Wat is de huidige regelgeving voor stralingsblootstelling van de ooglens?

Answer:
De verlaging van de dosislimiet voor de ooglens van 150 naar 20 mSv per jaar moet door de EU-lidstaten worden geïmplementeerd vóór februari 2018. Bijgevolg is er een vereiste voor alle werkgevers die werken met ioniserende straling om tegen die datum passende monitoringsmaatregelen te hebben om aan te tonen dat zij deze nieuwe limiet voor alle werknemers kunnen naleven. De dosis voor de ooglens wordt conventioneel gemeten met specifieke dosimeters die dicht bij het oog worden gedragen.
De jaarlijkse dosis voor de ooglens, met name voor interventiespecialisten die complexe ingrepen uitvoeren, kan de toegestane jaarlijkse limiet overschrijden die is vastgesteld door de nieuwe Euratom-richtlijn. Daarom zouden röntgenveiligheidsbrillen verplicht worden voor complexe radiologische vasculaire ingrepen.

De verlaging van de dosislimiet voor de ooglens van 150 naar 20 mSv per jaar moet door de EU-lidstaten worden geïmplementeerd vóór februari 2018. Bijgevolg is er een vereiste voor alle werkgevers die werken met ioniserende straling om tegen die datum passende monitoringsmaatregelen te hebben om aan te tonen dat zij deze nieuwe limiet voor alle werknemers kunnen naleven. De dosis voor de ooglens wordt conventioneel gemeten met specifieke dosimeters die dicht bij het oog worden gedragen.

Doses aan het hele lichaam kunnen worden gebruikt als indicator voor de ooglensdoses in de gemonitorde afdeling.

Personeel van nucleaire geneeskundeafdelingen ontvangt hogere doses ioniserende straling dan het personeel van radiotherapie- en radiologieafdelingen, met uitzondering van interventieradiologen.

De jaarlijkse toegestane stralingsdosis voor de ooglens is verlaagd tot 20 millisievert (mSv) in de huidige Europese richtlijn 2013/59/Euratom. Het doel van deze studie was het evalueren van de persoonlijke stralingsdosis bij vasculaire interventies met speciale aandacht voor de dosis aan de ooglens.

De jaarlijkse dosis voor de ooglens, met name voor interventiespecialisten die complexe ingrepen uitvoeren, kan de toegestane jaarlijkse limiet overschrijden die is vastgesteld door de nieuwe Euratom-richtlijn. Daarom zouden röntgenveiligheidsbrillen verplicht worden voor complexe radiologische vasculaire ingrepen.

'voor de nucleaire industrie en andere niet-medische sectoren wordt het gebruik van een dosimeter voor het hele lichaam als waarschijnlijk voldoende beschouwd voor de meerderheid van de werknemers'.


Bevordert de associatie met de nucleaire porie genensilencing?

Answer: MicroRNA (miRNA)-geleid mRNA-repressie, gemedieerd door het miRNA-geïnduceerde silencingcomplex (miRISC), is een belangrijk onderdeel van post-transcriptionele genensilencing. De nucleoporin Nup358 speelt een belangrijke rol in dit proces

Hier tonen we aan dat de nucleoporin Nup358 een belangrijke rol speelt in dit proces. Nup358 lokaliseert zich naar het nucleaire poriecomplex en naar de cytoplasmatische annulaire lamellen (AL), en deze structuren associëren dynamisch met twee mRNP-granules: verwerkingslichamen (P-lichamen) en stressgranules (SG's).

MicroRNA (miRNA)-geleid mRNA-repressie, gemedieerd door het miRNA-geïnduceerde silencingcomplex (miRISC), is een belangrijk onderdeel van post-transcriptionele genensilencing.

Om de rol van Tpr als architectonisch element van het NPC te beoordelen, hebben we de sequentiële demontage en herassemblage van NPC's in mitotische cellen bestudeerd, parallel aan studies van cellen die zijn uitgeput van Tpr als gevolg van posttranscriptionele tpr-gen-silencing door RNA-interferentie (RNAi).

De resultaten roepen de mogelijkheid op dat eiwit-desumoylering gelokaliseerd in het NPC een sleutelfactor kan zijn die voorkomt dat pre-mRNA-export ongepast plaatsvindt.

Het stilleggen van het nucleaire porie-eiwit Tpr veroorzaakt een senescent-achtig fenotype in kankercellen.


Welke methoden worden gebruikt voor genoomsegmentatie van genexpressiegegevens?

Answer: De meeste gebruikte methoden zijn variaties van Markovmodellen zoals Markov Chain Monte Carlo (MCMC) of combinatorische methoden.

Wij gebruiken stukgewijs constante intensiteitsmodellen met een variërend aantal stukken, en tonen aan hoe een reversible jump Markov Chain Monte Carlo (RJMCMC) methode kan worden gebruikt om een a posteriori verdeling te verkrijgen over de intensiteit van de patronen langs het genoom.

We introduceren Markovmodellen voor segmentatie van symbolische sequenties, waarbij we een segmentatieprocedure uitbreiden die gebaseerd is op de Jensen-Shannon divergentie en eerder is geïntroduceerd.

Onze methode is gebaseerd op een combinatorische genoomsegmentatie die uitsluitend gebruikmaakt van informatie over combinaties van epigenetische markers.


Welke receptor wordt geremd door Teprotumumab?

Answer: Teprotumumab is een monoklonaal remmend antilichaam gericht tegen de IGF-1 receptor.

Een recent afgeronde therapeutische studie met teprotumumab, een humaan IGF1R-remmend antilichaam, bij patiënten met matige tot ernstige, actieve TAO, wijst op de potentiële effectiviteit en veiligheid van het geneesmiddel.

Resultaten van een zeer recent gepubliceerde klinische studie die de veiligheid en werkzaamheid van teprotumumab, een remmend humaan monoklonaal anti-IGF-IR antilichaam, bij actieve, matige tot ernstige TAO beoordeelt, zijn uiterst bemoedigend.

De inductie in fibrocyten is een gevolg van verhoogde TNF-α genpromotoractiviteit en is onafhankelijk van voortdurende eiwitsynthese. Dit kon worden verminderd door dexamethason en het IGF-1 receptor remmende antilichaam teprotumumab.

Deze waarnemingen vormden de reden voor het uitvoeren van een recent afgeronde therapeutische studie met teprotumumab, een monoklonaal remmend antilichaam gericht tegen IGF-IR bij TAO.

Resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde studies die de werkzaamheid van het IGF-1 receptor antilichaam teprotumumab en het interleukine-6 receptor antilichaam tocilizumab onderzoeken, worden binnenkort verwacht.

Update van de effecten van IGF-1 receptor remmers (ganitumab, dalotuzumab, cixutumumab, teprotumumab en figitumumab) op kankertherapie.

METHODEN: We voerden een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit om de werkzaamheid en veiligheid van teprotumumab, een humaan monoklonaal antilichaam remmer van IGF-IR, te bepalen bij patiënten met actieve, matige tot ernstige oftalmopathie.

TSH-gemedieerde TNFα-productie in menselijke fibrocyten wordt geremd door teprotumumab, een IGF-1R antagonist.

Teprotumumab (TMB) is een humaan monoklonaal IGF-1R blokkerend antilichaam dat momenteel in klinische studie is voor GO en remt TSHR-gemedieerde acties in FC's.

CONCLUSIES Teprotumumab vermindert de werking van zowel IGF-1 als TSH in fibrocyten.

Teprotumumab, een IGF-1R blokkerend monoklonaal antilichaam, remt TSH- en IGF-1 werking in fibrocyten.

ONTWERP Fibrocyten werden behandeld zonder of met teprotumumab in combinatie met IGF-1 of TSH.

Teprotumumab, een antilichaam dat de insuline-achtige groeifactor-1 receptor blokkeert, in de behandeling van actieve schildklier oogziekte: met focus op exoftalmie.

Teprotumumab, een monoklonaal IGF-1R antagonist, heeft eerder in een 24 weken durende, gerandomiseerde, gecontroleerde studie aangetoond significante veranderingen teweeg te brengen in samengestelde uitkomsten van exoftalmie en klinische activiteitscore vergeleken met placebo.

METHODEN We voerden een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit om de werkzaamheid en veiligheid van teprotumumab, een humaan monoklonaal antilichaam remmer van IGF-IR, te bepalen bij patiënten met actieve, matige tot ernstige oftalmopathie.

Teprotumumab (RV 001, R1507) is een humaan monoklonaal anti-IGF-1R blokkerend antilichaam dat momenteel een fase 2 klinische studie ondergaat bij patiënten met actieve TAO.

De meest veelbelovende resultaten worden waargenomen met kleine schildklierstimulerende hormoon receptor moleculen die interacteren met de receptor op thyrocyten en fibroblasten en met het anti-IGF-1 receptor antilichaam teprotumumab.

De inductie kon worden verminderd door dexamethason en door IGF-I receptor blokkerende antilichamen, teprotumumab en 1H7.


Wat is de oorzaak van de ziekte Xeroderma Pigmentosum?

Answer: Mutaties in de ERCC1- of ERCC4-genen veroorzaken een opmerkelijke reeks zeldzame erfelijke menselijke aandoeningen, waaronder specifieke vormen van xeroderma pigmentosum. Personen met NER-defecte xeroderma pigmentosum (XP), waarbij omvangrijke DNA-schade niet efficiënt wordt verwijderd, zijn vatbaar voor kanker en lijden aan neurodegeneratie.

ERCC4 (XPF) codeert voor een eiwit dat een complex vormt met ERCC1 en nodig is voor de 5'-insnijding tijdens nucleotide excisieherstel. ERCC4 is ook FANCQ, wat een cruciale rol illustreert bij het herstel van interstrand crosslinks. Pathogene varianten in dit gen veroorzaken xeroderma pigmentosum,

ERCC4-mutaties zijn bekend als oorzaak van xeroderma pigmentosum complementatiegroep F (XP-F)

Elke mutatie in XPA veroorzaakt de klassieke ziekte Xeroderma pigmentosum.

Personen met NER-defecte xeroderma pigmentosum (XP), waarbij omvangrijke DNA-schade niet efficiënt wordt verwijderd, zijn vatbaar voor kanker en lijden aan neurodegeneratie.

Mutaties in de ERCC1- of ERCC4-genen veroorzaken een opmerkelijke reeks zeldzame erfelijke menselijke aandoeningen. Deze omvatten specifieke vormen van xeroderma pigmentosum,


Noem de Alkaptonurie Triade.

Answer: Alkaptonurie is een zeldzame erfelijke genetische aandoening van het tyrosinemetabolisme, gekenmerkt door een triade van homogentisinezuururie, ochronose en artritis.

Cardiale ochronose is een zeldzame complicatie van alkaptonurie, een aandoening van het tyrosinemetabolisme die wordt gekenmerkt door een triade van donker urine, pigmentatie van weefsels en ochronotische arthropathieën.

De aandoening wordt gekenmerkt door een klinische triade van symptomen; homogentisinezuururie vanaf de geboorte, ochronose (verkleuring) van collageenweefsels (vanaf ongeveer 30 jaar) en ochronotische osteoarthropathie in dragende gewrichten door langdurige ochronose daarin (vanaf ongeveer 40 jaar).

De aandoening heeft een triade van klinische kenmerken, waarvan de meest schadelijke de ochronotische osteoarthropathie is.

Alkaptonurie is een zeldzame erfelijke genetische aandoening van het tyrosinemetabolisme, gekenmerkt door een triade van homogentisinezuururie, ochronose en artritis.

Alkaptonurie (AKU) is een autosomaal recessieve aandoening door een tekort aan homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD) in de lever en wordt gekenmerkt door een triade van tekenen, volgens de chronologie van het optreden: homogentisinezuururie (HGA) of alkaptonurie, ochronose en vervolgens ochronotische arthropathie.

Alkaptonurie is een zeldzame stofwisselingsstoornis veroorzaakt door een tekort aan het enzym homogentisinezuuroxidase en gekenmerkt door een triade van homogentisinezuururie (donkere urine), onstuitbaar progressieve artritis en ochronose.

Alkaptonurie, een stofwisselingsstoornis gekenmerkt door een triade van homogentisinezuururie, artritis en ochronose, is een van de eerste aandoeningen in de lijst van aangeboren stofwisselingsfouten die Mendeliaanse recessieve overerving vertonen.

Cardiale ochronose is een zeldzame complicatie van alkaptonurie, een aandoening van het tyrosinemetabolisme die wordt gekenmerkt door een triade van donkere urine, pigmentatie van weefsels en ochronotische arthropathieën.

Dit veroorzaakt de klassieke klinische triade: (1) homogentisinezuururie (urine wordt zwart bij stilstaan door oxidatie of alkalinisatie); (2) eumelanine-achtige pigmentatie van huid, sclera, kraakbeen, enz. en (3) degeneratieve ochronotische arthropathieën meestal in het vierde decennium van het leven.

Het presenteert zich met een klinische triade van kenmerken; HGA in urine, ochronose van collageenweefsels en de daaropvolgende ochronotische artritis van deze weefsels.


Kan LB-100 ovariumcarcinoom gevoeliger maken voor cisplatine?

Answer: Ja, LB100 maakt ovariumcarcinoomcellen gevoeliger voor cisplatine-gemedieerde cytotoxiciteit.

De eiwitfosfatase 2A-remmer LB100 maakt ovariumcarcinoomcellen gevoeliger voor cisplatine-gemedieerde cytotoxiciteit.

LB100 maakte ovariumcarcinoomlijnen gevoeliger voor cisplatine-gemedieerde celdood.

Onze resultaten suggereren dat LB100 ovariumkankercellen in vitro en in vivo gevoeliger maakt voor cisplatine door modulatie van de DDR-route en het opheffen van de celcycluscontrolepunten.


Lijst van T-UCR's die betrokken zijn bij borstkanker

Answer: Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn transcripties langer dan 200 bp zonder coderend vermogen voor eiwitten. Getranscribeerde ultraconserverde regio's (T-UCR's) zijn een type lncRNA en zijn geconserveerd tussen het menselijk, kippen-, honden-, muizen- en ratgenoom. Deze sequenties zijn betrokken bij kankerbiologie en tumorgenese. Overexpressie van een specifieke T-UCR genaamd uc.63 wordt geassocieerd met een slechte uitkomst bij patiënten met het luminaal A subtype van borstkanker. Uc.38 reguleert negatief de expressie van het pre-B-cel leukemie homeobox 1 (PBX1) eiwit en beïnvloedt vervolgens de expressie van Bcl-2 familieleden, wat uiteindelijk apoptose van borstkankercellen induceert.

Ultraconserverde lange niet-coderende RNA uc.63 bij borstkanker.

We vonden dat overexpressie van een specifieke T-UCR genaamd uc.63 geassocieerd is met een slechte uitkomst bij patiënten met het luminaal A subtype van borstkanker. Uc.63 is gelokaliseerd in het derde intron van het exportine-1 gen (XPO1) en wordt getranscribeerd in dezelfde oriëntatie als zijn gastheergen. Interessant is dat het onderdrukken van uc.63 apoptose in vitro induceert. Het onderdrukken van het gastheergen XPO1 veroorzaakt echter niet hetzelfde effect, wat suggereert dat de transcriptie van uc.63 onafhankelijk is van XPO1. Onze resultaten onthullen een belangrijke rol van uc.63 in het bevorderen van het overleven van borstkankercellen en bieden het vooruitzicht om een signatuur te identificeren die geassocieerd is met een slechte prognose.

Uc.38 induceert apoptose van borstkankercellen via PBX1.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn transcripties langer dan 200 bp zonder coderend vermogen voor eiwitten. Getranscribeerde ultraconserverde regio's (T-UCR's) zijn een type lncRNA en zijn geconserveerd tussen het menselijk, kippen-, honden-, muizen- en ratgenoom. Deze sequenties zijn betrokken bij kankerbiologie en tumorgenese. Desalniettemin blijven de klinische betekenis en biologische mechanismen van T-UCR's bij borstkanker grotendeels onbekend. De expressie van uc.38, een T-UCR, was verlaagd in zowel borstkankergezwellen als borstkankercellijnen. Echter, uc.38 werd significant lager tot expressie gebracht in grotere tumoren en tumoren in meer gevorderde stadia. Op basis van de resultaten van in vitro en in vivo experimenten remde de opregulatie van uc.38 expressie celproliferatie en induceerde celapoptose. Dus onderdrukte uc.38 borstkanker. Aanvullende experimenten toonden aan dat uc.38 negatief de expressie van het pre-B-cel leukemie homeobox 1 (PBX1) eiwit reguleerde en vervolgens de expressie van Bcl-2 familieleden beïnvloedde, wat uiteindelijk apoptose van borstkankercellen induceerde. Het beschrijven van de uc.38/PBX1-as heeft ons begrip van de moleculaire mechanismen betrokken bij borstkankerapoptose verbeterd en suggereert dat deze as een potentieel therapeutisch doelwit is voor borstkanker.


Hoeveel verschillende miRNA's kunnen worden opgehoogd door LB-100?

Answer: Er is gemeld dat LB-100 één miRNA opreguleert, namelijk miR-181b-1.

PP2A-remming door LB100-therapie versterkt de cytotoxiciteit van daunorubicine bij secundaire acute myeloïde leukemie via de opregulatie van miR-181b-1.

LB100 reguleert miR-181b-1 sterk op, waarvan wij aantonen dat het direct bindt aan de 3' niet-getransleerde regio van Bcl-2 mRNA, wat leidt tot translatie-inhibitie. Ectopische overexpressie van miR-181b-1 vermindert verder de expressie van Bcl-2, wat leidt tot onderdrukking van de groei van sAML-cellen en versterking van de DNR-cytotoxiciteit.


Welke T-UCR's zijn betrokken bij maagkanker?

Answer: Uc.160 is significant down-gereguleerd in maagcarcinomen en kan de tumorgroei zowel in vitro als in vivo remmen, wat suggereert dat uc.160 kan worden gebruikt als diagnostische marker en therapeutisch doelwit bij maagmaligniteiten. Uc.416+A is overgeëxprimeerd in maagkanker (GC) en wordt geassocieerd met celgroei via de regulatie van IGFBP6 (insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit 6) bij maagkanker.

Getranscribeerde ultraconserverde niet-coderende RNA uc.160 fungeert als een negatieve regulator bij maagkanker.

uc.160 bleek een remmende factor te zijn bij de ontwikkeling van kanker, maar de rol ervan is nog niet volledig opgehelderd. METHODEN: De expressie van uc.160 werd onderzocht in maagkankergezwellen en gevestigde cellijnen met behulp van kwantitatieve reverse transcriptie-polymerasekettingreactie (qRT-PCR). De biologische functie van maagkankercellen met overexpressie van uc.160 werd bestudeerd, en de interactie tussen uc.160 en microRNA miR-155 werd onderzocht met een dual-luciferase reporter assay. PTEN-niveaus werden gedetecteerd met Western blotting. De antitumorale effecten van uc.160 werden verder onderzocht in tumoroverdrachtmodellen. RESULTATEN: De expressie van uc.160 was significant down-gereguleerd in maagkankergezwellen en maagcellijnen vergeleken met aangrenzende normale weefsels en de geïmmortaliseerde maagepitheelcellijn (GES-1). Overexpressie van uc.160 in SGC-7901 en AGS maagkankercellen onderdrukte hun proliferatie significant in vitro en in vivo. Bovendien reguleerde uc.160 positief het tumorsuppressoreiwit PTEN. Interessant was dat uc.160 werd geremd door microRNA miR-155, dat ook een negatieve regulator is van maagkanker. CONCLUSIE: uc.160 is significant down-gereguleerd in maagcarcinomen en kan de tumorgroei zowel in vitro als in vivo remmen, wat suggereert dat uc.160 kan worden gebruikt als diagnostische marker en therapeutisch doelwit bij maagmaligniteiten.

Expressie en functie van Uc.160+, een getranscribeerd ultraconserverd gebied, bij maagkanker.

ACHTERGROND: Getranscribeerde ultraconserverde regio's (T-UCR's) zijn een nieuwe klasse van niet-coderende RNA's die sterk geconserveerd zijn onder orthologe regio's in de meeste gewervelde dieren. Er is gerapporteerd dat T-UCR's specifieke kenmerken vertonen in menselijke kankers. Eerder ontdekten we de downregulatie van T-UCR-expressie bij maagkanker (GC), wat aangeeft dat T-UCR's een belangrijke rol kunnen spelen in de biologie van GC. Uc.160+, een T-UCR die gerapporteerd is als down-gereguleerd in menselijke kanker, is nog niet onderzocht bij GC. METHODEN: We analyseerden het expressiepatroon van Uc.160+ in niet-neoplastische en tumorweefsels van de maag met behulp van kwantitatieve reverse transcriptie-polymerasekettingreactie (qRT-PCR) en in situ hybridisatie (ISH), met speciale aandacht voor het mechanisme van transcriptionele regulatie en doelgenen die door T-UCR's worden gereguleerd. We probeerden ook het effect van Uc.160+ expressie op biologische kenmerken van GC-cellijnen te bepalen met Western blotting. RESULTATEN: Op basis van qRT-PCR en ISH-resultaten was de expressie van Uc.160+ in adenoom- en GC-weefsels duidelijk down-gereguleerd vergeleken met niet-neoplastische mucosale weefsels van de maag. Kankerspecifieke DNA-methylatie in de promotorregio van Uc.160 werd waargenomen door bisulfiet-genoom-DNA-sequencinganalyse. Het effect van DNA-methylatie op Uc.160+ expressie werd verder bevestigd met een reporter-genassay. We toonden ook aan dat Uc.160+ de fosforylering van Akt remt door de expressie van phosphatase and tensin homolog (PTEN) te reguleren. CONCLUSIES: Deze resultaten wijzen erop dat Uc.160+ mogelijk een tumorsuppressieve rol kan hebben bij GC.

We onderzochten de transcriptieniveaus van 26 representatieve T-UCR's en bepaalden de regio's die verschillend tot expressie kwamen bij prostaatkanker (PCa) en maagkanker (GC). Een kwantitatieve reverse transcriptie-polymerasekettingreactie-analyse toonde de downregulatie van Uc.158+A-expressie aan door een DNA-methylatie-geassocieerd mechanisme, wat werd hersteld door behandeling met 5-Aza-dC (5-aza-2'-deoxycytidine). Bisulfiet-genoomsequencing met cellijnen en weefselmonsters toonde kankerspecifieke CpG-hypermethylatie aan in zowel GC als PCa. Echter, Uc.416+A was alleen overgeëxprimeerd in GC en we identificeerden een miR-153-bindingsplaats in de mogelijke regulerende regio van Uc.416+A met behulp van online databases. Samen met geforceerde expressie of knockdown van miR-153 in MKN-74 GC-cellen werden de transcriptieniveaus van Uc.416+A significant beïnvloed. Een luciferase reporter-genassay ondersteunde de directe regulatie van Uc.416+A-expressie door miR-153. Verder werd Uc.416+A geassocieerd met celgroei via de regulatie van IGFBP6 (insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit 6) in GC. Deze bevindingen suggereren een oncogene rol van Uc.416+A in GC, wat suggereert dat onze benadering nieuwe inzichten kan bieden in functionele studies van T-UCR's in de kankerbiologie.

RESULTATEN uc.160-expressie was significant down-gereguleerd in maagkankergezwellen en maagcellijnen vergeleken met aangrenzende normale weefsels en de geïmmortaliseerde maagepitheelcellijn (GES-1).


Welke ziekte kan worden behandeld met Anifrolumab?

Answer: Anifrolumab is een type I interferon (IFN) receptorantagonist die effectief is gebleken bij matige tot ernstige systemische lupus erythematosus (SLE).

DOELSTELLINGEN: In een post-hoc analyse wilden we de definitie van Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) valideren als eindpunt in een systemische lupus erythematosus (SLE) fase IIb gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) (MUSE [NCT01438489]) en vervolgens LLDAS gebruiken om te onderscheiden tussen anifrolumab en placebo

CONCLUSIES: Het bereiken van LLDAS vertegenwoordigt een klinisch betekenisvolle uitkomstmaat voor SLE, en anifrolumab wordt geassocieerd met meer patiënten die aan de LLDAS-criteria voldeden in vergelijking met placebo.

Een post-hoc analyse van samengevoegde gegevens uit twee fase IIb-studies (sifalimumab; NCT01283139, anifrolumab; NCT01438489) beoordeelde de klinische betekenis van een Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Responder Index (SRI(4)) respons (week 52) voor 736 patiënten met matige tot ernstige SLE-ziekteactiviteit (bij aanvang van de studie).

Doelstellingen: Het vergelijken van de farmacokinetiek (PK), veiligheid en verdraagbaarheid van subcutane (SC) en intraveneuze anifrolumab, een monoklonaal antilichaam tegen de type I interferonreceptor in ontwikkeling voor SLE, bij gezonde vrijwilligers.

Karakterisering van anifrolumab, een volledig humaan anti-interferonreceptor antagonist antilichaam voor de behandeling van systemische lupus erythematosus.

Doelstelling: We onderzochten de mechanistische en farmacologische eigenschappen van anifrolumab, een volledig humaan, effector-neutraal, monoklonaal antilichaam tegen de type I interferon (IFN) alfa receptor 1 (IFNAR1) in ontwikkeling voor SLE.

Conclusies: Anifrolumab remt krachtig type I IFN-afhankelijke signalering, inclusief de type I IFN autoversterkingslus, en is een veelbelovende therapie voor patiënten met SLE en andere ziekten die chronische disfunctionele type I IFN-signalisatie vertonen.

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een auto-immuunziekte met een polymorfe presentatie. De variabiliteit in de klinische expressie en ernst van SLE maakt nieuwe behandelingen zowel essentieel als uitdagend om te ontwikkelen. Verschillende biotherapieën die verschillende pathofysiologische routes targeten, zijn ontwikkeld in de afgelopen 15 jaar. De resultaten van fase II-studies waren bemoedigend, maar werden zelden bevestigd in fase III-studies. Recente gegevens, die in detail worden besproken in deze review, maakten het mogelijk dat belimumab - een monoklonaal antilichaam tegen BLyS (B-lymfocytstimulator) - de eerste biotherapie werd die werd goedgekeurd voor gebruik bij SLE. Andere moleculen die B-cellen targeten zijn de twee anti-BLyS-antilichamen tabalumab en blisibimod; atacicept, dat zowel BLyS als APRIL (a proliferation-inducing ligand) target; en het monoklonale antilichaam tegen CD22, epratuzumab. De hernieuwde interesse in de B-celroute heeft ook nieuw klinisch onderzoek naar rituximab gestimuleerd, een monoklonaal antilichaam dat CD20 target met evaluaties van nieuwe strategieën. Een nieuwe en veelbelovende benadering is het gebruik van remmers van de type 1 interferon (IFN) route, waarvan anifrolumab, een monoklonaal antilichaam dat de type 1 IFN-receptor target, de meest veelbelovende is.

DOEL: De werkzaamheid en veiligheid van anifrolumab, een type I interferon (IFN) receptorantagonist, beoordelen in een fase IIb, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij volwassenen met matige tot ernstige systemische lupus erythematosus (SLE).

CONCLUSIE: Anifrolumab verminderde de ziekteactiviteit aanzienlijk vergeleken met placebo over meerdere klinische eindpunten bij patiënten met matige tot ernstige SLE.

Anifrolumab, een monoklonaal antilichaam tegen de interferon-α receptor, bij matige tot ernstige systemische lupus erythematosus.

CONCLUSIE

Anifrolumab verminderde de ziekteactiviteit aanzienlijk vergeleken met placebo over meerdere klinische eindpunten bij patiënten met matige tot ernstige SLE.

DOEL

De werkzaamheid en veiligheid van anifrolumab, een type I interferon (IFN) receptorantagonist, beoordelen in een fase IIb, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij volwassenen met matige tot ernstige systemische lupus erythematosus (SLE).

Effecten van anifrolumab op huiduitslag en artritis: impact van het type I interferon genexpressieprofiel in de fase IIb MUSE-studie bij patiënten met systemische lupus erythematosus.


Welke de novo-mutatie in FGFR veroorzaakt achondroplasie?

Answer: Terugkerende missense-mutaties in een CpG-dubbel in het transmembraandomijn van het FGFR3-eiwit (glycine vervangen door arginine op residu 380, G380R).

Achondroplasie, de meest voorkomende oorzaak van chondrodysplasie bij de mens (1 op 15.000 levendgeborenen), is een aandoening van onbekende oorsprong die wordt gekenmerkt door dwerggroei met korte ledematen en macrocefalie. Meer dan 90% van de gevallen is sporadisch en er is een verhoogde vaderlijke leeftijd bij de conceptie van getroffen individuen, wat suggereert dat de novo-mutaties van vaderlijke oorsprong zijn. Getroffen individuen zijn vruchtbaar en achondroplasie wordt overgeërfd als een volledig penetrant autosomaal dominant kenmerk, wat zeldzame familiale vormen van de ziekte verklaart (10%). Daarentegen is homozygote achondroplasie meestal lethaal in de neonatale periode en treft 25% van de nakomelingen van paringen tussen heterozygote achondroplasie-ouders. Het gen dat verantwoordelijk is voor achondroplasie is in kaart gebracht op chromosoom 4p16.3 (referenties 7, 8); het genetische interval dat het ziektegen omvat bevat een lid van de fibroblast-groeifactorreceptor (FGFR3)-familie die tot expressie komt in gewrichtskraakbeencellen. Hier rapporteren wij de vondst van terugkerende missense-mutaties in een CpG-dubbel in het transmembraandomijn van het FGFR3-eiwit (glycine vervangen door arginine op residu 380, G380R) in 17 sporadische gevallen en 6 niet-verwante familiale vormen van achondroplasie. We tonen aan dat het gemuteerde genotype samenvalt met de ziekte in deze families. Het lijkt er dus op dat terugkerende mutaties van één aminozuur in het transmembraandomijn van het FGFR3-eiwit verantwoordelijk zijn voor alle gevallen (23/23) van achondroplasie in onze serie.


Lijst van typen DNA-schade veroorzaakt door UV-licht.

Answer:
cyclobutaan pyrimidinedimeren
pyrimidine pyrimidon fotoproducten
8-oxo-7,8-dihydroguanine

Het meest energetische deel van het zonnespectrum aan het aardoppervlak (UVB, 280-320 nm) leidt tot de vorming van cyclobutaan pyrimidinedimeren (CPD's) en pyrimidine (6-4) pyrimidon fotoproducten (64PP's).

Hiervan is 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoGua) het meest voorkomend omdat het door verschillende mechanismen kan worden geproduceerd.

UV-geïnduceerde desoxyribonucleïnezuur (DNA) beschadigingen zoals een cyclobutaan pyrimidinedimeer (CPD) en een (6-4) fotoproduct ((6-4)pp),

DNA-schade zoals die veroorzaakt door UV-licht: cyclobutaan pyrimidinedimeren (CPD's) en pyrimidine-pyrimidon fotoproducten (6-4 PP's)


Is istadefylline overwogen als behandeling voor de ziekte van Parkinson?

Answer: Ja, istradefylline is een nieuw medicijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson.

Istradefylline (ISD) is een nieuw medicijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Parkinson (PD). Het is een adenosinereceptor A2A-antagonist die een belangrijke optie zal vormen voor patiënten met gevorderde PD, waarbij is aangetoond dat het de dagelijkse OFF-tijd vermindert en goed wordt verdragen.

Het doel van deze review is om de bewijzen samen te vatten die naar voren zijn gekomen uit klinische studies die de werkzaamheid van ISD bij gevorderde parkinsonpatiënten hebben aangetoond.

ISD kan een alternatieve optie zijn voor patiënten met gevorderde PD.


In welk cellulair compartiment bevinden stressgranules zich?

Answer: cytoplasma

Stressgranules zijn niet-membraanachtige structuren die tijdelijk in het cytoplasma ontstaan tijdens cellulaire stress, waar ze de translationele repressie van niet-essentiële RNA's bevorderen en de celsignalering moduleren door sleutelproteïnen van signaaltransductie te sequestreren.

Hier tonen we aan dat Rbfox2 een nieuw bestanddeel is van cytoplasmatische stressgranules, het translatie-silencing mechanisme dat wordt gevormd als reactie op cellulaire stress.

Stress veroorzaakte de vorming van cytoplasmatische granules bij alle proefpersonen en bij sporadische ALS FUS mislokalisatie naar het cytoplasma.

In deze studie hebben we allereerst dit puntvormige patroon van Sam68 herlokalisatie in het cytoplasma onderzocht en de duidelijke rekrutering van Sam68 naar de door EV71 geïnduceerde stressgranules (SG's) waargenomen.

Stressgranules (SG's) zijn cytoplasmatische granules die in cellen worden gevormd wanneer stress optreedt.

Eiwitten die een functioneel Z-DNA-bindend domein bevatten, localiseren zich in cytoplasmatische stressgranules.

We hebben eerder aangetoond dat ADAR1(p150) zich in HeLa-cellen lokaliseert in cytoplasmatische stressgranules na zowel oxidatieve als interferon-geïnduceerde stress.

We tonen ook aan dat oxidatieve stress mutant FUS rekruteert naar cytoplasmatische stressgranules waar het in staat is om wild-type FUS te binden en te sequestreren.

Sequestratie van hoog-expressieve mRNA's in cytoplasmatische granules, P-bodies en stressgranules verhoogt de levensvatbaarheid van de cel.


Welke software wordt gebruikt voor de detectie van selectieve sweeps?

Answer: Vier open-source softwareversies (SweeD, SweepFinder, SweepFinder2 en OmegaPlus) kunnen selectieve sweeps nauwkeurig detecteren. RAiSD (Raised Accuracy in Sweep Detection), een open-source software, implementeert een parameterloze detectiemechanisme dat gebaseerd is op meerdere kenmerken van een selectieve sweep via de telling van SNP-vectoren.

Met behulp van gPLINK-software om kwaliteitscontrole-standaarden in te stellen, werden in totaal 34.304 SNP's geselecteerd voor statistische analyse. Fst-waarden tussen twee rassen werden geschat met het Genepop-pakket en de gemiddelde Fst-waarde was 0,3209.

SweeD: waarschijnlijkheidsgebaseerde detectie van selectieve sweeps in duizenden genomen.

Het analyseert site-frequentiespectra en vormt een substantiële uitbreiding van het veelgebruikte SweepFinder-programma.

De sequentiële versie van SweeD is tot 22 keer sneller dan SweepFinder en, belangrijker nog, kan duizenden sequenties analyseren. We bieden ook een parallelle implementatie van SweeD voor multi-core processors.

We presenteren SweeD (Sweep Detector), een open-source tool voor de snelle detectie van selectieve sweeps in hele genomen.

SmileFinder is een eenvoudig programma dat zoekt naar diversiteits- en divergentiepatronen die consistent zijn met selectieve sweeps door allelfrequenties te evalueren in vensters, inclusief aangrenzende loci van twee of meer populaties van een diploïde soort, vergeleken met de genoom-brede neutrale verwachting.

Bovendien vergelijken we de nauwkeurigheid van onze open-source sweep-detectiesoftware OmegaPlus, die alle vier parallelisatiestrategieën die hier worden gepresenteerd implementeert, met een verscheidenheid aan neutraliteitstests.

Daarnaast vatten we de resultaten samen van vergelijkingen tussen vier open-source softwareversies (SweeD, SweepFinder, SweepFinder2 en OmegaPlus) met betrekking tot sensitiviteit, specificiteit en uitvoeringstijden. In evenwichtsneutrale modellen of milde bottlenecks kunnen zowel SFS- als LD-gebaseerde methoden selectieve sweeps nauwkeurig detecteren.

RAiSD detecteert positieve selectie op basis van meerdere kenmerken van een selectieve sweep en SNP-vectoren.

We presenteren RAiSD (Raised Accuracy in Sweep Detection), een open-source software die een nieuw, voor zover wij weten, en parameterloos detectiemechanisme implementeert dat gebaseerd is op meerdere kenmerken van een selectieve sweep via de telling van SNP-vectoren.


Welke organen worden primair beschadigd bij SLE?

Answer: Patiënten met SLE worden voornamelijk getroffen door nier-, perifere vaat-, musculoskeletale en neurologische schade. De huid en het hart worden ook zeer vaak beschadigd.

Patiënten met SLE en SS hadden de grootste nier-, perifere vaat- en musculoskeletale schade (respectievelijk 24, 19, 38% van de patiënten), gevolgd door de SLE-groep.

Observaties van lupuscentra wereldwijd toonden aan dat de prevalentie van schade aan het cardiovasculaire systeem bij patiënten met SLE in de afgelopen vier decennia is toegenomen.

Lupus-gerelateerde orgaanschade die het neuropsychiatrische en nierstelsel betreft, blijft ook een belangrijke factor die de verbetering van de overleving bij patiënten met deze ziekte beperkt.

Deze review bespreekt het patroon en de trend van orgaanschade bij patiënten met SLE wereldwijd, de potentiële serologische en genetische mechanismen van orgaanschade, en de vooruitgang in onderzoek naar potentiële hulpmiddelen voor vroege detectie van lupus-gerelateerde orgaanschade, zoals functionele hersenbeeldvormingstechnieken, meting van endotheliale functie, identificatie van biomarkers uit lichaamsvloeistoffen en ontwikkeling van risicoberekeningsmodellen.

Patiënten met SLE die langdurig behandeld werden met belimumab plus standaardzorg (SoC) hadden een lage incidentie van orgaanschade-accumulatie en geen onverwachte bijwerkingen. Hoogrisicopatiënten met reeds bestaande orgaanschade hadden ook een lage accumulatie, wat wijst op een gunstig effect op de ontwikkeling van toekomstige schade.


Wat is een Amyand-breuk?

Answer: Een Amyand-breuk is een zeldzame aandoening waarbij de appendix zich bevindt in een liesbreukzak, die al dan niet andere buikinhoud of pathologische ontstekingsveranderingen kan bevatten.

INLEIDING: Een Amyand-breuk is een heterogene klinische aandoening die wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van de wormvormige appendix binnen een liesbreukzak, die al dan niet andere buikinhoud of pathologische ontstekingsveranderingen kan bevatten.

INLEIDING: Een Amyand-breuk is een zeldzame aandoening waarbij de appendix zich bevindt in een liesbreukzak.

CONCLUSIE: Dit casusrapport bespreekt een zeldzame entiteit bekend als een Amyand-breuk die zich presenteerde als een ingeklemde breuk die intraoperatief werd gediagnosticeerd met een ontstoken appendix, erkend als een type 2 Amyand-breuk.

De Amyand-breuk van Claudius Amyand wordt gedefinieerd als de inklemming van de wormvormige appendix in de breukzak.

Amyand-breuk is een liesbreuk; een uitstulping van inhoud van de buikholte door het lieskanaal, met een wormvormige appendix.

De aanwezigheid van een ingeklemde wormvormige appendix binnen een femorale breukdefect, een De Garengeot-breuk, is duidelijk verschillend van een liesbreuk die de appendix bevat, een Amyand-breuk.

INLEIDING

Een Amyand-breuk is een zeldzame aandoening waarbij de appendix zich bevindt in een liesbreukzak.

De term Amyand-breuk verwijst naar de aanwezigheid van de appendix binnen een liesbreuk.

ACHTERGROND Amyand-breuk is een liesbreuk die de wormvormige appendix bevat.

Liesbreuken die de appendix bevatten worden Amyand-breuken genoemd.

De eponiem 'Amyand-breuk', genoemd ter ere van Claudius Amyand, de eerste chirurg die met succes een appendectomie uitvoerde in een breukzak die de appendix bevatte, verwijst naar de wormvormige appendix binnen een liesbreuk.

De vondst van de appendix binnen een breukzak wordt "Amyand-breuk" genoemd: de wereldwijde incidentie is 0,28 tot 1%.

Inleiding Een Amyand-breuk is een zeldzame aandoening waarbij de appendix zich bevindt in een liesbreukzak.

Discussie Het momenteel algemeen geaccepteerde behandelalgoritme voor Amyand-breuk is in wezen afhankelijk van de toestand van de appendix binnen de breukzak.


Wat is de Lupus Severity Index (LSI)?

Answer: Het is een eenvoudige ernstindex voor systemische lupus erythematosus (SLE) die alleen kennis vereist van de criteria en subcriteria van het American College of Rheumatology (ACR).

Het ontwikkelen van een eenvoudige ernstindex voor systemische lupus erythematosus (SLE) die alleen kennis vereist van de criteria en subcriteria van het American College of Rheumatology (ACR).

Deze studie maakte gebruik van demografische gegevens, mortaliteitsgegevens en medische dossiers van 1915 patiënten met lupus uit het Lupus Family Registry and Repository.

De index bleek ook sterk gecorreleerd te zijn met een eerder bestaande ernstscore voor lupus. Bovendien toonden demografische factoren waarvan bekend is dat ze de ernst van lupus beïnvloeden (bijv. leeftijd bij aanvang, geslacht en etniciteit) allemaal robuuste associaties met onze ernstindex die consistent waren met waargenomen klinische trends.

ACR-criteria en subcriteria werden gebruikt als voorspellende variabelen in dit model, en de resulterende regressiecoëfficiëntschattingen verkregen uit de trainingsgegevens werden gebruikt als itemwegingen om de ernstindex op te bouwen.


Is amantadine ER de eerste goedgekeurde behandeling voor akinesie?

Answer: Nee, amantadine met verlengde afgifte (amantadine ER) is het eerste goedgekeurde medicijn voor de behandeling van dyskinesie.

Amantadine met verlengde afgifte (amantadine ER) is het eerste goedgekeurde medicijn voor de behandeling van dyskinesie.


Welke ziekte wordt behandeld met Dasatinib?

Answer: Patiënten met chronische myeloïde leukemie

Patiënten met chronische myeloïde leukemie

Onze resultaten suggereren dat de kenmerken van een volledige moleculaire respons bij dasatinibbehandeling mogelijk vergelijkbaar zijn met die bereikt met imatinib, althans bij patiënten met nadelige ziektekenmerken.

Dasatinib als reddingstherapie voor steroïde-refractaire en imatinib-resistente of -intolerante sclerotische chronische graft-versus-host ziekte.

Dasatinib, een TKI van de tweede generatie met een goed vastgesteld veiligheids- en werkzaamheidsprofiel bij patiënten met chronische myeloïde leukemie die refractair of intolerant zijn voor imatinib, heeft ook krachtige antifibrotische effecten aangetoond.

Bovendien toonden twee recente studies aan dat dasatinib effectief is in het remmen van de in vitro groei van cellen van leukemiepatiënten met c-Cbl RING vinger- en linker domeinmutaties.

Daarom concluderen we dat dasatinib mogelijk geen geschikte therapie is voor leukemiepatiënten met c-Cbl-mutaties.

Met continue dasatinib gecombineerd met chemotherapie, maar zonder allogene HSCT, bereikte onze patiënt volledige moleculaire remissie en is al meer dan 13 maanden in volledige moleculaire remissie.

Effect op minimale restziekte en langetermijnuitkomst van eerstelijns dasatinib gecombineerd met chemotherapie bij volwassenen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfatische leukemie.

We beoordeelden het effect op minimale restziekte (MRD) en de langetermijnuitkomst van de eerstelijns opname van dasatinib (100 mg eenmaal daags) in chemotherapie als alternatief voor volwassenen met Ph-positieve ALL.

Dit op dasatinib gebaseerde protocol was effectief voor het bereiken van een goede moleculaire respons en duurzame DFS bij volwassenen met Ph-positieve ALL.

NKG2D-genpolymorfismen zijn geassocieerd met ziektecontrole van chronische myeloïde leukemie door dasatinib.

Een recente studie meldde dat behandeling-vrije remissie (TFR) van chronische myeloïde leukemie (CML) na dasatinib (Das)-behandeling significant geassocieerd was met proliferatie van natuurlijke killercellen (NK) in het perifere bloed.

Gemengde bindweefselziekte met pulmonale hypertensie die zich ontwikkelde bij een patiënt met chronische myeloïde leukemie onder dasatinibbehandeling.

Een 37-jarige vrouw werd gediagnosticeerd met chronische fase chronische myeloïde leukemie. De behandeling met nilotinib werd gestart; deze moest echter een maand later worden stopgezet vanwege een allergische reactie, waarna dasatinibbehandeling werd gegeven.

Nieuwe biomarkers voor longbeeldvorming en subsetting van genexpressie in de huid bij dasatinibbehandeling van systemische sclerose-geassocieerde interstitiële longaandoening.


Is g-H2AX een marker voor dubbele strengbreuken?

Answer: Ja, De specifieke fosforylering van histon H2AX op serine-residu 139, beschreven als g-H2AX, is een uitstekende indicator of marker voor DNA dubbele strengbreuken (DSB's).

De specifieke fosforylering van histon H2AX op serine-residu 139, beschreven als γ-H2AX, is een uitstekende indicator of marker voor DNA dubbele strengbreuken (DSB's).

expressie van de DNA dubbele strengbreukmarker gamma-H2AX (γH2AX)

pH2AX, een marker van de DNA dubbele strengbreuk (DSB)


Welk algoritme is ontwikkeld voor het vinden van geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's)?

Answer: CNEFinder is een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria.

CNEFinder: het vinden van geconserveerde niet-coderende elementen in genomen.

In deze richting is het identificeren van sets van CNE's in een breed scala aan organismen een belangrijke eerste stap. Momenteel zijn er geen tools gepubliceerd in de literatuur voor het systematisch identificeren van CNE's in genomen. Resultaten: Wij vullen deze leemte door CNEFinder te presenteren; een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria.

Resultaten
Wij vullen deze leemte door CNEFinder te presenteren; een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria.


Wat voor soort antagonist is istradefylline?

Answer: Istradefylline is een selectieve adenosine A2A receptor antagonist.

Istradefylline, een selectieve adenosine A2A receptor antagonist, is gerapporteerd om de dagelijkse "off-tijd" en motorische symptomen te verbeteren bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD).


Wat zijn de voordelen van vloeibare biopsie bij NSCLC?

Answer: Vloeibare biopsie weerspiegelde de ruimtelijke en temporele heterogeniteit van de tumor onder behandelingsdruk.

Beoordeling van EGFR-mutaties in circulerende tumorcelpreparaten van NSCLC-patiënten door middel van next generation sequencing: op weg naar een realtime vloeibare biopsie voor behandeling.

We rapporteren voor het eerst dat het CellSearch-systeem gekoppeld aan NGS een zeer gevoelig en specifiek diagnostisch hulpmiddel is voor EGFR-mutatieanalyse in CTC-preparaten met potentiële klinische impact.

In dit opzicht kan mutatieanalyse van circulerende tumorcellen (CTC's) wenselijk zijn omdat ze realtime informatie kunnen verschaffen over de ziekte-status van de patiënt.

Analyse van exosomaal miRNA in plasma van patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) via qPCR: een haalbaar vloeibaar biopsie-instrument.

Deze in plasma geïsoleerde exosomen kunnen worden gebruikt als een niet-invasieve en herhaalbare methode voor detectie en follow-up van deze biomarkers.

Vloeibare biopsie weerspiegelde de ruimtelijke en temporele heterogeniteit van de tumor onder behandelingsdruk. We leveren het proof-of-concept dat het complementaire gebruik van ctDNA en ctcDNA een betrouwbaar, minimaal invasief en dynamisch hulpmiddel is voor een meer omvattend beeld van tumorontwikkeling.

De isolatie en analyse van circulerend celvrij tumor-DNA in plasma is een krachtig hulpmiddel met aanzienlijk potentieel om klinische uitkomsten te verbeteren bij meerdere kankersoorten, waaronder NSCLC.

Samenvattend concludeerde het panel dat vloeibare biopsiebenaderingen aanzienlijk potentieel hebben om de patiëntenzorg te verbeteren, en dat onmiddellijke implementatie in de kliniek gerechtvaardigd is in een aantal therapeutische settings die relevant zijn voor NSCLC.


Wat is het 4D-CHAINS algoritme?

Answer: De 4D-CHAINS/autoNOE-Rosetta is een complete pijplijn voor NOE-gedreven structuur bepaling van middelgrote tot grotere eiwitten. Het 4D-CHAINS algoritme analyseert twee 4D spectra opgenomen met een enkel, volledig geprotoneerd eiwitmonster in een iteratieve aanpak waarbij gemeenschappelijke NOE's tussen verschillende spinsystemen conventionele door-binding connectiviteiten aanvullen om toewijzingen van zijketen- en ruggegraatresonanties vast te stellen met hoge volledigheid en met een minimale foutmarge. De 4D-CHAINS toewijzingen worden vervolgens gebruikt om de geautomatiseerde toewijzing van lange-afstands NOE's en structuur verfijning in autoNOE-Rosetta te begeleiden.

Geautomatiseerde methoden voor NMR-structuurbepaling van eiwitten worden continu robuuster. Echter, huidige methoden die grotere, complexere doelen aanpakken, vertrouwen op de analyse van 6-10 complementaire spectra, wat de noodzaak van alternatieve benaderingen suggereert. Hier beschrijven we 4D-CHAINS/autoNOE-Rosetta, een complete pijplijn voor NOE-gedreven structuur bepaling van middelgrote tot grotere eiwitten. Het 4D-CHAINS algoritme analyseert twee 4D spectra opgenomen met een enkel, volledig geprotoneerd eiwitmonster in een iteratieve aanpak waarbij gemeenschappelijke NOE's tussen verschillende spinsystemen conventionele door-binding connectiviteiten aanvullen om toewijzingen van zijketen- en ruggegraatresonanties vast te stellen met hoge volledigheid en met een minimale foutmarge. De 4D-CHAINS toewijzingen worden vervolgens gebruikt om de geautomatiseerde toewijzing van lange-afstands NOE's en structuur verfijning in autoNOE-Rosetta te begeleiden. Onze resultaten op vier doelen variërend in grootte van 15,5 tot 27,3 kDa illustreren dat de structuren van eiwitten nauwkeurig en op een onbewaakte manier binnen enkele dagen kunnen worden bepaald.


Welke aandoeningen worden veroorzaakt door de novo mutaties in ZSWIM6?

Answer: Mutaties in het ZSWIM6-gen, dat codeert voor de cellulaire ijzerexporteur ZEB6, zijn de oorzaak van de novo autosomaal recessieve acromelische frontonasale dysostose en Leber's erfelijke optische neuropathie en/of dystonie.

Een terugkerende de novo nonsense variant in ZSWIM6 resulteert in ernstige verstandelijke beperking zonder frontonasale of ledemaatmalformaties.

Een terugkerende de novo missense variant binnen het C-terminale Sin3-achtige domein van ZSWIM6 werd eerder gerapporteerd als oorzaak van acromelische frontonasale dysostose (AFND), een autosomaal-dominant ernstig frontonasale en ledemaatmalformatiesyndroom, geassocieerd met neurocognitieve en motorische achterstand, via een voorgesteld gain-of-function effect.

We tonen aan dat de c.2737C>T variant geen nonsense-gemedieerde afbraak van het ZSWIM6 mRNA veroorzaakt in cellen afkomstig van aangedane individuen. Deze bevinding ondersteunt het bestaan van een verkort ZSWIM6-eiwit zonder het Sin3-achtige domein, dat een dominant-negatief effect zou kunnen hebben. Deze studie ondersteunt een sleutelrol voor ZSWIM6 in de neuronale ontwikkeling en functie, naast de veronderstelde rollen in de ontwikkeling van ledematen en het craniofaciale gebied, en biedt een opvallend voorbeeld van verschillende varianten in hetzelfde gen die leiden tot verschillende fenotypen.

Exoomsequencing identificeert een terugkerende de novo ZSWIM6-mutatie geassocieerd met acromelische frontonasale dysostose.

Acromelische frontonasale dysostose (AFND) is een zeldzame aandoening gekenmerkt door duidelijke craniofaciale, hersen- en ledemaatmalformaties, waaronder frontonasale dysplasie, interhemisferische lipoom, agenese van het corpus callosum, tibiale hemimelie, preaxiale polydactylie van de voeten en verstandelijke beperking. Exoomsequencing van één trio en twee niet-verwante probanden onthulde dezelfde heterozygote variant (c.3487C>T [p. Arg1163Trp]) in een sterk geconserveerd proteïnedomein van ZSWIM6; deze variant is niet gezien in de 1000 Genomes data, dbSNP of het Exome Sequencing Project. Sanger-validatie van de drie trio's bevestigde dat de variant de novo was en ook aanwezig was in een vierde geïsoleerde proband. In situ hybridisatie van vroege zebravisembryo's 24 uur na bevruchting (hpf) toonde telencefalische expressie van zswim6 en het begin van expressie in middenhersenen, achterhersenen en retina op 48 hpf. Immunohistochemie van latere muisembryo's toonde weefselspecifieke expressie in de afgeleiden van alle drie de kiemlagen. qRT-PCR expressieanalyse van osteoblast- en fibroblastcelijnen beschikbaar van twee probanden suggereerde activatie van het Hedgehog-signaleringspad, wat aangeeft dat de ZSWIM6-mutatie geassocieerd met AFND kan leiden tot de craniofaciale, hersen- en ledemaatmalformaties door verstoring van Hedgehog-signaleringsroutes.

We presenteren gedetailleerde fenotypische informatie over zeven niet-verwante individuen met een terugkerende de novo nonsense variant (c.2737C>T [p.Arg913Ter]) in het voorlaatste exon van ZSWIM6 die ernstige tot diepgaande verstandelijke beperking en aanvullende centrale en perifere zenuwstelselsymptomen hebben, maar zonder frontonasale of ledemaatmalformaties.

Een enkele terugkerende heterozygote missense substitutie in ZSWIM6, dat codeert voor een eiwit met onbekende functie, werd eerder aangetoond de oorzaak te zijn van deze aandoening in vier niet-verwante gevallen.


Beschrijf ChromoTrace

Answer: Recente vooruitgangen in superresolutiemicroscopie maken het in principe mogelijk om specifieke moleculaire kenmerken met nanometerprecisie binnen cellen in kaart te brengen. Gecombineerd met zeer specifieke, gevoelige en multiplexe fluorescentie-labeling van DNA-sequenties opent dit de mogelijkheid om het 3D-pad van de genoomsequentie in situ in kaart te brengen. ChromoTrace is een computationele methode om de sequentieconfiguratie van alle menselijke chromosomen in de kern te reconstrueren uit een superresolutiebeeld van een set fluorescent in situ probes die gehybridiseerd zijn aan het genoom in een cel. ChromoTrace gebruikt suffixbomen om een bekende lineaire ordening van in situ probes op het genoom toe te wijzen aan een onbekende set 3D in situ probeposities in de kern uit superresolutiebeelden, waarbij de bekende genomische probe-afstand wordt gebruikt als een set fysieke afstandsbeperkingen tussen probes. Het algoritme kan de 3D-posities van de meerderheid van loci met hoge nauwkeurigheid en redelijke sensitiviteit aan specifieke genoomsequenties toewijzen.

ChromoTrace: Computationele reconstructie van 3D-chromosoomconfiguraties voor superresolutiemicroscopie.

De 3D-structuur van chromatine speelt een sleutelrol in genoomfunctie, waaronder genexpressie, DNA-replicatie, chromosoomsegregatie en DNA-reparatie. Bovendien correleert de locatie van genomische loci binnen de kern, vooral ten opzichte van elkaar en kernstructuren zoals het kernmembraan en kernlichamen, sterk met functionele aspecten zoals genexpressie. Daarom is het bepalen van de 3D-positie van de 6 miljard DNA-basispaar in elk van de 23 chromosomen binnen de kern van een menselijke cel een centrale uitdaging in de biologie. Recente vooruitgangen in superresolutiemicroscopie maken het in principe mogelijk om specifieke moleculaire kenmerken met nanometerprecisie binnen cellen in kaart te brengen. Gecombineerd met zeer specifieke, gevoelige en multiplexe fluorescentie-labeling van DNA-sequenties opent dit de mogelijkheid om het 3D-pad van de genoomsequentie in situ in kaart te brengen. Hier ontwikkelen we computationele methodologieën om de sequentieconfiguratie van alle menselijke chromosomen in de kern te reconstrueren uit een superresolutiebeeld van een set fluorescent in situ probes die gehybridiseerd zijn aan het genoom in een cel. Om onze aanpak te testen, ontwikkelen we een methode voor de simulatie van DNA in een geïdealiseerde menselijke kern. Onze reconstructiemethode, ChromoTrace, gebruikt suffixbomen om een bekende lineaire ordening van in situ probes op het genoom toe te wijzen aan een onbekende set 3D in situ probeposities in de kern uit superresolutiebeelden, waarbij de bekende genomische probe-afstand wordt gebruikt als een set fysieke afstandsbeperkingen tussen probes. We vinden dat ChromoTrace de 3D-posities van de meerderheid van loci met hoge nauwkeurigheid en redelijke sensitiviteit aan specifieke genoomsequenties kan toewijzen. Door geschikte ruimtelijke resolutie, labelmultiplexing en ruis-scenario's te simuleren, beoordelen we de prestaties van ons algoritme. Onze studie toont aan dat het haalbaar is om genoomwijde reconstructie van het 3D-DNA-pad te bereiken op basis van superresolutiemicroscopiebeelden.

Onze methode, ChromoTrace, gebruikt een datastructuur uit de informatica, suffixbomen, die het mogelijk maken om gelijktijdig het hele genoom te doorzoeken naar specifieke subsequenties.

ChromoTrace kan robuust en nauwkeurig 3D-paden reconstrueren in onze simulaties.


Wat is het doel van jodiumprofylaxe?

Answer: Vanwege de hoge vluchtigheid en milieumobiliteit vormen radioactieve isotopen van jodium een ernstig risico in de acute fasen van een nucleair ongeval. Het kritieke orgaan voor jodium is de schildklier. Een aantal studies over schildklierbescherming tegen blootstelling aan radiojodium hebben aangetoond dat de opname van radiojodium door de schildklier effectief kan worden geblokkeerd door toediening van stabiel jodium, meestal in de vorm van kaliumjodide (KI) tabletten.

Een potentiële stralingsbeschermingsmethode om het risico op nadelige gezondheidsuitkomsten bij een accidentele vrijgave van radioactief jodium te verminderen, is de toediening van kaliumjodide (KI).

Radioactieve jodiumisotopen kunnen in wisselende mate vrijkomen in de lucht tijdens ongevallen met kernreactoren. Jodiumtabletten, ingenomen vóór of kort na een dergelijke vrijgave, beschermen tegen opname van radioactieve jodiumisotopen, maar niet tegen andere radionucliden.

Vanwege de hoge vluchtigheid en milieumobiliteit vormen radioactieve isotopen van jodium een ernstig risico in de acute fasen van een nucleair ongeval. Het kritieke orgaan voor jodium is de schildklier. Een aantal studies over schildklierbescherming tegen blootstelling aan radiojodium hebben aangetoond dat de opname van radiojodium door de schildklier effectief kan worden geblokkeerd door toediening van stabiel jodium, meestal in de vorm van kaliumjodide (KI) tabletten.


Via welk moleculair pad vermindert LB-100 hepatische steatose?

Answer: PP2A-remming door LB100 verbetert de hepatische steatose aanzienlijk door de hepatische lipogenese en vetzuuroxidatie te reguleren via het AMPK/Sirt1-pad.

PP2A-remming door LB100 verbetert de hepatische steatose aanzienlijk door de hepatische lipogenese en vetzuuroxidatie te reguleren via het AMPK/Sirt1-pad.


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in PolyIran?

Answer: De PolyIran polypil bestaat uit acetylsalicylzuur, hydrochlorothiazide, enalapril en atorvastatine, waarvan de werkzaamheid bij de behandeling en preventie van hart- en vaatziekten is gedocumenteerd in klinische onderzoeken.

Er is een nieuwe chromatografisch-densitometrische methode ontwikkeld voor de kwalitatieve en kwantitatieve bepaling van de werkzame bestanddelen in een gesimuleerde mengsel die overeenkomt met de PolyIran polypil, bestaande uit acetylsalicylzuur, hydrochlorothiazide (HCT), enalapril (ENA) en atorvastatine (ATR), waarvan de werkzaamheid bij de behandeling en preventie van hart- en vaatziekten is gedocumenteerd in klinische onderzoeken.

ONTWERP EN METHODEN: De PolyIran-studie is een pragmatische cluster-gerandomiseerde studie ingebed in de Golestan Cohort Study (GCS). De proefpersonen werden gerandomiseerd naar alleen niet-farmacologische preventieve interventies (minimale zorggroep) of samen met een polypil (polypilgroep) bestaande uit hydrochlorothiazide, aspirine, atorvastatine en ofwel enalapril of valsartan.

We hebben een studie ontworpen om de effecten te onderzoeken van een eenvoudigere strategie: een vaste-combinatiepil bestaande uit aspirine, valsartan, atorvastatine en hydrochlorthiazide (PolyPill) in een ongeslecteerde groep personen ouder dan 50 jaar. ONTWERP: De PolyIran-Liver studie werd uitgevoerd in de stad Gonbad als een open-label pragmatische gerandomiseerde gecontroleerde studie ingebed in de Golestan Cohort Study.


Zijn tumorspecifieke antigenen afkomstig van bekende eiwitcoderende genen?

Answer: Hittestress-eiwitten (HSP's) functioneren als alomtegenwoordige tumorspecifieke antigenen, waarbij de specificiteit ligt in een populatie van gebonden peptiden die het weefsel van oorsprong van het HSP identificeren. Tumorantigenen zijn meestal zwak immunogeen, omdat de overgrote meerderheid tumorspecifieke differentiatie-antigenen zijn die al door het immuunsysteem van de patiënt zijn 'gezien'.

Het is goed vastgesteld dat MHC klasse I-moleculen peptiden van endogene eiwitten, zoals virus- of tumorantigenen, presenteren aan CD8+ T-lymfocyten.

Tot nu toe zijn menselijke tumorspecifieke antigenen die door HLA-moleculen kunnen worden gepresenteerd, niet op moleculair niveau geïdentificeerd.

Deze CTL's herkennen korte peptiden afgeleid van tumorspecifieke antigenen in combinatie met klasse I-moleculen die tot expressie worden gebracht op tumorcellen.

De focus op cellulaire immuunresponsen, gecombineerd met snelle biotechnologische vooruitgang, leidde tot de identificatie van tumorspecifieke antigenen, zoals MART-1 en gp100, die herkend konden worden door autologe TIL.

Tumorantigenen zijn meestal zwak immunogeen, omdat de overgrote meerderheid tumorspecifieke differentiatie-antigenen zijn die al door het immuunsysteem van de patiënt zijn 'gezien'.

Tumorspecifieke antigenen, die een krachtiger doelwit voor immunotherapie zouden kunnen zijn, ontstaan meestal door puntmutaties en hebben het nadeel dat ze niet alleen tumorspecifiek zijn, maar ook individueel specifiek.

De baanbrekende studies van Srivastava en collega's leidden tot het voorstel dat hittestress-eiwitten (HSP's) functioneren als alomtegenwoordige tumorspecifieke antigenen, waarbij de specificiteit ligt in een populatie van gebonden peptiden die het weefsel van oorsprong van het HSP identificeren.

Daarom stellen wij voor dat CD4(+) T-cellen die secretie van TSA herkennen superieur kunnen zijn voor immunotherapie door T-celoverdracht, omdat de lokale extracellulaire antigeenconcentratie hoger zal zijn voor secretie van TSA.

Hier vroegen wij ons af of deze frame-shift peptide (FSP) sequenties ook tumorspecifieke antigenen vertegenwoordigen voor MSI(+) leukemie en lymfomen (L/L).

De hier gepresenteerde gegevens vergroten het belang van FSP's als gedeelde en algemene tumorspecifieke antigenen.


Mutaties in welk gen vormen de genetische basis van het DOORS-syndroom?

Answer: Mutaties in TBC1D24 lijken een belangrijke oorzaak van het DOORS-syndroom te zijn en kunnen diverse fenotypen veroorzaken. Daarom moeten personen met het DOORS-syndroom zonder doofheid en aanvallen, maar met de andere kenmerken, toch worden gescreend op mutaties in TBC1D24. Meer informatie is nodig om de cellulaire functies van TBC1D24 te begrijpen en de genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor DOORS-fenotypen bij personen zonder mutatie in TBC1D24.

We identificeerden TBC1D24-mutaties bij 11 personen uit negen families (door exoomsequencing in zeven families en Sangersequencing in twee families). 18 families hadden personen met alle vijf de hoofdkenmerken van het DOORS-syndroom, en in de helft van deze families werden TBC1D24-mutaties gevonden. De aanvalstypen bij personen met TBC1D24-mutaties omvatten gegeneraliseerde tonisch-clonische, complexe partiële, focale clonische aanvallen en infantiele spasmen. Van de 18 personen met het DOORS-syndroom uit 17 families zonder TBC1D24-mutaties hadden acht geen aanvallen en drie geen doofheid. In expressiestudies veroorzaakten sommige mutaties een verminderde stabiliteit van TBC1D24-mRNA. We detecteerden ook Tbc1d24-expressie in muisfalangeale chondrocyten en calvaria, wat wijst op een rol van TBC1D24 in skeletvorming. INTERPRETATIE: Onze bevindingen suggereren dat mutaties in TBC1D24 een belangrijke oorzaak van het DOORS-syndroom zijn en diverse fenotypen kunnen veroorzaken. Daarom moeten personen met het DOORS-syndroom zonder doofheid en aanvallen, maar met de andere kenmerken, toch worden gescreend op TBC1D24-mutaties. Meer informatie is nodig om de cellulaire functies van TBC1D24 te begrijpen en de genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor DOORS-fenotypen bij personen zonder mutatie in TBC1D24.

INTERPRETATIE

Onze bevindingen suggereren dat mutaties in TBC1D24 een belangrijke oorzaak van het DOORS-syndroom zijn en diverse fenotypen kunnen veroorzaken.

Mutaties in een ander BAF-complexgen (SMARCA2) en (TBC1D24) werden gevonden als oorzaak van klinisch vergelijkbare aandoeningen met verstandelijke beperking, respectievelijk Nicolaides-Baraitser-syndroom en DOORS-syndroom.

ACHTERGROND Recente studies hebben aangetoond dat recessieve mutaties in het TBC1D24-gen verschillende epilepsiesyndromen, het DOORS-syndroom en niet-syndromale doofheid veroorzaken.

Mutaties in het Tre2/Bub2/Cdc16 (TBC)1 domein familie lid 24 (TBC1D24) gen worden geassocieerd met een reeks erfelijke neurologische aandoeningen, van medicijnresistente fatale epileptische encefalopathie en DOORS-syndroom (doofheid, onychodystrofie, osteodystrofie, verstandelijke beperking, aanvallen) tot niet-syndromale gehoorverlies.

Op dit moment is onbekend hoe verschillende mutaties in TBC1D24 niet-syndromale doofheid (DFNB86, OMIM 614617), epilepsie (OMIM 605021), epilepsie met doofheid, of DOORS-syndroom (OMIM 220500) veroorzaken, dat wordt gekenmerkt door doofheid, onychodystrofie (verandering in teen- of vingernagel morfologie), osteodystrofie (defecte botontwikkeling), verstandelijke beperking en aanvallen.

ACHTERGROND: Recente studies hebben aangetoond dat recessieve mutaties in het TBC1D24-gen verschillende epilepsiesyndromen, het DOORS-syndroom en niet-syndromale doofheid veroorzaken. METHODEN/

Interpretatie Onze bevindingen suggereren dat mutaties in TBC1D24 een belangrijke oorzaak van het DOORS-syndroom zijn en diverse fenotypen kunnen veroorzaken.


Wat is het doel van het "Radiogenomics Consortium"?

Answer: Een belangrijk doel van onderzoek in radiogenomics is de ontwikkeling van een voorspellend instrument om mensen te identificeren die het grootste risico lopen op nadelige effecten als gevolg van kankerbehandeling met straling. Een belangrijke inspanning om de radiobiologie in het genomische tijdperk te bevorderen was de oprichting van het Radiogenomics Consortium om de creatie van grote radiotherapiecohorten mogelijk te maken die nodig zijn om vooruitgang in genomica te benutten.

Een belangrijke inspanning om de radiobiologie in het genomische tijdperk te bevorderen was de oprichting van het Radiogenomics Consortium om de creatie van grote radiotherapiecohorten mogelijk te maken die nodig zijn om vooruitgang in genomica te benutten.

Een belangrijk doel van onderzoek in radiogenomics is de ontwikkeling van een voorspellend instrument om mensen te identificeren die het grootste risico lopen op nadelige effecten als gevolg van kankerbehandeling met straling.

Optimale opzet en patiëntselectie voor interventionele onderzoeken met gebruik van radiogenomische biomarkers

Bijna 50% van de kankerpatiënten ondergaat radiotherapie. Late radiotherapie-toxiciteit beïnvloedt de kwaliteit van leven bij langetermijnoverlevers van kanker en het risico op bijwerkingen bij een minderheid beperkt de doses die aan de meerderheid van de patiënten worden voorgeschreven. De ontwikkeling van een test die het risico op toxiciteit voorspelt, kan veel kankerpatiënten ten goede komen.


Wie moet dosimeters dragen?

Answer: Nucleaire geneeskundetechnologen vertrouwen op een enkele dosimeter om hun werkgerelateerde dosis te meten. Dosimetrie voor de studie van medische stralingswerkers.

Nucleaire geneeskundetechnologen vertrouwen op een enkele dosimeter om hun werkgerelateerde dosis te meten.

De reconstructie van levenslange stralingsdoses voor medische werkers brengt speciale uitdagingen met zich mee die niet vaak voorkomen bij de andere werkersgroepen die deel uitmaken van de Million Worker Study (MWS).

Dosimetrie voor de studie van medische stralingswerkers met een focus op de gemiddelde geabsorbeerde dosis aan de long, hersenen en andere organen.

In het veld van stralingsveiligheid is er een toenemend besef van de waarde van dosimetrie-gerelateerde gegevens die kunnen worden gebruikt om veiligheidsprogramma's en naleving van regelgeving te verbeteren.


Wat voor soort molecuul is AZD8601?

Answer: AZD8601 is een gemodificeerd mRNA.

Hier karakteriseren we longitudinaal en uitgebreid de microvasculaire reacties op AZD8601, een gemodificeerd mRNA dat vasculair endotheliaal groeifactor A (VEGF-A) codeert, in vivo.


Voor welke ziektecategorie wordt LB-100 voornamelijk beoordeeld?

Answer: LB-100 is ontworpen om kankercellen gevoeliger te maken voor DNA-schade door bestraling en chemotherapie. Het wordt beoordeeld op zijn therapeutisch potentieel tegen kanker.

Remming van proteïnefosfatase 2A verhoogt de stralingsgevoeligheid en vermindert tumorgroei bij chordoom.

LB100 is een kleine-molecuulremmer van PP2A, ontworpen om kankercellen gevoeliger te maken voor DNA-schade door bestraling en chemotherapie. Een recent afgeronde fase I-studie met LB100 bij solide tumoren toonde de veiligheid aan. Hier tonen we het therapeutisch potentieel van LB100 bij chordoom.

Dieren die met chordoomcellen waren geïmplanteerd en behandeld met de combinatie van LB100 en bestraling vertoonden een vertraging in tumorgroei.

De combinatie van LB100 en bestraling versterkte DNA-schade-geïnduceerde celdood en vertraagde de tumorgroei in een diermodel van chordoom. PP2A-remming door LB100-behandeling kan de effectiviteit van bestralingstherapie voor chordoom verbeteren.

PP2A-remming met LB100 versterkt de cytotoxiciteit van cisplatine en overwint cisplatineresistentie in medulloblastoomcellen.

De proteïnefosfatase 2A (PP2A) remmer, LB100, is in preklinische studies aangetoond als een effectieve chemo- en radiosensitizer voor de behandeling van verschillende kankers. We onderzochten de effecten van LB100-behandeling alleen en in combinatie met cisplatine voor medulloblastoom (MB) in vitro en in vivo in een intracraniëel xenograftmodel. We toonden aan dat LB100 een krachtig effect had op MB-cellen. LB100 remde op zichzelf de proliferatie en induceerde significante apoptose in een reeks pediatrische MB-celijnen. Het verminderde ook de migratie van MB-cellen, een vereiste voor invasie.

Ten slotte vertoonde LB100 krachtige in vivo antineoplastische activiteit in combinatie met cisplatine in een intracraniëel xenograftmodel.

Veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige activiteit van LB-100, een remmer van proteïnefosfatase 2A, bij patiënten met teruggekeerde solide tumoren: een open-label, dosisverhogende, first-in-human, fase I-studie.

Het bepalen van de maximale getolereerde dosis (MTD) en het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële activiteit van LB-100, een eersteklas kleine-molecuulremmer van proteïnefosfatase 2A (PP2A) bij volwassen patiënten met progressieve solide tumoren.

De veiligheid, verdraagbaarheid, voorlopige aanwijzingen voor antitumoractiviteit en het nieuwe werkingsmechanisme van LB-100 ondersteunen de voortzetting van de ontwikkeling ervan, zowel alleen als in combinatie met andere therapieën.


Welke ziekte kan worden geclassificeerd met behulp van de Koos-classificatie?

Answer: De Koos-classificatie wordt gebruikt voor vestibulaire schwannomen. Het is ontworpen om tumoren te stratificeren op basis van extrameatale uitbreiding en compressie van de hersenstam.

INLEIDING: Graad IV vestibulair schwannoom (Koos-classificatie) wordt over het algemeen beschouwd als een indicatie voor microsurgische resectie of gecombineerde radiosurgische-microsurgische behandeling.

METHODE: De studie omvatte in totaal 142 patiënten met VS stadium 1 of 2 volgens de Koos-classificatie en behandeld tussen januari 2004 en december 2015.

Koos-classificatie van vestibulaire schwannomen: een betrouwbaarheidsstudie.

ACHTERGROND: De Koos-classificatie van vestibulaire schwannomen is ontworpen om tumoren te stratificeren op basis van extrameatale uitbreiding en compressie van de hersenstam.

CONCLUSIE: We hebben aangetoond dat het Koos-classificatiesysteem voor vestibulair schwannoom een betrouwbare methode is voor tumorclassificatie.

PATIENTEN: Achttien patiënten die een middenfossa-craniotomie ondergingen voor vestibulair schwannoom (stadium I of II van de Koos-classificatie) met poging tot gehoorbehoud van januari 2008 tot februari 2016 werden retrospectief beoordeeld.

ACHTERGROND

De Koos-classificatie van vestibulaire schwannomen is ontworpen om tumoren te stratificeren op basis van extrameatale uitbreiding en compressie van de hersenstam.

CONCLUSIE

We hebben aangetoond dat het Koos-classificatiesysteem voor vestibulair schwannoom een betrouwbare methode is voor tumorclassificatie.


Wat is circulerend vrij DNA (cfDNA)?

Answer: Al tientallen jaren bekend dat het aanwezig is in het bloed van kankerpatiënten, begint celvrij DNA (cfDNA) informatie te geven over tumorgenetica, tumorbelasting en mechanismen van progressie en medicijnresistentie.

Celvrij DNA (cfDNA) en celvrij RNA (cfRNA), RNA geassocieerd met bloedplaatjes en circulerende tumorcellen (CTC's) zijn enkele van de materialen die uit het bloed van kankerpatiënten kunnen worden verkregen.

Al tientallen jaren bekend dat het aanwezig is in het bloed van kankerpatiënten, begint celvrij DNA (cfDNA) informatie te geven over tumorgenetica, tumorbelasting en mechanismen van progressie en medicijnresistentie.

Deze studie had als doel de belangrijkste factoren te bepalen die bijdragen aan de kosten van het vermijden van een geboorte met het syndroom van Down door gebruik te maken van celvrij DNA (cfDNA) ter vervanging van conventionele screening.

cfDNA werd geïsoleerd uit een serummonster vóór chemotherapie. De waarde ervan werd gecorreleerd met recidiefvrije en totale overleving met behulp van Kaplan-Meier-curves.

Analyse van celvrij foetaal DNA voor niet-invasieve prenatale screening van foetale chromosomale aneuploïdie is breed geaccepteerd voor klinisch gebruik.


Wat zijn de in vivo effecten van AZD8601?

Answer: Toediening van AZD8601 in vivo resulteert in uitgesproken, aanhoudende en dosisafhankelijke vasodilatatie, toename van de bloedstroom en vorming van nieuwe bloedvaten, in opvallend contrast met die veroorzaakt door recombinant humaan VEGF-A-eiwit, een niet-vertalende variant van AZD8601, en citrate/zoutoplossing als drager. Bovendien verbetert opeenvolgende dosering van AZD8601 de vascularisatie en weefseloxygenatie van het wondbed, wat leidt tot versnelde re-epithelialisatie tijdens de vroege fase van diabetische wondgenezing.

Gemodificeerd VEGF-A mRNA induceert een aanhoudende veelzijdige microvasculaire respons en versnelt diabetische wondgenezing.

Met behulp van multiparametrische fotoakoestische microscopie tonen we aan dat intradermale injectie van AZD8601, geformuleerd in een biocompatibele drager, resulteert in uitgesproken, aanhoudende en dosisafhankelijke vasodilatatie, toename van de bloedstroom en vorming van nieuwe bloedvaten, in opvallend contrast met die veroorzaakt door recombinant humaan VEGF-A-eiwit, een niet-vertalende variant van AZD8601, en citrate/zoutoplossing als drager. Bovendien evalueren we de bioactiviteit van AZD8601 in een muismodel van diabetische wondgenezing in vivo. Met behulp van een boron-nanodeeltje gebaseerd weefseloxygenatiesensor tonen we aan dat opeenvolgende dosering van AZD8601 de vascularisatie en weefseloxygenatie van het wondbed verbetert, wat leidt tot versnelde re-epithelialisatie tijdens de vroege fase van diabetische wondgenezing.


Welke receptor antagoniseert amantadine?

Answer: Amantadine is een N-methyl-D-asparaginezuur- of N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptorantagonist.

Amantadine is een N-methyl-D-asparaginezuur- of N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptorantagonist die effectief kan zijn tegen postoperatieve pijn.


Welke kenmerken worden gebruikt in de SLEDAI-index voor SLE-patiënten?

Answer: De SLEDAI is een "gewogen" index van 9 orgaansystemen voor ziekteactiviteit bij SLE, die omvat: 8 voor het centrale zenuwstelsel en vasculair, 4 voor renale en musculoskeletale, 2 voor serosaal, dermaal, immunologisch, en 1 voor constitutioneel en hematologisch.

Vierentwintig variabelen werden geïdentificeerd als belangrijke factoren in een ziekteactiviteitsindex.

Dit genereerde een "gewogen" index van 9 orgaansystemen voor ziekteactiviteit bij SLE, de SLEDAI

8 voor het centrale zenuwstelsel en vasculair, 4 voor renale en musculoskeletale, 2 voor serosaal, dermaal, immunologisch, en 1 voor constitutioneel en hematologisch.

Patiënten met SLEDAI-2K renale, immunologische en hematologische actieve beschrijvingen werden geïdentificeerd.

Voor de voorspelling van overleving waren AMS [hazard ratio (HR) = 1,16, p < 0,0001] en leeftijd bij diagnose (HR 1,05, p < 0,0001) de enige significante risicofactoren. Voor de aanwezigheid van schade waren AMS (HR 1,06, p < 0,0001), leeftijd bij diagnose (HR 1,02, p = 0,0004) en ziekteduur (HR 1,05, p < 0,0001) voorspellers. CAD werd voorspeld door AMS (HR 1,12, p = 0,0003), mannelijk geslacht (HR 2,31, p = 0,02), leeftijd bij diagnose (HR 1,06, p < 0,0001) en ziekteduur (HR 1,10, p < 0,0001).


Welke medicatie is inbegrepen in de Polycap polypil?

Answer: Polycap polypil bevat aspirine, 100 mg; atenolol, 50 mg; ramipril, 5 mg; thiazide, 12,5 mg; en simvastatine, 20 mg. Het wordt ingenomen als twee capsules eenmaal daags.

Patiënten in de interventiegroep krijgen Polycap DS® (bevat aspirine, 100 mg; atenolol, 50 mg; ramipril, 5 mg; thiazide, 12,5 mg; simvastatine, 20 mg) als twee capsules eenmaal daags.

Deze studie heeft tot doel te bepalen of de Polycap (bestaande uit atenolol, ramipril, hydrochlorothiazide en een statine) cardiovasculaire gebeurtenissen vermindert bij personen zonder voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, maar die ten minste een gemiddeld risico op hart- en vaatziekten hebben.

ACHTERGROND: Een dagelijkse enkele capsule (polycap) van 3 bloeddrukverlagende geneesmiddelen (hydrochloorthiazide, 12,5 mg; atenolol, 50 mg; ramipril, 5 mg) in lage doses, simvastatine (20 mg) en aspirine (100 mg) is aangetoond goed verdragen te worden en de bloeddruk en het LDL-cholesterol te verlagen.

ACHTERGROND: De Polycap (polypil; aspirine [acetylsalicylzuur], ramipril, simvastatine, atenolol en hydrochlorothiazide) bleek veilig en effectief te zijn voor het verminderen van meerdere cardiovasculaire risicofactoren in The Indian Polycap Study (TIPS).

The Indian Polycap Study (TIPS) was de eerste die systematisch de klinische toepassing van de polypil testte; het omvatte ramipril, hydrochlorothiazide, atenolol, aspirine en simvastatine.

METHODE: In een dubbelblinde studie in 50 centra in India werden 2053 personen zonder hart- en vaatziekten, in de leeftijd van 45-80 jaar, met één risicofactor, willekeurig toegewezen via een centrale beveiligde website aan de Polycap (n=412) bestaande uit lage doses thiazide (12,5 mg), atenolol (50 mg), ramipril (5 mg), simvastatine (20 mg) en aspirine (100 mg) per dag, of aan acht andere groepen, elk met ongeveer 200 personen, van alleen aspirine, alleen simvastatine, alleen hydrochlorthiazide, drie combinaties van de twee bloeddrukverlagende geneesmiddelen, drie bloeddrukverlagende geneesmiddelen alleen, of drie bloeddrukverlagende geneesmiddelen plus aspirine.

ACHTERGROND

De Polycap (polypil; aspirine [acetylsalicylzuur], ramipril, simvastatine, atenolol en hydrochlorothiazide) bleek veilig en effectief te zijn voor het verminderen van meerdere cardiovasculaire risicofactoren in The Indian Polycap Study (TIPS).


Beschrijf het werkingsmechanisme van Luspatercept.

Answer: Luspatercept is een recombinant oplosbaar activine type-II receptor-IgG-Fc fusie-eiwit dat transformerende groeifactor bèta (TGF b) superfamilie-inhibitoren van erytropoëse blokkeert. Luspatercept wordt getest voor de behandeling van verschillende soorten anemieën.

De methode is een aanpassing van een recent gepubliceerde protocol voor Luspatercept (ACE-536, ACVR2B-Fc), een ander erytropoëse stimulerend fusie-eiwit.

Het zijn dimerische recombinant fusie-eiwitten die bestaan uit het extracellulaire domein van een menselijke activine receptor (ActRIIA of IIB) gekoppeld aan het Fc-gedeelte van menselijke IgG1. Sotatercept (ActRIIA-Fc) en Luspatercept (een gemodificeerde ActRIIB-Fc) bevinden zich met name nu in fase 2/3 van klinische onderzoeken tegen anemie en zijn opgenomen op de verboden lijst opgesteld door het Wereld Anti-Doping Agentschap.

DOEL VAN DE REVIEW: Sotatercept en luspatercept zijn recombinant oplosbare activine type-II receptor-IgG-Fc fusie-eiwitten die worden getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende soorten anemieën, inclusief nieranemie.

Andere nieuw ontwikkelde ESA's - luspatercept en sotatercept, beide activine receptor type II-Fc fusie-eiwitten (ActRII-Fc) - zijn nu ook verboden en kunnen worden gebruikt in combinatie met rEPO's.

Recentelijk is gebleken dat activine-inhibitoren zoals Luspatercept effectief zijn bij patiënten die resistent zijn tegen ESA's en verdere klinische onderzoeken zijn gaande om dit verder te onderzoeken.

Gecombineerde detectie van de ActRII-Fc fusie-eiwitten Sotatercept (ActRIIA-Fc) en Luspatercept (gemodificeerde ActRIIB-Fc) in serum door middel van immunoaffiniteitszuivering, tryptische digestie en LC-MS/MS.

Met name activine receptor concurrenten, zoals de ActRII-Fc fusie-eiwitten Sotatercept (ActRIIA-Fc) en Luspatercept (gemodificeerde ActRIIB-Fc), hebben het potentieel om misbruikt te worden als dopingmiddelen in de sport omdat ze negatieve regulatoren van de late fase van erytropoëse remmen.

Een voorbeeld is luspatercept, een activine-receptor val die de signalering van transformerende groeifactor-β wijzigt, waardoor de efficiëntie van erytropoëse toeneemt.

ACHTERGROND: Myelodysplastische syndromen worden gekenmerkt door ineffectieve erytropoëse. Luspatercept (ACE-536) is een nieuw fusie-eiwit dat transformerende groeifactor bèta (TGF β) superfamilie-inhibitoren van erytropoëse blokkeert, wat leidt tot een veelbelovende nieuwe experimentele therapie.

Luspatercept (ACE-536, ACVR2B-Fc), een fusie-eiwit bestaande uit het extracellulaire domein van de ActRIIB receptor en het Fc-gedeelte van menselijke immunoglobuline G1 (IgG1), bevindt zich momenteel in klinische ontwikkeling (fase III).

Verschillende antilichaam-gebaseerde strategieën voor de detectie van Luspatercept en andere ACVR2B-Fc fusie-eiwitten in menselijk serum werden geëvalueerd (ELISA; IEF-, SDS- en SAR-PAGE gevolgd door Western blotting; immunoprecipitatie).

DOEL VAN DE REVIEW
Sotatercept en luspatercept zijn recombinant oplosbare activine type-II receptor-IgG-Fc fusie-eiwitten die worden getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende soorten anemieën, inclusief nieranemie.


Welke methode is ontwikkeld voor het in kaart brengen van Transcriptie Start Sites (TSS) beginnend vanaf nanogrammen RNA?

Answer: SLIC-CAGE is ontwikkeld als een methode om transcriptome-breed de bindingsplaatsen van transcriptie start sites (TSS's) te identificeren met een eenvoudig tweestapsprotocol met 500-50.000 cellen en onthult de wisselwerking tussen genomische locaties van DNA-bindende eiwitten, transcriptie, individuele nucleosomen en transcriptie startplaatsen.

SLIC-CAGE: hoogresolutie transcriptie start site mapping met nanogram-niveaus van totaal RNA.

Cap-analyse van genexpressie (CAGE) is een methode voor genoom-brede kwantitatieve mapping van mRNA 5'-einden om transcriptie startplaatsen nauwkeurig vast te leggen op enkel-nucleotide resolutie. In combinatie met high-throughput sequencing heeft CAGE onze kennis van de regels van transcriptie-initiatie revolutionair veranderd, geleid tot de ontdekking van nieuwe kernpromoter sequentiekenmerken, en transcriptie-initiatie bij enhancers genoom-breed ontdekt. De grootste beperking van CAGE is dat zelfs de meest recent verbeterde versie (nAnT-iCAGE) nog steeds grote hoeveelheden totaal cellulair RNA (5 µg) vereist, wat de toepassing ervan op schaarse biologische monsters zoals die van vroege embryonale ontwikkeling of zeldzame celtypen verhindert. Hier presenteren we SLIC-CAGE, een Super-Low Input Carrier-CAGE benadering om 5'-einden van RNA polymerase II-transcripten vast te leggen vanaf slechts 5-10 ng totaal RNA. Deze dramatische toename in gevoeligheid wordt bereikt door speciaal ontworpen, selectief afbreekbaar carrier RNA. We tonen het vermogen van SLIC-CAGE aan om data te genereren voor genoom-brede promoteromen met 1000 keer minder materiaal dan vereist door bestaande CAGE-methoden, door een complexe, hoogwaardige bibliotheek te genereren van muis embryonale dag 11.5 primordiale kiemcellen.


Wat zijn de moleculaire en cellulaire effecten van LB-100 op ovariumcarcinoomcellen na cisplatinebehandeling?

Answer: LB100 maakte ovariumcarcinoomlijnen gevoeliger voor cisplatine-gemedieerde celdood. Sensibilisatie via LB100 werd veroorzaakt door het opheffen van de door cisplatine geïnduceerde celcyclusarrest. Verlies van de door cisplatine geïnduceerde checkpoint correleerde met verminderde Wee1-expressie, verhoogde cdc2-activatie en verhoogde mitotische instroom (p-histone H3). LB100 induceerde ook constitutieve hyperfosforylering van DDR-eiwitten (BRCA1, Chk2 en γH2AX), veranderde de chronologie en persistentie van JNK-activatie, en moduleerde de expressie van 14-3-3 bindingsplaatsen.

LB100 maakte ovariumcarcinoomlijnen gevoeliger voor cisplatine-gemedieerde celdood. Sensibilisatie via LB100 werd veroorzaakt door het opheffen van de door cisplatine geïnduceerde celcyclusarrest. Verlies van de door cisplatine geïnduceerde checkpoint correleerde met verminderde Wee1-expressie, verhoogde cdc2-activatie en verhoogde mitotische instroom (p-histone H3). LB100 induceerde ook constitutieve hyperfosforylering van DDR-eiwitten (BRCA1, Chk2 en γH2AX), veranderde de chronologie en persistentie van JNK-activatie, en moduleerde de expressie van 14-3-3 bindingsplaatsen.

Onze resultaten suggereren dat LB100 ovariumkankercellen in vitro en in vivo gevoeliger maakt voor cisplatine door modulatie van de DDR-route en opheffing van de celcycluscheckpoint.


Kan LB-100 miR-33 naar beneden reguleren?

Answer: Nee, van LB-100 is gemeld dat het alleen miR-181b-1 moduleert (omhoogreguleert).

PP2A-remming door LB100-therapie versterkt de cytotoxiciteit van daunorubicine bij secundaire acute myeloïde leukemie via de omhoogregulatie van miR-181b-1.

LB100 reguleert miR-181b-1 sterk omhoog, waarvan wij aantonen dat het direct bindt aan de 3' niet-vertalende regio van Bcl-2 mRNA, wat leidt tot translatie-inhibitie. Ectopische overexpressie van miR-181b-1 vermindert verder de expressie van Bcl-2, wat leidt tot onderdrukking van de groei van sAML-cellen en versterking van de DNR-cytotoxiciteit.


Wat is moleculaire radiotherapie?

Answer: Moleculaire radiotherapie werkt via tumorggerichte radionucliden.

Moleculaire radiotherapie met tumorggerichte radionucliden kan enkele van deze uitdagingen overwinnen

Neuroblastoom kan worden behandeld met moleculaire radiotherapie, 131I meta-Joodbenzylguanidine en 177Lu Lutetium DOTATATE, gericht op verschillende moleculaire doelen: Noradrenaline Transporter Molecule (NAT) en Somatostatine Receptor (SSTR2), respectievelijk. Deze studie gebruikte immunohistochemie om de doelwitexpressie in gearchiveerd neuroblastoomweefsel te evalueren, om te bepalen of dit het klinisch gebruik van moleculaire radiotherapie zou kunnen vergemakkelijken.


Welke mRNA's worden vastgehouden in stressgranules?

Answer: Stressgranules zijn hogere orde assemblages van niet-vertalende mRNA's en eiwitten die zich vormen wanneer de initiatie van translatie wordt geremd. Deze subset van mRNA's wordt gekenmerkt door een verlengde lengte en adenylate-uridylate (AU)-rijke motieven, en is sterk verrijkt met genen die cruciaal zijn voor celoverleving en proliferatie. De accumulatie van mRNA in stressgranules correleert met langere coderende en UTR-regio's en een slechte vertaalbaarheid.

Korte deleties die het nucleaire lokalisatiesignaal (NLS) aantasten en cytoplasmatische mislokalisatie veroorzaken, kunnen worden vastgehouden in stressgranules (SG's).

Door gebruik te maken van een reeks chimere transcripties hebben we aangetoond dat transcriptielokalisatie aan het endoplasmatisch reticulum de signalen die stressgranule-sekwestratie dicteren, omzeilt.

Stressgranules zijn hogere orde assemblages van niet-vertalende mRNA's en eiwitten die zich vormen wanneer de initiatie van translatie wordt geremd.

Gedeeltelijk vanwege de overtuiging dat translatie-onderdrukte mRNA's in bulk naar SG's worden gerekruteerd, is de stress-geïnduceerde dynamische herverdeling van mRNA niet grondig gekarakteriseerd.

Deze subset, gekenmerkt door verlengde lengte en adenylate-uridylate (AU)-rijke motieven, is sterk verrijkt met genen die cruciaal zijn voor celoverleving en proliferatie.

De accumulatie van mRNA in stressgranules correleert met langere coderende en UTR-regio's en een slechte vertaalbaarheid.

Deze resultaten suggereren dat stressgranules mogelijk geen specifiek biologisch programma van messenger ribonucleoproteïne (mRNP)-assemblage vertegenwoordigen, maar in plaats daarvan ontstaan door condensatie van niet-vertalende mRNP's in verhouding tot hun lengte en het ontbreken van associatie met ribosomen.


Wat zijn de problemen die gepaard gaan met het gebruik van PD-L1 als immunotherapie-biomarker?

Answer: Het gebruik van PD-L1 (B7-H1) immunohistochemie (IHC) als voorspellende biomarker wordt bemoeilijkt door meerdere onopgeloste kwesties: variabele detectie-antistoffen, verschillende IHC-afkapwaarden, weefselvoorbereiding, verwerkingsvariabiliteit, primaire versus metastatische biopsieën, oncogene versus geïnduceerde PD-L1-expressie, en kleuring van tumor- versus immuuncellen

PD-L1-expressie heeft een positieve associatie getoond met respons op PD-1-remming bij niet-centrale zenuwstelsel (CZS) tumoren, bijvoorbeeld melanoom of niet-kleincellige longkanker, en wordt besproken als een potentiële voorspellende biomarker voor patiëntselectie bij deze tumortypes.

Samenvattend moeten de lopende klinische studies die de activiteit van PD-1/PD-L1-remmers bij glioblastoom evalueren, worden aangevuld met goed ontworpen en streng uitgevoerde studies om de invloed van PD-1/PD-L1-expressie op therapierespons of falen te begrijpen en om robuuste methoden voor PD-L1-beoordeling te ontwikkelen voor zinvolle biomarkerontwikkeling.

Opkomende gegevens suggereren dat patiënten wiens tumoren PD-L1 overexpressie vertonen via IHC verbeterde klinische uitkomsten hebben met anti-PD-1-gerichte therapie, maar de aanwezigheid van robuuste responsen bij sommige patiënten met lage niveaus van expressie van deze markers bemoeilijkt de kwestie van PD-L1 als een uitsluitende voorspellende biomarker.

Het gebruik van PD-L1 (B7-H1) immunohistochemie (IHC) als voorspellende biomarker wordt bemoeilijkt door meerdere onopgeloste kwesties: variabele detectie-antistoffen, verschillende IHC-afkapwaarden, weefselvoorbereiding, verwerkingsvariabiliteit, primaire versus metastatische biopsieën, oncogene versus geïnduceerde PD-L1-expressie, en kleuring van tumor- versus immuuncellen

Het is niet duidelijk of expressie van de ligand PD-L1 een biomarker is voor respons.

Samenvattend, hoewel PD-L1-expressie vaak een voorspellende factor is voor behandelingsrespons, moet deze worden aangevuld met andere biomarkers of histopathologische kenmerken, zoals de samenstelling en hoeveelheid inflammatoire cellen in de tumor-micro-omgeving en hun functionele status.

PD-L1-expressie is waarschijnlijk een imperfecte voorspellende biomarker voor patiëntselectie en associatie met andere markers van de tumor-immuunmicro-omgeving zal waarschijnlijk in de toekomst noodzakelijk zijn.

Gezien deze gegevens kan PD-L1-overexpressie momenteel niet worden beschouwd als een robuuste biomarker om de behandeling met immuuncheckpointremmers op maat te maken.

Ondanks indrukwekkende behandelresultaten bij een subset van patiënten die deze immuuntherapieën ontvangen, reageren veel patiënten met NSCLC niet op anti-PD-1/PD-L1 en blijft de identificatie van een biomarker om deze patiënten te selecteren zeer gewenst.

Echter, in de multivariate analyse bleef alleen PD-L1-expressie op tumorcellen significant geassocieerd met pCR (OR = 1,13; 95% CI 1,01-1,27), wat suggereert dat de expressie van deze biomarker geassocieerd kan zijn met een subpopulatie van TNBC die waarschijnlijker op chemotherapie reageert. Deze gegevens moeten worden bevestigd door grotere studies.

Hoewel de meest bestudeerde biomarker PD-L1-expressie is, is de klinische betekenis ervan nog steeds bespreekbaar.

PD-L1: een nieuwe prognostische biomarker bij plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals.

Samenvattend lijkt de betekenis van PD-L2 in HNSCC gering, tonen wij aan dat PD-L1-expressie veel voorkomt in HNSCC en, belangrijker nog, een zowel robuuste als sterke prognostische biomarker is.

Hier tonen we aan dat PD-L1 momenteel de best bekende biomarker is voor G3 NENs, en de nieuwe gouden standaard wordt voor de discriminatie van G3 NEN.

Dus, sPD-L1-niveaus zijn verhoogd bij melanoompatiënten met ernstige OSA en kunnen daarnaast dienen als een potentiële biomarker voor de agressiviteit en invasiviteit van CM in deze groep patiënten.

Programmed cell death ligand-1 (PD-L1), dat een gevalideerde biomarker is bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC), wordt vaak ook gebruikt om patiënten te selecteren voor CIT in de context van gastro-oesofageale kanker, hoewel deze marker hiervoor niet gevalideerd is. Wij betwijfelen het gebruik van PD-L1 als biomarker bij gastro-oesofageale kankers, omdat er fundamentele verschillen zijn in PD-L1-expressie tussen NSCLC en gastro-oesofageale kankers.

PD-L1-expressie als voorspellende biomarker voor immunotherapie bij NSCLC-patiënten heeft in sommige studies enige waarde getoond voor het voorspellen van respons op immuuncheckpointremmers, maar niet in andere, en het gebruik ervan is gecompliceerd door een aantal factoren, wat veel onderzoekers heeft aangezet tot het vaststellen van betere voorspellende biomarkers voor immunotherapie van NSCLC.

De biomarkercode kraken: PD-L1-expressie en checkpointremming bij gevorderde NSCLC.

PD-L1-expressie in carcinosarcomen van het gynaecologische traject: een potentieel behandelbare biomarker.

Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is naar voren gekomen als een potentieel therapeutisch doelwit bij een aantal kwaadaardige tumoren, waaronder melanoom, long- en colorectale kanker.

Dit wordt een sterk besproken kwestie, en de immunohistochemische detectie van Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), de ligand voor de remmende Programmed Death receptor 1 (PD-1) checkpoint, is een mogelijke biomarker.

Aangezien er vier van dergelijke geneesmiddelen snel regulatoire goedkeuring naderen, elk met hun eigen onafhankelijke PD-L1 immunohistochemie biomarkertest, staan zowel oncologen als pathologen voor aanzienlijke uitdagingen.


Is poliosis circumscripta een andere term voor een witte of ongepigmenteerde plek op haar of huid?

Answer: Ja. Poliosis circumscripta is een andere term voor een witte of ongepigmenteerde plek op haar of huid.

Hoewel traditioneel bekend als "wit voorhoofdslok," poliosis circumscripta, gedefinieerd als een gelokaliseerde plek van wit haar in een groep haarzakjes, kan het elk behaard gebied op het lichaam omvatten, inclusief de hoofdhuid, wenkbrauwen en wimpers.


Hoe worden SAHFS gevormd?

Answer: Cellulaire senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHFS) zijn een nieuw type chromatinecondensatie waarbij veranderingen optreden in linkerhiston H1 en linker-DNA-bindende eiwitten. SAHFS kunnen worden gevormd door verschillende celtypen, maar hun werkingsmechanisme blijft onduidelijk.

Deze omvatten metingen van senescentie-geassocieerde β-galactosidase-activiteit (SA-β-gal), senescentie-geassocieerde heterochromatinefoci (SAHFs), proliferatiestilstand, morfologische veranderingen en expressie en activiteit van eiwitten die betrokken zijn bij het senescentieproces, zoals p53- en Rb-pathway-eiwitten en secretie-eiwitten.

De herverdeling van het genomische bindingsprofiel van Lamin B1 beïnvloedt de herschikking van heterochromatische domeinen en de vorming van SAHF tijdens senescentie.

Senescente cellen hebben een kenmerkend genexpressieprofiel, dat vaak gepaard gaat met de ruimtelijke herverdeling van heterochromatine in senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHFs).

Genoomwijde mapping toont aan dat LMNB1 tijdens senescentie wordt uitgeput, bij voorkeur uit de centrale regio's van lamina-geassocieerde domeinen (LADs), die verrijkt zijn voor Lys9-trimethylatie op histon H3 (H3K9me3). LMNB1-knockdown bevordert de ruimtelijke herlokalisatie van perinucleair H3K9me3-positief heterochromatine, wat de vorming van SAHF stimuleert, die geremd kan worden door ectopische LMNB1-expressie.

De nucleaire herschikking van repressieve histonmarkeringen H3K9me3 en H3K27me3 in niet-overlappende structurele lagen kenmerkt de vorming van senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHF) in menselijke fibroblasten.

Veranderingen in chromatinestructuur worden verondersteld bij te dragen aan het onomkeerbare karakter van de senescente toestand. Senescente cellen vormen een karakteristieke heterochromatinestructuur genaamd senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHFs), die mogelijk de expressie van proliferatiebevorderende genen, zoals E2F-doelgenen, onderdrukken.

Verrassend genoeg tonen we aan dat de High-Mobility Group A (HMGA)-eiwitten, die tumorvorming kunnen bevorderen, zich ophopen op het chromatine van senescente fibroblasten en essentiële structurele componenten van SAHFs zijn.

Opmerkelijk is dat SAHF-positieve senescente cellen linkerhiston H1 verliezen en verhoogde niveaus van chromatine-gebonden high mobility group A2 (HMGA2) vertonen.

Cellulaire senescentie is een tumorremmend mechanisme dat gepaard gaat met karakteristieke chromatinecondensatie genaamd senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHFs).

Het is bijna tien jaar geleden dat senescentie-geassocieerde heterochromatische foci (SAHFs) voor het eerst werden beschreven in menselijke diploïde fibroblasten (HDFs).

De gelaagde HOCS van SAHFs wordt waarschijnlijk voornamelijk bereikt door de ruimtelijke herschikking van reeds bestaand heterochromatine, in plaats van door verspreiding van heterochromatine. Bewijs voor de co-associatie van vergelijkbare typen chromatine komt naar voren en SAHFs kunnen een uniek modelsysteem bieden om de correlatie tussen HOCS en chromatinetypen te bestuderen, die gemakkelijk zichtbaar en regelbaar zijn.


Wat is een andere naam voor AZD0530?

Answer: AZD0530 staat ook bekend als saracatinib.

Antitumoractiviteit van saracatinib (AZD0530), een c-Src/Abl kinase-remmer, alleen of in combinatie met chemotherapeutische middelen bij maagkanker.

We evalueerden het antitumoreffect van een c-Src/Abl kinase-remmer, saracatinib (AZD0530), alleen of gecombineerd met chemotherapeutische middelen in maagkankercellijnen en een NCI-N87 xenograftmodel.


Wat is het effect van het HP1a-eiwit op chromatine?

Answer: Heterochromatine-eiwit 1 (HP1a) is een bekend geconserveerd eiwit dat betrokken is bij de vorming van heterochromatine en genstilstand door het aflezen van het heterochromatinekenmerk methylatie van histon H3 lysine 9 (H3K9me) in verschillende soorten, waaronder mensen.

Hier tonen we aan dat PIWI, een lid van de ARGONAUTE/PIWI-eiwitfamilie dat bindt aan Piwi-interacterende RNA's (piRNA's), sterk en specifiek interacteert met heterochromatine-eiwit 1a (HP1a), een centrale speler in heterochromatische genstilstand.

Heterochromatine-eiwit 1 (HP1a) reguleert positief de expressie van euchromatische genen via associatie met RNA-transcripten en interactie met hnRNP's in Drosophila.

Heterochromatine-eiwit 1 (HP1a) is een bekend geconserveerd eiwit dat betrokken is bij de vorming van heterochromatine en genstilstand in verschillende soorten, waaronder mensen.

HP1a is geassocieerd met transcripten van meer dan honderd euchromatische genen.

Heterochromatine-eiwit 1 (HP1)-eiwitten, erkende lezers van het heterochromatinekenmerk methylatie van histon H3 lysine 9 (H3K9me), zijn belangrijke regulatoren van heterochromatine-gemedieerde genstilstand en chromosoomstructuur.

HP1a richt de Drosophila KDM4A demethylase op een subset van heterochromatische genen om H3K36me3-niveaus te reguleren.

Verrijking van HP1a op Drosophila chromosoom 4-genen creëert een alternatieve chromatinestructuur die cruciaal is voor regulatie in dit heterochromatische domein.

HP1a: een structureel chromosomaal eiwit dat transcriptie reguleert.

Heterochromatine-eiwit 1 (HP1a in Drosophila) is een geconserveerd eukaryotisch chromosomaal eiwit dat prominent geassocieerd is met pericentromerische heterochromatine en de gelijktijdige genstilstand medieert.

Heterochromatine-geassocieerde interacties van Drosophila HP1a met dADD1, HIPP1 en repetitieve RNA's.

Heterochromatine-eiwit 1 (HP1a) heeft geconserveerde rollen in genstilstand en heterochromatine en is ook betrokken bij transcriptie, DNA-replicatie en -herstel.

Behoud van heterochromatine door de grote subeenheid van de CAF-1 replicatie-gekoppelde histon-chaperonne vereist de interactie met HP1a via een geconserveerd motief.

De chromatine-assemblagefactor 1 (CAF-1) is betrokken bij de assemblage van H3-H4 histon-dimeren op nieuw gesynthetiseerd DNA en bij het behoud van een hogere orde structuur, de heterochromatine, via een interactie van zijn grote subeenheid met het heterochromatine-eiwit HP1a.

Zoals verwacht zijn actieve genpromotoren meestal niet aanwezig in LAD's, HP1a- en Pc-domeinen.

Ten slotte vinden we dat HP1a ook initiatieplaatsen specificeert voor de herassemblage van de nucleaire envelop op onbeschadigd chromatine.