Hoe zijn schildklierhormonen betrokken bij de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie?

Answer: De diabetische toestand wordt geassocieerd met verlaagde T3- en T4-niveaus. Behandeling met schildklierhormoon bij diabetische cardiomyopathie kan de hartfunctie gedeeltelijk herstellen

Diabetische dieren ontwikkelden een laag triiodothyroninesyndroom.

Ze toonden ook aan dat diabetes gedurende de laatste 8 weken (i) een duidelijke verslechtering veroorzaakte in de prestaties van geperfuseerde harten ex vivo van hypertensieve ratten, maar geen meetbaar effect had bij de normotensieve WKY, (ii) geen effect had op de arteriële druk van zowel de normotensieve als de hypertensieve ratten, maar de hartslag van hypertensieve dieren in vivo verlaagde, en (iii) equivalente hyperglykemie, hypo-insulinemie en hypothyreoïdie (verlaagde serum T3- en T4-niveaus) veroorzaakte bij zowel hypertensieve als normotensieve ratten.

Behandeling van diabetische RVH-ratten met T3 (10 microgram.kg-1.dag-1) in vivo was bijna net zo effectief als insulinetherapie (10 U.kg-1.dag-1) in het voorkomen van hartfunctiestoornissen ex vivo en was net zo effectief als insulinetherapie in het voorkomen van bradycardie in vivo en het verlies van achteruitgang

De diabetische toestand bij ratten wordt geassocieerd met verlaagde T3 (triiodothyronine) en T4-niveaus

De schildklierstatus van diabetische dieren werd genormaliseerd door T3 alleen of in combinatie met myo-inositol, maar niet door myo-inositol alleen.

T3-behandeling alleen voorkwam geen hartfunctiestoornissen bij diabetische ratten.

Onbehandelde diabetische ratten vertoonden een afname van de spontane hartslag en myocardiale cytochroom c-concentraties gelijktijdig met verlaagde plasma T3-waarden vergeleken met onbehandelde controles.

T3-behandeling verbeterde de cardiale prestaties in vitro (beoordeeld als hartminuutvolume maal pieksystolische druk per gram droog hartgewicht) niet in harten van diabetische ratten die alleen met glucose werden geperfuseerd.

Toevoeging van octanoaat keerde deze depressie om en verbeterde de hartfunctie in grotere mate bij behandelde dan bij onbehandelde diabetische dieren.

Aangezien triiodothyronine (T3)-behandeling is aangetoond de depressie van cardiale myosine ATPase bij diabetische ratten te normaliseren

Hoewel diabetische ratten die alleen met T3 werden behandeld geen significante verbetering van de myocardfunctie vertoonden vergeleken met onbehandelde diabetici, was de functie van degenen die zowel met T3 als met methyl palmoxiraat werden behandeld niet significant verschillend van die in controle rattenharten

Hoewel het plasmagehalte van schildklierhormoon verlaagd was bij de diabetische rat, herstelde de behandeling met schildklierhormoon het microsomale calciumtransport bij de diabetische dieren niet.


Op welke manieren kunnen we de betrouwbaarheid van een fylogenetische boom evalueren?

Answer: De methoden om de robuustheid/betrouwbaarheid van de topologie van de afgeleide fylogenetische bomen te beoordelen zijn: de veelgebruikte bootstrap-methode en de jackknife-methode.

Voor de evaluatie van robuustheid passen we bootstrap- en jackknife-technieken toe op de invoergegevens.

Een aligneringsvertrouwensscore die robuustheid vastlegt om onzekerheid in de leidende boom te begeleiden.

We bouwen voort op de veelgebruikte bootstrap-methode voor het verstoren van de fylogenetische boom.

SuperTRI: Een nieuwe benadering gebaseerd op takondersteuningsanalyses van meerdere onafhankelijke datasets voor het beoordelen van de betrouwbaarheid van fylogenetische inferenties.

Om deze beperkingen te overwinnen, stellen we een nieuwe benadering voor, genaamd SuperTRI, die gebaseerd is op de takondersteuningsanalyses van de onafhankelijke datasets, waarbij de betrouwbaarheid van de knopen wordt beoordeeld met drie maten: het supertree Bootstrap-percentage en twee andere waarden berekend uit de afzonderlijke analyses: de gemiddelde takondersteuning (gemiddeld Bootstrap-percentage of gemiddelde posterior waarschijnlijkheid) en de reproduceerbaarheidsindex.

In tegenstelling tot andere vergelijkbare software kan het programma FreeTree (beschikbaar op http://www.natur.cuni.cz/~flegr/programs/freetree of http://ijs.sgmjournals.org/content/vol51/issue3/) ook de robuustheid van de boomtopologie beoordelen door middel van bootstrap-, jackknife- of operationele taxonomische eenheid-jackknife-analyse.

In tegenstelling tot eerdere tools voor het afleiden van fylogenieën uit herschikkingsgegevens, gebruikt TIBA nieuwe methoden voor robuustheidsschatting om ondersteuningswaarden te bieden voor de takken in de afgeleide boom.

Snelle en nauwkeurige fylogenetische reconstructie van hoogresolutie volledige-genoomgegevens en een nieuwe robuustheidsschatting.

Bovendien worden fylogenetische analyses van sequentiegegevens als onvolledig beschouwd tenzij bootstrap-scores (een maat voor vertrouwen) worden gegeven voor elke tak van de boom, terwijl er geen equivalent van bootstrapping bestaat voor fylogenetische analyse op basis van herschikkingen.

We beschrijven ook een nieuwe benadering om de robuustheid van resultaten te schatten - een equivalent van de bootstrap-analyse die wordt gebruikt in sequentie-gebaseerde fylogenetische reconstructie.

De standaarddeviatie suggereert ook het betrouwbaarheidsniveau van de takvolgorde.

Beoordeling van de betrouwbaarheid van een gegeven fylogenetische hypothese is een belangrijke stap in fylogenetische analyse.

De betrouwbaarheid van de fylogenetische bomen werd getest met bootstrapping van 100 replicaten van de oorspronkelijke sequentie-aligneringen.


Welke histonmodificatie wordt voornamelijk geassocieerd met elongerende transcriptie?

Answer: Evenzo werd H3K36-trimethylatie, een merkteken geassocieerd met transcriptie-elongatie, specifiek verhoogd op de HD-locus in het striatum en niet in het cerebellum. Recente studies die hier worden besproken, tonen aan dat histondeacetylatie op het lichaam van een getranscribeerd gen wordt gereguleerd via Set2-gemedieerde methylatie van histon H3-K36.

Evenzo werd H3K36-trimethylatie, een merkteken geassocieerd met transcriptie-elongatie, specifiek verhoogd op de HD-locus in het striatum en niet in het cerebellum.

Door het tot expressie brengen van Myc-eiwit gefuseerd met de oestrogeenreceptor (Myc-ER) in fibroblasten, observeerden we dat Myc, bindend aan de regulatorische elementen van Suz12, Ezh2 en Eed, de acetylatie van histonen H3 en H4 induceert en de rekrutering van elongerende RNA-polymerase II bij hun promotoren.

Een basaal niveau van JIL-1-binding kan worden gedefinieerd dat het beste correleert met de methylatie van histon H3 op lysine 36, een merkteken dat co-transcriptioneel wordt geplaatst.

RNA-polymerase II geeft signalen voor deacetylatie via de methylatie van histon H3 lysine 36 (H3K36), wat het rekruteringssignaal biedt voor het Rpd3S histondeacetylasecomplex (HDAC).

Recente studies die hier worden besproken, tonen aan dat histondeacetylatie op het lichaam van een getranscribeerd gen wordt gereguleerd via Set2-gemedieerde methylatie van histon H3-K36.

H3K56-acetylatie: een chromatinemerk geassocieerd met de elongerende RNA-polymerase II.

Bovendien lijken Rtt109 en H3K56-acetylatie te correleren met actief getranscribeerde genen en associëren ze met de elongerende vorm van polymerase II in gist.

Naast het coördineren van de verwerking van het pas gevormde transcript, rekruteert elongerende RNA-polymerase II histonmethyltransferasen om lysines 4 en 36 van histon H3 in nucleosomen in het lichaam van actief getranscribeerde genen te methyleren.

Set1, de gist histon H3-lysine 4 (H3-K4) methylase, wordt gerekruteerd door het Pol II elongatieapparaat naar een sterk gelokaliseerd domein aan het 5'-gedeelte van actieve mRNA-coderende regio's.


Kan RG7112 worden gebruikt als kankertherapie?

Answer: Ja, RG7112 heeft veelbelovende resultaten laten zien in vroege fasen van klinische onderzoeken bij kankerpatiënten.

Aan de andere kant hebben JNJ-26854165, een nieuw tryptamine-derivaat, en RG7112, een cis-imidazoline vertegenwoordiger, veelbelovende resultaten laten zien in vroege fasen van klinische onderzoeken bij kankerpatiënten.

De MDM2-kleine molecuul antagonist RG7112 activeert p53-signaaltransductie en doet menselijke tumoren regressief worden in preklinische kanker modellen.

Wij rapporteren een proof-of-mechanism studie van RG7112, een kleine molecuul MDM2-antagonist, bij patiënten met chemotherapie-naïeve primaire of teruggekeerde goed-gedifferentieerde of dedifferentieerde MDM2-geamplificeerde liposarcoom die in aanmerking kwamen voor resectie.

ACHTERGROND: RG7112 is een selectieve remmer van de p53-MDM2 binding die p53 bevrijdt van negatieve controle, waardoor het p53-pad in kankercellen wordt geactiveerd wat leidt tot celcyclusarrest en apoptose. RG7112 werd geselecteerd voor evaluatie door het Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) vanwege de relatief lage incidentie van p53-mutaties bij pediatrische kankers vergeleken met volwassen maligniteiten.

Effect van de MDM2-antagonist RG7112 op het P53-pad bij patiënten met MDM2-geamplificeerd, goed-gedifferentieerd of dedifferentieerd liposarcoom: een verkennende proof-of-mechanism studie.

Behandeling van kankercellen die wild-type p53 tot expressie brengen met RG7112 activeerde het p53-pad, leidend tot celcyclusarrest en apoptose. RG7112 toonde krachtige antitumoractiviteit tegen een panel van solide tumor cel lijnen.

Een kristalstructuur van het RG7112-MDM2 complex toonde aan dat het kleine molecuul bindt in het p53-pocket van MDM2, waarbij het de interacties van kritieke p53 aminozuurresiduen nabootst. Behandeling van kankercellen die wild-type p53 tot expressie brengen met RG7112 activeerde het p53-pad, leidend tot celcyclusarrest en apoptose.

RG7112 (2g) is de eerste klinische kleine molecuul MDM2-remmer ontworpen om het p53-bindingspocket van MDM2 te bezetten. In kankercellen die wild-type p53 tot expressie brengen, stabiliseert RG7112 p53 en activeert het p53-pad, wat leidt tot celcyclusarrest, apoptose en remming of regressie van humane tumor xenografts.

RG7112 werd geselecteerd voor evaluatie door het Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) vanwege de relatief lage incidentie van p53-mutaties bij pediatrische kankers vergeleken met volwassen maligniteiten. RG7112 en zijn inactieve enantiomeer RG7112i werden geëvalueerd tegen de 23 cel lijnen van het PPTP in vitro panel met een blootstelling van 96 uur (1 nM tot 10 µM).

Dus kunnen remmers van p53-MDM2 binding die p53 in kankercellen kunnen heractiveren een effectieve benadering voor kankertherapie bieden. RG7112 is een krachtige en selectieve lid van de nutlin-familie van MDM2-antagonisten die momenteel in fase I klinische studies wordt onderzocht.

Herstel van p53-activiteit door het remmen van de p53-MDM2 interactie kan een nieuwe benadering voor kankerbehandeling vertegenwoordigen. RG7112 (2g) is de eerste klinische kleine molecuul MDM2-remmer ontworpen om het p53-bindingspocket van MDM2 te bezetten.

Opmerkelijk was dat RG7112 zeer synergetisch was met androgeendeprivatie in LNCaP xenograft tumoren. Onze bevindingen bieden een preklinisch bewijs van concept dat RG7112 effectief is bij de behandeling van solide tumoren die wild-type p53 tot expressie brengen.

RG7112 induceerde tumorreducties in solide tumoren van verschillende histotypen panels en vertoonde consistente hoge activiteit tegen ALL xenografts. Dit hoge activiteitsniveau ondersteunt de prioritering van RG7112 voor verdere evaluatie.


Welke interleukine wordt geblokkeerd door Siltuximab?

Answer: Siltuximab is een monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan interleukine-6.

Deze review vat ook de biologische middelen samen die gericht zijn op IL-6 of de IL-6-receptor, waaronder tocilizumab, sarilumab, sirukumab, olokizumab, clazakizumab en siltuximab.

Siltuximab, een chimeer monoklonaal antilichaam met hoge affiniteit en specificiteit voor interleukine-6, is in vitro aangetoond de anti-multipel myeloom activiteit van bortezomib en corticosteroïden te versterken.

Een fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van siltuximab (anti-IL-6 mAb) en bortezomib versus alleen bortezomib bij patiënten met teruggekeerd of refractair multipel myeloom.

We vergeleken de veiligheid en werkzaamheid van siltuximab (S), een anti-interleukine-6 chimeer monoklonaal antilichaam, plus bortezomib (B) met placebo (plc) + B bij patiënten met teruggekeerd/refractair multipel myeloom in een gerandomiseerde fase 2 studie.

Momenteel zijn er effectievere therapeutische alternatieven bij multicentrische Castleman-ziekte: behandeling met monotherapie van rituximab of in combinatie met immunomodulerende geneesmiddelen (thalidomide of lenalidomide), behandeling met anti-IL-6 (siltuximab) of tegen de receptor (tocilizumab).

DOEL: Siltuximab is een monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan interleukine (IL)-6; C-reactief proteïne (CRP) is een acute-fase proteïne geïnduceerd door IL-6.

Blokkade van interleukine-6 signalering met siltuximab versterkt de cytotoxiciteit van melphalan in preklinische modellen van multipel myeloom.

Antitumoreffectiviteit van het anti-interleukine-6 (IL-6) antilichaam siltuximab in muizen xenograft modellen van longkanker.

Een interleukine-6 neutraliserend antilichaam, siltuximab (CNTO 328), kan STAT3 tyrosine fosforylering op een cel-afhankelijke wijze remmen.

Farmacokinetische en farmacodynamische modellering van een anti-interleukine-6 chimeer monoklonaal antilichaam (siltuximab) bij patiënten met gemetastaseerde niercelcarcinoom.

Het anti-interleukine-6 antilichaam siltuximab reguleert genen die betrokken zijn bij tumorgenese naar beneden bij prostaatkankerpatiënten uit een fase I studie.

Een fase 1 studie van een chimeer monoklonaal antilichaam tegen interleukine-6, siltuximab, gecombineerd met docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

[Effecten van siltuximab op het interleukine-6/Stat3 signaalpad bij ovariumkanker].

Een fase 2 multicenter studie van siltuximab, een anti-interleukine-6 monoklonaal antilichaam, bij patiënten met teruggekeerd of refractair multipel myeloom.

We beoordeelden de veiligheid en werkzaamheid van siltuximab - een chimeer monoklonaal antilichaam tegen interleukine 6 - bij hiv-negatieve patiënten met multicentrische Castleman-ziekte.

CONCLUSIES: Deze resultaten toonden aan dat siltuximab effectief de IL-6 signaalroutes blokkeert, wat.

CONCLUSIES: Deze resultaten tonen aan dat siltuximab effectief de IL-6 signaalroutes en IL-6 geïnduceerde genexpressie blokkeert.

Een fase I/II studie van siltuximab (CNTO 328), een anti-interleukine-6 monoklonaal antilichaam, bij gemetastaseerde niercelkanker.

Siltuximab is een nieuw anti-IL-6, chimeer monoklonaal antilichaam met potentieel therapeutisch voordeel bij patiënten met Castleman-ziekte.

Siltuximab, een nieuw anti-interleukine-6 monoklonaal antilichaam, voor Castleman-ziekte.

Om de effecten van siltuximab op het interleukine-6 (IL-6)/signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (Stat3) signaalpad in ovarium epitheliale carcinoom te bestuderen.

De IL6-regulatie van IRF9 werd bevestigd op mRNA- en proteïneniveau door kwantitatieve real-time PCR en western blot respectievelijk in beide cellijnen en kon worden geblokkeerd door het anti-IL6 antilichaam Siltuximab.

Siltuximab is een chimeer, anti-interleukine-6 monoklonaal antilichaam met potentieel therapeutisch voordeel bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC). We beoordeelden de veiligheid en verdraagbaarheid van siltuximab in combinatie met docetaxel, de farmacokinetiek van docetaxel alleen en met siltuximab, en de werkzaamheid en farmacodynamiek van siltuximab plus docetaxel.

Behandeling van ovariumkankercellen met siltuximab verminderde de constitutieve cytokine- en chemokineproductie en remde ook IL-6 signalering, tumorgroei, de tumor-geassocieerde macrofaaginfiltraat en angiogenese in IL-6 producerende intraperitoneale ovariumkanker xenograft modellen.


De ROSIER-schaal wordt gebruikt voor welke aandoening?

Answer: De ROSIER (Recognition of Stroke in the Emergency Room) schaal is ontwikkeld als een hulpmiddel voor het herkennen van een beroerte bij verdachte patiënten in de prehospitale setting.

Validatie van het gebruik van de ROSIER-schaal bij de prehospitale beoordeling van beroerte.

MATERIALEN EN METHODEN: In vergelijking met de Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS) gebruikten spoedeisende artsen prospectief de ROSIER als een hulpmiddel voor het herkennen van beroerte bij verdachte patiënten in de prehospitale setting.

CONCLUSIES: De ROSIER is een gevoelig en specifiek hulpmiddel voor het herkennen van beroerte dat door zorgverleners kan worden gebruikt bij Chinese patiënten in de prehospitale setting.

Kunnen de FAST- en ROSIER-hulpmiddelen voor het herkennen van beroerte bij volwassenen worden toegepast op bevestigde arteriële ischemische beroerte bij kinderen?

Twee hulpmiddelen voor het herkennen van beroerte bij volwassenen; de ROSIER (Recognition of Stroke in the Emergency Room) en FAST (Face Arm Speech Test) schalen werden retrospectief toegepast op alle patiënten om de sensitiviteit van de test te bepalen.

DIAGNOSTISCHE SCHALEN: De resultaten van een beoordeling met de Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) schaal, de Face Arm Speech Test (FAST) schaal en de diagnose van een definitieve of waarschijnlijke beroerte door een spoedeisende hulpafdeling.

CONCLUSIES: De eenvoudigere FAST-schaal kan de complexere ROSIER vervangen voor de initiële beoordeling van patiënten met vermoedelijke acute beroerte op de spoedeisende hulp.

De Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) schaal: ontwikkeling en validatie van een instrument voor het herkennen van beroerte.

We hebben een hulpmiddel voor het herkennen van beroerte ontworpen en gevalideerd - de Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) schaal - voor gebruik door artsen op de spoedeisende hulp.

INTERPRETATIE: De ROSIER-schaal was effectief bij de initiële differentiatie van acute beroerte van beroertemimics op de spoedeisende hulp.

De ROSIER-schaal had een grotere sensitiviteit dan bestaande instrumenten voor het herkennen van beroerte in deze populatie.

Als de ROSIER-schaal klinisch bruikbaar moet zijn bij Chinese patiënten met vermoedelijke beroerte, is verdere verfijning nodig.

Evaluatie van de Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) schaal bij Chinese patiënten in Hong Kong.

Om het nut van de Recognition of Stroke in the Emergency Room (ROSIER) schaal als hulpmiddel voor het herkennen van beroerte bij Chinese patiënten in de prehospitale setting te bepalen.


Hoe histonedeacetylatie transcriptie-gebaseerde genstilstand veroorzaakt?

Answer: Histonedeacetylatie, gekatalyseerd door de histonedeacetylase (HDAC) enzymen, is een epigenetische modificatie. Histonedeacetylatie leidt tot de vorming van een gecondenseerde en transcriptie-repressieve chromatinestructuur die gen-transcriptie remt.

Lysine-acetylatie van histonen is een van de belangrijkste epigenetische regulatoren van chromatineconformatie en genexpressie. De dynamische aard van histonacetylatie wordt bepaald door de tegenwerkende activiteit van histonacetyltransferase en histonedeacetylase (HDAC) enzymen. Acetylatie van histonen wordt over het algemeen geassocieerd met open en transcriptie-actief chromatine, terwijl de activiteit van HDACs leidt tot histonedeacetylatie, condensatie van chromatine en remming van transcriptie.

Abnormale activiteit van HDACs is in verband gebracht met tumorvorming en daarom is er aanzienlijke inspanning geleverd in de ontwikkeling van HDAC-remmers als een middel om de status van histonacetylatie te wijzigen en abnormaal gesilenceerde tumorsuppressorgenen opnieuw tot expressie te brengen.

Histonacetylatie en -deacetylatie spelen essentiële rollen in eukaryotische genregulatie. Omkeerbare modificaties van kernhistonen worden gekatalyseerd door twee intrinsieke enzymen, histonacetyltransferase en histonedeacetylase (HD). Over het algemeen wordt histonedeacetylatie geassocieerd met transcriptie-gebaseerde genstilstand, terwijl acetylatie correleert met genactivatie.

De omkeerbare aard van gedereguleerde chromatinestructuur door DNA-methylatie en histonedeacetylatieremmers, leidend tot herexpressie van tumorsuppressorgenen, maakt chromatine-remodelleringsroutes tot veelbelovende therapeutische doelen.

Bovendien herstelde de histonedeacetylaseremmer trichostatine A (TSA) de expressie en functie van NEO1 in de gesilenceerde lijnen, wat suggereert dat histonedeacetylatie essentieel is voor de directe onderdrukking van doelgenen door DNAi.

We hadden eerder aangetoond dat in anergische CD4(+) T-cellen Ikaros participeert in de transcriptierepressie van het Il2-gen door het rekruteren van histonedeacetylases die kernhistonedeacetylatie veroorzaken bij de Il2-promotor. Hier tonen we aan dat deacetylatie bij de Il2-promotor de eerste stap is in een proces dat leidt tot stabiele stillegging van de Il2-gentranscriptie in anergische T-cellen.

We demonstreren dat HP1 verschillende DNA-methylatie- en histonedeacetylatiecomplexen vormt die parallel werken om stil chromatine te assembleren in N. crassa.

Deze resultaten gaven aan dat histonedeacetylatie een stilleggingsmechanisme is voor GATA4-expressie in AFP-producerende maagkankercellen.

We vonden dat histonedeacetylase 1 (HDAC1) de expressieniveaus van rijpe miRNA's verhoogt ondanks dat het de transcriptie van gastheergen repressieert.

Promotormethylatie en histonedeacetylatie werden bestudeerd als mogelijke mechanismen voor klotho-silencing.

Gezamenlijk wijzen deze gegevens op verlies van klotho-expressie als een vroeg evenement in de ontwikkeling van borstkanker, en suggereren een rol voor DNA-methylatie en histonedeacetylatie in klotho-silencing.

DNA-methylatie en histonacetylatie/-deacetylatie zijn verschillende biochemische processen die genexpressie reguleren. Terwijl DNA-methylatie een veelvoorkomend epigenetisch signaal is dat gen-transcriptie remt, onderdrukt histonedeacetylatie transcriptie op vergelijkbare wijze, maar kan zowel een epigenetisch als niet-epigenetisch fenomeen zijn.

Omdat DNA-hypermethylatie-gebaseerde stillegging kan samengaan met en afhankelijk kan zijn van histonedeacetylatie, suggereert onze studie dat endogene HDAC-remming door maspin pathologische genstilstand bij prostaattumorprogressie kan voorkomen.

Epigenetische regulatie van het door IL-13 geïnduceerde humane eotaxine-3-gen door CREB-bindend proteïne-gemedieerde histon 3-acetylatie.

Heterochromatine beïnvloedt diverse nucleaire processen door een rekruteringsplatform te bieden voor verschillende chromosomale eiwitten. In schizosacharomyces binden HP1-eiwitten Chp2 en Swi6, die binden aan gemethyleerde histon H3 lysine 9, aan SHREC (Snf2/HDAC-repressorcomplex) en Clr6 histonedeacetylases (HDACs) die betrokken zijn bij heterochromatische stillegging.

We stelden vast dat de stillegging van deze genen in UVB-blootgestelde epidermis en UVB-geïnduceerde huidtumoren geassocieerd is met een netwerk van epigenetische modificaties, waaronder hypoacetylatie van histon H3 en H4 en verhoogde histonedeacetylatie, evenals rekrutering van methyl-bindende eiwitten, waaronder MeCP2 en MBD1, naar de gemethyleerde CpG's.

Histonedeacetylatie stuurt DNA-methylatie aan bij survivin-genstilstand.

Vervolgens onderzochten we de rollen van histonacetylatie en DNA-methylatie in survivin-silencing na blokkade van histonedeacetylatie met Trichostatine A (TSA).

De resultaten toonden aan dat door TSA geblokkeerde histonedeacetylatie het toenemende effect van histonedeacetylatie op de expressie van survivin-mRNA omkeerde.

Abnormale hypermethylatie op CpG-sites binnen het CDKN2A-gen wordt geassocieerd met stillegging en is voorgesteld als een doelwit voor heractivatie met zowel DNA-methylatie- als histonedeacetylatieremmers.

Mechanismen van HDA6-gemedieerde rRNA-genstilstand: onderdrukking van intergeen Pol II-transcriptie en differentiële effecten op onderhoud versus siRNA-geleid cytosinemethylatie.

De Arabidopsis histonedeacetylase HDA6 is vereist om transgenen, transposons en ribosomaal RNA (rRNA)-genen die onder nucleolaire dominantie staan in genetische hybriden te stilleggen.

Onderscheidende en temporele rollen van nucleosomaal remodelleren en histonedeacetylatie in de repressie van het hTERT-gen.

Verrassend genoeg voorkwam remming van histonedeacetylatie bij de hTERT-promotor geen hTERT-repressie of nucleosomale depositie, wat aangeeft dat nucleosomale depositie bij de kernpromotor, maar niet histonedeacetylatie, de oorzaak was van transcriptierepressie. Onze gegevens suggereerden ook dat opvolgende nucleosomaal remodelleren en histonedeacetylatie parallel werkten om de stabiele repressieve status van het hTERT-gen in menselijke somatische cellen te vestigen.

Heropbouw van heterochromatine-afhankelijke transcriptie-gebaseerde genstilstand.

Stillegging vereist alle drie Sir-eiwitten, zelfs bij volledig gedeacetyleerd chromatine, en omvat de specifieke associatie van Sir3 met gedeacetyleerd H4K16. Deze resultaten definiëren een minimale set componenten die heterochromatische genstilstand mediëren en tonen onderscheidende bijdragen van histonedeacetylatie en nucleosoombinding in het stilleggingsmechanisme.

Remming van histonedeacetylase onderdrukt EGF-signaleringsroutes door destabilisatie van EGFR-mRNA in ER-negatieve menselijke borstkankercellen.

Onze eerdere studies tonen aan dat histonedeacetylatie een sleutelrol speelt in ER-genstilstand, en dat ER-expressie kan worden hersteld met histonedeacetylaseremmers (HDAC-remmers) in ER-negatieve menselijke borstkankercellen.

Dit chromatinepatroon, en met name H3K4me2-niveaus, scheidt duidelijk DNA-hypermethyleerde genen van die waarbij histonedeacetylatie verantwoordelijk is voor transcriptie-gebaseerde stillegging.

Verlies van genexpressie is niet te wijten aan structurele mutaties, maar aan regulatoire veranderingen inclusief epigenetische deacetylatie van histonen.

We vonden dat deze PERV-families verschillend omhoog- of omlaaggereguleerd worden na chemische remming van DNA-methylatie en histonedeacetylatie in gekweekte varkenscellen.

De klasse IIa histonedeacetylases (HDACs) fungeren als transcriptierepressoren door chromatinestructuur te veranderen via histonedeacetylatie.

Het Set3 histonedeacetylasecomplex (Set3C) bindt aan histon H3 dimethyleerd op lysine 4 (H3K4me2) om deacetylatie van histonen in 5'-getranscribeerde regio's te mediëren.

Kernhistonmodificaties spelen een belangrijke rol in chromatineremodellering en transcriptieregulatie.

Deze resultaten tonen aan dat het evenwicht tussen acetylatie/deacetylatie sterk de expressie beïnvloedt van arginase-1, een gen van alternatieve activatie van macrofagen.

MTA1 functioneert als onderdeel van een nucleosoom-remodellerings- en histonedeacetylatiecomplex, dat betrokken is bij transcriptieregulatie.

De ectopische expressie van ThPOK resulteerde in verhoogde rekrutering van histonedeacetylases bij Cd8-loci; de versterkte deacetylatie van Cd8-genen leidde uiteindelijk tot verminderde Cd8-transcriptie.

Sirt-1, een nicotinamide adenine dinucleotide (NAD(+))-afhankelijke deacetylase, is gekoppeld aan transcriptie-gebaseerde stillegging en lijkt een sleutelrol te spelen in ontsteking.

DOEL: Histonedeacetylatie reguleert chromatineremodellering en transcriptie-downregulatie van specifieke genomische regio's; het is veranderd in veel typen kankercellen.

Histonacetylaties beïnvloeden de regulatie van gen-transcriptie, en het verlies van leer-geïnduceerde deacetylatie op specifieke histonplaatsen kan biomerkers vertegenwoordigen voor geheugenverlies en de ziekte van Alzheimer (AD).

Toename van chromatine-toegankelijkheid via remming van histonedeacetylatie of DNA-methylatie verlaagde de inductiedrempel, wat aantoont dat chromatine-toegankelijkheid het niveau van RelA bepaalt dat nodig is om genexpressie te activeren.

De NAD-afhankelijke histonedeacetylase Sirt1 antagoniseert p53-transcriptieactiviteit om celcyclusprogressie en apoptose te reguleren.

Deze studies onthullen een nieuw mechanisme waarbij acetyltransferase-activiteit genexpressie induceert via gerichte vernietiging van een transcriptierepressor.

Verdere studies toonden aan dat GR histonedeacetylase 1 rekruteerde naar de Runx2 P2-promotor, die vervolgens deacetylatie van histon H4 medieerde en Runx2-expressie downreguleerde.

RUNX2-cofactoren zoals histonedeacetylases (HDACs) spelen een sleutelrol in chromatineremodellering en regulatie van gen-transcriptie.

In sommige celijnen die latent geïnfecteerd zijn met EBV kan een HDAC-remmer alleen BZLF1-transcriptie induceren, terwijl de behandeling de expressie niet verhoogt in andere celijnen, zoals B95-8 of Raji-cellen, wat suggereert dat er onbekende onderdrukkingsmechanismen naast histonedeacetylatie in die cellen zijn.

Bovendien onderdrukte de deacetylatie van p53 door EWS-Fli1 zijn transcriptieactiviteit en versterkte mdm2-gemedieerde p53-afbraak.

Deze bevinding suggereert dat HDACs twee armen hebben voor genstilstand: transcriptierepressie door promotor-histonedeacetylatie en post-transcriptionele remming door verhoging van miRNA-abundantie.

Promotor-gelokaliseerde deacetylatie van H3-staarten is een vereiste voor VprBP om te binden en te functioneren als een volwaardige remmer bij p53-doelgenen.

CONCLUSIES: Deze bevindingen impliceren een belangrijke rol voor histonedeacetylatie in de downregulatie van E-cadherine bij menselijke alvleesklierkanker.

Remming van transcriptie is het gevolg van het loslaten van de p300-coactivator van NF-κB-doelgenpromotors en daaropvolgende histonedeacetylatie.

In schimmels wordt genexpressie vaak gedeeltelijk op chromatineniveau gecontroleerd in secundaire metabolisme; wanneer dit het geval is, zijn deacetylatie en acetylatie (en andere post-translationele modificaties) van histonen meestal cruciaal in de regulatie van transcriptie.

Voor het eerst leveren we direct bewijs dat CREMα de stillegging van het IL2-gen in SLE T-cellen medieert via histonedeacetylatie en CpG-DNA-methylatie.

De downregulatie van CD43-mRNA wordt veroorzaakt door p53-afhankelijke transrepressie, althans gedeeltelijk via een histonedeacetylatiemechanisme.

Deze studie toont aan dat er een wederzijdse cross-talk bestaat tussen histonchaperonnes en histonedeacetylatie in transcriptieregulatie.

FVE is een homoloog van het mammaal retinoblastoom-geassocieerd eiwit (RbAp), een component van een histonedeacetylase (HDAC) complex betrokken bij transcriptierepressie, en is aangetoond betrokken te zijn bij de deacetylatie van het FLOWERING LOCUS C (FLC) chromatine dat codeert voor een remmer van bloei.

Dus illustreren onze gegevens de orkestratie van een sequentieel epigenetisch mechanisme inclusief histonedeacetylatie en methylatie, en de DNA-methylatieprocessen.

Histonedeacetylases (HDACs) mediëren histonedeacetylatie en werken samen met histonacetyltransferases om dynamische en omkeerbare histonacetylatie te reguleren die chromatinestructuur en functie modificeert, gen-transcriptie beïnvloedt, en zo meerdere cellulaire processen controleert.

We stelden de hypothese dat het episomale karakter van IDLV's ze verandert in voorkeursdoelen voor epigenetische stillegging waarbij chromatine-remodellerende histonedeacetylatie betrokken is.

Stillegging omvat epigenetische mechanismen, waaronder histonedeacetylatie.

Jmjd3-transcriptie wordt niet geïnduceerd in Atf4-knock-outcellen, maar de AAR-afhankelijke activatie werd hersteld door remming van histonedeacetylatie met trichostatine A (TSA).

We concluderen dat histonedeacetylatie specifiek vereist is voor de vroegste gebeurtenissen in ledemaatregeneratie bij amfibieën, en suggereren dat dit kan fungeren als een schakelaar om herexpressie van ontwikkelingsgenen te activeren.

Remming van DNA-methylatie met 5-aza-2'-deoxycytidine (5aza) en histonedeacetylatie met Trichostatine A (TSA) resulteerde in opregulatie van EP2-mRNA in alle celijnen met variërende invloeden van elk epigenetisch proces.

Tijdens kankerontwikkeling werden tumorsuppressorgenen gesilenced door promotor-methylatie of histonedeacetylatie.

Histonedeacetylases (HDACs) zijn belangrijk om histonedeacetylatie te handhaven.

Onderdrukking van histonedeacetylatie en DNA-methylatie normaliseerde Pomc-expressie en functionele afwijkingen.


Wat is de subcellulaire lokalisatie van het eiwit angiogenine?

Answer: Onder groeicondities bevindt ANG zich in de nucleolus waar het de transcriptie van ribosomaal RNA (rRNA) bevordert en daarmee de celgroei stimuleert. Onder ongunstige omstandigheden wordt ANG verplaatst naar het cytoplasma om schadeherstel en celsurvival te bevorderen.

Onder groeicondities bevindt ANG zich in de nucleolus waar het de transcriptie van ribosomaal RNA (rRNA) bevordert en daarmee de celgroei stimuleert. Onder ongunstige omstandigheden wordt ANG verplaatst naar het cytoplasma om schadeherstel en celsurvival te bevorderen.

Onder groeicondities ondergaat ANG nucleaire translocatie en hoopt het zich op in de nucleolus waar het de rRNA-transcriptie stimuleert

Onder groeicondities bevindt ANG zich in de kern

Onder stresscondities is ANG gelokaliseerd in het cytoplasma en geconcentreerd in stressgranules

Het stilleggen van ANG of het remmen van zijn nucleaire translocatie resulteerde in verminderde nucleaire LANA-1 en ANG niveaus,

leidt tot verlies van nucleaire translocatie-activiteit in ANG-mutanten

Immunofluorescentiekleuring werd toegepast om co-lokalisatie en nucleaire translocatie te onderzoeken.

Recombinant angiogenine bleek voornamelijk geconcentreerd te zijn in de pars granulosa van de kern, waar het eiwit zich ophoopt om ribonucleoproteïne-deeltjes te vormen.

Identificatie van het nucleolaire doelwit signaal van menselijke angiogenine.

Angiogenine wordt endocytoseert door subconfluente endotheelcellen, getransloceerd naar de kern en hoopt zich op in de nucleolus.

Nucleaire translocatie van menselijke angiogenine in gekweekte menselijke navelstrengslagader endotheelcellen is microtubule- en lysosoomonafhankelijk.

Exogene angiogenine ondergaat snelle nucleaire translocatie in gekweekte menselijke navelstrengslagader endotheelcellen bij 37 graden C maar niet bij 4 graden

de nucleaire lokalisatie van angiogenine in prolifererende endotheelcellen


Lijst van door de FDA goedgekeurde behandelingen voor androgenetische alopecia

Answer: Onlangs is, naast de twee momenteel door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen (minoxidil en finasteride), een nieuw apparaat door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van haaruitval, de laserhaarkam.

Topische minoxidil 2%-5% 1 mL tweemaal daags of finasteride 1 mg dagelijks worden aanbevolen als eerstelijnsbehandelingen, gevolgd door het gebruik van de door de Food and Drug Administration goedgekeurde HairMax LaserComb® bij patiënten die niet reageren op eerstelijnsmodaliteiten.

Onlangs is, naast de twee momenteel door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijnen (minoxidil en finasteride), een nieuw apparaat door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van haaruitval, de laserhaarkam.

Daarnaast is recentelijk low-level light therapy (LLLT) goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van haaruitval.

Momenteel zijn er twee door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde middelen die haargroei bevorderen: vrij verkrijgbare topische minoxidiloplossing voor mannen en vrouwen en voorgeschreven orale finasteridetabletten voor mannen.

Topische minoxidil en orale finasteride worden veel gebruikt en hebben FDA-goedkeuring voor de behandeling van mannelijke androgenetische alopecia; dutasteride, een type I en II 5-alpha-reductase remmer, bevindt zich in fase III onderzoeken.

De enige door de FDA goedgekeurde dermatologische indicatie van finasteride is androgenetische alopecia.

Finasteride (Propecia) werd in 1998 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van mannen met androgenetische alopecia.


Welk botproteïne wordt gebruikt in de archeologie voor datering en soortidentificatie?

Answer: Collageen is het belangrijkste eiwit dat uit botten wordt geëxtraheerd en geanalyseerd met massaspectrometrie. Het wordt traditioneel gebruikt voor radiokoolstofdatering, maar geavanceerde nieuwe technologieën gebruiken collageen ook voor soortidentificatie.

Collageen werd geëxtraheerd uit moderne en archeologische kabeljauwbotten met een zwakke HCl-oplossing en geanalyseerd op de isotopische samenstelling van zwavel met isotopenverhoudingsmassaspectrometrie (IRMS).

Met de hoge gevoeligheid van massaspectrometers van de huidige generatie biedt ZooMS een niet-destructieve en zeer kosteneffectieve methode om collageenpeptiden te karakteriseren.

Archeologische botten worden gewoonlijk gedateerd door radiokoolstofmeting van geëxtraheerd collageen.

We beschrijven drie complementaire preparatieve HPLC-procedures die geschikt zijn voor het scheiden en isoleren van enkele aminozuren uit botcollageen of haarkeratine met minimale isotopische contaminatie.

Bulk isotopische analyse van botcollageen van 11 skeletten uit de IJzertijd en Romeinse tijd gaf een typisch C(3) terrestrisch signaal (

Vergelijking van vloeistofchromatografie-isotopenverhoudingsmassaspectrometrie (LC/IRMS) en gaschromatografie-verbranding-isotopenverhoudingsmassaspectrometrie (GC/C/IRMS) voor de bepaling van collageen aminozuur δ13C-waarden voor paleodieet- en paleo-ecologische reconstructie.

Hoewel de primaire focus lag op de verbinding-specifieke stabiele koolstofisotoopanalyse van botcollageen aminozuren, vanwege de groeiende toepassing voor paleodieet- en paleo-ecologische reconstructie, zijn de resultaten relevant voor elk veld waar aminozuur δ(13)C-waarden vereist zijn.

In archeologische studies geven de isotopische verrijkingswaarden van koolstof en stikstof in botcollageen een mate van informatie over de samenstelling van het dieet.

Vloeistofchromatografie/isotopenverhoudingsmassaspectrometrie meting van δ13C van aminozuren in plantaardige eiwitten.

Een nieuwe procedure voor de extractie van collageen uit moderne en archeologische botten voor 14C-datering.

Botten zijn potentieel de beste leeftijdsindicatoren in een stratigrafische studie, omdat ze nauw verbonden zijn met de laag waarin ze worden gevonden. Collageen is de meest geschikte fractie en is het materiaal dat normaal wordt gebruikt bij radiokoolstofdatering.

De ontwikkelde strategie maakte ongekende biochemische analyses van botmatrixeiwitten mogelijk, inclusief collageenmodificaties, met bijna nanoschaal hoeveelheden uitzonderlijk homogeen botweefsel.

Aminozuur delta13C-analyse van haarproteïnen en botcollageen met vloeistofchromatografie/isotopenverhoudingsmassaspectrometrie: paleodieetimplicaties uit intra-individuele vergelijkingen.

We rapporteren een nieuwe methode voor de chromatografische scheiding en meting van stabiele koolstofisotoopverhoudingen (delta(13)C) van individuele aminozuren in haarproteïnen en botcollageen met het LC-IsoLink-systeem, dat vloeistofchromatografie (LC) koppelt aan isotopenverhoudingsmassaspectrometrie (IRMS).

Soortidentificatie door analyse van botcollageen met matrix-assisted laser desorption/ionisation time-of-flight massaspectrometrie.

Analyse van het collageen van 32 verschillende zoogdiersoorten identificeerde in totaal 92 peptide markers die gebruikt kunnen worden voor soortidentificatie, bijvoorbeeld in bewerkte voedingsmiddelen en diervoeder.

We gebruikten authenticatietests ontwikkeld voor oud DNA om beweringen van Asara et al. (Reports, 13 april 2007, p. 280) te evalueren over collageenpeptide-sequenties die zijn teruggevonden in mastodont- en Tyrannosaurus rex-fossielen.

Analyse van aminozuur 13C-hoeveelheid uit menselijk en faunaal botcollageen met vloeistofchromatografie/isotopenverhoudingsmassaspectrometrie.

Stabiele stikstof (delta(15)N) en koolstof (delta(13)C) isotopenverhoudingen werden gemeten in botcollageen en dentine van menselijke skeletten opgegraven op deze locatie om een spenen-curve vast te stellen bij mid-Holocene jagers-verzamelaars.

Massaspectrometrische analyse van de stabiele koolstofisotopensamenstelling (13C/12C of delta 13C) van botcollageen van menselijke resten gevonden op archeologische vindplaatsen biedt een directe chemische methode om dieetpatronen van prehistorische menselijke populaties te onderzoeken.

In combinatie met meer traditionele archeologische methoden kan stabiele koolstofisotoopanalyse van botcollageen de reconstructie van dieetpatronen van prehistorische mensen aanzienlijk verbeteren.


Beïnvloedt schildklierhormoon het cardiale remodeleren?

Answer: Cardiale functie en mechanica worden aanzienlijk beïnvloed door een lage schildklierfunctie. l-T4-therapie verbetert, maar herstelt de cardiale functie niet volledig bij patiënten met milde hypothyreoïdie. Langdurige T4-behandeling na een myocardinfarct heeft gunstige effecten op het remodeleren van myocyten, arteriolen en het collageenmatrix in het niet-infarcte gebied. Het belangrijkste is dat de resultaten een verbeterde overleving van myocyten in het peri-infarcte gebied suggereren.

Schildklierhormonen oefenen belangrijke effecten uit op hartremodellering via mir-208.

RV- en RA-functie en mechanica worden aanzienlijk beïnvloed door SHT. l-T4-therapie en een jaar onderhoud van euthyreoïde status verbeterden, maar herstelden de RV- en RA-functie en vervorming niet volledig bij SHT-patiënten, wat impliceert dat rechterhartremodellering veroorzaakt door SHT niet omkeerbaar is binnen een periode van één jaar.

Deze resultaten suggereren dat langdurige T4-behandeling na MI gunstige effecten heeft op het remodeleren van myocyten, arteriolen en het collageenmatrix in het niet-infarcte gebied. Het belangrijkste is dat de resultaten een verbeterde overleving van myocyten in het peri-infarcte gebied suggereren.


Wat is het effect van SAHA-behandeling bij de ziekte van Huntington?

Answer: Suberoylanilidehydroxaminezuur (SAHA), een histon deacetylase remmer, beschermt dopaminerge neuronen tegen door neurotoxines veroorzaakte schade. SAHA is voornamelijk een remmer van klasse I HDAC's. Het kan echter ook binden aan klasse IIa HDAC's en is aangetoond dat het klasse IIa HDAC's op eiwitniveau in vitro afbreekt. De neuroprotectieve effecten van SAHA werden deels gemedieerd door het bevorderen van de afgifte van neurotrofe factoren uit astroglia via remming van histon deacetylatie. SAHA kan leiden tot de afbraak van klasse IIa HDAC's 4 en 5 via RANBP2-gemedieerde proteasoomafbraak in vitro.

Suberoylanilidehydroxaminezuur, een histon deacetylase remmer, verbetert motorische tekorten in een muismodel van de ziekte van Huntington

Om het therapeutisch potentieel van HDAC-remmers verder te onderzoeken, hebben we preklinische proeven uitgevoerd met suberoylanilidehydroxaminezuur (SAHA), een krachtige HDAC-remmer, in het R6/2 HD-muismodel. We tonen aan dat SAHA de bloed-hersenbarrière passeert en de histonacetylatie in de hersenen verhoogt

SAHA verbeterde de motorische beperkingen bij R6/2-muizen aanzienlijk, wat duidelijk de zoektocht naar deze klasse verbindingen als HD-therapeutica valideert.

Suberoylanilidehydroxaminezuur, een histon deacetylase remmer, beschermt dopaminerge neuronen tegen door neurotoxines veroorzaakte schade

Suberoylanilidehydroxaminezuur (SAHA) was de eerste HDAC-remmer die door de Food and Drug Administration werd goedgekeurd voor uitsluitend kankertherapie. Het doel van deze studie was om de potentiële nieuwe indicaties van SAHA voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten in in vitro Parkinson-modellen te onderzoeken

De nieuwe neurotrofe en neuroprotectieve effecten van SAHA die in deze studie zijn aangetoond, suggereren dat verder onderzoek naar deze HDAC-remmer een nieuwe therapeutische benadering voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten kan bieden

SAHA vertoonde dosis- en tijdsafhankelijke verlenging van de overleving en bescherming tegen neurotoxine-geïnduceerde neuronale dood van dopaminerge neuronen

De neuroprotectieve effecten van SAHA werden deels gemedieerd door het bevorderen van de afgifte van neurotrofe factoren uit astroglia via remming van histon deacetylatie


Wat is bekend over de rol van mHealth bij de preventie van ziekten?

Answer: De meeste gerapporteerde toepassingen van mHealth zijn voor behandeling, wij identificeerden rapporten over benaderingen voor de preventie van obesitas bij kinderen.

mHealth-benaderingen voor de preventie van obesitas bij kinderen

Dagelijkse sms-berichten voor gewichtsbeheersing onder raciale en etnische minderheidsvrouwen

sms-interventie voor gewichtsverlies onder voornamelijk zwarte vrouwen.

Gezien de toenemende penetratie van mobiele apparaten kan sms een nuttig zelfmonitoringstool zijn voor gewichtsbeheersing, vooral onder populaties die het meest behoefte hebben aan interventie

De review toonde aan dat mHealth-tools HIV-programmaprioriteiten ondersteunen, waaronder: koppeling aan zorg, behoud in zorg en therapietrouw aan antiretrovirale behandeling. Wat technische kenmerken betreft, faciliteren mHealth-tools waarschuwingen en herinneringen, gegevensverzameling, directe spraakcommunicatie, educatieve berichten, informatie op aanvraag en meer

Mobiele gezondheidsberichten helpen recent gewichtsverlies te behouden.

Een klinisch significante afname van het gemiddelde gewicht, een hogere mate van duurzaam gewichtsverlies en middelgrote tot grote effecten op duurzaam gewichtsverlies werden waargenomen in promotie- en preventie-interventies

Een mobiele gezondheidsinterventie voor gewichtsbeheer onder jongvolwassenen:

De HIV-prevalentie in Oeganda is gestabiliseerd, maar trends geven aan dat de incidentie stijgt en onevenredig bepaalde kwetsbare groepen treft, zoals vrouwen. Er is groeiende steun voor het gebruik van mobiele gezondheidsprogramma's (mHealth) om kwetsbare populaties te bereiken.

We hebben met succes een op sms gebaseerd systeem voor mobiele telefoons ontworpen en geïmplementeerd om zwangerschap en moeder- en kinduitkomsten te volgen in een setting met beperkte middelen.

Het doel van de studie, Project ACTION (Adult smoking Cessation Treatment through Innovative Outreach to Neighborhoods), is het gebruik van een mobiel kliniekmodel, een netwerk van gemeenschapslocaties (bijv. gemeenschapscentra en kerken) en een interactief mobiel berichtensysteem om rookstopbehandeling te bereiken en te leveren aan achtergestelde, laaginkomensgemeenschappen.

Deelnemers werden gerandomiseerd naar de gebruikelijke prenatale zorg plus sms-berichten of alleen de gebruikelijke zorg. De evaluatie heeft een theoretisch model van gedragsverandering en meet mediatoren evenals gedragsuitkomsten. Resultaten zullen inzicht geven in hoe gedragswetenschap werkt binnen mobiele gezondheidsprogramma's.


Welke receptoren worden door suvorexant gericht?

Answer: Suvorexant is een krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare antagonist van het orexine 1-receptor en orexine 2-receptor die momenteel klinisch wordt onderzocht als een nieuwe therapie voor slapeloosheid.

Dubbele orexine receptor (OXR) antagonisten (DORA's) zoals almorexant, 1 (SB-649868), of suvorexant hebben veelbelovend resultaat getoond voor de behandeling van slapeloosheid en slaapstoornissen in verschillende recente klinische onderzoeken bij vrijwilligers en patiënten met primaire slapeloosheid.

Verschillende van dergelijke verbindingen zijn in klinische ontwikkeling gegaan, waaronder de dubbele orexine receptor antagonisten, suvorexant en almorexant.

Suvorexant (MK-4305) is een orexine receptor antagonist die wordt ontwikkeld voor de behandeling van slapeloosheid.

Inderdaad, fase III klinische onderzoeken van suvorexant, een niet-selectieve (dubbele) antagonist voor orexine receptoren, voor de behandeling van primaire slapeloosheid, werden vorig jaar afgerond en tonen veelbelovende resultaten.

METHODEN: We evalueerden suvorexant, een orexine receptor antagonist, voor de behandeling van patiënten met primaire slapeloosheid in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 2-periode (4 weken per periode) crossover polysomnografie studie.

Suvorexant is een dubbele orexine antagonist die momenteel in fase III klinische onderzoeken zit voor de modulatie van slaap en wordt ontwikkeld door Merck.

Merck's suvorexant (MK-4305) is de eerste verbinding van de zogenaamde klasse van dubbele orexine receptor antagonisten (DORA) die naar verwachting zal worden ingediend voor FDA-goedkeuring, met een nieuwe geneesmiddelenaanvraag verwacht in 2012.

Een beknopte, enantioselectieve synthese van de krachtige dubbele orexine remmer suvorexant (1) wordt gerapporteerd.

Reactieontwikkeling en mechanistisch onderzoek van een ruthenium-gekatalyseerde intramoleculaire asymmetrische reductieve amination op weg naar de dubbele orexine remmer Suvorexant (MK-4305).

Het eerste voorbeeld van een intramoleculaire asymmetrische reductieve amination van een dialkylketon met een alifatische amine is ontwikkeld voor de synthese van Suvorexant (MK-4305), een krachtige dubbele orexine antagonist in ontwikkeling voor de behandeling van slaapstoornissen.

Suvorexant (MK-4305) is een krachtige, selectieve en oraal bio-beschikbare antagonist van OX(1)R en OX(2)R die momenteel klinisch wordt onderzocht als een nieuwe therapie voor slapeloosheid.

Suvorexant is een farmacologisch nieuwe dubbele antagonist van orexine receptoren OX1R en OX2R, die een effect heeft dat slaap bevordert door het verminderen van opwinding en waakzaamheid.

Om het differentiële aandeel van beide receptoren in het reguleren van slaap/waaktoestanden te begrijpen, vergeleken we de farmacologische effecten van een nieuw ontwikkelde OX2R antagonist (2-SORA), Verbinding 1 m (C1 m), met die van een dubbele orexine receptor antagonist (DORA), suvorexant, in C57BL/6J muizen.

Bevordering van slaap door suvorexant - een nieuwe dubbele orexine receptor antagonist.


Wordt armodafinil gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid?

Answer: Nee, armodafinil wordt niet gebruikt voor de behandeling van slapeloosheid. Armodafinil is een medicijn dat waakzaamheid bevordert. De werkzaamheid en verdraagbaarheid zijn vastgesteld bij patiënten met overmatige slaperigheid (ES) geassocieerd met behandeld obstructief slaapapneu (OSA), ploegendienststoornis (SWD) of narcolepsie. De waakzaamheidsbevorderende middelen armodafinil en modafinil zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van ES bij patiënten met SWD.

Andere therapieën, zoals sedatieve hypnotica, richten zich op slapeloosheid overdag, terwijl farmacologische middelen zoals modafinil, armodafinil en cafeïne en niet-farmacologische benaderingen zoals dutjes de alertheid 's nachts bevorderen.

Andere behandelingsopties kunnen farmacologische interventies omvatten zoals modafinil en armodafinil, die werkzaamheid hebben getoond in deze populatie.

ACHTERGROND: Armodafinil (Nuvigil(®), Cephalon, Inc., Frazer, PA, VS), het langer werkende isomeer van racemisch modafinil, is een niet-amfetamine, waakzaamheidsbevorderend medicijn. Bij patiënten met overmatige slaperigheid geassocieerd met ploegendienststoornis, behandeld obstructief slaapapneu of narcolepsie is vastgesteld dat armodafinil de waakzaamheid gedurende de dienst of dag verbetert. Bovendien, hoewel niet goedgekeurd voor deze indicatie, is vastgesteld dat armodafinil overmatige slaperigheid geassocieerd met jetlag verbetert.

DOELSTELLINGEN VAN DE STUDIE: Armodafinil is een waakzaamheidsbevorderend medicijn. De werkzaamheid en verdraagbaarheid zijn vastgesteld in 12-weekse studies bij patiënten met overmatige slaperigheid (ES) geassocieerd met behandeld obstructief slaapapneu (OSA), ploegendienststoornis (SWD) of narcolepsie.

Armodafinil vormt een optie voor langdurige behandeling van patiënten met ES geassocieerd met behandeld OSA, SWD of narcolepsie.

De waakzaamheidsbevorderende middelen armodafinil en modafinil zijn door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van ES bij patiënten met SWD.

CONCLUSIES: Armodafinil verbeterde significant de algehele klinische toestand gerelateerd aan overmatige slaperigheid zoals beoordeeld door de CGI-C en werd goed verdragen bij patiënten met behandeld OSA en comorbide depressie.

CONCLUSIE: Bij patiënten met overmatige slaperigheid geassocieerd met chronische SWD van matige of ernstigere mate verbeterde armodafinil significant de waakzaamheid tijdens geplande nachtdiensten, waarbij de gemiddelde slaaplatentie 's nachts boven het niveau werd gebracht dat wordt beschouwd als indicatief voor ernstige slaperigheid overdag. Armodafinil verbeterde ook significant de metingen van de algehele klinische toestand, het langetermijngeheugen en de aandacht.

Aanvullende behandeling met armodafinil verbeterde significant de waakzaamheid, het langetermijngeheugen en het vermogen van patiënten om deel te nemen aan dagelijkse activiteiten bij nCPAP-getrouwe personen met ES geassocieerd met OSA.

Een aantal studies heeft tegenmaatregelen of interventies bij ploegendienstwerkers geëvalueerd; voorgestelde behandelingen omvatten chronobiotische interventies, zoals blootstelling aan licht, melatonine, hypnotica, cafeïne en CNS-stimulantia (amfetamine), en de waakzaamheidsbevorderende middelen modafinil en armodafinil.

Deze studies toonden aan dat modafinil en armodafinil de capaciteit om waakzaamheid tijdens waakactiviteiten (bijv. werken, autorijden), de algehele klinische toestand en de aanhoudende aandacht of het geheugen bij patiënten met SWSD significant verbeteren.

CONCLUSIES: In deze geselecteerde populatie van patiënten met OSA/HS en resterende ES ondanks effectieve behandeling met nCPAP, werd armodafinil eenmaal daags gebruikt als aanvulling op nCPAP-behandeling geassocieerd met verbeterde waakzaamheid en algehele klinische toestand.


Een veelvoorkomend probleem in de proteomica is de contaminatie van monsters met exogene eiwitten (vaak van andere soorten). Deze eiwitten kunnen worden gevonden in specifieke databases. Noem enkele contaminanten.

Answer: Enkele veelvoorkomende contaminanten in de proteomica zijn proteasen (gebruikt voor de vertering van de eiwitten), keratines (meestal afkomstig van de huid), eiwitten afkomstig uit het serum van het kweekmedium en antilichamen indien gebruikt in het experiment.

Protease autolyse of keratinecontaminanten.

De meeste storende massa's komen voort uit trypsine autolyse en menselijke keratines.

5-15% FBS. Contaminatie door rundereiwitten is moeilijk te vermijden vanwege hechting aan het plastic vat en de gekweekte cellen.

Het belangrijkste nadeel van traditionele IP en co-IP is dat de omstandigheden die worden gebruikt om het geprecipiteerde antigeen te elueren ook het antilichaam vrijgeven, waardoor het antigeen wordt besmet.

MaConDa: een openbaar toegankelijke massaspectrometrie contaminanten database.


Welk gen is betrokken bij het Majeed-syndroom?

Answer: Homozygote mutaties in LPIN2 zijn verantwoordelijk voor het syndroom van chronische recidiverende multifocale osteomyelitis en congenitale dyserythropoëtische anemie (Majeed-syndroom).

Homozygote mutaties in LPIN2 zijn verantwoordelijk voor het syndroom van chronische recidiverende multifocale osteomyelitis en congenitale dyserythropoëtische anemie (Majeed-syndroom).

Het gen werd in kaart gebracht op een interval van 5,5 cM (1,8 Mb) op chromosoom 18p. Onderzoek van genen in dit interval leidde tot de identificatie van homozygote mutaties in LPIN2 bij getroffen individuen uit de twee families.

We concluderen dat homozygote mutaties in LPIN2 resulteren in het Majeed-syndroom.

Genetische verandering van LPIN2 bij mensen is bekend als oorzaak van het Majeed-syndroom.

Het Majeed-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de triade van chronische recidiverende multifocale osteomyelitis, congenitale dyserythropoëtische anemie en een neutrofiele dermatosis, veroorzaakt door mutaties in LPIN2.

Er is weinig bekend over de fysiologische rol van lipine-2, het overheersende lipine-eiwit aanwezig in de lever en het ontbrekende genproduct bij de zeldzame aandoening Majeed-syndroom.

Recente studies hebben mutaties geïdentificeerd die leiden tot lipine-1 of lipine-2 deficiëntie bij mensen, wat respectievelijk leidt tot acute myoglobinurie in de kindertijd of de inflammatoire aandoening Majeed-syndroom.

Een S734L-mutatie in LPIN2 veroorzaakt het Majeed-syndroom.

Een splice-site mutatie bevestigt de rol van LPIN2 in het Majeed-syndroom.

Deze gegevens bevestigen de rol van LPIN2-mutaties in de etiologie van het Majeed-syndroom.


Waar wordt Trypanblauw voor gebruikt?

Answer: Trypanblauw wordt gebruikt in de "trypanblauw-exclusietest" voor het beoordelen van celviabiliteit/celdood.

Onderzoek van celviabiliteit in UCP2-getransfecteerde cellen met Trypanblauw- en Annexine-V-kleuring toonde aan dat UCP2-transfectie leidde tot significant verhoogde celdood.

beoordeeld op hun levensvatbaarheid door vitale kleuring (Trypanblauw)

de trypanblauw-exclusietest van celviabiliteit

Celviabiliteit werd bepaald door MTT-, neutraalroodopname- en trypanblauw-exclusietests.

Cytotoxiciteit, apoptose en necrose werden respectievelijk onderzocht door trypanblauw-exclusie, MTT-test en annexine V/propidiumjodide-test.

Cytotoxiciteit werd gemeten met de Trypanblauw Dye Exclusion-test en genotoxiciteit met de Comet Assay (alkalische enkelvoudige cel-elektroforese)

Apoptose van MCF-7 cellen werd aangetoond door onderzoek van trypanblauw-exclusie,

celviabiliteit werd respectievelijk gemeten met een MTT-test en de trypanblauw-exclusiemethode

Celviabiliteit en apoptosetest met MTT-analyse en trypanblauwkleuring,

celdood werd getest door trypanblauw-exclusie

celviabiliteit met behulp van zowel Trypanblauw-dye-exclusie

Monsters werden onderzocht op keratinocytoverleving op 7, 14, 21, 28 en 35 dagen met de trypanblauwtest.

Voor cytotoxiciteitstesten werden relatieve groeiactiviteit, trypanblauw-exclusie, (3)H-thymidine-opname en cytokinese-blok proliferatie-index beoordeeld.

trypanblauw werd gebruikt om celviabiliteit te detecteren.

Celviabiliteit werd gemeten met een trypanblauw-dye-exclusietest.

Celviabiliteit werd bepaald met de trypanblauw-exclusietest.

Celdood werd geanalyseerd met MTT-viabiliteitstest en trypanblauwkleuring.

celviabiliteit werd bepaald door trypanblauw-exclusie.

trypanblauwkleuring om de levensvatbaarheid van kankercellijnen te testen

Celviabiliteit en overleving werden beoordeeld met behulp van 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide en trypanblauw-exclusietests.

Viabiliteit en proliferatie van geïmmobiliseerde DPSCs werden respectievelijk bepaald door trypanblauw- en MTT-test.

Celproliferatie en viabiliteit werden respectievelijk beoordeeld met trypanblauw en 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide (MTT)-test.


Selexipag wordt gebruikt voor welke ziekte?

Answer: Selexipag is een nieuw, oraal, selectief prostacycline (PGI2) receptoragonist in klinische ontwikkeling voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

DOELSTELLING: Selexipag is een nieuw, oraal, selectief prostacycline (PGI2) receptoragonist in klinische ontwikkeling voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Selexipag voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Deze review is gebaseerd op een PubMed-zoekopdracht en richt zich op de potentiële rol van selexipag bij de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

Selexipag toonde effecten op farmacodynamische eindpunten verkregen via rechterhartkatheterisatie in een fase II-studie bij patiënten met PAH, en wordt geëvalueerd in de lopende fase III-studie (GRIPHON-studie, Clinicaltrials.gov NCT01106014).

DOELSTELLING: Het doel van deze studie was het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van selexipag, een oraal beschikbare selectieve prostacyclinereceptoragonist, in ontwikkeling voor pulmonale arteriële hypertensie bij gezonde proefpersonen.

Deze gegevens tonen aan dat de ontspannende werkzaamheid van de selectieve IP-receptoragonist selexipag en zijn metaboliet ACT-333679 niet wordt gewijzigd onder omstandigheden die geassocieerd zijn met PAH, terwijl ontspanning door treprostinil mogelijk beperkt is in aanwezigheid van ziekte-mediatoren.

Onze resultaten moedigen verder onderzoek naar selexipag voor de behandeling van PAH aan.

Selexipag: een orale, selectieve prostacyclinereceptoragonist voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie.

Het signaal van een gunstig effect van selexipag op ziekteprogressie kan sterker worden bij langdurige blootstelling. In afwachting van de resultaten van de GRIPHON-studie zou selexipag een handige eerstelijns prostacycline-behandelingsoptie kunnen bieden voor patiënten met PAH.


Hoe beïnvloedt ranolazine de activatie van kinase-signaleringsroutes in het hart?

Answer: Ranolazine remt de activiteit van Ca(2+)/calmoduline kinase II (CaMKII)

Ter ondersteuning van deze visie was de CaMKII-activiteit ook verhoogd in harten van transgene muizen die een gain-of-function Na(v)1.5-mutant (N(1325)S) overexpressen. De effecten van zowel ATX-II als de N(1325)S-mutatie werden teruggedraaid door ofwel I(NaL)-remming (met ranolazine of tetrodotoxine) of CaMKII-remming (met KN93 of autocamtide 2-gerelateerd remmend peptide).

Dergelijke veranderingen waren gerelateerd aan verhoogde Ca(2+)/calmoduline kinase II (CaMKII)-activiteit en verhoogde fosforylering van zijn doelwitten. Ranolazine bij therapeutische concentraties keerde de HCM-gerelateerde cellulaire afwijkingen gedeeltelijk om via I(NaL)-remming, met verwaarloosbare effecten in controles. Door de duur van het actiepotentiaal in HCM-kardiomyocyten te verkorten, verminderde ranolazine het optreden van vroege en vertraagde nabewegingen. Ten slotte, als gevolg van de snellere kinetiek van Ca(2+)(i)-transiënten en de lagere diastolische Ca(2+)(i), versnelde ranolazine de contractie-relaxatiecyclus van HCM-trabeculae, waardoor de diastolische functie verbeterde.


Lijst met kenmerken van het DEND-syndroom.

Answer: Klinische kenmerken van het DEND-syndroom zijn onder andere ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes.

Sommige mutaties in dit gen, waaronder p.Q52R, worden geassocieerd met het ontwikkelingsachterstand, epilepsie, neonatale diabetes (DEND) syndroom.

Ontwikkelingsachterstand werd opgemerkt bij follow-up, wat de mogelijkheid van een intermediair DEND-syndroom deed rijzen.

Ze kunnen ook neurologische symptomen veroorzaken zoals verstandelijke beperking en motorische problemen (iDEND-syndroom) en epilepsie (DEND-syndroom).

Er is een brede fenotypevariabiliteit geassocieerd met enkele ABCC8-mutaties, variërend van tijdelijke of permanente neonatale diabetes (ND) met of zonder ontwikkelingsachterstand (DEND-syndroom) tot zeer milde fenotypes.

Specifieke zeldzame mutaties in KCNJ11 veroorzaken een syndroom dat wordt gedefinieerd als ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND), of - vaker - een mildere subtype zonder epilepsie, aangeduid als intermediair-DEND (iDEND).

Ongeveer 20% heeft geassocieerde neurologische kenmerken: de ernstigste vorm, die epilepsie en ontwikkelingsachterstand omvat, wordt het ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND) syndroom genoemd en de mildere vorm, met minder ernstige ontwikkelingsachterstand en zonder epilepsie, wordt aangeduid als intermediair DEND-syndroom.

De patiënt met de V59M-mutatie schakelde succesvol over van insuline-injecties naar orale glibenclamide; 2 jaar follow-up toonde aan dat de patiënt intermediaire ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND) syndroom had.

Er is een opvallende genotype-fenotype relatie met specifieke Kir6.2-mutaties die geassocieerd zijn met tijdelijke neonatale diabetes, alleen permanente neonatale diabetes en een nieuw syndroom gekenmerkt door ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND) syndroom.

Bij enkele patiënten veroorzaken KCNJ11-mutaties een triade van ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND-syndroom).

Glibenclamide-ongevoeligheid bij een Braziliaans kind met permanente neonatale diabetes mellitus en DEND-syndroom als gevolg van een C166Y-mutatie in het KCNJ11 (Kir6.2) gen.

Er wordt voorgesteld dat sommige patiënten met KCNJ11-mutaties neurologische kenmerken hebben die deel uitmaken van een afzonderlijk neurologisch syndroom genaamd ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND), maar er zijn ook neurologische gevolgen van chronische of acute diabetes.

Medische en ontwikkelingsimpact van de overgang van subcutane insuline naar orale glyburide bij een 15-jarige jongen met neonatale diabetes mellitus en intermediair DEND-syndroom: uitbreiding van de leeftijd voor KCNJ11-mutatieonderzoek bij neonatale DM.

We rapporteren een geval van ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND) syndroom dat neurologische verbetering toont met sulfonylureatherapie.

Sommige patiënten hebben DEND-syndroom (ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes) met de neurologische kenmerken die voortkomen uit gemuteerde KATP-kanalen in spier, zenuw en hersenen.

Intermediaire ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes mellitus (DEND) syndroom als gevolg van een 59V>M Kir6.2-mutatie.

Vijf patiënten met ontwikkelingsachterstand, epilepsie en neonatale diabetes (DEND) syndroom hadden unieke mutaties die niet geassocieerd zijn met andere fenotypes.

We hebben een gebrek aan klinische respons geverifieerd voor zowel glykemische controle als neurologische kenmerken bij een zuigeling met permanente neonatale diabetes mellitus en DEND-syndroom als gevolg van een V59A-mutatie in het KCNJ11-gen. Dus onze casus bevestigt dat de meeste gevallen met DEND-syndroom ongevoelig zijn voor SU.


Wat is de RESID-database?

Answer: De RESID-database van eiwitmodificaties is een uitgebreide verzameling annotaties en structuren voor eiwitmodificaties en cross-links, inclusief pre-, co- en post-translationele modificaties

De RESID-database van eiwitmodificaties als een bron en annotatietool.

De RESID-database van eiwitmodificaties is een uitgebreide verzameling annotaties en structuren voor eiwitmodificaties en cross-links, inclusief pre-, co- en post-translationele modificaties

De RESID-database is een uitgebreide verzameling annotaties en structuren voor pre-, co- en post-translationele modificaties van eiwitten, inclusief amino-terminale, carboxyl-terminale en peptideketen cross-link modificaties.

De RESID-database is een uitgebreide verzameling annotaties en structuren voor post-translationele modificaties van eiwitten, inclusief N-terminale, C-terminale en peptideketen cross-link modificaties.

De RESID-database bevat aanvullende informatie over post-translationele modificaties voor de gestandaardiseerde annotaties die voorkomen in de PIR-International Protein Sequence Database.

De RESID-database van eiwitstructuurmodificaties.


Pridopidine is getest voor de behandeling van welke aandoening?

Answer: Pridopidine is een dopaminerge stabilisator die veelbelovende resultaten heeft laten zien voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Huntington.

Deze effecten van pridopidine kunnen dienen om de cortico-striatale communicatie te versterken en de motorische controle bij de ziekte van Huntington te verbeteren, waarvoor pridopidine momenteel in ontwikkeling is.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van pridopidine bij de ziekte van Huntington.

We onderzochten de effecten van 3 doseringen pridopidine, een dopamine-stabiliserend middel, op de motorische functie en andere kenmerken van de ziekte van Huntington, met aanvullende evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid.

Hoewel de primaire analyse geen statistisch significant behandel-effect aantoonde, suggereren de algemene resultaten dat pridopidine de motorische functie bij de ziekte van Huntington kan verbeteren.

Veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van pridopidine gedurende één jaar bij patiënten met de ziekte van Huntington.

DOELSTELLING: Het beoordelen van het veiligheidsprofiel gedurende 1 jaar van de dopaminerge stabilisator pridopidine bij patiënten met de ziekte van Huntington.

CLASSIFICATIE VAN BEWIJS: Deze studie levert Klasse IV bewijs dat pridopidine (≤90 mg/dag) over het algemeen veilig en goed verdraagbaar is bij patiënten met de ziekte van Huntington gedurende maximaal 1 jaar.

Pridopidine wordt ontwikkeld voor de behandeling van verminderde motorische functie geassocieerd met de ziekte van Huntington en behoort tot een nieuwe klasse verbindingen die bekend staan als dopidines, die werken als dopaminerge stabilisatoren.

Er is tot nu toe geen genezing of goedgekeurde ziekte-vertragende therapie voor HD, hoewel recente klinische studies een gunstig langetermijneffect van pridopidine bij patiënten met HD hebben aangetoond.

Pridopidine voor de behandeling van motorische functie bij patiënten met de ziekte van Huntington (MermaiHD): een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Pridopidine behoort tot een nieuwe klasse verbindingen die bekend staan als dopaminerge stabilisatoren, en resultaten van een kleine fase 2-studie bij patiënten met de ziekte van Huntington suggereerden dat dit medicijn de vrijwillige motorische functie zou kunnen verbeteren. We wilden de effecten van pridopidine bij patiënten met de ziekte van Huntington verder beoordelen. METHODEN: We voerden een 6 maanden durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uit om de werkzaamheid van pridopidine bij de behandeling van motorische tekorten bij patiënten met de ziekte van Huntington te beoordelen.

INTERPRETATIE: Deze studie leverde geen bewijs van werkzaamheid gemeten met de mMS, maar een potentieel effect van pridopidine op het motorische fenotype van de ziekte van Huntington verdient nadere studie. Pridopidine tot 90 mg per dag werd goed verdragen door patiënten met de ziekte van Huntington.

Regionale cerebrale glucosestofwisseling na behandeling met pridopidine (ACR16) bij patiënten met de ziekte van Huntington.

Pridopidine (ACR16) behoort tot een nieuwe klasse van centraal zenuwstelselverbindingen in ontwikkeling voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Het doel van de studie was om de metabole veranderingen bij patiënten met de ziekte van Huntington te onderzoeken vóór en na behandeling met pridopidine. METHODEN: [(18)F]Fluorodeoxyglucose positronemissietomografie werd gebruikt om het regionale cerebrale metabolisme van glucose te meten bij aanvang en na 14 dagen open-label behandeling met pridopidine bij 8 patiënten met de ziekte van Huntington.

CONCLUSIES: Onze bevindingen suggereren dat pridopidine metabole veranderingen induceert in hersengebieden die belangrijk zijn voor het mediëren van compensatoire mechanismen bij de ziekte van Huntington. Bovendien suggereert de sterke relatie tussen klinische ernst en metabole activiteit na behandeling dat pridopidine een metabool activiteitspatroon gerelateerd aan de ziekte van Huntington target.

De veronderstelde herstel van functie in cortico-subcorticale circuits door pridopidine maakt het waarschijnlijk nuttig voor het verbeteren van verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder de ziekte van Huntington.

Werkzaamheid en veiligheid van de dopaminerge stabilisator Pridopidine (ACR16) bij patiënten met de ziekte van Huntington.

DOELSTELLINGEN: Het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van de dopaminerge stabilisator pridopidine (ACR16) bij patiënten met de ziekte van Huntington (HD). METHODEN: In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 4 weken kregen patiënten met HD pridopidine (50 mg/d, n = 28) of placebo (n = 30).

CONCLUSIES: Pridopidine toont veelbelovende resultaten als behandeling voor enkele symptomen van HD.

Onderzochte experimentele geneesmiddelen zijn onder andere ALN-HTT (Alnylam Pharmaceuticals Inc/Medtronic Inc), EPI-743 (Edison Pharmaceuticals Inc), LNK-754 (Link Medicine Corp) en pridopidine (NeuroSearch A/S).

We onderzochten de effecten van 3 doseringen pridopidine, een dopamine-stabiliserend middel, op motorische functie en andere kenmerken van de ziekte van Huntington, met aanvullende evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid.


Zijn er momenteel toepassingen van deep learning in de genomica?

Answer: Ja. Deep learning is tot nu toe gebruikt in de genomica voor het voorspellen van splicingspatronen in individuele weefsels en verschillen in splicingspatronen tussen weefsels. De diepe architectuur overtreft de prestaties van de vorige Bayesiaanse methode voor het voorspellen van alternatieve splicing (AS) patronen.

Deep learning van de weefselgereguleerde splicingcode.

Met behulp van een diep neuraal netwerk hebben we een model ontwikkeld afgeleid van muis RNA-Seq data dat splicingspatronen in individuele weefsels en verschillen in splicingspatronen tussen weefsels kan voorspellen. Onze architectuur gebruikt verborgen variabelen die gezamenlijk kenmerken in genomische sequenties en weefseltypes representeren bij het maken van voorspellingen. Een grafische verwerkingseenheid werd gebruikt om de trainingstijd van onze modellen met miljoenen parameters aanzienlijk te verkorten.

We tonen aan dat de diepe architectuur de prestaties van de vorige Bayesiaanse methode voor het voorspellen van AS-patronen overtreft. Met de juiste optimalisatieprocedure en selectie van hyperparameters laten we zien dat diepe architecturen voordelig kunnen zijn, zelfs met een matig spars dataset. Een analyse van wat het model heeft geleerd in termen van de genomische kenmerken wordt gepresenteerd.

Toepassingen van machine learning in genetica en genomica


Zijn CpG-eilanden gelegen dicht bij housekeeping-genen?

Answer: Onze analyse geeft aan dat de associatie van CpG-eilanden met housekeeping-genen niet zo sterk is als eerder werd geschat. Deze regio's vertegenwoordigen ongeveer 1% van het genomische DNA en worden over het algemeen gevonden in het promotorgebied van housekeeping-genen. Bij housekeeping-genen en veel weefselspecifieke genen is de promotor ingebed in een zogenaamd CpG-eiland. Methylatievrije CpG-clusters, zogenaamde HTF-eilanden, worden het vaakst geassocieerd met de promotorregio's van housekeeping-genen, terwijl genen die in één celtype tot expressie komen meestal deze sequenties missen. Alle housekeeping- en breed tot expressie komende genen hebben een CpG-eiland dat het transcriptiebegin bedekt, terwijl 40% van de genen met weefselspecifieke of beperkte expressie geassocieerd is met eilanden. Men heeft verondersteld dat CpG-eilanden vaak worden waargenomen nabij de transcriptiestartplaatsen (TSS) van housekeeping-genen. CpG-eilanden worden bijna uitsluitend gevonden aan het 5'-uiteinde van housekeeping-genen. CpG-eilanden werden geassocieerd met de 5'-uiteinden van alle housekeeping-genen en veel weefselspecifieke genen, en met de 3'-uiteinden van sommige weefselspecifieke genen.

Onze analyse geeft aan dat de associatie van CpG-eilanden met housekeeping-genen niet zo sterk is als eerder werd geschat

CpG-eilanden bevinden zich bij voorkeur aan het begin van de transcriptie van housekeeping-genen en zijn geassocieerd met weefselspecifieke genen

Men heeft verondersteld dat CpG-eilanden vaak worden waargenomen nabij de transcriptiestartplaatsen (TSS) van housekeeping-genen.

Deze regio's vertegenwoordigen ongeveer 1% van het genomische DNA en worden over het algemeen gevonden in het promotorgebied van housekeeping-genen.

CpG-eilanden zijn DNA-sequenties die verrijkt zijn in de (CpG)n-herhaling en komen in nauwe associatie voor met alle housekeeping-genen evenals sommige weefselspecifieke genen in het zoogdiergenoom.

CpG-eilanden, die bijna uitsluitend aan het 5'-uiteinde van housekeeping-genen worden gevonden

Bij housekeeping-genen en veel weefselspecifieke genen is de promotor ingebed in een zogenaamd CpG-eiland.

Alle housekeeping- en breed tot expressie komende genen hebben een CpG-eiland dat het transcriptiebegin bedekt, terwijl 40% van de genen met weefselspecifieke of beperkte expressie geassocieerd is met eilanden

Methylatievrije CpG-clusters, zogenaamde HTF-eilanden, worden het vaakst geassocieerd met de promotorregio's van housekeeping-genen, terwijl genen die in één celtype tot expressie komen meestal deze sequenties missen.

Onmethyleerde CpG-rijke eilanden zijn een kenmerk van het DNA van gewervelde dieren: ze zijn geassocieerd met housekeeping-genen en veel weefselspecifieke genen.

CpG-eilanden werden geassocieerd met de 5'-uiteinden van alle housekeeping-genen en veel weefselspecifieke genen, en met de 3'-uiteinden van sommige weefselspecifieke genen.


Is het COL5A2-gen geassocieerd met ischemische hartziekte?

Answer: Analyse van een gen co-expressienetwerk bevestigt een sterke associatie tussen Col5a2 en ischemische hartziekte

Col5a2, een gen dat eerder niet specifiek werd gekoppeld aan de reactie op myocardinfarct maar verantwoordelijk is voor het klassieke type van het Ehlers-Danlos-syndroom, bleek veel en sterke co-expressieassociaties binnen deze gemeenschap te hebben

Col5a2 toont voorspellend potentieel bij myocardinfarct en kan in principe een nieuwe kandidaatmarker vertegenwoordigen voor de identificatie en behandeling van ischemische cardiovasculaire aandoeningen

Analyse van een gen co-expressienetwerk bevestigt een sterke associatie tussen Col5a2 en ischemische hartziekte.


Wat is het doelwit van bortezomib dat wordt gebruikt in de kankertherapie?

Answer: Bortezomib is een krachtige en specifieke reversibele remmer van het ubiquitine/proteasoom pad, die sterke in vitro antitumoractiviteit heeft getoond als monotherapie en in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen bij een breed spectrum van hematologische en solide maligniteiten.

Het ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS) degradeert 80 - 90% van de intracellulaire eiwitten. Kankercellen maken gebruik van het UPS voor hun verhoogde groei en verminderde apoptotische celdood. Daarom vormen de componenten van het UPS een diverse groep potentiële antikankermiddelen. Het succes van de eerste proteasoomremmer bortezomib toonde niet alleen aan dat het proteasoom een haalbaar en waardevol antikankermiddel is, maar inspireerde onderzoekers ook om andere potentiële doelwitten van dit pad uitgebreid te onderzoeken.

Het ubiquitine-proteasoompad is geïdentificeerd als een potentieel moleculair doelwit voor kankertherapie. In deze studie onderzochten we het effect van de proteasoomremmer bortezomib op anaplastisch schildkliercarcinoom (ATC), gekenmerkt door volledige refractariteit voor multimodale therapeutische benaderingen.

Het ubiquitine-proteasoompad reguleert veel basale cellulaire processen en is bewezen een veelbelovend doelwit voor kankertherapie te zijn. Bortezomib is de eerste door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde proteasoomremmer die wordt gebruikt bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde multipel myeloom, terugkerend/refractair multipel myeloom en mantelcellymfoom.

Deze review vat de huidige status van bortezomib samen evenals verschillende andere proteasoomremmers die momenteel klinisch en preklinisch worden onderzocht.

Ubiquitine-getagde substraten worden afgebroken door het 26S proteasoom, een multisubeenheidcomplex bestaande uit een proteolytische 20S kernpartij afgedekt door 19S regulatorische deeltjes. De goedkeuring van bortezomib voor de behandeling van multipel myeloom bevestigde de 20S kernpartij als een antikankermiddeldoelwit.

Het ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS) is een geconserveerd pad dat talrijke biologische processen reguleert, waaronder eiwitafbraak, DNA-reparatie en intracellulair transport.

De ontwikkeling van bortezomib (Velcade®) als behandeling voor multipel myeloom en mantelcellymfoom heeft dit bevestigd en suggereert dat het richten op andere componenten van het UPS een haalbare strategie kan zijn voor de behandeling van kanker.

De proteasoomremmer bortezomib wordt nu klinisch gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom en mantelcellymfoom.

In deze studie onderzochten we de transcriptome-brede effecten van de proteasoomremmer bortezomib op oestrogeen-gereguleerde transcriptie in MCF7 menselijke borstkankercellen en toonden aan dat bortezomib een specifieke wereldwijde afname veroorzaakte in oestrogeen-geïnduceerde genexpressie.

De klinische werkzaamheid van de proteasoomremmer bortezomib tegen multipel myeloom en andere hematologische maligniteiten levert het "proof of concept" dat het richten op het proteasoom een veelbelovende strategie is voor kankerbehandeling.

Eerder is gesuggereerd dat overtollige eiwitten die niet gericht zijn op het proteasoom, of die zich ophopen wanneer het proteasoom wordt geremd door chemisch actieve middelen zoals bortezomib, gekoppeld zijn aan verminderde celdeling, en dat hun verpakking in de vorm van een aggresoom hun 'proteotoxiciteit' op de een of andere manier minimaliseert, waardoor deze toxische eiwitten worden afgeschermd van de normale cellulaire machinerie.

De proteasoomremmer bortezomib heeft klinische activiteit bij multipel myeloom en mantelcellymfoom.

Bortezomib (PS-341) is een krachtige en specifieke reversibele proteasoomremmer, die sterke in vitro antitumoractiviteit heeft getoond als monotherapie en in combinatie met andere cytotoxische geneesmiddelen bij een breed spectrum van hematologische en solide maligniteiten.

Naast de ontwikkeling en klinische validatie van de proteasoomremmer bortezomib in myeloomtherapie, hebben recente studies aangetoond dat het mogelijk is remmers te ontwikkelen voor specifieke ubiquitinatie- en deubiquitinatie-enzymen.

Bortezomib als eerste proteasoomremmer in zijn soort is zeer effectief gebleken bij sommige hematologische maligniteiten, overwint conventionele chemoresistentie, induceert direct celcyclusarrest en apoptose, en richt zich ook op de tumor micro-omgeving. Het is goedgekeurd door de FDA voor terugkerend multipel myeloom en recentelijk voor terugkerend mantelcellymfoom.

De validatie van het ubiquitine-proteasoompad als doelwit voor kankertherapie is gekomen in de vorm van goedkeuringen van de eerste dergelijke remmer, bortezomib, voor terugkerend/refractair multipel myeloom en mantelcellymfoom, waarvoor dit middel een standaardbehandeling is geworden.

Cellen werden gekweekt, blootgesteld aan proteasoomremmers (bortezomib, ALLN, MG-132 en epoxomicine) en vervolgens geanalyseerd voor celcyclus en celdood.

Het proteasoom is een belangrijk doelwit voor kankertherapie geworden met de goedkeuring van bortezomib, een eerste in zijn soort, reversibele proteasoomremmer, voor terugkerend/refractair multipel myeloom (MM).

Bortezomib is de eerste proteasoomremmer die klinisch in gebruik is genomen en kreeg goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom, waarmee remming van het proteasoom als antikankermiddeldoelwit werd bevestigd.

Bortezomib (Velcade, PS-341) was de eerste proteasoomremmer die regulatoire goedkeuring kreeg van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van multipel myeloom.

Preklinisch bewijs met bortezomib, de enige proteasoomremmer die klinische proeven heeft doorlopen, suggereert dat proteasoomremming effectief kan zijn bij de behandeling van hematologische en solide maligniteiten door apoptose te bevorderen, angiogenese te vertragen en tumorceladhesie en productie van groeifactoren te remmen door in te werken op moleculen zoals nuclear factor-kappaB.

Bortezomib is recentelijk goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom. Het wordt momenteel onderzocht, zowel als monotherapie als in combinatie, in fase I en II studies bij verschillende tumortypen.

Eiwitafbraakroutes zijn ook doelwitten voor kankertherapie, zoals blijkt uit de succesvolle introductie van bortezomib, een remmer van het 26S proteasoom.

Bortezomib is de eerste proteasoomremmer die klinische proeven is binnengegaan. Zowel de Amerikaanse Food and Drug Administration als het Europees Geneesmiddelenbureau hebben goedkeuring verleend voor het gebruik van bortezomib (Velcade) bij de behandeling van multipel myeloompatiënten die ten minste twee eerdere therapieën hebben ondergaan en ziekteprogressie hebben getoond bij de laatste therapie.

De krachtige en selectieve proteasoomremmer bortezomib (VELCADE; voorheen bekend als PS-341) is bijzonder veelbelovend als potentieel antikankermiddel.

Remmers van het proteasoom beïnvloeden cellen deels door downregulatie van nuclear factor kappaB, maar ook door modulatie van celcyclus-eiwitten en andere pro- en anti-apoptotische routes. Bortezomib (VELCADE; voorheen PS-341), de eerste remmer die klinisch werd getest, heeft indrukwekkende antitumoractiviteit en beheersbare toxiciteiten aangetoond in fase I en II studies, zowel als monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen.

Hoewel het richten op E3 ubiquitine-ligases nog in de kinderschoenen staat, suggereert de snelle goedkeuring van de algemene proteasoomremmer Velcade (bortezomib) door de FDA voor de behandeling van terugkerend en refractair multipel myeloom de belofte van specifieke E3-remmers in de antikankertherapie.


Zijn microRNA's betrokken bij farmacogenomica?

Answer: Ja. MicroRNA's zijn betrokken bij farmacogenomica.

Een belangrijke ontdekking is het vermogen van miRNA's om de werkzaamheid van geneesmiddelen te bepalen, wat heeft geleid tot het vakgebied 'miRNA farmacogenomica' via 'Pharmaco-miRs'. miRNA's spelen een belangrijke rol in farmacogenomica door genen die belangrijk zijn voor de werking van geneesmiddelen te down-reguleren.

De potentiële modulatie van toxicologie-gerelateerde veranderingen in miRNA-expressie, de rol van miRNA bij immuun-gemedieerde door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadigingen, het gebruik van circulerende miRNA's in lichaamsvloeistoffen als potentiële toxicologische biomarkers, en de link tussen miRNA-gerelateerde farmacogenomica en bijwerkingen van geneesmiddelen worden benadrukt.

Single nucleotide polymorfismen (SNP's) in de miRNA-doelsequenties kunnen de binding van miRNA's beïnvloeden of verstoren. Studies hebben aangetoond dat SNP's in miRNA-doelplaatsen (miR-TS-SNP's) een grote invloed hebben op diverse biologische functies, waaronder farmacogenomica en vatbaarheid voor ziekten bij de mens.

Farmacogenomica-genen kunnen worden verdeeld in geneesmiddeldoelwitgenen, aangeduid als farmacodynamische genen (PD), en genen die betrokken zijn bij geneesmiddeltransport en metabolisme, aangeduid als farmacokinetische genen (PK). Om het regulerende potentieel van miRNA's in farmacogenomica te verduidelijken, hebben we de mogelijke regulatie door miRNA's van PK- en PD-genen onderzocht.

Onze analyse identificeert een opvallend verschil in het niveau van miRNA-regulatie tussen PK- en PD-genen, waarbij de eerstgenoemden minder dan de helft van de voorspelde geconserveerde miRNA-bindingsplaatsen hebben vergeleken met de laatsten. Belangrijk is dat deze bevinding wordt weerspiegeld in een zeer significant verschil in de verandering van expressieniveaus van PD- versus PK-genen na uitputting van miRNA's. CONCLUSIES: Onze studie benadrukt een intrinsiek verschil tussen PK- en PD-genen en helpt de rol van miRNA's in farmacogenomica te verduidelijken.

Farmacogenomica, toxicogenomica en analyse van kleine RNA-expressie zijn drie van de meest actieve onderzoeksonderwerpen in de biologische, biomedische, farmaceutische en toxicologische velden. Al deze studies zijn gebaseerd op genexpressie-analyse, die referentiegenen vereist om de variaties te verminderen die voortkomen uit verschillende hoeveelheden startmateriaal en verschillende efficiënties van RNA-extractie en cDNA-synthese.

Daarentegen zijn hTBCA en kleine RNA's stabieler tijdens geneesmiddelbehandeling en zijn ze betere referentiegenen voor farmacogenomica- en toxicogenomica-studies.

Polymorfismen van genen die betrokken zijn bij farmacokinetische en farmacodynamische processen liggen ten grondslag aan de uiteenlopende geneesmiddelresponsen tussen individuen.

Er is een paneel van geneesmiddelresponsgenen samengesteld, dat 923 farmacokinetische genen, 703 farmacodynamische genen en 720 miRNA's bevat.

Variaties in miRNA kunnen geneesmiddelresistentie, werkzaamheid en metabolisme beïnvloeden, wat nieuwe wegen opent voor farmacogenomica-onderzoek.

We bestudeerden de farmacologische rollen van drie microRNA's die eerder betrokken waren bij kankerbiologie (let-7i, mir-16 en mir-21) en gebruikten ook in silico methoden om farmacologische microRNA-effecten breder te testen.

In silico vergelijking van geneesmiddelpotenties met microRNA-expressieprofielen over het gehele NCI-60-paneel toonde aan dat ongeveer 30 microRNA's, waaronder mir-21, zeer significante correlaties vertonen met talrijke antikankermiddelen. Tien van die microRNA's zijn al betrokken bij kankerbiologie. Onze resultaten ondersteunen een substantiële rol voor microRNA's in de respons op antikankergeneesmiddelen, wat nieuwe potentiële benaderingen suggereert voor de verbetering van chemotherapie.

De NCI-60 is ook geprofileerd voor mRNA- en eiwitexpressie, mutatiestatus, chromosomale afwijkingen en DNA-kopieaantal, wat een ongeëvenaarde openbare bron genereert voor geïntegreerde chemogenomische studies.

Om de bestaande NCI-60-datasets aan te vullen, hebben we expressieniveaus van microRNA's in de NCI-60 gemeten en de resulterende gegevens opgenomen in het CellMiner-programmapakket voor integratieve analyse.

Vergelijking van microRNA-expressiepatronen en verbindingpotentiepatronen toonde significante correlaties, wat suggereert dat microRNA's een rol kunnen spelen in chemoresistentie. Gecombineerd met genexpressie en andere biologische gegevens via multivariate analyse, kunnen microRNA-expressieprofielen een cruciale schakel bieden voor het begrijpen van mechanismen die betrokken zijn bij chemosensitiviteit en chemoresistentie.

Deze studie rapporteert over miRNA's die betrokken zijn bij SSRI-gevoeligheid van LCL's.

Deze miRNA's als voorlopige SSRI-responsbiomarkers wachten op validatie met lymfocytmonsters van patiënten met een ernstige depressie.


Welke genen zijn bekend als betrokken bij Diamond-Blackfan anemie?

Answer: Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een erfelijke aplasie van rode bloedcellen die meestal optreedt tijdens het eerste levensjaar. De ziekte is geassocieerd met puntmutaties en grote deleties in tien ribosomale proteïne (RP) genen RPS19, RPS24, RPS17, RPL35A, RPL5, RPL11, RPS7, RPS10, RPS26 en RPL26, evenals in GATA1, bij ongeveer 60-65% van de patiënten.

Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een erfelijke aplasie van rode bloedcellen die meestal optreedt tijdens het eerste levensjaar. De belangrijkste kenmerken van de ziekte zijn normochrome en macrocytaire anemie, reticulocytopenie en vrijwel afwezige erytroïde voorlopercellen in het beenmerg. De patiënten vertonen ook groeiachterstand en aangeboren afwijkingen van het craniofaciale gebied, de bovenste ledematen, het hart en het urinewegstelsel in ongeveer 30-50% van de gevallen. De ziekte is geassocieerd met puntmutaties en grote deleties in tien ribosomale proteïne (RP) genen RPS19, RPS24, RPS17, RPL35A, RPL5, RPL11, RPS7, RPS10, RPS26 en RPL26 en GATA1 bij ongeveer 60-65% van de patiënten.

Deze studie had als doel de mutaties van ribosomale proteïne (RP) genen te onderzoeken bij patiënten met Diamond-Blackfan anemie (DBA). Eenentwintig gevallen van DBA die tussen december 2008 en augustus 2012 in ons ziekenhuis werden opgenomen, werden gescreend met PCR op mutaties in de negen bekende genen die geassocieerd zijn met DBA: RPS19, RPS24, RPS17, RPL5, RPL11, RPS7, RPL35a, RPS10 en RPS26.

De resultaten toonden aan dat 8 patiënten (38,1%) met DBA mutaties hadden in de genen die coderen voor ribosomale proteïnen, waarbij een RPS19-mutatie werd geïdentificeerd bij 3 patiënten, en mutaties in RPS24, RPS7, RPL5, RPL11 en RPL35A respectievelijk bij 1 patiënt.

Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een hypoplastische anemie gekenmerkt door een verminderde productie van rode bloedcellen, waarbij ongeveer de helft van alle gevallen wordt toegeschreven aan mutaties in ribosomale proteïnegenen. We voerden exoomsequencing uit bij twee broers en zussen die geen bekende pathogene mutaties voor DBA hadden en identificeerden een mutatie in het gen dat codeert voor de hematopoëtische transcriptiefactor GATA1.

Als bewijs van concept ontwierpen we een multiplex ligatie-afhankelijke probe-amplificatie (MLPA) assay gericht op het screenen van de zes genen die het vaakst gemuteerd zijn bij patiënten met Diamond-Blackfan anemie: RPS17, RPS19, RPS26, RPL5, RPL11 en RPL35A. Met deze assay toonden we aan dat deleties ongeveer 20% van alle mutaties vertegenwoordigen.

ONTWERP EN METHODEN: We screeneden 49 Japanse patiënten met Diamond-Blackfan anemie (45 probanden) op mutaties in de zes bekende genen die geassocieerd zijn met Diamond-Blackfan anemie: RPS19, RPS24, RPS17, RPL5, RPL11 en RPL35A.

Defecten in het RPS19-gen, dat codeert voor het ribosomale proteïne S19, zijn de belangrijkste bekende oorzaak van Diamond-Blackfan anemie en zijn verantwoordelijk voor meer dan 25% van de gevallen.

DOELSTELLING: Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een zeldzame congenitale hypoplastische anemie veroorzaakt door mutaties in ribosomale proteïne (RP) genen.

Vijftig procent van de patiënten met Diamond-Blackfan anemie (DBA) heeft mutaties in genen die coderen voor ribosomale proteïnen (RP's).

Mutaties in het gen dat codeert voor het ribosomale proteïne RPS19 zijn geïdentificeerd bij 25% van de patiënten met DBA, met als gevolg een verstoring van de verwerking van 18S rRNA en de vorming van de 40S ribosomale subeenheid.

Het eerste ribosomale gen dat betrokken werd bij DBA, het ribosomale proteïne (RP) gen S19 (RPS19-gen), werd geïdentificeerd in 1999.

Deze gegevens identificeren RPL15 als een nieuw gen betrokken bij DBA en ondersteunen verder de aanwezigheid van grote deleties in RP-genen bij DBA-patiënten.


Is nicotinamide effectief voor de preventie van huidkanker?

Answer: Ja, orale nicotinamide is veilig en effectief in het verminderen van het aantal nieuwe niet-melanoom huidkankers en actinische keratosen bij hoogrisicopatiënten.

RESULTATEN: Na 12 maanden was het aantal nieuwe niet-melanoom huidkankers 23% lager (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 4 tot 38) in de nicotinamidegroep dan in de placebogroep (P=0,02). Vergelijkbare verschillen werden gevonden tussen de nicotinamidegroep en de placebogroep met betrekking tot nieuwe basaalcelcarcinomen (20% [95% BI, -6 tot 39] lager aantal met nicotinamide, P=0,12) en nieuwe plaveiselcelcarcinomen (30% [95% BI, 0 tot 51] lager aantal, P=0,05). Het aantal actinische keratosen was 11% lager in de nicotinamidegroep dan in de placebogroep na 3 maanden (P=0,01), 14% lager na 6 maanden (P<0,001), 20% lager na 9 maanden (P<0,001) en 13% lager na 12 maanden (P=0,001).

Nicotinamide is een veilig, breed beschikbaar vitamine dat de immuunsuppressieve effecten van UV vermindert, het DNA-herstel in keratinocyten verbetert en veelbelovend is gebleken in de chemopreventie van niet-melanoom huidkanker.

Samenvattend is nicotinamide, door het verbeteren van DNA-herstel in melanocyten, een potentieel middel voor de chemopreventie van cutaan melanoom.

Recente dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde fase 2-studies bij zwaar door de zon beschadigde personen hebben aangetoond dat orale nicotinamide premaligne actinische keratosen significant vermindert en mogelijk nieuwe niet-melanoom huidkankers reduceert.

Nicotinamide (vitamine B3) voorkomt UV-geïnduceerde immunosuppressie en carcinogenese bij muizen, en door zonlicht gesimuleerde (ss) UV-geïnduceerde immunosuppressie bij mensen.

Deze resultaten tonen aan dat nicotinamide twee verschillende routes voor herstel van UV-geïnduceerde fotolesies versterkt, wat de potentie van nicotinamide ondersteunt als een goedkoop, gemakkelijk en niet-toxisch middel voor chemopreventie van huidkanker.

Er werden geen noemenswaardige verschillen tussen de groepen gevonden wat betreft het aantal of type bijwerkingen gedurende de 12 maanden durende interventieperiode, en er was geen bewijs van voordeel nadat nicotinamide werd gestopt. CONCLUSIES: Orale nicotinamide was veilig en effectief in het verminderen van het aantal nieuwe niet-melanoom huidkankers en actinische keratosen bij hoogrisicopatiënten.

Nicotinamide (vitamine B3) is aangetoond dat het beschermende effecten heeft tegen schade veroorzaakt door UV-straling en het aantal nieuwe premaligne actinische keratosen vermindert. METHODEN: In deze fase 3, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie werden 386 deelnemers die in de voorgaande 5 jaar ten minste twee niet-melanoom huidkankers hadden gehad, in een 1:1 verhouding willekeurig toegewezen aan 500 mg nicotinamide tweemaal daags of placebo gedurende 12 maanden.

Nicotinamide heeft potentie getoond als een veilige en effectieve interventie voor de preventie van maligne en premaligne huidlaesies.

Nicotinamide, dat beschermde tegen zowel UVB als UVA, is een veelbelovend middel voor de preventie van huidkanker.


Wat is de chromosomale locatie van het gen MAOA?

Answer: Het MAOA-gen bevindt zich op chromosoom X (Xp21-p11).

Menselijk monoamine-oxidase-gen (MAOA): chromosomale positie (Xp21-p11) en DNA-polymorfisme.

Met behulp van knaagdier-mens somatische celhybriden die het volledige of een deel van het menselijke X-chromosoom bevatten, hebben we deze fragmenten in de regio Xp21-p11 in kaart gebracht.