Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in de Lonsurf-pil?

Answer: De Lonsurf-pil bevat trifluridine en tipiracil. Het is een nieuwe vorm van chemotherapie voor gemetastaseerde colorectale kanker.

Het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) heeft Servier, het bedrijf dat trifluridine en tipiracil (T/T; handelsnaam: Lonsurf®) produceert, uitgenodigd om bewijs aan te leveren voor de klinische en kosteneffectiviteit van T/T vergeleken met de beste ondersteunende zorg (BSC) voor gemetastaseerde colorectale kanker (derdelijns of later).

DOEL: Trifluridine/tipiracil (FTD/TPI; TAS-102, Lonsurf®), een nieuwe vorm van chemotherapie voor gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC), heeft klinisch voordeel aangetoond in de wereldwijde fase III RECOURSE-studie, ongeacht de leeftijd van de patiënt.

ACHTERGROND: Trifluridine/tipiracil (TAS-102, Lonsurf®), een nieuw oraal antitumormiddel dat een antineoplastisch thymidine-gebaseerd nucleoside-analoog (trifluridine, FTD) combineert met een thymidinefosforylase-remmer (tipiracilhydrochloride, TPI), biedt een nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die refractair of intolerant zijn voor standaardtherapieën.

Deze bijwerkingen kunnen de therapietrouw van patiënten beïnvloeden, vooral bij volledig orale regimens zoals trifluridine/tipiracil (TAS-102, Lonsurf®), een antimetaboliet voor patiënten met mCRC die refractair of intolerant zijn voor standaardtherapieën.

Trifluridine/tipiracil is recentelijk goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die refractair zijn voor of niet in aanmerking komen voor de huidige standaard chemotherapie en biologische therapie in de EU en de VS, en bij niet-reseceerbare gevorderde of recidiverende CRC in Japan.

TAS-102 (Lonsurf) is een orale fluoropyrimidine die gevormd wordt door de combinatie van 2 actieve geneesmiddelen: trifluridine (een nucleoside-analoog) en tipiracilhydrochloride (een thymidinefosforylase-remmer).

Evolocumab (Repatha) voor patiënten met hypercholesterolemie waarvan de aandoening niet onder controle is gebracht met statines en andere therapieën; trifluridine/tipiracil (Lonsurf) voor gemetastaseerde colorectale kanker; en bloedstollingsfactor VIII (Nuwiq) voor volwassenen en kinderen met hemofilie A.

In mei 2014 werden tabletten die zowel trifluridine als tipiracilhydrochloride bevatten (Lonsurf®-tabletten) in Japan geïntroduceerd vóór andere landen, voor de behandeling van gevorderde/recidiverende niet-reseceerbare colorectale kanker.

Initiële evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van tabletten die trifluridine en tipiracilhydrochloride bevatten – veiligheidsmaatregelen opgesteld door een multidisciplinair team inclusief een farmaceutische polikliniek.


Wat is de associatie van epigallocatechine met het cardiovasculaire systeem?

Answer: De verbinding epigallocatechine-3-gallaat (EGCG), de belangrijkste polyfenolische verbinding aanwezig in groene thee [Camellia sinensis (Theaceae)], heeft talrijke cardiovasculaire gezondheidsbevorderende activiteiten getoond door het moduleren van verschillende routes. EGCG bleek een breed scala aan therapeutische eigenschappen te bezitten.

Epigallocatechine gallaat (EGCG), een bioactief bestanddeel van groene thee, speelt een beschermende rol in het cardiovasculaire systeem.

Verlichtend effect van epigallocatechine gallaat op cardiale hypertrofie en fibrose bij oudere ratten

Epigallocatechine-3-O-gallaat (EGCG), een van de actieve verbindingen in groene thee, heeft anti-oxidante, anti-inflammatoire en vaatbeschermende eigenschappen.

Chronische infusie van epigallocatechine-3-O-gallaat in de hypothalamische paraventriculaire kern vermindert hypertensie en sympatho-excitatie door het herstellen van neurotransmitters en cytokines.


Wat is het werkingsmechanisme van tucatinib?

Answer: Tucatinib is een orale, krachtige, menselijk epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-specifieke tyrosinekinaseremmer (TKI) die wordt ontwikkeld als een nieuwe behandeling voor ERBB2/HER2-positieve borstkanker.

In dit artikel bespreken we de rol van momenteel beschikbare of experimentele HER2-tyrosinekinaseremmers: lapatinib, neratinib, afatinib en tucatinib bij de behandeling van hersenmetastasen bij patiënten met HER2-positieve borstkanker.

ACHTERGROND: Tucatinib is een krachtige en selectieve orale HER2-tyrosinekinaseremmer, met het potentieel om een goed verdragen nieuwe behandelingsoptie te bieden voor patiënten bij wie de ziekte is gevorderd ondanks de momenteel beschikbare therapieën.

Het nut van therapieën gericht op de menselijke epidermale groeifactor 2 (HER2) - lapatinib, ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), neratinib en tucatinib - wordt ook in deze context bestudeerd.

ACHTERGROND Tucatinib is een krachtige en selectieve orale HER2-tyrosinekinaseremmer, met het potentieel om een goed verdragen nieuwe behandelingsoptie te bieden voor patiënten bij wie de ziekte is gevorderd ondanks de momenteel beschikbare therapieën.

Tucatinib is een orale, krachtige, menselijk epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-specifieke tyrosinekinaseremmer (TKI) die wordt ontwikkeld als een nieuwe behandeling voor ERBB2/HER2-positieve borstkanker.
Doelstelling: Het bepalen van de maximaal verdragen dosis tucatinib in combinatie met T-DM1 bij de behandeling van patiënten met ERBB2/HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker met en zonder hersenmetastasen.
Ontwerp, Setting en Deelnemers: In deze fase 1b open-label, multicenter klinische studie werden 57 deelnemers ingeschreven tussen 22 januari 2014 en 22 juni 2015, allen 18 jaar of ouder met ERBB2/HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en een taxaan.


Welke enzym wordt geremd door het medicijn Lorlatinib?

Answer: Lorlatinib is een anaplastische lymfoomkinase-remmer.

DOEL VAN DE REVIEW: We beschrijven recente ontwikkelingen op het snel evoluerende gebied van anaplastische lymfoomkinase-gerichte middelen. RECENTE VINDINGEN: Vijf gerichte geneesmiddelen zijn momenteel beschikbaar in de kliniek via reguliere goedkeuring of named patient-programma's, waaronder crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib en lorlatinib.

BELANG: De identificatie van anaplastische lymfoomkinase (ALK) rearrangementen bij 2-5% van de patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) leidde tot de snelle klinische ontwikkeling van de orale tyrosinekinaseremmer (TKI). Crizotinib was de eerste ALK-remmer die werd goedgekeurd en gebruikt bij de behandeling van ALK+ NSCLC-patiënten eerst in de tweedelijnssetting en vervolgens in de eerstelijnssetting. Sindsdien zijn veel andere ALK-remmers ontwikkeld (ceritinib, alectinib, brigatinib, lorlatinib, enz.) en het behandelingsparadigma van deze patiënten is aanzienlijk veranderd. De vragen over hun behandeling bij progressie blijven momenteel onbeantwoord.

RESULTATEN: De ALK T1151Sins-mutatie werd gedetecteerd toen de patiënt resistentie ontwikkelde tegen ceritinib, en was ondetecteerbaar toen zij reageerde op lorlatinib.

ALK G1202R, de meest voorkomende plasmamutatie die wordt gedetecteerd na progressie op een tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie, werd consequent onderdrukt tijdens behandeling met lorlatinib.

Bij patiënten behandeld met de derde generatie ALK TKI lorlatinib, werd variant 3 geassocieerd met een significant langere progressievrije overleving dan variant 1 (hazard ratio, 0,31; 95% BI, 0,12 tot 0,79; P = 0,011).

Hersenpenetratie van de ROS1/ALK-remmer Lorlatinib bevestigd door PET. F-labeling strategieën om isotopologen van lorlatinib (PF-06463922) te synthetiseren, dat momenteel fase III klinische onderzoeken ondergaat voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker met specifieke moleculaire afwijkingen.

Bovendien toonden verdere functionele in vitro-studies aan dat ALK met de T1151Sins-mutatie, hoewel het resistentie tegen ceritinib veroorzaakte, werd geremd door lorlatinib.

Lorlatinib (PF-06463922) is een veelbelovende orale anaplastische lymfoomkinase (ALK) en ROS1-remmer die momenteel in fase III klinische onderzoeken is voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met een ALK-rearrangement.

P-glycoproteïne (MDR1/ABCB1) beperkt de hersenaccumulatie en cytochroom P450-3A (CYP3A) beperkt de orale beschikbaarheid van de nieuwe ALK/ROS1-remmer lorlatinib.

Lorlatinib is een ALK-remmer van de derde generatie die de meeste ALK-mutanten remt die resistent zijn tegen de huidige ALK-remmers.

Lorlatinib (PF-06463922) is een next-generation kleine-molecuulremmer van de orphan receptor tyrosine kinase c-ros oncogen 1 (ROS1), die een kinase-domein heeft dat fysiologisch gerelateerd is aan anaplastische lymfoomkinase (ALK), en ondergaat fase I/II klinische onderzoeken voor niet-kleincellige longkanker.

ACHTERGROND Lorlatinib is een krachtige, hersendoordringende, remmer van de derde generatie van ALK- en ROS1-tyrosinekinasen met brede dekking van ALK-mutaties.

De next-generation ALK-remmer lorlatinib (PF-06463922) is daarom ontwikkeld om resistente ALK-mutaties, inclusief ALK G1202R, te remmen en om de bloed-hersenbarrière te passeren.


Welke bacterie geassocieerd met parodontale ziekte wordt ook geassocieerd met de ziekte van Alzheimer?

Answer: Porphyromonas gingivalis, een sleutelpathogeen bij chronische parodontitis, is gevonden in verband met ontstekingspathologieën in verre lichaamsorganen, waaronder atherosclerose en de ziekte van Alzheimer (AD).

Onder bacteriën wordt speciale aandacht besteed aan de spirochetenfamilie en aan parodontale pathogenen zoals Porphyromonas gingivalis of Treponema denticola, die chronische parodontitis kunnen veroorzaken en mogelijk bijdragen aan het klinische begin van AD.

De werkhypothese verbindt extrinsieke ontsteking als een secundaire oorzaak van AD. Deze hypothese suggereert dat een verminderde mondhygiëne leidt tot een dysbiotisch mondmicrobioom waarbij Porphyromonas gingivalis, een sleutelpathogeen bij parodontitis, samen met zijn begeleidende soorten, immuunsuppressie in de gastheer orkestreert.


Is deletie op 6q24.2-26 geassocieerd met een langere overleving van patiënten met hooggradige serieuze ovariumcarcinoom (HGSOCs)?

Answer: Ja. Verlies op 6q24.2-26 was significant geassocieerd met de cluster van langere overleving, onafhankelijk van andere verstorende factoren. De prognostische waarde van deze deletie werd gevalideerd in twee onafhankelijke series, één bestaande uit 36 HGSOCs geanalyseerd door fluorescent in situ hybridisatie (P = 0,04) en een andere bestaande uit 411 HGSOCs uit de Cancer Genome Atlas-studie (TCGA) (HR = 0,67, 95%CI = 0,48-0,93, Padj = 0,019).

Deletie op 6q24.2-26 voorspelt een langere overleving van patiënten met hooggradige serieuze epitheliale ovariumkanker.

We vonden dat verlies op 6q24.2-26 significant geassocieerd was met de cluster van langere overleving, onafhankelijk van andere verstorende factoren (HR = 0,06, 95%CI = 0,01-0,43, Padj = 0,005). De prognostische waarde van deze deletie werd gevalideerd in twee onafhankelijke series, één bestaande uit 36 HGSOCs geanalyseerd door fluorescent in situ hybridisatie (P = 0,04) en een andere bestaande uit 411 HGSOCs uit de Cancer Genome Atlas-studie (TCGA) (HR = 0,67, 95%CI = 0,48-0,93, Padj = 0,019). Daarnaast bevestigden we de associatie van lage expressie van de genen uit het gebied met langere overleving in 799 HGSOCs (HR = 0,74, 95%CI = 0,61-0,90, log-rank P = 0,002) en 675 HGSOCs met hoog FIGO-stadium (HR = 0,76, 95%CI = 0,61-0,96, log-rank P = 0,02) beschikbaar via het online hulpmiddel KM-plotter. Ten slotte, door integratie van kopieaantal, RNAseq en overlevingsdata van 296 HGSOCs uit TCGA, stellen we enkele kandidaatgenen voor die mogelijk de associatie kunnen verklaren. Al met al wijzen onze bevindingen erop dat de 6q24.2-26 deletie een onafhankelijke marker is van een gunstige uitkomst bij HGSOCs met potentiële klinische waarde, aangezien deze kan worden geanalyseerd door FISH op tumorsecties en de selectie van patiënten kan sturen naar meer conservatieve therapeutische strategieën om bijwerkingen te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren.

DOELSTELLING
We wilden de prognostische en voorspellende waarde evalueren van het nucleotide excisieherstel-gerelateerde gen GTF2H5, dat gelokaliseerd is op de 6q24.2-26 deletie die eerder door onze groep werd gerapporteerd als voorspeller van langere overleving bij patiënten met hooggradige serieuze ovariumkanker.

Al met al wijzen onze bevindingen erop dat de 6q24.2-26 deletie een onafhankelijke marker is van een gunstige uitkomst bij HGSOCs met potentiële klinische waarde, aangezien deze kan worden geanalyseerd door FISH op tumorsecties en de selectie van patiënten kan sturen naar meer conservatieve therapeutische strategieën om bijwerkingen te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren.<br>

DOELSTELLING: We wilden de prognostische en voorspellende waarde evalueren van het nucleotide excisieherstel-gerelateerde gen GTF2H5, dat gelokaliseerd is op de 6q24.2-26 deletie die eerder door onze groep werd gerapporteerd als voorspeller van langere overleving bij patiënten met hooggradige serieuze ovariumkanker.
METHODEN: Om te testen of de eiwitniveaus van GTF2H5 geassocieerd zijn met de uitkomst van patiënten, voerden we GTF2H5 immunohistochemische kleuring uit bij 139 hooggradige serieuze ovariumcarcinomen opgenomen in weefselmicroarrays.


Hoe komt het cholera-toxine een cel binnen?

Answer: Cholera-toxine (CT), dat wordt uitgescheiden door V. cholerae, kan gastheercellen binnendringen door te binden aan GM1, een monosialoganglioside die wijdverspreid is op het oppervlak van het plasmamembraan van verschillende dierlijke epitheelcellen.

Cholera-toxine (CT), dat wordt uitgescheiden door V. cholerae, kan gastheercellen binnendringen door te binden aan GM1, een monosialoganglioside die wijdverspreid is op het oppervlak van het plasmamembraan van verschillende dierlijke epitheelcellen.

De vijf B-subunits (CTB5) van het Vibrio cholerae (cholera) toxine kunnen binden aan het oppervlak van de darmcel zodat het gehele AB5-toxine de cel kan binnengaan. Gelijktijdige binding kan plaatsvinden aan meer dan één van de monosialotetrahexosylganglioside (GM1) eenheden die aanwezig zijn op het celoppervlak.

We testen de rol van glycolipide-kruislinking als een mechanisme voor het richten en ordenen van rafts met behulp van de goed bestudeerde raftmarker cholera-toxine B-pentameer (CTxB) dat tot vijf GM1-glycosfingolipiden bindt om gastheercellen binnen te dringen.


Beschrijf het werkingsmechanisme van Lurbinectedin.

Answer: Lurbinectedin is een nieuw, zeer selectief remmer van RNA-polymerase II die caspase-afhankelijke apoptose van kankercellen veroorzaakt. Het remt de actieve transcriptie van eiwit-coderende genen, wat leidt tot ophoping van DNA-breuken, apoptose en modulatie van de tumor micro-omgeving.

Lurbinectedin is een nieuw, zeer selectief remmer van RNA-polymerase II die caspase-afhankelijke apoptose van kankercellen veroorzaakt.

Lurbinectedin is een next-generation minor groove binder met preklinische activiteit tegen myeloïde leukemiecellen.

ACHTERGROND EN DOELSTELLINGEN: Lurbinectedin is een remmer van RNA-polymerase II die momenteel klinisch wordt ontwikkeld voor intraveneuze toediening als monotherapie en in combinatie met andere antitumoragentia voor de behandeling van verschillende tumortypes.

DOEL: Deze multicentrische fase II-studie evalueerde lurbinectedin (PM01183), een selectieve remmer van actieve transcriptie van eiwit-coderende genen, bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker.

Lurbinectedin is een remmer van actieve transcriptie van eiwit-coderende genen, wat leidt tot ophoping van DNA-breuken, apoptose en modulatie van de tumor micro-omgeving.

Lurbinectedin is structureel verwant aan trabectedine en remt de actieve transcriptie en het DNA-reparatiemechanisme in tumorcellen.

Lurbinectedin veroorzaakt specifiek de afbraak van gefosforyleerde RNA-polymerase II en de vorming van DNA-breuken in kankercellen.


Kan mogamulizumab worden gebruikt voor de behandeling van cutane T-cellymfoom?

Answer: Ja, mogamulizumab kan worden gebruikt voor de behandeling van cutane T-cellymfoom.

In de grote internationale fase III MAVORIC-studie hadden patiënten met eerder behandeld cutaan T-cellymfoom die de anti-CCR4 monoklonale antilichaam mogamulizumab kregen, een significant langere progressievrije overleving en hogere responspercentages, evenals een betere kwaliteit van leven, dan degenen die vorinostat kregen, een standaardtherapie.


Welke enzymen worden geremd door Duvelisib?

Answer: Duvelisib is een orale dubbele remmer van fosfoinositide 3-kinase-δ (PI3K-δ) en PI3K-γ in een laat stadium van klinische ontwikkeling voor de behandeling van hematologische maligniteiten.

Duvelisib (IPI-145) is een orale remmer van fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-δ/γ isoformen die momenteel in klinische ontwikkeling is. Remming van PI3K-δ/γ kan direct de groei van kwaadaardige T-cellen remmen, waardoor duvelisib een veelbelovende kandidaat is voor patiënten met perifere (PTCL) of cutane (CTCL) T-cellymfoom.

Activiteit van de PI3K-δ,γ remmer duvelisib in een fase 1-studie en preklinische modellen van T-cellymfoom.

Duvelisib, een nieuwe orale dubbele remmer van PI3K-δ,γ, is klinisch actief bij gevorderde hematologische maligniteiten.

Duvelisib is een orale dubbele remmer van fosfoinositide 3-kinase-δ (PI3K-δ) en PI3K-γ in een laat stadium van klinische ontwikkeling voor de behandeling van hematologische maligniteiten.

We observeerden dat farmaceutische PI3Kγ-remming met CZC24832 de migratie van CLL-cellen significant verminderde, terwijl de dubbele PI3Kδ/γ-remmer duvelisib een grotere impact had dan remmers die selectief zijn voor één isoform.

Een orale dubbele remmer van PI3Kγ en PI3Kδ, duvelisib, is in klinische onderzoeken voor de behandeling van lymfoïde maligniteiten.

Duvelisib, een orale dubbele PI3K-δ, γ remmer, toont klinische activiteit bij indolent non-Hodgkin lymfoom in een fase 1-studie.

Duvelisib (IPI-145) is een orale dubbele remmer van fosfoinositide-3-kinase (PI3K)-δ en -γ in klinische ontwikkeling voor de behandeling van hematologische maligniteiten, waaronder indolent non-Hodgkin lymfoom (iNHL).

Duvelisib, een orale dubbele PI3K-δ,γ remmer, toont klinische en farmacodynamische activiteit bij chronische lymfatische leukemie en klein lymfatisch lymfoom in een fase 1-studie.

Duvelisib (IPI-145), een orale dubbele remmer van fosfoinositide-3-kinase (PI3K)-δ en -γ, werd geëvalueerd in een fase 1-studie bij gevorderde hematologische maligniteiten, inclusief uitbreidingsgroepen bij terugkerende/refractaire (RR) chronische lymfatische leukemie (CLL)/klein lymfatisch lymfoom (SLL) en onbehandelde (TN) CLL.

Deskundigenmening: Duvelisib richt zich op het PI3K δ-isoform, dat noodzakelijk is voor celproliferatie en overleving, en het γ-isoform, dat cruciaal is voor cytokinesignalering en pro-inflammatoire reacties vanuit de micro-omgeving.

De functies van deze individuele katalytische enzymen zijn nog niet volledig opgehelderd in AML, daarom analyseerden we met de PI3K p110δ en p110γ-gerichte remmer IPI-145 (duvelisib) en specifieke p110δ en p110γ shRNA de rol van deze twee p110-subunits in het overleven van menselijke AML-blasten.

De fosfoinositide-3-kinase (PI3K)-δ,γ remmer duvelisib toont preklinische synergie met meerdere gerichte therapieën bij hematologische maligniteiten.

Duvelisib is een oraal actieve dubbele remmer van PI3K-δ en PI3K-γ in klinische ontwikkeling bij hematologische maligniteiten (HM).

Duvelisib: een fosfoinositide-3-kinase δ/γ remmer voor chronische lymfatische leukemie.

Duvelisib, een PI3K δ/γ dubbele isoformspecifieke remmer die apoptose induceert en cytokine- en chemokineniveaus in vitro verlaagt, biedt hoop voor CLL.

Duvelisib, een orale dubbele remmer van PI3K-δ en PI3K-γ, bevindt zich in fase III-onderzoeken voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en indolent non-Hodgkin-lymfoom.

De puur PI3K-δ-selectieve remmer idelalisib werd vergeleken met copanlisib (BAY 80-6946) en duvelisib (IPI-145), met isoformdoelprofielen die respectievelijk ook PI3K-α of PI3K-γ omvatten.

In deze studie evalueerden we hoe duvelisib de activiteit van het PI3K/Akt-signaleringspad beïnvloedt en of het antitumoreffecten heeft in EBV-geassocieerde lymfoomcelijnen.


Lijst van zoekmachines gebruikt in proteomica.

Answer:
Mascot
X!Tandem
MS-GF
MS Amanda
MyriMatch
Comet
Tide
Andromeda
OMSSA

We vergeleken de bijdrage van elk van de acht zoekmachines (X!Tandem, MS-GF[Formule: zie tekst], MS Amanda, MyriMatch, Comet, Tide, Andromeda en OMSSA) geïntegreerd in een open-source grafische gebruikersinterface SearchGUI (http://searchgui.googlecode.com) aan het totale resultaat van proteoform-identificatie en een geoptimaliseerde set van zoekmachines die gelijktijdig werken.

Deze software is ook zeer compatibel met de identificatie- en kwantificatie-resultaten van verschillende veelgebruikte zoekmachines, zoals MaxQuant, Proteome Discoverer of Mascot.

database zoekmachines: Mascot, X!Tandem en MS-GF+.

paste een integratieve benadering toe gebaseerd op de resultaten verkregen van Comet, Mascot, OMSSA en X!Tandem.


Is avelumab effectief voor blaaskanker?

Answer: Ja, avelumab is een effectieve behandeling van blaaskanker.

ACHTERGROND: Avelumab is recentelijk goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de therapie van Merkelcelcarcinoom en urotheelcarcinoom.

Zes geneesmiddelen, waaronder één CTLA-4 remmer (ipilimumab), twee PD-1 remmers (nivolumab en pembrolizumab) en drie PD-L1 remmers (atezolizumab, avelumab en durvalumab), zijn goedgekeurd voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder zowel solide tumoren zoals melanoom, longkanker, hoofd- en halskanker, blaaskanker en Merkelcelkanker als hematologische tumoren zoals klassiek Hodgkin-lymfoom.

De Food and Drug Administration heeft al een aantal checkpointremmers goedgekeurd, zoals anti-cytotoxisch T-lymfocyt geassocieerd eiwit 4 (CTLA4) monoklonale antilichamen waaronder ipilimumab; anti-PD-1 monoklonale antilichamen waaronder nivolumab en pembrolizumab; anti-PD-L1 antilichamen waaronder atezolizumab, avelumab en durvalumab.

Vijf immuun checkpointremmers zijn recentelijk goedgekeurd voor aUC/mUC door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), waaronder atezolizumab, nivolumab, pembrolizumab, durvalumab en avelumab.

RECENTE BEVINDINGEN: Sinds mei 2016 hebben vijf verschillende middelen die de PD-1/PD-L1 route targeten (atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab) FDA-goedkeuring ontvangen voor de behandeling van aUC in de platinum-refractaire setting, terwijl pembrolizumab en atezolizumab FDA-goedgekeurd zijn voor cisplatine-ineligible patiënten in de eerstelijns setting.

Avelumab voor de behandeling van urotheelcarcinoom.

Avelumab, een PD-1 ligand (PD-L1) remmer, wordt momenteel onderzocht voor de behandeling van UC. Gebieden die worden behandeld: Dit artikel bespreekt de farmacologische kenmerken van avelumab, de werkzaamheidsonderzoeken die leidden tot de goedkeuring, het veiligheidsprofiel, evenals de plaats binnen het beheer van urotheelcarcinoom met immunotherapie.

Expertcommentaar: Avelumab heeft veelbelovende antitumoractiviteit en een beheersbaar veiligheidsprofiel getoond bij patiënten met UC.

Atezolizumab is het enige lid van deze klasse dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van blaaskanker, maar nivolumab, pembrolizumab, durvalumab en avelumab hebben allemaal positieve resultaten voor deze indicatie en goedkeuringen worden in de nabije toekomst verwacht.

Deze selectie uit de NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN-richtlijnen) voor blaaskanker richt zich op systemische therapie voor spierinvasief urotheelblaaskanker, aangezien er substantiële herzieningen zijn aangebracht in de updates van 2017, zoals nieuwe aanbevelingen voor nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab en avelumab.

Atezolizumab, avelumab, durvalumab, nivolumab en pembrolizumab zijn veelbelovende PD-1/PD-L1 remmende geneesmiddelen die worden onderzocht en die de standaard van zorg voor blaaskanker zullen herdefiniëren.

Monoklonale antilichamen die gericht zijn op geprogrammeerd celdood eiwit 1 (PD-1), waaronder nivolumab en pembrolizumab, en zijn ligand, PD-L1, waaronder atezolizumab, durvalumab, avelumab, zijn allemaal onderzocht en goedgekeurd in de setting van gemetastaseerde refractaire urotheelcarcinoom (Gupta et al.

Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab en avelumab behoren tot de opwindende recente nieuwe therapeutische ontwikkelingen die goedkeuringen hebben gekregen van de FDA voor de behandeling van gevorderd urotheelcarcinoom.


Is cabozantinib effectief voor hepatocellulair carcinoom?

Answer: Ja, cabozantinib is goedgekeurd als tweedelijns middel voor de behandeling van hepatocellulair carcinoom.

Echter, klinische onderzoeken met niet-selectieve kinase-remmers met c-Met-activiteit (tivantinib, cabozantinib, foretinib en golvatinib) bij patiënten met HCC hebben tot nu toe geen significante werkzaamheid aangetoond.

De reden voor gebruik, klinische onderzoeksgegevens en huidige aanbevelingen voor cabozantinib bij niercelkanker, schildklierkanker, prostaatkanker, hepatocellulair carcinoom en longkanker worden in dit artikel gedetailleerd beschreven.

Meer recent zijn ook veelbelovende resultaten gerapporteerd met nieuwe middelen, zoals nivolumab en cabozantinib.

Positieve resultaten in recente fase III klinische onderzoeken hebben de hoge waarde bevestigd van anti-angiogene therapieën voor HCC in zowel eerstelijns- (sorafenib en lenvatinib) als tweedelijnsbehandeling (regorafenib en cabozantinib).

Meer recent hebben regorafenib en nivolumab goedkeuring gekregen voor de tweedelijnsbehandeling na sorafenib, met verdere positieve fase 3-studies in de eerstelijnsbehandeling (lenvatinib niet-inferieur aan sorafenib) en tweedelijns versus placebo (cabozantinib en ramucirumab).

Het snel veranderende behandellandschap door de opkomst van nieuwe behandelingsopties (sorafenib en lenvatinib even effectief in eerstelijn; regorafenib, cabozantinib en ramucirumab tonen overlevingsvoordeel in tweedelijn met nivolumab goedgekeurd door de FDA op basis van responspercentage) benadrukt het belang van het herbeoordelen van de rol van het eerst goedgekeurde systemische middel bij HCC, sorafenib.

Positieve fase III-studiegegevens zijn gepubliceerd voor lenvatinib als eerstelijns- en cabozantinib als tweedelijnstherapie.

ACHTERGROND: Cabozantinib remt tyrosinekinasen, waaronder vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren 1, 2 en 3, MET en AXL, die betrokken zijn bij de progressie van hepatocellulair carcinoom en de ontwikkeling van resistentie tegen sorafenib, de standaard initiële behandeling voor gevorderde ziekte.

Deskundigenoordeel: Op basis van gunstige fase III klinische onderzoeksgegevens worden sorafenib en lenvatinib beschouwd als veelbelovende middelen voor HCC als eerstelijns systemische chemotherapie. Bovendien zijn regorafenib en cabozantinib nuttige tweedelijnsbehandelingen na falen van sorafenib.

Cabozantinib bij patiënten met gevorderd en progressief hepatocellulair carcinoom. Bij patiënten met eerder behandeld gevorderd hepatocellulair carcinoom resulteerde behandeling met cabozantinib in een langere totale overleving en progressievrije overleving dan placebo.

De mediane totale overleving was 10,2 maanden met cabozantinib en 8,0 maanden met placebo (hazard ratio voor overlijden, 0,76; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,63 tot 0,92; P=0,005). De mediane progressievrije overleving was 5,2 maanden met cabozantinib en 1,9 maanden met placebo (hazard ratio voor ziekteprogressie of overlijden, 0,44; 95% BI, 0,36 tot 0,52; P<0,001), en de objectieve responspercentages waren respectievelijk 4% en minder dan 1% (P=0,009).

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren palmar-plantair erytrodysesthesie (17% met cabozantinib versus 0% met placebo), hypertensie (16% versus 2%), verhoogd aspartaataminotransferasegehalte (12% versus 7%), vermoeidheid (10% versus 4%) en diarree (10% versus 2%).
CONCLUSIES: Bij patiënten met eerder behandeld gevorderd hepatocellulair carcinoom resulteerde behandeling met cabozantinib in een langere totale overleving en progressievrije overleving dan placebo.

CONCLUSIES Bij patiënten met eerder behandeld gevorderd hepatocellulair carcinoom resulteerde behandeling met cabozantinib in een langere totale overleving en progressievrije overleving dan placebo.

CONCLUSIES De tyrosinekinaseremmers sorafenib (eerstelijn) en regorafenib (tweedelijn) zijn goedgekeurd voor hepatocellulair carcinoom, en de immuuncheckpointremmer nivolumab heeft voorwaardelijke goedkeuring gekregen voor patiënten met ervaring met sorafenib in de Verenigde Staten.

De belangrijkste vooruitgang in de behandeling van hepatocellulair carcinoom (HCC) is het gebruik van nieuwe systemische behandelingen zoals lenvatinib in de eerstelijnsbehandeling en regorafenib, cabozantinib en ramucirumab in de tweedelijnsbehandeling vanwege hun voordelen in termen van totale overleving.

Recentelijk zijn enkele systemische chemotherapieën effectief gebleken voor gevorderde HCC in fase III-studies: lenvatinib als eerstelijnsbehandeling, en regorafenib, cabozantinib en ramucirumab als tweedelijnsbehandeling.

<b>ACHTERGROND</b>: De goedkeuring van de tyrosinekinaseremmer sorafenib in 2007 markeerde een mijlpaal in de behandeling van hepatocellulair carcinoom, aangezien sorafenib de eerste systemische therapie was die een overlevingsvoordeel toonde bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom.

We gaan ook in op de onvervulde behoefte aan biomarkers om behandelbeslissingen te begeleiden en bespreken het opkomende veld van immunotherapie bij hepatocellulair carcinoom.
CONCLUSIES: De tyrosinekinaseremmers sorafenib (eerstelijn) en regorafenib (tweedelijn) zijn goedgekeurd voor hepatocellulair carcinoom, en de immuuncheckpointremmer nivolumab heeft voorwaardelijke goedkeuring gekregen voor patiënten met ervaring met sorafenib in de Verenigde Staten.

Cabozantinib in de behandeling van hepatocellulair carcinoom.


De novo mutaties in welke nieuwe genen zijn betrokken bij systemische lupus erythematosus?

Answer: DNMT3A, PRKCD en C1QTNF4.

De novo mutaties impliceren nieuwe genen in systemische lupus erythematosus.

Zeldzame variantassociaties, waarvan wordt verwacht dat ze veel minder van de erfelijkheid verklaren, kunnen verrijkt zijn in kernziektegenen en zullen dus instrumenteel zijn in het begrijpen van de pathogenese van complexe ziekten en hun potentiële therapeutische doelen. Hier identificeren we, met behulp van complementaire whole-exome sequencing, high-density imputatie en in vitro cellulaire assays, kandidaat-kerngenen in de pathogenese van systemische lupus erythematosus (SLE). Met extreme-fenotype sampling hebben we de exomen van 30 SLE ouder-affected-nakomeling trio's gesequenced en 14 genen geïdentificeerd met missense de novo mutaties (DNM), waarvan geen enkele binnen de >80 SLE-gevoeligheidsloci ligt die zijn geïmpliceerd via genome-wide associatiestudies. In een vervolgcohort van 10.995 individuen van overeenkomende Europese afkomst hebben we genotypegegevens geïmputeerd tot de dichtheid van het gecombineerde UK10K-1000 genomes Phase III referentiepanel over de 14 kandidaatgenen. Gen-niveau analyses wijzen op drie functionele kandidaten: DNMT3A, PRKCD en C1QTNF4. We identificeren een last van zeldzame varianten over PRKCD geassocieerd met SLE-risico (P = 0,0028), en over DNMT3A geassocieerd met twee ernstige ziekteprognose subfenotypes (P = 0,0005 en P = 0,0033). We karakteriseren verder de TNF-afhankelijke functies van het derde kandidaatgen C1QTNF4 op NF-κB activatie en apoptose, die worden geremd door de p.His198Gln DNM. Onze resultaten identificeren drie nieuwe genen in SLE-gevoeligheid en ondersteunen extreme-fenotype sampling en DNM-genontdekking om te helpen bij het zoeken naar kernziektegenen die betrokken zijn via zeldzame variatie.


Is er een verband tussen BCL11B haplo-insufficiëntie en syndromale neuro-ontwikkelingsachterstand?

Answer: Nee. Mutaties die leiden tot BCL11B haplo-insufficiëntie of tot een getruncateerd BCL11B-eiwit veroorzaken klinisch een niet-syndromale neuro-ontwikkelingsachterstand.

BCL11B-mutaties bij patiënten met een neuro-ontwikkelingsstoornis met verminderde type 2 innate lymfoïde cellen.

Met behulp van massaal parallelle sequencing identificeerden we 13 patiënten met heterozygote germinale afwijkingen in BCL11B. Opvallend is dat zij allen getroffen zijn door globale ontwikkelingsachterstand met spraakstoornissen en verstandelijke beperking; echter vertoonde geen van hen duidelijke klinische tekenen van immuundeficiëntie. Zes frameshift-mutaties, twee nonsense-mutaties, één missense-mutatie en twee chromosomale herschikkingen die leiden tot verminderde expressie van BCL11B, ontstonden de novo. Een verdere frameshift-mutatie werd overgeërfd van een moeder met vergelijkbare klachten. Interessant is dat de meest ernstig getroffen patiënt een missense-mutatie draagt binnen een zinkvinger-domein van BCL11B, waarschijnlijk beïnvloedend het DNA-bindende structurele interface, vergelijkbaar met de recent gepubliceerde patiënt. Bovendien faalt de meest C-terminaal gelegen premature stopcodon-mutatie erin het proliferatie-defect van voorlopercellen in hippocampale plakculturen van Bcl11b-deficiënte muizen te herstellen. Wat betreft de rol van BCL11B in het immuunsysteem, toonde uitgebreide immuunfenotypering van onze patiënten afwijkingen in het T-celcompartiment en het ontbreken van perifere type 2 innate lymfoïde cellen (ILC2's), in overeenstemming met de bevindingen beschreven bij Bcl11b-deficiënte muizen. Ongecontroleerde analyse van 102 T-lymfocyt-subpopulaties toonde aan dat de patiënten duidelijk apart clusteren van gezonde kinderen, wat de gemeenschappelijke etiologie van de stoornis verder ondersteunt. Samenvattend tonen we hier aan dat mutaties die leiden tot BCL11B haplo-insufficiëntie of tot een getruncateerd BCL11B-eiwit klinisch een niet-syndromale neuro-ontwikkelingsachterstand veroorzaken. Daarnaast suggereren we dat missense-mutaties die specifieke locaties binnen zinkvinger-domeinen aantasten, kunnen resulteren in verschillende en ernstigere klinische uitkomsten.


Wat is het werkingsmechanisme van motolimod?

Answer: Motolimod is de toll-like receptor 8 (TLR8) agonist die de aangeboren en adaptieve immuniteit stimuleert.

We onderzochten de expressie van TLR8 op MDSC en het effect van een TLR8-agonist, motolimod, op de overleving en functie van MDSC.

Fase Ib-studie van de Toll-like receptor 8 agonist, Motolimod (VTX-2337), gecombineerd met Cetuximab bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd SCCHN.

Motolimod (VTX-2337), een selectieve kleine-molecuul agonist van TLR8, stimuleert natural killer (NK) cellen, dendritische cellen en monocyten.

Achtergrond: Een fase 2, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd bij vrouwen met recidiverend epitheliaal ovariumcarcinoom om de werkzaamheid en veiligheid van motolimod - een Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist die robuuste aangeboren immuunresponsen stimuleert - gecombineerd met pegyleerde liposomale doxorubicine (PLD), een chemotherapeuticum dat immunogene celdood induceert, te evalueren.

Motolimod stimuleert effectief immuunactivatie bij patiënten met gevorderde kanker. Een nieuwe benadering van immunotherapie is de activatie van toll-like receptor 8 (TLR8).

Patiënten met gevorderde kanker blijven zeer responsief op immuunactivatie door de selectieve TLR8 agonist Motolimod (VTX-2337).

We wilden een rationele combinatie ontwikkelen van motolimod - een nieuwe Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist die robuuste aangeboren immuunresponsen bij mensen stimuleert maar verminderde responsen bij muizen - met pegyleerde liposomale doxorubicine (PLD), een chemotherapeuticum dat immunogene celdood induceert. Experimenteel ontwerp: We volgden een integratieve farmacologische benadering met gezonde menselijke vrijwilligers, niet-menselijke primaten, NSG-HIS ("gehumaniseerd immuunsysteem") muizen gereconstitueerd met menselijke CD34+ cellen, en kankerpatiënten om de effecten van motolimod te testen en de combinatie van motolimod met PLD te beoordelen voor de behandeling van ovariumkanker. Resultaten: De farmacodynamische effecten van motolimod-monotherapie in NSG-HIS muizen imiteerden nauw die in niet-menselijke primaten en gezonde menselijke proefpersonen, terwijl de effecten van de motolimod/PLD-combinatie in tumordragende NSG-HIS muizen nauw die in patiënten met ovariumkanker behandelend in een fase Ib-studie (NCT01294293) nabootsten.

De activiteit van motolimod (VTX-2337), een krachtige en selectieve Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist, werd daarom beoordeeld in de context van gevorderde, laatstadium kankerpatiënten.

CONCLUSIES Laatstadium kankerpatiënten zijn zeer gevoelig voor TLR8-activatie door motolimod.

Translationele studies bij cynomolgusapen verduidelijkten de activiteit van motolimod op een intact immuunsysteem, identificeerden biomarkers van TLR8-activatie en definieerden de relatie tussen de farmacokinetische en farmacodynamische (PK/PD) respons.

ONGETEKEND VTX-2337 (USAN: motolimod) is een selectieve toll-like receptor 8 (TLR8) agonist, die in klinische ontwikkeling is als immunotherapie voor meerdere oncologische indicaties, waaronder plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (SCCHN).

Motolimod, een selectieve TLR8 agonist, kan samenwerken met goedgekeurde immunotherapieën om T-cellen te sensibiliseren en de functie van natural killer (NK) cellen te versterken.

Immunotherapie vertegenwoordigt een aantrekkelijke behandelingsoptie voor R/M HNSCC, met bemoedigende voorlopige gegevens uit studies met immuuncheckpointremmers (bijv. pembrolizumab, nivolumab) en toll-like receptor agonisten (bijv. motolimod).

De toll-like receptor 8 (TLR8) agonist motolimod kan de aangeboren en adaptieve immuniteit stimuleren.
Doel: Bepalen of motolimod de uitkomsten verbetert voor R/M SCCHN wanneer gecombineerd met standaardtherapie.
Ontwerp, setting en deelnemers: De Active8-studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie waarin volwassen patiënten (leeftijd ≥18 jaar) met histologisch bevestigde R/M SCCHN van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx werden opgenomen tussen oktober 2013 en augustus 2015.

Bovendien kwam de PK/PD-respons bij kankerpatiënten nauw overeen met de activiteit van motolimod die werd gezien bij gezonde vrijwilligers.
CONCLUSIES: Laatstadium kankerpatiënten zijn zeer gevoelig voor TLR8-activatie door motolimod.

We wilden een rationele combinatie ontwikkelen van motolimod - een nieuwe Toll-like receptor 8 (TLR8) agonist die robuuste aangeboren immuunresponsen bij mensen stimuleert maar verminderde responsen bij muizen - met pegyleerde liposomale doxorubicine (PLD), een chemotherapeuticum dat immunogene celdood induceert. Experimenteel ontwerp: We volgden een integratieve farmacologische benadering met gezonde menselijke vrijwilligers, niet-menselijke primaten, NSG-HIS (gehumaniseerd immuunsysteem) muizen gereconstitueerd met menselijke CD34+ cellen, en kankerpatiënten om de effecten van motolimod te testen en de combinatie van motolimod met PLD te beoordelen voor de behandeling van ovariumkanker. Resultaten: De farmacodynamische effecten van motolimod-monotherapie in NSG-HIS muizen imiteerden nauw die in niet-menselijke primaten en gezonde menselijke proefpersonen, terwijl de effecten van de motolimod/PLD-combinatie in tumordragende NSG-HIS muizen nauw die in patiënten met ovariumkanker behandelend in een fase Ib-studie (NCT01294293) nabootsten.


Is Lasmiditan effectief voor migraine?

Answer: Ja, Lasmiditan is effectief voor de behandeling van migraine. Dit is aangetoond in klinische onderzoeken.

Onder de ditanen geldt voor lasmiditan: (i) het vernauwt de menselijke kransslagaders niet; en (ii) het is effectief voor de acute behandeling van migraine in voorlopige fase III klinische onderzoeken.

Hoewel lopende fase III klinische onderzoeken nodig zijn om de werkzaamheid en veiligheid te bevestigen, kan lasmiditan een alternatief bieden voor de behandeling van acute migraine zonder geassocieerd cardiovasculair risico.

Lasmiditan wordt beschouwd als het eerste lid van een nieuwe geneesmiddelcategorie, de neurale anti-migraine agent (NAAMA).

Lasmiditan voor de behandeling van acute migraine: een overzicht en potentiële rol in de klinische praktijk.

Lasmiditan, een zeer selectieve 5-HT1F agonist, heeft twee fase III gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken afgerond, met een derde - een langetermijn open-label veiligheidsstudie - nog gaande. Onderzoek tot nu toe suggereert dat lasmiditan geen vasoconstrictieve eigenschappen heeft en een veilige en effectieve behandelingsoptie kan zijn bij patiënten die niet reageren op huidige acute migraine medicatie of die cardiovasculaire risicofactoren hebben.

Lasmiditan is een effectieve acute behandeling voor migraine: een fase 3 gerandomiseerde studie.

Vergeleken met placebo waren meer patiënten die 200 mg lasmiditan kregen vrij van hoofdpijnpijn 2 uur na toediening (32,2% vs 15,3%; odds ratio [OR] 2,6, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 2,0-3,6, p< 0,001), vergelijkbaar met degenen die 100 mg lasmiditan kregen (28,2%; OR 2,2, 95% BI 1,6-3,0, p< 0,001). Bovendien waren, vergeleken met placebo, meer patiënten die 200 mg lasmiditan kregen (40,7% vs 29,5%; OR 1,6, 95% BI 1,3-2,1, p< 0,001) en 100 mg lasmiditan (40,9%; OR 1,7, 95% BI 1,3-2,2, p< 0,001) vrij van hun meest storende symptomen (MBS) 2 uur na toediening.

Voor het begrip van de pathofysiologie van migraine is het zeer belangrijk op te merken dat een selectieve 5-HT(1F) receptoragonist zoals lasmiditan effectief is in de acute behandeling van migraine.

Hoewel lasmiditan waarschijnlijk effectief is bij de behandeling van migraineaanvallen, had het helaas een hoge incidentie van centraal zenuwstelsel (CZS) gerelateerde bijwerkingen in de orale gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).

Acute behandeling van migraine met de selectieve 5-HT1F receptoragonist lasmiditan – een gerandomiseerde proof-of-concept studie. Bij intraveneuze doses van 20 mg en hoger bleek lasmiditan effectief in de acute behandeling van migraine.

ACHTERGROND
Lasmiditan (COL-144) is een nieuw, centraal werkend, zeer selectief 5-HT(1F) receptoragonist zonder vasoconstrictieve activiteit die effectief leek bij intraveneuze toediening in een proof-of-concept migraineonderzoek.

INTERPRETATIE
Orale lasmiditan lijkt veilig en effectief te zijn in de acute behandeling van migraine.

De 5-HT1F receptoragonist lasmiditan, een geneesmiddel dat werkt via niet-vasoconstrictieve mechanismen, vertegenwoordigt een veelbelovende, veilige, effectieve en goed verdragen acute migrainebehandeling, ook voor patiënten met cardiovasculair risico.

De 5-HT1F receptoragonist lasmiditan als potentiële behandeling van migraineaanvallen: een overzicht van twee placebogecontroleerde fase II onderzoeken.

In de afgelopen jaren zijn nieuwe en veelbelovende geneesmiddelen zoals meer specifieke 5-HT 1F receptoragonisten (dat wil zeggen lasmiditan) en monoklonale calcitoninegene-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantilichamen in gevorderde ontwikkelingsfasen gekomen, terwijl niet-invasieve neuromodulatiebenaderingen werden voorgesteld als mogelijk effectieve niet-farmaceutische interventies voor migraine.

CLASSIFICATIE VAN BEWIJS
Deze studie levert Klasse I bewijs dat bij volwassen patiënten met migraine lasmiditan het aandeel patiënten verhoogt dat 2 uur na behandeling van een migraineaanval vrij is van hoofdpijnpijn.

Het niet-vasculaire, neurale werkingsmechanisme van lasmiditan kan een alternatief bieden om migraine te behandelen, vooral bij patiënten die contra-indicaties hebben voor middelen met vasoconstrictieve activiteit.

Vergeleken met placebo waren meer patiënten die 200 mg lasmiditan kregen vrij van hoofdpijnpijn 2 uur na toediening (32,2% vs 15,3%; odds ratio [OR] 2,6, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 2,0-3,6,
CONCLUSIES: Lasmiditan in doseringen van 200 en 100 mg was effectief en goed verdragen bij de behandeling van acute migraine bij patiënten met een hoog niveau van cardiovasculaire risicofactoren.
CLINICALTRIALSGOV IDENTIFICATIE: NCT02439320.
CLASSIFICATIE VAN BEWIJS: Deze studie levert Klasse I bewijs dat bij volwassen patiënten met migraine lasmiditan het aandeel patiënten verhoogt dat 2 uur na behandeling van een migraineaanval vrij is van hoofdpijnpijn.

De meest voorkomende bijwerkingen waren CZS-gerelateerd en omvatten duizeligheid, vermoeidheid, duizeligheid (vertigo), paresthesie en slaperigheid.
INTERPRETATIE: Orale lasmiditan lijkt veilig en effectief te zijn in de acute behandeling van migraine.

Duizeligheid, paresthesie en gevoelens van zwaarte (meestal ledematen) kwamen vaker voor bij lasmiditan.
CONCLUSIES: Bij intraveneuze doses van 20 mg en hoger bleek lasmiditan effectief in de acute behandeling van migraine.

<b>ACHTERGROND</b>: Lasmiditan (COL-144) is een nieuw, centraal werkend, zeer selectief 5-HT(1F) receptoragonist zonder vasoconstrictieve activiteit die effectief leek bij intraveneuze toediening in een proof-of-concept migraineonderzoek.

Hoewel lasmiditan waarschijnlijk effectief is bij de behandeling van migraineaanvallen, had het helaas een hoge incidentie van CZS-gerelateerde bijwerkingen in de orale RCT.|


Noem de geneesmiddelen die in de TRIUMEQ-pil zijn opgenomen.

Answer: Triumeq is een eenmalig tabletregime voor patiënten met hiv-infectie, bestaande uit dolutegravir, abacavir en lamivudine.

Een patiënt met een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus-1 presenteerde zich met subacute leverfalen, dat temporeel gerelateerd was aan het starten van een antiretrovirale therapie met dolutegravir (Triumeq).

Nieuwere STR's omvatten dolutegravir (DTG)/lamivudine (3TC)/abacavir (ABC) (Triumeq; Viiv Healthcare, Research Triangle Park, NC), rilpivirine (RPV)/emtricitabine (FTC)/tenofovir alafenamide (TAF) (Odefsey; Gilead, Foster City, CA), RPV/FTC/tenofovir disoproxilfumaraat (TDF) (Complera; Gilead), elvitegravir (EVG)/cobicistat (COBI)/FTC/TDF (Stribild; Gilead), en EVG/COBI/FTC/TAF (Genvoya; Gilead). Recent goedgekeurde FDC's, zoals atazanavir (ATV)/COBI (Evotaz; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ), darunavir (DRV)/COBI (Prezcobix; Janssen Products, Titusville NJ), en FTC/TAF (Descovy; Gilead), zijn ook nu beschikbaar.

Opzettelijke overdosis van dolutegravir/abacavir/lamivudine (Triumeq) bij een 26-jarige man.

Triumeq is een eenmalig tabletregime voor patiënten met hiv-infectie, bestaande uit dolutegravir, abacavir en lamivudine. Overdoses met Triumeq zijn eerder niet gerapporteerd.

Momenteel is er geen informatie over het vermalen van de merkgebonden vaste dosis combinatie van dolutegravir/abacavir/lamivudine (Triumeq®, aangeduid als TRI); daarom wordt het vermalen van TRI niet aanbevolen.

Toen hij bijna zonder medicatie zat, gaf hij toe de behandeling van zijn partner (Triumeq; abacavir, lamivudine en dolutegravir) te hebben gedeeld.

Abacavir/Dolutegravir/Lamivudine (Triumeq)-geïnduceerde levertoxiciteit bij een patiënt geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus. Geneesmiddel-geïnduceerde leverbeschadiging gerelateerd aan Triumeq (abacavir/lamivudine/dolutegravir) is niet gerapporteerd in klinische onderzoeken.

Naltrexon/bupropion (Contrave) voor gewichtsbeheersing; pembrolizumab (Keytruda) voor melanoom; dolutegravir/abacavir/lamivudine (Triumeq) voor HIV-1; en immuunglobuline-infuus 10% (menselijk) met recombinant humane hyaluronidase (Hyqvia) voor primaire immunodeficiëntie.

Hier evalueerden we gehumaniseerde muizen op hun vatbaarheid voor HIV-2-infectie en testten een eenmalige pil met drie geneesmiddelen van antiretrovirale middelen (NRTI's abacavir en lamivudine, integraseremmer dolutegravir) (handelsnaam, Triumeq<br>


Zijn er grafkernbibliotheken beschikbaar die zijn geïmplementeerd in JAVA?

Answer: Nee. Het meten van de gelijkenis van grafen is een fundamentele stap in de analyse van grafgestructureerde data, die alomtegenwoordig is in de computationele biologie. Grafkernen zijn voorgesteld als een krachtige en efficiënte benadering voor dit probleem van grafvergelijking. Graphkernels zijn de eerste R- en Python-grafkernbibliotheken die basiskernen bevatten zoals labelhistogram-gebaseerde kernen, klassieke grafkernen zoals op willekeurige wandelingen gebaseerde kernen, en de geavanceerde Weisfeiler-Lehman grafkern. De kern van alle grafkernen is geïmplementeerd in C++ voor efficiëntie. Met behulp van de door het pakket berekende kernmatrices kan men taken uitvoeren zoals classificatie, regressie en clustering op grafgestructureerde monsters.

graphkernels: R- en Python-pakketten voor grafvergelijking.

Het meten van de gelijkenis van grafen is een fundamentele stap in de analyse van grafgestructureerde data, die alomtegenwoordig is in de computationele biologie. Grafkernen zijn voorgesteld als een krachtige en efficiënte benadering voor dit probleem van grafvergelijking. Hier bieden wij graphkernels aan, de eerste R- en Python-grafkernbibliotheken die basiskernen bevatten zoals labelhistogram-gebaseerde kernen, klassieke grafkernen zoals op willekeurige wandelingen gebaseerde kernen, en de geavanceerde Weisfeiler-Lehman grafkern. De kern van alle grafkernen is geïmplementeerd in C++ voor efficiëntie. Met behulp van de door het pakket berekende kernmatrices kunnen we gemakkelijk taken uitvoeren zoals classificatie, regressie en clustering op grafgestructureerde monsters.


Welk organisme veroorzaakt hepatische capillariasis?

Answer: Hepatische capillariasis is een zeldzame en verwaarloosde parasitaire ziekte veroorzaakt door infectie met Capillaria hepatica in de menselijke lever.

Capillaria hepatica die per ongeluk mensen infecteert is een zoönotische parasiet van de lever van zoogdieren, voornamelijk knaagdieren, en veroorzaakt hepatische capillariasis.

Een van hen is hepatische capillariasis, veroorzaakt door de parasiet Capillaria hepatica, voornamelijk een ziekte van knaagdieren, met hepatische manifestaties bij mensen.

Capillaria hepatica (C. hepatica) is een parasitaire nematode die hepatische capillariasis veroorzaakt bij talrijke zoogdieren.


Cerliponase alfa is goedgekeurd voor de behandeling van welke ziekte?

Answer: Cerliponase alfa is een recombinant humane tripeptidyl peptidase-1 (TPP1) die is goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met neuronale ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2), een pediatrische neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door een tekort aan TPP1.

Immunogeniciteit voor cerliponase alfa intracerebroventriculaire enzymvervangende therapie voor CLN2-ziekte: Resultaten van een fase 1/2 studie.

Behandeling met intracerebroventriculaire (ICV) toegediende cerliponase alfa enzymvervangende therapie (ERT) in een fase 1/2 studie met 24 proefpersonen met CLN2-ziekte resulteerde in een betekenisvolle behoud van motorische en taalvaardigheden en werd goed verdragen.

Cerliponase alfa (Brineura™) is een recombinant humane tripeptidyl peptidase-1 (TPP1) ontwikkeld door BioMarin Pharmaceutical Inc. voor gebruik bij patiënten met neuronale ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2), een pediatrische neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door een tekort aan TPP1. CLN2 wordt gekenmerkt door progressieve achteruitgang van motorische functies, taaltekorten, epileptische aanvallen, ataxie, blindheid en vroegtijdige dood, en intracerebroventriculaire infusie van cerliponase alfa is aangetoond de progressie van functionele achteruitgang te verminderen. Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van cerliponase alfa die leidden tot de eerste wereldwijde goedkeuring in de VS voor de behandeling van motorisch functieverlies bij pediatrische patiënten van ≥3 jaar met CLN2, en de daaropvolgende goedkeuring in de EU voor CLN2 bij alle leeftijden.

Cerliponase Alfa: Eerste wereldwijde goedkeuring. Cerliponase alfa (Brineura™) is een recombinant humane tripeptidyl peptidase-1 (TPP1) ontwikkeld door BioMarin Pharmaceutical Inc. voor gebruik bij patiënten met neuronale ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2), een pediatrische neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door een tekort aan TPP1.

Farmaceutische goedkeuringsupdate. Sarilumab (Kevzara) voor matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis; valbenazine (Ingrezza), de eerste goedkeuring voor tardieve dyskinesie; en cerliponase alfa (Brineura) voor late infantiele neuronale ceroid lipofuscinosis type-2 ziekte.

Studie van intraventriculaire Cerliponase Alfa voor CLN2-ziekte. Intraventriculaire infusie van cerliponase alfa bij patiënten met CLN2-ziekte resulteerde in minder achteruitgang van motorische en taalvaardigheden dan bij historische controles.

ACHTERGROND Recombinant humane tripeptidyl peptidase 1 (cerliponase alfa) is een enzymvervangende therapie die is ontwikkeld voor de behandeling van neuronale ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2), een zeldzame lysosomale aandoening die progressieve dementie bij kinderen veroorzaakt.

CONCLUSIES Intraventriculaire infusie van cerliponase alfa bij patiënten met CLN2-ziekte resulteerde in minder achteruitgang van motorische en taalvaardigheden dan bij historische controles.

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van cerliponase alfa die leidden tot de eerste wereldwijde goedkeuring in de VS voor de behandeling van motorisch functieverlies bij pediatrische patiënten van ≥3 jaar met CLN2, en de daaropvolgende goedkeuring in de EU voor CLN2 bij alle leeftijden.<br>

ACHTERGROND: Recombinant humane tripeptidyl peptidase 1 (cerliponase alfa) is een enzymvervangende therapie die is ontwikkeld voor de behandeling van neuronale ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2), een zeldzame lysosomale aandoening die progressieve dementie bij kinderen veroorzaakt.
METHODE: In een multicenter, open-label studie evalueerden we het effect van intraventriculaire infusie van cerliponase alfa elke 2 weken bij kinderen met CLN2-ziekte in de leeftijd van 3 tot 16 jaar.

Bij 2 patiënten ontwikkelden zich infecties in het intraventriculaire apparaat dat werd gebruikt voor de toediening van de infusie, wat antibiotische behandeling en vervanging van het apparaat vereiste.
CONCLUSIES: Intraventriculaire infusie van cerliponase alfa bij patiënten met CLN2-ziekte resulteerde in minder achteruitgang van motorische en taalvaardigheden dan bij historische controles.

Sarilumab (Kevzara) voor matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis; valbenazine (Ingrezza), de eerste goedkeuring voor tardieve dyskinesie; en cerliponase alfa (Brineura) voor late infantiele neuronale ceroid lipofuscinosis type-2 ziekte.<br>


Is baricitinib effectief voor reumatoïde artritis?

Answer: Ja, baricitinib is een effectieve behandeling voor reumatoïde artritis.

CONCLUSIE: Baricitinib 2 mg en 4 mg, eenmaal daags toegediend in combinatie met DMARD, waren effectieve interventies voor actieve RA zonder significant risico op het ontwikkelen van TEAE.

CONCLUSIES: Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van baricitinib bleef gehandhaafd tijdens langdurige behandeling van Japanse patiënten met RA en achtergrondtherapie met methotrexaat.

CONCLUSIE: In een fase IIb-studie bij RA bleef het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van baricitinib tot 128 weken consistent met eerdere waarnemingen, zonder onverwachte late signalen. Klinische verbeteringen gezien in de 24 weken durende geblindeerde periode werden gehandhaafd tijdens de OLE.

CONCLUSIE: Gegevens over baricitinib, met of zonder methotrexaat, in Japanse subpopulaties over alle stadia van de RA-behandelingscontinuüm komen overeen met het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel in de totale studiepopulaties.

Conclusie: Baricitinib toonde een consistent, gunstig behandelresultaat bij bDMARD-refractaire patiënten in subgroepen gebaseerd op basislijnkenmerken en eerder gebruik van bDMARD.

Baricitinib is effectief bij de behandeling van RA en leek geen significante veiligheidsproblemen te veroorzaken tijdens de eerste 6 maanden van behandeling.

DOELSTELLING Baricitinib is een oraal toegediende remmer van JAK1 en JAK2 die effectief is gebleken bij de behandeling van reumatoïde artritis (RA).

EXPERTMENING JAK-remmers zijn effectief bij de behandeling van reumatoïde artritis, zoals blijkt uit verschillende remmers die de meerderheid van de behandelde patiënten in staat stellen ACR20-responsen te bereiken, waarbij baricitinib en INCB-039110 beide effectief zijn bij eenmaal daagse toediening.

DOELSTELLING Baricitinib is een orale, eenmaal daagse selectieve Janus kinase (JAK1/JAK2) remmer voor volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis (RA).

Twee verschillende Janus kinase (JAK) remmers - baricitinib en tofacitinib - zijn effectief en goedgekeurd voor actieve reumatoïde artritis (RA).

Baricitinib voor de behandeling van reumatoïde artritis.

DOELSTELLINGEN Orale gerichte synthetische ziekte-modificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARDs), waaronder de Janus kinase remmers tofacitinib en baricitinib, zijn de nieuwste toevoeging aan de therapeutische opties voor reumatoïde artritis (RA).

Baricitinib (Olumiant™) is een oraal toegediend, klein molecuul, Janus geassocieerde kinase (JAK) remmer ontwikkeld door Eli Lilly en Incyte Corporation voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA), atopische dermatitis en systemische lupus erythematosus.

Tofacitinib 10 mg + methotrexaat (MTX) en baricitinib 4 mg + MTX behoorden tot de meest effectieve behandelingen voor actieve RA met een onvoldoende DMARD- of biologische respons, gevolgd door baricitinib 2 mg + MTX, tofacitinib 5 mg + MTX en adalimumab + MTX.

CONCLUSIES Bij patiënten met reumatoïde artritis die onvoldoende reageerden op methotrexaat, werd baricitinib geassocieerd met significante klinische verbeteringen vergeleken met placebo en adalimumab.

Dus, eenmaal daags baricitinib, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat, is een effectieve en over het algemeen goed verdragen opkomende behandeling voor patiënten met matig tot ernstig actieve RA die onvoldoende hebben gereageerd op of intolerant zijn voor ≥ 1 DMARD, en breidt de beschikbare opties voor deze populatie uit.

Vijf fase 3-studies van Baricitinib, een JAK1 en JAK2 remmer, zijn uitgevoerd en toonden hoge klinische werkzaamheid bij patiënten met actieve RA die naïef waren voor sDMARDs of onvoldoende reageerden op sDMARDs, MTX of bDMARDs.

Er wordt ook gemeld dat de veiligheid binnen de beperkte studieperiode verdraagbaar was.
OMVATTENDE GEBIEDEN: Hier bespreken we de recente vooruitgang in de ontwikkeling van baricitinib en het potentieel voor de behandeling van RA.

<b>DOELSTELLING</b>: Baricitinib is een oraal toegediende remmer van JAK1 en JAK2 die effectief is gebleken bij de behandeling van reumatoïde artritis (RA).

In februari 2017 werd baricitinib goedgekeurd in de EU, als monotherapie of in combinatie met methotrexaat, voor de behandeling van matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op, of intolerant zijn voor één of meer ziekte-modificerende anti-reumatische geneesmiddelen (DMARDs).

In belangrijke multinationale onderzoeken verbeterde eenmaal daags baricitinib 4 mg, met of zonder methotrexaat (± een andere csDMARD), de tekenen en symptomen van RA, ziekteactiviteit en fysieke functie bij DMARD-naïeve patiënten en bij patiënten met onvoldoende respons op methotrexaat, csDMARDs of TNF-remmers; baricitinib-behandeling vertraagde ook structurele gewrichtsschade bij DMARD-naïeve patiënten en bij degenen met onvoldoende respons op methotrexaat en csDMARDs.


Wat is de functie van PARP1?

Answer: parp1 is het meest voorkomende en best gekarakteriseerde lid van de familie van parp-enzymen. De poly(adp-ribose) polymerasen (parps) katalyseren poly(adp-ribosyl)atie, een post-translationele modificatie van eiwitten.

De poly(ADP-ribose) polymerasen (PARPs) katalyseren poly(ADP-ribosyl)atie, een post-translationele modificatie van eiwitten. Dit bestaat uit de aanhechting van mono- of poly-adenosine difosfaat (ADP)-ribose-eenheden van nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) aan specifieke polaire residuen van doelwit-eiwitten. PARP1 is het meest voorkomende en best gekarakteriseerde lid van de familie van PARP-enzymen. PARP1 speelt sleutelrollen in DNA-herstel, evenals in een breed scala aan cellulaire processen, waaronder transcriptieregulatie, chromatine-modulatie, cellulaire signaalroutes, ontsteking, cellulaire stressreacties enzovoort.

PARP1 functioneert als een transcriptie co-activator van nuclear factor kappaB (NF-kappaB) en hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF1).

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1, ook bekend als ARTD1) is een overvloedig aanwezig nucleair enzym dat belangrijke rollen speelt in DNA-herstel, gen-transcriptie en differentiatie door modulatie van chromatinestructuur en -functie.

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) staat bekend om zijn functie in nucleair DNA-herstel.

PARP1 reguleert genexpressie via talrijke mechanismen, waaronder het modificeren van chromatinestructuur en het veranderen van de functie van chromatine-modificerende enzymen.

Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) is een nucleair zinkvingereiwit met een functie als DNA-schade sensor.

Als een belangrijk lid van Parps is Parp1 een cruciale nucleaire factor met biologische betekenis in het moduleren van DNA-herstel, DNA-replicatie, transcriptie, DNA-methylatie en chromatine-remodellering via PARylering van downstream eiwitten.

We stelden daarom de hypothese op dat PARP1 een belangrijke transcriptierol speelt in adipogenese en metabolisme en gebruikten daarom de ontwikkeling en functie van adipocyten als model om de moleculaire werking van PARP1 in obesitas-gerelateerde ziekten te verduidelijken.

Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) reguleert adipogene genexpressie en adipocytenfunctie. Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP1) is een chromatine-geassocieerd enzym dat beschreven is als beïnvloeder van chromatinecompactie.

Poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) is een chromatine-geassocieerd nucleair eiwit en functioneert als een moleculaire stresssensor.


Is Semagacestat effectief voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer?

Answer: Nee. In klinische onderzoeken verbeterde semagacestat de cognitieve status niet, en patiënten die de hogere dosis kregen, vertoonden een significante verslechtering van het functionele vermogen. Semagacestat werd geassocieerd met meer bijwerkingen, waaronder huidkankers en infecties.

Echter, een grote fase 3-studie met semagacestat, een potentiële niet-transitiestoestand analoog (non-TSA) GSI, bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) werd stopgezet vanwege onverwachte verergering van cognitieve tekorten en bijwerkingen.

ACHTERGROND: In een recent rapport werd een behandeling van 76 weken met een gamma-secretase remmer (semagacestat) geassocieerd met slechtere cognitieve uitkomsten bij de ziekte van Alzheimer (AD).

Een klinische studie met de breed-spectrum γ-secretase remmer semagacestat heeft echter aangetoond dat globale remming van alle γ-secretases ernstige toxiciteit veroorzaakt.

DOEL: Semagacestat, een γ-secretase remmer, toonde een ongunstig risico-batenprofiel in een fase 3-studie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (IDENTITY-studies), en de klinische ontwikkeling werd stopgezet.

CONCLUSIES: In vergelijking met placebo verbeterde semagacestat de cognitieve status niet, en patiënten die de hogere dosis kregen, vertoonden een significante verslechtering van het functionele vermogen. Semagacestat werd geassocieerd met meer bijwerkingen, waaronder huidkankers en infecties.

ACHTERGROND In een recent rapport werd een behandeling van 76 weken met een gamma-secretase remmer (semagacestat) geassocieerd met slechtere cognitieve uitkomsten bij de ziekte van Alzheimer (AD).

CONCLUSIES In vergelijking met placebo verbeterde semagacestat de cognitieve status niet, en patiënten die de hogere dosis kregen, vertoonden een significante verslechtering van het functionele vermogen.

DOEL Semagacestat, een γ-secretase remmer, toonde een ongunstig risico-batenprofiel in een fase 3-studie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (IDENTITY-studies), en de klinische ontwikkeling werd stopgezet.

Recent bekendgemaakte fase III-resultaten over semagacestat toonden aan dat patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) die dit medicijn kregen, een significant verslechterde cognitieve functie hadden vergeleken met degenen die placebo kregen.

De recente mislukking van semagacestat in twee grote fase III-studies werpt twijfel op over de waarde van γ-secretase remmers bij de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Een fase 3-studie van semagacestat voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. In vergelijking met placebo verbeterde semagacestat de cognitieve status niet, en patiënten die de hogere dosis kregen, vertoonden een significante verslechtering van het functionele vermogen.

Voorlopige resultaten van fase III-studies toonden aan dat semagacestat de ziekteprogressie niet vertraagde, en het werd geassocieerd met verslechtering van klinische metingen van cognitie en het vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren.

Veranderingen in de Neuropsychiatric Inventory geassocieerd met semagacestatbehandeling van de ziekte van Alzheimer. Bij deelnemers met milde tot matige AD werd behandeling met hoge dosis semagacestat geassocieerd met ernstigere en snellere verslechtering van neuropsychiatrische symptomen in een patroon dat leek op een geagiteerde depressie.

Patiënten die met semagacestat werden behandeld, verloren meer gewicht en hadden meer huidkankers en infecties, stopzettingen van behandeling vanwege bijwerkingen, en ernstige bijwerkingen (P<0,001 voor alle vergelijkingen met placebo).

<b>DOEL</b>: Semagacestat, een γ-secretase remmer, toonde een ongunstig risico-batenprofiel in een fase 3-studie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer (IDENTITY-studies), en de klinische ontwikkeling werd stopgezet.

Andere relevante veiligheidsbevindingen geassocieerd met semagacestatbehandeling omvatten cognitieve en functionele verslechtering, huidgerelateerde TEAEs, nier- en leververanderingen, verlenging van het QT-interval, en gewichtsverlies.


Welke molecule wordt geremd door ivosidenib?

Answer: Ivosidenib (AG-120) is een orale, gerichte, kleine-molecuulremmer van gemuteerd IDH1. Het wordt gebruikt als een effectieve behandeling van leukemie.

Verschillende combinaties en nieuwe formuleringen van cytotoxische middelen, zoals clofarabine of CPX-351, zijn nieuwere opties voor specifieke patiëntengroepen. Ten slotte zijn gerichte middelen die meerdere kinasen (rigosertib), BCL2 (venetoclax) of gemuteerd IDH1 (ivosidenib), IDH2 (enasidenib), FLT3 (sorafenib, midostaurin) of spliceosoomcomponenten (H3B-8800) remmen, andere nieuwe opties.

Hier rapporteren we de ontdekking van AG-120 (ivosidenib), een remmer van het gemuteerde IDH1-enzym die een sterke verlaging van 2-HG in tumormodellen vertoont en het vermogen heeft om differentiatie van primaire AML-monsters van patiënten ex vivo te bewerkstelligen.

Een fase I-studie suggereert dat ivosidenib remissie kan induceren bij patiënten met teruggekeerde of refractaire acute myeloïde leukemie gekenmerkt door IDH1-mutaties.

Biochemische studies voorspelden dat resistentie tegen allosterische IDH-remmers ook kan optreden via IDH-dimeerinterface-mutaties in cis, wat werd bevestigd bij een patiënt met verworven resistentie tegen de IDH1-remmer ivosidenib (AG-120).

De FDA keurde ivosidenib goed voor patiënten met IDH1-gemuteerde teruggekeerde/refractaire acute myeloïde leukemie.

Ivosidenib (Tibsovo®) is een kleine molecule, oraal beschikbare remmer van gemuteerde cytosolische isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1) die wordt ontwikkeld door Agios Pharmaceuticals voor de behandeling van kanker bij patiënten met IDH1-mutaties.

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van ivosidenib die leidden tot deze eerste goedkeuring in de VS voor de behandeling van patiënten met teruggekeerde of refractaire AML met een gevoelige IDH1-mutatie.

Ivosidenib richt zich op de IDH1-metabole route om een ophoping van het oncometaboliet 2-HG te voorkomen.

METHODEN
We voerden een fase 1 dosisverhogings- en dosisuitbreidingsstudie uit met ivosidenib-monotherapie bij IDH1-gemuteerde AML.

CONCLUSIES
Bij patiënten met gevorderde IDH1-gemuteerde teruggekeerde of refractaire AML werd ivosidenib in een dosis van 500 mg per dag geassocieerd met een lage frequentie van graad 3 of hogere behandelingsgerelateerde bijwerkingen en met transfusieonafhankelijkheid, duurzame remissies en moleculaire remissies bij sommige patiënten met volledige remissie.

Ontdekking van AG-120 (Ivosidenib): een eersteklas remmer van gemuteerd IDH1 voor de behandeling van IDH1-gemuteerde kankers. Somatische puntmutaties op een sleutelarginineresidu (R132) binnen de actieve plaats van het metabole enzym isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1) geven een nieuw functieverlies in kankercellen, wat resulteert in de productie van d-2-hydroxyglutaraat (2-HG), een oncometaboliet.

Duurzame remissies met ivosidenib bij IDH1-gemuteerde teruggekeerde of refractaire AML. Bij patiënten met gevorderde IDH1-gemuteerde teruggekeerde of refractaire AML werd ivosidenib in een dosis van 500 mg per dag geassocieerd met een lage frequentie van graad 3 of hogere behandelingsgerelateerde bijwerkingen en met transfusieonafhankelijkheid, duurzame remissies en moleculaire remissies bij sommige patiënten met volledige remissie.

Ivosidenib (AG-120) is een orale, gerichte, kleine-molecuulremmer van gemuteerd IDH1.
METHODEN: We voerden een fase 1 dosisverhogings- en dosisuitbreidingsstudie uit met ivosidenib-monotherapie bij IDH1-gemuteerde AML.


Wat is COG112?

Answer: COG112 is een gemodificeerd apoE-mimetisch peptide, dat ontstaat uit de fusie van COG133 met een eiwittransductiedomein. COG112 heeft aanzienlijk verbeterde anti-inflammatoire bioactiviteit in vitro.

Het meest opvallend is dat de fusie van COG133 met een eiwittransductiedomein COG112 creëert, een gemodificeerd apoE-mimetisch peptide met aanzienlijk verbeterde anti-inflammatoire bioactiviteit in vitro, en verbeterde therapeutische effecten op EAE in vivo, wat bijna volledige remissie van de invaliditeit oplevert.


Noem de vier verbeteringen die zijn geïntegreerd in het SHERLOCKv2-platform.

Answer: SHERLOCKv2 presenteert vier duidelijke verbeteringen: (i) vierkanaals multiplexing in één enkele reactie met orthogonale CRISPR-enzymen; (ii) kwantitatieve meting van input zo laag als 2 attomolair; (iii) 3,5-voudige toename in signaalgevoeligheid door combinatie van Cas13 met Csm6, een aanvullend CRISPR-geassocieerd enzym; en (iv) laterale flow uitlezing.

Door karakterisering van CRISPR-enzymologie en ontwikkeling van toepassingen rapporteren wij hier vier verbeteringen geïntegreerd in SHERLOCK versie 2 (SHERLOCKv2): (i) vierkanaals multiplexing in één enkele reactie met orthogonale CRISPR-enzymen; (ii) kwantitatieve meting van input zo laag als 2 attomolair; (iii) 3,5-voudige toename in signaalgevoeligheid door combinatie van Cas13 met Csm6, een aanvullend CRISPR-geassocieerd enzym; en (iv) laterale flow uitlezing.


Heeft Rhamnose enig effect op veroudering?

Answer: Ja, Rhamnose heeft inderdaad een effect op veroudering.

De monosaccharide-analyse toonde aan dat rhamnose (Rha) en glucose (Glu) mogelijk een belangrijke rol spelen bij het behouden van de antioxidant- en anti-verouderingsactiviteiten.

Sommige van deze mechanismen zullen worden besproken, evenals het vermogen van fucose- en rhamnose-rijke oligo- en polysacchariden (FROP en RROP) om verschillende mechanismen die betrokken zijn bij huidveroudering tegen te gaan.


Is er een goedgekeurde behandeling voor NAFLD?

Answer: Nee, niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende leverziekte wereldwijd, en er is geen goedgekeurde medicamenteuze behandeling.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de belangrijkste chronische leveraandoening wereldwijd en nieuwe benaderingen voor beheer en behandeling zijn beperkt.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is een van de meest prominente vormen van chronische leverziekte wereldwijd geworden, wat de epidemie van wereldwijde obesitas weerspiegelt. Degenen met de progressieve variant van NAFLD, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), lopen een aanzienlijk verhoogd risico op multisysteem morbiditeit en mortaliteit. Er zijn echter momenteel geen goedgekeurde farmacologische therapieën voor NASH.

Hoewel veel vooruitgang is geboekt in het verbeteren van ons begrip van de pathogenese van NAFLD, wordt de ontwikkeling van farmacologische behandelingen belemmerd door uitdagingen bij de werving voor klinische onderzoeken en complexiteiten in het ontwerp van klinische onderzoeken.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende leverziekte wereldwijd, en er is geen goedgekeurde medicamenteuze behandeling.

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) neemt wereldwijd in prevalentie toe. Op dit moment is er geen specifieke medicamenteuze behandeling goedgekeurd voor NAFLD.


Kan pazopanib worden gebruikt voor de behandeling van von Hippel-Lindau ziekte?

Answer: Ja, pazopanib wordt gebruikt voor de behandeling van von Hippel-Lindau ziekte.

Variabele respons van CNS hemangioblastomen op Pazopanib bij een enkele patiënt met von Hippel-Lindau ziekte: casusrapport.

Behandeling van RCC's met tyrosinekinaseremmers (TKI's) zoals Pazopanib is nu eerstelijnstherapie, maar hun effect op VHL-geassocieerde CNS HBs blijft onbekend. We rapporteren het gebruik van Pazopanib bij een patiënt met VHL ziekte voor de behandeling van RCC die ook meerdere CNS HBs had.

Pazopanib bij patiënten met von Hippel-Lindau ziekte: een enkelarmige, single-centre, fase 2 studie.

INTERPRETATIE: Pazopanib werd geassocieerd met veelbelovende voorlopige activiteit bij von Hippel-Lindau ziekte, met een bijwerkingenprofiel dat consistent is met dat gezien in eerdere studies. Pazopanib kan worden overwogen als behandelingskeuze voor patiënten met von Hippel-Lindau ziekte en groeiende laesies, of om de grootte van niet-reseceerbare laesies bij deze patiënten te verkleinen.

Hier rapporteren we de casus van een 37-jarige vrouw met recidiverende en snel progressieve VHL-geassocieerde hemangioblastomen, die ernstige invaliditeit veroorzaakten. Zij werd 24 maanden behandeld met pazopanib, een multityrosinekinaseremmer (TKI) die de VEGF- en PDGF-β routes remt.

Hier presenteren we het eerste rapport dat een klinische en radiologische antitumorrespons aantoont met pazopanib, een kleine molecule multi-receptor tyrosinekinaseremmer, bij een patiënt met therapieresistente VHL-geassocieerde CNS hemangioblastoom.

METHODE
In deze niet-gerandomiseerde, single-centre, open-label, fase 2 studie werden volwassen patiënten met klinische manifestaties van von Hippel-Lindau ziekte gerekruteerd van het University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, VS) en behandeld met pazopanib (800 mg oraal dagelijks) gedurende 24 weken, met de optie om de behandeling voort te zetten indien gewenst door patiënt en behandelend arts.

INTERPRETATIE
Pazopanib werd geassocieerd met veelbelovende voorlopige activiteit bij von Hippel-Lindau ziekte, met een bijwerkingenprofiel dat consistent is met dat gezien in eerdere studies.

RESULTATEN
Tussen 18 januari 2012 en 10 augustus 2016 hebben we 37 patiënten gescreend met genetisch bevestigde of klinische kenmerken passend bij von Hippel-Lindau ziekte, waarvan 31 in aanmerking komende patiënten werden behandeld met pazopanib.

Pazopanib therapie voor cerebellaire hemangioblastomen bij von Hippel-Lindau ziekte: casusrapport. Von Hippel-Lindau (VHL) ziekte is een genetisch verworven multisysteem tumoren syndroom van de viscera en het centraal zenuwstelsel (CZS).

Recidiverende multiple CNS hemangioblastomen bij VHL ziekte behandeld met pazopanib: een casusrapport en literatuuroverzicht. Hemangioblastoom is een zeldzame goedaardige tumor, goed voor minder dan 2% van alle primitieve hersentumoren.

We beoogden de activiteit en veiligheid van pazopanib te beoordelen bij patiënten met von Hippel-Lindau ziekte.
METHODE: In deze niet-gerandomiseerde, single-centre, open-label, fase 2 studie werden volwassen patiënten met klinische manifestaties van von Hippel-Lindau ziekte gerekruteerd van het University of Texas MD Anderson Cancer Center (Houston, TX, VS) en behandeld met pazopanib (800 mg oraal dagelijks) gedurende 24 weken, met de optie om de behandeling voort te zetten indien gewenst door patiënt en behandelend arts.

Deze studie is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, nummer NCT01436227, en is gesloten voor inclusie.
RESULTATEN: Tussen 18 januari 2012 en 10 augustus 2016 hebben we 37 patiënten gescreend met genetisch bevestigde of klinische kenmerken passend bij von Hippel-Lindau ziekte, waarvan 31 in aanmerking komende patiënten werden behandeld met pazopanib.

Behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen omvatten elk één geval van appendicitis en gastritis en één patiënt had een fatale CZS bloeding.
INTERPRETATIE: Pazopanib werd geassocieerd met veelbelovende voorlopige activiteit bij von Hippel-Lindau ziekte, met een bijwerkingenprofiel dat consistent is met dat gezien in eerdere studies.


Welke ploidie-onafhankelijke methode is ontwikkeld voor het schatten van telomeerlengte uit whole genome sequencing-gegevens?

Answer: Telomerecat is een ploidie-onafhankelijke methode voor het schatten van telomeerlengte uit whole genome sequencing-gegevens. Eerdere methoden waren afhankelijk van het aantal telomeren dat in een cel aanwezig is, wat problematisch kan zijn bij de analyse van aneuploïde kankergegevens en niet-menselijke monsters. Telomerecat is ontworpen om onafhankelijk te zijn van het aantal aanwezige telomeren, waardoor het geschikt is voor het schatten van telomeerlengte in kankeronderzoek. Telomerecat houdt ook rekening met interstitiële telomerische reads en presenteert een nieuwe aanpak voor het omgaan met sequencingfouten.

Hiervoor zijn verschillende benaderingen voorgesteld om telomeerlengte te schatten uit whole-genome sequencing-gegevens. Hier presenteren we Telomerecat, een nieuwe benadering voor het schatten van telomeerlengte. Eerdere methoden waren afhankelijk van het aantal telomeren dat in een cel aanwezig is, wat problematisch kan zijn bij de analyse van aneuploïde kankergegevens en niet-menselijke monsters. Telomerecat is ontworpen om onafhankelijk te zijn van het aantal aanwezige telomeren, waardoor het geschikt is voor het schatten van telomeerlengte in kankeronderzoek. Telomerecat houdt ook rekening met interstitiële telomerische reads en presenteert een nieuwe aanpak voor het omgaan met sequencingfouten. We tonen aan dat Telomerecat goed presteert bij het schatten van telomeerlengte in vergelijking met toonaangevende experimentele en computationele methoden. Bovendien tonen we aan dat het verwachte patronen detecteert in longitudinale gegevens, herhaalde metingen en vergelijkingen tussen soorten. We passen de methode ook toe op kankercelgegevens, waarbij een interessante relatie met het onderliggende telomerase-genotype wordt ontdekt.

Telomerecat: Een ploidie-onafhankelijke methode voor het schatten van telomeerlengte uit whole genome sequencing-gegevens. Telomeerlengte is een risicofactor bij ziekte en de dynamiek van telomeerlengte is cruciaal voor ons begrip van celreplicatie en vitaliteit.


Wat gebeurt er met retrotransposons tijdens het verouderen?

Answer: Retrotransposons worden geactiveerd naarmate organismen ouder worden

Senescente cellen ondergaan ingrijpende veranderingen in hun chromatine landschap die de toegankelijkheid van het genoom en hun transcriptieprogramma beïnvloeden. Deze omvatten het verlies van DNA-nucleaire lamina interacties, de uitzetting van centromeren, en veranderingen in de chromatinesamenstelling die kunnen leiden tot de activatie van retrotransposons.

Retrotransposons worden geactiveerd naarmate organismen ouder worden, gebaseerd op werk uit verschillende model systemen.


Wat is de functie van Taraxasterol bij reumatoïde artritis?

Answer: Taraxasterol onderdrukt ontstekingen bij reumatoïde artritis.

Deze waarnemingen geven aan dat het beschermende effect van taraxasterol tegen reumatoïde artritis wordt gemedieerd via de modulatie van ontstekingsreacties bij muizen.

Beschermend effect van taraxasterol tegen reumatoïde artritis door modulatie van ontstekingsreacties bij muizen. De huidige studie werd uitgevoerd om te onderzoeken of taraxasterol een beschermend effect vertoont tegen reumatoïde artritis via de modulatie van ontstekingsreacties bij muizen.


Is Netrin-1 een uitgescheiden eiwit?

Answer: Ja, netrin-1 is een uitgescheiden eiwit.

De axongeleidingssignalen netrin-1 is een uitgescheiden eiwit dat overexpressie vertoont in veel verschillende kankergezwellen.

Netrin-1 is een uitgescheiden eiwit dat langeafstand-axongeleiding stuurt tijdens de vroege stadia van de vorming van neurale circuits en blijft tot expressie komen in de voorhersenen van zoogdieren tijdens de postnatale periode van piek-synapsvorming.

Netrin-1, een laminine-gerelateerd uitgescheiden eiwit, vertoont proto-oncogene activiteit bij kanker.

Netrin-1, een multifunctioneel uitgescheiden eiwit, is verhoogd tot expressie in kanker en ontsteking.

Netrin-1 is een laminine-gerelateerd uitgescheiden eiwit, wordt sterk geïnduceerd na weefselbeschadiging en kan dienen als een marker voor letsel.

Netrins zijn een familie van uitgescheiden eiwitten die gerelateerd zijn aan laminine en fungeren als tropische signalen die axongroei en celmigratie tijdens de neurale ontwikkeling sturen.


Welke enzym is deficient bij de ziekte van Wolman?

Answer: Deficiëntie van lysosomale zure lipase (LAL) veroorzaakt de ziekte van Wolman.

De ziekte van Wolman, ook bekend als lysosomale zure lipase (LIPA) deficiëntie, is een zeldzame autosomaal-recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door het volledige ontbreken van het LIPA-enzym. De diagnose van de ziekte van Wolman werd postnataal gesteld door biochemische tests, die het ontbreken van LIPA-enzymactiviteit aangaven, en genotypering, die homozygotie voor de G66V-mutatie binnen het LIPA-gen bevestigde.

Deze omvatten de ziekte van Wolman (WD) en de ziekte van cholesterylesteropslag (CESD), die beide het gevolg zijn van mutaties in LIPA, het gen dat lysosomale zure lipase (LAL) codeert.

ACHTERGROND: Deficiëntie van lysosomale zure lipase (LAL) veroorzaakt de ziekte van Wolman en de ziekte van cholesterolesteropslag.

ACHTERGROND: Lysosomale zure lipase-deficiëntie is een autosomaal recessieve metabole ziekte met een breed scala aan ernst, variërend van de ziekte van Wolman tot de ziekte van cholesterolesteropslag.

Bij mensen veroorzaken verlies-van-functie mutaties in LIPA zeldzame lysosomale aandoeningen, de ziekte van Wolman en de ziekte van cholesterylesteropslag, waarbij LAL-enzymvervangende therapie significante voordelen heeft getoond in een fase 3 klinische studie.

De ziekte van Wolman, geassocieerd met een tekort aan hLAL-activiteit, leidt tot massale intracellulaire ophoping van substraat en is altijd fataal in de vroege kinderjaren.

We hebben eerder een rattenmodel van de ziekte van Wolman (Wolman-rat) gerapporteerd dat deficient is in LAL-activiteit.

ACHTERGROND De ziekte van Wolman (WD) is een zeldzame lysosomale opslagziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het LIPA-gen dat lysosomale zure lipase (LAL) codeert.

We rapporteren succesvolle langdurige beenmergtransplantatie bij een patiënt met de ziekte van Wolman, wat resulteerde in voortdurende normalisatie van de lysosomale zure lipase-enzymactiviteit in perifere leukocyten.

Bij de ziekte van Wolman is de LAL-activiteit meestal afwezig, terwijl CESD meestal nog enige resterende LAL-activiteit vertoont.

De ziekte van Wolman, geassocieerd met een tekort aan hLAL-activiteit, leidt tot massale intracellulaire substraatophoping en is altijd fataal in de vroege kinderjaren.

Acta 1006, 84-88], is toegediend aan gekweekte lymfoblastoïde cellen van normale personen en van een patiënt met de ziekte van Wolman, die wordt gekenmerkt door een deficiëntie van lysosomale zure lipase.

Een nieuwe mutatie in het gen voor lysosomale zure lipase leidt tot de ziekte van Wolman in een Afrikaanse familie. De ziekte van cholesterylesteropslag (CESD) en de ziekte van Wolman (WD) zijn beide autosomaal recessieve aandoeningen die geassocieerd zijn met verminderde activiteit en genetische defecten van lysosomale zure lipase (LAL).

Lysosomale zure lipase-deficiëntie: ziekte van Wolman en ziekte van cholesterylesteropslag. De ziekte van cholesterylesteropslag (CESD, OMIM #278000) en de ziekte van Wolman (OMIM #278000) zijn autosomaal recessieve lysosomale opslagziekten veroorzaakt door een tekort aan lysosomale zure lipase (cholesterylesterhydrolase, LAL).

Herstel van een regulerende respons op low density lipoproteïne in zuur lipase-deficiënte menselijke fibroblasten. Eerdere studies hebben aangetoond dat gekweekte fibroblasten afkomstig van patiënten met genetische defecten in lysosomale zure lipase (d.w.z. het Wolman-syndroom en de ziekte van cholesterylesteropslag) defect zijn in hun vermogen om de cholesterylesters in plasma low density lipoproteïne (LDL) te hydrolyseren.

Moleculaire defecten die ten grondslag liggen aan de ziekte van Wolman lijken heterogener te zijn dan die welke leiden tot de ziekte van cholesterylesteropslag. Menselijk lysosomaal zuur lipase/cholesterylesterhydrolase (hLAL) is essentieel voor de intralysosomale stofwisseling van cholesterylesters en triglyceriden die worden opgenomen via receptor-gemedieerde endocytose van lipoproteïne-deeltjes.

Om de onderliggende moleculaire defecten bij de ziekte van Wolman te verduidelijken, hebben we het hLAL-gen gekarakteriseerd bij twee vrouwelijke Wolman-patiënten van Duitse en Turkse afkomst door middel van SSCP en DNA-sequentieanalyse.


Is het gistgenoom (Saccharomyces cerevisiae) georganiseerd in topologisch geassocieerde domeinen (TAD's)?

Answer: Ja. Door Hi-C-gegevens van gist in knopstadium te analyseren, zijn topologisch geassocieerde domeinen (TAD's) op een schaal van 200 kb geïdentificeerd, waarvan de grenzen verrijkt zijn voor transcriptieactiviteit.

Recente vooruitgang in ons begrip van de driedimensionale organisatie van de eukaryote kern heeft de ruimtelijke verdeling van genen steeds relevanter gemaakt. In een recent werk (Tsochatzidou et al., Nucleic Acids Res 45:5818-5828, 2017) stelden we het bestaan voor van een functionele compartimentalisatie van het gistgenoom volgens welke genen die de chromosomale regio's aan de kernperiferie bezetten, duidelijke structurele, functionele en evolutionaire kenmerken hebben in vergelijking met hun centromeer-proximale tegenhangers. Rond dezelfde tijd werd ook aangetoond dat het genoom van Saccharomyces cerevisiae is georganiseerd in topologisch geassocieerde domeinen (TAD's), die grotendeels geassocieerd zijn met de replicatietiming.

Vorm en functie van topologisch associërende genomische domeinen in gist in knopstadium.

Hoewel vergelijkbare structuren lijken te worden behouden in schizogeen gist, zijn computationele modellering en analyse van high-throughput chromosoom conformatie capture (Hi-C) gegevens gebruikt om te betogen dat de kleine, sterk beperkte gistchromosomen in knopstadium deze structuren niet kunnen hebben. Daarentegen analyseren wij hier Hi-C-gegevens voor gist in knopstadium en identificeren TAD's op een schaal van 200 kb, waarvan de grenzen verrijkt zijn voor transcriptieactiviteit. Bovendien scheiden deze grenzen regio's met vergelijkbare replicatie-oorsprongtiming, waarmee het lang bekende effect van genomische context op replicatietiming wordt verbonden met genoomarchitectuur. Om de moleculaire basis van TAD-vorming te onderzoeken, voerden we Hi-C-experimenten uit op cellen die uitgeput waren van de Forkhead transcriptiefactoren, Fkh1 en Fkh2, die eerder geassocieerd waren met replicatietiming. Forkhead-factoren reguleren de vorming van TAD's niet, maar bevorderen wel genomische interacties op langere afstand en controleren interacties tussen oorsprongen nabij het centromeer. Zo definieert ons werk de ruimtelijke organisatie binnen de gistkern in knopstadium, toont het de geconserveerde rol van genoomarchitectuur in de regulatie van DNA-replicatie aan, en identificeert het een moleculair mechanisme dat specifiek interacties tussen pericentromere oorsprongen reguleert.


Wat is MOV10?

Answer: MOV10 is een RNA-helicase

Mov10 is een RNA-helicase die de toegang van Argonaute 2 tot microRNA-herkenningselementen in mRNA's reguleert.


Vanaf februari 2019 zijn belangrijke hersengangliosiden een doelwit voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Answer: Vanaf februari 2019 worden belangrijke hersengangliosiden voorgesteld als een doelwit voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Een begrip van het mechanisme van de interactie tussen GM1 en Aβ's bij AD kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe neuroregeneratieve therapieën voor deze aandoening.

Abnormaal gangliosidemetabolisme kan ook voorkomen in AD-hersenen.

Gangliosiden - een nieuw therapeutisch middel tegen beroerte en de ziekte van Alzheimer. Gangliosiden zijn glycosfingolipiden die zich bevinden in het buitenste blad van het plasmamembraan van gewervelde cellen.

Continue intraventriculaire infusie van GM1 is recentelijk aangetoond een significant gunstig effect te hebben bij de ziekte van Alzheimer met vroege aanvang (AD Type I).<br>


Welke kanker wordt geassocieerd met verhoogde niveaus van serum alfa-fetoproteïne (AFP)?

Answer: Serum alfa-fetoproteïne (AFP) is een marker voor kiemceltumoren, Serum α-Fetoproteïne (AFP) is een veelgebruikte diagnostische biomarker, maar heeft beperkte sensitiviteit en is niet verhoogd bij alle HCC-gevallen.

In de competing-risk regressie waren de som van het aantal tumoren en grootte en van het log10-niveau van AFP significant geassocieerd met HCC-specifieke sterfte (P < .001), met een gemiddelde c-statistiek van 0,780 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,763-0,798).

Ovarium Sertoli-Leydig cell tumoren (SLCT's) zijn zeldzame neoplasmata die soms geassocieerd zijn met een verhoogd serum alfa-fetoproteïne (AFP), een marker voor kiemceltumoren, met name het dooierzaktumor (YST).

Serum α-Fetoproteïne (AFP) is een veelgebruikte diagnostische biomarker, maar heeft beperkte sensitiviteit en is niet verhoogd bij alle HCC-gevallen, daarom nemen we een tweede bloedgebaseerde biomarker op, des'γ carboxy-prothrombine (DCP), die potentieel heeft getoond als screeningsmarker voor HCC.

Cirrhose bij patiënten met chronische hepatitis C verhoogt het risico op hepatocellulair carcinoom (HCC), en surveillance met echografie (US) en alfa-fetoproteïne (AFP) wordt aanbevolen.

De combinatie van versterkingspatronen op CEUS en serum tumormarkers (AFP en CA19-9) kan een potentieel specifieke diagnostische methode zijn om CHC te onderscheiden van HCC en CC.


Is het Miller-Dieker-syndroom geassocieerd met afwijkingen van chromosoom 1?

Answer: Nee. Het Miller-Dieker-syndroom wordt veroorzaakt door een heterozygote deletie van chromosoom 17p13.3 waarbij de genen LIS1 en YWHAE betrokken zijn en leidt tot misvormingen tijdens de corticale ontwikkeling.

Een volledig oftalmologisch onderzoek wordt niet routinematig uitgevoerd bij zuigelingen met het Miller-Dieker-syndroom (MDS, microdeletie van chromosoom 17p13.3).

Microdeleties van chromosoom 17p13.3 kunnen resulteren in geïsoleerde lissencefalie sequentie (ILS) of Miller-Dieker-syndroom (MDS).

We rapporteren een foetus met lissencefalie die postnataal werd gediagnosticeerd als Miller-Dieker-syndroom. G-gebandeerde chromosoomanalyse toonde 45,X,psu dic(17;Y)(p13;p11.32).ish dic(17;Y)(LIS1-,RARA+, SRY+, DYZ3+) door G-banding analyse met hoge resolutie. Vertraagde corticale ontwikkeling bij de foetus zal aanleiding geven tot verdere onderzoeken, waaronder fluorescentie in situ hybridisatie-analyse voor MDS, een 17p13.3 microdeletiesyndroom, pre- en postnataal. Dit zal het eerste geval zijn van MDS met een onevenwichtige translocatie tussen de gedeleteerde korte arm van chromosoom 17 en het Y-chromosoom.

We rapporteren de vondst van een quadruplicatie van een genregio van 2,5 Mb op chromosoom 17p13.3. Deze regio is goed gekarakteriseerd voor de deletie die leidt tot Miller-Dieker-syndroom, maar heeft een onduidelijk replicatiefenotype.

Beide deleties overlappen met het kritieke gebied van het Miller-Dieker-syndroom (MDS) en omvatten kandidaatgenen zoals PAFAH1B1, YWHAE en CRK. Bovendien toonden SNP-array en FISH-analyses op perifere bloedmonsters van de ouders aan dat beide deleties 17p13.3 en 17p13.3p13.2 de novo van oorsprong waren.

Het Miller-Dieker-syndroom (MDS) wordt veroorzaakt door een heterozygote deletie van chromosoom 17p13.3 waarbij de genen LIS1 en YWHAE (coderend voor 14.3.3ε) betrokken zijn en leidt tot misvormingen tijdens de corticale ontwikkeling.

We bestudeerden na overlijden een 3 maanden oud meisje met het karyotype 45,XX,-15,-17,+der(17),t(15;17)(q13;p13.3) en combineert dus afwijkingen van chromosoom 15 geassocieerd met het Prader-Willi-syndroom en van chromosoom 17 geassocieerd met het Miller-Dieker-syndroom.

Het Miller-Dieker-syndroom (type I lissencefalie) is een neuronale migratiestoornis die geassocieerd is met microdeleties in de korte arm van chromosoom 17.

Een 15 maanden oud meisje met Miller-Dieker-syndroom, een contigue gen deletiesyndroom dat chromosoom 17p13.3 betreft en resulteert in lissencefalie, werd gediagnosticeerd met precursor B-cel acute lymfoblastaire leukemie.

Een CT-scan toonde bewijs van lissencefalie en chromosoomanalyse toonde een microdeletie op de korte arm van chromosoom 17 (17p13.3), waarmee de diagnose Miller-Dieker-syndroom werd bevestigd.

Familiaal Miller-Dieker-syndroom geassocieerd met pericentrische inversie van chromosoom 17.

Het Miller-Dieker-syndroom (MDS), een zeldzame aangeboren aandoening gekenmerkt door karakteristieke gezichtsafwijkingen en lissencefalie (gladde hersenen), is geassocieerd met microdeleties van het distale 17p-gebied.

Miller-Dieker-syndroom (MDS), een aandoening die de ernstige hersenmisvorming lissencefalie ("gladde hersenen") manifesteert, wordt in de meerderheid van de gevallen veroorzaakt door een chromosomale microdeletie van de distale korte arm van chromosoom 17.

Het Miller-Dieker-syndroom (MDS), bestaande uit karakteristieke gezichtsafwijkingen en een ernstige neuronale migratiestoornis die de cerebrale cortex aantast, wordt veroorzaakt door zichtbare of submicroscopische deleties van chromosoomband 17p13.

HIC1 is een kandidaat tumor suppressorgen dat vaak hypergemethyleerd is in menselijke tumoren, en de locatie ervan binnen het kritieke deletiegebied van het Miller-Dieker-syndroom op chromosoom 17p13.3 maakt het een kandidaatgen voor betrokkenheid bij dit gen deletiesyndroom.

Ongeveer 15% van de patiënten met geïsoleerde lissencefalie en meer dan 90% van de patiënten met Miller-Dieker-syndroom hebben microdeleties in een kritisch 350-kilobase gebied op chromosoom 17p13.3 (ref.

Chromosoomafwijkingen waarbij epilepsie een belangrijk en consistent kenmerk is, omvatten het Angelman-syndroom door verlies van het maternale 15q11.2-q12 segment, tetrasomie van het maternale segment 15pter-q13 door een extra inv dup chromosoom, Miller-Dieker-syndroom door deletie van het 17p13.3 segment inclusief het lissencefalie1-gen, ringchromosoom 20, en het Wolf-Hirschhorn-syndroom door deletie van ten minste het 4p16.3 segment.

Miller-Dieker-syndroom en trisomie 5p bij een kind met een afgeleide chromosoom met een microdeletie in 17p13.3 telomerisch ten opzichte van de LIS1 en de D17S379 loci.

Het Miller-Dieker-syndroom, een aandoening van neuronale migratie, wordt veroorzaakt door deleties van chromosoom 17p13.3.

Het meisje werd gediagnosticeerd door subtelomerische FISH en array-CGH, waarbij een 4,43 Mb heterozygote deletie op chromosoom 10p werd aangetoond die 14 genen omvatte en een 3,22 Mb enkelvoudige kopie-toename op chromosoom 17p, inclusief het kritieke gebied van het Miller-Dieker-syndroom en 61 genen.

Detectie van submicroscopische deleties in band 17p13 bij patiënten met het Miller-Dieker-syndroom. Het Miller-Dieker-syndroom (MDS), een syndroom met lissencefalie, kenmerkende craniofaciale kenmerken, groeiachterstand en ernstige ontwikkelingsachterstand, is geassocieerd met een deletie van het distale deel van chromosoomband 17p13.

Microdeleties inclusief YWHAE in het Miller-Dieker-syndroomgebied op chromosoom 17p13.3 resulteren in gezichtsdyspmorfismen, groeibeperking en cognitieve achterstand. Microdeleties van chromosoom 17p13.3 waarbij YWHAE betrokken is, presenteren zich met groeibeperking, craniofaciale dysmorfismen, structurele hersenafwijkingen en cognitieve achterstand.

Onevenwichtige translocatie (15;17)(q13;13.3) met schijnbaar Prader-Willi-syndroom maar zonder Miller-Dieker-syndroom. We bestudeerden na overlijden een 3 maanden oud meisje met karyotype 45,XX,-15,-17,+der(17),t(15;17)(q13;p13.3) en combineert dus afwijkingen van chromosoom 15 geassocieerd met het Prader-Willi-syndroom en van chromosoom 17 geassocieerd met het Miller-Dieker-syndroom.

Een herziening van de lissencefalie en Miller-Dieker-syndroom kritieke gebieden op chromosoom 17p13.3. Miller-Dieker-syndroom (MDS) is een multimalformatiesyndroom gekenmerkt door klassieke lissencefalie en een karakteristiek gelaat.

Casusrapport van proliferatieve perifere retinopathie bij twee familiale lissencefalie zuigelingen met Miller-Dieker-syndroom. Een volledig oftalmologisch onderzoek wordt niet routinematig uitgevoerd bij zuigelingen met Miller-Dieker-syndroom (MDS, microdeletie van chromosoom 17p13.3).

Identificatie van het functionele profilinegen, de lokalisatie ervan op chromosoom subband 17p13.3, en aantonen van de deletie ervan bij sommige patiënten met Miller-Dieker-syndroom. Profiline is een geconserveerd actine-monomer-bindend eiwit dat in alle eukaryoten voorkomt, inclusief gist.

We stellen voor dat er in wezen geen verlies van 17p-materiaal heeft plaatsgevonden en bevestigen eerdere rapporten dat het kritieke gebied voor het ontstaan van het Miller-Dieker-fenotype subterminaal ligt in het 17p13.3-gebied.<br>

Een literatuuronderzoek onthulde vijf extra patiënten in drie families met Miller-Dieker-syndroom en een afwijking van 17p.

Miller-Dieker-syndroom: lissencefalie en monosomie 17p.

Dus stellen we voor dat monosomie van distaal 17p de oorzaak kan zijn van Miller-Dieker-syndroom bij sommige patiënten.

Miller-Dieker-syndroom met der(17)t(12;17)(q24.33;p13.3)pat met een potentieel risico op verkeerde identificatie als een de novo submicroscopische deletie van 17p13.3.

De meeste gevallen van Miller-Dieker-syndroom hebben een de novo deletie die 17p13.3 betreft.