Is de ziekte van Hirschsprung een Mendeliaanse of een multifactoriele aandoening?

Answer: Mutaties in de coderende sequentie van RET, GDNF, EDNRB, EDN3 en SOX10 zijn betrokken bij de ontwikkeling van de ziekte van Hirschsprung. De meerderheid van deze genen bleek gerelateerd te zijn aan Mendeliaanse syndromale vormen van de ziekte van Hirschsprung, terwijl de niet-Mendeliaanse overerving van sporadische niet-syndromale ziekte van Hirschsprung complex bleek te zijn; betrokkenheid van meerdere loci werd aangetoond in een multiplicatief model.

De ziekte van Hirschsprung (HSCR) is een multifactoriele, niet-Mendeliaanse aandoening waarbij zeldzame hoog-penetrante mutaties in de coderende sequentie van de receptor tyrosine kinase RET bijdragen aan het risico in combinatie met mutaties in andere genen.

In deze studie bespreken we de identificatie van genen en loci die betrokken zijn bij de niet-syndromale veelvoorkomende vorm en syndromale Mendeliaanse vormen van de ziekte van Hirschsprung. De meerderheid van de geïdentificeerde genen is gerelateerd aan Mendeliaanse syndromale vormen van de ziekte van Hirschsprung. De niet-Mendeliaanse overerving van sporadische niet-syndromale ziekte van Hirschsprung bleek complex te zijn; betrokkenheid van meerdere loci werd aangetoond in een multiplicatief model.

Mutaties in de coderende sequentie van bijvoorbeeld RET, GDNF, EDNRB, EDN3 en SOX10 leiden tot lange-segment (L-HSCR) evenals syndromale HSCR, maar verklaren niet de overdracht van de veel voorkomende korte-segment vorm (S-HSCR). Bovendien zijn mutaties in het RET-gen verantwoordelijk voor ongeveer de helft van de familiaire en enkele sporadische gevallen, wat sterk suggereert, enerzijds het belang van niet-coderende variaties en anderzijds dat aanvullende genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van het enterische zenuwstelsel nog ontdekt moeten worden.

Voor bijna alle geïdentificeerde HSCR-genen is een onvolledige penetrantie van het HSCR-fenotype gerapporteerd, waarschijnlijk door modifier loci. Daarom is HSCR een model geworden voor een complexe oligo-/polygenische aandoening waarbij de relatie tussen verschillende genen die een niet-Mendeliaans overervingspatroon creëren nog onduidelijk is.

De overerving van de ziekte van Hirschsprung is over het algemeen consistent met geslachtsgemodificeerde multifactoriele overerving met een lagere drempel voor expressie bij mannen.

Verschillende bijdragen van zeldzame en veelvoorkomende, coderende en niet-coderende RET-mutaties aan de multifactoriele vatbaarheid voor de ziekte van Hirschsprung.

ACHTERGROND: RET is het belangrijkste gen geassocieerd met de ziekte van Hirschsprung (HSCR) met verschillende bijdragen van zijn zeldzame en veelvoorkomende, coderende en niet-coderende mutaties aan het multifactoriele karakter van deze pathologie.

In de etiologie van de ziekte van Hirschsprung spelen verschillende genen een rol; dit zijn: RET, EDNRB, GDNF, EDN3 en SOX10, NTN3, ECE1. Mutaties in deze genen kunnen resulteren in dominante, recessieve of multifactoriele overervingspatronen.

Chromosomale en gerelateerde Mendeliaanse syndromen geassocieerd met de ziekte van Hirschsprung.

Op basis van een scheve geslachtsverhouding (M/V = 4/1) en een risico voor familieleden dat veel hoger is dan de incidentie in de algemene bevolking, wordt HSCR al lange tijd beschouwd als een geslachtsgemodificeerde multifactoriele aandoening.


Noem signaalmoleculen (liganden) die interageren met de receptor EGFR?

Answer: De 7 bekende EGFR-liganden zijn: epidermale groeifactor (EGF), betacelluline (BTC), epireguline (EPR), heparine-bindende EGF (HB-EGF), transformerende groeifactor-α [TGF-α], amphireguline (AREG) en epigen (EPG).

de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) liganden, zoals epidermale groeifactor (EGF) en amphireguline (AREG)

EGFR-liganden epidermale groeifactor (EGF), amphireguline (AREG) en transformerende groeifactor alfa (TGFα)

Onder EGFR-liganden worden heparine-bindende EGF-achtige groeifactor, TGF-α en Betacelluline (BTC) op RNA-niveau geproduceerd in de tumor micro-omgeving van FDC-S.

. Plasma amphireguline (AR), epidermale groeifactor (EGF), transformerende groeifactor-α en heparine-bindende EGF werden gemeten met ELISA bij 45 chemorefractaire mCRC-patiënten

Onder EGFR-liganden, heparine-bindende epidermale groeifactor (HB-EGF)

Van de zes bekende EGFR-liganden werd transformerende groeifactor alfa (TGFα) hoger tot expressie gebracht in triple-negatieve borstkankertumoren dan in tumoren van andere subtypen.

de 7 bekende EGFR-liganden (EGF, betacelluline, epireguline, heparine-bindende EGF, transformerende groeifactor-α [TGF-α], amphireguline en epigen)

EGFR-liganden op basis van de twee affiniteitsklassen: EGF>HB-EGF>TGF-α>BTC>EPR>EPG>AR

In dit artikel tonen we echter aan dat PEPD direct bindt aan en de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) activeert,

vier EGFR-liganden (AR, HB-EGF, TGF-α en EREG)

Epidermale groeifactor (EGF)-familiepeptiden zijn liganden voor de EGF-receptor (EGFR).

oplosbare amphireguline (AR), transformerende groeifactor alfa (TGFα), neureguline 2 bèta en epigen stimuleren een sterkere koppeling van EGFR aan celproliferatie en DNA-synthese dan EGF, betacelluline, heparine-bindende EGF-achtige groeifactor en epireguline

Hier tonen we aan dat histamine 2 EGFR-liganden vrijmaakt, amphireguline en heparine-bindende epidermale groeifactor-achtige groeifactor (HB-EGF), uit luchtweg epitheelcellen.

mammaliene EGFR-liganden waaronder EGF, TGF-α (TGFα), amphireguline (AREG), heparine-bindende EGF-achtige groeifactor (HB-EGF), betacelluline, epireguline en epigen.


Wordt het eiwit Papilin uitgescheiden?

Answer: Ja, papilin is een uitgescheiden eiwit

Met behulp van expressieanalyse identificeren we drie genen die transcriptioneel worden gereguleerd door HLH-2: de protocadherine cdh-3, en twee genen die coderen voor uitgescheiden extracellulaire matrixeiwitten, mig-6/papilin en him-4/hemicentin.

We ontdekten dat mig-6 lange (MIG-6L) en korte (MIG-6S) isoformen codeert van het extracellulaire matrixeiwit papilin, die elk vereist zijn voor verschillende aspecten van DTC-migratie. Beide MIG-6 isoformen hebben een voorspelde N-terminaal papilin cassette

Papilinen zijn homologue, uitgescheiden extracellulaire matrixeiwitten die een gemeenschappelijke volgorde van eiwitdomeinen delen.

De TSR-superfamilie is een diverse familie van extracellulaire matrix- en transmembraaneiwitten, waarvan vele functies hebben die verband houden met het reguleren van matrixorganisatie, cel-cel interacties en celgeleiding. Deze review behandelt een deel van de hedendaagse literatuur over leden van de TSR-superfamilie (bijv. F-spondin, UNC-5, ADAMTS, papilin en TRAP) waarbij specifieke functies worden toegewezen aan de TSR-domeinen.

Papilinen zijn extracellulaire matrixeiwitten

Papilin is een extracellulair matrixglycoproteïne

Collageen IV, laminine, glutactine, papilin en andere extracellulaire matrixeiwitten werden voornamelijk gemaakt door hemocyten en uitgescheiden in het medium.

Een gesulfateerd glycoproteïne werd geïsoleerd uit het kweekmedium van Drosophila Kc-cellen en papilin genoemd.|


Worden lange niet-coderende RNA's gespleten?

Answer: Lange niet-coderende RNA's lijken gespleten te worden via hetzelfde pad als de mRNA's

Onze analyses geven aan dat lncRNA's worden gegenereerd via paden die vergelijkbaar zijn met die van eiwit-coderende genen, met vergelijkbare histon-modificatieprofielen, splitsingssignalen en exon/intron-lengtes.

Voor alternatieve exonen en lange niet-coderende RNA's vindt splitsing meestal later plaats, en de laatstgenoemden kunnen in sommige gevallen ongespleten blijven.

Ribosoom-mappinggegevens om lncRNA's van Caenorhabditis elegans te identificeren. We vonden 170 lange tussenliggende ncRNA's (lincRNA's), die enkel- of multiexonstructuren hadden die niet overlappen met eiwit-coderende transcripties, en ongeveer zestig antisense lncRNA's (ancRNA's), die complementair waren aan eiwit-coderende transcripties

We introduceren een benadering om gespleten lncRNA's in gewervelde genomen te voorspellen door vergelijkende genomica en machine learning te combineren.

Vanwege het vergelijkbare alternatieve splitsingspatroon met mRNA's werd het concept van lncRNA-genen voorgesteld om het systematisch begrip van lncRNA's te bevorderen.

Onze synthese van recente studies suggereert dat noch grootte, aanwezigheid van een poly-A-staart, splitsing, richting van transcriptie, noch strengspecificiteit van belang zijn voor de functie van lncRNA's.


Wordt RANKL uitgescheiden door de cellen?

Answer: Receptor activator van nuclear factor κB ligand (RANKL) is een cytokine dat voornamelijk wordt uitgescheiden door osteoblasten.

Osteoprotegerine (OPG) is een oplosbare uitgescheiden factor die fungeert als een decoy-receptor voor receptor activator van NF-κB ligand (RANKL)

Osteoprotegerine (OPG) is een uitgescheiden glycoproteïne en lid van de tumor necrose factor receptor superfamilie. Het functioneert meestal in botremodellering door osteoclastogenese te remmen via interactie met een receptor activator van nuclear factor κB (RANKL).

De RANKL/OPG-verhouding uitgescheiden door osteoblasten nam toe en de RANK-expressie door osteoclasten nam toe, wat leidde tot verhoogde osteoclastogenese.

Osteoprotegerine (OPG) is een essentieel uitgescheiden eiwit in botomzetting vanwege zijn rol als decoy-receptor voor de receptor activator van nuclear factor-kB ligand (RANKL) in de osteoclasten, waardoor hun differentiatie wordt geremd.

We identificeren een TNFSF11-transcriptvariant die het oorspronkelijk geïdentificeerde transcript dat uitgescheiden RANKL codeert, verlengt.

Geactiveerde menselijke T-cellen drukken alternatieve mRNA-transcripten uit die een uitgescheiden vorm van RANKL coderen.

OPG daarentegen wordt uitgescheiden door osteoblasten als een decoy-receptor voor RANKL, voorkomt dat RANKL bindt aan RANK en voorkomt zo botresorptie.

Receptor activator van nuclear factor κB ligand (RANKL) en osteoprotegerine (OPG) zijn cytokines die voornamelijk worden uitgescheiden door osteoblasten en spelen een centrale rol in differentiatie en functionele activatie van osteoclasten.

Hoewel door B. abortus geactiveerde T-cellen actief de pro-osteoclastogene cytokines RANKL en IL-17 uitscheiden, was osteoclastogenese afhankelijk van IL-17, omdat de osteoclastgeneratie geïnduceerd door door Brucella geactiveerde T-cellen volledig werd opgeheven wanneer deze cellen werden gekweekt met BMM's van IL-17 receptor knockout muizen.

osteoclastogenese en botvernietiging bij auto-immuunartritis. We isoleerden menselijke fibroblasten van RA-, pyrofosfaatarthropathie (PPA)- en artrose (OA)-patiënten en analyseerden hun RANKL/OPG-expressieprofiel en het vermogen van hun uitgescheiden factoren om osteoclastogenese te induceren.

Osteoprotegerine (OPG) en receptor activator van nuclear factor κB ligand (RANKL) zijn cytokines die voornamelijk worden uitgescheiden door osteoblasten en spelen een cruciale rol in de differentiatie en functie van osteoclasten.


Beïnvloedt metformine de opname van thyroxine?

Answer: Nee. Er zijn geen gerapporteerde gegevens die aangeven dat metformine de opname van thyroxine vermindert.

De opname van LT4 blijft ongewijzigd bij gelijktijdige inname van metformine.

Er is de hypothese dat metformine de serumconcentraties van thyrotropine (TSH) kan onderdrukken door de opname van LT4 te verbeteren of door direct invloed uit te oefenen op de hypothalamus-hypofyse-as.


Welke miRNA's zouden kunnen worden gebruikt als potentiële biomarkers voor epitheliale ovariumkanker?

Answer: miR-200a, miR-100, miR-141, miR-200b, miR-200c, miR-203, miR-510, miR-509-5p, miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145, miR-182, miR-152, miR-148a, let-7a, let-7i, miR-21, miR-92 en miR-93 zouden kunnen worden gebruikt als potentiële biomarkers voor epitheliale ovariumkanker.

Ten slotte werden vijf veelbelovende differentieel gereguleerde miRNA's (miR-200a, miR-100, miR-141, miR-200b en miR-200c) gerapporteerd met een consistente richting in vier of meer studies. MiR-200a, miR-200b, miR-200c en miR-141, die allemaal behoren tot de miR-200 familie, werden consistent opwaarts gereguleerd gerapporteerd in ten minste 4 studies, terwijl miR-100 in 4 studies neerwaarts gereguleerd werd gerapporteerd.

Opregulatie van microRNA-203 wordt geassocieerd met gevorderde tumorprogressie en slechte prognose bij epitheliale ovariumkanker.

Multivariate analyse toonde aan dat de expressiestatus van miR-203 een onafhankelijke voorspeller was voor zowel de algehele overleving als de progressievrije overleving bij EOC. Deze bevindingen leveren voor het eerst overtuigend bewijs dat de opregulatie van miR-203 kan dienen als een nieuw moleculair marker om agressieve tumorprogressie en ongunstige prognose van EOC-patiënten te voorspellen.

Sommige, maar niet alle, gegevens gaven aan dat de miR-200 familie gedysreguleerd was in verschillende maligniteiten. In deze studie toonden we aan dat miR-200a en E-cadherine significant opwaarts gereguleerd waren in EOC vergeleken met goedaardige epitheliale ovariumcysten en normaal ovariumweefsel.

Er was een significante positieve correlatie tussen miR-200a en E-cadherine in EOC. Het biphasische expressiepatroon suggereert dat miR-200a-niveaus kunnen dienen als nieuwe biomarkers voor de vroege detectie van EOC, en dat miR-200a en E-cadherine kandidaatdoelen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmodaliteiten tegen ovariumkanker.

Kaplan-Meier analyse toonde aan dat lage expressie van miR-510, lage expressie van miR-509-5p, gevorderd FIGO-stadium en chemotherapie-resistentie significant geassocieerd waren met slechtere algehele overleving (P < 0,05). Onze resultaten suggereren dat miRNA's een rol kunnen spelen in de progressie van OSC, en dat miR-510 en miR-509-5p als nieuwe kandidaat klinische biomarkers kunnen worden beschouwd voor het voorspellen van de uitkomst van OSC.

De qRT-PCR resultaten toonden aan dat miR-510, miR-509-5p en miR-508-3p significant neerwaarts gereguleerd waren en dat miR-483-5p opwaarts gereguleerd was in stadium III OSC vergeleken met stadium I, wat consistent was met de microarray resultaten.

In deze studie onderzochten we serum miR-21 niveaus bij patiënten met epitheliale ovariumkanker (EOC) en verkenden we de associatie met klinisch-pathologische factoren en prognose. De resultaten toonden significant hogere serum miR-21 niveaus bij EOC-patiënten dan bij gezonde controles. Bovendien was verhoogde serum miR-21 expressie geassocieerd met gevorderd FIGO-stadium, hoge tumorgraad en verkorte algehele overleving. Deze bevindingen geven aan dat serum miR-21 kan dienen als een nieuwe diagnostische en prognostische marker en kan worden gebruikt als therapeutisch doelwit voor de behandeling van EOC.

Identificatie van serum microRNA-21 als biomarker voor vroege detectie en prognose bij menselijke epitheliale ovariumkanker.

Serum miR-132, miR-26a, let-7b en miR-145 kunnen worden beschouwd als potentiële kandidaten als nieuwe biomarkers bij serieuze ovariumkanker.

Onder de miRNA's die een consistente regulatietendens vertoonden in alle monsters en meer dan een 2-voudig verschil in serum lieten zien, werden 5 miRNA's (miR-132, miR-26a, let-7b, miR-145 en miR-143) bepaald als de 5 meest sterk neerwaarts gereguleerde miRNA's in het serum van ovariumkankerpatiënten ten opzichte van controles. Vier miRNA's (miR-132, miR-26a, let-7b en miR-145) van de 5 geselecteerde miRNA's waren significant onderexpressed in het serum van ovariumkankerpatiënten volgens qRT-PCR.

MicroRNA (miR)-182, miR-200a, miR-200b en miR-200c waren sterk overexpressed in de SEOC cellijnen ten opzichte van normale menselijke ovariumoppervlakte-epitheelcellen en werden geëvalueerd in RNA geëxtraheerd uit serum als kandidaat biomarkers.

Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat lage miR-100 expressie een onafhankelijke slechte prognostische factor kan zijn en dat miR-100 kan functioneren als een tumorsuppressor door PLK1 te targeten in menselijke EOCs.

Prognostische implicaties van microRNA-100 en zijn functionele rollen in menselijke epitheliale ovariumkanker.

Samengevat kunnen miR-152 en miR-148a betrokken zijn bij de carcinogenese van ovariumkanker door deregulerende celproliferatie. Ze kunnen nieuwe biomarkers zijn voor vroege detectie of therapeutische doelwitten van ovariumkanker.

MicroRNA let-7a: een potentiële marker voor de selectie van paclitaxel in het beheer van ovariumkanker.

De studie suggereert dat het gunstige effect van de toevoeging van paclitaxel op de overleving van EOC significant gekoppeld was aan let-7a niveaus, en dat miRNA's zoals let-7a een nuttige marker kunnen zijn voor de selectie van chemotherapeutische middelen in het beheer van EOC.

miR-200c heeft potentie als voorspeller van overleving en is een biomarker voor recidief bij stadium I EOC.

MicroRNA microarray identificeert Let-7i als een nieuwe biomarker en therapeutisch doelwit in menselijke epitheliale ovariumkanker.

Onze resultaten suggereren sterk dat let-7i kan worden gebruikt als therapeutisch doelwit om platina-gebaseerde chemotherapie te moduleren en als biomarker om chemotherapie-respons en overleving te voorspellen bij patiënten met ovariumkanker.

miRNA's-21, 92 en 93 zijn bekende oncogenen met therapeutisch en biomarker potentieel.


Welke acetylcholinesteraseremmers worden gebruikt voor de behandeling van myasthenia gravis?

Answer: Pyridostigmine en neostigmine zijn acetylcholinesteraseremmers die worden gebruikt als eerstelijnstherapie voor symptomatische behandeling van myasthenia gravis. Pyridostigmine is de meest gebruikte acetylcholinesteraseremmer. Langwerkende pyridostigmine en nieuwe acetylcholinesteraseremmers met orale antisense-oligonucleotiden worden onderzocht.

Pyridostigmine is de meest gebruikte acetylcholinesteraseremmer.

Al meer dan 50 jaar is de acetylcholinesteraseremmer pyridostigminebromide het voorkeursmedicijn in de symptomatische therapie van myasthenia gravis.

De overstap naar SR-Pyr verbeterde de totale gekwantificeerde myasthenia gravis (QMG) score van 0,9 ± 0,5 naar 0,6 ± 0,4 (p<0,001) bij alle patiënten en in de jongere subgroep. Dit ging gepaard met een significante verbetering van de kwaliteitslevensparameters. De gezondheidstoestand, beoordeeld met de EuroQoL-vragenlijst, verbeterde van 0,626 ± 0,286 naar 0,782 ± 0,186 (p<0,001).

Onze resultaten ondersteunen het nut van SR-Pyr in een geïndividualiseerd therapeutisch regime om de kwaliteit van leven te verbeteren, ongeacht de leeftijd van de patiënt bij myasthenia gravis.

Deze review richt zich op de behandeling van MG, voornamelijk op het gebruik van de AChE-remmer pyridostigmine.

Ondanks het gebrek aan gegevens uit goed gecontroleerde klinische onderzoeken ter ondersteuning van hun gebruik, worden AChE-remmers, waarvan pyridostigmine de meest gebruikte is, aanbevolen als eerstelijnstherapie voor MG.

Nieuwe AChE-remmers met orale antisense-oligonucleotiden zijn ontwikkeld en voorlopige resultaten lijken veelbelovend.

Behalve één kleine en niet-concludente studie met intranasale neostigmine is er geen gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd naar het gebruik van acetylcholinesteraseremmers bij myasthenia gravis. De respons op acetylcholinesteraseremmers in observationele studies is zo duidelijk dat een gerandomiseerde gecontroleerde studie waarbij deelnemers in de placebogroep behandeling wordt onthouden moeilijk te rechtvaardigen zou zijn.

Huidige richtlijnen en aanbevelingen voor de behandeling van MG zijn grotendeels gebaseerd op klinische ervaring, retrospectieve analyses en deskundigenconsensus. Beschikbare therapieën omvatten orale acetylcholinesteraseremmers (AChE) voor symptomatische behandeling, en kort- en langetermijn ziekte-modificerende behandelingen.

Pyridostigmine wordt al meer dan 50 jaar gebruikt als behandeling voor MG en wordt over het algemeen als veilig beschouwd. Het is geschikt als langdurige behandeling bij patiënten met gegeneraliseerde niet-progressieve mildere ziekte, en als aanvullende therapie bij patiënten met ernstige ziekte die ook immunotherapie ontvangen.

Acetylcholinesteraseremmers bieden tijdelijke, symptomatische behandeling voor alle vormen van myasthenia gravis.


Is Denosumab (Prolia) goedgekeurd door de FDA?

Answer: Ja, Denosumab werd in 2010 goedgekeurd door de FDA.

Denosumab is een RANK-ligand antilichaam dat in 2010 door de FDA werd goedgekeurd voor de preventie van skeletfracturen bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren.

De auteurs presenteren de beeldvormingsbevindingen en het technische verslag van een poging tot percutane vertebroplastiek bij de enige patiënt die actief onder behandeling was met denosumab na een retrospectieve beoordeling van de databank van patiënten met pathologische fracturen die werden verwezen naar de afdeling Radiologie van de Ohio State University voor percutane vertebroplastiek (een totale steekproef van 20 patiënten) sinds de FDA-goedkeuring van denosumab (november 2010) tot juni 2013 (een periode van 30 maanden).

Op basis van deze gegevens keurde de FDA denosumab goed voor de behandeling van patiënten waarvan het GCTB niet operatief te verwijderen is, of wanneer chirurgie waarschijnlijk zal leiden tot ernstige morbiditeit.

Denosumab (Prolia®) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen RANKL, dat selectief osteoclastogenese remt, en is recent goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose bij vrouwen met een hoog of verhoogd risico op fracturen door de FDA in de Verenigde Staten en door het Europees Geneesmiddelenbureau in Europa sinds juni 2010.

Recente fase II klinische onderzoeken met denosumab bij skeletaal volwassen adolescenten ouder dan 12 jaar en volwassenen met GCTB hebben zowel veiligheid als effectiviteit aangetoond, wat leidde tot de versnelde goedkeuring door de Amerikaanse FDA op 13 juni 2013.

Zoledroninezuur (ZA), een intraveneus toegediende bisfosfonaat, en Denosumab, een subcutaan toegediende remmer van de nuclear factor B ligand (RANKL), zijn al goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik bij de behandeling van botmetastasen.

Deze resultaten leidden tot de goedkeuring van denosumab door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de preventie van skeletgerelateerde gebeurtenissen (SRE's) bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren, inclusief borstkanker.

Alendronaat, risendronaat, zoledroninezuur, denosumab en teriparatide zijn door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde therapeutische opties.

Verschillende van deze therapieën zijn recent door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van botkanker pijn (bisfosfonaten, denosumab) en anderen worden momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken bij mensen (tanezumab).

Een vierde middel, denosumab (botgerichte therapie), werd ook recent door de FDA goedgekeurd voor patiënten met botmetastasen na het aantonen van een vermindering in het voorkomen van skeletgerelateerde gebeurtenissen.

AHRQ publiceerde in maart 2012 een bijgewerkte review die de voordelen en risico's van osteoporosemedicatie samenvatte voor de behandeling en preventie van osteoporose, inclusief bisfosfonaten (aledronaat, risendronaat, ibandronaat, zoledroninezuur), parathyroïdhormoon, teriparatide, calcitonine, oestrogenen (voor preventie bij postmenopauzale vrouwen), selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (raloxifeen) en denosumab (goedgekeurd door de FDA in 2010).

Vier nieuwe geneesmiddelen hebben in 2010 en 2011 goedkeuring gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA): sipuleucel-T, een immunotherapeutisch middel; cabazitaxel, een nieuwe microtubule-remmer; abirateronacetaat, een nieuwe remmer van androgeenbiosynthese; en denosumab, een botgerichte stof.

Recentelijk keurden de Amerikaanse FDA en de EMA denosumab (een volledig humaan monoklonaal antilichaam) goed voor de behandeling van skeletgerelateerde gebeurtenissen bij prostaatkanker met botmetastasen.

Naast deze nieuwe en opkomende therapeutische middelen werd denosumab goedgekeurd voor de preventie van skeletcomplicaties bij patiënten met botmetastasen door solide tumoren, als alternatief voor zoledroninezuur.

Recentelijk werd denosumab door de FDA goedgekeurd voor de preventie van SRE's bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren.

In de jaren 2010 tot nu toe zijn nog drie antilichamen (denosumab, belimumab, ipilimumab) goedgekeurd en één antilichaam-geneesmiddelconjugaat (brentuximab vedotine) ondergaat een regelgevende beoordeling en kan in de VS worden goedgekeurd vóór 30 augustus 2011.

We bespreken ook het bewijs dat de FDA's goedkeuring van denosumab (botgerichte therapie) ondersteunt als behandelingsoptie voor mannen met CRPC en botmetastasen.

Het is goedgekeurd voor klinisch gebruik door de FDA in de VS en door het Europees Geneesmiddelenbureau in Europa sinds juni 2010 (handelsnaam Prolia(™), Amgen, Thousand Oaks, CA, VS).

Het volledig humane monoklonale antilichaam denosumab (Prolia(®)) is recent goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) en de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose.

Raloxifeen en denosumab zijn alleen door de FDA goedgekeurd voor postmenopauzale osteoporose.

Het nieuwe antiresorptieve geneesmiddel denosumab, hoewel alleen door de FDA goedgekeurd voor postmenopauzale vrouwen, is in een studie bij mannen onder ADT aangetoond dat het de botdichtheid in wervelkolom, heup en onderarm verhoogt en wervelfracturen op röntgenfoto vermindert.

Sindsdien hebben nog zes humane monoklonale antilichamen FDA-goedkeuring ontvangen: panitumumab, golimumab, canakinumab, ustekinumab, ofatumumab en denosumab.


Noem de menselijke genen die coderen voor de dishevelled-eiwitten.

Answer:
DVL-1
DVL-2
DVL-3

Dishevelled (Dvl/Dsh) is een multi-module eiwit en een belangrijke regulator van zowel het canonieke Wnt- als het PCP-pad. Bij muizen vertonen alle Dvl1(-/-) ; Dvl2(-/-) dubbele mutanten craniorachischisis, een ernstige vorm van open neurale buisdefecten (NTD's).

In deze studie onderzoeken we de oorzaak van HSCR door de expressie van de DVL-1 en DVL-3 genen en hun eiwitten te bestuderen in het aganglionaire segment en het ganglionaire segment van de dikke darm bij HSCR-patiënten.

Dishevelled (Dvl) eiwitten zijn sleuteltransducers van Wnt-signaaltransductie, gecodeerd door leden van een multigenfamilie bij gewervelden. We rapporteren hier de uiteenlopende, weefsel-specifieke expressiepatronen voor alle drie de Dvl-genen in Xenopus-embryo's, die sterk contrasteren met hun expressiepatronen in muizen.

Ontwikkelingsprocessen, waaronder segmentatie en specificatie van neuroblasten. We hebben cDNA-klonen geïsoleerd en gekarakteriseerd van twee verschillende menselijke dsh-homologe genen, aangeduid als DVL-1 en DVL-3.

In het Drosophila-embryo is dishevelled (dsh) functie vereist door doelcellen om te reageren op wingless (wg, de homologe van Wnt-1), wat een rol aantoont voor dsh in Wnt-signaaltransductie. We hebben een muishomoloog van het Drosophila dsh segmentpolarititeitsgen geïsoleerd. Het 695-aminozuur eiwit gecodeerd door het muis dishevelled-gen (Dvl-1) deelt 50% identiteit (65% gelijkenis) met dsh.

Het Dvl-1 gen op chromosoom 1p36 behoort tot een familie van sterk geconserveerde uitgescheiden eiwitten die embryonale inductie, generatie van celpolariteit en specificatie van celbestemming reguleert via activatie van Wnt-signaalpaden. Wnt-signaal activeert het gen dat DVL-1 codeert;

We rapporteren hier dat de muis Dishevelled-1 (Dvl-1) en Dishevelled-2 genen eiwitten coderen die verschillend gelokaliseerd zijn in Wnt-overexpressie PC12 cellijnen (PC12/Wnt).

Recentelijk werd het DVL1 gen geïdentificeerd als een tussenmolecuul van het Wnt/bèta-catenine signaalpad.


Synoniem van Acrokeratosis paraneoplastica.

Answer: Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-syndroom) is een zeldzame, maar kenmerkende paraneoplastische dermatosis die wordt gekenmerkt door erythematosquameuze laesies op de acrale locaties en wordt het meest geassocieerd met carcinomen van het bovenste aerodigestieve traject.

Acrokeratosis paraneoplastica van Bazex is een zeldzame maar belangrijke paraneoplastische dermatosis, die zich meestal manifesteert als psoriasiforme uitslag op de acrale locaties.

[Paraneoplastische palmoplantaire hyperkeratose. Minder ernstige vorm van acrokeratosis neoplastica Bazex?].

Acrokeratosis paraneoplastica Bazex is een zeldzame, verplichte paraneoplasie die aanvankelijk presenteert met palmoplantaire hyperkeratose.

Wij hebben een minder ernstige vorm van acrokeratosis paraneoplastica Bazex gediagnosticeerd.

Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-syndroom): rapport van een geval geassocieerd met kleincellig longcarcinoom en literatuuroverzicht.

Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-syndroom) is een zeldzame, maar kenmerkende paraneoplastische dermatosis die wordt gekenmerkt door erythematosquameuze laesies op de acrale locaties en wordt het meest geassocieerd met carcinomen van het bovenste aerodigestieve traject.

Bazex-syndroom (acrokeratosis paraneoplastica): aanhoudende cutane laesies na succesvolle behandeling van een geassocieerde orofaryngeale neoplasie.

Acrokeratosis paraneoplastica Bazex-syndroom geassocieerd met plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.

ACHTERGROND: Acrokeratosis paraneoplastica Bazex (APB) is een zeer zeldzame ziekte binnen de groep van verplichte paraneoplastische dermatosen, meestal geassocieerd met plaveiselcelcarcinoom van het bovenste aerodigestieve traject en gemetastaseerde cervicale lymfadenopathie.

Acrokeratosis paraneoplastica (voor het eerst beschreven door Gougerot en Rupp in 1922) is genoemd naar Bazex, die sinds 1965 verschillende gevallen had gerapporteerd in een Frans dermatologisch tijdschrift (Bazex et al. in Bull Soc Fr Dermatol Syphiligr 72:182, 1965; Bazex en Griffiths in Br J Dermatol 102:301-306, 1980). METHODE: De studie betreft een klinisch geval van een patiënt met acrokeratosis paraneoplastica. RESULTATEN: de patiënt werd later gediagnosticeerd met een metastase in een cervicale lymfeklier en daarna met een primair plaveiselcelcarcinoom van de linker bovenkwab en reageerde na behandeling met het verdwijnen van de huidveranderingen. CONCLUSIE: Het identificeren van een paraneoplastisch syndroom kan de vroegere diagnose van de geassocieerde tumor bevorderen en zo curatieve behandeling mogelijk maken.

Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-syndroom): associatie met liposarcoom.

Acrokeratosis paraneoplastica van Bazex als indicator voor onderliggend plaveiselcelcarcinoom van de long.

Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex-syndroom) met orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom.

Acrokeratosis paraneoplastica van Bazex: rapport van een geval bij een jonge zwarte vrouw.

Acrokeratosis paraneoplastica van Bazex.

Acrokeratosis paraneoplastica (Bazex' syndroom) is een zeldzame maar klinisch onderscheidende dermatosis die, voor zover wij weten, in alle gerapporteerde gevallen geassocieerd is met ofwel een primaire kwaadaardige neoplasie van het bovenste aerodigestieve traject of metastatische kanker in de lymfeklieren van de nek. Acrokeratosis paraneoplastica werd gevonden bij een 53-jarige zwarte man met plaveiselcelcarcinoom van de amandel.

Bazex-syndroom (acrokeratosis paraneoplastica) is een zeldzaam paraneoplastisch syndroom dat meestal voorkomt bij mannen boven de 40 jaar en vooral geassocieerd is met plaveiselcelcarcinoom van het bovenste aerodigestieve traject en adenopathie boven het diafragma. De doelstellingen van ons artikel zijn (1) het beschrijven van een uniek geval van acrokeratosis paraneoplastica en (2) het herzien van de huidige literatuur met betrekking tot huidafwijkingen, vaak geassocieerde neoplasmata en behandelingsopties met betrekking tot deze aandoening.


Wat zijn de klassen van anti-aritmica volgens de Vaughan-Williams classificatie?

Answer: Anti-aritmica kunnen worden onderverdeeld in vier Vaughan Williams klassen (I-IV). Klasse I anti-aritmica hebben als gemeenschappelijke werking het blokkeren van de natriumkanalen. Klasse II middelen zijn antisympathische geneesmiddelen, met name de bèta-adrenoceptorblokkers. Klasse III anti-aritmica hebben als gemeenschappelijke werking het blokkeren van de kaliumkanalen. Klasse IV anti-aritmica zijn calciumkanaalblokkers.

Klasse III anti-aritmica omvatten sotalol en amiodaron.

Klasse IV anti-aritmica zijn de calciumkanaalblokkers verapamil en diltiazem.

Andere middelen die niet netjes in de Vaughan Williams classificatie passen zijn digoxine en perhexiline.

Anti-aritmica kunnen worden onderverdeeld in vier Vaughan Williams klassen (I-IV) volgens gedefinieerde elektrofysiologische effecten op het myocard.

De Vaughan Williams classificatie valt dus ook samen met de belangrijkste myocardiale doelwitten van de anti-aritmica, namelijk myocardiale natrium-, kalium- en calciumkanalen of bèta-adrenerge receptoren.

De natriumkanaalblokkade veroorzaakt door klasse I stoffen wordt versterkt bij toenemende hartfrequenties. Daarom kunnen klasse I anti-aritmica worden onderverdeeld in stoffen die een meer exponentiële, een ongeveer lineaire of eerder verzadigde blokfrequentierelatie vertonen.

Klasse III anti-aritmica (kaliumkanaalblokkade) kunnen verder worden onderscheiden op basis van het onderdeel van de vertraagde rectifier kaliumstroom (IK) dat door een geneesmiddel wordt geremd.

Klasse III stoffen die het langzaam activerende IKs-component remmen, worden momenteel onderzocht en zullen naar verwachting een directe frequentieafhankelijkheid vertonen.

Anti-aritmica worden traditioneel volgens Vaughan Williams ingedeeld in vier klassen van werking. Klasse I anti-aritmica omvatten de meeste geneesmiddelen die traditioneel als anti-aritmica worden beschouwd en hebben als gemeenschappelijke werking het blokkeren van het snel naar binnen gerichte natriumkanaal in het myocard.

De classificatie van anti-aritmica volgens Vaughan Williams is gebaseerd op elektrofysiologische bevindingen in geïsoleerd hartspierweefsel en definieert vier klassen van geneesmiddelwerking.

Klasse II middelen zijn antisympathische geneesmiddelen, met name de bèta-adrenoceptorblokkers.

Deze worden geclassificeerd op basis van hun elektrofysiologische effecten waargenomen in geïsoleerd hartweefsel in vitro (Vaughan Williams, 1989). Snelle natriumkanaalblokkers (klasse I) die de opwaartse snelheid van het actiepotentiaal verminderen, worden gewoonlijk onderverdeeld in drie groepen, klasse I A-C, afhankelijk van hun effect op de duur van het actiepotentiaal. Bèta-adrenerge antagonisten (klasse II) oefenen hun effecten uit door de elektrofysiologische effecten van bèta-adrenerge catecholamines te blokkeren. Klasse III anti-aritmica (bijv. amiodaron) verlengen het actiepotentiaal en langzame calciumkanaalblokkers (klasse IV) onderdrukken de calciuminstroom en calciumafhankelijke actiepotentialen.


Wat zijn de verschillende isoformen van de zoogdier-Notch-receptor?

Answer: Notch-signaaltransductie is een evolutionair geconserveerd mechanisme dat wordt gebruikt om celbestemmingsbeslissingen te reguleren. Vier Notch-receptoren zijn geïdentificeerd bij de mens: Notch-1, Notch-2, Notch-3 en Notch-4.

Hier onderzoeken we eiwitinteracties tussen NOTCH3 en andere vasculaire Notch-isoformen en karakteriseren we de effecten van verhoogde NOTCH3 op de regulatie van gladde spiergenen. We tonen aan dat NOTCH3 heterodimeren vormt met NOTCH1, NOTCH3 en NOTCH4.

We concluderen dat CADASIL-mutanten van NOTCH3 complexen vormen met NOTCH1, 3 en 4, de klaring van NOTCH3 vertragen, en dat overexpressie van wildtype en mutant NOTCH3-eiwit interfereert met belangrijke NOTCH-gemedieerde functies in gladde spiercellen.

In het gewervelde embryo is skeletspier afgeleid van het myotoom van de somieten. Notch1-3 vertonen overlappende en onderscheidende expressiepatronen in muissomieten. Notch1 en Notch2 zijn aangetoond als remmers van skeletmyogenese.

In deze studie analyseerden we het immunohistochemische kleuringpatroon van vier Notch-receptoren (Notch1-4) en hun liganden (Delta1 en Jagged1) in 14 synoviale weefsels verkregen van 14 RA-patiënten.

Notch-signaaltransductie is een evolutionair geconserveerd mechanisme dat wordt gebruikt om celbestemmingsbeslissingen te reguleren. Vier Notch-receptoren zijn geïdentificeerd bij de mens (Notch-1 tot -4).

Alle 4 receptoren werden tot expressie gebracht in de volwassen lever, zonder significante verschillen in de niveaus van Notch-1, -2 en -4 boodschapper-RNA (mRNA) tussen normale en zieke lever. Echter, de expressie van Notch-3 leek verhoogd in ziek weefsel.

We bestudeerden de immunohistochemische expressie van NOTCH2 en zijn isoformen NOTCH1, NOTCH3 en NOTCH4 en de primaire ligand van NOTCH2, JAGGED1, in hepatoblastomen.

Er zijn vier verschillende zoogdier-Notch-receptoren die geactiveerd kunnen worden door vijf celoppervlakteliganden.

Er zijn vier zoogdier-Notch-receptoren die slechts gedeeltelijk overlappende functies hebben ondanks het delen van vergelijkbare structuren en liganden.


Wat zijn de belangrijkste kenmerken van cellulaire veroudering?

Answer: De bepalende kenmerken van cellulaire veroudering zijn veranderde morfologie, gestopte celcyclusprogressie, ontwikkeling van abnormale genexpressie met pro-inflammatoir gedrag, en verkorting van telomeren.

Cellulaire veroudering wordt erkend als een cruciale cellulaire reactie op langdurige replicatierondes en omgevingsstress. De bepalende kenmerken zijn gestopte celcyclusprogressie en de ontwikkeling van abnormale genexpressie met pro-inflammatoir gedrag.

Telomeren zijn het centrale timingmechanisme voor cellulaire veroudering.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat het invoegen van een gen voor het eiwitcomponent van telomerase in verouderde menselijke cellen hun telomeren verlengt tot lengtes die typisch zijn voor jonge cellen, waarna de cellen alle andere herkenbare kenmerken van jonge, gezonde cellen vertonen.

Onze gegevens tonen aan dat Sod1-getransfecteerde cellijnen met een verhoogde verhouding van Sod1-activiteit tot Gpx1-activiteit hogere niveaus van H2O2 produceren en goed gekarakteriseerde markers van cellulaire veroudering vertonen, namelijk langzamere proliferatie en veranderde morfologie.


Orteronel werd ontwikkeld voor de behandeling van welke kanker?

Answer: Orteronel werd ontwikkeld voor de behandeling van castratieresistente prostaatkanker.

Er werd ook een gepoolde analyse uitgevoerd om de effectiviteit te beoordelen van middelen die de androgeen-as via identieke werkingsmechanismen targeten (abirateronacetaat, orteronel).

De experimentele interventies die in deze studies werden getest waren enzalutamide, ipilimumab, abirateronacetaat, orteronel en cabazitaxel.

Gepoolde analyse van androgeensyntheseremmers orteronel en abirateron resulteerde in significant verhoogde totale en progressievrije overleving voor anti-androgene middelen, vergeleken met placebo (hazard ratio voor overlijden: 0,76, 95% BI 0,67 tot 0,87, P<0,0001; hazard ratio voor radiografische progressie: 0,7, 95% BI 0,63 tot 0,77, P<0,00001).

Middelen die de androgeen-as targeten (enzalutamide, abirateron, orteronel) verlengden de radiografische progressievrije overleving (rPFS) significant, vergeleken met placebo.

Orteronel plus prednison bij patiënten met chemotherapie-naïeve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (ELM-PC 4): een dubbelblinde, multicentrische, fase 3, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie.

ACHTERGROND: Orteronel is een experimentele, deels selectieve remmer van CYP 17,20-lyase in het androgeen-signaleringspad, een gevalideerd therapeutisch doelwit voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. We evalueerden orteronel bij chemotherapie-naïeve patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

INTERPRETATIE: Bij chemotherapie-naïeve patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker werd de radiografische progressievrije overleving verlengd met orteronel plus prednison versus placebo plus prednison.

Fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische studie die orteronel (TAK-700) plus prednison vergelijkt met placebo plus prednison bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die is gevorderd tijdens of na docetaxel-gebaseerde therapie: ELM-PC 5.

Deze studie onderzocht orteronel bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die was gevorderd na docetaxeltherapie.

Langere rPFS en een hogere PSA50-responsscore met orteronel-prednison duiden op antitumorale activiteit.

Een fase 1 meervoudige-dosis studie van orteronel bij Japanse patiënten met castratieresistente prostaatkanker.

We evalueerden de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoreffect van orteronel met of zonder prednisolon bij Japanse patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC).

CONCLUSIES: Orteronel tot doses van 400 mg BID was verdraagbaar bij Japanse CRPC-patiënten.

Orteronel voor de behandeling van prostaatkanker.

Orteronel (ook bekend als TAK-700) is een nieuwe hormonale therapie die momenteel wordt getest voor de behandeling van prostaatkanker.

Orteronel is een niet-steroïdale, selectieve remmer van 17,20-lyase die recentelijk in fase 3 klinische ontwikkeling was als behandeling voor castratieresistente prostaatkanker.

Vroege rapporten van klinische studies tonen aan dat behandeling met orteronel leidt tot verlaagde prostaat-specifieke antigeenniveaus, een marker voor tumorbelasting bij prostaatkanker, en een meer volledige onderdrukking van androgeensynthese dan conventionele androgeendeprivatietherapieën die alleen in de testes werken.

Ontdekking van orteronel (TAK-700), een naphthylmethylimidazoolderivaat, als een zeer selectieve 17,20-lyase remmer met potentiële bruikbaarheid bij de behandeling van prostaatkanker.

Daarom werd (+)-3c (genoemd orteronel [TAK-700]) geselecteerd als kandidaat voor klinische evaluatie en bevindt zich momenteel in fase III klinische onderzoeken voor de behandeling van castratieresistente prostaatkanker.

Fase I/II studie van orteronel (TAK-700)—een experimentele 17,20-lyase remmer—bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

Op basis van deze en andere gegevens wordt orteronel niet verder ontwikkeld voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. FINANCIERING: Millennium Pharmaceuticals, Inc, een volledig dochterbedrijf van Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Nieuwe androgeensyntheseremmers zijn ontwikkeld, zoals orteronel (TAK-700), maar ook nieuwe antiandrogenen (enzalutamide, ARN-509, ODM-201) of zelfs middelen met een dubbel werkingsmechanisme (galeterone). In deze review wordt de ontwikkeling van nieuwe hormonale therapieën na de introductie van abirateron voor de behandeling van prostaatkanker samengevat.


Is het monoklonale antilichaam Trastuzumab (Herceptin) mogelijk bruikbaar bij de behandeling van prostaatkanker?

Answer: Hoewel het nog controversieel is, kan Trastuzumab (Herceptin) mogelijk worden gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker die HER2 overexpresseert, hetzij alleen, hetzij in combinatie met andere geneesmiddelen.

Herceptin wordt veel gebruikt bij de behandeling van HER2-overexpressie borstkanker. De toepassing van Herceptin bij prostaatkanker is echter nog controversieel.

Onze gegevens tonen aan dat Re-188-gelabeld Herceptin de groei van DU145-cellen effectief remde in vergelijking met de groepen behandeld met alleen Herceptin of Re-188. Dit impliceert dat het richten op HER2 door zowel radio- als immunotherapie een potentiële strategie kan zijn voor de behandeling van patiënten met androgeen-onafhankelijke prostaatkanker.

Leden van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-familie zijn potentiële doelwitten voor therapie met extracellulaire domein receptorbindende middelen, zoals de antilichamen trastuzumab en cetuximab.

Er waren neigingen tot opregulatie van HER2, verhoogde co-expressie van EGFR en HER2 en downregulatie van HER3 in de lymfekliermetastasen van prostaatkanker in vergelijking met de primaire tumoren.

We voerden een vergelijkende analyse uit in vitro en in vivo van de antitumoreffecten van drie verschillende antilichamen die verschillende epitopen van ErbB2 targetten: Herceptin (trastuzumab), 2C4 (pertuzumab) en Erb-hcAb (menselijk anti-ErbB2-compact antilichaam), een nieuw volledig humaan compact antilichaam geproduceerd in ons laboratorium. Hierin tonen we aan dat de groei van zowel androgeen-afhankelijke als -onafhankelijke prostaatkankercellen efficiënt werd geremd door Erb-hcAb. De antitumoreffecten geïnduceerd door Erb-hcAb op sommige cellijnen waren krachtiger dan die waargenomen voor Herceptin of 2C4.

Deze bevindingen suggereren dat systemische toediening van 212Pb-trastuzumab een effectieve modaliteit kan zijn voor de behandeling van gevorderde menselijke prostaatkanker.

Overexpressie van de humane epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2) ondersteunt de proliferatie van androgeen-onafhankelijke prostaatkanker (PC).

Radiogelabeld ABY-025 Affibody-molecuul biedt een hoger contrast bij beeldvorming van HER2-expressie in PC-xenografts dan radiogelabeld trastuzumab.

Deze studies geven aan dat dubbele EGFR/HER2-remming, toegediend samen met androgeendeprivatietherapie (AWT), prostaatkankercellen gevoeliger maakt voor apoptose tijdens AWT.

Het algemene doel van deze studies is te bepalen of dubbele remming van de receptor tyrosine kinases epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en HER2 de effectiviteit van deze behandeling bij prostaatkanker zou verlengen.

De expressie van HER2 werd aangetoond en gekwantificeerd in alle drie de geteste prostaatkankercellijnen.

Dergelijke kenmerken zouden zeker het gebruik van radiometalen labels voor trastuzumab en waarschijnlijk ook voor affibody-moleculen bevorderen.

Onze gegevens tonen aan dat HER2 een belangrijke rol speelt in het ondersteunen van de stabiliteit van het AR-eiwit bij de overgang van androgeenafhankelijkheid in prostaatkankercellen. We hopen dat deze bevindingen nieuw inzicht zullen bieden in de behandeling van hormoonresistente prostaatkanker.

Deze twee cellijnen vertoonden verschillende reacties op HER2-activatie (door heregulinebehandeling) op HER2-fosforylering en HER2-remming (door AG825- of Herceptin-behandelingen) op proliferatie.

Hoewel prostaatkankers die hoge niveaus van HER-2 tot expressie brengen resistent zijn tegen de dodelijke effecten van trastuzumab, kunnen ze worden gericht voor selectieve genexpressie en vernietiging door lentivirussen met envelopproteïnen die zijn ontworpen om aan dit therapeutische antilichaam te binden.

Overexpressie van ErbB-2 en EGFR is geassocieerd met agressieve ziekte en slechte prognose bij patiënten in verschillende menselijke tumortypes (bijv. borst, long, eierstok, prostaat).

Verschillende benaderingen zijn ontwikkeld om de ErbB-signaleringsroutes te targeten, waaronder monoklonale antilichamen (trastuzumab/Herceptin).

De gegevens uit deze in vitro en in vivo studies ondersteunden de voortgang van radiogelabeld trastuzumab naar twee klinische studies.

Tumordoelgerichtheid werd geëvalueerd bij muizen met subcutane (s.c.) xenografts van colorectale, pancreatische, ovarium- en prostaatcarcinomen.

We vonden dat hoewel prostaatkankers die hoge niveaus van HER-2 tot expressie brengen resistent zijn tegen de dodelijke effecten van trastuzumab, ze toch gericht kunnen worden voor selectieve genexpressie en vernietiging door virussen met envelopproteïnen die zijn ontworpen om aan dit antilichaam te binden.

Detectie van prostaatkanker (PCa) en vooruitgang in hormonale en chemotherapiebehandelingen hebben grote klinische voordelen opgeleverd voor patiënten in vroege stadia van de ziekte.

Monoklonale antilichamen gericht tegen gevestigde doelwitten omvatten die goedgekeurd zijn voor andere solide tumoren, waaronder anti-human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) MAb trastuzumab.

We concluderen dat Her2/neu-expressie in de perifere bloedmononucleaire cel-fractie van prostaatkankerpatiënten frequent is en dat deze test daarom mogelijk nuttig kan zijn om de aanwezigheid van micrometastatische ziekte bij mannen met prostaatkanker te detecteren en voor monitoring van patiënten die deelnemen aan trastuzumab-gebaseerde therapeutische protocollen.

Deze studie suggereert dat de combinatie docetaxel/trastuzumab een effectieve therapeutische benadering kan zijn voor HER2-expressieve hormoonresistente prostaatkanker.

Er was geen significant verschil in antimetastatische activiteit tussen de emulsie en de immuno-emulsie ondanks de affiniteit van de immuno-emulsie voor de HER2-receptor.

Een gericht geneesmiddelafgiftesysteem gebaseerd op een kationische emulsie covalent gekoppeld aan het anti-HER2 monoklonale antilichaam (Herceptin), in een goed vastgesteld in vivo farmacologisch model van metastatische prostaatkanker die de HER2-receptor overexpresseert.

De vondst van sterke, consistente HER-2/neu-expressie in ACBCC suggereert dat behandeling met Herceptin (trastuzumab) effectief kan zijn bij patiënten met deze zeldzame tumor.

Hoewel HER2 kan worden overgeëxprimeerd in prostaatkanker, zijn er geen klinische gegevens die het gebruik van trastuzumab bij prostaatkankerpatiënten ondersteunen.

Terwijl het effect van de combinatie trastuzumab-RT inferieur was aan dat voorspeld door de individuele effecten.

HER 1-2 targeting van hormoonresistente prostaatkanker door ZD1839 en trastuzumab.

Trastuzumab (Herceptin) als monotherapie toonde een slechte werkzaamheid bij de behandeling van HRPC.

Om de werkzaamheid en toxiciteit van het antilichaam tegen de HER-2/neu receptor (trastuzumab, Herceptin) te onderzoeken bij de behandeling van gevorderde hormoonresistente prostaatkanker (HRPC).

Conclusies over de voorspellende waarde van HER-2-status op uitkomst na trastuzumab-gebaseerde therapie werden niet bereikt en werden alleen getrokken na grootschalige screeningsinspanningen.

Trastuzumab plus docetaxel bij HER-2/neu-positieve prostaatcarcinomen.

Klinische studies zijn momenteel gaande bij patiënten met prostaatkanker waarbij nieuwe middelen worden getest die selectief interfereren met deze receptoren, zoals trastuzumab.

Cytotoxiciteit van menselijke prostaatkankercellijnen in vitro en inductie van apoptose met 213Bi-Herceptin alfa-conjugaat.

De klinische interpretatie van c-erbB-2 afwijkingen moet de complexiteit van het c-erbB-2-gemedieerde reguleringspad weerspiegelen en verklaren waarom tumoren met overexpressie/amplificatie van c-erbB-2 vaak niet reageren op therapie met Herceptin.

HER-2 overexpressie is ook gerapporteerd bij tot 60% van de patiënten met hormoonresistente prostaatcarcinomen (HRPC) en werd geassocieerd met verkorte overleving.

In tegenstelling tot borstkanker en in tegenstelling tot eerdere rapporten, was HER-2 overexpressie door IHC in archiefprostaatweefsel van patiënten die uiteindelijk hormoonresistente ziekte ontwikkelden zeldzaam. Er leek geen correlatie te zijn tussen HER-2 overexpressie door IHC en vrijgegeven HER-2 antigeenniveaus in serum gemeten met ELISA in dit tumortype.

Verdere ontwikkeling van trastuzumab voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerde prostaatcarcinomen is niet haalbaar totdat betrouwbaardere en praktischere methoden voor het bemonsteren van metastatische ziekte zijn ontwikkeld om patiënten met HER-2 positieve tumoren te identificeren.

De expressie van ERBB2 in prostaatkanker is relatief laag en verandert niet tijdens de ziekteprogressie. Het is daarom onwaarschijnlijk dat behandelingsmodaliteiten die afhankelijk zijn van overexpressie van het ERBB2-gen nuttig zullen zijn bij de behandeling van prostaatkanker.

Een fase I-studie werd ontworpen om docetaxel/estramustine plus trastuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat bindt aan de HER2-receptor, te evalueren bij patiënten met gemetastaseerde androgeen-onafhankelijke prostaatkanker (AIPC).

Laboratoriumgegevens ondersteunen ook de klinische evaluatie van docetaxel-gebaseerde combinaties die middelen zoals trastuzumab en/of estramustine bevatten.

Trastuzumab, een monoklonaal antilichaam dat bindt aan de HER2-receptor; immunotoxineconjugaten gebruiken een antilichaam gericht tegen EGFR gekoppeld aan een celtoxine. Alle zijn in klinische studies voor een aantal kankers, waaronder prostaatkanker.

We onderzochten de antitumoreffectiviteit van Herceptin, een nieuw recombinant gehumaniseerd anti-HER2/neu antilichaam, dat cytostatische activiteit vertoont op borst- en prostaatkankercellen die het HER2-oncogen overexpressen.

Trastuzumab bleek additieve en synergistische effecten te hebben met sommige chemotherapeutische middelen.

ER-2/neu als therapeutisch doelwit bij niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker.

In deze prostaatkankermodellen heeft Herceptin alleen klinische activiteit alleen in de androgeen-afhankelijke tumor en heeft het ten minste een additief effect op groei.

Het monoklonale antilichaam tegen de HER2-receptor Herceptin versterkte de groeiremming van de MDA PCa 2a cellen significant.


Welke zijn de Yamanaka-factoren?

Answer: De Yamanaka-factoren zijn de transcriptiefactoren OCT4, SOX2, MYC en KLF4

Yamanaka-factoren (OCT4, SOX2, MYC en KLF4

Yamanaka-factoren (Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc)

Yamanaka-factoren (c-myc, KLF4, Oct3/4 en SOX2)

Yamanaka-factoren (d.w.z. Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc)

Yamanaka-factoren (Oct3/4, Sox2, Klf4 en c-Myc)

Yamanaka-factoren (OCT4, SOX2, KLF4, cMYC - OSKM

Yamanaka-factoren (Pou5f1, Myc, Klf4 en Sox2)

c-Myc, Klf4, Oct3/4 en Sox2 (de zogenaamde "Yamanaka-factoren")

Yamanaka-factoren, Oct3/4, Sox2, Klf4 en c-Myc

Yamanaka-factoren, namelijk Sox2, Oct3/4 (Pou5f1), Klf4 en c-Myc

Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc, ook bekend als de Yamanaka-factoren.

Yamanaka-factoren (SOX2, OCT3/4 en KLF4, met of zonder c-MYC)

Yamanaka-factoren Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc

Yamanaka-factoren (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) worden sterk tot expressie gebracht in embryonale stamcellen (ES-cellen), en hun overexpressie kan pluripotentie induceren in zowel muis- als menselijke somatische cellen, wat aangeeft dat deze factoren het ontwikkelingssignaleringsnetwerk reguleren dat nodig is voor de pluripotentie van ES-cellen.

Deze eiwitsets worden de Yamanaka-factoren genoemd, namelijk Sox2, Oct3/4 (Pou5f1), Klf4 en c-Myc, en de Thomson-factoren, namelijk Sox2, Oct3, Lin28 en Nanog

Transcriptiefactoren, Oct4, Sox2, Klf4 en cMyc (4TF, Yamanaka-factoren) worden gebruikt als basale condities om iPS-cellen te genereren

De generatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen) uit somatische cellen is succesvol bereikt door ectopische expressie van vier transcriptiefactoren, Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc, ook bekend als de Yamanaka-factoren


Wat is het doel van het Human Chromosome-centric Proteome Project (C-HPP)?

Answer: Het chromosome-centric human proteome project heeft als doel om systematisch alle menselijke eiwitten in kaart te brengen, chromosoom voor chromosoom, op een gen-centrische wijze door toegewijde inspanningen van nationale en internationale teams

Het Chromosome-Centric Human Proteome Project (C-HPP) is een internationale inspanning om een geannoteerde proteomische catalogus voor elk chromosoom te creëren

Het chromosome-centric human proteome project heeft als doel om systematisch alle menselijke eiwitten in kaart te brengen, chromosoom voor chromosoom, op een gen-centrische wijze door toegewijde inspanningen van nationale en internationale teams

Er is een gen-centrisch Human Proteome Project voorgesteld om de menselijke eiwit-coderende genen op een chromosoomgerichte manier te karakteriseren om menselijke biologie en ziekte te begrijpen.

toegewijd aan een systematische beschrijving van eiwitten als genproducten gecodeerd in het menselijk genoom (het C-HPP)

een chromosoom-centrische eiwitmappingstrategie, genoemd C-HPP

Het Chromosome-centric Human Proteome Project (C-HPP) heeft als doel om systematisch het gehele menselijke proteoom in kaart te brengen met de intentie om ons begrip van menselijke biologie op cellulair niveau te verbeteren.

Het doel van het internationale Chromosome-Centric Human Proteome Project (C-HPP) is om alle eiwitten gecodeerd door de genen op elk menselijk chromosoom in kaart te brengen en te annoteren. Het C-HPP-consortium is opgericht om een samenwerkingsnetwerk te organiseren tussen de onderzoeksteams die verantwoordelijk zijn voor de eiwitmapping van individuele chromosomen en om overtuigende biologische en genetische mechanismen te identificeren die invloed hebben op geclusterde genen en hun eiwitproducten. Het C-HPP streeft ernaar de ontwikkeling van proteoomanalyse en integratie van bevindingen van gerelateerde moleculaire -omics technologieplatforms te bevorderen door samenwerkingen tussen universiteiten, industrieën en private onderzoeksgroepen.

Het doel van het Human Proteome Project (HPP) is om de 21.000 menselijke eiwit-coderende genen volledig te karakteriseren met betrekking tot de geschatte twee miljoen eiwitten die zij coderen. Als zodanig streeft het HPP ernaar een uitgebreide, gedetailleerde bron te creëren om eiwitfuncties te verduidelijken en de medische behandeling te bevorderen.

Het Chromosome-centric Human Proteome Project (C-HPP) heeft als doel om alle eiwitten gecodeerd in elk chromosoom te definiëren en vooral om eiwitten te identificeren waarvoor momenteel geen bewijs is door massaspectrometrie.

Onze resultaten zullen bijdragen aan het bereiken van het primaire doel van het C-HPP in het identificeren van zogenaamde "missende eiwitten" en het genereren van een volledige eiwitcatalogus voor elk chromosoom.

Er is slechts weinig informatie beschikbaar over hun abundantie, distributie, subcellulaire lokalisatie, interacties of cellulaire functies. Het doel van het HUPO Human Proteome Project (HPP, www.thehpp.org) is om deze informatie te verzamelen voor elk menselijk eiwit.

Om de inspanningen van het Chromosome-centric Human Proteome Project Consortium te ondersteunen, hebben we deze eiwitten geannoteerd met hun respectieve chromosoomlocatie.

Een van de grootste uitdagingen van een chromosome-centric proteoomproject is om op een systematische manier de potentiële eiwitten te onderzoeken die geïdentificeerd zijn uit de chromosomale genoomsequentie, maar nog niet gekarakteriseerd zijn op eiwitniveau.

Het Chromosoom 16 Consortium maakt deel uit van het Human Proteome Project dat tot doel heeft een volledige kaart te ontwikkelen van de eiwitten gecodeerd door het menselijk genoom volgens een chromosoom-centrische strategie (C-HPP) om vooruitgang te boeken in het begrip van menselijke biologie in gezondheid en ziekte (B/D-HPP).

Een eerste voortgangsrapport van het Chromosoom 19 Consortium met leden uit Zweden, Noorwegen, Spanje, Verenigde Staten, China en India, onderdeel van de Chromosome-centric Human Proteome Project (C-HPP) wereldwijde initiatief, wordt gepresenteerd (http://www.c-hpp.org).

In een poging om het menselijke proteoom in kaart te brengen, is recentelijk het Chromosome-centric Human Proteome Project (C-HPP) gestart.


Waar bevindt het eiwit Pannexin1 zich?

Answer: Het eiwit Pannexin1 is gelokaliseerd in de plasmamembranen.

zfPanx1 werd geïdentificeerd aan het oppervlak van horizontale cel dendrieten die diep invagineren in de kegelpedikel nabij de glutamaat vrijgaveplaatsen van de kegels, wat in vivo bewijs levert voor hemichannelvorming op die locatie.

pannexin1, een vertebraat homoloog van ongewervelde gap junction eiwitten.

Het specifieke profiel van gap junction eiwitten, de connexines, die tot expressie komen in deze verschillende celtypen vormt compartimenten van intercellulaire communicatie die verder kunnen worden gevormd door de afgifte van extracellulaire nucleotiden via pannexin1 kanalen.

Recente studies hebben aangetoond dat ATP op een gecontroleerde manier uit cellen kan worden vrijgegeven via pannexin (Panx) kanalen.

Het ATP vrijgave kanaal Pannexin1 (Panx1) is zelfgereguleerd.

Het membraaneiwit Pannexin1 vormt twee open-kanaal conformaties afhankelijk van de activatiemodus.

Pannexin1 kanalen transporteren naar het plasmamembraan.

We hebben eerder aangetoond dat pannexines oligomere kanalen vormen, maar in tegenstelling tot connexines en innexines vormen zij slechts enkelvoudige membraankanalen.

Pannexin1 (Panx1) is een recent ontdekt extracellulair ATP vrijgave kanaal met een brede weefselverspreiding en diverse biologische functies bij zoogdieren.

Bij zoogdieren wordt een enkel pannexin1 gen (Panx1) wijdverspreid tot expressie gebracht in het centrale zenuwstelsel, inclusief het binnenste en buitenste netvlies, waarbij grote porie voltage-gestuurde membraankanalen worden gevormd die betrokken zijn bij calcium- en ATP-signaleringsprocessen.

Zes van hen vormen een "gap junction hemichannel-achtige" structuur die het cytoplasma verbindt met de extracellulaire ruimte; hier worden ze Panx1 kanalen genoemd. Dit zijn slecht selectieve kanalen die permeabel zijn voor ionen, kleine metabole substraten en signaalmoleculen.


Welke momenteel bekende mitochondriale ziekten worden toegeschreven aan POLG-mutaties?

Answer: Mutaties in het POLG-gen zijn naar voren gekomen als een van de meest voorkomende oorzaken van erfelijke mitochondriale ziekten bij kinderen en volwassenen. Ze zijn verantwoordelijk voor een heterogene groep van ten minste 6 belangrijke fenotypes van neurodegeneratieve ziekten, waaronder: 1) kinder Myocerebrohepatopathie Spectrum stoornissen (MCHS), 2) Alpers-syndroom, 3) Ataxie Neuropathie Spectrum (ANS) stoornissen, 4) Myoclonus Epilepsie Myopathie Sensory Ataxie (MEMSA), 5) autosomaal recessieve Progressieve Externe Ophthalmoplegie (arPEO), en 6) autosomaal dominante Progressieve Externe Ophthalmoplegie (adPEO).

Mutaties in het POLG-gen zijn naar voren gekomen als een van de meest voorkomende oorzaken van erfelijke mitochondriale ziekten bij kinderen en volwassenen. Ze zijn verantwoordelijk voor een heterogene groep van ten minste 6 belangrijke fenotypes van neurodegeneratieve ziekten, waaronder: 1) kinder Myocerebrohepatopathie Spectrum stoornissen (MCHS), 2) Alpers-syndroom, 3) Ataxie Neuropathie Spectrum (ANS) stoornissen, 4) Myoclonus Epilepsie Myopathie Sensory Ataxie (MEMSA), 5) autosomaal recessieve Progressieve Externe Ophthalmoplegie (arPEO), en 6) autosomaal dominante Progressieve Externe Ophthalmoplegie (adPEO)

Mutaties in het gen dat mitochondriale DNA-polymerase gamma (POLG) codeert, het enzym dat mitochondriaal DNA (mtDNA) synthetiseert, zijn geassocieerd met een mitochondriale ziekte - autosomaal dominante of recessieve progressieve externe ophthalmoplegie - en meerdere deleties van mtDNA.

Ongeveer 150 mutaties in het menselijke POLG zijn geïdentificeerd bij patiënten met mitochondriale ziekten zoals het Alpers-syndroom, progressieve externe ophthalmoplegie en ataxie-neuropathie syndromen.

Negentien vertoonden een cluster van drie of meer vooraf gedefinieerde klinische manifestaties die wijzen op POLG-gerelateerde ziekte: progressieve externe ophthalmoplegie, epileptische aanvallen en/of een abnormale elektro-encefalogram, neuropathie, ataxie, leverfunctiestoornissen, migraine of dysfagie/dysarthrie.

Nieuwe POLG-mutaties bij progressieve externe ophthalmoplegie die mitochondriale neurogastro-intestinale encefalomyopathie nabootsen.


Wat is het effect van ivabradine bij hartfalen na een myocardinfarct?

Answer: Ivabradine verlaagt de hartslag en vermindert de myocardiale zuurstofvraag, verhoogt de diastolische perfusietijd en verbetert de energiebalans in ischemisch myocard. Ivabradine beschermt het myocard tijdens ischemie, verbetert de linker ventrikel functie bij hartfalen en vermindert remodeling na een myocardinfarct. Het verbetert de prognose bij patiënten met coronaire hartziekte, linker ventrikel dysfunctie en een hartslag ≥70 slagen per minuut, evenals bij patiënten met hartfalen en linker ventrikel dysfunctie. De gunstige effecten van ivabradine kunnen te wijten zijn aan de omkering van elektrofysiologische cardiale remodeling bij post-MI ratten door vermindering van de functionele overexpressie van HCN-kanalen. Bovendien is de verbetering van de hartfunctie niet alleen gerelateerd aan de verlaging van de hartslag zelf, maar ook aan aanpassingen in de extracellulaire matrix.

Ivabradine kan belangrijk zijn voor de verbetering van klinische uitkomsten bij patiënten met LV systolische dysfunctie en een hartslag ≥ 70 slagen per minuut, ongeacht de primaire klinische presentatie (CAD of HF) of klinische status (NYHA klasse).

Behandeling met ivabradine ging gepaard met een relatieve risicoreductie van 13% voor de samengestelde uitkomst van cardiovasculaire mortaliteit of ziekenhuisopname wegens hartfalen (P < 0,001 versus placebo); dit werd vooral veroorzaakt door ziekenhuisopnames wegens hartfalen (19%, P < 0,001).

Ivabradine (IVA), een puur hartslagverlagend geneesmiddel, vermindert de vraag naar myocardiale zuurstof tijdens inspanning, draagt bij aan het herstel van de zuurstofbalans en is daarom gunstig bij chronische cardiovasculaire aandoeningen. Er zijn geen relevante negatieve effecten waargenomen op de cardiale geleiding, contractiliteit, relaxatie, repolarisatie of bloeddruk (BP).

De meest significante resultaten werden behaald in de subgroep van patiënten met levensbeperkende inspanningsangina. In deze groep verminderde ivabradine significant de primaire eindpunt, een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte, ziekenhuisopname voor fataal en niet-fataal acuut myocardinfarct (AMI) of hartfalen, met 24%, en ziekenhuisopnames voor AMI met 42%. In de subgroep van patiënten met een uitgangswaarde van de hartslag >70 bpm werden ziekenhuisopnames voor AMI en revascularisatie respectievelijk met 73% en 59% verminderd.

Inderdaad, hartslagverlaging met ivabradine, een selectieve en specifieke I(f)-remmer, vermindert de myocardiale zuurstofvraag, verhoogt de diastolische perfusietijd en verbetert de energiebalans in ischemisch myocard. Ivabradine beschermt het myocard tijdens ischemie, verbetert de linker ventrikel functie bij hartfalen en vermindert remodeling na een myocardinfarct. Het verbetert de prognose bij patiënten met coronaire hartziekte, linker ventrikel dysfunctie en een hartslag ≥70 slagen per minuut, evenals bij patiënten met hartfalen en linker ventrikel dysfunctie.

De gunstige effecten van ivabradine kunnen te wijten zijn aan de omkering van elektrofysiologische cardiale remodeling bij post-MI ratten door vermindering van de functionele overexpressie van HCN-kanalen. Dit is toe te schrijven aan transcriptionele en post-transcriptionele mechanismen.

Toevoeging van ivabradine aan de standaardbehandeling van SCCF na MI leidde tot minder frequentie van ziekenhuisopnames, recidiverende niet-fatale MI, fatale cardiovasculaire gebeurtenissen. Dit effect was vooral sterk bij een hoge uitgangswaarde van de hartslag.

De belangrijkste bevinding van de studie was dat patiënten met een hoge uitgangswaarde van de hartslag een toename hadden van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen, waaronder overlijden (34%), ziekenhuisopname door congestief hartfalen (53%), acuut myocardinfarct (46%) of revascularisatieprocedure (38%). Bovendien resulteerde in de subsetanalyse gericht op patiënten met een uitgangswaarde van de hartslag ≥70 bpm en een linker ventrikel ejectiefractie <40% het middel in een daling van 36% van ziekenhuisopnames door fatale en niet-fatale myocardinfarcten en een daling van 30% in coronaire revascularisatie.

In de subgroep van patiënten met een uitgangswaarde van de hartslag ≥70 bpm resulteerde behandeling met ivabradine in een significante vermindering van 36% van het risico op myocardinfarct en een vermindering van 20% van de noodzaak tot coronaire revascularisatie. Ivabradine werd goed verdragen, met een verhoogde stopzettingsfrequentie van de behandeling, voornamelijk door bradycardie, vergeleken met placebo.

Ivabradine had geen significant effect op het gecombineerde primaire eindpunt. Een significante reductie van 36% (p = 0,001) in myocardinfarct en van 30% (p = 0,016) in coronaire revascularisatie werd waargenomen in de vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten met een hartslag ≥ 70/min.

Samenvattend geven deze gegevens aan dat hartslagverlaging door ivabradine het verslechteren van LV-functie en remodeling voorkomt, wat mogelijk gerelateerd is aan een downregulatie van transcripties van het cardiale renine-angiotensine-aldosteronsysteem.

Interstitiële fibrose in het MI-verre LV werd aanzienlijk verminderd door ivabradine (4,0 +/- 0,1 vs. 1,8 +/- 0,1%, P < 0,005).

Hoewel zowel metoprolol als ivabradine vergelijkbaar de post-MI verslechtering van de hemodynamische functie bij ratten voorkwamen, had metoprolol aanvullende potentieel gunstige effecten; het voorkwam LV-dilatatie en hypertrofie, chronotrope incompetentie, verhoogde sterk de contractiliteit van geïsoleerde cardiomyocyten en voorkwam de potentieel pro-aritmogene toename van NCX-activiteit.

Bij ratten met chronisch hartfalen verbetert langdurige hartslagverlaging door de selectieve I(f)-remmer ivabradine de LV-functie en verhoogt het het slagvolume, waardoor het hartminuutvolume behouden blijft ondanks de hartslagverlaging. De verbetering van de hartfunctie is niet alleen gerelateerd aan de hartslagverlaging zelf, maar ook aan aanpassingen in de extracellulaire matrix en/of de functie van myocyten als gevolg van langdurige hartslagverlaging.


Wat is de overervingswijze van de ziekte van Wilson?

Answer: De ziekte van Wilson (WD) is een autosomaal recessieve aandoening.

De ziekte heeft een autosomaal recessieve overervingswijze en wordt gekenmerkt door overmatige koperafzetting, voornamelijk in de lever en de hersenen.

De ziekte van Wilson (WD), of hepatolenticulaire degeneratie, is een autosomaal recessieve erfelijke aandoening van het kopermetabolisme veroorzaakt door een mutatie in het ATP7B-gen.

Overerving lijkt het meest waarschijnlijk autosomaal recessief te zijn.

Wanneer familiair, wordt het recessief overgeërfd en is het gekoppeld aan chromosoom 20.

Overerving van een paar allelen van een autosomaal recessief gen op chromosoom 13 is noodzakelijk en voldoende om een dergelijke koperophoping bij WD te veroorzaken; het verminderen van de koperinname via de voeding kan de ontwikkeling van WD niet voorkomen.

De ziekte van Wilson is een behandelbare bewegingsstoornis met autosomaal recessieve overerving die geassocieerd is met ernstige morbiditeit en mortaliteit indien niet vroegtijdig behandeld.

De patiënt werd beschouwd als heterozygoot voor hemochromatose op basis van de autosomaal recessieve overerving van hemochromatose, de frequentie van het hemochromatose-gen en de laboratoriumparameters die haar ijzerstapeling definiëren.

De ziekte van Wilson (WD) is een autosomaal recessieve aandoening van koperophoping die leidt tot lever- en/of hersenschade.

Autosomal recessieve overerving geeft aan dat broers en zussen van getroffen patiënten een risico van 25% hebben om de ziekte te krijgen.

De ziekte van Wilson is een zeldzame genetische aandoening van het kopermetabolisme met autosomaal recessieve overerving.

Recessieve overerving wordt echter ondersteund.

De autosomaal recessieve overervingswijze suggereert sterk dat een mutatie in een enkel gen de verstoring veroorzaakt van zowel de synthese van caeruloplasmine als de biliiaire koperuitscheiding.

Dit is consistent met het autosomaal recessieve overervingspatroon.

De totale sekseverhouding van patiënten was bijna 1:1, en genetische analyse van 20 families bevestigde een autosomaal recessieve overervingswijze.

Dermatoglyfen van 11 patiënten met de ziekte van Wilson en 16 van hun klinisch asymptomatische eerstegraadsverwanten werden onderzocht; 11 van deze laatsten waren heterozygoot in overeenstemming met de omloopsnelheden van Cu-67, 12 onder de aanname van autosomaal recessieve overerving.


Zijn transcriptie en splicing met elkaar verbonden?

Answer: Ja. Er is sterk bewijs dat splicing en transcriptie nauw met elkaar verbonden zijn in metazoën, waarbij genoomwijde onderzoeken aantonen dat de meeste splicing plaatsvindt tijdens de transcriptie. Chromatine-structuur, RNA-polymerase-dynamiek en de rekrutering van splicingfactoren via het transcriptiemachinerie zijn factoren die een rol van transcriptie in de regulatie van splicing verklaren.

Aangezien splicing vaak cotranscriptioneel is, ontstaat er een complex beeld waarbij de regulatie van splicing niet alleen afhangt van de balans van splicingfactorbinding aan hun pre-mRNA-doelplaatsen, maar ook van transcriptie-geassocieerde kenmerken zoals eiwitrekrutering aan het transcripterende machinerie en elongatiekinetiek.

Recent bewijs toont aan dat chromatine-structuur een extra regulatielaag is die via verschillende mechanismen kan werken.

Deze variëren van regulatie van RNA-polymerase II-elongatie, die uiteindelijk splicingbeslissingen bepaalt, tot splicingfactorrekrutering door specifieke histonmerken.

Chromatine kan niet alleen betrokken zijn bij de regulatie van alternatieve splicing, maar ook bij de herkenning van constitutieve exonen.

Bovendien is vastgesteld dat splicing noodzakelijk is voor het correcte 'schrijven' van bepaalde chromatinehandtekeningen, wat verdere mechanistische ondersteuning biedt voor functionele onderlinge verbanden tussen splicing, transcriptie en chromatine-structuur.

Deze verbanden tussen chromatineconfiguratie en splicing roepen de intrigerende mogelijkheid op van het bestaan van een geheugen voor splicingpatronen dat via epigenetische modificaties kan worden doorgegeven.

De assemblage van het spliceosoom vindt cotranscriptioneel plaats, wat de mogelijkheid opent dat DNA-structuur direct invloed kan uitoefenen op alternatieve splicing.

Ter ondersteuning van een dergelijke associatie hebben recente rapporten specifieke patronen van histonmethylatie, verhoogde nucleosoombezetting en verrijkte DNA-methylatie bij exonen ten opzichte van intronen geïdentificeerd.

Bovendien is de snelheid van transcriptie-elongatie gekoppeld aan alternatieve splicing.

Hier bieden we het eerste bewijs dat een DNA-bindend eiwit, CCCTC-bindend factor (CTCF), de inclusie van zwakke upstream-exonen kan bevorderen door lokale pauzes van RNA-polymerase II te mediëren, zowel in een zoogdiermodel voor alternatieve splicing, CD45, als genoomwijd.

We hebben recent aangetoond dat cotranscriptionele splicing efficiënt plaatsvindt in Drosophila.

In de afgelopen jaren werd duidelijk dat splicing overwegend cotranscriptioneel is.

Om de prevalentie van cotranscriptionele splicing in Drosophila te bepalen, hebben we nascent RNA-transcripten van Drosophila S2-cellen en van Drosophila-koppen gesequenced. Zevenentachtig procent van de onderzochte intronen vertoont >50% cotranscriptionele splicing. De resterende 13% wordt slecht of langzaam cotranscriptioneel gespliced, waarbij ongeveer 3% bijna volledig wordt vastgehouden in nascent pre-mRNA.

We schatten dat ≥90% van de endogene gistsplicing posttranscriptioneel is, wat overeenkomt met een analyse van posttranscriptioneel snRNP-geassocieerd pre-mRNA.

Opmerkelijk is dat de topoisomerase I-remmer camptothecine, die elongerend Pol II stilzet, de accumulatie van cotranscriptionele splicingfactoren en splicing parallel verhoogde. Dit levert direct bewijs voor een kinetische koppeling tussen transcriptie, splicingfactorrekrutering en splicingkatalyse.

Recent bewijs geeft aan dat transcriptie-elongatie en splicing elkaar wederzijds kunnen beïnvloeden: elongatiesnelheden regelen alternatieve splicing en splicingfactoren kunnen op hun beurt pol II-elongatie moduleren.

De aanwezigheid van transcriptiefactoren in het spliceosoom en het bestaan van eiwitten, zoals de co-activator PGC-1, met dubbele activiteiten in splicing en transcriptie, kunnen de verbanden tussen beide processen verklaren en voegen een nieuw niveau van complexiteit toe aan de regulatie van genexpressie in eukaryoten.


Wat is de overervingswijze van Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD)?

Answer: Facioscapulohumerale spierdystrofie heeft een autosomaal dominante overervingspatroon.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een neuromusculaire aandoening, gekenmerkt door een autosomaal dominante overervingswijze, betrokkenheid van het gezicht, en selectiviteit en asymmetrie van spierbetrokkenheid.

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) is een autosomaal-dominante aandoening die wordt gekenmerkt door zwakte van het gezicht, de bovenarm, de schouder en de onderste ledematen, met een begin tussen het eerste en derde decennium.

De klinische diagnose wordt gesteld op basis van het kenmerkende patroon van zwakte, autosomaal dominante overerving, en bevestigd door genetisch onderzoek.

In één familie werd samen met prenatale diagnostiek een founder-mutatie in het FSHD A1-gen gedetecteerd, overeenkomstig de autosomaal dominante (AD) overerving.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een primaire spierziekte met autosomaal dominante overerving.

Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een langzaam progressieve myopathie met autosomaal dominante overerving, opvallend door de vroege betrokkenheid van de gezichtsspieren.

Consensuele diagnostische criteria voor facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) omvatten het begin van de ziekte in de gezichtsspieren of schoudergordelspieren, gezichtszwakte bij meer dan 50% van de getroffen familieleden, autosomaal dominante overerving in familiale gevallen, en bewijs van myopathische ziekte bij ten minste één getroffen lid zonder bioptkenmerken die specifiek zijn voor alternatieve diagnoses.

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) is een autosomaal-dominante spierziekte geassocieerd met een kort (<35 kb) EcoRI/BlnI-fragment als gevolg van deletie van een geheel aantal eenheden van een 3,3-kb herhaling gelegen op 4q35.

In 139 families werd dominante overerving waargenomen in 97, een patroon dat compatibel is met kiembaanmosaicisme in 6, terwijl sporadische gevallen werden gevonden in 36 families.


Is Alu-hypomethylering geassocieerd met borstkanker?

Answer: Ja, Alu-elementen bleken gehypomethyleerd te zijn bij borstkanker, vooral in het HER2-verrijkte subtype. Bovendien werd Alu-hypomethylering geïdentificeerd als een laat stadium tijdens de progressie van borstkanker, en bij invasieve borstkanker neigde het geassocieerd te zijn met een negatieve oestrogeenreceptorstatus en een slechte ziektevrije overleving van de patiënten.

Alu- en LINE-1-hypomethylering is geassocieerd met het HER2-verrijkte subtype van borstkanker

Bij IBC correleerde Alu-hypomethylering met een negatieve oestrogeenreceptor (ER)-status

In overlevingsanalyses neigde een lage Alu-methylatiestatus geassocieerd te zijn met een slechte ziektevrije overleving van de patiënten.

Alu-hypomethylering is waarschijnlijk een laat stadium tijdens de progressie van borstkanker

Prominente hypomethylering van Alu en LINE-1 in het HER2-verrijkte subtype kan gerelateerd zijn aan chromosomale instabiliteit van dit specifieke subtype.

DNA-methylatie van drie repetitieve elementen (LINE1, Sat2 en Alu) werd geanalyseerd in invasief ductaal carcinoom van de borst, gepaarde aangrenzende normaal weefsel en WBC van 40 borstkankerpatiënten

DNA-methylatie van de drie repetitieve elementen was lager in tumor in vergelijking met aangrenzend weefsel en WBC-DNA.


Welke eiwitten nemen deel aan de vorming van het quaternaire macromoleculaire complex van de ryanodine receptor?

Answer: Junctin is een belangrijk transmembraan eiwit in het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum, dat een quaternair complex vormt met de ryanodine receptor (Ca(2+) release kanaal), triadin en calsequestrin.

Calsequestrin (CSQ) is een Ca(2+) opslag eiwit dat interactie aangaat met triadin (TRN), de ryanodine receptor (RyR) en junctin (JUN) om een macromoleculair tetramere Ca(2+) signaleringscomplex te vormen in het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR).

De afname van CASQ2 wordt geassocieerd met een vermindering van de niveaus van Triadin (TrD) en Junctin (JnC), twee eiwitten die samen met CASQ2 en RyR2 een macromoleculair complex vormen dat zich toelegt op de controle van calciumafgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum.

Triadin en junctin zijn integrale membraaneiwitten van het sarcoplasmatisch reticulum die een macromoleculair complex vormen met de skeletspier ryanodine receptor (RyR1), maar hun rollen in de calciumhomeostase van skeletspieren zijn nog niet volledig begrepen.

Junctin, een 26 kDa intra-sarcoplasmatisch reticulum (SR) eiwit, vormt een quaternair complex met triadin, calsequestrin en de ryanodine receptor (RyR) aan het junctionele SR membraan.

In de hartspier vormt junctin een quaternair eiwitcomplex met de ryanodine receptor (RyR), calsequestrin en triadin 1 aan de luminale zijde van het junctionele sarcoplasmatisch reticulum (jSR). Door direct te binden aan RyR en calsequestrin kan junctin de Ca(2+)-afhankelijke regulatoire interacties tussen beide eiwitten mediëren.

Calsequestrin, het belangrijkste calcium bindende eiwit in het sarcoplasmatisch reticulum van spieren, vormt een quaternair complex met het ryanodine receptor calcium release kanaal en de intrinsieke membraaneiwitten triadin en junctin.

Junctin is een transmembraan eiwit van het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR) dat bindt aan de ryanodine receptor, calsequestrin en triadin 1. Dit quaternaire eiwitcomplex wordt verondersteld de SR Ca2+ afgifte te faciliteren.

In zoogdierlijke gestreepte spieren vormen de ryanodine receptor (RyR), triadin, junctin en calsequestrin een quaternair complex in het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum. Dergelijke intermoleculaire interacties dragen niet alleen bij aan de passieve buffering van sarcoplasmatisch reticulum luminaal Ca2+, maar ook aan het actieve Ca2+ release proces tijdens excitatie-contractie koppeling.

Junctin is een belangrijk transmembraan eiwit in het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum, dat een quaternair complex vormt met de ryanodine receptor (Ca(2+) release kanaal), triadin en calsequestrin.

Triadin 1 is een belangrijk transmembraan eiwit in het cardiale junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR), dat een quaternair complex vormt met de ryanodine receptor (Ca(2+) release kanaal), junctin en calsequestrin.

Verschillende sleutelproteïnen zijn gelokaliseerd in het junctionele sarcoplasmatisch reticulum die belangrijk zijn voor Ca2+ afgifte. Deze omvatten de ryanodine receptor, triadin en calsequestrin, die mogelijk een stabiel complex vormen aan het junctionele membraan. We hebben recent een vierde component van dit complex gezuiverd en gekloond, junctin, dat homologe eigenschappen vertoont met triadin en het belangrijkste 125I-calsequestrin-bindende eiwit is dat wordt gedetecteerd in cardiale sarcoplasmatisch reticulum vesikels.

Door een combinatie van methoden, waaronder calsequestrin-affiniteitschromatografie, filter overlay, immunoprecipitatie assays en fusie-eiwit bindingsanalyses, vinden we dat junctin direct bindt aan calsequestrin, triadin en de ryanodine receptor.

Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat junctin, calsequestrin, triadin en de ryanodine receptor een quaternair complex vormen dat mogelijk vereist is voor de normale werking van Ca2+ afgifte.

Junctin (JCN), een 26-kd sarcoplasmatisch reticulum (SR) transmembraan eiwit, vormt een quaternair eiwitcomplex met de ryanodine receptor, calsequestrin en triadin in het SR lumen van de hartspier.


Wat voor soort chromatografie is HILIC?

Answer: Hydrofiele interactiechromatografie (HILIC)

Hydrofiele interactie vloeistofchromatografie (HILIC) is een veelgebruikte techniek voor de analyse van kleine polaire moleculen

Een hydrofiele interactie vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie (HILIC LC-MS/MS) methode

In deze studie een hydrofiele interactie chromatografische (HILIC) methode


Wat is het effect van TRH op de myocardiale contractiliteit?

Answer: TRH verbetert de myocardiale contractiliteit

Acute intraveneuze toediening van TRH aan ratten met ischemische cardiomyopathie veroorzaakte een significante toename van de hartslag, de gemiddelde arteriële druk, het hartminuutvolume, het slagvolume en de hartcontractiliteit

TRH kan de contractiliteit van cardiomyocyten in vivo verbeteren.

TRH in het bereik van 0,1-10 μmol/l bleek een positief inotroop effect te hebben op de hartcontractiliteit

Thyrotropine-releasing hormone (TRH) verbeterde de gemiddelde arteriële druk (MAP) en de myocardiale contractiliteit (dp/dtmax, -dp/dtmax, Vpm en Vmax)

TRH verbetert de hartcontractiliteit, het hartminuutvolume en de hemodynamiek

Thyrotropine-releasing hormone (TRH) kan de gemiddelde arteriële druk (MAP), myocardiale contractiele parameters (+/- dp/dtmax, Vpm en Vmax) verbeteren

TRH verhoogde de contractiele kracht van spieren dosisafhankelijk zonder de tijdsduur van de contractie te veranderen

TRH versterkte de respons van de contractiele kracht op toenemende extracellulaire Ca2+-concentratie.

TRH heeft een positief inotroop effect dat ten minste gedeeltelijk te wijten is aan een toename van de langzame inwaartse Ca2+-stroom

Dus verbetert TRH de hartcontractiliteit, het hartminuutvolume en de hemodynamiek tijdens hemorragische shock.


Proteomische analyses vereisen voorafgaande kennis van het volledige genoom van het organisme. Is het volledige genoom van de bacteriën van het geslacht Arthrobacter beschikbaar?

Answer: Ja, de volledige genoomsequentie van Arthrobacter (twee stammen) is gedeponeerd in GenBank.

Volledige genoomsequentie van Arthrobacter phenanthrenivorans type stam (Sphe3).

Volledige genoomsequentie en metabole potentie van de quinaldine-afbrekende bacterie Arthrobacter sp. Rue61a.

Hier beschrijven we de hoogwaardige concept-genoomsequentie, annotaties en kenmerken van Arthrobacter sp. B6.

Volledige genoomsequentie van Arthrobacter sp. ZXY-2 geassocieerd met effectieve afbraak van atrazine en zoutadaptatie.

Hier kondigen we de concept-genoomsequentie aan van Arthrobacter sp. stam EpSL27, geïsoleerd uit de stengel en bladeren van de medicinale plant Echinacea purpurea en in staat om mens-pathogene bacteriestammen te remmen.

We rapporteren hier de 4,6 Mb genoomsequentie van een nylon oligomeer-afbrekende bacterie, Arthrobacter sp. stam KI72.

Arthrobacter alpinus R3.8 is een psychrotolerante bacteriestam geïsoleerd uit een bodemmonster verkregen bij Rothera Point, Adelaide Island, dicht bij het Antarctisch Schiereiland. Stam R3.8 werd gesequenced om te helpen bij het ontdekken van potentieel koudactieve enzymen met biotechnologische toepassingen.


Wat is de structurele vouwing van bromodomeineiwitten?

Answer: De structurele vouwing van de bromodomeinen is een volledig alfa-helicale vouwing, die een linkshandige vier-helix bundel topologie omvat, met twee korte extra helices in een lange verbindingslus.

Deze nieuwe studies ondersteunen ook het idee dat functionele diversiteit van een geconserveerde bromodomein structurele vouwing wordt bereikt door evolutionaire veranderingen van structureel flexibele aminozuursequenties in de ligand-bindingsplaats zoals de ZA- en BC-lussen.

Hoewel de algemene vouwing lijkt op die van bromodomeinen uit andere eiwitten, kunnen significante verschillen worden gevonden in lusgebieden, vooral in de ZA-lus waarin een invoeging van twee aminozuren betrokken is in een ongebruikelijke pi-helix, genoemd piD

Naast een typische volledig alfa-helicale vouwing die werd waargenomen in de bromodomeinen, observeerden we voor het eerst een klein beta-blad in het ZA-lusgebied van het BRG1-eiwit.

Hier rapporteren we de kristalstructuur van het N-terminale bromodomein (BD1, residuen 74-194) van menselijke BRD2.

Dit is de eerste waarneming van een homodimeer onder de bekende bromodomeinstructuren, via het begraven hydrofobe kerngebied aan het interface.

Het Brg1 bromodomein behoudt de linkshandige, vier-helix bundel topologie die wordt gevonden in andere bromodomeinstructuren. Echter, de alfaZ-helix van het Brg1 bromodomein is ongeveer 4 residuen korter in vergelijking met eerder gepubliceerde bromodomeinstructuren.

Hier rapporteren we de oplossingsstructuur van het BRD7 bromodomein bepaald door NMR-spectroscopie, en de bindingsspecificiteit ervan onthuld door NMR-titratie met verschillende geacetyleerde histonpeptiden.

De 2,1 angstrom kristalstructuur van het dubbele bromodomein onthult twee naast elkaar liggende vier-helix bundels met een sterk gepolariseerde oppervlakte-ladingsverdeling

De structuur heeft een linkshandige vier-helix bundel topologie, met twee korte extra helices in een lange verbindingslus.

De structuur onthult een ongebruikelijke linkshandige op-en-neer vier-helix bundel.


Noem de endoscopische diagnoses die zijn gerapporteerd bij kinderen met autisme

Answer:
Endoscopische onderzoeken bij autistische kinderen hebben aangetoond: refluxoesofagitis graad I of II, achalasie, chronische gastritis en chronische duodenitis, milde acute en chronische ontsteking van de dunne darm en het colorectum en ileo-colonische lymfoïde nodulaire hyperplasie (LNH).
Het aantal Paneth-cellen in de duodenale crypten bleek significant verhoogd te zijn bij autistische kinderen vergeleken met niet-autistische controlegroepen. Lage activiteit van intestinale koolhydraatverteringsenzymen werd gerapporteerd, hoewel er geen afwijkingen in de pancreasfunctie werden gevonden. Autistische kinderen bleken een verhoogde pancreatico-biliaire vloeistofproductie te hebben na intraveneuze secretine-toediening.

Autisme en oesofageale achalasie in de kindertijd: een mogelijke correlatie?

In het laatste geval onderging een 15-jarige jongen een bariumsliktest en endoscopie die achalasie bevestigden.

Intestinale mucosale pathologie, gekenmerkt door ileo-colonische lymfoïde nodulaire hyperplasie (LNH) en milde acute en chronische ontsteking van het colorectum, de dunne darm en de maag, is gerapporteerd bij kinderen met een autismespectrumstoornis (ASS)

Ileo-colonische LNH is een kenmerkende pathologische bevinding bij kinderen met ASS en gastro-intestinale symptomen, en wordt geassocieerd met mucosale ontsteking.

De gegevens ondersteunen de hypothese dat LNH een significante pathologische bevinding is bij kinderen met ASS.

Er is een relatie tussen autisme en gastro-intestinale (GI) immuun dysregulatie voorgesteld op basis van de incidentie van GI-klachten evenals macroscopisch waargenomen lymfonodulaire hyperplasie en microscopisch vastgestelde enterocolitis bij pediatrische patiënten met autisme.

Deze gegevens ondersteunen geen verband tussen autisme en GI-ontsteking.

Intestinale pathologie, d.w.z. ileocolonische lymfoïde nodulaire hyperplasie (LNH) en mucosale ontsteking, is beschreven bij kinderen met ontwikkelingsstoornissen.

Deze studie beschrijft enkele van de endoscopische en pathologische kenmerken in een groep kinderen met ontwikkelingsstoornissen (aangedane kinderen) die geassocieerd zijn met gedragsregressie en darmklachten, en vergelijkt deze met pediatrische controles. METHODEN: Ileocolonoscopie en biopsie werden uitgevoerd bij 60 aangedane kinderen (mediaanleeftijd 6 jaar, bereik 3-16; 53 jongens). Ontwikkelingsdiagnoses waren autisme (50 patiënten), Asperger-syndroom (vijf), desintegratieve stoornis (twee), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) (één), schizofrenie (één) en dyslexie (één).

Ileale LNH was aanwezig bij 54 van 58 (93%) aangedane kinderen en bij vijf van 35 (14,3%) controles (p < 0,001). Colonische LNH was aanwezig bij 18 van 60 (30%) aangedane kinderen en bij twee van 37 (5,4%) controles (p < 0,01). Histologisch was reactieve folliculaire hyperplasie aanwezig in 46 van 52 (88,5%) ileale biopsieën van aangedane kinderen en in vier van 14 (29%) met colitis ulcerosa, maar niet bij niet-IBD-controles (p < 0,01). Actieve ileitis was aanwezig bij vier van 51 (8%) aangedane kinderen maar niet bij controles. Chronische colitis werd geïdentificeerd bij 53 van 60 (88%) aangedane kinderen vergeleken met één van 22 (4,5%) controles en bij 20 van 20 (100%) met colitis ulcerosa.

Zesendertig kinderen (leeftijd: 5,7 +/- 2 jaar, gemiddelde +/- SD) met autistische stoornis ondergingen een bovenste gastro-intestinale endoscopie met biopsieën, analyses van intestinale en pancreatische enzymen, en bacteriële en schimmelculturen.

Histologisch onderzoek bij deze 36 kinderen toonde graad I of II refluxoesofagitis bij 25 (69,4%), chronische gastritis bij 15 en chronische duodenitis bij 24. Het aantal Paneth-cellen in de duodenale crypten was significant verhoogd bij autistische kinderen vergeleken met niet-autistische controles. Lage activiteit van intestinale koolhydraatverteringsenzymen werd gerapporteerd bij 21 kinderen (58,3%), hoewel er geen afwijkingen in de pancreasfunctie werden gevonden. Vijfenzestig procent van de autistische kinderen (27/36) had een verhoogde pancreatico-biliaire vloeistofproductie na intraveneuze secretine-toediening. Negentien van de 21 patiënten met diarree hadden significant hogere vloeistofproductie dan degenen zonder diarree.

Onherkende gastro-intestinale aandoeningen, vooral refluxoesofagitis en disaccharidemalabsorptie, kunnen bijdragen aan de gedragsproblemen van niet-verbale autistische patiënten. De waargenomen toename in pancreatico-biliaire secretie na secretine-infuus suggereert een opregulatie van secretinereceptoren in de pancreas en lever.

Drie kinderen met autismespectrumstoornissen die een bovenste gastro-intestinale endoscopie ondergingen en intraveneuze toediening van secretine om de pancreatico-biliaire secretie te stimuleren. Alle drie hadden een verhoogde pancreatico-biliaire secretierespons vergeleken met niet-autistische patiënten.


Wat zijn de uitkomsten van renale sympathische denervatie?

Answer: Significante dalingen en progressief hogere reducties van systolische en diastolische bloeddruk werden waargenomen na RSD. Het complicatiepercentage was minimaal. Renale sympathische denervatie verlaagt ook de hartslag, wat een surrogaatmarker is voor cardiovasculair risico.

Significante dalingen en progressief hogere reducties van systolische en diastolische bloeddruk werden waargenomen na RSD. Het complicatiepercentage was minimaal.

Concluderend presenteert RSD zich als een effectieve en veilige benadering van resistente hypertensie.

Renale sympathische denervatie levert niet alleen een verlaging van de bloeddrukniveaus, maar ook van de renale en systemische sympathische zenuwactiviteit. De verlaging van de bloeddruk lijkt gedurende 3 jaar na de procedure aan te houden, wat impliceert dat er tot nu toe geen tegenregulerend mechanisme of re-innervatie van afferente renale sympathische zenuwen is.

Renale sympathische denervatie verlaagt niet alleen de bloeddruk, maar ook de renale en systemische sympathische zenuwactiviteit bij dergelijke patiënten. De verlaging van de bloeddruk lijkt gedurende 3 jaar na de procedure aan te houden, wat wijst op afwezigheid van re-innervatie van renale sympathische zenuwen. De veiligheid lijkt adequaat.

Klinische onderzoeken naar renale sympathische denervatie hebben significante verlagingen van de bloeddruk bij deze patiënten aangetoond. Renale sympathische denervatie verlaagt ook de hartslag, wat een surrogaatmarker is voor cardiovasculair risico.

Kleine studies suggereren dat RSD dramatische bloeddrukverlagingen kan veroorzaken: in de gerandomiseerde Symplicity HTN-2 studie met 106 patiënten was de gemiddelde bloeddrukdaling na 6 maanden bij patiënten die de behandeling kregen 32/12 mm Hg. Er zijn echter beperkingen aan het bewijs voor RSD bij de behandeling van resistente hypertensie. Deze omvatten het kleine aantal bestudeerde patiënten; het ontbreken van placebo-gecontroleerd bewijs; het feit dat bloeddrukuitkomsten gebaseerd waren op kantoormetingen in plaats van 24-uurs ambulante monitoring; het ontbreken van langetermijneffectiviteitsgegevens; en het ontbreken van langetermijnveiligheidsgegevens.

Klinische evaluatie van selectieve renale sympathische denervatie toonde een afname van renale norepinefrine spillover en renine-activiteit, een toename van de renale plasmastroom, en bevestigde klinisch significante, aanhoudende verlagingen van de bloeddruk bij patiënten met resistente hypertensie.

Naast medicamenteuze behandeling zijn baroreceptorstimulatietherapie en renale sympathische denervatie veelbelovende nieuwe benaderingen bij deze groep patiënten.

Vroege klinische evaluatie met kathetergebaseerde, selectieve renale sympathische denervatie bij patiënten met resistente hypertensie heeft mechanistisch sympathische efferente denervatie gecorreleerd met verminderde renale norepinefrine spillover en renine-activiteit, verhoogde renale plasmastroom, en heeft klinisch significante, aanhoudende bloeddrukverlagingen aangetoond. De SYMPLICITY HTN-3 studie is een cruciale studie, ontworpen als een prospectieve, gerandomiseerde, gemaskeerde procedure, enkelblinde studie die de veiligheid en effectiviteit van kathetergebaseerde bilaterale renale denervatie evalueert voor de behandeling van onbeheersbare hypertensie ondanks therapietrouw met ten minste 3 antihypertensiva van verschillende klassen (waarvan ten minste één een diureticum is) in maximaal verdraagbare doseringen.

Nieuwe procedure- en apparaatgebaseerde strategieën om hypertensie te beheersen omvatten renale sympathische denervatie en baroreflexsensitisatie.