Hoeveel van de menselijke PML-isoformen zijn cytosolisch?

Answer: Met een systeem waarin slechts één enkele EYFP-gekoppelde PML-isoform wordt tot expressie gebracht, tonen we aan dat PMLI, PMLII en PMLVI zich ophopen in het cytoplasma na behandeling met arseen, terwijl PMLIII, PMLIV en PMLV dat niet doen. De PML-isoformen die het meest gevoelig zijn voor virusinfectie komen nauw overeen met die welke recentelijk zijn geïdentificeerd als covalent gekoppeld aan PIC1.

Met een systeem waarin slechts één enkele EYFP-gekoppelde PML-isoform wordt tot expressie gebracht, tonen we aan dat PMLI, PMLII en PMLVI zich ophopen in het cytoplasma na behandeling met arseen, terwijl PMLIII, PMLIV en PMLV dat niet doen.

De PML-isoformen die het meest gevoelig zijn voor virusinfectie komen nauw overeen met die welke recentelijk zijn geïdentificeerd als covalent gekoppeld aan PIC1.


Welke pezen zijn aangedaan bij de De Quervain tenosynovitis?

Answer: De Quervain tenosynovitis is een veelvoorkomende oorzaak van pijn aan de radiale zijde van de pols. Symptomen ontstaan door een nauwe eerste dorsale compartiment en bijbehorende tendinose van de ingesloten extensor pollicis brevis en/of abductor pollicis longus.

De Quervain tenosynovitis is een veelvoorkomende oorzaak van pijn aan de radiale zijde van de pols. Symptomen ontstaan door een nauwe eerste dorsale compartiment en bijbehorende tendinose van de ingesloten extensor pollicis brevis en/of abductor pollicis longus (APL).

De Quervain ziekte van het eerste dorsale compartiment van de pols is een veelvoorkomende polspatologie, pijn ontstaat door weerstand bij het glijden van de abductor pollicis longus en de extensor pollicis brevis pees in het fibro-osseuze kanaal.

De Quervain tenosynovitis, die de abductor pollicis longus en extensor pollicis brevis pezen betreft, komt veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen en wordt veroorzaakt door repetitieve bewegingen van de hand zoals grijpen en draaien.


Worden RNAi-benaderingen overwogen voor de behandeling van nierbeschadiging?

Answer: Ja, RNAi-benaderingen worden overwogen voor de behandeling van nierbeschadiging.

Hierin beschrijven we ammonium-gefunctionaliseerde koolstofnanobuis (fCNT)-gemedieerde transport van siRNA selectief en met hoge efficiëntie naar proximale tubuluscellen van de nier in diermodellen van acute nierbeschadiging (AKI).

fCNT verbeterde de levering van siRNA aan tubuluscellen vergeleken met siRNA alleen en onderdrukte effectief de expressie van verschillende doelgenen, waaronder Trp53, Mep1b, Ctr1 en EGFP. Een klinisch relevant muismodel van AKI geïnduceerd door cisplatine werd gebruikt om het therapeutische potentieel van fCNT-gerichte siRNA te evalueren om de pathogenese van nierbeschadiging effectief te stoppen.

De nanokoolstof-gemedieerde levering van siRNA biedt een therapeutisch middel voor de preventie van AKI om veilig de aanhoudende barrière van nefrotoxiciteit tijdens medische interventie te overwinnen.


Wat doet davunetide met microtubuli?

Answer: Davunetide of NAP is een microtubuli-stabilisator.

Microtubuli-stabiliserende peptiden en kleine moleculen die axonale transport en hersenfunctie beschermen: focus op davunetide (NAP).

We hebben recent de effecten van NAP bij neurodegeneratieve aandoeningen beschreven, en we bespreken nu de gunstige effecten van NAP en andere microtubuli-stabiliserende middelen op stoornissen in het axonale transport.


Wordt propranolol gebruikt voor de behandeling van infantiele hemangiomen?

Answer: Ja, propranolol wordt de voorkeursbehandeling voor gecompliceerde infantiele hemangiomen.

Laagdosis propranolol voor infantiele hemangiomen van het hoofd en de nek: Analyse van 23 opeenvolgende patiënten.

ACHTERGROND: Steeds meer infantiele hemangiomen (IH) worden behandeld met propranolol, maar de effectiviteit, dosering en behandelduur zijn nog onderwerp van discussie.

CONCLUSIES: Laagdosis propranolol lijkt effectief en veilig voor IH, vooral bij patiënten die eerder met corticosteroïden werden behandeld en geen respons hadden of ernstige bijwerkingen ondervonden.

Cardiovasculair profiel van propranolol na meervoudige dosering bij infantiele hemangiomen.

Propranolol wordt de voorkeursbehandeling voor gecompliceerde infantiele hemangiomen.

Samenvattend veroorzaakt propranolol 2 mg/kg lichaamsgewicht per dag een statistisch, maar niet klinisch relevante daling van de bloeddruk en hartslag bij cardiaal gezonde zuigelingen met infantiele hemangiomen.

Belang: Propranololhydrochloride is de primaire medische behandeling geworden voor problematische infantiele hemangiomen; echter, de expressie van propranolol's doelreceptoren tijdens groei, involutie en behandeling van hemangiomen blijft onduidelijk.

ACHTERGROND: Infantiele hemangiomen (IH) zijn de meest voorkomende goedaardige vasculaire tumoren bij kinderen. Propranolol is een effectief geneesmiddel voor de behandeling van IH.

Echografie als objectief hulpmiddel voor de beoordeling van de behandeling van infantiele hemangiomen met propranolol.

CONCLUSIE: Echografische metingen dragen bij aan het aantonen van tumorregressie en de respons van IH op propranolol.

Recent werd gemeld dat propranololbehandeling succesvol is voor de behandeling van ernstige infantiele hemangiomen.

Wij concluderen dat het initiële gebruik van propranolol als enige behandeling voor infantiele luchtweghemangiomen veelbelovend is.

Propranolol is voorgesteld voor de behandeling van infantiele hemangiomen.

Propranololtherapie verandert het behandelingsparadigma voor infantiele hemangiomen.

Propranolol is recent succesvol gebruikt bij een beperkt aantal kinderen met infantiele hemangiomen.

CONCLUSIES Dit is het eerste verslag van succesvolle therapie van een intracraniële infantiele hemangioom met propranolol.

DOEL Het succesvolle gebruik van nadolol als alternatief voor propranololtherapie in drie gevallen van infantiele hemangiomen wordt gerapporteerd.

Propranolol is succesvol gebruikt bij een beperkt aantal kinderen met infantiele hemangiomen.

CONCLUSIES Hoge dosis propranolol is zeer effectief bij de behandeling van infantiele hemangiomen met geringe bijwerkingen en een korte ziekteduur.

Propranolol is een nieuw en veilig medicijn voor de behandeling van infantiele hemangiomen.

Propranolol is de enige door de Food and Drug Administration goedgekeurde therapie voor de behandeling van patiënten met deze vasculaire afwijking en moet als eerstelijnsbehandeling worden beschouwd voor genitale infantiele hemangiomen.

CONCLUSIE Propranolol kan een veelbelovende therapeutische optie zijn voor infantiele hemangiomen.

Propranolol, dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van cutane infantiele hemangiomen, is momenteel geen standaardbehandeling voor intracraniële infantiele hemangiomen.

Voorlopige resultaten van propranololbehandeling bij patiënten met infantiele hemangiomen.

Propranolol moet worden beschouwd als een eerstelijnsbehandeling voor infantiele hemangiomen.

Propranolol, een niet-selectieve bètablokker, is recent geïntroduceerd als behandeling voor infantiele hemangiomen.


Kunnen de CEP290-genmutaties worden aangepakt met AAV-gemedieerde gentherapie?

Answer: De grote omvang van het CEP290-gen verhindert het gebruik ervan in adeno-geassocieerde virus (AAV)-gemedieerde genaugmentatietherapie.

De grote omvang van het CEP290-gen verhindert het gebruik ervan in adeno-geassocieerde virus (AAV)-gemedieerde genaugmentatietherapie.


Welke eiwitten regelen het sterolmetabolisme in S. cerevisiae?

Answer: Het gistgenoom codeert voor zeven oxysterol-bindende proteïne-homologen, Osh1p-Osh7p, die betrokken zijn bij de regulatie van intracellulair lipide- en vesiculair transport. Het gistgenoom codeert voor zeven oxysterol-bindende proteïne-homologen, Osh1p-Osh7p, die betrokken zijn bij de regulatie van intracellulair lipide- en vesiculair transport. Upc2p, een transcriptiefactor van de zinkclusterfamilie, is een belangrijke regulator van sterolsynthese en azoolmedicijnresistentie in Candida albicans.

We hebben gebruikgemaakt van deze eigenschap om de regulatie van het Delta8-Delta7-sterolisomerase-coderende ERG2-gen te bestuderen in een ergosterol-auxotroof mutant zonder squalene-synthase-activiteit.

Ergosterol-tekort leidt tot een 8- tot 16-voudige toename in ERG2-genexpressie.

Het gistgenoom codeert voor zeven oxysterol-bindende proteïne-homologen, Osh1p-Osh7p, die betrokken zijn bij de regulatie van intracellulair lipide- en vesiculair transport.

Sterolmetabolisme en ERG2-genregulatie in de gist Saccharomyces cerevisiae.

Genoomwijde locatie-analyse van Candida albicans Upc2p, een regulator van sterolmetabolisme en azoolmedicijnresistentie.

Om de functie van Upc2p in C. albicans beter te begrijpen, gebruikten we genoomwijde locatieprofilering om de transcriptiedoelen van Upc2p in vivo te identificeren.

Upc2p, een transcriptiefactor van de zinkclusterfamilie, is een belangrijke regulator van sterolsynthese en azoolmedicijnresistentie in Candida albicans.

Samengevat wijzen onze resultaten erop dat Upc2p een sleutelregulator is van het ergosterolmetabolisme. Ze suggereren ook dat Upc2p kan bijdragen aan azoolresistentie door de expressie van genen die coderen voor medicijnafvoerpompen te reguleren, naast genen voor ergosterolsynthese.

Northern blot-analyse toonde aan dat verhoogde binding correleert met verhoogde expressie voor de geanalyseerde Upc2p-doelen (ERG11, MDR1, CDR1, YOR1, SUT1, SMF12 en CBP1).

Oververtegenwoordigde functionele groepen genen waarvan de promotoren door Upc2p werden gebonden, omvatten 12 genen betrokken bij ergosterolsynthese (NCP1, ERG11, ERG2 en anderen).

Cell wall onderhoudsgenen TIR4 en CCW12, sterolmetabolisme-gen UPC2, genen voor transport van kleine moleculen AUS1 en YHK8, en stressrespons-gen CUP1-1 werden tot minstens 2,5 keer hoger tot expressie gebracht dan het expressieniveau gevonden in 9763S.


Welke enzymen zijn verantwoordelijk voor de creatie van base J in Trypanosoma brucei?

Answer: De base wordt gesynthetiseerd via een tweestapsroute. Aanvankelijk wordt een thymidine-residu in DNA gehydroxyleerd door een thymidinehydroxylase (TH). Dit intermediair (HOMedU) wordt vervolgens geglucosyleerd om base J te vormen. Twee eiwitten die betrokken zijn bij de J-synthese, JBP1 (J-bindend eiwit 1) en JBP2, bevatten een vermoedelijk TH-domein dat verwant is aan de familie van Fe(2+)/2-oxoglutaraat-afhankelijke hydroxylasen. JBP2 is een chromatine-herstructureer eiwit dat de novo J-synthese induceert, waardoor JBP1, een J-DNA-bindend eiwit, extra J-synthese stimuleert. Een recente computationele screening identificeerde een mogelijke kandidaat voor de base J-geassocieerde glucosyltransferase (JGT) in trypanosomatide genomen.

De synthese van de gemodificeerde thyminebase, beta-d-glucosyl-hydroxymethyluracil of J, binnen telomerisch DNA van Trypanosoma brucei correleert met de bloedbaanvorm-specifieke epigenetische onderdrukking van telomerische variant oppervlak glycoproteïnegenen die betrokken zijn bij antigenische variatie.

We hebben recent een model voorgesteld waarin chromatineherstructurering door een SWI2/SNF2-achtig eiwit (JBP2) de ontwikkeling en de novo sitespecifieke lokalisatie van J-synthese binnen bloedbaanvorm trypanosoom DNA reguleert.

JBP1 en JBP2 zijn twee verschillende thymidinehydroxylasen die betrokken zijn bij de J-biosynthese in het genoom van Afrikaanse trypanosomen.

De base wordt gesynthetiseerd via een tweestapsroute. Aanvankelijk wordt een thymidine-residu in DNA gehydroxyleerd door een thymidinehydroxylase (TH). Dit intermediair (HOMedU) wordt vervolgens geglucosyleerd om base J te vormen. Twee eiwitten die betrokken zijn bij de J-synthese, JBP1 (J-bindend eiwit 1) en JBP2, bevatten een vermoedelijk TH-domein dat verwant is aan de familie van Fe(2+)/2-oxoglutaraat-afhankelijke hydroxylasen.

Hier tonen we aan dat mutatie van sleutelresiduen in het TH-domein van JBP2 zijn vermogen om de novo J-synthese te induceren uitschakelt.

We concluderen dat JBP2 en JBP1 de TH-enzymen zijn die betrokken zijn bij de J-biosynthese.

Twee thymidinehydroxylasen reguleren verschillend de vorming van geglucosyleerd DNA in regio's grenzend aan polymerase II polycistronische transcriptie-eenheden door het hele genoom van Trypanosoma brucei.

We hebben eerder twee thymidinehydroxylasen (TH), JBP1 en JBP2, gekarakteriseerd die de J-biosynthese reguleren.

JBP2 is een chromatine-herstructureer eiwit dat de novo J-synthese induceert, waardoor JBP1, een J-DNA-bindend eiwit, extra J-synthese stimuleert.

JBP2 en JBP1 zijn in staat om de novo J-synthese te stimuleren.

Interne J-afzetting op chromosomen wordt voornamelijk gemedieerd door JBP1, terwijl JBP2 gestimuleerde J-afzetting plaatsvindt in de telomerische regio's.

β-d-glucopyranosyloxymethyluracil (base J) synthese wordt geïnitieerd door de JBP1/2-enzymen die thymine hydroxylëren, waarbij 5-hydroxymethyluracil (hmU) wordt gevormd.

Een recente computationele screening identificeerde een mogelijke kandidaat voor de base J-geassocieerde glucosyltransferase (JGT) in trypanosomatide genomen.

Hier bespreken we de regulatie van hmU- en base J-vorming in het trypanosoomgenoom door JGT en base J-bindend eiwit.

De thymidinehydroxylasen (JBP1 en JBP2) die de eerste stap katalyseren zijn gekarakteriseerd, maar de identiteit van de glucosyltransferase die de tweede stap katalyseert is nog ongrijpbaar gebleken.

De verwijdering van beide allelen van JGT uit het genoom van Trypanosoma brucei genereert een cellijn die volledig base J mist.


Welke methode voor het subsamplen van NGS-reads vereist alleen genentellingen?

Answer: SamExploreR: het verkennen van reproduceerbaarheid en robuustheid van RNA-seq-resultaten op basis van SAM-bestanden. We introduceren het subseq R-pakket, dat een nieuwe efficiënte aanpak gebruikt om dit subsamplen uit te voeren en informatieve metrieken te berekenen bij elke diepte die nodig is om een breed scala aan functionele en evolutionaire studies te informeren. Onze methoden zijn breed toepasbaar voor het ontdekken van polymorfismen in matige tot grote genomen, zelfs bij sterk gedivergeerde loci, en we hebben door subsampling de Illumina SBS-dekking diepte gerelateerde vragen voor het experimentele ontwerp vastgesteld. SubSeq: het bepalen van de juiste sequencingdiepte door efficiënte read-subsampling.

Onze methoden zijn breed toepasbaar voor het ontdekken van polymorfismen in matige tot grote genomen, zelfs bij sterk gedivergeerde loci, en we hebben door subsampling de Illumina SBS-dekking diepte vastgesteld die nodig is om een breed scala aan functionele en evolutionaire studies te informeren.

Interessant is dat na subsampling tot dezelfde dekking voor GSNAP en TopHat, we constateren dat beide mappers vergelijkbare prestaties hebben, wat impliceert dat het voordeel van TopHat voornamelijk een artefact is van de lagere dekking.

Door het subsamplen van sequentiereads vonden we dat bij gebruik van viervoudige biologische replicatie, 6 miljoen reads per conditie 96% power bereikte om een tweevoudige verandering (of meer) te detecteren bij een foutpositieve ontdekkingstarief van 5%.

We introduceren het subSeq R-pakket, dat een nieuwe efficiënte aanpak gebruikt om dit subsamplen uit te voeren en informatieve metrieken te berekenen bij elke diepte.

subSeq: het bepalen van de juiste sequencingdiepte door efficiënte read-subsampling.

We introduceren een R-pakket genaamd samExploreR dat het subsamplen (m uit n bootstrap) van short-reads op basis van SAM-bestanden mogelijk maakt, wat het onderzoeken van sequencingdiepte-gerelateerde vragen voor het experimentele ontwerp vergemakkelijkt.

We pasten subsampling toe om het effect van de grootte van de trainingsset en het aantal RNA-sequencingreads op de classificatienauwkeurigheid van moleculaire subtype- en routinebiomarker-voorspellingsmodellen (onbegeleid en begeleid) te bepalen.

samExploreR: het verkennen van reproduceerbaarheid en robuustheid van RNA-seq-resultaten op basis van SAM-bestanden.

Door willekeurig lagere dieptes te bemonsteren uit een sequencingexperiment en te bepalen waar de verzadiging van power en nauwkeurigheid optreedt, kan men bepalen wat de meest bruikbare diepte zou moeten zijn voor toekomstige experimenten, en bovendien bevestigen of een bestaand experiment voldoende diepte had om de conclusies te rechtvaardigen.

Een complicatie is dat de power en nauwkeurigheid van dergelijke experimenten sterk afhankelijk zijn van het aantal gesequencede reads, dus het is belangrijk en uitdagend om de optimale read-diepte voor een experiment te bepalen of te verifiëren of men voldoende diepte heeft in een bestaand experiment.


Welke topoisomerase is essentieel in gist?

Answer: Eukaryotische DNA-topoisomerase II is een overvloedig aanwezig nucleair enzym dat essentieel is voor celproliferatie. Gist DNA-topoisomerase II wordt gecodeerd door een enkelvoudig, essentieel gen.

Gist DNA-topoisomerase II wordt gecodeerd door een enkelvoudig, essentieel gen.

Het verstoren van één kopie van het gen in een diploïde gist veroorzaakt een recessieve lethale mutatie, wat aangeeft dat het enkele DNA-topoisomerase II-gen van gist een essentiële functie heeft.

De type II topoisomerase kan een essentiële rol spelen bij de compactie en/of segregatie van chromosomen tijdens de nucleaire deling, maar ook het defect van het type I enzym aanvullen, waarvan de belangrijkste functie het behoud van chromatine-organisatie gedurende de celcyclus is.

Aangezien DNA-topoisomerase II (EC 5.99.1.3) een essentieel enzym is in gist, kan heterologe expressie van het topoisomerase II-gen in gistcellen een systeem bieden voor het analyseren van de structuur en functie van topoisomerase II-genen van andere soorten.

Eukaryotische DNA-topoisomerase II is een overvloedig aanwezig nucleair enzym dat essentieel is voor celproliferatie.

Topoisomerase II is een alomtegenwoordig enzym dat knopen en verwikkelingen uit het genetisch materiaal verwijdert door het genereren van tijdelijke dubbelstrengs DNA-breuken. Hoewel het enzym zijn essentiële cellulaire functies niet kan uitvoeren zonder het knippen van DNA, is deze knipactiviteit inherent gevaarlijk voor de chromosomale integriteit.

Topoisomerase II (Topo II) voert topologische modificaties uit op dubbelstrengs DNA-moleculen die essentieel zijn voor chromosoomcondensatie, resolutie en segregatie.

Type II topoisomerasen zijn essentieel voor het oplossen van topologisch verstrengeld dubbelstrengs DNA.

DNA-topoisomerasen zijn gespecialiseerde nucleaire enzymen die topologische modificaties uitvoeren op dubbelstrengs DNA (dsDNA) en daarom essentieel zijn voor DNA-metabolisme zoals replicatie, transcriptie, recombinatie, condensatie en segregatie.

Eukaryotische topoisomerase II (topo II) is de essentiële decatenase van nieuw gerepliceerde chromosomen en de belangrijkste relaxase van nucleosomaal DNA.

De decatenatie-activiteit van DNA-topoisomerase II is essentieel voor levensvatbaarheid wanneer eukaryote cellen door de mitose gaan.

Studies met gist DNA-topoisomerase-mutanten geven aan dat noch topoisomerase I noch II essentieel lijkt te zijn voor transcriptie door RNA-polymerase II.

Het gen dat topoisomerase II in gist codeert is uniek en essentieel, vereist voor zowel mitotische als meiotische proliferatie.


Wat is de genetische basis van het Ohdo-syndroom?

Answer: MED12 veroorzaakt X-gebonden Ohdo-syndroom

In de twee families werden MED12 missense-mutaties (c.3443G>A [p.Arg1148His] of c.3493T>C [p.Ser1165Pro]) die met het fenotype segregeren, geïdentificeerd. Bij een vervolgonderzoek van een extra cohort van negen simplex mannelijke individuen met Ohdo-syndroom, werd een extra de novo missense-verandering (c.5185C>A [p.His1729Asn]) in MED12 gedetecteerd.

Het voorkomen van drie verschillende hemizygote missense-mutaties in drie niet-verwante families die getroffen zijn door het Ohdo-syndroom MKB-type toont aan dat mutaties in MED12 de onderliggende oorzaak zijn van deze X-gebonden vorm van het Ohdo-syndroom.

FG-syndroom, Lujan-syndroom en Ohdo-syndroom, het Maat-Kievit-Brunner-type, zijn beschreven als afzonderlijke syndromen met overlappende niet-specifieke kenmerken en verschillende missense-mutaties van het MED12-gen zijn in al deze syndromen gerapporteerd.

Parallelle sequencing van alle exonen van het X-chromosoom identificeerde een frameshift-mutatie (c.5898dupC) van MED12.

De ernstige mate van verstandelijke beperking bij mannelijke patiënten, evenals variabele cognitieve beperkingen bij heterozygote vrouwen, suggereert dat de duplicatie die in de huidige familie werd waargenomen mogelijk een ernstiger effect heeft op de functie van MED12 dan missense-mutaties. Bij een cognitief beperkte man uit deze familie, die ook een lange gestalte en dysmorfie vertoonde en de MED12-mutatie niet had, werd een 600 kb duplicatie op 17p13.3 inclusief het YWHAE-gen gevonden in een mozaïektoestand.

Tot nu toe omvatten deze aandoeningen het Opitz-Kaveggia (FG) syndroom, Lujan-syndroom, Ohdo-syndroom (Maat-Kievit-Brunner-type, of OSMKB), en één grote familie met ernstige X-gebonden verstandelijke beperking door een nieuwe c.5898insC frameshift-mutatie die, in tegenstelling tot de andere drie syndromen, vrouwelijke dragers trof en leidde tot truncatie van het MED12-eiwit.

Deze casus ondersteunt de zich ontwikkelende theorie dat de subtypes van Ohdo, en mogelijk andere MED12-aandoeningen, een spectrum van kenmerken weerspiegelen in plaats van afzonderlijke syndromen.

MED12 [MIM *300188] (mediator complex subunit 12) mutaties zijn gekoppeld aan talrijke XLID-syndromen, waaronder Lujan, FG en Ohdo, en MED12 is opgenomen in veel XLID-panelen.

Ten slotte identificeerde directe sequencing van MED12, het gen dat gemuteerd is bij het Opitz-Kaveggia syndroom, Lujan-Fryns syndroom en X-gebonden Ohdo syndroom, bij de twee broers de missense-mutatie c.3443G>A (p.Arg1148His) geërfd van de moeder.

Mutaties in MED12 veroorzaken X-gebonden Ohdo-syndroom.

Voorbij het Ohdo-syndroom: een familiale missense-mutatie breidt het MED12-spectrum uit.


Welke geneesmiddelen werden getest in de KEYNOTE-006 studie?

Answer: De KEYNOTE-006 studie vergeleek pembrolizumab versus ipilimumab voor gevorderde melanoom.

Het model gebruikte Kaplan-Meier schattingen van progressievrije overleving en totale overleving uit een recente gerandomiseerde fase 3 studie (KEYNOTE-006) die pembrolizumab en ipilimumab vergeleek.

Pembrolizumab versus ipilimumab voor gevorderde melanoom: definitieve resultaten van de totale overleving van een multicentrische, gerandomiseerde, open-label fase 3 studie (KEYNOTE-006).

ACHTERGROND: Tussentijdse analyses van de fase 3 KEYNOTE-006 studie toonden superieure totale en progressievrije overleving van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom.

INTERPRETATIE: Ter bevestiging van de resultaten van de tussentijdse analyses van KEYNOTE-006 bleef pembrolizumab superieure totale overleving bieden ten opzichte van ipilimumab, zonder verschil tussen de doseringsschema's van pembrolizumab.

DOELSTELLING: Rapporteren van resultaten van door patiënten gerapporteerde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en symptomen uit de fase III KEYNOTE-006 studie van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met ipilimumab-naïeve gevorderde melanoom.

Door patiënten gerapporteerde uitkomsten in KEYNOTE-006, een gerandomiseerde studie van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom.

Pembrolizumab (Keytruda(®)) is een gehumaniseerde monoklonale antilichaam tegen geprogrammeerde dood receptor-1 (PD-1), een belangrijke immunoinhibitorische controle-eiwit betrokken bij het naar beneden reguleren van antitumor immuunresponsen. Dit intraveneuze geneesmiddel is geïndiceerd voor de behandeling van gevorderde (niet-reseceerbare of gemetastaseerde) melanoom, op basis van het klinische voordeel in deze setting in de fase I KEYNOTE 001 studie (uitbreidingscohorten) en de fase II en III studies, KEYNOTE 002 en 006.

CONCLUSIES: Het anti-PD-1 antilichaam pembrolizumab verlengde de progressievrije overleving en totale overleving en had minder hoge-graad toxiciteit dan ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom. (Gefinancierd door Merck Sharp&Dohme; KEYNOTE-006 ClinicalTrials.gov nummer, NCT01866319.).

Er werd een kosteneffectiviteitsmodel ontwikkeld om de kosten en gevolgen van behandeling met pembrolizumab te analyseren in vergelijking met behandeling met ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom die eerder niet met ipilimumab waren behandeld. Het model werd geparametriseerd met gegevens uit een directe fase III gerandomiseerde klinische studie, KEYNOTE-006.

ACHTERGROND Tussentijdse analyses van de fase 3 KEYNOTE-006 studie toonden superieure totale en progressievrije overleving van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom.

DOELSTELLING Rapporteer resultaten van door patiënten gerapporteerde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en symptomen uit de fase III KEYNOTE-006 studie van pembrolizumab versus ipilimumab bij patiënten met ipilimumab-naïeve gevorderde melanoom.

INTERPRETATIE Ter bevestiging van de resultaten van de tussentijdse analyses van KEYNOTE-006 bleef pembrolizumab superieure totale overleving bieden ten opzichte van ipilimumab, zonder verschil tussen de doseringsschema's van pembrolizumab.

In de studies met actieve vergelijkingsarmen verbeterden pembrolizumab-regimes significant de progressievrije overleving (PFS), totale overleving (OS) en totale responspercentages (ORR) ten opzichte van ipilimumab bij ipilimumab-naïeve patiënten (KEYNOTE 006), en verbeterden significant PFS en ORR, maar niet OS (hoewel OS-gegevens nog onvolwassen zijn), ten opzichte van chemotherapie bij ipilimumab-refractaire patiënten, die ook BRAF/MEK remmertherapie hadden ontvangen indien BRAF-mutatie positief (KEYNOTE 002).


Wat is het doel van de FRAX-schaal?

Answer: De FRAX-score (The WHO Fracture Risk Assessment Tool) is een gratis webgebaseerde klinische schaal die de 10-jarige kans op een groot osteoporotisch fractuurrisico beoordeelt en de noodzaak voor leefstijladvies/ geruststelling, duale röntgenabsorptiometrie (DEXA) scanning of preventieve behandeling.

RESULTATEN: De DA werd als acceptabel ervaren door de proefpersonen, maar 17% van de patiënten in de decision aid-groep voerde hun T-scores onjuist in in de FRAX-gebaseerde risicocalculator.

Vergelijking van zelfwaargenomen en geschat fractuurrisico door FRAX® bij vrouwen met osteoporose.

In deze studie vergeleken we subjectieve fractuurrisico’s van Hongaarse vrouwen met osteoporose met FRAX®-gebaseerde schattingen.

DOEL: De belangrijkste doelstellingen waren het onderzoeken van verbanden tussen zelfwaargenomen 10-jarige fractuurrisico’s van vrouwen met osteoporose (OP) en hun risico’s berekend met het FRAX®-algoritme, en het identificeren van determinanten van onderschatting van het risico.

De ontwikkeling van absolute fractuurrisico (AFR) algoritmen, zoals FRAX® en de Garvan absolute fractuurrisicocalculator, om het risico op fracturen over een bepaalde periode (meestal 10 jaar) te voorspellen, heeft tot doel niet-BMD risicofactoren in de klinische beoordeling te integreren. FRAX® is aangetoond nuttig te zijn voor het beoordelen van fractuurrisico bij CKD, maar kan het fractuurrisico bij gevorderde CKD onderschatten.

HET DOEL: was een evaluatie van de correlatie tussen het 10-jarige risico op overlijden door CVD en het 10-jarige fractuurrisico (FRAX).

DOELSTELLING: Het verifiëren van de fractuurrisicobeoordelingstool (FRAX) om de waarschijnlijkheid van osteoporotische fractuur te schatten bij patiënten met reumatoïde artritis (RA) met of zonder botmineraaldichtheid (BMD), en het identificeren van geassocieerde risicofactoren voor osteoporose.

Kunnen paramedici FRAX (de WHO Fracture Risk Assessment Tool) gebruiken om huisartsen te helpen het toekomstige fractuurrisico bij patiënten die vallen te verbeteren?

Paramedici die patiënten bijstaan die gevallen zijn, kunnen goed geplaatst zijn om het toekomstige fractuurrisico te beoordelen met behulp van de Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) en die informatie direct aan huisartsen (GP’s) door te geven.

Belangrijke wijzigingen zijn herziening van de criteria voor het starten van farmacologische behandeling, samen met de introductie van de fractuurrisicofactoren die in FRAX® worden gebruikt, opname van nieuw ontwikkelde geneesmiddelen en herziening van de aanbevelingsgraden voor farmacologische behandeling van osteoporose.

De Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) is ontwikkeld om het fractuurrisico in de algemene bevolking te schatten.

FRAX geeft de 10-jarige kans op grote fracturen.

De WHO Fracture Risk Assessment Tool (FRAX; http://www.shef.ac.uk/FRAX) schat de 10-jarige kans op een grote osteoporotische fractuur.

Een van de belangrijkste wijzigingen is de herziening van de criteria voor het starten van farmacologische behandeling, samen met de introductie van de fractuurrisicofactoren die in FRAX® worden gebruikt.

De belangrijkste variabele was de waarschijnlijkheid van fractuur geëvalueerd met de FRAX®-tool voor de Spaanse bevolking.

Toepassing van de WHO fractuurrisicobeoordelingstool (FRAX) om de noodzaak voor DEXA-scanning en behandeling te voorspellen bij patiënten met inflammatoire darmziekte die risico lopen op osteoporose.

De FRAX-score, ontwikkeld door de WHO, is een gratis webgebaseerde klinische schaal die het 10-jarige fractuurrisico en de noodzaak voor leefstijladvies/ geruststelling, duale röntgenabsorptiometrie (DEXA) scanning of preventieve behandeling beoordeelt.

DOEL: De WHO fractuurrisicovoorspellingsinstrument (FRAX®) gebruikt klinische risicofactoren om de kans op fractuur over een periode van 10 jaar te schatten.

DOEL Het WHO fractuurrisicovoorspellingsinstrument (FRAX®) gebruikt klinische risicofactoren om de kans op fractuur over een periode van 10 jaar te schatten.


Zijn mutaties in het nf1-gen geassocieerd met geheugen?

Answer: Ja, verschillende functionele domeinen van neurofibromatose type 1 reguleren onmiddellijke versus langetermijngeheugenformatie.

We stelden de hypothese op dat NF1-mutaties de expressie van genen die belangrijk zijn voor geheugenformatie verstoren

Ons eerdere werk heeft aangetoond dat defecte cAMP-signaaloverdracht leidt tot het leerfenotype bij Drosophila Nf1-mutanten. In het huidige rapport toonden onze experimenten aan dat naast leren ook het langetermijngeheugen werd uitgeschakeld bij Nf1-mutanten.

Verschillende functionele domeinen van neurofibromatose type 1 reguleren onmiddellijke versus langetermijngeheugenformatie.


Heeft Cas9-genbewerking het potentieel om erfelijke gehoorverlies te corrigeren?

Answer: CRISPR/Cas9-gemedieerde genoombewerking kan efficiënt worden uitgevoerd in het binnenoor van zoogdieren in vivo. De genetische correctie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), geïnduceerd uit somatische cellen van patiënten met sensorineuraal gehoorverlies (veroorzaakt door erfelijke factoren), is een veelbelovende methode voor de behandeling ervan. De correctie van genmutaties in iPSC's kan de normale functie van cellen herstellen en een rijke bron van cellen voor transplantatie bieden.

CRISPR/Cas9-gemedieerde HDR is met succes gebruikt om het Cdh23 (ahl) allel efficiënt te corrigeren in C57BL/6NTac-muizen en het bijbehorende auditieve fenotype te herstellen.

We gebruikten een CRISPR/Cas9-benadering om de MYO15A-mutatie in de iPSC's genetisch te corrigeren en herstelden de morfologie en functie van de afgeleide haarcelachtige cellen.

Ons recente werk heeft aangetoond dat CRISPR/Cas9-gemedieerde genoombewerking efficiënt kan worden uitgevoerd in het binnenoor van zoogdieren in vivo.

De genetische correctie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's), geïnduceerd uit somatische cellen van patiënten met sensorineuraal gehoorverlies (veroorzaakt door erfelijke factoren), is een veelbelovende methode voor de behandeling ervan. De correctie van genmutaties in iPSC's kan de normale functie van cellen herstellen en een rijke bron van cellen voor transplantatie bieden.

De huidige studie kan verder inzicht bieden in de pathogenese van sensorineuraal gehoorverlies en de ontwikkeling van therapeutische strategieën tegen monogene ziekten vergemakkelijken door de genetische reparatie van patiëntspecifieke iPSC's.


Hoe kan CTCF splicing mediëren?

Answer: Twee verschillende mechanismen brengen DNA-methyleringsinformatie over in de regulatie van alternatieve splicing. Het eerste betreft de modulatie van de elongatiesnelheid van RNA-polymerase II (Pol II) door CCCTC-bindend factor (CTCF) en methyl-CpG-bindend eiwit 2 (MeCP2); het tweede betreft de vorming van een eiwitbrug door heterochromatine-eiwit 1 (HP1) die splicingfactoren rekruteert op getranscribeerde alternatieve exonen.

Twee verschillende mechanismen brengen DNA-methyleringsinformatie over in de regulatie van alternatieve splicing. Het eerste betreft de modulatie van de elongatiesnelheid van RNA-polymerase II (Pol II) door CCCTC-bindend factor (CTCF) en methyl-CpG-bindend eiwit 2 (MeCP2); het tweede betreft de vorming van een eiwitbrug door heterochromatine-eiwit 1 (HP1) die splicingfactoren rekruteert op getranscribeerde alternatieve exonen.

Bovendien vonden we mutaties in de splicingfactor SFPQ en in de niet-klassieke regulatoren van mRNA-verwerking CTCF en RAD21.

We tonen aan dat CTCF gebonden aan HTLV-1 fungeert als een enhancerblokker, HTLV-1 mRNA-splicing reguleert en langafstandinteracties vormt met aangrenzend gastheerchromatine.

Veel CTCF-sites zijn ook betrokken bij andere functies zoals modulatie van RNA-splicing en specifieke regulatie van genexpressie, en de relatie tussen deze activiteiten en lusvorming is een andere onbeantwoorde vraag die onderzoekers nog geruime tijd bezig zal houden.

TET-gekatalyseerde oxidatie van intragenische 5-methylcytosine reguleert CTCF-afhankelijke alternatieve splicing.

Intragenische 5-methylcytosine en CTCF mediëren tegengestelde effecten op pre-mRNA-splicing: CTCF bevordert de inclusie van zwakke upstream exonen via pauzeren van RNA-polymerase II, terwijl 5-methylcytosine CTCF verdrijft, wat leidt tot exonuitsluiting.

Hier onthullen we de methylcytosine-dioxygenasen TET1 en TET2 als actieve regulatoren van CTCF-gemedieerde alternatieve splicing door omzetting van 5-methylcytosine in zijn oxidatie-derivaten.

Een chromatinecode voor alternatieve splicing die een veronderstelde associatie tussen CTCF en HP1α-eiwitten omvat.

Recente experimenten suggereren een nieuw complex netwerk van splicingregulatie waarbij chromatine, transcriptie en meerdere eiwitfactoren betrokken zijn. In het bijzonder zijn het CCCTC-bindend factor (CTCF), het Argonaute-eiwit AGO1 en leden van de heterochromatine-eiwit 1 (HP1)-familie geïmpliceerd in de regulatie van splicing geassocieerd met chromatine en de elongatie van RNAPII.

Onze resultaten tonen aan dat een aanzienlijk aantal alternatieve splicinggebeurtenissen een chromatine-afhankelijke regulatie kan hebben waarbij de associatie van HP1α en CTCF nabij gereguleerde exonen betrokken is. Daarnaast vinden we verder bewijs voor de betrokkenheid van HP1α en AGO1 bij chromatine-gerelateerde splicingregulatie.

CTCF functioneert ook in de regulatie van RNA-polymerase II en kan daardoor co-transcriptionele splicinggebeurtenissen beïnvloeden.

CTCF wordt ubiquitair tot expressie gebracht en speelt diverse rollen in genregulatie, imprinting, isolatie, intra/interchromosomale interacties, nucleaire compartimentalisatie en alternatieve splicing.

Er was echter geen correlatie tussen de KTS+/KTS- splicingvarianten van WT1 en de methylatiestatus van de CpG's van de CTCF-bindingsplaats.

CTCF-geïnduceerd pauzeren van RNA-polymerase II koppelt DNA-methylering aan splicing.

Hier leveren we het eerste bewijs dat een DNA-bindend eiwit, CCCTC-bindend factor (CTCF), inclusie van zwakke upstream exonen kan bevorderen door lokale pauzes van RNA-polymerase II te mediëren, zowel in een zoogdiermodel voor alternatieve splicing, CD45, als op genoomwijde schaal.


Is ACI-35 een passief vaccin?

Answer: Nee, ACI-35 is een actief vaccin.

Twee actieve vaccins die respectievelijk niet-gefosforyleerde (AAD-vac1) en gefosforyleerde tau (ACI-35) targeten, zijn gestart met fase I-onderzoek.


Welke hoofd ribotype van Clostridium difficile is verantwoordelijk voor de recente uitbraak?

Answer: De uitbraak van de hypervirulente stam behorend tot ribotype 027 heeft de incidentie en ernst van CDI in sommige landen verhoogd.

Van mei 2013 tot mei 2014 vond een uitbraak van C. difficile ribotype 027 plaats in een Nederlands academisch ziekenhuis, waarbij 72 patiënten betrokken waren.

Tijdens deze periode deden zich 70 endemische gevallen van CDI voor evenals 78 gevallen van CDI gerelateerd aan een uitbraak van C. difficile ribotype 027

De uitbraak van de hypervirulente stam behorend tot ribotype 027 heeft de incidentie en ernst van CDI in sommige landen verhoogd.

Een uitbraak van Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Spanje: risicofactoren voor recidief en een nieuwe behandelingsstrategie.

Het doel van deze studie was te bepalen of het risico op vroege recidief hoger was na infectie met ribotype 027 (uitbraakstam) vergeleken met infectie met endemische stamtypes van C. difficile.

De snelle verspreiding van Clostridium difficile NAP1/BI/027 (C. difficile 027) is een van de belangrijkste bedreigingen geworden van zorggerelateerde infecties wereldwijd.

Een uitbraak van Clostridium difficile ribotype 027 infectie (CDI) vond plaats in een universitair ziekenhuis, waarbij 19 afdelingen betrokken waren.

De meerderheid van de stammen uit Bosnië en Herzegovina en Servië behoorde tot PCR ribotype 027 (65,8%).

Ribotype 027 is zeer prevalent in Duitsland, maar de infecties zijn beperkt tot oudere patiënten, terwijl ze afwezig zijn bij kinderen.


Wat is de functie van de TFIIS transcriptiefactor (Dst1) in gist?

Answer: TFIIS, een elongatiefactor gecodeerd door DST1 in Saccharomyces cerevisiae, stimuleert transcriptknip in gestopte RNA-polymerase II.

TFIIS, een elongatiefactor gecodeerd door DST1 in Saccharomyces cerevisiae, stimuleert transcriptknip in gestopte RNA-polymerase II.

Co-immunoprecipitatie-experimenten toonden aan dat TFIIS kan binden aan de Cdk8-module en SAGA in celvrije extracten

Leden van de SAGA- en Mediator-complexen zijn partners van de transcriptie-elongatiefactor TFIIS.

Er wordt voorgesteld dat TFIIS en de Spt8-bevattende vorm van SAGA samenwerken om RNA-polymerase II te redden van niet-productieve elongatiecomplexen, en dat de Cdk8-module tijdelijk transcriptie blokkeert tijdens transcriptknip.

TFIIS bevordert het intrinsieke vermogen van RNA-polymerase II om het 3'-uiteinde van het nieuw gesynthetiseerde RNA te knippen.

TFIIS en Rpb9 zijn essentieel wanneer de cellen worden blootgesteld aan microtubule-destabiliserende geneesmiddelen;

Hoewel TFIIS een uitgesproken effect heeft op transcriptie-elongatie in vitro, heeft de verwijdering van DST1 geen groot effect op de levensvatbaarheid van de cel.

We stellen voor dat TFIIS vereist is onder stresscondities en dat TFIIS belangrijk is voor de overgang tussen initiatie en elongatie in vivo.

De eukaryote transcriptie-elongatiefactor TFIIS wordt gecodeerd door een niet-essentieel gen, PPR2, in Saccharomyces cerevisiae.

Genoomwijde locatie-analyse onthult een rol van TFIIS in RNA-polymerase III transcriptie.

TFIIS is een transcriptie-elongatiefactor die de transcriptknipactiviteit van gestopte RNA-polymerase II (Pol II) stimuleert.

Recente studies hebben aangetoond dat TFIIS ook een rol speelt bij Pol II transcriptie-initiatie.

TFIIS- en Pol III-bezettingen correleerden goed genoomwijd op deze nieuwe klasse van doelwitten.

Deze gegevens leveren sterk in vivo en in vitro bewijs ten gunste van een rol van TFIIS als een algemene Pol III transcriptiefactor.

Transcriptiefactor IIS (TFIIS) stimuleert RNA-knip door RNA-polymerase II door backtracked enzymen in staat te stellen transcriptie-elongatie te hervatten.

TFIIS is vereist voor de gebalanceerde expressie van de genen die ribosomale componenten coderen onder transcriptiestress.

We bespreken het effect van transcriptiestress op ribosoombiogenese en stellen voor dat TFIIS bijdraagt aan het voorkomen van een transcriptie-ongelijkheid tussen rDNA- en RP-genen.

Hier onderzochten we de rol van de stimulatieactiviteit van het knippen van het pas gesynthetiseerde transcript bij het behoud van transcriptietrouw in gist.

Een milde maar systematische toename in RNA-polymerase-bezetting en een strikte afhankelijkheid van de transcriptknipfactor TFIIS (Dst1) suggereren ook een langzamere translocatiesnelheid of een hogere waarschijnlijkheid van transcriptiestalling in deze mutatie.

Ook had een DST1 en RPB9 dubbele mutant een ernstiger defect in transcriptietrouw vergeleken met de DST1 genverwijderingsmutant, wat suggereert dat Rpb9 transcriptietrouw handhaaft via twee mechanismen, versterking van S-II afhankelijke knipstimulatie en S-II onafhankelijke functie(s).|


Is DNA-methylatie gecorreleerd met nucleosoombezetting?

Answer: DNA-methylatie kan de positionering van nucleosomen bepalen. Met behulp van een nieuwe bio-informatica-pijplijn tonen we een opvallende anti-correlatie aan tussen nucleosoombezetting en DNA-methylatie bij CTCF-regio's die niet aanwezig is bij promotoren. DNA-methylatie bepaalt de nucleosoombezetting in de 5'-CpG-eilanden van tumorsuppressorgenen. Daarentegen vertonen exonen een hoge mate van methylatie en nucleosoombezetting. Hoewel globale DNA-demethylatie is waargenomen na behandeling, is het onduidelijk in welke mate demethylatie veranderingen in nucleosoombezetting induceert, een belangrijke bepalende factor voor genexpressie. Om potentiële diversiteiten tussen CGI's systematisch te evalueren en uiteindelijk de link tussen diversiteit van CGI's en hun epigenetische variatie te verhelderen, analyseerden we de DNA-methylatiekaarten op nucleotide-resolutie van meerdere cellulaire oorsprongen. Met deze globale benadering observeren we de afhankelijkheid van nucleosoombezetting van de DNA-methylatiestatus. Exonische DNA-methylatie lijkt samen te functioneren met exonische nucleosomen en H3K36me3 voor de juiste splicing van transcripties met verschillende expressieniveaus. Transcriptie, histonmodificaties en DNA-methylatie veranderen deze "grondtoestand" door verschillende effecten te hebben op zowel nucleosoompositionering als -bezetting.

Hier toon ik aan dat CpG-eilanden niet alleen geassocieerd zijn met methylatievrije promotoren, maar ook met nucleosoomvrije promotoren.

Nucleosoomvrije regio's werden alleen waargenomen in promotoren die een CpG-eiland bevatten.

In tegenstelling tot de methylatie- en nucleosoomvrije toestanden van CpG-eilandpromotoren, waren exonen dicht gemethyleerd bij CpG's en verpakt in nucleosomen.

Ik vond ook dat nucleosomen, DNA-methylatie en H3K36me3 de exonen markeerden van transcripties met lage, middelmatige en hoge genexpressieniveaus, respectievelijk.

Menselijke promotoren die een CpG-eiland bevatten, neigen ernaar nucleosoomvrij en methylatievrij te blijven.

Daarentegen vertonen exonen een hoge mate van methylatie en nucleosoombezetting.

Exonische DNA-methylatie lijkt samen te werken met exonische nucleosomen en H3K36me3 voor de juiste splicing van transcripties met verschillende expressieniveaus.

Ter ondersteuning van een dergelijke associatie hebben recente rapporten onderscheidende histonmethylatiepatronen, verhoogde nucleosoombezetting en verrijkte DNA-methylatie bij exonen ten opzichte van intronen geïdentificeerd.

DNA-methylatie onderdrukt direct genen met niet-CpG-eilandpromotoren en creëert een nucleosoombezet promotor.

Met behulp van een nieuwe bio-informatica-pijplijn tonen we een opvallende anti-correlatie aan tussen nucleosoombezetting en DNA-methylatie bij CTCF-regio's die niet aanwezig is bij promotoren.

Drie posities bij de splice-sites vertonen een hoge CpG-rijke aanwezigheid en gaan gepaard met verhoogde nucleosoombezetting in een vlakke GC-architectuur.

De eerste groep heeft een hogere nucleosoombezetting op exonen dan op intronen, terwijl de tweede groep een zwakke nucleosoommarkering van exonen vertoont, wat suggereert dat een ander type epigenetische marker exonen onderscheidt van intronen wanneer het GC-gehalte vergelijkbaar is.

DNA-methylatie kan nucleosoompositionering bepalen.

DNA-methylatie bepaalt de nucleosoombezetting in de 5'-CpG-eilanden van tumorsuppressorgenen.

De inductie van DNA-hypomethylatiegebeurtenissen door genetische (DNMT1/DNMT3B-deficiënte cellen) of medicamenteuze (een DNA-demethylerend middel) benaderingen gaat gepaard met het verdrijven van nucleosomen uit eerder hypergemethyleerde CpG-eilanden van tumorsuppressorgenen.

Met deze globale benadering observeren we de afhankelijkheid van nucleosoombezetting van de DNA-methylatiestatus. Onze resultaten suggereren dus dat er een nauwe associatie bestaat tussen hypergemethyleerde CpG-eilanden en de aanwezigheid van nucleosomen, zodanig dat elk van deze epigenetische mechanismen de rekrutering van de ander kan bepalen.

Hoewel globale DNA-demethylatie is waargenomen na behandeling, is het onduidelijk in welke mate demethylatie veranderingen in nucleosoombezetting induceert, een belangrijke bepalende factor voor genexpressie.

Onze resultaten geven aan dat slechts een minderheid van de gedemethyleerde promotoren geassocieerd is met nucleosoomhermodellering, en deze zouden mogelijk de epigenetische drijvers kunnen zijn die het verlies van tumorigeniteit veroorzaken.

Met onderdrukte genen die vaak geassocieerd zijn met lokale DNA-hypermethylatie en toename van nucleosomen bij hun promotoren.

Transcriptie, histonmodificaties en DNA-methylatie veranderen deze "grondtoestand" door verschillende effecten te hebben op zowel nucleosoompositionering als -bezetting.

Om potentiële diversiteiten tussen CGI's systematisch te evalueren en uiteindelijk de link tussen diversiteit van CGI's en hun epigenetische variatie te verhelderen, analyseerden we de DNA-methylatiekaarten op nucleotide-resolutie (methylomen) van meerdere cellulaire oorsprongen.

De meestal ongemethyleerde CpG-eilanden hebben een verminderde nucleosoombezetting en zijn verrijkt in celtype-onafhankelijke bindingsplaatsen voor CTCF.

Daarentegen zijn buiten CpG-eilanden de meeste CpG's gemethyleerd, en oscilleert de gemiddelde methylatiedichtheid zodanig dat deze het hoogst is in de linkerregio tussen nucleosomen.

Abnormale verwerving van nucleosomen bij enhancer-geassocieerde NDR's gaat gepaard met hypermethylatie en epigenetische silenceringstekens, en omgekeerd, verlies van nucleosomen met demethylatie en epigenetische activatie.

Prominente uitzonderingen op de correlaties tussen gemethyleerde CpG-dichtheid en nucleosoombezetting omvatten CpG-eilanden gemarkeerd door H3K27me3 en CpG-arme heterochromatine gemarkeerd door H3K9me3, en deze modificaties, samen met DNA-methylatie, onderscheiden de belangrijkste silenceringmechanismen van het menselijke epigenoom.

Door het hele genoom was nucleosoombezetting gecorreleerd met bepaalde histonmethylatie- of acetylatiemodificaties.

We tonen verder aan dat de mate van nucleosoomdepletie bij promotoren direct gecorreleerd is met het expressieniveau en meerdere nucleosomen kan accommoderen en leveren genoomwijde bewijzen dat geëxprimeerde niet-CpG-eilandpromotoren nucleosoomarm zijn.


Welk R/Bioconductor-pakket is ontwikkeld voor de analyse van psychiatrische ziektegenen?

Answer: PsyGeNET is een kennisbron over psychiatrische ziekten en hun genen, ontwikkeld door tekstmining en gecureerd door domeinexperts. Psygenet2r is een R-pakket dat verschillende functies bevat om de PsyGeNET-database te benutten en de analyse en interpretatie ervan te vergemakkelijken. Het pakket biedt verschillende soorten queries aan de database, samen met diverse analyse- en visualisatietools, waaronder de studie van de anatomische structuren waarin de genen tot expressie komen en het verkrijgen van inzicht in de moleculaire functie van genen. Psygenet2r is vooral geschikt voor netwerkgeneeskunde-analyse van psychiatrische aandoeningen.

psygenet2r: een R/Bioconductor-pakket voor de analyse van psychiatrische ziektegenen.

Psychiatrische aandoeningen hebben een grote impact op morbiditeit en mortaliteit. Genotype-fenotypebronnen voor psychiatrische ziekten zijn essentieel om de vertaling van onderzoeksresultaten naar betere patiëntenzorg mogelijk te maken. PsyGeNET is een kennisbron over psychiatrische ziekten en hun genen, ontwikkeld door tekstmining en gecureerd door domeinexperts.Resultaten: We presenteren psygenet2r, een R-pakket dat verschillende functies bevat om de PsyGeNET-database te benutten en de analyse en interpretatie ervan te vergemakkelijken. Het pakket biedt verschillende soorten queries aan de database, samen met diverse analyse- en visualisatietools, waaronder de studie van de anatomische structuren waarin de genen tot expressie komen en het verkrijgen van inzicht in de moleculaire functie van genen. Psygenet2r is vooral geschikt voor netwerkgeneeskunde-analyse van psychiatrische aandoeningen.

Het pakket is geïmplementeerd in R en is beschikbaar onder de MIT-licentie via Bioconductor ( http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/psygenet2r.html ).


Welke Janus-kinase richt decernotinib zich op?

Answer: Decernotinib (VX-509) is een krachtige en selectieve remmer van janus-kinase 3 (JAK3).

Het doel van deze studie was om de potentie en selectiviteit te evalueren van de experimentele JAK3-remmer VX-509 (decernotinib) [(R)-2-((2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-methyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)butanamiden] tegen JAK3-kinase-activiteit en remming van JAK3-gemedieerde signalering in vitro en JAK3-afhankelijke fysiologische processen in vivo.

Deze resultaten tonen aan dat VX-509 JAK3 krachtig remt in enzymassays (Ki = 2,5 nM + 0,7 nM) en cellulaire assays die afhankelijk zijn van JAK3-activiteit (IC50-bereik, 50-170 nM), met beperkte of geen meetbare potentie tegen andere JAK-isotypen of niet-JAK-kinasen.

Deze bevindingen tonen aan dat VX-509 een selectieve en krachtige remmer is van JAK3 in vitro en de pro-inflammatoire respons moduleert in modellen van immuungemedieerde ziekten, zoals collageen-geïnduceerde artritis en vertraagde-type overgevoeligheid.

VX-509 (decernotinib) is een krachtige en selectieve janus-kinase 3-remmer die ontsteking vermindert in diermodellen van auto-immuunziekten.


Wat is de genetische basis van het vertraagde slaap-fase syndroom (DSPS)?

Answer: Circadiane genmutaties worden ook geassocieerd met circadiane ritmestoornissen zoals familiaal gevorderd slaap-fase syndroom, vertraagd slaap-fase syndroom en non-24-uurs slaap-waak syndroom. Mogelijke associatie van het humane leukocytenantigeen DR1 met vertraagd slaap-fase syndroom. De studie onderzocht het humane leukocytenantigeen (HLA), types A, B en DR, van 42 patiënten met vertraagd slaap-fase syndroom (DSPS) en vergeleek de frequenties van de antigenen met die van 117 gezonde controles. De vergelijking toonde aan dat de genfrequenties en positiviteiten van HLA-A, -B en -DR, behalve voor DR1, geen significante verschillen vertoonden tussen de patiënten en controles. De frequentie van HLA-DR1 was verhoogd bij de DSPS-patiënten vergeleken met die bij de gezonde controles (P = 0,0069 in positiviteit). Bij humane leukocytenantigeen (HLA) typering was de incidentie van DR1-positiviteit alleen significant hoger bij DSPS-patiënten dan bij gezonde proefpersonen.

Circadiane genmutaties worden ook geassocieerd met circadiane ritmestoornissen zoals familiaal gevorderd slaap-fase syndroom, vertraagd slaap-fase syndroom en non-24-uurs slaap-waak syndroom.

Mogelijke associatie van het humane leukocytenantigeen DR1 met vertraagd slaap-fase syndroom.

De studie onderzocht het humane leukocytenantigeen (HLA), types A, B en DR, van 42 patiënten met vertraagd slaap-fase syndroom (DSPS) en vergeleek de frequenties van de antigenen met die van 117 gezonde controles.

De vergelijking toonde aan dat de genfrequenties en positiviteiten van HLA-A, -B en -DR, behalve voor DR1, geen significante verschillen vertoonden tussen de patiënten en controles.

De frequentie van HLA-DR1 was verhoogd bij de DSPS-patiënten vergeleken met die bij de gezonde controles (P = 0,0069 in positiviteit).

Bij humane leukocytenantigeen (HLA) typering was de incidentie van DR1-positiviteit alleen significant hoger bij DSPS-patiënten dan bij gezonde proefpersonen.

Recente vooruitgang in onderzoek naar de biologische klok heeft genetische analyse van circadiane ritme slaapstoornissen, zoals vertraagd slaap-fase syndroom (DSPS) en non-24-uurs slaap-waak syndroom (N-24), vergemakkelijkt.

Associatie van structurele polymorfismen in het humane period3-gen met vertraagd slaap-fase syndroom.

Een van de haplotypen was significant geassocieerd met DSPS (Bonferroni gecorrigeerde P = 0,037; odds ratio = 7,79; 95% BI 1,59-38,3) in onze studiepopulatie. Onze resultaten suggereren dat structurele polymorfismen in het hPer3-gen betrokken kunnen zijn bij de pathogenese van DSPS.

Een lengtepolymorfisme in het circadiane klokgen Per3 is gekoppeld aan vertraagd slaap-fase syndroom en extreme diurnale voorkeur.

Polymorfismen in de CLOCK-, BMAL1-, Per3- en TIMELESS-genen zijn geassocieerd met vatbaarheid voor stemmingsstoornissen, en single nucleotide polymorfismen en haplotypen in verschillende circadiane genen zijn waargenomen bij personen met bepaalde circadiane fenotypes, waaronder slechtere stemming in de avond, slapeloosheid bij manie en vroege, midden- of late slapeloosheid bij depressie.

Om de link te onderzoeken tussen extreme diurnale voorkeur, vertraagd slaap-fase syndroom en een lengtepolymorfisme in Per3

Het Per3-polymorfisme correleerde significant met extreme diurnale voorkeur, waarbij het langere allel geassocieerd was met ochtendmens zijn en het kortere allel met avondmens zijn. Het kortere allel was sterk geassocieerd met de patiënten met vertraagd slaap-fase syndroom, van wie 75% homozygoot was.

We bestudeerden de associatie tussen het AA-NAT-gen en vertraagd slaap-fase syndroom (DSPS). Resultaten geven aan dat er een significant verschil is in allelpositiviteit bij het single nucleotide polymorfisme dat betrokken is bij een aminozuursubstitutie van alanine naar threonine op positie 129 tussen patiënten met DSPS en gezonde controles. De frequentie van het 129 threonine-allel is significant hoger bij de patiënten dan bij de controles (P=0,0029). De gegevens suggereren dat AA-NAT een vatbaarheidsgen voor DSPS zou kunnen zijn.

Onze resultaten suggereren dat de breedtegraad een rol speelt in de invloed van het hPer3-genpolymorfisme op vertraagd slaap-fase syndroom en bevestigen eerdere gegevens die de associatie met ochtend-avond voorkeuren tonen.

Associatie van het lengtepolymorfisme in het humane Per3-gen met het vertraagde slaap-fase syndroom: heeft de breedtegraad er invloed op?


Wat zijn jakinibs?

Answer: Jakinibs zijn Janus kinase (JAK) remmers. Ze worden beschouwd als een nieuwe klasse van kinase-remmers bij kanker en auto-immuunziekten. Jakinibs kunnen aanzienlijk verschillen in hun selectiviteit tegen JAKs.

Jakinibs: een nieuwe klasse van kinase-remmers bij kanker en auto-immuunziekten.

Deze receptoren zijn afhankelijk van de Janus-familie van kinasen (Jaks) voor signaaltransductie. Onlangs is de eerste Jak-remmer (jakinib) goedgekeurd door de FDA en een tweede is aanbevolen voor goedkeuring.

Recente vooruitgang in de behandeling van RA is bereikt met janus kinase (JAK) remmers (Jakinibs), een oraal beschikbaar ziekte-modificerend anti-reumatisch medicijn dat de intracellulaire kinase JAK target en met een vergelijkbare werkzaamheid als biologische middelen.

Gezien deze veelbelovende bevindingen worden Jakinibs verwacht de volgende generatie verbindingen te vertegenwoordigen voor de behandeling van RA, en een aantal Jakinibs zijn momenteel in klinische onderzoeken. Jakinibs kunnen aanzienlijk verschillen in hun selectiviteit tegen JAKs; tofacitinib en baricitinib richten zich op meerdere JAKs, terwijl de meest recent ontwikkelde Jakinibs slechts één enkele JAK target.


Wat is de functie van het gen MDA5?

Answer: Melanoom differentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5) is een patroonherkenningsreceptor die viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) in het cytoplasma herkent en snelle aangeboren antivirale reacties initieert. MDA5 vormt een filamentachtig multimeer langs het dsRNA wat leidt tot oligomerisatie, die op zijn beurt het adaptor-eiwit mitochondriaal antiviraal signaleringsproteïne (MAVS) activeert om een signaalplatform te bieden voor de inductie van type I interferon (IFN) en pro-inflammatoire cytokines. De conformationele wisselwerking van MDA5 veroorzaakt antivirale verdediging, maar overmatige activatie van de MDA5-MAVS route kan leiden tot auto-immuunziekten.

Het waarnemen van viraal RNA door de cytosolische receptoren RIG-I en melanoom differentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5) leidt tot een aangeboren antivirale respons.

De aangeboren immuunrespons van de gastheer op RNA-virusinfectie omvat voornamelijk pathogeen-herkennende toll-like receptoren (TLR's) TLR3 en TLR7 en retinoïnezuur-induceerbaar gen I-achtige receptor RIG-I en melanoom differentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5).

RNA PRR's bestaan uit TLR3, TLR7, TLR8, RIG-I, MDA5, NLRP3, NOD2 en enkele andere minderheden.

Melanoom differentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5) is een patroonherkenningsreceptor die viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) in het cytoplasma herkent en snelle aangeboren antivirale reacties initieert. MDA5 vormt een filamentachtig multimeer langs het dsRNA wat leidt tot oligomerisatie, die op zijn beurt het adaptor-eiwit mitochondriaal antiviraal signaleringsproteïne (MAVS) activeert om een signaalplatform te bieden voor de inductie van type I interferon (IFN) en pro-inflammatoire cytokines. De conformationele wisselwerking van MDA5 veroorzaakt antivirale verdediging, maar overmatige activatie van de MDA5-MAVS route kan leiden tot auto-immuunziekten.

Retinoïnezuur-induceerbaar gen-I (RIG-I)-achtige receptoren (RLR's), waaronder melanoom differentiatie-geassocieerd gen 5 (MDA5) en RIG-I, zijn cruciaal voor de herkenning door de gastheer van niet-eigen RNA's, vooral viraal RNA.


Wat is het geconserveerde motief van DEAD box-eiwitten?

Answer: Het geconserveerde motief is: Asp(D)-Glu-(E)-Ala(A)-Asp(D)

DEAD box-eiwitten zijn veronderstelde RNA-helicases die betrokken zijn bij cellulaire processen waarbij de secundaire structuur van RNA wordt gewijzigd, zoals de initiatie van translatie en splicing. Deze eiwitten delen acht geconserveerde aminozuurmotieven, waaronder Asp(D)-Glu-(E)-Ala(A)-Asp(D), dat deel uitmaakt van een uitgebreider motief.


Welke individuen vertonen een voorkeur voor kolonisatie van de Prevotellaceae-bacteriën in hun darmen?

Answer: Hoewel het onderscheid tussen enterotypen als discrete clusters of een continuüm nader onderzoek vereist, hebben talrijke studies de wederzijdse uitsluiting aangetoond van de nauw verwante geslachten Prevotellaceae en Bacteroides in de darmmicrobiota van gezonde menselijke proefpersonen, waarbij Prevotella lijkt te fungeren als een onderscheidend taxon voor verblijf in meer agrarische samenlevingen.

een nieuw lid van de familie Prevotellaceae dat werd geïsoleerd uit stoelmonsters van een 45-jarige patiënt.

Met behulp van univariate niet-parametrische statistieken waren er geen verschillen in alpha- of beta-diversiteit tussen AH8.1-dragers (categorieën I en II) en niet-dragers (categorieën III en IV), maar vier verschillende taxa (Prevotellaceae, Clostridium XVIII, Coprococcus, Enterorhabdus) hadden nominaal significant lagere abundantie bij AH8.1-dragers dan bij niet-dragers.

De toename van Bacteroidetes bleek te wijten te zijn aan een toename van leden van de families Bacteroidaceae of Prevotellaceae.

Fecale gemeenschappen groepeerden in eerder beschreven enterotypen die voornamelijk werden onderscheiden door niveaus van Bacteroides en Prevotella.

Hoewel het onderscheid tussen enterotypen als discrete clusters of een continuüm nader onderzoek vereist, hebben talrijke studies de wederzijdse uitsluiting aangetoond van de nauw verwante geslachten Prevotellaceae en Bacteroides in de darmmicrobiota van gezonde menselijke proefpersonen, waarbij Prevotella lijkt te fungeren als een onderscheidend taxon voor verblijf in meer agrarische samenlevingen

Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Bacteroidaceae, Prevotellaceae en Rickenellaceae waren de overheersende families die werden gedetecteerd in de actieve microbiota

Specifiek waren Firmicutes dominant bij personen met een normaal gewicht en bij obese personen, maar significant afgenomen bij personen na een maag-bypass, die een proportionele toename van Gammaproteobacteria hadden. Aantallen van de H(2)-producerende Prevotellaceae waren sterk verrijkt bij de obese personen.

Een vergelijkende sequentieanalyse toonde aan dat deze twee soorten leden zijn van de familie 'Prevotellaceae', maar fylogenetisch ver verwijderd (<88% sequentiegelijkheid) van de bekende geslachten die tot deze familie behoren, waaronder Prevotella, Hallela en Xylanibacter.


Beschrijf GARLIC (GWAS-gebaseerde Voorspellings Toolkit voor het Verbinden van Ziekten en Celtypen)

Answer: GARLIC (GWAS-gebaseerde Voorspellings Toolkit voor het Verbinden van Ziekten en Celtypen) is een bioinformatica toolkit voor het etiologisch verbinden van ziekten en celtype-specifieke regulatoire kaarten. GARLIC kan worden gebruikt om potentiële ziekteveroorzakende genetische varianten op te halen die overlappen met regulatoire sequenties van belang. Over het geheel genomen kan GARLIC aan verschillende belangrijke behoeften binnen het vakgebied van medische genetica voldoen, en zo mogelijk bijdragen aan het uiteindelijke doel om de ongrijpbare en complexe genetische basis van veelvoorkomende menselijke aandoeningen te onthullen.

GARLIC: een bioinformatica toolkit voor het etiologisch verbinden van ziekten en celtype-specifieke regulatoire kaarten.

Gebaseerd op opkomend bewijs dat suggereert dat ziekte-geassocieerde SNP's vaak worden gevonden binnen celtype-specifieke regulatoire sequenties, presenteren wij hier GARLIC (GWAS-gebaseerde Voorspellings Toolkit voor het Verbinden van Ziekten en Celtypen), een gebruiksvriendelijke, multifunctionele software met een bijbehorende database en online viewer die, met behulp van globale kaarten van cis-regulatoire elementen, menselijke ziekten etiologisch kan verbinden met relevante celtypen. Bovendien kan GARLIC worden gebruikt om potentiële ziekteveroorzakende genetische varianten op te halen die overlappen met regulatoire sequenties van belang. Over het geheel genomen kan GARLIC aan verschillende belangrijke behoeften binnen het vakgebied van medische genetica voldoen, en zo mogelijk bijdragen aan het uiteindelijke doel om de ongrijpbare en complexe genetische basis van veelvoorkomende menselijke aandoeningen te onthullen.


Hoe beïnvloedt Dst1 knock-out de transcriptie in gist?

Answer: Hoewel TFIIS een uitgesproken effect heeft op transcriptie-elongatie in vitro, heeft de verwijdering van DST1 geen groot effect op de levensvatbaarheid van cellen. We toonden aan dat: dst1- en rpb9-mutanten een synthetisch groeidefectief fenotype vertonen wanneer ze worden gecombineerd met fyv4-, gim5-, htz1-, yal011w-, ybr231c-, soh1-, vps71- en vps72-mutanten, wat verergerd wordt tijdens kieming of bij hoge zoutconcentraties. In vivo waren sommige dst1-mutanten gedeeltelijk defect in tRNA-synthese en vertoonden een verminderde Pol III-bezetting bij de restrictieve temperatuur.

Hoewel TFIIS een uitgesproken effect heeft op transcriptie-elongatie in vitro, heeft de verwijdering van DST1 geen groot effect op de levensvatbaarheid van cellen.

Genetische interacties van DST1 in Saccharomyces cerevisiae suggereren een rol van TFIIS in de overgang van initiatie naar elongatie.

We toonden aan dat: (1) dst1- en rpb9-mutanten een synthetisch groeidefectief fenotype vertonen wanneer ze worden gecombineerd met fyv4-, gim5-, htz1-, yal011w-, ybr231c-, soh1-, vps71- en vps72-mutanten, wat verergerd wordt tijdens kieming of bij hoge zoutconcentraties;

Toch vinden we sterke genetische interactie van rpb4∆ met mutanten in vele transcriptie-elongatiefactoren zoals Paf1, Spt4, Dst1, Elp3 en Rpb9.

In vivo waren sommige dst1-mutanten gedeeltelijk defect in tRNA-synthese en vertoonden een verminderde Pol III-bezetting bij de restrictieve temperatuur.

Co-immunoprecipitatie-experimenten toonden aan dat TFIIS kan binden aan de Cdk8-module en SAGA in celvrije extracten. spt8Delta- en dst1Delta-mutanten waren gevoelig voor nucleotide-uitputtende geneesmiddelen en epistatisch ten opzichte van null-mutanten van de RNA-polymerase II-subunit Rpb9, wat suggereert dat hun elongatiedefecten worden gemedieerd door Rpb9. rpb9Delta, spt8Delta en dst1Delta waren lethaal in cellen die de Rpb4-subunit misten.

Ess1 werkt tegen elongatiefactoren Dst1 en Spt4/5, en overexpressie van ESS1 maakt cellen gevoeliger voor de elongatie-remmer 6-AU.

Ook had een DST1 en RPB9 dubbelmutant een ernstiger defect in transcriptietrouw vergeleken met de DST1 genverwijderingsmutant, wat suggereert dat Rpb9 transcriptietrouw handhaaft via twee mechanismen: versterking van S-II afhankelijke knipstimulerende activiteit en S-II onafhankelijke functie(s).

We tonen daarnaast aan dat Dst1, een homologe van de zoogdier transcriptie-elongatiefactor TFIIS, interfereert met NER-afhankelijke reparatie van AP-lesies terwijl het het homologe recombinatiepad onderdrukt.

Over het algemeen bemiddelen Def1 en Dst1 zeer verschillende uitkomsten als reactie op AP-geïnduceerde transcriptiestop.

Echter, verwijdering van DST1, het gen dat de gist-homoloog van TFIIS codeert, had slechts een klein effect op transcriptietrouw, zoals bepaald met deze test.

Verwijderingen van drie gistgenen, SET2, CDC73 en DST1, betrokken bij transcriptie-elongatie en/of chromatine-metabolisme, werden gebruikt in combinatie met genetische array-technologie om ongeveer 4700 gistverwijderingen te screenen en dubbelverwijderingsmutanten te identificeren die synthetische groeidefecten veroorzaken.


Welk medicijn kan worden teruggedraaid met idarucizumab?

Answer: Idarucizumab is een antilichaamfragment dat specifiek de door dabigatran veroorzaakte anticoagulatie terugdraait.

Tot nu toe is slechts één omkeeragent goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), namelijk idarucizumab voor een van de DOAC's, namelijk dabigatran.

Nieuwe orale anticoagulantia zoals apixaban, rivaroxaban of dabigatran kunnen de voorkeur krijgen boven vitamine K-antagonisten bij patiënten zonder kanker of nierfalen, vooral na de ontwikkeling van omkeeragentia zoals idarucizumab en andexanet alfa.

ACHTERGROND EN DOELSTELLINGEN: Idarucizumab is een antilichaamfragment dat specifiek de door dabigatran veroorzaakte anticoagulatie terugdraait.

Idarucizumab resulteerde in onmiddellijke, volledige en aanhoudende terugdraaiing van de anticoagulerende activiteit van dabigatran en was veilig en goed verdragen bij middelbare leeftijd, ouderen en nierpatiënten.

Effect van leeftijd en nierfunctie op de farmacokinetiek van idarucizumab en de door idarucizumab gemedieerde terugdraaiing van dabigatran-anticoagulantie in een gerandomiseerde, dubbelblinde, crossover fase Ib-studie.

We bespreken ook terugdraaiingsstrategieën, zowel specifiek als niet-specifiek, voor elk medicijn, inclusief het voorkeursgebruik van idarucizumab voor de terugdraaiing van dabigatran en twee middelen, andexanet en ciraparantag, die momenteel in ontwikkeling zijn voor de terugdraaiing van rivaroxaban, apixaban en edoxaban.

Idarucizumab is een gericht omkeeragent dat is goedgekeurd voor de urgente terugdraaiing van de anticoagulerende effecten van dabigatran.

CONCLUSIES: De eerste gegevens suggereren een duidelijke rol voor idarucizumab bij de behandeling van bloedingen geassocieerd met dabigatran.

De toediening van 5 g intraveneus idarucizumab draaide snel en volledig de anticoagulerende activiteit van dabigatran terug, beoordeeld met routinematige en specifieke stollingstests (aPTT van 75 naar 26 s, PT van 26 naar 11 s en verdunde trombinetijd van 92 naar 27 s).

Idarucizumab, een monoklonaal antilichaamfragment dat met hoge affiniteit aan dabigatran bindt, wordt ontwikkeld als een specifiek tegengif voor dabigatran.

Een gerandomiseerde studie bij gezonde vrijwilligers om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van idarucizumab, een specifiek tegengif voor dabigatran, te onderzoeken.

Evaluatie van de rol van idarucizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment, als specifiek omkeeragent voor de anticoagulerende activiteit van dabigatran en een overzicht van de farmacologie, farmacokinetische eigenschappen, werkzaamheid en veiligheid van dit middel.

Dabigatran etexilaat is een orale trombine-remmer die kan worden teruggedraaid door idarucizumab.

Bij een intracerebrale bloeding gerelateerd aan dabigatran kan de anticoagulatie snel worden teruggedraaid met idarucizumab.

Idarucizumab draaide het anticoagulerende effect van dabigatran binnen enkele minuten volledig terug.

INLEIDING Idarucizumab is een omkeeragent voor dabigatran etexilaat.

Idarucizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment voor het terugdraaien van de anticoagulerende effecten van dabigatran.

Idarucizumab is een monoklonaal antilichaamfragment dat specifiek gericht is op dabigatran.

ACHTERGROND EN DOELSTELLINGEN Idarucizumab is een antilichaamfragment dat specifiek de door dabigatran veroorzaakte anticoagulatie terugdraait.

Idarucizumab, een monoklonaal antilichaamfragment, bindt direct aan dabigatran etexilaat en neutraliseert de activiteit ervan.

Idarucizumab is een antilichaamfragment dat met hoge affiniteit aan dabigatran bindt.

CONCLUSIE Terugdraaien van dabigatran etexilaat met idarucizumab was veilig en succesvol zonder interacties met recombinant weefselplasminogeenactivator.

RESULTATEN Idarucizumab vertegenwoordigt een nieuwe behandelingsoptie omdat het het enige gehumaniseerde, monoklonale antilichaamfragment is dat specifiek aan dabigatran bindt.

In 2015 werd het gehumaniseerde monoklonale antilichaamfragment idarucizumab goedgekeurd voor snelle (minuten) terugdraaiing van de anticoagulerende effecten van dabigatran.

Idarucizumab is een specifiek tegengif gericht op het terugdraaien van de directe trombineremmer dabigatran, die recentelijk is goedgekeurd voor gebruik in de VS.

Idarucizumab, een antilichaamfragment gericht op dabigatran, is het eerste specifieke tegengif voor een NOAC dat is goedgekeurd, maar de ervaring uit de praktijk is beperkt.

Idarucizumab neutraliseerde plasmaconcentraties van dabigatran en draaide de effecten van het medicijn op stollingsvariabelen terug.

Idarucizumab, een antilichaamfragment, werd ontwikkeld om de anticoagulerende effecten van dabigatran terug te draaien.

Idarucizumab draaide ook de effecten van dabigatran terug en was, in tegenstelling tot PCC's, niet geassocieerd met overcorrectie van trombinevorming.

Dabigatran etexilaat (DE) verlengde dosisafhankelijk de verdunde trombinetijd en de bloedingstijd van de staartader, welke werden teruggedraaid door idarucizumab.

In dit artikel bespreken we het bewijs met betrekking tot de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van idarucizumab voor het terugdraaien van het effect van dabigatran.

Dit was tot de recente goedkeuring door de Food and Drug Administration van idarucizumab, een potentieel omkeeragent voor dabigatran.

Idarucizumab draaide de door dabigatran geïnduceerde anticoagulatie onmiddellijk en volledig terug op een dosisafhankelijke wijze; de gemiddelde ratio van dag 4 AUEC2-12 tot dag 3 AUEC2-12 voor dTT was 1,01 met placebo, 0,26 met 1 g idarucizumab (74% reductie), 0,06 met 2 g idarucizumab (94% reductie), 0,02 met 4 g idarucizumab (98% reductie) en 0,01 met 5 g plus 2,5 g idarucizumab (99% reductie).

Idarucizumab voor het terugdraaien van door dabigatran geïnduceerde anticoagulatie: een systematische review.


Wat is de functie van de TMEM132-genen?

Answer: De extracellulaire delen van TMEM132-eiwitten bevatten vijf geconserveerde domeinen, waaronder drie tandem immunoglobuline-domeinen en een cohesine-domeinhomoloog, het eerste dergelijke domein dat bij dieren is gevonden. Deze bevindingen voorspellen sterk een functie in cellulaire adhesie voor de TMEM132-familie, die het extracellulaire medium verbindt met het intracellulaire actine-cytoskelet.

TMEM132: een oude architectuur van cohesine- en immunoglobuline-domeinen definieert een nieuwe familie van neurale adhesiemoleculen.

Hier tonen we de volledige domeinarchitectuur van menselijke TMEM132-familie-eiwitten, opgelost met behulp van diepgaande sequentie- en structurele analyse. We onthullen dat het vijf eerder ondergewaardeerde celadhesiemoleculen zijn waarvan de domeinarchitectuur een vroege holozoïsche oorsprong heeft, vóór het ontstaan van choanoflagellaten en metazoa. De extracellulaire delen van TMEM132-eiwitten bevatten vijf geconserveerde domeinen, waaronder drie tandem immunoglobuline-domeinen en een cohesine-domeinhomoloog, het eerste dergelijke domein dat bij dieren is gevonden. Deze bevindingen voorspellen sterk een functie in cellulaire adhesie voor de TMEM132-familie, die het extracellulaire medium verbindt met het intracellulaire actine-cytoskelet.

De moleculaire functies van TMEM132-genen blijven slecht begrepen en onderzocht, ondanks dat mutaties ervan geassocieerd zijn met niet-syndromisch gehoorverlies, paniekstoornis en kanker.


Speelt DDX54 een rol in de DNA-schade respons?

Answer: Ja. DDX54, een kandidaat genotoxische stress-responsieve RNA-helicase, reguleert transcriptiedynamiek tijdens de DNA-schade respons.

DDX54 reguleert transcriptiedynamiek tijdens de DNA-schade respons.

De bijdrage van post-transcriptionele genregulerende netwerken aan de DNA-schade respons (DDR) is niet uitgebreid bestudeerd. Hier identificeerden we systematisch RNA-bindende eiwitten die verschillend interageren met gepolyadenyleerde transcripties na blootstelling van menselijke borstkankercellen aan ioniserende straling (IR). Interessant is dat meer dan 260 eiwitten, waaronder veel nucleolaire eiwitten, een verhoogde binding aan poly(A)+RNA vertoonden in IR-blootgestelde cellen. De functionele analyse van DDX54, een kandidaat genotoxische stress-responsieve RNA-helicase, toonde aan dat dit eiwit een onmiddellijke tot vroege DDR-regulator is die vereist is voor de splicing-efficiëntie van zijn doelwit IR-geïnduceerde pre-mRNA's. Na IR-blootstelling werkt DDX54 door verhoogde interactie met een goed gedefinieerde klasse van pre-mRNA's die introns met zwakke acceptorspleetplaatsen bevatten, evenals door eiwit-eiwitcontacten binnen componenten van U2 snRNP en het spliceosomale B-complex, wat resulteert in lagere intronretentie en hogere verwerkingssnelheden van zijn doeltranscripten. Omdat DDX54 de overleving bevordert na blootstelling aan IR, kunnen de expressie en/of mutatiefrequentie ervan invloed hebben op DDR-gerelateerde pathologieën. Ons werk wijst op het belang van vele niet-gekarakteriseerde RBPs die mogelijk betrokken zijn bij de DDR.


Noem de belangrijkste klinische kenmerken van het POEMS-syndroom.

Answer: POEMS is een acroniem voor de belangrijkste klinische kenmerken van het syndroom, namelijk Polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, M-eiwit en Huidafwijkingen. Andere kenmerken zijn papiloedeem, extravasculair volume-overload, sclerotische botlaesies, trombocytose en Castleman-ziekte. Het is een multisystemische aandoening met een goede langetermijnprognose.

Het POEMS-syndroom is een zeldzaam paraneoplastisch syndroom secundair aan een plasmaceldyscrasie. Het herkennen van een combinatie van perifere neuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale plasmaproliferatieve aandoening, huidveranderingen, papiloedeem, extravasculair volume-overload, sclerotische botlaesies, trombocytose en Castleman-ziekte is de eerste stap in de behandeling van de ziekte.

De behandeling van polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom moet gericht zijn op de onderliggende plasmacelklonale afwijking met risicogeadapteerde therapie op basis van de omvang van de plasmacelaandoening.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale plasmacelaandoening, huidveranderingen (POEMS) syndroom is een zeldzame paraneoplastische aandoening.

POEMS is een acroniem voor de belangrijkste klinische kenmerken van het syndroom, namelijk Polyneuropathie, Organomegalie, Endocrinopathie, M-eiwit en Huidafwijkingen.

POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen) is een multisystemische aandoening met een goede langetermijnprognose.

De associatie van polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen vormt een karakteristiek multisysteemsyndroom, Crow-Fukase syndroom, of acroniem POEMS-syndroom.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom is een multisystemische aandoening die voortkomt uit een onderliggende plasmaceldyscrasie.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom is een zeldzame aandoening gerelateerd aan een paraneoplastisch syndroom secundair aan een onderliggende plasmacelaandoening.

Pulmonale hypertensie is een van de bekende klinische manifestaties van polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom, voorkomend bij ongeveer 25-30% van de getroffen personen.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom is een zeldzame aandoening.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom, een plasmaceldyscrasie geassocieerd met pulmonale hypertensie, is in het verleden behandeld met anticytokinestrategieën met een slechte uitkomst.

Een 48-jarige man met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen (POEMS) syndroom had bilateraal papiloedeem (ODE), bilaterale cystoïde macula-oedeem (CME), anasarca en verhoogde serumwaarden van vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF).

Het acroniem POEMS is afgeleid van de belangrijkste kenmerken van het syndroom, namelijk 'polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidlaesies'.

Polyneuropathie is vaak een eerste manifestatie van polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen (POEMS) syndroom en daarom wordt deze aandoening vaak verkeerd gediagnosticeerd als chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP).

POEMS-syndroom is een zeldzame paraneoplastische aandoening, vaak geassocieerd met Castleman-ziekte, die zich manifesteert met progressieve distale polyneuropathie en een monoklonale plasmacelaandoening, vaak vergezeld van endocrinopathie, organomegalie, huidveranderingen, sclerotische botlaesies, ascites, erytrocytose en trombocytose.

POEMS-syndroom, een zeldzame multisystemische ziekte, is een variant van osteosclerotisch myeloom en wordt gekenmerkt door polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale eiwitten en huidveranderingen.

Wij rapporteren een geval van een 64-jarige man met POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen) syndroom die eerder verkeerd was gediagnosticeerd als systemische sclerose.

POEMS-syndroom is een zeldzame plasmaceldyscrasie gekenmerkt door polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen.

Het POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidveranderingen) syndroom is een zeldzame variant van plasmaceldyscrasie met multisystemische manifestaties.

Een 39-jarige vrouw presenteerde zich met polyneuropathie, hepatomegalie, splenomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen, verschillende van de vele klinische kenmerken van het recent beschreven POEMS-syndroom. Daarnaast had zij Castleman-ziekte, angiofolliculaire lymfeklierhyperplasie. In dit geval was ascites een belangrijk presenteerbaar kenmerk, waardoor het POEMS-syndroom moet worden toegevoegd aan de lijst van zeldzame oorzaken van ascites. Elektronenmicroscopie van de lever toonde perisinusoïdale fibrose.

Het POEMS-syndroom is een zeldzame multisystemische aandoening met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie in diverse vormen, productie van monoklonaal M-component en huidveranderingen. Wij beschrijven een 46-jarige man die ascites ontwikkelde één jaar na het begin van perifere neuropathie met bijbehorende spieratrofie en toenemende zwakte. Uitgebreide evaluatie toonde aan dat de patiënt geen onderliggende leverziekte, maligniteit, infectie of hart- of nierziekte had. De ascites reageerde aanvankelijk op hoge dosis corticosteroïdtherapie. De patiënt had veel klinische kenmerken van het beschreven POEMS-syndroom, waaronder sclerotische botlaesies, een persistente lambda paraproteïne en refractaire ascites. In dit geval was ascites een belangrijk presenteerbaar kenmerk, waardoor het POEMS-syndroom moet worden toegevoegd aan de lijst van zeldzame oorzaken van refractaire ascites.

POEMS-syndroom is een paraneoplastische manifestatie geassocieerd met hematopoëtische aandoeningen zoals multipel myeloom en Castleman-ziekte. POEMS is een acroniem voor de belangrijkste klinische kenmerken van het syndroom, namelijk polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidafwijkingen. Glomeruloïde hemangiomen worden beschouwd als een specifieke klinische marker van het POEMS-syndroom, hoewel ze niet pathognomonisch zijn. Hun aanwezigheid moet echter verdenking op dit syndroom oproepen of clinici waarschuwen voor mogelijke toekomstige ontwikkeling, aangezien deze laesies jaren vóór het begin van het syndroom kunnen verschijnen. Wij rapporteren de gevallen van 2 vrouwen met plasmaceldyscrasieën en plotselinge aanvang van laesies met een vasculaire uitstraling en histologische bevindingen die consistent zijn met glomeruloïde hemangiomen. Het herkennen van deze vasculaire tumor is belangrijk voor de vroege diagnose van het POEMS-syndroom.

POEMS-syndroom is een zeldzame verzameling van aandoeningen geassocieerd met plasmaceldyscrasie. Het acroniem POEMS is afgeleid van de belangrijkste kenmerken van het syndroom, namelijk polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie en huidlaesies. Andere klinische kenmerken zijn de aanwezigheid van sclerotische botlaesies, Castleman-ziekte, papiloedeem, pleuravocht, oedeem, ascites, erytrocytose en trombocytose. Myeloom is de meest voorkomende plasmaceldyscrasie geassocieerd met het POEMS-syndroom. Nierbetrokkenheid is zeldzaam en nierbiopsie wordt gekenmerkt door glomerulaire betrokkenheid met membranoproliferatieve glomerulonefritis en endotheliale schade. Wij rapporteren een geval van een 67-jarige man die zich presenteerde met klinische kenmerken die voldeden aan de diagnostische criteria van het POEMS-syndroom en die een snel progressieve nierinsufficiëntie had. Nierbiopsie toonde uitgebreide interstitiële infiltratie door plasmacellen en gelijktijdige aanwezigheid van klassieke polyarteritis nodosa. Hoewel associatie met vasculitis van kleine bloedvaten is gerapporteerd bij patiënten met POEMS-syndroom, is dit voor zover wij weten het eerste rapport van POEMS-syndroom geassocieerd met vasculitis van middelgrote bloedvaten.

POEMS-syndroom, ook bekend als Crow-Fukase syndroom, vertegenwoordigt een zeldzaam multisysteemsyndroom gekenmerkt door polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-eiwit en huidveranderingen. Hypothyreoïdie is een van de veelvoorkomende endocriene afwijkingen die centrale kenmerken zijn van het POEMS-syndroom. Klinische gegevens met betrekking tot de meting van de schildklierfunctie en de klinische betekenis ervan bij het POEMS-syndroom zijn nog zeldzaam. Hier rapporteren wij 24 gevallen met POEMS-syndroom waarbij schildklierfunctie en klinische manifestaties werden bestudeerd en een geassocieerde analyse werd uitgevoerd tussen hypothyreoïdie en oedeem/vochtophopingen. Van de 24 patiënten met POEMS-syndroom had 17 (70,8%) een erkende hypothyreoïdie, waaronder 11 klinische hypothyreoïdie en 6 subklinische hypothyreoïdie. Veertien patiënten (58,3%) hadden enige vorm van extravasculair volume-overload. Van de 14 patiënten met oedeem/vochtophopingen werden er 12 gediagnosticeerd met hypothyreoïdie. Hypothyreoïdie kan een van de oorzaken zijn van oedeem/vochtophopingen. Na behandeling met schildklierhormoon en chemotherapie verbeterden de symptomen van hypothyreoïdie en oedeem/vochtophopingen aanzienlijk.

Wij presenteren een geval van een vrouw met een uniek multisysteemsyndroom, POEMS-syndroom, en bijbehorende endocriene afwijkingen. Het POEMS-acroniem omvat de dominante kenmerken: polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit (M-eiwit) en huidveranderingen. De associatie tussen plasmaceldyscrasie en polyneuropathie werd beschreven in 1956 door Crow. De belangrijkste kenmerken werden in 1980 door Bardwick samengevat in het acroniem POEMS. Het polysymptomatische klinische beeld, het progressieve beloop en het ontbreken van gelijktijdige manifestaties van de belangrijkste kenmerken bemoeilijken de diagnose. In dit geval waren de eerste symptomen sensomotorische polyneuropathie, perifere oedeem, osteosclerotische botlaesies, huidveranderingen en organomegalie, die de diagnose met 3 jaar voorafgingen. De eerste endocrinopathie was hypothyreoïdie. De definitieve diagnose werd vertraagd omdat we de aanwezigheid van M-eiwit niet konden detecteren; immuno-elektroforese vond het niet, maar analyse met immunofixatie detecteerde M-eiwit in serum en urine. Binnen 3 jaar na de eerste symptomen ontwikkelde zij hypogonadisme, aanvankelijk hypergonadotroop. Eerst werd monotherapie met corticosteroïden gebruikt, daarna melfalan met prednison vanwege progressie van de ziekte. Thalidomide werd in de therapie gebruikt; dit is een anti-VEGF-middel. Een van de bijwerkingen van thalidomidebehandeling is progressie van polyneuropathie, wat bij deze patiënt werd waargenomen. Na het beëindigen van deze therapie kreeg zij chemotherapie. Dit casusrapport benadrukt de noodzaak van constante observatie van patiënten met POEMS-syndroom omdat er een mogelijkheid is dat zij andere aandoeningen ontwikkelen. Bij het voorkomen van polyneuropathie en plasmaceldyscrasie moet aan deze ziekte worden gedacht.


Welk gen gerelateerd aan retinale dystrofie wordt door het AAV2-hRPE65v2 medicijn gericht?

Answer: AAV2-hRPE65v2, ook wel voretigene neparvovec genoemd, richt zich op het RPE65-gen, waarvan mutaties leiden tot retinale dystrofie.

Voretigene neparvovec genvervanging verbeterde de functionele visie bij RPE65-gemedieerde erfelijke retinale dystrofie die voorheen medisch onbehandelbaar was.

In deze open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3 studie uitgevoerd op twee locaties in de VS, kwamen personen van 3 jaar of ouder in aanmerking met in elk oog een beste gecorrigeerde gezichtsscherpte van 20/60 of slechter, of een gezichtsveld van minder dan 20 graden in een willekeurige meridiaan, of beide, met een bevestigde genetische diagnose van biallelische RPE65-mutaties, voldoende levensvatbaar netvlies, en het vermogen om gestandaardiseerde multi-luminantie mobiliteitstests (MLMT) uit te voeren binnen het geëvalueerde luminantiebereik.

Werkzaamheid en veiligheid van voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) bij patiënten met RPE65-gemedieerde erfelijke retinale dystrofie: een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, fase 3 studie.


Wat is de functie van gist TERRA RNA's?

Answer: De uiteinden van lineaire eukaryote chromosomen worden getranscribeerd in verschillende soorten niet-coderende transcripties (het telomerische transcriptome), waaronder TERRA (telomerische herhaling-bevattende RNA) moleculen. TERRA maakt deel uit van de DNA-schade respons die wordt geactiveerd door disfunctionele telomeren. Naast zijn rol als sjabloon voor telomerisch DNA-synthese, is aangetoond dat telomerase RNA functioneert als een flexibel raamwerk voor eiwitsubunits van het RNP holo-enzym.

We tonen verder aan dat TERRA (Telomeric Repeat-containing RNA) verhoogd is in post-mitotische cellen met korte telomeren en correleert met telomeer herschikkingen.

Net als bij mens en gist, bevat schizosaccharomyces cerevisiae een populatie van telomerische RNA-moleculen met G-rijke telomerische herhalingen die worden getranscribeerd van de subtelomeer naar de telomeer.

De uiteinden van lineaire eukaryote chromosomen worden getranscribeerd in verschillende soorten niet-coderende transcripties (het telomerische transcriptome), waaronder TERRA (telomerische herhaling-bevattende RNA) moleculen.

TERRA maakt deel uit van de DNA-schade respons die wordt geactiveerd door disfunctionele telomeren.

Telomeric repeat-containing RNA (TERRA) is betrokken bij de controle van heterochromatine en telomerase.

Gist TERRA wordt gereguleerd door telomeer-bindende eiwitten op een chromosoomuiteinde-specifieke wijze die afhankelijk is van subtelomerische repetitieve DNA-elementen.

Voorbeelden hiervan zijn telomerase RNA en telomeer-gecodeerde transcripties. Naast zijn rol als sjabloon voor telomerisch DNA-synthese, is aangetoond dat telomerase RNA functioneert als een flexibel raamwerk voor eiwitsubunits van het RNP holo-enzym.

Hier presenteren we gedetailleerde protocollen voor live-cel imaging van de Saccharomyces cerevisiae telomerase RNA-subunit, genaamd TLC1, en ook van het niet-coderende telomerische herhaling-bevattende RNA TERRA.

Live-cel imaging van telomerase RNA en TERRA in gist.

We tonen hier aan dat TERRA RNA interacteert met verschillende telomeer-geassocieerde eiwitten, waaronder telomeer herhalingsfactoren 1 (TRF1) en 2 (TRF2), subunits van het origin recognition complex (ORC), heterochromatine-eiwit 1 (HP1), histon H3 trimethyl K9 (H3 K9me3), en leden van het DNA-schade detectiepad.

Telomeer herhaling coderend RNA, aangeduid als TERRA, is geïdentificeerd als een potentieel onderdeel van gist- en zoogdier-telomeren. We tonen hier aan dat TERRA RNA interacteert met verschillende telomeer-geassocieerde eiwitten, waaronder telomeer herhalingsfactoren 1 (TRF1) en 2 (TRF2), subunits van het origin recognition complex (ORC), heterochromatine-eiwit 1 (HP1), histon H3 trimethyl K9 (H3 K9me3) en leden van het DNA-schade detectiepad. SiRNA-depletie van TERRA veroorzaakte een toename van telomeer disfunctie geïnduceerde focale afwijkingen in metafase telomeren en een verlies van histon H3 K9me3 en ORC op telomeer herhalings-DNA. Eerdere studies vonden dat het TRF2 amino-terminale GAR-domein ORC naar telomeren rekruteerde. We tonen nu aan dat TERRA RNA direct kan interageren met het TRF2 GAR-domein en ORC1 om een stabiel ternair complex te vormen. We concluderen dat TERRA de interactie tussen TRF2 en ORC faciliteert en een centrale rol speelt in het structureel onderhoud van telomeren en de vorming van heterochromatine.

Telomeren spelen cruciale rollen in het behoud van genoomintegriteit en de controle van cellulaire veroudering. De meeste eukaryote telomeren kunnen worden getranscribeerd om een telomerische herhaling-bevattende RNA (TERRA) te genereren die als heterogeen nucleair RNA aanwezig blijft en ontwikkelingsmatig gereguleerd kan worden. De precieze functie en regulatie van TERRA in normale en kankercelontwikkeling blijft echter slecht begrepen. Hier tonen we aan dat TERRA zich ophoopt in sterk prolifererende normale en kankercellen en grote nucleaire focale vormen die verschillen van eerder gekarakteriseerde markers van DNA-schade of replicatiestress. Met behulp van een muismodel voor medulloblastoom aangedreven door chronische Sonic Hedgehog (SHH) signalering werd TERRA RNA gedetecteerd in tumorcellen maar niet in aangrenzende normale cellen, met zowel RNA fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) als northern blotting. RNA FISH toonde de vorming van TERRA focale (TERFs) in de nucleaire regio's van snel prolifererende tumorcellen. In het normaal ontwikkelend cerebellum konden TERRA aggregaten ook worden gedetecteerd in sterk prolifererende zones van voorlopercellen van neuronen. SHH kon TERRA-expressie in gezuiverde granule voorlopercellen in vitro verhogen, wat suggereert dat proliferatiesignalen bijdragen aan TERRA-expressie in responsief weefsel. TERRA focale colocaliseerden niet met γH2AX focale, promyelocytaire leukemie (PML) of Cajal-lichamen in muizentumorweefsel. We leveren ook bewijs dat TERRA verhoogd is in diverse menselijke kankers. Deze bevindingen suggereren dat verhoogde TERRA-niveaus een nieuwe vroege vorm van telomeerregulatie weerspiegelen tijdens replicatiestress en kankercel-evolutie, en dat TERRA RNA-aggregaten mogelijk een nieuw nucleair lichaam vormen in sterk prolifererende zoogdiercellen.


Wat zijn de 4 kardinale tekenen van ontsteking volgens Celsus?

Answer: roodheid of rubor, warmte of calor, zwelling of tumor, en pijn of dolor

Tumor, calor, rubor en dolor beschrijven vier kardinale tekenen van ontsteking.

Er werd verwezen naar de kardinale tekenen van ontsteking (pijn, warmte, roodheid en zwelling)

Ontsteking is de reactie van het lichaam op letsel of infectie. Al 2000 jaar geleden herkende de Romeinse encyclopedist Aulus Cornelius Celsus vier kardinale tekenen van deze reactie - roodheid, warmte, zwelling en pijn;

ontsteking geeft aanleiding tot klinische kardinale tekenen: rubor, calor, dolor, tumor

Ontsteking wordt beschouwd als een niet-specifieke reactie op letsel, gekenmerkt door exsudatie van serum in beschadigd weefsel, en geïdentificeerd door de kardinale tekenen van rubor, calor, dolor en tumor.

vier kardinale tekenen van Celsus (roodheid, warmte, zwelling en pijn). Ontsteking

(de beroemde vier kardinale tekenen van Celsus: pijn, roodheid, zwelling, warmte)

Al 2000 jaar geleden herkende de Romeinse encyclopedist Aulus Cornelius Celsus vier kardinale tekenen van deze reactie - roodheid, warmte, zwelling en pijn; een vijfde teken is functieverlies.[...

Het was Galenus die de functiestoornis (functio laesa) toevoegde als het vijfde kardinale teken van ontsteking aan de vier bekende kardinale tekenen van Celsus (rubor, calor, tumor, dolor).

Het concept van de vier kardinale tekenen van acute ontsteking komt uit de oudheid als rubor et tumor cum calore et dolore, (roodheid en zwelling met warmte en pijn) later uitgebreid met functio laesa (functieverlies).

De kardinale tekenen van ontsteking dolor, calor, tumor en rubor zijn intrinsiek verbonden met gebeurtenissen zoals vasodilatatie, oedeem en leukocytenverkeer naar de ontstekingsplaats.

De vier kardinale tekenen van ontsteking zijn roodheid, zwelling, warmte en pijn, fenomenen die op cellulair niveau worden verklaard.

ontsteking is de reactie van het lichaam op letsel of infectie al 2000 jaar geleden herkende de Romeinse encyclopedist Aulus Cornelius Celsus vier kardinale tekenen van deze reactie roodheid warmte zwelling en pijn een vijfde teken is functieverlies.


Veroorzaken bacteriën van het geslacht Morexella luchtweginfecties?

Answer: Bacteriën van het geslacht Morexella kunnen luchtweginfecties veroorzaken

tegen pathogenen geassocieerd met aandoeningen van de luchtwegen [Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Klebsiella pneumoniae (ATCC 13883) en Morexella catarrhalis (ATCC 14468)]

De werkzaamheid en veiligheid van orale ofloxacine, 400 mg eenmaal daags, voor de behandeling van patiënten met infecties van de lagere luchtwegen werden bestudeerd. De meest voorkomende soorten die werden teruggevonden in de sputummonsters van deze patiënten waren Haemophilus influenzae, gevolgd door Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), Gram-positieve kokken niet geïdentificeerd, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Morexella catarrhalis,

de werkzaamheid en veiligheid van orale ofloxacine 400 mg eenmaal daags voor de behandeling van patiënten met infecties van de lagere luchtwegen werden bestudeerd. De meest voorkomende soorten die werden teruggevonden in de sputummonsters van deze patiënten waren Haemophilus influenzae, gevolgd door Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), Gram-positieve kokken niet geïdentificeerd, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Morexella catarrhalis, Streptococcus epidermidis en een andere Haemophilus-soort, in deze volgorde. Al deze bacteriën waren gevoelig voor ofloxacine, behalve één stam van methicilline-resistente S. aureus. Een bevredigend klinisch resultaat werd bereikt bij 34 van de 40 patiënten (85%). Er wordt geconcludeerd dat ofloxacine 400 mg eenmaal daags nuttig is voor patiënten met infecties van de luchtwegen.