Verbetert magnesiumsulfaat de uitkomsten van patiënten met een subarachnoïdale bloeding?

Answer: Nee. Hoewel vroege studies bemoedigende bevindingen hebben opgeleverd met betrekking tot de toediening van magnesiumsulfaat bij patiënten met een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding, hebben latere grotere studies gerapporteerd dat intraveneus magnesiumsulfaat de klinische uitkomst na een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding niet verbetert, daarom kan routinematige toediening van magnesium niet worden aanbevolen.

CONCLUSIE: Patiënten met een hogere serum magnesiumconcentratie hadden een verminderde incidentie van vasospasme zoals gezien op angiografie, maar het verschil was niet statistisch significant. Klinisch significante uitkomsten verschilden niet tussen de groepen.

158 patiënten (26,2%) hadden een slechte uitkomst in de magnesiumgroep vergeleken met 151 (25,3%) in de placebogroep (risicoratio [RR] 1,03, 95% BI 0,85-1,25). Onze geüpdatete meta-analyse van zeven gerandomiseerde onderzoeken met 2047 patiënten toont aan dat magnesium niet superieur is aan placebo voor het verminderen van slechte uitkomst na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (RR 0,96, 95% BI 0,86-1,08). INTERPRETATIE: Intraveneus magnesiumsulfaat verbetert de klinische uitkomst na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding niet, daarom kan routinematige toediening van magnesium niet worden aanbevolen.

Er is een neiging in de magnesiumgroep naar betere uitkomsten.

Vanwege inconsistent gerapporteerde voordelen en het optreden van bijwerkingen suggereerden fase II-gegevens dat intraveneus magnesium voor SAH geen algemeen netto voordeel bood of onzekere afwegingen met zich meebracht. Het voordeel werd ook niet ondersteund in de enige fase III klinische studie.

Statistisch significante klinische voordelen konden niet worden aangetoond voor de andere geneesmiddelen (clazosentan, statines en magnesium). CONCLUSIES: Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van triple-H-therapie, clazosentan, statines of magnesiumsulfaat ter preventie van cerebraal vasospasme na subarachnoïdale bloeding te ondersteunen.

Magnesiumsulfaat verminderde het percentage cerebrale infarcten, maar niet van DCI of slechte functionele uitkomst. Wat betreft uitkomst kan een gunstig effect van magnesiumsulfaat op uitkomst niet worden uitgesloten vanwege beperkingen in de steekproefomvang.

CONCLUSIES: De huidige bevindingen ondersteunen geen gunstig effect van magnesiumsulfaatinfusie op vertraagd cerebraal infarct. De vermindering van DCI en verbetering van klinische uitkomsten van patiënten met aneurysmatische SAH na magnesiumsulfaatinfusie, waargenomen in eerdere pilotstudies, worden niet bevestigd, hoewel een gunstig effect niet kan worden uitgesloten vanwege beperkingen in de steekproefomvang.

Een gunstige uitkomst (goede herstel en matige invaliditeit, zoals gedefinieerd door de Glasgow Outcome Scale) werd bereikt bij 20 van 30 (67%) patiënten die magnesiumsulfaatinfusie kregen en 16 van 30 (53%) patiënten die placebo kregen, p = 0,292, odds ratio 1,750, 95% BI 0,616-4,974.

Evenzo is de gecombineerde odds ratio voor gunstige uitkomst 1,598, 95% BI 1,074-2,377, statistisch significant.

RESULTATEN: De slechtste klinische uitkomsten na 6 maanden werden gezien bij patiënten in de MgSO4-groep met gemiddelde plasmamagnesiumconcentraties in het vierde kwartiel, en bij patiënten in de placebogroep met gemiddelde concentraties in het derde en vierde kwartiel. CONCLUSIES: Er werd geen bewijs gevonden dat een hogere gemiddelde plasmamagnesiumconcentratie de klinische uitkomsten verbetert. Integendeel, we vonden een associatie tussen hoge plasmamagnesiumconcentratie en slechtere klinische uitkomsten.

De proporties patiënten met een gunstige uitkomst na 6 maanden (Extended Glasgow Outcome Scale 5 tot 8) waren vergelijkbaar, 64% in de magnesiumsulfaatgroep en 63% in de zoutoplossingsgroep (OR 1,0; 95% BI 0,7 tot 1,6). Secundaire uitkomstanalyses (gemodificeerde Rankin-schaal, Barthel-index, Short Form 36 en klinisch vasospasme) toonden ook geen significante verschillen tussen de twee groepen.

CONCLUSIES: De resultaten ondersteunen geen klinisch voordeel van intraveneuze magnesiumsulfaatinfusie boven placebo-infusie bij patiënten met acute aneurysmatische subarachnoïdale bloeding.

Magnesiuminfusie verminderde het risico op slechte uitkomst en vertraagde cerebrale ischemie (DCI): het relatieve risico was respectievelijk 0,62 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,46-0,83) en 0,73 (95% BI 0,53-1,00).

CONCLUSIE: De meta-analyse suggereert dat intraveneuze magnesiumtherapie het risico op DCI en slechte uitkomst na aneurysmatische SAH vermindert.

De incidentie van vertraagd ischemisch infarct was significant lager bij magnesiumbehandelde patiënten (22% vs. 51%; p = 0,002); 34 van 54 magnesiumpatiënten en 27 van 53 controlegroepen bereikten een goede uitkomst (p = 0,209).

ACHTERGROND: Een meta-analyse van huidige gegevens suggereert dat magnesiumsulfaatinfusie de uitkomst na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding verbetert door een vermindering van vertraagd ischemisch neurologisch tekort.

Deze gegevens impliceren dat intraveneuze magnesiumtherapie, naast een verondersteld gunstig effect op de uitkomst, ook pijnverlichting biedt voor SAH-patiënten, voor wie het ook de functionele uitkomst zou kunnen verbeteren.

Voorlopig bewijs suggereert dat magnesiumsulfaatinfusie vertraagd ischemisch neurologisch tekort vermindert en de klinische uitkomst verbetert na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding.

In een fase II gerandomiseerde klinische studie met 283 patiënten verminderde magnesiumbehandeling het risico op DCI met 34% en op slechte uitkomst met 23%.

ACHTERGROND: Recente studies suggereren dat hoge dosis MgSO4-therapie veilig is en de incidentie van DIND en daaropvolgende slechte uitkomst na SAH vermindert.

Analyse tijdens behandeling toonde een significant betere uitkomst na 3 maanden (P = 0,017) en een trend naar betere uitkomst na 1 jaar (P = 0,083).

CONCLUSIES: Hoge dosis MgSO4-therapie kan efficiënt zijn als profylactische aanvullende therapie na SAH om het risico op slechte uitkomst te verminderen.

Er was geen significant verschil in sterfte bij ontslag (p = 0,328). Een trend naar verbeterde uitkomst gemeten met de gemodificeerde Rankin-schaal (p = 0,084), maar niet met de Glasgow Outcome Scale (p = 1,0), werd gezien in de MgSO4-behandelde groep. CONCLUSIES: Analyse van de resultaten suggereert dat MgSO4-infusie een rol kan spelen in de profylaxe van cerebraal vasospasme indien de therapie binnen 48 uur na aneurysmaruptuur wordt gestart.

Er was echter geen verschil tussen de groepen in functioneel herstel of Glasgow Outcome Scale-score.

Patiënten die MgSO4 ontvingen, hadden de neiging minder neurologische tekorten, beter functioneel herstel en een verbeterde score op de GOS te hebben.

CONCLUSIES: MgSO4-infusie na aneurysmatische SAH wordt goed verdragen en kan nuttig zijn voor een betere uitkomst.

CONCLUSIE: Magnesium leek de frequentie van vasospasme niet te beïnvloeden, maar werkte blijkbaar gunstig door morbiditeit en ziekenhuisopname te verminderen.

Geen van de patiënten overleed; er was geen CT-bewijs van ischemisch infarct; en de meesten hadden goede uitkomsten (GOS 5 bij 10 patiënten; GOS 4 bij 8 patiënten).

Op dat moment hadden 18 patiënten in de behandelgroep en 6 in de placebogroep een uitstekende uitkomst (risicoratio 3,4; 95% BI 1,3 tot 8,9). CONCLUSIES: Deze studie suggereert dat magnesium DCI en daaropvolgende slechte uitkomst vermindert, maar de resultaten zijn nog niet definitief.

We observeerden een trend waarbij een hoger percentage patiënten GOS-scores van 4 of 5 behaalde in de groep behandeld met MgSO4, maar de trend bereikte geen statistisch significant niveau.

Magnesiumsulfaatbehandeling verbetert de uitkomst bij patiënten met subarachnoïdale bloeding: een meta-analyse.

ACHTERGROND EN DOEL: Pilot klinische onderzoeken met magnesiumsulfaat bij patiënten met acute aneurysmatische subarachnoïdale bloeding hebben trends gerapporteerd naar verbetering van klinische uitkomsten.

Onze resultaten geven aan dat hoewel de kans op een slechte uitkomst voor patiënten behandeld met magnesiumsulfaat na SAH was verminderd, de mortaliteit van patiënten niet verbeterde.

CONCLUSIE: Toediening van intra-arterieel magnesiumsulfaat in combinatie met nicardipine werd goed verdragen bij patiënten met subarachnoïdale bloeding en cerebraal vasospasme zonder significante verandering in MAP en ICP.

Huidig bewijs ondersteunt het profylactisch gebruik van magnesiumsulfaat bij aneurysmatische subarachnoïdale bloeding niet.

Ondanks de publicatie van verschillende gerandomiseerde gecontroleerde studies is er nog steeds veel discussie over de vraag of magnesiumsulfaat de uitkomst verbetert bij patiënten met aneurysmatische subarachnoïdale bloeding.

Magnesiumsulfaat is een neuroprotectief middel dat de uitkomst na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding zou kunnen verbeteren door het voorkomen of verbeteren van de uitkomst van vertraagde cerebrale ischemie.


Welk gen is gemuteerd in een subtype van aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie dat bekend staat als Naxos-ziekte?

Answer: Identificatie van een deletie in plakoglobine bij aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie met palmoplantaire keratoderma en wollig haar (Naxos-ziekte). Aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC) is een erfelijke aandoening die geassocieerd wordt met hartritmestoornissen en plotselinge dood. Een recessieve mutatie in het gen dat plakoglobine codeert, is aangetoond als oorzaak van Naxos-ziekte, een cardiocutaan syndroom gekenmerkt door ARVC en afwijkingen van haar en huid.

Aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC) is een erfelijke myocardiale aandoening die geassocieerd wordt met fibrovettere plaatsvervanging van het myocard en ventriculaire aritmie. Een subset van ARVC wordt gecategoriseerd als Naxos-ziekte, die gekenmerkt wordt door ARVC en een cutane aandoening. Een homozygote verlies-aan-functie mutatie van het Plakoglobine (Jup) gen, dat een belangrijk onderdeel van het desmosoom en de adherens junctie codeert, is geïdentificeerd bij Naxos-patiënten, hoewel het onderliggende mechanisme onduidelijk bleef.

Verlies-aan-functie mutatie van Jup is geassocieerd met Naxos-ziekte, die gekenmerkt wordt door aritmogene cardiomyopathie en de cutane aandoening palmoplantaire keratoderma.

Eerder hebben we aangetoond dat genetische verwijdering van Jup in cardiomyocyten bij muizen leidt tot aritmogene cardiomyopathie vergelijkbaar met Naxos-ziekte bij mensen.

Aangezien vergelijkbare fenotypes zijn beschreven bij respectievelijk Naxos-ziekte en Carvajal-syndroom, werden de genen voor plakoglobine (JUP) en desmoplakin (DSP) gescreend op mutaties met behulp van directe genomische sequencing.

Een is een C-terminale mutatie die Naxos-ziekte veroorzaakt, een recessief syndroom van aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC) en abnormale huid en haar.

In deze studie onderzochten we de effecten van twee verschillende mutaties in plakoglobine op celmigratie, stijfheid en adhesie.

Aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC) is een erfelijke aandoening die geassocieerd wordt met hartritmestoornissen en plotselinge dood. Een recessieve mutatie in het gen dat plakoglobine codeert, is aangetoond als oorzaak van Naxos-ziekte, een cardiocutaan syndroom gekenmerkt door ARVC en afwijkingen van haar en huid.

Drie andere genen die betrokken zijn bij ARVC, plakoglobine (Naxos-ziekte), desmoplakin (ARVC8) en plakophiline (ARVC9), hebben geleid tot de speculatie dat ARVC primair een ziekte van desmosomen is.

We testten de hypothese dat defecte interacties tussen adhesiejuncties en het cytoskelet veroorzaakt door de plakoglobine-mutatie bij Naxos-ziekte leiden tot herstructurering van gap junctions en veranderde expressie van het belangrijkste gap junction-eiwit, connexine43.

Naxos-ziekte, een recessieve vorm van aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie, wordt geassocieerd met een hoge incidentie van aritmieën en plotselinge hartdood. Naxos-ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in plakoglobine, een eiwit dat cel-cel adhesiemoleculen verbindt met het cytoskelet.

Echter, bij Naxos-ziekte, een recessieve vorm van ARVC met co-expressie van palmoplantaire keratoderma en wollig haar, is recentelijk een mutatie in het plakoglobine-gen ontdekt, wat de potentiële rol van genetische veranderingen in cytoskelet-eiwitten bij ARVC benadrukt.

Naxos-ziekte is een recessief overervende ARVC veroorzaakt door een mutatie in het gen dat plakoglobine (celadhesie-eiwit) codeert, waarbij het cardiale fenotype geassocieerd is met palmoplantaire keratoderma en wollig haar.

Autosomaal recessieve ARVC veroorzaakt door een mutatie in plakoglobine was 100% penetrant bij adolescentie. Getroffen personen die homozygoot waren, ervoeren een progressieve ziekte met een slechte prognose.

Aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC) is een autosomaal dominante hartspierziekte die aritmie, hartfalen en plotselinge dood veroorzaakt. Eerder hebben we de genetische locus voor de triade van autosomaal recessieve ARVC, palmoplantaire keratoderma en wollig haar (Naxos-ziekte) in kaart gebracht op chromosoom 17q21, waar het gen voor plakoglobine wordt gecodeerd. Dit eiwit is een sleutelelement van desmosomen en adherens juncties, en is belangrijk voor de sterke adhesie van veel celtypen, inclusief die in het hart en de huid.

Identificatie van een deletie in plakoglobine bij aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie met palmoplantaire keratoderma en wollig haar (Naxos-ziekte).

Herstructurering van myocyten gap junctions bij aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie door een deletie in plakoglobine (Naxos-ziekte).


Wat is de rol van edaravon bij traumatisch hersenletsel?

Answer: Edaravon, een vrije radicalenvanger, is aangetoond neuroprotectieve effecten te hebben na traumatisch hersenletsel. In diermodellen is aangetoond dat edaravon neuronale schade vermindert door reactieve zuurstofsoorten (ROS) te vangen, de autoregulatie van de cerebrale bloedvaten intact te houden, neuronverlies te verminderen, geprogrammeerde celdood, de aanwezigheid van inflammatoire cytokines, cerebraal oedeem en de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) te verminderen. Edaravon beschermt ook tegen neurologische tekorten en geheugenstoornissen na traumatisch hersenletsel.

De met edaravon behandelde dieren vertoonden ook een hogere regionale cerebrale bloedstroom (rCBF) in het contralaterale hemisfeer vergeleken met dieren die met een placebo werden behandeld. Er wordt gesuggereerd dat edaravon neuronale schade vermindert door reactieve zuurstofsoorten (ROS) te vangen en door de autoregulatie van de cerebrale bloedvaten intact te houden.

Toediening van edaravon na gecontroleerd corticaal impact (CCI) resulteerde in een significante vermindering van het letselvolume en oxidatieve stress, vooral op het tijdstip van 3 uur. Bovendien werd de grootste afname van O2 (∙-) niveaus waargenomen wanneer edaravon 3 uur na CCI werd toegediend. Deze bevindingen suggereren dat edaravon klinisch nuttig kan zijn om de verwoestende effecten van TBI te verminderen.

Edaravon onderdrukte significant axonaal letsel en oxidatieve stress in de cortex, het corpus callosum en de hippocampus 24 uur na het letsel.

Deze resultaten suggereren dat edaravon beschermt tegen geheugenstoornissen na TBI en dat deze bescherming wordt gemedieerd door onderdrukking van traumatisch axonaal letsel (TAI) en oxidatieve stress.

Overeenkomend is aangetoond dat edaravon neuroprotectieve effecten heeft in een aantal diermodellen van ziekten, waaronder beroerte, ruggenmergletsel, traumatisch hersenletsel, neurodegeneratieve ziekten en hersentumoren.

Behandeling met de vrije radicalenvanger edaravon biedt neuroprotectie tegen traumatisch hersenletsel bij ratten.

Edaravonbehandeling verminderde significant het verlies van hippocampale CA3-neuronen, verminderde oxidatieve stress en verminderde geprogrammeerde neuronale celdood vergeleken met placebo.

Ten slotte verminderde edaravonbehandeling significant de aanwezigheid van inflammatoire cytokines, cerebraal oedeem, doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière (BBB) en, belangrijk, neurologische tekorten na TBI. Onze resultaten suggereren dat edaravon een neuroprotectief effect uitoefent in het ratmodel van TBI. Het waarschijnlijke mechanisme is via het remmen van oxidatieve stress, wat leidt tot een verminderde inflammatoire respons en gliale activatie, en daardoor tot minder neuronale dood en verbetering van de neurologische functie.

Na behandeling met edaravon namen de mate van morfologisch letsel, het p-ERK1/2-niveau en het aantal apoptotische neuronen af, en werd de latente periode om het veilige platform te vinden significant verkort (in de lage-dosis edaravonbehandelingsgroep was het p-ERK1/2-expressieniveau op 6, 24, 48 uur respectievelijk 2,46 ± 0,22, 4,00 ± 0,84, 2,38 ± 0,32, en in de hoge-dosis edaravonbehandelingsgroep 1,67 ± 0,15, 1,86 ± 0,38, 1,27 ± 0,28; in de lage-dosis groep waren de apoptotische cellen op 6, 24, 48, 72 uur respectievelijk 5,20 ± 1,23, 7,10 ± 1,72, 9,54 ± 1,36, 14,12 ± 3,19, en in de hoge-dosis groep 3,40 ± 0,49, 4,39 ± 0,73, 5,02 ± 1,12, 8,78 ± 2,16; in de lage-dosis groep was de latente periode om het veilige platform te vinden op 7-10 dagen 94,8 ± 22,8, 65,2 ± 19,0, 62,0 ± 16,7, 59,5 ± 15,6, en in de hoge-dosis groep 81,5 ± 20,7, 55,4 ± 18,5, 40,0 ± 12,3, 32,2 ± 11,0, alle P<0,05). Hoge dosis edaravon toonde een beter effect (alle P<0,05).

Edaravon geeft een goed therapeutisch effect bij ernstig TBI, en het moleculaire mechanisme houdt verband met de vermindering van het ERK1/2-pad en neuronale apoptose na ernstig hersentrauma.

Het aantal 8-OHdG-, 4-HNE- en ssDNA-positieve cellen rond het beschadigde gebied na TBI was significant verminderd in de edaravongroep vergeleken met de zoutoplossingsgroep (P < 0,01). Er was een significante toename in het aantal neuronen en verbetering van cerebrale disfunctie na TBI in de edaravongroep vergeleken met de zoutoplossingsgroep (P < 0,01). Toediening van edaravon na TBI remde vrije radicalen geïnduceerde neuronale degeneratie en apoptotische celdood rond het beschadigde gebied. Samengevat verbeterde edaravonbehandeling de cerebrale disfunctie na TBI, wat wijst op het potentieel als effectieve klinische therapie.

Toediening van edaravon remde de productie van vrije radicalen die neuronale degeneratie en celdood na hersenletsel induceren, en beschermde nestine-positieve cellen, inclusief neurale stamcellen (NSC's), met het potentieel om te differentiëren in neuronen en glia rond het door TBI beschadigde gebied.

Onder specifieke experimentele omstandigheden minimaliseerde edaravon traumatisch hersenletsel door te functioneren als een synthetisch antioxidant.

Dus kan edaravon OR- vangen en de niveaus van deze radicalen significant verlagen bij TBI-patiënten.


Zijn er receptoren voor schildklierhormonen op het plasmamembraan?

Answer: Receptoren voor schildklierhormonen zijn aanwezig op het plasmamembraan van cellen; in het bijzonder binden schildklierhormonen aan integrine, een heterodimerisch onderdeel van het plasmamembraan

Integrines zijn heterodimerische structurele componenten van het plasmamembraan waarvan de liganden een groot aantal extracellulaire matrix (ECM) eiwitten omvatten.

Recentelijk is aangetoond dat integrine αvβ3 een reeks eerder niet gewaardeerde kleine molecuulreceptorplaatsen heeft voor schildklierhormoon en hormoonanalogen, voor dihydrotestosteron, en voor resveratrol, een polyfenol die bepaalde oestrogeenachtige eigenschappen bezit.

De activatie van de integrinereceptor door T4 kan een rol spelen in plasmamembraanprocessen die betrokken zijn bij het mannelijke voortplantingssysteem.

Snelle signalering via deze bindingsplaats op het plasmamembraan lijkt verantwoordelijk te zijn voor veel niet-genomische effecten van schildklierhormonen, onafhankelijk van de klassieke nucleaire receptoren.


Welke aandoening wordt beoordeeld volgens de Palmini-classificatie?

Answer: Het Palmini-classificatiesysteem wordt gebruikt voor de classificatie van focale corticale dysplasie.

Deze studie biedt ook een gelegenheid om de voorspellende waarde van de ILAE- en Palmini et al.-classificatieschema's te vergelijken met betrekking tot type I focale corticale dysplasieën.

Van de 91 patiënten waren er 50 met ILAE focale corticale dysplasie type Ib, 41 met ILAE focale corticale dysplasie type Ic, 63 met Palmini et al focale corticale dysplasie type IA, en 28 met Palmini et al focale corticale dysplasie type IB.

Een ruwe analyse toonde geen significant verschil tussen patiënten met subtypen van ILAE focale corticale dysplasie type I of Palmini et al focale corticale dysplasie type I wat betreft postoperatief resultaat volgens de Engel- en ILAE-scoresystemen op aanvalsequentie. Onze bevindingen toonden geen significant verschil in chirurgisch resultaat met betrekking tot aanvalsequentie voor de histologische subtypen van ILAE focale corticale dysplasie type I (Ib vs Ic) of Palmini et al focale corticale dysplasie type I (IA vs IB).

MCD werden geclassificeerd volgens de bestaande classificatieschema's (Barkovich et al., 2012. Brain. 135, 1348-1369; Palmini et al., 2004. Neurology. 62, S2-S8) en de ILAE-classificatie voor FCD die recentelijk werd voorgesteld door Blümcke in 2011.

BESPREKING: Deze korte review geeft een overzicht van de kwesties die de verschillende historische benaderingen van FCD-classificatie verklaren en beschrijvingen van grove pathologische bevindingen geassocieerd met FCD, en een overzicht van twee recentelijk ontwikkelde en veelgebruikte schema's, de Palmini et al. (Neurology 62: S2-8, 2004) en de International League Against Epilepsy (ILAE) classificaties Blumcke et al. Epilepsia 52: 158-174, 2011.

In tegenstelling tot de eerdere FCD-classificatie van Palmini, die alleen histologische kenmerken in overweging nam, baseert de nieuwe ILAE-classificatie zich ook op bevindingen van magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en veronderstelde pathogenese.

De frequenties van hoge-frequentie-oscillaties bij patiënten met pathologisch bevestigde focale corticale dysplasie van Palmini type 1a en b werden vergeleken met die van type 2a en b.

Tuberous sclerosis complex (TSC) en ernstige corticale dysplasie (CD), of CD type II volgens Palmini-classificatie, vertonen histopathologische overeenkomsten, met name de aanwezigheid van cytomegalische neuronen en balloncellen.

Tien van de 12 patiënten (83%) bij wie adequaat weefsel werd verwijderd naast de meningioangiomatose toonden bewijs van focale corticale dysplasie, waarvan 6 (60%) geclassificeerd als Palmini type IA, en 4 patiënten (40%) geclassificeerd als Palmini type IIA.

De classificatie van Palmini, voorgesteld in 2004, wordt nu veel gebruikt om FCD te categoriseren.

Volgens het classificatiesysteem van Palmini werden deze laesies gecategoriseerd als focale corticale dysplasie (FCD) type II.

Volgens het classificatiesysteem van Palmini werden de volgende pathologische subgroepen geïdentificeerd: FCD type IA (3/38), FCD type IB (20/38), FCD type IIA (5/38) en FCD type IIB (5/38).

Bovendien toonden ernstige pathologische kenmerken (Palmini-classificatie, FCD type II) (p = 0,025) een significante correlatie met een beter chirurgisch resultaat.

In detail, volgens Palmini's classificatie werden milde misvormingen van de corticale ontwikkeling (mMCD's) vastgesteld bij drie patiënten, focale corticale dysplasie (FCD) type Ia bij drie patiënten, en FCD type Ib bij vijf patiënten.

Deze resultaten toonden aanzienlijke verbetering vergeleken met een eerdere studie die de Palmini FCD-classificatie van 2004 evalueerde.

Talrijke classificaties van de complexe structurele afwijkingen van focale corticale dysplasie zijn voorgesteld - van Taylor et al. in 1971 tot de laatste wijziging van de Palmini-classificatie door Blumcke in 2011.

van 1971 tot de laatste wijziging van de Palmini-classificatie door Blumcke in 2011. Over het algemeen worden drie typen corticale dysplasie herkend. Type I focale corticale dysplasie met milde symptomatische expressie en late aanvang, wordt vaker gezien bij volwassenen, met veranderingen aanwezig in de temporale kwab. Klinische symptomen zijn ernstiger bij type II van corticale dysplasie, meestal gezien bij kinderen.

Sinds begin 2000 is de definitie van FCD geleidelijk breder geïnterpreteerd dan het geval beschreven door Taylor et al., zoals weergegeven in Palmini's classificatie (2004) of de nieuwste classificatie (2011) voorgesteld door de Neuropathologie Task Force van de International League Against Epilepsy (ILAE). De ILAE-classificatie beschrijft 3 typen ziekte: Type I, Type II en Type III.


wat is de rol van erytropoëtine bij hartregeneratie na een myocardinfarct?

Answer: In preklinische studies verbeterde erytropoëtine de hartfunctie en perfusie door angiomyogenese en bescherming van cardiomyocyten bij myocardinfarct, wat aangeeft dat erytropoëtine mogelijk een rol speelt bij de stimulatie van celregeneratie onder normale fysiologische omstandigheden en bij patiënten met myocardiale schade. Overexpressie van Epo bleek de cellulaire regeneratieve eigenschappen van MSC's te versterken via zowel autocriene als paracriene routes. Resultaten van recente klinische onderzoeken ondersteunden echter geen gunstige effecten van cytokinetherapie met erytropoëtine bij patiënten met myocardinfarct.

EPO bij patiënten met STEMI behandeld met PCI wordt geassocieerd met een toename van de diameterstenose die niet geassocieerd is met circulerende voorlopercellen.

De cytokines granulocyten-kolonie stimulerende factor, erytropoëtine en stamcel factor kunnen een rol spelen bij het stimuleren van celregeneratie onder normale fysiologische omstandigheden en bij patiënten met myocardiale schade.

In preklinische studies verbeterden G-CSF en erytropoëtine de hartfunctie en perfusie door angiomyogenese en bescherming van cardiomyocyten bij myocardinfarct. Resultaten van recente klinische onderzoeken ondersteunden echter geen gunstige effecten van cytokinetherapie met G-CSF of erytropoëtine alleen bij patiënten met myocardinfarct.

Overexpressie van Epo versterkt de cellulaire regeneratieve eigenschappen van MSC's via zowel autocriene als paracriene routes.

Transplantatie van MSC gecombineerd met cytokine EPO is superieur aan elk van de monotherapiebenaderingen voor angiomyogenese en herstel van de hartfunctie.


Interageert Rad9 met Aft1 in S. cerevisiae?

Answer: Ja. Rad9 werkt samen met Aft1 op DNA-schade-gevoelige chromatine om genoomtoezicht te vergemakkelijken, waardoor een snelle en effectieve reactie op mogelijke DNA-schadegebeurtenissen wordt gegarandeerd.

Rad9 interageert met Aft1 om genoomtoezicht te vergemakkelijken op kwetsbare genomische locaties onder niet-DNA-schade-veroorzakende omstandigheden in S. cerevisiae.

Hier tonen we aan dat het Rad9 checkpoint-eiwit, bekend om het doorgeven van het schadessignaal van upstream naar downstream essentiële kinasen, interageert met de Aft1 transcriptiefactor in de gist. Aft1 reguleert de ijzerhomeostase en is ook betrokken bij genoomintegriteit met aanvullende ijzer-onafhankelijke functies. Met behulp van genoomwijde expressie- en chromatine-immunoprecipitatiebenaderingen vonden we dat Rad9 werd gerekruteerd naar 16% van de gistgenen, vaak gerelateerd aan cellulaire groei en metabolisme, terwijl het de transcriptie van ongeveer 2% van het coderende genoom beïnvloedde in afwezigheid van exogeen geïnduceerde DNA-schade. Belangrijk is dat Rad9 niet-willekeurig en op een Aft1-afhankelijke wijze wordt gerekruteerd naar kwetsbare genomische regio's (transcriptioneel actief, GC-rijk, centromeren, meiotische recombinatie-hotspots en retrotransposons). Verdere analyses toonden aanzienlijke genoomwijde parallellen aan tussen Rad9-bindingspatronen op het genoom en belangrijke activerende histonmerken, zoals H3K36me, H3K79me en H3K4me. Onze bevindingen suggereren dus dat Rad9 samen met Aft1 functioneert op DNA-schade-gevoelige chromatine om genoomtoezicht te vergemakkelijken, waardoor een snelle en effectieve reactie op mogelijke DNA-schadegebeurtenissen wordt gegarandeerd.


Zijn er desmins aanwezig in planten?

Answer: Nee. Desmins zijn type III intermediaire filament (IF) eiwitten die tot nu toe alleen zijn geïdentificeerd in metazoa (mens, Danio rerio, rund). Desmins worden ook geassocieerd met ernstige vormen van skeletspier-, hartspier- en myofibrillaire myopathieën.

Erfelijke mutaties in het gen dat codeert voor het intermediaire filament eiwit desmin zijn aangetoond als oorzaak van ernstige skelet- en hartspiermyopathieën.

Mutaties in het intermediaire filament (IF) eiwit desmin veroorzaken ernstige vormen van myofibrillaire myopathie, gekenmerkt door gedeeltelijke aggregatie van het extrasarcomerische desmin cytoskelet en structurele desorganisatie van myofibrillen.

De familie van 70 intermediaire filamentgenen (inclusief die coderen voor keratines, desmins en lamines) is nu bekend als geassocieerd met een breed scala aan diverse ziekten, minstens 72 verschillende menselijke pathologieën, waaronder huidblaarvorming, spierdystrofie, cardiomyopathie, voortijdige verouderingssyndromen, neurodegeneratieve aandoeningen en cataract.

Mutaties in desmin zijn geassocieerd met een subset van menselijke myopathieën.

Karakterisering van een zebravis (Danio rerio) desmin cDNA: een vroege moleculaire marker van myogenese.

Acute effecten van desminmutaties op cytoskeletale en cellulaire integriteit in hartspiercellen.

Desmin is een spier-specifiek eiwit en een constitutieve subeenheid van de intermediaire filamenten (IF) in skelet-, hart- en gladde spieren. Het is een vroege marker van skeletspiermyogenese. We hebben een clone van desmin cDNA gekarakteriseerd uit een embryonale zebravis (Danio rerio) cDNA-bibliotheek.

Immunohistochemisch onderzoek toonde een positieve reactie voor gladde spieractine en desmins in de spoelvormige cellen die in de lymfeklieren waren vermeerderd; er werd geen cytokeratine-positiviteit gedetecteerd.

We hebben monoklonale antilichamen (Mab) opgewekt tegen het Mr 55.000 desmin polypeptide, elektroforetisch gezuiverd uit cytoskeletale preparaten van geïsoleerde rundshart Purkinjevezels.

Mesotheliale en ovariumcarcinoomcellen konden niet worden onderscheiden door (intermediaire) filament-typering, met gebruik van monoklonale antilichamen (MAbs) tegen keratines, vimentines en desmins.

Er wordt een snelle en handige procedure beschreven voor de zuivering van polymerisatie-competente gladde spier desmin. Desmin uit kippenmaag en varkensmaag werd vergeleken met vingerafdruktechnieken.


Zijn virussen betrokken bij de etiologie van menselijke subacute thyreoïditis?

Answer: Subacute thyreoïditis (SAT) is een ontstekingsaandoening van de schildklier die waarschijnlijk wordt veroorzaakt door virussen. De belangrijkste virusgroepen die betrokken zijn bij SAT omvatten Epstein-Barr en Retroviridae.

De etiologie van subacute (de Quervain's) thyreoïditis (SAT) is onzeker, hoewel het waarschijnlijk een niet-specifieke ontstekingsreactie van de schildklier op verschillende virussen vertegenwoordigt.

Subacute thyreoïditis is een ontstekingsaandoening van de schildklier die waarschijnlijk wordt veroorzaakt door virussen.

Wij geloven dat de etiologische factor het Epstein-Barr-virus was omdat heterofiele en Epstein-Barr-virus-specifieke antilichamen positief waren.

Al met al geven deze resultaten aan dat het mechanisme van remming van Spumavirinae-infectie door interferon verschilt van dat beschreven voor de andere Retroviridae, en met name voor typen B, C en D virussen. Onze gegevens zijn van therapeutisch belang aangezien Spumavirinae in verband zijn gebracht met pathologische processen zoals de Quervain-thyreoïditis.


Lijst van kerncircadiane klokgenen.

Answer: De kerncircadiane klokgenen zijn CLOCK, BMAL1, Per en Cry.

Expressieniveaus van vijf klokgenen (Rev-Erbα, Per1, Per2, Bmal1 en Cry1)

veranderde expressiepatronen van de circadiane klokgenen, Bmal1 en Per2.

Deze review zal zich richten op de kerncircadiane klokgenen CLOCK, BMAL1, Per en Cry.

De kerncircadiane klokgenen BMAL1, PER1/2 en CRY1/2.

CLOCK/BMAL1, de kerncomponenten van de circadiane klok


Welke perifere neuropathie is geassocieerd met NDRG1-mutaties?

Answer: Charcot-Marie-Tooth (CMT) 4D ziekte is een ernstige autosomaal recessieve demyeliniserende neuropathie met uitgebreide axonale schade die leidt tot vroege invaliditeit, veroorzaakt door mutaties in het N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1).

CMT4D ziekte is een ernstige autosomaal recessieve demyeliniserende neuropathie met uitgebreide axonale schade die leidt tot vroege invaliditeit, veroorzaakt door mutaties in het N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1).

In een eerdere studie hebben we aangetoond dat het N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1), geclassificeerd in databases als een tumorsuppressor en een eiwit dat reageert op zware metalen, gemuteerd is bij erfelijke motorische en sensorische neuropathie Lom (HMSNL), een ernstige autosomaal recessieve vorm van Charcot-Marie-Tooth (CMT) ziekte.

Het NDRG1-gen bevindt zich binnen dit interval en NDRG1-mutaties zijn aangetoond als oorzaak van erfelijke motorische en sensorische neuropathie-Lom bij mensen (CMT4D).

Genetische studies hebben de volgende genmutaties onthuld als oorzaken van erfelijke neuropathieën; PMP22, MPZ, EGR2, SOX10, SIMPLE/LITAF, ARHGEF10 voor CMT1 (autosomaal dominante demyeliniserende vorm); GDAP1, MTMR2, SBF2/MTMR13, KIAA1985, NDRG1, PRX voor CMT4 (autosomaal recessieve demyeliniserende vorm), MFN2, KIF1B, RAB7, GARS, NEFL, HSPB1, HSPB8 voor CMT2 (autosomaal dominante axonale vorm); LMNA, GAN1, KCC3, TDP1, APTX, SETX voor AR-CMT2 (autosomaal recessieve axonale vorm); GIB1 voor CMTX (X-gebonden CMT); DNM2 voor CMT-DI (autosomaal dominante CMT met intermediaire zenuwsnelheden); en DHH voor minifasciculaire neuropathie.

Het succes van moleculair genetische analyse in alle families bevestigt dat autosomaal recessieve vormen van CMT veroorzaakt door mutaties in de NDRG1- en HK1-genen veelvoorkomende oorzaken zijn van erfelijke neuropathieën onder Slowaakse Roma.

Bij de primaire perifere demyeliniserende neuropathieën (CMT1) zijn ten minste 15 genen geassocieerd met de aandoeningen; veranderde dosering of puntmutatie van PMP22, GJB1, MPZ, EGR2, MTMR2, NDRG1, PRX, SOX10, GDAP1 en MTMR13/SBF2. Bij de primaire perifere axonale neuropathieën (CMT2) zijn ten minste 10 genen geassocieerd met deze aandoeningen; NEFL, KIF1B, MFN2, GAN1, LMNA, RAB7, GARS, TDP1, APTX en SETX.

Bij de primaire perifere demyeliniserende neuropathieën (CMT1) zijn ten minste 9 genen geassocieerd met de aandoeningen; veranderde dosering van perifere myeline-eiwit 22 (PMP22) of puntmutatie van PMP22, het gap junction-eiwit 1 (GJB1), het myeline-eiwit zero gen (MPZ), het vroege groeirespons gen 2 (EGR2), het myotubularine-gerelateerde eiwit 2 gen (MTMR2), het N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1), het L-periaxin gen (PRX), het SRY-gerelateerde HMG-BOX gen 10 (SOX10) en het ganglioside-geïnduceerde differentiatie-geassocieerde eiwit 1 gen (GDAP1). Bij de primaire perifere axonale neuropathieën (CMT2) zijn ten minste 8 genen geassocieerd met deze aandoeningen; het neurofilament lichtketen gen (NEFL), het kinesine 1B gen (KIF1B), het gigaxonine gen (GAN1), Lamin A/C (LMNA) en tyrosyl-DNA fosfodiesterase 1 (TDP1).

NDRG1 is een intracellulair eiwit dat wordt geïnduceerd onder een aantal stress- en pathologische omstandigheden, en men denkt dat het geassocieerd is met celgroei en differentiatie. Recentelijk werd het menselijke NDRG1 geïdentificeerd als een gen dat verantwoordelijk is voor erfelijke motorische en sensorische neuropathie-Lom (geclassificeerd als Charcot-Marie-Tooth ziekte type 4D), welke gekenmerkt wordt door vroeg optredende perifere neuropathie, leidend tot ernstige invaliditeit op volwassen leeftijd.

Recente genetische studies hebben hun fenotypische en genetische diversiteiten onthuld. Bij de primaire perifere demyeliniserende neuropathieën (CMT1) zijn ten minste 9 genen geassocieerd met de aandoeningen; veranderde dosering van perifere myeline-eiwit 22 (PMP22) of puntmutatie van PMP22, het gap junction-eiwit 1 (GJB1), het myeline-eiwit zero gen (MPZ), het vroege groeirespons gen 2 (EGR2), het myotubularine-gerelateerde eiwit 2 gen (MTMR2), het N-myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1), het L-periaxin gen (PRX), het SRY-gerelateerde HMG-BOX gen 10 (SOX10) en het ganglioside-geïnduceerde differentiatie-geassocieerde eiwit 1 gen (GDAP1).

Recente genetische studies hebben hun fenotypische en genetische diversiteiten onthuld. Bij de primaire perifere demyeliniserende neuropathieën (CMT1) zijn ten minste 15 genen geassocieerd met de aandoeningen; veranderde dosering of puntmutatie van PMP22, GJB1, MPZ, EGR2, MTMR2, NDRG1, PRX, SOX10, GDAP1 en MTMR13/SBF2.

Western blot-analyse toonde een afwezigheid van NDRG1-eiwit in een perifere zenuwbiopsie van een getroffen Greyhound. We hebben dus een kandidaat-veroorzakende mutatie voor polyneuropathie bij Greyhounds geïdentificeerd en het eerste genetisch gekarakteriseerde hond CMT-model vastgesteld, wat een kans biedt om meer inzicht te krijgen in de pathobiologie en therapie van menselijke NDRG1-geassocieerde CMT-ziekte.


Is miR-126 betrokken bij hartfalen?

Answer: Ja, miR-126 wordt geassocieerd met hartfalen.

De miRNA's miR-126 en miR-508-5p worden geassocieerd met de uitkomst van ICM- en NICM-patiënten met CHF. Deze twee miRNA's zouden nuttig kunnen zijn bij de diagnose van CHF-patiënten en kunnen mogelijk nieuwe doelen bieden voor preventie en behandeling van CHF.

De plasmaconcentratie van miR-126 was negatief gecorreleerd met leeftijd en NYHA-klasse, en zou een nuttige biomarker voor hartfalen kunnen zijn.

Bij 10 patiënten met hartfalen waren de plasmaconcentraties van miR-126 verhoogd bij verbetering van de NYHA-klasse van IV naar III.


Vermindert resveratrol cardiale remodeling?

Answer:
Resveratrol vermindert het remodelleren van de linker ventrikel.
Resveratrol is een gunstig farmacologisch middel dat autofagie versterkt om omgekeerd remodelleren in het postinfarcthart te bewerkstelligen.
Toediening van resveratrol verbeterde de cardiale omgeving door de ontstekingsstatus te verminderen en verminderde ongunstige ventriculaire remodeling van het diabetische hart, wat leidde tot een duidelijke verbetering van de ventriculaire functie.
Resveratrol kan een aanvullende therapeutische optie vormen bij de preventie van gedilateerde cardiomyopathie.

Concluderend verminderde resveratrol cardiale oxidatieve schade en remodeling van de linker ventrikel en verhoogde het de verminderde expressie van SIRT1 in harten van oude ratten met emfyseem en zou daardoor een therapeutische modaliteit kunnen zijn voor cardiale schade gecompliceerd door chronische obstructieve longziekte (COPD).

Concluderend is resveratrol een gunstig farmacologisch middel dat autofagie versterkt om omgekeerd remodelleren in het postinfarcthart te bewerkstelligen.

Toediening van resveratrol verminderde het verlies van atriale CSPC's, slaagde erin de functionele vermogens van CSPC's en volwassen hartcellen te behouden, verbeterde de cardiale omgeving door de ontstekingsstatus te verminderen en verminderde ongunstige ventriculaire remodeling van het diabetische hart, wat leidde tot een duidelijke verbetering van de ventriculaire functie. Deze bevindingen geven aan dat RSV een aanvullende therapeutische optie kan vormen bij de preventie van DCM.


Wat is de receptor voor substraten van chaperonne-gemedieerde autofagie?

Answer: Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) is een lysosomale route voor selectieve verwijdering van beschadigde cytosolische eiwitten. LAMP2A (Lysosoom-geassocieerd membraaneiwit 2 isoform A) functioneert als receptor voor cytosolische eiwitten en ook als essentieel onderdeel van het CMA-translocatiecomplex [28]. Cytosolische substraat-eiwitten binden aan monomeren van LAMP-2A, die vervolgens multimeriseren om het complex te vormen dat nodig is voor de transmembrane import van het substraat.

Deze eiwitten worden door chaperonnes herkend en naar lysosomen gebracht, waar ze worden getransloceerd in het lysosomale lumen en afgebroken via het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2A (LAMP-2A)

Macroautofagie wordt gevolgd door chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA), waarbij Hsc70 (Heat shock cognate 70) selectief eiwitten met blootgestelde KFERQ-motieven bindt en ze via de LAMP-2A (Lysosoom-geassocieerd membraaneiwit type 2A) receptor in lysosomen duwt.

De activiteit van CMA is aangetoond evenredig te zijn met de niveaus van de CMA-receptor Lamp-2a.

Lysosomen uit leverweefsel van lipiden-uitgedaagde muizen vertoonden een duidelijke afname in de niveaus van de CMA-receptor, het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2A,

We rapporteren dat Bcl-2-gerelateerde vroege staafcel-apoptose geassocieerd was met de opregulatie van autofagie-markers, waaronder de chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) substraatreceptor LAMP-2

We onderzochten de genexpressieniveaus van lysosoom-geassocieerd membraaneiwit 2 (LAMP-2), een CMA-receptor

Het lysosomale membraaneiwit type 2A (LAMP-2A) fungeert als receptor voor de substraten van chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA)

Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) is een selectief type autofagie waarbij specifieke cytosolische eiwitten naar lysosomen worden gestuurd voor afbraak. Substraat-eiwitten binden aan het lysosomale membraan via het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2A (LAMP-2A), een van de drie splicevarianten van het lamp2-gen, en deze binding is beperkend voor hun afbraak via CMA.

Substraat-eiwitten binden alleen aan monomere LAMP-2A, terwijl efficiënte translocatie van substraten de vorming van een specifiek hoogmoleculair LAMP-2A-complex vereist

We hebben recentelijk gerapporteerd dat UCH-L1 fysiek interacteert met LAMP-2A, de lysosomale receptor voor chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA

In deze studie vonden we dat UCH-L1 fysiek interacteert met LAMP-2A, de lysosomale receptor voor CMA,

We hebben eerder een leeftijdsgerelateerde afname beschreven in chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA), een selectieve vorm van autofagie waarbij bepaalde cytosolische eiwitten naar lysosomen worden gebracht na binding aan het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2A (LAMP-2A), een receptor voor deze route.

Chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA) is een selectief pad voor de afbraak van cytosolische eiwitten in lysosomen. CMA neemt af met de leeftijd door een afname in de niveaus van het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit (LAMP) type 2A, een lysosomale receptor voor deze route.

Oxidatie-geïnduceerde activatie van CMA correleert met hogere niveaus van verschillende componenten van het lysosomale translocatiecomplex, maar in het bijzonder van de lumenale chaperonne, vereist voor substraatopname, en van het lysosomale membraaneiwit (lamp) type 2a, eerder geïdentificeerd als receptor voor deze route.

We tonen nu aan dat deze protease-activiteit de afbraak van het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2a (lamp2a) veroorzaakt, een receptor voor chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA).

We hebben deze receptor eerder geïdentificeerd als het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2a (lamp2a)

Lamp2a fungeert als receptor in het lysosomale membraan voor substraat-eiwitten van chaperonne-gemedieerde autofagie.

Deze kenmerken kunnen belangrijk zijn voor lamp2a om als receptor voor chaperonne-gemedieerde autofagie te functioneren.

Een progressieve leeftijdsgerelateerde afname in de niveaus van het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2a dat fungeert als receptor voor chaperonne-gemedieerde autofagie

Hsc70 en Hsp40 zijn leden van een moleculair chaperonnecomplex dat vereist is voor eiwittransport naar het lysosoom tijdens chaperonne-gemedieerde autofagie (CMA).

Eenmaal daar binden substraat-eiwitten aan het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit type 2 isoform A (LAMP2A), wat de assemblage van dit receptor-eiwit in een hoger moleculair gewicht eiwitcomplex induceert dat door de substraat-eiwitten wordt gebruikt om het lysosomale lumen te bereiken.

Proteïne-substraten binden aan een receptor in het lysosomale membraan, het lysosoom-geassocieerde membraaneiwit (lamp) type 2a.


Wat zijn de kenmerken van congestief hartfalen?

Answer: Congestief hartfalen (HF) is een klinisch syndroom, met kenmerken van vermoeidheid en dyspneu, dat nog steeds zeer prevalent en morbide is. Veelvoorkomende pathofysiologische kenmerken van HF omvatten veranderingen in de structuur en functie van de linker ventrikel en neurohormonale activatie. Verstoorde myocardiale calciumhuishouding is ook een van de pathofysiologische kenmerken van congestief hartfalen. Een van de kenmerken van chronisch congestief hartfalen is een toename van de sympathische toon naar de perifere circulatie en het hart. Er is voorgesteld dat de activatie van neurohormonale routes en de vorming van zuurstofvrije radicalen uiteindelijk leiden tot de activatie van een familie van transcriptiefactoren die betrokken zijn bij cardiale en vasculaire remodeling, welke kenmerken zijn van congestief hartfalen. Myocardiale falen leidt uiteindelijk tot overdreven neurohumorale compensatiemechanismen en verstoringen van de perifere circulatie, die de kenmerken zijn van congestief hartfalen. Twee aanvullende kenmerken van dit syndroom zijn natrium- en waterretentie. Ophoping van geoxideerde matrix tussen het endotheel en de hartspier, en endocardiale endotheliale disfunctie, zijn ook kenmerken van congestief hartfalen.

Congestief hartfalen (HF) is een klinisch syndroom, met kenmerken van vermoeidheid en dyspneu, dat nog steeds zeer prevalent en morbide is.

Veelvoorkomende pathofysiologische kenmerken van HF omvatten veranderingen in de structuur en functie van de linker ventrikel en neurohormonale activatie.

de compensatoire neurohormonale systemen en ventriculaire remodeling die de kenmerken zijn van CHF

De belangrijkste processen die geactiveerd worden bij hartfalen zijn de neurohormonale systemen, waaronder het renine-angiotensinesysteem, het sympathische zenuwstelsel en het endothelinesysteem.

de vorming van reactieve zuurstofvrije radicalen is verhoogd bij congestief hartfalen.

Er is voorgesteld dat de activatie van neurohormonale routes en de vorming van zuurstofvrije radicalen uiteindelijk leiden tot de activatie van een familie van transcriptiefactoren die betrokken zijn bij cardiale en vasculaire remodeling, welke kenmerken zijn van congestief hartfalen.

Myocardiale falen leidt uiteindelijk tot overdreven neurohumorale compensatiemechanismen en verstoringen van de perifere circulatie, die de kenmerken zijn van congestief hartfalen.

De twee kenmerken van dit syndroom, natrium- en waterretentie, vormen vaak een therapeutische uitdaging.

Ophoping van geoxideerde matrix tussen het endotheel en de hartspier, en endocardiale endotheliale disfunctie, zijn de kenmerken van congestief hartfalen.

Een van de kenmerken van chronisch congestief hartfalen is een toename van de sympathische toon naar de perifere circulatie en het hart. Er is een correlatie aangetoond tussen plasma norepinefrine en de ernst van de hartfalenstatus.

Verstoorde myocardiale calcium (Ca(+)) huishouding is een van de pathofysiologische kenmerken van cardiovasculaire ziekten zoals congestief hartfalen, cardiale hypertrofie en bepaalde typen tachyaritmieën.

Myocardiale pompdeficiëntie wordt beschouwd als het hemodynamische kenmerk van congestief hartfalen


Wat is de overervingswijze van het korte QT-syndroom?

Answer: Het korte QT-syndroom heeft een autosomaal dominante overervingswijze.

Aangeboren korte QT-syndroom is een nieuwe familiaire primaire elektrische aandoening van het hart, die wordt gekenmerkt door een abnormaal korte QT-interval en paroxysmale atriale en ventriculaire tachyaritmieën, inclusief plotselinge hartdood. Er is een autosomaal dominante overervingswijze voorgesteld.

Vanaf 1993 kwam het korte QT-syndroom (SQTS) onder onze aandacht als een nieuwe erfelijke "elektrische aandoening" die geassocieerd is met een verhoogd risico op plotselinge hartdood en atriumfibrilleren. Mutaties in Ikr-, Iks- en Ikl-kanalen veroorzaken disfunctionele Iks-, Ikr- en Ikl-kanalen met een toename van de netto uitgaande K-stroom, wat leidt tot verkorting van de repolarisatie. Dit leidt op zijn beurt tot een korter QT-interval op het ECG en kortere atriale en ventriculaire refractaire periodes met een verhoogde vatbaarheid voor VF en AF. Er lijkt sprake te zijn van een autosomaal dominante overervingswijze.


Noem klinische onderzoeken die microsurgische clipping direct hebben vergeleken met endovasculaire coiling voor de behandeling van gescheurde hersenaneurysma's?

Answer: De Barrow Ruptured Aneurysm Trial (BRAT) en de International Subarachnoid Aneurysmal Trial (ISAT) hebben microsurgische clipping direct vergeleken met endovasculaire coiling voor de behandeling van gescheurde hersenaneurysma's. De FIAT-studie, een klinische zorgstudie die tot doel heeft angiografische en klinische uitkomsten te vergelijken na behandeling met een Flow-Diverter of met de beste conventionele behandelingsoptie (inclusief clipping), is gaande.

De auteurs rapporteren de 3-jaar resultaten van de Barrow Ruptured Aneurysm Trial (BRAT). Het doel van deze lopende gerandomiseerde studie is het vergelijken van de veiligheid en effectiviteit van microsurgische clip-occlusie en endovasculaire coil-embolizatie voor de behandeling van acuut gescheurde cerebrale aneurysma's en het vergelijken van functionele uitkomsten op basis van klinische en angiografische gegevens.

Wij rapporteren het ontwerp van de FIAT-studie, een klinische zorgstudie die tot doel heeft angiografische en klinische uitkomsten te vergelijken na behandeling met een Flow-Diverter of met de beste conventionele behandelingsoptie. De FIAT-studie zal zowel een gerandomiseerd als een registratiedeel omvatten. Patiënten zullen worden voorgesteld voor randomisatie naar ofwel FD-stenting of de beste conventionele behandelingsoptie (observatie, coiling, stenting of clipping) zoals bepaald door de behandelend arts.

Het effect van clipping en coiling bij acute ernstige subarachnoïdale bloeding na de resultaten van de International Subarachnoid Aneurysmal Trial (ISAT).

Een kritische beoordeling van de ISAT van microsurgische clipping versus coiling wordt gebruikt voor vergelijking met onze resultaten.

International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) van neurochirurgische clipping versus endovasculaire coiling bij 2143 patiënten met gescheurde intracraniële aneurysma's: een gerandomiseerde vergelijking van effecten op overleving, afhankelijkheid, epileptische aanvallen, herbloeding, subgroepen en aneurysma-occlusie.

International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) van neurochirurgische clipping versus endovasculaire coiling bij 2143 patiënten met gescheurde intracraniële aneurysma's: een gerandomiseerde studie.


Wat is de reden voor de narcolepsiegevallen die zich ontwikkelden na vaccinatie tegen H1N1-influenza?

Answer: Het voorgestelde mechanisme voor narcolepsie na vaccinatie is er een waarbij een omgevingsfactor een door antilichamen gemedieerde auto-immuunrespons veroorzaakt of versterkt bij patiënten met een vooraf bestaande genetische aanleg.

Het voorgestelde mechanisme voor narcolepsie na vaccinatie is er een waarbij een omgevingsfactor een door antilichamen gemedieerde auto-immuunrespons veroorzaakt of versterkt bij patiënten met een vooraf bestaande genetische aanleg.

Het verlies van hypothalamische hypocretine/orexine (hcrt) producerende neuronen veroorzaakt narcolepsie met kataplexie. Een auto-immuunbasis voor de ziekte wordt al lang vermoed en recente resultaten hebben deze hypothese aanzienlijk versterkt.

wijzend op processen zoals moleculaire mimiek of bijstanderactivatie als cruciaal voor de ontwikkeling van de ziekte.

Hoewel er geen formeel verband kan worden vastgesteld, suggereren de ongebruikelijke kenmerken van de gerapporteerde gevallen en de opvallende temporele relatie dat narcolepsie het resultaat kan zijn van een auto-immuunreactie die wordt veroorzaakt door H1N1-vaccinatie bij vatbare individuen.

Pandemrix-vaccinatie is een uitlokkende factor voor narcolepsie, vooral in combinatie met HLA-DQB1*0602.

Recent geïdentificeerde autoantilichamen tegen Tribbles homoloog 2 bij sommige patiënten, evenals gevallen geassocieerd met H1N1-vaccinatie, ondersteunen een auto-immuunmechanisme.

In China is het begin van narcolepsie sterk gecorreleerd met seizoens- en jaarlijkse patronen van bovenste luchtweginfecties, inclusief H1N1-influenza. In 2010 was het piekseizoensbegin van narcolepsie met 6 maanden vertraagd ten opzichte van winter-H1N1-infecties, en de correlatie was onafhankelijk van H1N1-vaccinatie bij de meerderheid van de steekproef.

H1N1-vaccinatie was sterk geassocieerd met een verhoogd risico op narcolepsie-kataplexie bij zowel kinderen als volwassenen in Frankrijk


Welke biotracers worden gebruikt voor de detectie van de ziekte van Alzheimer met behulp van PET?

Answer:
Pittsburgh compound B (PIB) was de eerste radiotracer die in staat was om afzettingen van beta-amyloïde — een pathologisch kenmerk van de ziekte van Alzheimer — bij levende personen tijdens een PET-scan zichtbaar te maken. De Alzheimer Associatie hielp bij de financiering van de vroege ontwikkeling van PIB. De Associatie kende in 2006 ook een subsidie van $2,1 miljoen toe aan de Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) om deze langlopende, landelijke studie uit te breiden met PIB-PET beeldvorming.

18F flutemetamol (flute), een andere radiotracer die beta-amyloïde tijdens een PET-scan zichtbaar maakt, is structureel identiek aan PIB behalve dat er één fluoratoom in plaats van een koolstofatoom zit. Die kleine chemische verandering zorgt ervoor dat flutemetamol aanzienlijk langer stabiel blijft dan PIB, wat de bruikbaarheid buiten onderzoeksomgevingen kan vergroten. In fase II-studieresultaten gerapporteerd in de Annals of Neurology presteerde flutemetamol vergelijkbaar met PIB. Verdere tests zijn gaande.

Florbetapir F 18 (18F-AV-45) is ook een radiotracer die beta-amyloïde in de hersenen tijdens een PET-scan zichtbaar maakt. Op de Alzheimer’s Association International Conference on Alzheimer’s Disease (AAICAD) in 2010 rapporteerde de ontwikkelaar van florbetapir voor het eerst data, later gepubliceerd in JAMA, die een bijna perfecte correlatie toonden tussen de niveaus van amyloïde in de hersenen gedetecteerd door florbetapir PET-scans bij proefpersonen en de niveaus gevonden bij autopsies van dezelfde personen enkele maanden later. De ontwikkelaar heeft de Food and Drug Administration (FDA) om goedkeuring gevraagd om florbetapir op de markt te brengen onder de merknaam Amyvid. De FDA heeft aangegeven de goedkeuring uit te stellen totdat de ontwikkelaar een professioneel trainingsprogramma heeft opgezet om nauwkeurigheid en consistentie in het lezen en interpreteren van Amyvid-scans te waarborgen.

Florbetaben (BAY 94-9172) is een andere radiotracer ontworpen om beta-amyloïde tijdens een PET-scan te detecteren. Resultaten van fase II-studies en andere florbetaben-gegevens werden gerapporteerd op de Alzheimer’s Association International Conference on Alzheimer’s Disease (AAICAD) in 2010. Fase II-gegevens werden later ook gepubliceerd in Lancet Neurology. Verdere studies zijn nu gaande.

(18)F-flutemetamol PET en structurele MRI leverden aanvullende informatie bij de diagnostische classificatie van aMCI-patiënten, wat wijst op een amyloïde-onafhankelijke neurodegeneratieve component onder aMCI-patiënten in deze steekproef.

Deze gepoolde analyse van vier studies bepaalde het niveau van associatie tussen opname van de fibrillaire amyloïde β positron emissie tomografie (PET) beeldvormingsagent [(18)F]flutemetamol (Pittsburgh Compound B-analoog met een 5,5 keer langere halfwaardetijd om gebruik in de klinische setting mogelijk te maken)

is betrokken bij de ontwikkeling van late-onset Alzheimer’s disease (AD). We wilden de associaties bepalen tussen beta-amyloïde (Aβ) plaque-afzetting in vivo met behulp van Pittsburgh compound B (PiB) en verschillende indices van cholesterolhomeostase (d.w.z. totaal cholesterol, high-density lipoproteïne cholesterol, low-density lipoproteïne cholesterol, triglyceriden, apolipoproteïne E (ApoE), clusterine, oxysterol metabolieten van cholesterol, en eerder gerapporteerde genen geassocieerd met late-onset AD) bij 175 niet-demente oudere proefpersonen. Hoge Aβ dep

biomarkers van de ziekte van Alzheimer omvatten amyloïde-afzetting [gebeeld met [(11)C]Pittsburgh compound B (PiB) PET], veranderde glucosemetabolisme (gebeeld met [(18)F]fluorodeoxyglucose PET), en structurele atrofie (gebeeld met MRI). Recent publiceerden we de eerste subset van beeldvormingsbevindingen voor specifieke regio’s in een cohort van personen met autosomaal dominante ziekte van Alzheimer. We breiden nu uit

Criteria voor preklinische ziekte van Alzheimer (AD) stellen dat β-amyloïde (Aβ) plaques neurodegeneratie binnen AD-aangedane regio’s initiëren. Echter, sommige cognitief normale oudere personen vertonen neurale schade vergelijkbaar met patiënten met AD, zonder gelijktijdige Aβ-belasting. Dergelijke bevindingen dagen de voorgestelde volgorde uit en suggereren dat Aβ-onafhankelijke voorlopers ten grondslag liggen aan AD-typische neurodegeneratieve patronen. DOELSTELLING T

ol is een positron emissie tomografie (PET) tracer voor in vivo amyloïde beeldvorming. Het vermogen om amyloïde scans binair te classificeren als ‘normaal’ versus ‘Alzheimer-achtig’ is van groot klinisch belang. We evalueerden of een gesuperviseerd machine learning-techniek, support vector machines (SVM), de toewijzingen gemaakt door visuele lezers die blind waren voor de klinische diagnose kan repliceren, welke beeldcomponenten de hoogste diagnostische waarde hebben volgens SVM en hoe (18)F-flutemetamol-gebaseerde classificatie met SVM zich verhoudt tot structurele MRI-gebaseerde classificatie met SVM binnen dezelfde proefpersonen. Met behulp van SVM met een lineaire kernel analyseerden we (18)F-flutemetamol scans en volumetrische MRI-scans van 72 gevallen uit de (18)F-flutemetamol fase 2 studie (27 klinisch waarschijnlijke ziekte van Alzheimer (AD), 20 amnestische milde cognitieve stoornis (MCI), 25 controles). In een leave-one-out benadering trainden we de (18)F-flutemetamol-gebaseerde classifier met behulp van de visuele lezingen en testten of de classifier in staat was de toewijzing op basis van visuele lezingen te reproduceren en welke voxels de hoogste feature-gewichten hadden. De (18)F-flutemetamol-gebaseerde classifier kon de toewijzingen verkregen door visuele lezingen met 100% nauwkeurigheid repliceren. De voxels met de hoogste feature-gewichten bevonden zich in het striatum, precuneus, cingulate en middelste frontale gyrus. Ten tweede, om de overeenstemming tussen de grijze stof volume- en de (18)F-flutemetamol-gebaseerde classificatie te bepalen, trainden we de classifier met de klinische diagnose als gouden standaard. De algehele sensitiviteit van de (18)F-flutemetamol- en de grijze stof volume-gebaseerde classifiers was identiek (85,2%), zij het met discordante classificatie in drie gevallen. De specificiteit van de (18)F-flutemetamol-gebaseerde classifier was 92% vergeleken met 68% voor MRI. Bij de MCI

ziekte (AD) wordt histologisch gedefinieerd door de aanwezigheid van extracellulaire β-amyloïde (Aβ) plaques en intraneuronale neurofibrillaire tangles in de cerebrale cortex. De diagnose dementie, evenals de voorspelling wie dementie zal ontwikkelen, is ondersteund door magnetische resonantie beeldvorming en positron emissie tomografie (PET) met gebruik van [(18)F]fluorodeoxyglucose (FDG). Deze technieken zijn echter niet specifiek voor AD. Op basis van de chemie van histologische kleurstoffen zijn verschillende Aβ-specifieke positron-emitterende radiotracers ontwikkeld om de neuropathologie van AD in beeld te brengen. Onder deze is [(11)C]PiB de meest bestudeerde Aβ-bindende PET-radiofarmacon ter wereld. De histologische en biochemische specificiteit van PiB-binding in verschillende regio’s van het AD-brein werd aangetoond door een directe correlatie te tonen tussen Aβ-bevattende amyloïde plaques en in vivo [(11)C]PiB-retentie gemeten met PET-beeldvorming. Omdat (11)C niet ideaal is voor commercialisatie, zijn verschillende (18)F-gelabelde tracers ontwikkeld. Op dit moment ondergaan [(18)F]3'-F-PiB (Flutemetamol), (18)F-AV-45 (Florbetapir) en (18)F-AV-1 (Florbetaben) uitgebreide fase II en III klinische onderzoeken. Dit artikel geeft een korte review van de amyloïde biologie en chemie van Aβ-specifieke (11)C en (18)F-PET radiofarmaca. Klinische onderzoeken hebben duidelijk aangetoond dat PET-radiofarmaca die in staat zijn om Aβ-gehalte in vivo in de hersenen van AD-patiënten en patiënten met milde cognitieve stoornis te beoordelen, belangrijk zullen zijn als diagnostische middelen om amyloïde hersenpathologie in vivo te detecteren. Daarnaast

is het bekend dat veel klinische en genetische factoren geassocieerd zijn met beta-amyloïde afzetting, maar weinig studies hebben de interacties van dergelijke factoren over verschillende stadia van Alzheimer-pathogenese onderzocht. METHODEN: We gebruikten 18F-florbetapir F18 PET-beeldvorming om de dichtheid van neuritische beta-amyloïde plaques te kwantificeren in vier corticale regio’s bij 602 oudere (55-94 jaar) proefpersonen uit de nationale ADNI biomarker studie. De groep bestond uit 194 normale ouderen, 212 vroege milde cognitieve stoornis [EMCI], 132 late milde cognitieve stoornis [LMCI], en 64 milde Alzheimer (AD). BEVINDINGEN: In een model met meerdere voorspellende factoren was het effect van apolipoproteïne E ε4 en diagnose significant in alle vier corticale regio’s. De hoogste signalen werden gezien in de cingulate, gevolgd door frontale en pariëtale gebieden, met de laagste signalen in de temporale kwab (p<0,0001). Het effect van apolipoproteïne E ε4 (Cohen’s D 0,96) op beta-amyloïde plaque-dichtheid was ongeveer twee keer zo groot als het effect van een AD-diagnose (Cohen’s D 0,51) en drie keer zo groot als het effect van een LMCI-diagnose (Cohen’s D 0,34) (p<0,0001). Verrassend genoeg hadden ApoE ε4+ normale controles een grotere gemiddelde plaque-dichtheid in alle corticale regio’s dan ε4- EMCI en ε4- LMCI (p<0,0001, p=0,0009) en vertoonden zij hogere, zij het niet-significante, gemiddelde waarden dan ε4- AD-patiënten (p<0,27). ApoE ε4+ EMCI en LMCI proefpersonen hadden significant grotere gemiddelde plaque-dichtheid in alle corticale regio’s dan ε4- AD-patiënten (p<0,027, p<0,0001). INTERPRETATIE: De neuritische amyloïde plaque-lading varieert sterk per ApoE4-genotype over progressieve klinische stadia van AD. Deze bevindingen ondersteunen de noodzaak voor betere pathologie-gebaseerde en ondersteunde diagnose in de routinematige praktijk. Onze data ook

positron emissie tomografie (PET) radiotracers, fluorodeoxyglucose F 18 ((18)F-FDG) is de meest gebruikte verbinding bij de diagnose van neurodegeneratieve dementieën. Deze verbinding toont echter een lagere specificiteit en sensitiviteit voor vroege detectie van de ziekte van Alzheimer dan hoog-affiene liganden voor β-amyloïde (Aβ). Onder de nieuwe breed beschikbare fluorine 18 ((18)F)-gelabelde Aβ-liganden toonde florbetapir F 18 ((18)F-AV-45; Amyvid™) duidelijke kwalitatieve en kwantitatieve correlaties tussen in vivo PET-beeldvorming en postmortale histopathologische analyse van Aβ. Florbetapir F 18 valt op door zijn hoge Aβ-affiniteit en farmacokinetische eigenschappen die een PET-scan van 10 minuten binnen 90 minuten na toediening (dosis = 370 MBq) mogelijk maken. Belangrijk is dat er geen veiligheidsproblemen voor florbetapir F 18 werden gevonden in preklinische studies. In 2012 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Amyvid goed als radiotracer die helpt bij het uitsluiten van de aanwezigheid van Aβ in de hersenen. Het was de

(Abeta) plaquevorming is een kenmerk van de ziekte van Alzheimer (AD) en gaat de aanvang van dementie vooraf. Abeta-beeldvorming zou een vroegere diagnose mogelijk moeten maken, maar de klinische toepassing wordt belemmerd door de korte vervaltijd van huidige Abeta-specifieke liganden. (18)F-BAY94-9172 is een Abeta-ligand dat, vanwege de halfwaardetijd van (18)F, geschikt is voor klinisch gebruik. We onderzochten daarom de effectiviteit van dit ligand bij het identificeren van patiënten met AD. METHODEN: 15


Wat was het doel van het FANTOM3-project?

Answer: Het FANTOM3-annotatiesysteem, bestaande uit geautomatiseerde computationele voorspelling, handmatige curatie en uiteindelijke deskundige curatie, faciliteerde de uitgebreide karakterisering van het muistranscriptoom en kon worden toegepast op de transcriptomen van andere soorten

Het FANTOM3-annotatiesysteem, bestaande uit geautomatiseerde computationele voorspelling, handmatige curatie en uiteindelijke deskundige curatie, faciliteerde de uitgebreide karakterisering van het muistranscriptoom en kon worden toegepast op de transcriptomen van andere soorten

Sequencing-projecten, zoals Fantom3 voor muis en H-InvDB voor mens, hebben overvloedige gegevens gegenereerd over getranscribeerde componenten van zoogdiercellen, waarvan het merendeel niet-eiwitcoderend lijkt te zijn.

Deze databases werden geleverd voor Functionele Annotatie Van Muis 3 (FANTOM3), een internationaal samenwerkingsonderzoeksproject gericht op het uitbreiden van het transcriptoom en daaropvolgende analyses. Nu is de toegang gratis voor alle gebruikers via het World Wide Web op http://fantom3.gsc.riken.jp/.

Hun associaties en TU-attributen zijn beschikbaar om promoters van interesse te vinden. Deze databases werden geleverd voor Functionele Annotatie Van Muis 3 (FANTOM3), een internationaal samenwerkingsonderzoeksproject gericht op het uitbreiden van het transcriptoom en daaropvolgende analyses.


In welke isochores zijn Alu-elementen verrijkt?

Answer: Alu-elementen zijn verrijkt in isochores met een hoog GC% vanwege verminderde Alu-verliezen door recombinatie in deze gebieden. De frequentie van Alu-sequenties neemt toe met stijgende GC, maar bereikt een maximum in H2-isochores.

de overgrote meerderheid van Alu-sequenties bleek de hoogste dichtheid te hebben in GC-rijke isochores

Alu-sequenties zijn onstabiel in GC-arme isochores maar stabiel in de samenstellingsovereenkomende GC-rijke isochores,

Alu-retrotransposons vertonen geen homogene verdeling over het menselijk genoom maar hebben een hogere dichtheid in GC-rijke (H) dan in AT-rijke (L) isochores

Dit resultaat, samen met het bekende hogere selectieve nadeel van recombinatieproducten in H-isochores, wijst op Alu-Alu recombinatie als de belangrijkste factor die de dichtheidsverschuiving van Alus naar de GC-rijke delen van het genoom veroorzaakt

terwijl GC-rijke Alus voornamelijk aanwezig zijn in GC-rijke isochores

de huidige resultaten over de stabiliteit/uitsluiting van Alu en LINE voorspellen significante verliezen van Alu-DNA uit de GC-arme isochores tijdens evolutie, een fenomeen dat blijkbaar te wijten is aan negatieve selectie tegen sequenties die afwijken van de isochore-samenstelling

De frequentie van Alu-sequenties neemt ook toe met stijgende GC, maar bereikt een maximum in H2-isochores, in overeenstemming met eerdere experimentele gegevens

De CpG-niveaus van zowel Alus als CpG-eilanden nemen toe met hun GC-niveaus

gekenmerkt als een GC-rijke isochore verrijkt met CpG-eilanden, genen en Alu-achtige herhalingen

Microsatellieten en SINES (Alu, B1, B2) worden in ongeveer gelijke frequenties gevonden in intronen van alle isochoreklassen

De resultaten geven aan dat de korte herhalingen van de B1-familie van muis en van de Alu I-familie van de mens het meest frequent zijn in de zware componenten, terwijl de lange herhalingen van de BamHI-familie van muis en van de Kpn I-familie van de mens voornamelijk aanwezig zijn in de twee lichte componenten.


Wordt de renale uitscheiding van oxalaat verhoogd na bariatrische chirurgie?

Answer: Bariatrische chirurgie wordt geassocieerd met een significant risico op nefrolithiasis. Enterische hyperoxalurie, nefrolithiasis en oxalaatnefropathie moeten worden overwogen naast de andere risico's van bariatrische chirurgie. Hyperoxalurie bij patiënten behandeld met bariatrische chirurgie bleek het gevolg te zijn van hyperabsorptie van oxalaat.

Ondanks het feit dat gewichtsverlies door bariatrische chirurgie gepaard gaat met een significante afname van morbiditeit en mortaliteit en verbetering van de nierfunctie, is recentelijk aangetoond dat bariatrische chirurgie geassocieerd is met een significant risico op nefrolithiasis. De belangrijkste risicofactor voor nefrolithiasis is een verhoogde uitscheiding van urine-oxalaat.

Enterische hyperoxalurie, nefrolithiasis en oxalaatnefropathie moeten worden overwogen naast de andere risico's van RYGBP.

De urine-uitscheiding van oxalaat was hoog: 1.112 µmol/24 uur (normale range: 55-400 µmol/24 uur), en de citraatuitscheiding was laag: 1,48 mmol/24 uur (normale range: 2-5 mmol/24 uur).

Hyperoxalurie bij patiënten met JIB bleek het gevolg te zijn van hyperabsorptie van oxalaat, en deze patiënten vertoonden veranderde oxalaatkinetiek met aanhoudende urine-uitscheiding van oraal toegediend 14C-oxalaat gedurende meer dan 48 uur.

Malabsorptie van calcium en lage nuchtere urine-calciumuitscheiding bij de JIB-patiënten waren geassocieerd met een hoge tubulaire reabsorptie van calcium, laatstgenoemde vermoedelijk toe te schrijven aan een compenserende toename van circulerend parathyroïdhormoon (PTH). Bij de meeste patiënten met terugkerende nierstenen was de urine-calciumconcentratie verhoogd, met een inverse relatie tot serum-PTH, wat wijst op intestinale hyperabsorptie van calcium. A


Wat zijn de mutatiehotspots van het menselijke KRAS-oncogen?

Answer: Het KRAS-oncogen heeft vier belangrijke mutatiehotspots gelegen op codons 12, 13, 61 en 146.

In deze studie analyseerden we 15 sMTC op mutaties in de hotspots codon 12, 13 en 61 van het H- en K-ras-oncogen.

mutatie in codon 12, 13 en 61 van het H-ras en K-ras-oncogen

de mutatiehotspots van het K-ras proto-oncogen in menselijke functionele bijniercorticale tumoren bevinden zich in codons 15, 16, 18 en 31

mutaties C742T, G746T, G747T in het TP53-gen en G35T in het KRAS-gen zijn herhaaldelijk gevonden in delen van menselijke tumoren

drie hotspots in KRAS (codons 12/13, 61 en 146)

mutaties die voorkomen in mutatiehotspots (codons 12 en 13) van het KRAS-eiwit

en N-, K- en H-RAS (codons 12, 13 en 61)


Welke intraflagellaire transport (IFT) motorproteïne is in verband gebracht met menselijke skeletciliopathieën?

Answer: Cytoplasmatisch dyneïne-2 (dyneïne-2) voert intraflagellair transport uit en wordt geassocieerd met menselijke skeletciliopathieën

Bidirectioneel (anterograad en retrograad) motor-gebaseerd intraflagellair transport (IFT) regelt het transport en de aflevering van ladingen die essentieel zijn voor de groei en het onderhoud van primaire cilia en voor hedgehog signaalfuncties. Het IFT dyneïne-2 motorcomplex dat het retrograde eiwittransport in cilia reguleert bevat een zware keten dyneïne ATPase/motor subeenheid, DYNC2H1, samen met andere minder goed functioneel gedefinieerde subeenheden. Een tekort aan IFT-eiwitten, inclusief DYNC2H1, ligt ten grondslag aan een spectrum van skeletciliopathieën

Cytoplasmatisch dyneïne-2 (dyneïne-2) voert intraflagellair transport uit en wordt geassocieerd met menselijke skeletciliopathieën.

Intraflagellair transport (IFT) is afhankelijk van twee evolutionair geconserveerde modules, subcomplexen A (IFT-A) en B (IFT-B), om de assemblage en het onderhoud van cilia aan te drijven. Alle zes IFT-A componenten en hun motorproteïne, DYNC2H1, zijn in verband gebracht met menselijke skeletciliopathieën, waaronder asfyxierende thoracale dystrofie (ATD; ook bekend als Jeune syndroom), Sensenbrenner syndroom en Mainzer-Saldino syndroom (MZSDS).

Alle zes IFT-A componenten en hun motorproteïne, DYNC2H1, zijn in verband gebracht met menselijke skeletciliopathieën, waaronder asfyxierende thoracale dystrofie (ATD; ook bekend als Jeune syndroom), Sensenbrenner syndroom en Mainzer-Saldino syndroom (MZSDS). Daarentegen zijn de 14 subeenheden in de IFT-B module, met uitzondering van IFT80, onbekend in hun rol bij menselijke ziekten.

Cytoplasmatisch dyneïne-2 is de motor voor retrograde intraflagellair transport (IFT), en mutaties in dyneïne-2 zijn bekend om skeletciliopathieën te veroorzaken. Hier definiëren we voor het eerst de samenstelling van het menselijke cytoplasmatische dyneïne-2 complex.

Het IFT dyneïne-2 motorcomplex dat het retrograde eiwittransport in cilia reguleert bevat een zware keten dyneïne ATPase/motor subeenheid, DYNC2H1, samen met andere minder goed functioneel gedefinieerde subeenheden. Een tekort aan IFT-eiwitten, inclusief DYNC2H1, ligt ten grondslag aan een spectrum van skeletciliopathieën.


Wat is het werkingsmechanisme van ocrelizumab voor de behandeling van multiple sclerose?

Answer: Ocrelizumab is een cytolytisch monoklonaal antilichaam dat bindt aan het CD20-antigeen aanwezig op B-cellen. Het is goedgekeurd voor de behandeling van multiple sclerose.

Recente therapeutische vooruitgangen omvatten aanpassingen om de verdraagzaamheid van bestaande producten te verbeteren (bijv. interferon beta en glatirameer acetaat), de ontwikkeling van nieuwe anti-neuro-inflammatoire medicijnen (bijv. fingolimod, teriflunomide en dimethylfumaraat, daclizumab, alemtuzumab, ocrelizumab) en onderzoek naar behandelingen bij progressieve MS (bijv. natalizumab, mastinib, natalizumab, siponimod).

Deze review geeft inzicht in klinische studies met de mAbs natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, rituximab, ocrelizumab en ofatumumab.

Alemtuzumab, ocrelizumab en daclizumab vertegenwoordigen monoklonale antilichamen in gevorderde stadia van klinische ontwikkeling voor gebruik bij RRMS-patiënten. Pogingen om de veiligheid en werkzaamheid van alemtuzumab en B-cel depletende anti-CD20 antilichamen, d.w.z. rituximab, ocrelizumab of ofatumumab, bij CIDP-patiënten te bestuderen, zijn momenteel aan de gang.

Meer recentelijk zijn monoklonale antilichamen ontworpen om via specifieke mechanismen te werken, zoals het blokkeren van alfa-4 integrine-interacties (natalizumab) of het lyseren van cellen die specifieke markers dragen, bijvoorbeeld CD52 (alemtuzumab) of CD20 (ocrelizumab en ofatumumab).

Bij multiple sclerose (MS) vermindert B-cel depletende therapie met monoklonale anti-CD20 antilichamen, waaronder rituximab (RTX) en ocrelizumab, effectief de ziekteactiviteit.

Tegenwoordig is er brede ervaring met natalizumab en andere MOAB (alemtuzumab, daclizumab, rituximab, ocrelizumab, ofatumumab en anti-lingo-1) die in afwachting zijn van commercialisatie of zich in fase II of III van ontwikkeling bevinden met veelbelovende resultaten.

Om het risico op infusiereacties te verminderen en de langdurige verdraagzaamheid te verbeteren, zijn de menselijk-afgeleide componenten van het antilichaam verhoogd om gehumaniseerde of menselijke monoklonale antilichamen te vormen zoals ocrelizumab en ofatumumab.

Ocrelizumab zal waarschijnlijk ook worden goedgekeurd als tweedelijns therapie bij zeer actieve MS.

Dit komt door: (i) het verlopen van patenten, (ii) de introductie van natalizumab, dat de interactie tussen leukocyten en de bloed-CZS-barrière target, (iii) de lancering van drie orale immunomodulerende geneesmiddelen (fingolimod, dimethylfumaraat en teriflunomide), met een ander (laquinimod) in de regelgevende beoordeling en (iv) een aantal immunomodulerende monoklonale antilichamen (alemtuzumab, daclizumab en ocrelizumab) die op het punt staan op de markt te komen.

In deze review bespreken we verder het bewijs voor de bijdrage van B-cellen en Ig aan de pathogenese van menselijke MS en NMO, pro-inflammatoire en regulerende B-cel effectorfuncties, verminderde B-cel immuuntolerantie, de B-cel bevorderende micro-omgeving in het CZS, en B-cel gerichte therapeutische interventies voor MS en NMO, inclusief CD20-depletie (rituximab, ocrelizumab en ofatumumab), anti-IL6-R (tocilizumab), complement-blokkering (eculizumab), remmers van AQP4-Ig binding (aquaporumab, kleine moleculaire verbindingen), en BAFF/BAFF-R gerichte middelen.

De belangrijkste werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van deze geneesmiddelen worden in dit artikel besproken. Ze kunnen worden ingedeeld in 2 groepen: oraal (fingolimod, laquinimod, teriflunomide, BG-12 [dimethylfumaraat], orale cladribine, dalfampridine) en monoklonale antilichamen (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, daclizumab, alemtuzumab).

Daclizumab en ocrelizumab zijn monoklonale antilichamen die werkzaamheid en acceptabele veiligheidsprofielen hebben getoond in fase 2-studies; beide worden onderzocht in lopende fase 3-studies.

Als zodanig worden hier humorale gerichte immunotherapieën die voor MS worden ontwikkeld besproken: rituximab, ocrelizumab en ofatumumab tonen veelbelovende resultaten als B-cel depletie middelen.

De sectie over anti-CD20 antilichamen bespreekt fase II-resultaten over ocrelizumab en ofatumumab, en bespreekt de huidige perspectieven van deze antilichamen voor MS-therapie.

Rituximab zal waarschijnlijk niet verder worden ontwikkeld omdat de licentie verloopt, maar ocrelizumab, een ander monoklonaal antilichaam dat direct B-cellen target, bevindt zich momenteel in fase 2 van ontwikkeling en ziet er veelbelovend uit.

Daarnaast hebben orale laquinimod, verschillende monoklonale antilichamen (bijv. alemtuzumab, daclizumab en ocrelizumab) en andere middelen voorlopige gunstige resultaten getoond bij relapsing MS in fase 3 klinische studies.

Ze kunnen worden gecategoriseerd op basis van hun werkingsmechanisme in verbindingen die (i) leukocytenmigratie naar het CZS targeten (natalizumab); (ii) cytolytische antilichamen (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab, alemtuzumab); of (iii) antilichamen en recombinante eiwitten die cytokines en chemokines en hun receptoren targeten (daclizumab, ustekinumab, atacicept, tabalumab [Ly-2127399], secukinumab [AIN457]).

Het tweede concept is het depletie van T-cellen en/of B-cellen uit de perifere circulatie met behulp van zeer specifieke monoklonale antilichamen zoals alemtuzumab (anti-CD52) of rituximab/ocrelizumab (anti-CD20).

Biogen Idec Inc, Genentech Inc, Roche Holding AG en Chugai Pharmaceutical Co Ltd ontwikkelen ocrelizumab, een gehumaniseerd mAb tegen CD20, voor de potentiële behandeling van inflammatoire aandoeningen en B-cel maligniteiten.

Ocrelizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen CD20 voor inflammatoire aandoeningen en B-cel maligniteiten.

We wilden de werkzaamheid en veiligheid beoordelen van twee doseringsregimes van het gehumaniseerde anti-CD20 monoklonale antilichaam ocrelizumab bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.


Wat is de link tussen Nonidet-40 (NP-40) en biotinylatie?

Answer: 0,5% van het niet-ionische detergent Nonidet-40 (NP-40) tijdens cellyse en isolatie van kernen is voldoende om besmetting door endogene biotinylated carboxylases praktisch te elimineren tijdens de zuivering van biotine-gelabelde nucleaire eiwitten.

NP-40 vermindert besmetting door endogene biotinylated carboxylases tijdens de zuivering van biotine-gelabelde nucleaire eiwitten.

Hier beschrijven we een eenvoudige procedure om besmetting van nucleaire extracten door van nature biotinylated cytoplasmatische carboxylases, die een belangrijke bron van niet-specifieke achtergrond vormen bij het gebruik van BirA-gemedieerde biotinylatie tagging voor de zuivering en karakterisering van nucleaire eiwitcomplexen via massaspectrometrie, sterk te verminderen. We tonen aan dat het gebruik van 0,5% van het niet-ionische detergent Nonidet-40 (NP-40) tijdens cellyse en isolatie van kernen voldoende is om besmetting van nucleaire extracten door carboxylases praktisch te elimineren en de achtergrondsignalen in downstream massaspectrometrische analyses sterk te verminderen.


Welke transcript is verantwoordelijk voor X-chromosoominactivatie?

Answer: De lange niet-coderende RNA Xist (X inactief specifiek transcript)

Xist, een gen verantwoordelijk voor X-chromosoominactivatie (XCI)

X inactivatie-specifiek transcript (XIST) is een lang ncRNA dat X-chromosoominactivatie medieert

het X inactief specifieke transcript (Xist) gen, dat nu bekend staat als de hoofdschakelaar locus die X-inactivatie reguleert

Xist, een lang niet-coderend RNA, speelt een belangrijke rol bij het activeren van X-chromosoominactivatie bij eutheriërs

X inactief-specifiek transcript (XIST) gen bij mensen

Xist (X-inactief specifiek transcript) is een belangrijke effector van het X-inactivatieproces

inspanningen zijn gericht op het X inactief-specifiek transcript (Xist) locus, ontdekt als de hoofdregelaar van X-inactivatie

X-inactivatie specifiek transcript (Xist) RNA

transcriptionele stillegging van een van de vrouwelijke X-chromosomen is een fijn geregeld proces dat accumulatie in cis vereist van het lange niet-coderende RNA X-inactief-specifiek transcript (Xist)

het X-inactief-specifiek transcript (Xist) gen, waarvan het genproduct bestaat uit RNA dat een van de X-chromosomen bedekt en daardoor inactiveert

het X-inactivatiecentrum (Xic). Xic bevat veel van de regelgevende elementen voor de onderlinge interactie van X-inactief specifiek transcript (Xist)

chromosoominactivatie (XCI) bij vrouwelijke zoogdieren is afhankelijk van het niet-coderende RNA X inactivatie specifiek transcript (Xist)

Een van de opvallende kenmerken die het Xic-landschap kenmerken is de overvloed aan loci die niet-coderende RNA's (ncRNA's) transcriberen, waaronder Xist, de hoofdregelaar van het inactivatieproces

Het proces wordt gemedieerd door het niet-coderende RNA X inactief specifiek transcript (Xist) dat in cis bindt en zich verspreidt langs het inactieve X-chromosoom, waardoor chromosoom-brede stillegging wordt veroorzaakt

het X-chromosoom van vaderlijke oorsprong (Xp) wordt tijdens de vroege embryogenese stilgelegd vanwege geïmprinte expressie van het regelgevende RNA, Xist (X-inactief specifiek transcript)

expressie van het niet-coderende X-inactief specifiek transcript (Xist) RNA en afhankelijk van specifieke cellulaire contexten, waarin essentiële stilleggingsfactoren worden uitgedrukt

Xist (X-inactief specifiek transcript) en Tsix genpaar, dat cruciaal is bij X-inactivatie.

Bij eutherische zoogdieren wordt X-inactivatie gereguleerd door het X-inactief specifiek transcript (Xist), een cis-werkend niet-coderend RNA dat stillegging van het chromosoom veroorzaakt waarvan het wordt getranscribeerd

inactivatie bij vrouwelijke zoogdieren omvat transcriptionele stillegging van een heel chromosoom als reactie op een cis-werkend niet-coderend RNA, het X inactief-specifiek transcript (Xist)

chromosoominactivatie (XCI) is afhankelijk van een niet-coderend sense-antisense transcriptpaar, Xist

De sleutelregelgevende molecule die stillegging veroorzaakt is het Xist-transcript

chromosoominactivatie begint wanneer een nieuw chromosomaal RNA (cRNA) van het geïmprinte muis Xist of menselijke XIST locus een X-chromosoom in cis bedekt of "verft" en een cascade van chromosoomherstructureringsgebeurtenissen initieert

X-inactief-specifiek transcript (Xist) locus is een cis-werkende schakelaar die X-chromosoominactivatie bij zoogdieren reguleert

Bij X-chromosoominactivatie (XCI) bevorderen ongunstige XCI-verhoudingen de penetrantie van X-gebonden ziekten bij vrouwen. Tijdens XCI wordt één X willekeurig stilgelegd door Xist

geïmprinte muis Xist (X-inactief specifiek transcript) gen is betrokken bij de initiatie van X-chromosoominactivatie

initiatie van X-chromosoominactivatie is kritisch afhankelijk van de expressie van het X-inactief specifiek transcript (Xist)

X-chromosoominactivatie vereist de aanwezigheid, in cis, van het X-inactivatiecentrum (XIC). Het Xist-gen, dat binnen het XIC-gebied ligt bij zowel mens als muis

X inactief-specifiek transcript (Xist) wordt verondersteld essentieel te zijn voor de initiatie van X-chromosoominactivatie en doseringscompensatie tijdens de ontwikkeling van vrouwelijke embryo's

deleties van het X-inactivatiecentrum (XIC/Xic) en/of het X inactief specifiek transcript (XIST/Xist) gen resulteren in falen van cis X-inactivatie

Xist (X inactief specifiek transcript) gen speelt een essentiële rol bij X-chromosoominactivatie.

expressie van het Xist (X inactief specifiek transcript) gen correleert met X-inactivatie

XIST (X inactief specifiek transcript) gen

een van de twee X-chromosomen in somatische cellen van het vrouwelijk individu wordt geïnactiveerd via een proces dat vermoedelijk afhankelijk is van een unieke initiatorregio, het X-chromosoominactivatiecentrum (Xic). De recent gekarakteriseerde Xist-sequentie (X-inactief-specifiek transcript) wordt beschouwd als een mogelijke kandidaat voor Xic

menselijk XIST-gen, een kandidaat voor een rol in X-chromosoominactivatie,


Waar worden virale vectoren voor gebruikt in optogenetica?

Answer: Virale vectoren worden gebruikt om optogenetische constructen tot expressie te brengen in geselecteerde cellen.

Om ChR in neuronen tot expressie te brengen, omvatten de gebruikelijke expressiesystemen virale vectoren, in utero electroporatie en transgene dieren, elk met hun voordelen en beperkingen wat betreft kosten, expressiepatroon en de benodigde inspanning.

In deze review worden de verschillende strategieën voor selectieve genetische targeting van een gedefinieerde neuronale populatie besproken, evenals de voor- en nadelen van het gebruik van transgene dieren en recombinante virale vectoren voor de expressie van transgenen in een specifieke set neuronen.

We tonen aan hoe het vermogen om astrocyten te targeten met celspecifieke virale vectoren om optogenetische constructen tot expressie te brengen heeft geholpen om enkele eerder onopgemerkte rollen van deze onopvallende cellen te ontrafelen.

Optogenetica, het gebruik van licht om neurale circuits te stimuleren of te remmen via virale transductie van proteïnekanalen, is naar voren gekomen als een mogelijke methode voor de behandeling van epilepsie.

We concluderen dat een virale vectorbenadering met een sterke promotor vereist is voor succesvolle optogenetische stimulatie van distale axonen om neurotransmitterafgifte op te wekken in pre-autonome PVN-neuronen.

RESULTATEN: Extracellulaire single-unit opnames werden gemaakt van infralimbische (IL) piramidale cellen, IL-interneuronen en prelimbische (PL) piramidale cellen 2-3 weken na intra-IL injectie van een virale vector die channelrhodopsine 2 (ChR2) codeert onder controle van de CaMKII-promotor (rAAV5/CaMKIIa-ChR2(H134R)-EYFP) of een controlevector die de ChR2-sequentie miste (rAAV5/CaMKIIa-EYFP).

We brachten selectief ChR2(H134R) tot expressie in rostrale VLM catecholaminerge neuronen door Cre-afhankelijke adeno-geassocieerde virale vectoren in de hersenen van volwassen dopamine-β-hydroxylase (DβH)(Cre/0) muizen te injecteren.

We ontwikkelden driver- en dubbele reporter-muizenlijnen en virale vectoren met behulp van de Cre/Flp en Cre/Dre dubbele recombinasesystemen en vestigden een nieuwe, her-targetbare genomische locus, TIGRE, die de generatie mogelijk maakte van een grote set Cre/tTA-afhankelijke reporterlijnen die fluorescerende eiwitten, genetisch gecodeerde calcium-, voltage- of glutamaatindicatoren en optogenetische effectors tot expressie brengen, allemaal op aanzienlijk hogere niveaus dan voorheen.

We genereerden rabies glycoproteïne-gepseudotypeerde lentivirale vectoren die een positieve feedbacklus gebruiken bestaande uit een Tet-promotor die zowel zijn eigen tetracycline-afhankelijke transcriptieactivator (tTA) ("TLoop") als channelrhodopsine-2-YFP (ChR2YFP) aandrijft.

Optogenetische controle van cardiomyocyten via virale levering.

Hier gebruikten we een optogenetische benadering, waarbij vrouwelijke ratten bilaterale dorsale mPFC micro-injecties kregen van virale constructen die lichtgevoelig eNpHR3.0-eYFP of controle eYFP-eiwit coderen en intracraniële vezeloptische implantaten.

We transduceerden rat LC-neuronen door directe injectie van een lentivirale vector die channelrhodopsine2 tot expressie brengt onder controle van de PRS-promotor.

Hier beschrijven we de constructie van een blauwlicht-geïnduceerd K(+) kanaal 1 (BLINK1) dat is ontworpen door de plant LOV2-Jα fotosensorische module te fuseren met het kleine virale K(+) kanaal Kcv.

Tegelijkertijd leidde opmerkelijk succes in de ontwikkeling van zeer efficiënte virale vectoren voor oculaire gentherapie tot nieuwe strategieën voor het gebruik van deze nieuwe optogenetische hulpmiddelen voor het herstel van het gezichtsvermogen. Deze recente bevindingen tonen aan dat nieuwe optogenetische hulpmiddelen en virale vectoren voor oculaire genafgifte nu beschikbaar zijn, wat vele mogelijkheden biedt om potentiële optogenetische strategieën voor gezichtsherstel te ontwikkelen.


Welke domeinen die zelfassociatie mogelijk maken, bestaan er in TDP-43 en FUS-eiwitten?

Answer: PRION-EIWITTEN

Door gebruik te maken van tijdelijke expressie van een reeks deletie- en chimere FUS-varianten in verschillende gekweekte cellen, toonden we aan dat FUS dat zich ophoopt in het cytoplasma een nieuw type RNA-granules nucleëert, FUS-granules (FG's), die structureel vergelijkbaar maar niet identiek zijn aan fysiologische RNA-transportgranules. De vorming van FG's vereist het N-terminale prion-achtige domein van FUS en het vermogen om specifieke RNA's te binden. Clustering van FG's, gekoppeld aan verdere rekrutering van RNA en eiwitten, produceert grotere structuren, FUS-aggregaten (FA's), die lijken op maar duidelijk verschillend zijn van stressgranules.

Ongeveer 1% van de menselijke eiwitten bevat een prion-achtig domein (PrLD) met een vergelijkbare lage complexiteit in sequentie en aminozuursamenstelling als domeinen die prionogenese van gist-eiwitten zoals Sup35 aandrijven. PrLD's zijn oververtegenwoordigd in menselijke RNA-bindende eiwitten en bemiddelen faseovergangen die ten grondslag liggen aan de assemblage van RNP-granules. Deze modaliteit maakt PrLD's vatbaar voor misvouwing in conformaties die zich ophopen in pathologische inclusies die kenmerkend zijn voor verschillende fatale neurodegeneratieve ziekten. Bijvoorbeeld, TDP-43 en FUS vormen cytoplasmatische inclusies bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) en mutaties in TDP-43 en FUS kunnen ALS veroorzaken.

FUS en TDP-43, die respectievelijk de 1e en 10e plaats innemen onder RRM-bevattende prionkandidaten, vormen cytoplasmatische inclusies in de degenererende motorneuronen van ALS-patiënten en mutaties in TDP-43 en FUS veroorzaken familiaire ALS.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een verwoestende en universeel fatale neurodegeneratieve ziekte. Mutaties in twee verwante RNA-bindende eiwitten, TDP-43 en FUS, die prion-achtige domeinen bevatten, veroorzaken sommige vormen van ALS.

Twee RNA-bindende eiwitten, FUS en TDP-43, die cytoplasmatische aggregaten vormen bij amyotrofische laterale sclerose, bevatten een 'priondomein' vergelijkbaar met die gevonden in verschillende gistprioneiwitten.

Mutaties in verwante RNA-bindende eiwitten TDP-43, FUS/TLS en TAF15 zijn in verband gebracht met ALS. Deze drie eiwitten delen verschillende kenmerken, waaronder de aanwezigheid van een bioinformatica-voorspeld priondomein, aggregatiegevoeligheid in vitro en in vivo en toxische effecten wanneer ze in meerdere modelsystemen worden tot expressie gebracht.

Bovendien bevatten twee RNA-bindende eiwitten, FUS en TDP-43, die cytoplasmatische aggregaten vormen bij amyotrofische laterale sclerose, een 'priondomein' vergelijkbaar met die gevonden in verschillende gistprioneiwitten.

TDP-43 en FUS en verschillende verwante RNA-bindende eiwitten bevatten aggregatiebevorderende prion-achtige domeinen die hen in staat stellen snel zelf te associëren.

Moleculaire kloning van subunit 4 van het complex onthulde dat het een proteasoom-COP9 complex-eIF3 domeineiwit is, gecodeerd door een gen dat gelokaliseerd is op chromosoom 5, nabij de chromosomale locatie van de cop8- en fus4-mutaties.

Deleties in het C-terminale domein van TDP-43 die interacties met hnRNP A2/B1 verhinderen, maken de TDP-43-afhankelijke redding van CGG-repeat toxiciteit ongedaan.

De redding lijkt specifiek voor TDP-43 te zijn, aangezien co-expressie van een ander ALS-geassocieerd RNA-bindend eiwit, FUS, de toxische effecten van CGG-repeats verergert.

Recentelijk werd door Next-Generation Exome sequencing een mutatie gevonden die resulteert in een substitutie (p.Q290X) in het nucleaire exportdomein van het FUS-eiwit, genomineerd als oorzaak van autosomaal dominante essentiële tremor (ET) in een grote familie.

TDP-43 is een ander RNA-bindend eiwit dat betrokken is bij ALS.

We leveren ook meerdere onafhankelijke lijnen van in vitro en in vivo bewijs dat EWSR1 vergelijkbare eigenschappen heeft als TDP-43, FUS en TAF15, inclusief aggregatiegevoelig gedrag in vitro en het vermogen neurodegeneratie te veroorzaken in Drosophila.

Voor TDP-43 zijn zowel het RRM1 als het C-terminale glycine-rijke domein vereist voor SG-localisatie.

Bovendien vertonen TDP-43 en FUS verschillende domeinvereisten bij aggregaatvorming en cytotoxiciteit.

Binding werd gemedieerd door een ongestructureerd C-terminaal domein van TDP-43 en vond plaats binnen de context van een 300-400 kDa complex dat ook C-terminale splitsingsproducten van TDP-43 bevatte die gekoppeld zijn aan neuropathologie.

Recentelijk werd vastgesteld dat dominante mutaties in twee verwante RNA-bindende eiwitten, TDP-43 (43-kDa TAR DNA-bindend domeineiwit) en FUS/TLS (fused in sarcoma/translated in liposarcoma), een subset van ALS veroorzaken.


Is er een rol voor transcriptiefabrieken in de organisatie van het genoom?

Answer: De nucleus van zoogdieren is een zeer complexe structuur die een breed scala aan functies uitvoert, zoals DNA-replicatie, celdeling, RNA-verwerking en nucleaire export/import. Veel van deze activiteiten vinden plaats in discrete subcompartimenten die overlappen met specifieke regio's van het genoom. In de afgelopen decennia is er steeds meer bewijs verzameld dat RNA-transcriptie ook plaatsvindt op gespecialiseerde locaties, zogenaamde transcriptiefabrieken, die mogelijk invloed hebben op hoe het genoom georganiseerd is. Het clusteren van transcriptie-activiteit op deze manier kan bepaalde efficiëntievoordelen bieden. Echter, het clusteren van genen in transcriptiefabrieken kan gevolgen hebben voor de stabiliteit van het genoom en de vatbaarheid voor terugkerende chromosomale translocaties die tot kanker leiden vergroten.

De nucleus van zoogdieren is een zeer complexe structuur die een breed scala aan functies uitvoert, zoals DNA-replicatie, celdeling, RNA-verwerking en nucleaire export/import. Veel van deze activiteiten vinden plaats in discrete subcompartimenten die overlappen met specifieke regio's van het genoom. In de afgelopen decennia is er steeds meer bewijs verzameld dat RNA-transcriptie ook plaatsvindt op gespecialiseerde locaties, zogenaamde transcriptiefabrieken, die mogelijk invloed hebben op hoe het genoom georganiseerd is. Het clusteren van transcriptie-activiteit op deze manier kan bepaalde efficiëntievoordelen bieden. Echter, het clusteren van genen in transcriptiefabrieken kan gevolgen hebben voor de stabiliteit van het genoom en de vatbaarheid voor terugkerende chromosomale translocaties die tot kanker leiden vergroten.

In de eukaryote nucleus worden genen getranscribeerd in transcriptiefabrieken.

Op basis van deze analyse stellen we voor dat transcriptiefabrieken ontstaan door de aggregatie van RNA-polymerase II-bevattende pre-initiatiefcomplexen die naast elkaar zijn geassembleerd in de nucleaire ruimte. Zo'n aggregatie kan worden getriggerd door de fosforylering van de C-terminale domein van RNA-polymerase II-moleculen en hun interactie met verschillende transcriptiefactoren. Individuele transcriptiefabrieken zouden dus weefsel-specifieke, co-gereguleerde evenals housekeeping-genen incorporeren, uitsluitend gebaseerd op hun initiële nabijheid tot elkaar in de nucleaire ruimte.

Actieve polymerasen clusteren in replicatie- en transcriptie-"fabrieken" in zowel pro- als eukaryoten. We concluderen dat de tweede wet van de thermodynamica werkt via niet-specifieke entropische krachten tussen betrokken polymerasen om de zelforganisatie van genomen in lussen te stimuleren die enkele duizenden (en soms miljoenen) basenparen bevatten.

Sinds de komst van FISH (fluorescentie in situ hybridisatie) zijn er grote vorderingen gemaakt in ons begrip van hoe het genoom georganiseerd is in interfase-nuclei. Inderdaad, deze organisatie blijkt niet willekeurig te zijn en individuele chromosomen bezetten discrete regio's die bekendstaan als territoria.

In prolifererende cellen is er duidelijk een correlatie tussen radiale positionering en gen-dichtheid. Chromosomen met weinig genen bevinden zich doorgaans aan de rand van de nucleus, terwijl die met meer genen meer intern gepositioneerd zijn.

Recent beschreven actieve chromatinehubs en transcriptiefabrieken omvatten ook interacties over lange afstand.

Het transcriptiefabriekmodel heeft implicaties voor de regulatie van transcriptie-initiatief en elongatie, voor de organisatie van genen in het genoom, voor de co-regulatie van genen en voor genoominstabiliteit.


Wat zijn de Chompret-criteria voor het Li-Fraumeni-syndroom?

Answer:
1) Volgens de Chompret-criteria voor LFS loopt elke patiënt met een bijniercortexcarcinoom (ACC), ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis, een hoog risico op een TP53-germline-mutatie.
2) Alle families met een p53-mutatie moeten ten minste één familielid hebben met een sarcoom, borst-, hersen- of bijniercortexcarcinoom (ACC).

Volgens de Chompret-criteria voor LFS loopt elke patiënt met een bijniercortexcarcinoom (ACC), ongeacht leeftijd en familiegeschiedenis, een hoog risico op een TP53-germline-mutatie.

Alle families met een p53-mutatie hadden ten minste één familielid met een sarcoom, borst-, hersen- of bijniercortexcarcinoom (ACC).