Lijst van telemonitoringtoepassingen van geminiaturiseerde sensoren

Answer:
Thuis-polysomnografie (HPSG)
Lichaamsgewicht
Bloeddrukcontrole
Hartfalencontrole
Vitale functies - rampenbestrijding, gevaarlijke buitensporten en avontuurlijke monitoring, en antiterrorisme-activiteiten.
Telemetrisch foetaal thuismonitoringssysteem voor het registreren van het trans-abdominale foetale hartritme en de baarmoedercontracties
Vitale functies - elektrocardiogrammen (ECG's), temperatuur (T) en zuurstofsaturatie (SaO2), ademhalingsfrequentie
Stappentelling voor tele-revalidatie
Detectie van vallen bij ouderen

Thuis-polysomnografie (HPSG) is voorgesteld als een kosteneffectief alternatief voor de diagnose van obstructieve slaapapneu (OSA). We hebben in een haalbaarheidsstudie onderzocht of telematische transmissie met behulp van de Dream® en Sleepbox® technologieën geassocieerd was met een lage HPSG-faalpercentage.

In deze studie hebben we op afstand zelfgemeten lichaamsgewicht en bloeddruk gemonitord, parallel aan de gegevens die automatisch werden verzonden door implanteerbare cardioverter-defibrillatoren.

Lichaamsgewicht, patiëntactiviteit en het verschil tussen MHR en RHR zijn onderling gecorreleerd en kunnen redelijk bijdragen aan een algoritme voor het voorspellen van verslechtering van hartfalen. Bloeddruk lijkt geen extra waarde te bieden. Aangezien zowel de oorsprong als de symptomen van een verslechtering van hartfalen niet uniform en complex zijn, zouden telemonitoringconcepten voor hartfalenpatiënten continue monitoring van meerdere diagnostische parameters moeten gebruiken, in plaats van te vertrouwen op één enkele parameter.

Systeem kan de vitale functies van gebruikers verzamelen met een set draadloze sensoren

Deze terminal is zeer nuttig in speciale omstandigheden zoals rampenbestrijding, gevaarlijke buitensporten en avontuurlijke monitoring, en antiterrorisme-activiteiten.

Een nieuw, op fonocardiografie gebaseerd telemetrisch foetaal thuismonitoringssysteem.

Het invoerelement van het systeem was de thuismonitor met twee sensoren voor het registreren van het trans-abdominale foetale hartritme en de baarmoedercontracties.

Telemonitoring wordt momenteel gebruikt in de eerstelijnszorg, ter plaatse bij medische noodgevallen, door ambulancediensten en in ziekenhuizen.

Mobiele telemonitoring voor het bereiken van strengere doelen voor bloeddrukcontrole bij patiënten met gecompliceerde diabetes:

Patiënten in de interventiegroep zonden wekelijks draadloos bloeddrukmetingen uit, met aangepaste sensoren via mobiele telefoons naar een centrale server.

Bij patiënten met diabetes heeft mobiele telemonitoring potentieel voor het leveren van geïntensiveerde zorg om de bloeddrukcontrole te verbeteren, en het gebruik ervan kan geassocieerd zijn met een verminderde blootstelling aan hyperglykemie.

Een nieuwe Codivilla-voorjaarsprothese met sensoren voor telemonitoring / telerevalidatie is ontworpen en geconstrueerd. Het biedt stappentelling.

Dit artikel is een overzicht van systemen, algoritmen en sensoren voor de automatische vroege detectie van vallen bij ouderen.

We beschrijven een vitale functies telemonitor (VST) die elektrocardiogrammen (ECG's), temperatuur (T) en zuurstofsaturatie (SaO2) verkrijgt, registreert, weergeeft en uitlezingen via het internet naar elke locatie verzendt. Het ontwerp van dit systeem bestond uit drie delen: sensoren, analoge signaalverwerkingscircuits en een gebruiksvriendelijke grafische gebruikersinterface (GUI).

Het artikel beschrijft de ontwikkeling van biomedische kleding voor ambulante telemonitoring van menselijke vitale parameters. VTAM (Vêtement de Télé-Assistance Médicale) presenteert een T-shirt gemaakt van textiel met geweven draden en met vier gladde droge ECG-elektroden, een ademhalingsfrequentiesensor, een schok-/valdetector en twee temperatuursensoren.


Hoe worden ultraconserveerde elementen genoemd wanneer ze clusters vormen?

Answer: Ultraconserveerde niet-coderende elementen (UCNE's) zijn georganiseerd als grote clusters, zogenaamde genregulerende blokken (GRB's) rond sleutelgenen voor ontwikkeling. Hun moleculaire functies en de redenen voor hun hoge mate van conservatie blijven raadselachtig.

We vroegen ons af of deze benadering inzicht zou kunnen geven in ultraconserveerde niet-coderende elementen (UCNE's). Deze elementen zijn georganiseerd als grote clusters, zogenaamde genregulerende blokken (GRB's) rond sleutelgenen voor ontwikkeling. Hun moleculaire functies en de redenen voor hun hoge mate van conservatie blijven raadselachtig.

Dit 'winner-takes-all'-patroon suggereert dat UCNE's van een GRB op een zeer coöperatieve manier functioneren. We stellen voor dat de veelheid aan interacties tussen UCNE's de reden is voor hun extreme sequentieconservatie.

UCNEbase—een database van ultraconserveerde niet-coderende elementen en genomische regulerende blokken.

De meerderheid van de UCNE's wordt verondersteld transcriptieregulatoren te zijn van sleutelgenen voor ontwikkeling. Aangezien de meeste van hen voorkomen als clusters nabij potentiële doelgenen, is de database georganiseerd langs twee hiërarchische niveaus: individuele UCNE's en ultraconserveerde genomische regulerende blokken (UGRB's).


Wat is de basis van de methodologie van "functionele klasse scoring" (FCS) voor de analyse van genexpressiegegevens?

Answer: De tweede methode, "functionele klasse scoring" (FCS), onderzoekt de statistische verdeling van individuele genscores onder alle genen in de genontologieklasse en omvat geen initiële genselectiestap.

We wilden dergelijke discrepanties onderzoeken op het niveau van ogenschijnlijk aangetaste biologisch gerelateerde groepen genen, bijvoorbeeld metabole of signaalroutes. Dit kan worden bereikt door groeps-testprocedures, bijvoorbeeld oververtegenwoordiganalyse, functionele klasse scoring (FCS) of globale tests.

Ze suggereren ook dat methoden voor functionele klasse scoring beter en consistenter lijken te presteren dan oververtegenwoordiganalyse en distributiescoremethoden.

Met het gebruik van functionele klasse scoring, een semi-gesuperviseerde methode die zowel het expressiepatroon als de functionele annotatie van de genen onderzoekt, werden de Gene Ontology-klassen gerangschikt op basis van de significantie van de impact van D3T-behandeling.

De meeste bestaande methoden voor padanalyse richten zich ofwel op het aantal differentieel tot expressie gebrachte (DE) genen dat in een bepaald pad wordt waargenomen (verrijkingsanalyse-methoden), of op de correlatie tussen de padgenen en de klasse van de monsters (methoden voor functionele klasse scoring)

Er zijn drie hoofdklassen van deze methoden: oververtegenwoordiganalyse, functionele klasse scoring en methoden gebaseerd op padtopologie.

Hier tonen we aan dat alle drie de hoofd categorieën van padanalyse-methoden (verrijkingsanalyse, functionele klasse scoring en topologie-gebaseerde methoden) sterk worden beïnvloed door crosstalk-fenomenen.

Proteomics Expansion Pipeline (PEP), Functionele Klasse Scoring (FCS) en Maxlink, in een testsituatie met muizen behandeld met valproïnezuur (VPA).

We stellen gepersonaliseerde uitbreidingen voor van padstatistieken, oververtegenwoordiganalyse en functionele klasse scoring, om geïndividualiseerde padafwijkingsscores te genereren.

De vergelijking van twee analytische benaderingen, gebaseerd op ofwel Oververtegenwoordiganalyse of Functionele Klasse Scoring, door een meta-analyse-gebaseerde aanpak, leidde tot het terugvinden van bekende informatie over de biologische situatie - waarmee het model werd gevalideerd - maar belangrijker nog tot de ontdekking van de voorheen onbekende betrokkenheid van het spliceosoom, het cellulaire mechanisme verantwoordelijk voor mRNA-splicing, bij de ontwikkeling van metastasen.

Het gebruik van de genontologie voor microarray data mining: een vergelijking van methoden en toepassing op leeftijdseffecten in de menselijke prefrontale cortex.

De eerste methode, "oververtegenwoordiganalyse" (ORA), is gebaseerd op het statistisch evalueren van het aandeel genen in een bepaalde genontologieklasse dat wordt gevonden onder de set genen die leeftijdsgerelateerde veranderingen in expressie vertonen. De tweede methode, "functionele klasse scoring" (FCS), onderzoekt de statistische verdeling van individuele genscores onder alle genen in de genontologieklasse en omvat geen initiële genselectiestap.

De tweede methode, "functionele klasse scoring" (FCS), onderzoekt de statistische verdeling van individuele genscores onder alle genen in de genontologieklasse en omvat geen initiële genselectiestap. We constateren dat FCS meer consistente resultaten oplevert dan ORA, en de resultaten van ORA sterk afhankelijk waren van de genselectiedrempel.


Wat is het Timothy-syndroom?

Answer: Het Timothy-syndroom is een multisysteemstoornis die wordt gekenmerkt door cardiale, hand-/voet-, gelaats- en neuro-ontwikkelingskenmerken. De twee vormen zijn type 1 (klassiek) en type 2, een zeldzame vorm veroorzaakt door mutaties in een transcriptvariant van hetzelfde gen. Cardiale bevindingen omvatten een frequentie-gecorrigeerde QT-interval tussen 480 ms en 700 ms en aangeboren hartafwijkingen (patent ductus arteriosus, patent foramen ovale, ventrikelseptumdefect, tetralogie van Fallot, hypertrofische cardiomyopathie). Hand-/voetbevindingen zijn unilaterale of bilaterale cutane syndactylie die variabel vingers twee (wijsvinger), drie (middelvinger), vier (ringvinger) en vijf (pink) omvatten en bilaterale cutane syndactylie van tenen twee en drie. Gelaatskenmerken omvatten een vlakke neusrug, laag aangezette oren, een dunne bovenlip en een rond gezicht. Neuropsychiatrische betrokkenheid omvat globale ontwikkelingsachterstanden en autismespectrumstoornissen. Ventrikel tachyaritmie is de belangrijkste doodsoorzaak, gevolgd door infectie en complicaties van onhandelbare hypoglykemie. De gemiddelde leeftijd van overlijden is 2,5 jaar.

Een puntmutatie in het gen dat Ca(V)1.2 codeert veroorzaakt het Timothy-syndroom, een neuro-ontwikkelingsstoornis geassocieerd met autismespectrumstoornissen (ASS).

Om dit probleem te omzeilen, hebben we een methode ontwikkeld met behulp van humane geïnduceerde pluripotente stamcellen om cardiomyocyten te genereren van individuen met het Timothy-syndroom (TS), een genetische aandoening gekenmerkt door QT-verlenging, ventrikel tachycardie en autisme.

Twee de novo puntmutaties van Ca(v)1.2 glycine-residuen, G406R en G402S, veroorzaken een zeldzame multisysteemstoornis genaamd Timothy-syndroom (TS).

Hier bespreken we recent werk over de mechanismen waardoor Ca(v)1.2-kanalen met TS-mutaties vertraagde inactivatie vertonen die leidt tot verhoogde Ca(2+)-influx, verlenging van het cardiale actiepotentiaal en het bevorderen van dodelijke aritmieën.

Het Timothy-syndroom is een menselijke genetische aandoening door mutaties in het Ca(V)1.2-gen.

Het Timothy-syndroom (TS) is een ziekte veroorzaakt door een gain-of-function mutatie in het CaV1.2-kanaal (CaV1.2-TS) die de inactivatie van het kanaal vermindert, wat de Ca(2+)-influx verhoogt, actiepotentialen verlengt en dodelijke aritmieën veroorzaakt.

Recente rapporten suggereren dat ouderlijke mosaïcisme betrokken is bij de erfelijkheid van type 1 Timothy-syndroom (TS1), een uiterst zeldzame en levensbedreigende multisysteemstoornis gekenmerkt door ernstige verlenging van het QT-interval, syndactylie en verschillende andere complicaties.

Het Timothy-syndroom, lang QT-syndroom type 8, is zeer kwaadaardig met ventrikel tachyaritmie.

Het Timothy-syndroom (TS) is een zeldzaam lang-QT-syndroom veroorzaakt door CACNA1C-mutaties G406R in exon 8A (TS1) en G402S/G406R in exon 8 (TS2).

Het Timothy-syndroom wordt veroorzaakt door een missense-mutatie in het L-type calciumkanaal Ca(v)1.2 die geassocieerd is met ontwikkelingsachterstand en autisme.

Lang QT, syndactylie, gewrichtscontracturen, beroerte en nieuwe CACNA1C-mutatie: uitbreiding van het spectrum van het Timothy-syndroom.

Het Timothy-syndroom (TS) is een autosomaal dominante aandoening met een combinatie van kenmerken waaronder verlengd QT-interval, afwijkingen aan handen en voeten, en verstandelijke beperking of autisme.

Het Timothy-syndroom type 1 (TS-1) is een zeldzame aandoening die meerdere orgaansystemen aantast en een hoge incidentie van plotseling overlijden heeft door ernstige verlenging van het QT-interval en resulterende ventrikelaritmieën.

In sommige zeldzame gevallen, zoals het Timothy-syndroom (TS), kan een specifieke mutatie in een enkel gen voldoende zijn om autisme of ASS te veroorzaken bij de meeste patiënten, wat mogelijk inzicht biedt in de etiologie van autisme in het algemeen. Beide varianten van TS (de mildere TS1 en de ernstigere TS2) ontstaan uit missense-mutaties in alternatieve gesplicte exons die dezelfde G406R-vervanging veroorzaken in het Ca(V)1.2 L-type calciumkanaal.

Een gain-of-function G406R-mutatie in een cytoplasmatische lus van Ca(V)1.2-kanalen veroorzaakt lang QT-syndroom 8 (LQT8), een ziekte die ook bekend staat als Timothy-syndroom.

Een missense-mutatie in het L-type calciumkanaal Ca(V)1.2 leidt tot LQTS bij patiënten met het Timothy-syndroom.

Het Timothy-syndroom is een multisysteemstoornis gekenmerkt door cardiale, hand-/voet-, gelaats- en neuro-ontwikkelingskenmerken. De twee vormen zijn type 1 (klassiek) en type 2, een zeldzame vorm veroorzaakt door mutaties in een transcriptvariant van hetzelfde gen. Cardiale bevindingen omvatten een frequentie-gecorrigeerde QT-interval tussen 480 ms en 700 ms en aangeboren hartafwijkingen (patent ductus arteriosus, patent foramen ovale, ventrikelseptumdefect, tetralogie van Fallot, hypertrofische cardiomyopathie). Hand-/voetbevindingen zijn unilaterale of bilaterale cutane syndactylie die variabel vingers twee (wijsvinger), drie (middelvinger), vier (ringvinger) en vijf (pink) omvatten en bilaterale cutane syndactylie van tenen twee en drie. Gelaatskenmerken omvatten een vlakke neusrug, laag aangezette oren, een dunne bovenlip en een rond gezicht. Neuropsychiatrische betrokkenheid omvat globale ontwikkelingsachterstanden en autismespectrumstoornissen. Ventrikel tachyaritmie is de belangrijkste doodsoorzaak, gevolgd door infectie en complicaties van onhandelbare hypoglykemie. De gemiddelde leeftijd van overlijden is 2,5 jaar.

De gain-of-function mutaties werden gevonden in twee elkaar uitsluitende exons bij patiënten met het Timothy-syndroom (TS). Deze patiënten vertonen een verlengd QT-interval en dodelijke cardiale aritmieën.

TS-patiënten lijden ook aan multi-orgaan dysfunctie die neurologische aandoeningen omvat zoals autisme en verstandelijke beperking, wat de brede weefselverdeling van het CaV1.2-kanaal weerspiegelt.

Onverwacht kunnen TS-patiënten terugkerende infecties en bronchitis ontwikkelen, wat wijst op een rol van het CaV1.2-kanaal in het immuunsysteem.

Het Timothy-syndroom (TS) is een ziekte van overmatige cellulaire Ca(2+)-influx en levensbedreigende aritmieën veroorzaakt door een mutatie in het primaire cardiale L-type Ca(2+)-kanaal (Ca(V)1.2). De TS-mutatie veroorzaakt verlies van normale spanningsafhankelijke inactivatie van de Ca(V)1.2-stroom (I(Ca)). Tijdens cellulaire Ca(2+)-overbelasting veroorzaakt de calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) aritmieën.

Het Timothy-syndroom is een multisysteemstoornis geassocieerd met de mutatie van een Gly-residu (G402 of G406) in het Ca(v)1.2 Ca(2+)-kanaal. G406 is gelokaliseerd aan het einde van het IS6-segment en net vóór de intracellulaire I-II-lus, die belangrijk is voor de regulatie van kanaalinactivatie en de binding van de Ca(v)beta-subunit.

De inactivatie van Ca2+-kanaalactiviteit is verstoord in een zeldzame maar verwoestende aandoening bekend als het Timothy-syndroom (TS), waarvan de kenmerken autisme of autismespectrumstoornis omvatten samen met ernstige cardiale aritmie en ontwikkelingsafwijkingen. De meeste gevallen van TS ontstaan door een sporadische enkele nucleotideverandering die een mutatie (G406R) genereert in de porievormende subunit van het L-type Ca2+-kanaal Ca(V)1.2.

Het Timothy-syndroom is een multisysteemstoornis geassocieerd met verlenging van het QT-interval en ventrikulaire cardiale aritmieën. Het syndroom is gekoppeld aan mutaties in Ca(V)1.2 die leiden tot een gain-of-function van de L-type calciumstroom (I(Ca,L)).


Welke ziekte is geassocieerd met een verstorende ALX1-eiwit?

Answer: Verstoring van ALX1 veroorzaakt extreme microftalmie en ernstige gezichtspleetvorming: uitbreiding van het spectrum van autosomaal-recessieve ALX-gerelateerde frontonasale dysplasie.

Verstoring van ALX1 veroorzaakt extreme microftalmie en ernstige gezichtspleetvorming: uitbreiding van het spectrum van autosomaal-recessieve ALX-gerelateerde frontonasale dysplasie.

In de tweede familie identificeerden we een homozygote donor-splice-site mutatie (c.531+1G>A) in het ALX1-gen, wat bewijs levert dat volledig functieverlies van het ALX1-eiwit ernstige verstoring van de vroege craniofaciale ontwikkeling veroorzaakt.

expressie van Alx1, een effector van het patroon van het schouderblad, ontbreekt in alle samengestelde mutanten.

Mutaties in elk van de transcriptie co-activator genen - CBP, p300, Cited2, Cart1 en Carm1 - resulteren in neurale buisdefecten bij muizen.

Schouderbladverkorting in drievoudige mutanten van Tbx15, Alx4 en Cart1 wijst op essentiële functies voor Alx4 en Cart1 in het voorste deel van het schouderblad.

Ectopische expressie van Cart1 in transgene muizen verstoort de ontwikkeling niet, terwijl expressie van een Cart1-vorm waarvan het aristaless-domein is verwijderd, resulteert in ernstige craniale en wervelkolomafwijkingen.

Cart1 is essentieel voor correcte morfogenese van de ledematen en het cranium.

Cart1 codeert voor het paired-like homeodomein in het centrale deel van het gen en speelt een cruciale rol in de ontwikkelingslijn van bot en kraakbeen, vooral bij de hoofdvorming.

we tonen aan dat Cart1-homozygote mutantmuizen levend geboren worden met acrania en meroanencefalie maar kort na de geboorte sterven - een fenotype dat opvallend lijkt op een overeenkomstig humaan syndroom veroorzaakt door een defect in het sluiten van de neurale buis.

240 kilobase haplotype dat het ALX1-gen omvat, dat codeert voor een transcriptiefactor die de craniofaciale ontwikkeling beïnvloedt.

ALX3, ALX4 en ALX1, die in verband zijn gebracht met verschillende fenotypes genaamd respectievelijk FND1, FND2 en FND3.


Hoeveel selenoproteïnen worden gecodeerd in het menselijk genoom?

Answer: 25. 15kDa, DI1, DI2, DI3, GPx1, GPx2, GPx3, GPx4, GPx6, SelH, SelI, SelK, SelM, SelN, SelO, SelP, SelR, SelS, SPS2, SelT, TR1, TR2, TR3, SelV en SelW.

Het menselijke selenoproteoom bestaat uit 25 selenoproteïnen.


In welk proces spelen Src, Cortactin en MT1-MMP een essentiële rol?

Answer: Src bleek vereist te zijn voor de vorming en functie van invadopodia, terwijl Cortactin werd gevonden als regulator van cofiline en N-WASp activiteiten om de stadia van invadopodiumassemblage en -rijping te controleren. Ten slotte werd membraantype 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) aangetoond als het sleutel enzym in invadopodia verantwoordelijk voor de afbraak van gelatinematrix in kankercellen.

Verdere onderzoeken naar de onderliggende moleculaire mechanismen toonden aan dat de niveaus van belangrijke modulatoren van invadopodiumrijping, waaronder c-Src kinase, cortactin en membraantype 1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP), afnamen wanneer cellen werden behandeld met 6-shogaol of pterostilbeen.

Deze gegevens suggereren dat de onderdrukking van deze factoren de rijping van invadopodia kan beïnvloeden, waardoor de metastase van MDA-MB-231 cellen wordt geremd. Concluderend toont de huidige studie voor het eerst aan dat 6-shogaol en pterostilbeen de vorming van invadopodia en MMP-activiteit in sterk invasieve borstkankercellen kunnen remmen.

EcTI bleek de expressie te verlagen en de cellulaire organisatie van moleculen betrokken bij de vorming en rijping van invadopodia te verstoren, zoals integrine β1, cortactin, neuronale Wiskott-Aldrich syndroom proteïne, membraantype 1 metalloprotease en metalloproteinase-2. Bovendien vertoonden maagkankercellen behandeld met EcTI een significante afname van intracellulair gefosforyleerd Src en focal adhesion kinase, integrine-afhankelijke cel signaleringscomponenten.

We tonen aan dat Abl-kinasen geactiveerd worden downstream van de chemokinereceptor CXCR4 en vereist zijn voor kanker celinvasie en matrixafbraak geïnduceerd door SDF1α, serumgroeifactoren en geactiveerde Src-kinase.

Bovendien worden Abl-kinasen gemakkelijk gedetecteerd op assemblageplaatsen van invadopodia en voorkomt hun remming de assemblage van actine en cortactin in georganiseerde invadopodia structuren.

We tonen aan dat actieve Abl-kinasen complexen vormen met membraantype-1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP), een cruciaal component van invadopodia dat nodig is voor matrixafbraak.

We hebben de stadia van invadopodiumassemblage en -rijping ontleed en tonen aan dat invadopodia cortactin-fosforylering gebruiken als een hoofdschakelaar tijdens deze processen. In het bijzonder reguleert cortactin-fosforylering cofiline en Arp2/3-complex-afhankelijke actinepolymerisatie.

Cortactin-fosforylering is vereist om deze remming op te heffen zodat cofiline actinefilamenten kan doorsnijden om barbed ends te creëren bij invadopodia ter ondersteuning van Arp2/3-afhankelijke actinepolymerisatie. Na de vorming van barbed ends wordt cortactin gedephosphoryleerd, wat de cofiline doorsnijdingsactiviteit blokkeert en zo invadopodia stabiliseert.

In dit rapport tonen we aan dat de expressie van geactiveerde versies van Src, Cdc42 en Rac1, of een kinase-dode maar open vorm van de p21-geactiveerde kinase (PAK1), primaire rat aorta VSMC's induceert om extracellulaire matrix-afbrekende actinerijke uitstulpingen te vormen die morfologisch vergelijkbaar zijn met de invadopodia gevormd door sterk invasieve tumorcellen.

De matrix-afbrekende structuren zijn verrijkt met bekende markers voor invadopodia, waaronder cortactin en tyrosine-gefosforyleerd cortactin en bevatten de matrix metalloproteinases MMP-9 en MT1-MMP en de urokinase plasminogeen activator receptor (uPAR).

Invadopodia-vorming door Src was afhankelijk van Cdc42, Rac en ERK, maar niet van p38 MAPK. Invadopodia-vorming geïnduceerd door kinase-dode PAK1 vereiste Src- en ERK-activiteit en een directe interactie met de uitwisselingsfactor PIX.

Dynamische interacties van cortactin en membraantype 1 matrix metalloproteinase bij invadopodia

Remming met small interfering RNA (siRNA) toonde aan dat de organisatie van de invadopodia-structuur cortactin vereist, terwijl proteaseremmerstudies membraantype 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP) identificeerden als het sleutel enzym in invadopodia verantwoordelijk voor gelatinematrixafbraak in de borstkanker cellijn MDA-MB-231.

De remming van de assemblage van invadopodia-structuren door cortactin-depletie resulteerde in een blokkade van matrixafbraak door het falen van invadopodia-vorming.

Zowel proteaseremming als MT1-MMP siRNA-depletie verminderden matig de vorming van invadopodia-structuren die werden geïdentificeerd als actine-cortactin ophopingen aan het ventrale celmembraan dat aan de matrix hecht.

Onderzoek van cellen op verschillende tijdstippen evenals live-cel imaging onthulden vier verschillende invadopodia-stadia: membraan-cortactin aggregatie aan membranen die aan matrix hechten, MT1-MMP accumulatie in het gebied van cortactin-aggregatie, matrixafbraak in het invadopodia-gebied, en daaropvolgende dissociatie van cortactin van het gebied van aanhoudende MT1-MMP accumulatie geassocieerd met focussen van afgebroken matrix.


In welk gistchromosoom bevindt de rDNA-cluster zich?

Answer: De context van chromosoom XII is belangrijk voor de rDNA-functie in gist

De rDNA-cluster in Saccharomyces cerevisiae bevindt zich 450 kb vanaf het linkeruiteinde en 610 kb vanaf het rechteruiteinde van chromosoom XII en bestaat uit ongeveer 150 tandem herhaalde kopieën van een 9,1 kb rDNA-eenheid

Om de biologische betekenis van deze specifieke chromosomale context te onderzoeken, werd chromosoom XII aan beide zijden van de rDNA-cluster gesplitst en werden stammen gecreëerd die deletievarianten van chromosoom XII bevatten, bestaande uit 450 kb, 1500 kb (alleen rDNA-cluster) en 610 kb. In de stam met de 1500 kb-variant van chromosoom XII, die uitsluitend uit rDNA bestaat, werd vastgesteld dat de grootte van de rDNA-cluster afnam als gevolg van een afname in het aantal rDNA-kopieën

Deze waarnemingen suggereren dat de context van chromosoom XII een belangrijke rol speelt bij het handhaven van een constant aantal rDNA-kopieën en bij fysiologische processen die verband houden met de rDNA-functie in S. cerevisiae.

Opmerkelijk is dat stammen met de 450 kb-variant van chromosoom XII en/of de 1500 kb-variant die uitsluitend uit rDNA bestaat, een kortere levensduur hadden dan het wildtype en ook extrachromosomale rDNA-cirkels ophoopten

De condensatie van een uniek gebied van chromosoom XVI en de sterk repetitieve ribosomale DNA (rDNA) cluster van chromosoom XII werden ook onderzocht in gist met knopvorming.

In de stam met de 1500 kb-variant van chromosoom XII, die uitsluitend uit rDNA bestaat, werd vastgesteld dat de grootte van de rDNA-cluster afnam als gevolg van een afname in het aantal rDNA-kopieën.

Afgezien van chromosoom XII, dat de 1-2 Mb rDNA-cluster bevat, is chromosoom IV het langste chromosoom van S. cerevisiae.

We bestudeerden het grootste gistchromosoom XII, dat de rDNA-locus bevat, en onderzochten de instabiliteit ervan met behulp van gistmutanten die deficient zijn in celcycluscontrole, DNA-schade- en antioxidatieve verdediging, en levensduurregulatie.

De context van chromosoom XII is belangrijk voor de rDNA-functie in gist.

Klonale groottevariatie van het rDNA-clustergebied op chromosoom XII van Saccharomyces cerevisiae.

Met behulp van pulsed-field gel-elektroforese (PFGE) hebben we klonale variatie in de grootte van chromosoom XII aangetoond in een diploïde stam van Saccharomyces cerevisiae X2180-2D.

De groottes van de twee homologe chromosomen XII waren zeer verschillend: 2600 (L-type) en 1450 kb (S-type).

De groottevariatie bleek te zijn afgeleid van grootteveranderingen in het rDNA-clustergebied, dat aanwezig is in chromosoom XII, door het chromosoom te verteren met XhoI, waarvan het knipplaats niet aanwezig is in een rDNA-herhalingseenheid, en te hybrideren met rDNA-probes.


Wat is het onderliggende mechanisme voor exon skipping dat wordt gebruikt om Duchenne spierdystrofie te behandelen?

Answer: Antisense-gemedieerde exon skipping therapie is een veelbelovende therapeutische benadering die korte DNA-achtige moleculen genaamd antisense oligonucleotiden (AOs) gebruikt om het gemuteerde deel van het gen over te slaan/uit te knippen, zodat een verkorte maar functionele dystrofine-eiwit wordt geproduceerd. Veel patiënten met Duchenne spierdystrofie hebben exon skipping van meerdere exonen nodig om het leesraam te herstellen, afhankelijk van het aantal basenparen dat de gemuteerde exon(en) en aangrenzende exonen bevatten.

Antisense-gemedieerde exon skipping therapie is een veelbelovende therapeutische benadering die korte DNA-achtige moleculen genaamd antisense oligonucleotiden (AOs) gebruikt om het gemuteerde deel van het gen over te slaan/uit te knippen, zodat een verkorte maar functionele dystrofine-eiwit wordt geproduceerd

veel DMD-patiënten hebben exon skipping van meerdere exonen nodig om het leesraam te herstellen, afhankelijk van het aantal basenparen dat de gemuteerde exon(en) en aangrenzende exonen bevatten. Theoretisch zou meervoudige exon skipping kunnen worden gebruikt om ongeveer 90%, 80% en 98% van de DMD-patiënten met deletie-, duplicatie- en nonsense-mutaties respectievelijk te behandelen

Antisense oligonucleotiden (AONs) die binden aan complementaire sequenties van het dystrofine pre-mRNA om het overslaan van het gerichte exon te induceren door het moduleren van pre-mRNA splicing zijn veelbelovende therapeutische middelen voor DMD. Dergelijke AONs kunnen het open leesraam van het DMD-gen herstellen en intern verwijderde, maar gedeeltelijk functionele dystrofine-eiwit isoformen produceren in skeletspier

Van alle nieuwe moleculaire interventies die momenteel worden onderzocht voor Duchenne spierdystrofie, is wellicht de meest veelbelovende methode die gericht is op het herstellen van dystrofine-expressie in zieke cellen bekend als 'exon skipping' of splice-modulatie, waarbij antisense oligonucleotiden de schadelijke effecten van DMD-mutaties elimineren door het moduleren van dystrofine pre-messenger RNA splicing, zodat functioneel dystrofine-eiwit wordt geproduceerd.

We hebben eerder een proof of principle; dosisverhogingsstudie uitgevoerd bij Duchenne spierdystrofie (DMD) patiënten met gebruik van de morpholino splice-switching oligonucleotide AVI-4658 (eteplirsen) die het overslaan van dystrofine exon 51 induceert bij patiënten met relevante deleties, het open leesraam herstelt en dystrofine-eiwitexpressie induceert na intramusculaire (i.m.) injectie

Met behulp van antisense oligonucleotiden (AONs) wordt het verstoorde DMD-leesraam hersteld, waardoor de productie van gedeeltelijk functioneel dystrofine mogelijk wordt en een ernstige Duchenne wordt omgezet in een mildere Becker spierdystrofie fenotype.

Met behulp van antisense oligonucleotiden (AONs) die specifieke exonen targeten, wordt het DMD-leesraam hersteld en worden gedeeltelijk functionele dystrofines geproduceerd.


Wat is het voordeel van het gebruik van lange nano kolommen in proteomica?

Answer: Hoe langer de kolommen, hoe langer de gradaties worden toegepast en uiteindelijk worden er meer eiwitten (verhoogde piekcapaciteit) geïdentificeerd in een complex proteomisch experiment

Onze resultaten geven aan dat deze vereenvoudigde one-shot proteomics benadering met lange monolithische kolommen voordelig is voor snelle, diepe, gevoelige en reproduceerbare proteoomanalyse.

Snelle en diepe profilering van het proteoom van menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen door one-shot NanoLC-MS/MS analyse met meter-lange monolithische silica kolommen.

Hier beschrijven we een in eigen huis gebouwd ultra-hoge druk vloeistofchromatografie (UHPLC) systeem, met weinig complexiteit in ontwerp en hoge scheidingskracht gecombineerd met gebruiksgemak in bediening

Met de langste gradiënt identificeerden we meer dan 4500 proteïne groepen en meer dan 26.000 unieke peptiden uit 1 μg van een humane kankercellysaat in één enkele run met een Orbitrap Velos - een prestatieniveau dat vaak alleen wordt gezien bij multidimensionale scheidingsstrategieën

Onze gegevens tonen aan dat de combinatie van UHPLC met massaspectrometrie met hoge resolutie bij verhoogde sequensiesnelheden uitgebreide proteoomanalyse in enkele runs mogelijk maakt.

De experimentele resultaten toonden aan dat het aantal geïdentificeerde peptiden en eiwitten werd gemaximaliseerd en een plateau bereikte bij een gradiënttijd van enkele tientallen uren, wat aangeeft dat ons model om één-dimensionale HPLC-condities met een lange kolom te optimaliseren geverifieerd en nuttig kan zijn.

In deze studie combineerden we goedgekeurde technieken, namelijk verhoogde chromatografische temperaturen, lange RP-kolommen en de multidimensionale eiwitidentificatietechnologie MudPIT om een hoge proteoomdekking te bereiken.

Ook werd een hoge identificatiesnelheid bereikt voor de uitdagende integrale membraaneiwitten.

Hoge-efficiëntie vloeistofchromatografie-massaspectrometrie scheidingen met 50 mm, 250 mm en 1 m lange polymeer-gebaseerde monolithische capillaire kolommen voor de karakterisering van complexe proteolytische digesten.

Voor de analyse van een proteolytische digest van Escherichia coli eiwitten werd een monolithische capillaire kolom van 1 m lengte gebruikt, wat een piekcapaciteit van 1038 opleverde bij toepassing van een 600 min gradiënt.

Er werd vastgesteld dat zeer hoge resoluties haalbaar zijn bij lange gradiënttijden met lange kolommen. De resolutie werd continu hoger naarmate de gradiënttijd en kolomlengte toenamen, behalve in enkele speciale gevallen.

Dergelijke scheidingen zouden voordelig moeten zijn wanneer zeer hoge resoluties vereist zijn, zoals in proteomica onderzoek.


Tijdens welke fase van de celcyclus wordt cohesine op het gistgenoom afgezet?

Answer: In de gist met knopvorming wordt cohesine tijdens de late G1-fase op het chromosoom geladen, vestigt het zusterchromatidecohesie gelijktijdig met DNA-replicatie, en dissocieert het tijdens de telofase.

In de gist met knopvorming wordt cohesine tijdens de late G1-fase op het chromosoom geladen, vestigt het zusterchromatidecohesie gelijktijdig met DNA-replicatie, en dissocieert het tijdens de telofase.

Zusterchromatidecohesie wordt gemedieerd door cohesine, maar het proces van cohesievestiging tijdens de S-fase is nog steeds raadselachtig.

In plaats daarvan vinden we dat de stabiliteit van cohesine toeneemt op het moment van de S-fase in een reactie die losgekoppeld kan worden van DNA-replicatie.

Door gebruik te maken van "single-copy" derivaten van het 2-microm plasmide, tonen we aan dat de rekrutering van cohesine bij STB tijdens de S-fase inderdaad leidt tot cohesie tussen plasmidemoleculen.

In cellen die herstellen van nocodazol-geïnduceerde spoeldraaddepolymerisatie en G(2)/M-arrest, kan cohesine-STB-associatie worden vastgesteld gelijktijdig met het herstel van de spoeldraad.

Deze postreplicatieve rekrutering van cohesine is niet functioneel in equipartitionering.

We hebben chromatin immunoprecipitatie gekoppeld aan microarray-analyse (ChIP-chip) gebruikt om een genoomwijde beschrijving te maken van cohesinebinding aan meiotische en mitotische chromosomen van Saccharomyces cerevisiae.

Cohesineplaatsen zijn sterk geconserveerd in meiose en mitose, wat suggereert dat chromosomen een gemeenschappelijke onderliggende structuur delen tijdens verschillende ontwikkelingsprogramma's.

Het cohesinecomplex speelt een rol bij de vorming en het behoud van zusterchromatidecohesie tijdens en na de S-fase.

Proteolytische splitsing van de Sccl-subunit van cohesine bij de overgang van metafase naar anafase is essentieel voor de scheiding van zusterchromatiden en is afhankelijk van een geconserveerd eiwit genaamd separine.

Vier van deze eiwitten, Scc1p, Scc3p, Smc1p en Smc3p, zijn subunits van een 'Cohesine' complex dat zich bindt aan chromosomen van late G1 tot het begin van anafase.

Het is noodzakelijk voor de vestiging van cohesie tijdens DNA-replicatie maar niet voor het behoud ervan tijdens de G2- en M-fasen.

Hier tonen we aan dat vernietiging van cohesine in metafase voldoende is voor de segregatie van het grootste deel van het gistgenoom met knopvorming, maar niet van de lange arm van chromosoom XII die de rDNA-herhalingen bevat.

In deze review hebben we de levenscyclus van cohesine besproken tijdens zowel mitotische als meiotische celdelingen, inclusief de structuur en architectuur van het cohesinecomplex, de relevantie van cohesine-geassocieerde eiwitten, het mechanisme van cohesinelading op het chromatine, de vestiging van cohesie en het mechanisme van cohesine-afbraak tijdens anafase om de zusterchromatiden te scheiden.

Cohesine-associatie met G1-chromosomen vereist voortdurende activiteit van de cohesinelader Mis4/Ssl3, wat suggereert dat herhaalde laadcycli de cohesinebinding in stand houden.

Cdc14-fosfatase induceert rDNA-condensatie en lost cohesine-onafhankelijke cohesie op tijdens de anafase van gist met knopvorming.

Cohesines worden afgezet door een geconserveerd heterodimeer laadcomplex bestaande uit de Scc2- en Scc4-eiwitten in Saccharomyces cerevisiae, maar hoe het Scc2/Scc4-afzettingscomplex de ruimtelijk-tijdelijke associatie van cohesine met chromosomen reguleert, is niet begrepen. We onderzochten de chromatin-associatie van Scc2 tijdens de celdelingscyclus en vonden dat de affiniteit van Scc2 voor chromatine biphasisch toeneemt tijdens de celcyclus, eerst tijdelijk stijgend in de late G1-fase en vervolgens opnieuw later in G2/M.


Welke neuro-ontwikkelingsstoornis wordt geassocieerd met mutaties in het X-gebonden gen mecp2?

Answer: De neuro-ontwikkelingsstoornis genaamd Rett-syndroom, oorspronkelijk aangeduid als cerebroatrofische hyperammonemie. Hoewel het voornamelijk vrouwen treft, is het ook gevonden bij mannelijke patiënten.

Rett-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor methyl CpG-bindend eiwit 2 (MeCP2).

Rett-syndroom is een van de meest voorkomende oorzaken van complexe beperkingen bij meisjes. Het wordt gekenmerkt door vroege neurologische achteruitgang die motorische, cognitieve en communicatieve vaardigheden ernstig aantast, door autonome disfunctie en vaak een epileptische aandoening. Het is een monogene X-gebonden dominante neuro-ontwikkelingsstoornis gerelateerd aan mutatie in MECP2, dat codeert voor het methyl-CpG-bindend eiwit MeCP2.

Recentelijk is dit syndroom in verband gebracht met mutaties in het MECP2-gen, een transcriptierepressor van nog onbekende doeleiwitten. Hier rapporteren we een gedetailleerde mutatieanalyse van 62 patiënten uit Britse en Italiaanse archieven, wat de eerste vergelijkende studie tussen verschillende populaties is en een van de grootste aantallen tot nu toe geanalyseerde gevallen.

Van de 365 gevallen hadden 315 mutaties in het MECP2-gen en 3 hadden de novo mutaties in het CDKL5-gen. Geen patiënten hadden een FOXG1-mutatie.

Mutaties werden gedetecteerd in ≈ 70% van de klassieke en ≈ 21% van de variant RTT, respectievelijk. Onder MR-gevallen droeg 2,1% MECP2-mutaties.

Mutaties in het MECP2-gen werden gedetecteerd bij 13 van de 20 (65 procent) RS-patiënten.

Dit multicenteronderzoek naar de fenotypische correlaten van MECP2-mutaties bij het Rett-syndroom heeft een dieper begrip verschaft dan voorheen beschikbaar was over de specifieke fenotypische kenmerken die geassocieerd zijn met vaak voorkomende mutaties.

Mutatiescreening onthulde 31 verschillende mutaties bij 68 patiënten en 12 niet-pathogene polymorfismen.

In deze studie werden de MECP2-sequenties bij 121 niet-verwante Chinese patiënten met klassiek of atypisch RTT gescreend op deleties en mutaties. In totaal identificeerden we 45 verschillende MECP2-mutaties bij 102 van deze RTT-patiënten.

Mutaties in MECP2 werden gevonden in ongeveer 55%

We identificeerden mutaties in het MECP2-gen en documenteerden de klinische manifestaties bij 65 Rett-syndroompatiënten om het genotype-fenotype spectrum te karakteriseren.

We zochten naar mutaties door het MECP2-coderende gebied te sequencen bij 45 sporadische gevallen (35 met klassiek RTT, acht met variantvormen en twee mannen) en bij zeven families met twee of meer getroffen vrouwen. Na ons eerdere rapport over mutaties in twee families en acht sporadische gevallen, presenteren we hier 18 aanvullende mutaties.

Het verantwoordelijke gen, dat codeert voor methyl-CpG-bindend eiwit 2 (MeCP2), werd recent ontdekt. Hier verkennen we het spectrum van fenotypen die voortkomen uit MECP2-mutaties. Zowel nonsense (R168X en R255X) als missense (R106W en R306C) mutaties zijn gevonden, met meerdere herhalingen.

Mutaties werden geïdentificeerd in 44/55 (80%) niet-verwante klassieke sporadische en familiale RTT-patiënten, maar slechts 1/5 (20%) sporadische gevallen met suggestieve maar niet-diagnostische kenmerken van RTT.

In totaal testten we 228 niet-verwante vrouwelijke patiënten met een diagnose van mogelijk (209) of klassiek (19) RTT en vonden MECP2-mutaties bij respectievelijk 83 (40%) van de 209 en 16 (84%) van de 19 patiënten. Er werden 32 verschillende mutaties geïdentificeerd (8 missense, 9 nonsense, 1 splice site en 14 frameshifts), waarvan 12 nieuw en 9 terugkerend bij niet-verwante patiënten.

Mutaties in MECP2 werden geïdentificeerd bij de meeste patiënten met klassiek en variant RTT (25 van de 27 gevallen)

In onze serie werden 19 verschillende de novo MECP2-mutaties gevonden, waarvan acht eerder niet gerapporteerd, bij 35 van de 50 Rett-meisjes (70%)

Oorzakelijke mutaties in het MeCP2-gen werden geïdentificeerd bij 63% van de patiënten, wat een totaal van 30 verschillende mutaties vertegenwoordigt. Mutaties werden geïdentificeerd bij 72% van de patiënten met klassiek RTT en een derde van de bestudeerde atypische gevallen (8 van 25).

We hebben 15 verschillende MECP2-mutaties geïdentificeerd bij 26 van de 30 Deense RTT-patiënten.


Wat is de behandeling van de ziekte van Riedel (thyreoïditis)?

Answer: Riedel-thyreoïditis is een zeldzame aandoening gerelateerd aan een systemisch extracervicaal fibrotisch proces van onbekende oorsprong. De behandeling van keuze is de chirurgische behandeling: corticosteroïden kunnen ook nuttig zijn

IFT wordt vaak geassocieerd met een systemisch extracervicaal fibrotisch proces en tabaksgebruik. Pogingen tot schildklierresectie leiden vaak tot postoperatieve complicaties. Langdurige follow-up toonde geen sterfgevallen door

Riedel's invasieve fibrotische thyreoïditis is een zeldzame aandoening van onbekende oorsprong met progressieve uitbreiding en invasie van aangrenzende structuren.

Klinisch is het onmogelijk om Riedel's/thyreoïditis te onderscheiden van andere ziekten zoals undifferentiëerd carcinoom, Hashimoto's ziekte enzovoort...

Chirurgische behandeling hangt af van het stadium van de ziekte; wanneer beide lobben betrokken zijn, kan een ruime wigresectie van de isthmus de behandeling van keuze zijn om tracheale compressie te verlichten; in eerdere stadia worden radicale operaties overwogen. Corticosteroïde behandeling bij Riedel's thyreoïditis, als multifocale ziekte, is met succes toegepast. Andere geneesmiddelen met antifibrotische werking zijn ook gebruikt bij kleine groepen patiënten met bemoedigende resultaten.


Wat is de link tussen Dax1 en Esrrb?

Answer: Dax1 associeert met Esrrb en reguleert zijn functie in embryonale stamcellen

De nucleaire hormoonreceptor Dax1 is een van de cruciale factoren in het netwerk. Hier identificeerden we een wees-nucleaire receptor, Esrrb (oestrogeen-gerelateerde receptor beta), als een Dax1-interacterend eiwit. De interactie tussen Dax1 en Esrrb werd gemedieerd via LXXLL-motieven van Dax1 en de activatie- en ligand-bindingsdomeinen van Esrrb. Bovendien versterkte Esrrb de promotoractiviteit van het Dax1-gen via directe binding aan Esrrb-bindingsplaats 1 (ERRE1, waarbij "ERRE" staat voor "Esrrb-responsief element") van de promotor

We vonden ook dat de transcriptieactiviteit van Esrrb werd geremd door Dax1. Verder onthulden we dat Oct3/4, Dax1 en Esrrb een competitieve remmingscapaciteit hebben voor elk complex. Deze gegevens, samen met eerdere bevindingen, suggereren dat Dax1 functioneert als een negatieve regulator van Esrrb en Oct3/4, en dat deze moleculen een regulerende lus vormen voor het beheersen van de pluripotentie en zelfvernieuwingscapaciteit van ES-cellen

Dax1 associeert met Esrrb en reguleert zijn functie in embryonale stamcellen.

De interactie tussen Dax1 en Esrrb werd gemedieerd via LXXLL-motieven van Dax1 en de activatie- en ligand-bindingsdomeinen van Esrrb. Bovendien versterkte Esrrb de promotoractiviteit van het Dax1-gen via directe binding aan Esrrb-bindingsplaats 1 (ERRE1, waarbij "ERRE" staat voor "Esrrb-responsief element") van de promotor. De expressie van Dax1 werd onderdrukt gevolgd door repressie van Oct3/4; echter, overexpressie van Esrrb handhaafde de expressie van Dax1 zelfs in afwezigheid van Oct3/4, wat aangeeft dat Dax1 een direct downstream doelwit is van Esrrb en dat Esrrb de expressie van Dax1 op een Oct3/4-onafhankelijke wijze kan reguleren.


Wat is dovitinib?

Answer: Dovitinib (TKI258) is een tyrosinekinase-receptorremmer met krachtige activiteit tegen de fibroblast groeifactor receptor (FGFR) en de vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGFR).

Deze fase 2-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van dovitinib (TKI258), een receptor tyrosine kinase remmer met krachtige activiteit tegen fibroblast groeifactor receptor (FGFR) en vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGFR), bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde schildklierkanker.

Dispositie en metabolisme van 14C-dovitinib (TKI258), een remmer van FGFR en VEGFR, na orale toediening bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Fase I/II en farmacodynamische studie van dovitinib (TKI258), een remmer van fibroblast groeifactor receptoren en VEGF receptoren, bij patiënten met gevorderde melanoom.

Fase I-studie van dovitinib (TKI258), een orale FGFR-, VEGFR- en PDGFR-remmer, bij gevorderde of gemetastaseerde niercelcarcinoom.

De antikanker multi-kinase remmer dovitinib richt zich ook op topoisomerase I en topoisomerase II.


Zijn DNA-helicases betrokken bij progeroïde syndromen?

Answer: Ja, mutaties in genen die coderen voor DNA-helicases bleken progeroïde syndromen te veroorzaken, zoals het Werner-syndroom (WS) of het Bloom-syndroom (BS).

Onder deze syndromen zijn recent relevante vorderingen gemaakt bij het Werner-syndroom, een van de verschillende progeroïde syndromen die worden gekenmerkt door defecte DNA-helicases,

Progeroïde syndromen (PS's) vormen een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door klinische kenmerken die fysiologisch verouderen op jonge leeftijd nabootsen.

Echter, alle gekarakteriseerde PS's vallen binnen het domein van zeldzame monogene aandoeningen en verschillende veroorzakende genen zijn geïdentificeerd. Deze kunnen worden onderverdeeld in subcategorieën die overeenkomen met (i) genen die coderen voor DNA-reparatiefactoren, in het bijzonder DNA-helicases, en (ii) genen die de structuur of post-translationele rijping van lamin A beïnvloeden, een belangrijk nucleair component.

Geen van de bekende progerieën vertegenwoordigt ware voortijdige veroudering. Sommige daarvan, waaronder Werner (WS), Bloom (BS) en Rothmund-Thomson syndromen (RTS) evenals gecombineerd xeroderma pigmentosum-Cockayne syndroom (XP-CS), worden gekenmerkt door kenmerken die lijken op voortijdige veroudering en het verhoogde risico op kwaadaardige aandoeningen. Dergelijke fenotypes zijn het gevolg van mutaties in de genen die coderen voor eiwitten betrokken bij het behoud van genomische integriteit, in de meeste gevallen DNA-helicases.

Mutaties in een enkel gen kunnen menselijke progeroïde syndromen veroorzaken—fenotypes die het gebruikelijke of "normatieve" verouderingsproces nabootsen.

Het prototypische voorbeeld hiervan is het Werner-syndroom, een aandoening veroorzaakt door mutaties in de RecQ-familie van DNA-helicases.

Progeria en progeroïde syndromen worden gekenmerkt door een vroegere aanvang van complexe senescente fenotypes. WRN werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een gen dat verantwoordelijk is voor het Werner-syndroom (WS; "Progeria van volwassenen"). Het WRN-genproduct bevat RecQ-type helicase-domeinen in het centrale gedeelte van het eiwit.


Noem de ziekten waarvoor er point-of-care ademtesten beschikbaar zijn

Answer: Point-of-care ademtesten zijn beschikbaar voor longkanker, longembolie, respiratoir distress syndroom, methanolintoxicatie, nierziekten, leverziekten, Helicobacter pylori-infectie, astma, sepsis, hartfalen, diabetes en tuberculose.

Daarnaast proberen we controversiële kwesties betreffende mogelijke experimentele wanpraktijken op dit gebied te verduidelijken en stellen we manieren voor om de basiswetenschappelijke resultaten en het mechanistisch begrip te vertalen naar instrumenten (sensoren) die kunnen dienen als point-of-care diagnostiek voor kanker.

Point-of-care monitoring van hemodialysepatiënten met een ademammoniakmeetapparaat gebaseerd op geprinte polyaniline nanodeeltjesensoren.

Uitstekende intra-individuele correlaties werden aangetoond tussen ademammoniak en BUN (0,86 tot 0,96), wat de mogelijkheid aantoont om goedkope point-of-care ademammoniaksystemen te gebruiken als een niet-invasieve methode voor het monitoren van nierfunctiestoornissen en behandeling.

Recentelijk is gefractioneerde uitgeademde stikstofoxide (FeNO) naar voren gekomen als een belangrijke biomarker voor de beoordeling en behandeling van astma.

Hier bespreken we het potentieel om een technologie uit de elektronica-industrie, oppervlakte akoestische golf (SAW) sensoren, aan te passen voor de diagnose van meerdere markers van sepsis in real time, met behulp van niet-invasieve assays van uitgeademd ademcondensaat.

Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat FeNO-testen een belangrijke rol spelen bij de beoordeling en behandeling van volwassen astma.

Metingen van aceton in menselijke ademmonsters hebben eerder aangetoond dat ze significante niet-invasieve diagnostische inzichten bieden in de controle van de diabetische toestand van een patiënt.

Ureum ademtesten kunnen een nuttige diagnostische en biomarker assay bieden voor tuberculose en de respons op behandeling.

Deze resultaten uit diermodellen suggereren dat uitgeademde adem kan worden gebruikt als een point-of-care hulpmiddel voor de diagnose en monitoring van sepsis.

Point-of-care ademtest voor biomarkers van actieve pulmonale tuberculose.

Rationale: Vluchtige organische verbindingen (VOCs) in de adem bieden biomarkers voor tuberculose (TB) omdat Mycobacterium tuberculosis VOC-metabolieten produceert die detecteerbaar zijn in de adem van geïnfecteerde patiënten.

Conclusies: Een zes minuten durende point-of-care ademtest voor vluchtige biomarkers identificeerde nauwkeurig personen met actieve pulmonale TB.

Geselecteerde ionenstroombuis-massaspectrometrie (SIFT-MS) kan vluchtige verbindingen in adem online en in real time meten en heeft het potentieel om nauwkeurige ademtesten te bieden voor een aantal inflammatoire, infectieuze en metabole ziekten, waaronder diabetes.

Ademanalyse met SIFT-MS biedt een snelle, reproduceerbare en gemakkelijk uit te voeren meting van acetonconcentratie bij ambulante patiënten met type 2 diabetes.

IGR is een nieuwe benadering voor niet-invasieve meting van het hartminuutvolume bij mechanisch beademde personen, maar vereist verdere studie voor klinisch gebruik.

De levermetabolische ademtest berust op het meten van uitgeademd (13)C-gelabeld methacetine, dat alleen door de lever wordt gemetaboliseerd. Het meten van dit leverspecifieke substraat met moleculaire correlatiespectroscopie is een snelle, niet-invasieve methode voor het beoordelen van leverfunctie aan het point-of-care.

Onze recente bevindingen over het vermogen van point-of-care (13)C MBT om de hepatische functionele reserve te beoordelen bij patiënten met acute en chronische leverziekte worden besproken, samen met voorgestelde behandelalgoritmen voor veelvoorkomende leveraandoeningen.

13[C]-ureum ademtest als een nieuwe point-of-care biomarker voor tuberculosebehandeling en diagnose.

Conclusies/Betekenis: Ureum ademtesten kunnen een nuttige diagnostische en biomarker assay bieden voor tuberculose en voor de respons op behandeling.

Conclusies: De niet-invasieve real-time BreathID GBT beoordeelt betrouwbaar veranderingen in leverglucosemetabolisme en de mate van insulineresistentie.

Discussie: De LiMAx-test kan de leverfunctiecapaciteit geldig bepalen en is haalbaar in elke klinische situatie.

Een P(ET,CO(2)) van ≥36 mmHg kan longembolie betrouwbaar uitsluiten. De nauwkeurigheid wordt verhoogd door combinatie met de Wells-score. P(ET,CO(2)) moet prospectief worden vergeleken met D-dimeer op nauwkeurigheid en eenvoud om longembolie uit te sluiten.

Point-of-care continue (13)C-methacetine ademtest verbetert besluitvorming bij acute leverziekte: resultaten van een pilot klinische studie.

Conclusie: De (13)C-MBT biedt een snelle, niet-invasieve beoordeling van leverfunctie bij acute ernstige leverziekte van diverse etiologieën.

Conclusie: De bepaling van het hartminuutvolume door IGR en CWD toonde een goede overeenstemming en reproduceerbaarheid met een laag percentage onmogelijke metingen, wat suggereert dat IGR en CWD in de klinische praktijk uitwisselbaar kunnen worden gebruikt.

Achtergrond: Uitgeademde NO (FE(NO)) is een nuttige biomarker voor het monitoren van astmacontrole en respons op therapie.

Een hoog percentage patiënten met verschillende gradaties van astma en ongeacht hun behandeling met ICS en huidige rookgewoonte (huidige en/of ex-rokers) had sterk verhoogde FE(NO)-waarden, wat suggereert dat hun huidige therapie mogelijk onvoldoende was om de onderliggende mate van luchtweginflammatie en astmasymptomen te beheersen.

H. pylori-positieve status werd gedefinieerd door positiviteit op ten minste 2 testen: een commerciële H. pylori fecaal antigeen enzymimmunoassay, een immunoglobuline G antilichaam enzymimmunoassay, en de C-ureum ademtest.

Eind-tidal kooldioxide metingen bij kinderen met acute astma.

Conclusies: Niet-invasieve bedzijde meting van EtCO2-waarden bij kinderen met acute astma is haalbaar.

Reviewartikel: de beoordeling van leverfunctie met behulp van ademtesten.

De recente ontwikkeling van een real-time, point-of-care leverfunctie ademtest heeft het eenvoudig gemaakt om de metabole functie van de lever te beoordelen.

Resultaten: De (13)C-methacetine ademtest maakt nauwkeurige follow-up mogelijk van patiënten met acute of chronische leverbeschadiging, waarbij de algehele hepatische functie significant wordt onderdrukt door bekende oorzaken van leveraandoeningen, inclusief acute, subacute of chronische condities.

Conclusies: Ademtesten die continue kwantificering van methacetinemetabolisme bieden, kunnen een gevoelig hulpmiddel zijn voor de diagnose en follow-up van patiënten met leveraandoeningen.

Een multicenterstudie in een multi-etnische populatie vergeleek de RAPIRUN urine antilichaamtest met de (13)C-ureum ademtest (C-UBT) en een traditionele serologische test, de high-molecular-weight cell-associated protein enzymimmunoassay (HM-CAP EIA).

Conclusie: EGA leverde niet-invasieve, nauwkeurige, continue, hoogresolutie COHb%-metingen. Door EGA toe te passen op carboxyhemoglobinedilutie, bereikten we RCV-metingen met een nauwkeurigheid gelijk aan die van CO-haemoximetrie, met een vijfde van het COB-infusievolume.

Deze resultaten suggereren dat het IR-apparaat, dat klein, lichtgewicht en robuust is, de methode van opname van vreemde gassen mogelijk maakt voor gebruik in klinische, veld- en point-of-care omgevingen voor Q(T)-meting.

Ongetagd: De 13C-ureum ademtest biedt niet-invasieve testing voor Helicobacter pylori-infectie met de mogelijkheid van analyse aan het point-of-care.

Conclusie: Fdlate, een variabele van VCap, had een statistisch betere diagnostische prestatie bij vermoede longembolie dan de PaCO(2)-EtCO(2) gradient.

Samenvattend maakt het onderzochte herademingssysteem een niet-invasieve bepaling van PBF aan het bed mogelijk.

Niet-invasieve meting van pulmonale bloedstroom tijdens buikligging bij patiënten met vroeg stadium van acuut respiratoir distress syndroom.

De 13C-ureum ademtest biedt een nauwkeurige, niet-invasieve diagnose van actieve Helicobacter pylori-infectie en kan genezing na therapie documenteren.

Een draagbare Fourier-transformatie-infrarood (FT-IR) multicomponent point-of-care analyzer werd getest voor de diagnose van methanolintoxicaties. Ademanalyse met FT-IR was snel en eenvoudig, en er was geen monsterpreparatie nodig.

Conclusies: De Fd(late) is een waardevol hulpmiddel voor bedzijdescreening van longembolie bij chirurgische patiënten.


Is er een verband tussen matrix metalloproteinases en het gedrag van hypofyseadenomen?

Answer: Ja, er is bewijs dat suggereert dat matrix metalloproteinases geassocieerd zijn met agressiever gedrag van hypofyseadenomen.

Hoewel gedetailleerde histologische subtypering de beste onafhankelijke voorspeller blijft van agressief gedrag in de meeste gevallen, suggereert bewijs dat aanvullende analyses van FGFR4, MMP, PTTG, Ki-67, p53 en deleties in chromosoom 11 kunnen bijdragen aan beslissingen over het beheer van agressieve hypofyseadenomen.

We observeerden een verhoging van de expressie van MMP-2 en -9 en de daaropvolgende 3D-celinvasie in cellen met een verminderde expressie van RECK.

Op basis van het belang van matrix metalloproteinases (MMP's) voor tumorgroei en angiogenese, hebben we het effect bestudeerd van batimastat (BB-94), een synthetische MMP-remmer (MMPI), op de progressie van prolactine-producerende hypofyseadenomen bij ratten.

Remming van oestrogeen-geïnduceerde hypofysetumorgroei en angiogenese bij Fischer 344-ratten door de matrix metalloproteinase-remmer batimastat.

De resultaten van onze studie leveren bewijs voor een remmend effect van batimastat, een synthetische MMPI, op de groei en angiogenese in een experimenteel model van menselijke prolactinoom.

Gegevens over de durale invasiviteit van hypofyseadenomen zijn gecorreleerd aan de expressie van matrix metalloproteinases (bijv. MMP-9).

We vonden geen correlatie tussen MMP-9 expressie en tumorinvasie.

De matrix metalloproteinases (MMP's) en hun natuurlijke remmers - de tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) - kunnen een centrale rol spelen in deze processen.

CONCLUSIES: TIMP-1 en TIMP-2 kunnen een sleutelrol spelen in de biologische gedragingen van invasieve hypofyseadenomen.

De matrix metalloproteinases (MMP's) zijn een familie van zink-bevattende endopeptidases die in staat zijn de extracellulaire matrix af te breken en angiogenese en tumorinvasie mogelijk maken.

De expressie van MMP-9 verschilde niet tussen niet-invasieve tumoren en normale hypofyse, noch tussen prolactinomen van verschillende grootte. MMP-9 expressie was gerelateerd aan agressief tumorgedrag. Het was hoger in invasieve macroprolactinomen (P = 0,003) vergeleken met niet-invasieve macroprolactinomen of de normale voorste hypofyse. Bovendien, hoewel er geen verschil was in de aanwezigheid van MMP-9 tussen niet-functionerende adenomen die recidiveerden en die dat niet deden, waren monsters van recidiverende tumoren bij de tweede presentatie vaker MMP-9 positief (P = 0,01). Hypofysecarcinomen waren significant vaker MMP-9 positief vergeleken met normale voorste hypofyse (P = 0,05), maar er was geen verschil met invasieve adenomen. Angiogenese, beoordeeld via vasculaire dichtheid, was gerelateerd aan MMP-9 expressie (P<0,05). Samenvattend hebben we de aanwezigheid van MMP-9 expressie aangetoond in sommige invasieve en recidiverende hypofyseadenomen, en in de meerderheid van hypofysecarcinomen. De mechanismen waarmee MMP-9 expressie tumorrecidief en invasiviteit beïnvloedt, en de associatie met angiogenese, moeten nog worden opgehelderd.

Naast de afbraak van de extracellulaire matrix tijdens tumorinvasie en metastase, zijn recentelijk nieuwe functies voor matrix metalloproteinases (MMP's) voorgesteld.

CONCLUSIE: Er kon geen correlatie worden vastgesteld tussen het invasieve potentieel van tumoren en de expressieniveaus van MMP-1, -2 en -3.

De expressie van matrix metalloproteinase 2 en 9 correleerde met invasie van de sinus cavernosus door hypofyseadenomen.

We vonden verrassend hoge niveaus van MMP-activiteit en lage niveaus van tissue inhibitors of metalloproteinases, wat wijst op een hoge mate van extracellulaire matrix-afbrekende activiteit in hypofyseadenomen.

Er was een associatie tussen de invasie van hypofyseadenomen en Ki-67 LI (P = 0,039) of de expressie van VEGF (P < 0,001) en MMP-9 (P < 0,001). Maar c-myc LI en bcl-2 expressie vertoonden geen associatie met de invasiviteit van hypofyseadenomen (P = 0,061 vs.

nm23 en MMP-9 vertonen associaties met invasiviteit van hypofyseadenomen,

Matrix metalloproteinase uitgescheiden door hypofysecellen kan groeifactoren vrijmaken uit de extracellulaire matrix die op hun beurt de proliferatie van hypofysecellen en hormoonsecretie reguleren. Samenvattend draagt de differentiële expressie van extracellulaire matrixcomponenten, integrines en matrix metalloproteinases bij aan de controle van hypofysehormoonproductie en celproliferatie tijdens tumorvorming.

Hoewel onze studie heeft aangetoond dat MVD en de expressie van VEGF, Ki-67, nm23 en MMP-9 associaties vertonen met invasiviteit van hypofyseadenomen, ontbreekt het hen aan specificiteit.


Wat is het evolutionaire proces beschreven door het "Muller's ratchet" model?

Answer: De overgrote meerderheid van mutaties is schadelijk en wordt geëlimineerd door zuiverende selectie. Toch kan zuiverende selectie in eindige populaties de ophoping van schadelijke mutaties niet volledig voorkomen. Muller's ratchet is een paradigmatisch model voor de ophoping van schadelijke mutaties in een populatie van beperkte omvang, als gevolg van genetische drift. Muller's ratchet suggereert dat populatieknelpunten, die de genetische diversiteit van een populatie kunnen beperken, kunnen leiden tot het uitsterven van alle individuen met het minste aantal schadelijke mutaties, door een stochastische fluctuatie. Wanneer de meest fitte klasse van genotypen verloren gaat, is dit onomkeerbaar.

Muller's ratchet is een paradigmatisch model voor de ophoping van schadelijke mutaties in een populatie van beperkte omvang. Een klik van de ratel vindt plaats wanneer alle individuen met het minste aantal schadelijke mutaties onomkeerbaar verloren gaan door een stochastische fluctuatie.

Populatieknelpunten kunnen grote effecten hebben op de evolutie van RNA-virussen, maar hun mogelijke invloed op de evolutie van DNA-virussen is grotendeels onbekend.

Genetische diversiteit wordt verondersteld belangrijk te zijn om RNA-virussen in staat te stellen de sequentieruimte te verkennen, wat aanpassing aan veranderende omgevingen en gastheren faciliteert. Sommige arbovirussen die zowel een muggenvector als een zoogdiergastheer infecteren, ondervinden populatieknelpunten in hun vectoren, wat hun genetische diversiteit kan beperken en mogelijk kan leiden tot uitstervingsgebeurtenissen via Muller's ratchet.

De ophoping van schadelijke mutaties wordt aangedreven door zeldzame fluctuaties die leiden tot het verlies van alle mutatievrije individuen, een proces dat bekend staat als Muller's ratchet.

De overgrote meerderheid van mutaties is schadelijk en wordt geëlimineerd door zuiverende selectie. Toch kan zuiverende selectie in eindige aseksuele populaties de ophoping van schadelijke mutaties niet volledig voorkomen door Muller's ratchet: eenmaal verloren door stochastische drift, is de meest fitte klasse van genotypen voorgoed verloren.

Primaire bacteriële endosymbionten van insecten (p-endosymbionten) worden verondersteld het proces van Muller's ratchet te ondergaan waarbij ze licht schadelijke mutaties ophopen door genetische drift in kleine populaties met verwaarloosbare recombinatiesnelheden.

Computersimulaties van substitutie van gunstige mutanten en van de langetermijn toename van schadelijke mutanten bevestigden de essentiële juistheid van het oorspronkelijke Fisher-Muller argument en de realiteit van het Muller's ratchet mechanisme.

De theorie van Muller's ratchet voorspelt dat kleine aseksuele populaties gedoemd zijn om steeds toenemende schadelijke mutatielasten op te hopen als gevolg van de vergrote kracht van genetische drift en mutatie die gepaard gaat met een kleine populatieomvang.

Het voorspelt ook het "ratchet-mechanisme" ontdekt door Muller, die opmerkte dat schadelijke mutanten gemakkelijker zouden toenemen in een populatie zonder recombinatie.

We tonen ook aan dat tijdens herhaalde genetische knelpuntsdoorlopen de ophoping van schadelijke mutaties in een stapsgewijze (ratelachtige) manier plaatsvindt zoals oorspronkelijk voorgesteld door Muller.

Muller stelde voor dat een aseksueel organisme onvermijdelijk schadelijke mutaties zal ophopen, wat resulteert in een toename van de mutatielast en een onverbiddelijk, ratelachtig verlies van de minst gemuteerde klasse [Muller, H.

In aseksuele populaties, zoals Muller opmerkte, is het verlies onomkeerbaar en neemt de last van schadelijke mutaties toe op een ratelachtige manier met het opeenvolgende verlies van de minst gemuteerde individuen.

ACHTERGROND: De ophoping van schadelijke mutaties in een populatie draagt direct bij aan het lot van hoe lang de populatie zal bestaan, een proces dat vaak wordt beschreven als Muller's ratchet met het absorberende fenomeen.

Schadelijke mutaties kunnen zich ophopen in aseksuele haploïde genomen via het proces dat bekend staat als Muller's ratchet.


Welke hitte-schokproteïne wordt gevonden als verhoogd tijdens Hsp90-remming?

Answer: HSP90-remming werd geassocieerd met inductie van HSP70-expressie.

HSP90-remming werd geassocieerd met verminderde neuro-endocriene ErbB- en IGF-I-receptor-expressie, verminderde Erk- en Akt-fosforylering en de inductie van HSP70-expressie.

Remming van Hsp90 verhoogde de expressie van Hsp70 en Hsp70-gebonden Nox2, 5 en bevorderde afbraak.

Omgekeerd verhoogde remming van HSP90 significant de expressie van zowel VEGF- als HGF-mRNA, en induceerde HSP70-eiwit in PHH-culturen in vitro.


Welk gen is verantwoordelijk voor de ontwikkeling van het Sotos-syndroom?

Answer: Het Sotos-syndroom (SoS) is een meervoudige afwijking, aangeboren aandoening die wordt gekenmerkt door overgroei, macrocefalie, kenmerkende gelaatstrekken en een variabele mate van verstandelijke beperking. Haplo-insufficiëntie van het NSD1-gen op 5q35.3, voortkomend uit 5q35 microdeleties, puntmutaties en gedeeltelijke genverwijderingen, is verantwoordelijk voor de meerderheid van de patiënten met SoS.

Het Sotos-syndroom is een bekend overgroeisyndroom dat wordt gekenmerkt door overmatige groei tijdens de kindertijd, macrocefalie, een kenmerkend gelaat en leerproblemen. Deze aandoening wordt veroorzaakt door mutaties of deleties in het NSD1-gen.

Het Sotos-syndroom (SoS) is een meervoudige afwijking, aangeboren aandoening die wordt gekenmerkt door overgroei, macrocefalie, kenmerkende gelaatstrekken en een variabele mate van verstandelijke beperking. Haplo-insufficiëntie van het NSD1-gen op 5q35.3, voortkomend uit 5q35 microdeleties, puntmutaties en gedeeltelijke genverwijderingen, is verantwoordelijk voor de meerderheid van de patiënten met SoS.

Mutaties en deleties van het NSD1-gen, gelegen op chromosoom 5q35, zijn verantwoordelijk voor meer dan 90% van de gevallen van het Sotos-syndroom.

Het NSD1-gen is recentelijk gevonden als verantwoordelijk voor het Sotos-syndroom, en meer dan 150 patiënten met NSD1-veranderingen zijn geïdentificeerd.

Recentelijk zijn deleties die het nucleaire receptor bindende SET-Domein 1 (NSD1) gen omvatten beschreven als de belangrijkste oorzaak bij Japanse patiënten met het Sotos-syndroom, terwijl puntmutaties zijn geïdentificeerd bij de meerderheid van de Europese Sotos-syndroom patiënten.

Mutaties in NSD1 zijn verantwoordelijk voor het Sotos-syndroom, maar komen niet vaak voor bij andere overgroeifenotypes.

Spectrum van NSD1-genmutaties bij zuidelijke Chinese patiënten met het Sotos-syndroom.

Twee gevallen van het Sotos-syndroom met nieuwe mutaties in het NSD1-gen.

Haplo-insufficiëntie van het NSD1-gen door 5q35 microdeleties of intragenische mutaties is de belangrijkste oorzaak van het Sotos-syndroom, gekenmerkt door gegeneraliseerde overgroei, grote handen en voeten met gevorderde botleeftijd, craniofaciale dysmorfische kenmerken, leerproblemen en mogelijke vatbaarheid voor tumoren.

Haplo-insufficiëntie van het NSD1-gen wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van het Sotos-syndroom, met een dominantie van microdeleties gerapporteerd bij Japanse patiënten.

Klinisch en genetisch spectrum van 18 niet-verwante Koreaanse patiënten met het Sotos-syndroom: frequente 5q35 microdeletie en identificatie van vier nieuwe NSD1-mutaties.

Craniofaciale en orale kenmerken van het Sotos-syndroom: verschillen bij patiënten met submicroscopische deletie en mutatie van het NSD1-gen.

Prenatale diagnose en moleculair cytogenetische karakterisering van een 1,07 Mb microdeletie op 5q35.2-q35.3 geassocieerd met NSD1 haplo-insufficiëntie en het Sotos-syndroom.

Autosomaal dominante mutaties en deleties van het nucleaire receptor set domein gen (NSD1), gelegen op chromosoom 5q35, zijn verantwoordelijk voor de meeste gevallen.

Er zijn twee typen mutaties die NSD1 haplo-insufficiëntie veroorzaken: mutaties binnen het NSD1-gen (mutatietype) en een 5q35 submicroscopische deletie die het gehele NSD1-gen omvat (deletietype).

Het Sotos-syndroom is een zeldzame genetische aandoening gekenmerkt door overgroei geassocieerd met macrocefalie en vertraagde psychomotorische ontwikkeling. Patiënten met het Sotos-syndroom vertonen 5q35 deleties die NSD1 omvatten of puntmutaties daarin.


Wat is de naam voor anorexia bij turnsters?

Answer: Anorexia athletica

Elite ritmische gymnasten (RG's) vormen een uniek metabool model en zijn vatbaar voor het ontwikkelen van Anorexia Athletica.

We bestudeerden 13 vrouwelijke jeugdige elite gymnasten met anorexia athletica (AA)


Is vitamine D-tekort bij zwangere vrouwen geassocieerd met zwangerschapsdiabetes?

Answer: Ja, er zijn meerdere studies die een verband rapporteren tussen een laag vitamine D-gehalte tijdens de zwangerschap en een verminderde glucosetolerantie, maar het is niet helemaal duidelijk of dit direct vertaalt naar een verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes of via maternale obesitas en/of genetische polymorfismen.

Onvoldoende serumspiegels van 25-OHD werden geassocieerd met zwangerschapsdiabetes (gepoolde odds ratio 1,49, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,18 tot 1,89)

Vitamine D-tekort wordt geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes, p

Daarom is het belangrijk om potentieel modificeerbare risicofactoren voor GDM te identificeren. Opeenhopend bewijs koppelt vitamine D-tekort aan een abnormale glucosestofwisseling, en epidemiologische studies hebben aangetoond dat vrouwen die GDM ontwikkelen waarschijnlijker vitamine D-tekort hebben.

Deze review bespreekt de prevalentie, risicofactoren en uitkomsten van GDM en vitamine D-tekort bij zwangere vrouwen, schetst het mogelijke werkingsmechanisme van vitamine D in glucosehomeostase, en vat opkomend bewijs samen dat vitamine D-tekort associeert met het risico op het ontwikkelen van GDM.

Vrouwen met een circulerend 25-hydroxyvitamine D [25(OH)D]-niveau lager dan 50 nmol/l tijdens de zwangerschap hadden een verhoogd risico op pre-eclampsie [OR 2,09 (95%CI 1,50 -2,90)], zwangerschapsdiabetes mellitus [OR 1,38 (1,12-1,70)]

Lage maternale vitamine D-spiegels tijdens de zwangerschap kunnen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes mellitus,

Associatie tussen vitamine D-tekort en het risico op zwangerschapsdiabetes mellitus bij zwangere Chinese vrouwen

25OHD-tekort komt zeer vaak voor bij Chinese vrouwen. Lage 25OHD-status kan geassocieerd zijn met insulineresistentie en fungeren als risicofactor voor GDM.

25(OH)D-spiegels in het tweede trimester waren omgekeerd geassocieerd met glucosewaarden na een 1-uur durende 50-g glucosebelastingstest; lage 25(OH)D-spiegels kunnen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op GDM.

Twee honderd zesenzestig vrouwen werden gescreend. Vitamine D-tekort (25[OH]D <20 ng/mL) werd waargenomen bij 157 vrouwen (59%). We observeerden een inverse correlatie tussen 25(OH)D-spiegels en hemoglobine A1c, homeostase model beoordeling van insulineresistentie, seruminsuline, en glucosewaarden bij nuchtere en 1-uur orale glucosetolerantietest.

Lagere 25(OH)D-spiegels worden geassocieerd met stoornissen in glucosehomeostase en nadelige obstetrische en pasgeboren uitkomsten.

Een associatie tussen mid-zwangerschaps 25-hydroxyvitamine D en nuchtere glucose werd bevestigd in een grotendeels normoglykemische en vitamine D-rijke zwangere populatie. De correlatie tussen 25-hydroxyvitamine D en β-celfunctie suggereert dat vitamine D de glucosestofwisseling via dit mechanisme kan beïnvloeden.

Vrouwen met zwangerschapsdiabetes hadden significant lagere serum 25-hydroxyvitamine D in vergelijking met controlegroepen (56,3 vs. 62,0 nmol/l, P = 0,018). Na correctie voor zwangerschapsduur en maternale gewicht was serum 25-hydroxyvitamine D onder het hoogste kwartiel (< 73,5 nmol/l) geassocieerd met een tweemaal grotere kans op zwangerschapsdiabetes (aangepaste odds ratio 2,21, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,19-4,13). CONCLUSIE: Lagere vitamine D-status in de vroege zwangerschap was geassocieerd met een significant verhoogd risico op latere zwangerschapsdiabetes, onafhankelijk van ras, leeftijd, seizoen en maternale gewicht. Deze studie suggereert dat vitamine D de glucosetolerantie tijdens de zwangerschap kan beïnvloeden.

Vitamine D-tekort onder zwangere vrouwen komt frequent voor in veel populaties wereldwijd. Het wordt geassocieerd met een verhoogd risico op pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes mellitus en keizersnede.

Gevolgen bij pasgeborenen zijn laag geboortegewicht, neonatale rachitis, een risico op neonatale hypocalcemie, astma en/of type 1 diabetes.

Een enkele injectie van 300.000 IE vitamine D3 bereikt een serum 25-hydroxyvitamine D-bereik van 50-80 nmol/l gedurende 3 maanden en is een efficiënte, effectieve en veilige procedure om de vitamine D-status en indices van insulineresistentie bij moeders met zwangerschapsdiabetes na de bevalling te verbeteren.

In een cohort van zwangere vrouwen met overwegend voldoende serum 25(OH)D-spiegels werd vitamine D-tekort niet geassocieerd met GDM.

Het doel van de studie is het evalueren van de associaties van FokI vitamine D-receptor (VDR) genpolymorfismen met zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM), en de relatie met het postpartum metabool syndroom.

Onze resultaten wijzen op een betekenisvolle associatie tussen FokI VDR-genotypen en een verhoogd risico op GDM in de Iraanse populatie, evenals de effecten op het postpartum metabool syndroom.

Het maternale serum 25(OH)D-niveau in het eerste trimester is niet veranderd bij vrouwen met type 2 diabetes, degenen die GDM ontwikkelen of die LGA-neonaten baren.

Lagere 25(OH)D-spiegels zijn onafhankelijk geassocieerd met slechtere glykemische controle. Toekomstige gerandomiseerde onderzoeken zijn nodig om te bepalen of vitamine D een rol speelt in glykemische controle bij GDM.

Deze resultaten suggereren dat de percentages vitamine D-tekort hoger zijn bij vrouwen met IGT/GDM, en de relatie tussen vitamine D-status en glucosetolerantie tijdens de zwangerschap verdere studie behoeft.

Het lijkt erop dat vitamine D-tekort tijdens de zwangerschap mogelijk geassocieerd is met een verhoogd risico op pre-eclampsie, insulineresistentie en zwangerschapsdiabetes mellitus.

De gemiddelde serum 25OHD-concentratie was 53,8 +/- 23,9 nmol/l (sd). Ln-25OHD was negatief gecorreleerd met serum parathyroïdhormoon zoals verwacht (r -0,24, betrouwbaarheidsintervallen -0,35 tot -0,12). Ln-25OHD was ook negatief gecorreleerd met nuchtere plasmaglucose (r -0,20, -0,31 tot -0,08), nuchtere insuline (r -0,20, -0,31 tot -0,08) en insulineresistentie berekend via homeostase model beoordeling (r -0,21, -0,32 tot -0,09). De associatie tussen nuchtere glucose en log-getransformeerde 25OHD-concentratie was grenssignificant na correctie voor etniciteit, leeftijd en BMI in multivariate analyses (-0,13, -0,26 tot 0,01). De odds ratio van zwangerschapsdiabetes bij vrouwen met 25OHD < 50 nmol/l bereikte geen statistische significantie (1,92, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,89-4,17). CONCLUSIE: Maternale 25OHD-concentraties zijn omgekeerd gerelateerd aan nuchtere glucose, hoewel verdere studies nodig zijn om vast te stellen of dit onafhankelijk is van de effecten van etnische achtergrond.

Vitamine D-tekort komt veel voor bij Indiase moeders maar is niet geassocieerd met zwangerschapsdiabetes of variatie in pasgeboren grootte.

Er was geen associatie tussen maternale 25(OH)D en zwangerschapsdiabetes (incidentie 7% bij vrouwen met en zonder hypovitaminose D)

Bij moeders met hypovitaminose D waren hogere 25(OH)D-concentraties geassocieerd met lagere 30-minuten glucoseconcentraties (P=0,03) en hogere nuchtere pro-insuline concentraties (P=0,04)

Hypovitaminose D bij 30 weken zwangerschap is veelvoorkomend bij moeders in Mysore. Het is niet geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapsdiabetes,

De totale prevalentie van vitamine D-tekort (<25 nmol/L) werd gevonden bij 70,6% van de zwangere vrouwen. De prevalentie van ernstig vitamine D-tekort (<12,5) bij GDM-patiënten was hoger dan bij normoglykemische zwangerschappen.

Deze resultaten tonen aan dat er een positieve correlatie is tussen 25(OH) vitamine D-concentraties en insulinegevoeligheid en dat vitamine D-tekort een bevestigend teken kan zijn van insulineresistentie.

was om te onderzoeken of de maternale voedingsinname van vitamine D, omega-3 vetzuren en omega-6 vetzuren tijdens de zwangerschap geassocieerd is met het optreden van eilandauto-immuniteit (IA) bij nakomelingen

De maternale inname van vitamine D via voeding was significant geassocieerd met een verminderd risico op het optreden van IA bij nakomelingen, onafhankelijk van HLA-genotype, familiegeschiedenis van type 1 diabetes, aanwezigheid van zwangerschapsdiabetes mellitus en etniciteit (aangepaste HR = 0,37; 95% CI 0,17-0,78). Vitamine D-inname via supplementen, omega-3 vetzuren en omega-6 vetzuren tijdens de zwangerschap waren niet geassocieerd met het optreden van IA bij nakomelingen. CONCLUSIE: Onze bevindingen suggereren dat maternale inname van vitamine D via voeding tijdens de zwangerschap een beschermend effect kan hebben op het optreden van IA bij nakomelingen.


Wat zijn de indicaties voor alteplase?

Answer: Intravenieuze alteplase (recombinant weefselplasminogeenactivator) is momenteel het enige goedgekeurde trombolytische middel dat geïndiceerd is voor acute ischemische beroerte. Goedkeuring door de Food and Drug Administration van alteplase voor centrale veneuze katheter (CVC) occlusies. Alteplase is nu stevig gevestigd als voorkeursbehandeling bij het beheer van acuut myocardinfarct. De werkzaamheid van intraveneuze alteplase bij de behandeling van pulmonale trombo-embolie is ook vastgesteld en lijkt vergelijkbaar met die van streptokinase en urokinase bij deze indicatie en bij arteriële trombotische occlusie. Het gebruik bij deze laatste indicatie en bij andere vaatziekten is echter minder uitgebreid gedocumenteerd. Voorlopige gegevens suggereren werkzaamheid van alteplase bij diepe veneuze trombose en arteriële trombotische occlusie.

In Japan werd intraveneuze alteplase, een recombinant weefseltype plasminogeenactivator (rt-PA), in 2005 goedgekeurd voor de indicatie ischemische beroerte op basis van de resultaten van een klinische studie met een unieke dosering van het geneesmiddel (0,6 mg/kg).

Alteplase lijkt werkzaam te zijn voor de behandeling van trombus-gerelateerde veneuze katheterocclusie bij pediatrische patiënten; echter zijn gegevens over het gebruik bij verstopte dialysekatheters beperkt.

De studies die de goedkeuring door de Food and Drug Administration van alteplase voor centrale veneuze katheter (CVC) occlusies ondersteunen, hadden over het algemeen een lage pediatrische inschrijving; echter zijn er aanvullende kleine studies beschikbaar die het gebruik van alteplase voor deze indicatie bij kinderen ondersteunen.

Een overzicht van de literatuur met betrekking tot de werkzaamheid van alteplase voor het herstellen van de doorgankelijkheid van verstopte veneuze en dialysekatheters bij pediatrische patiënten.

Intravenieuze trombolyse met recombinant weefselplasminogeenactivator verbetert de uitkomsten bij patiënten die vroeg na een beroerte worden behandeld, maar brengt het risico op intracraniële bloedingen met zich mee.

Intravenieuze alteplase (recombinant weefselplasminogeenactivator) is momenteel het enige goedgekeurde trombolytische middel dat geïndiceerd is voor acute ischemische beroerte.

Dit artikel presenteert een samenvatting van het rapport van de evidence review group over de klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit van alteplase voor de behandeling van acute ischemische beroerte, in overeenstemming met de geregistreerde indicatie, gebaseerd op de bewijsaanlevering van de fabrikant aan het National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) als onderdeel van het single technology appraisal (STA) proces. Het ingediende klinische bewijs omvatte verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat bij sterk geselecteerde patiënten alteplase toegediend in een geregistreerde dosering binnen 3 uur na het begin van een acute ischemische beroerte geassocieerd is met een statistisch significante vermindering van het risico op overlijden of afhankelijkheid na 3 maanden vergeleken met placebo, ondanks een significant verhoogd risico op symptomatische intracraniële bloedingen binnen de eerste 7-10 dagen. Gegevens uit de National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) studie suggereren dat het voordeel van de behandeling wordt gehandhaafd na 6 en 12 maanden.

De richtlijn uitgegeven door NICE in april 2007 als resultaat van de STA stelt dat alteplase wordt aanbevolen voor de behandeling van acute ischemische beroerte alleen wanneer gebruikt door artsen die getraind en ervaren zijn in het beheer van acute beroerte en in centra met de vereiste faciliteiten.

Vanwege het risico op bloedingen, vooral in de hersenen, is trombolytische therapie met intraveneuze alteplase beperkt door richtlijnen, en wordt slechts een klein aantal geselecteerde patiënten behandeld.

Alteplase kan worden gegeven aan patiënten met dissectie van de halsarterie, epileptische aanval bij aanvang en bewijs van acute ischemie op hersenbeeldvorming, en na zorgvuldige afweging van risico en voordeel tijdens zwangerschap en menstruatie.

Alteplase is het eerste trombolytische geneesmiddel dat in Frankrijk is goedgekeurd voor de behandeling van ischemische beroerte binnen drie uur na het begin van de symptomen.

De Cochrane systematische review van trombolyse bij acute ischemische beroerte suggereert echter dat alteplase de meest veelbelovende behandeling is voor acute ischemische beroerte.

Om te bepalen of ingevroren oplossingen van het trombolytische middel alteplase kunnen worden gebruikt als een veilige, effectieve en economisch redelijke alternatieve behandeling voor urokinase bij patiënten met verstopte centrale veneuze toegangssystemen (CVADs).

Alteplase is gerapporteerd als een doeltreffend alternatief voor urokinase bij de behandeling van verstopte CVADs.

Patiënten met verstopte CVADs kregen een voldoende volume van de ontdooide alteplase-oplossing toegediend om de verstopte katheter(s) te vullen.

Ingevroren aliquots van alteplase van 1 mg/mL zijn veilig en effectief bij het vrijmaken van verstopte CVADs wanneer ze gedurende 30 dagen bij -20 graden Celsius worden bewaard. De mogelijkheid om alteplase-aliquots in te vriezen maakt het een economisch redelijke alternatieve behandeling voor urokinase bij CVAD-occlusie.

Van de gebruikte trombolytische middelen en therapeutische protocollen lijkt alteplase 100 mg/2 uur de beste balans te bieden tussen het risico op bloedingen en de effectiviteit in het verminderen van pulmonale weerstand met 30 tot 40% en relatief vroege pulmonale revascularisatie van 40-50%.

Om het beste behandelingsregime voor acute longembolie (APE) te onderzoeken en de werkzaamheid en veiligheid van een 2-uur durende infusie van recombinant weefselplasminogeenactivator, alteplase (rt-PA) en urokinase (UK) te evalueren.

Een 2-uur durend regime van rt-PA of UK toonde betrouwbare werkzaamheid en veiligheid voor de behandeling van APE. De indicatie voor trombolytische therapie kan worden uitgebreid.

Weefseltype plasminogeenactivator is beschikbaar via recombinant technologie voor trombolytisch gebruik als alteplase.

Alteplase is met succes gebruikt bij evoluerend myocardinfarct (MI) om verstopte kransslagaders te openen.

Alteplase is het meest effectief wanneer het vroeg wordt toegediend bij MI en is waarschijnlijk niet effectief wanneer het 12 uur na het begin van de symptomen wordt gegeven. De effectiviteit van alteplase bij MI kan worden verhoogd door een bolus van 15 mg vooraf te geven, gevolgd door een infusie van 50 mg over 30 minuten en 35 mg over 60 minuten.

Een verlaagde dosering alteplase om de doorgankelijkheid van de kransslagader voor angioplastiek te verhogen kan nuttig zijn bij MI. Een veelbelovende nieuwe indicatie voor het gebruik van alteplase is bij beroerte, waar het de eerste effectieve interventie is geworden. Alteplase wordt gebruikt om verstopte cerebrale vaten te openen, maar gaat gepaard met een verhoogd risico op intracerebrale bloedingen. Alteplase is gunstig als het binnen 3 uur na het begin van de beroerte wordt gegeven, maar niet daarna.

Klinische onderzoeken hebben geen rol vastgesteld voor alteplase bij de behandeling van acute coronaire syndromen of diepe veneuze trombose. Alteplase is echter nuttig bij de behandeling van pulmonale trombo-embolie en perifere vaatziekten.

Ons doel was het ontwerpen en evalueren van een nieuw en gemakkelijk toe te dienen recombinant weefselplasminogeenactivator (rt-PA) regime voor trombolyse bij acuut myocardinfarct (AMI) gebaseerd op gevestigde farmacokinetische gegevens die het succespercentage van reperfusie verbeteren.

Snelle herstel van Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) graad 3 doorstroming is een primaire voorspeller van mortaliteit na trombolyse bij AMI.

Het 60-minuten alteplase trombolyseprotocol bij AMI behaalde een TIMI graad 3 doorgankelijkheid van 81,1% na 90 minuten zonder aanwijzingen voor een verhoogd bloedingsrisico; het ging gepaard met een totale mortaliteit van 1,2%.

Alteplase is nu stevig gevestigd als voorkeursbehandeling bij het beheer van acuut myocardinfarct. De werkzaamheid van intraveneuze alteplase bij de behandeling van pulmonale trombo-embolie is ook vastgesteld en lijkt vergelijkbaar met die van streptokinase en urokinase bij deze indicatie en bij arteriële trombotische occlusie. Het gebruik bij deze laatste indicatie en bij andere vaatziekten is echter minder uitgebreid gedocumenteerd. Hoewel studies die de werkzaamheid van intraveneuze alteplase bij patiënten met diepe veneuze trombose en intra-arteriële alteplase bij patiënten met arteriële trombotische occlusie aantonen, zijn betrouwbare gegevens over de werkzaamheid van de fibrinolyticum bij ischemische beroerte en intracraniële bloedingen schaars.

Verder suggereren voorlopige gegevens werkzaamheid bij de therapie van diepe veneuze trombose en arteriële trombotische occlusie, en alteplase heeft een bewezen plaats in de fibrinolytische behandeling van pulmonale trombo-embolie.

De niet-antigene concurrent voor deze twee verbindingen voor de indicatie MI is alteplase (recombinant weefselplasminogeenactivator, rt-PA).

In het kader van op maat gemaakte trombolytische therapie lijken alteplase of urokinase de middelen van keuze te zijn bij deze patiënten.

Patiënten met een recente (minder dan 10 dagen) proximale diepe veneuze trombose van het been of bekken komen in aanmerking voor trombolyse, aangezien het grootste voordeel ten opzichte van heparine lijkt te liggen in de preventie van het postflebitische been, een doel dat nog niet op bevredigende wijze is bewezen. Niet-occlusieve trombi lijken gemakkelijker te lyseren dan occlusieve trombi. Voor deze indicatie zijn de optimale doseringsschema’s voor de drie trombolytische geneesmiddelen (streptokinase, urokinase, alteplase) niet vastgesteld.

Om 1 levensjaar te winnen variëren de kosten van trombolytische therapie met intraveneuze streptokinase, alteplase (recombinant weefselplasminogeenactivator; rt-PA) of anistreplase (anisoylated plasminogen streptokinase activator complex) onder standaard restrictieve indicatiecriteria van 1000 Britse pond tot 1700 Britse pond in het VK, SEK3090 tot 9660 in Scandinavië en $US35.000 tot 800.000 in de VS, afhankelijk van de tijdsvertraging bij aanvang van de behandeling na het begin van de pijn, de grootte van het infarct, gebruikte trombolytische middelen, studiemethodologie, lijsten van klinische gebeurtenissen die in de kostenberekening zijn opgenomen en de disconteringsvoet.

De resultaten van de ETTT-studie tonen aan dat de gebruikte lage doseringen alteplase die intraveneus over 3-7 dagen worden toegediend bij gehépariniseerde patiënten niet kunnen worden aanbevolen als behandeling voor patiënten met diepe veneuze trombose van de onderste ledematen en/of het bekken. Verdere studies zijn nodig om een geschikter doseringsschema van alteplase voor deze indicatie te definiëren.

Streptokinase, urokinase en alteplase zijn allemaal aangetoond de lysis van longembolieën te versnellen en de pulmonale vasculaire obstructie en pulmonale hypertensie te verminderen.

De lokale behandeling van acute arteriële occlusie in ledemaatarteriën resulteert in een snelle opening van de arterie bij 67% van de met streptokinase behandelde patiënten; de overeenkomstige succespercentages voor urokinase en alteplase zijn respectievelijk 81% en 88 tot 94%.

Meer recentelijk zijn nieuwe geneesmiddelen zoals alteplase, reteplase, lanoteplase en saruplase een doorbraak geweest in de behandeling van acuut myocardinfarct.

Sommige acute ischemische beroertes (voor het derde uur) kunnen worden behandeld met alteplase als er geen absolute of relatieve contra-indicatie voor trombolyse is.

Alteplase en reteplase zijn de meest efficiënte trombolytica ondanks een hoger risico op cerebrale bloedingen.


Lijst van scaffold-eiwitten van het ERK-signaleringspad.

Answer: Oorspronkelijk geïdentificeerd in gist, worden scaffold-eiwitten nu erkend als bijdragend aan de specificiteit van MEK/ERK-paden in zoogdiercellen. Deze scaffolds omvatten kinase suppressor of Ras (KSR), beta-arrestine, MEK partner-1 (MP-1), Sef en IQ-motief-bevattend GTPase-activerend eiwit 1 (IQGAP1). Humane disc-large homolog (hDlg) fungeert als een MEK2-specifiek scaffold-eiwit voor het ERK-signaleringspad. Twee scaffold-eiwitten, caveoline-1 en IQGAP1, zijn vereist voor fosforylering van de actine-geassocieerde pool van extracellular signal regulated kinase 1 en 2 (ERK1/2). Verschillende 14-3-3 isotypen binden aan proteïnekinase C (PKC)-zeta en faciliteren de koppeling van PKC-zeta aan Raf-1, een gebeurtenis die het mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (ERK) pad versterkt.

Humane disc-large homolog (hDlg), ook bekend als synaps-geassocieerd eiwit 97, is een scaffold-eiwit, lid van de membraan-geassocieerde guanylaatkinase familie, betrokken bij neuronale synapsen en epitheliale-epitheliale celverbindingen waarvan de expressie en functie in de meeste weefsels, met name in de vasculatuur, nog slecht gekarakteriseerd is.

Met behulp van het gist two-hybrid systeem om een humane aorta cDNA-bibliotheek te screenen, identificeerden we mitogeen-geactiveerde proteïne/extracellulair signaal-responsieve kinase (ERK) kinase (MEK)2, een lid van de ERK cascade, als een hDlg-bindingspartner.

Gezamenlijk laten deze bevindingen ons hypotheseren dat hDlg fungeert als een MEK2-specifiek scaffold-eiwit voor het ERK-signaleringspad, en mogelijk ons begrip verbetert van hoe scaffold-eiwitten, zoals hDlg, MEK1/MEK2 signalering en celresponsen differentieel afstemmen.

Hier tonen we aan dat twee scaffold-eiwitten, caveoline-1 en IQGAP1, vereist zijn voor fosforylering van de actine-geassocieerde pool van extracellular signal regulated kinase 1 en 2 (ERK1/2) als reactie op proteïnekinase C activatie.

ERK-activatie wordt versterkt door de scaffold-eiwitten KSR en MP1, gelokaliseerd nabij het celmembraan en late endosomen respectievelijk, maar er is weinig bekend over hun dynamische interactie.

Oorspronkelijk geïdentificeerd in gist, worden scaffold-eiwitten nu erkend als bijdragend aan de specificiteit van MEK/ERK-paden in zoogdiercellen. Deze scaffolds omvatten KSR (kinase suppressor of Ras), beta-arrestine, MEK partner-1, Sef en IQGAP1.

Hier analyseren we een potentieel scaffold van het Ras/mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) pad, kinase suppressor of Ras (KSR), door het genereren van KSR-deficiënte muizen.

Dit toont aan dat KSR een authentiek scaffold is dat niet vereist is, maar de signalering via het Ras/MAPK signaalpad versterkt.

We rapporteerden eerder dat verschillende 14-3-3 isotypen binden aan proteïnekinase C (PKC)-zeta en de koppeling van PKC-zeta aan Raf-1 faciliteren [van der Hoeven, van der Wal, Ruurs, van Dijk en van Blitterswijk (2000) Biochem. J. 345, 297-306], een gebeurtenis die het mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (ERK) pad in Rat-1 fibroblasten versterkt.

In deze studie werd IQGAP1 (IQ-motief-bevattend GTPase-activerend eiwit 1), een nieuwe Nrf2-interactiepartner die we eerder publiceerden, gevonden als modulator van MEK-ERK-gemedieerde Nrf2-activatie en inductie van fase II detoxificerende/antioxidante genen.

In totaal suggereren deze resultaten dat IQGAP1 een belangrijke rol kan spelen in het MEK-ERK-Nrf2 signaalpad.

Het MAP-kinase ERK en zijn scaffold-eiwit MP1 interageren met de chromatine-regulator Corto tijdens de ontwikkeling van Drosophila vleugelweefsel.

KSR-1 is een scaffold-eiwit dat essentieel is voor Ras-geïnduceerde activatie van de sterk geconserveerde RAF-MEK-ERK kinase module. Eerder identificeerden we een nauwe homologe van KSR-1, genaamd KSR-2, via structurele homologiebased data mining.

Het scaffold-eiwit beta-arrestine2 interageerde met zowel p-ERK als D1 DA receptor, wat leidde tot cytosolische retentie van p-ERK en het induceren van apoptotische dood van striatale neuronen.

Betrokkenheid van het MP1 scaffold-eiwit bij de regulatie van ERK-signalerings tijdens de ontwikkeling van de Drosophila vleugel.

Beta-arrestine medieert desensitisatie en internalisatie van beta-adrenerge receptoren (betaARs), maar fungeert ook als scaffold-eiwit in de extracellular signal-regulated kinase (ERK) cascade.

Recente studies geven aan dat kinase suppressor of Ras (KSR) een scaffold-eiwit is voor de Ras/Raf/MEK/ERK signaalcascade in zoogdieren.

Het scaffold-eiwit IQGAP1 reguleert celsignalering via het RAF/MEK/ERK pad.

Kinase suppressor of Ras (KSR) is een moleculair scaffold dat interacteert met de componenten van de Raf/MEK/ERK kinase cascade en ERK-signalerings positief reguleert.

Onze resultaten duiden erop dat KSR-2 als scaffold-eiwit kan functioneren vergelijkbaar met KSR-1 om de MAPK kern (RAF-MEK-ERK) signalering te mediëren, maar met een specifieke RAF isoform-specificiteit, namelijk dat KSR-2 mogelijk alleen A-RAF signalering medieert terwijl KSR-1 verantwoordelijk is voor het transduceren van signalen alleen van c-RAF.

Kinase Suppressor of Ras (KSR) is een moleculair scaffold dat interacteert met de kern kinase componenten van de ERK cascade, Raf, MEK, ERK, om ruimtelijke en temporele regulatie van Ras-afhankelijke ERK cascade signalering te bieden.

Deze bevindingen identificeren KSR2 als een Ca2+-gereguleerd ERK scaffold en onthullen een nieuw mechanisme waarbij Ca2+ invloed heeft op Ras naar ERK pad signalering.

MEK Partner-1 (MP1) werd geïdentificeerd als een potentieel "scaffold" eiwit voor het zoogdierlijke extracellular signal-regulated kinase (ERK) pad.

Het scaffold-eiwit MP1 (MEK1 partner) assembleert een scaffold-complex in de ERK cascade.

IQGAP1 scaffold-MAP kinase (ERK) interactie werd waargenomen in de menselijke myeloom RPMI8226 cellijnen. Concluderend speelt IQGAP1 een belangrijke rol in de celproliferatie van multipel myeloom via het MAP kinase (ERK) pad.

ERK-gereguleerd, metastase-geassocieerd scaffold-eiwit Ezrin.

Afwezigheid van kinase suppressor of Ras 1 (KSR1), een scaffold-eiwit van het ERK-signaleringspad.

GAB2 is een scaffold-eiwit met diverse upstream en downstream effectors. MAPK en PI3K signaalpaden zijn bekende effectors van GAB2.

In Drosophila reguleert dMP1, dat codeert voor een ERK scaffold-eiwit, ERK-signalerings tijdens de ontwikkeling van de vleugel en draagt bij aan differentiatie van intervein en vein cellen.

Scaffold-eiwitten reguleren intracellulaire MAP kinase signalering door kritische ruimtelijke en temporele specificiteiten te bieden. We hebben eerder aangetoond dat het scaffold-eiwit MEK1 partner (MP1) gelokaliseerd is naar late endosomen door het adaptor-eiwit p14.

Het scaffold-eiwit Shoc2/SUR-8 versnelt de interactie van Ras en Raf.

We stellen voor dat Shoc2 de spatio-temporele patronen van het Ras-ERK signaalpad reguleert, voornamelijk door het versnellen van de Ras-Raf interactie.

Proteomische karakterisering van het dynamische KSR-2 interactoom, een signaal scaffold-complex in het MAPK pad.

Kinase modules zijn geassocieerd met scaffold-eiwitten die signalering reguleren door kritische ruimtelijke en temporele specificiteiten te bieden. Sommige van deze scaffold-eiwitten zijn geconserveerd, zowel in sequentie als functie. In muizen vormt het scaffold MP1 (MEK Partner 1) een signaalcomplex met MEK1 en ERK1.

Extracellular signal-regulated kinase (ERK) pad scaffold-eiwit MP1.

We stellen voor dat MORG1 een component is van een modulair scaffold-systeem dat deelneemt aan de regulatie van agonist-specifieke ERK signalering.

IQGAP1, een scaffold-eiwit dat cadherine-gemedieerde celadhesie koppelt aan het cytoskelet. Dit effect ging gepaard met een vermindering van N-cadherine/IQGAP1/Erk-2 interacties.

G-eiwit gekoppelde receptor kinase 2 (GRK2) is een Rho-geactiveerd scaffold-eiwit voor de ERK MAP kinase cascade.

GRK2 is een RhoA-effector die dient als een RhoA-geactiveerd scaffold-eiwit voor de ERK MAP kinase cascade.