Kan Arimidex (anastrozol) opvliegers veroorzaken?

Answer: Ja. Opvliegers zijn een van de meest voorkomende bijwerkingen van Arimidex.

Meer dan een derde van de borstkankerpatiënten die een behandeling met aromataseremmers (AI) ondergaan, meldt gewrichtspijn.

In de eerste 6 weken werd het ontstaan van gewrichtspijn geassocieerd met een toename van algemene pijn, vermoeidheid, verstoorde slaap, opvliegers, vaginale droogheid en verminderde seksuele activiteit.

Antioestrogeen therapie kan vasomotorische symptomen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met die tijdens de menopauze, waaronder opvliegers.

Het doel van deze studie was om de haalbaarheid en veiligheid van acupunctuur te beoordelen voor de behandeling van opvliegers bij Koreaanse borstkankerpatiënten die antioestrogeen therapie ondergaan.

10 borstkankerpatiënten die antioestrogeen therapie kregen met tamoxifen of anastrozol en die last hadden van opvliegers.

Tijdens de behandeling werd de ernst van de opvliegers bij alle patiënten met 70%-95% verminderd.

Anastrozol wordt in Japan veel gebruikt als adjuvante behandeling voor postmenopauzale, hormoongevoelige borstkankerpatiënten.

Het doel van deze studie is het evalueren van het percentage botbreuken en de botmineraaldichtheid (BMD) tijdens anastrozolbehandeling bij Japanse patiënten.

Musculoskeletale aandoeningen waren het meest voorkomend (26,1%), en opvliegers waren de op een na meest voorkomende bijwerking (7,9%).

Om het effect van therapie met anastrozol te vergelijken met een combinatie van fulvestrant en anastrozol bij vrouwen met een eerste recidief van endocrien-gevoelige borstkanker.

Fulvestrant laaddosering (LD) gevolgd door maandelijkse injectie plus 1 mg anastrozol dagelijks of alleen 1 mg anastrozol dagelijks.

De incidentie van vooraf gespecificeerde bijwerkingen (AEs) was vergelijkbaar. Opvliegers kwamen vaker voor in de experimentele groep: 63 patiënten (24,6%) versus 35 patiënten (13,8%) in de standaardgroep (P = .0023).

De derde generatie middelen (anastrozol, letrozol en exemestaan) zijn effectiever en veiliger gebleken dan de selectieve oestrogeenreceptor modulatoren tamoxifen en raloxifen.

Aromataseremmers worden goed verdragen en veroorzaken minder gynaecologische symptomen (vaginale bloedingen, afscheiding en endometriumneoplasie), veneuze trombo-embolische gebeurtenissen en opvliegers vergeleken met tamoxifen.

Stemmingsstoornissen, slaperigheid, angst, vermoeidheid, opvliegers en geheugenstoornissen zijn gemeld bij patiënten die anastrozol als adjuvante therapie kregen.

Vijfentwintig postmenopauzale borstkankerpatiënten kregen achtereenvolgens leuproreline, taxaan-antracycline inductiechemotherapie, bestraling, een platinum-gebaseerde intensiverings hoge dosis chemotherapie, gevolgd door leuproreline en anastrozol gedurende vijf jaar.

Graad 4 hematologische toxiciteit werd bij alle patiënten waargenomen, geen enkele patiënt vertoonde een afname van de hartuitstootfractie en opvliegers en gewrichtspijn waren van matige intensiteit.

Van de patiënten behandeld met anastrozol rapporteerden 3 (37,5%) toxiciteit, met elk 1 melding van verminderd libido, beenzwelling en depressie (12,5%). Toxiciteit werd gerapporteerd bij 2 patiënten die letrozol gebruikten (40%), waarbij beiden perifere oedeem meldden, en 1 meldde opvliegers.

Patiënten werden behandeld met gosereline 3,6 mg subcutaan maandelijks en begonnen 21 dagen na de eerste injectie van gosereline met anastrozol 1 mg dagelijks.

De meest voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (50%), gewrichtspijn (53%) en opvliegers (59%).

Deze studies waren ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van aromataseremmers te evalueren in de volgende klinische situaties: 1) als initiële adjuvante therapie (de Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination trial, Breast International Group Trial 1-98),

Aromataseremmers werden goed verdragen en patiënten die ze kregen ervaarden minder trombotische gebeurtenissen en minder endometriumkanker, opvliegers, nachtelijk zweten en vaginale bloedingen vergeleken met patiënten die tamoxifen kregen.

Er is gesuggereerd dat de combinatie van aromataseremmers en GnRH-analogen de twee routes van oestrogeenproductie bij mannen zou kunnen blokkeren, en daarom deze aanpak de effectiviteit zou kunnen verhogen. Echter, het zou ook het aantal bijwerkingen (opvliegers, seksuele impotentie, enz.) kunnen verhogen.

We hebben therapeutische effecten en schadelijke bijwerkingen beoordeeld bij 33 patiënten met gevorderde of terugkerende borstkanker die behandeld werden met anastrozol 1 mg/dag op onze afdeling.

De meest voorkomende schadelijke bijwerkingen waren stijging van het totaal cholesterol, algemene vermoeidheid, opvliegers en gewrichtspijn (9,1%).

We analyseerden de veranderingen in frequentie en ernst van menopauzale symptomen bij patiënten die tamoxifen of aromataseremmers kregen en identificeerden factoren die deze symptomen beïnvloeden.

Zowel eerstelijns tamoxifen als aromataseremmers veroorzaakten een toename in het voorkomen en de ernst van opvliegers (p<0,0001 en p=0,014 respectievelijk).

Om de werkzaamheid en toxiciteit van de selectieve aromataseremmer anastrozol (Arimidex) te evalueren, voerden we een fase II-studie uit bij 53 vrouwen met asymptomatische recidiverende/persistente mülleriaanse kanker.

Toxiciteit was bescheiden (graad I) en zeldzaam, met de meest voorkomende toxiciteiten vermoeidheid en opvliegers.

De eerste analyse van de ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial (mediaan follow-up, 33 maanden) toonde aan dat bij adjuvante endocriene therapie voor postmenopauzale patiënten met vroeg stadium borstkanker, anastrozol superieur was aan tamoxifen wat betreft ziektevrije overleving (DFS), tijd tot recidief (TTR) en incidentie van contralaterale borstkanker (CLBC).

In die studie kwamen endometriumkanker (P = 0,007), vaginale bloedingen en afscheiding (P < 0,001 voor beide), cerebrovasculaire gebeurtenissen (P < 0,001), veneuze trombo-embolische gebeurtenissen (P < 0,001) en opvliegers (P < 0,001) minder vaak voor in de anastrozolgroep, terwijl musculoskeletale aandoeningen en fracturen (P < 0,001 voor beide) minder vaak voorkwamen in de tamoxifengroep.

Verminderde misselijkheid, opvliegers en buikklachten zorgden ervoor dat bijna twee keer zoveel patiënten de voorkeur gaven aan het voortzetten van letrozoltherapie boven anastrozol.


Wat is de rol van Inn1 in cytokinese?

Answer: Inn1 associeert met de contractiele actomyosine ring aan het einde van de mitose en is nodig voor cytokinese. Inn1 heeft een C2-domein aan het amino-terminus van het eiwit dat vereist is voor het insnoeren van het plasmamembraan tijdens cytokinese in knopvormende gist, terwijl het overige deel van het eiwit Inn1 naar de actomyosine ring rekruteert

Onze gegevens ondersteunen een model waarin het C2-domein van Inn1 samenwerkt met Cyk3 om het katalytische domein van Chs2 tijdens cytokinese te reguleren.

Cdc14-afhankelijke de-fosforylering van Inn1 draagt bij aan de vorming van het Inn1-Cyk3 complex

Cdc14 colocaliseert met Inn1 op de plaats van celdeling en interageert met het C-terminaal proline-rijke domein van Inn1 dat de binding aan de SH3-domein-bevattende eiwitten Hof1 en Cyk3 medieert. We tonen aan dat fosforylering van Inn1 door Cdk1 de interactie van Inn1 met Cyk3 gedeeltelijk verstoort, waardoor de niveaus van Cyk3 op de plaats van celdeling verminderen. We stellen voor dat Cdc14 de fosforylering van Inn1 door Cdk1 tegenwerkt om de vorming van het Inn1-Cyk3 complex te vergemakkelijken en zo cytokinese te bevorderen

Rol van Inn1 en zijn interacties met Hof1 en Cyk3 bij het bevorderen van de insnoering en septumvorming in S. cerevisiae

We identificeerden een nieuw factor die we Inn1 noemen, die associeert met de contractiele actomyosine ring aan het einde van de mitose en nodig is voor cytokinese. We tonen aan dat Inn1 een C2-domein heeft aan het amino-terminus van het eiwit dat vereist is voor het insnoeren van het plasmamembraan, terwijl het overige deel van het eiwit Inn1 naar de actomyosine ring rekruteert

Onze gegevens geven aan dat de rekrutering van het C2-domein van Inn1 naar de contractiele actomyosine ring cruciaal is voor het insnoeren van het plasmamembraan tijdens cytokinese in knopvormende gist

We vonden eerder dat het C2-domein van het Saccharomyces cerevisiae Inn1-eiwit een essentiële maar niet-gekarakteriseerde rol speelt op de insnoeringsplaats tijdens cytokinese.

We stellen voor dat Cdc14 de fosforylering van Inn1 door Cdk1 tegenwerkt om de vorming van het Inn1-Cyk3 complex te vergemakkelijken en zo cytokinese te bevorderen.

Inn1 en Cyk3 reguleren chitinesynthase tijdens cytokinese in knopvormende gisten.

Cyk3 werkt in actomyosine ring-onafhankelijke cytokinese door Inn1 naar de gistknopnek te rekruteren.

Inn1 koppelt de contractie van de actomyosine ring aan het insnoeren van het membraan tijdens cytokinese in knopvormende gist.

Gerichte lokalisatie van Inn1, Cyk3 en Chs2 door het mitotische-exit netwerk reguleert cytokinese in knopvormende gist.

We stellen daarom voor dat het MEN cytokinese direct controleert via het richten van Inn1, Cyk3 en Chs2 naar de knopnek.

Naast het compenseren van mutaties in het Inn1 C2-domein onderdrukken de dominante CHS2-allelen cytokinese-defecten veroorzaakt door het ontbreken van het Cyk3-eiwit.

We stellen voor dat Cyk3 deel uitmaakt van een actomyosine ring-onafhankelijke cytokinese route, die fungeert als een reddingsmechanisme om Inn1 naar de knopnek te rekruteren.

Het C-terminaal gebied van Inn1 is noodzakelijk voor lokalisatie, en verschillende PXXP-motieven in dit gebied mediëren functioneel belangrijke interacties met SH3-domeinen in de cytokinese-eiwitten Hof1 (een F-BAR eiwit) en Cyk3 (wiens overexpressie PS-vorming kan herstellen in inn1Δ cellen).

Rol van Inn1 en zijn interacties met Hof1 en Cyk3 bij het bevorderen van insnoering en septumvorming in S. cerevisiae.


Welke hormoontekort wordt geassocieerd met het Costello-syndroom?

Answer: Groei-hormoontekort wordt geassocieerd met het Costello-syndroom. Groei-hormoontherapie moet met voorzichtigheid worden toegediend vanwege mogelijke ernstige bijwerkingen. Ook cortisol- en geslachtshormoontekorten zijn betrokken bij het Costello-syndroom.

Metingen verkregen na blootstelling aan groei-hormoon bij 15 individuen werden uitgesloten in deze analyse.

Bovendien observeerden we dat RasGRF1 gefosforyleerd wordt in ARMS na stimulatie door verschillende pro-metastatische factoren, zoals SDF-1 en HGF/SF, evenals na blootstelling aan groei-bevorderende Igf-2 en insuline.

Progressief verslechterende hypertrofische cardiomyopathie bij een kind met recent gediagnosticeerd Costello-syndroom tijdens het ontvangen van groei-hormoontherapie.

Dit rapport benadrukt twee belangrijke concepten: de associatie van genetische syndromen met hypertrofische cardiomyopathie en de mogelijkheid van verslechtering van de ernst van hypertrofische cardiomyopathie gerelateerd aan groei-hormoontherapie.

Oncogene HRAS-mutaties veroorzaken langdurige PI3K-signalisatie als reactie op epidermale groeifactor in fibroblasten van patiënten met het Costello-syndroom.

Statistische significantie werd bereikt, ondanks het relatief kleine aantal patiënten met BRAF- en MEK1-mutaties dat hier wordt gerapporteerd, voor polyhydramnion, groei-hormoontekort en de aanwezigheid van meer dan één papilloom, die minder voorkwamen bij CFC vergeleken met HRAS-mutatiepositieve patiënten.

Endocriene afwijkingen, waaronder groei-hormoontekort, bijnierinsufficiëntie, glucose-intolerantie, bijschildklieradenoom met hyperprolactinemie en hypoglykemie, zijn beschreven. Hypoglykemie is gedocumenteerd als gevolg van groei-hormoon- en cortisoltekort.

Endocriene problemen in deze serie waren osteoporose, centraal hypogonadisme en vertraagde puberteit.

Groei-hormoontekort bij het Costello-syndroom.

We rapporteren over drie patiënten met het Costello-syndroom en geïsoleerd groei-hormoon (GH) tekort behandeld met biosynthetisch GH. Voor zover wij weten, zijn dit de enige patiënten met het Costello-syndroom die succesvol behandeld zijn voor GH-tekort. We bespreken de pathofysiologie van het Costello-syndroom en benadrukken de recente aanbevelingen voor tumorscherming en cardiale surveillance in deze populatie, van bijzonder belang voor degenen die GH-therapie ontvangen.

Costello-syndroom met groei-hormoontekort en hypoglykemie: een nieuw rapport en overzicht van de endocriene associaties.

We beschrijven een jongen van 18 maanden met het Costello-syndroom (CS) met bewezen gedeeltelijk groei-hormoon (GH) tekort en hypoglykemische episodes. De hypoglykemie wordt geacht te worden veroorzaakt door cortisoltekort. Dit rapport is het tweede gepubliceerde geval van cortisoltekort bij CS.

We presenteren de casus van een jongen met het Costello-syndroom die osteofibrous dysplasie ontwikkelde tijdens een fase van groei-hormoontherapie.

Dus hoewel osteofibrous dysplasie bij het Costello-syndroom nog niet eerder is gerapporteerd, moet groei-hormoontherapie onder nauw toezicht worden gebruikt bij kinderen met dit syndroom.

Endocrinologische onderzoeken toonden een gedeeltelijk tekort aan groei-hormoon aan.


Noem de componenten van een Replisoom Progressie Complex (RPC).

Answer: RPC-componenten omvatten de essentiële initiatie- en elongatiefactor Cdc45, de checkpoint-mediator Mrc1, het Tof1-Csm3-complex dat replicatievorken toestaat te pauzeren bij eiwit-DNA-barrières, de histonchaperonne FACT (faciliteert chromatine-transcriptie) en Ctf4, dat helpt bij het tot stand brengen van zusterchromatide-cohesie. RPC's interageren ook met Mcm10 en topoisomerase I.

Deze interactie vereist de RPC-componenten Mrc1 en Ctf4, die beiden associëren met een tetratricopeptide repeat (TPR)-domein gelegen aan het amino-terminus van Dia2

Hier tonen we aan dat het RPC associeert met DNA-polymerase alfa, dat elk Okazaki-fragment primeert tijdens de synthese van de lagging strand. Onze gegevens geven aan dat een complex van de GINS- en Ctf4-componenten van het RPC cruciaal is om MCM2-7 te koppelen aan DNA-polymerase alfa

Anderen hebben recentelijk gevonden dat de Mrc1-subunit van RPC's bindt aan DNA-polymerase epsilon, dat de leading strand synthetiseert bij DNA-replicatievorken

We tonen aan dat het GINS (go ichi ni san) complex het MCM (minichromosoom onderhoud) helicase in staat stelt te interageren met sleutelregulerende eiwitten in grote replisoom progressie complexen (RPC's) die worden geassembleerd tijdens initiatie en worden gedemonteerd aan het einde van de S-fase

RPC-componenten omvatten de essentiële initiatie- en elongatiefactor Cdc45, de checkpoint-mediator Mrc1, het Tof1-Csm3-complex dat replicatievorken toestaat te pauzeren bij eiwit-DNA-barrières, de histonchaperonne FACT (faciliteert chromatine-transcriptie) en Ctf4, dat helpt bij het tot stand brengen van zusterchromatide-cohesie. RPC's interageren ook met Mcm10 en topoisomerase I

Tijdens initiatie is GINS essentieel voor een specifieke subset van RPC-eiwitten om te interageren met MCM. GINS is ook belangrijk voor de normale voortgang van DNA-replicatievorken, en we tonen aan dat het na initiatie vereist is om de associatie tussen MCM en Cdc45 binnen RPC's te behouden

We hebben eerder gevonden dat veel regulerende eiwitten zich rondom het MCM2-7 helicase bij gist-replicatievorken verzamelen om het replisoom progressie complex (RPC) te vormen, dat mogelijk MCM2-7 koppelt aan andere replisoomcomponenten.

Hier tonen we aan dat SCF(Dia2) associeert met het replisoom progressie complex (RPC) dat assembleert rond het MCM2-7 helicase bij DNA-replicatievorken [6].

Vergeleken met wildtype vertoonden hydroxyurea-behandelde ctf18жд-cellen een verhoogde chromatine-associatie van replisoom progressie complexcomponenten, waaronder Cdc45, Ctf4 en GINS-complexsubunits, de polymerase processiviteitsslip PCNA en het enkelstrengs DNA-bindende complex RPA.

Het amino-terminaal TPR-domein van Dia2 verankert SCF(Dia2) aan het replisoom progressie complex.

Ctf4 is een eiwit dat geconserveerd is in eukaryoten en een bestanddeel is van het replisoom progressie complex.

Eukaryotische GINS koppelt ook met andere sleutelproteïnen bij de vork om een actief replisoom progressie complex te behouden.

Dia2 is eerder geïmpliceerd in de controle van replicatie en genoomstabiliteit via zijn interactie met het replisoom progressie complex.

Het Cdc45-MCM-GINS-complex zou de kern kunnen vormen van een grotere macromoleculaire structuur die het "replisoom progressie complex" wordt genoemd.

FACT associeert niet met het Mcm2-7 helicase bij replicatieoorsprongen tijdens de G1-fase, maar wordt vervolgens onafhankelijk van histonbinding en uniek onder histonchaperonnes opgenomen in het replisoom progressie complex.

Onze gegevens geven aan dat een complex van de GINS- en Ctf4-componenten van het RPC cruciaal is om MCM2-7 te koppelen aan DNA-polymerase alfa.

Het replisoom progressie complex koppelt DNA-replicatie aan zusterchromatide-cohesie in Xenopus-eicelextracten.

Op basis van de fysieke interacties tussen AND-1 en DNA-polymerasen bespreken we een model om te beschrijven hoe het replisoom progressie complex zusterchromatide-cohesie tot stand brengt.

De componenten van het replisoom die de genomische stabiliteit behouden door de voortgang van eukaryote DNA-replicatievorken te controleren, zijn slecht begrepen.


Wat is de definitie van minimale afwezige woorden?

Answer: Een afwezig woord van een woord y van lengte n is een woord dat niet voorkomt in y. Het is een minimaal afwezig woord als al zijn juiste factoren voorkomen in y. Minimale afwezige woorden zijn berekend in genomen van organismen uit alle domeinen van het leven; hun berekening biedt ook een snelle alternatieve methode voor het meten van benadering bij sequentievergelijking.

We tonen aan hoe afwezige woorden verband houden met de herhalingen en structuur van de gegevens, en definiëren een nieuwe en grotere klasse van afwezige woorden, genaamd minimale afwezige woorden, die nog steeds de essentiële eigenschappen vastleggen van de kortste afwezige woorden die in recente werken zijn geïntroduceerd. De woorden van deze nieuwe klasse zijn minimaal in de zin dat als hun meest linkse of meest rechtse teken wordt verwijderd, het resulterende woord geen afwezig woord meer is.

Een afwezig woord (ook wel een verboden woord of een onwoord genoemd in andere contexten) in een sequentie is een segment dat niet voorkomt in de gegeven sequentie. Het is een minimaal afwezig woord als al zijn juiste factoren voorkomen in de gegeven sequentie.

Een afwezig woord van een woord y van lengte n is een woord dat niet voorkomt in y. Het is een minimaal afwezig woord als al zijn juiste factoren voorkomen in y. Minimale afwezige woorden zijn berekend in genomen van organismen uit alle domeinen van het leven; hun berekening biedt ook een snelle alternatieve methode voor het meten van benadering bij sequentievergelijking.


Wat is het gemeenschappelijke kenmerk van congenitale centrale hypoventilatie en Mowat-Wilson syndromen?

Answer: Ongeveer 30% van de gevallen van Hirschsprung-ziekte (HSCR) zijn syndromisch. Tot nu toe is het ziekteveroorzakende gen geïdentificeerd voor acht Mendeliaanse syndromen met HSCR: congenitale centrale hypoventilatie (CCHS), Mowat-Wilson (MWS), Bardet-Biedl (BBS), Shah-Waardenburg (WS4), kraakbeen-haar-hypoplasie (CHH), Smith-Lemli-Opitz (SLO), Goldberg-Sprintzsen (GSS) en hydrocefalus door congenitale stenose van het aquaduct van Sylvius (HSAS).

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een vrij frequente oorzaak van darmobstructie bij kinderen. Het wordt gekarakteriseerd als een geslachtsgebonden heterogeen stoornis met variabele ernst en onvolledige penetrantie, wat leidt tot een variabel patroon van overerving. Hoewel Hirschsprung-ziekte in ten minste 70% van de gevallen als een geïsoleerd fenotype voorkomt, wordt het niet zelden geassocieerd met een aantal congenitale afwijkingen en bijbehorende syndromen, die een spectrum van congenitale anomalieën tonen. Sommige van deze syndromische fenotypes zijn gekoppeld aan specifieke genetische loci, wat wijst op onderliggende genetische associaties van de ziekte en waarschijnlijke gen-gen interacties in de pathogenese. Deze associaties met HSCR omvatten het Down-syndroom en andere chromosomale anomalieën, Waardenburg-syndroom en andere dominante sensorineurale doofheid, de congenitale centrale hypoventilatie en Mowat-Wilson en andere hersengerelateerde syndromen, evenals MEN2 en andere tumorassociaties.

Aan de andere kant zijn ongeveer 30% van de HSCR-gevallen syndromisch. Tot nu toe is het ziekteveroorzakende gen geïdentificeerd voor acht Mendeliaanse syndromen met HSCR: congenitale centrale hypoventilatie (CCHS), Mowat-Wilson (MWS), Bardet-Biedl (BBS), Shah-Waardenburg (WS4), kraakbeen-haar-hypoplasie (CHH), Smith-Lemli-Opitz (SLO), Goldberg-Sprintzsen (GSS) en hydrocefalus door congenitale stenose van het aquaduct van Sylvius (HSAS).

Het RET-locus werd getypeerd bij 143 CCHS-patiënten, van wie 44 HSCR hadden, en bij 30 MWS-patiënten, van wie 20 HSCR hadden.

RET bleek te functioneren als een modifier-gen voor het HSCR-fenotype bij patiënten met CCHS, maar niet bij MWS.

Bij CCHS-patiënten kan het zwakke predisponerende haplotype van het RET-gen worden beschouwd als een kwantitatieve eigenschap, die een risicofactor is voor het HSCR-fenotype, terwijl bij MWS, waarvoor de HSCR-penetrantie hoog is, de rol van het RET predisponerende haplotype niet significant is.

METHODE: De bestudeerde syndromische HSCR-entiteiten waren congenitale centrale hypoventilatie (CCHS) en Mowat-Wilson syndroom (MWS), veroorzaakt door respectievelijk mutaties in de PHOX2B- en ZFHX1B-genen.

Het frequente, laag penetrante, predisponerende allel van het RET-gen kan worden beschouwd als een risicofactor voor het HSCR-fenotype bij CCHS, BBS en Down-syndroom, terwijl de rol ervan niet significant is bij MWS en WS4.

RET fungeert als een modifier-gen voor het HSCR-fenotype bij patiënten met CCHS, BBS en Down-syndroom, maar niet bij patiënten met MWS en WS4.

Deze gegevens benadrukken de cruciale rol van het RET-gen in zowel geïsoleerde als syndromische HSCR.


Wat is de meest voorkomende CFTR-mutatie bij blanken?

Answer: De meest voorkomende CFTR-mutatie, deltaF508, wordt gevonden in 74,1% van alle CF-chromosomen. In de blanke CF-populatie zijn 57,5% deltaF508-homozygoten, maar de UK ISC CF-populatie met slechts 24,7% heeft significant minder deltaF508-homozygote patiënten (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,2-0,4).

Blootstelling aan WCS veroorzaakte een uitgesproken vermindering van de CFTR-activiteit in zowel CFTR (+/+) cellen als F508del CFTR (+/-) cellen.

Bovendien werden de veelvoorkomende heterozygote F508del/5T en F508del/R117H respectievelijk waargenomen in 17% en 4% van de CBAVD-gevallen, en de allelfrequentie in CBAVD was 17% voor F508del, 25% voor 5T en 3% voor R117H.

De meest voorkomende mutaties waren p.F508del (DeltaF508) (18,1%), c.2183_2184delAAinsG (2183AA>G) (6,5%), p.S466X (5,8%), p.N1303K (4,3%), c.2789+5G>A (4,3%), p.G542X (3,6%), c.3120+1G>A (3,6%), p.R334W (2,9%) en c.3130delA (2,9%). Deze 9 typen gemuteerde CFTR-genen vertegenwoordigden 52% van alle CFTR-genen afkomstig van de 69 Iraanse CF-patiënten. Acht mutaties, c.406-8T>C, p.A566D, c.2576delA, c.2752-1_2756delGGTGGCinsTTG, p.T1036I, p.W1145R, c.3850-24G>A, c.1342-?_1524+?del, werden voor het eerst in deze studie gevonden.

De meest voorkomende CFTR-mutatie, deltaF508, wordt gevonden in 74,1% van alle CF-chromosomen. In de blanke CF-populatie zijn 57,5% deltaF508-homozygoten, maar de UK ISC CF-populatie met slechts 24,7% heeft significant minder deltaF508-homozygote patiënten (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,2-0,4).

Hoewel de belangrijkste mutatie die resulteert in een deletie van één aminozuur (F508) verantwoordelijk is voor 70% van de ziekte-allelen, zijn meer dan 550 aanvullende mutant-allelen van verschillende vormen gedetecteerd.

Naast de grote 3-bp deletie, delta F508, die werd gevonden op 73% van de Duitse CF-chromosomen, zijn meer dan 50 andere missense-, nonsense-, frameshift- en splice-site-mutaties al geïdentificeerd.

De CFTR-mutatie delta F508 is echter de meest voorkomende oorzaak van de vaak erfelijke ziekte onder de blanke bevolking. De rijping en verwerking van delta F508-CFTR is defect, wat leidt tot de expressie van slechts zeer weinig maar functionele CFTR in het celmembraan.

De meest voorkomende ziekteveroorzakende mutatie, DeltaF508, wordt gevonden bij 70% van de patiënten met taaislijmziekte.

Taaislijmziekte is de meest voorkomende erfelijke dodelijke ziekte bij blanken. Het wordt veroorzaakt door mutaties in de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), waarvan de cftr ΔF508-mutatie de meest voorkomende is.

Blanken (acht van de negen), Noord-Ieren (vier van de vijf) en Israëliërs (drie van de drie) kwamen ook voor in andere blanke groepen. De oververtegenwoordiging van eerder gerapporteerde mutaties in deze drie groepen suggereert dat een subset van de niet-delta F508-mutaties gemeenschappelijk voorkomt onder blanken.


Welke CDK-doelwitten regelen cytokinese?

Answer: Aip1, Ede1 en Inn1 zijn CDK-doelwitten waarvan de defosforylering vereist is voor cytokinese.

We gebruiken fosfoproteoomanalyse van mitotische exit om Cdk-doelwitten te identificeren die op het moment van cytokinese worden gedefosforyleerd. Vervolgens passen we een nieuw en breed toepasbaar hulpmiddel toe om conditioneel gefosforyleerde eiwitten te genereren om die te identificeren waarvan de defosforylering vereist is voor cytokinese. Deze benadering identificeert Aip1, Ede1 en Inn1 als cytokinetische regulatoren. Onze resultaten suggereren dat cytokinese gecoördineerd wordt geregeld door de meesterregulator van de celcyclus Cdk samen met zijn tegengestelde fosfatase en dat het wordt uitgevoerd door concerted defosforylering van Cdk-doelwitten die betrokken zijn bij verschillende celbiologische processen.


Worden Alu-elementen getranscribeerd?

Answer: Een aanzienlijk percentage van de meer dan 1 miljoen kopieën van Alu-elementen bleek getranscribeerd te zijn. Vrije Alu-RNA's worden getranscribeerd door Pol III vanaf hun eigen promotor. Aan de andere kant worden ingebedde Alu-RNA's getranscribeerd door Pol II als onderdeel van eiwit-coderende en niet-eiwit-coderende RNA's. Recente studies hebben aangetoond dat zowel vrije als ingebedde Alu-RNA's een belangrijke rol spelen in de posttranscriptionele regulatie van genexpressie.

Alu-RNA's in het menselijke transcriptoom

Alu-elementen kunnen op twee verschillende manieren getranscribeerd worden, door twee onafhankelijke polymerasen

'Ingebedde Alu-RNA's' worden getranscribeerd door Pol II als onderdeel van eiwit-coderende en niet-eiwit-coderende RNA's

Recente studies hebben aangetoond dat zowel vrije als ingebedde Alu-RNA's een belangrijke rol spelen in de posttranscriptionele regulatie van genexpressie

Alu-RNA's die van deze elementen worden getranscribeerd, zijn aanwezig op lage niveaus bij normale celgroei, maar verschillende stresscondities verhogen hun hoeveelheid

Alu-RNA's staan bekend om het binden van de overeenkomstige eiwitten SRP9/14

Verhoogd niveau van door polymerase III getranscribeerd Alu-RNA in hepatocellulair carcinoomweefsel

We gebruikten primer extensie-analyse om het niveau van door polymerase III gerichte Alu-RNA te bepalen en vonden een verhoogde expressie van Alu-RNA in hepatocellulair carcinoom

Wijdverspreide RNA-bewerking van ingebedde Alu-elementen in het menselijke transcriptoom

In de overgrote meerderheid van bewerkte RNA's zijn A-naar-I substituties gegroepeerd binnen getranscribeerde sense of antisense Alu-sequenties

Alu-geassocieerde RNA-bewerking kan een mechanisme zijn om niet-standaard transcripties te markeren die niet bestemd zijn voor translatie

Verschillende niveaus van Alu-RNA tijdens verschillende stresscondities wachten ook op een duidelijke functionele verklaring

Alu-expressie in menselijke cellijnen en hun retrotranspositionele potentieel

Alu-expressie varieert waarschijnlijk per celtype, groeicondities en transformatie-status

De overgrote meerderheid van Alu-loci die mogelijk door RNA pol III worden getranscribeerd, missen belangrijke sequentiekenmerken voor retrotranspositie en de meerderheid van potentieel actieve Alu-loci in het genoom (hoog gescoord ERP) behoren tot jonge Alu-subfamilies

We suggereren dat de genomische sequenties stroomopwaarts van de meeste Alu-elementen en 7SL-pseudogenen dit element niet bevatten, en bijgevolg dat slechts een kleine subset van dergelijke sequenties in vivo kan worden getranscribeerd.

Deze overeenkomsten suggereren dat sommige Alu-familiesequenties mobiele genetische elementen zijn die kunnen transponeren naar nieuwe chromosomale loci met als intermediair een cDNA-kopie van een RNA dat getranscribeerd is van het Alu-familie-element door RNA-polymerase III.

Primaten- en knaagdiergenomen zijn bevolkt met honderdduizenden kopieën van Alu- en B1-elementen verspreid door retropositie, d.w.z. door genomische herintegratie van hun omgekeerd getranscribeerde RNA's.

Leden van deze familie worden gemakkelijk in vitro getranscribeerd door RNA-polymerase III, maar RNA dat overeenkomt met slechts een kleine subset van Alu-elementen is in vivo gevonden.

Alu-verspreide repetitieve elementen bezitten interne RNA-polymerase III-promotoren die sterk worden getranscribeerd in vitro, maar deze elementen zijn bijna stil in somatische cellen.

De amplificatie van genomische Alu-elementen door retropositie, d.w.z. door herintegratie van omgekeerd getranscribeerd RNA, suggereert dat Alu-RNA een belangrijke rol speelt in dit proces.

We rapporteren enzymatische studies van de secundaire structuur van Alu-RNA's getranscribeerd in vitro van twee recent geretroposeerde Alu-elementen.

De resultaten van deze studie geven aan dat Alu- en 7SL-RNA-gensequenties interageren met cellulaire factoren die belangrijk zijn voor de proliferatie van HeLa-cellen en suggereren dat deze door pol III getranscribeerde elementen betrokken kunnen zijn bij de regulatie van cellulaire groei.

Vervolgens gebruikten we primer extensie-analyse om het niveau van door polymerase III gerichte Alu-RNA te bepalen en vonden een verhoogde expressie van Alu-RNA in hepatocellulair carcinoom

'Vrije Alu-RNA's' worden getranscribeerd door Pol III vanaf hun eigen promotor, terwijl 'ingebedde Alu-RNA's' worden getranscribeerd door Pol II als onderdeel van eiwit-coderende en niet-eiwit-coderende RNA's

Getranscribeerde Alu-sequenties kunnen splicingspatronen veranderen door nieuwe exonen te genereren, maar andere effecten van intragenische Alu-elementen op hun gastheer-RNA zijn grotendeels onontgonnen

Zowel 7SL-genen als Alu-elementen worden getranscribeerd door RNA-polymerase III, en we tonen hier aan dat de interne 7SL-promotor ligt binnen het Alu-achtige deel van het 7SL-gen

Elke groep toonde een divergent patroon van getranscribeerde Alu-elementen aan


In welk type(s) plantorganellen kunnen we prolamellaire lichamen detecteren?

Answer: Prolamellair lichaam (PLB) is een sterk georganiseerde lipidestructuur, die de belangrijkste plaats is voor de ophoping van het ternair lichtopvangend POR-complex LHPP (lichtopvangende NADPH:protochlorofyllide oxidoreductase:protochlorofyllide). Prolamellaire lichamen zijn ontdekt in etioplasten met behulp van dunne sectie-elektronenmicroscopie. Etioplasten ontwikkelen zich op de plaats van chloroplasten in het donker. Tijdens skotomorfogenese bij angiospermen vormt NADPH:protochlorofyllide oxidoreductase (POR) de fotolabile NADPH-POR-protochlorofyllide (Pchlide) terniaire complexen. Prolamellaire lichamen (PLB's) vangen efficiënt lichtenergie op voor fotoconversie in etioplasten. Bij belichting transformeren de etioplasten in gewone chloroplasten. PLB's worden niet alleen gevormd in etioplasten, maar ook in chloroplasten in jonge zich ontwikkelende bladeren gedurende de nacht.

CPP1-tekort veroorzaakt ook verminderde POR-ophoping in etioplasten van in het donker gekweekte planten en belemmert daardoor de vorming van prolamellaire lichamen, wat vervolgens de biogenese van chloroplasten bij belichting beïnvloedt.

Prolamellaire lichamen (PLB's) geïsoleerd uit geëtioleerde tarwezaailingen werden bestudeerd met behulp van atomaire krachtmicroscopie (AFM), transmissie-elektronenmicroscopie (TEM) en fluorescentiespectroscopie.

TEM-analyses bevestigden dat PLB's van tarweblad-etioplasten ook een gemiddelde diameter van ongeveer 1 μm hadden.

Etioplasten met prolamellaire lichamen (PLB's) en fotoactieve, 655 nm uitstralende Pchlide-vorm stapelden zich voornamelijk op in de basale bladregio's na 2 weken regeneratie. Wanneer deze bladeren vervolgens 3 dagen continu licht kregen, transformeerden de etioplasten in gewone chloroplasten.

De assemblage van het POR-complex (inclusief LHPP en POR-dimeren) beïnvloedde de vorming van prolamellaire lichamen (PLB's) die functioneren voor efficiënte opname van lichtenergie voor fotoconversie in etioplasten niet.

Etioplasten die zich in het donker op de plaats van chloroplasten ontwikkelen, bevatten een sterk georganiseerde lipidestructuur genaamd prolamellair lichaam (PLB), dat de belangrijkste plaats is voor de ophoping van de terniaire Pchlide:POR:NADPH-complexen.

Tijdens skotomorfogenese bij angiospermen vormt NADPH:protochlorofyllide oxidoreductase (POR) een aggregaat van fotolabile NADPH-POR-protochlorofyllide (Pchlide) terniaire complexen die gelokaliseerd zijn in de prolamellaire lichamen binnen etioplasten.

De inhoud van het supramoleculaire lichtopvangende POR-complex LHPP (lichtopvangende NADPH:protochlorofyllide oxidoreductase:protochlorofyllide) en de dichtheid van prolamellaire lichamen in etioplasten zijn verminderd in de mutant.

De Arabidopsis porB-1 porC-1 mutant vertoont een ernstig xantha (sterk chlorofyl-deficiënt) fenotype gekenmerkt door kleinere prolamellaire lichamen in etioplasten.

De meest opmerkelijke bijdragen van dunne sectie-elektronenmicroscopie omvatten de verklaring van de 3D-organisatie van thylakoïdmembraan, de ontdekking van prolamellaire lichamen in etioplasten.

Dit resulteerde in het herstel van de stapeling van thylakoïdmembraan in chloroplasten bij licht, en de vorming van prolamellaire lichamen en plastoglobuli in etioplasten in het donker.

Het proteoom van het prolamellaire lichaam (PLB) van in het donker gekweekte tarwebladeren werd gekarakteriseerd. PLB's worden niet alleen gevormd in etioplasten, maar ook in chloroplasten in jonge zich ontwikkelende bladeren gedurende de nacht.

Een fractie van sterk gezuiverde prolamellaire lichamen werd geïsoleerd uit etioplasten van tarwe (Triticum aestivum L.).

De hoogste specifieke activiteit van het enzym in geëtioleerd bladweefsel werd bevestigd in de fractie van prolamellaire lichamen.

Dit werk onthult een nieuw inzicht in de vorming van prolamellaire lichamen en biedt nieuwe aanwijzingen over de functie van POR in de overgang van etioplast naar chloroplast.

De Arabidopsis porB-1 porC-1 mutant vertoont een ernstig xantha (sterk chlorofyl-deficiënt) fenotype gekenmerkt door kleinere prolamellaire lichamen in etioplasten en verminderde thylakoïdstapeling in chloroplasten.

Transmissie-elektronenmicroscopie toonde gedeeltelijk ontwikkelde, agrane plastiden in de in het donker gekweekte mutant, in tegenstelling tot wildtype zaailingen die etioplasten met prolamellaire lichamen bevatten.

Organisatie van protochlorofyllide oxidoreductase in prolamellaire lichamen geïsoleerd uit geëtioleerde carotenoïde-deficiënte tarwebladeren zoals onthuld door fluorescentieprobes.

In volledig geëtioleerde bladeren ontbreken lamellen en worden de prolamellaire lichamen vrij groot, vermoedelijk door remming van de fusiefase die chlorofyl lijkt te vereisen.

POR is een perifere membraaneiwit dat zich in hoge concentraties ophoopt in de prolamellaire lichamen van vasculaire plantetioplasten en in lage concentraties aanwezig is in de thylakoïdmembranen van zich ontwikkelende en volwassen plastiden.

De resultaten gepresenteerd in dit artikel zijn niet consistent met de hypothese dat de molaire verhouding van MGDG/DGDG verantwoordelijk is voor de buisvormige structuur van prolamellaire lichamen in etioplasten.


Wat hebben mepolizumab en reslizumab gemeen?

Answer: Mepolizumab en reslizumab zijn monoklonale antilichamen die interleukine 5 targeten en neutraliseren. Er is aangetoond dat ze het aantal eosinofielen verminderen en ze worden gebruikt voor de behandeling van refractaire astma (geassocieerd met eosinofilie) en andere eosinofiele aandoeningen.

De meest veelbelovende middelen zijn gericht tegen cytokines van het Th2-patroon en gerelateerde receptoren, zoals IL-2 (daclizumab) en IL-13 (lebrikizumab) of IL-5 bij patiënten met hypereosinofilie (mepolizumab, reslizumab en benralizumab).

Patiënten met ernstige astma of COPD hebben vaak een suboptimale symptoomcontrole door onvoldoende behandeling.

Patiënten met het hypereosinofiele syndroom hebben bijvoorbeeld mepolizumab, een anti-IL-5 monoklonaal antilichaam, tot wel 6 jaar ontvangen zonder dat zij een kenmerkend patroon van bijwerkingen ontwikkelden. Veiligheidsgegevens voor reslizumab, een ander anti-IL-5 monoklonaal antilichaam, en benralizumab, een monoklonaal antilichaam tegen de IL-5 receptor α-keten, zijn relatief beperkt, vooral voor benralizumab, hoewel rapporten over toediening van deze antilichamen aan mensen suggereren dat ze goed worden verdragen.

IL-5 antagonist therapieën die momenteel in ontwikkeling zijn omvatten twee monoklonale anti-IL-5 antilichamen (mepolizumab, reslizumab), een monoklonaal antilichaam gericht op de IL-5 receptor (benralizumab), en anti-sense oligonucleotide therapie (TPI ASM8).

Bij patiënten met ernstige, refractaire astma geassocieerd met eosinofilie hebben klinische onderzoeken echter significante verminderingen in astma-exacerbaties aangetoond. Klinische studies bij andere aandoeningen, met name eosinofiele oesofagitis en hypereosinofiel syndroom, hebben ook significante verbeteringen laten zien in bloed- en/of weefseleosinofilie en variabele veranderingen in klinische ziekteactiviteit. Strategieën gericht op de remming van IL-5 kunnen veelbelovend zijn in de behandeling van eosinofiele aandoeningen.

Twee monoklonale antilichamen zijn ontworpen om IL-5 te neutraliseren (mepolizumab en reslizumab). Beide antilichamen hebben aangetoond het aantal eosinofielen in bloed en weefsel te verminderen.

Tot nu toe zijn twee gehumaniseerde monoklonale antilichamen, mepolizumab en reslizumab, ontwikkeld die binden aan menselijke IL-5.

Astma is een chronische inflammatoire ziekte die vaak eosinofilie vertoont, vooral in de ernstigste vormen. Monoklonale antilichamen gericht tegen interleukine-5, zoals mepolizumab of reslizumab, bleken zeer effectief in het verminderen van eosinofilie in bloed en luchtwegen.|


Wanneer zijn de itaconzuurspiegels verhoogd?

Answer: Itaconzuurspiegels zijn verhoogd bij immuunverdediging.

Itaconzuur (P = 0,0003), met een false discovery rate van 0,012, bleek significant meer aanwezig te zijn bij vrouwen die later zwangerschapsdiabetes ontwikkelden, vergeleken met controles met ongecompliceerde zwangerschappen.

Met een gain-and-loss-of-function benadering in zowel muis- als menselijke immuuncellen vonden we dat Irg1-expressieniveaus correleerden met de hoeveelheden itaconzuur, een metaboliet die eerder werd voorgesteld een antimicrobieel effect te hebben.

Hier tonen we aan dat itaconzuur de groei remt van bacteriën die isocitraatlyase tot expressie brengen, zoals Salmonella enterica en Mycobacterium tuberculosis.


Zijn chromomethylasen aanwezig in dierlijke genomen?

Answer: Nee. Meerdere lijnen van experimenteel bewijs suggereren dat chromomethylasen (CMT's) tot nu toe zijn geïdentificeerd in plantgenomen (Arabidopsis, maïs, tomaat). CMT's handhaven CpNpG (N = A, T, C of G) methylering en ze zijn uniek voor het plantenrijk. Het ontbreken van CMT-homologen in dierlijke genomen kan worden verklaard door het feit dat dieren, in tegenstelling tot planten, voornamelijk CG-methylering handhaven. Daarom is de aanwezigheid van CMT's niet vereist in dierlijke genomen.

Veel plant-, dier- en schimmelgenomen bevatten cytosine-DNA-methylering in asymmetrische sequentiecontexten (CpHpH, H = A, T, C).

Echter, op het SUPERMAN-locus werd asymmetrische methylering alleen volledig afgeschaft in drm1 drm2 chromomethylase 3 (cmt3) drievoudige mutanten.

Hoewel noch de drm1 drm2 dubbelmutanten, noch de cmt3 enkelmutanten morfologische defecten vertonen, tonen drm1 drm2 cmt3 drievoudige mutanten pleiotrope effecten op de plantontwikkeling.

Arabidopsis cmt3 chromomethylase-mutaties blokkeren niet-CG-methylering en het stilleggen van een endogeen gen.

Het ontbreken van CMT-homologen in dierlijke genomen kan de observatie verklaren dat dieren, in tegenstelling tot planten, voornamelijk CG-methylering handhaven.

Dubbele binding van chromomethylasedomeinen aan H3K9me2-bevattende nucleosomen stuurt DNA-methylering in planten.

Een rol voor CHROMOMETHYLASE3 bij het bemiddelen van transposon- en euchromatine-silencing tijdens eicelherprogrammering in Arabidopsis.

Tijdens de embryogenese is er een grote omschakeling van afhankelijkheid van maternale producten naar vertrouwen op producten van het zygotische genoom.

Expressieanalyse van acht vermeende tomaat-DNA-methylerase-coderende genen toonde aan dat één chromomethylase (CMT) en twee herschikte methylerases (DRM's) bij voorkeur tot expressie komen in het pericarp tijdens de vruchtgroei en betrokken kunnen zijn bij de locus-specifieke toename van methylering die in deze ontwikkelingsfase in het pericarp wordt waargenomen.

Natuurlijke variatie voor allelen onder epigenetische controle door de maïs chromomethylase zmet2.

Arabidopsis heeft twee typen methylerases met aangetoonde onderhoudsactiviteit: MET1, dat CpG-methylering onderhoudt en homolog is aan de zoogdierlijke DNMT1, en CHROMOMETHYLASE 3 (CMT3), dat CpNpG (N = A, T, C of G) methylering onderhoudt en uniek is voor het plantenrijk.

Maïs chromomethylase Zea methyltransferase2 is vereist voor CpNpG-methylering.

Een cytosine-DNA-methylerase met een chromodomein, Zea methyltransferase2 (Zmet2), werd gekloond uit maïs. De sequentie van ZMET2 is vergelijkbaar met die van de Arabidopsis chromomethylasen CMT1 en CMT3, met C-terminale motieven die kenmerkend zijn voor eukaryote en prokaryote DNA-methylerases.

We hebben een chromodomein gedetecteerd ingebed binnen het katalytische gebied van een voorspelde Arabidopsis DNA-methylerase die afwijkt van andere eukaryote enzymen. De 791-residu "chromomethylase" (CMT1) wordt gecodeerd door een bloemtranscript dat wordt gespliced uit 20 exonen en slechts aanwezig is in ongeveer 1/10(-7) van het totale mRNA.


Welke genen zijn geassocieerd met autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth?

Answer: De genen die geassocieerd zijn met de X-gebonden en autosomaal dominante vormen van Charcot-Marie-Tooth ziekte zijn GJB1, MPZ, INF2, DNM2, YARS, GNB4, NEFL, MFN2, LRSAM1, GDAP1, PMP22, LITAF en EGR2. Identificatie van deze genen is niet alleen belangrijk geweest voor patiënten en families, maar heeft ook nieuwe informatie opgeleverd over de pathogenese van de ziekte.

GJB1 wordt momenteel beschouwd als geassocieerd met X-gebonden DI-CMT, en MPZ, INF2, DNM2, YARS, GNB4, NEFL en MFN2 zijn geassocieerd met autosomaal DI-CMT. Bovendien zijn GDAP1, KARS en PLEKHG5 geassocieerd met RI-CMT. Identificatie van deze genen is niet alleen belangrijk voor patiënten en families, maar levert ook nieuwe informatie op over pathogenese.

Een nieuwe mutatie in LRSAM1 veroorzaakt axonale Charcot-Marie-Tooth ziekte met dominante overerving.

Charcot-Marie-Tooth ziekte (CMT) verwijst naar een heterogene groep genetische motorische en sensorische neuropathieën. Afhankelijk van de primaire plaats van schade wordt onderscheid gemaakt tussen demyeliniserende en axonale vormen (CMT1 en 2, respectievelijk, wanneer geërfd als een autosomaal dominant kenmerk). Leucine-rijke herhalings- en steriele alfa-motief-bevattend eiwit 1 (LRSAM1) is een ubiquitine-proteïne ligase met een rol in het sorteren van geïnternaliseerde celoppervlaktereceptor-eiwitten. Tot nu toe is aangetoond dat mutaties in het LRSAM1-gen axonale CMT veroorzaken in drie verschillende families en kunnen zij zowel dominante als recessieve transmissie van de ziekte veroorzaken.

Wij hebben een nieuwe mutatie in LRSAM1 geïdentificeerd in een kleine familie met dominante axonale CMT.

Fenotypische kenmerken van de p.R120W mutatie in het GDAP1-gen die autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth ziekte veroorzaakt.

Mutaties in het ganglioside-geïnduceerde-differentiatie-geassocieerde eiwit 1-gen (GDAP1) kunnen Charcot-Marie-Tooth (CMT) ziekte veroorzaken met demyeliniserende (CMT4A) of axonale vormen (CMT2K en ARCMT2K). De meeste van deze mutaties vertonen een recessieve overerving, maar enkele autosomaal dominante GDAP1-mutaties zijn ook gerapporteerd.

Onze bevindingen benadrukken het belang van dominant overgedragen p.R120W GDAP1-genmutaties die een axonale CMT kunnen veroorzaken met een breed klinisch profiel.

Een nieuwe GDAP1 Q218E mutatie in autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth ziekte.

Er zijn zeer weinig meldingen van GDAP1-mutaties in autosomaal dominante (AD) CMT.

Hier rapporteren wij een AD CMT-familie met een nieuwe Q218E mutatie in het GDAP1-gen.

CMT type 1 (CMT1; MIM 118200) is een groep autosomaal dominant overervende demyeliniserende neuropathieën met een ziekteaanvang op of na de kindertijd. Vijf verschillende subtypen zijn geïdentificeerd op basis van verschillende veroorzakende genen. Hiervan is CMT1A (MIM #118220) het meest voorkomend en wordt meestal geassocieerd met een duplicatie van een 1,5 Mb regio op chromosoom 17p11.2, die het perifere myeline-eiwit 22-gen (PMP22; MIM *601097) omvat.

Mutaties in het NF-L-gen (NEFL) veroorzaken autosomaal dominante neuropathieën die worden geclassificeerd als axonale Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 2E (CMT2E) of demyeliniserende CMT type 1F (CMT1F).

Recentelijk werden mutaties die verschillende domeinen van dynamine-2 (DNM2) aantasten, geassocieerd met autosomaal dominante centronucleaire myopathie of dominante intermediaire (demyeliniserende en axonale) Charcot-Marie-Tooth ziekte (CMT) type B.

Vier genen (PMP22, MPZ, LITAF en EGR2) zijn in de afgelopen 15 jaar beschreven in verband met AD CMT1 en een ander gen (NEFL), oorspronkelijk beschreven als veroorzaker van AD CMT2, kan ook AD CMT1 veroorzaken (volgens neurofysiologische criteria).

Mutaties in het pleckstrine homologie domein van dynamine 2 veroorzaken dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth ziekte.

Wij hebben het locus geassocieerd met DI-CMTB op chromosoom 19p12-13.2 verfijnd tot 4,2 Mb in drie niet-verwante families met CMT afkomstig uit Australië, België en Noord-Amerika. Na screening van kandidaatgenen identificeerden wij unieke mutaties in dynamine 2 (DNM2) in alle families.

Hier rapporteren wij een grote familie met karakteristieke fenotypen van Charcot-Marie-Tooth type 1A samen met doofheid op autosomaal dominante wijze. Wij detecteerden een sequentievariatie (c.68C>G) die co-segregeert met het ziektefenotype en leidt tot een T23R missense mutatie in PMP22.

De auteurs hebben recentelijk een autosomaal dominante demyeliniserende vorm van CMT type 1 (CMT1C) in kaart gebracht op chromosoom 16p13.1-p12.3.

De auteurs identificeerden missense mutaties (G112S, T115N, W116G) in het LITAF-gen (lipopolysaccharide-geïnduceerde tumor necrose factor-alfa factor) in drie CMT1C-stambomen.

Wij identificeerden een nieuwe neurofilament-light missense mutatie (C64T) die de ziekte veroorzaakt in een grote Sloveense CMT2-familie. Deze nieuwe mutatie vertoont volledige co-segregatie met het dominant overervende CMT2 fenotype in onze familie.

Een nieuwe LRSAM1 mutatie is geassocieerd met autosomaal dominante axonale Charcot-Marie-Tooth ziekte.

Mutaties in het Dynamine 2-gen (DNM2) veroorzaken autosomaal dominante centronucleaire myopathie of autosomaal dominante (AD) Charcot-Marie-Tooth (CMT) ziekte.

Mutaties in het ganglioside-geïnduceerde differentiatie-geassocieerde eiwit 1-gen veroorzaken ofwel autosomaal recessieve demyeliniserende Charcot-Marie-Tooth ziekte type 4A of autosomaal recessieve axonale Charcot-Marie-Tooth ziekte met stembandparese.

Een nieuwe mutatie in het GDAP1-gen is geassocieerd met autosomaal recessieve Charcot-Marie-Tooth ziekte in een Amish-familie.

Fenotypische kenmerken van een Marokkaanse familie met autosomaal recessieve Charcot-Marie-Tooth ziekte geassocieerd met de S194X mutatie in het GDAP1-gen.

Autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth type-1A neuropathie (CMT1A) is een demyeliniserende perifere zenuwaandoening die vaak geassocieerd wordt met een submicroscopische tandem DNA-duplicatie van een 1,5 Mb regio van 17p11.2p12 die het perifere myeline-gen PMP22 bevat.

DOEL: Ganglioside-geïnduceerde differentiatie geassocieerd eiwit 1 (GDAP1) mutaties worden meestal geassocieerd met autosomaal recessieve Charcot-Marie-Tooth (ARCMT) neuropathie; echter, in zeldzame gevallen leiden ze ook tot autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth (ADCMT).

Mutaties in het ganglioside-geïnduceerde differentiatie-geassocieerde eiwit 1-gen (GDAP1) kunnen Charcot-Marie-Tooth (CMT) ziekte veroorzaken met demyeliniserende (CMT4A) of axonale vormen (CMT2K en ARCMT2K).

Mutaties in het NEFL-gen werden recentelijk gerapporteerd als oorzaak van autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth type 2E (CMT2E) gelinkt aan chromosoom 8p21.

Milde functionele verschillen van dynamine 2 mutaties geassocieerd met centronucleaire myopathie en Charcot-Marie-Tooth perifere neuropathie.

In deze studie wilden wij de ziekte-mechanismen in dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B ophelderen en verklaringen vinden voor de weefselspecifieke defecten die geassocieerd zijn met verschillende DNM2-mutaties in dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B versus autosomaal dominante centronucleaire myopathie. Wij gebruikten weefsel afkomstig van Dnm2-deficiënte muizen om een passend perifere zenuwmodel op te zetten en vonden dat dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B-geassocieerde dynamine 2-mutanten, maar niet autosomaal dominante centronucleaire myopathie-mutanten, myelinisatie belemmerden.

Mutaties in dynamine 2 (DNM2) leiden tot dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B, terwijl een andere set DNM2-mutaties autosomaal dominante centronucleaire myopathie veroorzaken. In deze studie wilden wij de ziekte-mechanismen in dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B ophelderen en verklaringen vinden voor de weefselspecifieke defecten die geassocieerd zijn met verschillende DNM2-mutaties in dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie type B versus autosomaal dominante centronucleaire myopathie.

Wij concluderen dat dynamine 2-mutaties gescreend moeten worden in autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth neuropathie-families met intermediaire of axonale zenuwsnelheid (NCV), en bij patiënten met een klassiek mild tot matig ernstig Charcot-Marie-Tooth fenotype, vooral wanneer Charcot-Marie-Tooth geassocieerd is met neutropenie of cataract.

Wij concluderen dat dynamine 2-mutaties gescreend moeten worden in autosomaal dominante Charcot-Marie-Tooth neuropathie-families met intermediaire of axonale NCV, en bij patiënten met een klassiek mild tot matig ernstig Charcot-Marie-Tooth fenotype, vooral wanneer Charcot-Marie-Tooth geassocieerd is met neutropenie of cataract.

Een breed scala aan fenotypen is gerapporteerd bij autosomaal recessieve (AR) Charcot-Marie-Tooth ziekte (CMT) patiënten met mutaties in het ganglioside-geïnduceerde differentiatie-geassocieerde eiwit 1 (GDAP1) gen, zoals axonale, demyeliniserende en intermediaire vormen van AR CMT.

Een ernstige recessieve en een milde dominante vorm van Charcot-Marie-Tooth ziekte geassocieerd met een nieuw geïdentificeerde Glu222Lys GDAP1 genmutatie.


Welke transcriptiefactoren (TF's) nemen deel aan de vorming van het interferon-beta (IFN-b) enhanceosoom?

Answer: Transcriptionele activatie van het IFN beta-gen als reactie op virusinfectie vereist de assemblage van een enhanceosoom, bestaande uit de transcriptieactivatoren NF-kappa B, IRF1, ATF2/c-Jun en het architecturale eiwit HMG I(Y). Transcriptionele activatie van het menselijke interferon-beta (IFN-beta) gen door virusinfectie vereist de assemblage van een hogerordig nucleoproteïnecomplex, het enhanceosoom, dat bestaat uit de transcriptieactivatoren NF-kappa B (p50/p65), ATF-2/c-jun, IRF-3 en IRF-7, het architecturale eiwit HMGI(Y) en de co-activatoren p300 en CBP.

Het dimeer gevormd door de transcriptiefactoren ATF-2 en c-Jun is een van de belangrijkste componenten van het menselijke interferon-beta enhanceosoom.

De inductie van IFN-transcriptie resulteerde uit de activatie van de componenten van het IFN-beta enhanceosoom, namelijk IFN-regulerend factor (IRF) 3, nucleair factor (NF)-kappaB, activerende transcriptiefactor (ATF)-2 en c-Jun.

Transcriptionele activatie van het interferon-beta (IFN-beta) gen vereist de assemblage van een enhanceosoom dat de transcriptiefactoren ATF-2/c-Jun, IRF-3/IRF-7, NF-kappaB en HMGI(Y) bevat. Deze factoren binden gezamenlijk aan een samengesteld DNA-bindingsplaats en activeren de expressie van het IFN-beta gen.

Hier rapporteren we dat binnen het IFN-beta enhanceosoom het ATF-2-c-jun heterodimeer in een specifieke oriëntatie bindt, wat vereist is voor de assemblage van een complex tussen ATF-2-c-jun en interferon-regulerende factor 3 (IRF-3).

Hier identificeerden we een kleine molecule die de assemblage van het interferon-beta (IFN-beta) enhanceosoom induceert door alle enhancer-bindende activator-eiwitten te stimuleren: ATF2/c-JUN, IRF3 en p50/p65 van NF-kappaB.

Transcriptionele activatie van de virusinduceerbare enhancer van het menselijke interferon-beta (IFN-beta) gen als reactie op virusinfectie vereist de assemblage van een enhanceosoom, bestaande uit de transcriptieactivatoren NF-kappaB, ATF-2/c-Jun, IRF's en het architecturale eiwit van de zoogdier high mobility group I(Y) [HMG I(Y)].

Hier tonen we aan dat de eerste stap in de assemblage van het enhanceosoom, namelijk HMG I(Y)-afhankelijke rekrutering van NF-kappaB en ATF-2/c-Jun naar de enhancer, wordt vergemakkelijkt door discrete regio's van HMG I en wordt gemedieerd door allosterische veranderingen in het DNA geïnduceerd door HMG I(Y) en niet door eiwit-eiwitinteracties tussen HMG I(Y) en deze eiwitten. We tonen echter aan dat de voltooiing van het enhanceosoom-assemblageproces eiwit-eiwitinteracties tussen HMG I(Y) en de activatoren vereist.

Transcriptionele activatie van het menselijke interferon-beta (IFN-beta) gen door virusinfectie vereist de assemblage van een hogerordig nucleoproteïnecomplex, het enhanceosoom, dat bestaat uit de transcriptieactivatoren NF-kappa B (p50/p65), ATF-2/c-jun, IRF-3 en IRF-7, het architecturale eiwit HMGI(Y) en de co-activatoren p300 en CBP.

De transcriptieco-activatoren CBP en P/CAF zijn vereist voor activatie van transcriptie vanuit het IFN beta enhanceosoom. We tonen aan dat CBP en P/CAF HMG I(Y), het essentiële architecturale component dat vereist is voor enhanceosoom-assemblage, acetyleren op verschillende lysineresiduen, wat verschillende effecten op transcriptie veroorzaakt.

De transcriptieactiviteit van een in vitro geassembleerd menselijk interferon-beta gen enhanceosoom is sterk synergistisch. Deze synergie vereist vijf verschillende transcriptieactivator-eiwitten (ATF2/c-JUN, interferon-regulerende factor 1 en p50/p65 van NF-kappaB), het high mobility group-eiwit HMG I(Y) en de correcte uitlijning van eiwitbindingsplaatsen aan de zijde van de DNA-dubbelhelix.

Daarnaast leveren we bewijs dat de rekrutering van het holo-enzym door het enhanceosoom ten minste gedeeltelijk te wijten is aan interacties tussen het enhanceosoom en de transcriptieco-activator CREB, cAMP-responsief element bindend eiwit (CBP).

Transcriptionele activatie van het IFN beta-gen als reactie op virusinfectie vereist de assemblage van een enhanceosoom, bestaande uit de transcriptieactivatoren NF-kappa B, IRF1, ATF2/c-Jun en het architecturale eiwit HMG I(Y).

Transcriptiesynergie vereist de rekrutering van de CBP/p300 co-activator naar het enhanceosoom, via een nieuw activerend oppervlak samengesteld uit het nieuwe p65-domein en de activatiedomeinen van alle activatoren.

Een functioneel interferon-beta gen enhanceosoom werd in vitro geassembleerd met behulp van de gezuiverde recombinante transcriptieactivator-eiwitten ATF2/c-JUN, IRF1 en p50/p65 van NF-kappa B. Maximale niveaus van transcriptiesynergie tussen deze activatoren vereisten de specifieke interacties met het architecturale eiwit HMG I(Y) en de correcte helixfasering van de bindingsplaatsen van deze eiwitten op de DNA-helix.

We presenteren bewijs dat transcriptieactivatie van het menselijke interferon-beta (IFN beta) gen de assemblage vereist van een hogerordig transcriptieversterkercomplex (enhanceosoom). Dit multicomponent complex omvat ten minste drie verschillende transcriptiefactoren en het high mobility group-eiwit HMG I(Y).

Dus speelt HMG I(Y) een essentiële rol in de assemblage en functie van het IFN beta gen enhanceosoom.


Is het lage T3-syndroom gerelateerd aan hoge BNP bij hartpatiënten?

Answer: BNP en fT3 zijn onafhankelijk van elkaar geassocieerd bij ernstig gecompromitteerde HF-patiënten. NT-pro-BNP was significant geassocieerd met het lage-T3-syndroom bij hartpatiënten. Hogere NT-pro BNP-concentraties zijn gerelateerd aan lagere totale T3-concentraties bij hartpatiënten

BNP en fT3 zijn onafhankelijk geassocieerd met inspanningscapaciteit bij ernstig gecompromitteerde HF-patiënten.

Na correctie voor bekende confounders was NT-pro-BNP significant geassocieerd met fT3 en het lage-T3-syndroom. fT3 (HR 0,58, 95%CI 0,34-0,98) en het lage-T3-syndroom (HR 3,0, 95%CI 1,4-6,3) waren voorspellend voor mortaliteit na correctie voor NT-pro-BNP-niveaus en andere cardiovasculaire prognostische variabelen.

fT3 en het lage-T3-syndroom zijn significant gerelateerd aan NT-pro-BNP bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, maar zijn voorspellers van mortaliteit onafhankelijk van NT-pro-BNP en andere bekende cardiovasculaire risicoparameters.

Hogere NT-pro BNP-concentraties waren gerelateerd aan lagere totale T3-concentraties (r = -0,294, p = 0,011) en aan hogere reverse T3-concentraties (r = 0,353, p = 0,002)


Lijst van pakketten voor analyse van transcriptiefactor-bindingsplaatsen (TFBS) beschikbaar in R/Bioconductor

Answer: Neighbourhood Consistent PC (NCPC) algoritmen, MMDiff en cosmo.

Gegroepeerde aanwezigheid van meerdere transcriptiefactoren (TF's) op genomische locaties kan voortkomen uit chromatine toegankelijkheid en lokale samenwerking tussen TF's, of bindingsplaatsen kunnen simpelweg als gegroepeerd verschijnen als de profielen zijn gegenereerd uit diverse celpopulaties. Overlappingen in TF-bindingsprofielen kunnen ook het gevolg zijn van metingen die op nauw verwante tijdsintervallen zijn genomen. Het is daarom van groot belang om TF's die direct genexpressie reguleren te onderscheiden van die welke indirect geassocieerd zijn met genexpressie. Grafische modellen, in het bijzonder Bayesiaanse netwerken, bieden een krachtig wiskundig kader om verschillende typen afhankelijkheden af te leiden. Bestaande methoden presteren echter niet goed wanneer de kenmerken (hier: TF-bindingsprofielen) sterk gecorreleerd zijn, wanneer hun associatie met de biologische uitkomst zwak is, en wanneer de steekproefgrootte klein is. Hier ontwikkelen we een nieuwe computationele methode, de Neighbourhood Consistent PC (NCPC) algoritmen, die deze scenario's veel effectiever aanpakken dan bestaande methoden. We presenteren verder een nieuwe grafische representatie, de Direct Dependence Graph (DDGraph), om de complexe interacties tussen variabelen beter weer te geven. NCPC en DDGraph kunnen ook worden toegepast op andere problemen met sterk gecorreleerde biologische kenmerken. Beide methoden zijn geïmplementeerd in het R-pakket ddgraph, beschikbaar als onderdeel van Bioconductor

Hier presenteren we MMDiff, een robuuste, breed toepasbare methode voor het detecteren van verschillen tussen sequentietelgegevenssets. Gebaseerd op het kwantificeren van vormveranderingen in signaalprofielen, overwint het de uitdagingen die worden opgelegd door de sterk gestructureerde aard van de data en het gebrek aan replicaten

Gecontroleerde detectie van geconserveerde motieven in DNA-sequenties met cosmo

We introduceren hier een algoritme, genaamd cosmo, dat deze zoektocht mogelijk maakt om gecontroleerd te worden door het specificeren van een set beperkingen waaraan de position weight matrix van het onbekende motief moet voldoen. Dergelijke beperkingen kunnen bijvoorbeeld worden geformuleerd op basis van voorkennis over de structuur van de betreffende transcriptiefactor. Het algoritme is gebaseerd op hetzelfde tweedelige multinomiale mengmodel dat door MEME wordt gebruikt, met echter een sterkere nadruk op het likelihood-principe in plaats van meer ad-hoc criteria zoals de E-waarde

dPattern: ontdekking van transcriptiefactor-bindingsplaatsen (TFBS) in het menselijk genoom met behulp van discriminatieve patroonanalyse.

TFBS: Computationeel kader voor analyse van transcriptiefactor-bindingsplaatsen.


Simpson-gradering wordt gebruikt om de resectie van welke hersentumor te beschrijven?

Answer: Het Simpson-graderingssysteem werd gebruikt om de omvang van de chirurgische resectie van meningeomen te beoordelen.

De invloed van leeftijd (≤ 70 vs. >70 jaar), geslacht, tumordiameter (<6 vs. ≥ 6 cm), pre- en postoperatieve KPS (<80 vs. ≥ 80), Simpson-graad (I-II vs. III-IV) en World Health Organization (WHO) histologische graad (I vs. II-III) op overleving werd beoordeeld. Kaplan-Meier overlevingscurves werden uitgezet en verschillen in overleving tussen patiëntengroepen werden vergeleken. Ook werd een multivariate analyse uitgevoerd, aangepast voor leeftijd, pre- en postoperatieve KPS, Simpson-graad, tumordiameter en WHO histologische graad.RESULTATEN: De fronto-orbito-basale benadering (n = 22) maakte een significant groter percentage Simpson I-II verwijderingen mogelijk dan de bifrontale (n = 70) en pterionale benadering (n = 21) (P = 0,0354 en P = 0,0485, respectievelijk).

Simpson graad I-III resectie van spinale atypische (World Health Organization graad II) meningeomen wordt geassocieerd met symptoomoplossing en lage recidiefkans.

Simpson graad I, II, III en IV resecties werden bereikt in respectievelijk 3 (15%), 13 (65%), 2 (10%) en 2 (10%) tumoren. Eén patiënt die een Simpson graad III resectie onderging, kreeg aanvullende radiotherapie. Na Simpson graad I-III of totale resectie recidiveerden geen tumoren (0%; betrouwbaarheidsinterval 0%-17,6%). Na Simpson graad IV resectie recidiveerde 1 tumor (50%; betrouwbaarheidsinterval 1,3%-98,7%).

Het Simpson-graderingssysteem werd gebruikt om de omvang van de chirurgische resectie te beoordelen.

Simpson-graad: een kans om de noodzaak van volledige resectie van meningeomen te heroverwegen.

ACHTERGROND: De relevantie van het Simpson-graderingssysteem als voorspeller van progressie of recidief van meningeomen in de moderne neurochirurgische praktijk is recent ter discussie gesteld. Het doel van onze studie was het vergelijken van het risico op progressie/recidief van tumoren die behandeld waren met verschillende Simpson-graad resecties in een hedendaagse populatie van goedaardige (WHO graad I) meningeoompatiënten.

RESULTATEN: De driejarige progressie/recidiefvrije overlevingspercentages voor patiënten die Simpson graad 1, 2 of 4 resecties ondergingen waren respectievelijk 95%, 87% en 67%. Simpson graad 4 resecties vertoonden een significant hogere progressie/recidief dan Simpson graad 1 resecties (hazard ratio [HR] = 3,26, P = 0,04), terwijl Simpson graad 2 resecties niet significant vaker progressie/recidief vertoonden dan Simpson graad 1 resecties (HR = 1,78, P = 0,29).

Effect van durale loslating op langdurige tumorcontrole bij meningeomen behandeld met Simpson graad IV resectie.

Het Simpson-graderingssysteem classificeert onvolledige resecties in één categorie, namelijk Simpson graad IV, met grote variaties in volume en locatie van resterende tumoren, wat het moeilijk maakt om de chirurgische doelstellingen te evalueren en de prognose van deze tumoren te voorspellen. De auteurs van deze studie onderzochten factoren gerelateerd aan de noodzaak van herbehandeling en probeerden chirurgische nuances te identificeren die mogelijk zijn met moderne neurochirurgische technieken voor meningeomen behandeld met Simpson graad IV resectie.METHODEN: Deze retrospectieve analyse omvatte patiënten met WHO graad I meningeomen behandeld met Simpson graad IV resectie als initiële therapie in het University of Tokyo Hospital tussen januari 1995 en april 2010.

Stereotactische radiochirurgie biedt equivalente tumorcontrole als Simpson graad 1 resectie voor patiënten met kleine tot middelgrote meningeomen.

Multivariate analyse toonde aan dat geen durale loslating (hazard ratio [HR] 6,42, 95% CI 1,41-45,0; p = 0,02) en locatie aan de schedelbasis (HR 11,6, 95% CI 2,18-218; p = 0,002) onafhankelijke risicofactoren waren voor de noodzaak van vroege herbehandeling, terwijl een tumorvolume na resectie van 4 cm³ of meer geen statistisch significante risicofactor was.CONCLUSIES: Vergeleken met Simpson graad I, II en III resecties omvat Simpson graad IV resectie zeer heterogene tumoren qua resectiegraad en locatie van de resterende massa. Ondanks de moeilijkheid om zulke diverse data te analyseren, vestigen deze resultaten de aandacht op het gunstige effect van durale loslating (in plaats van het maximaliseren van de resectiegraad) op langdurige tumorcontrole. Een chirurgische strategie met nadruk op het losmaken van de tumor van de aangetaste dura kan een belangrijke optie zijn bij de resectie van hoog-risico meningeomen die niet volledig verwijderd kunnen worden.

De relevantie van Simpson graad I en II resectie in de moderne neurochirurgische behandeling van World Health Organization graad I meningeomen.

Chirurgie voor convexiteitsmeningeoom: Simpson graad I resectie als doel: klinisch artikel.

Voor meningeomen aan de schedelbasis, waarbij meestal Simpson graad II resectie wordt bereikt, dient het gebruik van deze classificatie verder gevalideerd te worden.


Waar in de cel vinden we het eiwit Cep135?

Answer: centrosoom

CEP-familie-eiwit is het actieve onderdeel van het centrosoom

Cep135/Bld10 is een geconserveerd centriolaireiwit dat nodig is voor de vorming van het centrale cartwheel, een vroeg tussenvorm in de centriole-assemblage.

Dus, bij vliegen is Cep135/Bld10 niet essentieel voor de assemblage van het cartwheel of voor het vaststellen van de negenvoudige symmetrie van centriolen; het lijkt eerder de verbinding tussen binnenste en buitenste centriolecomponenten te stabiliseren.

Cep135 is een 135-kDa, coiled-coil centrosoom-eiwit dat belangrijk is voor de organisatie van microtubuli in zoogdiercellen

In de huidige studie onderzochten we een nieuwe interactie tussen CEP135 en C-NAP1, twee kerncentriolaire eiwitten.

Drosophila Bld10, het ortholoog van Chlamydomonas reinhardtii Bld10p en menselijk Cep135, is een alomtegenwoordig centriolaireiwit dat ook lokaliseert naar het spermatide basaallichaampje. M

BLD10/CEP135 is een microtubuli-geassocieerd eiwit dat de vorming van het centrale microtubulepaar van de flagel reguleert.

We vonden een evolutionair samenhangend en ancestraal module, die we UNIMOD noemen en die wordt gedefinieerd door drie componenten (SAS6, SAS4/CPAP en BLD10/CEP135), die correleert met het voorkomen van CBB's.

pericentriolaire materiaal-eiwitten waaronder pericentrine en CEP135.

waarbij Cep135 en CPAP een kernstructuur vormden binnen de proximale lumen van zowel ouderlijke als nieuwe centriolen

. Centrosoomcomponenten, waaronder γ-tubuline en Cep135,

wat suggereert dat Cep135 een structureel onderdeel is van het centrosoom.


Is vertraagde versterking gedocumenteerd bij patiënten met niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie?

Answer: Vertraagde versterking is gedocumenteerd bij bijna 30% van de patiënten met niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie en het patroon wordt gekenmerkt door een middenwand-, vlekkerige of diffuse locatie.

Myocardiale fibrose was aanwezig bij 30% van de patiënten, waarvan het merendeel middenmyocardiaal (63%) was.

DCM-patiënten hebben vaak myocardiale fibrose die wordt gedetecteerd op CE-CMR, waarvan het merendeel middenmyocardiaal is.

Vijftig (40%) patiënten vertoonden myocardiale DE, wat 12±7% van de LV-massa vertegenwoordigt.

Eén geval was gedilateerde cardiomyopathie, waarbij de vertraagde versterking diffuse kleine middenwandvlekken was.

In de groep met gedilateerde cardiomyopathie toonden slechts zeven (29%) patiënten vertraagde versterking en het patroon werd gekenmerkt door een middenwand-, vlekkerige of diffuse locatie.

Patronen van vertraagde versterking verschillen bij gedilateerde cardiomyopathie en ischemische cardiomyopathie, wat de aanwezigheid van littekenvorming of verschillende graden van fibrose in het linker ventrikelmyocard weerspiegelt. De aanwezigheid van subendocardiale of transmurale vertraagde versterking bij contrastversterkte cardiovasculaire magnetische resonantie maakte onderscheid tussen gedilateerde cardiomyopathie en ischemische cardiomyopathie mogelijk met een hoge sensitiviteit (88%) en specificiteit (100%).


Welke enzym wordt geremd door Varespladib?

Answer: Varespladib is een remmer van secretorische fosfolipase A2 (sPLA2). Het werd getest bij patiënten met acuut coronair syndroom.

De VISTA-16 studie van varespladib, een remmer van secretorische fosfolipase A2 (sPLA2), bij patiënten met een acuut coronair syndroom werd voortijdig beëindigd vanwege nutteloosheid en een signaal richting schadelijkheid.

Grote fase III onderzoeken zijn nu gaande met middelen die leiden tot aanzienlijke verlagingen van IL-6 en C-reactief proteïne (zoals canakinumab en methotrexaat) evenals met middelen die invloed hebben op diverse niet-IL-6-afhankelijke routes (zoals varespladib en darapladib).

De potentiële pro-atherogene rol van PLA(2) leidde tot de ontwikkeling van twee kleine moleculen, varespladib, een reversibele sPLA(2)-remmer, en darapladib, een selectieve Lp-PLA(2)-remmer.

In dit artikel worden de enzymatische eigenschappen en de betrokkenheid van sPLA(2) en Lp-PLA(2) bij atherogenese besproken, met een focus op de resultaten van experimentele en klinische studies met zowel varespladib als darapladib remmers.

DOEL: Verschillende secretorische fosfolipases A2 (sPLA2's), waaronder groep IIA, III, V en X, zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van atherosclerose, wat leidde tot klinische testen van A-002 (varespladib), een brede sPLA2-remmer voor de behandeling van coronaire hartziekte.

Varespladib kon sPLA2 remmen in de onderzochte typen neonatale longschade. sPLA2-activiteit werd verminderd bij hyalien membraanziekte (P < .0001), infecties (P = .003) en meconiumaspiratie (P = .04) met 40 µM varespladib; 10 µM kon enzymactiviteit verlagen (P = .001), met een IC(50) van 87 µM.

Varespladib methyl is een prodrug die snel wordt gemetaboliseerd tot varespladib, en beide verbindingen kunnen krachtig de enzymen van de menselijke secretorische fosfolipase groepen IIa, V en X remmen, die een cruciale rol spelen bij atherosclerotische ziekte en ontsteking.

De sPLA2-remmer varespladib heeft gunstige effecten op lipiden- en ontstekingsmarkers; echter, het effect op cardiovasculaire uitkomsten is onbekend. DOEL: Het bepalen van de effecten van sPLA2-remming met varespladib op cardiovasculaire uitkomsten. ONTWERP, LOCATIE EN DEELNEMERS: Een dubbelblinde, gerandomiseerde, multicenter studie in 362 academische en algemene ziekenhuizen in Europa, Australië, Nieuw-Zeeland, India en Noord-Amerika met 5145 patiënten die binnen 96 uur na presentatie van een acuut coronair syndroom (ACS) werden gerandomiseerd naar varespladib (n = 2572) of placebo (n = 2573) met inschrijving tussen 1 juni 2010 en 7 maart 2012 (studiebeëindiging op 9 maart 2012). INTERVENTIES: Deelnemers werden gerandomiseerd om dagelijks varespladib (500 mg) of placebo te ontvangen gedurende 16 weken, naast atorvastatine en andere gevestigde therapieën. BELANGRIJKSTE UITKOMSTEN EN METINGEN: De primaire effectiviteitsmaat was een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire mortaliteit, niet-fatale myocardinfarct (MI), niet-fatale beroerte, of instabiele angina met bewijs van ischemie die ziekenhuisopname vereiste binnen 16 weken.

De samengestelde secundaire eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, MI en beroerte werd waargenomen bij 107 patiënten (4,6%) in de varespladibgroep en 79 patiënten (3,8%) in de placebogroep (HR, 1,36; 95% CI, 1,02-1,82; P = .04). CONCLUSIES EN BETEKENIS: Bij patiënten met recent ACS verminderde varespladib het risico op terugkerende cardiovasculaire gebeurtenissen niet en verhoogde het significant het risico op MI. De sPLA2-remming met varespladib kan schadelijk zijn en is geen nuttige strategie om nadelige cardiovasculaire uitkomsten na ACS te verminderen. TRIALREGISTRATIE: clinicaltrials.gov Identifier: NCT01130246.

De centrale hypothese van deze studie was dat behandeling met varespladib, een kleine molecuulremmer van sPLA(2), de postprocedurele afgifte van cardiale biomarkers na electieve percutane coronaire interventie zou verminderen. METHODEN EN RESULTATEN: Tussen oktober 2007 en juni 2009 werden 144 stabiele patiënten gerandomiseerd in een fase II studie om varespladib 500 mg oraal tweemaal daags of placebo te ontvangen 3 tot 5 dagen voor en 5 dagen na electieve percutane coronaire interventie.

We evalueerden of de endotheliale functie verminderd is na PCI en of remming van secretorische fosfolipase A2 (sPLA2) activiteit de endotheliale functie en coronaire flow reserve (CFR) verbetert bij deze patiënten. METHODEN: In de sPLA2 Remming om Enzymafgifte na Percutane Coronaire Interventie te Verminderen (SPIDER-PCI) studie werden patiënten die een electieve PCI ondergingen gerandomiseerd om varespladib (Anthera Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA), een remmer van sPLA2, of placebo te ontvangen 3-5 dagen voorafgaand aan PCI en 5 dagen na PCI.

De huidige studie evalueerde de effecten van sPLA2-IIA remming met varespladibzuur in een nieuw muismodel, menselijke apolipoproteïne B (apoB)/menselijke cholesteryl ester transfer proteïne (CETP)/menselijke sPLA2-IIA drievoudige transgene muizen (TTT) gevoed met een Westers dieet. AANPAK EN RESULTATEN: sPLA2-IIA expressie verhoogde de vorming van atherosclerotische laesies in TTT vergeleken met menselijke apoB/menselijke CETP dubbel transgene muizen (P<0,01). Varespladibzuur remde effectief plasma sPLA2-IIA activiteit. Verrassend genoeg had toediening van varespladibzuur aan TTT geen effect op atherosclerose, wat toegeschreven kan worden aan een proatherogeen plasma lipoproteïneprofiel dat verschijnt als reactie op sPLA2-IIA remming door verhoogde plasma CETP activiteit.

Acute remming van sPLA2 activiteit met Varespladib beïnvloedt de endotheliale of microvasculaire functie na PCI niet.

We wilden het effect onderzoeken van gelijktijdige toediening van surfactant en varespladib op sPLA2 activiteit. Alveolaire macrofagen werden gekweekt en gestimuleerd met lipopolysaccharide en vervolgens behandeld met varespladib, surfactant, varespladib gevolgd door surfactant of niets.


Welk eiwit remt empagliflozine?

Answer: Empagliflozine (Jardiance) is een SGLT2-remmer.

Empagliflozine (Jardiance): een nieuwe SGLT2-remmer voor de behandeling van type 2 diabetes.

DOELSTELLINGEN: Empagliflozine is een selectieve natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer die de renale glucoseheropname remt en wordt onderzocht voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Effect van voedsel op de farmacokinetiek van empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer, en beoordeling van dosisproportionaliteit bij gezonde vrijwilligers.

Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van enkele doses empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer, bij gezonde Japanse proefpersonen.

Effectiviteit en veiligheid van empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer, als toevoeging op metformine bij type 2 diabetes met milde hyperglykemie.

Farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheid van empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer, bij proefpersonen met nierfunctiestoornissen.

Farmacokinetiek van empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmer, en metformine na gelijktijdige toediening bij gezonde vrijwilligers.

Blootstelling-responsmodellering voor empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer, bij patiënten met type 2 diabetes.

Reden, ontwerp en basiskenmerken van een 4-jarig (208 weken) fase III onderzoek van empagliflozine, een SGLT2-remmer, versus glimepiride als toevoeging op metformine bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle.

Door het remmen van de heropname van glucose uit de proximale tubuli in de nier via remming van SGLT2, biedt empagliflozine een nieuw insuline-onafhankelijk mechanisme om de bloedglucose te verlagen.

Natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmers zijn een nieuwe klasse behandelingen voor T2DM die hyperglykemie verminderen door de renale glucoseheropname te verminderen en zo de glucosurie te verhogen. Dit artikel bespreekt de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de SGLT2-remmer empagliflozine, de resultaten van klinische onderzoeken naar de effectiviteit van empagliflozine als monotherapie of als aanvullende therapie op glykemische controle, lichaamsgewicht en bloeddruk bij patiënten met T2DM, en het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van empagliflozine. Empagliflozine biedt goede glykemische effectiviteit, gewichtsverlies, bloeddrukverlaging en een laag risico op hypoglykemie.

Orale empagliflozine (Jardiance()), een natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) remmer, is een handige eenmaal daagse behandeling voor volwassen patiënten met type 2 diabetes mellitus.

Deze gerandomiseerde, open-label, cross-over studie onderzocht mogelijke geneesmiddelinteracties tussen de natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) remmer empagliflozine en de dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) remmer sitagliptine. Empagliflozine is een krachtige en selectieve SGLT-2 remmer die de bloedglucose verlaagt door renale glucoseheropname te remmen, wat leidt tot een toename van glucosurie.

Empagliflozine is een krachtige, orale, selectieve remmer van natrium-glucose cotransporter 2 in ontwikkeling voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus. Het doel van deze studies was om mogelijke geneesmiddelinteracties te onderzoeken tussen empagliflozine en gemfibrozil (een remmer van organische anion-transporterende polypeptide 1B1 [OATP1B1]/1B3 en organische anion transporter 3 [OAT3]), rifampicine (een OATP1B1/1B3 remmer), of probenecide (een OAT3 en uridine-difosfaat-glucuronosyltransferase remmer).

Empagliflozine, een nieuwe selectieve natrium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) remmer: karakterisering en vergelijking met andere SGLT-2 remmers.

Empagliflozine is een krachtige en competitieve SGLT-2 remmer met een uitstekend selectiviteitsprofiel en het hoogste selectiviteitsvenster van de geteste SGLT-2 remmers ten opzichte van hSGLT-1. Empagliflozine vertegenwoordigt een innovatieve therapeutische benadering voor de behandeling van diabetes.

Empagliflozine is een selectieve natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) remmer die renale glucoseheropname remt en wordt onderzocht voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van empagliflozine, een natrium-glucose cotransporter 2 remmer, bij patiënten met leverfunctiestoornissen.

Vergeleken met andere SGLT-2 remmers heeft empagliflozine een hoge mate van selectiviteit ten opzichte van SGLT-1, 4, 5 en 6.

De SGLT2-remmer empagliflozine verbetert vroege kenmerken van diabetische nefropathie bij BTBR ob/ob type 2 diabetische muizen met en zonder hypertensie.

Empagliflozine is een oraal beschikbare, krachtige en zeer selectieve remmer van de natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2).


Welke symptomen kenmerken het Muenke-syndroom?

Answer: Het Muenke-syndroom is een autosomaal dominant aandoening die wordt gekenmerkt door craniosynostose van de coronalenaad, gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand, fusies van carpale en tarsale botten, en de aanwezigheid van de Pro250Arg-mutatie in het FGFR3-gen. Het Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door coronalenaad craniosynostose (meestal bilateraal in plaats van unilateraal), gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand en fusies van carpale en/of tarsale botten. Tarsale coalitie is een kenmerkend verschijnsel van het Muenke-syndroom en is gerapporteerd sinds de eerste beschrijving van de aandoening in de jaren 1990.

Het Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door coronalenaad craniosynostose (meestal bilateraal in plaats van unilateraal), gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand en fusies van carpale en/of tarsale botten. Tarsale coalitie is een kenmerkend verschijnsel van het Muenke-syndroom en is gerapporteerd sinds de eerste beschrijving van de aandoening in de jaren 1990.

Het Muenke-syndroom veroorzaakt door de FGFR3 Pro250Arg-mutatie wordt geassocieerd met craniosynostose, gehoorverlies en diverse botafwijkingen.

Het Muenke-syndroom veroorzaakt door de FGFR3(P250R)-mutatie is een autosomaal dominante aandoening die meestal wordt geïdentificeerd met synostose van de coronalenaad, maar die ook andere craniofaciale fenotypen vertoont, waaronder milde tot matige hypoplasie van het middengezicht.

Sensorineuraal gehoorverlies bij lagere frequenties werd alleen gevonden bij patiënten met het Muenke-syndroom.

Sensorineuraal gehoorverlies kan voorkomen bij alle 4 bestudeerde syndromen, maar is de belangrijkste oorzaak van gehoorverlies bij kinderen en jongvolwassenen met het Muenke-syndroom.

De gelaatstrekken van kinderen met de FGFR3Pro250Arg-mutatie (Muenke-syndroom) verschillen van die bij andere eponieme craniosynostotische aandoeningen. We documenteerden de groei van het middengezicht en de positie van het voorhoofd na fronto-orbitale vooruitgang (FOA) bij patiënten met de FGFR3-mutatie.

Het Muenke-syndroom (MS) wordt gekenmerkt door unilaterale of bilaterale coronalenaad craniosynostose, hypoplasie van het middengezicht, oculaire hypertelorisme en diverse kleine afwijkingen die geassocieerd zijn met een mutatie in het fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3)-gen.

Het Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door aanzienlijke fenotypische variabiliteit: kenmerken kunnen coronal synostose omvatten (meestal bilateraal in plaats van unilateraal); synostose van andere naden, alle naden (pansynostose) of geen naden; of macrocefalie. Bilaterale coronal synostose resulteert typisch in brachycefalie (breed schedel), hoewel turribrachycefalie (een "torenvormige" schedel) of een klaverbladschedel kan worden waargenomen. Unilaterale coronal synostose resulteert in anterieure plagiocefalie (asymmetrie van schedel en gezicht). Andere craniofaciale bevindingen omvatten typisch: oculaire hypertelorisme, ptosis of proptosis (meestal mild), hypoplasie van het middengezicht, temporale uitsteeksels en een sterk gewelfd gehemelte. Strabismus komt vaak voor. Extracraniële bevindingen kunnen zijn: gehoorverlies (bij 33%-100% van de getroffenen); ontwikkelingsachterstand (~33%); verstandelijke beperking; fusies van carpale en/of tarsale botten; brachydactylie, brede tenen, brede duimen en/of clinodactylie; en radiografische bevindingen van duimvingerachtige (kort en breed) middenfalangen en/of kegelvormige epifysen. Fenotypische variabiliteit is aanzienlijk, zelfs binnen dezelfde familie.

Het Muenke-syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door craniosynostose van de coronalenaad, gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand, fusies van carpale en tarsale botten, en de aanwezigheid van de Pro250Arg-mutatie in het FGFR3-gen.

De meerderheid van de patiënten (95%) vertoonde een mild tot matig, laagfrequent sensorineuraal gehoorverlies.

Verhoogde digitale markeringen waren ernstiger aan de achterzijde bij Muenke-patiënten dan bij niet-Muenke-patiënten. De Muenke-patiënten met unilaterale coronal synostose vertoonden een iets ernstiger asymmetrie in het voorste deel van de schedel dan de niet-Muenke-patiënten.

Het Muenke-syndroom is een genetisch bepaalde craniosynostose die één of beide coronalenaad omvat. Bij sommige patiënten wordt het geassocieerd met skeletafwijkingen zoals duimvingerachtige middenfalangen, kegelvormige epifysen en/of neurologische stoornissen, namelijk sensorineuraal gehoorverlies of verstandelijke beperking.

Het Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door diverse craniofaciale misvormingen en wordt veroorzaakt door een autosomaal dominante activerende mutatie in fibroblastgroeifactorreceptor 3 (FGFR3(P250R)).

Het Muenke-syndroom en FGFR2-gerelateerde geïsoleerde coronal synostose worden alleen gekenmerkt door uni- of bilaterale coronalenaad craniosynostose; de overige worden gekenmerkt door bilaterale coronalenaad craniosynostose of klaverbladschedel, kenmerkende gelaatstrekken en variabele hand- en voetafwijkingen.

Het Muenke-syndroom is een autosomaal dominant craniosynostosesyndroom dat wordt gekenmerkt door unilaterale of bilaterale coronalenaad craniosynostose, gehoorverlies, verstandelijke beperking en relatief subtiele ledemaatbevindingen zoals fusie van carpale en tarsale botten.

Het Muenke-syndroom wordt gekenmerkt door synostose van de coronalenaad, hypoplasie van het middengezicht, subtiele ledemaatafwijkingen en gehoorverlies.


Noem alle gerapporteerde behandelingsopties voor angst bij autismespectrumstoornis.

Answer:
De voornaamste benadering is het gebruik van versies van cognitieve gedragstherapieën, zoals:
Mindfulness Based Therapy (MBT)
Multimodal Anxiety and Social Skills Intervention (MASSI) programma
aangepaste versie van het Coping Cat programma (cognitieve gedragstherapie; CGT)
Gezinsgerichte cognitieve gedragstherapie is effectiever gebleken dan individuele cognitieve gedragstherapie
Conflicthantering voor koppels, zelfs wanneer conflicten en familiale stress laag zijn

Medicatie:
Sertraline

Een ouderrapportage van comorbide diagnose van aandachtstekort-/hyperactiviteitsstoornis, bipolaire stoornis, obsessief-compulsieve stoornis, depressie of angst was geassocieerd met een hoog gebruik, waarbij 80% ≥ 1 psychotrope medicatie kreeg

Mindfulness-based therapy (MBT) is effectief gebleken in het verminderen van angst- en depressiesymptomen, maar onderzoek bij autisme is beperkt.

Daarom onderzochten we de effecten van een aangepast MBT-protocol (MBT-AS) bij hoogfunctionerende volwassenen met ASS.

deze studie is de eerste gecontroleerde proef die aantoont dat volwassenen met ASS kunnen profiteren van MBT-AS.

Deze pilot, gerandomiseerde gecontroleerde studie evalueerde de haalbaarheid en voorlopige uitkomsten van het Multimodal Anxiety and Social Skills Intervention (MASSI) programma in een steekproef van 30 adolescenten met ASS en angstklachten van matige of hogere ernst.

Deze bevindingen suggereren dat MASSI een haalbaar behandelprogramma is en verdere evaluatie is gerechtvaardigd.

Het doel van deze pilotstudie was te evalueren of een aangepaste versie van het Coping Cat programma effectief kon zijn in het verminderen van angst bij kinderen met autismespectrumstoornis (ASS).

het Coping Cat programma (cognitieve gedragstherapie; CGT)

Resultaten bieden voorlopige aanwijzingen dat een aangepaste versie van het Coping Cat programma een haalbaar en effectief programma kan zijn voor het verminderen van klinisch significante angstniveaus bij kinderen met hoogfunctionerende ASS.

Het doel van dit artikel is de effectiviteit te onderzoeken van zowel de letterlijke als concrete externalisatie-aspecten binnen narratieve therapie, en de implementatie van interactieve metaforen als gecombineerde psychotherapeutische benadering voor het verminderen van angst bij mensen met hoogfunctionerend autisme.

Dit artikel rapporteert een casusserie van kinderen en adolescenten met ASS en een angststoornis die werden behandeld met een standaard cognitieve gedragstherapie (CGT) rationale aangepast aan de neuropsychologische kenmerken van ASS.

Kinderen met matige autistische symptomatologie (volgens SRS-P) verbeterden significant meer door gezins-CGT (FCGT) dan individuele CGT (ICGT; OR = 8,67)

Hoewel beide behandelingen angst verminderden, presteerde FCGT beter dan ICGT bij kinderen met matige ASS-symptomen, een voordeel dat mogelijk verband houdt met meer blootstellingen thuis en grotere betrokkenheid van het kind bij FCGT.

Een structurele modelbouwbenadering werd gebruikt om te testen in hoeverre familie- en peervariabelen direct of indirect ASS beïnvloedden via angst/depressie bij het kind.

De belangrijkste bevindingen waren dat angst/depressie en ASS-symptomatologie significant gerelateerd waren, en dat familieconflicten voorspellender waren voor ASS-symptomatologie dan positieve familie-/peerinvloeden. De resultaten wijzen op het nut van het uitbreiden van interventies met conflicthantering voor koppels, zelfs wanneer conflicten en familiale stress laag zijn.

Een gezinsgerichte cognitieve gedragstherapie voor angst bij 47 kinderen met comorbide angststoornissen en hoogfunctionerende autismespectrumstoornis (HFA) werd geëvalueerd.

Na behandeling voldeed 71,4% van de behandelde deelnemers niet langer aan de diagnostische criteria voor een angststoornis. Vergelijkingen tussen de twee condities toonden significante verminderingen van angstsymptomen aan, gemeten via zelfrapportage, ouderrapportage en lerarenrapportage.


Noem adenosine A2A receptorantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Answer: Istradefylline en preladenant zijn adenosine A2A receptorantagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Adenosine A2A antagonisten, zoals istradefylline, verbeteren de motorische functie bij PD, maar hun effect op cognitieve achteruitgang is nog niet vastgesteld.

Zowel istradefylline als preladenant hebben een matige werkzaamheid aangetoond in het verminderen van off-tijd bij PD-patiënten met motorische fluctuaties.

De beschikbare gegevens suggereren ook dat cafeïne de motorische tekorten bij PD kan verbeteren en dat adenosine A2A receptorantagonisten zoals istradefylline de OFF-tijd en dyskinesie verminderen die geassocieerd zijn met standaard 'dopaminevervangende' behandelingen.

Istradefylline (KW-6002) is de eerste van verschillende adenosine A2A receptorantagonisten in ontwikkeling voor PD die is doorgegaan naar fase III klinische onderzoeken. Initiële studies geven aan dat bij patiënten met motorische fluctuaties op levodopa, toevoeging van istradefylline de 'off'-tijd vermindert.

Deze omvatten alfa2-adrenerge receptorantagonisten (bijv. fipamezole), adenosine A2A receptorantagonisten (bijv. istradefylline), AMPA receptorantagonisten (bijv. talampanel), modulatoren van neuronale synchronisatie (bijv. levetiracetam) en middelen die interageren met serotonerge systemen zoals 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A agonisten (bijv. sarizotan) en 5-HT2A antagonisten (bijv. quetiapine).

ACHTERGROND: We evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van istradefylline, een selectieve adenosine A2A receptorantagonist, toegediend als aanvullende behandeling bij levodopa gedurende 12 weken in een dubbelblinde studie bij Parkinsonpatiënten met motorische complicaties in Japan.

Istradefylline, een nieuw adenosine A2A receptorantagonist, voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

In dit artikel bespreekt de auteur de potentiële rol van A2A adenosine receptorantagonisten bij de behandeling van de ziekte van Parkinson door de evaluatie van istradefylline.

Geschiktheid van de adenosine antagonist istradefylline voor de behandeling van de ziekte van Parkinson: farmacokinetische en klinische overwegingen.


Wat is de klinische indicatie van cardiale T1-mapping met magnetische resonantie?

Answer: T1-mapping kan myocardweefsel kwantitatief karakteriseren, met name diffuse en interstitiële fibrose, oedeem bij zowel manifeste als subklinische cardiomyopathieën. Er is echter meer onderzoek nodig voordat een grootschalige toepassing voor klinische besluitvorming kan worden aanbevolen.

Meer diverse patronen van late versterking, waaronder vlekkerige, mid-wall, subepicardiale of diffuse versterking, zijn van belang bij de diagnose van niet-ischemische cardiomyopathieën.

Methoden voor kwantificering van T1 en de extracellulaire volumefractie komen op om het probleem aan te pakken van het onderscheiden van globaal diffuse fibrose van normaal gezond weefsel, wat een uitdaging is bij conventionele late versterkingsmethoden.

Recente T1-mappingtechnieken zijn gericht op het overwinnen van de beperkingen van late gadoliniumversterking om diffuse fibrose te beoordelen.

T1-mappingtechnieken, uitgevoerd met en zonder contrast, maken kwantificering van diffuse myocardiale fibrose en myocardiale infiltratie mogelijk.

Non-contrast T1-mapping heeft een hoge diagnostische nauwkeurigheid voor het detecteren van cardiale AL-amyloïdose, correleert goed met markers van systolische en diastolische disfunctie, en is mogelijk gevoeliger voor het detecteren van vroege ziekte dan LGE-beelden.

T1-mapping is voorgesteld als potentieel waardevol bij de kwantitatieve beoordeling van diffuse myocardiale fibrose, maar tot nu toe hebben geen studies systematisch de rol ervan geëvalueerd bij het onderscheiden van gezond myocardium van diffuse ziekte in een klinische setting.

Deze studie toont aan dat native en post-contrast T1-waarden indexen bieden met hoge diagnostische nauwkeurigheid voor het onderscheiden van normaal en diffuus ziek myocardium.

T1-waarden verlengden met een grotere LVMI en correleerden met de mate van door biopsie gekwantificeerde fibrose. Dit kan in de toekomst een nuttige klinische beoordeling van diffuse myocardiale fibrose bieden.

Cardiale magnetische resonantie (CMR) T1-mapping is gebruikt om myocardiale diffuse fibrose te karakteriseren.

Bij HCM en DCM detecteert non-contrast T1-mapping onderliggende ziekteprocessen die verder gaan dan die beoordeeld door LGE bij relatief laag-risico individuen.


Welke autofagie-route wordt geactiveerd door het KFERQ-motief van cytosolische eiwitten?

Answer: Cytosolische eiwitten met het KFERQ-motief (een specifieke lysosomale import consensussequentie) worden gericht naar een selectieve vorm van lysosomale afbraak, chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) genoemd, waarbij het chaperonne-eiwit Hsc73 en andere chaperonnes betrokken zijn bij dit proces.

Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) is een selectieve vorm van lysosomale afbraak die eiwitten met het KFERQ-motief target.

De betekenis van het receptor glycoproteïne lamp2a in de chaperonne-gemedieerde autofagie van cytosolische eiwitten met het KFERQ-motief is in detail beschreven, evenals het chaperonne-eiwit Hsc73 en andere chaperonnes die bij dit proces betrokken zijn.

We onderzochten chaperonne-gemedieerde autofagie, een lysosomale importroute die afhankelijk is van het 73-kDa heat shock cognate-eiwit en de afbraak mogelijk maakt van eiwitten die een specifieke lysosomale import consensussequentie (KFERQ-motief) bevatten.

Bovendien zijn vier annexines met KFERQ-achtige sequenties, annexines I, II, IV en VI, verrijkt in lysosomen met hoge chaperonne-gemedieerde autofagie-activiteit, zoals verwacht voor substraat-eiwitten.

Met geïsoleerde lysosomen worden alleen de annexines met KFERQ-achtige sequenties afgebroken door chaperonne-gemedieerde autofagie.

Macroautofagie wordt gevolgd door chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA), waarbij Hsc70 (Heat shock cognate 70) selectief bindt aan eiwitten met blootgestelde KFERQ-motieven en deze via de LAMP-2A (Lysosome-associated membrane protein type 2A) receptor de lysosomen in duwt.

DOELSTELLINGEN: Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) is een selectief mechanisme voor de afbraak van oplosbare cytosolische eiwitten die de sequentie KFERQ dragen.

In celkweek onderdrukken groeifactoren de lysosomale route van chaperonne-gemedieerde autofagie, wat leidt tot de ophoping van specifieke cytoplasmatische eiwitten met KFERQ-motieven.

De hoeveelheid eiwitten die dat chaperonne-gemedieerde autofagie KFERQ-signaalmotief bevatten, nam toe met 38% en individuele KFERQ-bevattende eiwitten [bijv. M2 pyruvaatkinase, glyceraldehyde-3-fosfaat dehydrogenase (GAPDH) en pax2] waren meer aanwezig.

Deze resultaten leveren overtuigend bewijs voor het belang van KFERQ-motieven in substraten van chaperonne-gemedieerde autofagie.


Wat zijn de klinische kenmerken van TSC?

Answer: Tuberous sclerosis of tuberous sclerosis complex (TSC) is een zeldzame multisysteem genetische aandoening die goedaardige tumoren veroorzaakt in de hersenen en op andere vitale organen zoals de nieren, het hart, de ogen, de longen en de huid. Een combinatie van symptomen kan bestaan uit epileptische aanvallen, verstandelijke beperking, ontwikkelingsachterstand, gedragsproblemen, huidafwijkingen, long- en nierziekten. TSC wordt veroorzaakt door een mutatie in een van twee genen, TSC1 en TSC2, die respectievelijk coderen voor de eiwitten hamartine en tuberine. Deze eiwitten werken als tumorgroeiremmers, agentia die de celproliferatie en differentiatie reguleren.

De meeste gevallen van tuberous sclerosis complex worden gecompliceerd door bilaterale multiple renale angiomyolipomen.

Periodieke beeldvormende controle voor de ontwikkeling van subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA), bij voorkeur door middel van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) elke 1-3 jaar, is nu de standaardzorg.

Hoewel grote tubers minder vaak voorkomen dan kleine tot middelgrote, gaan ze veel vaker gepaard met ernstige klinische symptomen (epileptische aanvallen, verstandelijke beperking en autistisch gedrag), zelfs wanneer de kleinere tubers behoorlijk talrijk zijn.

Hepatische angiomyolipomen (AML), cysten en andere goedaardige laesies werden geïdentificeerd bij 30% van de cohorte, en sommige laesies groeiden significant in de loop van de tijd.

Pulmonale lymphangioleiomyomatose en bilaterale renale angiomyolipomen zijn enkele presentaties van tuberous sclerosis en het samen voorkomen van beide aandoeningen kan verwoestende morbiditeit en mortaliteit veroorzaken.

Tuberous sclerosis, een genetische, zeldzame, variabel tot expressie komende ziekte. Klinische symptomen waren pijn op de borst en progressieve dyspneu. Computertomografie van de borstkas toonde bilaterale, diffuse, kleine dunwandige cysten verspreid over de longen, kenmerkend voor pulmonale lymphangioleiomyomatose.