Interageert het SARS-virus met het door ACE2 gecodeerde eiwit?

Answer:
Ja,
De infectie van doelcellen door het SARS-CoV wordt gemedieerd door de interactie van het virale Spike (S) eiwit (1255 aminozuren) en zijn cellulaire receptor, angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2).

Het trimerische SARS-coronavirus (SARS-CoV) oppervlakte spike (S) glycoproteïne bestaande uit drie S1-S2 heterodimeren bindt de cellulaire receptor angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) en medieert fusie van de virale en cellulaire membranen via een overgang van pre- naar postfusie conformatie.

Het virale spike glycoproteïne (S) gebruikt angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2) als gastheerproteïne receptor en medieert fusie van de virale en gastheermembranen, waardoor S essentieel is voor virale toegang tot gastheercellen en gastheersoorttropisme.

Celtoegangstudies toonden aan dat drie nieuw geïdentificeerde SARSr-CoVs met verschillende S-eiwitsequenties allemaal in staat zijn om menselijke ACE2 als receptor te gebruiken.

Angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), een relatief nieuw lid van het RAS, heeft sinds 2003 veel aandacht gekregen vanwege de bevindingen dat ACE2 de receptor is voor het SARS-coronavirus en dat het handhaven van normale ACE2-niveaus in de long gunstig is voor de gastheer om inflammatoire longziekten te bestrijden.

De infectie van doelcellen door het SARS-CoV wordt gemedieerd door de interactie van het virale Spike (S) eiwit (1255 aminozuren) en zijn cellulaire receptor, angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2).


Wat is Soluvia?

Answer: Soluvia™ van Becton Dickinson is een micro-injectiesysteem voor intradermaal toedienen van vaccins.

Op 9 mei 2011 keurde de Amerikaanse FDA het Fluzone® Intradermale griepvaccin van Sanofi Pasteur goed, het eerste griepvaccin dat in de VS is goedgekeurd en gebruikmaakt van een nieuw micro-injectiesysteem voor intradermaal toedienen van vaccins (Soluvia™, Becton Dickinson).


Wordt het FIP-virus beschouwd als een gemuteerde stam van het Feline enterische Coronavirus?

Answer: ja, Feline infectieuze peritonitis (FIP) ontstaat door mutaties in het virale genoom tijdens een veelvoorkomende infectie met het feline enterische coronavirus (FECV).

Feline infectieuze peritonitis (FIP) ontstaat door mutaties in het virale genoom tijdens een veelvoorkomende infectie met het feline enterische coronavirus (FECV).

Het wordt veroorzaakt door het FIP-virus (FIPV), een virulente gemuteerde stam van het Feline Enterische Coronavirus (FECV).

Feline infectieuze peritonitisvirus (FIPV) werd verondersteld te ontstaan door mutaties in het 3c-gen van een alomtegenwoordig en grotendeels niet-pathogeen feline enterisch coronavirus (FECV).

Feline enterisch coronavirus (FECV) veroorzaakt onopgemerkte of milde enteritis bij katten, maar een zeer dodelijke ziekte, genaamd feline infectieuze peritonitis (FIP), kan ontstaan door mutatie van FECV naar FIP-virus (FIPV).

Feline infectieuze peritonitis (FIP) is een dodelijke systemische ziekte veroorzaakt door het FIP-virus (FIPV), een virulente mutant van apathogeen feline enterisch coronavirus (FECV).

Feline infectieuze peritonitis (FIP) is een vrijwel altijd dodelijke door feline coronavirus (FCoV) veroorzaakte ziekte die wordt verondersteld te ontstaan door een combinatie van virale mutaties en een overdreven immuunrespons.

ACHTERGROND

Feline Infectieuze Peritonitis (FIP) is een dodelijke systemische ziekte, veroorzaakt door het FIP-virus (FIPV); een virulente mutant van het Feline Enterische Coronavirus (FECV).

Dit coronavirus is een virulente mutant van het onschadelijke, alomtegenwoordige feline enterische coronavirus (FECV).

Terwijl het 3c-gen intact is in alle FECV's, was het 3c-gen gemuteerd in de meerderheid (71,4%) van de FIPV's, maar niet in alle, wat impliceert dat mutatie in 3c niet de (enige) oorzaak van FIP is.


Reguleert SATB1 de RAG1- en RAG2-genen?

Answer: SATB1 bindt aan de ASE- en Rag-promoters, wat de opname van Rag2 in de chromatinehub vergemakkelijkt en het laden van RNA-polymerase II op zowel de Rag1- als Rag2-promoters.

Hoge expressie van het Xlr-nucleaire eiwit in onrijpe thymocyten en colocalisatie met het matrix-geassocieerde regio-bindende SATB1-eiwit

De aanvang ervan ging vooraf aan de herschikking van TCR-genen, aangezien de Xlr-expressie behouden bleef in thymuscellen van RAG1(0/0)-muizen.

Een anti-silencer- en SATB1-afhankelijke chromatinehub reguleert de expressie van Rag1- en Rag2-genen tijdens de ontwikkeling van thymocyten.

SATB1 bindt aan de ASE- en Rag-promoters, wat de opname van Rag2 in de chromatinehub vergemakkelijkt en het laden van RNA-polymerase II op zowel de Rag1- als Rag2-promoters.

Onze resultaten bieden een nieuw kader voor het begrijpen van de functie van ASE en tonen een nieuwe rol aan voor SATB1 als regulator van de organisatie van het Rag-locus en genexpressie in DP-thymocyten.


Wat is het belangrijkste verschil tussen ontluikend en rijp chromatine?

Answer: Ontluikend chromatine wordt gevormd na transcriptie en mist grotendeels histonmodificaties en H1, waardoor het gevoeliger is voor afbraak door DNaseI.

Rijping van nucleosomale en niet-nucleosomale componenten van ontluikend chromatine: verschillende vereisten voor gelijktijdige eiwitsynthese.

Deze klasse van ontluikend chromatine vertoont een verkorte herhaallengte van ongeveer 165 bp, in tegenstelling tot de 288-bp herhaling van bulkchromatine. Binnen 10 minuten na DNA-synthese wordt de afstand van rijp chromatine vastgesteld; de afstandsrijping kan plaatsvinden zonder eiwitsynthese. De tweede klasse van ontluikend DNA onderscheidt zich van het nucleosomale component door zijn onoplosbaarheid, gebrek aan waarneembare nucleosomale organisatie en afhankelijkheid van eiwitsynthese om de typische subeenheidsstructuur te bereiken.

Net als normaal ontluikend chromatine was chromatine dat kort gelabeld werd (0,5-1 min) in aanwezigheid van butyraat gevoeliger voor afbraak met DNase I en micrococcale nuclease dan controle bulkchromatine.

Incubatie van rijp chromatine in butyraat gedurende 1 uur induceerde geen DNase I-gevoeligheid: daarom was de aanwezigheid van natriumbutyraat tijdens replicatie vereist om de verhoogde verteerbaarheid van ontluikend chromatine-DNA te behouden.

In een eerdere studie (Perry en Annunziato, Nucleic Acids Res. 17, 4275 [1989]) werd aangetoond dat wanneer replicatie plaatsvindt in aanwezigheid van natriumbutyraat (waardoor histondeacetylatie wordt geremd), ontluikend chromatine niet volledig rijpt en in plaats daarvan voorkeurshalve gevoelig blijft voor DNaseI, beter oplosbaar is in magnesium en uitgeput is van histon H1 (in vergelijking met rijp chromatine).


Is CTCF gebonden aan nucleosoomvrije gebieden?

Answer: ja, robuuste inter-nucleosomale interacties bestaan rond het transcriptie startpunt (TSS), transcriptie beëindigingsplaatsen (TTS) of rond CTCF-bindingsplaatsen

Nucleosoomdepletie bij 5'-HS4 was afhankelijk van de interactie van het insulator-eiwit CCCTC-bindend factor (CTCF) en was vereist voor enhancer-blokkering.

Hier tonen we aan dat promotor klassen significant verschillen in nucleosoomorganisatie en chromatinestructuur. Verspreide promotoren vertonen hogere associaties met goed gepositioneerde nucleosomen stroomafwaarts van het TSS en een duidelijker gedefinieerd nucleosoomvrij gebied stroomopwaarts, terwijl gefocuste promotoren een minder georganiseerde nucleosoomstructuur hebben, maar een hogere aanwezigheid van RNA-polymerase II.

Deze verschillen strekken zich uit tot histonvarianten (H2A.Z) en merkers (H3K4-methylatie), evenals insulatorbinding (zoals CTCF), onafhankelijk van de expressieniveaus van de getroffen genen.

nucleosoombezetting bij nucleosoomvrije regio's (NFR's), waarvan vele zich bevinden op plaatsen bezet door de multivalente factoren Ctcf en cohesine.

Deze algemene architecturale verandering correleert met versterkte binding van CTCF en cohesines en meer uitgesproken isolatie van contacten over chromatinegrenzen in lijnage-committed cellen.

robuuste inter-nucleosomale interacties bestaan rond het transcriptie startpunt (TSS), transcriptie beëindigingsplaatsen (TTS) of rond CTCF-bindingsplaatsen


Is bortezomib een proteasoomremmer?

Answer: De proteasoomremmer bortezomib is effectief voor verschillende tumoren, maar niet voor GBM. Proteasoomremmer bortezomib

De proteasoomremmer bortezomib is effectief voor verschillende tumoren, maar niet voor GBM.

De proteasoomremmer bortezomib, geregistreerd voor de behandeling van multipel myeloom, wordt momenteel onderzocht op werkzaamheid bij solide tumoren, waaronder niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Regulatie van osteoblastische differentiatie door de proteasoomremmer bortezomib.

De proteasoomremmer bortezomib (ook bekend als Velcade en PS-341) is een klinisch effectief antineoplastisch geneesmiddel dat door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van hematologische maligniteiten zoals multipel myeloom en mantelcellymfoom.

Bortezomib als het eerste proteasoomremmende antikankergeneesmiddel: huidige status en toekomstige perspectieven.

De proteasoomremmer bortezomib komt naar voren als een krachtig antikankermiddel.

Bortezomib (Velcade™) is een reversibele proteasoomremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom (MM).

De proteasoomremmer Bortezomib wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (MM).


Is PRDM9 essentieel voor meiose?

Answer: PRDM9 is essentieel voor de voortgang door de vroege meiotische profase, inclusief het herstel van dubbele strengbreuken, het paren van homologe chromosomen en de vorming van het geslachtslichaam tijdens spermatogenese.

Onze bevindingen identificeren niet de aard van de onderliggende DNA-sequenties, maar spreken de voorgestelde rol van Prdm9 als een essentiële transcriptiefactor in muismeiose tegen.

PRDM9-genpolymorfisme kan niet geassocieerd zijn met defecte spermatogenese in de Chinese Han-populatie.

PRDM9 is essentieel voor de voortgang door de vroege meiotische profase, inclusief het herstel van dubbele strengbreuken, het paren van homologe chromosomen en de vorming van het geslachtslichaam tijdens spermatogenese.

PRDM9 (PR-domein-bevattend eiwit 9) is een meiose-specifiek eiwit dat H3K4 trimethyleert en de activatie van recombinatie-hotspots reguleert. Het is een essentieel enzym in de voortgang van de vroege meiotische profase.

In veel eukaryoten zijn de locaties van meiotische recombinatie, ook wel hotspots genoemd, gebieden van toegankelijke chromatine, maar bij veel gewervelden volgt hun locatie een distinct patroon en wordt gespecificeerd door PR-domein-bevattend eiwit 9 (PRDM9).

We ontdekten dat hoewel het post-SET-zinkvinger- en het KRAB-domein niet essentieel zijn voor de methyltransferase-activiteit van PRDM9 in celkweek, de KRAB-domein-mutante muizen slechts een resterende PRDM9-methyltransferase-activiteit vertonen en een meiotische arrestatie ondergaan. In totaal geven onze gegevens aan dat domeinen die typisch betrokken zijn bij de regulatie van genexpressie die rol niet vervullen in PRDM9, maar waarschijnlijk betrokken zijn bij het instellen van de juiste chromatine-omgeving voor de initiatie en voltooiing van homologe recombinatie.

De methyltransferase-activiteit van PRDM9 is essentieel voor de vorming van meiotische DNA-dubbele strengbreuken op zijn bindingsplaatsen.


Wat is bijzonder aan de chromosomale positie van het muisgen Fxy?

Answer: We hebben eerder een gen beschreven, Fxy, dat de pseudoautosomale grens bij muizen overspant, zodanig dat de eerste drie exonen van het gen zich op het X-chromosoom bevinden, maar de rest van het gen zich op zowel het X- als het Y-chromosoom bevindt. Het Fxy-gen bij muizen bevindt zich ook op het X-chromosoom, maar overspant de pseudoautosomale grens in deze soort.

We hebben eerder een gen beschreven, Fxy, dat de pseudoautosomale grens bij muizen overspant, zodanig dat de eerste drie exonen van het gen zich op het X-chromosoom bevinden, maar de rest van het gen zich op zowel het X- als het Y-chromosoom bevindt.

Het Fxy-gen bij muizen bevindt zich ook op het X-chromosoom, maar overspant de pseudoautosomale grens in deze soort. Hier beschrijven we een gen dat nauw verwant is aan FXY/MID1, genaamd FXY2, dat ook op het X-chromosoom binnen Xq22 ligt.

Het gen Fxy (ook bekend als MID1 [7]) overspant de pseudoautosomale grens (PAB) bij de laboratoriummuis (Mus musculus domesticus, C57BL/6), zodanig dat de 5' drie exonen van het gen zich op het X-chromosoom bevinden, maar de zeven exonen die het carboxy-terminale tweederde deel van het eiwit coderen zich binnen het PAR bevinden en daarom aanwezig zijn op zowel het X- als het Y-chromosoom.


Moet Pentoxifylline worden gebruikt voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Nee. Pentoxifylline is niet gunstig bij amyotrofische laterale sclerose en moet worden vermeden bij patiënten die worden behandeld met riluzol.

RESULTATEN: Aan het einde van de studie, na 547 dagen follow-up, waren 103 patiënten (51,7%) in de pentoxifyllinegroep en 120 (59,7%) in de placebogroep nog in leven (onveranderlijk risico 1,28, p = 0,107; aangepast risico 1,43, p = 0,02). Daarentegen toonde de analyse van secundaire uitkomstmaten met betrekking tot functionele variabelen niet hetzelfde negatieve effect van het geneesmiddel.

CONCLUSIES: Pentoxifylline is niet gunstig bij ALS en moet worden vermeden bij patiënten die worden behandeld met riluzol.


Wat meet een PET (Positron Excitatie Tomografie)?

Answer: Positron Excitatie Tomografie (PET) is een eenvoudige, betrouwbare en valide methode om hersenactiviteit te beoordelen bij patiënten met de ziekte van Parkinson (ZVP).

Positronemissietomografie (PET) met [(18)F]2-fluoro-2-deoxy-D-glucose werd gebruikt om veranderingen in de regionale glucosemetabolisme van de hersenen te meten.

Het in kaart brengen van metabole connectiviteit in de hersenen van wakker ratten met μPET en optogenetische stimulatie.

Positronemissietomografie (PET) maakt de kwantitatieve meting van de regionale cerebrale doorbloeding (rCBF) bij mensen in kwantitatieve termen mogelijk.

DOEL

Positronemissietomografie (PET) is een nuttige beeldvormingstechniek die de fysiologische verdeling van radio-gelabelde tracers in vivo bij mensen en dieren kwantificeert.


Is het CADM2-gen geassocieerd met verschillen in de snelheid van informatieverwerking?

Answer: Ja, genetische variatie in het CADM2-gen is geassocieerd met individuele verschillen in de snelheid van informatieverwerking.

GWAS voor executieve functies en verwerkingssnelheid suggereert betrokkenheid van het CADM2-gen.

Een significante associatie werd waargenomen in de ontdekkingscohorten voor het enkel-nucleotide polymorfisme (SNP) rs17518584 (ontdekkings P-waarde=3,12 × 10(-8)) en in de gezamenlijke ontdekking- en replicatie meta-analyse (P-waarde=3,28 × 10(-9) na aanpassing voor leeftijd, geslacht en opleiding) in een intron van het gen cell adhesion molecule 2 (CADM2) voor prestaties op de LDST/DSST. Rs17518584 bevindt zich ongeveer 170 kb stroomopwaarts van de transcriptiestartplaats van het belangrijkste transcript voor het CADM2-gen, maar ligt binnen een intron van een varianttranscript dat een alternatieve eerste exon bevat. De variant is geassocieerd met expressie van CADM2 in de cingulate cortex (P-waarde=4 × 10(-4)). Het door CADM2 gecodeerde eiwit is betrokken bij glutamaat signalering (P-waarde=7,22 × 10(-15)), gamma-aminoboterzuur (GABA) transport (P-waarde=1,36 × 10(-11)) en neuronale cel-cel adhesie (P-waarde=1,48 × 10(-13)). Onze bevindingen suggereren dat genetische variatie in het CADM2-gen geassocieerd is met individuele verschillen in de snelheid van informatieverwerking.

Het CADM2-gen is geassocieerd met prestaties in verwerkingssnelheid - bewijs onder ouderen met type 2 diabetes.


Wat is GeneCodeq?

Answer: De exponentiële kostenreductie van genoomsequencing heeft geleid tot een snelle groei van genomische data. Het merendeel van de entropie van short read-data ligt niet in de sequentie van de leesbasen zelf, maar in hun Quality Scores - de betrouwbaarheidsmeting dat elke base correct is gesequenced. Verliesvrije compressiemethoden naderen nu hun theoretische limieten en daarom is er behoefte aan verliesgevende methoden die de complexiteit van deze data verder verminderen zonder de downstream analyses te beïnvloeden. GeneCodeq is een Bayesiaanse methode geïnspireerd door coderingstheorie voor het aanpassen van quality scores om de comprimeerbaarheid van quality scores te verbeteren zonder de genotyperingsnauwkeurigheid nadelig te beïnvloeden.

GeneCodeq: compressie van quality scores en verbeterde genotypering met behulp van een Bayesiaans kader.

De exponentiële kostenreductie van genoomsequencing heeft geleid tot een snelle groei van genomische data. Het merendeel van de entropie van short read-data ligt niet in de sequentie van de leesbasen zelf, maar in hun Quality Scores - de betrouwbaarheidsmeting dat elke base correct is gesequenced. Verliesvrije compressiemethoden naderen nu hun theoretische limieten en daarom is er behoefte aan verliesgevende methoden die de complexiteit van deze data verder verminderen zonder de downstream analyses te beïnvloeden.RESULTATEN: Wij stellen hier GeneCodeq voor, een Bayesiaanse methode geïnspireerd door coderingstheorie voor het aanpassen van quality scores om de comprimeerbaarheid van quality scores te verbeteren zonder de genotyperingsnauwkeurigheid nadelig te beïnvloeden. Ons model maakt gebruik van een corpus van k-mers om de entropie van de quality scores te verminderen en daarmee de comprimeerbaarheid van deze data (in FASTQ- of SAM/BAM/CRAM-bestanden), wat resulteert in compressieverhoudingen die die van andere methoden aanzienlijk overtreffen. Onze benadering kan ook worden gecombineerd met bestaande verliesgevende compressieschema's om de entropie verder te verminderen en stelt de gebruiker in staat een referentiepanel van verwachte sequentievariaties op te geven om de modelnauwkeurigheid te verbeteren. Naast uitgebreide empirische evaluatie, leiden we ook nieuwe theoretische inzichten af die de empirische prestaties en valkuilen van corpus-gebaseerde compressieschema's voor quality scores in het algemeen verklaren. Ten slotte tonen we aan dat als positief neveneffect van compressie het model kan leiden tot verbeterde genotyperingsnauwkeurigheid.BESCHIKBAARHEID EN IMPLEMENTATIE: GeneCodeq is beschikbaar op: github.com/genecodeq/eval


Is Nivolumab (Opdivo) een PD-L1-remmer?

Answer: Nee, Nivolumab (Opdivo) is een PD-1-remmer.

Fatale myocarditis na behandeling met de PD-1-remmer Nivolumab

geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1)-blokkerende antilichamen nivolumab of pembrolizumab

Een verbetering in het begrip van de rol van het immuunsysteem bij tumorimmunosurveillance heeft geleid tot de ontwikkeling van de geprogrammeerde dood-1 (PD-1) immuuncheckpointremmer nivolumab (Opdivo).

Nivolumab (Opdivo(®); Nivolumab BMS™) was de eerste geprogrammeerde dood (PD)-1 immuuncheckpointremmer die werd goedgekeurd voor gebruik bij gevorderde, plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) na eerdere chemotherapie.


Ondersteunen klinische proefgegevens het gebruik van minocycline voor amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Nee. Beschikbare klinische proefgegevens suggereren dat minocycline de prognose en functionele status niet verbetert en een schadelijk effect heeft op patiënten met amyotrofische laterale sclerose.

Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde haalbaarheidsonderzoeken naar minocycline bij ALS uitgevoerd.

Deze pilotstudie toont aan dat minocycline en riluzol veilig samen kunnen worden ingenomen. Verdere onderzoeken zijn nodig om de effectiviteit van een dergelijke behandeling te beoordelen.

Het vermindert apoptose in muismodellen van de ziekte van Huntington en familiale amyotrofische laterale sclerose (ALS) en is in klinische proef voor sporadische ALS.

Effectiviteit van minocycline bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose: een fase III gerandomiseerde studie.

RESULTATEN: De achteruitgang van de ALSFRS-R-score was sneller in de minocyclinegroep dan in de placebogroep (-1,30 vs -1,04 eenheden/maand, 95% BI voor verschil -0,44 tot -0,08; p=0,005). Patiënten die minocycline kregen vertoonden ook niet-significante neigingen tot snellere achteruitgang in FVC (-3,48 vs -3,01, -1,03 tot 0,11; p=0,11) en MMT-score (-0,30 vs -0,26, -0,08 tot 0,01; p=0,11), en een hogere mortaliteit tijdens de 9 maanden durende behandelingsfase (hazard ratio=1,32, 95% BI 0,83 tot 2,10; p=0,23) dan patiënten die placebo kregen. De kwaliteit van leven scores verschilden niet tussen de behandelgroepen.

INTERPRETATIE: Onze bevinding dat minocycline een schadelijk effect heeft op patiënten met ALS heeft implicaties voor onderzoeken naar minocycline bij patiënten met andere neurologische aandoeningen, en voor de wijze waarop potentiële neuroprotectieve middelen worden gescreend voor gebruik bij patiënten met ALS.

Een recente publicatie van de resultaten van een klinische proef met minocycline bij 412 ALS-patiënten heeft aanzienlijke controverse veroorzaakt binnen de ALS-wetenschappelijke gemeenschap. Zoals bij eerdere gelegenheden worden de in het laboratorium behaalde resultaten niet gereproduceerd in de klinische praktijk.

INTERPRETATIE

Onze bevinding dat minocycline een schadelijk effect heeft op patiënten met ALS heeft implicaties voor onderzoeken naar minocycline bij patiënten met andere neurologische aandoeningen, en voor de wijze waarop potentiële neuroprotectieve middelen worden gescreend voor gebruik bij patiënten met ALS.


Wat zijn apoptotische lichaampjes?

Answer: Extracellulaire vesikels (EV's) zijn membraan-gebonden vesikels die door bijna alle celtypen in de extracellulaire ruimte worden vrijgegeven. EV's kunnen fysiologische barrières passeren en verschillende biologische vloeistoffen zijn er rijk aan. EV's vormen een heterogene populatie vesikels, waaronder exosomen, microvesikels en apoptotische lichaampjes. Apoptotische lichaampjes ontstaan bij het krimpen en afsterven van apoptotische cellen.

Extracellulaire vesikels (EV's) zijn membraan-gebonden vesikels die door bijna alle celtypen in de extracellulaire ruimte worden vrijgegeven. EV's kunnen fysiologische barrières passeren en verschillende biologische vloeistoffen zijn er rijk aan. EV's vormen een heterogene populatie vesikels, waaronder exosomen, microvesikels en apoptotische lichaampjes.

Extracellulaire vesikels (EV's), micropartikels, exosomen en apoptotische lichaampjes, afkomstig van verschillende celtypen, komen naar voren als een nieuw middel voor cel-tot-cel communicatie in fysiologie en pathologie en vertegenwoordigen een nieuwe manier om fundamentele informatie tussen cellen over te brengen.

Apoptotische lichaampjes ontstaan bij het krimpen en afsterven van apoptotische cellen.

Bij behandelde cellen zijn de apoptotische kenmerken zoals de vorming van apoptotische lichaampjes,

Extracellulaire vesikels zijn celafgeleide membraanpartikels variërend in grootte van 30 tot 5.000 nm, waaronder exosomen, microvesikels en apoptotische lichaampjes. Ze worden onder fysiologische omstandigheden vrijgegeven, maar ook bij cellulaire activatie, veroudering en apoptose. Ze spelen een belangrijke rol in intercellulaire communicatie.


Is het geneesmiddel Exubera momenteel (maart 2020) beschikbaar?

Answer: Nee, Exubera is stopgezet vanwege suboptimale marktacceptatie.

Ondanks het stopzetten van de eerste inhalatie-insuline, Exubera®, vanwege suboptimale marktacceptatie, is de ontwikkeling van oraal geïnhaleerde insulinedeliveringssystemen gestimuleerd door de recente goedkeuring van Afrezza® en verschillende anderen die op goedkeuring wachten.


Wat is de functie van de ISW1- en CHD1-remodellers in gistchromatine?

Answer: verwijdering van h1

De ISW1- en CHD1 ATP-afhankelijke chromatine-remodellers concurreren om de nucleosoomafstand in vivo te bepalen

In vitro vormen de drie bekende gist-nucleosoomafstand-enzymen (CHD1, ISW1 en ISW2) arrays met verschillende afstanden.

CHD1 en ISW1 concurreren om de afstand op de meeste genen te bepalen, waarbij CHD1 domineert bij genen met kortere afstand en ISW1 domineert bij genen met langere afstand

Wij stellen voor dat CHD1 korte afstand aanstuurt, wat resulteert in verwijdering van H1 en ontvouwing van chromatine, terwijl ISW1 langere afstand aanstuurt, waardoor H1 kan binden en het chromatine kan condenseren

Isw1b werkt samen met Chd1 om de chromatinestructuur te reguleren door te voorkomen dat trans-histonaire uitwisseling plaatsvindt over coderende regio's. Op deze manier zijn Isw1b en Chd1 belangrijk voor het behoud van chromatine-integriteit tijdens transcriptieverlenging door RNAPII.


Zijn breuken in dubbelstrengs DNA geassocieerd met ioniserende straling?

Answer: Ja, dubbelstrengsbreuken in dubbelstrengs DNA kunnen geassocieerd zijn met het risico van ioniserende straling.

DNA dubbelstrengsbreuken (DSB's) zijn belangrijke DNA-letsel die voortdurend worden gevormd tijdens fysiologische processen zoals DNA-replicatie, transcriptie en recombinatie, of als gevolg van exogene agentia zoals ioniserende straling, radiomimetische geneesmiddelen en genoombewerkingsnucleasen.

Terwijl de meeste endogene en exogene DNA-schadelijke agentia doorgaans letsels genereren die relatief geïsoleerd zijn en gemakkelijk kunnen worden gerepareerd, induceert ioniserende straling (IR) ook geclusterde letsels die DNA dubbelstrengsbreuken (DSB's) veroorzaken.

De inductie van DNA interstrengs crosslinks door ioniserende straling is grotendeels genegeerd ten gunste van studies over de vorming en reparatie van dubbelstrengsbreuken.

Hoewel veel bekend is over door straling geïnduceerde DNA dubbelstrengsbreuken (DSB's) en hun reparatie,

Blootstelling van cellen aan ioniserende straling induceert DNA dubbelstrengsbreuken.

DNA dubbelstrengsbreuken worden beschouwd als het meest schadelijke letsel dat wordt geïnduceerd door ioniserende straling.

Invloed van chromatinestructuur op de inductie van DNA dubbelstrengsbreuken door ioniserende straling.

Ioniserende straling en radiomimetische geneesmiddelen zoals bleomycine, calichieamycine, neocarzinostatin chromofoor en andere synthetische agentia kunnen zowel enkelstrengs- als dubbelstrengsbreuken in DNA veroorzaken.

RESULTATEN BRCA2-defecte cellen waren niet in staat de door ioniserende straling geïnduceerde dubbelstrengs DNA-breuken te repareren.

ACHTERGROND Inductie van DNA dubbelstrengsbreuken en veranderingen in de reparatie van deze breuken worden in verband gebracht met borstkankerontwikkeling.

Dubbelstrengsbreuken (DSB's) zijn het meest schadelijke type DNA-schade, veroorzaakt door ioniserende straling (IR) en cytotoxische middelen die worden gebruikt bij kankerbehandeling.

Dubbelstrengsbreuken (DSB's) zijn cytotoxische DNA-letsel veroorzaakt door zuurstofradicalen, ioniserende straling en radiomimetische chemicaliën.

Gamma-straling veroorzaakt enkel- en/of dubbelstrengsbreuken in het DNA-molecuul van de cellen.


Vanaf 2019, met welk type kanker wordt ioniserende straling vaak geassocieerd

Answer: Ioniserende straling wordt vaak geassocieerd met longkanker, prostaatkanker, borstkanker, cervicale intra-epitheliale neoplasie en orale plaveiselcelcarcinoom.

Omdat de latentietijd voor verschillende nosologische vormen van door straling geïnduceerde kwaadaardige tumoren sterk varieert, moet in verder onderzoek niet alleen aandacht worden besteed aan schildklier-, borstkanker en leukemie, maar ook aan maligniteiten met een langere latentietijd: long-, maag-, dikke darm-, eierstok-, urineblaas-, nierkanker en multipel myeloom.

Het hoogste risico op door straling geïnduceerde borstkanker wordt aangetoond in de subpopulatie van vrouwelijke patiënten die radiotherapie hebben ondergaan voor zowel kwaadaardige als goedaardige aandoeningen

Deze studie levert sterk bewijs voor positieve associaties tussen langdurige blootstelling aan lage doses straling en leukemie.FU

Daarentegen kan osteosarcoom worden veroorzaakt door externe of interne ioniserende straling,

Blootstelling aan ioniserende straling is een risicofactor voor de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, een histologisch subtype van slokdarmkanker dat zeer agressief is en geassocieerd wordt met een slechte prognose voor de patiënt.

Borstkanker (BC) is het meest voorkomende type maligniteit bij vrouwelijke patiënten en radiotherapie is de conventionele behandeling, ook al hebben veel studies gerapporteerd dat een verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling, gemeten als chromosomale effecten, aanwezig is bij een aanzienlijk deel van de kankerpatiënten, inclusief die met borstkanker.

Over het algemeen was er een positieve associatie tussen straling en de gecombineerde categorie van kanker van het nierparenchym, nierbekken en urineleiders (ERR/Sv = 0,60, 90% CI: 0,09, 1,30).


Is KAT2A betrokken bij acute myeloïde leukemie (AML)?

Answer: Ja. Het KAT2A-gen codeert voor een receptor tyrosine kinase die vaak gemuteerd is bij menselijke acute myeloïde leukemie (AML). Activerende mutaties in Kat2A als reactie op afwijkingen in TRAIL kunnen leiden tot activatie van TRAIL-1, wat resulteert in de opregulatie van belangrijke AML-genen, zoals TGFb1, NF-kB, Akt, IKK-1, FOXO1, ERK1/2 en c-Myc.

Acute myeloïde leukemie (AML) is een agressieve kanker met een slechte prognose, waarvoor de gangbare behandelingen al tientallen jaren niet zijn veranderd. Om aanvullende therapeutische doelen in AML te identificeren, optimaliseren we een genoomwijde CRISPR-screeningplatform en gebruiken dit om genetische kwetsbaarheden in AML-cellen te identificeren. We identificeren 492 AML-specifieke cellulaire essentiële genen, waaronder verschillende gevestigde therapeutische doelen zoals DOT1L, BCL2 en MEN1, en vele andere genen, waaronder klinisch bruikbare kandidaten. We valideren geselecteerde genen met behulp van genetische en farmacologische remming, en kiezen KAT2A als kandidaat voor verder onderzoek. Remming van KAT2A toonde anti-AML-activiteit door myeloïde differentiatie en apoptose te induceren, en onderdrukte de groei van primaire menselijke AML's met diverse genotypen, terwijl normale hematopoëtische stam-progenitorcellen gespaard bleven. Onze resultaten suggereren dat remming van KAT2A onderzocht moet worden als therapeutische strategie bij AML en bieden een groot aantal genetische kwetsbaarheden van deze leukemie die in vervolgonderzoek kunnen worden nagestreefd.


Wat is idiopathisch tenenlopen?

Answer: Idiopathisch tenenlopen is een pathologisch looppatroon waarbij kinderen ouder dan 3 jaar op hun tenen lopen zonder dat de hielen de grond raken.

ACHTERGROND: Idiopathisch tenenlopen (ITW) is een diagnose van uitsluiting voor kinderen die op hun tenen lopen zonder medische oorzaak.

INLEIDING: Idiopathisch tenenlopen (ITW) wordt beschreven als een looppatroon waarbij de hielen geen contact maken met de grond bij kinderen ouder dan 3 jaar.

Idiopathisch tenenlopen is een relatief veelvoorkomende ontwikkelingsstoornis die vaak leidt tot secundaire problemen zoals pijn en spiercontracturen in de onderste extremiteiten.

ACHTERGROND: Kinderen met idiopathisch tenenlopen, een veelvoorkomende pediatrische aandoening, lopen soms of altijd op hun tenen.

ACHTERGROND: Idiopathisch tenenlopen is een diagnose van uitsluiting die wordt gekenmerkt door een persistent tenenlooppatroon na de leeftijd van drie jaar.

Idiopathisch tenenlopen (ITW) is een pathologisch looppatroon waarbij kinderen op hun tenen lopen zonder orthopedische of neurologische oorzaak.

ACHTERGROND

Idiopathisch tenenlopen (ITW) is een uitsluitingsdiagnose die wordt gesteld bij gezonde kinderen die blijven lopen op hun tenen nadat ze normaal gesproken een hiel-teengang hadden moeten ontwikkelen.

ACHTERGROND

Idiopathisch tenenlopen is een diagnose van uitsluiting die wordt gekenmerkt door een persistent tenenlooppatroon na de leeftijd van drie jaar.

De diagnose idiopathisch tenenlopen is een diagnose van uitsluiting die wordt gebruikt voor kinderen met aanhoudend tenenlopen zonder bijbehorende medische aandoening.

Idiopathisch tenenlopen is een diagnose van uitsluiting wanneer een kind zich presenteert met bilateraal tenenlopen.

Idiopathisch tenenlopen (ITW), beschouwd als abnormaal na de leeftijd van 3 jaar, is een veelvoorkomende klacht gezien door medische professionals, met name orthopedisch chirurgen en fysiotherapeuten.

Idiopathisch tenenlopen wordt gedefinieerd als aanhoudend tenenlopen bij een normaal kind in afwezigheid van ontwikkelings-, neurologische of neuromusculaire aandoeningen.


Is het NicVAX-vaccin effectief voor stoppen met roken?

Answer: Nee. Het NicVAX-vaccin voldeed niet aan de primaire eindpunten in twee grote fase III-studies, hoewel een correlatie werd waargenomen tussen hogere onthoudingspercentages bij proefpersonen met een hogere immuniteit tegen nicotine. Het nicotinevaccin NicVAX lijkt de kans op stoppen met roken niet te verbeteren wanneer het wordt gegeven naast varenicline en gedragsmatige ondersteuning.

CONCLUSIE: Het nicotinevaccin NicVAX lijkt de kans op stoppen met roken niet te verbeteren wanneer het wordt gegeven naast varenicline en gedragsmatige ondersteuning.

De eerste werkzaamheidsresultaten van het nicotinevaccin 3'-AmNic-rEPA (NicVAX) toonden aan dat slechts een subgroep van de top 30% antistofresponders hogere onthoudingspercentages behaalde dan placebo.

RESULTATEN: Er was geen verschil in onthoudingspercentages tussen NicVAX en placebo van week 9 tot 52 [27,7 versus 30,0%, odds ratio (OR) = 0,89, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) = 0,62-1,29] of van week 37 tot 52 (33,8 versus 33,2%, OR = 1,03, 95% BI = 0,73-1,46). De top 30% antistofresponders vertoonden, vergeleken met de placebogroep, een niet-significante neiging tot hogere onthoudingspercentages van week 37 tot 52 (42,2 versus 33,2%, OR = 1,47, 95% BI = 0,89-2,42).

Helaas toonde het enige vaccin dat in twee grote, gerandomiseerde fase III-studies werd getest, 3'-amino-methyl-nicotine r-exoproteïne A conjugaatvaccin (NicVAX®, Nabi Biopharmaceuticals, MD, VS), geen werkzaamheid aan.

De relatieve risico (RR) voor 12 maanden stoppen in actieve en placebogroepen was 1,35 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,82 tot 2,22) in de NIC002-studie en 1,74 (95% BI 0,73 tot 4,18) in een NicVAX-studie. Twee fase III NicVAX-studies, waarvan de volledige resultaten niet beschikbaar waren, rapporteerden vergelijkbare stoppercentages van ongeveer 11% in beide groepen.

CONCLUSIES VAN DE AUTEURS: Er is momenteel geen bewijs dat nicotinevaccins de langdurige stoppogingen verbeteren.

Ontvangers van 3'AmNic-rEPA met de hoogste serum antinicotine antistofrespons (top 30% volgens de oppervlakte onder de curve (AUC)) waren significant vaker dan placebodeelnemers (24,6% versus 12,0%, P = 0,024, odds ratio (OR) = 2,69, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI), 1,14-6,37) in staat om 8 weken aaneengesloten onthouding te bereiken van week 19 tot 26.

Onlangs voldeed het meest geavanceerde kandidaatvaccin, NicVAX, niet aan de primaire eindpunten in twee grote fase III-studies, hoewel een correlatie werd waargenomen tussen hogere onthoudingspercentages bij proefpersonen met een hogere immuniteit tegen nicotine.

CONCLUSIE

Het nicotinevaccin NicVAX lijkt de kans op stoppen met roken niet te verbeteren wanneer het wordt gegeven naast varenicline en gedragsmatige ondersteuning.

RESULTATEN
Er was geen verschil in onthoudingspercentages tussen NicVAX en placebo van week 9 tot 52 [27,7 versus 30,0%, odds ratio (OR) = 0,89, 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) = 0,62-1,29] of van week 37 tot 52 (33,8 versus 33,2%, OR = 1,03, 95% BI = 0,73-1,46).


Verbetert natalizumab het ziekteverloop van secundair progressieve multiple sclerose?

Answer: Nee. Behandeling met natalizumab voor secundair progressieve multiple sclerose verminderde de progressie niet op de primaire multicomponent invaliditeitsuitkomst in deel 1, maar verminderde wel de progressie op het onderdeel van de bovenste ledematen.

INTERPRETATIE: Behandeling met natalizumab voor secundair progressieve multiple sclerose verminderde de progressie niet op de primaire multicomponent invaliditeitsuitkomst in deel 1, maar verminderde wel de progressie op het onderdeel van de bovenste ledematen.

In deze review vatten we de pathofysiologische mechanismen samen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van SPMS en de rationale en klinische potentie van natalizumab, dat momenteel is goedgekeurd voor de behandeling van recidiverende vormen van MS, om gunstige effecten uit te oefenen bij het verminderen van ziekteprogressie die niet gerelateerd is aan recidieven bij SPMS.

INTERPRETATIE

Behandeling met natalizumab voor secundair progressieve multiple sclerose verminderde de progressie niet op de primaire multicomponent invaliditeitsuitkomst in deel 1, maar verminderde wel de progressie op het onderdeel van de bovenste ledematen.

Natalizumab behaalde geen statistisch significante primaire samengestelde invaliditeitsuitkomst in een onderzoek met 887 patiënten met secundair progressieve MS, maar toonde wel een voordeel op een vooraf bepaalde component van de 9-Hole Peg Test.


Voor 2019, welke neurologische ziekten worden geassocieerd met het tau-eiwit?

Answer: Tau-eiwitten zijn betrokken bij de pathogenese van multiple sclerose en amyotrofische laterale sclerose.

Abnormaal gehyperfosforyleerd tau is het belangrijkste eiwitbestanddeel van neurofibrillaire knopen (NFT's) in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD).

De hypothetische rollen van arseen bij multiple sclerose door inductie van ontsteking en aggregatie van tau-eiwit: een commentaar.

Deze hypothese kan een nieuwe dimensie toevoegen aan het begrip van de etiologie van MS en helpen bij het ontwerpen van nieuwe therapeutische middelen tegen potentiële doelen die mogelijk ontdekt worden. Als deze hypothese waar blijkt te zijn, kunnen tau-fosforyleringsremmers potentiële kandidaten zijn voor de ontwikkeling van MS-medicatie.

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van progressieve dementie bij ouderen. Het wordt gekenmerkt door een progressief en onomkeerbaar verlies van cognitieve vermogens en de vorming van seniele plaques, die voornamelijk bestaan uit amyloïde β (Aβ), en neurofibrillaire knopen (NFT's), die bestaan uit tau-eiwit, in de hippocampus en cortex van getroffen mensen.

De amyloïde-vormende eiwitten tau, αB-crystallin en amyloïde P-eiwit worden allemaal gevonden in laesies van multiple sclerose (MS).

De ziekte van Alzheimer (AD), progressieve supranucleaire verlamming (PSP), frontotemporale dementie en parkinsonisme gekoppeld aan chromosoom 17 (FTDP-17), en Pick's ziekte (PiD) staan algemeen bekend als tauopathieën.

Bij de ziekte van Alzheimer en Parkinson is er een hyperfosforylering van tau die leidt tot de intracellulaire ophoping van tau in de vorm van neurofibrillaire knopen.


Wat is het verschil tussen Daptacel en Pentacel?

Answer: Pentacel is een combinatievaccin dat gelijkwaardig is aan de combinatie van de vaccins Daptacel, IPOL en ActHIB.

Ons doel was om de veiligheid en immunogeniciteit te vergelijken van een combinatievaccin (DTaP(5)-IPV-Hib; Pentacel) met die van de afzonderlijk toegediende, in de VS goedgekeurde equivalente vaccins (difterie, tetanus, 5-component acellulair kinkhoestvaccin [DTaP(5); Daptacel], geïnactiveerd poliovirusvaccin [IPV; IPOL], en Haemophilus influenzae type b [Hib] vaccin [ActHIB]), wanneer toegediend aan zuigelingen en peuters gelijktijdig met andere routinematig aanbevolen vaccins, en om de persistentie van antilichamen te beoordelen van de vierde dosis bij peuters tot de vijfde (peuterschool) DTaP(5)-dosis.


AhR-liganden zijn aantrekkelijke medicijndoelen voor farmaceutische ontwikkeling vanwege hun inductie van Cyp1a1, ja of nee?

Answer: Ja, er is weinig bewijs om de ongerichte uitsluiting van AhR-activatoren/Cyp1a1-inductoren uit vroege medicijnontwikkelingspijplijnen te ondersteunen.

Op basis van onze beoordeling van de gegevens is er weinig bewijs om de ongerichte uitsluiting van AhR-activatoren/Cyp1a1-inductoren uit vroege medicijnontwikkelingspijplijnen te ondersteunen. We vonden ook geen bewijs dat kortdurende behandeling met RMAhRL's "dioxine-achtige toxiciteit" veroorzaakt.

Echter, recente ontdekkingen van nieuwe AhR-liganden met potentiële therapeutische toepassingen zijn gerapporteerd, wat uitnodigt tot heroverweging van dit beleid.

Door in vivo en in vitro bevindingen te combineren, identificeerden we negen AhR-agonisten, waarvan zes op de markt gebrachte therapeutica zijn en zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, waaronder leflunomide, flutamide en nimodipine.


Richt het chromatin remodeling complex RSC zich op H2A.Z-nucleosomen?

Answer: H2A.Z helpt waarschijnlijk RSC bij het vrijhouden van het gen van nucleosomen.

Daarentegen wordt het upstream nucleosoom dat onder geremde omstandigheden de TATA-box bedekt, bij activatie ongeveer 50 bp verder upstream verschoven door het ATP-afhankelijke chromatin remodeler RSC. Het is gemarkeerd met de histonvariant H2A.Z en H4K16-acetylatie in de actieve toestand.

In RSC-tekortcellen krimpen NFR's zodanig dat de gemiddelde posities van de omliggende nucleosomen naar voorspelde locaties verschuiven.

Daarentegen is de depositie van H2A.Z overbodig voor de positionering van nucleosomen.

Opkomend bewijs wijst erop dat histonvarianten (H2AX en H2A.Z), histon post-translationele modificaties (acetylatie, fosforylering, methylatie en ubiquitinering) en chromatin-remodelingcomplexen (INO80, SWR1, SWI/SNF, RSC en NuRD) belangrijke en directe spelers zijn in de DNA-dubbelstrengsbreuk (DSB) respons.

H2A.Z helpt waarschijnlijk RSC bij het vrijhouden van het gen van nucleosomen.

Daarom leidt de afwezigheid van SWR-C of histon H2A.Z tot een verminderde chromatin remodeling en een verstoorde genexpressie bij afwezigheid van RSC en H3K4-methylatie.


Lijst van radioprotectieve middelen.

Answer:
Amifostine
CAPE
Melanine
Melatonine
Metformine
Thee polyfenolen
alpha-2-macroglobuline

Amifostine is het eerste door de FDA goedgekeurde cytoprotectieve en chemoprotectieve middel bij de behandeling van kanker.

Een combinatie van resveratrol en 3,3'-diindolylmethaan, een krachtige radiobeschermer.

Er is vastgesteld dat CAPE zowel als radiobeschermer als radiosensitizer werkt.

Melanine, een van nature voorkomend, alomtegenwoordig pigment, is aangetoond dat het radioresistentie verleent en fungeert als een potentieel radioprotectief middel.

We beschrijven de moleculaire mechanismen voor radioprotectie en radiosensitizer effecten van melatonine.

Metformine als een stralingsmodifier; implicaties voor bescherming van normaal weefsel en tumor sensitivering.

Thee polyfenolen (TP's) zijn in meerdere studies aangetoond dat ze stralingsgerelateerde schade verminderen.

Recente studies hebben aangetoond dat alpha-2-macroglobuline (α2M) radioprotectieve effecten bezit.


Wat is het effect van Satb1 knock-out in muizen?

Answer: geremde celviabiliteit en migratie

onze studies geven aan dat zowel de associatie met het nucleaire matrix als DNA-binding vereist zijn voor optimale SATB1-gemedieerde repressie van de geïntegreerde MMTV-promotor en mogelijk isolatie van cellulaire regulatoire elementen mogelijk maken.

T-cellen van SATB1 conditionele knock-out (SATB1cKO) muizen, waarbij het Satb1-gen is verwijderd uit hematopoëtische cellen, vertonen een verminderde fosforylering van signaalmoleculen als reactie op T-celreceptor (TCR) kruislinking

SATB1 is essentieel voor het behouden van TCR-responsiviteit tijdens de inductie- en effectorfasen en kan een nieuw therapeutisch doelwit bieden voor T-celgemedieerde auto-immuunziekten.

knock-out van Satb1 remde de celviabiliteit en migratie significant en bevorderde apoptose van Schwann-cellen.


Is ZP-PTH getest in een fase II klinische studie?

Answer: Ja, ZP-PTH is met succes getest in een fase II klinische studie voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met osteoporose.

Dit systeem is met succes getest in een fase 2 klinische studie voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met osteoporose.


PH-motieven in welke genen bevorderen de groei van borstkanker?

Answer: Hoewel de opkomende rollen van protease-geactiveerde receptor1&2 (PAR1&2) bij kanker worden erkend, zijn hun onderliggende signaalgebeurtenissen slecht begrepen. Signaalbindende motieven in PAR1&2 zijn cruciaal voor de groei van borstkanker. Dit gebeurt via de associatie van het pleckstrine homologie (PH)-domein met Akt/PKB als een belangrijke signaalgebeurtenis van PAR's. Andere PH-domein signaal-eiwitten zoals Etk/Bmx en Vav3 associëren ook met PAR1 en PAR2 via hun PH-domeinen. PAR1 en PAR2 binden met prioriteit aan Etk/Bmx. Een puntmutatie in PAR2, H349A, maar niet in R352A, verbreekt de associatie met PH-eiwitten en is voldoende om de door PAR2 geïnitieerde groei van borstkankertumoren in vivo en de invasie van placentaire extravillous trofoblast (EVT) in vitro aanzienlijk te verminderen. Evenzo vermindert de PAR1-mutant hPar1-7A, die niet kan binden aan het PH-domein, mammatumoren en EVT-invasie, waardoor deze motieven fysiologische betekenis krijgen en het belang van deze eerder onbekende PAR1- en PAR2 PH-domein-bindende motieven in zowel pathologische als fysiologische invasieprocessen wordt benadrukt.

Hoewel de opkomende rollen van protease-geactiveerde receptor1&2 (PAR1&2) bij kanker worden erkend, zijn hun onderliggende signaalgebeurtenissen slecht begrepen. Hier tonen we signaalbindende motieven in PAR1&2 die cruciaal zijn voor de groei van borstkanker. Dit gebeurt via de associatie van het pleckstrine homologie (PH)-domein met Akt/PKB als een belangrijke signaalgebeurtenis van PAR's. Andere PH-domein signaal-eiwitten zoals Etk/Bmx en Vav3 associëren ook met PAR1 en PAR2 via hun PH-domeinen. PAR1 en PAR2 binden met prioriteit aan Etk/Bmx. Een puntmutatie in PAR2, H349A, maar niet in R352A, verbreekt de associatie met PH-eiwitten en is voldoende om de door PAR2 geïnitieerde groei van borstkankertumoren in vivo en de invasie van placentaire extravillous trofoblast (EVT) in vitro aanzienlijk te verminderen. Evenzo vermindert de PAR1-mutant hPar1-7A, die niet kan binden aan het PH-domein, mammatumoren en EVT-invasie, waardoor deze motieven fysiologische betekenis krijgen en het belang van deze eerder onbekende PAR1- en PAR2 PH-domein-bindende motieven in zowel pathologische als fysiologische invasieprocessen wordt benadrukt.

PH-motieven in PAR1&2 bevorderen de groei van borstkanker.

De identificatie en karakterisering van signaal pleckstrine homologie (PH)-domein-bindende motieven stelde kritieke locaties vast voor de groei van borstkanker in PAR1&2.


Wat is groepsimmuniteit?

Answer: Vaccins zijn zeer effectief in het bieden van individuele en gemeenschaps- (groeps) immuniteit tegen een reeks ziekten. Wij stellen dat individuen die toegang hebben tot vaccins en voor wie vaccinatie medisch niet gecontra-indiceerd is, een morele verplichting hebben om bij te dragen aan het realiseren van groepsimmuniteit door zich te laten vaccineren.

Vaccins zijn zeer effectief in het bieden van individuele en gemeenschaps- (groeps) immuniteit tegen een reeks ziekten.

Wij stellen dat individuen die toegang hebben tot vaccins en voor wie vaccinatie medisch niet gecontra-indiceerd is, een morele verplichting hebben om bij te dragen aan het realiseren van groepsimmuniteit door zich te laten vaccineren.

Vertragingen in vaccinatie kunnen de ontwikkeling van groepsimmuniteit belemmeren, en een groot deel van de kinderen in de VS krijgt naar verluidt niet op tijd vaccins.

is om de populatiecontrole van ziekte te stimuleren voorbij degenen die gevaccineerd zijn (d.w.z. via groepsimmuniteit).


Zijn multipotente volwassen voorlopercellen effectief voor de behandeling van een beroerte?

Answer: Nee. Er was geen verschil tussen de groep met multipotente volwassen voorlopercellen en de placebogroepen in het globale herstel van een beroerte op dag 90. Verdere klinische onderzoeken die de werkzaamheid van de interventie in een eerder tijdsvenster na een beroerte (<36 uur) evalueren, zijn gepland.

Er was geen verschil tussen de groep met multipotente volwassen voorlopercellen en de placebogroepen in het globale herstel van een beroerte op dag 90 (odds ratio 1,08 [95% BI 0,55-2,09], p=0,83). INTERPRETATIE: Toediening van multipotente volwassen voorlopercellen was veilig en goed verdragen bij patiënten met een acute ischemische beroerte. Hoewel er geen significante verbetering werd waargenomen op dag 90 in neurologische uitkomsten met de behandeling met multipotente volwassen voorlopercellen, zijn verdere klinische onderzoeken gepland om de werkzaamheid van de interventie in een eerder tijdsvenster na een beroerte (<36 uur) te evalueren.

INTERPRETATIE

Toediening van multipotente volwassen voorlopercellen was veilig en goed verdragen bij patiënten met een acute ischemische beroerte.


Noem de stadia/types van Multiple Sclerose.

Answer: Multiple sclerose presenteert zich met verschillende fenotypes, meestal een schubvormig-remitterend beloop en, minder vaak, een progressieve toename van invaliditeit vanaf het begin van de ziekte (primaire progressieve multiple sclerose). De meerderheid van de mensen met schubvormig-remitterende multiple sclerose schakelt na een variabele tijd over naar een stadium dat wordt gekenmerkt door geleidelijke neurologische achteruitgang, bekend als secundaire progressieve multiple sclerose.

MS en opgenomen patiënten werden geïncludeerd en geanalyseerd waarna ze werden verdeeld in de primaire progressieve MS A- en B-groepen, de schubvormig-remitterende MS (RRMS) C- en D-groepen

Multiple sclerose presenteert zich met verschillende fenotypes, meestal een schubvormig-remitterend beloop en, minder vaak, een progressieve toename van invaliditeit vanaf het begin van de ziekte (primaire progressieve multiple sclerose). De meerderheid van de mensen met schubvormig-remitterende multiple sclerose schakelt na een variabele tijd over naar een stadium dat wordt gekenmerkt door geleidelijke neurologische achteruitgang, bekend als secundaire progressieve multiple sclerose.

schubvormig-remitterende MS, primaire en secundaire progressieve MS)


Wat is bekend over Opicinumab voor multiple sclerose?

Answer: Opicinumab is een nieuw monoklonaal antilichaam tegen LINGO-1 dat wordt getest bij relapsing-remitting multiple sclerose. De anti-LINGO-1 studie toonde aan dat het geneesmiddel veilig en goed verdraagbaar is. Een toekomstige fase II-studie zal meer inzicht geven in de verbinding.

Op basis van onze kennis van de pathofysiologie worden drie therapeutische strategieën voorgesteld: anti-inflammatoir (ocrelizumab, siponimod…); remyelinerend (opicinumab); en neuroprotectief (hoge dosis biotine, ibudilast, simvastatine…). Desalniettemin zijn, ondanks recente veelbelovende positieve klinische studies, nieuwe methodologische benaderingen voor therapeutische protocollen met aanpasbare uitkomsten om progressie te beoordelen nog steeds nodig.

Anti-LINGO-1 (opicinumab) is een nieuw monoklonaal antilichaam dat wordt getest bij relapsing-remitting multiple sclerose.

Anti-LINGO-1 (opicinumab) is het eerste onderzoeksproduct dat een fase I-studie heeft doorlopen met als doel remyelinisatie en axonale bescherming en/of herstel bij MS.

De anti-LINGO-1 studie toonde aan dat het geneesmiddel veilig en goed verdraagbaar is. Een toekomstige fase II-studie zal meer inzicht geven in de verbinding.

Veiligheid en werkzaamheid van opicinumab bij patiënten met relapsing multiple sclerose (SYNERGY): een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-studie.

ACHTERGROND

Opicinumab is een humaan monoklonaal antilichaam tegen LINGO-1, een remmer van oligodendrocyt differentiatie en axonale regeneratie.

Wij wilden de veiligheid en werkzaamheid van opicinumab beoordelen bij patiënten met relapsing multiple sclerose.

Deelnemers (18-58 jaar) met relapsing multiple sclerose (relapsing-remitting multiple sclerose en secundair progressieve multiple sclerose met terugvallen) werden gerandomiseerd in een 1:2:2:2:2-verhouding via een interactief stem- en webrespons systeem naar opicinumab 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg, of 100 mg/kg, of placebo.


Wat is het doelwit van Inebilizumab?

Answer: Inebilizumab is een anti-CD19 antilichaam met verbeterde antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit tegen B-cellen, en wordt momenteel geëvalueerd bij multiple sclerose en neuromyelitis optica.

INHOUD: Hoewel CD19-gerichte middelen (blinatumomab of inebilizumab) niet geassocieerd worden met een verhoogd infectierisico, kunnen ze wel IgG-hypogammaglobulinemie en neutropenie veroorzaken.

In dit opzicht zijn verschillende B-celgerichte therapieën ontwikkeld, waaronder anti-CD20 antilichamen (rituximab, ocrelizumab en ofatumumab), anti-CD19 antilichaam (inebilizumab) en middelen die de BAFF/APRIL signaalroute targeten (atacicept, belimumab en LY2127399).

Patiënten met een hoog PC-signatuur bij aanvang toonden een grotere verbetering in de MRSS (gemiddelde ± SD verandering 35 ± 16%; P = 6,30 × 10^-4) na anti-CD19 behandeling met inebilizumab (MEDI-551) dan patiënten met een laag PC-signatuur bij aanvang (gemiddelde ± SD verandering 8 ± 12%; P = 0,104).

Bij NMO, hoewel er nog geen goedgekeurde monoklonale antilichamen zijn, worden rituximab, anti-complement C5 (eculizumab), anti-IL-6 receptor (tocilizumab), anti-CD19 (inebilizumab) en niet-pathogene anti-aquaporine 4 (aquaporumab) als effectief voorgesteld, en sommige hiervan zijn nu in klinische onderzoeken.

Veiligheid en verdraagbaarheid van inebilizumab (MEDI-551), een anti-CD19 monoklonaal antilichaam, bij patiënten met terugkerende vormen van multiple sclerose: Resultaten van een fase 1 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, oplopende intraveneuze en subcutane doseringsstudie.

Inebilizumab (voorheen MEDI-551) bindt aan en depleteert CD19+ B-cellen.

Inebilizumab, een B-cel depletend anti-CD19 antilichaam voor de behandeling van auto-immuun neurologische aandoeningen: inzichten uit preklinische studies.

Inebilizumab (MEDI-551), een anti-CD19 antilichaam met verbeterde antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit tegen B-cellen, wordt momenteel geëvalueerd bij MS en neuromyelitis optica.

Wij beoogden de werkzaamheid en veiligheid van inebilizumab, een anti-CD19, B-cel depletend antilichaam, te beoordelen in het verminderen van het risico op aanvallen en invaliditeit bij NMOSD.

Een multicenter fase I studie van inebilizumab, een gehumaniseerd anti-CD19 monoklonaal antilichaam, bij Japanse patiënten met terugkerend of refractair B-cellymfoom en multipel myeloom.

INHOUD

Hoewel CD19-gerichte middelen (blinatumomab of inebilizumab) niet geassocieerd worden met een verhoogd infectierisico, kunnen ze IgG-hypogammaglobulinemie en neutropenie veroorzaken.


Is eculizumab effectief voor het Guillain-Barré syndroom?

Answer: In een klinische studie behaalde eculizumab niet het primaire eindpunt voor het Guillain-Barré syndroom. Omdat dit echter een kleine studie was zonder statistische vergelijking met de placebogroep, kunnen de werkzaamheid en veiligheid van eculizumab worden onderzocht in grotere, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

INTERPRETATIE: De primaire uitkomstmaat bereikte niet het vooraf gedefinieerde responspercentage. Omdat dit echter een kleine studie is zonder statistische vergelijking met de placebogroep, kunnen de werkzaamheid en veiligheid van eculizumab worden onderzocht in grotere, gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

In week 4 was het aandeel patiënten dat zelfstandig kon lopen (functionele graad ≤2) 61% (90% BI 42-78; n=14) in de eculizumabgroep, en 45% (20-73; n=5) in de placebogroep. Bij alle 34 patiënten traden bijwerkingen op. Drie patiënten hadden ernstige bijwerkingen: twee in de eculizumabgroep (anafylaxie bij één patiënt en intracraniële bloeding en abces bij een andere patiënt) en één in de placebogroep (depressie).

Voor de primaire werkzaamheidsuitkomst 4 weken na inclusie waren twee van de twee placebobehandelde en twee van de vijf eculizumab-behandelde proefpersonen met één of meer graden verbeterd op de GBS DS.

Een recente Japanse gerandomiseerde gecontroleerde studie met eculizumab, een monoklonaal antilichaam tegen complement C5, gaf aan dat eculizumab mogelijk de uitkomsten van GBS-patiënten zes maanden na aanvang kan verbeteren.


Lijst van Mcl-1 remmers.

Answer:
A-1210477
S63845

De recente beschrijving van S63845 als de eerste specifieke en krachtige MCL-1 remmer vertegenwoordigt een belangrijke therapeutische vooruitgang

We testten de werkzaamheid van de BH3 mimetische combinatie van A-1210477 (een MCL-1 remmer)

een zeer specifieke MCL-1 remmer, S63845,


Autofagie is het proces waarbij een virus voedingsstoffen verkrijgt van zijn gastheer, ja of nee?

Answer: Nee, autofagie is belangrijk voor de cellulaire homeostase als overlevingsmechanisme van de cel en is betrokken bij apoptose.

In deze studie tonen we aan dat autofagie een cruciale mediator is van de virale afbraakroute en dat deze route niet specifiek is voor HIV-1.

Autofagie is belangrijk voor de cellulaire homeostase als overlevingsmechanisme van de cel.

Autofagie is een cellulair overlevingspad dat noodzakelijk is voor de afbraak van cellulaire bestanddelen zoals langlevende eiwitten en beschadigde organellen.

Autofagie-gerelateerde genen (ATG's) reguleren de autofagie en controleren ook de wisselwerking met autofagie-geassocieerde celdood en apoptose onder bepaalde omstandigheden.

Autofagie is een evolutionair geconserveerd cellulair proces waarbij intracellulaire componenten worden verwijderd via lysosomale afbraak om voedingsstoffen te leveren voor organelbiogenese en metabolische homeostase.

Autofagie is een lysosoom-geassocieerd, afbrekend proces dat cytosolische componenten kataboliseert om voedingsstoffen te recyclen voor verder gebruik en het handhaven van celhomeostase.

Autofagie is een zelfetend proces waarbij beschadigde of overtollige celorganellen en verkeerd gevouwen eiwitaggregaten uit de cellulaire micro-omgeving worden verwijderd.

Autofagie is een homeostatisch proces dat betrokken is bij de afbraak of eliminatie van cytoplasmatische componenten, beschadigde organellen en eiwitaggregaten via een lysosomale afbraakmechanisme.

Autofagie staat bekend als een katabool proces voor het recyclen van cytoplasmatische macromoleculen.


Wat is de basis van de methidiumpropyl-EDTA sequencing (MPE-seq) methode?

Answer: MPE-seq (methidiumpropyl-EDTA sequencing) is een nieuwe methode voor de genoomwijde karakterisering van chromatine die het verteren van kernen met MPE-Fe(II) omvat, gevolgd door massaal parallelle sequencing van het hele genoom. Net als micrococcale nuclease (MNase) knipt MNase bij voorkeur het linker-DNA tussen nucleosomen. Er zijn echter verschillen in de knipactiviteit van nucleair chromatine door MPE-seq ten opzichte van MNase. Bovendien knipt MPE-seq, in tegenstelling tot MNase, nucleair DNA

methidiumpropyl-EDTA sequencing (MPE-seq), een methode voor de genoomwijde karakterisering van chromatine die het verteren van kernen met MPE-Fe(II) omvat, gevolgd door massaal parallelle sequencing.

MPE-seq biedt een unieke en eenvoudige manier voor de genoomwijde analyse van chromatinestructuur met minimale DNA-sequentievoorkeur.


Noem twee rotavirusvaccins.

Answer: Twee rotavirusvaccins die wereldwijd zijn goedgekeurd zijn RotaTeq en Rotarix.

Twee rotavirusvaccins, RotaTeq en Rotarix, zijn wereldwijd goedgekeurd; echter, de bescherming die zij bieden aan niet-gevaccineerde personen via indirecte effecten is nog onbekend.


Ontsnapt CXorf21 aan de inactivatie van het X-chromosoom?

Answer: CXORF21 behoort tot een groep van X-gebonden differentieel tot expressie komende genen die verbale cognitie-genexpressiecorrelaties vertonen; dit kan een oorzakelijk verband leggen tussen deze genen, neuroontwikkeling en taalvaardigheid.

Dit onthulde een tandemduplicatie van 637 kb die naast DAX1 ook de vier MAGEB-genen, het hypothetische gen CXorf21, GK en een deel van het MAP3K7IP3-gen omvat.

Onder statinegebruikers hadden diabetespatiënten een marginale maar niet-significante andere expressie van ZNF532 (15% omhooggereguleerd, Q-waarde=0,0584), CXORF21 (11% omhooggereguleerd, Q-waarde=0,0584) en ZNHIT3 (19% omhooggereguleerd, Q-waarde=0,0959) vergeleken met controles.

Hiervoor selecteerden we vijf SNP's (rs1801274 in FCGR2A en rs2286672 in PLD2, rs887369 in CXorf21, rs9782955 in LYST en rs3794060 in NADSYN1).

Onderzoek van X-gebonden DEGs, zoals GTPBP6, TAF9L en CXORF21, die verbale cognitie-genexpressiecorrelaties vertonen, kan een oorzakelijk verband leggen tussen deze genen, neuroontwikkeling en taalvaardigheid.


Welke programmeertaal is gebruikt voor het implementeren van GWAR?

Answer: Stata

In de context van genome-wide associatiestudies (GWAS) zijn er verschillende statistische technieken om de analyse uit te voeren, maar in de meeste gevallen is het onderliggende genetische model meestal onbekend. Onder deze omstandigheden is de klassieke Cochran-Armitage trendtest (CATT) suboptimaal. Robuuste procedures die de power maximaliseren en het nominale type I-foutpercentage behouden, zijn te verkiezen. Bovendien is het uitvoeren van een meta-analyse met behulp van robuuste procedures van groot belang en is dit in het verleden nooit behandeld. Het primaire doel van dit werk is het implementeren van verschillende robuuste methoden voor analyse en meta-analyse in het statistische pakket Stata en vervolgens de software beschikbaar te stellen aan de wetenschappelijke gemeenschap.Resultaten: De CATT onder een recessief, additief en dominant overervingsmodel, evenals robuuste methoden gebaseerd op de Maximum Efficiency Robust Test-statistiek, de MAX-statistiek en de MIN2, zijn geïmplementeerd in Stata. Wat betreft MAX en MIN2, hebben we hun asymptotische nulverdelingen berekend met behulp van numerieke integratie, wat resulteerde in een grote winst in rekentijd zonder nauwkeurigheid te verliezen. Al deze benaderingen werden toegepast in een meta-analyse met vaste of willekeurige effecten met samengevatte gegevens en gewichten gelijk aan het omgekeerde van het gecombineerde aantal gevallen en controles. Over het geheel genomen is dit de eerste volledige poging om procedures voor analyse en meta-analyse in GWAS te implementeren met Stata.Beschikbaarheid en implementatie: Een Stata-programma en een webserver zijn gratis beschikbaar voor academische gebruikers op http://www.compgen.org/tools/GWAR.

Beschikbaarheid en implementatie

Een Stata-programma en een webserver zijn gratis beschikbaar voor academische gebruikers op http://www.compgen.org/tools/GWAR.


Beschrijf f-scLVM

Answer: Single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) maakt het mogelijk om heterogeniteit in genexpressie in grote celpopulaties te bestuderen. Dergelijke heterogeniteit kan ontstaan door technische of biologische factoren, waardoor het ontleden van bronnen van variatie moeilijk wordt. F-scLVM (factorieel single-cell latent variable model) is een methode gebaseerd op factoranalyse die padannotaties gebruikt om de inferentie van interpreteerbare factoren die ten grondslag liggen aan de heterogeniteit te begeleiden. Het model schat gezamenlijk de relevantie van individuele factoren, verfijnt gensetannotaties en inferreert factoren zonder annotatie. F-scLVM splitst scRNA-seq datasets robuust op in interpreteerbare componenten, waardoor de identificatie van nieuwe subpopulaties wordt vergemakkelijkt.

f-scLVM: schaalbare en veelzijdige factoranalyse voor single-cell RNA-seq.

Single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) maakt het mogelijk om heterogeniteit in genexpressie in grote celpopulaties te bestuderen. Dergelijke heterogeniteit kan ontstaan door technische of biologische factoren, waardoor het ontleden van bronnen van variatie moeilijk wordt. We beschrijven hier f-scLVM (factorieel single-cell latent variable model), een methode gebaseerd op factoranalyse die padannotaties gebruikt om de inferentie van interpreteerbare factoren die ten grondslag liggen aan de heterogeniteit te begeleiden. Ons model schat gezamenlijk de relevantie van individuele factoren, verfijnt gensetannotaties en inferreert factoren zonder annotatie. In toepassingen op meerdere scRNA-seq datasets vinden we dat f-scLVM scRNA-seq datasets robuust opsplitst in interpreteerbare componenten, waardoor de identificatie van nieuwe subpopulaties wordt vergemakkelijkt.

We beschrijven hier f-scLVM (factorieel single-cell latent variable model), een methode gebaseerd op factoranalyse die padannotaties gebruikt om de inferentie van interpreteerbare factoren die ten grondslag liggen aan de heterogeniteit.


Varieert de vorm van de promotor tussen populaties?

Answer: Ja. De vorm van de promotor varieert tussen populaties en beïnvloedt de evolutie van de promotor en de expressieruis. Dit gaat gepaard met verschillen in de expressieniveaus van verschillende genen, wat mogelijk verschillen in hun regulatiemechanismen weerspiegelt.

De vorm van de promotor varieert tussen populaties en beïnvloedt de evolutie van de promotor en de expressieruis.

Dierlijke promotoren starten transcriptie ofwel op precieze posities (smalle promotoren) of in verspreide gebieden (brede promotoren), een onderscheid dat wordt aangeduid als promotorvorm. Hoewel sterk geconserveerd, blijven de functionele eigenschappen van promotoren met verschillende vormen en de genetische basis van hun evolutie onduidelijk. Hier gebruikten we natuurlijke genetische variatie over een panel van 81 Drosophila-lijnen om veranderingen in het gebruik van transcriptiestartplaatsen (TSS) te meten, waarbij duizenden genetische varianten werden geïdentificeerd die transcriptniveaus (sterkte) of de verdeling van TSS binnen een promotor (vorm) beïnvloeden. Onze resultaten identificeren promotorvorm als een moleculaire eigenschap die onafhankelijk van promotorsterkte kan evolueren. Brede promotoren bevatten doorgaans varianten die met vorm geassocieerd zijn, met kenmerken van adaptieve selectie. Metingen op enkelcelleniveau tonen aan dat varianten die promotorvorm moduleren vaak de expressieruis verhogen, terwijl heteroallelische interacties met andere promotorvarianten deze effecten verlichten. Deze resultaten onthullen nieuwe functionele eigenschappen van natuurlijke promotoren en suggereren dat het minimaliseren van expressieruis een belangrijke factor is in de evolutie van promotoren.


Hoe groot is een lncRNA?

Answer: lncRNA's worden gedefinieerd als RNA-transcripten die langer zijn dan 200 nucleotiden en niet worden vertaald in eiwitten

lncRNA's worden gedefinieerd als RNA-transcripten die langer zijn dan 200 nucleotiden en niet worden vertaald in eiwitten

lncRNA's zijn de niet-eiwitcoderende RNA's die een grootte hebben van meer dan 200 nucleotiden.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn langer dan 200 nucleotiden en missen de capaciteit om te worden getranscribeerd.

lang niet-coderend RNA (lncRNA, >200 nucleotiden)


Wat is MLE4901?

Answer: MLE4901 is een orale neurokinine 3 receptor antagonist die aangetoond heeft op een veilige en effectieve manier opvliegersymptomen te verlichten bij vrouwen in de menopauze zonder dat blootstelling aan oestrogeen nodig is.

Deze fase 2, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, single-centre, crossover studie beoordeelde de effectiviteit van een orale neurokinine 3 receptor antagonist (MLE4901) bij opvliegers tijdens de menopauze.

Behandeling met een neurokinine 3 receptor antagonist (MLE4901) zou de praktijk kunnen veranderen omdat het op een veilige en effectieve manier opvliegersymptomen verlicht zonder dat blootstelling aan oestrogeen nodig is.


Waar wordt het medicijn chloroquine of hydroxychloroquine voor gebruikt?

Answer: Chloroquine (CQ) wordt al tientallen jaren gebruikt als het primaire chemotherapeutische middel voor de behandeling van malaria. Hydroxychloroquine (HCQ), een 4-aminochinoline antimalariamiddel, wordt beschouwd als de orale therapie van keuze voor cutane en systemische lupus erythematosus (SLE). Het is ook goedgekeurd voor reumatoïde artritis (RA). Chloroquine is een krachtige remmer van infectie en verspreiding van het SARS-coronavirus.

Chloroquine (CQ) wordt al tientallen jaren gebruikt als het primaire chemotherapeutische middel voor de behandeling van malaria.

Historisch gezien werd chloroquine gebruikt om de dodelijkste vorm van malaria te behandelen, veroorzaakt door de parasiet Plasmodium falciparum.

we onderzochten hoe chloroquine (CQ), een veelgebruikt ziekte-modificerend antireumatisch medicijn,

Hydroxychloroquine (HCQ), een 4-aminochinoline antimalariamiddel, wordt beschouwd als de orale therapie van keuze voor cutane en systemische lupus erythematosus (SLE). Het is ook goedgekeurd voor reumatoïde artritis (RA).

Chloroquine is een krachtige remmer van infectie en verspreiding van het SARS-coronavirus.


Verbetert xaliproden de prognose van amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Nee. Er is niet voldoende hoogwaardig bewijs dat xaliproden de prognose van patiënten met amyotrofische laterale sclerose significant verbetert.

Behandeling van krampen Er is bewijs (13 RCT's, N = 4012) dat voor de behandeling van krampen bij MND, vergeleken met placebo: - memantine en tetrahydrocannabinol (THC) waarschijnlijk niet effectief zijn (bewijs van matige kwaliteit); - vitamine E mogelijk weinig of geen effect heeft (bewijs van lage kwaliteit); en - de effecten van L-threonine, gabapentine, xaliproden, riluzol en baclofen onzeker zijn omdat het bewijs van zeer lage kwaliteit is of de studie het uitkomstcriterium specificeerde maar geen numerieke gegevens rapporteerde.

De medicaties bestonden uit vitamine E, baclofen, riluzol, L-threonine, xaliproden, indinavir en memantine. Zes studies beoordeelden krampen als een bijwerking. De medicaties bestonden uit creatine, gabapentine, dextromethorfan, kinidine en lithium. In alle 20 studies kon geen gunstig effect voor de behandeling van krampen bij ALS/MND worden aangetoond, maar veel studies waren onvoldoende krachtig om een definitieve conclusie te trekken.

De intent-to-treat analyse over zes maanden toonde geen statistisch significant effect, maar een trend in het voordeel van 2 mg xaliproden vergeleken met placebo voor vermindering van het tempo van achteruitgang van FVC, functionele score van ledematen en handmatige spiertestscore (MMT).

Deze resultaten ondersteunen het gebruik van een stadiëringsproces om geschikte patiënten te selecteren voor fase II-studies, en suggereren dat xaliproden mogelijk effecten heeft bij ALS en verdere studie verdient.

Er werd een effect van xaliproden op functionele parameters, vooral VC, waargenomen. Hoewel dit effect geen statistische significantie bereikte, had xaliproden een klein effect op klinisch relevante aspecten van ziekteprogressie bij ALS.


Wat is Telangiectasie?

Answer: Telangiectasie (macroscopisch zichtbare verwijdde huidvaten)

Telangiectasieën zijn opvallende kleine vaten (venulen, capillairen of arteriolen) die zichtbaar zijn als kleine rood-paarse focale laesies in de huid en slijmvliezen.

Telangiectasieën zijn kleine focale rode maculae en papels veroorzaakt door abnormaal prominente capillairen, venulen en arteriolen

Erfelijke hemorragische telangiectasie is een dominant erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door epistaxis, viscerale arterioveneuze malformaties en telangiectasieën.

Telangiectasie (macroscopisch zichtbare verwijdde huidvaten) die voornamelijk op de handen en het gezicht voorkomen, zijn een opvallend kenmerk bij sclerodermie en komen voor bij de meerderheid van de patiënten.


Is cathepsine L actief in endosomen?

Answer:
ja,
Cathepsine L wordt gevonden in het late endosoom/lysosoom.

Cathepsine L in het late endosoom/lysosoom

Immunofluorescentie- en immunoblottingonderzoeken toonden de aanwezigheid van cathepsine L in het nucleaire compartiment naast de verwachte endo-lysosomale lokalisatie in colorectale carcinoomcellen.

splijting door de endosomale/lysosomale protease cathepsine L


Welke weefsels drukken het ACE2-eiwit uit?

Answer: Rijke ACE2-immunokleuring werd gevonden in long, nier, hart en eilandjes van de alvleesklier, maar niet in hepatocyten

in overeenstemming met de variabiliteit van ACE2-expressie die we eerder hebben waargenomen

ACE2 is geïdentificeerd in verschillende weefsels en wordt verondersteld een modulator van de cardiovasculaire functie te zijn. Verminderingen in ACE2-expressie en activiteit zijn gerapporteerd in modellen van hypertensie, hartfalen, atherosclerose, diabetische nefropathie en anderen.

ACE2 wordt op hoog niveau tot expressie gebracht in de primaire doelcellen van SARS-CoV, namelijk pneumocyten en oppervlakte-enterocyten van de dunne darm.

endotheelcellen, die ACE2 op een hoog niveau tot expressie brengen,

Rijke ACE2-immunokleuring werd gevonden in long, nier, hart en eilandjes van de alvleesklier, maar niet in hepatocyten


In welk chromosoom worden transgenen ingebracht in het geval van de LiPS-A3S-lijn?

Answer: Transgenese van menselijke pluripotente stamcellen (hPSCs) kan een verscheidenheid aan studies in stamcelonderzoek mogelijk maken en versterken, waaronder lijntracering en functionele genetica studies. Hoewel er de afgelopen jaren veel vooruitgang is geboekt in de ontwikkeling van hulpmiddelen voor gen-targeting, is er weinig aandacht besteed aan het identificeren van locaties in het menselijk genoom waar transgenen kunnen worden ingebracht en betrouwbaar tot expressie kunnen worden gebracht. Eén cellijn/klon, LiPS-A3, heeft een integratielocatie op chromosoom 15 die robuuste expressie behoudt zonder silencing. Verschillende transgenen kunnen daar snel en efficiënt worden ingebracht via recombinase-gemedieerde cassette-uitwisseling (RMCE). De LiPS-A3-lijn kan het invoegen van reporter- en andere genen in hPSCs aanzienlijk vergemakkelijken. Het richten van transgenen op de LiPS-A3S-genomische locus kan brede toepassingen vinden in stamcelonderzoek en mogelijk in cel- en gentherapie.

LiPS-A3S, een menselijke genomische locatie voor robuuste expressie van ingebracht transgenen.

Transgenese van menselijke pluripotente stamcellen (hPSCs) kan een verscheidenheid aan studies in stamcelonderzoek mogelijk maken en versterken, waaronder lijntracering en functionele genetica studies. Hoewel er de afgelopen jaren veel vooruitgang is geboekt in de ontwikkeling van hulpmiddelen voor gen-targeting, is er weinig aandacht besteed aan het identificeren van locaties in het menselijk genoom waar transgenen kunnen worden ingebracht en betrouwbaar tot expressie kunnen worden gebracht. Om menselijke genomische locaties te vinden die langdurige en hoge expressie van transgenen in hPSCs kunnen ondersteunen, voerden we een lentivirale screening uit in menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs). We isoleerden 40 iPSC-klonen, elk met een enkele vector-kopie, en karakteriseerden het expressieniveau van het transgen dat door elke unieke integratielocatie werd ondersteund. We selecteerden één kloon, LiPS-A3, met een integratielocatie op chromosoom 15 die robuuste expressie behoudt zonder silencing, en tonen aan dat verschillende transgenen daar snel en efficiënt kunnen worden ingebracht via recombinase-gemedieerde cassette-uitwisseling (RMCE). De LiPS-A3-lijn kan het invoegen van reporter- en andere genen in hPSCs aanzienlijk vergemakkelijken. Het richten van transgenen op de LiPS-A3S-genomische locus kan brede toepassingen vinden in stamcelonderzoek en mogelijk in cel- en gentherapie.


Wat is een J-pouch?

Answer: De J-pouch is een colische J-pouch met anastomose aan de rectale stomp. Het is een geaccepteerde vorm van reconstructie na een lage anterieure resectie (LAR) voor rectumcarcinoom.

Vorming van een colische J-pouch met anastomose aan de rectale stomp is een geaccepteerde vorm van reconstructie na een lage anterieure resectie (LAR) voor rectumcarcinoom.

Totale proctocolectomie met uitkomsten na ileale J-pouch anale anastomose (IPAA) in een enkele instelling.

Een meta-analytisch model met random effecten werd gebruikt om bijwerkingen en functionele uitkomsten te vergelijken. RESULTATEN: Dertig vergelijkende studies die J-, W-, S- en K-pouch ontwerpen vergelijken werden opgenomen.

Ileale pouch-anale anastomose, of J-pouch, chirurgie is de voorkeursprocedure geworden voor de behandeling van medisch refractaire colitis ulcerosa en familiaire adenomateuze polyposis.


Wat is de functie van het eiwit gecodeerd door het gen NKCC2?

Answer: Het eiwit functioneert als een Na-K-Cl cotransporter.

2 chloride co-transporter (NKCC2) gen
Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2) functie
Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2)
SLC12A1 (NKCC2)


Is celecoxib effectief voor amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Nee. In een klinische studie had celecoxib geen gunstig effect op patiënten met amyotrofische laterale sclerose.

Concluderend werd de combinatie van celecoxib en creatine gekozen als voorkeurscombinatie boven de combinatie van minocycline en creatine voor verdere evaluatie.

RESULTATEN: Celecoxib vertraagde de achteruitgang van spierkracht, vitale capaciteit, schattingen van het aantal motorunits, de ALS Functional Rating Scale-Revised niet, en had geen invloed op de overleving.

INTERPRETATIE: Bij de bestudeerde dosering had celecoxib geen gunstig effect op proefpersonen met ALS, en het was veilig.

INTERPRETATIE

Bij de bestudeerde dosering had celecoxib geen gunstig effect op proefpersonen met ALS, en het was veilig.

RESULTATEN

Celecoxib vertraagde de achteruitgang van spierkracht, vitale capaciteit, schattingen van het aantal motorunits, de ALS Functional Rating Scale-Revised niet, en had geen invloed op de overleving.


Is het eiwit MCL-1 anti-apoptotisch?

Answer: Ja, MCL-1 is een anti-apoptotisch eiwit.

verhoogde expressie van anti-apoptotische eiwitten (Bcl-xL, Mcl-1 en XIAP)

onderdrukking van anti-apoptotische eiwitten (Mcl-1, Bcl-xl en XIAP)

anti-apoptotische BCL-2 familieleden, zoals BCL-2, BCL-XL of MCL-1


Beschrijf het werkingsmechanisme van Trilaciclib.

Answer: Trilaciclib is een remmer van cycline-afhankelijke kinase 4 en 6 (CDK4/6), die werkt door de voortgang van de G1- naar de S-fase van de celcyclus te remmen.

Cycline-afhankelijke kinase 4/6-remmers, die werken door de voortgang van de G1- naar de S-fase van de celcyclus te remmen, omvatten palbociclib, ribociclib, abemaciclib en trilaciclib.

We tonen aan dat de gelijktijdige toediening van G1T28 (trilaciclib), een kleine-molecuulremmer van cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6 (CDK4/6), samen met cytotoxische chemotherapie muis hematopoëtische stamcellen (HSC's) beschermt tegen door chemotherapie veroorzaakte uitputting in een serieel 5-fluorouracil behandelingsmodel.

Trilaciclib is een intraveneuze CDK4/6-remmer in ontwikkeling om proactief hematopoëtische stam- en voorlopercellen (HSPC) en immuunsysteemfunctie te behouden tijdens chemotherapie (myelopreservatie).

Myelopreservatie met de CDK4/6-remmer trilaciclib bij patiënten met kleincellig longcarcinoom die eerstelijnschemotherapie ontvangen: een fase Ib/gerandomiseerde fase II-studie.


Hoe wordt ZP-PTH aan patiënten toegediend?

Answer: ZP-PTH maakt gebruik van een transdermaal medicijngedekt micronaaldpleistersysteem.

Om de klinische PK/PD van PTH(1-34) te evalueren, toegediend via een nieuw transdermaal medicijngedekt micronaaldpleistersysteem (ZP-PTH) voor de behandeling van osteoporose.


Voor welke ziekte wordt ZP-PTH gebruikt?

Answer: ZP-PTH wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose.

Micronaaldpleistersysteem met parathyroïdhormoon (1-34)-coating: klinische farmacokinetiek en farmacodynamiek voor de behandeling van osteoporose.

Om de klinische PK/PD van PTH(1-34) te evalueren, toegediend via een nieuw transdermaal met geneesmiddel gecoat micronaaldpleistersysteem (ZP-PTH) voor de behandeling van osteoporose.


Welk gen is gemuteerd bij het klassieke Bartter-syndroom?

Answer: Het klassieke Bartter-syndroom is aangetoond te ontstaan door defect transport van chloride over het basolaterale membraan in het distale nierkanaal als gevolg van mutaties in het chloridekanaalgen CLCNKB.

De sterk variabele fenotypen die worden waargenomen bij patiënten met het klassieke Bartter-syndroom (BS) zijn nog onbevredigend verklaard. Het brede spectrum van functionele ernst van CLCNKB-mutaties kan bijdragen aan de fenotypische variabiliteit, en de genotype-fenotype associatie is niet vastgesteld.

Progressieve nierfalen bij patiënten met het klassieke Bartter-syndroom (cBS) door inactiverende mutaties in het CLCNKB-gen is buitengewoon zeldzaam

klassiek Bartter-syndroom door mutaties van ClC-Kb

Het klassieke Bartter-syndroom is aangetoond te ontstaan door defect transport van chloride over het basolaterale membraan in het distale nierkanaal als gevolg van mutaties in het chloridekanaalgen CLCNKB.


Wat is het doel van de Unique Connectivity of Uncharged Compounds (UC2) zoektool?

Answer: De Unique Connectivity of Uncharged Compounds (UC2) zoektool gebruikt unieke connectiviteit van ongeladen verbindingen voor metabolietannotatie door databasezoekopdrachten in massaspectrometrie-gebaseerde metabolomica.

UC2 zoekopdracht: gebruik van unieke connectiviteit van ongeladen verbindingen voor metabolietannotatie door databasezoekopdrachten in massaspectrometrie-gebaseerde metabolomica.

Voor metabolietannotatie in metabolomica kunnen variaties in de geregistreerde toestanden van verbindingen (geladen moleculen en meerdere componenten, zoals zouten) en hun redundantie tussen verbindingendatabases de oorzaak zijn van foutieve annotaties en het directe herkennen van de uniciteit van metabolieten bemoeilijken bij het zoeken op massa's gemeten met massaspectrometrie. We hebben een zoeksysteem ontwikkeld genaamd UC2 (Unique Connectivity of Uncharged Compounds), waarbij verbindingen voorlopig geneutraliseerd worden tot ongeladen toestanden en worden opgeslagen op basis van hun unieke connectiviteit van atomen na het verwijderen van hun stereochemische informatie met behulp van het eerste blok in de hash van de IUPAC International Chemical Identifier, waardoor fout-positieve treffers aanzienlijk worden verminderd, zowel geladen als ongeladen verbindingen correct worden doorzocht in één enkele query en records met een unieke connectiviteit worden samengevoegd in één zoekresultaat. Beschikbaarheid en implementatie: De UC2 zoektool is gratis beschikbaar als een REST webservice (http://webs2.kazusa.or.jp/mfsearcher) en een Java-gebaseerde GUI-tool.

We hebben een zoeksysteem ontwikkeld genaamd UC2 (Unique Connectivity of Uncharged Compounds), waarbij verbindingen voorlopig geneutraliseerd worden tot ongeladen toestanden en worden opgeslagen op basis van hun unieke connectiviteit van atomen na het verwijderen van hun stereochemische informatie met behulp van het eerste blok in de hash van de IUPAC International Chemical Identifier, waardoor fout-positieve treffers aanzienlijk worden verminderd, zowel geladen als ongeladen verbindingen correct worden doorzocht in één enkele query en records met een unieke connectiviteit worden samengevoegd in één zoekresultaat. Beschikbaarheid en implementatie: De UC2 zoektool is gratis beschikbaar als een REST webservice (http://webs2.kazusa.or.jp/mfsearcher) en een Java-gebaseerde GUI-tool. Contact: sakurai@kazusa.or.jp. Aanvullende informatie: Aanvullende gegevens zijn beschikbaar op Bioinformatics online.


Noem een selectieve NK3R-agonist.

Answer: Senktide is een zeer krachtige en selectieve NK3R-agonist.

Toediening van senktide, een zeer krachtige en selectieve NK3R-agonist, resulteerde in een toename van de serum LH-concentratie, inductie van VMS, verhoging van de hartslag en huidtemperatuur bij postmenopauzale vrouwen.


Wat is het doelwit van het medicijn Olmesartan?

Answer: Olmesartan (OL) is het farmacologisch actieve metaboliet van Olmesartan medoxomil (OM), een door de FDA goedgekeurde angiotensine II receptorantagonist voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen

Olmesartan (OL) is het farmacologisch actieve metaboliet van Olmesartan medoxomil (OM), een door de FDA goedgekeurde angiotensine II receptorantagonist voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen.

Zowel angiotensine-converterend enzymremmer (ACEI) als angiotensine receptor 1 blokker (ARB) verminderen cardiale remodeling. Echter, de algehele moleculaire modulatie van het omkeringsproces van remodeling als reactie op de ACEI- of ARB-behandeling is nog niet goed vastgesteld. In deze studie onderzochten we of genexpressies worden gemoduleerd door ACEI (temocapril), ARB (olmesartan)


In welke cellen ontsnapt TLR7 aan X-chromosoominactivatie?

Answer: Het tlr7-gen wordt gecodeerd door een locus op het X-chromosoom. Tlr7 wordt gecodeerd door een X-chromosoominactivatie in immuuncellen van vrouwen en patiënten met het Klinefelter-syndroom.

TLR7 wordt gecodeerd door een locus op het X-chromosoom, en we onderzochten hier of het TLR7-gen ontsnapt aan stillegging door X-chromosoominactivatie in immuuncellen van vrouwen en mannen met het Klinefelter-syndroom.

Ontsnapping aan X-inactivatie van het TLR7-gen werd onderzocht in monoklonale B-cellijnen en, onafhankelijk daarvan, in pDC's na celsortering en single-cell picking, wat wijst op reguliere stillegging van één TLR7-allel bij vrouwen.

Vrouwelijke aanleg voor TLR7-gedreven auto-immuniteit: gen-dosering en de ontsnapping aan X-chromosoominactivatie


Welk hulpmiddel is ontwikkeld voor de voorspelling van DNA-methylatiestatussen in enkele cellen met behulp van deep learning?

Answer: DeepCpG is een computationele benadering gebaseerd op diepe neurale netwerken om methylatiestatussen in enkele cellen te voorspellen. Door DeepCpG te evalueren op single-cell methylatiegegevens van vijf celtypen die zijn gegenereerd met alternatieve sequencingprotocollen, blijkt dat DeepCpG aanzienlijk nauwkeurigere voorspellingen oplevert dan eerdere methoden.

DeepCpG: nauwkeurige voorspelling van DNA-methylatiestatussen in enkele cellen met behulp van deep learning.

Recente technologische vooruitgangen hebben het mogelijk gemaakt om DNA-methylatie op single-cell resolutie te meten. Huidige protocollen zijn echter beperkt door onvolledige CpG-dekking, waardoor methoden om ontbrekende methylatiestatussen te voorspellen cruciaal zijn voor genoomwijde analyses. We rapporteren DeepCpG, een computationele benadering gebaseerd op diepe neurale netwerken om methylatiestatussen in enkele cellen te voorspellen. We evalueren DeepCpG op single-cell methylatiegegevens van vijf celtypen die zijn gegenereerd met alternatieve sequencingprotocollen. DeepCpG levert aanzienlijk nauwkeurigere voorspellingen dan eerdere methoden. Bovendien tonen we aan dat de modelparameters geïnterpreteerd kunnen worden, wat inzicht geeft in hoe sequentiesamenstelling methylatievariabiliteit beïnvloedt.


Wanneer werd Vaxchora voor het eerst goedgekeurd door de FDA?

Answer: Vaxchora werd op 10 juni 2016 goedgekeurd door de FDA.

Na een decennium van obscuriteit is het (Vaxchora) weer opgedoken, nu geproduceerd in de VS en uitgerust met een Amerikaanse FDA-vergunning (10 juni 2016).


Wat is het werkzame bestanddeel van Eligard?

Answer: Het werkzame bestanddeel van Eligard is leuproreline acetaat.

Werkzaamheid en verdraagbaarheid van leuproreline acetaat (Eligard®) in de dagelijkse praktijk in Duitsland: Gecombineerde gegevens uit 2 prospectieve, niet-interventionele studies met 3- of 6-maanden depotformuleringen bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.

We evalueerden de werkzaamheid en verdraagbaarheid van 3- en 6-maanden leuproreline acetaat (LA) depotformuleringen (Eligard®, Astellas Pharma GmbH) bij patiënten met gevorderde prostaatkanker die werden behandeld in de routinematige klinische praktijk in Duitsland.


Welk bedrijf produceert Eligard?

Answer: Eligard wordt geproduceerd door Astellas Pharma GmbH.

We hebben de werkzaamheid en verdraagbaarheid geëvalueerd van 3- en 6-maands depotformuleringen van leuprorelineacetaat (LA) (Eligard®, Astellas Pharma GmbH) bij patiënten met gevorderde prostaatkanker die in de dagelijkse klinische praktijk in Duitsland werden behandeld.


Welk type afstand wordt gebruikt in het R-pakket XenofilteR?

Answer: Het R-pakket XenofilteR scheidt muis- van menselijke sequentielezen op basis van de bewerkingsafstand tussen een sequentielees en het referentiegenoom.

XenofilteR: computationele deconvolutie van muis- en menselijke lezen in tumor xenograft sequentiegegevens.

Muis xenografts van (patiënt-afgeleide) tumoren (PDX) of tumorcelijnen worden veel gebruikt als modellen om verschillende biologische en preklinische aspecten van kanker te bestuderen. Analyse van hun RNA- en DNA-profielen is echter uitdagend, omdat ze lezen bevatten die niet alleen afkomstig zijn van de getransplanteerde menselijke kanker, maar ook van de muriene gastheer. De lezen van muriene oorsprong leiden tot vals-positieven in mutatieanalyse van DNA-monsters en vertroebelen genexpressieniveaus bij RNA-sequencing. Huidige beschikbare algoritmen zijn echter beperkt en verbeteringen in nauwkeurigheid en gebruiksgemak zijn noodzakelijk.RESULTATEN: We ontwikkelden het R-pakket XenofilteR, dat muis- van menselijke sequentielezen scheidt op basis van de bewerkingsafstand tussen een sequentielees en het referentiegenoom. Om de nauwkeurigheid van XenofilteR te beoordelen, genereerden we sequentiegegevens door in silico mengen van muis- en menselijke DNA-sequentiegegevens. Deze analyses toonden aan dat XenofilteR > 99,9% van de sequentielezen van muis oorsprong verwijdert terwijl menselijke sequenties behouden blijven. Dit maakte mutatieanalyse van xenograftmonsters met nauwkeurige variantallelfrequenties mogelijk en haalde alle niet-synonieme somatische tumormutaties op.CONCLUSIES: XenofilteR ontleedt nauwkeurig RNA- en DNA-sequenties van muis- en menselijke oorsprong en overtreft daarmee momenteel beschikbare tools. XenofilteR is open source en beschikbaar op https://github.com/PeeperLab/XenofilteR .

RESULTATEN

We ontwikkelden het R-pakket XenofilteR, dat muis- van menselijke sequentielezen scheidt op basis van de bewerkingsafstand tussen een sequentielees en het referentiegenoom.


Hoeveel kopieën van TP53 bevat het olifantengenoom?

Answer: Hier tonen we aan dat het olifantengenoom 20 kopieën van het tumorsuppressorgen TP53 codeert en dat de toename in het aantal TP53-kopieën samenvalt met de evolutie van grote lichaamsmaten, de evolutie van extreme gevoeligheid voor genotoxische stress, en een hyperactief TP53-signaleringspad in de olifantenlijn (Proboscidea). Terwijl mensen 1 kopie (2 allelen) van TP53 hebben, hebben Afrikaanse olifanten minstens 20 kopieën (40 allelen), waaronder 19 retrogenen (38 allelen) met bewijs van transcriptieactiviteit gemeten door reverse transcriptie polymerase kettingreactie.

Hier tonen we aan dat het olifantengenoom 20 kopieën van het tumorsuppressorgen TP53 codeert en dat de toename in het aantal TP53-kopieën samenvalt met de evolutie van grote lichaamsmaten, de evolutie van extreme gevoeligheid voor genotoxische stress, en een hyperactief TP53-signaleringspad in de olifantenlijn (Proboscidea).

Terwijl mensen 1 kopie (2 allelen) van TP53 hebben, hebben Afrikaanse olifanten minstens 20 kopieën (40 allelen), waaronder 19 retrogenen (38 allelen) met bewijs van transcriptieactiviteit gemeten door reverse transcriptie polymerase kettingreactie.


Welk bedrijf heeft oorspronkelijk het medicijn Afrezza ontwikkeld?

Answer: De geïnhaleerde insuline Technosphere, ook bekend als Afrezza, wordt geproduceerd door de MannKind Corporation.

MannKind Corporation heeft een poedervormige formulering van insuline ontwikkeld die een hoog percentage van de toegediende insuline via de long kan laten worden opgenomen. Hun product, AFREZZA (Technosphere insuline), wordt momenteel door de FDA beoordeeld voor gebruik bij patiënten met diabetes.


Welke tool bestaat er voor het voorspellen van drugsamenwerking met deep learning?

Answer: Deep Learning heeft in veel onderzoeksgebieden impact gehad door nieuwe state-of-the-art modelprestaties te bereiken. DeepSynergy is ontwikkeld als een tool die chemische en genomische informatie als invoer gebruikt, een normalisatiestrategie toepast om rekening te houden met heterogeniteit in de invoergegevens, en conische lagen gebruikt om drugsamenwerkingen te modelleren.

DeepSynergy: het voorspellen van anti-kanker drugsamenwerking met Deep Learning.

Recentelijk heeft Deep Learning in veel onderzoeksgebieden impact gehad door nieuwe state-of-the-art modelprestaties te bereiken. Echter, Deep Learning is nog niet toegepast op het voorspellen van drugsamenwerking, wat de aanpak is die wij hier presenteren, genaamd DeepSynergy. DeepSynergy gebruikt chemische en genomische informatie als invoer, een normalisatiestrategie om rekening te houden met heterogeniteit in de invoergegevens, en conische lagen om drugsamenwerkingen te modelleren.Resultaten: DeepSynergy werd vergeleken met andere machine learning methoden zoals Gradient Boosting Machines, Random Forests, Support Vector Machines en Elastic Nets op de grootste publiek beschikbare synergiedataset met betrekking tot de gemiddelde kwadratische fout. DeepSynergy presteerde significant beter dan de andere methoden met een verbetering van 7,2% ten opzichte van de op één na beste methode bij het voorspellen van nieuwe drugcombinaties binnen het domein van onderzochte drugs en cellijnen. Bij deze taak was de gemiddelde Pearson correlatiecoëfficiënt tussen de gemeten en voorspelde waarden van DeepSynergy 0,73. Het toepassen van DeepSynergy voor classificatie van deze nieuwe drugcombinaties resulteerde in een hoge voorspellende prestatie met een AUC van 0,90. Verder vonden we dat alle vergeleken methoden lage voorspellende prestaties vertonen bij extrapolatie naar onontdekte drugs of cellijnen, wat wij toeschrijven aan beperkingen in de grootte en diversiteit van de dataset. Wij voorzien dat DeepSynergy een waardevol hulpmiddel kan zijn voor het selecteren van nieuwe synergistische drugcombinaties.

Resultaten

DeepSynergy werd vergeleken met andere machine learning methoden zoals Gradient Boosting Machines, Random Forests, Support Vector Machines en Elastic Nets op de grootste publiek beschikbare synergiedataset met betrekking tot de gemiddelde kwadratische fout.


Is ozanezumab effectief voor amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Nee. Ozanezumab toonde geen effectiviteit in vergelijking met placebo bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose. Daarom lijkt Nogo-A geen effectief therapeutisch doelwit te zijn bij ALS.

Het aangepaste gemiddelde van de gezamenlijke rangscore was -14,9 (SE 13,5) voor de ozanezumabgroep en 15,0 (13,6) voor de placebogroep, met een verschil in kleinste kwadraten van -30,0 (95% BI -67,9 tot 7,9; p=0,12).

INTERPRETATIE: Ozanezumab toonde geen effectiviteit in vergelijking met placebo bij patiënten met ALS. Daarom lijkt Nogo-A geen effectief therapeutisch doelwit te zijn bij ALS.

INTERPRETATIE

Ozanezumab toonde geen effectiviteit in vergelijking met placebo bij patiënten met ALS.


Is Dexmecamylamine effectief voor depressie?

Answer: Nee. Antidepressieve werking van Dexmecamylamine (TC-5214) werd niet waargenomen in klinische onderzoeken.

Aan het einde van de behandeling werden geen significante verschillen gezien in verandering van de totale MADRS-score met TC-5214 versus placebo. Bovendien waren er geen significante verschillen in enige van de secundaire eindpunten.

TC-5214 (dexmecamylamine) is een nicotinereceptor-kanaalmodulator die eerder is geëvalueerd voor de behandeling van een majeure depressieve stoornis (MDD) en momenteel door Targacept wordt geëvalueerd als behandeling voor een overactieve blaas.

In deze 2 flexibel gedoseerde studies werden geen specifieke therapeutische effecten waargenomen voor TC-5214 (1-4 mg BID) als aanvulling op antidepressiva in het primaire eindpunt of enig secundair eindpunt; echter, TC-5214 werd over het algemeen goed verdragen. Concluderend werd geen antidepressief effect van TC-5214 waargenomen in deze studies.

Er werden geen opmerkelijke verschillen waargenomen tussen dexmecamylamine en placebo voor enig secundair eindpunt.


Welke cloudgebaseerde platform is ontwikkeld voor het vergelijken van GWAS?

Answer: EasyGWAS is een cloudgebaseerd platform voor het vergelijken van de resultaten van Genome-Wide Association Studies (GWAS).

easyGWAS: Een cloudgebaseerd platform voor het vergelijken van de resultaten van Genome-Wide Association Studies.

De steeds groeiende beschikbaarheid van hoogwaardige genotypen voor een veelheid aan soorten heeft onderzoekers in staat gesteld om de onderliggende genetische architectuur van complexe fenotypes op een ongekend gedetailleerd niveau te onderzoeken met behulp van genome-wide associatiestudies (GWAS). Het systematisch vergelijken van resultaten verkregen uit GWAS van verschillende eigenschappen opent nieuwe mogelijkheden, waaronder de analyse van pleiotrope effecten. Andere voordelen die voortvloeien uit de integratie van meerdere GWAS zijn het vermogen om GWAS-signalen te repliceren en de statistische kracht te vergroten om dergelijke signalen te detecteren via meta-analyses. Om het eenvoudige vergelijken van GWAS-resultaten te vergemakkelijken, presenteren we easyGWAS, een krachtig, soortonafhankelijk online hulpmiddel voor het berekenen, opslaan, delen, annoteren en vergelijken van GWAS. De easyGWAS-tool ondersteunt meerdere soorten, het uploaden van privé-genotypegegevens en samenvattende statistieken van bestaande GWAS, evenals geavanceerde methoden voor het vergelijken van GWAS-resultaten over verschillende experimenten en datasets in een interactieve en gebruiksvriendelijke interface. easyGWAS is ook een openbare gegevensrepository voor GWAS-gegevens en samenvattende statistieken en bevat al gepubliceerde gegevens en resultaten van verschillende grote GWAS. We demonstreren het potentieel van easyGWAS met een casestudy van het modelorganisme Arabidopsis thaliana, met gebruik van bloei- en groeigerelateerde eigenschappen.


Kan CMB305 worden gebruikt tegen sarcomen?

Answer: Ja, het CMB305-vaccin is gericht op patiënten met synoviaal sarcoom en myxoïde/ronde cel liposarcoom.

CMB305 induceert NY-ESO-1-specifieke T-celresponsen bij zowel SS- als MRC-patiënten en deze patiënten hadden uitstekende overlevingsresultaten (OS) in de initiële fase I-studie.

Gegevens die suggereren dat dit vaccin de OS voor SS- en MRCL-patiënten kan verbeteren zijn veelbelovend maar nog vroeg, en lopend onderzoek test de impact van CMB305 op de uitkomsten voor patiënten.

Het potentieel van het CMB305-vaccinregime om NY-ESO-1 te targeten en de uitkomsten voor patiënten met synoviaal sarcoom en myxoïde/ronde cel liposarcoom te verbeteren.