Lijst van auto-immuunziekten geassocieerd met GAD65-autoantilichamen.

Answer: Autoantilichamen tegen de kleinere isoform van glutamaatdecarboxylase (GAD) kunnen worden gevonden bij patiënten met type 1 diabetes en een aantal neurologische aandoeningen, waaronder stiff-person syndroom, cerebellaire ataxie en limbische encefalitis.

Bewijs voor somatische mutatie en affiniteitmaturatie van diabetes-geassocieerde menselijke autoantilichamen tegen glutamaatdecarboxylase.

De circulerende autoantilichamen tegen meerdere eilandjesautoantigenen, waaronder GAD, insuline en IA-2, zijn belangrijke immunologische kenmerken van type 1 diabetes.

100% (39/39) geselecteerde patiënten met type 1 diabetes mellitus (DM),

Autoantilichamen tegen het GM2-1 eilandganglioside en tegen GAD-65 bij het begin van type 1 diabetes.

Autoantilichamen tegen de kleinere isoform van glutamaatdecarboxylase (GAD) kunnen worden gevonden bij patiënten met type 1 diabetes en een aantal neurologische aandoeningen, waaronder stiff-person syndroom, cerebellaire ataxie en limbische encefalitis.

Anti-glutamaatzuur decarboxylase antilichaam (GAD-ab)-geassocieerde cerebellaire ataxie is een zeldzame neurologische aandoening gekenmerkt door cerebellaire symptomen samen met hoge GAD-ab niveaus in serum en cerebrospinale vloeistof (CSV).

De unieke associatie van autoantilichaam-gemedieerde cerebellaire ataxie en laat-begin type 1 diabetes mellitus (T1DM) bij 2 broers en zussen met vergelijkbare klinische en paraclinische fenotypes versterkt het concept dat erfelijke factoren ook een relevante rol kunnen spelen bij auto-immuunziekten die tot nu toe als sporadisch werden beschouwd.


Werk de TREAT-NMD-initiatief voor DMD-patiënten uit

Answer: TREAT-NMD is een wereldwijd netwerk voor neuromusculaire ziekten dat een infrastructuur biedt ter ondersteuning van de levering van veelbelovende nieuwe therapieën voor patiënten in Europa. TREAT-NMD heeft gewerkt aan het opstellen van beknopte zorgstandaarden voor DMD. Richtlijnen worden gepresenteerd voor diagnostiek, neurologische follow-up, gastro-intestinale en voedingsproblemen, ademhalings- en hartzorg evenals orthopedie, revalidatie, psychosociale interventies en mondzorg.

Het TREAT-NMD zorg- en triallocatieregister: een online register om klinisch onderzoek naar neuromusculaire ziekten te faciliteren.

Er is een wereldwijde inspanning gaande om zorgrichtlijnen voor DMD te ontwikkelen, waarbij het Centre for Disease Control in de VS en het TREAT-NMD netwerk van uitmuntendheid voor neuromusculaire ziekten in Europa betrokken zijn. Voorafgaand aan het volledige consensusdocument heeft TREAT-NMD gewerkt aan het opstellen van beknopte zorgstandaarden voor DMD, die hier worden gepresenteerd en beschikbaar zijn via de TREAT-NMD website (http://www.treat-nmd.eu). Richtlijnen worden gepresenteerd voor diagnostiek, neurologische follow-up, gastro-intestinale en voedingsproblemen, ademhalings- en hartzorg evenals orthopedie, revalidatie, psychosociale interventies en mondzorg.

METHODE: Dit artikel beschrijft de ontwikkeling van het TREAT-NMD Zorg- en Triallocatieregister (CTSR), een initiatief van een door de EU gefinancierd Netwerk van Uitmuntendheid, en de bruikbaarheid ervan bij het bieden van een infrastructuur voor de haalbaarheid van klinische proeven, werving en andere studies.

In Europa heeft TREAT-NMD, een klinisch onderzoeksnetwerk voor neuromusculaire aandoeningen, een wereldwijde database ontwikkeld voor dystrofinepathiepatiënten. We ontwikkelden een nationaal register van Japanse DMD/BMD-patiënten in samenwerking met TREAT-NMD.

De geharmoniseerde implementatie van nationale en uiteindelijk wereldwijde patiëntenregisters is centraal geweest voor het succes van TREAT-NMD. Voor de DMD-registers binnen TREAT-NMD hebben individuele landen ervoor gekozen om patiëntinformatie te verzamelen in de vorm van gestandaardiseerde patiëntenregisters om de totale patiëntpopulatie te vergroten waarop klinische uitkomsten en nieuwe technologieën kunnen worden beoordeeld.

TREAT-NMD is een wereldwijd netwerk voor neuromusculaire ziekten dat een infrastructuur biedt ter ondersteuning van de levering van veelbelovende nieuwe therapieën voor patiënten. De geharmoniseerde implementatie van nationale en uiteindelijk wereldwijde patiëntenregisters is centraal geweest voor het succes van TREAT-NMD.


Is spierregeneratie mogelijk bij mdx-muizen met het gebruik van geïnduceerde mesenchymale stamcellen?

Answer: Gezuiverde geïnduceerde mesenchymale stamcellen (iMSCs) vertonen een fibroblastachtige morfologie, vormen driedimensionale sferoïde structuren, drukken karakteristieke mesenchymale stamceloppervlakte-eiwitten uit zoals CD29, CD33, CD73, CD90 en CD105, en zijn in staat zich te differentiëren in adipogene, osteogene en chondrogene lijnen. Transplantatie van iMSC-cellen naar het tibialis anterior skeletspierweefsel bij mdx-muizen vermindert oxidatieve schade en herstelt de expressieniveaus van normaal dystrofine, wat leidt tot skeletspierregeneratie.

Gezuiverde iMSCs vertoonden een fibroblastachtige morfologie, vormden driedimensionale sferoïde structuren en drukten karakteristieke mesenchymale stamceloppervlakte-eiwitten uit zoals CD29, CD33, CD73, CD90 en CD105. Bovendien waren iMSCs in staat zich te differentiëren in adipogene, osteogene en chondrogene lijnen. Transplantatie van iMSC-cellen naar het tibialis anterior skeletspierweefsel bij mdx-muizen verminderde oxidatieve schade, zoals blijkt uit een afname van nitrotyrosineniveaus, en normale dystrofine-expressieniveaus werden hersteld.

Deze studie toont het therapeutische potentieel aan van gezuiverde iMSCs bij skeletspierregeneratie in mdx-muizen.

Flk-1+ mesenchymale stamcellen afgeleid van vetweefsel differentiëren in skeletspier-satellietcellen en verbeteren spierdystrofie bij mdx-muizen.

Binnen mdx-muizen, een diermodel van DMD, homingden vetweefsel-afgeleide Flk-1(+) MSCs (AD-MSCs) naar en differentieerden in cellen die beschadigd spierweefsel herstelden. Dit herstel correleerde met de heropbouw van dystrofine-expressie op de beschadigde vezels.

Flk-1(+) AD-MSC-transplantaties kunnen spierdystrofie herstellen.

Deze studie toont het therapeutische potentieel aan van gezuiverde iMSCs bij skeletspierregeneratie in mdx-muizen, en suggereert dat iPSCs een haalbare alternatieve bron zijn voor het afleiden van MSCs indien nodig.


Noem de verschillende subtypen van schildklierkanker.

Answer: De verschillende histologische subtypen van schildklierkanker omvatten papillair, folliculair, anaplastisch, medullair en Hürthle-celcarcinomen.

Schildklierkanker is de meest voorkomende kanker van het endocriene systeem en is verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen door endocriene maligniteiten. Hoewel een groot deel van de schildklierkankers behoort tot goed gedifferentieerde histologische subtypen, die over het algemeen een goede prognose tonen na chirurgie en radiojodiumablatie, blijft de behandeling van radioresistente papillaire typen, van ongedifferentieerde anaplastische en van medullaire schildklierkankers onbevredigend.

Gecontroleerde hiërarchische clusteranalyse toonde een groepering van 2 histologieën (papillair en folliculair schildkliercarcinoom).

FDG-PET/CT is ook nuttig bij de initiële (post-thyreoïdectomie) stadiëring van hoogrisicopatiënten met minder gedifferentieerde (en dus minder jodium-avid en klinisch agressievere) subtypen, zoals de tall cell variant en Hürthle-celcarcinoom, maar vooral bij slecht gedifferentieerd en anaplastisch carcinoom. FDG-PET/CT kan helpen bij het bepalen van de omvang van de ziekte bij sommige patiënten met medullair schildkliercarcinoom en stijgende postoperatieve calcitoninespiegels.

Histologische subtypen omvatten papillair (41%), folliculair (22%), anaplastisch (19%), medullair (15%) en Hürthle-celcarcinomen (4%).

Folliculair schildkliercarcinoom is de op één na meest voorkomende schildkliermaligniteit na PTC.

Schildklierkankersubtypen waren 90 patiënten met papillair schildkliercarcinoom (PTC), 24 met folliculair (FTC), acht met medullair (MTC) en twee met anaplastische kanker.

Papillair schildkliercarcinoom is het meest voorkomende type schildkliermaligniteit.

De belangrijkste doelstellingen van dit overzichtsartikel zijn: (1) het samenvatten van de macroscopische en histopathologische kenmerken van papillair schildkliercarcinoom; (2) een overzicht geven van de subtypen van papillair schildkliercarcinoom en hun prognose; (3) bespreken van gevestigde en opkomende gegevens over immunohistochemische bevindingen die nuttig zijn bij differentiële diagnose; en (4) het samenvatten van moleculaire bevindingen en pathogenese van deze laesies.

Hoewel de overgrote meerderheid van papillair schildkliercarcinomen een uitstekende prognose heeft, kunnen sommige varianten van papillair schildkliercarcinoom een agressievere loop hebben.


Wat zijn de kenmerken van het Christianson-syndroom?

Answer: Christianson-syndroom (CS) wordt veroorzaakt door mutaties in de X-gebonden Na(+)/H(+) exchanger 6 (NHE6). Patiënten vertonen opvallende neurologische, medische en gedragsmatige symptomen. Alle CS-deelnemers waren non-verbaal en hadden een verstandelijke beperking, epilepsie en ataxie. Andere neurologische symptomen omvatten oogbewegingsafwijkingen (79%), postnatale microcefalie (92%) en magnetische resonantie beeldvorming die cerebellaire atrofie aantoont (33%). Regressie werd opgemerkt bij 50%, met terugkerende episoden waarbij verlies van woorden en/of het vermogen om te lopen voorkwam. Medische symptomen, met name gastro-intestinale symptomen, zijn veelvoorkomend. Lengte en body mass index waren bij de meeste deelnemers onder de normale waarden. Gedragsmatige symptomen omvatten hyperkinetisch gedrag (100%), en de meerderheid vertoonde een hoge pijndrempel.

Recentelijk is vastgesteld dat Christianson-syndroom (CS) wordt veroorzaakt door mutaties in de X-gebonden Na(+)/H(+) exchanger 6 (NHE6).

We rapporteren ook opvallende neurologische, medische en gedragsmatige symptomen. Alle CS-deelnemers waren non-verbaal en hadden een verstandelijke beperking, epilepsie en ataxie. Velen hadden eerder diagnoses van autisme en/of Angelman-syndroom. Andere neurologische symptomen omvatten oogbewegingsafwijkingen (79%), postnatale microcefalie (92%) en magnetische resonantie beeldvorming die cerebellaire atrofie aantoont (33%). Regressie werd opgemerkt bij 50%, met terugkerende episoden waarbij verlies van woorden en/of het vermogen om te lopen voorkwam. Medische symptomen, met name gastro-intestinale symptomen, waren veelvoorkomend. Lengte en body mass index waren bij de meeste deelnemers onder de normale waarden. Gedragsmatige symptomen omvatten hyperkinetisch gedrag (100%), en de meerderheid vertoonde een hoge pijndrempel.

Hieronder vallen klassieke aandoeningen zoals Angelman-syndroom en MECP2-gerelateerde aandoening (voorheen Rett-syndroom), evenals recentelijk beschreven klinische entiteiten geassocieerd met mutaties in CASK, CDKL5, CREBBP en EP300 (Rubinstein-Taybi syndroom), FOXG1, SLC9A6 (Christianson-syndroom) en TCF4 (Pitt-Hopkins syndroom).

Mutaties in SLC9A6 worden geassocieerd met Christianson-syndroom (OMIM 300243), een syndromale vorm van X-gebonden verstandelijke beperking (XLMR) gekenmerkt door microcefalie, ernstige globale ontwikkelingsachterstand, ataxie en epileptische aanvallen.

Christianson-syndroom is een X-gebonden verstandelijke beperking syndroom gekenmerkt door microcefalie, gestoorde oogbewegingen, ernstige globale ontwikkelingsachterstand, hypotonie die overgaat in spasticiteit, en vroege epileptische aanvallen van verschillende typen.

Genetische en fenotypische diversiteit van NHE6-mutaties bij Christianson-syndroom.

Mutaties in het SLC9A6-gen veroorzaken Christianson-syndroom bij jongens.

Een nieuwe mutatie in de endosomale Na+/H+ exchanger NHE6 (SLC9A6) veroorzaakt Christianson-syndroom met elektrische status epilepticus tijdens slow-wave slaap (ESES).

In tegenstelling tot de meerderheid van gerapporteerde Christianson-syndroom patiënten die microcefaal waren, was deze patiënt normocefaal, maar zijn hoofdomtrek was vertraagd van het 50e percentiel bij geboorte tot het 25e percentiel op de leeftijd van 2 ²/¹² jaar.

Nieuwe mutatie in het SLC9A6-gen bij een patiënt met Christianson-syndroom en retinitis pigmentosa.

In tegenstelling tot de meerderheid van gerapporteerde Christianson-syndroom patiënten die microcefaal waren, was deze patiënt normocefaal, maar zijn hoofdomtrek was vertraagd van het 50e percentiel bij geboorte tot het 25e percentiel op de leeftijd van 2 jaar.

Dit X-gebonden syndroom wordt gekenmerkt door ernstige verstandelijke beperking met autistisch gedrag, microcefalie, epilepsie, oftalmoplegie en ataxie.

Mutaties in het solute carrier family 9, subfamily A member 6 (SLC9A6) gen, dat de endosomale Na+/H+ exchanger 6 (NHE6) codeert, worden geassocieerd met Christianson-syndroom, een syndromale vorm van X-gebonden verstandelijke beperking gekenmerkt door microcefalie, ernstige globale ontwikkelingsachterstand, autistisch gedrag, vroege epileptische aanvallen en ataxie. Bij een 7-jarige jongen met karakteristieke klinische en neuroimaging kenmerken van Christianson-syndroom en epileptische encefalopathie met continue spikes en waves tijdens de slaap, identificeerden we een nieuwe splice site mutatie (IVS10-1G>A) in SLC9A6.

De microdeletie/microduplicatie syndromen worden nu gemakkelijk geïdentificeerd door chromosomale microarray-analyse en omvatten Phelan–McDermid syndroom (chromosoom 22q13.3 deletie), MBD5 haplo-insufficiëntie syndroom (chromosoom 2q23.1 deletie) en KANSL1 haplo-insufficiëntie syndroom (chromosoom 17q21.31 deletie). De enkelvoudige genstoornissen omvatten Pitt–Hopkins syndroom (TCF4), Christianson-syndroom (SLC9A6), Mowat–Wilson syndroom (ZEB2), Kleefstra syndroom (EHMT1) en Rett (MECP2) syndroom.

De enkelvoudige genstoornissen omvatten Pitt–Hopkins syndroom (TCF4), Christianson-syndroom (SLC9A6), Mowat–Wilson syndroom (ZEB2), Kleefstra syndroom (EHMT1) en Rett (MECP2) syndroom. Ze omvatten ook aandoeningen door mutaties in HERC2, adenylosuccinase lyase (ADSL), CDKL5, FOXG1, MECP2 (duplicaties), MEF2C en ATRX.

Christianson-syndroom (CS) is een X-gebonden neuro-ontwikkelingsstoornis veroorzaakt door schadelijke mutaties in SLC9A6. Getroffen families organiseerden de inaugurele Christianson Syndrome Association conferentie om kennis over CS te bevorderen en vragen te ontwikkelen die prioriteit kunnen krijgen in toekomstig onderzoek.


Is het SDHAF2-gen dat een eiwit codeert noodzakelijk voor de flavinering van SDHA?

Answer: Ja, SDHAF2 of hSDH5 is het gen dat het enzym codeert dat verantwoordelijk is voor de flavinering van SDHA.

Op dit moment zijn dit het RET-proto-oncogen, het tumoronderdrukkingsgen van de ziekte van von Hippel-Lindau (VHL), het tumoronderdrukkingsgen van neurofibromatose type 1 (NF1), genen die de subeenheden van het succinaatdehydrogenase (SDH)-complex coderen: SDHB, SDHC en SDHD, maar ook SDHA, het gen dat het enzym codeert dat verantwoordelijk is voor de flavinering van SDHA (SDHAF2 of hSDH5), en de nieuw beschreven tumoronderdrukkingsgenen TMEM127 en MAX.

SDHAF2, nodig voor de flavinering van SDHA

In een recent nummer van Science toonden Rutter en medewerkers aan dat SDH5 nodig is voor de flavinering van SDHA, wat noodzakelijk is voor de assemblage en functie van SDH.

CONTEXT: Het pheochromocytoom-paraganglioomsyndroom wordt veroorzaakt door mutaties in SDHB, SDHC en SDHD, die subeenheden van succinaatdehydrogenase (SDH) coderen, en in SDHAF2, dat nodig is voor de flavinering van SDHA.

Dit gen wordt mede tot expressie gebracht met een aantal genen die mitochondriale eiwitten coderen, waaronder SDH1-1, en vertoont een lage gedeeltelijke sequentieovereenkomst met menselijk SDHAF2, een eiwit dat nodig is voor de inbouw van flavine-adenine dinucleotide (FAD) in SDH.


Wat is de fysiologische rol van LKB1 betrokken bij het Peutz-Jeghers syndroom?

Answer: LKB1 speelt een fysiologische rol bij het reguleren van de Wnt-signaaltransductie.

Recente functionele genetische studies hebben aangetoond dat LKB1 een fysiologische rol speelt bij het reguleren van de Wnt-signaalroute en dat activatie van deze route als gevolg van LKB1 haplo-insufficiëntie verantwoordelijk kan zijn voor de ontwikkeling van harmatomateuze poliepen.

PJS-poliepen van alle patiënten toonden een algemene membraan- en cytoplasmatische lokalisatie van beta-catenine langs het mucosale endotheel.


Wat stelt heterotachie over moleculaire evolutionaire processen?

Answer: Functionele beperkingen kunnen de heterogeniteit in de evolutionaire snelheden tussen verschillende plaatsen van aminozuur- of DNA-sequenties verklaren. Afgezien van variaties in substitutiesnelheden tussen verschillende plaatsen (ruimtelijke variatie), stelt heterotachie dat er variaties zijn in substitutiesnelheden van een gegeven plaats door de tijd heen. Heterotachie is de variatie in evolutionaire snelheid binnen een plaats over verschillende lijnen in de tijd. Heterotachie (tijdelijke snelheidsvariatie) komt in wisselende mate voor omdat de intensiteit van zuiverende selectie en adaptieve krachten die op een bepaalde positie van een homologe aminozuur- of DNA-sequentie inwerken, niet hetzelfde zijn in verschillende soorten. Heterotachie kan phylogenetische inferenties misleiden.

Een van de eigenschappen van proteïne-evolutie is de variatie van de relatieve substitutiesnelheid over plaatsen en in de tijd, waarbij het laatste fenomeen heterotachie wordt genoemd.

Heterotachie is een algemene term om posities te beschrijven die in verschillende lijnen met verschillende snelheden evolueren.

Er is wijdverspreid bewijs van lijnspecifieke snelheidsvariatie, bekend als heterotachie, tijdens proteïne-evolutie. Veranderingen in de structurele en functionele beperkingen die op een proteïne inwerken, kunnen leiden tot heterotachie.

Variatie in substitutiesnelheden tussen evolutionaire lijnen (variatie tussen lijnen of ALRV) is gerapporteerd als negatief voor de schatting van fylogenieën. Wanneer de substitutieprocessen die ALRV onderliggen onvoldoende worden gemodelleerd, worden niet-zuster taxa met vergelijkbare substitutiesnelheden onjuist geschat als zustersoorten door lange-tak aantrekking. Recente vooruitgang in het modelleren van plaats-specifieke snelheidsvariatie (heterotachie) heeft de impact van ALRV op fylogenie-schatting verminderd in verschillende empirische en gesimuleerde datasets.

Heterotachie, de variatie van substitutiesnelheid op een plaats door de tijd heen, is een veelvoorkomend fenomeen in nucleotide- en aminozuuruitlijningen, dat probabilistische fylogenetische inferenties kan misleiden.

Heterotachie is een algemene term om posities in een sequentie te beschrijven die in verschillende lijnen met verschillende snelheden evolueren.

homotachie (d.w.z. de evolutionaire snelheden binnen lijnen in elk van de samengevoegde genen zijn constant tijdens evolutie). Hier onderzoeken we hoe de schending van homotachie (d.w.z. aanwezigheid van binnen-plaats snelheidsvariatie, genaamd heterotachie) soortenfylogenieën vervormt.

De snelheid waarmee een gegeven plaats in een gen-sequentie-uitlijning evolueert in de tijd kan variëren. Dit fenomeen — bekend als heterotachie — kan fylogenetische bomen die zijn afgeleid van modellen van sequentie-evolutie die constante evolutiesnelheden aannemen, vertekenen of vervormen.

De evolutionaire snelheid op een gegeven homoloog positie varieert in de tijd. Wanneer dit voldoende uitgesproken is, kan dit fenomeen — heterotachie genoemd — artefactieve fylogenetische reconstructies veroorzaken onder de algemeen gebruikte modellen van sequentie-evolutie.

Rate-across-site (RAS) modellen zijn veelgebruikte evolutionaire modellen in fylogenetische studies. Deze houden rekening met heterogeniteit in de evolutionaire snelheden tussen plaatsen, maar niet met veranderende binnen-plaats snelheden over lijnen (heterotachie).

De evolutiesnelheid varieert ruimtelijk langs genomen en temporeel in de tijd. De aanwezigheid van variatie in evolutiesnelheid is een informatief signaal dat vaak functionele regio’s van genomen en historische selectiegebeurtenissen markeert. Er bestaan veel tests voor temporele snelheidsvariatie, of heterotachie.

Vanwege functionele beperkingen variëren substitutiesnelheden tussen de posities van een proteïne, maar wordt meestal aangenomen dat ze constant zijn op een gegeven plaats tijdens evolutie. De verdeling van snelheden over de sequentieposities past meestal bij een Gamma-verdeling. Modellen van sequentie-evolutie zijn dienovereenkomstig ontworpen en hebben geleid tot verbeterde fylogenetische reconstructie. Het is echter overtuigend aangetoond dat de evolutionaire snelheid van een gegeven positie niet altijd constant is door de tijd heen. We noemen zulke binnen-plaats snelheidsvariaties heterotachie (Grieks voor "verschillende snelheid").

Heterotachie treedt op wanneer de relatieve evolutionaire snelheden tussen plaatsen niet hetzelfde zijn over lijnen. Sequentie-uitlijningen vertonen waarschijnlijk heterotachie met wisselende ernst omdat de intensiteit van zuiverende selectie en adaptieve krachten op een gegeven aminozuur- of DNA-sequentiepositie waarschijnlijk niet hetzelfde is in verschillende soorten.

Vergelijk de evolutionaire eigenschappen van homologue sequentieposities in paralogen. Er is voorgesteld dat de posities die wisselingen in substitutiesnelheid over tijd vertonen — d.w.z. ‘heterotachische plaatsen’ — goede indicatoren zijn van functionele divergentie.

Veel moleculaire sequenties vertonen echter plaats-specifieke veranderingen in evolutionaire snelheden, genaamd "heterotachie".

Echter, recent werk van Kolaczkowski en Thornton suggereerde, op basis van simulaties, dat MP minder gevoelig is dan ML voor artefacten in boomreconstructie veroorzaakt door heterotachie, een fenomeen dat overeenkomt met verschuivingen in plaats-specifieke evolutionaire snelheden in de tijd.

Evolutionaire snelheden variëren tussen plaatsen en over de fylogenetische boom (heterotachie).

Het principe van heterotachie stelt dat de substitutiesnelheid van plaatsen in een gen door de tijd kan veranderen.

Veel moleculaire sequenties vertonen echter plaats-specifieke veranderingen in evolutionaire snelheden, genaamd "heterotachie." Hier onderzoeken we de nauwkeurigheid van 2 fylogenetische methoden om heterotachie te incorporeren: het mixed branch length model — dat plaats-specifieke snelheidsveranderingen incorporeert door likelihoods over meerdere sets taklengtes op dezelfde boom op te tellen — en het covarion-model, dat een verborgen Markov-proces gebruikt om sites toe te staan te wisselen tussen variabel en onveranderlijk tijdens evolutie.


Wat is bekend over depressie bij mantelzorgers van hersentumorpatiënten?

Answer: Depressie komt vaak voor en treft tot 40% van de mantelzorgers van hersentumorpatiënten. Depressie wordt geassocieerd met een slechte kwaliteit van leven bij mantelzorgers van hersentumorpatiënten. Meer angst, emotionele stress van de patiënt, economische problemen, jongere leeftijd van de mantelzorger, lager inkomen, minder sociale steun en slechtere functioneren van de patiënt waren geassocieerd met meer depressieve symptomen bij mantelzorgers. Meldingen van depressieve symptomen bij mantelzorgers waren lager wanneer deze gepaard gingen met hogere meldingen van spiritualiteit. Het is belangrijk om de depressie van de mantelzorger te monitoren en te behandelen.

Gegevens suggereren dat patiënten met primaire of metastatische hersentumoren vaak een hoge symptoomlast en onvervulde behoeften aan palliatieve zorg hebben, en dat symptomen moeilijk te diagnosticeren zijn; patiënten lijden vaak en vroeg aan cognitieve achteruitgang maar worden zelden adequaat voorbereid op wensen rond het levenseinde. Dit heeft ook gevolgen voor de belasting van hun mantelzorgers.

Meldingen van depressieve symptomen en angst bij mantelzorgers waren lager wanneer deze gepaard gingen met hogere meldingen van spiritualiteit.

Negenenvijftig procent ontving geen financiële hulp voor thuiszorg, 33% had een verhoogd risico op psychosomatische problemen, 45% had angst en 33% verhoogde depressieniveaus. De kwaliteit van leven van de mantelzorger werd het sterkst beïnvloed door de zorglast (p < .001) en de mentale toestand van de patiënt (p < .03).

Depressieve symptomen komen vaak voor bij kankerpatiënten en hun familieleden die mantelzorger zijn.

De psychologische belasting veroorzaakt door een hersentumor is diepgaand, zowel voor de zieke persoon als voor hun familie. Deze specifieke tumor beïnvloedt niet alleen de kwaliteit van leven van patiënten, maar vermindert ook ernstig de kwaliteit van leven van mantelzorgers.

De meeste mantelzorgers ervaarden meer depressieve en angstige symptomen in vergelijking met de patiënten.

Daarom is het noodzakelijk om de angstige of depressieve symptomatologie van mantelzorgers die hun kwaliteit van leven beïnvloedt te monitoren en indien nodig te behandelen, omdat dit hen hulpelozer, gefrustreerder maakt en minder in staat om met de ziekte- en zorgsituatie om te gaan.

Groepsgebaseerde trajectmodellering identificeerde hoog-afnemende (51,1% van de mantelzorgers) en consistent lage (48,9%) trajecten van depressieve symptomen, hoog-afnemende (75,5%) en laag-afnemende (24,5%) angsttrajecten, en hoge (37,5%), matige (40,9%) en laag-afnemende (21,6%) trajecten van zorgbelasting. Hoge depressieve symptomen waren geassocieerd met hoge trajecten voor zowel angst als belasting, lagere leeftijd van mantelzorgers, inkomen en sociale steun, en slechter functioneren van de zorgontvanger.

Studies suggereren depressie- en angstpercentages tot 48% bij patiënten en tot 40% bij mantelzorgers, met veel onvervulde behoeften en ontevredenheid over communicatie en informatie van zorgverleners.

Mantelzorgers proberen te reageren op de ziekte van hun naasten door hun fysieke reactie te mobiliseren en hun zelfvertrouwen te vergroten, maar zij leven met een klinisch significante achteruitgang van hun kwaliteit van leven en ervaren een diep niveau van angst en depressie.

Er was een tendens dat economische problemen depressieve symptomen bij mantelzorgers voorspelden na 4 maanden (P = 0,09), maar niet bij de diagnose.

Hoewel eerder onderzoek stress, depressie, angst en belasting geassocieerd met mantelzorg heeft gedocumenteerd, is niet bekend wanneer deze condities optreden.

Onder patiënten rapporteerde 30% een angstige stemming en 17% een depressieve stemming op de HADS, terwijl de corresponderende cijfers voor mantelzorgers respectievelijk 40% en 10% waren.

Onder patiënten en mantelzorgers rapporteerden respectievelijk 30% en 40% angstige stemmingen en 17% en 10% depressieve stemmingen op de HADS. Significante correlaties werden waargenomen tussen de FACT-G en HADS-subschalen, met name emotioneel welzijn en angst, evenals fysiek en functioneel welzijn en depressie, en tussen de kwaliteit van leven van patiënten en hun mantelzorgers.

De bevindingen toonden een verband aan tussen probleemgedrag van zorgontvangers en depressieve symptomen bij mantelzorgers, een relatie die in de oncologie nog niet goed is vastgesteld.

De neuropsychiatrische status van zorgontvangers beïnvloedde consequent de depressieve symptomen en belasting van mantelzorgers, en hulp bij dagelijkse activiteiten beïnvloedde de belasting gerelateerd aan het schema en de gezondheid van mantelzorgers.


Wat zijn de effecten van homozygositeit van EDNRB-mutaties naast de ziekte van Hirschsprung?

Answer: Drie susceptibiliteitsgenen zijn recentelijk geïdentificeerd bij HSCR, namelijk het RET proto-oncogen, het endothelin B receptor (EDNRB) gen, en het endothelin 3 (EDN3) gen. RET-genmutaties werden gevonden in significante proporties van familiale (50%) en sporadische (15-20%) HSCR, terwijl homozygositeit voor EDNRB- of EDN3-mutaties verantwoordelijk was voor de zeldzame HSCR-Waardenburg syndroom (WS) associatie. Meer recentelijk zijn heterozygote EDNRB- en EDN3-missense mutaties gerapporteerd bij geïsoleerde HSCR-patiënten.

Homozygote mutaties van EDNRB bij de mens zijn gerapporteerd als veroorzakers van Waardenburg-Hirschsprung ziekte (WS4), terwijl gemuteerde heterozygoten geïsoleerde Hirschsprung ziekte met lagere penetrantie manifesteerden.

De indexpatiënt, geboren in een familie zonder geschiedenis van Hirschsprung ziekte, presenteerde totale colonic aganglionose met uitbreiding naar de dunne darm, sensorineuraal gehoorverlies en gegeneraliseerde cutane pigmentatiestoornissen. Interessant was dat beide irissen normaal zwart waren. De studie detecteerde een homozygote missense mutatie op codon 196 in exon 2 (Ser196Asn), die nog niet eerder was gerapporteerd. Beide ouders en vier van de zes broers en zussen droegen heterozygote mutaties zonder klinische manifestaties. Onze bevindingen waren consistent met eerdere observaties dat het volledige spectrum van WS4 optrad bij de gemuteerde homozygoten. Bovendien toont de niet-penetrantie van heterozygoten in onze stamboom, die verschilt van andere rapporten, het hoge pleiotrope effect van EDNRB-mutaties bij de mens aan.

Onze eigen studies konden aantonen dat, terwijl een homozygote mutatie van EDNRB langsegment HSCR veroorzaakt, een heterozygote EDNRB-deficiëntie leidt tot veranderingen in het enterisch zenuwstelsel die lijken op de histopathologie waargenomen bij intestinale neuronale dysplasie.

ABCD-syndroom is een autosomaal recessief syndroom gekenmerkt door albinisme, zwarte lok, celmigratiestoornis van de neurocyten van de darm (Hirschsprung ziekte [HSCR]) en doofheid. Dit fenotype overlapt duidelijk met de kenmerken van het Shah-Waardenburg syndroom, dat sensorineuraal doofheid omvat; hypopigmentatie van huid, haar en irissen; en HSCR. Daarom hebben we het DNA van de indexpatiënt van de ABCD-syndroomfamilie gescreend op mutaties in het endothelin B receptor (EDNRB) gen, een gen dat bekend staat om betrokken te zijn bij het Shah-Waardenburg syndroom. Een homozygote nonsense mutatie in exon 3 (R201X) van het EDNRB-gen werd gevonden. We suggereren daarom dat het ABCD-syndroom geen aparte entiteit is, maar een expressie van het Shah-Waardenburg syndroom.

Drie susceptibiliteitsgenen zijn recentelijk geïdentificeerd bij HSCR, namelijk het RET proto-oncogen, het endothelin B receptor (EDNRB) gen, en het endothelin 3 (EDN3) gen. RET-genmutaties werden gevonden in significante proporties van familiale (50%) en sporadische (15-20%) HSCR, terwijl homozygositeit voor EDNRB- of EDN3-mutaties verantwoordelijk was voor de zeldzame HSCR-Waardenburg syndroom (WS) associatie. Meer recentelijk zijn heterozygote EDNRB- en EDN3-missense mutaties gerapporteerd bij geïsoleerde HSCR-patiënten.

Heterozygote endothelin receptor B (EDNRB) mutaties bij geïsoleerde Hirschsprung ziekte.

Tot nu toe was homozygositeit voor EDNRB-mutaties verantwoordelijk voor de HSCR-Waardenburg syndroom (WS) associatie.

Deze gegevens suggereren dat EDNRB-mutaties dosisgevoelig kunnen zijn: heterozygositeit zou predisponeren tot geïsoleerde HSCR met onvolledige penetrantie, terwijl homozygositeit zou resulteren in complexere neurocristopathieën die HSCR en WS-kenmerken combineren.


Wat is de prognostische rol van een veranderd schildklierprofiel na hartchirurgie?

Answer: Een veranderd schildklierprofiel na hartchirurgie wordt geassocieerd met een hoge incidentie van atriumfibrilleren en een vertraagde herstelperiode (verlengde ziekenhuisopname) bij volwassenen, een hogere score op de Pediatric Risk of Mortality (PRISM; P < 0,042) en een langere beademingsduur bij kinderen. Belangrijk is dat bij getransplanteerde patiënten een veranderd schildkliermetabolisme, het low T3-syndroom, wordt gekenmerkt door de hoogste mortaliteit, de hoogste incidentie van acute afstoting of heroperaties en infecties.

Patiënten met het fT3-syndroom hadden de hoogste mortaliteit (16,7%, NS), de hoogste incidentie van acute afstoting (38,9%, NS), het hoogste aantal heroperaties (27,8%, NS) en de hoogste incidentie van bacteriële (16,7%, NS) en schimmelinfecties (11,1%, NS).

SCH lijkt de postoperatieve uitkomst voor patiënten te beïnvloeden door de ontwikkeling van postoperatief atriumfibrilleren te verhogen.

Er was een significante inverse relatie tussen fT3-niveaus en de globale zuurstofconsumptie.

Echter, in de groep met hoge inotrope ondersteuning was FT4 gedurende langere tijd lager. Deze groep had ook een significant hogere score op de Pediatric Risk of Mortality (PRISM; P < 0,042) en een langere beademingsduur (P < 0,014).

In een groep oudere patiënten die een hartoperatie ondergingen, was er een sterke associatie tussen een postoperatieve daling van serumtriiodothyroninespiegels en atriumfibrilleren.

Een lage basale fT3-concentratie kan betrouwbaar het optreden van postoperatief AF voorspellen bij CABG-patiënten.

Degenen met een probleemloos herstel hadden op de zesde dag na de operatie een hoger serum vrij T4-niveau dan degenen met complicaties.

Verhoging van T3-niveaus na mitralisklepvervanging kan de kans op vroege spontane cardioversie van AF vergroten, maar kan de duur van het sinusknoopritme niet beïnvloeden.

Een relevante bevinding was dat het aantal dagen postoperatieve ziekenhuisopname (10+/-3 dagen, gemiddelde+/-S.D.) omgekeerd gecorreleerd was met de helling van het herstel van de T3-concentratie (P<0,001) of met het gebied onder de plasmacurves van T3 (P=0,024, tijdsbereik 72-144 uur) en de FT3/FT4-ratio (P=0,037, tijdsbereik 72-144 uur) gedurende de postoperatieve periode.


Lijst Pentalogie van Fallot.

Answer: Pentalogie van Fallot bestaat uit een pulmonale stenose, een ventrikelseptumdefect, een overrijdende aorta, een rechterventrikelhypertrofie en een open foramen ovale.

Pentalogie van Fallot (POF) is een zeldzame vorm van aangeboren hartafwijking die wordt gekenmerkt door de combinatie van Tetralogie van Fallot (TOF) met een atriumseptumdefect (ASD).

Daarnaast werd bij necropsie een atriumseptumdefect gevonden, wat leidde tot de definitieve diagnose van Tetralogie van Fallot met een atriumseptumdefect (een subklasse van Pentalogie van Fallot).

Pentalogie van Fallot is een zeldzame cyanotische aangeboren hartafwijking die wordt gekenmerkt door een biventriculaire oorsprong van de aorta boven een groot ventrikelseptumdefect, obstructie van de pulmonale uitstroming, rechterventrikelhypertrofie (tetralogie van Fallot) en een atriumseptumdefect.

Postmortem onderzoek van het ramshart toonde een pentalogie van Fallot, bestaande uit een pulmonale stenose, een ventrikelseptumdefect, een overrijdende aorta, een rechterventrikelhypertrofie en een open foramen ovale.

Op basis van deze bevindingen werd bij de hond de diagnose tetralogie van Fallot met atriumseptumdefect (pentalogie van Fallot) gesteld.

De hond werd gediagnosticeerd als een geval van tetralogie van Fallot met atriumseptumdefect (pentalogie van Fallot).

Concluderend, wanneer de diagnose pentalogie van Fallot wordt vermoed, is een multidisciplinaire aanpak essentieel. Pentalogie van Fallot; Overrijdende Aorta; Ventrikelseptumdefect; Atriumseptumdefect; Pulmonale Atresie; Doppler Echocardiografie.

Wat resulteerde in de definitieve diagnose van Tetralogie van Fallot met een atriumseptumdefect (een subklasse van Pentalogie van Fallot).


Wat is de belangrijkste functie van sororin?

Answer: Sororin is een positieve regulator van de cohesie van zusterchromatiden die interactie heeft met het cohesinecomplex.

De splicing van sororin pre-mRNA is vereist voor een juiste cohesie van zusterchromatiden in menselijke cellen.

Sororin accumulatie tijdens de S-fase is daarom essentieel voor het behoud van de stabiliteit van het genoom.

Defecte cohesie van zusterchromatiden is een algemeen gevolg van dysfuncties in pre-mRNA splicing, resulterend uit de selectieve downregulatie van de cohesiebeschermende factor Sororin.

sororin, een factor die vereist is voor de stabiele associatie van cohesine met chromatine,

sororin, een cruciale regulator die cohesineringen in zusterchromatiden stabiliseert,

De cohesie van zusterchromatiden is afhankelijk van Sororin, een eiwit dat geacetyleerde cohesinecomplexen op DNA stabiliseert door de cohesine-releasefactor Wings-apart like protein (Wapl) tegen te werken.

Drie aanvullende factoren Pds5, Wapl en Sororin binden aan cohesine en moduleren de dynamische associatie met chromatine.

De cohesie van zusterchromatiden, gemedieerd door cohesine en gereguleerd door Sororin, is essentieel voor de segregatie van chromosomen.

Sororin is een hoofdregelaar van cohesie en scheiding van zusterchromatiden.

Het behoud van cohesie van zusterchromatiden van de S-fase tot het begin van de anafase berust op een klein maar evolutionair geconserveerd eiwit genaamd Sororin.

Sororin medieert de cohesie van zusterchromatiden door Wapl tegen te werken.

Sororin is een positieve regulator van de cohesie van zusterchromatiden die interactie heeft met het cohesinecomplex.


Welke genfusie is het resultaat van de "Philadelphia-translocatie" of de "Philadelphia-chromosoom" mutatie?

Answer: Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt genetisch gekarakteriseerd door de aanwezigheid van de reciproque translocatie t(9;22)(q34;q11), resulterend in een BCR/ABL-genfusie op het afgeleide chromosoom 22, het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom. Het Philadelphia-chromosoom en het bijbehorende fusiegen, BCR-ABL, is een van de best bekende genetische afwijkingen bij hematologische maligniteiten. De major BCR-ABL translocatie komt veel vaker voor bij chronische myeloïde leukemie (CML) en de minor BCR-ABL bij acute lymfoblastische leukemie.

Philadelphia (Ph) chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (ALL) is een veelvoorkomende cytogenetische afwijking die geassocieerd wordt met een slechte prognose bij volwassenen. Deze voorlopige studie, in afwezigheid van substantieel bewijs, rapporteerde de prevalentie van de BCR-ABL genfusie bij ALL-patiënten door middel van RT-PCR in Pakistan.

Het Philadelphia-chromosoom en het bijbehorende fusiegen, BCR-ABL, is een van de best bekende genetische afwijkingen bij hematologische maligniteiten. De major BCR-ABL translocatie komt veel vaker voor bij chronische myeloïde leukemie (CML) en de minor BCR-ABL bij acute lymfoblastische leukemie.

De BCR/ABL-genfusie, het kenmerk van chronische myeloïde leukemie (CML), wordt bij 2-10% van de patiënten gegenereerd door een variant Ph-translocatie die 9q34, 22q11.2 en een of meer aanvullende genomische regio's omvat.

De t(9;22)(q34;q11) translocatie die leidt tot het Philadelphia (Ph) chromosoom en resulteert in de BCR-ABL genfusie wordt geassocieerd met een slechte prognose bij acute lymfoblastische leukemie (ALL).

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt genetisch gekarakteriseerd door de aanwezigheid van de reciproque translocatie t(9;22)(q34;q11), resulterend in een BCR/ABL-genfusie op het afgeleide chromosoom 22, het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom.

Het Ph-chromosoom werd in 1960 geïdentificeerd bij CML en bleek duidelijk het resultaat te zijn van een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en chromosoom 22 (t(q;22)) (q34;q11). CML ontstaat uit een enkele pluripotente hematopoëtische stamcel met het Ph-chromosoom en het aantonen van het Ph-chromosoom in bloed- of mergcellen stelt een ondubbelzinnige diagnose van CML vast. Het Ph-chromosoom wordt erkend als het cytogenetische resultaat van een herschikking van het ABL-gen op chromosoom 9 en het BCL-gen op chromosoom 22, wat leidt tot de creatie van een BCR/ABL-fusiegen op chromosoom 22.

De fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-techniek is met succes gebruikt om de BCR-ABL genfusie te detecteren bij chronische myeloïde leukemie (CML) met de klassieke vorm van het Philadelphia-chromosoom (Ph).

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt cytogenetisch gekarakteriseerd door een t(9;22)(q34;q11) reciproque translocatie die leidt tot een hybride BCR-ABL gen, dat codeert voor een p210(BCR-ABL) fusie-eiwit met verhoogde tyrosinekinase-activiteit en transformerende eigenschappen.

Er is recent een suggestie dat het BCR-ABL gen niet altijd 'functioneel' is, aangezien extreem lage niveaus van BCR-ABL-transcripten kunnen worden gevonden in leukocyten van normale individuen en, omgekeerd, lijkt het dat geen BCR-ABL transcriptie kan worden gedetecteerd in een proportie van Ph-positieve hematopoëtische voorlopercellen van sommige CML-patiënten.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt geassocieerd met het Philadelphia-chromosoom, dat ontstaat door een reciproque translocatie tussen chromosomen 9 en 22 en het BCR-ABL fusie-oncogen bevat.

De translocatie veroorzaakt op het Philadelphia-chromosoom een fusie tussen twee genen: bcr en abl.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt genetisch gekarakteriseerd door de reciproque translocatie van chromosoom 9 en 22, t(9;22)(q34;q11), wat resulteert in de fusie van het BCR/ABL-gen dat wordt waargenomen op het afgeleide chromosoom 22, het zogenaamde Philadelphia (Ph) chromosoom.

Met behulp van specifieke probes voor de BCR- en ABL-genen toonden de resultaten van FISH een drie-weg variant van de Philadelphia-translocatie (9;22;21)(q34;q11;p12) met een BCR/ABL-fusie op der(22) en het 3BCR-gebied getransloceerd op de korte arm van het afgeleide chromosoom 21.

Wij rapporteren een cytogenetische studie van een patiënt met chronische myeloïde leukemie (CML) die, terwijl hij bij diagnose een Philadelphia (Ph) chromosoom vertoonde als gevolg van een standaard t(9;22), tijdens de chronische fase (CP) het verdwijnen van het Ph-chromosoom en het optreden van nieuwe chromosoomveranderingen liet zien, waaronder een marker die waarschijnlijk voortkomt uit een translocatie waarbij chromosoom 17 en het Ph betrokken zijn. In situ hybridisatie bevestigde het cytogenetische beeld en toonde aan dat het breekpunt op de Ph-marker onder het BCR-ABL fusiegen lag.

De translocatie van het c-abl oncogen van chromosoom 9 naar het bcr-gen op chromosoom 22 bij gevallen van Philadelphia-chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie (CML) genereert een abnormaal bcr-abl fusietranscript dat mogelijk nauw verbonden is met de pathogenese van CML.

ACHTERGROND: De t(9;22) translocatie leidt tot de vorming van het chimerische breakpoint cluster region/c-abl oncogen 1 (BCR/ABL) fusiegen op der22, het Philadelphia-chromosoom.

Bij de grote meerderheid van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) produceert de reciproque translocatie tussen chromosomen 9 en 22, t(9;22)(q34;q11), resulterend in het Philadelphia (Ph) chromosoom, fusie-DNA-sequenties bestaande uit het 5'-gedeelte van het major breakpoint cluster region-1 (M-BCR-1) en het ABL proto-oncogen, dat codeert voor het P210BCR-ABL fosfoproteïne met tyrosinekinase-activiteit die betrokken is bij de pathogenese van CML.

Unieke fusie van bcr- en c-abl-genen in Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie.

Expressie van het ABL-BCR fusiegen in Philadelphia-positieve acute lymfoblastische leukemie.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt gekenmerkt door het Philadelphia (Ph) chromosoom met een chimerisch gen BCR-ABL gecreëerd door reciproque t(9;22) (q34;q11) translocatie.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt gekenmerkt door de vorming van het BCR-ABL fusiegen, meestal als gevolg van de Philadelphia (Ph) translocatie tussen chromosomen 9 en 22.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt gekenmerkt door de vorming van een BCR-ABL fusiegen, meestal als gevolg van de Philadelphia (Ph) translocatie tussen chromosomen 9 en 22.

Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt genetisch gekarakteriseerd door de reciproque translocatie van chromosoom 9 en 22, t(9;22)(q34;q11), wat resulteert in de fusie van het BCR/ABL-gen dat wordt waargenomen op het afgeleide chromosoom 22, het zogenaamde Philadelphia (Ph') chromosoom.


Is zolpidem een antibioticum?

Answer: Nee, zolpidem is een kortwerkend imidazopyridine hypnoticum

Zolpidem is een kortwerkend imidazopyridine hypnoticum dat voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4.

FGIN-1-27 en alpidem, net als de neurosteroïde 3 alfa,21-dehydroxy-5 alfa-pregnane-20-on (THDOC), clonazepam en zolpidem (de directe allosterische modulatoren van gamma-aminoboterzuurA-receptoren) vertragen het begin van door isoniazide en metrazol geïnduceerde convulsies.

Zolpidem is een nieuw, kortwerkend hypnoticum van imidazopyridinestructuur dat selectief bindt aan een subpopulatie van receptoren die betrokken zijn bij de werking van benzodiazepines [omega 1 (BZ1) sites van de gamma-aminoboterzuurA-receptoren]

Daarentegen was er na herhaalde behandeling met zolpidem geen verandering in het vermogen om sedatieve en anticonvulsieve effecten te produceren.

Zolpidem, een nieuw niet-benzodiazepine hypnoticum. I. Neurofarmacologische en gedragsmatige effecten.

Zolpidem [N,N,6-trimethyl-2-(4-methylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide hemitartraat] wordt gerapporteerd als een snelwerkend, kortdurend hypnoticum dat interactie heeft met de benzodiazepine-herkenningsplaats.

Het imidazopyridine zolpidem is een kortwerkend hypnoticum dat chemisch verschilt van benzodiazepines (BZ's).

Volgens zijn bijzondere neurofarmacologische activiteit (selectiviteit voor de omega 1-BZ receptoren) wordt van zolpidem verwacht dat het een puur hypnoticum is, zonder de andere effecten van BZ's.


Kan desvenlafaxine worden gebruikt in een dosis van 50 mg/dag?

Answer: Ja, desvenlafaxine kan worden gebruikt in een dosis van 50 mg/dag voor de behandeling van patiënten met een majeure depressieve stoornis. Studies suggereren dat 50 mg de minimale effectieve dosis van desvenlafaxine is voor de behandeling van majeure depressieve stoornis. De aanbevolen dosis van DVS varieert van 50 tot 100 mg.

Langdurig gebruik van desvenlafaxine was veilig en goed verdragen, met een klinisch voordeel/risico-profiel vergelijkbaar met dat in andere populaties.

Het doel van deze studie was het evalueren van de langetermijnveiligheid van desvenlafaxine voor voortgezette behandeling van majeure depressieve stoornis (MDD) bij Japanse patiënten. Dit was een fase 3, multicenter, 10 maanden durende, open-label studie met flexibele dosering van desvenlafaxine (25, 50, 100 mg/dag)

In een poging om de laagste effectieve dosis desvenlafaxine (toegediend als desvenlafaxine succinaat) vast te stellen, hebben we de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 10 en 50 mg/dag desvenlafaxine vergeleken met placebo beoordeeld voor de behandeling van majeure depressieve stoornis

Verandering van baseline tot eindbeoordeling in aangepaste HAM-D(17) totaalscores was niet significant verschillend bij vergelijking van desvenlafaxine 10 mg/dag (-9,28) en desvenlafaxine 50 mg/dag (-8,92) met placebo (-8,42)

De algemene frequenties van behandeling-gerelateerde bijwerkingen bij beide doseringen waren vergelijkbaar met placebo

Echter, in een begeleidende studie die apart werd gerapporteerd, onderscheidde desvenlafaxine 50 mg, maar niet 25 mg, zich van placebo. Gezamenlijk suggereren deze studies dat 50 mg de minimale effectieve dosis van desvenlafaxine is voor de behandeling van majeure depressieve stoornis.

Desvenlafaxine XR werd gedoseerd op 50 mg/dag gedurende 10 dagen.

De therapie met desvenlafaxine wordt gestart met de therapeutische dosis (50 mg/dag) zonder noodzaak voor dosisopbouw.

Klinische studies hebben de werkzaamheid van DVS onderzocht in doses variërend van 50 tot 400 mg/dag voor de behandeling van MDD bij volwassen poliklinische patiënten. De effecten van DVS 50 mg/dag zijn duidelijk onderscheiden van placebo in de vermindering van MDD-symptomen in dergelijke klinische onderzoeken. Er werden geen aanvullende therapeutische voordelen gevonden bij doses > 50 mg/dag. De aanbevolen dosis van DVS varieert van 50 tot 100 mg.

Volwassen poliklinische patiënten met majeure depressieve stoornis kregen desvenlafaxine doses variërend van 50-400 mg/dag of placebo gedurende 8 weken

Bij de aanbevolen therapeutische dosis van 50 mg/dag was het stoppen vanwege bijwerkingen vergelijkbaar met placebo

Patiënten kregen vaste (50, 100, 200 of 400 mg/dag; n=1.342) of flexibele doses (100-400 mg/dag; n=463) van desvenlafaxine of placebo (n=1.108)

Desvenlafaxine toonde kortetermijneffectiviteit voor de behandeling van majeure depressieve stoornis over het bestudeerde dosisbereik. Er werd geen bewijs gevonden voor een grotere werkzaamheid bij doses >50 mg/dag; er werd een sterk dosis-respons effect op verdraagbaarheid waargenomen.

Om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van 50- en 100-mg/dag doses desvenlafaxine (toegediend als desvenlafaxine succinaat), een serotonine-norepinefrine heropnameremmer, te beoordelen voor de behandeling van majeure depressieve stoornis (MDD)

Patiënten met Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) MDD en 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D(17)) scores ≥20 werden willekeurig toegewezen aan dubbelblinde placebo- of desvenlafaxinebehandeling (vaste dosis van 50 mg/dag of 100 mg/dag) gedurende 8 weken.

Desvenlafaxine 50 mg was geassocieerd met een significant grotere aangepaste gemiddelde verandering vanaf baseline op de HAM-D(17) (-11,5) vergeleken met placebo (-9,5, p=0,018)

Deze resultaten tonen werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van desvenlafaxine 50 mg/dag voor de behandeling van MDD.

CONCLUSIES: Desvenlafaxine bij de aanbevolen dosis van 50 mg/d was effectief in het voorkomen van terugval van depressie gedurende een periode van 6 maanden bij patiënten die een stabiele respons toonden na 20 weken open-label desvenlafaxinebehandeling.


Welk syndroom wordt geassocieerd met een tekort aan OATP1B1 en OATP1B3?

Answer: Volledig en gelijktijdig tekort aan de organische anion transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3 door mutaties in hun overeenkomstige genen is in verband gebracht met het Rotor-syndroom.

Volledig tekort aan OATP1B1 en OATP1B3 veroorzaakt het menselijke Rotor-syndroom door het onderbreken van de heropname van geconjugeerd bilirubine in de lever.

Dus, verstoring van de hepatische heropname van bilirubineglucuronide door gelijktijdige tekorten aan OATP1B1 en OATP1B3 verklaart hyperbilirubinemie van het Rotor-type. Bovendien kunnen null-mutaties in OATP1B1 en OATP1B3 aanzienlijke risico’s op medicijntoxiciteit met zich meebrengen.

De mechanistische basis van bilirubine-excretie en hyperbilirubinemie-syndromen is grotendeels begrepen, maar die van het Rotor-syndroom, een autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door geconjugeerde hyperbilirubinemie, coproporfyrinurie en vrijwel afwezige hepatische opname van anionische diagnostica, bleef ondoorgrondelijk. Hier analyseerden we 8 families met het Rotor-syndroom en vonden dat het Rotor-syndroom gekoppeld was aan mutaties die naar verwachting leiden tot volledige en gelijktijdige tekorten aan de organische anion transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3.

Hier analyseerden we 8 families met het Rotor-syndroom en vonden dat het Rotor-syndroom gekoppeld was aan mutaties die naar verwachting leiden tot volledige en gelijktijdige tekorten aan de organische anion transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3. Deze belangrijke eiwitten die detoxificatie beperken, bemiddelen de opname en klaring van talloze geneesmiddelen en geneesmiddelconjugaten over het sinusoidale hepatocytenmembraan.


Voor welk type longkanker wordt afatinib gebruikt?

Answer: Afatinib is een kleine molecule die covalent bindt en de EGFR-, HER2- en HER4-receptor tyrosinekinasen remt. Proeven toonden veelbelovende werkzaamheid bij patiënten met EGFR-mutante NSCLC of verrijkt voor klinisch voordeel van EGFR-tyrosinekinaseremmers gefitinib of erlotinib.

Afatinib is een nieuw, onomkeerbaar remmend middel van de ErbB-familieleden EGFR, tyrosinekinase-type celoppervlaktereceptoren HER2 en HER4. Het toont preklinische werkzaamheid bij NSCLC met veelvoorkomende EGFR-activerende mutaties en de T790M-mutatie die typisch geassocieerd wordt met EGFR TKI-resistentie.

Momenteel zijn alleen EGFR-tyrosinekinaseremmers (TKI's) van de eerste generatie (erlotinib en gefitinib) beschikbaar voor klinisch gebruik. Tweede-generatie onomkeerbare EGFR-TKI's, zoals afatinib, bevinden zich nog in klinische proeven. In de huidige klinische praktijk is EGFR-TKI de eerstelijnsbehandeling van keuze voor patiënten met gemetastaseerde NSCLC met een tumor EGFR-mutatie of als salvage therapie bij NSCLC-patiënten die eerder systemische chemotherapie hebben ontvangen.

Afatinib is een kleine molecule die covalent bindt en de EGFR-, HER2- en HER4-receptor tyrosinekinasen remt. In preklinische studies remde afatinib niet alleen de groei van modellen met veelvoorkomende activerende EGFR-mutaties, maar was ook actief in longkankermodellen met wild-type EGFR of de EGFR L858R/T790M dubbele mutant. De klinische werkzaamheid van afatinib is uitgebreid bestudeerd in het LUX-Lung studieprogramma. Deze proeven toonden veelbelovende werkzaamheid bij patiënten met EGFR-mutante NSCLC of verrijkt voor klinisch voordeel van EGFR-tyrosinekinaseremmers gefitinib of erlotinib.

BIBW2992 is een onomkeerbare EGFR TKI die ook HER2 en vasculaire epidermale groeifactorreceptoren remt.

In vitro onderzoek toont aan dat deze verbinding wild-type EGFR, EGFR exon 19 deletie, EGFR L858R en EGFR T790M remt, de mutatie die geassocieerd wordt met verworven resistentie.

Hier tonen we aan dat BIBW2992, een anilino-quinazoline ontworpen om onomkeerbaar te binden aan EGFR en HER2, krachtig de kinase-activiteit van wild-type en geactiveerde EGFR- en HER2-mutanten onderdrukt, inclusief erlotinib-resistente isoformen.

Afatinib versus placebo voor patiënten met gevorderde, gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker na falen van erlotinib, gefitinib, of beide, en één of twee lijnen chemotherapie (LUX-Lung 1): een fase 2b/3 gerandomiseerde studie.

Fase I studie van continue afatinib (BIBW 2992) bij patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker na eerdere chemotherapie/erlotinib/gefitinib (LUX-Lung 4).

Het LUX-Lung klinische studieprogramma van afatinib voor niet-kleincellige longkanker.


Kan ferric carboxymaltose worden gebruikt voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met inflammatoire darmziekten?

Answer: Ferric carboxymaltose kan worden gebruikt voor de behandeling van bloedarmoede bij patiënten met inflammatoire darmziekten en voorkomt het terugkeren van bloedarmoede bij deze patiënten, vergeleken met placebo. Behandeling met ferric carboxymaltose is effectief, veilig en goed verdragen bij ijzertekort bij IBD-patiënten.

Intraveneus ijzer verdient de voorkeur wanneer oraal ijzer slecht wordt verdragen of wanneer het gefaald heeft bij matige tot ernstige bloedarmoede, en in combinatie met erytropoëtine.

Ferric carboxymaltose is veel handiger en is aangetoond effectiever te zijn dan ijzersucrose in een grote gerandomiseerde studie.

Bloedarmoede en ijzertekortbloedarmoede komen zeer vaak voor bij inflammatoire darmziekten (IBD).

Ferric carboxymaltose werd geassocieerd met kostenbesparingen van 30-44% per patiënt per behandelcyclus vergeleken met ijzersucrose.

IJzertekort komt veel voor tijdens de zwangerschap, postpartum, bij inflammatoire darmziekten, chronische nierziekte, chronisch hartfalen, hevige baarmoederbloedingen, kanker en na een operatie. We schatten de budgetimpact (BI) op de Zwitserse verplichte ziektekostenverzekering bij het vervangen van ijzersucrose (standaard) door ferric carboxymaltose (nieuwe behandeling) met behulp van real-life data.

De behandeling van ijzertekort brengt aanzienlijke kosten met zich mee voor de Zwitserse verplichte ziektekostenverzekering, die mogelijk kunnen worden verminderd door ijzersucrose te vervangen door ferric carboxymaltose.

Het doel van deze studie was om op een niet-interventionele wijze te observeren hoe Zweedse gastro-enterologen zich houden aan richtlijnen bij IBD poliklinische patiënten behandeld met intraveneuze ferric carboxymaltose (FCM), en het resultaat van de behandeling.

FCM verlaagt het aantal bloedplaatjes en de activatie van bloedplaatjes bij patiënten met IBD-geassocieerde secundaire trombocytose.

We voerden een gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde studie uit om het effect van ferric carboxymaltose (FCM) te testen bij patiënten met IBD met secundaire trombocytose (bloedplaatjes > 450 G/L).

We voerden een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie uit om te bepalen of toediening van ferric carboxymaltose (FCM) bloedarmoede voorkomt bij patiënten met IBD en lage serumferritinewaarden.

FCM voorkomt het terugkeren van bloedarmoede bij patiënten met IBD, vergeleken met placebo.

Een subgroep werd geanalyseerd met betrekking tot effectiviteit en bijwerkingen van ijzersuppletie met ferric carboxymaltose.

IJzertekort en bloedarmoede komen vaak voor bij IBD-patiënten. Behandeling met ferric carboxymaltose is effectief, veilig en goed verdragen bij ijzertekort bij IBD-patiënten.

Intravenueus ijzer voorkomt deze problemen, vooral met de ontwikkeling van ferric carboxymaltose, waarmee tot 1000 mg snel kan worden toegediend.

Wat is de optimale behandeling voor bloedarmoede bij inflammatoire darmziekten?

We vergeleken de effectiviteit en veiligheid van een nieuw vast dosisregime van ferric carboxymaltose (FCM) met individueel berekende doses ijzersucrose (IS) bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) en ijzertekortbloedarmoede (IDA).

De studie geneesmiddelen werden goed verdragen en geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen waren in lijn met de klinische ervaring met het specifieke geneesmiddel.

Het eenvoudigere FCM-gebaseerde doseringsregime toonde betere effectiviteit en therapietrouw, evenals een goed veiligheidsprofiel, vergeleken met het volgens Ganzoni berekende IS-doseringsregime.

Ferric carboxymaltose kan snel worden toegediend in doses van 15 mg/kg lichaamsgewicht, tot een maximum van 1000 mg. Een testdosis is niet vereist en het kan breder worden gebruikt bij een spectrum van indicaties voor ijzertekort en ijzertekortbloedarmoede.

Intravenueus ijzer biedt een snelle manier om ijzer aan te vullen en is superieur aan oraal ijzer in veel omstandigheden, vooral bij bloedarmoede door chronische ziekte, waarbij het de blokkade van ijzerabsorptie uit het maagdarmkanaal en immobilisatie van opgeslagen ijzer lijkt te overwinnen. De klinische situaties waarin hoge doses ijzer vaak nodig zijn, worden besproken. Deze omvatten chronische nierziekte zonder dialyse, inflammatoire darmziekten, verloskunde, menorragie en bloedarmoede geassocieerd met kanker en de behandeling daarvan.

Ferric carboxymaltose kan worden toegediend in een dosis van 15 mg/kg lichaamsgewicht tot een maximum van 1000 mg, terwijl ijzerisomaltoside 1000 kan worden toegediend in een dosis van 20 mg/kg lichaamsgewicht. Het vermogen om hoge doses ijzer te geven is belangrijk bij de behandeling van ijzertekortbloedarmoede in verschillende klinische situaties waar de vraag naar ijzer hoog is (inclusief chronisch bloedverlies geassocieerd met inflammatoire darmziekten, menorragie en chronische nierziekte).

Ferric carboxymaltose (FCM, Ferinject) was effectief en goed verdragen bij de behandeling van ijzertekortbloedarmoede (IDA) in negen fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde, multicenterstudies in een diverse reeks indicaties, waaronder patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD), postpartum bloedarmoede (PPA) of abnormale baarmoederbloeding (AUB), chronisch hartfalen (CHF), chronische nierziekte zonder dialyse (CKD) en patiënten die hemodialyse ondergaan (HD).

Bij patiënten met IBD of PPA waren de verbeteringen in Hb-niveaus sneller met FCM dan met FeSulf.

FCM verbeterde de kwaliteit van leven van patiënten in gelijke mate als oraal FeSulf bij patiënten met IBD of PPA, en in grotere mate dan oraal FeSulf bij vrouwen met AUB.

Vier verschillende producten worden hoofdzakelijk gebruikt in de klinische praktijk, die verschillen in hun farmacokinetische eigenschappen en veiligheidsprofielen: ijzergluconaat en ijzersucrose (lagere enkele doses), en ijzerdextran en ferric carboxymaltose (hogere enkele doses).

De prevalentie van bloedarmoede in studies bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) is hoog (30%).

Een nieuw intraveneus ijzerpreparaat voor de behandeling van bloedarmoede bij inflammatoire darmziekten: de ferric carboxymaltose (FERINJECT) gerandomiseerde gecontroleerde studie.

FeCarb is effectief en veilig bij IBD-geassocieerde bloedarmoede. Het is niet inferieur aan FeSulf wat betreft Hb-verandering over 12 weken en zorgt voor een snelle Hb-toename en een voldoende aanvulling van ijzervoorraden.

Behandelgerelateerde bijwerkingen (AEs) traden op bij 28,5% van de FeCarb-groep en 22,2% van de FeSulf-groep, met stopzetting van de studie medicatie vanwege bijwerkingen in respectievelijk 1,5% en 7,9%.

De mediane Hb verbeterde van 8,7 naar 12,3 g/dL in de FeCarb-groep en van 9,1 naar 12,1 g/dL in de FeSulf-groep, wat niet-inferioriteit aantoont (P= 0,6967).

Ferric carboxymaltose voorkomt het terugkeren van bloedarmoede bij patiënten met inflammatoire darmziekten.


Welke ziekte wordt behandeld met Eliglustat?

Answer: Eliglustat is ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Gaucher type 1.

Eliglustat vergeleken met imiglucerase bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1 die gestabiliseerd waren op enzymvervangende therapie: een fase 3, gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsstudie.

We onderzochten of patiënten die stabiel waren op een dergelijke behandeling dit zouden blijven na overschakeling op orale eliglustat, een selectieve remmer van glucosylceramide synthase.

Patiënten werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 2:1 bij 39 klinieken (gestratificeerd op ERT-dosis; blokgroottes van vier; centraal computergegenereerd) om ofwel orale eliglustat of imiglucerase-infusies gedurende 12 maanden te ontvangen.

De non-inferioriteitsmarge was 25% voor eliglustat ten opzichte van imiglucerase, beoordeeld bij alle patiënten die 12 maanden behandeling voltooiden.

INTERPRETATIE: Orale eliglustat handhaafde hematologische en orgaanvolumestabiliteit bij volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 die al onder controle waren met intraveneuze ERT en kan een nuttige therapeutische optie zijn.

Effect van orale eliglustat op splenomegalie bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1: de ENGAGE gerandomiseerde klinische studie.

Om de relatie tussen B-cel maligniteit en het biochemische defect te onderzoeken, behandelden we Gaucher-muizen met eliglustat tartraat (GENZ 112638), een krachtige en selectieve remmer van de eerste toegewijde stap in de biosynthese van glycosfingolipiden.

DOEL: Eliglustat is een experimentele orale substraatreductietherapie voor de ziekte van Gaucher type 1 (GD1).

Skeletverbetering bij patiënten met de ziekte van Gaucher type 1: een fase 2-studie van orale eliglustat.

Een fase 2-studie van eliglustat tartraat (Genz-112638), een orale substraatreductietherapie voor de ziekte van Gaucher type 1.

Verbetering van hematologische, viscerale en skeletale manifestaties van de ziekte van Gaucher type 1 met orale eliglustat tartraat (Genz-112638) behandeling: 2-jaarsresultaten van een fase 2-studie.

Eliglustat, een experimentele orale therapie voor de ziekte van Gaucher type 1: fase 2-studieresultaten na 4 jaar behandeling.

Na 4 jaar werd een nieuwe asymptomatische, onbepaalde botlaesie ontdekt die vervolgens verdween.CONCLUSIES: Eliglustat kan een therapeutische optie zijn voor de behandeling van de skeletmanifestaties van GD1.

Syntheseremming is de basis voor de behandeling van type 1 Gaucher ziekte door de glucosylceramide synthase (GCS) remmer eliglustat tartraat. Echter, het langdurig gebruik van eliglustat en gerelateerde verbindingen voor de behandeling van glycosfingolipide-opslagziekten met CNS-manifestaties wordt beperkt door het ontbreken van hersenpenetratie van dit medicijn.

Een veilige, effectieve orale therapie is nodig.DOEL: Vaststellen of eliglustat, een nieuwe orale substraatreductietherapie, klinische manifestaties veilig kan omkeren bij onbehandelde volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1.ONTWERP, LOCATIE EN DEELNEMERS: Fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd op 18 locaties in 12 landen van november 2009 tot juli 2012 onder geschikte patiënten met splenomegalie plus trombocytopenie en/of anemie.

Een patiënt in de eliglustatgroep stopte (niet gerelateerd aan behandeling); 39 van de 40 patiënten gingen over naar een open-label verlengingsstudie.CONCLUSIES EN RELEVANTIE: Bij eerder onbehandelde volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 resulteerde behandeling met eliglustat vergeleken met placebo gedurende 9 maanden in significante verbeteringen in miltvolume, hemoglobinegehalte, levervolume en aantal bloedplaatjes.

Een multinationale, open-label, enkelarmige fase 2-studie van 26 GD1-patiënten (16 vrouwen, 10 mannen; gemiddelde leeftijd 34 jaar) evalueerde de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van eliglustat tartraat toegediend tweemaal daags oraal in doses van 50 of 100 mg op basis van plasmaconcentraties van het medicijn.

Na 4 jaar werd een nieuwe asymptomatische, onbepaalde botlaesie ontdekt die vervolgens verdween. Eliglustat kan een therapeutische optie zijn voor de behandeling van de skeletmanifestaties van GD1.

Eliglustat tartraat is een experimentele orale substraatreductietherapie voor de ziekte van Gaucher type 1 die farmacologisch verschilt van intraveneuze enzymvervangende therapie. Eliglustat tartraat verbeterde klinische manifestaties bij patiënten die 50 of 100 mg tweemaal daags kregen gedurende 1 jaar tijdens een open-label fase 2-studie (Blood).

Een patiënt in de eliglustatgroep stopte (niet gerelateerd aan behandeling); 39 van de 40 patiënten gingen over naar een open-label verlengingsstudie. Bij eerder onbehandelde volwassenen met de ziekte van Gaucher type 1 resulteerde behandeling met eliglustat vergeleken met placebo gedurende 9 maanden in significante verbeteringen in miltvolume, hemoglobinegehalte, levervolume en aantal bloedplaatjes.

Drie fase 1-studies van eliglustat tartraat (Genz-112638), een orale remmer van glucosylceramide synthase in ontwikkeling voor de behandeling van de ziekte van Gaucher type 1 (GD1), evalueerden de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek bij gezonde vrijwilligers na oplopende enkele doses (n = 99), oplopende meervoudige doses (n = 36) en voedsel (n = 24). Eliglustat tartraat werd goed verdragen bij enkele doses ≤ 20 mg/kg en meervoudige doses ≤ 200 mg tweemaal daags, waarbij 50 mg tweemaal daags plasmaconcentraties produceerde binnen het voorspelde therapeutische bereik.


Lijst van algoritmen geschikt voor het voorspellen van proteïnecomplexen

Answer: Proteïne-proteïne interacties (PPI) spelen een sleutelrol bij het bepalen van de uitkomst van de meeste cellulaire processen. De correcte identificatie en karakterisering van proteïne-interacties en de netwerken die zij vormen, is cruciaal voor het begrijpen van de moleculaire mechanismen binnen de cel. Grootschalige technieken zoals pull-down assays en tandem affiniteitszuivering worden gebruikt om proteïne-interacties in een organisme te detecteren. Tegenwoordig worden relatief nieuwe high-throughput methoden zoals yeast two-hybrid, massaspectrometrie, microarrays en phage display ook gebruikt om proteïne-interactienetwerken te onthullen. Enkele geschikte algoritmen voor het voorspellen van proteïnecomplexen zijn Naive Bayes Classifier, Negatome, Support Vector Machine, PEWCC, iPTMClust, NDComplex, PROCOMOSS, PPI-netwerk, metaPIS, EPOF, EAGLE, NFC, MCODE, DPClus, IPCA, CPM, MCL, CMC, SPICi, Core-Attachment, ProRank, ClusterONE, CFinder, Spectral, RNSC, Affinity Propagation, HKC, NWE, CP-DR, Struct2net en PIPE.

Proteïnecomplexen zijn basale cellulaire entiteiten die de functies van hun componenten uitvoeren

We hebben verschillende kenmerken ontworpen die heterodimerische proteïnecomplexen karakteriseren op basis van genomische datasets, en een supervised-learning methode voorgesteld voor de voorspelling van heterodimerische proteïnecomplexen. Deze methode leert de parameters van de kenmerken, die zijn ingebed in de naïeve Bayes-classificator

Niet-interacterende proteïnen (NIPs) zijn belangrijk voor het trainen van algoritmen om proteïne-proteïne interacties (PPI's) te voorspellen en voor het beoordelen van het aantal fout-positieve resultaten bij PPI-detectie. We presenteren de tweede versie van Negatome,

Negatome is afgeleid door handmatige curatie van literatuur en door het analyseren van driedimensionale structuren van proteïnecomplexen.

Identificatie van proteïne-ligand bindingsplaatsen is een belangrijke taak in structuurgebaseerd geneesmiddelenontwerp en docking-algoritmen

Support Vector Machine (SVM) wordt gebruikt om de pockets te clusteren die het meest waarschijnlijk liganden binden, met attributen zoals geometrische kenmerken, interactiepotentieel, offset ten opzichte van het proteïne, conservatiescore en eigenschappen rondom de pockets

Het voorspellen van proteïnecomplexen uit proteïne-proteïne interactiegegevens wordt een fundamenteel probleem in de computationele biologie. De identificatie en karakterisering van betrokken proteïnecomplexen is cruciaal voor het begrijpen van moleculaire gebeurtenissen onder normale en abnormale fysiologische omstandigheden

Een nieuw grafiek-mijnalgoritme (PEWCC) om dergelijke proteïnecomplexen te identificeren. Ten eerste beoordeelt het algoritme de betrouwbaarheid van de interactiegegevens, daarna voorspelt het proteïnecomplexen op basis van het concept van gewogen clusteringcoëfficiënt. Om de effectiviteit van de voorgestelde methode aan te tonen, werd de prestatie van PEWCC vergeleken met verschillende methoden

We ontwikkelden een nieuw PTM-verfijningsalgoritme, iPTMClust, dat een recent geïntroduceerd PTM-verfijningsalgoritme PTMClust uitbreidt en een niet-parametrisch Bayesiaans model gebruikt om beter rekening te houden met onzekerheden in de hoeveelheid en identiteit van PTM's in de invoergegevens. Het gebruik van deze nieuwe modelleringsbenadering stelt iPTMClust in staat een betrouwbaarheidscore per modificatieplaats te bieden, die fijn afstemming en interpretatie van resulterende PTM-voorspellingen mogelijk maakt

We ontwikkelen een algoritme voor het identificeren van proteïnecomplexen door deze twee typen complexen afzonderlijk te beschouwen. We testen ons algoritme op enkele gist proteïne-interactienetwerken en tonen aan dat ons algoritme complexen nauwkeuriger kan identificeren dan bestaande algoritmen. Een softwareprogramma NDComplex

Het bestuderen van proteïnecomplexen is zeer belangrijk in biologische processen omdat het helpt de structuur-functionaliteitsrelaties in biologische netwerken te onthullen en er is veel aandacht besteed aan het nauwkeurig voorspellen van proteïnecomplexen uit de toenemende hoeveelheid proteïne-proteïne interactie (PPI) data

Om een onderzoek te bieden naar de rollen van verbindingen in PPI-netwerken, tonen we aan dat de verbindingen die minder vergelijkbare knooppunten in topologie verbinden, belangrijker zijn voor het behouden van de globale connectiviteit, wat het fenomeen van zwakke banden in PPI-netwerken aangeeft

Identificatie van proteïnecomplexen in proteïne-proteïne interactie (PPI) netwerken is de eerste stap in het begrijpen van de organisatie en dynamiek van cel functies.

We hebben een algoritme PROCOMOSS (Protein Complex Detection using Multi-objective Evolutionary Approach based on Semantic Similarity) ontwikkeld voor het partitioneren van het gehele PPI-netwerk in clusters, die dienen als voorspelde proteïnecomplexen.

Met de exponentieel groeiende hoeveelheid proteïnesequentiegegevens wordt het steeds dringender om nieuwe methoden te verkennen die proteïne-interactieplaatsen voorspellen op basis van alleen sequentie-informatie

Dit artikel beschrijft een nieuwe methode die interactieplaatsen voorspelt op basis van proteïnesequenties door vijf verschillende algoritmen te integreren met behulp van meta-methode, Majority Vote en SVMhmm regressietechnieken

De 'metaPIS' webserver is geïmplementeerd voor meta-voorspelling.

In dit artikel wordt een nieuwe methode voor het identificeren van proteïnecomplexen voorgesteld, genaamd EPOF, die essentiële proteïnen en de lokale maat van vertex fitness gebruikt

We vergelijken de prestaties van EPOF met tien andere eerdere algoritmen, waaronder EAGLE, NFC, MCODE, DPClus, IPCA, CPM, MCL, CMC, SPICi en Core-Attachment.

We vergelijken de prestaties van ProRank met enkele van de bekende methoden voor proteïnecomplexvoorspelling (ClusterONE, CMC, CFinder, MCL, MCode en Core) in termen van precisie en recall

In dit artikel evalueerden we vier verschillende clusteringalgoritmen met zes verschillende interactiedatasets. We parameteriseerden de MCL, Spectral, RNSC en Affinity Propagation algoritmen en pasten ze toe op zes PPI-datasets die experimenteel zijn geproduceerd door Yeast 2 Hybrid (Y2H) en Tandem Affinity Purification (TAP) methoden

In dit artikel presenteren we een nieuw topologie-gebaseerd algoritme, HKC, om proteïnecomplexen te detecteren in genoom-schaal PPI-netwerken. HKC gebruikt voornamelijk de concepten van hoogste k-core en cohesie om proteïnecomplexen te voorspellen door overlappende clusters te identificeren.

Proteïnecomplexen zijn belangrijke entiteiten om verschillende biologische processen in de cel te organiseren, zoals signaaltransductie, genexpressie en moleculaire transmissie. In de meeste gevallen voeren proteïnen hun intrinsieke taken uit in associatie met hun specifieke interactiepartners, waarbij ze proteïnecomplexen vormen

Macropol et al. stelden een algoritme voor proteïnecomplexvoorspelling voor, genaamd RRW, dat herhaaldelijk een huidige cluster van proteïnen uitbreidt volgens de stationaire vector van een random walk met restarts met de cluster waarvan de proteïnen gelijk gewogen zijn. Bij de clusteruitbreiding hebben alle proteïnen binnen de cluster gelijke invloed op de bepaling van nieuw toe te voegen proteïnen aan de cluster. In dit artikel breiden we het RRW-algoritme uit door een random walk met restarts te introduceren met een cluster van proteïnen, waarvan elk gewogen is door de som van de sterktes van ondersteunend bewijs voor de directe fysieke interacties waarbij het proteïne betrokken is. Het resulterende algoritme wordt NWE (Node-Weighted Expansion of clusters of proteins) genoemd.

In dit artikel stellen we een nieuw topologisch model voor door de definitie van k-clique community van het algoritme CPM uit te breiden en afstandsrestrictie in te voeren, en ontwikkelen een nieuw algoritme genaamd CP-DR gebaseerd op het nieuwe topologische model voor het identificeren van proteïnecomplexen

Dit artikel beschrijft ook een random forest-classificator die effectief de structuurgebaseerde voorspellingsresultaten en andere functionele annotaties kan combineren om proteïne-interacties te voorspellen

Hier leggen we de ontwikkeling en implementatie uit van een nieuw Protein-Protein Interaction Prediction Engine genaamd PIPE. Deze tool is in staat om proteïne-proteïne interacties te voorspellen voor elk doelwitpaar van de gist Saccharomyces cerevisiae proteïnen op basis van hun primaire structuur en zonder de noodzaak van aanvullende informatie of voorspellingen over de proteïnen.


Wat zijn piggyBAC-transposons?

Answer: De piggyBAC-transposons zijn een niet-virale genafgiftebenadering, die zijn ontwikkeld als hulpmiddelen voor insertionele mutagenese. Ze kunnen 100-kb DNA-fragmenten mobiliseren in muis embryonale stamcellen (ES-cellen), waardoor het de enige bekende transposon is met zo'n grote laadcapaciteit. De integriteit van de lading blijft behouden tijdens transpositie, het kopieaantal kan worden gecontroleerd en de ingevoegde gigantische transposons drukken de genomische lading uit. Bovendien kunnen deze 100-kb transposons ook uit het genoom worden verwijderd zonder een spoor achter te laten. De ontwikkeling van piggyBac als vector voor grote ladingen zal een breder scala aan genetische en genomische toepassingen mogelijk maken.

De Sleeping Beauty- en PiggyBac-DNA-transposonsystemen zijn recent ontwikkeld als hulpmiddelen voor insertionele mutagenese.

Het gebruik van niet-virale genafgiftebenaderingen in combinatie met de nieuwste generatie transposontechnologie gebaseerd op Sleeping Beauty (SB) of piggyBac-transposons kan mogelijk enkele van deze beperkingen overwinnen.

DNA-transposons zijn naar voren gekomen als flexibele en efficiënte moleculaire voertuigen om stabiele ladingoverdracht te bewerkstelligen. Echter, het vermogen om DNA-fragmenten groter dan 10 kb te dragen is beperkt bij de meeste DNA-transposons. Hier tonen we aan dat de DNA-transposon piggyBac 100-kb DNA-fragmenten kan mobiliseren in muis embryonale stamcellen (ES-cellen), waardoor het de enige bekende transposon is met zo'n grote laadcapaciteit. De integriteit van de lading blijft behouden tijdens transpositie, het kopieaantal kan worden gecontroleerd en de ingevoegde gigantische transposons drukken de genomische lading uit. Bovendien kunnen deze 100-kb transposons ook uit het genoom worden verwijderd zonder een spoor achter te laten. De ontwikkeling van piggyBac als vector voor grote ladingen zal een breder scala aan genetische en genomische toepassingen mogelijk maken.

Onder de transposons die actief zijn in zoogdiercellen is de van motten afgeleide transposon piggyBac het meest veelbelovend vanwege zijn zeer efficiënte transpositie, grote laadcapaciteit en precieze reparatie van de donorplaats.

Transposons zijn veelbelovende systemen voor somatische genintegratie omdat ze niet alleen exogene genen efficiënt kunnen integreren, maar ook kunnen worden afgeleverd in verschillende organen met behulp van diverse transfectiemethoden. De piggyBac (PB) transposon heeft een hoge transposabiliteit in zoogdiercellen in vitro en is gebruikt voor genetische en preklinische studies.

Eenvoudig piggyBac-transposon-gebaseerd zoogdiercellen-expressiesysteem voor inductieve eiwitproductie.

De piggyBac-transposon vertoont voorkeuren voor lokale en verre herintegratie en kan mutaties veroorzaken op niet-canonieke integratieplaatsen.

De piggyBac-transposon werd ontwikkeld als een alternatief mutageen vector voor mutagenese van niet-P-element gerichte genen in Drosophila omdat de piggyBac-transposon willekeuriger in het genoom kan integreren. Eerdere studies suggereerden dat de piggyBac-transposon altijd precies exciseert van de insertieplaats zonder een deletie te initiëren of een extra spoor achter te laten.

Een enkele injectie van piggyBac-transposons kon langdurige inductieve genexpressie in de lever van muizen in vivo bereiken, waarmee onze strategie met meerdere transposons gebruikt in gekweekte cellen werd bevestigd. Het plasmide-gebaseerde piggyBac-transposonsysteem maakt constitutieve of inductieve genexpressie in vivo mogelijk voor potentiële therapeutische en biologische toepassingen zonder gebruik van virale vectoren.

In dit rapport hebben we het zeer efficiënte, niet-virale en plasmide-gebaseerde piggyBac-transposonsysteem benut om gelijktijdige genomische integratie van meerdere onafhankelijke transposons met verschillende coderende DNA-sequenties mogelijk te maken. Flowcytometrie van celklonen afgeleid van een enkele multiplextransfectie toonde ongeveer 60% (drie transposons) of ongeveer 30% (vier transposons) stabiele co-expressie van alle afgeleverde transgenen met selectie voor een enkele markertransposon.


Is er een verband tussen het chromosomale gebied waar het gen ITIH3 zich bevindt en schizofrenie?

Answer: Ja, genoomwijde significante associaties bij schizofrenie zijn gekoppeld aan het locus waar de ITIH3/4-genen zich bevinden.

De meest gedeelde subset van genen - gemeenschappelijk voor vijf van de zes aandoeningen - omvatte ANK3, AS3MT, CACNA1C, CACNB2, CNNM2, CSMD1, DPCR1, ITIH3, NT5C2, PPP1R11, SYNE1, TCF4, TENM4, TRIM26 en ZNRD1.

Genoomwijde significante associaties bij schizofrenie met ITIH3/4, CACNA1C en SDCCAG8, en uitgebreide replicatie van associaties gerapporteerd door de Schizophrenia PGC.

Na het combineren van de nieuwe schizofreniegegevens met die van de PGC bereikten varianten op drie loci (ITIH3/4, CACNA1C en SDCCAG8) die eerder nog niet genoomwijd significant waren bij schizofrenie dat niveau van ondersteuning.

In een gezamenlijke analyse met een bipolaire stoornisgroep (16.374 getroffen individuen en 14.044 controles) bereikten drie loci genoomwijde significantie: CACNA1C (rs4765905, P = 7,0 × 10(-9)), ANK3 (rs10994359, P = 2,5 × 10(-8)) en het ITIH3-ITIH4-gebied (rs2239547, P = 7,8 × 10(-9)).

Ten slotte leverde een gecombineerde GWAS-analyse van schizofrenie en bipolaire stoornis sterk bewijs voor associatie voor SNP's in CACNA1C en in het gebied van NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4.

Een recente genoomwijde analyse toonde aan dat een polymorfisme (rs2535629) van ITIH3 het sterkste associatiesignaal vertoonde met vatbaarheid voor psychiatrische aandoeningen in Kaukasische populaties.

We detecteerden een nieuwe associatie tussen suïcidepoging en het ITIH3/4-gebied in een gecombineerde groep patiënten met BD, SCZ en gerelateerde psychosespectrumstoornissen.

Deze omvatten variaties in chromosomale structuur op 16p11.2, zeldzame de novo puntmutaties in het gen SCN2A, en veelvoorkomende enkelvoudige nucleotidenpolymorfismen (SNP's) die in de buurt liggen van loci die de genen ITIH3, AS3MT, CACNA1C en CACNB2 coderen. Deze geselecteerde voorbeelden wijzen op de uitdagingen voor de huidige diagnostische benaderingen.

STAB1 bevindt zich in de nabijheid van PBMR1 en het NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4-gebied, wat de belangrijkste bevindingen zijn uit GWAS-meta-analyses van stemmingsstoornissen en een gecombineerde BD- en schizofrenie-dataset.

Onze bevindingen suggereren dat rs2535629 de vatbaarheid voor psychiatrische aandoeningen beïnvloedt door het expressieniveau van GLT8D1 te beïnvloeden.


Is het APOBEC3B-eiwit voornamelijk cytoplasmatisch of nucleair?

Answer: In tegenstelling tot andere leden van de APOBEC-familie, werd vastgesteld dat APOBEC3B voornamelijk in de celkern geconcentreerd is.

A3B is het enige familielid met een stabiele nucleaire lokalisatie

Hier tonen we aan dat de nucleaire import van A3B een actief proces is dat ten minste één aminozuur (Val54) binnen een N-terminaal motief vereist, analoog aan de nucleaire lokalisatiebepaler van het enzym voor antistofgen diversificatie AID (activatie-geïnduceerde cytosine deaminase)

Onze studies suggereren dat het huidige A3B-enzym het nucleaire importmechanisme van een voorouderlijk AID-eiwit heeft behouden tijdens de uitbreiding van het APOBEC3-locus bij primaten

We vonden echter dat het voornamelijk nucleaire A3B slechts zwak de infectie door HIV-1, HIV-1Δvif en het humaan T-cel leukemievirus type 1 (HTLV-1) beperkte, terwijl het de LINE-1 retrotranspositie significant remde

In tegenstelling tot het uitsluitend cytoplasmatische A3G, dat inactief is tegen LINE-1 retrotranspositie, was het A3G/B-eiwit, hoewel voornamelijk in het cytoplasma gelokaliseerd, ook aanwezig in de kern. Verdere mutatieanalyse toonde aan dat residuen 18, 19, 22 en 24 in A3B de belangrijkste bepalers waren voor nucleaire versus cytoplasmatische lokalisatie en antiretrovirale activiteit

Deze waarnemingen suggereren dat het veranderen van 4 residuen in het amino-terminus van A3B het eiwit niet alleen heroriënteert van de kern naar het cytoplasma, maar ook het vermogen versterkt om HIV te beperken terwijl de remming van retrotranspositie behouden blijft

Na mitose wordt APOBEC3B nucleair, en worden APOBEC3D, APOBEC3F en APOBEC3G cytoplasmatisch

Om de domeinen van APOBEC3G te definiëren die de cytoplasmatische lokalisatie bepalen, werden vergelijkingen gemaakt met APOBEC3B, dat voornamelijk nucleair is.

Het mechanisme van L1-remming correleerde niet met een duidelijke subcellulaire eiwitdistributie aangezien APOBEC3B voornamelijk nucleair leek en APOBEC3F vooral cytosolisch was.

Endogeen APOBEC3B-eiwit is voornamelijk nucleair en de enige detecteerbare bron van DNA C-tot-U bewerkingsactiviteit in extracten van borstkankercellijnen


Is de regulatie van Vsr endonuclease onafhankelijk van de groeifase van bacteriën?

Answer: De regulatie van Vsr endonuclease niveaus is afhankelijk van de groeifase.

Vsr endonuclease niveaus zijn afhankelijk van de groeifase.

Groeifase-afhankelijke regulatie van Vsr endonuclease kan bijdragen aan 5-methylcytosine mutatie-hotspots in Escherichia coli.

Met behulp van konijnen polyklonale antilichamen hebben we aangetoond dat de Dcm cytosine methylase van Escherichia coli op een constant niveau wordt gehouden tijdens celgroei, terwijl de niveaus van Vsr endonuclease afhankelijk zijn van de groeifase.

Vsr endonuclease, dat de zeer korte patch reparatie initieert, wordt verondersteld mutaties te reguleren in cellen in de stationaire fase.

De efficiëntie van de twee routes verandert tijdens de levenscyclus van de bacterie; MMR is efficiënter tijdens exponentiële groei en VSP-reparatie is efficiënter tijdens de stationaire fase.

Overexpressie van Vsr verhoogt dramatisch de stationaire-fase reversie van een Lac- frameshift allel, maar de afwezigheid van Vsr heeft geen effect.


Zijn er interactomen beschikbaar voor POU5F1 en SOX2?

Answer: Ja. Langeafstand chromosomale interacties op vermeende enhancers van de POU5F1- en SOX2-genen in menselijke embryonale stamcellen (hESC's) zijn geanalyseerd met behulp van de 4C-Seq-techniek. Hun frequente interactiegebieden overlappen voornamelijk met vroege DNA-replicatiedomeinen. De interactomen zijn geassocieerd met actieve histonmerken en verrijkt met 5-hydroxymethylcytosineplaatsen.

De interactomen van POU5F1- en SOX2-enhancers in menselijke embryonale stamcellen.

We hebben langeafstand chromosomale interacties op vermeende enhancers van de POU5F1- en SOX2-genen in menselijke embryonale stamcellen (hESC's) geanalyseerd met behulp van de 4C-Seq-techniek. We ontdekten dat hun frequente interactiegebieden voornamelijk overlappen met vroege DNA-replicatiedomeinen. De interactomen zijn geassocieerd met actieve histonmerken en verrijkt met 5-hydroxymethylcytosineplaatsen. In hESC's vertonen genen binnen de interactomen een verhoogde expressie. Bovendien dragen sommige genen die geassocieerd zijn met de POU5F1-enhancer bij aan pluripotentie. Bindingsplaatsen voor meerdere DNA-bindende eiwitten, waaronder ATF3, CTCF, GABPA, JUND, NANOG, RAD21 en YY1, zijn verrijkt in beide interactomen.


Welk hulpmiddel wordt gebruikt voor promoterome mining met behulp van CAGE-gegevens?

Answer: Ondanks hun hoge resolutie en functionele betekenis worden gepubliceerde CAGE-gegevens nog steeds onderbenut in promotoranalyse vanwege het ontbreken van hulpmiddelen die een efficiënte manipulatie en integratie met andere genoomdatatypes mogelijk maken. CAGEr is een R-implementatie van nieuwe methoden voor de analyse van differentieel TSS-gebruik en promotor-dynamiek, geïntegreerd met CAGE-gegevensverwerking en promoterome mining in een eerste uitgebreide CAGE-toolbox op een gemeenschappelijk analyseplatform.

CAGEr: nauwkeurige TSS-gegevensopvraging en hoogresolutie promoterome mining voor integratieve analyses.

Ondanks hun hoge resolutie en functionele betekenis worden gepubliceerde CAGE-gegevens nog steeds onderbenut in promotoranalyse vanwege het ontbreken van hulpmiddelen die een efficiënte manipulatie en integratie met andere genoomdatatypes mogelijk maken. Hier presenteren we CAGEr, een R-implementatie van nieuwe methoden voor de analyse van differentieel TSS-gebruik en promotor-dynamiek, geïntegreerd met CAGE-gegevensverwerking en promoterome mining in een eerste uitgebreide CAGE-toolbox op een gemeenschappelijk analyseplatform. Cruciaal is dat we verzamelingen TSS's aanbieden die zijn afgeleid van de meeste gepubliceerde CAGE-datasets, evenals directe toegang tot de FANTOM5-bron van TSS's voor talrijke menselijke en muiscel-/weefseltypen vanuit R, wat de toegankelijkheid van nauwkeurige contextspecifieke TSS-gegevens voor integratieve analyses aanzienlijk vergroot. Het CAGEr-pakket is vrij beschikbaar via Bioconductor op http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/CAGEr.html.


Is reumatoïde artritis gerelateerd aan myopathie?

Answer: Vacuolaire myopathie en statine-geïnduceerde myopathie zijn gerapporteerd bij patiënten met reumatoïde artritis, maar deze associatie kan te wijten zijn aan de antimalariamiddelen die zij hebben gekregen. Er is een verhoogde prevalentie van neurogene, maar niet myogene veranderingen gerapporteerd bij patiënten met RA vergeleken met controles.

Prevalentie van risicofactoren voor statine-geïnduceerde myopathie bij patiënten met reumatoïde artritis

we beschrijven een patiënt met reumatoïde artritis en ademhalingsfalen geassocieerd met proximale myopathie secundair aan HCQ

Voorkomen van chloroquine-geïnduceerde myopathie na lage dosis behandeling van reumatoïde artritis gedurende zeven jaar

een 75-jarige vrouw met reumatoïde artritis behandeld met dagelijkse doses van 250 mg chloroquine gedurende vier jaar. De patiënt bezocht vanwege een geschiedenis van enkele maanden van voornamelijk proximale progressieve tetraparese met areflexie

Myopathie en neuropathie bij reumatoïde artritis

met reumatoïde artritis (RA) hebben klinisch of subklinisch bewijs van perifere neuropathie of myopathie

De studie toont een verhoogde prevalentie van neurogene, maar niet myogene veranderingen bij patiënten met RA vergeleken met controles


wat is de rol van GATA-4 bij de regeneratie van het hart na een myocardinfarct?

Answer: GATA-4 is betrokken bij de cardiogene differentiatie van cardiale c-kit+AT2+ cellen die ongeveer 0,19% van het totale aantal cardiale cellen in het geïnfarceerde hart vertegenwoordigen. Overexpressie van GATA-4 in mesenchymale stamcellen verhoogt zowel de overleving als het angiogene potentieel in ischemisch myocard en kan daarom een nieuwe en efficiënte therapeutische benadering voor postinfarctregeneratie vertegenwoordigen. Daarnaast induceren interventies zoals hyperzwaartekracht en 5-Aza-behandeling de expressie van vroege spier- en cardiale markers zoals GATA-4 in BMSC's. Een subpopulatie van primitieve cellen uit het rattenhart, die c-kit en myogene transcriptiefactoren, GATA-4 en MEF 2C, tot expressie brengen, vertoont een hoog in vitro proliferatief potentieel. Nakomelingen van deze geïmplanteerde cellen zijn aangetoond te migreren langs het geïnfarceerde litteken, geregenereerde cardiomyocyten te reconstrueren met incorporatie in het gastheer-myocard en remodellering van het hart te remmen met verminderde littekenvorming. In een andere studie is aangetoond dat TGF-beta de myogene differentiatie van stamcellen leidt door de expressie van GATA-4 en NKx-2.5 te verhogen en dat de intramyocardiale implantatie van TGF-beta-voorgeprogrammeerde stamcellen effectief de myocardiale regeneratie ondersteunde. Bovendien lijkt G-CSF-behandeling in postinfarcte muizenharten een effectieve benadering voor de behandeling van hartfalen en leidt ook tot inductie van GATA-4, resulterend in expressie van verschillende sarcomere eiwitten.

TGF-beta leidde de myogene differentiatie van CD117+ stamcellen door de expressie van GATA-4 en NKx-2.5 te verhogen. Daarom ondersteunde de intramyocardiale implantatie van TGF-beta-voorgeprogrammeerde CD117+ cellen effectief de myocardiale regeneratie en induceerde therapeutische angiogenese, wat bijdroeg aan functionele cardiale regeneratie.

G-CSF-behandeling leidde ook tot activatie van signaaltransductor en activator van transcriptie-3 en inductie van GATA-4 en verschillende sarcomere eiwitten zoals myosine zware keten, troponine I en desmine.

Hier beschrijven we de identificatie van een subpopulatie van primitieve cellen uit het rattenhart, met stamcelmarker c-kit en myogene transcriptiefactoren GATA-4 en MEF 2C, en cardiale specifieke eiwitten troponine-I, alfa-sarcomerische actinine en connexine-43. Ze vertoonden een hoog in vitro proliferatief potentieel. Deze bevindingen suggereren sterk dat deze cellen vermoedelijke cardiomyocytvoorlopers zijn. Na transplantatie konden ze worden behouden en prolifereren (13,63 +/- 5,97% na 2 weken) binnen het ischemische hart. Nakomelingen van geïmplanteerde cellen migreerden langs het geïnfarceerde litteken, herstelden geregenereerde cardiomyocyten met incorporatie in het gastheer-myocard en remden cardiale remodellering met verminderde littekenvorming.

Histologische studies 12 weken na transplantatie toonden de inplantatie van de vooraf met DiI gekleurde hCLCs in het littekenweefsel van het myocard en hun expressie van mens-specifieke alfa-cardiale actine. Menselijke alfa-cardiale actine-positieve cellen brachten ook cardiale nucleaire factoren tot expressie; nkx2.5 en GATA-4. Onze resultaten suggereren dat intracoronaire arteriële transplantatie van hCLCs een potentieel effectieve therapeutische strategie is voor toekomstige regeneratie van cardiaal weefsel.

Dit patroon van colocalisatie werd ook gevonden in het zich ontwikkelende embryonale myocard. Cardiale transcriptiefactoren Nkx-2.5 en GATA-4 werden sterk tot expressie gebracht in de spierbundels.

Na hyperzwaartekracht- en 5-Aza-behandeling toonden BMSC's positieve expressie van de vroege spier- en cardiale markers GATA-4, MEF-2 en Nkx2-5 met RT-PCR.

Experimenten in muismodellen van myocardinfarct (MI) toonden aan dat populaties VSELs ook vroege markers van cardiale en endotheliale lijnen (GATA-4, Nkx2.5/Csx, VE-cadherine, von Willebrand-factor) tot expressie brachten, die migreerden naar stromale afgeleide factor-1 (SDF-1) en andere chemoattractieve gradiënten en snelle mobilisatie in het perifere bloed ondergingen in experimentele MI-muismodellen.

We concluderen dat overexpressie van GATA-4 in MSC's zowel de overleving van MSC's als het angiogene potentieel in ischemisch myocard verhoogde en daarom een nieuwe en efficiënte therapeutische benadering voor postinfarctremodellering kan vertegenwoordigen.

Deze cardiale c-kit+AT2+ cellen, die ongeveer 0,19% van het totale aantal cardiale cellen in het geïnfarceerde hart vertegenwoordigden, werden gekarakteriseerd door verhoogde transcriptiefactoren die betrokken zijn bij cardiogene differentiatie (Gata-4, Notch-2, Nkx-2.5) en genen die nodig zijn voor zelfvernieuwing (Tbx-3, c-Myc, Akt).

Deze bevindingen suggereren dat toediening van G-CSF een effectieve benadering kan zijn voor de behandeling van chronisch hartfalen na een groot myocardinfarct.


Wat is de levensverwachting van professionele atleten in vergelijking met de algemene bevolking?

Answer: Elite uithoudingsvermogen (aerobe) atleten en mixed-sport (aerobe en anaerobe) atleten vertonen een hogere levensduur dan de algemene bevolking, maar de resultaten over kracht (anaerobe) atleten zijn inconsistent.

Concluderend, hoewel regelmatige lichaamsbeweging de levensverwachting verhoogt, is het onduidelijk of intensieve sportactiviteiten de levensverwachting verder verhogen.

Competitieve lichaamsbeweging veroorzaakt geen hartschade bij personen met een gezond hart, maar induceert fysiologische functionele en structurele aanpassingen van het hart die positieve effecten hebben op de levensverwachting.

Het lijkt erop dat elite uithoudingsvermogen (aerobe) atleten en mixed-sport (aerobe en anaerobe) atleten langer leven dan de algemene bevolking, zoals blijkt uit een lagere mortaliteit en hogere levensduur. Een lagere sterfte door cardiovasculaire aandoeningen is waarschijnlijk de belangrijkste reden voor hun betere overlevingskansen. Aan de andere kant zijn de resultaten bij studies van kracht (anaerobe) atleten inconsistent.