Noem de triade van Wernicke-encefalopathie.

Answer: Wernicke-encefalopathie is een triade van oftalmoplegie, ataxie en verwarring die wordt gezien bij alcoholisten met een dieettekort aan vitamine B1 (thiamine).

In de klassieke vorm wordt het gekenmerkt door een typische triade (verwarring, oculomotore stoornis en ataxie), maar in de meerderheid van de gevallen is alleen verwarring aanwezig.

Wernicke-encefalopathie is een acute neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door mentale verwarring, oculomotore disfunctie en ataxie.

De klassieke triade bestaat uit encefalopathie, oculomotore disfunctie en loopataxie, maar wordt niet gezien bij de meerderheid van de patiënten.

Na frequent braken presenteerde hij zich met veranderingen in de mentale status, oculaire afwijkingen en truncale ataxie (de klassieke triade).

Wernicke-encefalopathie is een triade van oftalmoplegie, ataxie en verwarring die wordt gezien bij alcoholisten met een dieettekort aan vitamine B1 (thiamine).

Wernicke-encefalopathie wordt veroorzaakt door thiaminetekort in het centrale zenuwstelsel en wordt gedefinieerd door de triade van verwardheidssymptomen, oculaire afwijkingen en ataxie.

De klassieke triade van klinische symptomen beschreven door Wernicke (loopataxie, oftalmoplegie en verwarring) wordt bij slechts een derde van de patiënten bij het eerste onderzoek gevonden.

Er werd vastgesteld dat slechts 0,4% van de bestudeerde populatie de klassieke triade van Wernicke-encefalopathie had, namelijk verwarring, oftalmoplegie en ataxie.

De triade van Wernicke-encefalopathie—globale verwardheidstoestand, oftalmoplegie en nystagmus, en ataxie—is af en toe te zien bij chronische alcoholisten en wordt vaak verminderd door onmiddellijke thiaminebehandeling.

Wernicke-encefalopathie is een goed beschreven syndroom dat wordt gekenmerkt door de klassieke triade van verwarring, ataxie en oftalmoplegie.

Wernicke-encefalopathie (WE) is een acute neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door een triade van oftalmoplegie, ataxie en mentale verwarring.

Wernicke-encefalopathie is een metabole aandoening veroorzaakt door een tekort aan thiamine (vitamine B1), gezien bij alcoholisten en zelfs bij niet-alcoholische patiënten, klassiek gepresenteerd met een triade van ataxie, oftalmoplegie en veranderde mentale status.

Wernicke-encefalopathie is een acuut neurologisch syndroom door thiaminetekort, gekenmerkt door een typische triade van veranderingen in mentale status, oculomotore disfunctie en ataxie.

Bij 25 van de 73 (35%) patiënten werd de klassieke triade van Wernicke-encefalopathie met oculaire symptomen, ataxie en verwarring gevonden.

Wernicke-encefalopathie (WE) is een ernstige, potentieel dodelijke neurologische aandoening veroorzaakt door thiaminetekort (vitamine B1), klassiek beschreven als gepresenteerd met een triade van oculaire afwijkingen, ataxie en verwarring.

Slechts zes presenteerden zich met de klinische triade van Wernicke-encefalopathie (veranderingen in mentale status, oculaire tekenen en ataxie) bij neurologisch begin; negen toonden uiteindelijk deze triade. Het hoge percentage patiënten dat alleen postmortaal werd gediagnosticeerd (41,9%) bevestigt dat Wernicke-encefalopathie bij kinderen ondergediagnosticeerd is.


Is het PTPN22-gen een biomarker voor reumatoïde artritis?

Answer: De meeste associatiestudies hebben inderdaad een verband bevestigd tussen mutaties in het PTPN22-gen en reumatoïde artritis

Gecombineerde longitudinale analyse van de 2 cohorten suggereert verdere associatie van verschillende loci met de Larsen-score (KIF5A, PTPN22, AFF3, TAGAP) en dus een significante accumulatie van RA-ernstmarkers onder RA-gevoeligheidsmarkers (p = 0,016)

Een niet-intronische marker bij TNFAIP3, GIN1/C5orf30, STAT4, ANKRD55/IL6ST, BLK en PTPN22 toonde associatie met RA-gevoeligheid, ongeacht de serologische status, waarbij de laatste drie markers significant geassocieerd bleven met anti-CCP negatieve RA, na correctie voor meervoudig testen

TPN22 is een tyrosinefosfatase en functioneert als een demper van TCR-signalen. Een C-naar-T enkel-nucleotide polymorfisme (SNP) gelegen op positie 1858 van menselijke PTPN22 cDNA en dat een arginine (R620) omzet in tryptofaan (W620) geeft het hoogste risico op reumatoïde artritis onder niet-HLA genetische variaties die bekend zijn geassocieerd met deze ziekte

Daarnaast is het nog slecht begrepen hoe de algehele activiteit van PTPN22 wordt gereguleerd en hoe de R-naar-W omzetting bijdraagt aan reumatoïde artritis

Onze gegevens schetsen een model dat de tegenstrijdige waarnemingen over de functionele impact van de C1858T SNP kan verzoenen en suggereren ook dat PTPN22.6 een nieuwe biomarker voor reumatoïde artritis is.

Het niveau van PTPN22.6 in perifere bloed correleert met de ziekteactiviteit van reumatoïde artritis

Geen associatie van veelvoorkomende varianten in PTPN22 met RA bij Han-Chinezen werd bevestigd

Deze studie identificeert MMEL1 en CTLA4 als RA-gevoeligheidsgenen, levert suggestief bewijs voor associatie van nog zes loci in de Han-Chinese populatie en bevestigt het ontbreken van PTPN22-associatie in Aziatische populaties

PTPN22 R620W genotype-fenotype correlatieanalyse en gen-omgeving interactiestudie bij vroege reumatoïde artritis: resultaten van de ESPOIR-cohort

Het PTPN22 620W risicotypeel was geassocieerd met ACPA-productie [odds ratio (OR) = 2,21, 95% BI 1,4, 3,4, P < 0,0001]

Hormonale behandeling en roken bleken een beschermend effect te hebben tegen ACPA-productie (OR = 0,44, 95% BI 0,3, 0,7, P = 0,001) en vroege boterosie (OR = 0,56, 95% BI 0,4-0,8, P = 0,003), respectievelijk, onafhankelijk van HLA-DR en PTPN22-status

RA-patiënten (n=333) en controles (n=490) uit de Cree/Ojibway NAN-populatie in Centraal-Canada werden HLA-DRB1-getypeerd en getest op 21 enkel-nucleotide polymorfismen (SNP's) die eerder geassocieerd zijn met RA, inclusief PTPN22, TRAF1-C5, CTLA4, PADI4, STAT4, FCRL3, CCL21, MMEL1-TNFRSF14, CDK6, PRKCQ, KIF5A-PIP4K2C, IL2RB, TNFAIP3, IL10-1082G/A en REL

Het HLA-locus, met name HLA-DRB1, is de sterkste genetische risicofactor over etniciteiten heen. Verschillende andere genen, waaronder PTPN22 en PADI4, tonen een bescheiden associatie met RA.

Verschillende allelen in het epitoop-herkenningsdeel van het HLA-molecuul die de hoogste associatie met RA-gevoeligheid tonen, delen ook een gemeenschappelijke reeks aminozuurresiduen (de zogenaamde shared-epitoop hypothese). Andere varianten in mogelijk pathogene genen gelegen in niet-MHC regio's zijn geïmpliceerd door recent uitgevoerde genoomwijde analysestudies. Deze genen omvatten PTPN22, TRAF1-C5, PADI4, STAT4.

Onder deze genen speelt PTPN22 een uitmuntende rol. CD40, STAT4, PRM1 en TNFAIP3 lijken ook relevant te zijn.

In het bijzonder hebben genoomwijde associatiestudies (GWAS) ondersteunend bewijs geleverd dat RA een ziekte is met een sterke genetische achtergrond. Interessant is dat een reeks kandidaatgenen is geïdentificeerd buiten het klassieke major histocompatibility complex (MHC) locus, dat lange tijd werd beschouwd als de belangrijkste bijdrage aan de pathogenese van deze ziekte. Onder deze genen speelt PTPN22 een uitmuntende rol.

HLA-DRB1 en het R620W enkel-nucleotide polymorfisme van PTPN22 werden getypeerd

Bovendien werd bewijs van een significante interactie tussen de shared epitoop en het risicotypeel van PTPN22 alleen bij deze patiënten waargenomen

Hoewel SNP's in PADI4 een vergelijkbare allelfrequentie hadden tussen drie groepen [maximaal verschil 11%; (P >0,05)], vertoonden de andere drie loci statistisch significante allelfrequentieverschillen (maximaal verschil 39% (P <0,00001), 13% (P <0,00001) en 8% (P <0,00001) in SLC22A4, PDCD1 en PTPN22, respectievelijk)

Verschillende meervoudige, grootschalige genetische studies over auto-immuunziekte-geassocieerde SNP's zijn recent gerapporteerd: peptidylarginine deiminase type 4 (PADI4) bij reumatoïde artritis (RA); solute carrier family 22 leden 4 en 5 (SLC22A4 en 5) bij RA en ziekte van Crohn (CD); geprogrammeerde celdood 1 (PDCD1) bij systemische lupus erythematosus (SLE), type 1 diabetes mellitus (T1D) en RA; en proteïne tyrosine fosfatase nonreceptor type 22 (PTPN22) bij T1D, RA en SLE

Recent zijn een aantal overtuigende kandidaatgenen naar voren gekomen en er is een update gegeven voor drie hiervan: PTPN22, CTLA-4 en MIF.

Uitdagingen bij het identificeren van genetische polymorfismen die de gevoeligheid voor reumatoïde artritis beïnvloeden zijn dezelfde als die bij de meeste complexe ziekten

Hoewel HLA-DRB1 het belangrijkste RA-gen is, verklaart het slechts een deel van het familiale risico voor RA. HLA-DRB1-allelen zijn noch noodzakelijk noch voldoende om de ontwikkeling van RA bij een individu te veroorzaken. Verschillende genoomscans uitgevoerd in populaties uit Frankrijk, Japan, Noord-Amerika en het VK hebben de rol van het HLA-gebied bevestigd en verschillende andere gevoeligheidsloci gesuggereerd. Associatiestudies ondersteunen een rol voor verschillende genen, waaronder TNFR2, PADI4, SLC22A4, RUNX1 en PTPN22.

Analyses van families met meerdere auto-immuunziekten hebben een functioneel polymorfisme, 620W, in het intracellulaire tyrosinefosfatase-gen PTPN22 onthuld als een predisponerende factor voor type 1 diabetes, seropositieve reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus en Hashimoto-thyreoïditis, en de aanwezigheid van het PTPN22-eiwit lijkt de ontwikkeling van autoantilichamen in deze aandoeningen te voorspellen

Replicatie van vermeende kandidaat-genassociaties met reumatoïde artritis in >4.000 monsters uit Noord-Amerika en Zweden: associatie van gevoeligheid met PTPN22, CTLA4 en PADI4.

We vonden sterk bewijs voor een associatie van PTPN22 met de ontwikkeling van anti-citrulline antilichaam-positieve RA (odds ratio [OR] 1,49; P=.00002), gebruikmakend van eerder niet-geteste EIRA-monsters.

Verkenning van onze dataset met klinisch relevante subsets van RA onthult dat PTPN22 geassocieerd is met een eerdere leeftijd bij ziekteaanvang (P=.004) en dat PTPN22 een sterker effect heeft bij mannen dan bij vrouwen (P=.03)

Gezien de sterke statistische kracht om een waar-positieve associatie te repliceren in deze studie, ondersteunen onze resultaten PTPN22, CTLA4 en PADI4 als RA-gevoeligheidsgenen en tonen ze nieuwe associaties met klinisch relevante subsets van RA

In logistische regressieanalyse voorspelde ACPA de ontwikkeling van RA onafhankelijk van PTPN22, terwijl het PTPN22-polymorfisme geen onafhankelijk effect had.

In deze Nederlandse cohort van UA-patiënten verbetert het PTPN22 1858T-allel de individuele besluitvorming om RA-ontwikkeling te voorspellen niet significant

Risico op progressie van ongedifferentieerde artritis naar reumatoïde artritis: het effect van het PTPN22 1858T-allel bij anti-citrullinated peptide antibody positieve patiënten

Progressie van ongedifferentieerde artritis naar reumatoïde artritis: het effect van het PTPN22 1858T-allel

Anti-citrullinated peptide antibodies (ACPA) en het C1858T missense enkel-nucleotide polymorfisme (SNP) in het PTPN22-gen zijn beide geassocieerd met de ontwikkeling van reumatoïde artritis (RA)

Associaties tussen humane leukocytenantigeen, PTPN22, CTLA4-genotypen en reumatoïde artritisfenotypes van autoantilichaamstatus, leeftijd bij diagnose en erosies in een grote cohortstudie

HLA-DRB1 shared epitoop (HLA-SE), PTPN22 en CTLA4-allelen zijn geassocieerd met cyclisch citrulline peptide (CCP) en reumatoïde artritis (RA)

Auto-antilichamen, HLA en PTPN22: gevoeligheidsmarkers voor reumatoïde artritis

De combinatie van de PTPN22 1858T-variant en anti-CCP-antilichamen gaf een hoge specificiteit voor de ziekte en was significant geassocieerd met RA (P = 8,86 x 10(-5), OR 10,05, 95% BI 1,88-53,73)

De combinatie van de T-variant van het 1858-polymorfisme van het PTPN22-gen in combinatie met de aanwezigheid van anti-CCP-antilichamen, bij voorkeur in een SE-positief individu, is geassocieerd met de ontwikkeling van RA

Er werd geen associatie van het PTPN22-gen met mortaliteit vastgesteld

Cox proportionele hazard regressiemodellen werden gebruikt om de associatie van de HLA-DRB1 (inclusief de shared epitoop [SE]) en PTPN22-genen met het risico op overlijden door alle oorzaken en door cardiovasculaire ziekte (CVD) te beoordelen en om de interacties tussen SE, roken en anti-cyclisch citrulline peptide (anti-CCP) status te beoordelen, gecorrigeerd voor leeftijd bij symptoomaanvang en geslacht

De ziekte-associatie van het veelvoorkomende 1858C>T Arg620Trp (rs2476601) niet-synonieme enkel-nucleotide polymorfisme (SNP) van proteïne tyrosine fosfatase; niet-receptor type 22 (PTPN22) op chromosoom 1p13 is bevestigd bij type 1 diabetes en ook bij andere auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis en de ziekte van Graves

Om de voorspellende waarden voor ziekteprogressie van verschillende antilichamen tegen gecitrullineerde peptide-eiwitten (ACPA) en hun relatie tot PTPN22 1858C/T polymorfisme en HLA-DRB1-allelen bij vroege reumatoïde artritis (RA) te evalueren

PTPN22, PADI-4 en CTLA-4 zijn geassocieerd met risico op reumatoïde artritis (RA)

Een significante multiplicatieve interactie tussen PTPN22 en roken van meer dan 10 pakjaren werd waargenomen (P = 0,04)

Er werd geen gen-gen interactie waargenomen tussen PTPN22 en HLA-SE

Na correctie voor roken en reproductieve factoren was PTPN22 geassocieerd met RA-risico bij Kaukasische vrouwen in deze cohorten. We vonden zowel additieve als multiplicatieve interacties tussen PTPN22 en zwaar roken.

Zwak bewijs voor een effect op het PTPN22-locus werd ook waargenomen

Associatie van het PTPN22-gen (-1123G > C) polymorfisme met reumatoïde artritis bij Chinese patiënten

Deze gegevens suggereren dat het CC-genotype en het C-allel van de -1123G > C in het PTPN22-gen geassocieerd zijn met een verhoogd risico op RA in de Chinese populatie

Daarom kunnen het CC-genotype en het C-allel van de -1123G > C in het PTPN22-gen worden gebruikt als genetische marker voor de aanleg voor RA in Chinezen

Een langere duur van borstvoeding verhoogde het risico op het ontwikkelen van RA, vooral bij personen die seropositief waren voor ACPA of IgM-RF of het PTPN22 1858T-allel droegen

In een multipele logistische regressieanalyse bleven toenemende borstvoedingstijd (OR 9,5, 95% BI 2,14-42,43 voor ≥ 17 maanden), seropositiviteit voor ACPAs (OR 19,5, 95% BI 4,47-84,81) en dragerschap van het PTPN22 1858T-allel (OR 3,2, 95% BI 1,36-7,54) significante voorspellers van RA

Na kwaliteitscontrole werden 3209 patiënten en 3692 controles in de studie opgenomen. Acht markers (namelijk rs1160542 (AFF3), rs1678542 (KIF5A), rs2476601 (PTPN22), rs3087243 (CTLA4), rs4810485 (CD40), rs5029937 (6q23), rs10760130 (TRAF1/C5) en rs7574865 (STAT4)) waren significant geassocieerd met RA volgens meta-analyse

Recente genoomwijde associatiestudies (GWAS) bij RA identificeerden bekende en nieuwe gevoeligheidsgenen zoals HLA-DRB1, PTPN22, STAT4, TRAF1/C5, OLIG3/TNFAIP3, CD40, CCL21, MMEL1-TNFRSF14, CDK6, PRKCQ, IL2RB en KIF5A-PIP4K2C

In de totale RA-inceptiecohort waren het HLA-DRB1 shared epitoop (per-allel odds ratio (OR) = 2,1, trend P < 0,0001), PTPN22 (per-allel OR = 1,5, trend P < 0,0001), OLIG3/TNFAIP3


Is marihuanagebruik geassocieerd met een verhoogd risico op een beroerte?

Answer: Ja, het gebruik van marihuana wordt geassocieerd met een verhoogd risico op ischemische beroerte, vooral bij jongvolwassenen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze associatie blijven grotendeels onduidelijk, maar een verhoogde vasculaire reactiviteit en een verhoogde cerebrovasculaire weerstand werden genoemd.

De illegale drugs die vaker geassocieerd worden met beroerte zijn psychomotorische stimulerende middelen, zoals amfetamine en cocaïne. Minder vaak worden opioïden en psychotomimetische drugs, waaronder cannabis, genoemd.

Onder 326 patiënten (184 mannen) waren de meest voorkomende risicofactoren voor beroerte in het algemeen dyslipidemie (187), roken (161), hypertensie (105) en obesitas (92). Vijftig patiënten gebruikten illegale drugs, voornamelijk bestaande uit marihuana en amfetaminen.

Patiënten in Adelaide hebben meer kans op obesitas, misbruik van marihuana en amfetaminen, het doormaken van een cardio-embolisch evenement en een beroerte die gelijktijdig zowel de voorste als achterste cerebrale circulatie aantast.

RCVS was spontaan bij 37% van de patiënten en secundair bij de overige 63%, postpartum bij 5 en door blootstelling aan verschillende vasoactieve stoffen bij 37, voornamelijk cannabis, selectieve serotonine-heropnameremmers en neussprays.

We rapporteerden twee gevallen van jonge beroerte geassocieerd met drugsgebruik. Casus 1 gebruikte amfetamine, cocaïne, marihuana en LSD gedurende enkele jaren en ontwikkelde een occlusie van een middelste hersenslagader. Casus 2 presenteerde zich met afasie kort na het roken van marihuana.

Marihuana kan het begin van de beroerte hebben versneld, maar de essentiële oorzaak van de beroerte in dit geval moet een mutatie in proteïne S zijn.

Cannabis is wereldwijd de meest gebruikte illegale drug, maar is slechts uitzonderlijk geassocieerd met cerebrovasculaire aandoeningen.

Hier beschrijven we 2 jonge patiënten (respectievelijk 26 en 29 jaar) die een ischemische beroerte kregen in temporele relatie met cannabisgebruik.

De literatuurstudie over dit onderwerp onthult nog eens 18 patiënten met beroerte in associatie met cannabisgebruik.

Hoewel een oorzakelijk verband moeilijk vast te stellen is vanwege het wijdverspreide gebruik van cannabis, kan deze drug een etiologische rol spelen bij ischemische beroerte.

Marihuana kan een myocardinfarct uitlokken en een vasospastisch effect hebben.

Ondanks het feit dat cannabis de meest gebruikte illegale drug is, zijn er slechts enkele meldingen die het gebruik ervan associëren met cerebrovasculaire aandoeningen.

We beschrijven een patiënt die drie ischemische beroertes kreeg onmiddellijk na cannabisgebruik.

Cannabisgebruik kan geassocieerd zijn met ischemische beroerte bij jonge patiënten, maar het mechanisme is onduidelijk.

Een rechter occipitale ischemische beroerte trad op bij een 37-jarige Albanese man met een voorheen onopvallende medische voorgeschiedenis, 15 minuten nadat hij een sigaret had gerookt met ongeveer 250 mg marihuana.

Daarom, aangezien de familiegeschiedenis voor cerebrovasculaire gebeurtenissen, bloeddruk, stollingstests, onderzoeken naar trombofilie, vasculitis, extracraniële en intracraniële arteriën en hartonderzoeken normaal of respectievelijk negatief waren, werd de beroerte toegeschreven aan het chronisch cannabisgebruik.

Drie adolescenten hadden vergelijkbare klachten van hoofdpijn, fluctuerend bewustzijnsniveau of lethargie, visuele stoornissen en variabele ataxie na zelftoediening van marihuana.

Episodisch marihuanagebruik kan een risicofactor zijn voor beroerte in de kindertijd, vooral in de achterste circulatie.

Hoewel er verschillende mechanismen zijn waardoor marihuanagebruik kan bijdragen aan de ontwikkeling van chronische cardiovasculaire aandoeningen of acuut cardiovasculaire gebeurtenissen kan uitlokken, zijn er weinig gegevens over marihuana/THC-gebruik en cardiovasculaire uitkomsten.

Hier wordt het geval beschreven van een voorheen gezonde jonge man die dagelijks marihuana rookte en een beroerte in de occipitale kwab kreeg; hij bleek heterozygoot te zijn voor factor V Leiden.

Dit geval suggereert dat het roken van marihuana het risico op arteriële trombose kan verhogen bij anders gezonde personen die heterozygoot zijn voor factor V Leiden.

Dus chronisch misbruik van marihuana kan een risicofactor zijn voor beroerte.

Een 22-jarige man met een vijfjarige geschiedenis van drugs- en alcoholmisbruik presenteerde zich met een linker hemiparese voorafgegaan door drie voorbijgaande ischemische aanvallen, waarvan er twee optraden tijdens het roken van cannabis. Middelenmisbruik was de enige identificeerbare risicofactor voor cerebrovasculaire aandoeningen.

Chronisch marihuanaroken lijkt echter de cerebrale bloedstroom te verminderen.

Onderzoeksrichtingen kunnen meer studies omvatten naar cardiovasculaire uitkomsten en relaties van marihuana met cardiovasculaire risicofactoren, studies naar metabolische en fysiologische effecten van chronisch marihuanagebruik die het risico op cardiovasculaire aandoeningen kunnen beïnvloeden, een beter begrip van de rol van het cannabinoïde-receptorsysteem in cardiovasculaire regulatie, en studies om te bepalen of er een therapeutische rol is voor cannabinoïden bij bloeddrukcontrole of neuroprotectie na een beroerte.


Hoeveel en welke verschillende isoformen zijn er voor de ryanodine receptor?

Answer: Over het algemeen zijn drie ryanodine receptor isoformen (RyR1-RyR3) bekend. RyR1, tot expressie gebracht in skeletspier; RyR2, tot expressie gebracht in hartspier; en RyR3, tot expressie gebracht in verschillende cellen. RyR3 wordt bij voorkeur tot expressie gebracht in de hersenen, vooral in de hippocampus en striatum.

Skeletspier (RyR1) en hartspier (RyR2) isoformen van ryanodine receptor calciumkanalen

Ryanodine receptoren (RyRs) bevinden zich in het sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum membraan en zijn verantwoordelijk voor de afgifte van Ca(2+) uit intracellulaire opslagplaatsen tijdens excitatie-contractiekoppeling in zowel hart- als skeletspier. RyRs zijn de grootste bekende ionkanalen (> 2MDa) en bestaan uit drie zoogdier isoformen (RyR 1-3),

Ryanodine receptoren (RyRs) zijn een familie van intracellulaire calciumafgiftekanalen die calcium-geïnduceerde calciumafgifte uit het endoplasmatisch reticulum mediëren. Van de drie RyR isoformen wordt RyR3 bij voorkeur tot expressie gebracht in de hersenen, vooral in de hippocampus en striatum.

In prikkelbare cellen zoals skelet- en hartmyocyten is excitatie-contractiekoppeling een belangrijke tussenstap tussen het initiëren van het actiepotentiaal en het induceren van contractie. Dit proces wordt voornamelijk gecontroleerd door Ca(2+) afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum via de ryanodine receptor. Dit zeer grote eiwit (MW 560 kDa) bestaat als een homotetramer (~2.2 MDa) en wordt tot expressie gebracht in drie isoformen: RyR1, tot expressie gebracht in skeletspier; RyR2, tot expressie gebracht in hartspier; en RyR3, tot expressie gebracht in verschillende cellen op lagere niveaus dan de andere isoformen.

Over het algemeen zijn drie ryanodine receptor isoformen (RyR1-RyR3) bekend;

Ryanodine receptor (RyR) is een Ca(2+) kanaal dat Ca(2+) afgifte uit intracellulaire opslagplaatsen medieert.

Ryanodine receptoren (RyRs) zijn intracellulaire Ca(2+) kanalen die de afgifte van calcium uit interne opslagplaatsen mediëren en daarom een belangrijke rol spelen in Ca(2+) signalering en homeostase. Tot nu toe zijn drie RyR isoformen beschreven,

Drie verschillende isoformen van de SR Ca2+ afgiftekanalen, of ryanodine receptoren (RyRs), zijn geïsoleerd (RyR1, RyR2, en RyR3).


Welk verbinding is een specifieke remmer voor Nox1 en Nox4?

Answer: GKT136901 is een specifieke remmer van Nox1 en Nox4.

De werkzaamheid van de Nox1/Nox4-remmer GKT137831 op de manifestaties van DN werd bestudeerd in OVE26-muizen, een model voor type 1 diabetes.

Bij beide doses remde GKT137831 de NADPH-oxidase-activiteit, superoxidegeneratie en waterstofperoxideproductie in de renale cortex van diabetische muizen zonder de eiwitexpressie van Nox1 of Nox4 te beïnvloeden.

GKT136901, een specifieke remmer van Nox1- en Nox4-bevattende NADPH-oxidase-activiteit, verminderde ROS-generatie en atherosclerose en verlaagde de expressie van CD44 en HA in atherosclerotische laesies.

De basale NAD(P)H-oxidase-activiteit werd geblokkeerd door GKT136901 (Nox1/4-remmer) en door Nox1 siRNA in WKY-cellen en door siNOX1 en siNOX2 in SHR.

Belangrijk is dat toediening van de meest specifieke Nox1/4-remmer, GKT137831, deze renoprotectieve effecten van Nox4-deletie reproduceerde.|


Welke molecule wordt door het geneesmiddel Gevokizumab gericht?

Answer: Gevokizumab is een allosterisch monoklonaal antilichaam tegen IL-1β.

Gedetailleerde mechanistische analyse van gevokizumab, een allosterisch anti-IL-1β antilichaam met differentiële receptor-modulerende eigenschappen.

Gevokizumab is een krachtig anti-IL-1β antilichaam dat wordt ontwikkeld als behandeling voor ziekten waarbij IL-1β geassocieerd is met pathogenese. Eerdere gegevens gaven aan dat gevokizumab IL-1β signalering negatief moduleert via een allosterisch mechanisme.

Deze gegevens geven daarom aan dat gevokizumab een unieke remmer is van IL-1β signalering die een alternatief kan bieden voor huidige therapieën voor IL-1β-geassocieerde autoinflammatoire ziekten.

Recentelijk is er toenemend bewijs voor het gebruik van adalimumab, etanercept en golimumab, terwijl het gebruik van anti-interleukine (IL)-1 middelen (anakinra, canakinumab, gevokizumab), IL-6 blokkers (tocilizumab) en rituximab (depleterend anti-CD20 antilichaam) ook toeneemt.

Eén doelwit - twee verschillende bindingsmodi: structurele inzichten in de interacties van gevokizumab en canakinumab met interleukine-1β.

Canakinumab en gevokizumab zijn zeer specifieke monoklonale antilichamen tegen IL-1β.

Gevokizumab wordt beschouwd als een regulerend therapeutisch antilichaam dat de bioactiviteit van IL-1β moduleert door de affiniteit voor het IL-1RI:IL-1RAcP signaleringscomplex te verminderen. Hoe IL-1β signalering wordt beïnvloed door zowel canakinumab als gevokizumab was nog niet experimenteel bepaald. Wij hebben de kristalstructuren geanalyseerd van de bindingsfragmenten (Fab) van canakinumab en gevokizumab evenals van hun binaire complexen met IL-1β.

In tegenstelling hiermee bezet gevokizumab een allosterische plaats op IL-1β en resulteert de complexvorming in een lichte vermindering van de bindingsaffiniteit voor IL-1RI. Dit suggereert twee verschillende mechanismen van attenuatie van het IL-1β pad.

Gevokizumab is een nieuw, menselijk-geëngineerd monoklonaal anti-IL-1β antilichaam.

Interleukine-1β-regulerend antilichaam XOMA 052 (gevokizumab) bij de behandeling van acute exacerbaties van resistente uveïtis bij de ziekte van Behçet: een open-label pilotstudie.

Deze pilotstudie had als doel de veiligheid, farmacokinetiek en klinische activiteit van XOMA 052 (gevokizumab), een recombinant gehumaniseerd anti-interleukine 1β antilichaam, te evalueren bij patiënten met de ziekte van Behçet met uveïtis.

Gevokizumab, een anti-IL-1β mAb voor de potentiële behandeling van type 1 en 2 diabetes, reumatoïde artritis en cardiovasculaire aandoeningen.

XOMA ontwikkelt gevokizumab (XOMA-052), een IgG2 gehumaniseerd mAb tegen menselijke IL-1β, voor de potentiële behandeling van deze ziekten. Gevokizumab heeft een hoge affiniteit voor IL-1β en een lange halfwaardetijd, wat toediening eenmaal per maand mogelijk maakt en een aanzienlijk voordeel biedt voor patiënten ten opzichte van middelen die frequenter moeten worden toegediend.

Om aan deze uitdagingen te voldoen, ontwikkelden we XOMA 052 (gevokizumab), een krachtig anti-IL-1β neutraliserend antilichaam dat in silico werd ontworpen en gehumaniseerd met Human Engineering™ technologie.

In de huidige studie hebben we de impact van gevokizumab op het IL-1β systeem gemeten met behulp van Schild-analyse en surface plasmon resonance studies, die beide aantoonden dat gevokizumab de bindingsaffiniteit van IL-1β voor de IL-1 receptor type I (IL-1RI) signaalreceptor verlaagt, maar niet voor de IL-1 tegenregulerende decoy receptor (IL-1 receptor type II).


Welke proteïnefosfatases zijn gevonden die fosfolamban defosforyleren?

Answer: De proteïnefosfatases die native, sarcoplasmatisch reticulum (SR)-geassocieerde fosfolamban defosforyleren, werden bestudeerd in extracten van hartspier en in een Triton-fractie bereid door detergentextractie van myofibrillen, waarbij de laatstgenoemde fractie 70-80% van de SR-geassocieerde eiwitten in het weefsel bevatte. Bij fysiologische concentraties van vrij Mg2+ (1 mM) was proteïnefosfatase 1 (PP1) verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de totale fosfolambanfosfatase-activiteit in deze fracties, gericht op zowel Ser-16 (het residu dat wordt gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase, PK-A) als Thr-17 (het residu dat wordt gefosforyleerd door een SR-geassocieerde Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase). Proteïnefosfatase 2A (PP2A) en proteïnefosfatase 2C (PP2C) waren verantwoordelijk voor de resterende activiteit.

De proteïnefosfatases die native, sarcoplasmatisch reticulum (SR)-geassocieerde fosfolamban defosforyleren, werden bestudeerd in extracten van hartspier en in een Triton-fractie bereid door detergentextractie van myofibrillen, waarbij de laatstgenoemde fractie 70-80% van de SR-geassocieerde eiwitten in het weefsel bevatte. Bij fysiologische concentraties van vrij Mg2+ (1 mM) was proteïnefosfatase 1 (PP1) verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de totale fosfolambanfosfatase-activiteit in deze fracties, gericht op zowel Ser-16 (het residu dat wordt gefosforyleerd door cAMP-afhankelijke proteïnekinase, PK-A) als Thr-17 (het residu dat wordt gefosforyleerd door een SR-geassocieerde Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase). Proteïnefosfatase 2A (PP2A) en proteïnefosfatase 2C (PP2C) waren verantwoordelijk voor de resterende activiteit.

Deze resultaten zijn consistent met de opvattingen dat proteïnefosfatase 1 in staat is om membraan-geassocieerde fosfolamban te defosforyleren wanneer deze gefosforyleerd is door proteïnekinase A, maar niet door calcium/calmoduline-kinase, en dat onder bepaalde omstandigheden calcium/calmoduline-gestimuleerde proteïnefosfatase (proteïnefosfatase 2B) ook in staat is om PLN te defosforyleren die gefosforyleerd is door proteïnekinase A. Daarnaast tonen de waarnemingen aan dat proteïnefosfatase 1 extreem actief is tegen de drie proteïnekinase A-substraten (M(r) 23, 19 en 17 kDa) die aanwezig waren in de geïsoleerde microsomen en waarvan de fosforyleringsstatus bijzonder werd beïnvloed in aanwezigheid van dimethylsulfoxide.


Wat is de meest prominente sequentieconsensus voor de polyadenyleringsplaats?

Answer: Functionele polyadenylerings[poly(A)]plaatsen bestaan uit twee sequentie-elementen, de AAUAAA- en G/U-boxsignalen, die nauw de plaats van mRNA 3'-eindvorming flankeren. De canonieke polyadenyleringssignaalsequentie AATAAA

de canonieke polyadenyleringssignaalsequentie AATAAA

Twee AATAAA-motieven zijn gecodeerd in het laatste exon van dit gen

De resultaten tonen aan dat de intacte AAUAAA niet vereist is voor RNA-polyadenylering, maar wel vereist is voor de knipstap die voorafgaat aan polyadenylering om efficiënt te verlopen

het vroege poly(A)-consensus signaal werd gemuteerd van AAUAAA naar UGUAAA

Functionele polyadenylerings[poly(A)]plaatsen bestaan uit twee sequentie-elementen, de AAUAAA- en G/U-boxsignalen, die nauw de plaats van mRNA 3'-eindvorming flankeren

de juiste afstand tussen de AAUAAA- en G/U-boxsignalen is cruciaal voor de functie van de poly(A)-plaats

Twee AATAAA-hexanucleotide sequenties zijn aanwezig in het interval van 2092 nucleotiden. De eerste functioneert als het belangrijkste polyA-signaal


Vormt fibronectine een serum biomarker voor Duchenne spierdystrofie?

Answer: In vergelijking met leeftijdsgenoten werden bij DMD-patiënten significant verhoogde fibronectinespiegels gevonden, terwijl bij patiënten met Becker spierdystrofie, Bethlem myopathie of myasthenia gravis de waarden dicht bij die van de controlegroep lagen. Bovendien werd een progressieve stijging van de fibronectinespiegels waargenomen in longitudinale monsters van DMD-patiënten die gedurende een periode van 6 maanden tot 4 jaar werden gevolgd. Daarom is fibronectine een serum biomarker voor Duchenne spierdystrofie.

Er was een significante toename van fibronectinespiegels bij DMD-patiënten vergeleken met leeftijdsgenoten. Fibronectinespiegels bij patiënten met Becker spierdystrofie, Bethlem myopathie of myasthenia gravis waren vergelijkbaar met die van de controlegroep. Een progressieve stijging van fibronectinespiegels werd waargenomen in longitudinale monsters van 22 DMD-patiënten die gedurende een periode van 6 maanden tot 4 jaar werden gevolgd.

Fibronectine is een serum biomarker voor Duchenne spierdystrofie.

Een progressieve stijging van fibronectinespiegels werd waargenomen in longitudinale monsters van 22 DMD-patiënten die gedurende een periode van 6 maanden tot 4 jaar werden gevolgd. CONCLUSIE EN KLINISCHE RELEVANTIE: Deze studie suggereert dat serum fibronectinespiegels een veelbelovende biomarker kunnen vormen om de ziekteprogressie bij DMD-patiënten te monitoren.

Een progressieve stijging van fibronectinespiegels werd waargenomen in longitudinale monsters van 22 DMD-patiënten die gedurende een periode van 6 maanden tot 4 jaar werden gevolgd. Deze studie suggereert dat serum fibronectinespiegels een veelbelovende biomarker kunnen vormen om de ziekteprogressie bij DMD-patiënten te monitoren.

Deze studie suggereert dat serum fibronectinespiegels een veelbelovende biomarker kunnen vormen om de ziekteprogressie bij DMD-patiënten te monitoren. © 2014 The Authors PROTEOMICS - Clinical Applications Uitgegeven door Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.


Welke colonoscopie bevindingen zijn gerapporteerd bij autisme

Answer: Endoscopische onderzoeken hebben een hogere prevalentie aangetoond van niet-specifieke colitis, lymfoïde hyperplasie en focale gastritis vergeleken met controles.

Autistische enterocolitis: feit of fictie?

Er zijn verschillende rapporten over een verband tussen autisme en chronische gastro-intestinale symptomen. Endoscopische onderzoeken hebben een hogere prevalentie aangetoond van niet-specifieke colitis, lymfoïde hyperplasie en focale gastritis vergeleken met controles.

Intestinale mucosale pathologie, gekenmerkt door ileo-colonische lymfoïde nodulaire hyperplasie (LNH) en milde acute en chronische ontsteking van het colorectum, de dunne darm en de maag, is gerapporteerd bij kinderen met een autismespectrumstoornis (ASS)

Honderdachtenveertig opeenvolgende kinderen met ASS (mediaan leeftijd 6 jaar; bereik 2-16; 127 jongens) met gastro-intestinale symptomen werden onderzocht door middel van ileo-colonoscopie.

Ileo-colonische LNH is een kenmerkende pathologische bevinding bij kinderen met ASS en gastro-intestinale symptomen, en wordt geassocieerd met mucosale ontsteking. Verschillen in leeftijd bij colonoscopie en dieet verklaren deze veranderingen niet. De gegevens ondersteunen de hypothese dat LNH een significante pathologische bevinding is bij ASS-kinderen.

Ileo-colonoscopie werd uitgevoerd bij 21 opeenvolgend geëvalueerde kinderen met autismespectrumstoornissen en darmklachten

Immunohistochemie bevestigt een distinctieve lymfocytaire colitis bij autismespectrumstoornissen waarbij het epitheel bijzonder aangedaan lijkt. Dit is in overeenstemming met toenemend bewijs voor dysfunctie van het darmeptheel bij autisme.

Ileocolonoscopie en biopsie werden uitgevoerd bij 60 getroffen kinderen (mediaan leeftijd 6 jaar, bereik 3-16; 53 jongens). Ontwikkelingsdiagnoses waren autisme (50 patiënten), Asperger-syndroom (vijf), desintegratieve stoornis (twee), aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) (één), schizofrenie (één) en dyslexie (één)

Een nieuwe variant van inflammatoire darmziekte is aanwezig in deze groep kinderen met ontwikkelingsstoornissen.

Ileale LNH was aanwezig bij 54 van 58 (93%) getroffen kinderen en bij vijf van 35 (14,3%) controles (p < 0,001). Colonische LNH was aanwezig bij 18 van 60 (30%)


Wat is een gedesorganiseerd eiwit?

Answer: Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten missen stabiele tertiaire en/of secundaire structuren onder fysiologische omstandigheden in vitro. Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten ondergaan significante conformationele overgangen naar goed gevouwen vormen alleen bij binding aan een partner.

Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten (IDP's) zijn overal betrokken bij cellulaire processen en vaak geassocieerd met menselijke pathologische aandoeningen. De cruciale biologische rollen van deze eiwitten, ondanks het ontbreken van een goed gedefinieerde vouwing, hebben structurele biologen ertoe aangezet hun opvattingen over het eiwit structuur-functie paradigma te herzien.

Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten (IDP's) functioneren vaak in eiwitinteractienetwerken die essentiële cellulaire signaalroutes reguleren. Veel IDP's ondergaan overgangen van gedesorganiseerde conformationele ensembles naar gevouwen structuren bij binding aan hun cellulaire doelwitten.

Het intrinsiek gedesorganiseerde eiwit (IDP) stathmine speelt een belangrijke regulerende rol in het onderhoud van het cytoskelet door zijn helicale binding aan tubuline en microtubuli. Het mist echter een stabiele vouwing in afwezigheid van zijn bindingspartner.

Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten missen stabiele tertiaire en/of secundaire structuren onder fysiologische omstandigheden in vitro. Intrinsiek gedesorganiseerde eiwitten ondergaan significante conformationele overgangen naar goed gevouwen vormen alleen bij binding aan een partner.

DisCons is een open toegankelijk sequentie-analysetool die structureel gedesorganiseerde segmenten van eiwitten identificeert en benadrukt waarbij de conformationele flexibiliteit behouden blijft over homologen heen, en daarom potentieel functioneel is.


Wat is het Drosophila melanogaster Groucho-eiwit?

Answer:
Groucho-eiwitten zijn overvloedige en breed tot expressie komende nucleaire factoren die geen intrinsieke DNA-bindende activiteit hebben, maar kunnen interageren met verschillende DNA-bindende eiwitten. De rekrutering van Groucho naar specifieke genregulerende sequenties resulteert in transcriptierepressie.
Groucho (Gro) is een transcriptie-corepressor van Drosophila melanogaster.

Hoewel een repressor kan functioneren door slechts één co-repressor te rekruteren, kunnen velen meer dan één rekruteren, waarbij Drosophila Brinker (Brk) de co-repressoren CtBP en Groucho (Gro) rekruteert,

Groucho (Gro) is een Drosophila corepressor die vereist is door talrijke DNA-bindende repressoren, waarvan vele in gradiënten verdeeld zijn en positionele informatie tijdens de ontwikkeling verschaffen.

Drosophila Groucho (Gro) is het stichtende lid van een familie van metazoaire corepressoren.

Tcf3 vereist corepressor-moleculen zoals Groucho (Gro)/TLE en HDAC1 voor activiteit.

We identificeerden de transcriptie-co-repressor xTLE1/Groucho als een EphrinB1-interacterend eiwit.

Groucho (Gro) is een transcriptie-corepressor van Drosophila melanogaster

Transcriptie-co-repressoren van de Groucho/transducin-like Enhancer of split (Gro/TLE) familie reguleren de expressie van verschillende genen en zijn betrokken bij talrijke ontwikkelingsprocessen in zowel ongewervelde als gewervelde soorten.

De eiwitten die bij mensen TLE worden genoemd, Grg bij muizen en Groucho bij Drosophila vormen een familie van transcriptie-corepressoren.

Groucho (Gro)/TLE, een globale ontwikkelingscorepressor,

De Groucho/Tle-familie van corepressor-eiwitten

Groucho-eiwitten zijn overvloedige en breed tot expressie komende nucleaire factoren die geen intrinsieke DNA-bindende activiteit hebben, maar kunnen interageren met verschillende DNA-bindende eiwitten. De rekrutering van Groucho naar specifieke genregulerende sequenties resulteert in transcriptierepressie.

De Groucho (Gro)/transducin-like enhancer of split familie van transcriptie-corepressoren

Het Drosophila Groucho (Gro) eiwit was het stichtende lid van de familie van transcriptie-co-repressor-eiwitten die nu de transducin-like enhancer of split (TLE) en Gro-gerelateerde gen (Grg) eiwitten in gewervelden omvat.

Groucho/TLE-eiwitten zijn globale corepressoren die worden gerekruteerd naar doelpromoters door verschillende families van DNA-bindende repressoren.


Welke enzym wordt geremd door Imetelstat?

Answer: Imetelstat werkt door het remmen van telomerase.

De telomerase-remmer imetelstat alleen, en in combinatie met trastuzumab, vermindert de populatie kankerstamcellen en het zelfvernieuwend vermogen van HER2+ borstkankercellen.

Het doel van deze studie was het onderzoeken van de effecten van een telomerase-antagonistisch oligonucleotide, imetelstat (GRN163L), op CSC- en niet-CSC-populaties van HER2(+) borstkankercellijnen.

Telomerase-remmer Imetelstat (GRN163L) beperkt de levensduur van menselijke alvleesklierkankercellen.

GRN163L (Imetelstat) is een lipide-geconjugeerd N3'→P5' thio-fosforamidate oligonucleotide dat het templategebied van telomerase blokkeert.

We evalueerden het effect van de telomerase-remmer imetelstat in preklinische modellen van MRT.

Behandeling met imetelstat resulteerde in remming van telomerase-activiteit, duidelijke verkorting van telomeren en activatie van het DNA-schade-respons pad, gemeten door de vorming van γ-H2AX nucleaire foci, fosforylering van ATM en fosforylering van TP53.

De activiteit van imetelstat als enkelvoudig middel suggereert dat verdere studies van telomerase-remmers in combinatie met andere middelen gerechtvaardigd kunnen zijn.

Imetelstat, een telomerase-remmer in fase 2, werd gebruikt om het effect van telomerase-remming op proliferatie en tumorvorming in gevestigde cellijnen (BXD-1425EPN, R254), een primaire TIC-lijn (E520) en xenograftmodellen van pediatrische ependymoom te verduidelijken.

DOEL: Imetelstat is een covalent gelipideerd 13-mer thiophosphoramidate oligonucleotide dat fungeert als een krachtige, specifieke remmer van telomerase.

Imetelstat remde proliferatie en zelfvernieuwing door telomeren te verkorten en senescentie in vitro te induceren.

Onze resultaten toonden aan dat imetelstat de telomerase-activiteit dosisafhankelijk remde in slokdarmkankercellen.

Wanneer borstkanker- en alvleesklierkankercellijnen in vitro werden behandeld met imetelstat, werd de telomerase-activiteit in de bulk tumorcellen en CSC-subpopulaties geremd.

Verschillen tussen telomerase-activiteitsniveaus of telomeerlengte van CSC's en bulk tumorcellen in deze cellijnen correleerden niet met de verhoogde gevoeligheid van CSC's voor imetelstat, wat wijst op een werkingsmechanisme onafhankelijk van telomeerverkorting voor de effecten van imetelstat op de CSC-subpopulaties.

Imetelstat (een telomerase-antagonist) oefent off-target effecten uit op het cytoskelet.

De GBM tumor-initierende cellen werden behandeld met imetelstat en onderzocht op de effecten op telomerase-activiteitsniveaus, telomeerlengte, proliferatie, klonogeniciteit en differentiatie.

Dit enzym wordt tot ongeveer 90% van de menselijke tumoren tot expressie gebracht, maar niet in de meerderheid van normale somatische cellen. Imetelstat natrium (GRN163L) is een 13-mer oligonucleotide N3'→P5' thio-fosforamidate lipide conjugaat, dat de nieuwste generatie telomerase-remmers vertegenwoordigt die gericht zijn op het templategebied van de menselijke functionele telomerase RNA (hTR) subeenheid.

Telomerase-antagonist imetelstat remt de groei van slokdarmkankercellen en verhoogt door straling geïnduceerde DNA-breuken.

Onze resultaten suggereren dat door imetelstat gemedieerde uitputting van CSC's een alternatieve mechanisme kan bieden waarmee telomerase-remming kan worden benut voor kankertherapie.

Imetelstat remde de telomerase-activiteit in beide subpopulaties. Bovendien verminderde imetelstat alleen en in combinatie met trastuzumab het CSC-gehalte en remde het de functionele capaciteit van CSC's, zoals aangetoond door verminderde mammosfeer-aantallen en invasief potentieel.

Telomerase-remmer Imetelstat bij patiënten met essentiële trombocytemie.

De telomerase-remmer imetelstat put kankerstamcellen uit in borstkanker- en alvleesklierkankercellijnen.

Een pilotstudie van de telomerase-remmer imetelstat voor myelofibrose.

We wilden het potentieel evalueren van de thio-fosforamidate oligonucleotide remmer van telomerase, imetelstat, als geneesmiddelkandidaat voor de behandeling van slokdarmkanker.

In deze studie onderzochten we de effecten van imetelstat (GRN163L), een krachtige telomerase-remmer, op zowel de bulk kankercellen als vermeende CSC's.

ACHTERGROND: Imetelstat, een 13-mer oligonucleotide dat covalent is gemodificeerd met lipide-extensies, remt competitief de enzymatische activiteit van telomerase.

Imetelstat is een 13-mer lipide-geconjugeerd oligonucleotide dat het RNA-template van menselijke telomerase reverse transcriptase target. METHODEN: We wilden voorlopige informatie verkrijgen over de therapeutische activiteit en veiligheid van imetelstat bij patiënten met hoog-risico of intermediair-2-risico myelofibrose.

Telomerase wordt opnieuw geactiveerd in tumorcellen, inclusief CSC's, maar heeft beperkte activiteit in normale weefsels, wat mogelijkheden biedt voor telomerase-remming in anti-kankertherapie.


Wat is het katalytische mechanisme van DNA (cytosine-5) methyltransferasen?

Answer: Het katalytische mechanisme van de DNA (Cytosine-5-)-methyltransferase omvat een nucleofiele aanval van de C6 van het substraat cytosine door het enkele geconserveerde cysteïne van het enzym, gevolgd door een nucleofiele vervanging op C5 van de methylgroep van de cofactor S-adenosyl-L-methionine (AdoMet) om 5-methyl-6-Cys-81-S-5,6-dihydrocytosine te produceren. Er is ook aangetoond dat Phe en Glu, die voorkomen in de katalytische motieven I en II van het enzym, belangrijk zijn voor AdoMet-binding en katalyse.

Alle DNA (cytosine-5)-methyltransferasen bevatten een enkele geconserveerde cysteïne. Er is voorgesteld dat deze cysteïne de katalyse initieert door de C6 van cytosine aan te vallen en daarmee de normaal inerte C5-positie te activeren.

Kinetiek en katalytisch mechanisme van HhaI methyltransferase.

Kinetische en katalytische eigenschappen van de DNA (cytosine-5)-methyltransferase HhaI worden beschreven. Met poly(dG-dC) als substraat verloopt de reactie via een evenwichts- (of procesieve) geordende Bi-Bi mechanisme waarbij DNA eerst aan het enzym bindt, gevolgd door S-adenosylmethionine (AdoMet). Na methyloverdracht dissocieert S-adenosylhomocysteïne (AdoHcy), gevolgd door gemethyleerd DNA.

Onze studies tonen aan dat het katalytische mechanisme van DNA (cytosine-5)-methyltransferasen een aanval van de C6 van substraatcytosines door een enzymnucleofiel en de vorming van een tijdelijk covalent adduct omvat.

Katalytisch mechanisme van DNA-(cytosine-C5)-methyltransferasen herzien: covalente intermediaatvorming is niet essentieel voor methylgroepoverdracht door het muizen Dnmt3a enzym.

Wij stellen voor dat de correcte positionering van de omgedraaide base en de cofactor en binding aan de overgangstoestand van methylgroepoverdracht de belangrijkste rollen zijn van het Dnmt3a enzym in de katalytische cyclus van methylgroepoverdracht.

Co-transfecties van reporterplasmiden en plasmiden die het katalytische domein van de muizen Dnmt3a DNA methyltransferase coderen leiden tot remming van de reporter genexpressie. Aangezien Dnmt3a-mutanten met C-->A en E-->A uitwisselingen in de geconserveerde PCQ en ENV motieven in het katalytische centrum van het enzym ook repressie veroorzaken, hebben we hun katalytische activiteit in vitro onderzocht.

Daarentegen zijn enzymvarianten met E-->A, E-->D of E-->Q uitwisselingen van het ENV glutamaat katalytisch vrijwel inactief, wat aantoont dat dit residu een centrale functie heeft in de katalyse.

Daarom is covalente complexvorming niet essentieel in het reactiemechanisme van Dnmt3a. Wij stellen voor dat correcte positionering van de omgedraaide base en de cofactor en binding aan de overgangstoestand van methylgroepoverdracht de belangrijkste rollen zijn van het Dnmt3a enzym in de katalytische cyclus van methylgroepoverdracht.

Onze resultaten wijzen op een mogelijke verbinding tussen het katalytische mechanisme van C5 Mtases en van enzymen die methylgroepen overdragen naar N(4) van cytosine.

Eerdere röntgendiffractie-onderzoeken hebben aangetoond dat het katalytische domein van een DNA methyltransferase (Mtase) die C5-methylcytosine genereert een opvallende structurele gelijkenis vertoont met dat van een Mtase die N6-methyladenine genereert.

Spontane en omkeerbare protonoverdracht tussen een geconserveerde Glu in het actieve centrum en cytosine N3 in de overgangstoestand werd waargenomen in onze simulaties, wat de chemische participatie van dit Glu-residu in het katalytische mechanisme onthult.

Het mechanisme van DNA cytosine-5-methylatie gekatalyseerd door het bacteriële M.HhaI enzym wordt beschouwd als een stapsgewijze nucleofiele additie van Cys-81-S- aan cytosine C6 gevolgd door nucleofiele vervanging op C5 van de methylgroep van S-adenosyl-L-methionine om 5-methyl-6-Cys-81-S-5,6-dihydrocytosine te produceren.

Hydroxide bij een molfractie van 10(-7) (pH = 7) blijkt voldoende te zijn voor de vereiste katalyse.

Op basis van aminozuursequentie-uitlijningen en structurele gegevens van verwante enzymen hebben we een mutatieanalyse uitgevoerd van 14 aminozuurresiduen in het katalytische domein van de muizen Dnmt3a DNA-(cytosine C5)-methyltransferase.

We tonen aan dat Phe50 (motief I) en Glu74 (motief II) belangrijk zijn voor AdoMet-binding en katalyse. D96A (motief III) vertoonde verminderde AdoMet-binding maar verhoogde activiteit onder verzadigingscondities met S-adenosyl-L-methionine (AdoMet), wat aangeeft dat het contact van Asp96 met AdoMet niet vereist is voor katalyse.

R130A vertoonde een sterke vermindering van de katalytische activiteit en een volledige verandering in voorkeuren voor flanksequenties, wat aangeeft dat Arg130 een belangrijke rol speelt in de DNA-interactie van Dnmt3a.

Hoewel Asn167 mogelijk bijdraagt aan de positionering van residuen uit motief VI, heeft Arg202 volgens structurele gegevens een rol in de katalyse van cytosine-C5 methyltransferasen. De R295A variant was katalytisch inactief, waarschijnlijk vanwege destabilisatie van het scharnier-subdomein van het eiwit.

Deze twee methyltransferasen herkennen respectievelijk CpG- en GCGC-sequenties en dragen een methylgroep over aan het C5-atoom van cytosine (C).

De meeste prokaryote (cytosine-5)-DNA methyltransferasen verhogen in vitro de frequentie van deaminatie op het cytosine dat gemethyleerd wordt in afwezigheid van de cofactor S-adenosylmethionine (AdoMet) of het reactieproduct S-adenosylhomocysteïne (AdoHcy).

Het doelwit (methyleerbaar) cytosine, indien uit de dubbele helix van DNA geflipt zoals gezien bij DNA methyltransferasen die 5-methylcytosine genereren, zou passen in het holle actieve centrum naast de AdoMet.

Deze methylatiepatronen worden tot stand gebracht en in stand gehouden door DNA cytosine-5 methyltransferase (MTase), een enzym van ongeveer 1500 aminozuren dat een regulerend N-terminaal domein en een katalytisch C-terminaal domein bevat.

Deze resultaten ondersteunen sterk een katalytisch mechanisme waarbij een sulfhydrylgroep van het enzym een Michael-additie ondergaat aan de C5-C6 dubbele binding, waardoor positie C-5 van het substraat DNA cytosineresidu wordt geactiveerd voor elektrofiele aanval door de methyldonor SAM.

2'-Deoxyoligonucleotiden met 5-fluorocytosineresiduen ingebouwd op specifieke posities van de nucleotidevolgorde zijn zeer waardevolle hulpmiddelen bij het bestuderen van het katalytische mechanisme waarmee DNA cytosine methyltransferasen de 5-positie van DNA cytosineresiduen in specifieke sequentiecontexten methyleren.

Het enzym heeft een moleculair gewicht van 130.000 en introduceert methylgroepen van S-adenosylmethionine in de 5-positie van cytosines in DNA.


Zijn mutaties in het STXBP1-gen geassocieerd met epilepsie?

Answer: Ja, mutaties in het STXBP1-gen, dat het syntaxine-bindend eiwit 1 codeert, zijn recentelijk beschreven bij het Ohtahara-syndroom, of vroege infantiele epileptische encefalopathie met suppressie-burst patroon, en bij andere epileptische encefalopathieën met vroege aanvang.

Folinezuur-responsieve epilepsie bij Ohtahara-syndroom veroorzaakt door een STXBP1-mutatie.

Een nieuwe mutatie in het STXBP1-gen bij een kind met epileptische encefalopathie en een atypisch elektroklinisch patroon.

Mutaties in het STXBP1-gen, dat het syntaxine-bindend eiwit 1 codeert, zijn recentelijk beschreven bij het Ohtahara-syndroom, of vroege infantiele epileptische encefalopathie met suppressie-burst patroon, en bij andere epileptische encefalopathieën met vroege aanvang.

STXBP1 (MUNC18.1), dat het syntaxine-bindend eiwit 1 codeert, is gerapporteerd bij het Ohtahara-syndroom, een zeldzame epileptische encefalopathie met suppressie-burst patroon op EEG, bij patiënten met infantiele spasmen en bij enkele patiënten met niet-syndromale verstandelijke beperking zonder epilepsie.

geassocieerd met ernstige ontwikkelingsachterstand en slechte prognose. Mutaties en deleties in het STXBP1-gen worden geassocieerd met het Ohtahara-syndroom, ook bekend als "vroeg infantiele epileptische encefalopathie"

Hier tonen we aan dat de novo heterozygote mutaties in het gen dat STXBP1 codeert, ook bekend als MUNC18-1, dat essentieel is voor synaptische vesikelafgifte in meerdere soorten, OS veroorzaken.

STXBP1-haplo-insufficiëntie resulteert in progressieve encefalopathie gekenmerkt door verstandelijke beperking en kan gepaard gaan met epilepsie, bewegingsstoornissen en autisme.

Mutaties van het syntaxine-bindend eiwit 1 (STXBP1) zijn geassocieerd met ernstige infantiele epileptische encefalopathieën (Ohtahara-syndroom en West-syndroom), maar ook met matige tot ernstige cognitieve beperkingen en niet-syndromale epilepsie.

Een nieuwe STXBP1-mutatie veroorzaakt focale aanvallen met neonatale aanvang.

STXBP1-mutaties bij vroege infantiele epileptische encefalopathie met suppressie-burst patroon.

De novo STXBP1-mutaties zijn gevonden bij personen met vroege infantiele epileptische encefalopathie met suppressie-burst patroon (EIEE).

Mutaties in STXBP1 komen relatief vaak voor bij patiënten met infantiele epileptische encefalopathieën. STXBP1-gerelateerde encefalopathie kan zich presenteren als medicijn-responsieve infantiele spasmen met focale/laterale ontladingen.

De novo SCN1A-mutaties bij migrerende partiële aanvallen van de kindertijd.

De novo mutaties in het gen dat STXBP1 (MUNC18-1) codeert veroorzaken vroege infantiele epileptische encefalopathie.

Mutaties in STXBP1 zijn geïdentificeerd bij een subset van patiënten met epileptische encefalopathie met vroege aanvang (EE), maar het volledige fenotypische spectrum moet nog worden afgebakend.

en STXBP1-gerelateerde West/Ohtahara-syndromen zijn het gevolg van een mutatie in een uniek gen.

Dit is het eerste casusrapport dat aantoont dat STXBP1-mutaties het West-syndroom veroorzaakten vanaf het begin van de epilepsie.


Wat is het werkingsmechanisme van geldanamycin?

Answer: Geldanamycin is een ansamycine-antibioticum dat in staat is om te binden aan het hitte-schok-eiwit 90. Deze interactie kan leiden tot de verstoring van multimoleculaire complexen die hitte-schok-eiwit 90 bevatten. Daarnaast kan het de remming of zelfs afbraak induceren van partner-eiwitten die loskomen van de 90 kDa chaperonne en uiteindelijk apoptose veroorzaken in verschillende celtypen.

Geldanamycin is een antibioticum dat oorspronkelijk werd ontdekt vanwege zijn vermogen om te binden aan het hitte-schok-eiwit 90. Deze interactie kan leiden tot de verstoring van multimoleculaire complexen die hitte-schok-eiwit 90 bevatten. Het kan ook de remming of zelfs afbraak induceren van partner-eiwitten die loskomen van de 90 kDa chaperonne en uiteindelijk apoptose veroorzaken, bijvoorbeeld in PC12-cellen.

Een Hsp90 ATPase-remmer, geldanamycin, remt de heractivatie van luciferase, wat het belang aantoont van de ATP-afhankelijke chaperonne-activiteit van E. coli Hsp90 tijdens het herstructureren van cliënt-eiwitten.

Unieke proteoompatronen werden waargenomen in HeLa-cellen behandeld met de HSP90-remmer geldanamycin, en waren vergelijkbaar met de patronen geïnduceerd door radicicol, een structureel verschillende HSP90-remmer.

De moleculaire chaperonne hitte-schok-eiwit (Hsp) 90 is een belangrijk doelwit voor kankertherapie omdat het de conformatie, stabiliteit en functie van vele belangrijke oncogene cliënt-eiwitten behoudt, waaronder die betrokken bij signaaltransductie, celproliferatie, overleving, differentiatie, motiliteit, angiogenese en metastase. Met behulp van de standaardremmers van de adenosinetrifosfatase (ATPase)-activiteit van Hsp90, geldanamycin (GA) en 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), zijn nieuwe immunoassays op vaste fase gevalideerd met een tijdsafhankelijke fluorescentie (TRF) eindpunt. Hun bruikbaarheid voor het bevestigen van het werkingsmechanisme van Hsp90-remming in secundaire celgebaseerde assays is aangetoond en toegepast op de nieuwe Hsp90-remmer CCT018159.

Een recente kristalstructuur van het NH2-terminale domein van gist Hsp90 toonde de aanwezigheid aan van een geconserveerde nucleotide-bindingsplaats die identiek is aan de bindingsplaats van geldanamycin, een specifieke remmer van Hsp90.

De functionele betekenis van nucleotidebinding door Hsp90 is onduidelijk gebleven. Hier presenteren we bewijs voor een langzame maar duidelijk detecteerbare ATPase-activiteit in gezuiverd Hsp90.


Wat is het meest gebruikte anti-TNF medicijn?

Answer: Etanercept is het meest gebruikte anti-TNF medicijn.

Hogere percentages worden waargenomen bij anti-TNF antilichamen (bijv. infliximab) vergeleken met TNF-receptor fusie-eiwit (etanercept).

Twee van hen kregen etanercept en de rest adalimumab.

Er werden 45 gevallen verzameld van niet-TB opportunistische infecties bij 43 patiënten die infliximab (n=29), adalimumab (n=10) of etanercept (n=4) ontvingen.


Wat is de relatie tussen het aantal zwangerschappen en reumatoïde artritis

Answer: Een groter aantal zwangerschappen verminderde significant de kans op RA. Een groter aantal zwangerschappen en een late menopauze tonen een beschermend effect, waardoor het begin van de ziekte wordt uitgesteld.

In deze unieke populatie verminderde een groter aantal zwangerschappen significant de kans op RA;

een vroege leeftijd bij de eerste bevalling verhoogde de kans, en de postpartumperiode werd bevestigd als een hoogrisicoperiode voor het ontstaan van RA. Het beschermende effect van herhaalde blootstelling aan de gunstige hormonale en immunologische veranderingen tijdens de zwangerschap kan het effect van vroege blootstelling aan de postpartumomkering van deze veranderingen compenseren.

We vonden een omgekeerde correlatie tussen het aantal zwangerschappen en de leeftijd bij het ontstaan van RA

Een groter aantal zwangerschappen en een late menopauze tonen een beschermend effect, waardoor het begin van de ziekte wordt uitgesteld.

Sinds de baanbrekende studie over reumatoïde artritis hebben veel rapporten gesuggereerd dat fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap vaak remissie van systemische en cutane inflammatoire ziekten veroorzaken.

Literatuuronderzoek toont aan dat er hooguit zwakke negatieve verbanden zijn tussen huidig oestrogeengebruik en RA, en geen verband met nullipariteit en onvruchtbaarheid.

Het lijkt erop dat onvruchtbaarheid, het aantal zwangerschappen en de uitkomst van de zwangerschap niet sterk geassocieerd zijn met het risico op het ontwikkelen van RA bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Echter, in deze studie kunnen er selectiebias zijn geweest bij de vrouwen met RA en de controles die hun reproductieve uitkomsten verschillend konden beïnvloeden. Daardoor kan een echte associatie gemist zijn. De meeste andere gepubliceerde studies vinden geen verband tussen nullipariteit en RA.

Het aantal zwangerschappen en kinderen was echter significant hoger bij de controles


Is mitofusine 2 een receptor voor parkin?

Answer: Ja, Mfn2 functioneert als een mitochondriale receptor voor Parkin.

Recent onderzoek toont aan dat een gefosforyleerde vorm van het mitochondriale fusie-eiwit Mitofusine 2 dient als receptor voor de translocatie van Parkin naar beschadigde mitochondriën.

We tonen aan dat de guanosinetrifosfatase mitofusine (Mfn) 2 in het mitochondriale buitenmembraan de rekrutering van Parkin naar beschadigde mitochondriën medieert.

Mfn2 functioneert als een mitochondriale receptor voor Parkin en is vereist voor kwaliteitscontrole van cardiale mitochondriën.

Mitofusine 1 en mitofusine 2 worden op een PINK1/parkin-afhankelijke wijze geubiquitineerd na inductie van mitofagie


Wat zijn de belangrijkste voordelen van farmacofore modellen?

Answer:
Naarmate onderzoekers blijven zoeken naar nieuwe therapeutische doelwitten, worden transmembraan- en G-eiwit gekoppelde receptoren steeds belangrijker. Echter, kristalstructuren voor deze doelwitten kunnen onmogelijk te bepalen zijn, wat grote uitdagingen oplevert bij rationeel geneesmiddelontwerp. Structuurgebaseerde virtuele screening is geen optie wanneer de geometrie van de actieve plaats onbekend is, maar het screenen van een hele bibliotheek op hits is inefficiënt en duur.
Farmacofore modellering lost dit probleem op door de ruimtelijke ordening van chemische kenmerken te bepalen die geneesmiddelactiviteit ten opzichte van een doelreceptor geven. Nadat de chemische ruimte die door actieve liganden wordt ingenomen is vastgesteld, stelt farmacofore modelleringssoftware onderzoekers in staat om 3D structuur-activiteit relaties te creëren, databases te screenen en hits te genereren zonder de beschikking over een receptorstructuur.

Om nieuwe RNAP-remmers te ontdekken, werd een farmacofore gebaseerd op de uitlijning van beschreven remmers gebruikt voor virtuele screening. In een optimalisatieproces van hitverbindingen werden nieuwe derivaten met verbeterde in vitro potentie ontdekt. Onderzoeken naar het moleculaire mechanisme van RNAP-remming tonen aan dat ze de eiwit-eiwitinteractie (PPI) tussen σ(70) en het RNAP-kernenzyme verhinderen.

De primaire structurele kenmerken die nodig zijn voor binding aan de oestrogeenreceptor, de fenolen, zijn niet vereist voor het remmen van parasitaire groei. Belangrijk is dat de meest actieve antileishmaniale benzothiofenen de farmacofore voor oestrogeenreceptoractiviteit missen en daardoor mogelijke zorgen over de ongewenste effecten van het gebruik van selectieve oestrogeenreceptormodulatoren bij vrouwen en kinderen met leishmaniasis wegnemen.

Een serie nieuwe diastereoisomere σ-liganden 3 werd ontworpen, gesynthetiseerd en farmacologisch geëvalueerd. Het zeer stijve [4.3.3]propellaan skelet werd gebruikt om de driedimensionale oriëntatie van de farmacofore groepen die nodig zijn voor σ-affiniteit vast te leggen.

Deze studie werd uitgevoerd om natuurlijke iNOS-remmers uit traditionele Chinese kruiden te identificeren via een combinatie van farmacofore modellering, moleculaire docking en virtuele screening. Eerst werden de farmacofore modellen gegenereerd aan de hand van zes bekende iNOS-remmers en gevalideerd met een testdatabase. Het farmacofore model_017 toonde goede prestaties in externe validatie en werd gebruikt om de Traditional Chinese Medicine Database (versie 2009) te screenen, wat resulteerde in een hitlijst van 498 verbindingen met een overeenkomstscore (QFIT) boven 40. Vervolgens werden de hits onderworpen aan moleculaire docking voor verdere verfijning. Een empirische scorefunctie werd gebruikt om de affiniteit van de verbindingen en het doelwit-eiwit te evalueren. Delen van verbindingen met hoge dockingscores zijn in de literatuur gerapporteerd met gerelateerde farmacologische activiteit.

Hitverbinding 8 werd geïdentificeerd als een remmer van tankyrases via een combinatie van substructuurzoeken in de Amgen-verbindingencollectie gebaseerd op een minimale bindingsfarmacofore hypothese en high-throughput screening. Hier rapporteren we de structuur- en eigenschapsgebaseerde optimalisatie van verbinding 8, leidend tot de identificatie van krachtigere en selectievere tankyrase-remmers 22 en 49 met verbeterde farmacokinetische eigenschappen in knaagdieren, die goed geschikt zijn als hulpmiddelverbindingen voor verdere in vivo validatiestudies.


Hoe infecteert de familie Flaviviridae van virussen gewervelde dieren?

Answer: Een breed scala van ongeveer 500 verschillende virussen wordt overgedragen door geleedpotigen zoals teken, muggen en zandvliegen. Deze arbovirussen vermenigvuldigen zich in de geleedpotige vector, en voor elk virus is er een natuurlijke cyclus waarbij gewervelde dieren (verschillende vogels of zoogdieren) en geleedpotigen betrokken zijn. Het virus komt de geleedpotige binnen wanneer deze bloed zuigt van een geïnfecteerd gewerveld dier, en passeert door de darmwand om de speekselklier te bereiken waar replicatie plaatsvindt. Zodra dit is gebeurd, 1–2 weken na het opnemen van het virus, wordt de geleedpotige besmettelijk en kan het virus overdragen op een ander gewerveld dier tijdens een bloedmaaltijd. Bepaalde arbovirussen die teken infecteren, worden ook direct overgedragen van volwassen teek naar ei (transovariële transmissie), zodat toekomstige generaties teken geïnfecteerd zijn zonder dat een gewervelde gastheer nodig is.

(WNV) is een neurotroop flavivirus dat circuleert tussen muggen en vogels, maar ook mensen, paarden en andere gewervelde dieren kan infecteren. Bij de meeste mensen blijft een WNV-infectie subklinisch. Echter, 20%-40% van de geïnfecteerden kan WNV-ziekte ontwikkelen, met symptomen variërend van koorts tot meningo-encefalitis. Wereldwijd zijn er vele verschillende WNV-stammen beschreven.

kan parasiteren door Ixodide teken, die geïnfecteerd kunnen zijn met door teken overgedragen pathogenen zoals Borrelia spp., Babesia spp., Anaplasma, Rickettsia/Coxiella en het door teken overgedragen encefalitisvirus. De prevalentie van teken op vogels varieert per jaar, seizoen, locatie en vogelsoort. De prevalentie van teken op verschillende soorten hangt vooral af van de mate waarin ze op de grond foerageren. In Europa lijken de Turdus-soorten, vooral de merel, Turdus merula, het belangrijkst voor het herbergen van teken. Vogels kunnen gemakkelijk barrières zoals hekken, bergen, gletsjers, woestijnen en oceanen oversteken, die zoogdieren zouden tegenhouden, en ze kunnen zich veel sneller verplaatsen dan de vleugelloze gastheren. Vogels kunnen mogelijk door teken overgedragen pathogenen transporteren door geïnfecteerde teken mee te nemen, door zelf geïnfecteerd te zijn met door teken overgedragen pathogenen en deze over te dragen aan teken, en mogelijk als gastheren fungeren voor overdracht van pathogenen tussen teken via co-voeden.

De denguevirussen (DENVs) zijn door muggen overgedragen flavivirussen die worden verspreid door geïnfecteerde Aedes-muggen. De ziekte manifesteert zich in een klinisch spectrum met ernstige ziekte gekenmerkt door intravasculaire volumedepletie en bloedingen. Recente schattingen van de last van DENV-infectie bepalen dat er jaarlijks 390 miljoen dengue-infecties zijn, drie keer zoveel als de huidige schatting van de WHO.

(WNV), een arbovirus dat wordt onderhouden in een vogel-muggen enzootische cyclus, kan andere gewervelden infecteren, waaronder mensen.

(WNV), een door muggen overgedragen flavivirus in de Japanse encefalitis-antigeengroep, heeft sporadische uitbraken veroorzaakt bij mensen, paarden en vogels in veel van de warmere regio's van Europa gedurende minstens 20 jaar. Incidentele gevallen van West-Nijl-encefalitis zijn ook geassocieerd met geïnfecteerde bloedtransfusies en orgaandonaties.

Dengue is de belangrijkste door vectoren overgedragen ziekte in veel verschillende delen van de wereld en breidt zich zonder belemmering uit naar andere gebieden van de wereld. De morbiditeit en mortaliteit door denguecomplicaties nemen wereldwijd in een alarmerend tempo toe. Hoewel transmissie van het denguevirus is gedocumenteerd in goed gekarakteriseerde gebieden van Pakistan, is de incidentie in Khyber Pakhtunkhawa niet gekarakteriseerd.

Een stijgende incidentie van acute hepatitis C-virus (HCV) infectie bij hiv-geïnfecteerde mannen die seks hebben met mannen (MSM) is sinds 2000 waargenomen in Europa, Australië, de VS en Azië. Transmissie lijkt plaats te vinden via de permucosale route in plaats van de gebruikelijke parenterale route. Hoewel vaak multifactorieel, kunnen permucosale risicofactoren worden ingedeeld als gedragsmatig (seksuele praktijken en mucosaal toegediende drugs) en biologisch (hiv en seksueel overdraagbare infecties). Deze review beschrijft de epidemiologie van HCV-infectie in deze cohorte. Huidige en toekomstige behandelingsstrategieën worden ook geschetst in de context van nieuwe, oraal beschikbare, direct werkzame antivirale therapieën.

Het geslacht Flavivirus bestaat momenteel uit ongeveer 80 enkelstrengs positieve RNA-virussen. Deze repliceren in een reeks gastheren, waaronder talrijke gewervelde dieren, insecten en teken. Als gevolg van dit brede gastheerspectrum kunnen de meeste flavivirussen worden gekweekt in de meeste gewervelde en insectencelculturen. Dit vermogen om geleedpotigen en gewervelden te infecteren is meestal essentieel voor het behoud van deze virussen in de natuur. Maar recentelijk zijn er een aantal flavivirussen ontdekt die muggen infecteren maar geen gewervelden. Het blijft grotendeels onbekend waarom bepaalde flavivirussen gewervelden en muggen infecteren, terwijl anderen exclusief muggen of gewervelden infecteren.

De overdracht van hepatitis C-virus (HCV) onder mensen die drugs injecteren blijft een uitdagend volksgezondheidsprobleem. We onderzochten het risico op HCV-overdracht door de directe associatie van HCV met filters, water om drugs te verdunnen en watercontainers te analyseren.

is een door muggen overgedragen ziekte veroorzaakt door vier nauw verwante denguevirus (geslacht Flavivirus) serotypen (DENV-1–4).

West-Nijl-virussen zijn omhulde RNA-virussen die behoren tot het geslacht Flavivirus (familie Flaviviridae) en worden wereldwijd beschouwd als belangrijke door muggen overgedragen pathogene agentia.

(JEV) is een door muggen overgedragen pathogeen flavivirus dat verantwoordelijk is voor acute virale encefalitis bij mensen.

Hepatitis C-virusinfectie (HCV) komt niet zelden voor bij patiënten die hemodialyse ondergaan. De meeste gepubliceerde rapporten suggereren dat patiënt-op-patiënt verspreiding, direct of indirect, de meest voorkomende transmissiewijze is in nierafdelingen.

(POWV) is een zeldzame door teken overgedragen veroorzaker van encefalitis in Noord-Amerika. Historisch gezien kwamen bevestigde gevallen voornamelijk voor in het noordoosten van de Verenigde Staten.

(WNV) is een zoönotisch door geleedpotigen overgedragen pathogeen met voortdurende geografische uitbreiding in Europa. We presenteren en evalueren gegevens over de temporele, ruimtelijke en vogelsoortgerichte focus van het WNV-surveillanceprogramma bij dode wilde vogels in Groot-Brittannië.

(YFV) is historisch gezien een van de belangrijkste virussen die menselijke populaties treft. Ondanks het bestaan van zeer effectieve vaccins gedurende meer dan 70 jaar, blijft gele koorts een significante en opnieuw opkomende oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in endemische en hoog-risicogebieden van Zuid-Amerika en Afrika. Het virus kan worden onderhouden in sylvatische enzootische/epizootische, overgangs- en stedelijke epidemische transmissiecycli met geografische variatie in termen van niveaus van genetische diversiteit, de aard van transmissiecycli en patronen van uitbraakactiviteit.

is een systemische door geleedpotigen overgedragen virale ziekte van groot wereldwijd volksgezondheidsbelang. Minstens 2,5 miljard mensen die in gebieden wonen waar dengue voorkomt, lopen risico op het ontwikkelen van denguekoorts (DF) en de ernstige complicaties dengue hemorrhagische koorts (DHF) en dengue shock syndroom (DSS).

is een door muggen overgedragen infectie die aanzienlijke wereldwijde gezondheidsrisico's vormt voor reizigers en mensen die in de tropen en subtropen wonen.

(WNV) (Flaviviridae: Flavivirus) wordt overgedragen van muggen op vogels, maar kan fatale encefalitis veroorzaken bij geïnfecteerde mensen.

West-Nijl-virus (WNV) is een lid van het geslacht Flavivirus binnen het Japanse encefalitis-antigeencomplex. De enzootische viruscyclus omvat transmissie tussen vogelgastheren en ornithofiele muggen, terwijl mensen en paarden worden beschouwd als eindgastheren.

Vier grote flavivirus-clades worden respectievelijk overgedragen door muggen, teken, direct tussen gewervelden of direct tussen geleedpotigen, maar de moleculaire determinanten van de transmissiewijze bij flavivirussen zijn onbekend.

Het door teken overgedragen encefalitisvirus (TBEV), een van de meest voorkomende arbovirussen in Europa en in veel delen van Azië. Transmissie van TBEV naar mensen vindt meestal plaats door een beet van een geïnfecteerde teek of zelden door het innemen van ongepasteuriseerde melkproducten van geïnfecteerd vee.

De meeste alphavirussen en flavivirussen overleven in de natuur door afwisselend te repliceren in een gewervelde gastheer en een bloedzuigende geleedpotige (muggen of, voor sommige flavivirussen, teken). Geleedpotige vectoren verwerven de virale infectie door te bijten van een vireemische gastheer, en na een extrinsieke incubatieperiode waarin het virus zich vermenigvuldigt in de weefsels van de vector, dragen zij het virus over via speekselsecreties aan een andere gewervelde gastheer.

Het westelijk halfrond heeft de aandacht gevestigd op het West-Nijl-virus (WNV) als een internationaal volksgezondheidsprobleem. Van bijzonder belang is het vermogen van het virus om uitbraken van ziekte te veroorzaken in dichtbevolkte stedelijke centra. Het aanwijzen van Australische muggensoorten is een essentieel onderdeel bij het bepalen van de ontvankelijkheid van Australië voor de introductie en/of vestiging van een exotische stam van WNV en kan potentiële beheersstrategieën sturen. Op basis van vectorcompetentie-experimenten en ecologische studies suggereren we kandidaat-Australische muggensoorten die waarschijnlijk betrokken zijn bij stedelijke transmissie van WNV, samen met overweging van de endemische WNV-subtype, Kunjin.|


Wat was het doel van de HAMLET klinische studie?

Answer: Het doel van de HAMLET (Hemicraniëctomie Na Middelste Hersenslagaderinfarct Met Levensbedreigend Oedeem Studie) klinische studie was om de effectiviteit van decompressieve chirurgie te vergelijken met die van conservatieve behandeling bij patiënten met een ruimte-innemend supratentorieel infarct om de functionele uitkomst te verbeteren.

METHODE: We beoordeelden klinische uitkomsten, kosten en kosteneffectiviteit gedurende de eerste 3 jaar bij patiënten die binnen 48 uur na het begin van de symptomen werden gerandomiseerd naar chirurgische decompressie of de beste medische behandeling in de Hemicraniëctomie Na Middelste Hersenslagaderinfarct Met Levensbedreigend Oedeem Studie (HAMLET).

Chirurgische decompressie bij ruimte-innemend cerebraal infarct: uitkomsten na 3 jaar in de gerandomiseerde HAMLET studie.

METHODE: Patiënten met ruimte-innemend hemisferisch infarct, die binnen 4 dagen na het begin van de beroerte werden opgenomen in de Hemicraniëctomie Na Middelste Hersenslagaderinfarct Met Levensbedreigend Oedeem Studie, werden na 3 jaar gevolgd.

We bestudeerden verschillen in het herinneren van informatie en in de waardering van de geïnformeerde toestemmingsprocedure tussen vertegenwoordigers die deelnamen aan de Hemicraniëctomie Na Middelste Hersenslagaderinfarct Met Levensbedreigend Oedeem Studie (HAMLET) en vertegenwoordigers van patiënten die deelnamen aan de gerandomiseerde studie van Paracetamol (Acetaminophen) bij Beroerte (PAIS).

Hemicraniëctomie na middelste hersenslagaderinfarct met levensbedreigend oedeem studie (HAMLET).

Deze studie is ontworpen om de effectiviteit van decompressieve chirurgie te vergelijken met die van conservatieve behandeling bij patiënten met ruimte-innemend supratentorieel infarct om de functionele uitkomst te verbeteren.

De 'Hemicraniëctomie na middelste hersenslagaderinfarct met levensbedreigend oedeem studie' (HAMLET) is een nieuw bedachte gerandomiseerde multicenter klinische studie die de effectiviteit van decompressieve chirurgie vergelijkt met die van conservatieve behandeling bij patiënten met ruimte-innemend supratentorieel infarct om de functionele uitkomst te verbeteren.

Het doel van HAMLET was om het effect te beoordelen van decompressieve chirurgie binnen 4 dagen na het begin van de symptomen bij patiënten met ruimte-innemend hemisferisch infarct.


Kunnen we prodrug amifostine gebruiken om gezonde cellen te beschermen tijdens chemotherapie?

Answer: Effectieve radiotherapie voor kankerpatiënten moet maximale tumorcelvernietiging omvatten met minimale schade aan normaal weefsel. Echter, de huidige stralingsdoses die kunnen worden toegediend zonder ernstige schade aan omliggende normale weefsels te veroorzaken, zijn vaak onvoldoende om een tumor uit te roeien. Onlangs zijn een aantal middelen ontwikkeld om normaal weefsel te beschermen tegen de schadelijke effecten van antitumortherapieën. De aminothiol amifostine (Ethyol; Alza Pharmaceuticals, Palo Alto, CA/US Bioscience, West Conshohocken, PA) is uitgebreid onderzocht als een potentiële beschermer. Hoewel dit medicijn is goedgekeurd voor gebruik om toxiciteiten geassocieerd met cisplatine te verminderen, hebben verschillende studies ook aangetoond dat amifostine normale weefsels beschermt tegen zowel acute als late stralingsschade zonder de tumor te beschermen. Hierdoor kunnen hogere stralingsdoses worden gebruikt met een gelijkwaardige of lagere risico voor omliggende normale weefsels.

CYP), een veel voorgeschreven chemotherapeutisch middel, heeft meerdere nadelige bijwerkingen waaronder smaakverandering. De effecten op smaak zijn een zorg voor patiënten omdat veranderingen in smaak vaak geassocieerd worden met verlies van eetlust, ondervoeding, slechte herstel en verminderde kwaliteit van leven. Amifostine is een cytoprotectief middel dat eerder effectief bleek te zijn in het voorkomen van chemotherapie-geïnduceerde mucositis en nefrotoxiciteit.

In vivo voorkomen mesna en amifostine de nefrotoxiciteit door chloroacetaldehyde in vitro niet.

Amifostine beschermt het beenmerg tegen benzene-geïnduceerde hematotoxiciteit bij muizen.

Amifostine-behandeling bij benzene-blootgestelde muizen verbeterde significant de bloedcel aantallen, en morfologische en histopathologische tekenen van hematotoxiciteit in het beenmerg evenals in de milt. Bovendien voorkwam amifostine benzene-geïnduceerde apoptose van beenmerg- en miltcellen en herstelde het de remming van celproliferatie veroorzaakt door benzene-expositie. Ten slotte remde amifostine significant de niveaus van reactieve zuurstofsoorten en lipidenperoxidatie geïnduceerd door benzene-expositie.

Amifostine-antioxidant medicijn in anticancertherapie.

Amifostine alleen is chemisch inactief, maar het actieve metaboliet amifostine WR-1065 wordt verondersteld gezonde weefsels te beschermen tijdens antineoplastische therapie door binding aan het antikankermiddel, waardoor detoxificatie plaatsvindt en/of het elimineren van vrije radicalen die worden gegenereerd tijdens stralings- en cytostatische therapie.

Doxorubicine induceert apoptose in kiemlijn stamcellen in de onrijpe rat testis en amifostine kan deze cytotoxiciteit niet voorkomen.

Amifostine werd ontwikkeld om normale weefsels te beschermen tegen stralingsblootstelling.

(AMF) is aangetoond dat het sommige normale weefsels beschermt tegen acute effecten van radiotherapie +/- chemotherapie.

Amifostine is aangetoond te beschermen tegen xerostomie veroorzaakt door radiotherapie voor hoofd- en halskanker, maar de impact op de therapeutische index is onbekend. Dit is het eerste rapport dat zich richt op amifostine-gerelateerde bijwerkingen die leiden tot het stoppen van de amifostinebehandeling.

Amifostine is aangetoond selectief normale weefsels te beschermen tegen cytotoxische en mutagene effecten van verschillende antineoplastische middelen, zoals alkylantia, organoplatinaatverbindingen, anthracyclines, taxanen en ioniserende straling.

Amifostine (Ethyol handelsmerk, Alza Pharmaceuticals) is een anorganisch thiophosphaat cytoprotectief middel dat chemisch bekend staat als ethanethiol, 2-[3-aminopropyl)amino]dihydrogenfosfaat. Het is een prodrug van vrije thiol (WR-1065) die kan fungeren als een vrije radicalenvanger die wordt gegenereerd in weefsels blootgesteld aan cytotoxische middelen en bindt aan reactieve metabolieten van dergelijke middelen. Amifostine werd oorspronkelijk ontwikkeld als een radioprotectief middel in een geclassificeerd nucleair oorlogsproject.

Preklinische studies tonen aan dat amifostine het potentieel heeft om selectief normale weefsels te beschermen tegen de schadelijke effecten van straling zonder neoplastisch weefsel significant te beschermen. De potentiële waarde van een dergelijk middel omvat het verminderen van behandelingsgerelateerde toxiciteit en de mogelijkheid voor dosisverhoging van straling in de curatieve behandeling van kanker. Een toenemend aantal klinische onderzoeken bij mensen is uitgevoerd die het toxiciteitsprofiel en de effectiviteit van radioprotectie door amifostine definiëren wanneer gebruikt tijdens gefractioneerde radiotherapie.

Radioprotectieve effecten van amifostine.


Wat is het belangrijkste verschil tussen Alu- en B1-herhalingen?

Answer: B1 is een muishomoloog van de menselijke SINE Alu. B1 (Alu-equivalent) is een muis kort verspreid element waarvan de amplificatie waarschijnlijk een RNA-tussenstap omvatte. De moderne B1-elementen lijken op de linker Alu-monomer, maar met een deletie van 9 bp en een duplicatie van 29 bp.

De muis B1-sequentie is congruent en 130 nucleotiden lang en vertoont homologe kenmerken met de monomere eenheden van de dimerische 300-nucleotide primatensequentie.

Hier tonen we aan dat sommige leden van de muis B1 Alu-sequentiefamilie een klein cytoplasmatisch RNA coderen.

Alu's en B1's zijn korte verspreide herhaalelementen (SINE's) afgeleid van het 7SL RNA-gen. Alu's en B1's komen in het cytoplasma voor als niet-coderend RNA, wat aangeeft dat ze actief worden getranscribeerd, maar hun functie, indien aanwezig, is onbekend.

B1 (Alu-equivalent) is een muis kort verspreid element waarvan de amplificatie waarschijnlijk een RNA-tussenstap omvatte.

De gegevens tonen aan dat een beperkte set B1-sequenties wordt tot expressie gebracht als verwerkte RNA-polymerase III-transcripten met een hoge mate van structurele conservatie.

B1 is een muishomoloog van de menselijke SINE Alu.

Deze RNA's hebben een secundair structuurelement behouden dat ook aanwezig is in signal recognition particle (SRP) RNA ondanks aanzienlijke sequentieafwijkingen, terwijl willekeurige B1- en Alu-sequenties dat niet hebben.

De moderne B1-elementen lijken op de linker Alu-monomer, maar met een deletie van 9 bp en een duplicatie van 29 bp.

Een mastersequentie gerelateerd aan een vrije linker Alu-monomer (FLAM) ligt aan de oorsprong van de B1-familie in knaagdiergenomen.

De kernsequenties van deze elementen bevatten pol III-promotoren maar moeten vertrouwen op toevallige downstream oligo(dT)-reeksen voor terminatorfunctie. We tonen aan dat een B1-Alu-gen sterk verschilt van een klassiek pol III-gen (tRNAiMet) in de vereisten voor terminatorsequenties.

De meeste menselijke Alu- en muizen B1-herhalingen zijn uniek.

Alu- en B1-herhalingen zijn selectief behouden in de upstream- en intronische regio's van genen van specifieke functionele klassen.

Alu- en B1-herhalingen zijn mobiele elementen die zijn ontstaan uit een initiële duplicatie van het 7SL RNA-gen vóór de splitsing tussen primaten en knaagdieren ongeveer 80 miljoen jaar geleden en vormen momenteel een aanzienlijk deel van respectievelijk het menselijke en muizengenoom.

We presenteren bewijs dat Alu- en B1-elementen selectief zijn behouden in de upstream- en intronische regio's van genen die tot specifieke functionele klassen behoren.

Ten slotte ondersteunt de onverwachte bevinding dat Alu- en B1-elementen vergelijkbare voorkeuren vertonen in hun distributie over functionele klassen, ondanks dat ze onafhankelijk zijn verspreid in hun respectievelijke genomen, onze stelling dat de bestaande exemplaren van Alu- en B1-elementen het resultaat zijn van positieve selectie.

Bovendien ondersteunt de aanwezigheid van Alu-achtige structurele motieven de hypothese van de monofyletische oorsprong van Alu- en B1-herhalingen, dat wil zeggen van een gemeenschappelijk 7SL RNA-afgeleid retroposerend monomerelement.

Er is statistisch betrouwbaar aangetoond dat de evolutionaire snelheid van een van de twee monomeren voor de menselijke Alu-herhalingen vertraagt.


Is er een verband tussen door schildklierhormonen veranderde stofwisseling en coronaire hartziekte?

Answer: Het grootste deel van de studies en meta-analysegegevens toont aan dat hypothyreoïdie, zowel primaire als secundaire vormen, geassocieerd is met een hogere incidentie en ernst van coronaire hartziekte.

De resultaten toonden aan dat hogere TSH-waarden binnen het referentiebereik onafhankelijk geassocieerd waren met de aanwezigheid van CAD alleen bij personen van 65 jaar of jonger, wat suggereert dat leeftijd de relatie kan beïnvloeden.

FT3-waarden binnen het normale bereik waren omgekeerd gecorreleerd met de aanwezigheid en ernst van CAD. Bovendien waren lagere FT3-concentraties gecorreleerd met de Gensini-score en voorspelden ze onafhankelijk de aanwezigheid en ernst van CAD.

Hoge TSH binnen het referentiebereik was geassocieerd met een verhoogd risico op coronaire sterfte bij vrouwen (P(trend) 0,005), maar niet bij mannen. Het risico op coronaire sterfte was ook verhoogd bij vrouwen met subklinische hypothyreoïdie of subklinische hyperthyreoïdie, vergeleken met vrouwen met een TSH van 0,50-1,4 mU/l.

De prevalentie van CHZ was vaker voorkomend bij hypothyroïde en matige SCH-patiënten.

De angiografische resultaten waren als volgt: significante coronaire aandoening (SH 28,1% vs. niet-SH 43,8%; p=0,087); drievatsziekte (9,4% vs. 9,9%; p=0,919); tweevatsziekte (12,5% vs. 13,4%; p=0,892); eenvatsziekte (6,3% vs. 29,5%; p=0,051); minimale laesies (9,4% vs. 10,9%; p=0,794); en geen coronaire aandoening (62,4% vs. 45,3%; p=0,064).

Lagere fT3-waarden voorspelden zowel eenvats- (p = 0,012) als meervats-CAD (p = 0,009). Via een multivariate logistische regressieanalyse bleef fT3 gekoppeld aan de aanwezigheid van CAD (hazard ratio [HR]: 0,48, 95% betrouwbaarheidsinterval [CI]: 0,34-0,68, p < 0,001).

Onze studie toonde aan dat FT(4)-waarden geassocieerd waren met de aanwezigheid en ernst van CAD. Ook suggereert deze studie dat verhoogde serum FT(4)-waarden, zelfs binnen het normale bereik, een risicofactor voor CAD kunnen zijn.

De huidige meta-analyse geeft aan dat subklinische hypothyreoïdie geassocieerd is met zowel een significant risico op CHZ bij aanvang als bij follow-up.

De incidentie van meervatsziekte was hoger bij patiënten met een hoog TSH-niveau (p=0,026). Het TSH-niveau vertoonde een significante correlatie met leeftijd (r=0,109, p=0,044) en Gensini-score (r=0,117, p=0,045). De multivariate analyse toonde aan dat leeftijd (OR 2,39, p=0,001), diabetes (OR 3,74, p=0,001), creatinine (OR 2,06, p=0,008) en roken (OR 1,85, p=0,045) onafhankelijke voorspellers waren voor significante coronaire hartziekte, maar het TSH-niveau voorspelde geen coronaire arteriestenose.

Deze gegevens bij patiënten verwezen voor coronaire angiografie suggereren dat variatie in schildklierfunctie binnen het statistisch normale bereik de aanwezigheid en ernst van coronaire atherosclerose kan beïnvloeden.


Wat is de frequentie van mutaties die spontaan worden geïnduceerd door Ethylnitrosourea (ENU) mutagenese?

Answer: Theoretische overwegingen en empirische analyse suggereren dat de mutatiefrequentie per base voor een fractioneringsdoseringprotocol ongeveer 1 sequentieverandering per 10(5) bp bedraagt.

De mutatiefrequentie nam lineair toe met de concentratie MNU of ENU (0,01--2,0 mM); gemiddelde waarden waren respectievelijk 2800 en 840 mutanten per 10(6) kloonbare cellen per mM

De mutatiefrequentie geïnduceerd door een dosis van 400 mg/kg ethylnitrosourea is 12 keer de maximale mutatiefrequentie die haalbaar is met een enkele blootstelling aan röntgenstralen en 36 keer die gerapporteerd voor procarbazine, de meest effectieve chemische mutageen die eerder bekend was voor muis stamcel spermatogonia

Specifieke locus testen ontworpen om recessieve mutaties te detecteren toonden aan dat ENU de meest efficiënte mutageen is bij muizen met een geschatte mutatiesnelheid van 1 op 1.000 gameten.

Theoretische overwegingen en empirische analyse suggereren dat de mutatiefrequentie per base voor een fractioneringsdoseringprotocol ongeveer 1 sequentieverandering per 10(5) bp bedraagt

In tegenstelling tot spontane chromosoomschade verschilden spontane mutantenfrequenties niet significant tussen homozygote, heterozygote en wild-type muizen (3,2 x 10(-5), 3,1 x 10(-5) en 3,1 x 10(-5), respectievelijk; P > 0,05)

De ENU-geïnduceerde mutatiefrequentie in Blmtm3Brd homozygote, heterozygote en wilde muizen was respectievelijk 54 x 10(-5), 35 x 10(-5) en 25 x 10(-5) mutanten/plaque

Mutatiefrequenties per nucleotide gebaseerd op mutanten spectra uit deze studie en gepubliceerde literatuur. We vonden deze frequentie in controle milt vergelijkbaar voor lacI (3,8 +/- 0,7 x 10(-8)) en PhiX174 (3,1 +/- 1,2 x 10(-8)) op 6 weken leeftijd


Wat is de moleculaire pathogenese van spinale musculaire atrofie?

Answer: Spinale musculaire atrofie is een autosomaal recessieve neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door degeneratie van motorneuronen in het ruggenmerg, atrofie van skeletspieren en algemene zwakte. Het wordt veroorzaakt door homozygote verstoring van het survival motor neuron 1 (SMN1) gen door deletie, conversie of mutatie, wat resulteert in een verminderde biogenese van uridine-rijke kleine nucleaire RNA's (U snRNA's), die belangrijke componenten zijn van het splicingmechanisme.

Een muismodel van spinale musculaire atrofie, waarbij het aantal Gems is afgenomen, vertoont minder subsets van U snRNA's.

TDP-43 associeert met nucleaire lichamen, waaronder Gemini van coiled bodies (GEMs). GEMs dragen bij aan de biogenese van uridine-rijke kleine nucleaire RNA (U snRNA), een component van het splicingmechanisme. Het aantal GEMs en een subset van U snRNA's neemt af bij spinale musculaire atrofie, een ziekte van de lagere motorneuron.

Spinale musculaire atrofie is een autosomaal recessieve neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door degeneratie van motorneuronen in het ruggenmerg, atrofie van skeletspieren en algemene zwakte. Het wordt veroorzaakt door homozygote verstoring van het survival motor neuron 1 (SMN1) gen door deletie, conversie of mutatie.


Welke geneesmiddelen beïnvloeden insulineresistentie bij obesitas?

Answer:
Enistein-behandeling kan helpen insulineresistentie te verminderen
ACE-remmers kunnen insulineresistentie verbeteren

Enistein-behandeling kan insulineresistentie helpen verminderen door verbetering van OVX-geïnduceerde metabole disfunctie, en de GSEA-benadering kan nuttig zijn bij het voorstellen van mogelijke doelwitten gerelateerd aan insulineresistentie.

De positieve effecten van ACE-remmers, met name op hypertriglyceridemie en insulineresistentie, zouden deze middelen kunnen positioneren als eerstekeuzegeneesmiddelen bij de behandeling van obese en hypertensieve kinderen.


Werk de link uit tussen geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) en fractaliteit.

Answer: Goed ontwikkelde fractaliteit wordt onthuld voor de chromosomale distributie van verschillende klassen van CNE's in het menselijk genoom door gebruik te maken van de schaalvergroting van blokentropie en box-counting. Dit is kenmerkend voor elementen die ofwel extreem geconserveerd zijn tussen soorten of van oude oorsprong zijn, d.w.z. geconserveerd tussen verre organismen door evolutie heen. Er zijn ook machtswetachtige verdelingen, d.w.z. lineariteit in dubbele logaritmische schaal, in de afstanden tussen CNE's, een kenmerk dat verbonden is met fractaliteit en zelfgelijkheid.

Fractaliteit en entropische schaalvergroting in de chromosomale distributie van geconserveerde niet-coderende elementen in het menselijk genoom.

We onderzochten de chromosomale distributie van verschillende klassen van CNE's in het menselijk genoom. We gebruikten twee methodologieën: de schaalvergroting van blokentropie en box-counting, met als doel fractale kenmerken van verschillende CNE-datasets te beoordelen. Beide benaderingen kwamen tot de conclusie dat goed ontwikkelde fractaliteit kenmerkend is voor elementen die ofwel extreem geconserveerd zijn tussen soorten of van oude oorsprong zijn, d.w.z. geconserveerd tussen verre organismen door evolutie heen.

Geconserveerde niet-coderende elementen volgen machtswetachtige verdelingen in verschillende genomen als gevolg van genoomdynamiek.

We vinden wijdverspreide machtswetachtige verdelingen, d.w.z. lineariteit in dubbele logaritmische schaal, in de afstanden tussen CNE's, een kenmerk dat verbonden is met fractaliteit en zelfgelijkheid.


Wat is het primaire eiwitbestanddeel van Lewy-lichaampjes?

Answer: Het primaire eiwitbestanddeel van Lewy-lichaampjes zijn fibrillen die bestaan uit alfa-synucleïne.

Aggregatie van α-synucleïne (αSyn), het primaire eiwitbestanddeel in Lewy-lichaampjes bij patiënten met de ziekte van Parkinson, ontstaat wanneer het normaal oplosbare intrinsiek ongeordende eiwit overgaat in amyloïde fibrillen.

Het primaire structurele bestanddeel van Lewy-lichaampjes zijn fibrillen die voornamelijk bestaan uit alfa-synucleïne, een sterk geconserveerd eiwit van 140 aminozuren dat voornamelijk tot expressie komt in neuronen en mogelijk een rol speelt in synaptische plasticiteit en neurotransmissie.

Fibrillair α-synucleïne (AS) is het belangrijkste bestanddeel van Lewy-lichaampjes, het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson.

Alfa-synucleïne (alphaS) is het primaire bestanddeel van Lewy-lichaampjes, het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson.

Voor alfa-synucleïne, het belangrijkste eiwitbestanddeel van Lewy-lichaampjes geassocieerd met de ziekte van Parkinson, hebben we een combinatie van ssNMR en biochemische gegevens gebruikt om het sleutelgebied voor zelfaggregatie van het eiwit te identificeren als residuen 77-82 (VAQKTV).

Het eiwit alfa-synucleïne (AS) is het primaire fibrillaire bestanddeel van Lewy-lichaampjes, het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson.

Alfa-synucleïne vormt het belangrijkste bestanddeel van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten, de bepalende neuropathologische kenmerken van de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes.

Alfa-synucleïne en ubiquitine zijn twee eiwitcomponenten van Lewy-lichaampjes die mogelijk antagonistische rollen spelen in de pathogenese van Lewy-lichaampjes.

De segregatie van alfa-synucleïne naar het perifere domein van Lewy-lichaampjes is consistent met de hypothese dat alfa-synucleïne continu wordt afgezet op Lewy-lichaampjes.

Identificatie van eiwitinterfaces tussen α-synucleïne, het belangrijkste bestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson, en de moleculaire chaperonnes menselijke Hsc70 en gist Ssa1p.

Hoewel ongeveer 550 eiwitten werden geïdentificeerd in het LB-verrijkte monster door massaspectrometrie, onthulde een kwantitatieve vergelijking met het controlemateriaal dat ongeveer 40 eiwitten samen met alfa-synucleïne, het belangrijkste bestanddeel in Lewy-lichaampjes, verrijkt waren.

Dit schijnbare conflict in eiwitniveaus kan zijn ontstaan door het onderzoeken van Lewy-lichaamziektegevallen met coëxisterende Alzheimer-achtige pathologieën. Om te beoordelen of ATP13A2-niveaus bij Lewy-lichaamziekte worden gewijzigd door Alzheimer-achtige β-amyloïde-afzetting, evalueerden we gevallen van pure PD en pure dementie met Lewy-lichaampjes (DLB) op veranderingen in ATP13A2, α-synucleïne en β-amyloïde eiwitniveaus in corticale gebieden met en zonder Lewy-lichaampjes. In alle Lewy-lichaamziektegevallen identificeerden we verlaagde ATP13A2-eiwitniveaus die correleerden met toename van zowel α-synucleïne als β-amyloïde.

Gedeeltelijke colocalisatie werd waargenomen tussen ATP13A2 en α-synucleïne in Lewy-lichaampjes, terwijl ATP13A2 niet colocaliseerde met pathologische β-amyloïde-afzetting. Onze gegevens tonen aan dat patiënten met Lewy-lichaamziekten een algemeen tekort aan ATP13A2-eiwitniveaus hebben, waarbij het resterende eiwit minder oplosbaar is en gedeeltelijk herverdeeld naar Lewy-lichaampjes.

Menselijk α-synucleïne is een klein, van nature ongeordend eiwit dat in fibrillaire vorm het primaire bestanddeel is van Lewy-lichaampjes, het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson.

De ziekte van Parkinson is de meest voorkomende neurodegeneratieve bewegingsstoornis. α-Synucleïne is een klein synaptisch eiwit dat in verband is gebracht met familiaire ziekte van Parkinson (PD) en ook het primaire bestanddeel is van Lewy-lichaampjes, de kenmerkende neuropathologie gevonden in de hersenen van sporadische en familiale PD-patiënten.

α-Synucleïne is een overvloedig presynaptisch eiwit en een primair bestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson.

Het van nature ongeordende eiwit alfa-synucleïne is het primaire bestanddeel van Lewy-lichaampjes, het cellulaire kenmerk van de ziekte van Parkinson.

Veelvoorkomende cellulaire en moleculaire mechanismen, waaronder eiwitaggregatie en inclusie-lichaamvorming, zijn betrokken bij veel neurodegeneratieve ziekten. α-Synucleïne is een belangrijk bestanddeel van Lewy-lichaampjes bij de ziekte van Parkinson (PD) evenals in gliale cytoplasmatische inclusies bij multiple system atrophy (MSA).

Alfa-synucleïne (α-Syn) is het belangrijkste eiwitbestanddeel van Lewy-lichaampjes, een pathologisch kenmerk van de ziekte van Parkinson (PD).

Lewy-lichaampjes en grove Lewy-neurieten zijn de pathologische kenmerken van degenererende neuronen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson (PD). Recentelijk is aangetoond dat het presynaptische eiwit alfa-synucleïne een belangrijk bestanddeel is van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten. Deze studie toont voor het eerst aan dat uitgebreide en dunne alfa-synucleïne-immunoreactieve inclusies aanwezig zijn in de axonale uitlopers van neuronen.

α-Synucleïne is het belangrijkste eiwitbestanddeel van Lewy-lichaampjes—het pathologische kenmerk van de ziekte van Parkinson (PD) en dementie met Lewy-lichaampjes (DLB). De ophoping ervan in intracellulaire aggregaten wordt betrokken bij het proces van Lewy-lichaamvorming.

Filamenteuze alfa-synucleïne-inclusies verbinden multiple system atrophy met de ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes.

Lewy-lichaampjes bestaan uit geaggregeerde intracellulaire vesikels en eiwitten en α-synucleïne wordt gerapporteerd als een belangrijk eiwitbestanddeel.

Microtubule-geassocieerd eiwit 1B is een bestanddeel van corticale Lewy-lichaampjes en bindt aan alfa-synucleïne-fibrillen.

Deze bevindingen geven aan dat alfa-synucleïne het belangrijkste filamentaire bestanddeel vormt van Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten.

Het eiwit alfa-synucleïne lijkt een belangrijk structureel bestanddeel te zijn van Lewy-lichaampjes, een observatie die werd gestimuleerd door de ontdekking van puntmutaties in het alfa-synucleïne-gen die gekoppeld zijn aan zeldzame gevallen van autosomaal dominante PD.