Welke MAP-kinase fosforyleert de transcriptiefactor c-jun?

Answer: c-Jun wordt gefosforyleerd door c-Jun NH2-terminale kinase (JNK).

c-jun N-terminale kinase (JNK) van de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) familie

geactiveerde c-Jun N-terminale kinase (JNK)

-Jun N-terminale kinase (JNK) mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) signaalroutes

inclusief c-Jun N-terminale kinase, c-Jun

Men denkt dat de c-Jun N-terminale kinase (JNK) betrokken is bij ontsteking, proliferatie en apoptose.

c-Jun NH2-terminale proteïne kinasen (JNK),

c-Jun N-terminale kinase (JNK) fosforylering, c-Jun fosforylering

JNK fosforyleerde recombinant c-Jun op T91/T93 op een T95-afhankelijke wijze

c-Jun N-terminale kinase (JNK) MAPKs (mitogeen-geactiveerde proteïne kinasen)

c-Jun N-terminale kinasen (JNKs) zijn een groep leden van de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase familie die belangrijk zijn bij het reguleren van celgroei, proliferatie en apoptose.

Jun- en Fos-transcriptieactiviteiten worden ook gereguleerd door fosforylering als gevolg van de activatie van intracellulaire signaalroutes. In dit opzicht is de fosforylering van c-Jun door UV-geïnduceerde JNK goed gedocumenteerd, terwijl een rol voor Fos-eiwitten in UV-gemedieerde reacties en de identificatie van Fos-activerende kinasen onduidelijk is gebleven

Een in vitro kinase-assay toonde aan dat de resulterende c-Jun fosforylering voornamelijk werd gemedieerd via geactiveerde c-Jun N-terminale proteïne kinase (JNK).

De c-Jun N-terminale kinase (JNK) route maakt deel uit van de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) signaalroutes die bestaan uit een opeenvolgende drie-lagen kinase cascade.

De c-Jun N-terminale kinasen (JNKs) zijn leden van de mitogeen-geactiveerde proteïne kinase (MAPK) familie en worden geactiveerd door omgevingsstress.

JNK fosforyleert en reguleert de activiteit van transcriptiefactoren anders dan c-Jun, waaronder ATF2, Elk-1, p53 en c-Myc en niet-transcriptiefactoren, zoals leden van de Bcl-2 familie.

Een kandidaat voor deze uitgebreide familie van MAP kinasen is de c-Jun NH2-terminale kinase (Jnk), die bindt aan en de transcriptiefactor c-Jun fosforyleert op de activerende sites Ser-63 en Ser-73.


Wat is de betekenis van het acroniem "TAILS" dat wordt gebruikt in eiwit N-terminomics?

Answer: TAILS staat voor "Terminal Amine Isotopic Labeling of Substrates"

. Het is belangrijk om te identificeren welke eiwitten substraten zijn van proteasen en waar hun splitsingsplaatsen zich bevinden om zo de moleculaire mechanismen en specificiteit van signalering te onthullen.

Analyse van N-terminomics-gegevens die zijn gegenereerd door terminale amine isotopische labeling van substraten (TAILS) maakt een betrouwbare toewijzing van peptiden aan eiwitten mogelijk, karakterisering en annotatie van eiwit N-terminale uiteinden, en voor protease-analyse maakt het gemakkelijk de ontdekking van protease-substraten met hoge betrouwbaarheid mogelijk.

Verschillende benaderingen om proteolytische activiteit te bestuderen in relatie tot biologie, pathofysiologie en medicamenteuze therapie zijn gepubliceerd, waaronder de recent beschreven terminale amine isotopische labeling van substraten (TAILS) strategie door Kleifeld en collega’s.

De degradomics-screen terminale amine isotopische labeling van substraten (TAILS), die verrijkt voor neo-N-terminale peptiden van gespleten substraten, werd gebruikt om 58 nieuwe native substraten te identificeren in fibroblast-secretomen na incubatie met MT6-MMP.

Hier presenteren we in detail de stappen die nodig zijn om onze recent beschreven benadering uit te voeren die we Terminal Amine Isotopic Labeling of Substrates (TAILS) noemen, een gecombineerde N-terminomics en protease-substraat ontdekking degradomics-platform voor de gelijktijdige kwantitatieve en globale analyse van het N-terminoom en proteolyse in één MS/MS-experiment.

Identificatie van proteolytische producten en natuurlijke eiwit N-terminale uiteinden door Terminal Amine Isotopic Labeling of Substrates (TAILS).

Het integreren van iTRAQ whole protein labeling met terminale amine isotopische labeling van substraten (iTRAQ-TAILS) om het N-terminoom te verrijken door negatieve selectie van de geblokkeerde, rijpe originele N-terminale uiteinden en neo-N-terminale uiteinden heeft vele voordelen.


Vinden mutaties van AKT1 plaats in meningeomen?

Answer: Ja, AKT1-mutatie komt voor in meningeomen.

De recente identificatie van somatische mutaties in componenten van de SHH-GLI1 en AKT1-MTOR signaalroutes wijst op de mogelijkheid van kruiscommunicatie tussen deze routes bij de ontwikkeling van meningeomen.

Een mutatie in PIK3CA of AKT1 werd gevonden in ongeveer 9% van de gevallen.

AKT1E17K-mutaties clusteren met meningotheliale en overgangsmeningeomen en kunnen worden gedetecteerd door SFRP1 immunohistochemie.

AKT1E17K-mutaties werden uitsluitend gezien in meningeomen en kwamen voor in 65 van de 958 van deze tumoren. Een sterke oververtegenwoordiging werd gezien in de variant van meningotheliaal meningeoom WHO graad I van basale en spinale lokalisatie. Daarentegen waren AKT1E17K-mutaties zeldzaam in WHO graad II en afwezig in WHO graad III meningeomen.

We observeerden een sterke opregulatie van SFRP1-expressie in alle meningeomen met AKT1E17K-mutatie en in HEK293-cellen na transfectie met mutant AKT1E17K, maar niet in meningeomen en HEK293-cellen zonder deze mutatie.

SMO- en AKT1-mutaties komen voor in niet-NF2 meningeomen.

Terugkerende mutaties in SMO en AKT1 zijn elkaar uitsluitend met NF2-verlies in meningeoom.

Genomische sequencing van meningeomen identificeert oncogene SMO- en AKT1-mutaties.

Genomische analyse van niet-NF2 meningeomen onthult mutaties in TRAF7, KLF4, AKT1 en SMO.

Een subset van meningeomen zonder NF2-alteraties bevatte terugkerende oncogene mutaties in AKT1 (p.Glu17Lys) en SMO (p.Trp535Leu) en vertoonde immunohistochemisch bewijs van activatie van deze routes. Deze mutaties waren aanwezig in therapeutisch uitdagende tumoren van de schedelbasis en hogere graad.

Een subset van meningeomen zonder NF2-alteraties bevatte terugkerende oncogene mutaties in AKT1 (p.Glu17Lys) en SMO (p.Trp535Leu) en vertoonde immunohistochemisch bewijs van activatie van deze routes.|


Wat zijn de belangrijkste indicaties van lacosamide?

Answer: Lacosamide is een anti-epileptisch geneesmiddel, goedgekeurd voor refractaire partiële aanvallen. Daarnaast heeft het analgetische activiteit aangetoond in verschillende diermodellen. Verder heeft LCM krachtige effecten getoond in diermodellen voor diverse aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zoals schizofrenie en stress-geïnduceerde angst.

Het huidige artikel presenteert een beknopt overzicht van netwerktheorie en de toepassing ervan bij de karakterisering van het gebruik van AED's bij kinderen met refractaire epilepsie.

Bovendien werden eerstegeneratie-AED's vaak stopgezet, terwijl lacosamide en topiramaat het meest waarschijnlijk werden gestart.

Over het geheel genomen is er overtuigend bewijs dat speeksel-TDM nuttig kan worden toegepast om de behandeling van epilepsie met carbamazepine, clobazam, ethosuximide, gabapentine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, primidon, topiramaat en zonisamide te optimaliseren.

De eerste voorbeelden zijn carbamazepine, gabapentine en lacosamide als geneesmiddelen die goed zijn ingeburgerd op de epilepsiemarkt, evenals geneesmiddelkandidaten zoals valnoctamide en andere derivaten van valproïnezuur, nieuwe biphenylpyrazoolderivaten, enz.

Twee aanvullende AED's, lacosamide en eslicarbazepine-acetaat, zijn recentelijk goedgekeurd voor een meer traditionele indicatie, refractaire partiële aanvallen.

Er wordt een discussie gevoerd over recente bevindingen dat de atypische antidepressivum tianeptine de expressie van CRMP2 verhoogt, terwijl andere neuroactieve kleine moleculen, waaronder het epilepsiegeneesmiddel lacosamide en het natuurlijke hersenmetaboliet lanthionine ketimine, CRMP2 direct lijken te binden met gelijktijdige effecten op de neurale structuur.

Lacosamide (LCM) is een nieuwere anti-epileptische medicatie met een dubbele werkingswijze.

Het heeft krachtige en brede neuroprotectieve effecten getoond in vitro en in vivo diermodellen, waardoor het een potentiële kandidaat is voor langdurige behandeling van epilepsie. Daarnaast heeft het analgetische activiteit aangetoond in verschillende diermodellen. Verder heeft LCM krachtige effecten getoond in diermodellen voor diverse aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zoals schizofrenie en stress-geïnduceerde angst.

Klinische onderzoeken suggereren ook dat LCM een veilige, effectieve en goed verdragen aanvullende behandeling is voor het verminderen van de frequentie van aanvallen bij patiënten met sterk refractaire partiële aanvallen.

Lacosamide (LCM), (SPM 927, (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide, voorheen bekend als harkoseride of ADD 234037) is lid van een reeks gefunctionaliseerde aminozuren die specifiek zijn gesynthetiseerd als anticonvulsieve geneesmiddelkandidaten. LCM heeft antiepileptische effectiviteit aangetoond in verschillende knaagdiermodellen van aanvallen en antinociceptief potentieel in experimentele diermodellen die verschillende typen en symptomen van neuropathische en chronische inflammatoire pijn weerspiegelen.

Recente resultaten suggereren dat LCM een dubbele werkingswijze heeft die ten grondslag ligt aan zijn anticonvulsieve en analgetische activiteit.

Momenteel bevindt LCM zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling als aanvullende behandeling voor patiënten met onbeheersbare partiële aanvallen, en wordt het geëvalueerd als monotherapie bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie.

Lacosamide was effectief tegen geluid-geïnduceerde aanvallen bij de genetisch vatbare Frings-muis, tegen aanvallen veroorzaakt door maximale elektroshocktest (MES) bij ratten en muizen, in het rat hippocampus-kindlingmodel van partiële aanvallen, en in het 6Hz-model van psychomotore aanvallen bij muizen.

Lacosamide was inactief tegen clonische aanvallen veroorzaakt door subcutane toediening van de chemoconvulsiva pentylenetetrazol, bicuculline en picrotoxine, maar het remde NMDA-geïnduceerde aanvallen bij muizen en toonde volledige werkzaamheid in het homocysteïnemodel van epilepsie.

Deze resultaten suggereren dat lacosamide mogelijk klinisch nuttig kan zijn voor ten minste de behandeling van gegeneraliseerde tonisch-clonische en partiële epilepsieën, en ondersteunen lopende klinische onderzoeken voor deze indicaties.


Welke fusie-eiwit is betrokken bij de ontwikkeling van Ewing-sarcoom?

Answer: Ewing-sarcoom is de op één na meest voorkomende botkanker bij kinderen en jongvolwassenen. In bijna 95% van de gevallen wordt het veroorzaakt door het oncogene fusie-eiwit EWS/FLI1, dat fungeert als een abnormale transcriptiefactor die doelgenen op- of afreguleert, wat leidt tot cellulaire transformatie.

Ewing-sarcoom is de op één na meest voorkomende botkanker bij kinderen en jongvolwassenen. Het wordt veroorzaakt door oncogene fusie-eiwitten (zoals EWS/FLI1) die als abnormale transcriptiefactoren werken en doelgenen op- en afreguleren, wat leidt tot cellulaire transformatie.

EWS/FLI-1 oncoproteïne-subtypen stellen verschillende eisen aan transformatie en metastatische activiteit in een muismodel.

Ewing-sarcoom/primitive neuroectodermale tumoren (EWS/PNET) worden gekenmerkt door specifieke chromosomale translocaties die meestal een chimerisch EWS/FLI-1-gen genereren.

Het resulterende EWS-FLI-1 fusie-eiwit wordt verondersteld te functioneren als een abnormale transcriptie-activator die bijdraagt aan de ontwikkeling van ESFT door de expressie van zijn doelgenen te veranderen in een permissieve cellulaire omgeving.

Hier tonen we aan dat het DNA-reparatie-eiwit en transcriptie-cofactor EYA3 sterk tot expressie komt in Ewing-sarcoom tumormonsters en cellijnen vergeleken met mesenchymale stamcellen, de veronderstelde oorsprongscellen van Ewing-sarcoom, en dat het gereguleerd wordt door de EWS/FLI1 fusie-eiwit transcriptiefactor.

De orphan nucleaire receptor DAX1 wordt opgereguleerd door het EWS/FLI1 oncoproteïne en komt sterk tot expressie in Ewing-tumoren.

De Ewing-tumorfamilie bevat chromosomale translocaties die het N-terminale deel van het EWS-gen verbinden met het C-terminale deel van verschillende transcriptiefactoren van de ETS-familie, voornamelijk FLI1, wat resulteert in chimerische transcriptiefactoren die een cruciale rol spelen in de pathogenese van Ewing-tumoren. Om downstream doelwitten van het EWS/FLI1 fusie-eiwit te identificeren, hebben we 293 cellen ontwikkeld die constitutief het chimerische EWS/FLI1 of wildtype FLI1 eiwit tot expressie brengen en cDNA-arrays gebruikt om genen te identificeren die verschillend gereguleerd worden door EWS/FLI1.

De hoge niveaus van DAX1 in Ewing-tumoren en de krachtige transcriptierepressoractiviteit suggereren dat het oncogene effect van EWS/FLI1 mogelijk deels wordt gemedieerd door de opregulatie van DAX1-expressie.

Ewing-sarcoom familie tumoren (ESFT) zijn zeer agressieve en sterk metastaserende tumoren veroorzaakt door een chromosomale fusie tussen het Ewing-sarcoom eiwit (EWS) en de transcriptiefactor FLI-1.

EWS-FLI1 is een fusie-eiwit dat ontstaat door de pathognomonische translocatie van Ewing-sarcoom (ES).

Chromosomale translocatie die resulteert in fusie van de genen die coderen voor het RNA-bindende eiwit EWS en transcriptiefactor FLI1 (EWS-FLI1) is pathognomonisch voor Ewing-sarcoom.

Vijfennegentig procent van Ewing-sarcoom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het aberrante chimerische EWS/FLI1 fusiegen.

De weg blokkeren, de motor stoppen of de bestuurder doden? Vooruitgang in het richten op EWS/FLI-1 fusie in Ewing-sarcoom als nieuwe therapie.

Fusie van het EWS-gen met FLI1 produceert een fusie-oncoproteïne dat een abnormaal genexpressieprogramma aandrijft dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van Ewing-sarcoom.

Mosaïsche expressie van het menselijke EWS-FLI1 fusie-eiwit in zebravissen veroorzaakte de ontwikkeling van tumoren met een histologie die sterk lijkt op die van menselijk Ewing-sarcoom.

Ewing-sarcoom familie tumoren (ESFT) zijn een groep agressieve pediatrische maligniteiten die worden aangedreven door het EWS-FLI1 fusie-eiwit, een abnormale transcriptiefactor die specifieke doelgenen opreguleert, zoals neuropeptide Y (NPY) en zijn Y1 en Y5 receptoren (Y5Rs).

Ewing-sarcoom wordt voornamelijk veroorzaakt door een t(11;22) chromosomale translocatie die het EWS-FLI1 fusie-eiwit codeert.

De EWS-ETS fusie is oorzakelijk voor de ontwikkeling van de Ewing-tumor.

EWS-FLI1 is een oncogeen fusie-eiwit dat betrokken is bij de ontwikkeling van Ewing-sarcoom familie tumoren (ESFT).

Gezamenlijk onthullen onze gegevens dat EWSAT1 een downstream doelwit is van EWS-FLI1 dat de ontwikkeling van Ewing-sarcoom faciliteert via de repressie van doelgenen.

Zo ontwikkelden we een sterk gevalideerd transcriptieprofiel voor het EWS/FLI fusie-eiwit en identificeerden we een kritisch doelgen in de ontwikkeling van Ewing-sarcoom.

Ons begrip van de ontwikkeling van Ewing-sarcoom gemedieerd door het EWS/FLI fusie-eiwit is beperkt door een gebrek aan kennis over de tumor oorsprongscel.

Ewing-sarcomen worden gekenmerkt door terugkerende chromosomale translocaties die EWS-ETS fusie-eiwitten tot expressie brengen, waarvan EWS-FLI de meest voorkomende is.(1-5) EWS-FLI is een oncogene transcriptiefactor die genen reguleert die betrokken zijn bij tumorvorming.(6,7) Omdat de oorsprongscel van Ewing-sarcoom onbekend blijft, zijn verschillende modelsystemen ontwikkeld om EWS-FLI fusies te bestuderen,(8-14) en zijn meerdere microarray-experimenten gerapporteerd die potentiële EWS-FLI doelgenen beschrijven.(8,10,11,13,15-21) Elk model heeft potentiële voordelen en nadelen, maar een grootschalige vergelijking hiervan is niet gerapporteerd.

De meeste gevallen van Ewing-sarcoom brengen het EWS/FLI fusie-eiwit tot expressie.


Noem de triade van het hemolytisch-uremisch syndroom.

Answer: Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door de triade van anemie, trombocytopenie, nierfalen.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door de triade van trombotische microangiopathie, trombocytopenie en acuut nierletsel.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) is een zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door de triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) is een relatief zeldzame aandoening die wordt beschreven door de triade van hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfalen.

Tot voor kort kreeg het atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS), conventioneel gedefinieerd in de pediatrische literatuur als een syndroom van de triade van nierfalen, microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie zonder een prodroom van hemorragische diarree, weinig aandacht in de volwassenpraktijk omdat patiënten vaak de diagnose trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of TTP/HUS kregen en behandeld werden als TTP met plasma-exchange, aangevuld in refractaire gevallen met rituximab en soms zelfs splenectomie.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) is zeldzaam en omvat de triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierletsel.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), gekenmerkt door de triade van acuut nierletsel, trombocytopenie en hemolytische anemie, heeft aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit en staat bekend als geassocieerd met diarreeziekte.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een zeldzame trombotische complicatie die wordt gekenmerkt door een triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen.

Hemolytisch-uremisch syndroom bestaat uit een triade van verworven hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfalen.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen.

Het hemolytisch-uremisch syndroom bestaat uit de triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfalen.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) wordt gekenmerkt door de triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfunctiestoornis.

Hemolytisch-uremisch syndroom is een zeldzame aandoening die de klinische triade van acuut nierfalen, microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie omvat.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) bestaat uit een triade van verworven hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfalen die acuut optreedt bij anderszins gezonde personen.

Het hemolytisch-uremisch syndroom is een pathologie die wordt gekenmerkt door een triade bestaande uit acuut nierfalen, microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie, met complicaties van het centraal zenuwstelsel die in een aanzienlijk aantal gevallen optreden.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van de klassieke triade: microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierletsel.

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) is een ernstige ziekte die wordt gekenmerkt door de klinische triade van hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen.

Hemolytisch-uremisch syndroom is een triade van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen.

Hemolytisch-uremisch syndroom is een zeldzame entiteit bij patiënten met carcinoom en presenteert zich met een triade van nierinsufficiëntie, microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie.

Acute nierinsufficiëntie in de context van hemolyse en trombocytopenie, een triade die het volwassen of pediatrisch hemolytisch-uremisch syndroom vormt, kan geassocieerd zijn met of worden uitgelokt door diverse aandoeningen zoals verocytotoxine-producerende Escherichia coli, virale infecties, zwangerschap, maligne hypertensie, sclerodermie, nierbestraling, allograftafstoting, lupus erythematosus en diverse medicaties zoals mitomycine C, cyclosporine en orale anticonceptiva.

Hemolytisch-uremisch syndroom, een van de veelvoorkomende oorzaken van acuut nierfalen bij kinderen, wordt gekenmerkt door de triade van microangiopathie, hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen. Het diarree-geassocieerde hemolytisch-uremisch syndroom wordt meestal aangeduid als typisch hemolytisch-uremisch syndroom.


Beïnvloedt lichamelijke activiteit darmhormonen?

Answer: Ja.

Stijgingen in bloed PYY(3-36) niveaus waren afhankelijk van de trainingsintensiteit (effect van sessie: P<0,001 volgens tweerichtings-ANOVA), terwijl die in GLP-1 niveaus vergelijkbaar waren tussen twee verschillende trainingssessies.

Een daling in serum leptine niveaus (-48,4%, p < 0,001) werd waargenomen na interventie zonder veranderingen in totale peptide YY en insuline niveaus.

Onze gegevens suggereren dat de controle van spontane lichamelijke activiteit door darmhormonen of hun neuropeptide doelen een belangrijk mechanistisch onderdeel kan zijn van de regulatie van de energiebalans

Honger en darmhormonen bleven onveranderd tijdens het bedrust.

Gewichtdragende oefening heeft een groter door oefening geïnduceerd onderdrukkend effect op de eetlust vergeleken met niet-gewichtdragende oefening, en beide vormen van oefening verlaagden geacyleerd ghreline en verhoogden totaal PYY, maar de veranderingen verschilden niet significant tussen de oefeningsvormen.

Eetlust (P < 0,0005) en geacyleerd ghreline (P < 0,002) werden onderdrukt tijdens de oefening, maar meer tijdens SIE. Peptide YY nam toe tijdens de oefening, maar het meest consistent tijdens END (P < 0,05). Geacyleerd ghreline was het laagst in de namiddag van SIE (P = 0,018) ondanks verhoogde eetlust

Na de maaltijd voor de oefening werd ghreline met ~17% onderdrukt en insuline en PYY werden respectievelijk met ~157 en ~40% verhoogd ten opzichte van nuchter (dag 7). Na de oefening werden PYY, ghreline en GH significant (p < 0,0001) verhoogd met ~11, ~16 en ~813%, respectievelijk. De waargenomen verstoring in de typische inverse relatie tussen ghreline en PYY na de oefening suggereert dat de interactie van deze peptiden ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de eetlustonderdrukking na de oefening

Plasmaniveaus van PYY en GLP-1 werden verhoogd door oefening, terwijl plasmaghreline niveaus niet werden beïnvloed door oefening

Deze bevindingen suggereren dat ghreline en PYY de eetlust tijdens en na de oefening kunnen reguleren,

significante (P < 0,05) interactie-effecten voor honger, geacyleerd ghreline en PYY, wat wijst op onderdrukte honger en geacyleerd ghreline tijdens aerobe en weerstandstraining en verhoogde PYY tijdens aerobe oefening

'door oefening geïnduceerde anorexie' kan mogelijk gekoppeld zijn aan verhoogde PYY, GLP-1 en PP niveaus.

Hongerscores en PYY, GLP-1 en PP niveaus vertoonden een inverse temporele patroon tijdens de 1-uurs oefening/controle interventie

Oefening verhoogde significant de gemiddelde PYY, GLP-1 en PP niveaus, en dit effect bleef behouden tijdens de post-oefeningsperiode voor GLP-1 en PP. Er werd geen significant effect van oefening waargenomen op postprandiale ghreline niveaus

Na bloedafname resulteerde de zware oefening in een duidelijke verlaging van het plasma leptine

We concluderen dat zware lichamelijke oefening; 1) het plasma leptine niveau niet beïnvloedt, maar wanneer uitgevoerd na een maaltijd en niet na bloedafname resulteert het in een stijging en daling van plasma leptine, en 2) de afgifte van darmhormonen (gastrine, CCK en PP) en stresshormonen (noradrenaline, cortisol, GH) onmiddellijk na de oefening toeneemt, onafhankelijk van voeding of bloedafname

De groep met onbeperkte oefening heeft een significant verhoogde SRIF-LI concentratie

Recentelijk is gerapporteerd dat oefening de concentraties van ghreline en PYY beïnvloedt.


Wat zijn de effecten van het uitputten van het eiwit km23-1 (DYNLRB1) in een cel?

Answer: De knockdown van km23-1 resulteert in talrijke effecten op cellulair niveau, zoals verminderde celmigratie. Daarnaast is km23-1 betrokken bij signaalroutes en leidt de knockdown tot verminderde RhoA-activatie, remming van TGFβ-gemedieerde activatie van ERK en JNK, fosforylering van c-Jun, transactivatie van de c-Jun-promotor en verminderde TGFbeta-responsen.

Ten slotte toonden onze resultaten voor het eerst aan dat uitputting van km23-1 de celmigratie van menselijke coloncarcinoomcellen (HCCCs) in wondgenezingsassays remde. Over het geheel genomen tonen onze bevindingen aan dat km23-1 RhoA en motiliteitsgerelateerde actine-modulerende eiwitten reguleert, wat suggereert dat km23-1 een nieuw doelwit kan zijn voor anti-metastatische therapie.

Verder remde de knockdown van km23-1 de TGFβ-gemedieerde activatie van ERK en JNK, fosforylering van c-Jun en transactivatie van de c-Jun-promotor.

Knockdown (KD) van km23-1 verminderde RhoA-activatie in Mv1Lu epitheelcellen.

We hebben eerder gerapporteerd dat de dynein lichte keten (DLC) km23-1 vereist is voor Smad2-afhankelijke TGFbeta-signalisatie.

Blokkade van km23-1 met behulp van een small interfering RNA-benadering resulteerde in een vermindering van zowel de totale intracellulaire Smad2-niveaus als de nucleaire niveaus van gefosforyleerd Smad2 na TGFbeta-behandeling.

Blokkade van km23 met small interfering RNA's verminderde significant belangrijke TGFbeta-responsen, waaronder inductie van fibronectine-expressie en remming van celgroei.

Aan de andere kant leidde het remmen van de endogene DYNLRB1 met gen-specifieke small interfering RNA of farmacologisch met een specifieke remmer (vanadaat) tot een significante (P < 0,05) afname van de folaatopname.

Functionele studies toonden aan dat sommige mutaties de km23-functie verstoren, wat resulteert in abnormale transformeerende groeifactor-beta signalering en vermoedelijk verhoogde tumorgeniciteit.


Behandeling van welke ziekte werd onderzocht in de MR CLEAN-studie?

Answer: Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands (MR CLEAN) studie onderzocht endovasculaire behandeling voor acute ischemische beroerte.

INLEIDING: Een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), de Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands (MR CLEAN), toonde betere uitkomsten met endovasculaire behandeling vergeleken met medische therapie voor acute ischemische beroerte (AIS).

CONCLUSIES: Bij patiënten met acute ischemische beroerte veroorzaakt door een proximale intracraniële occlusie van de voorste circulatie, was intra-arteriële behandeling toegediend binnen 6 uur na het begin van de beroerte effectief en veilig. (Gefinancierd door de Nederlandse Hartstichting en anderen; MR CLEAN Netherlands Trial Registry nummer, NTR1804, en Current Controlled Trials nummer, ISRCTN10888758.).

MR CLEAN, een multicenter gerandomiseerde klinische studie van endovasculaire behandeling voor acute ischemische beroerte in Nederland: studieprotocol voor een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Naar onze mening is een rationele en ethische benadering nu om snel te behandelen met IV rtPA en indien mogelijk te verwijzen en op te nemen in nieuwe gerandomiseerde klinische studies die intra-arteriële behandeling vergelijken met standaardzorg, zoals MR CLEAN of BASICS in Nederland.


Welke factoren activeren zygotische genexpressie tijdens de maternale-naar-zygotische overgang bij zebravissen?

Answer: Nanog, Pou5f1 en SoxB1 activeren zygotische genexpressie tijdens de maternale-naar-zygotische overgang. Maternale Nanog, Pou5f1 en SoxB1 zijn nodig om het zygotische ontwikkelingsprogramma te starten en de clearing van het maternale programma te induceren door de expressie van miR-430 te activeren.

Nanog, Pou5f1 en SoxB1 activeren zygotische genexpressie tijdens de maternale-naar-zygotische overgang.

Onze resultaten tonen aan dat maternale Nanog, Pou5f1 en SoxB1 nodig zijn om het zygotische ontwikkelingsprogramma te starten en de clearing van het maternale programma te induceren door de expressie van miR-430 te activeren.

Hier tonen we aan dat Nanog, Pou5f1 (ook wel Oct4 genoemd) en SoxB1 zygotische genactivatie reguleren bij zebravissen. We identificeerden enkele honderden genen die direct door maternale factoren worden geactiveerd, wat de eerste golf van zygotische transcriptie vormt.


Is het prikkelbare darm syndroom vaker voorkomend bij vrouwen met endometriose?

Answer: Ja, prikkelbare darm syndroom (PDS) komt vaker voor bij vrouwen met endometriose. Uit onderzoek blijkt dat 15% van de patiënten met endometriose ook PDS had. Vrouwen met endometriose krijgen vaker de diagnose PDS. Endometriose kan naast PDS bestaan of verkeerd worden gediagnosticeerd als PDS.

CONCLUSIES: Comorbide pijnsyndromen, stemmingsstoornissen en astma komen vaak voor bij adolescenten en jonge vrouwen met endometriose.

Er zijn veel oorzaken van bekkenpijn die symptomen vertonen die lijken op die van endometriose-geassocieerde bekkenpijn en die niet te diagnosticeren zijn met laparoscopie, zoals interstitiële cystitis en prikkelbare darm syndroom.

Vaak worden dergelijke patiënten gelabeld met prikkelbare darm syndroom.

Prikkelbare darm syndroom (PDS) komt ook vaak voor in deze context, en er werd gespeculeerd dat de viscerale hypersensitiviteit die met deze aandoening gepaard gaat, de symptomen van endometriose zou kunnen versterken.

RESULTATEN: Vergeleken met controles hadden patiënten met minimale tot milde en matige tot ernstige endometriose een hogere prevalentie van symptomen die consistent zijn met PDS (0% versus 65% en 50%, respectievelijk, p<0,001) met significant lagere gemiddelde pijndrempels (39,5 mm Hg (95% CI 36,0 tot 43,0) versus 28,1 mm Hg (95% CI 24,5 tot 31,6), p=0,001 en 28,8 mm Hg (95% CI 24,9 tot 32,6), p=0,002) die niet verklaard werden door verschillen in rectale compliantie.

Evenzo hadden vrouwen met een voorgeschiedenis van prikkelbare darm syndroom twee keer zoveel kans om endometriose te ontwikkelen [AOR=1,9, 95% CI (1,03-3,87)].

Er werd ook een zwakke associatie waargenomen tussen een gerapporteerde familiegeschiedenis van endometriose en een voorgeschiedenis van prikkelbare darm syndroom en de ontwikkeling van endometriose.

Prikkelbare darm syndroom en chronische constipatie bij patiënten met endometriose.

Vijftien procent van de patiënten met endometriose had ook PDS en 14% van de patiënten met endometriose had functionele constipatie zonder PDS.

CONCLUSIE: Bij patiënten met endometriose had 29% ook PDS of constipatie.

Zesenzeventig vrouwen (21,4%) waren eerder gediagnosticeerd met prikkelbare darm syndroom en 79% van hen had bevestigde endometriose.

Vergeleken met controles hadden vrouwen met endometriose een verhoogd risico op abdominaal-bekkenpijn (OR 5,2 [95% CI: 4,7-5,7]), dysmenorroe (OR 8,1 [95% CI: 7,2-9,3]), menorragie (OR 4,0 [95% CI: 3,5-4,5]), subfertiliteit (OR 8,2 [95% CI: 6,9-9,9]), dyspareunie en/of postcoïtale bloeding (OR 6,8 [95% CI: 5,7-8,2]), en ovariumcysten (OR 7,3 [95% CI: 5,7-9,4]), en op het krijgen van de diagnose prikkelbare darm syndroom (PDS) (OR 1,6 [95% CI: 1,3-1,8]) of bekkenontstekingsziekte (OR 3,0 [95% CI: 2,5-3,6]).

Endometriose kan naast bekkenontstekingsziekte of PDS bestaan of verkeerd worden gediagnosticeerd als bekkenontstekingsziekte of PDS.

RESULTATEN: Vergeleken met de controles hadden vrouwen met endometriose 3,5 keer meer kans om de diagnose PDS te krijgen (OR 3,5 [95% CI: 3,1-3,9]). Zelfs nadat vrouwen de diagnose endometriose hadden gekregen, hadden ze nog steeds tweeënhalf keer meer kans om een nieuwe diagnose PDS te krijgen vergeleken met de controles (OR 2,5 [95% CI: 2,2-2,8]).

CONCLUSIES: Vrouwen met endometriose krijgen vaker de diagnose PDS en bekkenontstekingsziekte dan controles, zelfs nadat een definitieve diagnose endometriose is gesteld.

Bij vrouwen suggereren klinische studies dat functionele pijnsyndromen zoals prikkelbare darm syndroom, interstitiële cystitis en fibromyalgie comorbide zijn met endometriose, chronische bekkenpijn en andere aandoeningen.

Bij vrouwen suggereren klinische studies dat pijnsyndromen zoals prikkelbare darm syndroom en interstitiële cystitis, die geassocieerd zijn met viscerale hyperalgesie, vaak comorbide zijn met endometriose en chronische bekkenpijn.

Depressie, angst, PDS, FM, CVS en IC kwamen vaker voor in de migraine met EM-groep dan bij controles.

Intestinale endometriose kan vele gastro-intestinale aandoeningen nabootsen, zoals prikkelbare darm syndroom, inflammatoire darmziekte, infecties en neoplasmata.

Endometriose wordt vaak geassocieerd met andere pijnlijke aandoeningen zoals prikkelbare darm syndroom, interstitiële cystitis en fibromyalgie.

CONCLUSIES: De diagnose endometriose moet worden overwogen bij vrouwen met terugkerende maandelijkse buikpijn en darmklachten, vooral als deze gepaard gaan met gynaecologische klachten, ook omdat de significante overlap van symptomen met prikkelbare darm syndroom (PDS) de differentiatie uiterst moeilijk maakt.

Intestinale endometriose is meestal asymptomatisch; wanneer symptomen optreden, kunnen deze die van prikkelbare darm syndroom nabootsen.

Evenzo hadden vrouwen met een voorgeschiedenis van prikkelbare darm syndroom twee keer zoveel kans om endometriose te ontwikkelen [AOR=1.


Wat wordt geëvalueerd met de EORTC QLQ – INFO25 vragenlijst?

Answer: De European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Group informatievragenlijst (EORTC QLQ-INFO 25) evalueert het niveau van informatie dat patiënten hebben ontvangen over verschillende aspecten van hun ziekte, behandeling en zorg, en beoordeelt kwalitatieve aspecten samen met de tevredenheid over de informatie.

De EORTC QLQ-INFO25 werd gebruikt om het waargenomen niveau van en de tevredenheid over informatie te evalueren.

METHODE: De EORTC informatievragenlijst, EORTC QLQ-INFO25, werd afgenomen tijdens het behandelproces.

De EORTC informatievragenlijst, EORTC QLQ-INFO25. Validatiestudie voor Spaanse patiënten.

INLEIDING: De EORTC QLQ-INFO25 evalueert de informatie die kankerpatiënten ontvangen.

Informatieverstrekking aan kankerpatiënten: EORTC QLQ-INFO25 vragenlijst.

We benadrukken de noodzaak om de kenmerken en wensen van patiënten te beoordelen via vragenlijsten en interviews en presenteren de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Group informatievragenlijst (EORTC QLQ-INFO 25). Dit instrument evalueert het niveau van informatie dat patiënten hebben ontvangen over verschillende aspecten van hun ziekte, behandeling en zorg, en beoordeelt kwalitatieve aspecten.

DOEL: De EORTC Quality of Life (QOL) Group heeft een instrument ontwikkeld om de informatie die kankerpatiënten ontvangen te evalueren. Deze studie beoordeelde de psychometrische kenmerken van de EORTC INFO-module in een grote internationale/multiculturele steekproef van kankerpatiënten.

Een internationale validatiestudie van de EORTC QLQ-INFO25 vragenlijst: een instrument om de aan kankerpatiënten gegeven informatie te beoordelen.


Stijgt BNP na intensieve inspanning bij atleten?

Answer: BNP en NTproBNP stijgen vroeg na inspanning bij gezonde atleten die verschillende soorten sporten beoefenen. De reden voor deze stijging is onbekend. De tijdelijke stijgingen van BNP, NT-pro-BNP en troponine T weerspiegelen waarschijnlijk eerder myocardiale stunning dan schade aan cardiomyocyten.

NT-pro-BNP was significant verhoogd na inspanning bij zowel volwassenen als adolescenten en bleef bij beide groepen 24 uur na inspanning boven de uitgangswaarde.

NT-pro-BNP concentraties namen significant toe (28 +/- 17,1 vs 795 +/- 823 ng x L, P < 0,05), terwijl postrace cTnT slechts bij vijf atleten (20%) verhoogd was.

[NT-pro-BNP] werd onmiddellijk na de marathon waargenomen (mediaan [NT-pro-BNP] voor: 39,6 pg/ml, na: 138,6 pg/ml, p=0,003) met een verdere stijging op dag één. [BNP] nam niet onmiddellijk na de marathon toe, maar wel op dag één (mediaan [BNP] voor: 15 pg/ml, dag één: 27,35 pg/ml, p=0,006).

Pro-BNP was significant verhoogd direct na de race (27+/-21 vs 7+/-2 pmol/L voor de race, P ≤ 0,007), wat 12-24 uur later daalde tot 19+/-14 pmol/L (P = 0,07 vs voor de race).

De relatief hoge NT-proBNP-waarden na actieve herstelperiode, wanneer psychofysieke stress hoger is door fietsen en onderdompeling in koud water, suggereren dat niet alleen duursport, maar ook zware, stressvolle korte inspanning een toename van NT-proBNP-concentraties kan veroorzaken.

Het lopen van een marathon verhoogt significant de NT-pro-BNP-waarden bij gezonde volwassenen. Deze stijging kan gedeeltelijk worden toegeschreven aan cardiale stress.

Stijgingen in NT-proBNP kunnen bij een groot deel van ogenschijnlijk gezonde atleten worden gevonden na langdurige zware inspanning. De afgifte van BNP tijdens en na inspanning kan niet het gevolg zijn van myocardiale schade, maar kan cytoprotectieve en groeiregulerende effecten hebben. De verschillende aard van inspanningsgerelateerde stijgingen in BNP en cardiale troponines moet in de toekomst worden opgehelderd.

Bij gezonde wielrenners weerspiegelen tijdelijke stijgingen in NT-pro-BNP en cTnT waarschijnlijk eerder cardiale vermoeidheid dan letsel.

De stijging van BNP bij oudere atleten kan een omkeerbare, voornamelijk diastolische linker ventrikel dysfunctie weerspiegelen.

Plasma BNP-concentraties waren hoger in zowel de judo- als marathongroepen dan bij controles, en correleerden positief met LV-massa evenals met deceleratietijd.

Dergelijke inspanning verhoogde significant ANP- en BNP-niveaus bij gezonde mannen, en de stijgingen konden gedeeltelijk worden toegeschreven aan myocardiale schade tijdens de race.


Wat is de associatie tussen oestrogeenvervangingstherapie en het risico op intracraniële meningeomen?

Answer: De associatie tussen hormoonvervangingstherapie en het risico op meningeomen is controversieel. Een verhoogd risico op meningeoom werd aangetoond bij oestrogeen-only hormoonvervangingstherapie. Andere studies vonden echter geen verband tussen hormoonvervangingstherapie en het risico op meningeoom.

De meta-analyses toonden significant verhoogde risico's voor alle CNS-tumoren, glioom en meningeoom bij gebruikers van oestrogeen-only [1,35 (1,22-1,49), 1,23 (1,06-1,42) en 1,31 (1,20-1,43), respectievelijk] maar niet bij oestrogeen-progestageen HT [1,09 (0,99-1,19), 0,92 (0,78-1,08) en 1,05 (0,95-1,16), respectievelijk]; deze verschillen waren statistisch significant (p<0,005 voor elk tumortype). Er was geen significant verschil tussen het risico op glioom en meningeoom bij gebruikers van oestrogeen-only HT. De totale beschikbare bewijslast suggereert een verhoogd risico op alle CNS-tumoren (en op glioom en meningeoom afzonderlijk) bij gebruikers van oestrogeen-only HT.

De relatie tussen huidig gebruik van exogene hormonen en meningeoom blijft onduidelijk, beperkt door het kleine aantal patiënten dat momenteel orale hormoonmedicatie gebruikt en het ontbreken van hormoonreceptorgegevens voor meningeoomtumoren.

Het ooit gebruik van estradiol-only therapie was geassocieerd met een verhoogd risico op meningeoom (gestandaardiseerde incidentieverhouding = 1,29, 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,15, 1,44). Bij vrouwen die estradiol-only therapie minstens 3 jaar hadden gebruikt, was de incidentie van meningeoom 1,40 keer hoger (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,18, 1,64; P<0,001) dan in de achtergrondpopulatie.

Estradiol-only therapie ging gepaard met een licht verhoogd risico op meningeoom.

Resultaten van verschillende prospectieve, grootschalige studies geven aan dat postmenopauzale hormoontherapie het risico op het diagnosticeren van meningeoom met 30-80% kan verhogen, maar er is geen effect wat betreft glioom.

Een retrospectieve studie met meer dan 350.000 vrouwen, waarvan ongeveer 1400 meningeoom hadden ontwikkeld, toonde aan dat het risico op meningeoom ongeveer twee keer zo hoog was bij gebruikers van postmenopauzale hormoonvervangingstherapie als bij niet-gebruikers.

Vergeleken met nooit-gebruikers van HRT waren de relatieve risico's (RR's) voor alle incidentie CNS-tumoren, glioomen, meningeomen en akoestische neuromen bij huidige gebruikers van HRT respectievelijk 1,20 (95% CI: 1,05-1,36), 1,09 (95% CI: 0,89-1,32), 1,34 (95% CI: 1,03-1,75) en 1,58 (95% CI: 1,02-2,45), en er was geen significant verschil in de relatieve risico's per tumortype (heterogeniteit p = 0,2).

ACHTERGROND: Eerdere studies over de associatie van exogene vrouwelijke geslachtshormonen en het risico op meningeoom hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd.

RESULTATEN: Postmenopauzale hormonale behandeling, gebruik van anticonceptiva of vruchtbaarheidsbehandeling beïnvloedde het risico op meningeoom niet.

CONCLUSIES: Over het algemeen vonden we weinig aanwijzingen dat reproductieve factoren of het gebruik van exogene geslachtshormonen het risico op meningeoom beïnvloeden.

Hoewel niet definitief, suggereren beschikbare gegevens een associatie tussen het gebruik van hormoonvervangingstherapie en een verhoogd risico op meningeoom.

ACHTERGROND: De rol van exogene hormoonblootstellingen bij de ontwikkeling van meningeoom is onduidelijk, maar deze blootstellingen zijn voorgesteld als een hypothese om de oververtegenwoordiging van dergelijke tumoren bij vrouwen te verklaren.

RESULTATEN: Hoewel het risico op meningeoom licht verhoogd leek bij voormalige OC-gebruikers (OR = 1,5, 95% CI 0,8 - 2,7) en bij huidige gebruikers (OR = 2,5, 95% CI 0,5 - 12,6), waren de betrouwbaarheidsintervallen breed.

Evenzo was het risico op meningeoom slechts zwak geassocieerd met vroegere HRT-gebruik (OR = 0,7, 95% CI 0,4 - 1,3), en helemaal niet met huidig gebruik van HRT (OR = 1,0, 95% CI 0,5 - 2,2).

Over het algemeen leek HRT-gebruik bij postmenopauzale vrouwen een niet-significant beschermend effect te hebben en was het niet geassocieerd met meningeomen met lage of hoge PR-expressie. CONCLUSIE: Deze studie vond weinig bewijs voor associaties tussen meningeoom en exogene hormoonblootstellingen bij vrouwen, maar suggereerde dat sommige hormonale blootstellingen de tumorbiologie kunnen beïnvloeden bij vrouwen die meningeoom ontwikkelen.

De verhoogde odds ratio's bij Afro-Amerikanen bleven behouden bij postmenopauzale vrouwen, terwijl de beschermende odds ratio's voor zwangerschap, roken en orale anticonceptiva (OC's) sterker werden bij premenopauzale vrouwen. Het patroon naar duur en timing van gebruik suggereert geen etiologische rol voor OC's of hormoonvervangingstherapie.

Het gebruik van hormoonvervangingstherapie bij symptomatische postmenopauzale vrouwen met eerder behandelde ziekte of met slapende tumoren wordt besproken, maar blijft controversieel.

OC-gebruik werd geassocieerd met een verhoogd risico op een meningeoom dat minder in plaats van meer PR uitdrukt (OR = 3,2, 95% CI 1,3 - 8,0).

In verdere analyse naar hormoonreceptorstatus was er enige aanwijzing voor een verhoogd risico op progesteronreceptor-positieve meningeomen geassocieerd met het gebruik van orale anticonceptiva (OR 1,39, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,92-2,10) en andere hormonale anticonceptie (OR 1,50, 95% CI 0,95-2,36).

Verschillende studies geven aan dat het gebruik van hormoonvervangingstherapie (HRT) geassocieerd is met een verhoogd risico op intracraniële meningeomen, terwijl associaties tussen HRT-gebruik en het risico op andere hersentumoren minder zijn onderzocht.

Beschikbare gegevens suggereren een associatie tussen het gebruik van hormoonvervangingstherapie en een verhoogd risico op meningeoom.

Er bestond een significante positieve associatie tussen het risico op meningeoom en een verhoogde body mass index (p < 0,01), terwijl er een significante negatieve associatie bestond tussen het risico op meningeoom en huidig roken (p < 0,01). Bij premenopauzale vrouwen werd huidig gebruik van orale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op meningeomen (OR 1,8, 95% CI 1,1-2,9), terwijl huidig gebruik van hormoonvervangingstherapie bij postmenopauzale vrouwen niet geassocieerd was met een significante verhoging van het risico (OR 1,1, 95% CI 0,74-1,67).

Bij premenopauzale vrouwen werd huidig gebruik van orale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op meningeomen (OR 1,8, 95% CI 1,1-2,9), terwijl huidig gebruik van hormoonvervangingstherapie bij postmenopauzale vrouwen niet geassocieerd was met een significante verhoging van het risico (OR 1,1, 95% CI 0,74-1,67). Er was geen associatie tussen het gebruik van vruchtbaarheidsmedicatie en het risico op meningeoom.

Een hoger risico op meningeoom werd waargenomen bij postmenopauzale vrouwen die huidig gebruikers waren van hormoonvervangingstherapie (HR, 1,79; 95% CI, 1,18-2,71) vergeleken met nooit-gebruikers.


Zijn er webgebaseerde zelfmanagementstrategieën voor chronische pijn?

Answer: Resultaten suggereren de potentiële waarde van zelfmanagement voor patiënten met chronische pijn en de potentiële acceptatie van webgebaseerde levering van interventie-inhoud.

Vermindering van fibromyalgiesymptomen door online gedragsmatige zelfmonitoring,

Deze studie had tot doel de effecten te evalueren van een webgebaseerd zelfmonitoring- en symptoombeheersysteem (SMARTLog) dat persoonlijke zelfmonitoringsgegevens analyseert en op basis daarvan feedback geeft over tijd.

Matig gebruik (3 keer per week gedurende 3 maanden) verhoogde de kans op klinisch significante verbeteringen in pijn, geheugen, gastro-intestinale problemen, depressie, vermoeidheid en concentratie; intensief gebruik (4,5 keer per week gedurende vijf maanden) leverde bovenstaande verbeteringen op plus verbetering in stijfheid en slaapproblemen.

Resultaten suggereren dat het op maat gemaakte online chronische pijnmanagementprogramma veelbelovende effecten had op pijn na 1 en 6 maanden na behandeling en op kwaliteit van leven na 6 maanden na behandeling in deze naturalistische studie.

Resultaten suggereren de potentiële waarde van zelfmanagement voor patiënten met chronische pijn en de potentiële acceptatie van webgebaseerde levering van interventie-inhoud.

Patiëntenbetrokkenheid kan worden bevorderd door webgebaseerde toepassingen die gezondheidsinformatie combineren met besluitvormingsondersteuning of gedragsveranderingsondersteuning. Deze zogenaamde interactieve gezondheidscommunicatie-applicaties (IHCAs) kunnen grote aantallen patiënten bereiken tegen lage financiële kosten en informatie en ondersteuning bieden op het moment, de plaats en het leertempo die patiënten prefereren.

Webgebaseerde interventies kunnen ook effectief zijn in het verbeteren van zelfmanagement bij personen met chronische pijn, maar er is weinig bekend over de langetermijneffecten. Onderzoek naar webgebaseerde interventies ter ondersteuning van zelfmanagement na deelname aan pijnmanagementprogramma's is beperkt. DOEL: Het doel is om de langetermijneffecten te onderzoeken van een 4-weekse smartphone-interventie.


Is het Weaver-syndroom vergelijkbaar met Sotos?

Answer: Overgroeistoornissen zijn een heterogene groep aandoeningen die worden gekenmerkt door verhoogde groei en variabele kenmerken, waaronder macrocefalie, een kenmerkend gelaat en verschillende graden van leerproblemen en verstandelijke beperking. Daartussen zijn Sotos- en Weaver-syndromen klinisch goed gedefinieerd en worden veroorzaakt door heterozygote mutaties in respectievelijk NSD1 en EZH2. NSD1 en EZH2 zijn beide histon-modificerende enzymen

Overgroeistoornissen zijn een heterogene groep aandoeningen die worden gekenmerkt door verhoogde groei en variabele kenmerken, waaronder macrocefalie, een kenmerkend gelaat en verschillende graden van leerproblemen en verstandelijke beperking. Daartussen zijn Sotos- en Weaver-syndromen klinisch goed gedefinieerd en worden veroorzaakt door heterozygote mutaties in respectievelijk NSD1 en EZH2. NSD1 en EZH2 zijn beide histon-modificerende enzymen

NSD1 en EZH2 zijn histonmethyltransferasen die het SET-domein bevatten en een sleutelrol spelen bij de regulatie van transcriptie via histonmodificatie en chromatine-modellering: NSD1 methyleert bij voorkeur het lysineresidu 36 van histon 3 (H3K36) en wordt voornamelijk geassocieerd met actieve transcriptie, terwijl EZH2 specificiteit toont voor het lysineresidu 27 (H3K27) en geassocieerd is met transcriptierepressie

Constitutionele mutaties in NSD1 en EZH2 veroorzaken respectievelijk Sotos- en Weaver-syndromen, overgroeisyndromen met aanzienlijke fenotypische overlap

Het is dan ook niet verrassend dat prenatale overgroei voorkomt bij verschillende syndromen, waaronder het Sotos- en Weaver-syndroom.

NSD1-mutaties zijn de belangrijkste oorzaak van het Sotos-syndroom en komen voor bij sommige gevallen van het Weaver-syndroom, maar zijn zeldzaam bij andere overgroeifenotypen.

We concluderen daarom dat NSD1-mutaties verantwoordelijk zijn voor de meeste gevallen van het Sotos-syndroom en een aanzienlijk aantal gevallen van het Weaver-syndroom in onze serie.

We concluderen dat intragenische mutaties van NSD1 de belangrijkste oorzaak zijn van het Sotos-syndroom en verantwoordelijk zijn voor enkele gevallen van het Weaver-syndroom, maar zelden voorkomen bij andere overgroeifenotypen bij kinderen.

Er is ook aanzienlijke fenotypische overlap tussen het Sotos- en Weaver-syndroom. De identificatie van een EZH2-mutatie kan daarom een objectief middel bieden om een subtiele presentatie van het Weaver-syndroom te bevestigen en/of het Weaver- en Sotos-syndroom van elkaar te onderscheiden.

Overgroeisyndromen zoals het Beckwith-Wiedemann-syndroom, Sotos-syndroom en Weaver-syndroom hebben een verhoogd risico op neoplasie. Twee eerdere gevallen van neuroblastoom zijn gerapporteerd bij kinderen met het Weaver-syndroom.

Het Weaver-syndroom is nauw verwant aan het Sotos-syndroom,

Klinisch is het Weaver-syndroom nauw verwant aan het Sotos-syndroom, dat vaak wordt veroorzaakt door mutaties in NSD1.


Welke enzym wordt door Evolocumab gericht?

Answer: Evolocumab (AMG145) is een volledig monoklonaal antilichaam van menselijke oorsprong gericht tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) dat aanzienlijke verlagingen van het plasma low-density lipoproteïne cholesterolgehalte aantoonde bij statine-intolerante patiënten.

Werkzaamheid en veiligheidsprofiel van evolocumab (AMG145), een injecteerbare remmer van proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9: het beschikbare klinische bewijs.

BESCHREVEN GEBIEDEN: Evolocumab (AMG145) is een monoklonaal antilichaam dat proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 remt, dat bindt aan de LDL-receptor in de lever en voorkomt dat deze normaal wordt gerecycled door het te richten op afbraak.

Werkzaamheid en veiligheid van evolocumab (AMG 145), een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen PCSK9, bij hyperlipidemische patiënten met verschillende achtergrondlipidetherapieën: een gepoolde analyse van 1359 patiënten in vier fase 2 onderzoeken.

We rapporteren een gepoolde analyse van vier fase 2 studies van evolocumab (AMG 145), een monoklonaal antilichaam tegen PCSK9.

Vermindering van lipoproteïne(a) met PCSK9 monoklonaal antilichaam evolocumab (AMG 145): een gepoolde analyse van meer dan 1300 patiënten in 4 fase II onderzoeken.

METHODEN: Een gepoolde analyse van gegevens van 1359 patiënten in 4 fase II onderzoeken beoordeelde de effecten van evolocumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen PCSK9, op Lp(a), de relatie tussen Lp(a) en verlaging van low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C) en apolipoproteïne B, en de invloed van achtergrondstatinetherapie.

CONCLUSIES: Remming van PCSK9 met evolocumab resulteerde in significante dosisgerelateerde verlagingen van Lp(a).

Monoklonale antilichamen die proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 remmen, waaronder evolocumab (voorheen AMG 145), verlaagden LDL-C dramatisch in fase 2 klinische onderzoeken wanneer ze alleen of in combinatie met een statine werden toegediend.

Evolocumab (AMG 145) is een volledig menselijk monoklonaal antilichaam dat PCSK9 bindt, waardoor de interactie met de LDL-receptor wordt geremd om de recycling van de LDL-receptor te behouden en LDL-C te verlagen.

Antilichaamtherapieën in fase 3 studies worden beschreven, met nadruk op die met studieafsluitdata in 2014, inclusief antilichamen gericht tegen interleukine-17a of de interleukine-17a receptor (secukinumab, ixekizumab, brodalumab), proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (alirocumab, evolocumab, bococizumab), en geprogrammeerde dood 1 receptor (lambrolizumab, nivolumab).

ACHTERGROND: Evolocumab (AMG 145), een monoklonaal antilichaam tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), verlaagde significant low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C) in fase 2 studies van 12 weken duur.

Deze verbindingen werken door ofwel de productie van low-density lipoproteïne (LDL) te verminderen door de synthese van apolipoproteïne B te remmen met een antisense oligonucleotide (mipomersen) of door het remmen van microsomaal triglyceride transferase (lomitapide), of door het verbeteren van LDL-katabolisme via monoklonaal antilichaam-gemedieerde remming van de activiteit van proproteïne convertase subtilisine/kexine 9 (PCSK9) (evolocumab).

Remming van PCSK9 met evolocumab bij homozygote familiaire hypercholesterolemie (TESLA Deel B): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Evolocumab, een monoklonaal antilichaam tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), verlaagde LDL-cholesterol met 16% in een pilotstudie.

PCSK9-remming met evolocumab (AMG 145) bij heterozygote familiaire hypercholesterolemie (RUTHERFORD-2): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

We onderzochten het effect van PCSK9-remming met evolocumab (AMG 145) op LDL-cholesterol bij patiënten met deze aandoening.

Enkele van de anti-dyslipidemische geneesmiddelen die werken door PCSK9-remming zijn onder andere evolocumab, alirocumab en ALN-PCS.

We belichten de verschillende stappen van dit avontuur en herzien de gepubliceerde klinische onderzoeken, vooral die met de anti-PCSK9 antilichamen evolocumab (AMG 145) en alirocumab (SAR236553/REGN727), die in fase III onderzoeken verkeren.

Monoklonale antilichamen tegen PCSK9 vertegenwoordigen tot nu toe de meest geavanceerde benadering in klinische ontwikkeling, met alirocumab, evolocumab en bococizumab in gevorderde klinische ontwikkeling.

BESCHREVEN GEBIEDEN: Evolocumab en alirocumab zijn volledig menselijke monoklonale antilichamen die proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmen, dat bindt aan de hepatische LDL-receptor en voorkomt dat deze normaal wordt gerecycled door het te richten op afbraak.

Fase II (voor evolocumab en alirocumab) en III (voor evolocumab) onderzoeken tonen aan dat PCSK9-remmers even goed worden verdragen, met bijwerkingen die voornamelijk beperkt zijn tot milde tot matige nasofaryngitis, pijn op de injectieplaats, artralgie en rugpijn.

Vier klassen van nieuwere lipidenverlagende geneesmiddelen bieden veelbelovende vooruitgang in de behandeling van FH, namelijk de apolipoproteïne-B synthese remmers (mipomersen), de microsomale transferproteïne remmers (lomitapide), de cholesterolester transferproteïne remmers (anacetrapib, evacetrapib) en de proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 remmers (evolocumab, alirocumab).

Monoklonale antilichamen die proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmen, dat de LDL-receptor afbreekt, zoals alirocumab en evolocumab, bevinden zich in fase 3 onderzoeken.

Ter ondersteuning van het geneesmiddelenontwikkelingsprogramma voor Evolocumab, een volledig menselijk IgG₂ antilichaam dat PCSK9 target, werd een kwantitatieve ELISA ontwikkeld om vrije PCSK9 in menselijk serum te meten.

BELANG: In fase 2 onderzoeken verlaagde evolocumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen PCSK9, de LDL-C niveaus bij patiënten die statinetherapie kregen.

Anti-PCSK9 antilichaam verlaagt effectief cholesterol bij patiënten met statine-intolerantie: de GAUSS-2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3 klinische studie van evolocumab.

Evolocumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), toonde aanzienlijke verlagingen van plasma low-density lipoproteïne cholesterol (LDL-C) in een fase 2 studie bij statine-intolerante patiënten.

Anti-PCSK9 monotherapie voor hypercholesterolemie: de MENDEL-2 gerandomiseerde, gecontroleerde fase III klinische studie van evolocumab.

ACHTERGROND: Evolocumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam tegen proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9), verlaagde significant LDL-C in fase II onderzoeken.

ACHTERGROND: Evolocumab, een monoklonaal antilichaam dat proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remt, verlaagde significant low-density lipoproteïne (LDL) cholesterol niveaus in fase 2 studies.

Effecten van evolocumab (AMG 145), een monoklonaal antilichaam tegen PCSK9, bij hypercholesterolemische, statine-behandelde Japanse patiënten met hoog cardiovasculair risico - primaire resultaten van de fase 2 YUKAWA studie.


Worden ultraconserveerde elementen vaak getranscribeerd?

Answer: Ja. Vooral een groot deel van de niet-exonische UCE's wordt getranscribeerd in alle onderzochte ontwikkelingsstadia vanaf slechts één DNA-streng.

Uitgaande van een genoomwijde expressieprofilering tonen we voor het eerst een functionele link aan tussen zuurstoftekort en de modulatie van lange niet-coderende transcripties van ultraconserveerde regio's, aangeduid als getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's)

Onze gegevens geven een eerste blik op een nieuw functioneel hypoxisch netwerk bestaande uit coderende transcripties en niet-coderende RNA's (ncRNA's) uit de T-UCR-categorie

De meerderheid van deze regio's valt samen met ultraconserveerde elementen en we tonen aan dat ze kunnen functioneren als functionele enhancers binnen het organisme van oorsprong, evenals in cross-transgenese-experimenten, en dat ze worden getranscribeerd in bestaande soorten van Olfactores. We noemen deze elementen 'Olfactores geconserveerde niet-coderende elementen'

We gebruikten een aangepaste microarray om de niveaus van UCE-transcriptie tijdens de muisontwikkeling te beoordelen en integreerden deze gegevens met gepubliceerde microarray- en next-generation sequencing-datasets evenals met nieuw uitgevoerde PCR-validatie-experimenten. We tonen aan dat een groot deel van de niet-exonische UCE's wordt getranscribeerd in alle onderzochte ontwikkelingsstadia vanaf slechts één DNA-streng. Hoewel de aard van deze transcripties een mysterie blijft, geeft onze meta-analyse van RNA-Seq datasets aan dat het onwaarschijnlijk is dat het korte RNA's zijn en dat sommige van hen mogelijk nucleaire transcripties coderen

Onze gegevens tonen aan dat de gelijktijdige aanwezigheid van enhancer- en transcriptfunctie in niet-exonische UCE-elementen wijdverspreider is dan eerder aangetoond. Bovendien konden we door onze eigen experimenten en het gebruik van next-generation sequencing-datasets aantonen dat de RNA's gecodeerd door niet-exonische UCE's waarschijnlijk lange RNA's zijn die vanaf slechts één DNA-streng worden getranscribeerd

Korte ultraconserveerde promotorregio's definiëren een klasse van bij voorkeur tot expressie gebrachte alternatieve gespleten transcripties

Het belang van andere klassen van niet-coderende RNA's, zoals lange intergene ncRNA's (lincRNA's) en getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) als veranderde elementen in neoplasie, krijgt ook steeds meer erkenning.

Andere ncRNA's, zoals PIWI-interacterende RNA's (piRNA's), kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's), getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) en grote intergene niet-coderende RNA's (lincRNA's) komen naar voren als sleutelcomponenten van cellulaire homeostase.

Getranscribeerde ultraconserveerde regio's (T-UCR's) zijn een subset van 481 sequenties langer dan 200 bp, die absoluut geconserveerd zijn tussen orthologe regio's van het menselijk, ratten- en muizengenoom, en actief worden getranscribeerd.

Sterk geconserveerde elementen ontdekt in gewervelden zijn aanwezig in niet-syntene loci van tunicaten, functioneren als enhancers en kunnen tijdens de ontwikkeling worden getranscribeerd.

De Evf-2 niet-coderende RNA wordt getranscribeerd uit de Dlx-5/6 ultraconserveerde regio en functioneert als een Dlx-2 transcriptie co-activator.

In dit rapport tonen we aan dat de Dlx-5/6 ultraconserveerde regio wordt getranscribeerd om een alternatieve gespleten vorm van Evf-1 te genereren, het ncRNA Evf-2.

Deze studies identificeren een cruciale rol voor TUC338 in de regulatie van getransformeerde celgroei en van getranscribeerde ultraconserveerde ncRNA als een unieke klasse genen betrokken bij de pathobiologie van HCC.

Getranscribeerde ultraconserveerde regio (T-UCR) transcripties zijn een nieuwe klasse van lncRNA's die worden getranscribeerd uit ultraconserveerde regio's (UCR's)

Getranscribeerde ultraconserveerde regio in menselijke kankers.

Hoewel uc.338 gedeeltelijk gelegen is binnen het poly(rC) bindend eiwit 2 (PCBP2) gen, wordt het getranscribeerde ncRNA dat uc.338 codeert onafhankelijk van PCBP2 tot expressie gebracht en werd het gekloond als een 590-bp RNA-gen, genoemd TUC338

Bovendien konden we door onze eigen experimenten en het gebruik van next-generation sequencing-datasets aantonen dat de RNA's gecodeerd door niet-exonische UCE's waarschijnlijk lange RNA's zijn die vanaf slechts één DNA-streng worden getranscribeerd.


Wat is de methyldonor van DNA (cytosine-5)-methyltransferases?

Answer: S-adenosyl-L-methionine (AdoMet, SAM) is de methyldonor van DNA (cytosine-5)-methyltransferases. DNA (cytosine-5)-methyltransferases katalyseren de overdracht van een methylgroep van S-adenosyl-L-methionine naar de C-5 positie van cytosineresten in DNA.

Het product van het dcm-gen is de enige DNA cytosine-C5 methyltransferase van Escherichia coli K-12; het katalyseert de overdracht van een methylgroep van S-adenosylmethionine (SAM) naar de C-5 positie van het binnenste cytosineresidu van de herkenningssequentie CCA/TGG.

Deoxycytosine methylase (Dcm) enzymactiviteit veroorzaakt mutagenese in vitro, hetzij direct door enzym-geïnduceerde deaminatie van cytosine naar uracil in afwezigheid van de methyldonor S-adenosylmethionine (SAM), hetzij indirect via spontane deaminatie van [5-methyl]cytosine naar thymine.

In afwezigheid van DNA-substraat kan de DNA-methyltransferase (MTase) M.BspRI zichzelf methyleren met behulp van de methyldonor S-adenosyl-L-methionine (AdoMet). De methylgroep wordt overgedragen op twee Cys-residuen van de MTase.

De reactie is tamelijk ongevoelig voor de methyldonor in de reactie, S-adenosylmethionine.

De vorming van het complex was afhankelijk van de aanwezigheid van de methyldonor S-adenosylmethionine, wat suggereert dat het een enzym-gebonden 5-gesubstitueerde dihydrocytosinegroep in DNA omvat.

De DNA (cytosine-5)-methyltransferase (m5C-MTase) M.BspRI is in staat de methylgroep van de methyldonor S-adenosyl-L-methionine (AdoMet) te accepteren in afwezigheid van DNA. Overdracht van de methylgroep naar het enzym is een langzame reactie in vergelijking met DNA-methylatie.

Hier rapporteren we de structuur van HhaI methyltransferase in complex met DNA dat een zuid-beperkte abasic carbocyclische suiker bevat op de doelplaats in aanwezigheid van het methyldonorbijproduct AdoHcy.


Is perifeer neuro-epithelioma gerelateerd aan Ewing-sarcoom?

Answer: Experimentele gegevens ondersteunen het concept dat Ewing-sarcoom en perifeer neuro-epithelioma beide perifere primitieve neuro-ectodermale neoplasmata zijn, die alleen verschillen in de mate van neuro-ectodermaal fenotype en morfologische differentiatie.

De term "kleincellig rondcelgezwel" beschrijft een groep van zeer agressieve kwaadaardige tumoren die bestaan uit relatief kleine en monotone ongedifferentieerde cellen met een hoge kern-cytoplasma verhouding. Deze groep omvat Ewing-sarcoom (ES), perifeer neuro-epithelioma (ook bekend als primitieve neuro-ectodermale tumor of extraskeletaal ES), perifeer neuroblastoom ("klassiek type"), rhabdomyosarcoom, desmoplastisch kleincellig rondcelgezwel, lymfoom, leukemie, kleincellig osteosarcoom, kleincellig carcinoom (ofwel ongedifferentieerd of neuro-endocrien), olfactorisch neuroblastoom, cutaan neuro-endocrien carcinoom (ook bekend als Merkelcelcarcinoom), kleincellig melanoom en mesenchymale chondrosarcoom. Hun klinische presentatie overlapt vaak, waardoor een definitieve diagnose in sommige gevallen problematisch is.

DOELSTELLINGEN: Retrospectief de DNA-inhoud bestuderen in een serie kinder Ewing Family Tumors (EFT) en de prognostische waarde onderzoeken. METHODEN: De studie werd uitgevoerd op een serie van 27 EFT's (osseus Ewing-sarcoom, 18 gevallen; extra-osseus Ewing-sarcoom, 2; perifeer neuro-epithelioma, 4; Askin Rosai tumoren, 3)

Om de prognose te verbeteren van patiënten met perifere primitieve neuro-ectodermale tumoren met een slechte prognose (pPNET's; inclusief perifeer neuro-epithelioma en Ewing-sarcoom)

Een grote groep kleincellige tumoren van zachte weefsels en bot vormt een complex diagnostisch probleem voor pathologen. De neuronale aard van veel tumoren uit deze groep is bewezen met nieuwe methoden—immunofenotypische analyse, weefselkweek, cytogenetica. Perifeer neuro-epithelioma, Ewing-tumor, primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET), Askin-tumor behoren tot deze neoplasmata.

Vergelijking van Ewing-sarcoom van het bot en perifeer neuro-epithelioma. Een immunocytochemische en ultrastructurale analyse van twee primitieve neuro-ectodermale neoplasmata.

Ewing-sarcoom van het bot (ESB) en perifeer neuro-epithelioma (PN) worden vaak als verschillende tumoren beschouwd. Sommige onderzoekers hebben gesuggereerd dat PN morfologisch een neuro-ectodermaal Ewing-sarcoom is. Wij wilden de mate van neuro-ectodermale kenmerken bepalen in conventioneel ESB op direct patiëntmateriaal (25 gevallen) en deze tumoren vergelijken met een vergelijkbare groep gemakkelijk gediagnosticeerde PN's (10 gevallen).

Neuro-ectodermale antigenen (neuronspecifieke enolase, Leu-7 [HNK-1], neurofilament 200 kd en S100) werden gevonden in negen van de 10 gevallen van PN en in 17 van de 25 gevallen van ESB.

Deze gegevens ondersteunen het concept dat ESB en PN beide perifere primitieve neuro-ectodermale neoplasmata zijn, die alleen verschillen in de mate van neuro-ectodermaal fenotype en morfologische differentiatie.

Naast deze antigenische kenmerken worden Ewing-sarcoomcellen gekenmerkt door een specifieke t(11;22)(q24;q12) translocatie die ook wordt waargenomen in neuro-epithelioma, een neuro-ectodermale tumor, wat wijst op een mogelijke evolutionair gerelateerde oorsprong.

Ewing-sarcoom (ES) en perifeer neuro-epithelioma (PN) zijn nauw verwante tumoren, en het kan moeilijk zijn ze te onderscheiden van andere kleincellige rondceltumoren (SRCT's).

De aanwezigheid van deze translocatie in Ewing-sarcoom en perifere primitieve neuro-ectodermale tumor wordt gezien als bewijs dat deze twee tumoren gerelateerd zijn.

Onderscheidloze patronen van proto-oncogenexpressie in twee verschillende maar nauw verwante tumoren: Ewing-sarcoom en neuro-epithelioma.

Ewing-sarcoom (ES) en perifeer neuro-epithelioma (PN) zijn gerelateerde tumoren, mogelijk van neurale lijst oorsprong, die cytogenetisch worden gekenmerkt door de specifieke translocatie t(11;22)(q24;q12).

Ewing-sarcoom/perifere primitieve neuro-ectodermale tumoren (ES/pPNET) zijn een groep kleincellige sarcomen die verschillende graden van neuro-ectodermale differentiatie vertonen, gekarakteriseerd door translocatie die het EWS-gen betreft.

Deze genetische gelijkenis ondersteunt verder een nosologisch concept waarbij Askin-tumor, Ewing-sarcoom en perifeer neuro-epithelioma fenotypische variaties zijn van dezelfde tumor, namelijk de perifere primitieve neuro-ectodermale tumor.


Welke signaalroute remt sonidegib?

Answer: Sonidegib is een remmer van de Hedgehog-signaleringsroute.

De relatie tussen de activatiestatus van Hh en de tumorrespons op de Hh-route remmer sonidegib (LDE225) werd geanalyseerd.

Er zijn verschillende moleculaire subgroepen van medulloblastoom beschreven, waaronder ziekte met geactiveerde hedgehog (Hh) route.

Onder dergelijke routes zijn RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, EGFR en Notch van bijzonder belang omdat er middelen beschikbaar zijn die deze routes selectief remmen en die gemakkelijk gecombineerd kunnen worden met middelen zoals vismodegib, sonidegib (LDE225) en BMS-833923, die gericht zijn op smoothened - een belangrijke regulator van de Hh-route.

DOEL: Deze fase I-studie werd uitgevoerd om de maximaal verdragen dosis (MTD), dosisbegrenzende toxiciteiten (DLT), veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige antitumorale activiteit van de nieuwe smoothened-remmer sonidegib (LDE225), een krachtige remmer van hedgehog-signaleringsroute, te bepalen bij patiënten met gevorderde solide tumoren. EXPERIMENTEEL ONTWERP: Orale sonidegib werd toegediend aan 103 patiënten met gevorderde solide tumoren, waaronder medulloblastoom en basaalcelcarcinoom (BCC), in doses variërend van 100 tot 3.000 mg dagelijks en 250 tot 750 mg tweemaal daags, continu, met een single-dose farmacokinetiek inloopperiode.

De hedgehog-route signalering is abnormaal geactiveerd in ongeveer 95% van de tumoren. We beoordeelden de antitumorale activiteit van sonidegib, een remmer van de Hedgehog-signaleringsroute, bij patiënten met gevorderd basaalcelcarcinoom. METHODEN: BOLT is een lopende multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde fase 2-studie. Geschikte patiënten hadden lokaal gevorderd basaalcelcarcinoom dat niet geschikt was voor curatieve chirurgie of bestraling of gemetastaseerd basaalcelcarcinoom.

DOEL: De absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van de hedgehog-route remmer sonidegib (LDE225) werden bepaald bij gezonde mannelijke proefpersonen. METHODEN: Zes proefpersonen kregen een enkele orale dosis van 800 mg ¹⁴C-sonidegib (74 kBq, 2,0 µCi) onder nuchtere omstandigheden.

De absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van de hedgehog-route remmer sonidegib (LDE225) werden bepaald bij gezonde mannelijke proefpersonen. Zes proefpersonen kregen een enkele orale dosis van 800 mg ¹⁴C-sonidegib (74 kBq, 2,0 µCi) onder nuchtere omstandigheden.

Deze fase I-studie werd uitgevoerd om de maximaal verdragen dosis (MTD), dosisbegrenzende toxiciteiten (DLT), veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige antitumorale activiteit van de nieuwe smoothened-remmer sonidegib (LDE225), een krachtige remmer van hedgehog-signaleringsroute, te bepalen bij patiënten met gevorderde solide tumoren. Orale sonidegib werd toegediend aan 103 patiënten met gevorderde solide tumoren, waaronder medulloblastoom en basaalcelcarcinoom (BCC), in doses variërend van 100 tot 3.000 mg dagelijks en 250 tot 750 mg tweemaal daags, continu, met een single-dose farmacokinetiek inloopperiode.

Voorlopige klinische gegevens suggereren ook dat remming van de Hh-route, alleen of in combinatie met JAK2-remming, mogelijk ziekte-modificatie kan bewerkstelligen bij patiënten met MF. Toekomstige studies, waaronder een die de Hh-route remmer sonidegib combineert met de JAK2-remmer ruxolitinib, zijn gaande bij patiënten met MF en zullen inzicht geven of deze combinatie kan leiden tot echte ziekte-modificatie.

De absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van de hedgehog-route remmer sonidegib (LDE225) werden bepaald bij gezonde mannelijke proefpersonen. Zes proefpersonen kregen een enkele orale dosis van 800 mg ¹⁴C-sonidegib (74 kBq, 2.

inclusief een die de Hh-route remmer sonidegib combineert met de JAK2-remmer ruxolitinib,


In welke fase van de celcyclus is de arrestatie verstoord bij Fanconi-anemie?

Answer: Als reactie op schade veroorzaakt door DNA-kruislinkerende middelen is de S-fase controlepunt inefficiënt in Fanconi-anemie (FA) cellen, wat leidt tot ophoping van secundaire letsels, zoals enkelstrengs- en dubbelstrengsbreuken en openingen. De verlengde tijd in de G2-fase die wordt gezien in FA-cellen bestaat daarom om de cellen in staat te stellen letsels te verwijderen die zich hebben opgehoopt tijdens de voorafgaande abnormale S-fase.

We vonden dat ICL's een vertakt pad activeren stroomafwaarts van de ATR-kinase: een tak afhankelijk van CHK1-activiteit en de andere van het FANCs-RMN-complex. De tijdelijke vertraging van DNA-synthese werd opgeheven in cellen zonder ATR, terwijl CHK1-siRNA-behandelde cellen, NBS1- of FA-cellen een gedeeltelijke S-fase arrestatie vertoonden.

De arrestatie van de S-fase progressie is verstoord in Fanconi-anemie cellen.

Fanconi-anemie (FA) is een erfelijke kankergevoeligheidsstoornis, gekenmerkt door genomische instabiliteit, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en een verlengde G2-fase van de celcyclus.

We observeerden een duidelijke dosisafhankelijke ophoping van FA-cellen in het G2-compartiment na behandeling met 4,5',8-trimethylpsoralen (Me(3)Pso) in combinatie met 365 nm bestraling.

Samengevat suggereren bovenstaande gegevens dat, als reactie op schade veroorzaakt door DNA-kruislinkerende middelen, het S-fase controlepunt inefficiënt is in FA-cellen. Dit zou leiden tot ophoping van secundaire letsels, zoals enkelstrengs- en dubbelstrengsbreuken en openingen. De verlengde tijd in de G2-fase die wordt gezien in FA-cellen bestaat daarom om de cellen in staat te stellen letsels te verwijderen die zich hebben opgehoopt tijdens de voorafgaande abnormale S-fase.

Fanconi-anemie (FA) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, zoals mitomycine C (MMC). MMC veroorzaakt verhoogde celdood van FA-cellen, chromosoombreuken en ophoping in de G2-fase van de celcyclus.

DNA-kruislinker-geïnduceerde G2/M-arrestatie in groep C Fanconi-anemie lymfoblasten weerspiegelt normale controlepuntfunctie.

Cellen van personen met Fanconi-anemie (FA) stoppen excessief in het G2/M celcycluscompartiment na blootstelling aan lage doses DNA-kruislinkerende middelen.

Op basis van deze studies concluderen we dat de afwijkende G2/M-arrestatie die kenmerkend is voor de reactie van FA(C)-cellen op lage doses kruislinkerende middelen geen abnormale celcyclusrespons vertegenwoordigt, maar in plaats daarvan een normale cellulaire reactie is op de overmatige DNA-schade die optreedt in FA(C)-cellen na blootstelling aan lage doses kruislinkerende middelen.

De 4N celcyclusvertraging bij Fanconi-anemie weerspiegelt groeistilstand in de late S-fase.


Welke DNA-sequenties zijn gevoeliger voor de vorming van R-lussen?

Answer: R-lussen, transcriptioneel geïnduceerde RNA:DNA hybriden, die voorkomen bij herhaalde tracts (CTG)n, (CAG)n, (CGG)n, (CCG)n en (GAA)n, worden geassocieerd met ziekten zoals myotone dystrofie, de ziekte van Huntington, fragile X en Friedreich-ataxie. Fysiologische R-lusvorming bij CpG-eilandpromoters kan bijdragen aan de specificatie van DNA-replicatieoorsprongen in deze regio's, de meest efficiënte replicatie-initiatielocaties in zoogdiercellen. R-lussen kunnen ook gunstige effecten hebben, aangezien hun wijdverspreide vorming is gedetecteerd over CpG-eilandpromoters in menselijke genen. R-lussen zijn bijzonder verrijkt boven G-rijke terminatorelementen.

R-lussen, transcriptioneel geïnduceerde RNA:DNA hybriden, die voorkomen bij herhaalde tracts (CTG)n, (CAG)n, (CGG)n, (CCG)n en (GAA)n, worden geassocieerd met ziekten zoals myotone dystrofie, de ziekte van Huntington, fragile X en Friedreich-ataxie

Dubbele R-lusvorming en verwerking naar instabiliteit werd uitgebreid naar de uitgebreide C9orf72 (GGGGCC)·(GGCCCC) herhalingen, waarvan bekend is dat ze amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale dementie veroorzaken, wat de eerste suggestie biedt waardoor deze herhalingen instabiel kunnen worden.

Hier stellen we voor dat fysiologische R-lusvorming bij CpG-eilandpromoters kan bijdragen aan de specificatie van DNA-replicatieoorsprongen in deze regio's, de meest efficiënte replicatie-initiatielocaties in zoogdiercellen.

R-lussen kunnen ook gunstige effecten hebben, aangezien hun wijdverspreide vorming is gedetecteerd over CpG-eilandpromoters in menselijke genen

Bovendien hebben we eerder aangetoond dat R-lussen bijzonder verrijkt zijn boven G-rijke terminatorelementen

R-lussen geassocieerd met triplet repeat expansies

Periodiek DNA-patrouilleren ligt ten grondslag aan diverse functies van Pif1 op R-lussen en G-rijke DNA

Ginno et al. (2012) beschrijven ongebruikelijke sequentiekenmerken bij promoter CpG-eilanden die kunnen leiden tot de vorming van persistente RNA-DNA hybriden (R-lussen), waarvan wordt voorgesteld dat ze genomische DNA-methylering voorkomen

R-lussen stimuleren genetische instabiliteit van CTG.CAG herhalingen

We tonen aan, met behulp van biochemische en genetische benaderingen, dat de vorming van stabiele RNA.DNA hybriden de instabiliteit van CTG.CAG herhalingstracten versterkt.

De R-lus, eerder in vitro gekarakteriseerd bij de leidende streng replicatieoorsprong (OH), wordt geïsoleerd als een native RNA-DNA hybride die co-gezuiverd wordt met mtDNA

Al deze R-lussen ontstaan bij de generatie van een G-rijke RNA-streng door een RNA-polymerase tijdens de transcriptie van een C-rijke DNA-matrijsstreng.

We hebben waargenomen dat transcriptie door het GC-rijke FMR1 5'UTR-gebied R-lusvorming bevordert, waarbij het ontluikende (G-rijke) RNA een stabiele RNA:DNA hybride vormt met de matrijs-DNA-streng, waardoor de niet-matrijs DNA-streng wordt verdrongen

die rijk is aan AT en niet geneigd is R-lussen te vormen,

Ten slotte bevestigde niet-denaturerende bisulfietmapping van het verplaatste enkelstrengs DNA de vorming van R-lussen op de endogene FMR1-locus en gaf verder aan dat R-lussen gevormd over CGG-herhalingen vatbaar kunnen zijn voor structurele complexiteiten, waaronder haarspeldvorming, die niet vaak geassocieerd worden met andere R-lussen.


Mutatie van welk gen is betrokken bij het familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom?

Answer: Mutatie van het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) werd in verband gebracht met het familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom (FIPA) syndroom. Ongeveer 20% van de families met FIPA draagt een inactiverende mutatie in het AIP-gen.

De oorzaak van familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen (FIPA) blijft in een groot percentage van de gevallen onbekend, maar het AIP-gen speelt een belangrijke rol in de etiologie.

Familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom veroorzaakt door een Aip-genmutatie is nog niet eerder beschreven in een familiale context.

Wij rapporteren een Spaanse familie met FIPA waarin een mutatie in het AIP-gen werd geïdentificeerd die eerder niet in een familiale context was gerapporteerd.

FIPA, een autosomaal-dominante aandoening met variabele penetrantie, wordt bij 20% van de patiënten verklaard door kiembaanmutaties in het tumorsuppressor gen arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP), terwijl tot op heden geen genafwijking is geïdentificeerd in de meerderheid van de FIPA-families.

Inzicht in het tumorgeneseproces bij AIP-positieve en AIP-negatieve FIPA-patiënten kan leiden tot betere diagnostische en therapeutische opties voor zowel familiale als sporadische gevallen.

Het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) speelt een belangrijke rol in de pathogenese van familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom.

De ontdekking van heterozygote, verlies-van-functie kiembaanmutaties in het gen dat codeert voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) in 2006 heeft vervolgens de identificatie mogelijk gemaakt van een mutatie in dit gen in 20% van FIPA-families en 20% van de in de kindertijd optredende simplex somatotroof adenomen.

Deze review heeft als doel de momenteel beschikbare klinische gegevens over AIP-mutatie-positieve en negatieve FIPA-patiënten samen te vatten.

[Gen voor arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit en familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen].

Veel heterozygote mutaties zijn ontdekt in AIP in ongeveer 20% van FIPA-families.

Kiembaanmutaties van het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) zijn geassocieerd met een predispositie voor hypofyseadenomen. Ze komen voor in 20% van familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen (FIPA) en in ongeveer 3-5% van sporadische hypofyseadenomen, vooral bij vroeg optredende somatotrofomen en prolactinomen.

Wij rapporteren een FIPA-familie met een AIP R16H-verandering, wat de hypothese ondersteunt dat dit een variant van onbekende betekenis is.

Kiembaanmutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit worden geïdentificeerd in ongeveer 25% van familiaal geïsoleerde hypofyseadenoomfamilies.

Genetische analyse bij een patiënt met meningeoom en familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom (FIPA) toont selectieve betrokkenheid van de R81X-mutatie van het AIP-gen in de pathogenese van de hypofysetumor.

Ongeveer 20% van de families met FIPA draagt een inactiverende mutatie in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP), geassocieerd met verlies van heterozygotie van hetzelfde genetische locus (11q13) in de tumor. Zelden zijn verschillende typen extra-hypofyse tumoren beschreven in de context van AIP-mutatie-positieve FIPA.

Mutaties in AIP verklaren slechts 15-25% van FIPA-families.

In 20-40% van de families met dit syndroom zijn mutaties geïdentificeerd in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit, terwijl bij de rest van de families het veroorzakende gen of de genen niet zijn geïdentificeerd.

Kiembaanmutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) predisponeren tot jong optredende hypofysetumoren, meestal GH- of prolactine-secreterende adenomen, en de meeste van deze patiënten behoren tot familiaal geïsoleerde hypofyseadenoomfamilies.

We beschrijven ook kort de genetische basis van drie andere erfelijke toestanden die individuen predisponeren voor endocriene tumoren, namelijk het Carney-syndroom, hyperparathyreoïdie type 2 (HRPT2) en familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom (FIPA), die respectievelijk gerelateerd zijn aan inactiverende mutaties in de PRKAR1-alfa, HRPT2 en AIP-genen.

De identificatie van mutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) in een subset van familiaal geïsoleerde hypofyseadenoom (FIPA) gevallen heeft recent ons begrip van de pathofysiologie van erfelijke hypofyseadenoomstoornissen uitgebreid.

Verschillende studies en reviews hebben de genetische en klinische kenmerken van AIP-gemuteerde FIPA-patiënten beoordeeld, die variëren van een volledig gebrek aan symptomen bij volwassenen/ouderen tot grote, agressieve hypofysetumoren met vroege aanvang.

In 20% van FIPA-families zijn heterozygote mutaties beschreven in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP), terwijl bij andere families het veroorzakende gen of de genen onbekend zijn.

Een nieuwe C-terminale nonsense-mutatie, Q315X, van het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit in een Japanse familiaal geïsoleerde hypofyseadenoomfamilie.

Familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen (FIPA) en de predispositie voor hypofyseadenomen door mutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP).

Mutaties van het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) zijn geassocieerd met hypofyseadenomen die gewoonlijk voorkomen als familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen (FIPA).

Klinische ervaring in de screening en het beheer van een grote familie met familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom door een mutatie in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP).

Varianten in het gen voor cycline-afhankelijke kinase-remmer 1B (CDKN1B) bij AIP-mutatie-negatieve familiaal geïsoleerde hypofyseadenoomfamilies.

Hoewel de oorzaak van familiaal geïsoleerd hypofyseadenoom (FIPA) in veel gevallen onbekend blijft, werden kiembaanmutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit (AIP) geïdentificeerd in ongeveer 20% van de families met FIPA.

Tot op heden kan het aantal moleculair-genetische factoren dat ondubbelzinnig aan hypofysetumoren wordt gekoppeld, op één hand worden geteld: (1) activering van GNAS1 bij acromegalie; (2) de MENIN- en p27Kip1 (CDKN1B)-mutaties geassocieerd met multiple endocriene neoplasie type 1; (3) mutaties van PRKAR1A met verlies van 17q22-24 bij het Carney-complex, en (4) mutaties in het gen voor het arylhydrocarbonreceptor-interacterend eiwit bij 15% van familiaal geïsoleerde hypofyseadenomen en 50% van familiaal geïsoleerde acromegalie.


Welke mutaties van het troponine C-gen zijn gevonden die hypertrofische cardiomyopathie veroorzaken?

Answer: De volgende mutaties van het troponine C-gen zijn gevonden die hypertrofische cardiomyopathie veroorzaken: L29Q; A8V; A31S; E134D; c.363dupG; A23Q; D145E en C84Y

De Ca(2+)-bindings eigenschappen van de FHC-geassocieerde cardiale troponine C (cTnC) mutatie L29Q werden onderzocht in geïsoleerd cTnC, troponinecomplexen, gereconstitueerde dunne filamentpreparaten en gestript cardiomyocyten.

Effecten van calciumbinding en de hypertrofische cardiomyopathie A8V-mutatie op het dynamische evenwicht tussen gesloten en open conformaties van het regulerende N-domein van geïsoleerd cardiaal troponine C

We gebruikten ook PRE-gegevens om de structurele effecten te beoordelen van een familiaire hypertrofische cardiomyopathie puntmutatie gelegen binnen het N-domein van cTnC (A8V).

Een mutatie in TNNC1-gecodeerde cardiale troponine C, TNNC1-A31S, leidt tot een aanleg voor hypertrofische cardiomyopathie en ventriculaire fibrillatie.

Hier rapporteren we de klinische en functionele karakterisering van een nieuwe TNNC1-mutatie, A31S, geïdentificeerd bij een pediatrische HCM-proband met meerdere episodes van ventriculaire fibrillatie en afgebroken plotselinge hartdood.

Samenvattend rapporteren we een nieuwe mutatie in het TNNC1-gen die geassocieerd is met de pathogenese van HCM en mogelijk predisponeert voor de pathogenese van een fatale aritmogene subtype van HCM.

Het doel van dit werk was het onderzoeken van het effect van hypertrofische cardiomyopathie-geassocieerde A8V- en E134D-mutaties in cardiaal troponine C (cTnC) op de respons van gereconstitueerde dunne filamenten op calcium na fosforylering van cardiaal troponine I (cTnI) door proteïnekinase A.

We beschrijven een nieuw type mutatie (c.363dupG) in Troponine C, een zeldzame vorm van hypertrofische cardiomyopathie.

We rapporteren de eerste frameshift-mutatie (c.363dupG of p.Gln122AlafsX30) in Troponine C die hypertrofische cardiomyopathie (en plotselinge hartdood) veroorzaakt bij een 19-jarige man, en hebben aangetoond dat de mutatie samenvalt met hypertrofische cardiomyopathie binnen de familie.

Een mutant (A23Q) werd gevonden met HCM-achtige eigenschappen (verhoogde Ca(2+)-gevoeligheid van kracht en normale niveaus van ATPase-remming).

In deze studie onderzochten we de effecten van hypertrofische cardiomyopathie-geassocieerde mutaties A8V, E134D en D145E in cardiaal troponine C op de eigenschappen van de C-domeinplaatsen.

Recent werden vier nieuwe hypertrofische cardiomyopathie-mutaties in cardiaal troponine C (cTnC) (A8V, C84Y, E134D en D145E) gerapporteerd, en hun effecten op de Ca(2+)-gevoeligheid van krachtontwikkeling werden geëvalueerd.

Uitgebreide analyse van open leesraam/splice-site mutaties van TNNC1 uitgevoerd bij 1025 niet-verwante HCM-patiënten die de afgelopen 10 jaar werden opgenomen, onthulde nieuwe missense-mutaties in TNNC1: A8V, C84Y, E134D en D145E.

De cardiale troponine C (cTnC) mutatie, L29Q, is gevonden bij een patiënt met familiaire hypertrofische cardiomyopathie.

Deze resultaten tonen aan dat de L29Q-mutatie de Ca(2+)-bindingskenmerken van cTnC versterkt en dat wanneer deze mutant wordt ingebouwd in cardiale myocyten, deze mutant de contractiliteit van de myocyt verandert.

Cardiaal troponine C-L29Q, gerelateerd aan hypertrofische cardiomyopathie, belemmert de overdracht van het proteïnekinase A-afhankelijke fosforyleringssignaal van cardiaal troponine I naar C.

Deze mutatie leidt tot een leucine-glutamine-uitwisseling op positie 29 in de niet-functionele calcium-bindingsplaats van cTnC.


Wat is bekend over het effect van acupunctuur bij het stoppen met roken?

Answer: Ooracupressuur (EAP) en ooracupunctuur zijn gebruikt voor het stoppen met roken, en er zijn enkele positieve resultaten gerapporteerd. Auriculaire (oor) acupressuur zou in sommige studies gunstig zijn voor het bereiken van rookstop, terwijl het in andere als onbeduidend wordt beschouwd. De gecombineerde acupunctuur-educatiegroep toonde het grootste effect van de behandeling.

Ooracupressuur (EAP) en ooracupunctuur zijn gebruikt voor het stoppen met roken, en er zijn enkele positieve resultaten gerapporteerd

Auriculaire (oor) acupressuur zou in sommige studies gunstig zijn voor het bereiken van rookstop, terwijl het in andere als onbeduidend wordt beschouwd

Acupunctuur gecombineerd met het aanbrengen en drukken op auriculaire punten heeft een betrouwbaar therapeutisch effect voor het stoppen met roken

Acupunctuur wordt gepromoot als een behandelingsmethode voor het stoppen met roken. Echter, de effectiviteit blijft controversieel

Onze resultaten toonden aan dat auriculaire acupunctuur geen betere effectiviteit had bij het stoppen met roken vergeleken met sham-acupunctuur. Gecombineerde acupunctuur met gedragsadvies of met nicotinevervangende therapie zou in verdere rookstopproeven moeten worden gebruikt om de succesratio van stoppen met roken te verhogen.

Het combineren van tien studies toonde aan dat auriculaire acupunctuur op 'juiste' punten effectiever was dan controlegebaseerde interventies, odds ratio 2,24 (95% CI 1,61, 3,10),

Auriculaire acupunctuur lijkt effectief te zijn voor het stoppen met roken, maar het effect kan niet afhankelijk zijn van de locatie van het punt.

De combinatie van auriculaire acupressuur en een internet-ondersteund rookstopprogramma was effectiever dan alleen auriculaire acupressuur wat betreft het stoppercentage.

Auriculaire acupunctuur bij het stoppen met roken heeft enig effect.

Met een succespercentage van 41,1% na één jaar is ooracupunctuur een concurrerend alternatief voor orthodoxe medische ontwenningsmethoden. Acupunctuurbehandeling kan individueel worden toegepast en aangepast, bovendien is het economisch en zonder bijwerkingen.

Auriculotherapie is een nuttige hulp bij het stoppen met roken. Het is eenvoudig en pijnloos, heeft geen bijwerkingen en is economisch.

De gecombineerde acupunctuur-educatiegroep toonde het grootste effect van de behandeling.

Acupunctuur en educatie, zowel afzonderlijk als in combinatie, verminderen het roken significant; echter, gecombineerd tonen ze een significant groter effect, zoals gezien bij proefpersonen met een grotere pack-year geschiedenis.

Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie werd uitgevoerd om de effectiviteit van laseracupunctuurbehandeling bij adolescenten die roken te evalueren.

Er was dus geen significant verschil in de stoppercentages tussen de behandel- en controlegroepen.

Deze eenvoudige elektroacupunctuurbehandeling van het oor was significant effectiever in het helpen van vrijwilligers om te stoppen met roken dan de placebobehandeling.


Welke post-translationele histonmodificaties zijn kenmerkend voor constitutief heterochromatine?

Answer: H3K9me3 is de belangrijkste marker van constitutief heterochromatine. Andere histonmethylatiemerkers die gewoonlijk in constitutief heterochromatine worden gevonden, zijn H4K20me3 en H3K79me3. Klassieke histonmodificaties geassocieerd met heterochromatine omvatten H3K9me2, H3K27me1 en H3K27me2. Trimethylatie van histon H3 op lysine 36 wordt geassocieerd met zowel constitutief als facultatief heterochromatine. H3S10-fosforylering markeert constitutief heterochromatine tijdens de interfase in vroege muisembryo’s tot de 4-cellige fase

We tonen hier aan dat het maternale Snurf-Snrpn 3-Mb gebied, dat wordt stilgelegd door een krachtig transcriptie-repressief mechanisme, uniform verrijkt is met histonmethylatiemerkers die gewoonlijk in constitutief heterochromatine worden gevonden, zoals H4K20me3, H3K9me3 en H3K79me3.

Dit resultaat geeft aan dat H3K36me3 geassocieerd is met zowel facultatief als constitutief heterochromatine.

Klassieke histonmodificaties geassocieerd met heterochromatine, waaronder H3K9me2, H3K27me1 en H3K27me2, waren verspreid over zowel A- als B-chromosomen.

In deze review worden beschikbare gegevens geëvalueerd met betrekking tot (1) de fylogenetische distributie van H3K9me als heterochromatine-specifieke histonmodificatie en de evolutionaire stabiliteit ervan in relatie tot andere epigenetische merkers, (2) bekende families van H3K9-methyltransferasen, (3) hun verantwoordelijkheid voor de vorming van constitutief heterochromatine en (4) de evolutie van Su(var)3-9-achtige en SUVH-achtige H3K9-methyltransferasen

Hoewel deze regio’s bovendien grotendeels vrij waren van de constitutief heterochromatine-marker H3K9-me3, observeerden we een snelle en wijdverspreide afzetting van H3K27-me3 over latente KSHV-genomen, een bivalente modificatie die transcriptie kan onderdrukken ondanks de gelijktijdige aanwezigheid van activerende merkers.

Histonmodificaties in Arabidopsis - hoge methylatie van H3 lysine 9 is niet noodzakelijk voor constitutief heterochromatine

De recente ontdekking van de eerste histon Lys-methyltransferase heeft de identificatie mogelijk gemaakt van een moleculair mechanisme waarbij de specifieke methylatie van histon H3 op Lys9 een bindingsplaats creëert voor heterochromatine-geassocieerde eiwitten.

Op de SUMO-1 gelabelde gebieden ondersteunt de aanwezigheid van HP1alpha-eiwit, evenals van getrimethyliseerde H3-K9 en H4-K20 histonmodificaties, een rol voor SUMO-1 in de organisatie van constitutief heterochromatine.

Verrassend genoeg was de marsupiale Xi stabiel verrijkt met modificaties die geassocieerd zijn met constitutief heterochromatine in alle eukaryoten (H4K20me3, H3K9me3).

Constitutief heterochromatine tijdens muis-oögenese: het patroon van histon H3-modificaties en lokalisatie van HP1alpha- en HP1beta-eiwitten.

In gist met celdeling is de vorming van heterochromatine afhankelijk van RNAi en het histon H3K9-methyltransferasecomplex CLRC, bestaande uit Clr4, Raf1, Raf2, Cul4 en Rik1.

Methylatie van histon H3 op lysine 9 (H3-Lys9) door sitespecifieke histonmethyltransferasen (Suv39h HMTases) markeert constitutief heterochromatine.

H3S10-fosforylering markeert constitutief heterochromatine tijdens de interfase in vroege muisembryo’s tot de 4-cellige fase.

Bij placentale zoogdieren veroorzaakt het niet-coderende XIST RNA het stilleggen van één X (Xi) en rekruteert het een karakteristieke reeks epigenetische modificaties, waaronder de histonmarker H3K27me3.


GV1001-vaccin richt zich op welk enzym?

Answer: GV1001 is een vaccinpeptide van 16 aminozuren, afgeleid van de menselijke telomerase reverse-transcriptase sequentie. Het is ontwikkeld als een vaccin tegen verschillende vormen van kanker.

Een peptide afgeleid van de reverse-transcriptase subeenheid van telomerase (hTERT), GV1001, is ontwikkeld als een vaccin tegen verschillende vormen van kanker.

Telomerase (GV1001) vaccinatie samen met gemcitabine bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker.

Er is een studie uitgevoerd om de veiligheid en immunogeniciteit te onderzoeken bij patiënten met niet-reseceerbare alvleeskliercarcinoom, waarbij een 16-aminozuur telomerasepeptide (GV1001) werd gebruikt voor vaccinatie in combinatie met GM-CSF en gemcitabine als eerstelijnsbehandeling.

Telomerase vaccinatie (GV1001) in combinatie met chemotherapie bleek veilig, maar de immuunresponsen waren zwak en van voorbijgaande aard.

Gemcitabine en capecitabine met of zonder telomerase peptide vaccin GV1001 bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker (TeloVac): een open-label, gerandomiseerde fase 3 studie.

ACHTERGROND: We wilden de werkzaamheid en veiligheid beoordelen van sequentiële of gelijktijdige telomerase vaccinatie (GV1001) in combinatie met chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde alvleesklierkanker.

Het nieuwe vaccinpeptide GV1001 blokkeert effectief β-amyloïde toxiciteit door de extra-telomerische functies van menselijke telomerase reverse transcriptase na te bootsen.

GV1001 is een vaccinpeptide van 16 aminozuren, afgeleid van de menselijke telomerase reverse-transcriptase sequentie.

Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat GV1001 neuroprotectieve effecten bezit tegen Aβ₂₅₋₃₅ oligomeren in NSC's en dat deze effecten worden gemedieerd door het nabootsen van de extra-telomerische functies van menselijke telomerase reverse transcriptase, waaronder de inductie van celproliferatie, anti-apoptotische effecten, mitochondriale stabilisatie, en anti-verouderings- en anti-oxidante effecten.

Peptide GV1001 is een peptidevaccin dat een 16-aminozuur menselijke telomerase reverse transcriptase sequentie vertegenwoordigt, waarvan is gerapporteerd dat het potentiële antineoplastische en anti-inflammatoire activiteit bezit.

Op basis van deze review zijn de meest veelbelovende huidige telomerase-gerichte therapeutica de antisense oligonucleotide remmer GRN163L en immunotherapieën die gebruikmaken van dendritische cellen (GRVAC1), hTERT peptide (GV1001) of cryptische peptiden (Vx-001).

Van het toenemende aantal immunologische middelen wekt het GV1001 antitelomerase vaccin enige interesse.

GV1001 is een telomerase-specifiek, promiscuous klasse II peptidevaccin dat zich momenteel in een gevorderd stadium van klinische ontwikkeling bevindt.

De studie is een proof-of-principle trial die toxiciteit, immuunrespons en klinische respons evalueert bij melanomapatiënten na gecombineerde therapie met temozolomide en het telomerase peptidevaccin GV1001.

Telomerase-specifieke GV1001 peptidevaccinatie faalt in het induceren van een objectieve tumorrespons bij patiënten met cutane T-cellymfoom.

Dit artikel bespreekt de biologische rationale achter het ontwerp van lopende studies met het vaccin, evenals de immunogeniciteit en klinische activiteit. Het plaatst GV1001 in de context van andere immunotherapeutische benaderingen die zich richten op telomerase en beoordeelt de kansen dat het vaccin een toekomstige standaardbehandeling wordt bij de behandeling van kanker.

Menselijke telomerase reverse transcriptase (hTERT), de rate-limiting subeenheid van het telomerasecomplex, is daarom een aantrekkelijk doelwit voor kanker vaccinatie. De huidige review geeft een update over de ontwikkeling van GV1001, een peptidevaccin dat een 16-aa hTERT sequentie vertegenwoordigt.