Welke syndromen worden geassocieerd met mutaties in het EZH2-gen?

Answer: EZH2-mutaties die het Weaver-syndroom veroorzaken, zijn voornamelijk missense-varianten en de zeldzame truncerende mutaties die tot nu toe zijn gerapporteerd bevinden zich in het laatste exon, wat suggereert dat eenvoudige haplo-insufficiëntie waarschijnlijk niet verantwoordelijk is voor het overgroeifenotype, hoewel het exacte mechanisme nog niet is vastgesteld. Recente studies hebben aangetoond dat EZH2-mutaties vaak geassocieerd zijn met RUNX1-mutaties bij MDS-patiënten, hoewel de pathologische functie hiervan nog moet worden onderzocht. Deze gegevens tonen aan dat mutaties in EZH2 het Weaver-syndroom veroorzaken. Het EZH2-gen is een homoloog van het Drosophila Polycomb-groep (PcG) gen enhancer of zest, een cruciale regulator van homeotische genexpressie.

Verlies-van-functie mutaties van EZH2, een katalytisch onderdeel van het polycomb repressor complex 2 (PRC2), worden waargenomen bij ongeveer 10% van de patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS), maar zijn zeldzaam bij acute myeloïde leukemie (AML).

We beschrijven het gebruik van een oligo-SNP-array voor genomische profilering van aCNA en cnLOH, samen met sequentieanalyse van herhaaldelijk gemuteerde genen, bij een patiënt met myelodysplastisch syndroom (MDS) die een normaal karyotype en FISH-resultaat vertoonde.

Voorwaardelijk verwijderen van Ezh2 in rijpe T-cellen verminderde dramatisch de productie van BM-destructieve Th1-cellen in vivo, verminderde BM-infiltrerende Th1-cellen en redde muizen van BM-falen.

Verworven aplastische anemie (AA) is een potentieel fatale beenmerg (BM) faal syndroom.

EZH2-mutaties die het Weaver-syndroom veroorzaken, zijn voornamelijk missense-varianten en de zeldzame truncerende mutaties die tot nu toe zijn gerapporteerd bevinden zich in het laatste exon, wat suggereert dat eenvoudige haplo-insufficiëntie waarschijnlijk niet verantwoordelijk is voor het overgroeifenotype, hoewel het exacte mechanisme nog niet is vastgesteld.

In 2011 werd aangetoond dat mutaties in de histonmethyltransferase EZH2 het Weaver-syndroom veroorzaken.

Mutaties in EZH2 veroorzaken het Weaver-syndroom.

Deze gegevens tonen aan dat mutaties in EZH2 het Weaver-syndroom veroorzaken.

Het mutatiespectrum van EZH2 in het Weaver-syndroom vertoont aanzienlijke overlap met de inactiverende somatische EZH2-mutaties die recentelijk zijn gerapporteerd bij myeloïde maligniteiten.

EZH2-mutaties als oorzaak van het Weaver-syndroom en bieden verdere verbanden tussen histonmodificaties en de regulatie van menselijke groei.

Mutaties op tyrosine 641 (Y641F, Y641N, Y641S en Y641H) in het SET-domein van EZH2 zijn geïdentificeerd bij patiënten met bepaalde subtypes van non-Hodgkin-lymfoom (NHL).

Het EZH2-gen werd eerder gerapporteerd op chromosoom 21q22 en werd voorgesteld als een kandidaatgen voor sommige kenmerken van het Down-syndroom fenotype.

Recente uitgebreide mutatieanalyses van myeloïde maligniteiten hebben aangetoond dat inactiverende somatische mutaties in PcG-genen zoals EZH2 en ASXL1 vaak voorkomen bij patiënten met myelodysplastische aandoeningen, waaronder myelodysplastische syndromen (MDS) en MDS/myeloproliferatieve neoplasma (MPN) overlapstoornissen (MDS/MPN).

EZH2 wordt vaak overgeëxprimeerd en beschouwd als een oncogen in kankers; desalniettemin wordt EZH2 beschouwd als een kandidaat tumor suppressorgen bij MDS vanwege EZH2-mutaties die geassocieerd zijn met een slechte overleving.

Onder hen zijn Sotos- en Weaver-syndromen klinisch goed gedefinieerd en worden veroorzaakt door heterozygote mutaties in respectievelijk NSD1 en EZH2.

Weaver-syndroom en EZH2-mutaties: het klinische fenotype verduidelijken.

We stelden de hypothese op dat mutaties in schrijvers van deze twee chromatinemarkeringen overgroeistoestanden kunnen veroorzaken, die lijken op Sotos- of Weaver-syndromen, bij patiënten zonder NSD1- of EZH2-afwijkingen.

Somatische mutaties van epigenetische genregulatoren zijn gebruikelijk bij patiënten met myelodysplastische syndromen (MDS) en correleren met enkele klinische en laboratoriumkenmerken.

Recentelijk heeft de opkomst van next generation sequencing (NGS)-technieken geholpen bij het identificeren van somatische genmutaties in 75-80% van MDS, die voornamelijk clusteren in vier functionele groepen, namelijk cytokinesignalering (RAS-genen), DNA-methylering (TET2, IDH1/2, DNMT3a-genen), histonmodificaties (ASXL1 en EZH2-genen) en spliceosoom (SF3B1 en SRSF2-genen) samen met mutaties van RUNX1- en TP53-genen.

Constitutionele NSD1- en EZH2-mutaties veroorzaken respectievelijk Sotos- en Weaver-syndromen, overgroeisyndromen met aanzienlijke fenotypische overlap. NSD1-mutaties die Sotos-syndroom veroorzaken zijn verlies-van-functie, voornamelijk truncerende mutaties of missense-mutaties op sleutelresiduen in functionele domeinen.

EZH2 wordt beschouwd als een kandidaat tumor suppressorgen bij MDS vanwege EZH2-mutaties die geassocieerd zijn met een slechte overleving.

Er is ook aanzienlijke fenotypische overlap tussen Sotos- en Weaver-syndromen. De identificatie van een EZH2-mutatie kan daarom een objectief middel bieden om een subtiele presentatie van het Weaver-syndroom te bevestigen en/of het Weaver- en Sotos-syndroom van elkaar te onderscheiden.

De deletie betrof meerdere genen, waaronder twee kandidaat tumor suppressorgen (CTNNA1 en HSPA9) die geassocieerd zijn met MDS/AML.


Welke databases bestaan er voor experimenteel bepaalde topologieën van α-helicale transmembraaneiwitten?

Answer: ExTopoDB en TMPDB.

ExTopoDB is een openbaar toegankelijke database van experimenteel afgeleide topologische modellen van transmembraaneiwitten. Het bevat informatie verzameld uit studies in de literatuur die het gebruik van biochemische methoden rapporteren voor de bepaling van de topologie van α-helicale transmembraaneiwitten. De topologie van transmembraaneiwitten is zeer belangrijk om hun functie te begrijpen en ExTopoDB biedt een actuele, volledige en uitgebreide dataset van experimenteel bepaalde topologieën van α-helicale transmembraaneiwitten. Topologische informatie wordt gecombineerd met voorspellingen van transmembraantopologie, wat resulteert in betrouwbaardere topologische modellen. BESCHIKBAARHEID: http://bioinformatics.biol.uoa.gr/ExTopoDB

TMPDB is een database van experimenteel gekarakteriseerde transmembraan (TM) topologieën. TMPDB release 6.2 bevat in totaal 302 TM-eiwitsequenties, waarvan 276 alfa-helicale sequenties, 17 beta-strengvormige en 9 alfa-helicale sequenties met korte porievormende helices ingebed in het membraan. De TM-topologieën in TMPDB werden experimenteel bepaald door middel van röntgendiffractie, NMR, genfusietechniek, methode van vervangen cysteïne toegankelijkheid, N-gebonden glycosyleringsexperiment en andere biochemische methoden. TMPDB is nuttig als test- en/of trainingsdataset voor het verbeteren van voorgestelde TM-topologievoorspellingsmethoden of voor het ontwikkelen van nieuwe methoden met hogere prestaties, en als gids voor zowel bioinformatici als biologen om TM-eiwitten beter te begrijpen. TMPDB en zijn subsets zijn vrij beschikbaar op de volgende website: http://bioinfo.si.hirosaki-u.ac.jp/~TMPDB/

TMPDB: een database van experimenteel gekarakteriseerde transmembraantopologieën.

ONGETAGD: ExTopoDB is een openbaar toegankelijke database van experimenteel afgeleide topologische modellen van transmembraaneiwitten.

ExTopoDB: een database van experimenteel afgeleide topologische modellen van transmembraaneiwitten.


Welke ziekte wordt gekenmerkt door congenitale afwezigheid van intrinsieke ganglioncellen van het maagdarmkanaal?

Answer: Hirschsprung-ziekte (HSCR, aganglionaire megacolon) is een veelvoorkomende congenitale afwijking die leidt tot darmobstructie, met een incidentie van 1/5.000 levendgeborenen. Het wordt gekenmerkt door de afwezigheid van intrinsieke ganglioncellen in de myenterische en submucosale plexussen langs variabele lengtes van het maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR), ook bekend als aganglionaire megacolon, is het gevolg van een congenitale afwijking van het enterische zenuwstelsel (ENS).

Deze ernstige congenitale aandoening wordt veroorzaakt door de afwezigheid van neurale ganglia in de dikke darm en dus het ontbreken van intrinsieke innervatie van de dikke darm, als gevolg van een onjuiste kolonisatie van de zich ontwikkelende darmen door ENS-voorlopercellen.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van intrinsieke ganglioncellen in de zenuwplexussen van de onderste dikke darm.

Hirschsprung-ziekte (HSCR, aganglionaire megacolon) is een veelvoorkomende congenitale afwijking die leidt tot darmobstructie, met een incidentie van 1/5.000 levendgeborenen. Het wordt gekenmerkt door de afwezigheid van intrinsieke ganglioncellen in de myenterische en submucosale plexussen langs variabele lengtes van het maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die geassocieerd wordt met de afwezigheid van intrinsieke ganglioncellen in het distale maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van intrinsieke ganglioncellen in de zenuwen die het plexus van de onderste darm vormen.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van intrinsieke ganglioncellen in het distale maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een veelvoorkomende congenitale aandoening (1 op 5.000 pasgeborenen) van onbekende oorsprong, gekenmerkt door het ontbreken van parasympathische intrinsieke ganglioncellen van het achterste deel van de darm.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een neurocristopathie die wordt gekenmerkt door het ontbreken van parasympathische intrinsieke ganglioncellen in de submucosale en myenterische plexussen langs een variabel deel van het darmkanaal.

ACHTERGROND: Hirschsprung-ziekte (HD) is een ontwikkelingsstoornis van het enterische zenuwstelsel, gekenmerkt door het ontbreken van ganglioncellen in de submucosale (Meissner) en myenterische (Auerbach) plexussen van het distale deel van de darm.

Hirschsprung-ziekte is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van ganglioncellen in het distale deel van de darm.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale ziekte die wordt gekenmerkt door het ontbreken van ganglioncellen in verschillende lengtes van het distale spijsverteringskanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die geassocieerd wordt met het ontbreken van intrinsieke ganglioncellen in het distale maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale darmaandoening, gekenmerkt door het ontbreken van ganglioncellen in het distale deel van het darmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van intramurale ganglioncellen langs variabele lengtes van het maagdarmkanaal.

Hirschsprung-ziekte (HSCR) is een congenitale aandoening die wordt gekenmerkt door het ontbreken van ganglioncellen in de zenuwplexussen van het onderste spijsverteringskanaal.


Wat is de ziekte waarbij patiënten gevoelig zijn voor DNA-kruislinkerende middelen, gepresenteerd met een hoge frequentie van chromosomale aberraties?

Answer: Fanconi-anemie (FA) is een autosomale aandoening die genomische instabiliteit veroorzaakt en zich manifesteert door defecten in DNA-herstel, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en een hoge mate van chromosomale aberraties.

Fanconi-anemie (FA) is een autosomale aandoening die genomische instabiliteit veroorzaakt. FA-patiënten hebben ontwikkelingsafwijkingen, vroegtijdige beenmergfalen en een aanleg voor kanker. De ziekte manifesteert zich door defecten in DNA-herstel, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en een hoge mate van chromosomale aberraties.

Fanconi-anemie (FA) wordt op cellulair niveau gekenmerkt door een hoge frequentie van spontane chromosomale aberraties; kruislinkerende middelen veroorzaken een abnormale toename van de frequentie van chromosomale schade, en semiconservatieve DNA-synthese wordt ernstig geremd.

Kenmerken van chromosomale aberraties, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en aanleg voor maligniteit suggereren een fundamentele afwijking in DNA-herstel bij Fanconi-anemie.

Cellen van patiënten met Fanconi-anemie zijn ongewoon gevoelig voor middelen die in staat zijn DNA te kruislinken.

Een verhoogde frequentie van chromosoomaberraties, die verder wordt versterkt door blootstelling van cellen aan DNA-kruislinkerende middelen, is een algemeen kenmerk van Fanconi-anemie.

FA-patiënten vertonen spontane chromosoombreuken en FA-cellen zijn gevoelig voor DNA-interstrand kruislinkmiddelen en vertonen een hoge frequentie van chromosoombreuken.

Op cellulair niveau wordt FA gekenmerkt door overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en door hoge frequenties van geïnduceerde chromosomale aberraties, een eigenschap die wordt gebruikt voor diagnose.

Evenzo zijn Fanconi-anemie cellen, die chromosomaal gevoelig zijn voor kruislinkerende middelen en defect lijken te zijn in het "ontkoppelen" van gekoppelde polynucleotideketens [15, 16, 49, 51], gerapporteerd als chromosomaal gevoelig voor ethylmethaan sulfonaat [29], en gevoelig voor ioniserende straling [7, 19, 20], wat opnieuw wijst op overlappende reparatiesystemen.


Hoe wordt oprozomib toegediend?

Answer: Oprozomib wordt oraal toegediend.

Verder wordt de nieuwe oraal toegediende tweede-generatie PI oprozomib onderzocht.

Deze review geeft een overzicht van de rol van orale proteasoomremmers, waaronder Marizomib, Oprozomib, Delanzomib, chemische proteasoomremmers en cinnabaramiden, in de therapie van MM, met focus op ontwikkelingen in de afgelopen vijf jaar.

Daarnaast hebben nieuwe medicijnklassen veelbelovende activiteit getoond bij RR MM, waaronder de oraal toegediende proteasoomremmers ixazomib en oprozomib; monoklonale antilichamen zoals het anti-CS1 monoklonale antilichaam elotuzumab en het anti-CD38 monoklonale antilichaam daratumumab; en histon deacetylase remmers zoals panobinostat en rocilinostat.

Carfilzomib en zijn oraal bio-beschikbare analoog oprozomib verminderden effectief de levensvatbaarheid van MM-cellen na continue of tijdelijke behandeling die de in vivo farmacokinetiek nabootst.

De epoxyketon-gebaseerde proteasoomremmers carfilzomib en oraal bio-beschikbare oprozomib hebben naast anti-myelomale effecten ook anti-resorptieve en bot-anabole activiteit.

Carfilzomib en zijn oraal bio-beschikbare structurele analoog oprozomib zijn tweede-generatie, hoogselectieve proteasoomremmers. Echter, de mechanismen van verworven resistentie tegen carfilzomib en oprozomib zijn nog niet volledig begrepen, en effectieve strategieën om deze resistentie te overwinnen zijn nodig.

Nieuwe oraal toegediende tweede-generatie PI oprozomib wordt onderzocht.

Inclusief de oraal toegediende proteasoomremmers ixazomib en oprozomib; monoklonale antilichamen zoals het anti-CS1 monoklonale antilichaam elotuzumab en het anti-CD38 monoklonale antilichaam daratumumab; en histon deacetylase remmers zoals panobinostat en rocilinostat.

Tot slot vonden we dat incubatie van DC met het(e) medicijn(en) de expressie van IκB verhoogde en dat oprozomib de expressie van NF-κB remde. We concludeerden dat oprozomib, op basis van zijn activiteit en orale biologische beschikbaarheid, verdere studie verdient in een dierlijk GvHD preventiemodel.


Wat is een Caveolae?

Answer: Caveolae, invaginaties van het plasmamembraan met een diameter van 60-80 nm, zijn een subset van lipidenvlootjes die verrijkt zijn met cholesterol en sfingolipiden.

Caveolae zijn flesvormige invaginaties van het plasmamembraan die gevormd worden door constitutieve caveolineiwitten en regulerende cavineiwitten.

Caveolae zijn membraansubdomeinen die functioneren als signaalplatforms, endocytotische dragers, sensoren van membraanspanning en mechanische stress, evenals in lipidehomeostase.

Caveolae zijn cholesterolrijke microdomeinen die mechanisch vervormbare invaginaties van het sarcolemma vormen.

Caveolae zijn gespecialiseerde membraanlipidenvlootjes bedekt met caveolineiwit-skeletproteïnen.

Caveolae zijn membraanmicrodomeinen waar belangrijke signaalroutes worden samengesteld en moleculaire effecten worden doorgegeven.

Caveolae, invaginaties van het plasmamembraan met een diameter van 60-80 nm, zijn een subset van lipidenvlootjes die verrijkt zijn met cholesterol en sfingolipiden.

De efficiëntie van jeugd is gebaseerd op cellulaire signaalskeletstructuren die strakke en gecoördineerde signalering bieden. Lipidenvlootjes zijn zo'n skeletstructuur waarvan caveolae een subset vormen.

Caveolae zijn submicroscopische putjes in het plasmamembraan die overvloedig aanwezig zijn in veel zoogdierceltypen.

Caveolae zijn niet-clathrine invaginaties van het plasmamembraan in de meeste celtypen.

Caveolae zijn cholesterol- en sfingolipidenrijke subcellulaire domeinen op het plasmamembraan.

Caveolae zijn een overvloedig kenmerk van het plasmamembraan van veel zoogdierceltypen.


Wat zijn de rollen van chromatinecompartimenten in de eukaryote celkern?

Answer: De complexiteit in samenstelling en functie van de eukaryote celkern wordt bereikt door de organisatie ervan in gespecialiseerde nucleaire compartimenten. Benaderingen met chromosoomconformatie-captatie hebben aangetoond dat interfasechromatine is verdeeld in ruimtelijk gescheiden compartimenten van Mb-grootte en topologische domeinen van sub-Mb-grootte. Men denkt dat deze compartimentalisatie het afstemmen van genen en regulatorische elementen vergemakkelijkt. Cohesine-gebaseerde chromatine-interacties maken gereguleerde genexpressie binnen vooraf bestaande architecturale compartimenten mogelijk. Daarom is het concentreren van eiwitten die nodig zijn voor verschillende stappen van RNA-synthese binnen gespecialiseerde nucleaire compartimenten belangrijk bij het coördineren van gebeurtenissen die nodig zijn voor efficiënte genexpressie.

Het concentreren van eiwitten die nodig zijn voor verschillende stappen van RNA-synthese binnen gespecialiseerde nucleaire compartimenten zal belangrijk zijn bij het coördineren van gebeurtenissen die nodig zijn voor efficiënte genexpressie.

Chromatine-domeinen en nucleaire compartimenten: het vaststellen van locaties van genexpressie in eukaryote kernen.

Met de volwassen runderlens als modelsysteem worden nucleaire veranderingen die gepaard gaan met denucleatie beschreven, met bijzondere nadruk op de lamina, nucleolaire en coiled body compartimenten in lenskernen.

Veranderingen in de nucleolaire en coiled body compartimenten gaan vooraf aan lamina- en chromatineherschikking tijdens denucleatie van vezelcellen in de runderlens.

Voorafgaand aan chromatinecondensatie werd coiline herverdeeld naar het nucleolaire compartiment en was afwezig in kernen waar chromatine begon te condenseren.

Deze beperkingen weerspiegelen de fysieke hechting van chromatine aan nucleaire compartimenten of sterische belemmering veroorzaakt door lokale ultrastructuur.

Een aantal van deze eiwitten hoopt zich op in virale replicatiecompartimenten in de geïnfecteerde celkern, wat aangeeft dat deze eiwitten mogelijk een rol spelen bij virale replicatie.

Nucleaire marginalisatie van gastheercelchromatine geassocieerd met uitbreiding van twee discrete virus-geïnduceerde subnucleaire compartimenten tijdens baculovirusinfectie.

In het late stadium van infectie werd echter ook het peristromale gebied (PR), een ander virus-geïnduceerd subnucleair compartiment, uitgesloten van het gebied waar chromatine zich bevindt.

Deze correlatie tussen compartimentalisatie en chromatine-exclusie suggereert de mogelijkheid dat een chromatine-exclusieve eigenschap van virale moleculen, althans gedeeltelijk, de nucleaire compartimentalisatie van virus-geïnfecteerde cellen ondersteunt.

Chromatine-modificaties in hematopoëtische multipotente en gecommitteerde voorlopercellen zijn onafhankelijk van de subnucleaire positionering van genen ten opzichte van repressieve compartimenten.

Om de bijdrage van nucleaire architectuur aan de regulatie van genexpressiepatronen tijdens differentiatie van menselijke multipotente cellen verder te verduidelijken, analyseerden we de expressiestatus, histonmodificaties en subnucleaire positionering ten opzichte van repressieve compartimenten van hematopoëtische loci in multipotente en lijn-gecommitteerde primaire menselijke hematopoëtische voorlopercellen.

We rapporteren hier dat de positionering van lijn-geaffilieerde loci ten opzichte van pericentromerisch heterochromatine compartimenten (PCH) identiek is in multipotente cellen van verschillende oorsprong en onveranderd blijft tussen multipotente en lijn-gecommitteerde hematopoëtische voorlopercellen.

De complexiteit in samenstelling en functie van de eukaryote celkern wordt bereikt door de organisatie ervan in gespecialiseerde nucleaire compartimenten.

Cohesine-gebaseerde chromatine-interacties maken gereguleerde genexpressie binnen vooraf bestaande architecturale compartimenten mogelijk.

Benaderingen met chromosoomconformatie-captatie hebben aangetoond dat interfasechromatine is verdeeld in ruimtelijk gescheiden compartimenten van Mb-grootte en topologische domeinen van sub-Mb-grootte. Men denkt dat deze compartimentalisatie het afstemmen van genen en regulatorische elementen vergemakkelijkt,

we vinden dat architecturale compartimenten behouden blijven in niet-cyclische muis-thymocyten na genetische uitputting van cohesine in vivo

Onze bevindingen geven aan dat cohesine-gemedieerde langafstandinteracties discrete genexpressiestaten binnen vooraf bestaande chromosomale compartimenten faciliteren.

Histon post-translationele modificaties bemiddelen de totstandbrenging van structureel en functioneel verschillende chromatinecompartimenten van eukaryote kernen.

Recente studies met chromatin conformatie capture-technieken tonen aan dat Hox-clusters een opmerkelijke ruimtelijke configuratie aannemen, waarbij actieve en inactieve genen zijn gescheiden in twee verschillende chromatinecompartimenten.

Recente Hi-C mapping heeft substructuur binnen chromatinecompartimenten onthuld, topologisch associërende domeinen (TADs) genoemd, die grotendeels geconserveerd zijn in hun posities tussen celtypen en vergelijkbaar zijn in grootte met replicatiedomeinen.

Interacties van SP100 met HP1-eiwitten: een link tussen de promyelocytaire leukemie-geassocieerde nucleaire lichamen en het chromatinecompartiment.

We stellen voor dat er in principe drie nucleaire compartimenten bestaan: een "open" hoger-orde chromatinecompartiment met chromatinedomeinen die actieve genen bevatten, een "gesloten" chromatinecompartiment bestaande uit inactieve genen, en een interchromatine domein (ICD) compartiment (Cremer et al., 1993; Zirbel et al., 1993) dat macromoleculaire complexen bevat voor transcriptie, splicing, DNA-replicatie en reparatie. Genen in "open", maar niet in "gesloten" hoger-orde chromatinecompartimenten hebben toegang tot transcriptie- en splicingcomplexen die zich in het ICD-compartiment bevinden.

Genen in "open", maar niet in "gesloten" hoger-orde chromatinecompartimenten hebben toegang tot transcriptie- en splicingcomplexen die zich in het ICD-compartiment bevinden. Chromatinedomeinen die het "open" chromatinecompartiment vormen, zijn zo georganiseerd dat ze direct contact van genen en nieuw gevormd RNA met transcriptie- en splicingcomplexen in het ICD-compartiment mogelijk maken.

We stellen voor dat er in principe drie nucleaire compartimenten bestaan: een "open" hoger-orde chromatinecompartiment met chromatinedomeinen die actieve genen bevatten, een "gesloten" chromatinecompartiment bestaande uit inactieve genen, en een interchromatine domein (ICD) compartiment (Cremer et al.'


Wordt de abnormale dosering van ultrabewaardeerde elementen ongunstig bevonden in kankercellen?

Answer: Nee. Abnormale dosering van ultrabewaardeerde elementen wordt sterk ongunstig bevonden in gezonde cellen, maar niet in kankercellen.

Abnormale dosering van ultrabewaardeerde elementen wordt sterk ongunstig bevonden in gezonde cellen, maar niet in kankercellen.

We beginnen met aan te tonen dat uitputting van UCE's kenmerkend is voor de meest recente grootschalige menselijke CNV-datasets en vinden vervolgens dat zelfs nieuw gevormde de novo CNV's, die hooguit één keer door meiose zijn gegaan, significant uitgeput zijn voor UCE's. In opvallend contrast zijn CNV's die specifiek in kankercellen ontstaan, doorgaans niet uitgeput voor UCE's en kunnen zelfs significant verrijkt zijn. Deze observatie roept de mogelijkheid op dat CNV's die somatisch ontstaan en relatief nieuw gevormd zijn, minder waarschijnlijk een CNV-profiel hebben ontwikkeld dat uitgeput is voor UCE's. Alternatief kan het ontbreken van uitputting voor UCE's in kanker-CNV's de zieke toestand weerspiegelen. Ter ondersteuning van deze laatste verklaring zijn somatische CNV's die niet geassocieerd zijn met ziekte, wel uitgeput voor UCE's. Ten slotte tonen we aan dat het mogelijk is om te observeren dat de CNV's van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) in de loop van de tijd uitgeput raken voor UCE's, wat suggereert dat uitputting kan worden vastgesteld door selectie tegen UCE-verstorende CNV's zonder de noodzaak van meiotische delingen.


Reguleert schildklierhormoon de calciumtransiënt in het myocard?

Answer: JA

3-jodothyronamine (T(1)AM) is een nieuw endogeen verwant van schildklierhormoon, dat in staat is te interageren met trace amine-geassocieerde receptoren, een klasse van plasmamembraan G-eiwit-gekoppelde receptoren, en een negatief inotroop en chronotroop effect te produceren

Bij volwassen rat cardiomyocyten verminderde acute blootstelling aan 20 microM T(1)AM de amplitude en duur van de calciumtransiënt.

In normaal varkensmyocard had T3 geen effect op de mate van isometrische krachtontwikkeling, maar versnelde het het tijdsverloop van krachtontwikkeling (p < 0,05) en verhoogde de calciumtransiënt (p < 0,001). Na inductie van myocarddepressie door blootstelling aan epinefrine versnelde T3 de intracellulaire calciumtransiënten en verminderde het diastolisch calcium

De experimentele gegevens die verhoogde krachtamplitudes tonen bij onveranderde amplitudes van de intracellulaire calciumtransiënt en een zelfs verminderde calcium tijdintegraal leveren sterk bewijs voor een sensibilisatie van het contractiele apparaat voor calcium door triiodothyronine

Deze resultaten geven aan dat de schildklierstatus het tijdsverloop van de calciumtransiënt beïnvloedt en zijn consistent met de verkorting in de duur van de contractie die wordt waargenomen in de hyperthyroïde toestand.


Wat zijn de voorgestelde biologische rollen voor eiwitten die het SPRY-domein bevatten?

Answer:
verdediging tegen retrovirale infectie
aangeboren en adaptieve immuniteit
vesiculair transport
neurale differentiatie
embryonale ontwikkeling

het SPRY-domein van de TRIM5α van apen herkent meerdere epitopen die zich uitstrekken over verschillende capsidemonomeren aan het oppervlak van de volwassen virale kern van HIV-1

Deze eigenschappen, die de weerstand van TRIM5α tegen capsidemutaties kunnen versterken, resulteren in een relatief lage affiniteit van de individuele SPRY-domeinen voor de capsid

RIM5α is een retrovirale restrictiefactor, waarbij de B30.2 (SPRY) en coiled-coil domeinen samenwerken om de specificiteit van TRIM5α-gemedieerde vangst van retrovirale capsiden te bepalen

functie van de SPRY/B30.2 domeineiwitten betrokken bij de aangeboren immuniteit

Het SPRY-domein is een eiwitinteractiemodule die voorkomt in 77 muizeiwitten en ongeveer 100 humane eiwitten, en wordt betrokken bij belangrijke biologische routes, waaronder die welke de aangeboren en adaptieve immuniteit reguleren

TRIM5α is een krachtig antiviraal eiwit dat infectie door HIV-1 en andere retrovirussen beperkt

TRIM5α herkent het rooster van de retrovirale capsid via zijn B30.2 (PRY/SPRY) domein op een soortspecifieke wijze

binding van het PRY-SPRY domein uit het C-terminale gebied van TRIM50 aan fosfatidylinositolsoorten, wat suggereert dat TRIM50 betrokken is bij vesiculaire dynamiek door het waarnemen van de gefosforyleerde staat van fosfoinositollipiden

TRIM50 lijkt een essentiële rol te spelen in tubulovesiculaire dynamiek

TRIM67 reguleert Ras-signaaltransductie via afbraak van 80K-H, wat leidt tot neurale differentiatie inclusief neuritogenese

TRIM67, dat een TRIM-motief, een FN3-domein en een SPRY-domein heeft, wordt sterk tot expressie gebracht in het cerebellum

De coderende regio van Vasa is voldoende voor zijn selectieve verrijking en we vinden dat gustavus, het B30.2/SPRY en SOCS-box domeineiwitgen

Wij stellen voor dat Gustavus een geconserveerde, positieve regulatorische rol heeft in de accumulatie van Vasa-eiwit tijdens de embryonale ontwikkeling

twee zebravisgenen, SSB-1 en SSB-4 (SPRY-domein SOCS-box eiwitten)

Wij veronderstellen dat SSB-4 een rol speelt in de vroege ontwikkeling van kiemcellen

Het SPRY-domein van Pyrin, gemuteerd bij patiënten met familiaire mediterrane koorts, interageert met inflammasoomcomponenten en remt de verwerking van proIL-1beta

TRIM-eiwitten kunnen bevorderlijk zijn voor de convergente evolutie van virusbeperkende factoren.

SPRY- en B30.2-eiwitdomeinen. Evolutie van een component van immuunverdediging

De combinatie van SPRY en PRY om B30.2-domeinen te produceren kan zijn geselecteerd en behouden als een component van immuunverdediging

evolutie van primaten TRIM5alpha, een gen dat HIV-1-infectie beperkt

Het SPRY-domein van TRIM5alpha, dat mogelijk verantwoordelijk is voor de herkenning van binnenkomende virale capsiden, vertoonde hogere verhoudingen van niet-synonieme/synonieme substituties dan het niet-SPRY-domein, wat aangeeft dat de adaptieve evolutie van TRIM5alpha bij primaten een aangeboren strategie kan zijn die is ontwikkeld ter verdediging tegen retrovirale infectie tijdens de evolutie van primaten

De resultaten zijn consistent met een rol voor TRIM5alpha in de aangeboren immuniteit tegen retrovirussen

B30.2(SPRY) domein van de retrovirale restrictiefactor TRIM5alpha

primate TRIM5alpha identificeert een kritisch soortspecifiek retroviraal restrictiedomein

Door functionele studies van chimere TRIM5alpha-genen te gebruiken, tonen we aan dat deze patch over het algemeen essentieel is voor retrovirale restrictie en verantwoordelijk is voor het grootste deel van de soortspecifieke antiretrovirale restrictieactiviteit

Heterozygoten voor gus of een deletie inclusief gus produceren embryo's met minder poolcellen en defecten in de posterieure patroonvorming

SPRY-domein en SOCS-box bevattend eiwit, GUSTAVUS.


Hoe kunnen we functionele associaties afleiden uit genfusie-evenementen?

Answer: De detectie van genfusie-evenementen over genomen heen kan worden gebruikt voor de voorspelling van functionele associaties van eiwitten, gebaseerd op de observatie dat gerelateerde eiwitten in één organisme (inclusief fysiek interacterende eiwitten/leden van complexen, eiwitten betrokken bij dezelfde route) in andere soorten vaak worden gevonden als een gefuseerd samengesteld gen dat codeert voor een enkel multifunctioneel eiwit. Voor dit doel kunnen genfusie-evenementen worden gebruikt als het enige bewijs of als onafhankelijke informatie gecombineerd met andere 'genoom-bewuste' of op gelijkenis gebaseerde methoden, en functionele associaties kunnen op verschillende niveaus worden voorspeld. Een voordeel van deze benadering is dat het niet nodig is om de functie van het samengestelde/de componenten te kennen om associatie af te leiden.

Genfusie is een belangrijk evolutionair proces. Het kan waardevolle informatie opleveren om de interacties en functies van eiwitten af te leiden.

We hebben een Bayesiaans kader ontwikkeld om fosforyleringsnetwerken af te leiden uit tijdreeksmetingen van fosfositesconcentraties na ligandstimulatie. Om de voorspellingsnauwkeurigheid te verhogen, hebben we verschillende soorten data geïntegreerd, bijvoorbeeld aminozuursequentiegegevens, genomische contextgegevens (genfusie, genbuurt en fylogenetische profielen)

Er wordt aangenomen dat twee eiwitten, die in één (of meerdere) genomen worden getranscribeerd door één transcript, waarschijnlijk functioneel gekoppeld zijn, bijvoorbeeld door te functioneren in dezelfde metabole route of door het vormen van een multiproteïnecomplex. Deze methode is bijzonder interessant voor het bestuderen van genen die geen of slechts verre homologen vertonen met reeds goed gekarakteriseerde eiwitten.

PLEX-zoekresultaten worden vergezeld van kwantitatieve schattingen van de betrouwbaarheid van koppeling, waardoor gebruikers kunnen profiteren van co-erfelijkheid, operon- en genfusie-gebaseerde methoden voor het afleiden van genfunctie en het reconstrueren van cellulaire systemen en routes.

Hoewel fylogenomische profielen de centrale focus van Phydbac2 blijven, integreert het nu ook chromosomale nabijheid en genfusie-analyses als twee aanvullende niet-gelijkheidsgebaseerde indicatoren voor het afleiden van functionele relaties tussen genparen.

Detectie van genfusie-evenementen kan bijdragen aan het verklaren van functionele associaties van eiwitten binnen volledige genomen

Afleiding van genfunctie op basis van genfusie-evenementen: de rosetta-stone methode.

Eiwitdomeinfusies in menselijke eiwitinteractienetwerken voorspelling

Sommige eiwitten, betrokken bij een gemeenschappelijk biologisch proces en gecodeerd door afzonderlijke genen in één organisme, kunnen in andere organismen gefuseerd worden gevonden binnen een enkele eiwitketen. Door deze triplets te detecteren, kan een functionele relatie worden vastgesteld tussen de niet-gefuseerde eiwitten.

Deze resultaten suggereren dat domeinfusie een geschikte methode is voor het voorspellen van eiwitcomplexen.

De detectie van genfusie-evenementen over genomen heen kan worden gebruikt voor de voorspelling van functionele associaties van eiwitten, inclusief fysieke interacties of complexvorming.

Deze genomische beperkingen vormen de basis voor diverse technieken die systematische genoomvergelijkingen gebruiken om functionele associaties tussen genen te voorspellen. De krachtigste technieken tot nu toe zijn gebaseerd op geconserveerde genbuurt, genfusie-evenementen en gemeenschappelijke fylogenetische distributies van genfamilies

Functionele verbanden tussen eiwitten kunnen vaak worden afgeleid uit genomische associaties tussen de genen die ze coderen: groepen genen die nodig zijn voor dezelfde functie vertonen vaak een vergelijkbare soortendekking, bevinden zich vaak dicht bij elkaar op het genoom (bij prokaryoten) en zijn vaak betrokken bij genfusie-evenementen.

Genen die door fusie-evenementen zijn gekoppeld, behoren over het algemeen tot dezelfde functionele categorie

Een functionele associatie tussen twee genen kan worden afgeleid uit het bestaan van een fusie van beide als één continue sequentie in een ander genoom

Eiwitinteractiekaarten voor volledige genomen gebaseerd op genfusie-evenementen

Omdat er selectiedruk moet zijn geweest om bepaalde genen in de loop van de evolutie te fuseren, kunnen we functionele associaties van eiwitten voorspellen.

We observeerden dat genfusie-evenementen meer gerelateerd zijn aan fysieke interactie tussen eiwitten dan aan andere zwakkere functionele relaties zoals deelname aan een gemeenschappelijke biologische route.

FusionDB biedt een karakterisering van een groot aantal genfusie-evenementen aan de hand van meervoudige sequentie-uitlijningen.

Domeinfusie-analyse is recentelijk voorgesteld om de functionele associatie van de component-eiwitten af te leiden.

Hier presenteren we een methode die genfusie-evenementen in volledige genomen identificeert, uitsluitend gebaseerd op sequentievergelijking.


Het eiwit NONO vormt heterodimeren. Met welke eiwitten?

Answer: Het eiwit NONO vormt heterodimeren met PSPC1, SFPQ.

De paraspeckle component 1 (PSPC1) en non-POU-domein-bevattend octameer-bindend eiwit (NONO) heterodimeer is een essentieel structureel onderdeel van paraspeckles,

Kristallisatie van een paraspeckle-eiwit PSPC1-NONO heterodimeer

moeilijk heterodimeer complex van twee menselijke eiwitten, paraspeckle component 1 (PSPC1) en non-POU domein-bevattend octameer-bindend eiwit (NONO), die betrokken zijn bij genregulatie en de structurele integriteit van nucleaire lichamen genaamd paraspeckles wordt beschreven.

SFPQ (PSF) en NONO (p54) zijn nucleaire eiwitten die met elkaar interageren en diverse rollen hebben in het metabolisme van nucleïnezuren. Het SFPQ/NONO heterodimeer bleek eerder DNA-strengbreukherstel in vitro te bevorderen.

We identificeerden een heterodimeer, p54nrb en PSF,

P54nrb vormt een heterodimeer met PSP1 dat zich op RNA-afhankelijke wijze lokaliseert naar paraspeckles.

We toonden aan dat de PSF heterodimeerpartner, p54nrb (non-POU-domein-bevattend, octameer-bindend eiwit), ook kan functioneren als transcriptiecorepressor, onafhankelijk van PSF.

Het PSPC1/NONO heterodimeer heeft een rechtsdraaiende antiparallelle coiled-coil

Structuur van het heterodimeer van menselijk NONO en paraspeckle-eiwitcomponent 1


Welk syndroom wordt geassocieerd met mutant DVL1?

Answer: Mutaties in DVL1 veroorzaken een osteosclerotische vorm van het Robinow-syndroom.

Mutaties in DVL1 veroorzaken een osteosclerotische vorm van het Robinow-syndroom.

Hier identificeerden we de novo frameshift-mutaties in DVL1, een mediator van zowel de canonieke als niet-canonieke Wnt-signaleringsroutes, als de oorzaak van RS-OS, een subtype van RS dat osteosclerose omvat, bij drie niet-verwante individuen.

Frameshift-mutaties in DVL1 die clusteren in het voorlaatste exon veroorzaken autosomaal-dominant Robinow-syndroom.

Gerichte Sanger-sequencing bij aanvullende personen met DRS onthulde mutaties in exon 14 van DVL1 bij vijf individuen, waaronder een paar eeneiige tweelingen.


Zijn proteasoomremmers goede kandidaten voor de behandeling van leukemie en solide tumoren?

Answer: Ja, verschillende verbindingen die verschillende leden van het proteasoompad remmen (bijvoorbeeld Bortezomib) worden getest voor de behandeling van leukemie en solide tumoren. Het lijkt erop dat een combinatie met andere geneesmiddelen een nuttige therapie kan zijn voor solide tumoren.

We tonen aan dat behandeling met b-AP15 de tumorprogressie remde in vier verschillende in vivo modellen van solide tumoren en orgaaninfiltratie remde in een model van acute myeloïde leukemie. Onze resultaten tonen aan dat de deubiquitinerende activiteit van het 19S regelgevende deeltje een nieuw antikankermiddeldoelwit is.

We vonden verder dat ATO AME target via zowel myelodysplastisch syndroom 1 (MDS1) als EVI1 componenten en EVI1 afbreekt via het ubiquitine-proteasoompad en MDS1 op een proteasoomonafhankelijke wijze. Onze resultaten suggereren dat ATO gebruikt kan worden als onderdeel van gerichte therapie voor AME-, AML1/MDS1-, MDS1/EVI1- en EVI1-positieve menselijke kankers.

Eerder hadden we het synergetische effect van bortezomib en thiostrepton aangetoond in borstkankercellen in vitro, waarbij sub-apoptotische concentraties van beide proteasoomremmers resulteerden in een synergetische toename van celdood wanneer gecombineerd als behandeling. Hier gaven we zo'n combinatie aan MDA-MB-231 xenograft tumoren in vivo, en vonden dat het effect van complementaire proteasoomremmers de tumorgroeisnelheden efficiënter verminderde dan wanneer ze afzonderlijk werden toegediend.

Toevoeging van een proteasoomremmer aan anti-hormonale therapie resulteerde in een klinisch batenpercentage van 22% bij een beperkt aantal patiënten met endocriene resistente en progressieve metastatische borstkanker.

Samengevat ondersteunen deze gegevens de klinische ontwikkeling van MLN9708 voor zowel hematologische als solide tumor indicaties.

Bortezomib heeft minimale activiteit als monotherapie bij de behandeling van recidiverende platinum-gevoelige EOC/PPC.

Onze studie wijst op een moleculair mechanisme waarmee de gevoeligheid van schildklierkankercellen wordt gereguleerd door het niveau van GRP78 evenals de voorkeur voor inductie van GRP78 of CHOP bij behandeling met proteasoomremmers. Onze experimenten suggereren daarom een nieuwe benadering voor het sensibiliseren van schildklierkankercellen voor proteasoomremmers.

Bortezomib (PS-341) is een nieuw antineoplastisch middel dat goed wordt verdragen bij doses die 3,0 mg (equivalent aan 1,75 mg/m2) niet overschrijden, herhaald op dag 1 en dag 4 om de andere week. Deze dosis correleert met 70% remming van 20S proteasoomactiviteit.

De maximaal verdragen dosis en aanbevolen fase II dosis van bortezomib in dit schema is 1,6 mg/m(2). Biologische activiteit (remming van nucleaire factor-kappa B-gerelateerde markers) en antitumorale activiteit worden gezien bij AIPCa bij verdragen doses van bortezomib.

Gezien de resultaten van deze studie is het veilig en redelijk om behandeling met PS341 aan te bevelen volgens het schema gebruikt in deze studie bij 1,56 mg/m2/dosis in fase II studies. Bijzondere zorg moet worden besteed aan patiënten met bestaande neuropathie.

De successen van proteasoomremmers bij MM worden nu vertaald naar andere hematologische maligniteiten, waaronder acute leukemie.

Dergelijke inspanningen hebben geleid tot bortezomib, de eerste door de FDA goedgekeurde proteasoomremmer die nu wordt gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor nieuw gediagnosticeerde multipel myeloom (MM), teruggekeerd/refractair MM en mantelcellymfoom.

We rapporteerden recent de impact en mechanismen van carfilzomib en oprozomib, proteasoomremmers van de tweede generatie met hogere specificiteit en verminderde toxiciteiten, tegen plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals (HNSCC). Carfilzomib en oprozomib remmen krachtig de overleving van HNSCC-cellen en de groei van HNSCC-tumoren.


Is er een verband tussen CTF4 en CTF18 tijdens de cohesie van zusterchromatiden?

Answer: Ja. CTF4 en CTF18 zijn nodig voor een nauwkeurige chromosoomsegregatie. Beide vertonen genetische en fysieke verbindingen met componenten van de replicatievork. Afwezigheid van CTF4 of CTF18 veroorzaakt falen van zusterchromatidecohesie en leidt tot een preanafase-accumulatie van cellen die afhankelijk is van de spoelfiguurassemblagecontrole. De fysieke en genetische interacties tussen CTF4, CTF18 en kerncomponenten van replicatievorkcomplexen suggereren dat beide genproducten samenwerken met de replicatievork om zusterchromatidecohesie te faciliteren.

Onze resultaten suggereren dat Elg1, Ctf4 en Ctf18 mogelijk de relatieve beweging van de replicatievork coördineren ten opzichte van de cohesinering

Deze gegevens definiëren twee cohesie-paden, één met CSM3, TOF1, CTF4 en CHL1, en het tweede met MRC1, CTF18, CTF8 en DCC1

Hier tonen we aan dat drie eiwitten die nodig zijn voor zusterchromatidecohesie, Eco1, Ctf4 en Ctf18, aanwezig zijn bij, en dat Ctf4 langs chromosomen reist met, replicatievorken. Het ringvormige cohesincomplex wordt vóór de S-fase op chromosomen geladen in een ATP-hydrolyse-afhankelijke reactie. Cohesie-establishing tijdens DNA-replicatie volgt zonder verdere cohesinrekrutering en zonder dat cohesin opnieuw een ATP-hydrolysemotief hoeft te activeren dat cruciaal is voor de initiële DNA-binding. Dit levert bewijs voor cohesie-establishing in de context van replicatievorken en legt beperkingen op aan het betrokken mechanisme.

Zusterchromatidecohesie, gemedieerd door het alternatieve RF-C Ctf18/Dcc1/Ctf8, de helicase Chl1 en het polymerase-alfa-geassocieerde eiwit Ctf4, is essentieel voor chromatide-scheiding tijdens meiose II.

In gist (budding yeast) zijn een gespecialiseerd replicatiefactor C genaamd RF-C(Ctf18/Dcc1/Ctf8) en het DNA-polymerase-alfa-geassocieerde eiwit Ctf4 nodig om zusterchromatidecohesie te behouden in cellen die langdurig in mitose zijn opgehouden.

We tonen ook aan dat, in tegenstelling tot mitose, RF-C(Ctf18/Dcc1/Ctf8), Ctf4 en Chl1 essentieel zijn voor chromosoomsegregatie tijdens meiose en voor de levensvatbaarheid van meiotische producten.

Ctf8p is een component van Ctf18-RFC, een alternatief replicatiefactor C-achtig complex dat nodig is voor efficiënte zusterchromatidecohesie in Saccharomyces cerevisiae. We voerden een synthetische genetische array (SGA) analyse uit met een ctf8 deletiestrain als primaire screening om andere niet-essentiële genen te identificeren die nodig zijn voor efficiënte zusterchromatidecohesie. Vervolgens beoordeelden we de cohesie op drie chromosomale loci in stammen met deleties van de genen geïdentificeerd in de ctf8 SGA-screening. Deletie van zeven genen (CHL1, CSM3, BIM1, KAR3, TOF1, CTF4 en VIK1) resulteerde in defecte zusterchromatidecohesie.

Saccharomyces cerevisiae CTF18 en CTF4 zijn nodig voor zusterchromatidecohesie.

CTF4 en CTF18 zijn nodig voor een nauwkeurige chromosoomsegregatie. Beide vertonen genetische en fysieke verbindingen met componenten van de replicatievork. We vinden dat afwezigheid van CTF4 of CTF18 leidt tot falen van zusterchromatidecohesie en tot een preanafase-accumulatie van cellen die afhankelijk is van de spoelfiguurassemblagecontrole. De fysieke en genetische interacties tussen CTF4, CTF18 en kerncomponenten van replicatievorkcomplexen die in deze studie en andere zijn waargenomen, suggereren dat beide genproducten samenwerken met de replicatievork om zusterchromatidecohesie te faciliteren.

De noodzaak van CTF4 en CTF18 voor robuuste cohesie identificeert nieuwe rollen voor replicatie-accessoire-eiwitten in dit proces.

Genetische analyses toonden aan dat Rmi1 zusterchromatidecohesie bevorderde in een proces dat verschilde van zowel het cohesie-establishing pad met Ctf4, Csm3 en Chl1 als het pad met acetylatie van Smc3.

Naast Eco1 dragen verschillende andere factoren bij aan cohesie-establishing, waaronder Ctf4, Ctf18, Tof1, Csm3, Chl1 en Mrc1, maar er is weinig bekend over hun rollen.


Wat is de Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool (GREAT)?

Answer: Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool (GREAT) is een hulpmiddel om de functionele betekenis te analyseren van cis-regulerende regio's die zijn geïdentificeerd door gelokaliseerde metingen van DNA-bindingsgebeurtenissen over een heel genoom. Waar eerdere methoden alleen rekening hielden met bindingen dicht bij genen, kan GREAT ook distale bindingsplaatsen correct verwerken en vals-positieven controleren met behulp van een binomiale test over de ingevoerde genomische regio's. GREAT bevat annotaties uit 20 ontologieën en is beschikbaar als een webapplicatie. Door GREAT toe te passen op datasets van chromatin immunoprecipitatie gekoppeld aan massaal parallelle sequencing (ChIP-seq) van meerdere transcriptie-geassocieerde factoren, waaronder SRF, NRSF, GABP, Stat3 en p300 in verschillende ontwikkelingscontexten, worden veel functies van deze factoren teruggevonden die door bestaande gen-gebaseerde hulpmiddelen worden gemist, en worden toetsbare hypothesen gegenereerd. De bruikbaarheid van GREAT is niet beperkt tot ChIP-seq, aangezien het ook kan worden toegepast op open chromatine, gelokaliseerde epigenomische markers en vergelijkbare functionele datasets, evenals vergelijkende genomica sets.

We hebben de Genomic Regions Enrichment of Annotations Tool (GREAT) ontwikkeld om de functionele betekenis te analyseren van cis-regulerende regio's die zijn geïdentificeerd door gelokaliseerde metingen van DNA-bindingsgebeurtenissen over een heel genoom. Waar eerdere methoden alleen rekening hielden met bindingen dicht bij genen, kan GREAT ook distale bindingsplaatsen correct verwerken en vals-positieven controleren met behulp van een binomiale test over de ingevoerde genomische regio's.

GREAT bevat annotaties uit 20 ontologieën en is beschikbaar als een webapplicatie. Door GREAT toe te passen op datasets van chromatin immunoprecipitatie gekoppeld aan massaal parallelle sequencing (ChIP-seq) van meerdere transcriptie-geassocieerde factoren, waaronder SRF, NRSF, GABP, Stat3 en p300 in verschillende ontwikkelingscontexten, vinden we veel functies van deze factoren terug die door bestaande gen-gebaseerde hulpmiddelen worden gemist, en genereren we toetsbare hypothesen. De bruikbaarheid van GREAT is niet beperkt tot ChIP-seq, aangezien het ook kan worden toegepast op open chromatine, gelokaliseerde epigenomische markers en vergelijkbare functionele datasets, evenals vergelijkende genomica sets.


Wat is het doelwit van het medicijn Olaparib?

Answer: Het medicijn Olaparib richt zich op het eiwit poly(ADP-ribose) polymerase.

We tonen aan dat het richten op PARP met de kleine molecuulremmers, Olaparib

Na behandeling met de PARP1-remmer olaparib,

Olaparib (AZD-2281, Ku-0059436) is een oraal bioavailable en goed verdragen poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) remmer die momenteel wordt onderzocht bij patiënten met solide tumoren.

De poly(ADP-ribose) polymerase remmer olaparib

olaparib (poly(ADP ribose)polymerase remmer)

Olaparib is een orale poly (ADP-ribose) polymerase remmer

olaparib, een kleine molecuulremmer van de reparatie-enzymen PARP1/2.

de poly (ADP-ribose) polymerase remmer olaparib

Olaparib is een poly(ADP-ribose) polymerase remmer

We gebruikten twee PARP-remmers in klinische ontwikkeling, olaparib en rucaparib


Zijn mutaties in de schildklierhormoonreceptor alfa1 betrokken bij het schildklierhormoonresistentiesyndroom?

Answer: Het ontbreken van TR alfa1 verergert de manifestatie van RTH bij TR betaPV-muizen. Daarom zou TR alfa1 een compenserende rol kunnen spelen bij het mediëren van de functies van T3 bij heterozygote patiënten met RTH

Deze studie rapporteert de gevolgen van LT4-behandeling over een langere periode bij 2 van de eerste patiënten met een heterozygote mutatie in TRα1.

Hier tonen we aan dat de dysregulatie van de hypofyse-schildklieras werd verergerd door het ontbreken van TR alfa1 bij TR betaPV-muizen, en dat er een ernstige belemmering van de postnatale groei werd waargenomen bij TR betaPV-muizen die deficient zijn in TR alfa1.

Heterozygote 2- tot 3 weken oude muizen vertonen een ernstige vertraging van de postnatale ontwikkeling en groei, maar slechts een geringe verlaging van de serumthyroxinespiegels.

De gegevens tonen een nieuw scala aan effecten gemedieerd door een dominant negatief TRalpha1, en kunnen belangrijke aanwijzingen bieden voor de identificatie van een mogelijk onherkend menselijke aandoening en de behandeling ervan.

Er werden geen mutaties gevonden in de DNA- en hormoonbindingsdomeinen van de TRbeta1- en TRalpha1-genen bij de proband, wat suggereert dat het defect mogelijk te wijten is aan een onbekende mutatie in het TR-gen of een postreceptorafwijking.

Deze resultaten tonen aan dat het ontbreken van TR alfa1 de manifestatie van RTH bij TR betaPV-muizen verergert. Daarom zou TR alfa1 een compenserende rol kunnen spelen bij het mediëren van de functies van T3 bij heterozygote patiënten met RTH.


Wat is de rol van RhoA bij blaaskanker?

Answer: Bij blaaskanker werd RhoA vaker geactiveerd gevonden in de latere stadia van de ziekte. Deze activatie werd geassocieerd met slechte tumordifferentiatie, spierinvasie, lymfekliermetastasen en verkorte ziektevrije en algehele overleving.

Veranderingen in de expressie van RhoA, RhoB, RhoC, Rac1 en Cdc42 spelen een belangrijke rol bij het ontstaan en de progressie van urotheelcelcarcinoom (UCC) van de urineblaas.

Gepubliceerde rapporten suggereren dat verhoogde RhoA/Rho-kinase signalering een rol speelt bij de ontwikkeling van goedaardige prostaathyperplasie, erectiestoornissen, nierfalen, ejaculatiestoornissen, het ontstaan van prostaat- en blaaskanker en uiteindelijk metastasering.

Het onderdrukkende effect van de Rho-kinase remmer Y-27632 op oncogene Ras/RhoA geïnduceerde invasie/migratie van menselijke blaaskankercellen TSGH.

Onze resultaten leveren bewijs dat Ras-geïnduceerde activatie van RhoA en NF-kappaB betrokken was bij de invasie/migratie van blaaskanker.

Verhoogde RHOA-expressie kwam vaker voor in graad 3 dan in graad 2 tumoren (P = 0,016).

RhoA, RhoC en ROCK waren overvloediger aanwezig in tumoren en metastatische lymfeklieren dan in niet-tumorale blaas en niet-betrokken lymfeklieren (P < 0,0001).

Hoge expressie van RhoA, RhoC en ROCK werd geassocieerd met slechte tumordifferentiatie (P < 0,05, P < 0,01 en P < 0,01, respectievelijk), spierinvasie (P < 0,001) en lymfekliermetastasen (P < 0,05).

Kaplan-Meier-curves koppelden hoge eiwitexpressie van RhoA, RhoC en ROCK aan verkorte ziektevrije en algehele overleving (P < 0,0001).

Bij univariate analyse voorspelde hoge eiwitexpressie van RhoA, RhoC en ROCK een verkorte ziektevrije en algehele overleving (P < 0,0001).

De algehele overleving bij tumoren die de spier infiltreren (T2 tot T4; 44 patiënten) werd significant beïnvloed door RhoA, RhoC en ROCK in een Kaplan-Meier-analyse (P < 0,0001, P < 0,0001 en P < 0,01, respectievelijk).


Noem menselijke eiwitten die onderhevig zijn aan een dimer-naar-tetramer overgang.

Answer:
GAC
SHMT2
AMPAR
Orai1
Orai3

het vermogen van GAC om de dimer-naar-tetramer overgang te ondergaan die nodig is voor enzymactivatie.

terwijl SHMT2 een dimer-naar-tetramer overgang ondergaat bij PLP-binding.

AMPARs die vereist is voor de kritieke dimer-naar-tetramer overgang.

We concluderen dat de menselijke Orai1- en Orai3-kanalen een dimer-naar-tetramer overgang ondergaan om een Ca(2+)-selectieve porie te vormen tijdens store-geactiveerde activatie en dat Orai3 een dimerische niet-selectieve kationporie vormt bij activatie door 2-APB.

de conformationele vereiste voor de dimer-naar-tetramer overgang tijdens de rijping van AMPA-Rs.


Remming van welke transporter is het werkingsmechanisme van het geneesmiddel Canagliflozine?

Answer: Remming van natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) is het belangrijkste werkingsmechanisme van canagliflozine. Canagliflozine is de eerste SGLT2-remmer die in de VS is goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes en is in de EU onder regelgevende beoordeling. Andere SGLT2-remmers zijn onder andere dapagliflozine en empagliflozine.

In het afgelopen jaar zijn twee SGLT2-remmers, canagliflozine en dapagliflozine, goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes.

Momenteel is dapagliflozine, een van de drie meest geavanceerde SGLT2-remmers in ontwikkeling (samen met canagliflozine en empagliflozine), al op de markt in enkele Europese landen en is canagliflozine goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) in de VS.

Remming van natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) met canagliflozine bij type 2 diabetes mellitus.

Dit rapport bespreekt de mogelijk gunstige effecten van SGLT2-remmers bij type 2 diabetes mellitus, met specifieke focus op canagliflozine, de enige SGLT2-remmer die is goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten.

De natrium-glucose co-transporter 2-remmer canagliflozine verlaagde de bloedglucose, bloeddruk en het lichaamsgewicht, met een verhoogd risico op urogenitale infecties in fase 2-studies.

Canagliflozine (Invokana™), een orale selectieve natrium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) remmer, wordt wereldwijd ontwikkeld door Mitsubishi Tanabe Pharma en Janssen Pharmaceuticals, een dochteronderneming van Johnson and Johnson, voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus.

Canagliflozine is de eerste SGLT2-remmer die in de VS is goedgekeurd en is in de EU onder regelgevende beoordeling.

Canagliflozine, een remmer van natrium-glucose cotransporter 2, voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus.

Canagliflozine is een oraal toegediende natrium-glucose cotransporter 2-remmer die wordt voorgesteld voor de behandeling van type 2 diabetes.

In deze review vatten we recente dier- en humane studies samen over ipragliflozine en andere SGLT2-remmers, waaronder dapagliflozine, canagliflozine, empagliflozine, tofogliflozine en luseogliflozine.

Canagliflozine, een natrium-glucose cotransporter (SGLT) 2-remmer, is ook een remmer met lage potentie van SGLT1.

Canagliflozine verlaagt de postprandiale plasmaglucose en insuline door het verhogen van de urineglucose-excretie (via renale SGLT2-remming) en het vertragen van de RaO, waarschijnlijk door intestinale SGLT1-remming.


Wat is de prognostische rol van schildklierhormoon bij patiënten met hartfalen?

Answer: Veranderde schildklierprofielen, met name het zieke euthyroïde syndroom, zijn een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen en voegen prognostische informatie toe aan conventionele klinische en functionele cardiale parameters.

De cumulatieve overleving was significant lager bij patiënten met vrije triiodothyronine < 2,12 pg/mL en bij patiënten met brain natriuretisch peptide > 686 pg/mL. In multivariate analyse waren de significante onafhankelijke voorspellers van grote cardiale gebeurtenissen leeftijd, vrije triiodothyronine en brain natriuretisch peptide.

De T3 was betekenisvoller dan de BNP in de prognose van CHF. De combinatie van BNP en T3 detectie was waardevoller bij het bepalen van de ernst van CHF en de prognose.

fT3 en BNP hebben een onafhankelijke en additieve prognostische waarde bij HF.

Univariate regressieanalyse toonde aan dat TSH (p<0,0001), fT3 (p<0,0001), fT4 (p=0,016) en fT3/fT4 (p<0,0001) geassocieerd waren met progressie van hartfalen, maar multivariate analyse toonde aan dat alleen TSH, beschouwd als een continue variabele (p = 0,001), evenals subklinische hypothyreoïdie (TSH > 5,5 mUI/l; p=0,014), significant geassocieerd bleven met de gebeurtenissen.

Lage T(3)-waarden zijn een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij patiënten met chronisch hartfalen en voegen prognostische informatie toe aan conventionele klinische en functionele cardiale parameters.

Zestien patiënten (14%) overleden tijdens de follow-up periode; hun fT3/fT4-ratio was significant lager dan die van de overlevende patiënten (1,31+/-0,37 versus 2,01+/-0,72, p<0,001).

De auteurs concluderen dat bij oudere patiënten met hartfalen lagere triiodothyronineconcentraties vaker voorkomen en geassocieerd zijn met een slechtere prognose.

Een lage vrije T3-index/omgekeerde T3-ratio is geassocieerd met een slechte ventriculaire functie en voedingsstatus en is de sterkste voorspeller tot nu toe geïdentificeerd voor de korte termijn uitkomst bij patiënten met gevorderd hartfalen.


Welke mutaties van het fosfolamban-gen zijn gevonden die hypertrofische cardiomyopathie veroorzaken?

Answer: De volgende mutaties van het fosfolamban-gen zijn geassocieerd met hypertrofische cardiomyopathie: PLN L39X nonsense mutatie; PLN Leu39Ter; PLN -42 C>G en PLN -77A-->G

Een L39X nonsense mutatie werd geïdentificeerd in 1 van de 1.064 HCM-probanden met een familiegeschiedenis van HCM, die eerder negatief waren bevonden voor het huidige HCM-genetische testpanel. Deze mutatie segregereerde mee met het voorkomen van HCM in een multigenerationele familie.

De PLN -42 C>G mutatie werd gevonden bij een patiënt met late onset familiaire apicale hypertrofische cardiomyopathie.

De PLN -42 C>G mutatie wordt geassocieerd met een goedaardige vorm van apicale hypertrofische cardiomyopathie in deze familie, hoewel de aanwezigheid van een gezonde volwassen drager suggereert dat andere genetische en omgevingsfactoren betrokken kunnen zijn.

We vonden een heterozygote enkelvoudige nucleotide transitie van A naar G op -77 bp stroomopwaarts van de transcriptiestartplaats in de promotorregio van fosfolamban bij een patiënt met familiaire hypertrofische cardiomyopathie.

Met behulp van neonatale rat cardiomyocyten verhoogde de mutatie, -77A-->G, de promotoractiviteit van fosfolamban. Er werd geen nucleotideverandering in het coderende gebied van fosfolamban gevonden bij 99 patiënten met cardiomyopathie. We vermoeden dat de mutatie een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van hypertrofische cardiomyopathie.

Twee nieuwe mutaties in het CALR3-gen werden geïdentificeerd (Lys82Arg, Arg73Gln) en één truncatie mutatie in het PLN-gen (Leu39Ter).


Welke genstreng wordt door transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) gericht?

Answer: Nucleotide Excisie Reparatie (NER) verwijdert verschillende helix-vervormende beschadigingen uit DNA. Het heeft twee subroutes, de globale genoom (gg) NER en de transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR). TCR wordt geactiveerd wanneer een RNA-polymerase, dat langs de getranscribeerde streng beweegt, wordt geblokkeerd bij een beschadiging of ongebruikelijke structuur in het DNA. TCR is specifiek gericht op het herstellen van de getranscribeerde streng van een actief gen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is de belangrijkste route die betrokken is bij het verwijderen van UV-geïnduceerde fotobeschadigingen van de getranscribeerde streng van actieve genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) zorgt voor snellere reparatie van de getranscribeerde streng van actieve genen.

Er zijn twee subroutes van nucleotide excisie reparatie (NER), de globale genoom (gg) NER en de transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR). TCR kan de omvangrijke DNA-beschadigingen die zich op de getranscribeerde streng van een transcriptioneel actief gen bevinden, sneller verwijderen dan die op de niet-getranscribeerde streng of het gehele genoom.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) richt zich op DNA-schade die zich bevindt op de getranscribeerde of coderende streng van DNA.

Nucleotide Excisie Reparatie (NER), die verschillende helix-vervormende beschadigingen uit DNA verwijdert, wordt geïnitieerd door twee verschillende DNA-schade-herkenningsmechanismen. Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) verwijdert schade van de actieve streng van getranscribeerde genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is een subroute van nucleotide excisie reparatie die een verbeterde reparatie van de getranscribeerde streng van actieve genen mogelijk maakt.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is een nucleotide excisie reparatie (NER) route die specifiek gericht is op reparatie in de getranscribeerde streng van een actief gen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is een route die zich toelegt op het verwijderen van schade van de templatestrengen van actief getranscribeerde genen.

Hoewel het gedetailleerde mechanisme van TCR nog niet volledig begrepen is, wordt aangenomen dat het wordt geactiveerd wanneer een translerend RNA-polymerase wordt geblokkeerd bij een beschadiging of ongebruikelijke structuur in het DNA.

Een van deze processen is transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR), die de verwijdering van DNA-beschadigingen van de getranscribeerde streng van tot expressie gebrachte genen katalyseert, wat vaak resulteert in een voorkeur voor het opruimen van schade van deze streng ten opzichte van de niet-getranscribeerde tegenhanger.

Deze resultaten suggereren dat UV-behandeling leidt tot geïnduceerde reparatie van UV-beschadigd DNA in de getranscribeerde streng van een actief gen in XP-C en normale cellen door een versterking van TCR of een mechanisme dat het TCR-pad omvat.

De efficiënte reparatie van de niet-getranscribeerde streng kan niet worden verklaard door de toegewijde subroute van transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR), die gericht is op de getranscribeerde streng in tot expressie gebrachte genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is een universele subroute van het nucleotide excisie reparatiesysteem (NER) die beperkt is tot de getranscribeerde streng van actieve structurele genen.

NER kan via twee subroutes werken: globale genoomreparatie (GGR) en een gespecialiseerde route gekoppeld aan actieve transcriptie (transcriptie-gekoppelde reparatie, TCR) die gericht is op DNA-beschadigingen in de getranscribeerde streng van actieve genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR), een speciale subroute van nucleotide excisie reparatie (NER), verwijdert snel transcriptie-blokkerende beschadigingen van de transcripterende streng van actieve genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) werkt uitsluitend op de getranscribeerde streng van tot expressie gebrachte genen, terwijl globale genoomreparatie (GGR) verantwoordelijk is voor de alomtegenwoordige reparatie van het genoom.

Naast de herkenning en excisie van DNA-schade door het hele genoom (GGR), bestaat er een mechanisme, transcriptie-gekoppelde nucleotide excisie reparatie (TCR), voor het herkennen van bepaalde typen DNA-schade in de getranscribeerde streng van genen in Escherichia coli, gist en zoogdiercellen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) is een subroute van nucleotide excisie reparatie (NER) die specifiek werkt op beschadigingen in de getranscribeerde streng van tot expressie gebrachte genen.

De blokkade van transcriptie-elongatie door RNA-polymerase II (pol II) op een DNA-beschadigingsplaats op de getranscribeerde streng activeert transcriptie-gekoppelde DNA-reparatie (TCR), die snel DNA-schade op de getranscribeerde streng van het tot expressie gebrachte gen verwijdert en de hervatting van transcriptie mogelijk maakt.

Eerder is aangetoond dat verstoring van RAD26 in giststam W303-1B resulteert in een stam die deficient is in transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR), de voorkeurreparatie van de getranscribeerde streng van een tot expressie gebracht gen boven de niet-getranscribeerde streng en de rest van het genoom.

Een toegewijde excisieroute, genoemd transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR), richt zich op het verwijderen van DNA-beschadigingen van getranscribeerde strengen van tot expressie gebrachte genen.

Transcriptie-gekoppelde reparatie (TCR) wordt over het algemeen waargenomen als een snellere of efficiëntere verwijdering van bepaalde typen DNA-schade van de getranscribeerde strengen van tot expressie gebrachte genen vergeleken met de niet-getranscribeerde strengen.


Afwijkingen in welke chromosomen werden in verband gebracht met de Moyamoya-ziekte?

Answer: Chromosomen 3, 6, 8, 12, 15, 17, 21, X en Y werden geïmpliceerd bij de Moyamoya-ziekte.

Complexe chromosoomherordening van 6p25.3->p23 en 12q24.32->qter bij een kind met moyamoya.

Routine karyotype toonde extra chromosomaal materiaal op 6p. Single nucleotide polymorphism microarray onthulde een eerder niet gerapporteerde complexe de novo genetische herordening die subtelomerische segmenten op chromosomen 6p en 12q betrof.

Wat betreft de genetica suggereert recente literatuur een lage penetrantie autosomaal dominante of polygenische overdrachtswijze waarbij chromosomen 3, 6, 8, 12 en 17 betrokken zijn bij familiaire MMD.

Bovendien heeft de huidige literatuur over familiaire MMD gewezen op een lage penetrantie autosomaal dominante of polygenische overdrachtswijze op loci op chromosomen 3, 6, 8, 12 en 17.

Hier rapporteren we over drie niet-verwante families die getroffen zijn door een X-gebonden moyamoya-syndroom gekenmerkt door de associatie van een moyamoya-angiopathie, korte gestalte en een gestandaardiseerde gezichtsdysporfie.

We tonen aan dat dit syndromische moyamoya wordt veroorzaakt door Xq28 deleties die MTCP1/MTCP1NB en BRCC3 verwijderen.

Een genoomwijde associatiestudie van 785.720 single-nucleotide polymorfismen (SNP's) werd uitgevoerd, waarbij 72 Japanse MMD-patiënten werden vergeleken met 45 Japanse controles, wat resulteerde in een sterke associatie van chromosoom 17q25-ter met MMD-risico. Dit resultaat werd verder bevestigd door een locus-specifieke associatiestudie met 335 SNP's in het 17q25-ter gebied.

Onderzoeken omvatten neuroimaging, cardiologische en oftalmologische evaluatie, hormonale testen, hemoglobine-elektroforese, chromosomaal karyotyperen, spierbiopsie voor morfologie, immunohistochemie en enzymassays, mtDNA-mutatiescreening en haplotype-analyse van 2 loci die eerder aan moyamoya werden gekoppeld, op chromosomen 10 (ACTA2) en 17.

Deze gegevens suggereren sterk dat deze familie getroffen is door een erfelijke moyamoya multisysteemstoornis met een X-gebonden recessief overervingspatroon.

Haar kenmerken waren consistent met TS en chromosoomanalyse onthulde mosaicisme waarbij 17% van de cellen een pseudoisodicentrisch Y-chromosoom toonde: 45,X (25)/46,X psu idic (Y)(11.2) (5).

Het kleine aantal gevallen staat geen gedetailleerde analyse toe anders dan het noteren van de leeftijd van de patiënt (twee ouder dan 40 jaar), karyotype (twee anderen geassocieerd met isochrome Xq) en geassocieerde cardiale risicofactoren (één met BAV).

Studies hebben een mogelijke genetische associatie van MMD gekoppeld aan chromosoom 17 aangetoond bij Japanse gevallen evenals bij gevallen in andere demografieën.

Het gen dat verantwoordelijk is voor NF1 bevindt zich op chromosoomregio 17q11.2 en voor familiaire moyamoya-ziekte op chromosoom 17q25.

Autosomaal dominante moyamoya-ziekte is gelokaliseerd op chromosoom 17q25.3.

Onder beide classificaties werd significante bewijs van koppeling alleen waargenomen op chromosoom 17q25.3, met maximale multipoint logarithme van odds (lod) scores van 6,57 (onder de nauwe classificatie) en 8,07 (onder de brede classificatie) bij D17S704. Haplotype-analyse onthulde segregatie van een ziektehaplotype in alle families behalve één, en informatieve crossovers maakten het mogelijk het MMD-locus te mappen naar een 3,5-Mb regio tussen D17S1806 en de telomeer van 17q, met inbegrip van 94 geannoteerde genen. CONCLUSIES: Onze gegevens suggereren dat er een belangrijk genlocus is voor autosomaal dominante moyamoya-ziekte op chromosoom 17q25.3.

Echter, het mitochondriale DNA en Y-chromosomaal genotype toonden aan dat getroffen leden dezelfde sequentie hadden van het mitochondriale 3 deel van de D-loop als Japanse patiënten.

Smith-Magenis syndroom en Moyamoya-ziekte bij een patiënt met del(17)(p11.2p13.1).

We hebben een combinatie van aCGH, FISH en MLPA gebruikt om een ongeveer 6,3 Mb deletie te karakteriseren die het chromosoomgebied 17p11.2-p13.1 bij deze patiënt beslaat, met het proximale breekpunt binnen het RAI1-gen.

Moyamoya-syndroom bij een kind met trisomie 12p-syndroom.

Dit rapport presenteert het eerste geval van moyamoya-syndroom met trisomie 12p met een familiaire pericentrische inversie van chromosoom 12.

Zij was prenataal gediagnosticeerd met trisomie 12p met een familiaire pericentrische inversie van chromosoom 12 afkomstig van haar moeder. Ze vertoonde ontwikkelingsachterstand en enkele dysmorfe kenmerken van het gezicht en de ledematen die compatibel zijn met de klinische kenmerken van trisomie 12p.

De genen die weefselremmer van metalloproteïnase (TIMP) 4 en TIMP2 coderen, beslaan respectievelijk chromosomen 3p24.2-p26 en 17q25, wat de locaties zijn van familiaire moyamoya-ziekte (FMMD) genen.

We veronderstellen dat een eiwit gecodeerd op chromosoom 21 gerelateerd kan zijn aan de pathogenese van het Down-syndroom met moyamoya-syndroom.

[Moleculaire screening voor moyamoya-ziekte met gebruik van expressed sequence tag op chromosoom 3p].

Om de expressed sequence tags (EST's) met monoallele expressies op chromosoom 3 te identificeren, gebruikten we muis A9 hybride cellen met menselijk chromosoom 3. Twee EST's toonden alleen maternale expressie in muis A9 hybride cellen, en vier toonden geen expressie in de lymfocyten afkomstig van moyamoya-patiënten.

Een nieuw susceptibiliteitslocus voor moyamoya-ziekte op chromosoom 8q23.

Eerdere koppelingstudies hebben aangegeven dat susceptibiliteitsloci voor de ziekte zich bevinden op chromosomen 3p, 6q en 17q. In de huidige studie zochten we naar loci gekoppeld aan de ziekte in 12 Japanse families met behulp van 428 microsatellietmarkers en vonden significant bewijs voor koppeling aan 8q23 [maximale LOD-score (MLS) van 3,6] en suggestief bewijs voor koppeling aan 12p12 (MLS=2,3).

Gezien de functie selecteerden we negen genen als kandidaten uit in totaal 65 genen geïdentificeerd in het 9-cM gebied van D17S785-D17S836 op chromosoom 17q25, en voerden sequentieanalyse uit op DNA-monsters verkregen van een stamboom van familiaire moyamoya-ziekte, die een volledige koppeling aan het gebied toonde door haplotype-analyse.

Koppeling van familiaire moyamoya-ziekte (spontane occlusie van de cirkel van Willis) aan chromosoom 17q25.

De karakteristieke laesies van moyamoya-ziekte worden soms gezien bij neurofibromatose type 1, waarvan het veroorzakende gen (NF1) is toegewezen aan chromosoom 17q11.2.

CONCLUSIES: Een gen voor familiaire moyamoya-ziekte bevindt zich op chromosoom 17q25.

Recente genetische studies suggereren enkele verantwoordelijke genetische loci op chromosomen 3, 6 en 17.

Om het genetische component van moyamoya-ziekte verder te specificeren, werd een koppelingstudie van moyamoya-ziekte uitgevoerd met markers op chromosoom 6, waar het HLA-gen is gelokaliseerd.

Mapping van een familiair moyamoya-ziektegen naar chromosoom 3p24.2-p26.

Er werd een koppeling gevonden tussen de ziekte en markers gelegen op 3p24.2-26.

We veronderstellen dat een eiwit gecodeerd op chromosoom 21 gerelateerd kan zijn aan de pathogenese van moyamoya-ziekte.

De diagnose van PWS werd genetisch bevestigd door de methode van fluorescentie in situ hybridisatie die de deletie van chromosoom 15 aantoonde.


Wat is de consensussequentie van de branch site in U12-afhankelijke introns?

Answer: De consensussequentie van de branch site in U12-afhankelijke introns is UUCCUUAAC.

Sterk geconserveerde sequenties bij de 5' splice site en de branch site van U12-afhankelijke introns zijn belangrijke bepalende factoren voor splicing door U12-afhankelijke spliceosomen. Deze studie onderzoekt de in vivo splicingfenotypen van mutaties in de consensussequentie van de branch site van het U12-afhankelijke intron F van een menselijke NOL1 (P120) minigen. Intron F bevat een volledig consensus branch site sequentie (UUCCUUAAC).


Waarvoor wordt Proteïne A van Staphylococcus aureus gebruikt in de biochemie?

Answer: Proteïne A van de bacterie Staphylococcus aureus (SpA) wordt gebruikt als een affiniteitligand voor de zuivering van immunoglobuline G (IgG).

Staphylokokken proteïne A (SpA) bindt Fcγ- en VH3-clan Fab-domeinen van menselijke en dierlijke immunoglobulinen (Ig) met elk van zijn vijf Ig-bindende domeinen (IgBD's),

Proteïne A van Staphylococcus aureus speelt een sleutelrol als geïmmobiliseerd affiniteitligand voor de zuivering van antilichamen.

Het recombinante SpA wordt ook veel gebruikt in de biotechnologie om polyklonale en monoklonale immunoglobuline G-antilichamen te zuiveren.

Staphylococcus aureus proteïne A (SpA) is het meest populaire affiniteitligand voor immunoglobuline G1 (IgG1).

Staphylokokken Proteïne A (SPA), een celwandproteïne van Staphylococcus aureus, is zeer gewild vanwege zijn vermogen om immunoglobulinen te binden.

Proteïne A van de bacterie Staphylococcus aureus (SpA) is veelvuldig gebruikt als affiniteitligand voor de zuivering van immunoglobuline G (IgG).

Affiniteitschromatografie met proteïne A van Staphylococcus aureus (SpA) is de meest gebruikte en geaccepteerde methode voor het opvangen van antilichamen tijdens het downstreamproces van antilichaamproductie.

Affiniteitschromatografie met proteïne A van Staphylococcus aureus als ligand wordt veel gebruikt voor de isolatie van immunoglobuline G (IgG) uit verschillende soorten.


Wat is de voorgestelde therapie voor Mycobacterium avium-infectie?

Answer: De werkzaamheid van TLC G-65 (een liposomale gentamicine-preparaat), alleen en in combinatie met rifapentine, claritromycine, clofazimine en ethambutol, werd geëvalueerd in het beige muismodel (C57BL/6J--bgj/bgj) van gedissemineerde Mycobacterium avium-infectie. TLC G-65 in combinatie met rifapentine lijkt een aantrekkelijk regime voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën uit het M. avium-complex. Rifampine 10 mg/kg dagelijks, ciprofloxacine 500 mg twee keer per dag, clofazimine 100 mg dagelijks, en ethambutol 15 mg/kg oraal dagelijks gedurende 24 weken, met of zonder amikacine 10 mg/kg intraveneus of intramusculair 5 dagen per week gedurende de eerste 4 weken. In vivo fagentherapie kan ook in sommige gevallen worden toegepast.

De werkzaamheid van TLC G-65 (een liposomale gentamicine-preparaat), alleen en in combinatie met rifapentine, claritromycine, clofazimine en ethambutol, werd geëvalueerd in het beige muismodel (C57BL/6J--bgj/bgj) van gedissemineerde Mycobacterium avium-infectie

TLC G-65 in combinatie met rifapentine lijkt een aantrekkelijk regime voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën uit het M. avium-complex.

Rifampine 10 mg/kg dagelijks, ciprofloxacine 500 mg twee keer per dag, clofazimine 100 mg dagelijks, en ethambutol 15 mg/kg oraal dagelijks gedurende 24 weken, met of zonder amikacine 10 mg/kg intraveneus of intramusculair 5 dagen per week gedurende de eerste 4 weken

TM4 is een lytische mycobacteriofaag die zowel extracellulaire M. avium als M. tuberculosis doodt. Wanneer toegediend via M. smegmatis die tijdelijk geïnfecteerd is met TM4, doodt het zowel M. avium als M. tuberculosis binnen RAW 264.7 macrofagen.

De patiënt werd gestart met een 3-medicijnregime met rifabutine, ethambutol en claritromycine en is nu al meer dan 9 maanden asymptomatisch gebleven.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde studie die azitromycine en claritromycine vergelijkt bij de behandeling van gedissemineerde Mycobacterium avium-infectie bij patiënten met het humaan immunodeficiëntievirus.

Werkzaamheid van claritromycine tegen Mycobacterium avium-infectie bij patiënten met het verworven immunodeficiëntiesyndroom.

De evolutie was gunstig met een therapie met meerdere geneesmiddelen waaronder rifampicine, ethambutol en claritromycine, samen met een lichte vermindering van de immunosuppressie.

Het keerpunt in de antimicrobiële therapie van Mycobacterium avium-infecties kwam met de ontwikkeling van twee nieuwe macroliden, claritromycine en azitromycine.

Claritromycine tegen infecties met het Mycobacterium avium-complex.


Wat is de behandeling van acute pericarditis?

Answer: Een multidisciplinaire aanpak is vaak noodzakelijk om acute pericarditis te behandelen; de meest voorkomende behandelingen zijn: ontstekingsremmende steroïde en niet-steroïde geneesmiddelen, antibioticatherapie, pericardiale drainage en, minder vaak, intrapericardiale irrigatie met fibrinolytica; antituberculeuze chemotherapie bij aanwezigheid van tuberculeuze agentia

Recidieven ontwikkelen zich bij 20-50% van de patiënten met acute pericarditis. Hoewel verschillende oorzaken van terugkerende pericarditis zijn geïdentificeerd, blijft de etiologie in de meeste gevallen onduidelijk en worden deze daarom als idiopathisch bestempeld.

Een slechte respons op colchicinebehandeling en/of een afhankelijkheid van steroïden kan een aanwijzing zijn om TNFRSF1A-mutaties te onderzoeken bij patiënten met idiopathische terugkerende pericarditis.

intraveneuze infusie van inotrope middelen

De medische behandeling kan bij deze patiënten worden aangepast met een langzamere afbouw van de dosering van steroïde en niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen.

De incidentie van purulente pericarditis is aanzienlijk afgenomen sinds het antibioticatijdperk. Het is typisch een acute en potentieel dodelijke aandoening, die snelle diagnose en adequate therapie vereist om de prognose te verbeteren. De standaardbehandeling combineert passende antibioticatherapie met chirurgische drainage.

Wij rapporteren succesvolle behandeling van een niet-resolverende fibrino-purulente pericardiale effusie door gecombineerde intrapericardiale irrigatie met fibrinolytica en systemische toediening van corticosteroïden als alternatief voor pericardectomie.

Prednisolon (20-30 mg/d) werd gebruikt naast antituberculeuze chemotherapie bij 11 van de 17 patiënten met effusieve pericarditis

antibioticatherapie is gestart. Het gebruik van geschikte parenteraal toegediende antibiotica, in combinatie met vroege chirurgische pericardiale drainage of gedeeltelijke pericardectomie, zou morbiditeit en mortaliteit moeten minimaliseren en acute constrictieve complicaties moeten voorkomen.


Wat is de genetische basis van tubereuze sclerose?

Answer: De genetische basis van tubereuze sclerose wordt toegeschreven aan mutaties in een van twee niet-gekoppelde genen, TSC1 en TSC2. De functies van de TSC1- en TSC2-genproducten, respectievelijk hamartine en tuberine, waren tot voor kort slecht gedefinieerd. Genetische, biochemische en biologische analyses hebben hun rol als negatieve regulatoren van het mTOR-signaleringspad benadrukt. Tuberine, dat dient als substraat van AKT en AMPK, reguleert de mTOR-activiteit door inputs van groeifactoren en energiebeschikbaarheid te coördineren bij de controle van celgroei, proliferatie en overleving. Opkomend bewijs suggereert ook dat het TSC 1/2-complex een rol kan spelen bij het moduleren van de activiteit van bèta-catenine en TGFbeta. Deze bevindingen bieden nieuwe functionele verbanden tussen de TSC-genen en andere tumorsuppressoren.

De genetische basis van deze ziekte wordt toegeschreven aan mutaties in een van twee niet-gekoppelde genen, TSC1 en TSC2.

De functies van de TSC1- en TSC2-genproducten, respectievelijk hamartine en tuberine, waren tot voor kort slecht gedefinieerd.

Genetische, biochemische en biologische analyses hebben hun rol als negatieve regulatoren van het mTOR-signaleringspad benadrukt. Tuberine, dat dient als substraat van AKT en AMPK, reguleert de mTOR-activiteit door inputs van groeifactoren en energiebeschikbaarheid te coördineren bij de controle van celgroei, proliferatie en overleving. Opkomend bewijs suggereert ook dat het TSC 1/2-complex een rol kan spelen bij het moduleren van de activiteit van bèta-catenine en TGFbeta. Deze bevindingen bieden nieuwe functionele verbanden tussen de TSC-genen en andere tumorsuppressoren.

Tien jaar geleden werd een mutatie in het TSC2-gen geïdentificeerd in de Eker-rat bij het Fox Chase Cancer Center door Yeung en Knudson, en in Tokio door Kobayashi en Hino.

Hier zullen we de klinische associatie van RCC bij TSC bespreken, de factoren overwegen die hebben geleid tot de onderwaardering ervan binnen het RCC-veld, de cellulaire en biochemische mechanismen behandelen die kunnen bijdragen aan RCC in cellen met TSC1- of TSC2-mutaties, en ten slotte de manieren bespreken waarop de TSC-signaleringspaden mogelijk gekoppeld zijn aan sporadische RCC in de algemene bevolking.

Een van de twee genen, TSC1 of TSC2, kan gemuteerd zijn, wat resulteert in het tubereuze sclerose complex fenotype.

De eiwitproducten van de tubereuze sclerose complex genen, hamartine (TSC1) en tuberine (TSC2), zijn ontdekt als belangrijke spelers in verschillende cel-signaleringspaden.

Kennis over de functie van het tuberine-hamartine complex heeft geleid tot therapeutische interventieproeven.

TSC2-mutaties werden geïdentificeerd bij alle cyste-positieve patiënten die getest werden (n = 8), terwijl zowel TSC1- als TSC2-mutaties werden gevonden bij patiënten met nodulaire ziekte.

We vonden eerder verlies van heterozygotie van TSC2 in 7 van 13 (54%) angiomyolipomen van sporadische LAM-patiënten, wat suggereert dat LAM en TSC een gemeenschappelijke genetische basis kunnen hebben.

Mutaties in het tubereuze sclerose complex gen TSC2 zijn een oorzaak van sporadische pulmonale lymphangioleiomyomatose.

De ziekte kan worden veroorzaakt door mutaties in een van twee genen, TSC2, geïdentificeerd in 1993, en TSC1, pas recent geïdentificeerd.

Moleculair genetische basis van renale carcinogenese in het Eker-ratmodel van tubereuze sclerose (Tsc2).

We hebben recentelijk op ratchromosoom 10q een kiembaanmutatie geïdentificeerd in het tubereuze sclerose gen (Tsc2), het gen dat predisponeert tot renale carcinomen (RC) in de Eker-rat.

Het tubereuze sclerose complex is een genetische aandoening veroorzaakt door mutaties in het TSC1- of TSC2-gen die kunnen leiden tot de groei van hamartomen in meerdere orgaansystemen.

In al deze laesies zijn genetische afwijkingen gerelateerd aan het tubereuze sclerose complex (TSC) aangetoond. Indrukwekkende verbeteringen in het begrip van de genetische basis van deze autosomaal dominante genetische ziekte zijn gekoppeld aan het begrip van de mechanismen die het verlies van TSC1 (9q34) of TSC2 (16p13.3) genen verbinden met de regulatie van het Rheb/m-TOR/p70S6K-pad.


Wat is de moleculaire functie van het Chd1-eiwit?

Answer: Het ATP-afhankelijke chromatine-remodeling enzym Chd1 is een eiwit van 168 kDa dat bestaat uit een dubbele chromodomein, een Snf2-gerelateerd ATPase-domein en een C-terminaal DNA-bindend domein. Een van de twee chromodomeinen van Chd1 interageert specifiek met het gemethyleerde lysine 4-merkteken op histon H3 dat geassocieerd wordt met transcriptieactiviteit. Menselijke CHD1 is een ATP-afhankelijk chromatine-remodeling eiwit, als een factor die direct en selectief histon H3 herkent dat gemethyleerd is op lysine 4.

Het DNA-bindende domein van het Chd1 chromatine-remodeling enzym bevat SANT- en SLIDE-domeinen

Het ATP-afhankelijke chromatine-remodeling enzym Chd1 is een eiwit van 168 kDa dat bestaat uit een dubbele chromodomein, een Snf2-gerelateerd ATPase-domein en een C-terminaal DNA-bindend domein.

De aanwezigheid van deze domeinen in ISWI- en Chd1 chromatine-remodeling enzymen kan een manier bieden om de werking van het Snf2-gerelateerde ATPase-domein efficiënt te benutten voor nucleosoomspacing en kan een verklaring geven voor gedeeltelijke redundantie tussen deze eiwitten.

Hier identificeren we het chromatine-remodeling eiwit Chd1 (chromo-ATPase/helicase-DNA-bindend domein 1) als een component van SAGA en SLIK

Een van de twee chromodomeinen van Chd1 interageert specifiek met het gemethyleerde lysine 4-merkteken op histon H3 dat geassocieerd wordt met transcriptieactiviteit

Menselijke, maar niet gist CHD1 bindt direct en selectief aan histon H3 gemethyleerd op lysine 4 via zijn tandem chromodomeinen

In de huidige studie identificeren we menselijke CHD1, een ATP-afhankelijk chromatine-remodeling eiwit, als een factor die direct en selectief histon H3 herkent dat gemethyleerd is op lysine 4

Menselijke CHD1 bindt aan gemethyleerd H3K4 op een wijze die beide tandem chromodomeinen vereist.

Onze bevindingen geven aan dat gist en menselijke CHD1 zijn gedivergeerd in hun vermogen om covalent gemodificeerde histonen te onderscheiden en koppelen histonmodificatie-herkenning en niet-covalente chromatine-remodeling activiteiten binnen één menselijk eiwit.

We vinden dat de gist Isw1a, Isw2 en Chd1 enzymen nucleosomen bij voorkeur naar meer centrale locaties op korte DNA-fragmenten verplaatsen, terwijl Isw1b dat niet doet.

Analyse van nucleosoomverplaatsing door gist ISWI- en Chd1 chromatine-remodeling complexen.

Een belangrijk verschil is echter dat de Isw1a, Isw2 en Chd1 enzymen nucleosomen niet kunnen verplaatsen naar posities dichter dan 15 bp van een DNA-einde, terwijl Isw1b dat wel kan.

De ISWI- en CHD1 chromatine-remodeling activiteiten beïnvloeden ADH2-expressie en chromatineorganisatie

Hier tonen we aan dat het ontbreken van de Isw1 en Chd1 ATP-afhankelijke chromatine-remodeling activiteiten de maximale expressie van ADH2 vertraagt zonder de chromatine-remodeling die optreedt bij activatie te belemmeren.

Dus, de ISWI- en Chd1 remodeleringsfactoren zijn niet alleen betrokken bij transcriptiegerelateerde chromatine-remodeling, maar zijn ook vereist om een specifieke chromatineconfiguratie over het gistgenoom te behouden.

Het ontbreken van Chd1 gecombineerd met het ontbreken van Isw1 en Isw2 verstoort de nucleosoomspacing langs het ADH2-gen en genoomwijd in S. cerevisiae

Door opname van Chd1-sequenties in homologiezaken werden SLIDE-domeinen geïdentificeerd in CHD6-9 eiwitten.

Het moleculaire motor-eiwit CHD1 is betrokken bij de regulatie van transcriptie en bij de transcriptie-onafhankelijke genoomwijde incorporatie van H3.3 in vaderlijk chromatine in Drosophila melanogaster.

CHD1 staat bekend om het binden van H3K4me3 in zoogdiercellen, en Neurospora CHD1 is vereist voor de juiste regulatie van het frequentie (frq) gen.

Histon H3K4- en K36-methylatie, Chd1 en Rpd3S verzetten zich tegen de functies van Saccharomyces cerevisiae Spt4-Spt5 in transcriptie.

Interessant is dat veranderingen in CHD1-eiwitniveaus niet correleerden met veranderingen in de niveaus van het euchromatine-merkteken H3K4me3 of elongerende RNA-polymerase II. Dus, hoewel CHD1 gelokaliseerd is in transcriptieactieve regio's van het genoom, kan het functioneren om de niveaus van HP1a te veranderen, mogelijk via veranderingen in methylatie van H3K9.

Chromodomein van heterochromatine-eiwit 1 en polycomb-eiwit staat bekend als een lysine-gemethyleerd histon H3-staart-bindend module. Chromo-helicase/ATPase DNA-bindend eiwit 1 (CHD1) is een ATP-afhankelijk chromatine-remodeling factor, met twee tandem chromodomeinen.

Overexpressie van een ATPase-inactieve vorm van CHD1 resulteerde niet in ernstige chromosomale defecten, wat suggereert dat de ATPase-activiteit vereist is voor dit in vivo fenotype. Interessant is dat veranderingen in CHD1-eiwitniveaus niet correleerden met veranderingen in de niveaus van het euchromatine-merkteken H3K4me3 of elongerende RNA-polymerase II.


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in het FEC-75-regime?

Answer: Fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide zijn opgenomen in het FEC-75-regime. Dit chemotherapieregime wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker.

Fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide (FEC-75) gevolgd door paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab gevolgd door FEC-75 plus trastuzumab als neoadjuvante behandeling voor patiënten met HER2-positieve borstkanker (Z1041): een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie.

Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan sequentiële behandeling kregen fluorouracil 500 mg/m(2), epirubicine 75 mg/m(2) en cyclofosfamide 500 mg/m(2) (FEC-75) op dag 1 van een 21-daagse cyclus gedurende vier cycli, gevolgd door paclitaxel 80 mg/m(2) en trastuzumab 2 mg/kg (na een laaddosis van 4 mg/kg) eenmaal per week gedurende 12 weken, terwijl degenen die willekeurig werden toegewezen aan de gelijktijdige behandelingsgroep paclitaxel en trastuzumab eenmaal per week gedurende 12 weken kregen, gevolgd door vier cycli van FEC-75 (op dag 1 van elke 21-daagse cyclus) en eenmaal per week trastuzumab, in dezelfde doseringen als de sequentiële groep.

In mei 2008 onderging de patiënt preoperatieve chemotherapie bestaande uit 4 kuren FEC 75 (fluorouracil, epirubicine en cyclofosfamide).

Patiënten met stadium II-IIIC HER2-positieve borstkanker, inclusief inflammatoire ziekte, werden behandeld met wekelijks trastuzumab gedurende 24 weken, gelijktijdig toegediend met alle primaire chemotherapieën die paclitaxel (80 mg/m(2)) gedurende 12 weken en 4 cycli van FEC-75 (fluorouracil 500 mg/m(2), epirubicine 75 mg/m(2) en cyclofosfamide 500 mg/m(2)) bevatten, gevolgd door chirurgie.

Verdere verbeteringen kunnen worden bereikt met dosisdichte regimes, maar het verdichten van fluorouracil/epirubicine/cyclofosfamide (FEC) is moeilijk gebleken, waarbij FEC(60) weinig voordeel biedt ten opzichte van standaardchemotherapie en FEC(100) geassocieerd wordt met toxiciteit. We onderzochten de haalbaarheid van twee intermediaire dosisdichte FEC-regimes. Patiënten werden gerandomiseerd naar zes cycli van FEC(75) of FEC(90), waarbij alle drie de geneesmiddelen op dag 1 van elke 14-daagse cyclus werden gegeven.

ACHTERGROND: Een eerder gepubliceerde prospectieve gerandomiseerde fase 3-studie toonde aan dat toediening van 24 weken primaire systemische chemotherapie (PST) met paclitaxel en FEC(75) (fluorouracil, epirubicine, cyclofosfamide) gelijktijdig met trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve primaire borstkanker resulteerde in een pathologische complete respons (PCR) van 60% zonder ernstige geassocieerde cardiotoxiciteit.

Onderhoudschemotherapie was FEC 75 (fluorouracil 500 mg/m(2), epirubicine 75 mg/m(2) en cyclofosfamide 500 mg/m(2) op dag 1 elke 21 dagen gedurende 4 cycli).

De Franse Epirubicine Studie Groep voerde een gerandomiseerde studie uit waarbij epirubicine alleen 75 mg/m2 werd vergeleken met fluorouracil (5FU) 500 mg/m2, cyclofosfamide 500 mg/m2 en epirubicine 50 mg/m2 (FEC 50) en 5FU 500 mg/m2, cyclofosfamide 500 mg/m2 en epirubicine 75 mg/m2 (FEC 75) als eerste behandeling voor patiënten met gevorderde borstkanker.

Patiënten werden gerandomiseerd in 1 van de 3 behandelingsgroepen: Groep A (n = 207) kreeg FEC 50 (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicine 50 mg/m2 plus cyclofosfamide 500 mg/m2) elke 21 dagen gedurende 6 cycli; Groep B (n = 193) kreeg FEC 50 elke 21 dagen gedurende 3 cycli; Groep C (n = 195) kreeg FEC 75 (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicine 75 mg/m2 plus cyclofosfamide 500 mg/m2) elke 21 dagen gedurende 3 cycli.

Zestig chemotherapie-naïeve borstkankerpatiënten van 30 tot 71 jaar, P.S. = 0-1, die 5-fluorouracil-epirubicine-cyclofosfamide (FEC 75) q 21 dagen of cyclofosfamide-methotrexaat-5-fluorouracil (CMF) of 120 mg/m2 epirubicine of hoge dosis mitomycine-methotrexaat-mitoxantron (MMM) q 14 dagen (+ G-CSF) of 100 mg/m2 epirubicine (+ G-CSF) kregen, werden gerandomiseerd om 15 minuten voor chemotherapie een i.v. bolus van 8 mg ondansetron of 3 mg i.v. granisetron of 5 mg i.v. tropisetron te ontvangen en geen verdere anti-emetische therapie in de volgende dagen.

PATIENTEN EN METHODEN: Vierhonderdzeventien anthracycline-naïeve MBC-patiënten werden gerandomiseerd om een van de volgende regimes te ontvangen: arm A: 11 cycli fluorouracil 500 mg/m(2), epirubicine 75 mg/m(2) en cyclofosfamide 500 mg/m(2) (FEC 75) elke 21 dagen; arm B: vier cycli FEC 100 (zelfde regime maar met epirubicine 100 mg/m(2)) gevolgd door acht cycli FEC 50 (epirubicine 50 mg/m(2)); en arm C: vier cycli FEC 100 gevolgd door herstart van hetzelfde regime bij ziekteprogressie in geval van eerdere respons of stabilisatie.

Het doel van deze studie, met gebruik van een Fleming single-stage ontwerp, was om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van Taxotere 100 mg/m(-2) docetaxel en FEC 75 cyclofosfamide 500 mg/m(-2), fluorouracil 500 mg/m(-2) en epirubicine 75 mg/m(-2), in afwisselende en sequentiële schema's voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde borstkanker.

PATIENTEN EN METHODEN: Tussen 1986 en 1990 werden 621 patiënten met operabele borstkanker willekeurig toegewezen om fluorouracil (Roche SA, Basel, Zwitserland) 500 mg/m2, epirubicine (Pharmacia SA, Milaan, Italië) 50 mg/m2 en cyclofosfamide (Asta Medica AG, Frankfurt, Duitsland) 500 mg/m2 elke 21 dagen (FEC 50) gedurende zes cycli (6 FEC 50); FEC 50 gedurende drie cycli (3 FEC 50); of hetzelfde regime met epirubicine 75 mg/m2 (FEC 75) gedurende drie cycli (3 FEC 75) te ontvangen.

We bestudeerden de haalbaarheid van FEC (75) (fluorouracil: 500 mg/m(2), epirubicine: 75 mg/m(2) en cyclofosfamide: 500 mg/m(2), om de 3 weken, 6 cycli) als adjuvante chemotherapie voor 59 patiënten met primaire borstkanker.


Tussen welke probes ligt het terugkerende translocatiebreekpunt op chromosoom 22 van neuroepithelioma?

Answer: Het terugkerende translocatiebreekpunt op chromosoom 22 van neuroepithelioma is gelokaliseerd tussen twee probes, D22S1 en D22S15, door zowel in situ hybridisatie als somatische celhybriden

Het terugkerende translocatiebreekpunt op chromosoom 22 van neuroepithelioma is gelokaliseerd tussen twee probes, D22S1 en D22S15, door zowel in situ hybridisatie als somatische celhybriden.


Leidt toediening van triiodothyronine tot een betere uitkomst na een coronaire bypassoperatie?

Answer: Perioperatieve toediening van synthetische schildklierhormoontherapie heeft positieve hemodynamische effecten (bestaande uit een verhoogd hartminuutvolume, verlaagde systemische vaatweerstand) wat resulteert in een verbeterde postoperatieve ventriculaire functie, verminderde behoefte aan behandeling met inotrope middelen en mechanische apparaten, zonder relevante effecten op de uitkomst behalve een lagere incidentie van atriumfibrilleren.

Serum T3-concentraties waren significant hoger met minder patiënten met T3-concentraties onder de normale waarde in de T3-groep dan in de placebogroep gedurende de gehele postoperatieve periode. Hemodynamische variabelen, postoperatieve inotroopbehoefte en uitkomstvariabelen toonden geen verschillen tussen de groepen.

We concluderen dat hoewel er brede interesse is getoond in het gebruik van schildklierhormonen in de perioperatieve periode, en het effect van hart-longmachine op het schildklierhormoonmetabolisme uitgebreid is bestudeerd, er geen substantieel bewijs is om routinematig gebruik van schildklierhormonen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan te rechtvaardigen.

Behandeling met GIK, T3 en GIK/T3 verbetert de hemodynamische prestaties en leidt tot verminderde cTnI-afgifte bij patiënten die een on-pump CABG-operatie ondergaan.

Perioperatieve toediening van triiodothyronine verhoogde het hartminuutvolume licht en verlaagde de systemische vaatweerstand, maar had geen effect op de operatieve uitkomst.

Parenteraal toegediend triiodothyronine na het verwijderen van de crossclamp tijdens een electieve coronaire bypassoperatie verbeterde significant de postoperatieve ventriculaire functie, verminderde de behoefte aan behandeling met inotrope middelen en mechanische apparaten, en verlaagde de incidentie van myocardiale ischemie. De incidentie van atriumfibrilleren was licht verminderd en de behoefte aan postoperatieve pacemakerondersteuning was verminderd.

Perioperatieve T3-toediening verminderde de incidentie en de behoefte aan behandeling van postoperatief atriumfibrilleren.

Intravenieuze T(3) heeft in deze setting geen dramatische effecten op hemodynamische variabelen zoals eerder werd gesuggereerd.

Het verhogen van serum triiodothyronineconcentraties bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan verhoogt het hartminuutvolume en verlaagt de systemische vaatweerstand, maar verandert de uitkomst niet en beïnvloedt de behoefte aan standaard postoperatieve therapie niet.

Er werden geen significante verschillen waargenomen in de pre- en post-CPB hemodynamiek tussen de twee groepen gedurende het grootste deel van de studie, behalve dat de hartfrequentie verhoogd was in de T3-groep.

De hemodynamische parameters verschilden niet tussen de twee groepen op enig postoperatief tijdstip. Evenzo waren dichtheid en affiniteit van lymfocyt beta-adrenoceptoren niet significant verschillend van preoperatieve waarden in geen van beide groepen.