Door welk mechanisme werken MutT-eiwitten tegen DNA-schade in bacteriën?

Answer: MutT-eiwitten behoren tot een klasse van Nudix-hydrolasen. De gemeenschappelijke substraatstructuur voor de eiwitten van de functioneel diverse Nudix-superfamilie is nucleotide-difosfaat-X, waarbij X een grote verscheidenheid aan vertrekgroepen is. De activiteiten van Nudix-hydrolasen resulteren meestal in de afgifte van een anorganisch fosfaation of van een product met een terminale fosfaatgroep. MutT-eiwitten hydrolyseren 8-oxo-G nucleoside trifosfaten/difosfaten tot de overeenkomstige nucleoside monofosfaten en reinigen de nucleotidepool. MutT-eiwitten knippen 8-oxo-dGTP (8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine 5'-trifosfaat) op de α-β-positie; ze knippen ook 8-oxo-dGTP op de β-γ-fosfaatbinding met een snelheid van 3% van die gemeten voor hydrolyse op de α-β-positie. 8-oxo-dGTP veroorzaakt A naar C transversies wanneer het verkeerd wordt ingebouwd in DNA tegenover template A. Door 8-oxo-dGTP te hydrolyseren voordat het in DNA wordt ingebouwd, spelen MutT-eiwitten een cruciale rol bij het voorkomen van A-naar-C-mutaties, die kenmerkend zijn voor MutT-deficiëntie. Zo voorkomen MutT-eiwitten oxidatieve DNA-schade, als onderdeel van het GO-systeem. Geoxideerde nucleotiden kunnen ontstaan wanneer bacteriën worden blootgesteld aan reactieve zuurstofsoorten. Ook worden reactieve zuurstofsoorten geproduceerd als bijproducten van zuurstofgebruik, wat leidt tot oxidatie van nucleïnezuren en hun voorlopers, de nucleotiden. Anders dan de Escherichia coli MutT, die 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP hydrolyseert, hydrolyseren de mycobacteriële eiwitten niet alleen 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP, maar ook dCTP en 5-methyl-dCTP. Bovendien lijkt de hydrolyse van 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP in mycobacteriën via een tweefasenmechanisme te verlopen, aangezien MutT deze geoxideerde nucleoside trifosfaten omzet in de overeenkomstige nucleoside difosfaten, en niet in monofosfaten.

Naast de goed gekarakteriseerde hydrolyse van 8-oxo-dGTP op de α-β-positie, knipt MutT ook op de β-γ-fosfaatbinding met een snelheid van 3% van die gemeten voor hydrolyse op de α-β-positie.

MutT katalyseert ook de hydrolyse van 5-methyl-dCTP.

De gemeenschappelijke substraatstructuur voor de functioneel diverse Nudix-eiwitsuperfamilie is nucleotide-difosfaat-X, waarbij X een grote verscheidenheid aan vertrekgroepen is. De substraatspecificiteit is bekend voor minder dan 1% van de 29.400 bekende leden. De meeste activiteiten resulteren in de afgifte van een anorganisch fosfaation of van een product met een terminale fosfaatgroep.

De pathogeen wordt blootgesteld aan reactieve zuurstofsoorten, waarvan bekend is dat ze dGTP en GTP beschadigen tot respectievelijk 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP. Inbouw van de beschadigde nucleotiden in nucleïnezuren is schadelijk voor organismen. MutT-eiwitten, behorend tot een klasse van Nudix-hydrolasen, hydrolyseren 8-oxo-G nucleoside trifosfaten/difosfaten tot de overeenkomstige nucleoside monofosfaten en reinigen de nucleotidepool.

Hier karakteriseerden we MtuMutT1 en Rv1700-eiwitten van M. tuberculosis. In tegenstelling tot andere MutT-eiwitten zet MtuMutT1 8-oxo-dGTP om in 8-oxo-dGDP, en 8-oxo-GTP in 8-oxo-GDP. Rv1700 zet deze vervolgens om in de overeenkomstige nucleoside monofosfaten. Deze observatie suggereert de aanwezigheid van een tweefasenmechanisme voor de detoxificatie van 8-oxo-dGTP/8-oxo-GTP in mycobacteriën.

A naar C mutaties (een kenmerk van MutT-deficiëntie)

Reactieve zuurstofsoorten worden geproduceerd als bijproducten van zuurstofgebruik en kunnen leiden tot oxidatie van nucleïnezuren en hun voorlopers, de nucleotiden. Van de verschillende geoxideerde basen lijkt 8-oxo-7,8-dihydroguanine het meest kritisch tijdens de overdracht van genetische informatie, omdat het kan paren met zowel cytosine als adenine.

Geoxideerde vorm van GMP (8-oxo-GMP) gevormd door oxidatie van GMP of door het knippen van 8-oxo-GDP en 8-oxo-GTP door het MutT-eiwit.

De op deze wijze geproduceerde 8-oxo-GTP en die door oxidatie van GTP kunnen worden gebruikt voor RNA-synthese. Deze verkeerde inbouw wordt voorkomen door het MutT-eiwit, dat het vermogen heeft om zowel 8-oxo-GTP als 8-oxo-GDP te knippen tot 8-oxo-GMP.

Door de geoxideerde guanine-nucleotiden te hydrolyseren voordat ze in nucleïnezuren worden ingebouwd, spelen MutT-eiwitten een cruciale rol bij het voorkomen van hun schadelijke effecten bij organismen.

Anders dan de Escherichia coli MutT, die 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP hydrolyseert, hydrolyseren de mycobacteriële eiwitten niet alleen 8-oxo-dGTP en 8-oxo-GTP, maar ook dCTP en 5-methyl-dCTP.

A-naar-C mutaties (een kenmerk van MutT-deficiëntie)

Reactieve zuurstofsoorten veroorzaken oxidatieve schade aan DNA-voorlopers, d.w.z. dNTP's, wat leidt tot puntmutaties bij inbouw. Escherichia coli mutT-stammen, deficient in de activiteit die 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine 5'-trifosfaat (8-oxo-dGTP) hydrolyseert, vertonen meer dan 100 keer hogere spontane mutatiefrequentie dan de wildtype stam. 8-oxo-dGTP veroorzaakt A naar C transversies wanneer het verkeerd wordt ingebouwd tegenover template A.

Preventie en correctie van oxidatieve DNA-schade in Pseudomonas aeruginosa wordt verzekerd door het DNA-oxidatieve reparatiesysteem (GO). Enkelvoudige inactivatie van mutT, mutY en mutM betrokken bij GO leidde tot verhoogde mutatiesnelheden (MR's).

Menselijke MTH1 en Escherichia coli MutT-eiwitten hydrolyseren 7,8-dihydro-8-oxo-dGTP (8-oxo-dGTP) tot monofosfaat, waardoor de inbouw van 8-oxo-7,8-dihydroguanine in nieuw DNA wordt voorkomen.

MutT-gerelateerde eiwitten, waaronder het Escherichia coli MutT en het menselijke MutT-homoloog 1 (MTH1) eiwit, breken 8-oxo-7,8-dihydrodeoxyguanosine trifosfaat (8-oxo-dGTP) af tot een monofosfaat, waardoor mutaties veroorzaakt door verkeerde inbouw van 8-oxoguanine in DNA worden voorkomen.

In mutatorstammen zonder MutT en/of MutM-eiwitten nam 8-oxoguanine in DNA toe tot een concentratie die overeenkomt met de verhoogde mutatiesnelheid.

Escherichia coli-stammen met mutaties in genen die verantwoordelijk zijn voor de reparatie van DNA met oxidatieve schade (mutY, mutS, mutM, mutT, nth) waren minder resistent tegen AgNP dan wildtype stammen.

MutT- en MutY-eiwitten beschermen, wanneer actief, bacteriën tegen mutaties veroorzaakt door 8-oxoG-schade in DNA.

MutT-gerelateerde eiwitten breken 8-oxo-7,8-dihydrodeoxyguanosine trifosfaat (8-oxo-dGTP), een mutageen substraat voor DNA-synthese, af in de nucleotidepool, waardoor fouten bij DNA-replicatie worden voorkomen.


Werd tamoxifen getest voor de behandeling van gliomapatiënten?

Answer: Ja, tamoxifen werd getest voor de behandeling van gliomen. De klinische werkzaamheid van tamoxifen bij gliomapatiënten blijft echter onduidelijk en dient in verdere studies te worden onderzocht.

Tamoxifen zou een rol kunnen spelen in de initiële behandeling van hooggradige gliomen en zou in toekomstige fase II-studies moeten worden bestudeerd, voortbouwend op het nieuw gevestigde platform van gelijktijdige chemoradiotherapie.

De toevoeging van hoge dosis tamoxifen aan standaard radiotherapie verbetert de overleving van patiënten met diffuse intrinsieke pontiene gliomen niet.

In deze studie, waarin tamoxifen werd gebruikt in combinatie met radiotherapie, bleek de progressievrije overleving minder goed te zijn vergeleken met historische gegevens HR = 3,1 (BI: 1,7-5,7).

De toevoeging van hoge dosis tamoxifen, hoewel goed verdragen, biedt geen klinisch voordeel voor patiënten met diffuse intrinsieke pontiene gliomen die behandeld worden met standaard radiotherapie.

CONCLUSIES: Carboplatin en hoge dosis tamoxifen hebben vergelijkbare responspercentages als andere regimes voor terugkerende maligne gliomen en zijn waarschijnlijk gelijkwaardig aan die gevonden bij gebruik van tamoxifen als monotherapie.

CONCLUSIES: Pegylerende liposomale doxorubicine, alleen toegediend of in combinatie met tamoxifen, is veilig en matig effectief bij patiënten met terugkerende hooggradige gliomen.

Proteïnekinase C (PKC)-remmers zoals hoge dosis tamoxifen en hypericine zijn ook gebruikt bij de behandeling van maligne gliomen.

Gezien deze feiten werd polyethyleenglycol-liposomale doxorubicine met en zonder tamoxifen geëvalueerd binnen twee opeenvolgende fase II-studies uitgevoerd in onze instelling.

In een parallelle fase-II-studie die postoperatieve behandeling met tamoxifen (TAM), carboplatin en radiotherapie voor glioblastomen onderzocht, vertoonden 16 van de 49 patiënten (33%) multifocale recidieven, die na gemiddeld 46 weken ontstonden, wat de vraag oproept naar een associatie met de therapie.

Radiotherapie en hoge dosis tamoxifen bij de behandeling van patiënten met diffuse hersenstamgliomen: resultaten van een Braziliaanse samenwerkingsstudie. Brainstem Glioma Cooperative Group.

DOEL: De werkzaamheid van radiotherapie (RT) gecombineerd met tamoxifen (TX) werd getest bij patiënten met de diagnose diffuse hersenstamgliomen in een multicenteronderzoek.

CONCLUSIE: Deze behandelingscombinatie bracht geen significante verandering in de over het algemeen slechte prognose van deze patiënten. De meeste tumoren reageerden aanvankelijk op de behandeling maar recidiveerden naarmate de studie vorderde. Een minderheid van de patiënten leek te profiteren van het langdurig gebruik van TX.

Tamoxifen, een proteïnekinase C-remmer die in hoge doseringen wordt toegediend, wordt momenteel gebruikt als adjuvans bij de behandeling van patiënten met maligne gliomen.

We presenteren een patiënt met een terugkerend maligne glioom die werd voortgezet met hoge dosis tamoxifen ondanks radiologisch gedocumenteerde verdubbeling van de tumoromvang en die uiteindelijk een vertraagde respons op dit middel toonde negen maanden na aanvang van de behandeling.

De combinatie van orale tamoxifen (120 tot 240 mg/m2/dag) en subcutane interferon-alfa [6 x 10(6) U drie keer per week] werd geassocieerd met significante neurotoxiciteit in deze groep patiënten met terugkerende gliomen, wat leidde tot voortijdige sluiting van de studie.

Een fase I-studie van hoge dosis tamoxifen voor de behandeling van therapieresistente maligne gliomen bij kinderen.

Fase I klinische studie die temozolomide en tamoxifen met gelijktijdige radiotherapie beoordeelt voor de behandeling van hooggradige gliomen.

Langdurige behandeling met biologische middelen voor maligne gliomen: een casusstudie met hoge dosis tamoxifen.

Tamoxifen als potentiële behandeling van gliomen.

We testten de werkzaamheid en toxiciteit van de combinatie van hoge dosis tamoxifen en interferon alfa bij volwassenen met terugkerende gliomen in een fase II-studie. In aanmerking komende patiënten hadden radiografisch meetbare terugkerende gliomen van elke graad na initiële radiotherapie.

De schildklierfunctie werd onderdrukt om IGF-1-niveaus te verlagen bij gliomapatiënten en hoge dosis tamoxifen werd toegediend. Propylthiouracil werd gebruikt om chemische hypothyreoïdie op te wekken bij 22 patiënten met terugkerende gliomen.

Activiteit tegen terugkerende gliomen is gerapporteerd voor zowel tamoxifen als interferon alfa, middelen met meer acceptabele toxiciteitsprofielen die in een poliklinische setting kunnen worden toegediend. We testten de werkzaamheid en toxiciteit van de combinatie van hoge dosis tamoxifen en interferon alfa bij volwassenen met terugkerende gliomen in een fase II-studie.

De daaropvolgende in vitro-test van de tumor die werd verwijderd na het recidief van de tumor (22 maanden na aanvang van tamoxifen) toonde verlies van gevoeligheid voor tamoxifen.


Welke transcriptiefactoren staan bekend als de vier (4) "Yamanaka-factoren" die zijn gebruikt om geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) te creëren?

Answer: Fibroblasten kunnen worden gereprogrammeerd tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) door toepassing van Yamanaka-factoren (OSKM). Met name de mechanismen waarmee de Yamanaka-factoren (Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc) direct de reprogrammering aansturen en welke aanvullende componenten hierbij betrokken zijn, zijn nog niet volledig begrepen.

De recent gevestigde reprogrammering van somatische cellen naar geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) door Takahashi en Yamanaka vormt een waardevol hulpmiddel voor toekomstige therapeutische toepassingen.

Met name de mechanismen waarmee de Yamanaka-factoren (Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc) direct de reprogrammering aansturen en welke aanvullende componenten hierbij betrokken zijn, zijn nog niet volledig begrepen.

Hier tonen we aan dat EV's die Yamanaka-factoren (OCT4, SOX2, MYC en KLF4) tot expressie brengen ook volwassen perifere bloed mononucleaire cellen (PBMNC's) kunnen reprogrammeren naar pluripotentie, zij het met een zeer lage efficiëntie.

De CytoTune™-iPS Reprogrammeringskit bevat vier SeV-gebaseerde reprogrammeringsvectoren, elk in staat om een van de vier Yamanaka-factoren (namelijk Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc) tot expressie te brengen en zijn geoptimaliseerd voor het genereren van iPSC's uit menselijke somatische cellen.

De levering van de transcriptiefactoren Oct4, Klf4, Sox2 en c-Myc via integrerende virale vectoren is veelvuldig toegepast om geïnduceerde pluripotente stamcellijnen (iPSC's) te genereren uit zowel normale als ziekte-specifieke somatische weefsels, wat een onschatbare bron vormt voor medisch onderzoek en medicijnontwikkeling.

We tonen aan dat residuele expressie van de Yamanaka-factoren voorkomt dat iPSC's het transcriptieprogramma van embryonale stamcellen (ESC's) overnemen en dat de expressieprofielen van iPSC's die met en zonder c-Myc zijn gegenereerd niet van elkaar te onderscheiden zijn.

Fibroblasten kunnen worden gereprogrammeerd tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) door toepassing van Yamanaka-factoren (OSKM), maar de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze reprogrammering zijn nog slecht begrepen.

We ontdekten ook dat HMGA1 de cellulaire reprogrammering van somatische cellen naar iPSC's versterkt samen met de Yamanaka-factoren (OCT4, SOX2, KLF4, cMYC - OSKM).

Door de ectopische expressie van vier transcriptiefactoren, Oct4, Klf4, Sox2 en cMyc, kunnen menselijke somatische cellen worden omgezet naar een pluripotente staat, waarbij zogenaamde geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) worden gegenereerd (1-4).

We hebben de generatie van transgeen-vrije menselijke iPSC's aangetoond van patiënten met verschillende longaandoeningen met behulp van een enkele exciseerbare polycistronische lentivirale Stamcelcassette (STEMCCA) die de Yamanaka-factoren codeert (6).

Deze iPSC's werden opgezet in een feeder-vrij systeem door lentivirale transductie van de Yamanaka-factoren, Oct3/4, Sox2, Klf4 en c-Myc.

Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) worden gecreëerd door reprogrammering van somatische cellen via overexpressie van bepaalde transcriptiefactoren, zoals de oorspronkelijk beschreven Yamanaka-factoren: Oct4, Sox2, Klf4 en c-Myc (OSKM).

De productie van iPSC's werd voor het eerst bereikt door transductie, met behulp van retrovirale vectoren, van vier specifieke transcriptiefactoren: Oct4, Klf4, Sox2 en c-Myc (OKSM), in primaire cellen in cultuur door Takahashi en Yamanaka (Cell 126(4):663-676, 2006).


Wat is de rol van anhedonie bij patiënten met coronaire aandoeningen?

Answer: Anhedonie wordt geassocieerd met een slechte prognose bij patiënten met coronaire aandoeningen. Namelijk, bij patiënten met coronaire aandoeningen werd anhedonie geassocieerd met een verhoogde mortaliteit, een groter risico op een groot cardiaal evenement, een verslechterde fysieke gezondheidstoestand, meer cardiale symptomen en meer gevoelens van invaliditeit. Deze associaties waren onafhankelijk van klinische en demografische factoren.

Verminderde positieve affecten en depressie/angst werden geassocieerd met een slechte prognose, maar verminderde positieve affecten waren de enige onafhankelijke voorspeller van gebeurtenissen. De incidentie van overlijden/MI bij patiënten met adequate versus verminderde positieve affecten was 4% (29/663) versus 11% (23/211); HR = 2,55 (95% CI 1,46-4,34, P = 0,001), gecorrigeerd voor klinische variabelen. Verminderde positieve affecten en diabetes waren onafhankelijke prognostische factoren, en patiënten met één (HR = 2,84, 95% CI 1,58-5,10) of beide (HR = 5,61, 95% CI 2,25-13,99) van deze factoren hadden een hoger risico vergeleken met niet-diabetische patiënten met adequate positieve affecten, P ≤ 0,003.

Verminderde positieve affecten voorspelden onafhankelijk overlijden/MI na stentimplantatie en verbeterden de risicostratificatie bovenop diabetes.

Verminderde positieve affecten (anhedonie) voorspellen grote klinische gebeurtenissen na implantatie van coronaire arteriestents.

Tijdens follow-up waren er 176 klinische gebeurtenissen (36 sterfgevallen, 8 MI’s, 58 ACS, 55 ziekenhuisopnames, 19 hartfalen). Dimensionele anhedonie en depressie werden geassocieerd met een slechte prognose, maar anhedonie was de enige voorspeller van ernstige cardiale gebeurtenissen en klinische gebeurtenissen na correctie voor demografische en klinische variabelen.

In tegenstelling tot depressie was categorische anhedonie (PAS >23) een onafhankelijke en significante voorspeller van ernstige cardiale gebeurtenissen na correctie voor klinische variabelen.

De incidentie van overlijden/MI bij hedonisten versus anhedonisten was 11,1% versus 22,1% (hazard ratio = 2,18; 95% betrouwbaarheidsinterval, 1,11-4,26).

Dimensionele en categorische anhedonie voorspelden onafhankelijk ernstige cardiale gebeurtenissen en klinische gebeurtenissen na ACS.

Alleen depressieve symptomen van vermoeidheid-verdriet voorspelden de prognose in univariate (hazard ratio [HR]=1,8, 95% CI 1,1-3,0, P=0,025) en multivariate analyse (HR=1,8, 95% CI 1,1-2,9, P=0,025). Symptomen van anhedonie (HR=1,6, 95% CI 0,9-2,8, P=0,102) en depressieve cognities (HR=1,3, 95% CI 0,7-2,2, P=0,402) deden dit niet.

Na correctie voor geslacht, leeftijd en medische covariaten was anhedonie (aangepaste hazard ratio 1,58; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,16-2,14; P < 0,01) een significante voorspeller van gecombineerde MACE en ACM, maar een gedeprimeerde stemming niet.

Anhedonie bleef uitkomsten significant voorspellen (P < 0,05) bij aanvullende correctie voor MDE-diagnose of ernst van depressieve symptomen.

Anhedonie identificeert het risico op MACE en ACM bovenop dat van gevestigde medische prognostische indicatoren, inclusief MDE en ernst van depressieve symptomen.

De incidentie van mortaliteit bij anhedonische patiënten was 22,7% (65/286) versus 13,2% (121/920) bij niet-anhedonische patiënten (HR = 1,66, 95% CI [1,19-2,32], p = 0,003).

Cumulatieve hazardfuncties verschilden significant tussen anhedonische en niet-anhedonische patiënten (log-rank χ(2) = 16,61, p < 0,001).

In multivariabele analyse bleef anhedonie onafhankelijk geassocieerd met sterfte door alle oorzaken (HR = 1,51, 95% CI [1,03-2,22], p = 0,036), na correctie voor sociaaldemografische factoren, klinische kenmerken en negatieve en ontspannen affecten.

Anhedonie was onafhankelijk geassocieerd met een 1,5-voudig verhoogd risico op sterfte door alle oorzaken bij patiënten die de eerste 6 maanden na PCI overleefden.

Depressieve symptomen gerelateerd aan gebrek aan plezier of genot en fysieke of cognitieve vertraging, gemeten met de HADS-D, voorspelden sterfte door alle oorzaken na 8 jaar bij ACS-patiënten, terwijl andere depressieve en angstige symptomen dat niet deden.


Wat is de klinische waarde van naltrexon bij patiënten met de ziekte van Parkinson?

Answer: Naltrexon verbetert de klinische kenmerken, inclusief motorische functie, niet bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Naltrexon bleek effectief te zijn voor de behandeling van pathologisch gokken bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

Opioïde-antagonist naltrexon voor de behandeling van pathologisch gokken bij de ziekte van Parkinson.

Deze patiënten reageerden slecht op serotonineheropnameremmers, terwijl behandeling met de opioïde-antagonist naltrexon leidde tot remissie van PG.

CONCLUSIES: De opioïde-antagonist naltrexon zou een effectieve optie kunnen zijn voor de behandeling van PG bij PD.

Er werd geen verbetering in de klinische kenmerken van een van beide aandoeningen waargenomen.

Naltrexon, een opiaatantagonist, slaagt er niet in de motorische symptomen bij patiënten met de ziekte van Parkinson te wijzigen.

Naltrexon toonde in vergelijking met placebo geen significante verandering in motorische functie in geen van beide groepen.


Wat is de werkzaamheid van oxaliplatine-monotherapie bij de behandeling van colorectale kanker?

Answer: Oxaliplatine is een veelbelovende behandelingsoptie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Het lijkt vooral voordelig te zijn (in termen van responspercentage en duur van progressievrije overleving) wanneer het wordt gebruikt in combinatie met fluorouracil/calciumfolinaat als zowel een eerstelijns- als tweedelijnsoptie, hoewel voorlopige studies geen overlevingsvoordeel hebben aangetoond ten opzichte van fluorouracil/calciumfolinaat alleen. Veelbelovende resultaten zijn gevonden in studies met het geneesmiddel als monotherapie, en oxaliplatine kan ook nuttig blijken te zijn in de neoadjuvante setting bij patiënten met niet-reseceerbare levermetastasen; echter, de gegevens zijn momenteel beperkt

Oxaliplatine, een platinumverbinding, wordt wereldwijd veel gebruikt voor de behandeling van gevorderde colorectale kanker

Het oxaliplatine-monotherapieschema van 130 mg/m(2) elke 3 weken, wereldwijd aanbevolen, is acceptabel voor Japanse patiënten

Oxaliplatine is een veelbelovende behandelingsoptie voor patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Het lijkt vooral voordelig te zijn (in termen van responspercentage en duur van progressievrije overleving) wanneer het wordt gebruikt in combinatie met fluorouracil/calciumfolinaat als zowel een eerstelijns- als tweedelijnsoptie, hoewel voorlopige studies geen overlevingsvoordeel hebben aangetoond ten opzichte van fluorouracil/calciumfolinaat alleen. Veelbelovende resultaten zijn gevonden in studies met het geneesmiddel als monotherapie, en oxaliplatine kan ook nuttig blijken te zijn in de neoadjuvante setting bij patiënten met niet-reseceerbare levermetastasen; echter, de gegevens zijn momenteel beperkt

Deze fase II-studie levert duidelijk bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van oxaliplatine-monotherapie bij deze dosering en schema bij patiënten met eerder niet-behandelde gemetastaseerde colorectale carcinoom.

Capecitabine en oxaliplatine zijn beide effectieve en goed verdragen monotherapieën voor de behandeling van gevorderde colorectale kanker (CRC)


Zijn er diermodellen voor Niemann-Pick C1 ziekte?

Answer: Ja, muismodellen van Niemann-Pick type C ziekte (NPC) bestaan. Het zijn ofwel homozygote of heterozygote NPC1-deficiënte [NPC1 (-/-)]/ [NPC1 (+/-)] muismodellen.

Verschillende diermodellen werden gebruikt om de aangetaste pathways te analyseren.

We onderzochten componenten van het surfactantsysteem in zowel NPC1-mutante muizen en katten als in NPC2-mutante muizen nabij het einde van hun verwachte levensduur.

Tot nu toe zijn studies van NPC-muizen voornamelijk uitgevoerd om de hersenen en neurodegeneratie te bestuderen, omdat degeneratie in de hersenen bekend stond als de primaire doodsoorzaak bij NPC-muizen.

de NPC1(-/-) muis is beschikbaar als een passend diermodel van de menselijke ziekte,

om het begin en de progressie van neuropathologische schade bij NPC te onderzoeken, hebben we systematisch het centraal zenuwstelsel (CZS) van een muismodel van NPC1 (Npc1(-/-) muizen) op verschillende stadia van het ziekteverloop onderzocht.

We hebben een puntmutatie in Npc1 geïdentificeerd die een nieuw muismodel (Npc1(nmf164)) van Niemann-Pick type C1 (NPC) ziekte creëert.

Niemann-Pick type C1-deficiënte muizen, die intracellulair vrij cholesterol accumuleren.

hUCB-MSCs werden getransplanteerd in de hippocampus van NPC-muizen in het vroege asymptomatische stadium.

Drie muismodellen van glycosfingolipide opslagziekten, namelijk Niemann-Pick type C1,

Npc1(-/-) muizen, een goed vastgesteld model van NPC-pathologie

muismodel van deze ziekte, de npc1-muis,

NPC1 (Niemann-Pick type C1) knock-out muizen

We hebben transgene muizen gemaakt die het Npc1-eiwit uitsluitend tot expressie brengen in fibrillaire astrocyten, gebruikmakend van de gliale fibrillaire zure eiwit (GFAP) promotor.

Een muismodel van Niemann-Pick type C ziekte (NPC), de NPC1-deficiënte [NPC1 (-/-)] muis,


Welk type genen worden gereguleerd door SATB1?

Answer: Het ontbreken van effector T-celfunctie (T(eff) cel) en het verkrijgen van suppressieve activiteit door T(reg) cellen zijn afhankelijk van het transcriptieprogramma dat wordt geïnduceerd door Foxp3. Hier rapporteren we dat repressie van SATB1, een genoomorganisator die de chromatinestructuur en genexpressie reguleert, cruciaal was voor het fenotype en de functie van T(reg) cellen. Het loslaten van SATB1 uit de controle van Foxp3 in T(reg) cellen veroorzaakte verlies van suppressieve functie, het opzetten van transcriptieprogramma's van T(eff) cellen en inductie van T(eff) celcytokines. Bij een associatieve t-toetsdrempel van P

Repressie van de genoomorganisator SATB1 in regulerende T-cellen is vereist voor suppressieve functie en remming van effector differentiatie

SATB1, een genoomorganisator die chromatinestructuur en genexpressie reguleert, was cruciaal voor het fenotype en de functie van T(reg) cellen

Foxp3, werkend als een transcriptierepressor, onderdrukte direct het SATB1-locus en onderdrukte het indirect via de inductie van microRNA's die binden aan de 3' niet-vertaalde regio van SATB1.

Het loslaten van SATB1 uit de controle van Foxp3 in T(reg) cellen veroorzaakte verlies van suppressieve functie, het opzetten van transcriptieprogramma's van T(eff) cellen en inductie van T(eff) celcytokines.

In overeenstemming met eerdere rapporten in een niet-superantigeen in vivo anergiemodel, was het mRNA voor CD18 en de transcriptiefactor Satb1 (special AT-rich-binding protein 1) verhoogd in SEB-geactiveerde T-cellen.


Leidt een onderexpressie van HER2 tot een gunstige respons op trastuzumab?

Answer: Nee, trastuzumab is alleen effectief bij kankers waarbij Her2 overexpressie vertoont.

Overexpressie van HER2 wordt gerapporteerd in ongeveer 20% van de maagtumoren, wat het gebruik van gerichte therapieën bemoeilijkt.

Bij patiënten met gevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangskanker verbeterde de toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie de algehele overleving significant vergeleken met alleen chemotherapie. De toevoeging van trastuzumab aan chemotherapie verhoogde de incidentie van bijwerkingen niet.

Behandeling van HER2-overexpressieve borstkanker: trastuzumab,

Trastuzumab heeft klinische activiteit aangetoond bij verschillende typen HER2-overexpressieve epitheliale tumoren, zoals borstkanker en gemetastaseerde maag- of gastro-oesofageale overgangskanker.

Een voorbeeld is het vastgestelde voordeel van trastuzumab als adjuvante therapie voor borstkanker; een duidelijke definitie van HER2-positiviteit en de reproduceerbaarheid van de test zijn echter onbeantwoord gebleven.

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam gericht op de Her2-receptor en goedgekeurd voor de behandeling van Her2-positieve borstkanker.

De humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2/neu) is een belangrijk doelwit voor de behandeling van borstkankers waarin het overexpressie vertoont. Er is echter geen goedgekeurde anti-HER2/neu therapie beschikbaar voor de meerderheid van borstkankerpatiënten die HER2/neu op lage niveaus tot expressie brengen (met scores van 1+ of 2+/fluorescentie in situ hybridisatie-negatief).

Het gehumaniseerde anti-HER2 monoklonale antilichaam trastuzumab (Herceptin) is nuttig bij de behandeling van ErbB2-overexpressieve borstkankers,

HercepTestTM (DAKO A/S, Glostrup, Denemarken) is een immunohistochemische test die HER2/neu-genproducten detecteert en de overexpressiestatus van het HER2/neu-eiwit evalueert om de geschiktheid voor de Trastuzumab (HerceptinR, Genentech, San Francisco, CA, VS) therapie te bepalen.


Wat zijn de meest overvloedige menselijke lincRNA's?

Answer: De MALAT1 (metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1) locus is verkeerd gereguleerd in veel menselijke kankers en produceert een overvloedige lange kern-behouden niet-coderende RNA. MALAT/NEAT2 is zeer overvloedig, de expressie ervan wordt sterk gereguleerd in veel tumoren, waaronder longadenocarcinoom en hepatocellulair carcinoom, evenals in fysiologische processen, en het is geassocieerd met veel RNA-bindende eiwitten en sterk geconserveerd door de evolutie heen. H19 grote intergene niet-coderende RNA (lincRNA) is een van de meest overvloedige en geconserveerde transcripties in de ontwikkeling van zoogdieren, wordt uitgedrukt in zowel embryonale als extra-embryonale cellijnen, maar de fysiologische functie is onbekend. Onze genoom-brede screenings in twee zoogdiersoorten onthullen niet meer dan drie overvloedige grote niet-coderende polyadenylerende RNA's in de kern; de canonieke grote niet-coderende RNA XIST en NEAT1 en NEAT2.

Een overvloedig dergelijk RNA, ci-ankrd52, hoopt zich grotendeels op bij zijn transcriptieplaatsen, associeert met het elongatie Pol II-machinery en fungeert als een positieve regulator van Pol II transcriptie.

Lang niet-coderend RNA MALAT1 (metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1), ook bekend als MALAT-1 of NEAT2 (nucleair verrijkt overvloedig transcript 2), is een sterk geconserveerd nucleair niet-coderend RNA (ncRNA) en een voorspellende marker voor metastaseontwikkeling bij longkanker.

Omdat virussen moleculaire mechanismen van hun gastheren lenen, hebben we gezocht naar sterk overvloedige menselijke lange niet-coderende RNA's en geïdentificeerd mogelijke ENE-achtige structuren in metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1 (MALAT1) en multiple endocriene neoplasie-β (MENβ) RNA's.

De MALAT1 (metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1) locus is verkeerd gereguleerd in veel menselijke kankers en produceert een overvloedige lange kern-behouden niet-coderende RNA.

Veel lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) lijken een epigenetische regulerende functie te hebben bij mensen, waaronder HOTAIR en XIST.

Metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1, MALAT1, is een lang niet-coderend RNA (lncRNA) dat is ontdekt als een marker voor longkanker metastase.

Het is zeer overvloedig, de expressie ervan wordt sterk gereguleerd in veel tumoren, waaronder longadenocarcinoom en hepatocellulair carcinoom, evenals in fysiologische processen, en het is geassocieerd met veel RNA-bindende eiwitten en sterk geconserveerd door de evolutie heen.

Dus, verlies van het overvloedige nucleaire lange ncRNA MALAT1 is compatibel met celviabiliteit en normale ontwikkeling.

Overvloedige expressie van het lange niet-coderende (lnc) PAN (polyadenylerend nucleair) RNA door het menselijke oncogene gammaherpesvirus Kaposi's sarcoom-geassocieerd herpesvirus (KSHV) is afhankelijk van een cis-element genaamd het expressie- en nucleaire retentie-element (ENE).

MALAT1 is een overvloedig lang, niet-coderend RNA dat zich lokaliseert in nucleaire lichamen die bekend staan als nucleaire spikkels, die een onderscheidende set van pre-mRNA verwerkingsfactoren bevatten.

Malat1 (metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1) behoort tot de meest overvloedige en sterk geconserveerde lncRNA's, en vertoont een ongewoon 3'-eind verwerkingsmechanisme.

H19 grote intergene niet-coderende RNA (lincRNA) is een van de meest overvloedige en geconserveerde transcripties in de ontwikkeling van zoogdieren, wordt uitgedrukt in zowel embryonale als extra-embryonale cellijnen, maar de fysiologische functie is onbekend.

Onze genoom-brede screenings in twee zoogdiersoorten onthullen niet meer dan drie overvloedige grote niet-coderende polyadenylerende RNA's in de kern; de canonieke grote niet-coderende RNA XIST en NEAT1 en NEAT2.

H19, een van de meest overvloedig uitgedrukte geïmprinte genen tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling van zoogdieren, is gekloond uit een herkauwer.

H19 mRNA is zeer overvloedig in de meeste ovis embryonale en foetale weefsels van mesodermale en endodermale oorsprong, maar werd niet gedetecteerd in weefsels van ectodermale oorsprong zoals het trophectoderm en de foetale hersenen.

Overvloedige expressie van H19 was duidelijk in de foetale blaas maar afwezig in de normale volwassen blaas.

Verder bespreken we resultaten die een overvloedige expressie van het H19-gen aantonen in sommige adenocarcinomen met slechte prognose, in de context van de anders gevestigde tumorrepressorrol van dit gen, of de strikt gecontroleerde gen-dosering, die in deze specifieke gevallen kan worden overschreden.

Een van de eerste ontdekte lncRNA-genen was MALAT1, het metastase-geassocieerd longadenocarcinoom transcript 1, later ook aangeduid als NEAT2 voor nucleair verrijkt overvloedig transcript 2. MALAT1 is zeer overvloedig en wordt uitgedrukt in veel gezonde organen, het sterkst in de alvleesklier en long.


Wat is de moleculaire functie van het eiwit CCDC40?

Answer: Het eiwit CCDC40, dat een coiled-coil domein bevat, is essentieel voor de functie van beweeglijke trilharen en de vorming van de links-rechtsas, en mutaties in CCDC39 en CCDC40 zijn de belangrijkste oorzaak van primaire ciliaire dyskinesie met axonemale desorganisatie en afwezige binnenste dyneïnearmen.

Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) is een genetisch heterogene, autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van functionele en ultrastructurale afwijkingen van beweeglijke trilharen.

Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) is een zeldzame genetische aandoening die leidt tot terugkerende infecties van de luchtwegen.

Patroon en frequentie van trilhaarbeweging bij genetische varianten van primaire ciliaire dyskinesie.

Mutaties in CCDC39 en CCDC40 zijn de belangrijkste oorzaak van primaire ciliaire dyskinesie met axonemale desorganisatie en afwezige binnenste dyneïnearmen.

Menselijke trilharen werden ooit alleen als belangrijk beschouwd voor de mucociliaire klaring van de luchtwegen, waarbij primaire ciliaire dyskinesie (PCD) de enige manifestatie van trilhaarfuctiestoornis was.

Het eiwit CCDC40, dat een coiled-coil domein bevat, is essentieel voor de functie van beweeglijke trilharen en de vorming van de links-rechtsas.

Mutaties in CCDC39 en CCDC40 vormen de belangrijkste oorzaak van PCD met IDA-defecten en axonemale desorganisatie.


Kan toediening van thyrotropine-releasing hormoon vermoeidheid bij kankerpatiënten verminderen?

Answer: Ja, bij kankerpatiënten werd toediening van thyrotropine-releasing hormoon (TRH) geassocieerd met een significante verbetering van vermoeidheidsniveaus gerelateerd aan kanker, gemeten met de Visual Analog Scale-Energy, de vermoeidheid- en energie-subschalen van de POMS, en de vermoeidheid-subscale van FACIT-F. TRH-toediening was veilig en goed verdragen bij de behandeling van kanker-gerelateerde vermoeidheid met een positieve invloed op de kwaliteit van leven, wat wijst op de noodzaak van verdere studies die TRH onderzoeken voor de behandeling van vermoeidheid bij kankerpatiënten.

TRH-toediening werd geassocieerd met een significante verbetering (p < 0,05) van vermoeidheidsniveaus gemeten met de Visual Analog Scale-Energy (VAS-E), en was geassocieerd met significante (p < 0,05) verbetering van slaapproblemen en verbeterde kwaliteit van leven.

Deze daling van het CRP-niveau bij TRH-toediening werd geassocieerd met verbetering van energieniveaus gemeten met de VAS-E.

In de huidige pilot, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, crossover-studie onderzochten we de werkzaamheid en veiligheid van TRH als behandeling voor kanker-gerelateerde vermoeidheid.

TRH-toediening werd geassocieerd met significante verbetering van het vermoeidheidsniveau gemeten met de VAS-E, de vermoeidheid- en energie-subschalen van de POMS, en de vermoeidheid-subscale van FACIT-F (p < 0,05).

TRH-toediening was effectief, veilig en goed verdragen bij de behandeling van kanker-gerelateerde vermoeidheid met een positieve impact op de kwaliteit van leven. Deze resultaten vormen een belangrijke stimulans voor het nastreven van TRH-therapieën om kanker-gerelateerde vermoeidheid te behandelen.

Thyrotropine-releasing hormoon kan kanker-gerelateerde vermoeidheid verlichten: hypothese en voorlopige observaties.

Globale beoordeling met zowel subjectieve als objectieve parameters toonde aan dat TRH duidelijke anti-vermoeidheidseffecten had in vier van de zes TRH-behandelingen.

Deze eerste bevindingen ondersteunen het voorstel dat TRH kanker-gerelateerde vermoeidheid kan verminderen.


Wat is de rol van chromomethylasen in planten?

Answer: Chromomethylasen (CMT's), die een plant-specifieke DNA (cytosine-5)-methyltransferase familie vormen, zijn voornamelijk betrokken bij het behoud van symmetrische CpNpG (N = A, T, C, of G) methylatie en spelen ook een rol bij de novo methylatie. CMT's worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een chromatine-geassocieerd domein (chromodomein) dat is ingebed binnen de katalytische eiwitmotieven I en IV. CMT's zijn waarschijnlijk geëvolueerd vanwege de hoge niveaus van CpNpG methylatie die aanwezig zijn in plantengenomen in vergelijking met dierlijke genomen. De targeting van CMT-methylatie wordt gerealiseerd door korte interfererende RNA (siRNA) routes en histonmethylatie (H3K9, H3K27). Er is aangetoond dat transposons in vivo doelwitten zijn van CMT-afhankelijke methylatie, wat suggereert dat CMT's een rol spelen in het genoomtoezicht van planten. In Arabidopsis spelen CMT's een sleutelrol in de herprogrammering van eicellen en normale embryogenese tijdens de eerste paar delingen van de zygote door het mediëren van transposon- en euchromatine epigenetische genstillegging. In tomaten worden CMT's bij voorkeur tot expressie gebracht in het pericarp tijdens de vruchtontwikkeling, wat wijst op betrokkenheid van CMT's bij de locus-specifieke controle van methylatie in het pericarp tijdens de vruchtgroei.

Dubbele binding van chromomethylase-domeinen aan H3K9me2-bevattende nucleosomen stuurt DNA-methylatie in planten.

CHG-methylatie door CHROMOMETHYLASE3 (CMT3) is afhankelijk van histon H3K9 dimethylatie (H3K9me2), maar het mechanisme achter deze relatie is slecht begrepen. Hier rapporteren we meerdere bewijslijnen dat CMT3 interactie heeft met H3K9me2-bevattende nucleosomen. De locaties van CMT3 in het genoom correleerden bijna perfect met H3K9me2, en CMT3 was stabiel geassocieerd met H3K9me2-bevattende nucleosomen.

Een rol voor CHROMOMETHYLASE3 in het mediëren van transposon- en euchromatine-stillegging tijdens eicelherprogrammering in Arabidopsis.

We toonden ook aan dat CHROMOMETHYLASE 3 (CMT3) vereist is voor H3K9 dimethylatie in de eicel en voor normale embryogenese tijdens de eerste paar delingen van de zygote. Verdere analyse van CMT3-mutanten wijst op een sleutelrol in eicelherprogrammering door het controleren van stillegging in zowel transposon- als euchromatische regio's. Hier wordt een speculatief model van door CMT3 geïnduceerde eicelstillegging gepresenteerd, gebaseerd op deze resultaten en huidige gegevens uit de literatuur die wijzen op de mogelijke betrokkenheid van kleine RNA's gericht op de eicel, een proces dat conceptueel vergelijkbaar is met de arbeidsverdeling beschreven in de mannelijke gametofyt, waarvoor we aantonen dat H3K9-modificaties en TFL2-lokalisatie doen denken aan de vrouwelijke gametofyt.

Expressieanalyse van acht vermeende tomaten-DNA-methyltransferase coderende genen toonde aan dat één chromomethylase (CMT) en twee herschikte methyltransferasen (DRM's) bij voorkeur tot expressie komen in het pericarp tijdens de vruchtgroei en betrokken kunnen zijn bij de locus-specifieke toename van methylatie die in deze ontwikkelingsfase in het pericarp wordt waargenomen.

In deze studie onderzochten we de functionele doelwitten van de maïs chromomethylase ZMET2 in meerdere inheemse lijnen om te bepalen of epigenetische veranderingen die door deze chromomethylase worden veroorzaakt, geconserveerd of variabel zijn binnen de soort.

Locus-specifieke controle van asymmetrische en CpNpG methylatie door de DRM- en CMT3-methyltransferasegenen.

Echter, bij het SUPERMAN locus werd asymmetrische methylatie alleen volledig afgeschaft in drm1 drm2 chromomethylase 3 (cmt3) drievoudige mutantplanten.

De drm1 drm2 cmt3 drievoudige mutantplanten hadden geen effect op CpG-methylatie bij enig getest locus, wat suggereert dat de primaire CpG-methylasen worden gecodeerd door de MET1-klasse genen. Hoewel noch de drm1 drm2 dubbelmutanten, noch de cmt3 enkelmutanten morfologische defecten vertonen, tonen drm1 drm2 cmt3 drievoudige mutantplanten pleiotrope effecten op de plantontwikkeling. Onze resultaten suggereren dat de DRM- en CMT3-genen gedeeltelijk redundant en locus-specifiek werken om asymmetrische en CpNpG methylatie te reguleren.

Arabidopsis heeft twee typen methyltransferasen met aangetoonde onderhoudsactiviteit: MET1, dat CpG-methylatie onderhoudt en homolog is aan de zoogdierlijke DNMT1, en CHROMOMETHYLASE 3 (CMT3), dat CpNpG (N = A, T, C, of G) methylatie onderhoudt en uniek is voor het plantenrijk.

Maïs chromomethylase Zea methyltransferase2 is vereist voor CpNpG methylatie.

De sequentie van ZMET2 lijkt op die van de Arabidopsis chromomethylasen CMT1 en CMT3, met C-terminale motieven die kenmerkend zijn voor eukaryote en prokaryote DNA-methyltransferasen.

Ons onderzoek toont aan dat chromomethylase Zmet2 vereist is voor in vivo methylatie van CpNpG-sequenties.

Arabidopsis cmt3 chromomethylase mutaties blokkeren niet-CG methylatie en stillegging van een endogeen gen.

De cmt3-mutanten vertoonden verhoogde expressie en verminderde methylatie van de reporter, vooral bij niet-CG cytosines. CNG-methylatie was ook verminderd bij repetitieve centromerische sequenties. Dus, CMT3 is een belangrijke bepalende factor voor niet-CG methylatie. Het ontbreken van CMT-homologen in dierlijke genomen kan verklaren waarom dieren, in tegenstelling tot planten, voornamelijk CG-methylatie handhaven.

Het 791-residu "chromomethylase" (CMT1) wordt gecodeerd door een bloemtranscript dat wordt gespliced uit 20 exonen en slechts aanwezig is in ongeveer 1/10(-7) van het totale mRNA.


Is curcumine een fytochemical?

Answer: Ja, curcumine is een fytochemical afgeleid van de wortelstok van kurkuma Curcuma longa.

we analyseerden kurkuma uit verschillende agroklimatische regio's om de invloed van diverse factoren op de groei en opbrengst van belangrijke fytochemicaliën te onderzoeken

De fytochemical, curcumine, is gerapporteerd om vele gunstige rollen te spelen.

Curcumine (CUR), het belangrijkste bestanddeel in Curcuma longa, is aangetoond als een krachtige chemopreventieve fytochemical die verschillende signaalroutes moduleert.

Curcumine (CUR) is een fytochemical die de xenobiotische ABC-effluxtransporters remt die betrokken zijn bij multiresistentie bij kanker (MDR), zoals P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en multiresistentie-geassocieerde eiwitten 1 en 5 (MRP1 en MRP5).

In deze studie testten we de effectiviteit van het combineren van temozolomide met curcumine, een fytochemical die bekend staat om het remmen van glioblastoomgroei, en onderzochten we de betrokken mechanismen.

In de huidige studie onderzoeken we of curcumine (cur), een fytochemical verbinding met krachtige ontstekingsremmende werking

in combinatie met de fytochemicaliën curcumine en quercetine

Curcumine is een fytochemical afgeleid van de wortelstok van kurkuma Curcuma longa, aanwezig in het kerriekruid.

Curcumine, een van nature voorkomend polyfenolisch fytochemical geïsoleerd uit de medicinale plant Curcuma longa, heeft ontstekingsremmende activiteiten

In de huidige studie curcumine (CUR), een bekende anticancereuze fytochemical,

Curcumine, een natuurlijke fytochemical, vertoont krachtige anticancereuze activiteiten.

dat curcumine, een fytochemical verbinding met krachtige ontstekingsremmende eigenschappen


Wat is Cerebrale Cavernome Malformatie?

Answer: Cerebrale cavernome malformatie (CCM) is een ziekte van het centrale zenuwstelsel die bloedingsgevoelige meervoudige lumen vasculaire malformaties veroorzaakt en zeer ernstige neurologische gevolgen heeft

Cerebrale cavernome malformaties (CM's) zijn vasculaire malformaties van het centrale zenuwstelsel, die kunnen worden gedetecteerd zonder dat er klinische symptomen zijn. Knobbeltjes en cysten met gemengde signaalintensiteit en een perifere hemosiderine rand worden beschouwd als typische bevindingen op hersen-MRI bij CM's

Cerebrale cavernome malformaties (CCM) zijn vergrote vasculaire laesies die 0,1-0,5% van de wereldbevolking treffen en bloedingsberoertes, epileptische aanvallen en neurologische tekorten veroorzaken

Mutaties in het Krev1 interactie gevangen gen 1 (KRIT1) veroorzaken cerebrale cavernome malformatie, een autosomaal dominante ziekte die malformatie van cerebrale capillairen veroorzaakt, resulterend in cerebrale bloedingen, beroertes en epileptische aanvallen.

Cerebrale cavernome malformatie is een vasculaire ziekte van de hersenen die hoofdpijn, epileptische aanvallen en cerebrale bloedingen veroorzaakt.

Cerebrale cavernome malformatie (CCM) is een veelvoorkomende vasculaire ziekte in het centrale zenuwstelsel die vaak leidt tot beroerte, epileptische aanvallen en cerebrale bloedingen

Cerebrale cavernome malformatie (CCM) is een ziekte van het centrale zenuwstelsel die bloedingsgevoelige meervoudige lumen vasculaire malformaties veroorzaakt en zeer ernstige neurologische gevolgen heeft.

Hoewel de meeste cerebrale cavernome malformaties een evolutie van bloedingen of geen verandering in grootte of vorm lieten zien op vervolg-MRI's, hebben cerebrale cavernome malformaties die worden weergegeven als een mengsel van subacute en chronische bloedingen met een hemosiderine rand (type II) een hogere frequentie van herbloeding dan andere typen cerebrale cavernome malformaties. Cerebrale cavernome malformaties die worden weergegeven als hemosiderine-afzetting zonder centrale kern (type IV) hebben een lagere neiging tot herbloeding dan andere typen en behoeven geen behandeling.

Bijwerkingen van bestraling werden waargenomen bij vijf van de 22 patiënten die werden behandeld met gamma knife chirurgie. Hoewel de meeste cerebrale cavernome malformaties een evolutie van bloedingen of geen verandering in grootte of vorm lieten zien op vervolg-MRI's, hebben cerebrale cavernome malformaties die worden weergegeven als een mengsel van subacute en chronische bloedingen met een hemosiderine rand (type II) een hogere frequentie van herbloeding dan andere typen cerebrale cavernome malformaties.

Cerebrale cavernome malformaties blijven vaak klinisch stil totdat een drager van de mutatie een beroerte of epileptische aanval krijgt. Presymptomatische genetische testen zijn waardevol gebleken om dragers van cerebrale cavernome malformatie mutaties te volgen en te behandelen.


Wordt Fanconi-anemie gepresenteerd als een genetisch en klinisch heterogene ziekte-entiteit?

Answer: Fanconi-anemie (FA), een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door een progressieve pancytopenie geassocieerd met aangeboren afwijkingen en een hoge aanleg voor maligniteiten, is een genetisch en klinisch heterogene ziekte. Ten minste acht complementatiegroepen (FA-A tot FA-H) zijn geïdentificeerd

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzaam, autosomaal recessief, genetisch complex DNA-reparatietekortsyndroom bij de mens. Patiënten met FA vertonen een heterogeen spectrum aan klinische kenmerken. De meest significante en consistente fenotypische kenmerken zijn verlies van stamcellen, wat leidt tot progressief beenmergfalen en onvruchtbaarheid, diverse ontwikkelingsafwijkingen en een sterke aanleg voor neoplasie. Tot op heden zijn 15 genen geïdentificeerd, waarvan biallelische disruptie van elk resulteert in dit klinisch gedefinieerde syndroom

Significante fenotypische verschillen werden gevonden. FA-G-patiënten hadden ernstigere cytopenie en een hogere incidentie van leukemie. Somatische afwijkingen kwamen minder vaak voor bij FA-C, maar vaker bij de zeldzame groepen FA-D, FA-E en FA-F. Bij FA-A hadden patiënten homozygoot voor null-mutaties een eerdere aanvang van anemie en een hogere incidentie van leukemie dan degenen met mutaties die een veranderd eiwit produceren

Fanconi-anemie (FA), een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door een progressieve pancytopenie geassocieerd met aangeboren afwijkingen en een hoge aanleg voor maligniteiten, is een genetisch en klinisch heterogene ziekte. Ten minste acht complementatiegroepen (FA-A tot FA-H) zijn geïdentificeerd met een variërende relatieve prevalentie tussen de etnische achtergronden

Fanconi-anemie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die klinisch wordt gekenmerkt door aangeboren afwijkingen, progressief beenmergfalen en een aanleg voor maligniteit. FA-cellen zijn gevoelig voor DNA-kruislinkerende middelen. Complementatie-analyse van FA-cellen met behulp van somatische celfusie heeft de identificatie van acht complementatiegroepen mogelijk gemaakt, wat suggereert dat FA een genetisch heterogene aandoening is. Zes genen (FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANGF, FANCG) zijn tot nu toe gekloond

Onder patiënten met beenmergfalen (BMF)-syndroom blijkt bij sommigen onderliggende Fanconi-anemie (FA) aanwezig te zijn, een genetisch heterogene ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve pancytopenie en een verhoogde kans op kanker.

Fanconi-anemie is een genetisch heterogene recessieve ziekte die voornamelijk wordt gekenmerkt door beenmergfalen en aanleg voor kanker.

INLEIDING: Fanconi-anemie (FA) is een genetisch en fenotypisch heterogene erfelijke ziekte.

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch heterogene, autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door pediatrisch beenmergfalen en aangeboren afwijkingen.

Fanconi-anemie (FA) is een heterogene ziekte geassocieerd met beenmergfalen, aanleg voor kanker en overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.

Fanconi-anemie is een genetisch heterogeen chromosomale instabiliteitssyndroom, gekenmerkt door meerdere aangeboren afwijkingen, progressief beenmergfalen en een aanleg voor maligniteit.

Fanconi-anemie (FA) is een heterogene ziekte gekenmerkt door spontane chromosomale breuken en abnormale DNA-reparatie.

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch heterogene ziekte met ten minste acht genen op basis van complementatiegroepen (FA-A tot FA-H).

Fanconi-anemie (FA) is een klinisch en genetisch heterogene aandoening.

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch heterogene ziekte met ten minste acht complementatiegroepen (A-H).

FA is een genetisch heterogene ziekte waarbij tot nu toe ten minste zeven genen zijn geïdentificeerd.

Fanconi-anemie (FA) is een autosomaal recessieve zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve pancytopenie, aangeboren afwijkingen en aanleg voor acute myeloïde leukemie.

Fanconi-anemie is genetisch heterogeen, met ten minste acht complementatiegroepen van FA (FA-A tot FA-D2).

De ziekte is klinisch heterogeen; acht verschillende complementatiegroepen (FA A-H) en daarmee genetische loci zijn ontdekt

De erfelijke genetische aandoening Fanconi-anemie (FA) behoort tot de heterogene groep ziekten die geassocieerd zijn met defecte DNA-schadeherstel

De klinische manifestaties van FA zijn heterogeen, maar een gemeenschappelijk resultaat bij de meerderheid van de patiënten is de ontwikkeling van levensbedreigende hematologische aandoeningen

Fanconi-anemie is een genetisch heterogeen chromosomaal breuksyndroom met een hoge mate van klinische variabiliteit

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch heterogeen chromosomale instabiliteitssyndroom geassocieerd met meerdere aangeboren afwijkingen, aplastische anemie en kanker

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch heterogeen autosomaal recessief syndroom geassocieerd met chromosomale instabiliteit, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en aanleg voor maligniteit

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door progressieve pancytopenie, aangeboren afwijkingen en aanleg voor acute myeloïde leukemie

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch en fenotypisch heterogene recessieve aandoening gekenmerkt door diverse aangeboren afwijkingen, progressieve pancytopenie en aanleg voor zowel hematologische maligniteiten als solide tumoren

Fanconi-anemie is een genetisch heterogeen chromosomaal instabiliteitssyndroom, gekenmerkt door meerdere aangeboren afwijkingen, progressief beenmergfalen en een aanleg voor maligniteit


Welk proteïnepad reguleert SGK1-gemedieerde fosforylering van FOXO3a om celproliferatie te controleren?

Answer: mTORC1, in samenwerking met mTORC2, reguleert celproliferatie door de genexpressie van FoxO3a en SGK1-gemedieerde fosforylering van FOXO3a op Ser314 te controleren.

Het mTOR-pad reguleert celproliferatie door de transcriptiefactor FoxO3a via de SGK1-kinase te reguleren

De transcriptiefactor FoxO3a wordt gecoördineerd gereguleerd door mTORC1 en mTORC2 en speelt een cruciale rol bij het controleren van celproliferatie

mTORC1, in samenwerking met mTORC2, reguleert celproliferatie door de genexpressie van FoxO3a en SGK1-gemedieerde fosforylering van FoxO3a op Ser314 te controleren

Overexpressie van SGK1 onderdrukte CDKI-expressie in p18-deficiënte cellen, terwijl SGK1-knockdown CDKI-expressie induceerde in wild-type cellen, wat resulteerde in onderdrukking van celproliferatie. Deze resultaten suggereren dat mTORC1, in samenwerking met mTORC2, celproliferatie reguleert door de genexpressie van FoxO3a en SGK1-gemedieerde fosforylering van FoxO3a op Ser314 te controleren.


Welke geneesmiddelen zijn effectief gebleken voor de behandeling van chordoom?

Answer: Bestaande chordoom cellijnen en patiënt-afgeleide primaire celkweken, evenals chordoom tumoren in vivo, bleken gevoelig voor behandeling met bortezomib, vincristine, doxorubicine, etoposide, cisplatine, fludarabine en SD-1029 Stat3 remmer. Bovendien bleek percutane intratumorale injectie met pingyangmycine lipiodol emulsie effectief tegen chordoom. Het moet benadrukt worden dat combinatietherapie met bovengenoemde geneesmiddelen altijd in staat was de therapeutische potentie te verhogen.

De combinatietherapie van bortezomib met topoisomerase I en II remmers verhoogde de therapeutische potentie in U-CH2 en patiënt-afgeleide primaire culturen.

Vincristine, doxorubicine, etoposide, cisplatine en fludarabine, elk in een concentratie van 10 μM, verminderden het aantal chordoomcellen wanneer ze afzonderlijk werden toegediend tot respectievelijk 11%, 0%, 30%, 67% en 3%. Etoposide en cisplatine, elk in een concentratie van 10 μM, verminderden het percentage levensvatbare chordoomcellen effectiever wanneer ze gelijktijdig werden toegediend met 1 μM ATRA, waarbij het aantal levensvatbare cellen werd teruggebracht tot respectievelijk 14% en 9%.

Percutane intratumorale injectie met pingyangmycine lipiodol emulsie voor de behandeling van recidiverende sacrococcygeale chordomen

Voorlopige resultaten toonden aan dat PIIT met pingyangmycine lipiodol emulsie onder fluoroscopische begeleiding effectief en veilig is en als behandelingsoptie kan worden overwogen.

Tijdens de follow-up (mediaan 21,7 maanden, bereik 10-26 maanden) vertoonden alle patiënten duidelijk verminderde tumorgrootte en VAS, en werd gedeeltelijke remissie bereikt bij 6 patiënten en stabiele ziekte (SD) bij 1 patiënt.

Fluoroscopie-geleide percutane intratumorale injectie van PLE kan effectief en veilig zijn en kan dienen als alternatief voor de behandeling van recidiverende sacrococcygeale chordomen.

De expressie van de Stat3 signaalcascade werd in alle chordoom cellijnen geremd na behandeling met SD-1029. De cytotoxiciteit van de combinatie van SD-1029 en chemotherapeutische geneesmiddelen is significant beter dan elk middel afzonderlijk. Fosforylering van Stat3 in chordoomcellen in vitro en cellulaire proliferatie in driedimensionale cultuur werden geremd door SD-1029.

Concluderend is de Stat3-route constitutief geactiveerd in chordomen en kan het expressieniveau dienen als voorspeller voor prognose. Blokkade van de Stat3-route vertegenwoordigt een potentiële strategie voor toekomstige behandeling.


Welke componenten van de stressgranules staan bekend als gerelateerd aan motorneuronaal degeneratie bij Amyotrofische Laterale Sclerose?

Answer: Opmerkelijk is dat zowel ALS als FTD worden gekenmerkt door pathologische inclusies, waarbij enkele bekende SG-markers gelokaliseerd zijn met de ALS-gerelateerde eiwitten TDP-43 en FUS.

Hier tonen we aan dat C-terminale ALS-mutaties het nucleaire localisatiesignaal (NLS) van FUS verstoren, wat resulteert in cytoplasmatische accumulatie in getransfecteerde cellen en fibroblasten van patiënten. De mislokalisatie van FUS wordt hersteld door toevoeging van het wildtype FUS NLS aan mutante eiwitten. We laten ook zien dat oxidatieve stress mutant FUS rekruteert naar cytoplasmatische stressgranules waar het in staat is wildtype FUS te binden en te sequestreren.

Recentelijk is TDP-43 geïdentificeerd als een sleuteleiwit in de pathogenese van sommige gevallen van ALS. Hoewel de rol van TDP-43 in motorneuronaal degeneratie nog niet bekend is, is aangetoond dat TDP-43 accumuleert in RNA-stressgranules (SGs) in celmodellen en in ruggenmergweefsel van ALS-patiënten.

Als reactie op oxidatieve stress of hitte-shockcondities in culturen en in vivo assembleerden de ALS-gekoppelde FUS-mutanten, maar niet wildtype FUS, in perinucleaire stressgranules in verhouding tot hun cytoplasmatische expressieniveaus. Deze bevindingen tonen een potentiële link aan tussen FUS-mutaties en cellulaire routes betrokken bij stressresponsen die relevant kunnen zijn voor veranderde motorneuronaal homeostase bij ALS.

Zowel stressgranules (TIA-1 immunoreactief) als verwerkingslichamen (P-bodies; XRN-1 immunoreactief) waren prevalenter in ALS-motorneuronen dan in controles en toonden sterke co-localisatie met TDP-43.

Deze gegevens suggereren dat NFL mRNA-verwerking fundamenteel veranderd is in ALS-spinale motorneuronen ten gunste van compartimentalisatie binnen zowel stressgranules als P-bodies, en dat TDP-43 een fundamentele rol speelt in dit proces.

Transactive response DNA-bindend eiwit 43 (TDP-43) vormt abnormale ubiquitineerde en gefosforyleerde inclusies in hersenweefsel van patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale lobaire degeneratie. TDP-43 is een DNA/RNA-bindend eiwit betrokken bij RNA-verwerking, zoals transcriptie, pre-mRNA-splicing, mRNA-stabilisatie en transport naar dendrieten. We vonden dat TDP-43 als reactie op oxidatieve stress en verschillende soorten omgevingsschade in staat is om te assembleren in stressgranules (SGs), ribonucleoproteïnecomplexen waar eiwitsynthese tijdelijk wordt stilgelegd.

Opmerkelijk is dat zowel ALS als FTD worden gekenmerkt door pathologische inclusies, waarbij enkele bekende SG-markers gelokaliseerd zijn met de ALS-gerelateerde eiwitten TDP-43 en FUS.

Mutaties in fused in sarcoma (FUS), een DNA/RNA-bindend eiwit, zijn geassocieerd met familiaire amyotrofische laterale sclerose (fALS), een fatale neurodegeneratieve ziekte die progressieve spierzwakte veroorzaakt en overlappende klinische en pathologische kenmerken heeft met frontotemporale lobaire degeneratie.

Onze resultaten geven aan dat mutant-FUS de dynamische eigenschappen van stressgranules verandert, wat consistent is met een toxische winst-mechanisme voor mutant-FUS in stressgranule-assemblage en cellulaire stressrespons.

Expressie van ALS-gekoppelde FUS-mutaties resulteerde in hun assemblage in cytoplasmatische stressgranules (SGs), cellulaire structuren die mRNA en RNA-bindende eiwitten verpakken tijdens celstress.

TDP-43 is een RNA-bindend eiwit gerelateerd aan amyotrofische laterale sclerose (ALS) dat bekend staat om het reguleren van splicing, transport en opslag van specifieke mRNAs in stressgranules.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve aandoening die bestaat uit progressief verlies van motorneuronen. TDP-43 is geïdentificeerd als een component van ubiquitine-immunoreactieve inclusies van motorneuronen bij ALS.

SGs zijn gekoppeld aan verschillende pathologieën, waaronder inflammatoire ziekten, kanker, virusinfecties en neurodegeneratieve ziekten zoals amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD).

PTE verminderde significant de incorporatie van R521C FUS/TLS in stressgranules onder stresscondities.


Is er bewijs voor de novo ontstaan van enhancers bij gewervelden?

Answer: Ja.

De novo ontstaan van enhancers bij gewervelden.

Evolutionaire innovatie berust deels op veranderingen in genregulatie. Terwijl een groeiend aantal bewijzen aantoont dat dergelijke innovatie wordt gegenereerd door functionele veranderingen of translocatie van regulerende elementen via mobiele genetische elementen, is het de novo ontstaan van enhancers uit niet-regulerende/niet-mobiele sequenties, voor zover wij weten, nog niet eerder aangetoond. Hier tonen wij bewijs voor het de novo ontstaan van enhancers bij gewervelden. Hiervoor maakten we gebruik van het massale genverlies na de laatste volledige genoomduplicatie bij straalvinnigen om systematisch regio's te identificeren die hun coderende capaciteit hebben verloren maar sequentieconservatie met zoogdieren behouden. We vonden dat deze regio's enhanceractiviteit vertonen terwijl de orthologe coderende regio's geen regulerende activiteit hebben. Deze resultaten tonen aan dat deze enhancers de novo zijn ontstaan bij vissen. Door aan te tonen dat kleine veranderingen in niet-regulerende sequenties voldoende zijn om nieuwe enhancers te genereren, benadrukt onze studie een belangrijk speelveld voor het creëren van nieuwe regulerende variabiliteit en evolutionaire innovatie.


Wat zouden enkele mogelijke oorzaken van hypersomnie kunnen zijn?

Answer: Slaap-waakstoornissen (SWD) met hypersomnie komen vaak voor na traumatisch hersenletsel (TBI), met verlaagde CSF-niveaus van hypocretine-1, een waakbevorderende neurotransmitter, bij gevallen van slaapapneu, evenals bij tot de helft van de patiënten met dementie, met name bij vasculaire dementie, het Korsakow-syndroom, de ziekte van Parkinson en depressie, waarbij de verandering in slaaparchitectuur uitgesproken kan zijn, terwijl bij de ziekte van Alzheimer opvallende hypersomnolentie of slapeloosheid meestal pas in latere stadia van de ziekte wordt gevonden.

Slaap-waakstoornissen (SWD) komen vaak voor na traumatisch hersenletsel (TBI). Bij acuut TBI vonden we recent verlaagde CSF-niveaus van hypocretine-1, een waakbevorderende neurotransmitter

Hypocretine-niveaus 6 maanden na TBI waren significant lager bij patiënten met posttraumatische EDS

Deze resultaten suggereren dat slaap-waakstoornissen, met name EDS, vermoeidheid en hypersomnie, vaak voorkomen na TBI en de kwaliteit van leven aanzienlijk verminderen

Wanneer slaperigheid excessief, ongewenst, ongepast of onverklaarbaar is, duidt dit vaak op een klinische aandoening die algemeen hypersomnie wordt genoemd. Een van de belangrijkste oorzaken van hypersomnie is slaapapneu

Een klinisch relevante slaap-waakstoornis wordt gevonden bij tot de helft van de patiënten met dementie, en de sundowning-agitatie is een veelvoorkomende oorzaak van institutionalisering van dementerende geriatrische patiënten. Het circadiane ritme van dementerende patiënten is afgevlakt met toegenomen dutjes overdag en verstoorde nachtrust. Vooral bij vasculaire dementie, het Korsakow-syndroom, de ziekte van Parkinson en depressie kan de verandering in slaaparchitectuur uitgesproken zijn, terwijl bij de ziekte van Alzheimer opvallende hypersomnolentie of slapeloosheid meestal pas in latere stadia van de ziekte wordt gevonden

We rapporteren over een 83-jarige man met hypersomnie en centrale slaapapneu (CSA)

Een van de belangrijkste oorzaken van hypersomnie is slaapapneu.

In dit artikel worden de oorzaken van hypersomnie gedetailleerd volgens de conventionele classificatie van hypersomnische syndromen: narcolepsie, idiopathische hypersomnie, terugkerende hypersomnie, onvoldoende slaap syndroom, medicatie- en toxine-afhankelijke slaperigheid, hypersomnie geassocieerd met psychiatrische aandoeningen, hypersomnie geassocieerd met neurologische aandoeningen, posttraumatische hypersomnie, infectie (met speciale nadruk op de verschillen tussen bacteriële en virale ziekten vergeleken met parasitaire ziekten, zoals slaapziekte) en hypersomnie, hypersomnie geassocieerd met metabole of endocriene ziekten, ademhalingsgerelateerde slaapstoornissen en slaapapneu-syndromen, en periodieke beenbewegingen tijdens de slaap.

Bij afwezigheid van slaaptekort (hetzij door gedrags- of medische oorzaken) of farmacologisch geïnduceerde slaperigheid, is hypersomnie een uiting van een van de centrale hypersomnolentieaandoeningen, zoals narcolepsie type 1 en 2, idiopathische hypersomnie en terugkerende hypersomnieën zoals het Kleine-Levin-syndroom.

Slaapapneu-syndroom (SAS), narcolepsie, chronisch slaaptekort (onvoldoende slaap) en rusteloze benen/periodieke beenbewegingen tijdens de slaap syndroom (RLS/PLMS) zijn de meest voorkomende oorzaken van hypersomnie.

Hypocretine (orexine) tekort bij narcolepsie en primaire hypersomnie.


Wat is de functie van caspases?

Answer: Caspases zijn intracellulaire proteasen die geprogrammeerde celdood, proliferatie en ontsteking bevorderen.

Caspases zijn de uiteindelijke uitvoerders van het apoptotische geprogrammeerde celdoodpad.

Leden van de caspasefamilie van cysteïneproteasen coördineren de morfologische en biochemische gebeurtenissen die kenmerkend zijn voor apoptose.

De functie van caspases is essentieel voor celdood door apoptose.

Caspases, aanvankelijk geïdentificeerd als een familie van proteasen die celdood reguleren, blijken ook niet-apoptotische functies te hebben.

Zoals bij andere organismen wordt apoptose uitgevoerd door caspases.

Caspases zijn intracellulaire proteasen die geprogrammeerde celdood, proliferatie en ontsteking bevorderen.

Apoptose is afhankelijk van caspase-activatie die leidt tot het knippen van substraten en uiteindelijk celdood.

Caspases zijn een familie van evolutionair geconserveerde cysteïneproteasen die de uitvoerende arm van het apoptotische mechanisme vormen.

Caspases zijn cruciale mediatoren van apoptose, het belangrijkste mechanisme waarmee overtollige en schadelijke cellen worden geëlimineerd om een juiste ontwikkeling te waarborgen en de cellulaire homeostase in alle meercellige organismen te behouden.

Caspases (cysteïne-bevattende aspartaat-specifieke proteasen) vormen de kern van het zelfmoordmechanisme van de cel. Deze enzymen breken, eenmaal geactiveerd, de cel af door selectief sleutelproteïnen te knippen na aspartaatresiduen.

Geprogrammeerde celdood speelt een belangrijke rol bij het handhaven van homeostase tijdens de ontwikkeling van dieren en is behouden gebleven in dieren zo verschillend als nematoden en mensen.


Is TNNI3K een hart-specifiek eiwit?

Answer: Ja, TNNI3K wordt sterk tot expressie gebracht in het hart maar is ondetecteerbaar in andere weefsels.

We rapporteren dat de harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K), een cardiomyocyt-specifieke kinase,

De harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K), een nieuwe hart-specifieke kinase, wordt geassocieerd met cardiomyocyt hypertrofie

De humane harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K) is een nieuwe hart-specifieke functionele kinase die kan binden aan cTnI in een yeast two-hybrid screening.

Overexpressie van TNNI3K, een hart-specifieke MAPKKK, bevordert hartdisfunctie

Harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K) is een hart-specifieke kinase waarvan de biologische functie grotendeels onbekend blijft

Harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K) is een nieuw hart-specifiek kinase-gen

een nieuw hart-specifiek kinase-gen (TNNI3K),

TNNI3K is een nieuw harttroponine I-interacterend kinase-gen en de overexpressie ervan kan de hartmyogenese bevorderen,

TNNI3K is een nieuwe hart-specifieke MAP kinase waarvan het gen gelokaliseerd is op 1p31.1 en dat behoort tot een tyrosine kinase-achtige tak in de kinaseboom van het menselijk genoom.

Het hart ankyrine herhalingskinase (CARK) gen, ook genoemd TNNI3K vanwege de interactie met harttroponine I, is zowel een uniek expressie- als hart-verrijkt gen

Moleculaire kloning van harttroponine I-interacterende kinase (TNNI3K), een nieuwe hart-specifieke proteïnekinase die zeven N-terminale ankyrine (ANK) herhalingen bevat gevolgd door een proteïnekinasedomein en een C-terminale Ser-rijke domein, is eerder gerapporteerd.

TNNI3K wordt sterk tot expressie gebracht in het hart, maar is ondetecteerbaar in andere weefsels. Immunohistochemische analyse lokaliseerde TNNI3K voornamelijk in de kern van hartmyocyten.


Hoe reguleert Rif1 DNA-replicatie?

Answer: Rif1 (Rap1-interacting-factor-1), oorspronkelijk geïdentificeerd als een telomeer-bindend factor in gist, is een cruciale bepalende factor van het replicatietijdprogramma in menselijke cellen. Rif1 bindt sterk aan kern-onoplosbare structuren in de late-M- tot vroege-G1-fase en reguleert de grootte van chromatine-lussen. Bovendien colocaliseert Rif1 specifiek met de mid-S replicatiefoci. Zo stelt Rif1 de mid-S replicatiedomeinen vast die worden beperkt om geactiveerd te worden in de vroege S-fase. Over het geheel genomen speelt Rif1 een cruciale rol bij het bepalen van de structuur van replicatietijd-domeinen in menselijke cellen door het reguleren van hogere-orde chromatine-architectuur. Deze functie van Rif1 is afhankelijk van de interactie met PP1-fosfatases en de PP1/Rif1-interactie wordt geremd door fosforylering van Rif1, hoogstwaarschijnlijk door CDK/DDK.

De rekrutering van proteïnefosfatase 1 door Rif1 reguleert het afvuren van DNA-replicatie-oorsprongen door het tegengaan van DDK-activiteit

Gist Rif1 associeert met telomeren en reguleert hun lengte. Daarentegen hoopt menselijk Rif1 zich niet op bij functionele telomeren, maar lokaliseert het zich bij disfunctionele telomeren en bij telomeer-DNA-clusters in ALT-cellen, een patroon van telomeerassociatie typisch voor DNA-schade-responsfactoren.

Na inductie van dubbelstrengsbreuken (DSB's) vormt Rif1 foci die colocaliseren met andere DNA-schade-responsfactoren.

Deze gegevens tonen aan dat menselijk Rif1 bijdraagt aan de ATM-gemedieerde bescherming tegen DNA-schade en wijzen op een opmerkelijk verschil in de primaire functie van dit eiwit in gist en zoogdieren.

Zoogdier Rif1 draagt bij aan overleving bij replicatiestress en homologie-gericht herstel.

Rif1-deficiëntie leidt tot falen in embryonale ontwikkeling, en voorwaardelijke deletie van Rif1 uit muisembryo-fibroblasten beïnvloedt de S-fase progressie, waardoor cellen hypersensitief worden voor replicatiegifstoffen.

Rif1-deficiëntie verandert de activatie van de DNA-replicatie-checkpoint niet, maar beïnvloedt eerder de uitvoering van herstel.

In overeenstemming met een rol in S-fase progressie hoopt Rif1 zich op bij vastgelopen replicatievorken, bij voorkeur rond pericentromerisch heterochromatine. Gezamenlijk onthullen deze bevindingen een functie voor Rif1 in het herstel van vastgelopen vorken door het faciliteren van HDR.

Rif1 reguleert de replicatietijd-domeinen op het menselijk genoom.

Rif1 (Rap1-interacting-factor-1), oorspronkelijk geïdentificeerd als een telomeer-bindend factor in gist, is een cruciale bepalende factor van het replicatietijdprogramma in menselijke cellen.

Het uitputten van Rif1 resulteert in specifiek verlies van mid-S replicatiefoci-profielen, stimulatie van initiatie-evenementen in vroege S-fase en veranderingen in langafstand replicatietijd-domeinstructuren.

Rif1 bindt sterk aan kern-onoplosbare structuren in de late-M- tot vroege-G1-fase en reguleert de grootte van chromatine-lussen.

Rif1 colocaliseert specifiek met de mid-S replicatiefoci. Zo stelt Rif1 de mid-S replicatiedomeinen vast die worden beperkt om geactiveerd te worden in de vroege S-fase. Onze resultaten geven aan dat Rif1 cruciale rollen speelt bij het bepalen van de structuur van replicatietijd-domeinen in menselijke cellen door het reguleren van hogere-orde chromatine-architectuur.

Muis Rif1 als een sleutelspeler in de regulatie van DNA-replicatietiming.

Muis Rif1 is een belangrijke regulator van het replicatietijdprogramma in zoogdiercellen.

Rif1-deficiëntie in primaire cellen resulteert in een ongekende globale verandering van de temporele volgorde van replicatie.

Rif1-deletie gaat niet gepaard met veranderingen in het transcriptielandschap noch met grote veranderingen in de biochemische identiteit van constitutief heterochromatine.

Rif1-deficiëntie leidt tot zowel defecte G1/S-overgang als chromatine-herorganisatie na DNA-replicatie.

Rif1 is een globale regulator van de timing van replicatie-oorsprong-afvuren in schizosacharomyces (fission yeast).

We identificeerden rif1Δ, een null-mutant van rif1(+), een geconserveerde telomeer-bindende factor, als een efficiënte bypass-mutant van schizosacharomyces hsk1.

Tegelijkertijd worden veel vroeg-afvurende, efficiënte oorsprongen onderdrukt of vertraagd in afvuurtiming in rif1Δ.

Rif1 bindt niet alleen aan telomeren, maar ook aan vele specifieke locaties op de armsegmenten die slechts gedeeltelijk overlappen met de prereplicatieve complex-assemblageplaatsen, hoewel Rif1 de neiging heeft te binden in de nabijheid van de late/dormante oorsprongen die geactiveerd worden in rif1Δ.

Rif1 is een cruciale bepalende factor van het oorsprong-activatieprogramma op de schizosacharomyces-chromosomen.

Rif1 als een globale regulator van replicatietiming.

Rif1 speelt cruciale rollen in de regulatie van het replicatietijdprogramma in gist evenals in hogere eukaryoten.

In zoogdiercellen lijkt Rif1 de structuren van replicatietijd-domeinen te reguleren door zijn vermogen om chromatine-lusstructuren te organiseren. Regulatie van chromatine-architectuur door Rif1 kan gekoppeld zijn aan andere chromosoomtransacties, waaronder recombinatie, herstel of transcriptie.

Rif1 is recentelijk geïdentificeerd als een genoomwijde regulator van replicatietiming in schizosacharomyces en in zoogdiercellen.

Eerdere studies in gist hebben echter gesuggereerd dat de rol van Rif1 in het controleren van replicatietiming beperkt kan zijn tot subtelomerische domeinen en voortkomt uit zijn gevestigde rol in telomeerlengteregulatie.

We hebben replicatietiming geanalyseerd door BrdU-incorporatie genoomwijd te analyseren en rapporteren dat Rif1 de timing reguleert van late/dormante replicatie-oorsprongen door het gehele S. cerevisiae-genoom.

Rif1 reguleert replicatietiming via een mechanisme onafhankelijk van deze checkpoint.

Het Rif1-mechanisme reguleert oorsprongstiming ongeacht de nabijheid tot een chromosoomuiteinde, en suggereert in plaats daarvan dat telomeersequenties slechts overvloedige bindingsplaatsen bieden voor eiwitten die Rif1 rekruteren. Toch kan de overvloed aan Rif1-binding in telomerische domeinen de Rif1-gemedieerde repressie van niet-telomerische oorsprongen die verder van centromeren verwijderd zijn, vergemakkelijken.

Rif1 controleert DNA-replicatie door proteïnefosfatase 1 te richten om Cdc7-gemedieerde fosforylering van het MCM-complex ongedaan te maken.

Zoogdier Rif1 is een belangrijke regulator van DNA-replicatietiming, dubbelstrengs DNA-breukherstel en replicatievork-herstart. Het ontleden van de moleculaire functies van Rif1 is essentieel om te begrijpen hoe het zulke diverse processen reguleert. Rif1 is echter een groot eiwit zonder duidelijk gedefinieerde functionele domeinen en wordt voorspeld grotendeels intrinsiek ongeordend te zijn; deze kenmerken hebben de recombinante expressie van Rif1 en daaropvolgende functionele karakterisering bemoeilijkt.

De eerste structurele studie van zoogdier Rif1, waarbij een domein wordt geïdentificeerd dat zijn functie direct koppelt aan DNA-binding. De hoge specificiteit van Rif1 voor cruciformstructuren is significant gezien de rol van dit sleutelproteïne in het reguleren van oorsprong-afvuren en DNA-herstel.

RIF1: een nieuw regulerend factor voor DNA-replicatie en DNA-schade-respons signalering.

Rif1 is geconserveerd van gist tot mens, maar zijn functie is geëvolueerd van telomeerlengteregulatie in gist tot het behoud van genoomintegriteit in zoogdiercellen.

Recentelijk is zijn rol in het behoud van genoomintegriteit uitgebreid tot het reguleren van chromatinestructuur, replicatietiming en intra-S-fase checkpoint.

Budding yeast Rif1-eiwit remt de activatie van prereplicatiecomplexen (pre-RC's).

Het Rif1-eiwit, oorspronkelijk geïdentificeerd als een telomeer-bindend factor in gist, is recentelijk betrokken bij DNA-replicatiecontrole van gist tot metazoën.

Rif1 reguleert DNA-replicatietiming in gist via de PP1-fosfatase Glc7.

Rif1 interageert ook met Dbf4 in gist two-hybrid assays, wat dit eiwit verder impliceert in directe modulatie van pre-RC-activatie via de DDK. Ten slotte tonen we Rif1 RVxF/SILK-motief-afhankelijke rekrutering van Glc7 naar telomeren en eerdere replicatie van deze regio's in cellen waarin de motieven gemuteerd zijn. Onze gegevens koppelen Rif1 dus aan negatieve regulatie van replicatie-oorsprong-afvuren via rekrutering van de Glc7-fosfatase.

Rif1, oorspronkelijk geïdentificeerd als een telomerisch eiwit, werd recentelijk betrokken bij het specificeren van replicatietiming in gist en zoogdieren. We tonen aan dat deze functie van Rif1 afhankelijk is van zijn interactie met PP1-fosfatases.

Onze gegevens suggereren dat de PP1/Rif1-interactie wordt geremd door fosforylering van Rif1, hoogstwaarschijnlijk door CDK/DDK. Deze bevindingen verduidelijken het werkingsmechanisme van Rif1 in de controle van DNA-replicatie en tonen een rol aan van PP1-fosfatases in de regulatie van oorsprong-afvuren.

Recente studies hebben factoren geïdentificeerd die de timing van oorsprongactivatie reguleren, waaronder Rif1 die cruciale rollen speelt in de regulatie van het replicatietijdprogramma in gist evenals in hogere eukaryoten. In zoogdiercellen lijkt Rif1 de structuren van replicatietijd-domeinen te reguleren door zijn vermogen chromatine-lusstructuren te organiseren.


Is factor XI deficient in Hemofilie C?

Answer: Factor XI-deficiëntie wordt geassocieerd met een bloedingsneiging die Hemofilie C wordt genoemd.

Factor XI-deficiëntie is een zeldzame hematologische aandoening. Hemofilie C (factor XI-deficiëntie) treft beide geslachten en is meestal asymptomatisch,

Congenitale factor XI-deficiëntie (ook bekend als het Rosenthal-syndroom of hemofilie C)

zeldzaam geval van een acute cerebrale aneurysmaruptuur bij een patiënt met een bekende factor XI-deficiëntie. Aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH) veroorzaakt een hoge mortaliteit en morbiditeit. Wanneer SAH geassocieerd is met een erfelijke stollingsstoornis zoals hemofilie C

Factor XI-deficiëntie, ook wel hemofilie C genoemd,


Wat is bekend over voedselintolerantie en gluten?

Answer: Coeliakie, met een prevalentie van ongeveer 1% van de algemene bevolking, is de meest voorkomende genetisch veroorzaakte voedselintolerantie ter wereld. Het wordt veroorzaakt door de inname van gluten bij genetisch gevoelige personen. Opkomend onderzoek naar een syndroom dat bekend staat als niet-coeliakie gluten gevoeligheid suggereert een heterogene aandoening met enkele kenmerken van coeliakie, maar vaak gecategoriseerd als FGID's, waaronder IBS.

Op dit moment is er geen specifieke biomarker voor gluten gevoeligheid.

Opkomend onderzoek naar een syndroom dat bekend staat als niet-coeliakie gluten gevoeligheid suggereert een heterogene aandoening met enkele kenmerken van coeliakie, maar vaak gecategoriseerd als FGID's, waaronder IBS.

Coeliakie, met een prevalentie van ongeveer 1% van de algemene bevolking, is de meest voorkomende genetisch veroorzaakte voedselintolerantie ter wereld. Het wordt veroorzaakt door de inname van gluten bij genetisch gevoelige personen,

Glutenintolerantie is een uniek model van auto-immuunziekte waarbij we de belangrijkste omgevingsfactor (gluten) en de complexere genetische achtergrond kunnen herkennen.

Coeliakie is een multifactoriele ziekte die wordt gekenmerkt door een ontregelde immuunrespons op ingenomen tarwegluten en aanverwante graaneiwitten. Met een incidentie van ongeveer 1% van de algemene bevolking wordt het beschouwd als de meest voorkomende voedselintolerantie.

Coeliakie is een levenslange intolerantie voor het gluten dat voorkomt in tarwe, gerst en rogge, en sommige patiënten zijn ook gevoelig voor haver. De ziekte is genetisch bepaald, met 10% van de eerstegraads familieleden die getroffen zijn en 75% van de eeneiige tweelingen die concordant zijn.


Zijn EDNRB-mutaties betrokken bij de ontwikkeling van de ziekte van Hirschsprung?

Answer: Hoewel mutaties in acht verschillende genen (EDNRB, EDN3, ECE1, SOX10, RET, GDNF, NTN, SIP1) zijn geïdentificeerd bij getroffen personen, is het nu duidelijk dat RET en EDNRB de primaire genen zijn die betrokken zijn bij de etiologie van HSCR. Mutaties in genen van de RET receptor tyrosine kinase en endothelin receptor B (EDNRB) signaalroutes zijn aangetoond geassocieerd te zijn bij HSCR-patiënten. Moleculair genetische analyses hebben onthuld dat interacties tussen mutaties in de genen die coderen voor de RET receptor tyrosine kinase en de endothelin receptor type B (EDNRB) centraal staan in de ontstaan van HSCR.

Zoals eerder gerapporteerd, wanneer dezelfde null-mutatie van het Ednrb-gen, Ednrb(sl), werd geïntrogreerd in de F344-stam, vertoonde bijna 60% van de F344-Ednrb(sl/sl) pups geen symptomen van aganglionose en leken gezond en normaal vruchtbaar.

Genetische achtergrond modificeert sterk de ernst van symptomen van de ziekte van Hirschsprung, maar niet het gehoorverlies bij ratten met Ednrb(sl)-mutaties

In deze studie vonden we dat de null-mutatie van het Ednrb-gen, die als onmisbaar wordt beschouwd voor de ontwikkeling van enterische neuronen, onvoldoende is om HSCR te veroorzaken wanneer deze op een andere genetische achtergrond wordt gekweekt bij ratten met Ednrb(sl)-mutaties.

Nieuwe rollen van EDNRB en EDN3 in de pathogenese van de ziekte van Hirschsprung.

Het doel van deze studie was om de betrokkenheid van de EDN3- en EDNRB-genen te evalueren in een serie patiënten met de ziekte van Hirschsprung uit Spanje en hun mutatiespectrum te bepalen.

Hoewel mutaties in acht verschillende genen (EDNRB, EDN3, ECE1, SOX10, RET, GDNF, NTN, SIP1) zijn geïdentificeerd bij getroffen personen, is het nu duidelijk dat RET en EDNRB de primaire genen zijn die betrokken zijn bij de etiologie van HSCR.

Mutaties in genen van de RET receptor tyrosine kinase en endothelin receptor B (EDNRB) signaalroutes zijn aangetoond geassocieerd te zijn bij HSCR-patiënten.

Interacties tussen Sox10 en EdnrB moduleren penetrantie en ernst van aganglionose in het Sox10Dom-muismodel van de ziekte van Hirschsprung

Moleculair genetische analyses hebben onthuld dat interacties tussen mutaties in de genen die coderen voor de RET receptor tyrosine kinase en de endothelin receptor type B (EDNRB) centraal staan in de ontstaan van HSCR

Genome-wide associatiestudie en muismodel identificeren interactie tussen RET- en EDNRB-pathways in de ziekte van Hirschsprung

Dus, genetische interactie tussen mutaties in RET en EDNRB is een onderliggend mechanisme voor deze complexe aandoening.

EDNRB/EDN3 en ziekte van Hirschsprung type II.

Analyse van de RET-, GDNF-, EDN3- en EDNRB-genen bij patiënten met intestinale neuronale dysplasie en ziekte van Hirschsprung

Twee susceptibiliteitsgenen zijn recentelijk geïdentificeerd in HSCR, namelijk het RET proto-oncogen en het endothelin B receptor (EDNRB) gen.

We concluderen dat verlies van Ednrb alleen in neurale lijstcellen voldoende is om het Hirschsprung-ziektefenotype te produceren dat wordt waargenomen bij genomische Ednrb-mutaties

EDNRB-mutaties werden gedetecteerd in 2 van de 13 korte-segment HD

De mutaties van het EDNRB-gen en het EDN-3-gen worden gevonden in de korte-segment HD van sporadische ziekte van Hirschsprung in de Chinese populatie, wat suggereert dat het EDNRB-gen en het EDN-3-gen belangrijke rollen spelen in de pathogenese van HD

Functionele karakterisering van drie mutaties van het endothelin B receptor-gen bij patiënten met de ziekte van Hirschsprung

De ziekte van Hirschsprung (HSCR) is een van de meest voorkomende congenitale darmaandoeningen. Het leidt tot aganglionische megacolon in de vroege kinderjaren. Verschillende susceptibiliteitsgenen zijn geïdentificeerd: RET proto-oncogen en zijn ligand, gliale cel afgeleide neurotrofe factor (GDNF), Sox 10, Endothelin-3 (EDN3) en zijn receptor B (EDNRB). EDNRB-mutaties worden gevonden in 5% van familiale of sporadische HSCR

Enterische aganglionose bij de ziekte van Hirschsprung is gekoppeld aan genen die coderen voor endothelin-3 (EDN3) en de endothelin B receptor (EDNRB)

Tot nu toe zijn drie genen geïdentificeerd als susceptibiliteitsgenen voor de ziekte van Hirschsprung (HSCR), het RET proto-oncogen, het endothelin-B receptor gen (EDNRB) en het endothelin-3 gen (EDN3)

Onze gegevens geven aan dat RET- en EDNRB-mutaties een rol spelen in de etiologie van sommige sporadisch voorkomende HSCR

Mutaties van het endothelin-B receptor en endothelin-3 genen bij de ziekte van Hirschsprung

Het endothelin-B receptor gen (EDNRB) en het endothelin-3 gen (EDN3) zijn recentelijk erkend als susceptibiliteitsgenen voor de ziekte van Hirschsprung (HD)

Deze observaties bevestigen dat verminderde functie van de endothelin-B receptor of endothelin-3 betrokken is bij de etiologie van sommige menselijke HD-gevallen. EDNRB-mutaties lijken geassocieerd te zijn met korte-segment HD, in tegenstelling tot RET-mutaties, die voornamelijk worden gevonden bij lange-segment aganglionose

Naast mutaties in de RET- en EDNRB-genen lijken embryonale omgevingsfactoren en/of andere genetische factoren betrokken te zijn bij de ontwikkeling van de ziekte van Hirschsprung.

Heterozygote endothelin receptor B (EDNRB) mutaties bij geïsoleerde ziekte van Hirschsprung.

QTL-analyse identificeert een modifier locus van aganglionose in het ratmodel van de ziekte van Hirschsprung met Ednrb(sl)-mutaties.

Homozygote mutaties in het endothelin-B receptor gen (EDNRB) op 13q22 zijn geïdentificeerd bij mensen en muizen met Hirschsprung ziekte type 2 (HSCR2).

Een de novo nieuwe mutatie van het EDNRB-gen bij een Taiwanese jongen met de ziekte van Hirschsprung.

Tot nu toe verklaarde homozygotie voor EDNRB-mutaties de HSCR-Waardenburg syndroom (WS) associatie.

Deze gegevens suggereren dat EDNRB-mutaties mogelijk dosisgevoelig zijn: heterozygotie zou predisponeren voor geïsoleerde HSCR met incomplete penetrantie, terwijl homozygotie zou resulteren in complexere neurocristopathieën die HSCR en WS-kenmerken combineren.

Zeer recurrente RET-mutaties en nieuwe mutaties in genen van de receptor tyrosine kinase en endothelin receptor B pathways bij Chinese patiënten met sporadische ziekte van Hirschsprung.

Mutaties in genen die coderen voor de RET receptor tyrosine kinase en endothelin receptor type B (EDNRB) zijn betrokken bij de pathogenese van HSCR; echter zijn ook belangrijk in de ontwikkeling van het enterisch zenuwstelsel moleculen die gebeurtenissen mediëren die beperkter zijn dan die van RET en EDNRB, later in de ontwikkeling optreden en mogelijk niet geassocieerd zijn met HSCR.

Verschillende missense mutaties van de endothelin-B receptor (EDNRB) geassocieerd met de ziekte van Hirschsprung zijn recentelijk geïdentificeerd.

Deze bevindingen geven aan dat deze missense mutaties leiden tot functieverlies van EDNRB, en mogelijk de moleculaire pathologische basis vormen van de ziekte van Hirschsprung bij sommige individuen.

Manifestatie van de ziekte is gekoppeld aan mutaties in genen die de cruciale signalen coderen voor de ontwikkeling van het enterisch zenuwstelsel - de RET- en EDNRB-signaleringsroutes.

In deze studie onderzochten we of kiembaanmutaties van endothelin receptor B (EDNRB), een gen betrokken bij de ziekte van Hirschsprung (HSCR), ook zouden kunnen predisponeren voor maligne melanoom (MM)

De gelijkenis tussen de distale colonic aganglionose bij de ziekte van Hirschsprung en die veroorzaakt door EDN3- of EDNRB-mutaties leidde tot de hypothese dat de expressieniveaus van deze genen mogelijk worden beïnvloed in afwezigheid van mutatie, waardoor het Hirschsprung-ziektefenotype ontstaat

Onze gegevens suggereren sterk dat EDNRB betrokken is bij predispositie voor twee verschillende multigenische aandoeningen, HSCR en melanoom.


Wat is bekend over de effectiviteit van elektronische voedingsdagboeken?

Answer: Elektronische voedingsregistraties waren beter dan voedingsdagboeken wat betreft de vermindering van het vetpercentage in onze onderzoeken, wat aangeeft dat telediëtiek het bewustzijn van gezond eten vergroot.

Elektronische voedingsregistraties waren beter dan voedingsdagboeken wat betreft de vermindering van het vetpercentage in onze onderzoeken, wat aangeeft dat telediëtiek het bewustzijn van gezond eten vergroot.

Voedingsmonitoring is een relevante methode om een overzicht te krijgen van factoren die de gezondheid beïnvloeden. Het bijhouden van een voedingsdagboek vormt echter vaak een uitdaging voor een patiënt, en het ontwikkelen van een gebruiksvriendelijk en nuttig elektronisch voedingsdagboek is niet eenvoudig.

De geanalyseerde apps weerspiegelden een verscheidenheid aan benaderingen voor het registreren van voedselinname en voeding met verschillende apparaten—voornamelijk mobiele telefoons (35%), gevolgd door pc's (29%) en PDA's (23%) voor oudere studies, voornamelijk ontworpen voor gebruikers met obesitas (45%), diabetes mellitus (42%) en overgewicht (32%), of mensen die gezond willen blijven (10%). De meerderheid van de beoordeelde applicaties (67%) bood alleen invoer van voedseltype en hoeveelheid. Alle benaderingen (n=31), behalve twee, vertrouwden op handmatige invoer van gegevens, hetzij door typen of door het selecteren van een voedseltype uit een database. De uitzonderingen (n=2) gebruikten een barcode-scannerfunctie. Gebruikers van mobiele telefoonapplicaties waren niet beperkt tot het registreren van gegevens, maar konden hun gegevens op het scherm bekijken en via e-mail verzenden. De geteste webapplicaties boden vergelijkbare functionaliteiten voor het registreren van voedselinname.

Elektronisch voedingsdagboek op een mobiele telefoon dat een visualisatie van de energiebalans bevat en het verschil berekent en weergeeft tussen de energie-inname uit voedselinvoer en het energieverbruik van een multisensorapparaat dat objectieve schattingen van het energieverbruik in realtime levert.


Kan de apoptoseregulator BAX de afgifte van cytochroom c veroorzaken?

Answer: Ja, een veranderde Bax-conformatie veroorzaakt de herverdeling ervan van het cytosol naar de mitochondriën. Vervolgens wordt cytochroom c vrijgegeven van de mitochondriën naar het cytosol.

6-Shogaol verlaagde het mitochondriale membraanpotentieel (MMP) en veroorzaakte de afgifte van cytochroom c van de mitochondriën naar het cytosol via Bax-activatie.

Bovendien voorkwam overexpressie van ERβ Bax-activatie, cytochroom c-afgifte, caspase-3-activatie en PARP-splitsing tijdens apoptose.

In deze studie toonden we aan dat EV71-infectie de Bax-conformatie veranderde en de herverdeling ervan van het cytosol naar de mitochondriën in RD-cellen veroorzaakte. Vervolgens werd cytochroom c vrijgegeven van de mitochondriën naar het cytosol.

geassocieerd met de translocatie van Bax van het cytosol naar het mitochondriale membraan, cytochroom c-afgifte en caspase-activatie.

Eenmaal geactiveerd vormen BAK en BAX proteolipide poriën in het buitenste mitochondriale membraan (OMM), wat leidt tot permeabilisatie van het buitenste mitochondriale membraan (MOMP) en de afgifte van eiwitten uit de binnenmembraanruimte, zoals cytochroom c, die caspase-activatie bevordert.

Onze resultaten toonden aan dat OC een caspase-afhankelijke apoptose induceerde door een reeks gebeurtenissen in HeLa-cellen te activeren, waaronder Bax-translocatie, cytochroom c-afgifte, caspase-3-activatie, chromosoomfragmentatie gevolgd door caspase-8-activatie, Bid-splitsing en uiteindelijk celdood.

Bax speelt een sleutelrol in intrinsieke apoptotische signalering in neuronen door de afgifte van mitochondriaal cytochroom c mogelijk te maken.