiddel Miravirsen voor de behandeling van hepatitis C met succes getest in klinische fase II onderzoeken.

Het eerste miRNA-gerichte geneesmiddel Miravirsen voor de behandeling van hepatitis C is met succes getest in klinische fase II onderzoeken.

Het hepatitis C-virus (HCV) is afhankelijk van de aanwezigheid van miRNA (microRNA)-122. Miravirsen, een locked-nucleic acid oligonucleotide, bindt miR-122 en remt de HCV-replicatie.

Miravirsen is een AntimiR-122 voor hepatitis C-virusinfectie.

MicroRNA-122 (miR-122) is een belangrijke gastheerfactor voor de replicatie van het hepatitis C-virus. Toediening van miravirsen, een anti-miR-122 oligonucleotide, resulteerde in een dosisafhankelijke en langdurige daling van HCV RNA-niveaus bij patiënten met chronische hepatitis C.


Centor-criteria worden gebruikt voor welke ziekte?

Answer: De Centor-criteria zijn ontwikkeld om streptokokkenfaryngitis te diagnosticeren.

Methoden: MEDLINE werd doorzocht op prospectieve studies die keelculturen rapporteerden voor zowel GAS als niet-GAS als referentiestandaard, en die ten minste één teken, symptoom of de Centor-score rapporteerden.

METHODEN: Getraind apotheekpersoneel beoordeelde patiënten met keelpijn met behulp van het Centor-scoresysteem en patiënten die aan drie of alle vier criteria voldeden, kregen een keeluitstrijkje aangeboden voor Streptococcus pyogenes, Lancefield groep A streptokokken.

CONCLUSIE: Klinisch oordeel en Centor-score zijn onvoldoende hulpmiddelen voor klinische besluitvorming bij kinderen met keelpijn.

Een studie om te bepalen of toevoeging van palatale petechiën aan de Centor-criteria meer betekenis toevoegt aan de klinische diagnose van acute streptokokkenfaryngitis bij kinderen.

Doelstelling. Een studie om te bepalen of toevoeging van palatale petechiën aan de Centor-criteria meer waarde toevoegt voor de klinische diagnose van acute streptokokkenfaryngitis bij kinderen. Hypothese. Bij kinderen dekt de Centor-criteria niet alle symptomen en tekenen van acute streptokokkenfaryngitis. Wij veronderstellen dat toevoeging van palatale petechiën aan de Centor-criteria de mogelijkheid van klinische diagnose van groep A streptokokkenfaryngitis bij kinderen zal vergroten.

Conclusie. Onze studie concludeert dat toevoeging van petechiën op het gehemelte aan de Centor-criteria de mogelijkheid van het diagnosticeren van acute groep A streptokokkenfaryngitis bij kinderen zal vergroten.

Geschiktheid van de diagnose van streptokokkenfaryngitis onder Thaise apothekers in de gemeenschap volgens de Centor-criteria.

Doel: Vaststellen van de geschiktheid van de diagnose van streptokokkenfaryngitis onder Thaise apothekers in de gemeenschap volgens de Centor-criteria en het identificeren van factoren gerelateerd aan het verstrekken van antibiotica.

Belangrijkste uitkomstmaat: De geschiktheid van de diagnose van streptokokkenfaryngitis volgens de originele en gewijzigde Centor-criteria en determinanten van het verstrekken van antibiotica, waaronder demografische kenmerken van apothekers, kennis over faryngitis, en houdingen en controle-overtuigingen over het verstrekken van antibiotica.

Conclusie: Apothekers die kennis hebben van de Centor-criteria zijn waarschijnlijker om streptokokkenfaryngitis correct te diagnosticeren en minder geneigd om in dergelijke gevallen antibiotica te verstrekken.

Volwassen mannen en vrouwen, jongeren en kinderen van ≥6 jaar die zich presenteren met keelpijn en bij wie faryngotonsillitis wordt vermoed, met 3-4 Centor-criteria en een positieve snelle test voor groep A streptokokken, worden in de studie opgenomen.

Eerdere studies hebben aangetoond dat de Centor-score gecombineerd met de Rapid Antigen Detection Test (RADT) voor groep A streptokokken onnodig antibioticagebruik bij patiënten met keelpijn kan verminderen.

Spectrum-bias was aanwezig, aangezien de sensitiviteit van RADT toenam met de Centor-scores, namelijk 47% sensitiviteit bij kinderen met 0 Centor-criteria, 65% bij 1 criterium, 82% bij 2 criteria en 90% bij 3 of 4 criteria.
CONCLUSIES: De sensitiviteit van RADT voor GABHS-faryngitis is geen vaste waarde maar varieert met de ernst van de ziekte.

Echter, zelfs bij pediatrische patiënten met ≥3 Centor-criteria voor GABHS-faryngitis is de sensitiviteit van RADT nog te laag om het gebruik van RADT zonder kweekbevestiging van negatieve resultaten te ondersteunen.<br>

INLEIDING Centor-criteria (koorts >38,5°C, gezwollen, gevoelige voorste halslymfeklieren, tonsillaire exsudaten en afwezigheid van hoest) zijn een algoritme om de waarschijnlijkheid van groep A β-hemolytische Streptokokken (GABHS) als oorzaak van keelpijn te beoordelen, ontwikkeld voor volwassenen.

Het diagnosticeren van GABHS (groep A-beta hemolytische streptokokken) tonsillofaryngitis door klinische scoring is een aanbevolen aanpak in ontwikkelde landen, maar er bestaat nog veel controverse in landen met beperkte middelen. Wij wilden de impact van de Centor-criteria beoordelen met ondersteuning van praktische laboratoriumtests. We namen prospectief patiënten met keelpijn op (N = 282). We evalueerden hen op basis van Centor-scoring en voerden witte bloedceltelling (WBC), C-reactief proteïne (CRP), snelle antigeendetectietest en keelcultuur uit. Bij GABHS-gevallen (N = 32, 11,3%) werden twee van de criteria in meer dan de helft van de gevallen positief bevonden (N = 19, 59,3%), terwijl 13 (40,7%) aan drie/vier criteria voldeden. De specificiteit van het hebben van twee criteria was 65,5% en steeg tot 91,5% na toevoeging van CRP en WBC. Centor-criteria kunnen veilig worden gebruikt om onnodig antibioticagebruik bij tonsillofaryngitis in ontwikkelingslanden te verminderen.

Snelle antigeendetectietest (RADT) wordt vaak uitgevoerd voor de diagnose van groep A beta-hemolytische streptokokken (GABHS) faryngitis bij kinderen. Bij volwassenen varieert de sensitiviteit van deze test op basis van de ernst van de ziekte (spectrum-bias). Een vergelijkbaar fenomeen kan optreden bij gebruik van deze test in een pediatrische populatie, wat de noodzaak van kweekbevestiging van alle negatieve RADT-resultaten kan beïnvloeden. Om de prestaties van een klinisch scoresysteem te beoordelen en te bepalen of RADT-spectrum-bias aanwezig is bij kinderen die worden geëvalueerd op GABHS-faryngitis. Laboratorium- en klinische gegevens van een opeenvolgende reeks pediatrische patiënten die RADT ondergingen bij de Marshfield Clinic tussen januari 2002 en maart 2002 werden retrospectief beoordeeld. Patiënten werden gestratificeerd op basis van het aantal klinische kenmerken volgens gewijzigde Centor-criteria, namelijk koortsgeschiedenis, afwezigheid van hoest, aanwezigheid van faryngeale exsudaten en cervicale lymfadenopathie. De sensitiviteit van RADT werd gedefinieerd als het aantal patiënten met positieve RADT-resultaten gedeeld door het aantal patiënten met positieve RADT-resultaten of negatieve RADT-resultaten maar positieve keelcultuurresultaten. RADT-resultaten waren positief bij 117 van 561 kinderen (21%), en cultuurresultaten waren positief bij 35 van 444 kinderen (8%) met negatieve RADT-resultaten. De algehele prevalentie van GABHS-faryngitis was 27% (95% betrouwbaarheidsinterval: 23-31%). De prevalentie van GABHS-faryngitis was 18% bij patiënten met 0 Centor-criteria, 16% bij 1 criterium, 32% bij 2 criteria en 50% bij 3 of 4 criteria. Spectrum-bias was aanwezig, aangezien de sensitiviteit van RADT toenam met Centor-scores, namelijk 47% bij kinderen met 0 Centor-criteria, 65% bij 1 criterium, 82% bij 2 criteria en 90% bij 3 of 4 criteria. De sensitiviteit van RADT voor GABHS-faryngitis is geen vaste waarde maar varieert met de ernst van de ziekte. Echter, zelfs bij pediatrische patiënten met ≥3 Centor-criteria voor GABHS-faryngitis is de sensitiviteit van RADT nog te laag om het gebruik van RADT zonder kweekbevestiging van negatieve resultaten te ondersteunen.

Centor-criteria (koorts >38,5°C, gezwollen, gevoelige voorste halslymfeklieren, tonsillaire exsudaten en afwezigheid van hoest) zijn een algoritme om de waarschijnlijkheid van groep A β-hemolytische Streptokokken (GABHS) als oorzaak van keelpijn te beoordelen, ontwikkeld voor volwassenen. Wij wilden de correlatie evalueren tussen Centor-criteria en de aanwezigheid van GABHS bij kinderen met keelpijn die werden opgenomen op onze kinderafdeling spoedeisende hulp (PED). Retrospectieve cohortstudie. De spoedeisende hulp van een groot tertiair universitair ziekenhuis in Brussel, met meer dan 20.000 jaarlijkse bezoeken van kinderen onder de 16 jaar. Alle medische dossiers (van 2008 tot 2010) van kinderen tussen 2 en 16 jaar die werden gediagnosticeerd met faryngitis, tonsillitis of keelpijn en een keeluitstrijkje voor GABHS hadden. Kinderen met onderliggende chronische respiratoire, cardiale, hematologische of immunologische aandoeningen en kinderen die al antibiotica hadden gekregen vóór het PED-bezoek werden uitgesloten. Alleen dossiers met volledige ziektegeschiedenis werden geselecteerd. Van in totaal 2118 bezoeken voor keelpijn voldeden 441 aan onze criteria. De kinderen werden verdeeld in twee leeftijdsgroepen, 2-5 en 5-16 jaar. De prevalentie van GABHS was hoger bij de oudere kinderen vergeleken met de kleuters (38,7 vs 27,6; p=0,01), en de algehele prevalentie was 32%. Er was geen significant verschil in de prevalentie van GABHS voor alle verschillende Centor-scores binnen een leeftijdsgroep. Likelihood ratios (LR) tonen aan dat geen van de individuele symptomen of een Centor-score van ≥3 effectief lijkt te zijn om GABHS uit te sluiten of aan te tonen. Samengevoegde LR (CI) voor Centor ≥3 was 0,67 (CI 0,50 tot 0,90) voor kleuters en 1,37 (CI 1,04 tot 1,79) voor oudere kinderen. Onze resultaten bevestigen de ineffectiviteit van de Centor-criteria als voorspellende factor voor het vinden van GABHS in een keeluitstrijkje bij kinderen.

De European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases richtte de Sore Throat Guideline Group op om een geactualiseerde richtlijn te schrijven voor de diagnose en behandeling van patiënten met acute keelpijn. Bij de diagnose kan het Centor-klinische scoresysteem of een snelle antigeentest nuttig zijn om het antibioticagebruik te richten. Het Centor-scoresysteem kan helpen die patiënten te identificeren die een hogere kans hebben op een infectie met groep A streptokokken. Bij patiënten met een hoge waarschijnlijkheid van streptokokkeninfecties (bijv. 3-4 Centor-criteria) kunnen artsen overwegen een snelle antigeentest (RAT) te gebruiken. Als RAT wordt uitgevoerd, is keelcultuur niet noodzakelijk na een negatieve RAT voor de diagnose van groep A streptokokken. Voor de behandeling van keelpijn worden ibuprofen of paracetamol aanbevolen voor verlichting van acute keelpijnsymptomen. Zinkgluconaat wordt niet aanbevolen bij keelpijn. Er is inconsistente evidentie voor kruidenbehandelingen en acupunctuur als behandelingen voor keelpijn. Antibiotica moeten niet worden gebruikt bij patiënten met mildere presentatie van keelpijn, bijv. 0-2 Centor-criteria, om symptomen te verlichten. Bescheiden voordelen van antibiotica, die zijn waargenomen bij patiënten met 3-4 Centor-criteria, moeten worden afgewogen tegen bijwerkingen, het effect van antibiotica op de microbiota, toegenomen antibioticaresistentie, medicalisering en kosten. Preventie van suppuratieve complicaties is geen specifieke indicatie voor antibioticatherapie bij keelpijn. Indien antibiotica geïndiceerd zijn, wordt penicilline V, twee- of driemaal daags gedurende 10 dagen aanbevolen. Momenteel is er onvoldoende bewijs dat een kortere behandelingsduur aangeeft.

Een studie om te bepalen of toevoeging van palatale petechiën aan de Centor-criteria meer waarde toevoegt voor de klinische diagnose van acute streptokokkenfaryngitis bij kinderen. Bij kinderen dekt de Centor-criteria niet alle symptomen en tekenen van acute streptokokkenfaryngitis. Wij veronderstellen dat toevoeging van palatale petechiën aan de Centor-criteria de mogelijkheid van klinische diagnose van groep A streptokokkenfaryngitis bij kinderen zal vergroten. Honderd patiënten met keelpijn werden in de studie opgenomen. Alle patiënten werden klinisch onderzocht met de Centor-criteria. Ze werden ook onderzocht op andere tekenen en symptomen zoals petechiale laesies op het gehemelte, buikpijn en huiduitslag. Alle patiënten kregen een snelle streptokokkentest en er werden keelculturen afgenomen. Er werden geen antibiotica gegeven totdat de kweekresultaten beschikbaar waren. De steekproefomvang was 100 patiënten. Alle 100 hadden koorts, keelpijn en erytheem van de amandelen. Twintig van de 100 patiënten hadden tonsillaire exsudaten, 85/100 hadden gevoelige voorste halslymfeklieren en 86/100 hadden geen hoest. In totaal hadden 9 van de 100 patiënten positieve keelculturen. We observeerden dat petechiën op het gehemelte, een zeer significant teken, niet zijn opgenomen in de Centor-criteria. Palatale petechiën waren aanwezig bij 8 van de 100 patiënten. Zes van deze 8 met palatale petechiën hadden een positieve keelcultuur voor streptokokken (75%). Slechts 7 van de 20 met exsudaten hadden een positieve streptokokkencultuur. Zestien van de 100 patiënten hadden een positieve snelle streptokokkentest. De 84/100 met een negatieve snelle streptokokkentest hadden ook een negatieve keelcultuur. We gebruikten de Fisher's exact test, waarbij we positieve en negatieve keelculturen vergeleken met de aanwezigheid van exsudaten en palatale bloedingen, met een resulterende P-waarde <0,0001. Onze studie concludeert dat toevoeging van petechiën op het gehemelte aan de Centor-criteria de mogelijkheid van het diagnosticeren van acute groep A streptokokkenfaryngitis bij kinderen zal vergroten.

We evalueren de testkenmerken en testen op spectrum-bias van een snelle antigeentest voor groep A beta-hemolytische streptokokken (GABHS) faryngitis bij volwassenen. Medische dossiers en laboratoriumresultaten van opeenvolgende volwassen patiënten die een snelle antigeentest voor GABHS kregen op de spoedeisende hulp of spoedkliniek van een stedelijk academisch ziekenhuis tussen augustus 1999 en december 1999 werden geanalyseerd. Patiënten werden gestratificeerd op basis van het aantal klinische kenmerken volgens de volgende gewijzigde Centor-criteria: koortsgeschiedenis, afwezigheid van hoest, aanwezigheid van faryngeale exsudaten en cervicale lymfadenopathie. De sensitiviteit van de snelle antigeentest werd gedefinieerd als het aantal patiënten met positieve testresultaten gedeeld door het aantal patiënten met positieve testresultaten of negatieve testresultaten maar positieve keelcultuurresultaten. In de studiepopulatie van 498 patiëntbezoeken was de prevalentie van GABHS-faryngitis 28% (95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 24 tot 32). De prevalentie van GABHS-faryngitis nam toe met hogere gewijzigde Centor-scores: 0 of 1 (14%), 2 (20%), 3 (43%) en 4 (52%). Een toenemend aantal gewijzigde Centor-criteria (0 of 1, 2, 3, 4) was geassocieerd met een toenemende sensitiviteit van de snelle antigeentest (61%, 76%, 90% en 97% respectievelijk; Mantel-Haenszel trendtest p=0,001). De sensitiviteit van de snelle antigeentest voor GABHS is geen vaste waarde maar varieert met het spectrum van de ziekte. Bij volwassenen met 3 of 4 klinische criteria voor GABHS-faryngitis kan verder onderzoek aantonen dat kweekbevestiging van negatieve snelle antigeentestresultaten niet noodzakelijk is.

Om de validiteit te bepalen van de snelle antigeentest (RAT) OSOM StrepA Genzyme voor de diagnose van acute faryngitis veroorzaakt door groep A beta-hemolytische streptokokken (GABHS). Diagnostische technieken onderzoek stedelijk eerstelijnscentrum Spanje. Alle patiënten ouder dan 14 jaar die werden gezien in 6 praktijken met keelpijn en 2 of meer Centor-criteria (faryngotonsillair exsudaat, gevoelige lateroc


Verbetert Enzastaurin de overleving van glioblastoompatiënten?

Answer: Nee. Behandeling met enzastaurin verbetert de overleving van glioblastoompatiënten niet.

RESULTATEN: veertien gerandomiseerde klinische onderzoeken werden geïdentificeerd (7 met bevacizumab, 2 cilengitide, 1 enzastaurin, 1 dasatinib, 1 vandetanib, 1 temsirolimus, 1 cediranib) met in totaal 4330 patiënten. Antiangiogene geneesmiddelen toonden geen verbetering in de totale overleving met een gecombineerde HR van 1,00; een trend naar een slechtere uitkomst qua totale overleving werd waargenomen in de groep patiënten die alleen een antiangiogeen middel kregen vergeleken met alleen een cytotoxisch middel (HR=1,24, p=0,056).

Tot nu toe verlengde remming van angiogenese door verbindingen zoals bevacizumab, cediranib, enzastaurin of cilengitide, evenals alternatieve doseringsschema’s van temozolomide, de overleving niet, noch bij primaire diagnose noch bij terugkerende ziekte.

EXPERTMENING: Enzastaurin en cediranib faalden in gerandomiseerde fase III onderzoeken bij terugkerend glioblastoom, aflibercept in fase II.

Hematologische toxiciteiten van graad 3 tot 4 waren significant hoger met lomustine (46 gebeurtenissen) dan met enzastaurin (één gebeurtenis; P ≤ .001).
CONCLUSIE: Enzastaurin werd goed verdragen en had een beter hematologisch toxiciteitsprofiel, maar had geen superieure werkzaamheid vergeleken met lomustine bij patiënten met terugkerend glioblastoom.

Enzastaurin heeft anti-glioma activiteit bij patiënten met terugkerend hooggradig glioma, maar lijkt niet voldoende werkzaam te zijn als monotherapie.

CONCLUSIE Enzastaurin werd goed verdragen en had een beter hematologisch toxiciteitsprofiel, maar had geen superieure werkzaamheid vergeleken met lomustine bij patiënten met terugkerend glioblastoom.

Glioblastomen zijn sterk gevasculariseerde tumoren en verschillende antiangiogene geneesmiddelen zijn onderzocht in klinische onderzoeken met onduidelijke resultaten. Wij voerden een systematische review en meta-analyse uit om hun effectiviteit bij glioblastoompatiënten te verduidelijken en evalueren. We doorzochten relevante gepubliceerde en ongepubliceerde gerandomiseerde klinische onderzoeken die antiangiogene geneesmiddelen versus chemotherapie bij glioblastoompatiënten analyseerden van januari 2006 tot januari 2016 in Medline, Web of Science, ASCO, ESMO en SNO databases. Veertien gerandomiseerde klinische onderzoeken werden geïdentificeerd: 7 met bevacizumab, 2 cilengitide, 1 enzastaurin, 1 dasatinib, 1 vandetanib, 1 temsirolimus, 1 cediranib, met in totaal 4330 patiënten. Antiangiogene geneesmiddelen toonden geen verbetering in totale overleving met een gecombineerde HR van 1,00; een trend naar een slechtere uitkomst qua totale overleving werd waargenomen in de groep patiënten die alleen een antiangiogeen middel kregen vergeleken met alleen een cytotoxisch middel (HR 1,24, p 0,056). Bevacizumab verbeterde de totale overleving niet. Twaalf onderzoeken met 4113 patiënten werden geanalyseerd voor progressievrije overleving. Onder antiangiogene geneesmiddelen toonde alleen bevacizumab een verbetering van progressievrije overleving (HR 0,63, p 0,001), zowel alleen (HR 0,60, p 0,003) als in combinatie met chemotherapie (HR 0,63, p 0,001), zowel als eerstelijnsbehandeling (HR 0,70, p 0,001) als bij terugkerende ziekte (HR 0,52, p 0,001). Antiangiogene geneesmiddelen verbeterden de totale overleving bij glioblastoompatiënten niet, noch als eerstelijns- noch als tweedelijnsbehandeling, en noch als monotherapie noch in combinatie met chemotherapie. Alleen bevacizumab verbeterde de progressievrije overleving, ongeacht de behandelingslijn, zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapie.

Glioblastoom wordt gekenmerkt door hoge expressieniveaus van proangiogene cytokines en microvasculaire proliferatie, wat de potentiële waarde van behandelingen die angiogenese richten benadrukt. Antiangiogene behandeling bereikt waarschijnlijk een gunstig effect via meerdere werkingsmechanismen. Uiteindelijk worden echter alternatieve proangiogene signaaltransductieroutes geactiveerd, wat leidt tot de ontwikkeling van resistentie, zelfs in tumoren die aanvankelijk reageren. Het identificeren van biomarkers of beeldvormingsparameters om respons te voorspellen en resistentie te signaleren heeft hoge prioriteit. Ondanks veelbelovende fase II klinische proefresultaten en patiëntvoordeel in termen van klinische verbetering en langere progressievrije overleving, is een voordeel in totale overleving niet aangetoond in vier gerandomiseerde fase III onderzoeken met bevacizumab of cilengitide bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom of cediranib of enzastaurin bij terugkerend glioblastoom. Toekomstige studies zijn echter gerechtvaardigd. Predictieve markers kunnen passende patiëntenselectie mogelijk maken, combinatie met chemotherapie kan uiteindelijk succesvol blijken in het verbeteren van de totale overleving, en nieuwe middelen die meerdere proangiogene routes richten kunnen effectief blijken.

Deze fase III open-label studie vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van enzastaurin versus lomustine bij patiënten met terugkerend glioblastoom graad 4. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om 6-weekse cycli van enzastaurin 500 mg dag 1 (met een laaddosering van 125 mg op dag 1) of lomustine 100-130 mg/m² dag 1 te ontvangen. Uitgaande van een 45% verbetering in progressievrije overleving (PFS) waren 397 patiënten nodig om 80% power te bereiken met een eenzijdig significantieniveau van 0,25. De inschrijving werd beëindigd bij 266 patiënten (enzastaurin n=174, lomustine n=92) na een geplande tussentijdse analyse wegens futility. Patiëntkenmerken waren gebalanceerd tussen de armen. Mediaan PFS was 1,5 versus 1,6 maanden (HR 1,28, 95% CI 0,97-1,70), totale overleving 6,6 versus 7,1 maanden (HR 1,20, 95% CI 0,88-1,65) en 6-maanden PFS-rate (p=0,13) verschilden niet significant tussen enzastaurin en lomustine. Stabiele ziekte trad op bij respectievelijk 38,5% en 35,9% van de patiënten, en objectieve respons bij 2,9% en 4,3%. Tijd tot verslechtering van fysiek en functioneel welzijn en symptomen verschilde niet tussen de armen (HR 1,12, p=0,54). Vier patiënten stopten met enzastaurin vanwege geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen. Elf patiënten behandeld met enzastaurin overleden tijdens de studie, vier door bijwerkingen waarvan één geneesmiddelgerelateerd. Alle vier overlijdens bij lomustine-patiënten waren ziektegerelateerd. Hematologische toxiciteiten graad 3-4 waren significant hoger met lomustine (46 gebeurtenissen) dan met enzastaurin (één gebeurtenis; p ≤ 0,001). Enzastaurin werd goed verdragen en had een beter hematologisch toxiciteitsprofiel, maar had geen superieure werkzaamheid vergeleken met lomustine bij patiënten met terugkerend glioblastoom.

Het primaire doel van deze studie was de evaluatie van de progressievrije overlevingsrate na 6 maanden (PFS-6) bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom zonder O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promotorhypermethylatie, die postoperatief werden behandeld met enzastaurin vóór en gelijktijdig met bestraling, gevolgd door onderhoudsbehandeling met enzastaurin. Een PFS-6 van ten minste 55% werd als relevant beschouwd vergeleken met de gegevens van de EORTC 26981/22981 NCIC CE.3 studie. Volwassen patiënten met een levensverwachting van ten minste 12 weken, nieuw gediagnosticeerd met histologisch bewezen supratentorieel glioblastoom zonder MGMT-promotorhypermethylatie, kwamen in aanmerking. Patiënten werden behandeld met enzastaurin voorafgaand aan, gelijktijdig met en na standaard partiële hersenbestraling. Hier rapporteren we over een multicenter open-label ongecontroleerde fase II studie van patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom zonder MGMT-promotorhypermethylatie behandeld met enzastaurin en bestraling binnen 4 studieperioden. PFS-6 was 53,6% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 39,8-65,6). De mediaan totale overleving was 15,0 maanden (95% BI 11,9-17,9) voor alle patiënten, 3,9 maanden (95% BI 0,8-9,0) voor patiënten met biopsie, 15,4 maanden (95% BI 10,1-17,9) voor patiënten met partiële resectie en 18,9 maanden (95% BI 13,9-28,5) voor patiënten met volledige resectie. Het veiligheidsprofiel in deze studie was zoals verwacht uit eerdere onderzoeken en de therapie werd goed verdragen. PFS-6 miste de primair geplande uitkomst van 55%. De secundaire exploratieve analyse volgens resectiestatus van de verschillende subgroepen patiënten met biopsie, partiële resectie en volledige resectie toont de sterke prognostische invloed van resectie op totale overleving aan.

We evalueerden de werkzaamheid van de combinatie van enzastaurin (LY317615) en bevacizumab voor terugkerende kwaadaardige gliomen en onderzochten serologische correlaten. We schreven 81 patiënten in met glioblastomen (GBM, n=40) en anaplastische gliomen (AG, n=41). Patiënten kregen een laaddosering van enzastaurin van 1125 mg gevolgd door 500 of 875 mg dagelijks, respectievelijk voor patiënten op niet-enzyminducerende of enzyminducerende antiepileptica. Patiënten kregen bevacizumab 10 mg/kg intraveneus tweewekelijks. Klinische evaluaties werden elke 4 weken herhaald, MRI werd verkregen bij aanvang en elke 8 weken vanaf de start van de behandeling. Gefosforyleerde glycogeen synthase kinase (GSK) 3 niveaus uit perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) werden bij elke MRI gecontroleerd. Mediaan totale overleving was 7,5 maanden voor glioblastomen en 12,4 maanden voor anaplastische gliomen, met mediane progressievrije overleving van respectievelijk 2,0 en 4,4 maanden. Van de GBM-patiënten waren 3 van 40 (7,5%) niet evalueerbaar, terwijl 8 van 37 (22%) een gedeeltelijke of volledige respons hadden en 20 van 37 (54%) stabiele ziekte gedurende 2 maanden. Van de 39 evalueerbare AG-patiënten hadden 18 (46%) een objectieve respons en 16 (41%) stabiele ziekte gedurende 2 maanden. De meest voorkomende graad 3 toxiciteiten waren lymfopenie (15%), hypofosfatemie (8,8%) en trombotische gebeurtenissen (7,5%). Twee (2,5%) GBM-patiënten overleden plotseling, een ander overlijden (1,3%) was door onbehandelbare aanvallen. Gefosforyleerde GSK3-niveaus uit PBMC's correleerden niet met behandelrespons. Een minimaal belangrijke verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd zelf gerapporteerd door 7,9-24,29% en 2-37,5%. Vroege respons op basis van Levin-criteria was significant geassocieerd met een significant langere progressievrije overleving bij glioblastomen. Enzastaurin (LY317615) in combinatie met bevacizumab voor terugkerende kwaadaardige gliomen wordt goed verdragen, met respons en progressievrije overleving vergelijkbaar met bevacizumab monotherapie.|


Is Tofacitinib effectief voor Colitis Ulcerosa?

Answer: Ja. Tofacitinib, een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, is effectief bij de behandeling van matig-ernstige colitis ulcerosa. Het is ook een effectieve behandeling voor reumatoïde artritis en auto-immuun encefalomyelitis.

Tofacitinib, dat de signalering via alle Janus kinase-familieleden remt, was effectief in fase 2 en 3 onderzoeken bij matig-ernstige colitis ulcerosa.

Onder hen lijken Janus kinase (JAK)-remmers de leiding te hebben, aangezien tofacitinib in 2012 goedkeuring heeft gekregen voor de behandeling van reumatoïde artritis, en ook een gunstige risico-batenverhouding heeft getoond in fase 3-studies voor colitis ulcerosa, zowel bij anti-TNF-naïeve als anti-TNF-ervaren patiënten.

Conventionele medicatie-opties in de nabije toekomst omvatten orale middelen zoals tofacitinib en mongersen.

Tofacitinib toonde dosisgerelateerde werkzaamheid voor inductietherapie.

Tofacitinib als inductie- en onderhoudstherapie voor colitis ulcerosa.

ACHTERGROND: Tofacitinib, een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, bleek potentieel effectief als inductietherapie voor colitis ulcerosa in een fase 2-onderzoek.

Tofacitinib (CP-690,550), een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, is effectief gebleken bij de behandeling van reumatoïde artritis, auto-immuun encefalomyelitis en colitis ulcerosa.

<b>ACHTERGROND</b>: Tofacitinib, een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, bleek potentieel effectief als inductietherapie voor colitis ulcerosa in een fase 2-onderzoek.

In alle drie de onderzoeken traden geadjudiceerde niet-melanoom huidkankers op bij vijf patiënten die tofacitinib kregen en bij één die placebo kreeg, en geadjudiceerde cardiovasculaire gebeurtenissen traden op bij vijf die tofacitinib kregen en bij geen enkele die placebo kreeg; vergeleken met placebo was tofacitinib geassocieerd met verhoogde lipideniveaus.
CONCLUSIES: Bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa was tofacitinib effectiever als inductie- en onderhoudstherapie dan placebo.

Tofacitinib, een orale Janus kinase-remmer, bij actieve colitis ulcerosa.

Tofacitinib, een niet-selectieve Janus kinase (JAK)-remmer, is effectief in het induceren van klinische en endoscopische remissie bij patiënten met actieve colitis ulcerosa (CU).

ACHTERGROND Tofacitinib, een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, bleek potentieel effectief als inductietherapie voor colitis ulcerosa in een fase 2-onderzoek.

ACHTERGROND Tofacitinib, een nieuwe orale Janus kinase-remmer, toonde dosisafhankelijke werkzaamheid voor inductie van klinische respons en remissie bij patiënten met actieve colitis ulcerosa (CU).

CONCLUSIES Bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa was tofacitinib effectiever als inductie- en onderhoudstherapie dan placebo.

Tofacitinib, een orale Janus kinase-remmer, is een nieuw biologisch middel dat veelbelovend is gebleken bij de behandeling van colitis ulcerosa en mogelijk effectief is bij de behandeling van de ziekte van Crohn volgens fase 2-onderzoeken.

CONCLUSIES Patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa die werden behandeld met tofacitinib hadden een grotere kans op klinische respons en remissie dan degenen die placebo kregen.

Drie patiënten die met tofacitinib werden behandeld, hadden een absolute neutrofielentelling van minder dan 1500.
CONCLUSIES: Patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa die werden behandeld met tofacitinib hadden een grotere kans op klinische respons en remissie dan degenen die placebo kregen.

tofacitinib, een orale kleine-molecuul Janus kinase-remmer, bleek potentieel effectief als inductietherapie voor colitis ulcerosa in een fase 2-onderzoek. We hebben de werkzaamheid van tofacitinib verder geëvalueerd als inductie- en onderhoudstherapie. We voerden drie fase 3 gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken uit met tofacitinib-therapie bij volwassenen met colitis ulcerosa. In de OCTAVE Induction 1 en 2 onderzoeken werden respectievelijk 598 en 541 patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa, ondanks eerdere conventionele therapie of therapie met een tumor necrose factor-antagonist, willekeurig toegewezen om inductietherapie te ontvangen met tofacitinib 10 mg tweemaal daags of placebo gedurende 8 weken. De primaire eindpunt was remissie na 8 weken. In het OCTAVE Sustain onderzoek werden 593 patiënten die klinisch reageerden op inductietherapie willekeurig toegewezen om onderhoudstherapie te ontvangen met tofacitinib 5 mg of 10 mg tweemaal daags of placebo gedurende 52 weken. Het primaire eindpunt was remissie na 52 weken. In het OCTAVE Induction 1 onderzoek trad remissie op bij 18,5% van de patiënten in de tofacitinib-groep versus 8,2% in de placebogroep (p=0,007). In het OCTAVE Induction 2 onderzoek trad remissie op bij 16,6% versus 3,6% (p=0,001). In het OCTAVE Sustain onderzoek trad remissie na 52 weken op bij 34,3% van de patiënten in de 5 mg tofacitinib-groep en 40,6% in de 10 mg tofacitinib-groep versus 11,1% in de placebogroep (p=0,001 voor beide vergelijkingen met placebo). In de OCTAVE Induction 1 en 2 onderzoeken waren de percentages van algehele infecties en ernstige infecties hoger bij tofacitinib dan bij placebo. In het OCTAVE Sustain onderzoek was het percentage ernstige infecties vergelijkbaar tussen de drie behandelingsgroepen en waren de percentages van algehele infecties en herpes zoster-infecties hoger bij tofacitinib dan bij placebo. In alle drie de onderzoeken traden geadjudiceerde niet-melanoom huidkankers op bij vijf patiënten die tofacitinib kregen en bij één die placebo kreeg, en geadjudiceerde cardiovasculaire gebeurtenissen traden op bij vijf die tofacitinib kregen en bij geen enkele die placebo kreeg. Vergeleken met placebo was tofacitinib geassocieerd met verhoogde lipideniveaus. Bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa was tofacitinib effectiever als inductie- en onderhoudstherapie dan placebo. Gefinancierd door Pfizer. OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 en OCTAVE Sustain klinische onderzoeken met registratienummers NCT01465763, NCT01458951 en NCT01458574 respectievelijk.

Colitis ulcerosa is een chronische ontstekingsziekte van de dikke darm waarvoor de huidige behandelingen niet universeel effectief zijn. Een aanvullende behandeling kan tofacitinib CP-690,550 zijn, een orale remmer van Janus kinases 1, 2 en 3 met in vitro functionele specificiteit voor kinases 1 en 3 boven kinase 2, waarvan wordt verwacht dat het de signalering blokkeert die betrokken is bij gamma-keten bevattende cytokines, waaronder interleukines 2, 4, 7, 9, 15 en 21. Deze cytokines zijn essentieel voor lymfocytenactivatie, functie en proliferatie. In een dubbelblind placebogecontroleerd fase 2-onderzoek evalueerden we de werkzaamheid van tofacitinib bij 194 volwassenen met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa. Patiënten werden willekeurig toegewezen om tofacitinib te ontvangen in een dosis van 0,5 mg, 3 mg, 10 mg of 15 mg of placebo tweemaal daags gedurende 8 weken. De primaire uitkomst was klinische respons na 8 weken, gedefinieerd als een absolute afname vanaf baseline in de score op het Mayo-score systeem voor beoordeling van colitis ulcerosa-activiteit (mogelijke score 0 tot 12, waarbij hogere scores ernstiger ziekte aangeven) van 3 of meer en een relatieve afname vanaf baseline van 30% of meer, met een bijbehorende afname in de rectale bloedingssubscore van 1 punt of meer of een absolute rectale bloedingssubscore van 0 of 1. De primaire uitkomst klinische respons na 8 weken trad op bij respectievelijk 32%, 48%, 61% en 78% van de patiënten die tofacitinib ontvingen in doses van 0,5 mg (p=0,39), 3 mg (p=0,55), 10 mg (p=0,10) en 15 mg (p=0,001) vergeleken met 42% van de patiënten die placebo kregen. Klinische remissie, gedefinieerd als een Mayo-score ≤ 2 zonder subscore > 1 na 8 weken, trad op bij respectievelijk 13%, 33%, 48% en 41% van de patiënten die tofacitinib ontvingen in doses van 0,5 mg (p=0,76), 3 mg (p=0,01), 10 mg (p=0,001) en 15 mg (p=0,001) vergeleken met 10% van de patiënten die placebo kregen. Er was een dosisafhankelijke toename in zowel low-density als high-density lipoproteïne cholesterol. Drie patiënten die met tofacitinib werden behandeld, hadden een absolute neutrofielentelling van minder dan 1500. Patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa die met tofacitinib werden behandeld, hadden een grotere kans op klinische respons en remissie dan degenen die placebo kregen. Gefinancierd door Pfizer. Klinische onderzoeken registratienummer NCT00787202.

Recentelijk zijn verschillende medische behandelingen voor colitis ulcerosa (CU) ontwikkeld, waaronder 5-aminosalicylzuren (5-ASA's), corticosteroïden, thiopurines, calcineurineremmers en anti-tumor necrose factor (TNF) α-behandelingen. Behandelingsopties, waaronder calcineurineremmers en anti-TNF-behandeling voor refractaire CU, worden in dit artikel besproken. Verder worden aankomende behandelingen geïntroduceerd, zoals golimumab, vedolizumab, AJM300, tofacitinib en budesonide foam, die als behandeloptie zullen worden gebruikt bij patiënten met distale colitis. Kruidenmiddelen zoals Qing Dai zijn ook effectief bij actieve CU en kunnen nuttig zijn voor patiënten die refractair zijn voor anti-TNFα-behandelingen. In de nabije toekomst zullen artsen veel verschillende behandelingen voor CU-patiënten kunnen gebruiken. Echter, we mogen 5-ASA en corticosteroïden als fundamentele behandelingen voor CU-patiënten niet vergeten.

De ontstekingsziekten colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn vormen de twee belangrijkste vormen van inflammatoire darmziekte (IBD). Ze worden gekenmerkt door chronische recidiverende ontsteking van het maagdarmkanaal, wat een aanzienlijke impact heeft op de kwaliteit van leven van de patiënt en vaak langdurige behandeling vereist. Bestaande therapieën voor IBD zijn niet effectief voor alle patiënten en er bestaat een onvervulde behoefte aan aanvullende therapieën om remissie te induceren en te behouden. Hier beschrijven we het werkingsmechanisme van de Janus kinase (JAK)-remmer tofacitinib voor de behandeling van IBD en het effect van JAK-remming op de chronische ontstekingscyclus die kenmerkend is voor de ziekte. De pathogenese van IBD omvat een disfunctionele respons van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem, resulterend in overexpressie van meerdere inflammatoire cytokines, waarvan vele signaleren via JAK's. Hierdoor maakt JAK-remming het mogelijk om meerdere cytokinesignaleringsroutes te targeten en wordt verwacht dat het de aangeboren en adaptieve immuunrespons bij IBD moduleert, waardoor de ontstekingscyclus wordt onderbroken. Tofacitinib is een orale kleine-molecuul JAK-remmer die wordt onderzocht als een gerichte immunomodulator voor IBD. De klinische ontwikkeling van tofacitinib en andere JAK-remmers is gaande met de ambitie om nieuwe behandelingsopties voor IBD te bieden die langdurige werkzaamheid en klinisch betekenisvolle voordelen voor patiënten kunnen leveren.


Wat zijn de belangrijkste transcriptie-activatoren van circadiane oscillaties?

Answer: Mammalische CLOCK en BMAL1 zijn twee leden van de bHLH-PAS-bevattende familie van transcriptiefactoren die de positieve elementen van de circadiane autoregulerende feedbacklus vertegenwoordigen.

Mammalische CLOCK en BMAL1 zijn twee leden van de bHLH-PAS-bevattende familie van transcriptiefactoren die de positieve elementen van de circadiane autoregulerende feedbacklus vertegenwoordigen.

We hebben de abundanties, post-translationele modificaties en cellulaire lokalisatie van endogene en ectopisch tot expressie gebrachte CLOCK- en BMAL1-eiwitten onderzocht. De nucleaire/cytoplasmatische distributie van CLOCK bleek onder circadiane regulatie te staan.

Vorming van het CLOCK/BMAL1-complex na ectopische co-expressie van beide eiwitten wordt gevolgd door hun codependente fosforylering, die nauw gekoppeld is aan de nucleaire translocatie en afbraak van CLOCK.

Al met al leveren deze resultaten bewijs voor een extra niveau van controle van het circadiane systeem, dat gebaseerd is op regulatie van transcriptie-activiteit en/of beschikbaarheid van het CLOCK/BMAL1-complex.

Circadiane ritmes bij zoogdieren worden gegenereerd door een transcriptie-negatieve feedbacklus die voornamelijk wordt aangedreven door oscillaties van PER en CRY, die hun eigen transcriptie-activatoren, CLOCK en BMAL1, remmen.

Ons biochemisch bewijs ondersteunt een elegant mechanisme voor het verschil: PER2 bindt direct en ritmisch aan CLOCK:BMAL1, terwijl CRY alleen indirect interageert; PER2 vormt een brug tussen CRY en CLOCK:BMAL1 om de circadiane negatieve feedbacklus aan te sturen.<br>

De CRY-eiwitten remmen op hun beurt de door CLOCK:BMAL gemedieerde transcriptie, waarmee de negatieve feedbacklus wordt gesloten.

In de circadiane feedbacklus van gewervelden induceren CLOCK:BMAL heterodimeren de expressie van Cry-genen.

In de huidige studie tonen we aan dat Id2 betrokken is bij de stabilisatie van de amplitudes van de circadiane oscillaties door transcriptie-activatie van klokgenen Clock en Bmal1 te onderdrukken.

bmal1 is een essentiële transcriptie-activator binnen de circadiane klok van zoogdieren. We rapporteren hier dat de suprachiasmatische kern (SCN) van bmal1 null-mutantmuizen onverwacht stochastische oscillaties genereert met perioden die overlappen met het circadiane bereik. Gedissocieerde SCN-neuronen uitdrukten fluctuerende niveaus van per2, gedetecteerd door bioluminescentie-imaging, maar konden intrinsiek geen circadiane oscillaties genereren. Remming van intercellulaire communicatie of cyclisch AMP-signaal in SCN-plakjes, die een positieve feedforwardsignaal leveren om de intracellulaire negatieve feedbacklus aan te drijven, maakte de stochastische oscillaties ongedaan. Propagatie van dit feedforwardsignaal tussen SCN-neuronen bevordert vervolgens quasi-circadiane oscillaties die ontstaan als een emergente eigenschap van het SCN-netwerk. Experimentele analyse en wiskundige modellering suggereren dat zowel intercellulaire koppeling als moleculaire ruis nodig zijn voor de stochastische ritmes, wat een nieuw biologisch voorbeeld biedt van ruis-geïnduceerde oscillaties. Het ontstaan van stochastische circadiane oscillaties uit het SCN-netwerk in afwezigheid van cel-autonome circadiane oscillatiefunctie benadrukt een eerder niet-herkend niveau van circadiane organisatie.

Transcriptieregulatie lijkt fundamenteel voor circadiane oscillaties van klokgenexpressie. Deze oscillaties worden verondersteld outputritmes te controleren. De transcriptie-feedbacklus en een model van vergrendelde lussen zijn voorgesteld als basis voor deze oscillaties. We karakteriseerden de genomische structuur van het muizen bmal1-gen (mbmal1) en definieerden het mbmal1-promotorgebied. Transcriptie van mbmal1 werd geactiveerd door cry1, cry2 en per2 en werd geremd door bmal1/clock-dimeren. Daarom spelen cry, per2 en bmal1/clock bidirectionele rollen in transcriptie wanneer ze op hoge niveaus zijn tegen het einde van de dag en middernacht respectievelijk. Dit onderbouwt de tegengestelde fase van bmal1 vergeleken met cry en per. We stellen voor dat een bmal1-negatieve feedbacklus vergrendeld is met de cry- en per2-negatieve feedbacklus door interactivatie, waarmee een derde positieve voorwaartse lus wordt gevormd. Dit transcriptiemodel suggereert een moleculaire basis voor het behoud van stabiliteit, persistentie en periode van circadiane ritmes. De transcriptiepotentie van cry is dominant binnen de zoogdierklok, wat wijst op een klaringsmechanisme voor cry in periodebehoud. © 2002 Elsevier Science USA.

De circadiane expressie van de zoogdierklokgenen is gebaseerd op transcriptie-feedbacklussen. Twee basale helix-loop-helix (bHLH) PAS (voor Period-Arnt-Sim) domein-bevattende transcriptie-activatoren, CLOCK en BMAL1, zijn bekend om genexpressie te reguleren door interactie met een promotor-element dat de E-box (CACGTG) wordt genoemd. De niet-canonieke E-boxen of E-box-achtige sequenties zijn ook gerapporteerd als noodzakelijk voor circadiane oscillatie. We rapporteren een nieuw cis-element dat vereist is voor cel-autonome circadiane transcriptie van klokgenen. Dit nieuwe element bestaat uit een canonieke E-box of een niet-canonieke E-box en een E-box-achtige sequentie in tandem, waarbij de laatste een korte interval (6 basenparen) ertussen heeft. We tonen aan dat zowel E-box- als E-box-achtige sequenties nodig zijn om cel-autonome oscillatie te genereren. We verifiëren ook dat de afstand tussen deze twee E-elementen met constante lengte cruciaal is voor robuuste oscillatie. Verder concluderen we door in silico-analyse dat verschillende klok- en klok-gecontroleerde genen een directe herhaling van de E-box-achtige elementen in hun promotorregio bezitten. We stellen een nieuw mogelijk mechanisme voor, gereguleerd door dubbele E-box-achtige elementen in plaats van een enkele E-box, voor circadiane transcriptie-oscillatie. De directe herhaling van de E-box-achtige elementen geïdentificeerd in deze studie is het minimaal vereiste element voor de generatie van cel-autonome transcriptie-oscillatie van klok- en klok-gecontroleerde genen.

Clock/Bmal-onafhankelijke circadiane oscillatie van het zebravis cryptochrome1a-gen.


Is CREB een belangrijk geheugenproteïne?

Answer: Het creb-proteïne wordt geassocieerd met geheugen

Het menselijke cyclic AMP response element binding proteïne (CREB) transcriptiefactor speelt een cruciale rol in geheugen

Het geactiveerde CREB is betrokken bij de regulatie van ontwikkeling, bescherming, leren, geheugen en plasticiteit in het zenuwstelsel.

Een genetische muizenstudie toonde aan dat cAMP-responsief element-bindend proteïne (CREB)-gemedieerde transcriptie vereist is voor de vorming van sociaal herkenningsgeheugen.

Transcriptiefactor cAMP response element-binding proteïne (CREB) speelt een cruciale rol in geheugenformatie.

Het is algemeen bekend dat moleculen zoals cAMP response element binding (CREB) en binding proteïne (CBP) een cruciale rol spelen in geheugenconsolidatie.

CREB SUMOylering door de E3 ligase PIAS1 versterkt ruimtelijk geheugen.

Daarom kan CREB-fosforylering verantwoordelijk zijn voor signaaltransductie tijdens de vroege fase van langetermijngeheugenformatie, terwijl CREB SUMOylering langetermijngeheugen in stand houdt.


Welke klinische onderzoeken voor psoriasis omvatten tofacitinib? (november 2017)

Answer: Vier fase 3 klinische onderzoeken zijn uitgevoerd om tofacitinib te beoordelen bij psoriasis patiënten: OPT Retreatment, OPT Pivotal 1, OPT Pivotal 2, OPT Compare

Een fase 3 stop-/herbehandelingsstudie (NCT01186744; OPT Retreatment) toonde aan dat herbehandeling met tofacitinib effectief was bij patiënten met chronische plaque psoriasis.

In 2 identieke fase 3 studies (OPT Pivotal 1 en 2) werden patiënten gerandomiseerd 2:2:1 om tofacitinib 5 mg, tofacitinib 10 mg, of placebo te ontvangen, tweemaal daags.

Om de HRQoL te evalueren met tofacitinib, versus placebo of etanercept, in de fase 3, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, non-inferioriteitsstudie, Oral-treatment Psoriasis Trial (OPT) Compare Study (NCT01241591).


Welke twee interleukines worden geremd door Ustekinumab?

Answer: Ustekinumab, een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de gedeelde p40-subunit van interleukine-12 en interleukine-23, is goedgekeurd in de VS en Europa voor matige tot ernstige plaque psoriasis.

De veiligheid en werkzaamheid van ustekinumab, een humaan monoklonaal anti-IL-12/23 p40 antilichaam, en guselkumab, een humaan monoklonaal anti-IL-23 antilichaam, werden geëvalueerd bij volwassenen met actieve reumatoïde artritis ondanks methotrexaat (MTX) therapie.

Het doel van deze review is de lezer bij te praten over behandelingsopties voor PsA met conventionele synthetische ziekte-modificerende middelen (csDMARDs) en nieuwe therapieën waaronder tumor necrose factor alfa remmers, interleukine 12/23 remmer (ustekinumab), de interleukine 17 antagonisten waaronder secukinumab, brodalumab, ixekizumab, en de fosfodiësterase-4 remmer, apremilast.

Expert opinie: Gebaseerd op de rationale van de betrokkenheid van de IL-23/Th17-as bij AS, zijn nieuwe biologische middelen ontwikkeld waaronder secukinumab, een anti-IL-17A middel, en ustekinumab, een anti-IL-23 antilichaam.

Naast systemische corticosteroïden en cyclosporine A (CsA), omvatten opties ook intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) en biologische middelen zoals de TNFα-remmers infliximab, adalimumab en etanercept; het interleukine (IL) 12/23 antilichaam ustekinumab; de IL-1 receptor antagonist anakinra; en het IL-1β antilichaam canakinumab.

Doelstelling: Vaststellen of blokkade van de interleukine 23-helper T cel 17 (IL-23-TH17) route met ustekinumab een effectieve en, op basis van het pro-inflammatoire cytokineprofiel, gerichte behandelingsoptie is bij PRP.

Het gebruik van monoklonale antilichamen tegen interleukine (IL)-12 en -23, zoals ustekinumab, heeft de ziektelast bij veel patiënten met matige tot ernstige psoriasis aanzienlijk verminderd.

Ustekinumab, een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de gedeelde p40-subunit van interleukine (IL)-12 en IL-23, is goedgekeurd in de VS en Europa voor matige tot ernstige plaque psoriasis.

De commercialisering van tumor necrose factor remmers (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab en infliximab) evenals interleukine (IL)-12/23 (ustekinumab) en IL-17 (secukinumab) remmers vertegenwoordigt een revolutie in de behandeling van PsA.

Deze studie is een retrospectieve analyse van routinematige parameterdynamiek en laboratorium bijwerkingen (LAE) bij psoriasis patiënten onder langdurige behandeling (n=199) met tumor necrose factor (TNF)-α-antagonisten (adalimumab, etanercept) en de interleukine (IL)12/23-antagonist ustekinumab.

Ustekinumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen de p40-subunit, die deel uitmaakt van interleukines IL-12 en IL-23.

Het biologische middel Ustekinumab (Stelara®, Centocor, Inc., Malvern, PA, VS) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam met een hoge affiniteit voor de gedeelde p40-subunit van interleukines 12 en 23 (IL-12 en IL-23).

Een recent voorbeeld is ustekinumab, een eersteklas therapeutisch humaan immunoglobuline G1 kappa mAb dat bindt aan de interleukines (IL)-12 en IL-23, cytokines die de lymfocytenfunctie moduleren, inclusief T-helper (Th) 1 en Th17 cel subsets.

Ustekinumab (CNTO 1275, Centocor Inc, Malvern, PA, VS) is een humaan monoklonaal antilichaam dat bindt aan de gedeelde p40 eiwitsubunit van humane interleukines 12 en 23 met hoge affiniteit en specificiteit, waardoor interactie met hun oppervlakte IL-12Rβ1 receptor wordt voorkomen.

Ontdekking en werkingsmechanisme van ustekinumab: een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen interleukine-12 en interleukine-23 voor de behandeling van immuungemedieerde aandoeningen.

); (2) Ustekinumab is een remmer van interleukines 12 en 23, waarvan wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij het ontstaan van psoriasis.

Ustekinumab (Stelara) is een therapeutisch monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen de gedeelde p40-subunit van IL-12 en IL-23.

In de afgelopen jaren is de IL-23/Th17-as naar voren gekomen als een belangrijk mechanisme in de pathogenese van PsA. Ustekinumab, een volledig humaan IgG1κ monoklonaal antilichaam dat de gemeenschappelijke subunit p40 van IL-12 en IL-23 target, is in klinische onderzoeken aangetoond goed verdragen en effectief te zijn bij patiënten met actieve PsA.

We vergeleken twee biologische middelen, ustekinumab (een interleukine-12 en interleukine-23 remmer) en etanercept (een remmer van tumor necrose factor alfa), voor de behandeling van psoriasis.

Ustekinumab, een humaan immunoglobuline G1 kappa (IgG1k) monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit bindt aan humane interleukine-12 en interleukine-23, heeft werkzaamheid aangetoond bij patiënten met psoriasis.

Anti-p40 antilichamen ustekinumab en briakinumab: blokkade van interleukine-12 en interleukine-23 in de behandeling van psoriasis.

Een gerandomiseerde studie van Ustekinumab, een humaan interleukine-12/23 monoklonaal antilichaam, bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn.

Ustekinumab is een monoklonaal antilichaam tegen de p40-subunit van interleukine-12/23.

ABT-874 (Abbott Laboratories, Saint-Laurent, QC,) en ustekinumab (CNTO 1275, Ortho Biotech, Toronto, ON) zijn twee monoklonale antilichamen tegen interleukines 12 en 23 (IL-12/23), sleutelmediatoren van T-celdifferentiatie in de pathogenese van psoriasis.

Ustekinumab is een volledig humaan immunoglobuline G1κ monoklonaal antilichaam dat de gemeenschappelijke p40-subunit target die gedeeld wordt door zowel interleukine (IL)-12 als IL-23, waardoor T-celdifferentiatie langs zowel Th1- als Th17-routes wordt geremd.

Ustekinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen de p40-subunit die gedeeld wordt door interleukine 12 en interleukine 23, twee van nature voorkomende eiwitregulatoren die een belangrijke rol spelen bij immuungemedieerde inflammatoire ziekten, waaronder psoriatische artritis (PsA).

ACHTERGROND Ustekinumab, een volledig humaan immunoglobuline (Ig) G1K monoklonaal antilichaam gericht tegen de p40-subunit van interleukine (IL)-12/23, heeft werkzaamheid aangetoond bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis.

Ustekinumab is een monoklonaal antilichaam behorend tot een nieuw ontwikkelde klasse van biologische anti-cytokine medicijnen die met name de p40-subunit van zowel IL-12 als -23 target, beide van nature voorkomende eiwitten die belangrijk zijn in de regulatie van het immuunsysteem en waarvan wordt aangenomen dat ze een rol spelen in immuungemedieerde inflammatoire aandoeningen.

Ustekinumab bindt aan de p40-subunit die gemeenschappelijk is voor IL-12 en IL-23 en voorkomt hun interactie met de IL-12 receptor β1 subunit van de IL-12 en IL-23 receptorcomplexen.

INLEIDING Ustekinumab is een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen de gedeelde p40-subunit van interleukines 12 en 23.

ACHTERGROND Ustekinumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat bindt aan de p40-subunit van interleukine (IL) 12 en IL-23 en hun farmacologische activiteit remt.

Ustekinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat met hoge specificiteit en affiniteit bindt aan de cytokines interleukine (IL)-12 en IL-23, waardoor IL-12- en IL-23-gemedieerde ontsteking geassocieerd met psoriasis wordt onderdrukt.

Twee menselijke anti-p40 monoklonale antilichamen die zowel IL-12 als IL-23 targeten via hun gedeelde p40-subunit zijn ontwikkeld: briakinumab en ustekinumab.

evaluatie van ustekinumab, een anti-interleukine IL-12 en IL-23 antilichaam, effecten op radiografische progressie bij psoriatische artritis (PsA). We voerden vooraf geplande geïntegreerde analyses uit van gecombineerde radiografische data uit PSUMMIT 1 en PSUMMIT 2 fase 3 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Patiënten hadden actieve PsA ondanks eerdere conventionele en/of biologische ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen, met gemiddeld 5,66 gezwollen en 5,68 pijnlijke gewrichten, C-reactief proteïne 3,0 mg/l, gedocumenteerde plaque psoriasis. Patiënten (PSUMMIT 1 n=615, PSUMMIT 2 n=312) werden gerandomiseerd naar ustekinumab 45 mg, 90 mg of placebo op weken 0, 4 en vervolgens elke 12 weken. Op week 16 gingen patiënten met minder dan 5% verbetering in pijnlijke en gezwollen gewrichten over op een geblindeerde vroege ontsnapping; alle andere placebopatiënten kregen ustekinumab 45 mg op week 24 en 28 en daarna elke 12 weken. Radiografieën van handen en voeten op weken 0, 24 en 52 werden beoordeeld met behulp van PsA aangepaste van der Heijde Sharp (vdH-S) scores. Gecombineerde PSUMMIT 1 en PSUMMIT 2 veranderingen in totale vdH-S scores van week 0 tot 24 vormden de vooraf gespecificeerde primaire radiografische analyse. Behandelingseffecten werden beoordeeld met variantieanalyse op van der Waerden normale scores, factoren behandeling, baseline methotrexaatgebruik en studie. Geïntegreerde data-analyse toonde aan dat ustekinumab-behandelde patiënten, ongeacht dosis, significant minder radiografische progressie hadden op week 24 dan placebopatiënten (week 0-24 totale vdH-S score gemiddelde veranderingen 0,4 gecombineerde individuele ustekinumab doseringsgroepen versus 1,0 placebo, alle p < 0,02). Van week 24 tot 52 werd remming van radiografische progressie gehandhaafd bij ustekinumab-behandelde patiënten en progressie was substantieel verminderd bij initiële placebopatiënten die ustekinumab startten op week 16 of 24 (week 24-52 totale vdH-S score gemiddelde verandering 0,08). Ustekinumab 45 en 90 mg behandelingen remden significant de radiografische progressie van gewrichtsschade bij patiënten met actieve PsA.

ontdekking en werkingsmechanisme van ustekinumab, een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen interleukine 12 en interleukine 23 voor de behandeling van immuungemedieerde aandoeningen.

een gerandomiseerde studie van ustekinumab, een humaan interleukine 12/23 monoklonaal antilichaam, bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn.

humaan leukocytenantigeen CW6 als voorspeller voor klinische respons op ustekinumab, een interleukine 12/23 remmer, bij Chinese patiënten met psoriasis: een retrospectieve analyse.

ustekinumab, een humaan immunoglobuline G1 kappa (IgG1k) monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit bindt aan humane interleukine 12 en interleukine 23, heeft werkzaamheid aangetoond bij patiënten met psoriasis. Het doel van deze studie was het uitvoeren van exposure-response modellering om het begrip van vermindering in ziekte-ernst na behandeling met ustekinumab bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis die deelnamen aan twee fase III studies (PHOENIX 1 en PHOENIX 2) te vergroten. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan ustekinumab 45 mg of 90 mg (n=1312, 11.624 PASI-scores) of placebo (n=665, 3278 PASI-scores). Ziekte-ernst werd beoordeeld met PASI-scores. Een populatiemechanistisch exposure-response model van ustekinumab met NONMEM werd ontwikkeld met serumconcentraties ustekinumab en PASI-scores. De farmacodynamische respons was de vermindering van de PASI-score; het placebogeffect, hoewel klein, werd ook geïntegreerd in het model. Geen van de geëvalueerde covariaatfactoren (bijv. demografie, baseline ziektekenmerken, comorbiditeiten) droeg significant bij aan de tussen-subjectvariabiliteit in farmacodynamische parameters. Het ontwikkelde exposure-response model kan dienen als basis ter ondersteuning van toekomstige alternatieve doseringsregimes voor ustekinumab bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis. Een robuuste exposure-response relatie is bevestigd voor ustekinumab bij psoriasis.

Interleukine 23 wordt verondersteld cruciaal te zijn in de pathogenese van psoriasis. We vergeleken risankizumab BI 655066, een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam dat interleukine 23 remt door specifiek de p19-subunit te targeten en zo interleukine 23 signalering voorkomt, met ustekinumab, een interleukine 12 en interleukine 23 remmer, bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis. We randomiseerden in totaal 166 patiënten voor subcutane injecties van risankizumab: een enkele dosis van 18 mg op week 0 of 90 mg of 180 mg doses op weken 0, 4 en 16, of ustekinumab 45 of 90 mg volgens lichaamsgewicht op weken 0, 4 en 16. De primaire eindpunt was een reductie van 90% of meer ten opzichte van baseline in de psoriasis area and severity index (PASI) score op week 12. Op week 12 was het percentage patiënten met een reductie van 90% of meer in PASI-score 77,64% van 83 patiënten in de risankizumab 90 mg en 180 mg groepen samengenomen, vergeleken met 40,16% van 40 patiënten voor ustekinumab (p < 0,001). Het percentage patiënten met 100% reductie in PASI-score was 45% in de samengevoegde risankizumab groepen versus 18% in de ustekinumab groep. De werkzaamheid werd over het algemeen gehandhaafd tot 20 weken na de laatste dosis van 90 of 180 mg risankizumab. In de 18 mg en 90 mg risankizumab groepen en de ustekinumab groep hadden respectievelijk 5 (12%), 6 (15%) en 3 (8%) patiënten ernstige bijwerkingen, waaronder twee basaalcelcarcinomen en één groot cardiovasculair voorval. Er waren geen ernstige bijwerkingen in de 180 mg risankizumab groep. In deze fase 2 studie was selectieve blokkade van interleukine 23 met risankizumab geassocieerd met klinische responsen die superieur waren aan die met ustekinumab. Deze studie was niet groot genoeg of van voldoende duur om conclusies over veiligheid te trekken. Gefinancierd door Boehringer Ingelheim. ClinicalTrials.gov nummer NCT02054481.

1 voor volwassenen met plaque psoriasis na falen van topische symptomatische behandelingen en PUVA-therapie zijn verschillende systemische immunosuppressieve middelen acceptabel voor ernstige ziekte: methotrexaat, daarna ciclosporine en mogelijk een TNF-alfa antagonist (etanercept, etc.). 2 U


Wat is een mogelijke bijwerking van Tymlos?

Answer: Mogelijke botkanker (osteosarcoom). Tijdens dierproeven met het medicijn veroorzaakte TYMLOS bij sommige ratten de ontwikkeling van een botkanker genaamd osteosarcoom.

Daarom leidde bijna levenslange behandeling met abaloparatide bij ratten tot dosis- en tijdsafhankelijke vorming van osteosarcomen, met een vergelijkbare reactie op hPTH(1-34) bij een vergelijkbare blootstelling.


Welke aandoening is goedgekeurd voor behandeling met ALK-remmers?

Answer: Anaplastische lymfoomkinase (ALK) herschikking wordt gedetecteerd bij 3-7% van de patiënten met niet-kleincellige longkanker. Crizotinib is een ALK-remmer, die in 2011 werd goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve longkanker.

Alectinib en crizotinib zijn goedgekeurd voor de therapie van NSCLC veroorzaakt door anaplastische lymfoomkinase gen (ALK) herschikking.

Alectinib, een anaplastische lymfoomkinase (ALK) remmer, is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met ALK+ niet-kleincellige longkanker die zijn gevorderd, tijdens of intolerant zijn voor crizotinib.

Ceritinib is een zeer selectieve ALK-remmer en toont veelbelovende werkzaamheid bij niet-kleincellige longkankers (NSCLC) met de ALK gen herschikking.

Anaplastische lymfoomkinase (ALK) herschikking wordt gedetecteerd bij 3-7% van de patiënten met niet-kleincellige longkanker. Crizotinib is een ALK-remmer, die in 2011 werd goedgekeurd voor de behandeling van ALK-positieve longkanker.

Dramatische en vaak langdurige reacties worden gezien bij patiënten met ALK-alteraties wanneer behandeld met ALK-remmers. Drie hiervan - crizotinib, ceritinib en alectinib - zijn nu door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde NSCLC positief voor ALK-fusies.

Bovendien vertonen nieuwe ALK-remmers een goede antitumoreffectiviteit bij hersenmetastasen.

Introductie Crizotinib werd in 2011 door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van anaplastische lymfoomkinase (ALK)-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Crizotinib behandeling zou een gunstige behandelingsoptie zijn voor patiënten met ALK-positieve NSCLC. ALK-remmers kunnen in de toekomst potentiële toepassingen hebben bij andere kankers die worden aangedreven door ALK- of c-MET genmutaties.


Noem eiwitten die worden gericht door "immuuncheckpointremmers".

Answer: Het behandelingslandschap van gevorderde melanoom is aanzienlijk veranderd na de ontdekking en markttoelating van immuuncheckpointremmers. Ipilimumab (anti-CTLA-4) was de eerste die werd goedgekeurd en toonde langdurige overleving aan bij ongeveer 20% van de patiënten. Vervolgens lieten anti-programmed cell death-1 (a-PD-1) antilichamen (pembrolizumab, nivolumab), remmers van de PD-1/programmed cell death-1 ligand (PD1-L) synaps, een hogere klinische werkzaamheid zien met lagere toxiciteit vergeleken met ipilimumab.

De recente ontdekking van immuuncheckpointremmers, vooral anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) en anti-programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) monoklonale antilichamen, heeft nieuwe scenario's geopend in de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en deze nieuwe klasse geneesmiddelen heeft een snelle ontwikkeling doorgemaakt in de behandeling van deze ziekte.

S100A9-richtende middelen in combinatie met immuuncheckpointremmers,

Programmed cell death 1 checkpointremmers bij de behandeling van patiënten met gevorderde melanoom.

Het behandelingslandschap van gevorderde melanoom is aanzienlijk veranderd na de ontdekking en markttoelating van immuuncheckpointremmers. Ipilimumab (anti-CTLA-4) was de eerste die werd goedgekeurd en toonde langdurige overleving aan bij ongeveer 20% van de patiënten. Vervolgens lieten anti-programmed cell death-1 (a-PD-1) antilichamen (pembrolizumab, nivolumab), remmers van de PD-1/programmed cell death-1 ligand (PD1-L) synaps, een hogere klinische werkzaamheid zien met lagere toxiciteit vergeleken met ipilimumab.