Wordt melioïdose veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei?

Answer: Burkholderia pseudomallei is de veroorzaker van melioïdose

Burkholderia pseudomallei, de veroorzaker van melioïdose,

Wat veroorzaakt het voorkomen van de melioïdosebacterie Burkholderia pseudomallei in particuliere tuinen?

Landschapsveranderingen beïnvloeden het voorkomen van de melioïdosebacterie Burkholderia pseudomallei in de bodem in Noord-Australië.

Uit de grond: luchtige en exotische habitats van de melioïdosebacterie Burkholderia pseudomallei in graslanden in Australië.

Melioïdose, veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, is een veelvoorkomende oorzaak van in de gemeenschap verworven sepsis in Zuidoost-Azië en Noord-Australië.

Melioïdose is een etterende chronische infectie veroorzaakt door een gramnegatieve bacterie, Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een infectieziekte veroorzaakt door een saprofytische bacterie, Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een infectieziekte veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een pyogene infectie met hoge mortaliteit veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een tropische infectieziekte veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een potentieel dodelijke ziekte veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een zeldzame tropische ziekte veroorzaakt door infectie met de bacterie Burkholderia pseudomallei.

De mechanismen die betrokken zijn bij de pathogenese van melioïdose, veroorzaakt door de intracellulaire bacterie Burkholderia pseudomallei, zijn onduidelijk.

Melioïdose is een opkomende tropische infectie veroorzaakt door de intracellulaire bacterie Burkholderia pseudomallei en gaat gepaard met hoge sterftecijfers.

Melioïdose is een steeds vaker erkende oorzaak van sepsis en overlijden in Zuidoost-Azië en Noord-Australië, veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei

Melioïdose, een infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, is een belangrijke oorzaak van longontsteking, huidinfectie, sepsis en overlijden in Zuidoost-Azië en Australië, maar is uiterst zeldzaam in Noord-Amerika

De gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei kan overleven en zich vermenigvuldigen binnen leukocyten en veroorzaakt melioïdose, een belangrijke oorzaak van door longontsteking veroorzaakte in de gemeenschap verworven sepsis in Zuidoost-Azië

Melioïdose is een opkomende infectieziekte veroorzaakt door de bodembacterie Burkholderia pseudomallei

Melioïdose is een tropische ziekte met hoge mortaliteit veroorzaakt door de milieubacterie Burkholderia pseudomallei

Melioïdose is een infectieziekte veroorzaakt door Burkholderia pseudomallei, een bacterie die endemisch is in Zuidoost-Azië en Noord-Australië

Melioïdose is een levensbedreigende infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, voornamelijk gevonden in Zuidoost-Azië

Melioïdose is een opkomende infectieziekte bij mensen en dieren in de tropen veroorzaakt door de bodembacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose, een infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, is een veelvoorkomende oorzaak van sepsis in het noordoosten van Thailand.

ACHTERGROND: De in de bodem levende saprofytische bacterie Burkholderia pseudomallei is de oorzaak van melioïdose, een ernstige ziekte bij mensen en dieren in Zuidoost-Azië en Noord-Australië.

Melioïdose is een endemische ziekte veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een ernstige infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, die endemisch is in Zuidoost-Azië.

Melioïdose is een klinisch diverse ziekte veroorzaakt door de facultatief intracellulaire gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose wordt veroorzaakt door de milieubacterie Burkholderia pseudomallei en kan zich presenteren met ernstige sepsis.

Melioïdose, een dodelijke tropische infectie die endemisch is in Zuidoost-Azië en Noord-Australië, wordt veroorzaakt door de saprofytische gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose, een ernstige menselijke ziekte veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei, kent een breed spectrum aan klinische manifestaties variërend van acute septicemie tot chronische gelokaliseerde ziekte of latente infectie.

Melioïdose, een vaak dodelijke infectieziekte in Noordoost-Thailand, wordt veroorzaakt door huidinoculatie, inademing of inname van de milieubacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose, veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, is een vreselijke ziekte die veel voorkomt in Zuidoost-Azië en Noord-Australië en wordt gekenmerkt door chronische etterende laesies en longontsteking.

Grotendeels door de erkenning als een biologische dreigingsagent is de huidige kennis over melioïdose, veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, de afgelopen jaren enorm toegenomen.

Melioïdose is een ziekte van mensen en dieren die wordt veroorzaakt door de saprofytische bacterie Burkholderia pseudomallei.

Melioïdose is een vaak dodelijke infectieziekte die mensen en dieren in tropische gebieden treft en wordt veroorzaakt door de saprofytische milieubacterie Burkholderia pseudomallei.

We hebben recent aangetoond dat tijdens melioïdose, een ernstige infectie veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei, TLR2 maar niet TLR4 de immuunrespons van de intacte gastheer in vivo beïnvloedt.

Het wordt veroorzaakt door de bacterie Burkholderia pseudomallei, die vele organen van het lichaam kan infecteren, inclusief de hersenen, en neurologische symptomen veroorzaakt.

Melioïdose is een frequente oorzaak van ernstige sepsis in Zuidoost-Azië veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

De gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei is de veroorzaker van melioïdose

De milieubacterie Burkholderia pseudomallei veroorzaakt de infectieziekte melioïdose met een hoge sterfte in tropische en subtropische gebieden.

Burkholderia pseudomallei is een in de bodem levende bacterie en de oorzaak van melioïdose

Melioïdose, een infectieziekte veroorzaakt door de gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei,

Melioïdose is een vaak dodelijke infectieziekte veroorzaakt door de in de bodem levende gramnegatieve bacterie Burkholderia pseudomallei.

Burkholderia pseudomallei, een milieubacterie die de dodelijke ziekte melioïdose veroorzaakt,

Melioïdose is een belangrijk volksgezondheidsprobleem in Zuidoost-Azië en Noord-Australië. Deze ziekte wordt veroorzaakt door de gramnegatieve bacillen Burkholderia pseudomallei

Melioïdose, veroorzaakt door Burkholderia pseudomallei, is een belangrijke oorzaak van in de gemeenschap verworven sepsis in Zuidoost-Azië

Melioïdose is een potentieel dodelijke ziekte veroorzaakt door de saprofytische bacterie Burkholderia pseudomallei

Melioïdose is een ziekte bij mensen veroorzaakt door opportunistische infectie met de bodem- en waterbacterie Burkholderia pseudomallei.


Wat is het werkingsmechanisme van verubecestat?

Answer: Verubecestat (MK-8931), een diaryl amide-gesubstitueerde 3-imino-1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide afgeleide, is een krachtige, selectieve, structureel unieke BACE1-remmer die de concentraties van Aβ40, Aβ42 en sAPPβ (een direct product van BACE1-enzymatische activiteit) in plasma, cerebrospinale vloeistof (CSV) en hersenen verlaagt.

De BACE1-remmer verubecestat (MK-8931) verlaagt CNS β-amyloïde in diermodellen en bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

We tonen aan dat verubecestat (MK-8931) een krachtige, selectieve, structureel unieke BACE1-remmer is die na acute en chronische toediening aan ratten en apen de concentraties van Aβ40, Aβ42 en sAPPβ in plasma, cerebrospinale vloeistof (CSV) en hersenen verlaagt.

Ontdekking van de 3-Imino-1,2,4-thiadiazinane 1,1-Dioxide afgeleide Verubecestat (MK-8931) - een β-site amyloïde precursor proteïne knippende enzym 1 remmer voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Verubecestat 3 (MK-8931), een diaryl amide-gesubstitueerde 3-imino-1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide afgeleide, is een hoog-affiniteit β-site amyloïde precursor proteïne knippende enzym 1 (BACE1) remmer die momenteel een fase 3 klinische evaluatie ondergaat voor de behandeling van milde tot matige en prodromale ziekte van Alzheimer.

Synthese van Verubecestat, een BACE1-remmer voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Verubecestat is een remmer van β-secretase die wordt geëvalueerd voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Na een update te geven over de ontwikkeling en huidige status van nieuwe AD-therapieën, zal deze review zich richten op BACE-remmers en in het bijzonder de vooruitzichten van verubecestat (MK-8931) bespreken, dat fase III klinische proeven heeft bereikt.

Hoewel niet selectief ten opzichte van het nauw verwante aspartyl protease BACE2, heeft verubecestat een hoge selectiviteit voor BACE1 boven andere belangrijke aspartyl proteasen, met name cathepsine D, en verlaagt het sterk de Aβ-niveaus in CSV en hersenen bij ratten en niet-menselijke primaten en de Aβ-niveaus in CSV bij mensen.

Chronische behandeling van ratten en apen met verubecestat bereikte blootstellingen die meer dan 40 keer hoger waren dan die getest worden in klinische proeven bij AD-patiënten, maar veroorzaakte niet veel van de bijwerkingen die eerder aan BACE-remming werden toegeschreven, zoals verminderde zenuwmyelinisatie, neurodegeneratie, veranderde glucosehomeostase of hepatotoxiciteit.

Deskundigenmening: Geneesmiddelen in fase III klinische ontwikkeling voor AD omvatten één remmer van het β-secretase knippende enzym (BACE) (verubecestat), drie anti-Aβ monoklonale antilichamen (solanezumab, gantenerumab en aducanumab), een remmer van de receptor voor geavanceerde glycaties eindproducten (RAGE) (azeliragon) en de combinatie van cromolyn natrium en ibuprofen (ALZT-OP1).


Hoe worden triple negatieve gliomen gekarakteriseerd?

Answer: Van deze markers - 1p/19q deleties, MGMT methylatiestatus en mutaties in het IDH1-gen - zijn er drie zo krachtig dat een nieuw subtype hersentumor, het "triple negatieve" glioom (1p/19q intact, MGMT ongemethyleerd, IDH1 niet-gemuteerd) gangbaar is geworden.

Volgens de status van IDH, TP53 en 1p19q worden vier hoofdsubtypen van LGG geregistreerd: IDH+/p53-/1p19q-, IDH+/p53+/1p19q-, IDH+/p53-/1p19q+ en triple negatief, waarbij deze laatste subgroep de slechtste prognose heeft.

Laaggradige gliomen werden nauwkeurig ingedeeld in vier groepen: groep 1, IDH+/p53-/1p19q-; groep 2, IDH+/p53-/1p19q+; groep 3, IDH+/p53+/1p19q-; en groep 4, triple negatieve gliomen.

Onder 615 gliomen van graad II of III had 29% alle drie de afwijkingen (d.w.z. waren triple-positief), 5% had TERT- en IDH-mutaties, 45% had alleen IDH-mutaties, 7% waren triple-negatief, en 10% had alleen TERT-mutaties; 5% had andere combinaties. Onder 472 gliomen van graad IV was minder dan 1% triple-positief, 2% had TERT- en IDH-mutaties, 7% had alleen IDH-mutaties, 17% waren triple-negatief, en 74% had alleen TERT-mutaties.

Drie van deze markers - 1p/19q deleties, MGMT methylatiestatus en mutaties in het IDH1-gen - zijn zo krachtig dat een nieuw subtype hersentumor, het "triple negatieve" glioom (1p/19q intact, MGMT ongemethyleerd, IDH1 niet-gemuteerd) gangbaar is geworden.

Er zijn weinig gegevens beschikbaar in de literatuur over de relatie tussen IDH-mutaties en HIF-expressie bij laaggradige gliomen (LGG's), vooral bij een recent beschreven agressief moleculair subtype: "triple negatief" (IDH niet gemuteerd, 1p 19q niet gedeleteerd, p53-expressie negatief) gliomen.


Wat is ectopia lentis?

Answer: Ectopia lentis is de verplaatsing van de ooglens.

Klinische verschijnselen omvatten verstandelijke beperking, verplaatsing van de ooglens (ectopia lentis)

Ectopia lentis is een genetisch heterogene aandoening die wordt gekenmerkt door subluxatie van de lens als gevolg van de verstoring van de zonulaire vezels.


Kan glyburide cerebraal oedeem verminderen?

Answer: Ja. Glyburide, een selectieve remmer van sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential melastatin 4, is effectief in het voorkomen en verminderen van cerebraal oedeem.

Preklinische studies hebben aangetoond dat een continue infusie van glyburide de vorming van oedeem blokkeert en de uitkomst verbetert. Wij veronderstellen dat behandeling met RP-1127 (Glyburide voor injectie) de vorming van hersenoedeem vermindert bij patiënten na een groot infarct in de voorste circulatie.

CONCLUSIES: GAMES-RP is ontworpen om cruciale informatie te verschaffen over glyburide voor injectie bij patiënten met een groot hemisferisch beroerte en zal de opzet van toekomstige studies informeren.

Glyburide wordt geassocieerd met verminderde vasogeen oedeem bij beroertepatiënten.

Er wordt gemeld dat glyburide hersenzwelling voorkomt in preklinische knaagdiermodellen van ischemische beroerte door remming van een niet-selectief kanaal bestaande uit sulfonylurea receptor 1 en transient receptor potential kationkanaal subfamilie M lid 4.

RESULTATEN: We rapporteren dat IV glyburide geassocieerd was met de T2 fluid-attenuated inversion recovery signaalintensiteitsverhouding op hersen-MRI, verminderde waterdiffusiviteit in het letsel tussen dag 1 en 2 (pseudo-normalisatie), en verlaagde bloed MMP-9 niveaus.CONCLUSIES: Verschillende surrogaatmarkers van vasogeen oedeem lijken verminderd te zijn bij IV glyburide behandeling bij menselijke beroerte.

Pilotstudie van intraveneuze glyburide bij patiënten met een grote ischemische beroerte.

ACHTERGROND EN DOEL: Preklinische en retrospectieve klinische gegevens geven aan dat glyburide, een selectieve remmer van sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential melastatin 4, effectief is in het voorkomen van oedeem en het verbeteren van de uitkomst na focale ischemie.

Preklinische gegevens suggereren dat glyburide, een remmer van SUR1-TRPM4, effectief is in het voorkomen van oedeem.

Glyburide bij de behandeling van kwaadaardig cerebraal oedeem. Blokkeren van Sulfonyl Urea One (SUR1) receptoren.

Het sulfonylurea receptor 1-gereguleerde NC(Ca-ATP) kanaal is opgereguleerd in knaagdiermodellen van beroerte waarbij blokkade van het kanaal door de sulfonylureumiddel glibenclamide (glyburide) de mortaliteit, cerebraal oedeem en infarctvolume significant vermindert.

Glyburide is een veilig, goedkoop en doeltreffend alternatief voor dexamethason bij de behandeling van vasogeen oedeem gerelateerd aan cerebrale metastasen.

In deze gerichte review onderzoeken we preklinische gegevens die de vorming van Sur1-kanalen koppelen aan de ontwikkeling van oedeem en verwijzen we naar bewijs dat het antidiabetische sulfonylureumiddel glyburide (een Sur1-remmer) een goedkoop en goed verdragen middel is dat klinisch getest kan worden om maligniteit en/of behandeling-geassocieerd oedeem te verminderen of te voorkomen.

Potentieel van glyburide om intracerebraal oedeem bij hersenmetastasen te verminderen.

Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke (GAMES-RP) Trial: Rationale en ontwerp.

Remming van sulfonylurea receptor 1 (SUR1) door glyburide is aangetoond oedeem te verminderen na een subarachnoïdale bloeding.

Verkennende analyse van glyburide als een nieuwe therapie voor het voorkomen van hersenzwelling.


Wat is de functie van gasdermine D?

Answer: De gasdermine-N domeinen van de gasdermine-eiwitten kunnen binden aan membraanlipiden, fosfoinositiden en cardiolipine om membraanverstorende cytotoxiciteit te veroorzaken.

gasdermine D (GSDMD) eiwit om pyroptose te activeren, een lytische vorm van celdood die cruciaal is voor immuunafweer en ziekten.

Hier tonen we aan dat de gasdermine-N domeinen van de gasdermine-eiwitten GSDMD, GSDMA3 en GSDMA kunnen binden aan membraanlipiden, fosfoinositiden en cardiolipine, en membraanverstorende cytotoxiciteit vertonen in zoogdiercellen en kunstmatig getransformeerde bacteriën.


Wat is TOPAZ1?

Answer: TOPAZ1 is een nieuw gen dat specifiek tot expressie komt in kiemcellen en dat tijdens de evolutie behouden is gebleven bij gewervelde dieren. Het PAZ-domeineiwit wordt overvloedig tot expressie gebracht in de gonaden tijdens de meiose van kiemcellen. Het expressiepatroon van TOPAZ1 en de hoge mate van behoud suggereren dat het een belangrijke rol kan spelen in de ontwikkeling van kiemcellen. Verdere karakterisering van TOPAZ1 kan de mechanismen die betrokken zijn bij gametogenese verduidelijken, en met name het RNA-silencingproces in de kiemlijn.

TOPAZ1, een kiemcelspecifieke factor, is essentieel voor de mannelijke meiotische voortgang

Topaz1 (Testis- en Ovarium-specifiek PAZ-domeingen 1) is een kiemcelspecifiek gen dat sterk geconserveerd is bij gewervelde dieren

Topaz1 zou een rol spelen tijdens de gametogenese en mogelijk betrokken zijn bij het piRNA-pad en bijdragen aan het stilleggen van transposabele elementen en het behoud van de integriteit van het genoom

TOPAZ1, een nieuw gen dat specifiek tot expressie komt in kiemcellen en dat tijdens de evolutie behouden is gebleven bij gewervelde dieren


Wat zijn de symptomen van glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort?

Answer:
Glucose-6-fosfaat dehydrogenase tekort (G6PD tekort) is de meest voorkomende enzymstoornis van rode bloedcellen (RBC). Het verminderen of ontbreken van het enzym verhoogt de kwetsbaarheid van RBC voor oxidatieve stress veroorzaakt door blootstelling aan bepaalde medicijnen of het eten van tuinbonen. Tot de meest voorkomende symptomen van deze aandoening behoren:
1) acute hemolyse,
2) chronische hemolyse,
3) neonatale hyperbilirubinemie.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase tekort (G6PD tekort) is de meest voorkomende enzymstoornis van rode bloedcellen (RBC). Het verminderen of ontbreken van het enzym verhoogt de kwetsbaarheid van RBC voor oxidatieve stress veroorzaakt door blootstelling aan bepaalde medicijnen of het eten van tuinbonen. Tot de meest voorkomende klinische manifestaties van deze aandoening behoren acute hemolyse, chronische hemolyse, neonatale hyperbilirubinemie en een asymptomatische vorm.

Rode bloedcellen vervoeren zuurstof in het lichaam en Glucose-6-fosfaat dehydrogenase beschermt deze cellen tegen oxidatieve chemicaliën. Bij een tekort aan Glucose-6-fosfaat dehydrogenase kunnen rode bloedcellen acute hemolyse ondergaan. Convulsies zijn een zeldzame presentatie van acute hemolyse door Glucose-6-fosfaat dehydrogenase tekort.

Verreweg de meest voorkomende vorm wereldwijd is het Glucose-6-fosfaat tekort. Bij de meest frequente varianten van deze ziekte treedt hemolyse alleen op tijdens stress, bijvoorbeeld veroorzaakt door infectie, "oxidatieve" geneesmiddelen of na inname van tuinbonen. De ernstigste klinische complicatie van het Glucose-6-fosfaat tekort is het zelden waargenomen neonatale icterus. Sommige enzymvarianten kunnen chronische hemolyse veroorzaken, die wordt beschreven als chronische niet-sferocytische hemolytische anemie.

Een beperking van primaquine is dat het bij bepaalde doseringen hemolytische anemie kan veroorzaken bij personen met glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort (G6PDd).

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een veelvoorkomende menselijke enzymopathie die de cellulaire redoxstatus beïnvloedt en mogelijk de flux naar niet-oxidatieve routes van glucosemetabolisme verlaagt.

Het 6PGD tekort werd geassocieerd met een variabele reticulocytenaantal en terugkerende verhoogde ongeconjugeerde bilirubinemie zonder anemie bij de propositus, terwijl er geen klinische of hematologische symptomen zichtbaar waren bij haar moeder.

De auteurs van dit artikel doen 5 specifieke aanbevelingen: (1) Iedereen die verdacht wordt van G6PD tekort moet worden gescreend; (2) blootstelling aan oxidatieve stressoren bij deze personen moet worden vermeden; (3) deze patiënten moeten geïnformeerd worden over de risico's en de tekenen en symptomen van een acute hemolytische crisis; (4) de arts moet in staat zijn zowel laboratorium- als klinische tekenen van hemolyse te herkennen; en tenslotte, (5) als een acute hemolytische crisis wordt vastgesteld, moet de patiënt worden opgenomen voor nauwlettende observatie en zorg.

Geen van de patiënten met of zonder G6PD tekort vertoonde symptomen, tekenen of laboratoriumbevindingen die op hemolyse wezen vóór toediening van het medicijn en 4 dagen daarna.

Kinetische en elektroforetische eigenschappen van 230- tot 300-voudig gezuiverde preparaten van glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) uit rode bloedcellen van donoren en patiënten met acute medicatie-hemolytische anemie door G6PD tekort werden bestudeerd.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessieve aandoening waarbij hemolytische anemie het belangrijkste symptoom is.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessief genetisch defect dat een hemolytische crisis kan veroorzaken.

Het gebruik ervan is echter gecontra-indiceerd bij patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort (risico op hemolytische anemie).

De rol van glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort bij de ontwikkeling van een beroerte bij kinderen met sikkelcelanemie (SCA) is controversieel.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessieve hemolytische anemie veroorzaakt door een mutatie in het G6PD-gen op Xq28.

Antiplatelet en invasieve behandeling bij patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort en acuut coronair syndroom. De veiligheid van aspirine.


Is het gorillagenoom bepaald?

Answer: Ja, het gorillagenoom is gesequenced.

Beginnend met de genomen van mens, chimpansee, gorilla en orang-oetan, genereerde onze software een uitputtende dataset van 292 AL's (ongeveer 1 kb elk) in ongeveer 3 uur.

We hebben een hoogwaardige assemblage van het gorillagenoom gemaakt met behulp van single-molecule, real-time sequentietechnologie en een string graph de novo assemblage-algoritme.

Hier presenteren we de assemblage en analyse van een genoomsequentie voor de westelijke laaglandgorilla, en vergelijken we de volledige genomen van alle bestaande geslachten van grote apen.

DNA-sequencing onthult dat de genomen van mens, gorilla en chimpansee meer dan 98% homologe delen.


Wordt vemurafenib gebruikt voor schildklierkanker?

Answer: Ja. Vemurafenib, een selectieve BRAF-remmer, lijkt veelbelovende klinische activiteit te vertonen bij patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC) met de BRAF(V600E)-mutatie.

Vemurafenib bij patiënten met BRAF(V600E)-positief gemetastaseerd of niet-reseceerbaar papillair schildkliercarcinoom dat refractair is voor radioactief jodium: een niet-gerandomiseerde, multicentrische, open-label fase 2-studie.

Vemurafenib, een oncogene BRAF-kinaseremmer goedgekeurd voor BRAF-positieve melanoom, toonde klinisch voordeel bij drie patiënten met BRAF(V600E)-positief papillair schildkliercarcinoom in een fase 1-studie.

INTERPRETATIE: Vemurafenib toonde antitumorale activiteit bij patiënten met progressief, BRAF(V600E)-positief papillair schildkliercarcinoom dat refractair is voor radioactief jodium en die nog nooit behandeld waren met een multikinase-remmer.

Effectiviteit en verdraagbaarheid van vemurafenib bij patiënten met BRAF(V600E)-positief papillair schildkliercarcinoom: off-label ervaring van het M.D. Anderson Cancer Center.

CONCLUSIES: Vemurafenib is een potentieel effectieve en goed verdraagbare behandelingsstrategie bij patiënten met gevorderd PTC met de BRAF(V600E)-mutatie.

De door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde BRAF-remmers, vemurafenib en dabrafenib, hebben superieure effectiviteit aangetoond bij patiënten met BRAF-mutante melanomen, maar hebben beperkte effectiviteit bij BRAF-mutante colorectale kanker. Er is momenteel weinig bekend over BRAF-remmers bij schildklierkanker. Initiële rapporten bij patiënten met progressief, radioactief jodium-refractair BRAF-mutant papillair schildkliercarcinoom suggereren responspercentages van ongeveer 30-40%.

Gebruik van vemurafenib bij anaplastisch schildkliercarcinoom: een casusrapport.

Ten slotte vonden we dat propranolol de cytotoxiciteit van vemurafenib kan versterken en schildklierkankercellen kan sensibiliseren voor het cytotoxische effect van vemurafenib.

CONTEXT: Vemurafenib, een selectieve BRAF-remmer, lijkt veelbelovende klinische activiteit te vertonen bij patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC) met de BRAF(V600E)-mutatie. DOEL: De effectiviteit en veiligheid van vemurafenib bepalen wanneer het buiten een klinische studie wordt gebruikt. ONTWERP: Een retrospectieve beoordeling in het MD Anderson Cancer Center. METHODEN: De beste responsen werden geëvalueerd met RECIST v1.1.

Metformine of rapamycine als adjuvante behandeling kan klinische voordelen bieden met minimale bijwerkingen voor BRAFV600E-positieve gevorderde schildklierkankerpatiënten die behandeld worden met vemurafenib.

Vemurafenib, een selectieve BRAF-remmer, lijkt veelbelovende klinische activiteit te vertonen bij patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC) met de BRAF(V600E)-mutatie. Om de effectiviteit en veiligheid van vemurafenib te bepalen wanneer het buiten een klinische studie wordt gebruikt. Een retrospectieve beoordeling in het MD Anderson Cancer Center. De beste responsen werden geëvalueerd met RECIST v1.1.

Onze gegevens tonen aan dat vemurafenib een ER-stressrespons-gemedieerde autofagie induceert in schildklierkanker en dat remming van autofagie een gunstige strategie kan zijn om BRAF-mutante schildklierkanker te sensibiliseren voor vemurafenib.

Combinatie van vemurafenib en metformine verminderde de celviabiliteit en verhoogde apoptose in zowel BCPAP papillair schildklierkankercellen als 8505c anaplastische schildklierkankercellen.

Het richten op autofagie sensibiliseert BRAF-mutante schildklierkanker voor vemurafenib.

Propranolol sensibiliseert schildklierkankercellen voor het cytotoxische effect van vemurafenib.

mTOR-remmers sensibiliseren schildklierkankercellen voor het cytotoxische effect van vemurafenib.

Vemurafenib induceerde een hoog niveau van autofagie in BRAF-mutante schildklierkankercellen.


Zijn mutaties in het C9orf72-gen geassocieerd met maculaire degeneratie?

Answer: Amyotrofische laterale sclerose (ALS) wordt gekenmerkt door verlies van motorneuronen, wat resulteert in spierzwakte, spasticiteit en uiteindelijk de dood. 5-10% wordt veroorzaakt door erfelijke mutaties, meestal C9ORF72, SOD1, TARDBP en FUS.

In de loop der jaren heeft groeiend bewijs uit klinische, pathologische en genetische bevindingen echter gesuggereerd dat ALS en FTD tot hetzelfde klinisch-pathologische spectrumstoornis behoren. Dit concept is verder ondersteund door de identificatie van de meest voorkomende genetische oorzaak voor beide ziekten, een abnormaal uitgebreide hexanucleotide herhaling GGGGCC/CCCCGG-sequentie gelegen in een niet-coderende regio van het C9orf72-gen.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) wordt gekenmerkt door verlies van motorneuronen, wat resulteert in spierzwakte, spasticiteit en uiteindelijk de dood. 5-10% wordt veroorzaakt door erfelijke mutaties, meestal C9ORF72, SOD1, TARDBP en FUS.

In dit artikel zullen we de korte karakteriseringen van het C9ORF72-gen, de expansiemutaties, de gerelateerde aandoeningen en hun kenmerken bespreken, gevolgd door een bespreking van de tekortschietende kennis over C9ORF72-mutaties.

Mutaties in het C9ORF72-gen kunnen een belangrijke oorzaak zijn, niet alleen van frontotemporale dementie met motorneuronziekte, maar ook van psychose met late aanvang.

Frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) is een genetisch heterogeen syndroom en is recentelijk geassocieerd met een hexanucleotide herhalingsexpansie binnen het C9ORF72-gen.

Een uitgebreide GGGGCC hexanucleotide herhaling in C9ORF72 is de meest voorkomende genetische oorzaak van amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale lobaire degeneratie geassocieerd met TDP-43 pathologie (FTLD-TDP).

Nieuwe TARDBP sequentievariant en C9ORF72 herhalingsexpansie in een familie met frontotemporale dementie.

Er was, zoals verwacht, een significante associatie tussen C9ORF72-mutaties en de aanwezigheid van motorneuronziekte.

Expansie van een hexanucleotide herhaling in het C9ORF72-gen is geïdentificeerd als de meest voorkomende pathogene mutatie in families met autosomaal dominante frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) en amyotrofische laterale sclerose.

Aantal hexanucleotide herhalingen in C9ORF72 bij frontotemporale lobaire degeneratie: een genotype-fenotype correlatiestudie.

Hexanucleotide herhalingsexpansies in chromosome 9 open reading frame 72 (C9orf72) zijn recentelijk in verband gebracht met frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) en amyotrofische laterale sclerose, en kunnen de meest voorkomende genetische oorzaak zijn van beide neurodegeneratieve ziekten.

Studies hebben recentelijk een GGGGCC hexanucleotide herhalingsexpansie in een niet-coderende regio van het chromosome 9 open reading frame 72-gen (C9ORF72) geïdentificeerd als de oorzaak van chromosome 9p-gebonden amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD).

GGGGCC hexanucleotide herhalingsexpansie in het C9ORF72-gen werd recentelijk geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van familiaire amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie in Kaukasische populaties.


Wat is het Genome 10K Project?

Answer: Het Genome 10K Project werd in 2009 opgericht door een consortium van biologen en genoomwetenschappers die vastbesloten waren om het sequencen en analyseren van de volledige genomen van 10.000 gewervelde diersoorten te faciliteren.

Het Genome 10K Project werd in 2009 opgericht door een consortium van biologen en genoomwetenschappers die vastbesloten waren om het sequencen en analyseren van de volledige genomen van 10.000 gewervelde diersoorten te faciliteren.

Het Genome 10K project heeft als doel de genomen van 10.000 gewervelden te sequencen, wat ongeveer één genoom per gewerveld geslacht vertegenwoordigt.


Welk gen reguleert de expressie van GATA-1 isoformen?

Answer: In deze studie rapporteren we een transcriptioneel netwerk waarin PU.1 de expressie van GATA-1 positief reguleert tijdens de ontwikkeling van mestcellen. Deze isoform bevat een alternatieve gesplicte eerste exon (IB) die verschilt van het eerste exon (IE) dat is opgenomen in het belangrijkste erytroïde mRNA-transcript.

Mutaties in exon 2 verstoren de synthese van de volledige lengte isoform van GATA-1 en leiden tot de productie van een verkorte isoform, GATA-1s.

In deze studie rapporteren we een transcriptioneel netwerk waarin PU.1 de expressie van GATA-1 positief reguleert tijdens de ontwikkeling van mestcellen.

Deze isoform bevat een alternatieve gesplicte eerste exon (IB) die verschilt van het eerste exon (IE) dat is opgenomen in het belangrijkste erytroïde mRNA-transcript.

Herintroductie van PU.1 herstelt de variant IB isoform en verhoogt de totale GATA-1 eiwitexpressie, wat samenvalt met de differentiatie van mestcellen.

Nieuwe combinatorische interacties van GATA-1, PU.1 en C/EBPepsilon isoformen reguleren de transcriptie van het gen dat het eosinofiele granule major basic protein codeert.

Bovendien observeren we dat in PU.1(-/-) foetale levercellen lage niveaus van de IE GATA-1 isoform worden uitgedrukt, maar de variant IB isoform afwezig is.

Onze bevindingen identificeren nieuwe combinatorische eiwit-eiwit interacties voor GATA-1, PU.1 en C/EBPepsilon isoformen in de eosinofiele gentranscriptie die GATA-1/PU.1 synergie en repressoractiviteit voor C/EBPepsilon(27) omvatten..


Wat is MIRA-seq?

Answer: MIRA-seq is een betrouwbaar DNA-methyleringsanalyseplatform op genoomschaal voor het beoordelen van DNA-methyleringsverschillen in CpG-rijke genoomregio's. De methode is niet beperkt door primer- of sondedesign en is kosteneffectief.

MIRA-seq voor DNA-methyleringsanalyse van CpG-eilanden.

MIRA-seq is een betrouwbaar DNA-methyleringsanalyseplatform op genoomschaal voor het beoordelen van DNA-methyleringsverschillen in CpG-rijke genoomregio's. De methode is niet beperkt door primer- of sondedesign en is kosteneffectief.

Met MIRA-seq hebben we het DNA-methyloom van metastatische melanoom en normale melanocyten gekarakteriseerd.

De globale genexpressie werd gemeten met RNA-Seq, terwijl een epigenetische basis voor expressieverschillen werd onderzocht met methylated CpG island recovery assay sequencing (MIRA-Seq) analyse.

Ondanks uitgebreide rasverschillen in het transcriptoom onthulde MIRA-Seq relatief gelijke patronen van genoomwijde DNA-methylering tussen rassen, met een algemene hypomethylering van genpromotoren.

Methylated CpG island recovery assay sequencing (MIRA-Seq) onthulde talrijke methyleringspieken verspreid over het genoom, gecombineerd met een algemene hypomethylering van genpromotorregio's, en een opmerkelijke gelijkenis, behalve voor 20 regio's langs het genoom, tussen de fibroblasten verzameld op twee leeftijden van dezelfde dieren.


Hoe bemiddelt Ssu72 genlussen?

Answer: Onderzoek naar chromosoomvouwing in mutanten bevestigt de rollen van RSC, de "genlussen"-factor Ssu72, Mediator, H3K56-acetyltransferase Rtt109 en de N-terminale staart van H4 bij de vouwing van het gistgenoom. De essentiële N-terminus van het Pta1-skeletproteïne is vereist voor snoRNA-transcriptiebeëindiging en Ssu72-functie, maar is overbodig voor de 3'-eindverwerking van pre-mRNA. TFIIB maakt crosslinks met zowel de promotor- als terminatorregio's van de PMA1- en BLM10-genen, en de associatie met de terminator, maar niet met de promotor, wordt negatief beïnvloed door E62K en door uitputting van het Ssu72-component van het CPF 3'-eindverwerkingscomplex, en is onafhankelijk van TBP. Wij stellen een model voor RNAP II-transcriptie voor waarbij promotor- en terminatorregio's naast elkaar worden geplaatst, en waarbij de resulterende genlussen de herstart van transcriptie door hetzelfde RNAP II-molecuul vergemakkelijken op een wijze die afhankelijk is van Ssu72-gemedieerde CTD-defosforylering. De eerste 300 aminozuren van Pta1 zijn voldoende voor interacties met Ssu72, dat nodig is voor pre-mRNA-splitsing.

Onderzoek naar chromosoomvouwing in mutanten bevestigt de rollen van RSC, de "genlussen"-factor Ssu72, Mediator, H3K56-acetyltransferase Rtt109 en de N-terminale staart van H4 bij de vouwing van het gistgenoom.

Bovendien interageren verschillende regio's van Pta1 met de CPF-subunits Ssu72, Pti1 en Ysh1, wat het idee ondersteunt dat Pta1 fungeert als een skelet om CPF te organiseren.

De essentiële N-terminus van het Pta1-skeletproteïne is vereist voor snoRNA-transcriptiebeëindiging en Ssu72-functie, maar is overbodig voor de 3'-eindverwerking van pre-mRNA.

De eerste 300 aminozuren van Pta1 zijn voldoende voor interacties met Ssu72, dat nodig is voor pre-mRNA-splitsing.

Deze bevindingen suggereren dat de amino-terminus van Pta1 een remmend effect heeft en dat dit effect geneutraliseerd kan worden door de interactie met Ssu72.

TFIIB maakt crosslinks met zowel de promotor- als terminatorregio's van de PMA1- en BLM10-genen, en de associatie met de terminator, maar niet met de promotor, wordt negatief beïnvloed door E62K en door uitputting van het Ssu72-component van het CPF 3'-eindverwerkingscomplex, en is onafhankelijk van TBP.

Deze interacties zijn transcriptie-afhankelijk, vereisen de Ssu72- en Pta1-componenten van het CPF 3'-eindverwerkingscomplex en vereisen de fosfatase-activiteit van Ssu72.

Wij stellen een model voor RNAP II-transcriptie voor waarbij promotor- en terminatorregio's naast elkaar worden geplaatst, en waarbij de resulterende genlussen de herstart van transcriptie door hetzelfde RNAP II-molecuul vergemakkelijken op een wijze die afhankelijk is van Ssu72-gemedieerde CTD-defosforylering.

De pta1-Delta75-mutant is defect in snoRNA-beëindiging, RNA-polymerase II C-terminale domein Ser5-P-defosforylering en genlussen, maar is volledig functioneel voor mRNA 3'-eindverwerking.

Wij concluderen dat Swd2.2 de condensine-gemedieerde chromosoomcondensatie tegengaat door de functie van de twee CPF-geassocieerde fosfatases PP1 en Ssu72 te faciliteren.

Gebaseerd op de interacties van Ssu72 en Sub1 met zowel Pta1 van CPF als het TFIIB-component van het initiatiecomplex, presenteren wij een model dat beschrijft hoe deze nieuwe verbindingen tussen de transcriptie- en 3'-eindverwerkingsmachines de overgangen in de RNAP II-transcriptiecyclus kunnen faciliteren.

Door de degron-gemedieerde uitputting van Pta1 tonen wij aan dat het verwijderen van dit essentiële gebied leidt tot verlies van Ssu72, maar verrassend genoeg blijven in vitro splitsing en polyadenylering efficiënt.


Is het aantal beschreven menselijke nucleaire mutaties minder dan 50.000?

Answer: Nee, het aantal bekende mutaties in menselijke nucleaire genen, die ten grondslag liggen aan of geassocieerd zijn met erfelijke menselijke ziekten, heeft nu de 100.000 overschreden in meer dan 3.700 verschillende genen (Human Gene Mutation Database).

Het aantal bekende mutaties in menselijke nucleaire genen, die ten grondslag liggen aan of geassocieerd zijn met erfelijke menselijke ziekten, heeft nu de 100.000 overschreden in meer dan 3.700 verschillende genen (Human Gene Mutation Database).

De Human Gene Mutation Database (HGMD®) is een uitgebreide verzameling van kiembaanmutaties in nucleaire genen die ten grondslag liggen aan, of geassocieerd zijn met, erfelijke menselijke ziekten. In juni 2013 bevatte de database meer dan 141.000 verschillende afwijkingen die werden gedetecteerd in meer dan 5.700 verschillende genen, waarbij nieuwe mutatie-invoer momenteel accumuleert met een snelheid van meer dan 10.000 per jaar.

In maart 2012 bevatte de database meer dan 123.600 verschillende afwijkingen (HGMD Professional release 2012.1) die werden gedetecteerd in 4.514 verschillende nucleaire genen, met nieuwe invoer


Wat is de rol van peptide-aptameren?

Answer: Peptide-aptameren zijn kunstmatige korte peptiden die in staat zijn om specifiek te binden aan gedefinieerde functionele domeinen, een bepaald doelmolecuul te volgen en te remmen met een hoge affiniteit, zelfs moleculen met een slechte immunogeniciteit of hoge toxiciteit. Ze vormen een opmerkelijk alternatief voor antilichamen in veel verschillende toepassingen.

Peptide-aptameren: De veelzijdige rol van specifieke remmers van eiwitfuncties in plantbiotechnologie.

Deze kunstmatige korte peptiden kunnen specifiek binden, volgen en een bepaald doelmolecuul met hoge affiniteit remmen, zelfs moleculen met een slechte immunogeniciteit of hoge toxiciteit, en vormen een opmerkelijk alternatief voor antilichamen in veel verschillende toepassingen.

Om de oncogene werking van Stat3 in tumorcellen te remmen, hebben we korte peptiden geselecteerd, zogenaamde peptide-aptameren, die specifiek interageren met gedefinieerde functionele domeinen van deze transcriptiefactor.

Aptasensoren gebruiken aptameren als bioreceptoren. Aptameren zijn zeer efficiënt, hebben een hoge specificiteit en zijn herbruikbaar. Binnen de biosensor zijn de aptameren geïmmobiliseerd om hun toegang tot doelmoleculen te maximaliseren. Kennis van de oriëntatie en locatie van het aptameer en peptide tijdens binding kan worden verkregen door computationele modellering.

Het begrijpen van de oriëntatie en locatie van het bindingsgebied voor een peptide-aptameercomplex is cruciaal voor hun toepasbaarheid in biosensoren.

Onze studie toont duidelijk het vermogen van MD-simulaties aan om moleculaire inzichten te verkrijgen voor peptide-aptameerbinding en om details te verschaffen over de oriëntatie en locatie van binding tussen het peptide-aptameer die instrumenteel kunnen zijn bij de ontwikkeling van biosensoren.

Peptide-aptameren zijn kunstmatige korte peptiden die mogelijk interfereren met de biologische rollen van hun doelwit-eiwitten; deze technologie is echter nog niet toegepast in plant functionele genomica.

Om dergelijke strategieën uit te breiden, selecteerden we peptide-aptameren die binden aan PrP uit een combinatorische peptidenbibliotheek gepresenteerd op het Escherichia coli thioredoxine A (trxA) eiwit als scaffold.

Deze peptide-aptameren behielden hun bindings eigenschappen aan PrPc en, afhankelijk van de peptidevolgorde en C-terminale modificatie, interfereerden ze met endogene PrPSc-conversie bij expressie in prion-geïnfecteerde cellen.

Binding aan het niet-farnesylerende peptide was ten minste 10 keer zwakker, wat aantoont dat de aptameren de hydrofobe farnesylgroep kunnen herkennen.

Peptide-aptameren: uitwisseling van het thioredoxine-A scaffold door alternatieve platform-eiwitten en de invloed daarvan op de binding aan doelwit-eiwitten.

Typisch worden peptide-aptameren gegenereerd door het screenen van een gerandomiseerde peptide-expressiebibliotheek, weergegeven vanaf het Escherichia coli thioredoxine A (TrxA) eiwit.

Peptide-aptameren definiëren verschillende EB1- en EB3-bindingsmotieven en interfereren met microtubulusdynamiek.

Reverse analyse met peptide-aptameren omvat het isoleren van aptameren die interageren met een specifiek eiwit en het monitoren van het resulterende aptameer-geïnduceerde fenotype.

Peptide-aptameren zijn combinatorische eiwitreagentia die met hoge specificiteit en sterke affiniteit aan doelwitten binden, waardoor ze een moleculaire gereedschapsset bieden om de functie van hun doelwitten in vivo te moduleren. Hier rapporteren we de isolatie van een peptide-aptameer genaamd swiggle dat interageert met het zeer korte (21 aminozuren lange) intracellulaire domein van membraantype 1-metalloproteinase (MT1-MMP), een sleutelceloppervlakteprotease betrokken bij talrijke en cruciale fysiologische en pathologische cellulaire gebeurtenissen.

Peptide-aptameren zijn eenvoudige structuren, vaak bestaande uit een enkele variabele peptide-lus die binnen een constant scaffold-eiwit is ingesloten.

Peptide-aptameren zijn kleine peptidesequenties die geselecteerd zijn om een vooraf bepaald doelwit-eiwitdomein te herkennen en mogelijk in staat zijn om de functie ervan te beïnvloeden.

Aptameren, waaronder DNA-, RNA- en peptide-aptameren, zijn een groep veelbelovende herkenningseenheden die specifiek kunnen binden aan doelmoleculen en cellen.

Aptameren zijn een groep moleculen die specifiek kunnen binden, volgen en doelmoleculen kunnen remmen, waaronder DNA-aptameren, RNA-aptameren en peptide-aptameren.

Peptide-aptameren zijn kleine eiwitten die een gerandomiseerde peptidesequentie bevatten ingebed in een stabiel eiwit-scaffold, zoals Thioredoxine.

Peptide-aptameren kunnen vervolgens worden gebruikt om de ontdekking van kleine molecuulgeneesmiddelen specifiek voor deze moleculaire oppervlakken te begeleiden. Hier presenteren we een high-throughput screeningsassay die kleine moleculen identificeert die interacties tussen eiwitten en hun overeenkomstige peptide-aptameren verdringen.

Deze peptide-aptameren zijn doelwit-specifieke peptiden die worden uitgedrukt binnen een eiwit-scaffold, ontworpen van de menselijke proteaseremmer stefin A. Het scaffold biedt stabiliteit aan de ingevoegde peptiden en verhoogt hun bindingsaffiniteit dankzij de resulterende driedimensionale beperkingen.

Isolatie van peptide-aptameren om eiwitfunctie te targeten.

Peptide-aptameren met bindingsspecificiteit voor het intracellulaire domein van de ErbB2-receptor interfereren met AKT-signaaltransductie en sensibiliseren borstkankercellen voor Taxol.

Peptiden en aptameren die HSP70 targeten: een nieuwe benadering voor anticancermedicatie.

Peptide-aptameren die het core-eiwit van het hepatitis B-virus targeten: een nieuwe klasse moleculen met antivirale activiteit.

Deze gegevens benadrukken het nut van peptide-aptameren om nieuwe bindingsinterfaces te identificeren en wijzen op een rol voor MAP1B in DAPK-1-afhankelijke signalering bij autofagie en membraanblebbing.

Therapeutische toepassing hangt af van bindingsspecificiteiten en affiniteiten, evenals van de productie- en zuiveringskenmerken van de peptide-aptameren en hun afgifte in cellen.

Hoewel bekend is dat antilichamen de sequentie en conformatie van eiwitoppervlaktekenmerken (epitopen) herkennen, is er weinig bekend over de precieze interacties tussen aptameren en hun epitopen.

Monomere recombinante peptide-aptameren zijn vereist voor efficiënte intracellulaire opname en doelwitremming.

Het gebruik van kleine peptide-aptameren om competitief eiwitinteractie en functie te remmen wordt steeds meer erkend als een krachtige techniek.

Voor het eerst tonen we aan dat trxA-gebaseerde peptide-aptameren gericht kunnen worden op het secretiepad, zonder de affiniteit voor hun doelwit-eiwit te verliezen.

Bovendien leken de aptameren in staat om te binden aan peptiden met verschillende oplossingsconformaties, wat wijst op een geïnduceerd-fit-mechanisme voor binding.

Peptide-aptameren zijn de nieuwste in de klasse van "genetische" agentia die helpen bij de analyse van cellulaire processen.

Hier presenteren we een gedetailleerd protocol voor het creëren van een peptide-aptameer plasmidebibliotheek, de selectie van peptide-aptameren met behulp van het LiRP-scaffold in een gist twee-hybride systeem, en het screenen van die peptide-aptameren voor een ligand-gereguleerde interactie.


Wat zijn de klinische symptomen van linker ventrikel noncompactie?

Answer:
De klinische symptomen van linker ventrikel noncompactie zijn:
1) hartfalen,
2) systemische thrombo-embolische gebeurtenissen,
3) ventriculaire aritmieën en
4) plotselinge hartdood.

De perioperatieve behandeling van de patiënt met LVNC kan uitdagend zijn vanwege de klinische symptomen van hartfalen, systemische thrombo-embolische gebeurtenissen en fatale linker ventrikel aritmieën.

Linker ventrikel noncompactie cardiomyopathie is een zeldzame vorm van congenitale cardiomyopathie die wordt gekenmerkt door voortijdig gestagneerde compactie van de endocardiale en myocardiale vezels en de progressieve achteruitgang van de contractiliteit van de linker ventrikel.

Klinische kenmerken geassocieerd met LVNC variëren bij asymptomatische en symptomatische patiënten en omvatten het potentieel voor hartfalen, geleidingsstoornissen (bijv. linker bundeltakblok), supraventriculaire en ventriculaire aritmieën, thrombo-embolische gebeurtenissen en plotselinge hartdood.

De klinische presentaties zijn variabel, variërend van asymptomatische patiënten tot patiënten die ventriculaire aritmieën, thrombo-embolie, hartfalen en plotselinge hartdood ontwikkelen.

De klinische presentatie en de natuurlijke geschiedenis van LVNC zijn zeer variabel, variërend van geen symptomen tot congestief hartfalen, aritmieën en systemische thrombo-embolieën.

De klinische manifestaties van de ziekte zijn variabel, variërend van geen symptomen tot tekenen van hartfalen, systemische embolieën en ventriculaire aritmieën.

We beschrijven het geval van een 62-jarige vrouw die zich presenteerde met symptomen van hartfalen secundair aan linker ventrikel noncompactie.

Meerdere linker ventrikel trombi bij een patiënt met linker ventrikel noncompactie.

We presenteren drie kinderen met myocardiale noncompactie: een jongen met geïsoleerde linker ventrikel noncompactie, een ander met rechter ventrikel noncompactie en dysplastische tricuspidalisklep, en de laatste met linker ventrikel noncompactie, ventrikelseptumdefect en coarctatie van de aorta, om vooral de verschillende klinische vormen van de aandoening en het belang van vroege diagnose te benadrukken, aangezien dit kan leiden tot een fatale uitkomst.

Linker ventrikel noncompactie heeft een heterogene klinische presentatie die aritmie en plotselinge hartdood omvat. We hebben retrospectief alle kinderen met de diagnose linker ventrikel noncompactie in het Texas Childrens Hospital van januari 1990 tot januari 2009 herzien.

Linker ventrikel noncompactie is een cardiomyopathie die wordt gekenmerkt door overmatige trabeculatie van de linker ventrikel, progressieve myocardiale disfunctie en vroege mortaliteit.

Linker ventrikel noncompactie (LVNC) en gedilateerde CMP zijn de meest voorkomende cardiale fenotypes die worden gerapporteerd en kunnen leiden tot symptomen van hartfalen evenals ventriculaire aritmieën.

Klinische symptomen omvatten tekenen van linker ventrikel systolische disfunctie tot aan hartfalen, ventriculaire aritmieën en embolische gebeurtenissen.


Wat is de Glasgow Coma Score?

Answer: De Glasgow Coma Score wordt gebruikt om de ernst van het letsel te bepalen bij opname op de spoedeisende hulp van een ziekenhuis of aan de hand van de duur van het bewusteloos zijn.

De ernst van het letsel werd bepaald aan de hand van de Glasgow Coma Scale (GCS) score bij opname of door de duur van het bewusteloos zijn.

De ernstanalyse was gebaseerd op de Glasgow Coma Scale en de Injury Severity Score.

De sterkste correlaties werden gevonden tussen de Glasgow Coma Score en de kwaliteit van leven (r = 0,236, P = 0,0001).

Door de Glasgow Coma Scale te accepteren als gouden standaard voor classificatie van het bewustzijnsniveau, kunnen we bevredigende meetkwaliteiten bevestigen voor de Vienna Vigilance Score.

Ons doel in deze studie was om te beoordelen of het nieuwe Glasgow Coma Scale, Age, and Systolic Blood Pressure (GAP) scoresysteem, dat een aanpassing is van het Mechanism, Glasgow Coma Scale, Age, and Arterial Pressure (MGAP) scoresysteem, beter de mortaliteit in het ziekenhuis voorspelt en gemakkelijker kan worden toegepast dan eerdere traumascoringssystemen bij traumapatiënten op de spoedeisende hulp.


Andexanet Alfa is een tegengif voor welke stollingsfactorremmers?

Answer: Andexanet alfa is een specifiek omkeeragent voor Factor Xa-remmers.

Andexanet alfa is een klasse-specifiek tegengif gericht op het omkeren van de orale directe factor Xa-remmers evenals de indirecte remmer, enoxaparine.

Idarucizumab en andexanet alfa zijn NOAC-specifieke omkeeragentia die respectievelijk zijn ontworpen om dabigatran en factor Xa-remmers te neutraliseren.

Andexanet alfa voor het omkeren van anticoagulatie gerelateerd aan Factor Xa-remmers.

Andexanet alfa is een specifiek omkeeragent voor Factor Xa-remmers.

In ex vivo, dier- en vrijwilligerstudies bij mensen kon andexanet alfa (AnXa) dosisafhankelijk de remming van Factor Xa ongedaan maken en de trombinegeneratie herstellen gedurende de toediening van het geneesmiddel.

Andexanet alfa is een tegengif gericht op het omkeren van de orale directe factor Xa-remmers evenals de indirecte remmer enoxaparine.

Andexanet alfa is een factor Xa (FXa) lokaas dat bindt aan directe en indirecte FXa-remmers. In fase III-studies bij gezonde vrijwilligers verminderde andexanet alfa de anti-FXa-activiteit met meer dan 90%, verlaagde de concentratie van niet-gebonden directe FXa-remmer en remde de trombinegeneratie.

Andexanet alfa (r-Antidote, PRT064445; Portola Pharmaceuticals) is een verkorte vorm van enzymatisch inactieve factor Xa, die bindt en de anticoagulerende werking van factor Xa-remmers omkeert (bijv.

Recente resultaten van fase 3/4-studies tonen effectiviteit aan voor een tegengif tegen dabigatran (idarucizumab, een monoklonaal antilichaamfragment met specificiteit voor dabigatran) en een tegengif tegen factor Xa-remmers (andexanet alfa, een recombinant en inactieve vorm van factor Xa die remmers bindt).

176 Andexanet Alfa: Een experimenteel universeel tegengif voor het omkeren van anticoagulatie door Factor Xa-remmers bij gezonde menselijke vrijwilligers.

Andexanet alfa (AnXa), een recombinant gemodificeerde FXa, is een experimenteel specifiek tegengif voor FXa-remmers.

Met Idarucizumab en Andexanet Alfa zijn specifieke tegengiffen ontwikkeld tegen zowel directe trombine-remmers als directe Factor Xa-remmers.

Specifieke omkeeragentia zijn momenteel in ontwikkeling (idarucizumab voor dabigatran, andexanet alfa voor Xa-remmers, en PER977 voor zowel Xa- als trombine-remmers), wat de klinische behandeling van ernstige bloedingen en spoedoperaties zal vergemakkelijken.

Andexanet alfa (r-Antidote, PRT064445; Portola Pharmaceuticals) is een verkorte vorm van enzymatisch inactieve factor Xa, die bindt en de anticoagulerende werking van factor Xa-remmers (bijv.: rivaroxaban, apixaban en edoxaban) omkeert.

Andexanet alfa (PRT064445), een specifiek omkeeragent tegen factor Xa-remmers, toonde een volledige omkering van de anticoagulante activiteit van apixaban en rivaroxaban binnen enkele minuten na toediening zonder bijwerkingen in twee recent afgeronde parallelle fase III-studies ANNEXA-A en ANNEXA-R respectievelijk.

Nieuwe tegengiffen worden onderzocht, waaronder een muismonoklonaal antilichaam tegen dabigatran; andexanet alfa, een potentieel universeel omkeeragent voor factor Xa-remmers; en een synthetische kleine molecule (PER977) die mogelijk effectief is voor het omkeren van factor Xa-remmers en directe trombine-remmers.

Andexanet Alfa voor het omkeren van Factor Xa-remmeractiviteit.

Momenteel bevinden zich twee potentiële omkeeragentia voor orale directe factor Xa-remmers (andexanet alfa en ciraparantag) in verschillende stadia van klinische ontwikkeling.


Wat is de belangrijkste oorzaak van het Patau-syndroom?

Answer: Patau-syndroom wordt veroorzaakt door trisomie 13.

Trisomie 13, of Patau-syndroom, is een zeldzame chromosomale aandoening die wordt gekenmerkt door een triade van gespleten lip en gehemelte, postaxiale polydactylie en microcefalie.

Mosaïcisme bij trisomie 13 is zeer zeldzaam, het komt voor bij slechts 5% van alle patiënten met het trisomie 13 fenotype.

Onder volledige autosomale trisomieën zijn alleen trisomieën van chromosoom 21 (Downsyndroom), 18 (Edwardssyndroom) en 13 (Patau-syndroom) compatibel met postnatale overleving.

We beschrijven de behandeling van de ooglidafwijking die geassocieerd is met het Patau-syndroom. Trisomie 13 is het genotype van het fenotype van het syndroom.

Dit artikel identificeert de oorzaken en manifestaties van de meeste van deze trisomieën: trisomie 13 (Patau-syndroom), trisomie 18 (Edwardssyndroom) en trisomie 21 (Downsyndroom).

WHS wordt veroorzaakt door een deletie van 4p16, terwijl het Patau-syndroom wordt veroorzaakt door trisomie van sommige of alle regio's van chromosoom 13.

Patau-syndroom is een chromosomale aandoening die geassocieerd wordt met meerdere misvormingen veroorzaakt door de overerving van een extra chromosoom (trisomie 13).

Overleving van trisomie 18 (Edwardssyndroom) en trisomie 13 (Patau-syndroom) in Engeland en Wales: 2004-2011

Om te bepalen of hogere vaderlijke leeftijd het risico verhoogt op het verwekken van een zwangerschap met Patau (trisomie 13), Edwards (trisomie 18), Klinefelter (XXY) of XYY-syndroom. Case-control: gevallen met elk van deze syndromen werden gematcht met vier controles met Downsyndroom uit hetzelfde congenitale afwijkingenregister en met een maternale leeftijd binnen 6 maanden. Gegevens van 22 EUROCAT-registers voor congenitale afwijkingen in 12 Europese landen. Diagnoses met waargenomen of (voor zwangerschapsafbrekingen) voorspelde geboortejaren van 1980 tot 2005, inclusief levendgeborenen, foetale sterfgevallen met een zwangerschapsduur ≥ 20 weken en zwangerschapsafbrekingen na prenatale diagnose van de afwijking.

Congenitale diafragmatische hernia (CDH) komt voor in 5-10% van de gevallen geassocieerd met chromosomale afwijkingen zoals Pallister Killian-syndroom, trisomie 18 en bepaalde deleties. Associatie van CDH met trisomie 13 (Patau-syndroom) is zeer zeldzaam.

Oculaire afwijkingen bij Patau-syndroom (trisomie 13 syndroom).

Trisomie 13 (Patau-syndroom): een zeldzaam geval van overleving tot volwassen leeftijd.

ACHTERGROND: Hoewel maternale leeftijd een vastgestelde risicofactor is voor Patau-syndroom (trisomie 13), Edwardssyndroom (trisomie 18) en Downsyndroom (trisomie 21), blijft de etiologie en bijdrage van genetische en omgevingsfactoren onduidelijk.

Patau-syndroom, trisomie 13, is de derde meest voorkomende autosomale trisomie.

Patau-syndroom (trisomie 13) is zeer zeldzaam bij levendgeborenen.


Wat is de belangrijkste afwijking die ontstaat bij duplicatie van het Sox9-locus?

Answer: De 46,XX testiculaire stoornis van geslachtsontwikkeling (DSD), ook bekend als 46,XX mannelijke syndroom, is een zeldzame vorm van DSD en het klinische fenotype toont een volledige geslachtsomkering van vrouw naar man. Een complex netwerk van genen bepaalt het geslacht bij zoogdieren. Differentiatie van testiculair weefsel bij 46,XX individuen wordt gezien bij XX-mannen, de meerderheid met het SRY-gen, of bij individuen, meestal SRY(-), met ovotesticulaire stoornis van geslachtsontwikkeling (OT-DSD). SOX9 is een van de genen die een cruciale rol spelen bij mannelijke seksuele differentiatie.

Fluorescente in situ hybridisatie (FISH) met een BAC-cloon die het SOX9-gen bevatte, toonde aan dat het SOX9-gen gedupliceerd is op het herschikte chromosoom 17

SOX9-duplicatie gekoppeld aan intersekse bij herten

Volledig genoomsequencing en kwantitatieve real-time PCR-analyses onthulden een drievoudige dosis van het SOX9-gen, wat inzicht gaf in een nieuwe genetische afwijking bij een wild dier

Bovendien is duplicatie van SOX9 gevonden als een zeldzame oorzaak van 46,XX testiculaire DSD bij mensen

Uitgebreide stamboom met meerdere gevallen van XX geslachtsomkering in afwezigheid van SRY en van een mutatie op het SOX9-locus.

Gezamenlijk wijzen deze bevindingen op een mutatie op een geslachtsbepalend locus anders dan SRY en SOX9 als oorzaak van de XX geslachtsomkeringskenmerk in deze familie.

Autosomale XX geslachtsomkering veroorzaakt door duplicatie van SOX9.

Sox9-duplicaties zijn een relevante oorzaak van Sry-negatieve XX geslachtsomkering bij honden.

Hier rapporteren wij bewijs dat duplicatie van SOX9 XX geslachtsomkering kan veroorzaken.

Mutaties in SOX9 die leiden tot haplo-insufficiëntie kunnen campomelische dysplasie en XY geslachtsomkering veroorzaken.

Duplicaties van het DSS-locus kunnen leiden tot falen van testiculaire ontwikkeling en een duplicatie van het gebied met SOX9 is in verband gebracht met XX geslachtsomkering.

XX mannelijke geslachtsomkering met genitale afwijkingen geassocieerd met een de novo SOX3-gen duplicatie.


Is Musclin een secretorisch peptide?

Answer: Ja, musclin is beschreven als een door spieren afgeleid secretorisch peptide.

Musclin is een nieuw door skeletspieren afgeleid secretorisch factor,

Musclin is beschreven als een door spieren afgeleid secretorisch peptide, dat in vivo reageert op insuline en in vitro insulineresistentie induceert.

Musclin is een type spierafgegeven cytokine en de verhoogde genexpressie ervan veroorzaakt insulineresistentie bij type 2 diabetes.

Musclin is een nieuw door skeletspieren afgeleid factor gevonden in de signaalsequentieval van muisskeletspier cDNA's.

Musclin is een nieuw door skeletspieren afgeleid secretorisch factor gevonden in de signaalsequentieval van muisskeletspier cDNA's.

Musclin is een nieuw door skeletspieren afgeleid secretorisch factor dat door onze groep is geïsoleerd.


Welk weefsel wordt vaak aangetast bij het Marfan-syndroom

Answer: Het Marfan-syndroom (MS) is een bindweefselaandoening die duizenden adolescenten treft

Het Marfan-syndroom (MS) is een bindweefselaandoening die duizenden adolescenten treft

Mutaties in fibrilline-1 zijn ook gevonden bij verschillende andere gerelateerde bindweefselaandoeningen, zoals ernstig neonataal Marfan-syndroom, dominant ectopia lentis, familiaal opstijgend aorta-aneurysma, geïsoleerde skeletkenmerken van het Marfan-syndroom en Shprintzen-Goldberg-syndroom.

Marfansyndroom is een autosomaal dominant bindweefselstoornis die leidt tot afwijkingen van het musculoskeletale systeem, het cardiovasculaire systeem en de ogen.

Het Marfan-syndroom (MFS) is een systemische bindweefselstoornis met pleiotrope manifestaties door heterozygote FBN1-mutaties en de daaropvolgende opregulatie van TGFβ-signaaltransductie in aangetaste weefsels

Het Marfan-syndroom (MFS) is een autosomaal dominante bindweefselstoornis, veroorzaakt door mutaties in het microfibrillaire eiwit fibrilline-1, die de getroffen personen vatbaar maakt voor aorta-aneurysma en ruptuur en geassocieerd is met verhoogde TGFβ-signaaltransductie

Kinderen die getroffen zijn door het Marfan-syndroom dragen een mutatie in een van hun twee kopieën van het gen dat het bindweefseleiwit fibrilline-1 codeert

Het Marfan-syndroom is een autosomaal dominante bindweefselstoornis die vaak het cardiovasculaire, oculaire en skeletale systeem aantast.

Het Marfan-syndroom is een autosomaal dominante bindweefselstoornis die vaak wordt veroorzaakt door een mutatie in het fibrilline-1 (FBN-1) gen, wat leidt tot verstoring van elastische vezels in grote en middelgrote slagaders en vatbaarheid voor aneurysmavorming en arteriële dissectie.

Het Marfan-syndroom is een erfelijke bindweefselstoornis die in verband is gebracht met intracraniële aneurysma's.

Het Marfan-syndroom is een erfelijke bindweefselstoornis die geassocieerd wordt met karakteristieke afwijkingen van het skelet, de ogen en het cardiovasculaire systeem.

Daarom wordt het Marfan-syndroom een fibrillinopathie genoemd, samen met andere bindweefselaandoeningen met subtiele verschillen in klinische manifestaties.

Het Marfan-syndroom is een erfelijke bindweefselstoornis die voornamelijk wordt veroorzaakt door een mutatie in het fibrilline-1-gen.

Het Marfan-syndroom is een erfelijke multisystemische bindweefselziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het fibrilline-1-gen.

Mutaties in het fibrilline-1-gen veroorzaken het Marfan-syndroom, een bindweefselaandoening met klinische complicaties in het cardiovasculaire, skeletale, oculaire en andere orgaansystemen.


Aan welke ziekte draagt het verlies van CD28-expressie door lever-infiltrerende T-cellen bij?

Answer: Het verlies van CD28-expressie door lever-infiltrerende T-cellen draagt bij aan de pathogenese van primaire scleroserende cholangitis.

Het verlies van CD28-expressie door lever-infiltrerende T-cellen draagt bij aan de pathogenese van primaire scleroserende cholangitis.


Worden cutane porfyrieën overgeërfd volgens een recessief patroon?

Answer: Nee, cutane porfyrieën worden overgeërfd volgens een dominant (niet recessief) patroon.

Vijf van de porfyrieën zijn autosomaal dominante aandoeningen met lage penetrantie waarbij klinische expressie het gevolg is van aanvullende factoren die de vraag naar heem verhogen of een extra afname van enzymactiviteit veroorzaken, of een combinatie van deze effecten.

Moleculaire mechanismen van dominante expressie bij porfyrie.

Variegate porfyrie (VP) is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door de overerving van een gedeeltelijk tekort aan het enzym protoporfyrinogeen oxidase (EC 1.3.3.4). Het wordt gekenmerkt door cutane fotosensitiviteit en/of diverse neurologische manifestaties.

De acute porfyrieën vormen een groep metabole aandoeningen waarbij enzymen in de heemsyntheseketen betrokken zijn en die over het algemeen een dominant overervingspatroon volgen.


Welke ziekte wordt behandeld met ZMapp?

Answer: ZMapp is een combinatie van antilichamen voor de behandeling van de ziekte van het ebolavirus.

Genoverdracht van ZMapp-antilichamen gemedieerd door recombinant adeno-geassocieerd virus beschermt tegen ebola-infecties.

Geleide toediening van de ZMapp-antilichamencocktail (c2G4, c4G7 en c13C6) met behulp van recombinant adeno-geassocieerde virussen (rAAV's) kan nuttig zijn voor preventieve immunisatie tegen ebola-virusinfecties omdat rAAV's langdurige antilichaamexpressie kunnen genereren.

ZMapp versterkt de mucosale barrière van de luchtwegen tegen het ebolavirus.

Toevoeging van ZMapp, een cocktail van immunoglobuline G-antilichamen die binden aan ebola, verminderde effectief de mobiliteit van ebola-pseudovirus in dezelfde slijmsecreties. Topische toediening van ZMapp aan de luchtwegen van muizen bevorderde ook de snelle eliminatie van ebola-pseudovirus.

Verschillende strategieën zijn in het verleden ontwikkeld om EBOV-infectie te behandelen, waaronder de antilichamencocktail ZMapp, die effectief is gebleken in niet-menselijke primatenmodellen van infectie 1 en is gebruikt onder compassionate-use protocollen bij mensen 2.

Antilichaamtherapie is gebruikt voor de behandeling van diverse ziekten en het succes van ZMapp en andere monoklonale antilichaam-gebaseerde therapieën tijdens de Ebola-uitbraak in West-Afrika 2014-2016 heeft aangetoond dat deze tegenmaatregel een succesvolle therapie kan zijn voor ebola-hemorragische koorts.

Pas recent zijn vaccins of medicatieregimes voor het ebolavirus ontwikkeld, waaronder ZMapp en peptiden.

Tijdens de uitbraak werden talrijke therapeutica onderzocht of ontwikkeld, waaronder herbestemde geneesmiddelen, nucleoside- en nucleotide-analogen (BCX4430, brincidofovir, favipiravir en GS-5734), nucleïnezuur-gebaseerde geneesmiddelen (TKM-Ebola en AVI-7537) en immunotherapeutica (convalescent plasma en ZMapp).

De patiënt werd behandeld met monoklonale antilichamen (ZMapp), een buffy coat-transfusie van een ebola-overlevende en het breedspectrum antiviraal GS-5734.

Tijdens de recente uitbraak werden monoklonale antilichamencocktails zoals ZMapp, ZMAb en MB-003 getest in een klinische veiligheid- en doeltreffendheidsonderzoek bij mensen of op compassionate-use basis aan sommigen gegeven.

Cocktails van remmende monoklonale antilichamen (MAbs), zoals ZMAb, MB-003 en in het bijzonder ZMapp, hebben in diermodellen een van de meest significante therapeutische potenties voor de behandeling van EVD aangetoond, en in 2014 werden 15 patiënten behandeld met ZMapp of ZMAb onder compassionate-use protocollen.

ACHTERGROND

Gegevens uit studies bij niet-menselijke primaten suggereren dat de drievoudige monoklonale antilichamencocktail ZMapp een veelbelovende immuun-gebaseerde behandeling is voor ebola-virusziekte (EVD).

Bijvoorbeeld, verschillende patiënten van de huidige ebola-uitbraak in West-Afrika werden behandeld met ZMapp, een cocktail van drie monoklonale antilichamen die worden geproduceerd in Nicotiana benthamiana.

Verschillende patiënten met ebola-virusziekte (EVD) die in de Verenigde Staten werden behandeld, hebben ZMapp-monoklonale antilichamen, TKM-Ebola small interfering RNA, brincidofovir en/of convalescent plasma ontvangen als experimentele therapeutica.

METHODE
Vanaf maart 2015 voerden we een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit van ZMapp plus de huidige standaardzorg vergeleken met alleen de huidige standaardzorg bij patiënten met EVD die in West-Afrika waren gediagnosticeerd via polymerasekettingreactie (PCR)-test.

Tijdens de ebola-uitbraak van 2014 werd een experimenteel medicijn genaamd ZMapp op noodbasis toegediend aan zeven patiënten, waarvan vijf herstelden.

ACHTERGROND: Gegevens uit studies bij niet-menselijke primaten suggereren dat de drievoudige monoklonale antilichamencocktail ZMapp een veelbelovende immuun-gebaseerde behandeling is voor ebola-virusziekte (EVD).

Tijdens de laatste uitbraak van ebola-virusziekte in West-Afrika werd monoklonale antilichaamtherapie (bijv. ZMapp) gebruikt om patiënten te behandelen.

Dit omvat middelen behorend tot verschillende therapeutische klassen, namelijk directe antivirale middelen (favipiravir en BCX4430), een combinatie van antilichamen (ZMapp), type I interferonen, RNA-interferentie-gebaseerde geneesmiddelen (TKM-Ebola en AVI-7537) en anticoagulantia (rNAPc2).

Recente successen met monoklonale antilichamencocktails ZMapp™ en MIL77 tegen ebola-virus (EBOV) infecties hebben de interesse in antilichaam-gebaseerde therapeutica nieuw leven ingeblazen.

De mens-muis chimere monoklonale antilichamencocktail (mAb) ZMapp, eerder aangetoond effectief te zijn in EBOV (variant Kikwit) dodelijk geïnfecteerde niet-menselijke primaten (NHP's) wanneer toediening tot 5 dagen na infectie werd gestart, werd bij sommige patiënten tijdens de uitbraak gebruikt. We tonen aan dat een tweevoudige antilichamencocktail, MIL77E, volledig beschermend is in NHP's wanneer toegediend op 50 mg/kg 3 dagen na blootstelling aan een dodelijke dosis EBOV-variant Makona, het virus verantwoordelijk voor de lopende uitbraak 2014-2015, terwijl een vergelijkbare formulering van ZMapp twee van de drie NHP's beschermde.

De groeiende belofte van plantaardig gemaakte biologische geneesmiddelen wordt benadrukt door het succesverhaal van ZMapp™ als een mogelijk levensreddend medicijn tijdens de ebola-uitbraak van 2014-2016.

Omkering van gevorderde ebola-virusziekte bij niet-menselijke primaten met ZMapp.

Achtergrond Gegevens uit studies bij niet-menselijke primaten suggereren dat de drievoudige monoklonale antilichamencocktail ZMapp een veelbelovende immuun-gebaseerde behandeling is voor ebola-virusziekte (EVD).

Er is ook geen specifiek vaccin en behandeling voor het ebolavirus; echter worden veel kandidaatvaccins en antivirale geneesmiddelen zoals ZMapp en TKM-Ebola ontwikkeld voor ebola-virusziekte.

Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van ZMapp voor ebola-virusinfectie.

ELISA- en neutraliserende antilichaamtesten geven aan dat ZMapp kruisreactief is met de Guinese variant van ebola.

Vooruitkijkend biedt dit werk nu een basis voor strategische selectie van volgende generatie antilichamencocktails tegen ebola en gerelateerde virussen en een model om de impact van ZMapp op mogelijke ontsnappingsmutaties in lopende of toekomstige ebola-uitbraken te voorspellen.

Sommige potentiële therapeutische middelen, waaronder ZMapp, werden geleverd en de behandelde mensen herstelden van EVD.

Deze review onderzoekt enkele van de meer prominente recente vooruitgangen in de biofarming van virale vaccins en therapieën, inclusief het recente gebruik van ZMapp voor ebolavirusinfectie, en verkent enkele mogelijke toekomstige toepassingen van de technologie.


Kunnen mutaties in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen homocystinurie veroorzaken?

Answer: Ja, verschillende mutaties in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen kunnen homocystinurie en hyperhomocysteïnemie veroorzaken.

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) deficiëntie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening.

Verschillende mutaties in methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) leiden tot de vorming van hyperhomocysteïnemie en homocystinurie, een aanzienlijke risicofactor voor cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, door enzymatische inactivatie.

Bij opname had hij significant verhoogde plasmatische en urinewaarden van totaal homocysteïne, significant verlaagde folaatniveaus in serum en cerebrospinale vloeistof, en een normale bloedconcentratie van methionine.

De reactie op behandeling toonde B(6)-niet-responsieve homocystinurie aan. Moleculair onderzoek toonde samengestelde heterozygote T353 N en D444 N mutaties van het cystathionine beta-synthase (CBS) gen, en ook een C667T homozygote mutatie van het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen.

Ons geval is atypisch vanwege de afwezigheid van trombo-embolie en het milde fenotype, ondanks het feit dat het B(6)-niet-responsief is, en de associatie van een zeldzame samengestelde heterozygote mutatie van het CBS-gen en ook een homozygote mutatie van het MTHFR-gen.

Moleculaire karakterisering van vijf patiënten met homocystinurie door ernstige methyleentetrahydrofolaatreductase deficiëntie.

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is een sleutelregulerend enzym in het folaat- en homocysteïnemetabolisme. Onderzoek in het afgelopen decennium heeft ons begrip van MTHFR-deficiënties die homocystinurie of milde hyperhomocysteïnemie veroorzaken, verduidelijkt. Onze klonering van de MTHFR-coderende sequentie werd aanvankelijk gevolgd door de identificatie van de eerste schadelijke mutaties in MTHFR bij patiënten met homocystinurie en uitgesproken hyperhomocysteïnemie.

Methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) is een sleutelenzym in de regulatie van plasmatische homocysteïne niveaus. MTHFR-deficiëntie, een autosomaal recessieve aandoening, resulteert in homocystinurie en hypomethioninemie en presenteert zich met zeer variabele symptomen die veel organen aantasten, maar voornamelijk het centraal zenuwstelsel.

Zeldzame mutaties in het MTHFR-gen zijn geassocieerd met autosomaal recessieve MTHFR-deficiëntie die leidt tot homocystinurie.

Karakterisering van zes nieuwe mutaties in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen bij patiënten met homocystinurie.

Vijf patiënten met vermoedelijke niet-klassieke homocystinurie door MTHFR-deficiëntie werden onderzocht met betrekking tot hun symptomen, MTHFR-enzymactiviteit en genotypen van het MTHFR-gen.

De resultaten van onze studie leveren de volledige karakterisering van aangetaste allelen bij ernstige homocystinurie en matige hyperhomocysteïnemie door MTHFR-deficiëntie en bieden een basis voor het onderzoeken van de regulatie van het menselijke MTHFR-gen.

Verschillende MTHFR-mutaties leiden ofwel tot ernstige homocystinurie als multisysteemziekte of tot matige hyperhomocysteïnemie, wat een veelvoorkomende risicofactor is voor aandoeningen variërend van cardiovasculaire ziekten tot spina bifida.

We bestudeerden 24 patiënten met homocystinurie veroorzaakt door homozygote CBS-deficiëntie uit 18 niet-verwante families op FVL en op de 677C-->T mutatie in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen en onderzochten hun mogelijke interactie in het risico op veneuze trombose.

Integendeel, thermolabiele MTHFR veroorzaakt door de 677C-->T mutatie werd vaak waargenomen bij homocystinurie patiënten, vooral bij degenen met trombo-embolische complicaties: drie van de zes homocystinurie patiënten die een trombo-embolisch evenement hadden doorgemaakt, hadden thermolabiele MTHFR.

De meest voorkomende genetische oorzaak van hyperhomocysteïnemie is de 677C-->T mutatie in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen.

De 677C-->T mutatie in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen is een belangrijke oorzaak van milde hyperhomocysteïnemie, maar deze polymorfie lijkt geen risicofactor voor veneuze trombose te zijn.

Hyperhomocysteïnemie en methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) genmutatie zijn voorgesteld als mogelijke oorzaken van terugkerende miskraam (RM).

De 677C>T mutatie in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen is een belangrijke oorzaak van milde hyperhomocysteïnemie.

DOEL: Sommige mutaties in het methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) gen veroorzaken hyperhomocysteïnemie en homocystinurie.

Betaïne voor de behandeling van homocystinurie veroorzaakt door methyleentetrahydrofolaatreductase deficiëntie.

Ernstige deficiëntie van methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) met homocystinurie kan leiden tot vroegtijdig overlijden of neurologische stoornissen op latere leeftijd, waaronder ontwikkelingsachterstand, motorische disfunctie en epileptische aanvallen.

Deficiëntie van 5,10-methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHFR) leidt tot onvoldoende remethylatie van homocysteïne en is een van de oorzaken van homocystinurie.

Neurologische stoornissen zijn beschreven bij homocystinurie veroorzaakt door ernstige MTHFR-deficiëntie.

Integendeel, thermolabiele MTHFR veroorzaakt door de 677C-->T mutatie, werd vaak waargenomen bij homocystinurie patiënten, vooral bij degenen met trombo-embolische complicaties: drie van de zes homocystinurie patiënten die een trombo-embolisch evenement hadden doorgemaakt, hadden thermolabiele MTHFR.


Wat gebeurt er met H2AX bij DNA-dubbelstrengsbreuken?

Answer: Gefosforyleerd H2AX (γH2AX) concentreert zich snel in chromatinedomeinen rond DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) na de werking van ioniserende straling of chemische stoffen en bij vastgelopen replicatievorken tijdens replicatiestress. De nucleaire focussen van gefosforyleerd histon H2AX (γH2AX) worden vaak gebruikt als marker voor DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) na ioniserende straling (IR)

Histon H2AX-fosforylering als maat voor DNA-dubbelstrengsbreuken en als marker voor omgevingsstress en ziekteactiviteit bij lupus

DSB's werden gekwantificeerd in perifere bloedmononucleaire cel subsets van patiënten met SLE, gezonde controles en patiënten met reumatoïde artritis (RA) door het meten van gefosforyleerd H2AX (phospho-H2AX) niveaus met flowcytometrie

De meeste door waterstofperoxide geïnduceerde histon H2AX-fosforylering wordt gemedieerd door ATR en is niet afhankelijk van DNA-dubbelstrengsbreuken.

De nucleaire focussen van gefosforyleerd histon H2AX (γH2AX) worden vaak gebruikt als marker voor DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) na ioniserende straling (IR)

Deze resultaten suggereren dat een groot deel van de door oxidatieve stress geïnduceerde γH2AX niet geassocieerd is met DSB's. Enkelstrengs DNA dat ontstaat bij vastgelopen replicatievorken kan de ATR-gemedieerde inductie van γH2AX veroorzaken

H2AX-fosforylering op de locaties van DNA-dubbelstrengsbreuken in gekweekte zoogdiercellen en weefsels

Een sequentievariant van histon H2A genaamd H2AX is een van de sleutelcomponenten van chromatine die betrokken zijn bij de DNA-schade respons geïnduceerd door verschillende genotoxische stressfactoren

Gefosforyleerd H2AX (γH2AX) concentreert zich snel in chromatinedomeinen rond DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) na de werking van ioniserende straling of chemische stoffen en bij vastgelopen replicatievorken tijdens replicatiestress

DNA-dubbelstrengsbreuken in heterochromatine veroorzaken snelle rekrutering van reparatie-eiwitten, histon H2AX-fosforylering en verplaatsing naar euchromatine

De cellulaire respons op DSB's hangt af van schade-signaleringsmechanismen, waaronder de fosforylering van histon H2AX (γH2AX). Echter, een gebrek aan γH2AX-vorming in heterochromatine (HC) wordt doorgaans waargenomen na DNA-schade-inductie. Hier onderzoeken we γH2AX en reparatie-eiwitfocussen langs lineaire ionbanen die heterochromatische gebieden in menselijke of muizencellen doorkruisen en vinden dat de DSB's en schade-signaalstrepen buigen rond sterk gecompact DNA.


Kan valproïnezuur de overleving van glioblastoompatiënten verlengen?

Answer: Ja, er is bewijs dat suggereert dat valproïnezuur (VPA) geassocieerd is met een verlengde overleving van glioblastoompatiënten. Verschillende studies hebben aangegeven dat VPA radiosensibiliserende effecten heeft voor gliomen en een radioprotectieve invloed op normaal hersenweefsel of hippocampale neuronen.

Bij patiënten die met epilepsie werden gepresenteerd, was het gebruik van het antiepileptische middel VPA niet geassocieerd met overleving in vergelijking met patiënten die geen VPA-behandeling kregen.

Dit prognostische effect wordt niet uitsluitend verklaard door vroege diagnose, en overleving is niet geassocieerd met VPA-behandeling.

Verschillende in vivo en in vitro studies hebben aangegeven dat VPA radiosensibiliserende effecten heeft voor gliomen en een radioprotectieve invloed op normaal hersenweefsel of hippocampale neuronen. De resultaten van verschillende retrospectieve studies hebben ook een potentieel voordeel aangetoond om de overleving van patiënten met GBM te verbeteren. Bovendien zijn recent de veelbelovende behandelresultaten van een fase 2-studie met gelijktijdige bestraling, temozolomide en VPA voor patiënten met GBM gerapporteerd.

Hoewel er al jaren geen nieuwe anti-GBM therapeutica zijn goedgekeurd, is er een geleidelijke accumulatie van klinische gegevens die suggereren dat het veelgebruikte anti-epileptische middel valproïnezuur (VPA) de overleving van GBM-patiënten aanzienlijk kan verlengen.

Daarnaast kan VPA leiden tot verbeterde uitkomsten vergeleken met historische gegevens en verdient het verder onderzoek.

Verschillende retrospectieve studies bij patiënten met epileptische aanvallen en glioblastoom die chemotherapie kregen, hebben bewijs geleverd voor een matig verbeterde overleving bij gebruik van valproïnezuur, mogelijk door remming van histon deacetylase.

Verschillende klinische studies hebben gerapporteerd dat valproïnezuur de overleving van GBM-patiënten kan verlengen.

Verlengde overleving met valproïnezuurgebruik in de EORTC/NCIC temozolomide-studie voor glioblastoom.

Gebruik van valproïnezuur tijdens bestralingstherapie voor glioblastoom geassocieerd met verbeterde overleving.

Verschillende ongecontroleerde retrospectieve casusseries en een post-hoc analyse van de registratieproef voor temozolomide toonden een associatie aan tussen valproïnezuurgebruik (VPA) en verbeterde overlevingsuitkomsten bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. Om de hierboven gesuggereerde hypothese te bevestigen, werd een gecombineerde analyse uitgevoerd van de associatie tussen het gebruik van antiepileptica bij de start van chemoradiotherapie met temozolomide in de samengevoegde patiëntengroep (n = 1.869) van vier hedendaagse gerandomiseerde klinische onderzoeken bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom: AVAGlio (Avastin in Glioblastoma; NCT00943826), CENTRIC (Cilengitide, Temozolomide, and Radiation T

Patiënten die alleen VPA kregen (97 [16,9%]) leken meer overlevingsvoordeel te halen uit TMZ/RT (hazard ratio [HR] 0,39, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI] 0,24-0,63) dan patiënten die alleen een EIAED kregen (252 [44%]) (HR 0,69, 95% CI 0,53-0,90) of patiënten die geen AED kregen (HR 0,67, 95% CI 0,49-0,93). VPA kan de voorkeur hebben boven een EIAED bij patiënten met glioblastoom die een AED nodig hebben tijdens TMZ-gebaseerde chemoradiotherapie.

De combinatie van radiotherapie, temozolomide en valproïnezuur (VPA) heeft enige belofte getoond in retrospectieve analyses van patiënten met glioblastoom, hoewel de werkingsmechanismen onbekend blijven. We onderzochten de in vitro en in vivo effecten van het voorbehandelen van gliomacellen met temozolomide en VPA als een immunisatiestrategie om een adaptieve immuunrespons te versterken in een syngene muismodel. Temozolomide en VPA induceerden autofagie in GL261 gliomacellen en zorgden ervoor dat tumoraantigeenspecifieke T-cellen geactiveerde effector T-cellen werden.


Wat is het effect van de directe interactie tussen Ikaros en Foxp1 in B-lymfocyten?

Answer: De directe interactie tussen Ikaros en Foxp1 moduleert de expressie van de G-eiwitgekoppelde receptor G2A in B-lymfocyten en acute lymfoblastische leukemie.

De directe interactie tussen Ikaros en Foxp1 moduleert de expressie van de G-eiwitgekoppelde receptor G2A in B-lymfocyten en acute lymfoblastische leukemie.

We beschrijven een nieuwe fysieke en functionele interactie tussen de eiwitten, die het centrale zinkvingerdomein van Ikaros vereist. De Ikaros-Foxp1-interactie wordt opgeheven door verwijdering van dit gebied, wat overeenkomt met de IK6-isoform die vaak geassocieerd wordt met hoog-risico acute lymfoblastische leukemie (ALL). We identificeren ook het Gpr132-gen, dat codeert voor de orphan G-eiwitgekoppelde receptor G2A, als een nieuw doelwit voor Foxp1.

Onze resultaten onthullen een nieuw effect van Ikaros haplo-insufficiëntie op de werking van Foxp1, en identificeren G2A als een potentiële modulator van de celcyclus in Ikaros-verwijderde B-ALL.


Welk syndroom wordt veroorzaakt door deletie van Pds5b bij muizen?

Answer: Muizen zonder het zusterchromatide cohesie-eiwit Pds5b vertonen ontwikkelingsafwijkingen die doen denken aan het Cornelia de Lange-syndroom.

Muizen zonder het zusterchromatide cohesie-eiwit PDS5B vertonen ontwikkelingsafwijkingen die doen denken aan het Cornelia de Lange-syndroom.

Pds5B-mutante muizen hebben ontwikkelingsafwijkingen die lijken op CdLS; echter de rol van Pds5A bij zoogdieren en de associatie van PDS5-eiwitten met CdLS zijn onbekend.


Wat is de overerving van het Barth-syndroom?

Answer: Het Barth-syndroom (BTHS) heeft een X-gebonden recessief overervingspatroon.

Het Barth-syndroom (BTHS) is een X-gebonden recessieve aandoening die voornamelijk jongens treft.

De resultaten van onze studie zouden niet alleen van toepassing moeten zijn op BTHS-families, maar ook op families met andere X-gebonden ziekten.

Het Barth-syndroom, een X-gebonden aandoening die wordt gekenmerkt door cardiomyopathie, neutropenie, skeletspiermyopathie en groeiachterstand, wordt veroorzaakt door mutaties in het taffazin-gen op Xq28 die leiden tot cardiolipinetekort en abnormale mitochondriën.

Mutaties in het G4.5-gen leiden tot een breed spectrum van ernstige infantiele X-gebonden cardiomyopathische fenotypes, waaronder het Barth-syndroom met gedilateerde cardiomyopathie en INVM.

Een X-gebonden overervingspatroon wordt gezien bij de ziekte van Menkes, het Barth-syndroom en bij tekorten aan de E1-alfa-subunit van het pyruvaatdehydrogenasecomplex.

DOEL: Het Barth-syndroom is een zeldzame, X-gebonden recessieve aandoening die alleen jongens treft.

Het Barth-syndroom, een X-gebonden mitochondriale cardioskeletale myopathie, werd gediagnosticeerd door genetisch onderzoek bij autopsie.

Het Barth-syndroom is een X-gebonden cardiomyopathie met neutropenie en 3-methylglutaconzuururie.

Het Barth-syndroom is een X-gebonden cardiale en skeletale mitochondriale myopathie.

Hoewel de cardiomyopathie familiaal was bij twee broers en zussen, waren twee van de drie gevallen vrouwelijk, waardoor het Barth-syndroom (met geslachtsgebonden recessieve overerving) werd uitgesloten.

Het Barth-syndroom is een X-gebonden genetische aandoening veroorzaakt door mutaties in het tafazzine (taz)-gen en gekenmerkt door gedilateerde cardiomyopathie, inspanningstolerantie, chronische vermoeidheid, vertraagde groei en neutropenie.

Het Barth-syndroom moet worden overwogen wanneer jongens zich presenteren met cardiomyopathie, vooral wanneer dit gepaard gaat met verhoogde trabeculaties van de linker hartkamer, neutropenie, zwakte van de skeletspieren of een familiegeschiedenis die wijst op een X-gebonden overervingspatroon.|


Is Cryptococcus neoformans een frequente oorzaak van geïsoleerde huidinfecties bij immuungecompromitteerde personen

Answer: Primaire cutane cryptococcose (PCC) zonder systemische infectie is zeldzaam.

Cryptococcus is een opportunistische gist met een wereldwijde verspreiding die voornamelijk significante infecties veroorzaakt bij immuungecompromitteerde personen, meestal door de luchtwegen te beïnvloeden. Maar primaire cutane cryptococcose (PCC) zonder systemische infectie is zeldzaam.

Cryptococcus is een alomtegenwoordig schimmel en staat bekend om het veroorzaken van meningitis en huidinfecties bij immuungecompromitteerde personen.

Cryptococcus neoformans is een gekapselde gist die primaire longinfecties kan veroorzaken of kan dissemineren en infecties van het centrale zenuwstelsel, de hersenvliezen, de huid en het bot kan veroorzaken bij de immuungecompromitteerde gastheer.

De auteurs rapporteren een mannelijke patiënt, een verkoper zonder gedetecteerde immunosuppressie, met een uitgebreide geulcereerde huidlaesie gelokaliseerd op de linker onderarm, veroorzaakt door Cryptococcus neoformans var.


Wat is het werkingsmechanisme van Pictilisib?

Answer: Pictilisib werkt door het remmen van PI3K. Het wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker.

EXPERIMENTEEL ONTWERP: Antiestrogeen-gevoelige en antiestrogeen-resistente ER(+) humane borstkankercellijnen en muizen met PIK3CA-mutante xenografts werden behandeld met het antiestrogeen fulvestrant, de PI3K-remmer GDC-0941 (pictilisib; verschillende doses/schema's die vergelijkbare hoeveelheden medicatie per week gaven), of combinaties.

Fase II gerandomiseerde preoperatieve window-of-opportunity studie van de PI3K-remmer Pictilisib plus Anastrozol vergeleken met Anastrozol alleen bij patiënten met oestrogeenreceptor-positieve borstkanker.

Deze preoperatieve window-studie beoordeelde of het toevoegen van de PI3K-remmer pictilisib (GDC-0941) de antitumoreffecten van anastrozol bij primaire borstkanker kan verhogen en had als doel de meest geschikte patiëntengroep voor combinatietherapie te identificeren.

In tegenstelling tot oudercellen waren resistente cellen gevoelig voor groeiremming en apoptose geïnduceerd door de klasse I PI3K-remmer, GDC-0941 (pictilisib), die ook FOXO1-nucleaire translocatie induceerde.

Met behulp van een massaspectrometrie-gebaseerd metabolomicsplatform ontdekten we dat plasmaconcentraties van 26 metabolieten, waaronder aminozuren, acylcarnitines en fosfatidylcholines, verlaagd waren in muizen met PTEN-deficiënte tumoren vergeleken met niet-tumor dragende controles en bovendien verhoogd werden na toediening van de klasse I PI3K-remmer pictilisib (GDC-0941).

Pictilisib is een orale remmer van meerdere PI3K-isoformen.

Pictilisib (GDC-0941) is een orale klasse I fosfatidylinositol-3-fosfaatkinase remmer.

Verdeling van de fosfatidylinositol 3-kinase remmers Pictilisib (GDC-0941) en GNE-317 in U87 en GS2 intracraniële glioblastoommodellen - beoordeling door matrix-assisted laser desorption ionization imaging.

Eerste-in-mens fase I studie van pictilisib (GDC-0941), een krachtige pan-klasse I fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) remmer, bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

DOEL: Deze eerste-in-mens dosis-escallatie studie evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid, maximaal verdraagbare dosis (MTD), dosis-beperkende toxiciteiten (DLT), farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige klinische activiteit van pictilisib (GDC-0941), een orale, krachtige en selectieve remmer van de klasse I fosfatidylinositol-3-kinasen (PI3K). PATIËNTEN EN METHODEN: Zestig patiënten met solide tumoren kregen pictilisib in 14 doseringsniveaus van 15 tot 450 mg eenmaal daags, aanvankelijk op dagen 1 tot 21 elke 28 dagen en later met continue dosering voor geselecteerde doseringsniveaus.

De PI3K-remmer pictilisib plus anastrozol onderdrukt de proliferatie van luminale B borstkanker. <CopyrightInformation>©2016 American Association for Cancer Research.</C

Het begrijpen van de temporele respons en farmacodynamische effecten van PI3K-remming in ER(+) borstkanker zal een rationale bieden voor behandelschema's om de therapeutische index te maximaliseren. Antiestrogeen-gevoelige en antiestrogeen-resistente ER(+) humane borstkankercellijnen en muizen met PIK3CA-mutante xenografts werden behandeld met het antiestrogeen fulvestrant, de PI3K-remmer GDC-0941 (pictilisib; verschillende doses/schema's die vergelijkbare hoeveelheden medicatie per week gaven), of combinaties.

De doelstellingen van deze studies waren het visualiseren en vergelijken door matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) imaging mass spectrometry van de hersen- en tumordistributie van de fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) remmers pictilisib (GDC-0941, 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine) en GNE-317 [5-(6-(3-methoxyoxetan-3-yl)-7-methyl-4-morpholinothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)pyrimidin-2-amine] in U87 en GS2 orthotopische modellen van GBM, modellen die verschillende bloed-hersenbarrière kenmerken vertonen.

Behandeling van Mx1-Cre, Kras(D12) muizen met GDC-0941 (ook wel pictilisib genoemd), een oraal bio-beschikbare remmer van klasse I PI3K isoformen, verminderde leukocytose, anemie en splenomegalie terwijl de overleving verlengd werd.

Deze strategieën omvatten eerstelijnsbehandeling met hoge dosis fulvestrant of everolimus (in combinatie met exemestaan of letrozol of met andere endocriene therapieën), het gebruik van PI3K-remmers (bijv. buparlisib, alpelisib, pictilisib, taselisib), entinostat, CDK 4/6-remmers (bijv. palbociclib, ribociclib, abemaciclib), en nieuwe selectieve oestrogeenreceptorafbraakmiddelen die mogelijk de targeting van verworven mutaties in het ESR1-gen verbeteren. <CopyrightInformation>Copyright © 2015.


Wat zijn sirtuïnes?

Answer: Zeven sirtuïnes zijn geïdentificeerd bij mensen, en hun functies gaan momenteel verder dan hun oorspronkelijk geïdentificeerde rol als histon deacetylase en chromatinesilencers en omvatten nu ook nutriëntensensing en metabole functies. Alle zeven sirtuïnes hebben NAD(+) nodig om hun enzymatische activiteit uit te voeren en worden daardoor geactiveerd onder omstandigheden van nutriëntentekort, uithongering en cellulaire stress.

Zeven sirtuïnes zijn geïdentificeerd bij mensen, en hun functies gaan momenteel verder dan hun oorspronkelijk geïdentificeerde rol als histon deacetylase en chromatinesilencers en omvatten nu ook nutriëntensensing en metabole functies. Alle zeven sirtuïnes hebben NAD(+) nodig om hun enzymatische activiteit uit te voeren en worden daardoor geactiveerd onder omstandigheden van nutriëntentekort, uithongering en cellulaire stress.

Sirtuïnes zijn NAD-afhankelijke lysine deacylases die een cruciale rol spelen in cellulaire regulatie en betrokken zijn bij menselijke ziekten.

Sirtuïnes zijn NAD+ -afhankelijke klasse III histon deacetylases (HDACs)


Welke miRNA wordt door SRY/Sox9 gericht?

Answer: De testis-specifieke circRNA, sex-determining region Y (Sry), fungeert als een miR-138 spons, wat suggereert dat miRNA-spons effecten die door circRNA-vorming worden bereikt een algemeen fenomeen zijn

Functioneert het lineaire Sry-transcript als een ceRNA voor miR-138?

Onlangs zijn de sex determining region Y (Sry) en het cerebellaire degeneratie-gerelateerde eiwit 1 (CDR1as) RNA-transcripten beschreven als een nieuwe klasse van post-transcriptionele regulerende RNA's die zich gedragen als circulaire endogene RNA-sponsen voor de micro RNA's (miRNA's) miR-138 en miR-7, respectievelijk.

Het is redelijk om te denken dat het lineaire Sry sense-transcript daarnaast kan fungeren als een miRNA-spons, of als een endogeen concurrerend RNA voor miR-138.

Resultaten gaven aan dat miR-138 direct SRY-gerelateerd high mobility group box 4 (SOX4) en hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α) targette, en overexpressie van SOX4 en HIF-1α keerde de door miR-138 gemedieerde onderdrukking van celinvasie effectief om.

We tonen verder aan dat de testis-specifieke circRNA, sex-determining region Y (Sry), fungeert als een miR-138 spons, wat suggereert dat miRNA-spons effecten die door circRNA-vorming worden bereikt een algemeen fenomeen zijn.


Welke techniek leidde tot de verklaring van de rol van HOXD10 bij het reguleren van lymfatische endotheliale reacties op VEGF-C?

Answer: DeepCAGE-transcriptomics identificeren HOXD10 als een transcriptiefactor die lymfatische endotheliale reacties op VEGF-C reguleert.

DeepCAGE-transcriptomics identificeren HOXD10 als een transcriptiefactor die lymfatische endotheliale reacties op VEGF-C reguleert.


Wordt Obeticholzuur gebruikt voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis?

Answer: Ja, obeticholzuur is een farnesoïde-X receptoragonist die is goedgekeurd voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis in combinatie met ursodeoxycholzuur bij volwassenen met een onvoldoende respons op ursodeoxycholzuur, of als monotherapie bij volwassenen die ursodeoxycholzuur niet verdragen.

Obeticholzuur bij primaire biliaire cholangitis.

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 217 patiënten met primaire biliaire cholangitis tonen de auteurs aan dat obeticholzuur (een krachtige farnesoïde X-agonist) toegediend met ursodeoxycholzuur of als monotherapie het serum alkalische fosfatase en bilirubine significant verlaagt in vergelijking met placebo.

Obeticholzuur (Ocaliva(TM)) is een farnesoïde-X receptor (FXR) agonist die wordt ontwikkeld door Intercept Pharmaceuticals voor de behandeling van verschillende leverziekten, en heeft recent versnelde goedkeuring gekregen in de VS voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis in combinatie met ursodeoxycholzuur bij volwassenen met een onvoldoende respons op ursodeoxycholzuur, of als monotherapie bij volwassenen die ursodeoxycholzuur niet verdragen.

Obeticholzuur (OCA) is een farnesoïde X receptor (FXR) agonist die is geëvalueerd als tweedelijns therapie bij PBC en recentelijk is goedgekeurd door de FDA.

OCA zal de eerste gesegmenteerde therapie zijn die wordt geïntroduceerd bij PBC, maar bevestigende onderzoeken en gegevens uit de praktijk zijn nodig om te bevestigen dat de suggestieve biochemische verbeteringen gepaard gaan met verbetering van belangrijke klinische uitkomsten.

Obeticholzuur voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis bij volwassen patiënten: klinische bruikbaarheid en patiëntenselectie.

Een reeks klinische onderzoeken met OCA bij PBC, voornamelijk in combinatie met UDCA, heeft aangetoond dat OCA leidt tot significante verlagingen van serum alkalische fosfatase die naar verwachting zullen leiden tot verbeterde klinische uitkomsten, terwijl dosisafhankelijke jeuk de meest voorkomende bijwerking was. Op basis van deze studies kreeg OCA voorwaardelijke goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration met plannen om de langetermijn klinische effectiviteit van OCA bij patiënten met gevorderde PBC vast te stellen.

Hoewel obeticholzuur in mei 2016 door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van PBC, vond deze ontwikkeling plaats na de presentatie op het symposium.

Hoewel verschillende middelen worden bestudeerd in combinatie met UDCA, heeft monotherapie met het nieuwe middel obeticholzuur, een farnesoïde X receptor agonist, ook veelbelovende resultaten laten zien.

Obeticholzuur voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis.

Langdurige klinische impact en kosteneffectiviteit van obeticholzuur voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis.

Een placebogecontroleerde studie van obeticholzuur bij primaire biliaire cholangitis.

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van obeticholzuur die hebben geleid tot deze eerste goedkeuring voor primaire biliaire cholangitis.


Voor welke alternatieve indicatie is Vanoxerine herbestemd?

Answer: De effecten van Vanoxerine waren sterk frequentie-afhankelijk en we hebben het herbestemd voor de behandeling van atriumfibrilleren en flutter. Vanoxerine is in klinische onderzoeken geweest voor Parkinsonisme, depressie en cocaïneverslaving, maar miste werkzaamheid.

De effecten van Vanoxerine waren sterk frequentie-afhankelijk en we hebben het herbestemd voor de behandeling van atriumfibrilleren en flutter.

Vanoxerine: cellulair mechanisme van een nieuw antiaritmicum.

Daarom stelden we voor dat vanoxerine mogelijk antiaritmisch is.

Orale vanoxerine voorkomt herinductie van atriale tachyaritmieën: voorlopige resultaten.

Vanoxerine heeft kenmerken van een potentieel effectief en veilig antiaritmicum.

ACHTERGROND: Vanoxerine is een veelbelovend, nieuw, experimenteel antiaritmicum.

Vanoxerine, een nieuw medicijn voor het beëindigen van atriumfibrilleren en flutter.

Vanoxerine is een oraal, 1,4-dialkylpiperazine-derivaat antiaritmicum dat wordt geëvalueerd voor farmacologische cardioversie van atriumfibrilleren (AF

Orale vanoxerine zette AF/AFL met een hoge snelheid om naar sinustachycardie, werd goed verdragen en veroorzaakte geen ventriculaire proaritmie.


Wat is de toepasbaarheid van de No Promoter Left Behind-methode?

Answer: No Promoter Left Behind (NPLB) is een efficiënte, organisme-onafhankelijke methode om promotorarchitecturen te karakteriseren rechtstreeks vanuit experimenteel geïdentificeerde genoomwijde TSS's, zonder te vertrouwen op bekende promotorelementen.

No Promoter Left Behind (NPLB): leer de novo promotorarchitecturen van genoomwijde transcriptie startplaatsen.

No Promoter Left Behind (NPLB) is een efficiënte, organisme-onafhankelijke methode om zulke diverse architecturen rechtstreeks te karakteriseren vanuit experimenteel geïdentificeerde genoomwijde TSS's, zonder te vertrouwen op bekende promotorelementen.