Is imatinib een antidepressivum?

Answer: Nee. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die wordt gebruikt bij de behandeling van meerdere vormen van kanker, met name chronische myeloïde leukemie (CML) en gastro-intestinale stromale tumor (GIST).

Gastro-intestinale stromale tumor (GIST) is de meest voorkomende mesenchymale tumor van het maagdarmkanaal. Chirurgie blijft de voorkeursbehandeling. We hebben retrospectief twee groepen patiënten vergeleken die chirurgie ondergingen voor GIST vóór en na de introductie van Imatinib om de recidief- en overlevingskans te analyseren.

Adjuvante imatinib 400 mg/dag gedurende 3 jaar is een standaardbehandeling bij alle patiënten met een significant risico op recidief na resectie van primaire GIST's.

R1-chirurgie (in tegenstelling tot R0) alleen is geen indicatie voor adjuvante imatinib bij laag-risico GIST.

Behandeling wordt niet aanbevolen bij een imatinib-ongevoelige D842V-gemuteerde GIST.

Prognostische factoren zoals tumorgrootte, mitotische activiteit en aanwezigheid van metastasen kunnen een indicatie geven voor adjuvante behandeling met imatinibmesylaat (IM). Hier presenteren we een jonge patiënt met een grote GIST met hoog-risicokenmerken die in volledige remissie is na chirurgische excisie en adjuvante IM-behandeling. Deze patiënt is het enige geval met een colon-gelegen CD117-positieve tumor waarbij IM werd toegediend.

Imatinibmesylaat is de enige BCR-ABL tyrosinekinaseremmer die is goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling van de versnelde fase (AP) van chronische myeloïde leukemie (CML).

Imatinibmesylaat zou een therapeutisch doelwit kunnen zijn voor strategieën tegen osteosarcoomtumoren.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een goed gevestigde potentieel curatieve behandeling voor patiënten met chronische myeloïde leukemie. Het succes van imatinib en andere tyrosinekinaseremmers (TKI) als initiële therapie heeft het behandelingsparadigma voor deze ziekte veranderd.

Imatinib plus hydroxyurea wordt goed verdragen bij patiënten met meningeoom, maar heeft een bescheiden antitumoractiviteit voor deze indicatie.

Ki67 correleerde met tijd tot recidief (p=0,022). Ki67 >11% werd genomen als indicatie om imatinibchemotherapie te starten (sensitiviteit 61,5%, specificiteit 92,0%, p=0,022).

Significante farmacokinetische interacties zijn reeds aangetoond tussen Sint-Janskruid (SJW) en de antikankermiddelen imatinib en irinotecan.

Voor CML analyseerden we imatinib, dasatinib en nilotinib.

Imatinibmesylaat, een oraal toegediende kinase-remmer die het Kit (CD117) eiwit target, heeft momenteel 10 goedgekeurde indicaties, waaronder de behandeling van chronische myeloïde leukemie en metastatische gastro-intestinale stromale tumoren (GIST).

De geneesmiddelen werden beoordeeld op basis van klinisch bewijs van werkzaamheid en veiligheid, gebaseerd op Micromedex-categorisatie, systematische reviews en meta-analyses. Indicaties vermeld in de wettelijke documentatie werden vergeleken met de indicaties goedgekeurd door regelgevende instanties. RESULTATEN: Bevacizumab, capecitabine, cetuximab, erlotinib, rituximab, imatinib en temozolomide

Bcr-Abl, een oncogen verantwoordelijk voor CML

Bcr-Abl-expressieve cellen toonden resistentie tegen celdood geactiveerd door spoelfouten, omgekeerd door imatinib.

Imatinib, een orale tyrosinekinaseremmer (TKI), is eerstelijnsbehandeling bij patiënten met metastatische of niet-reseceerbare GIST.

Chirurgische indicatie voor metastatische gastro-intestinale stromale tumor (GIST) behandeld met imatinib is nog niet vastgesteld.

Chirurgie van restziekte bij beste klinische respons lijkt geassocieerd met een overlevingsvoordeel vergeleken met historische controles in vergelijkbare patiëntengroepen behandeld met alleen imatinib.

Om het effect van preoperatieve imatinibmesylaat (IM) te onderzoeken bij patiënten met niet-reseceerbare of lokaal gevorderde primaire gastro-intestinale stromale tumor (GIST)

De patiënt was 14 maanden eerder gediagnosticeerd en had een operatie ondergaan, gevolgd door adjuvante radiotherapie en temozolomide-gebaseerde chemotherapie. Bij klinische verdenking op recidief 5 maanden later toonde MRI een laesie op de plaats van de eerdere operatie, die werd behandeld met imatinibmesylaat.

Radicale chirurgie blijft de meest effectieve methode voor de behandeling van GIST. Bij inoperabele/metastatische laesies is de behandeling van keuze een tyrosinekinaseremmer—imatinib.

Imatinibmesylaat (STI571), een specifieke Bcr-Abl-remmer, heeft een krachtige antileukemische activiteit getoond in klinische studies bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML).

Imatinib, een remmer van de tyrosinekinase-activiteit van c-kit, werd gebruikt als adjuvante chemotherapie bij twee patiënten die een curatieve operatie ondergingen voor recidiverende gastro-intestinale stromale tumoren.


Wat is de functie van het MTH1-enzym in kankercellen?

Answer: Het MTH1-eiwit katalyseert de hydrolyse van oxidatief beschadigde purine-nucleotiden, waaronder 8-hydroxy-dGTP, naar de monofosfaten. Het MTH1-eiwit lijkt te fungeren als een belangrijk verdedigingssysteem tegen mutagenese, carcinogenese en celdood veroorzaakt door geoxideerde purine-nucleotiden.

de glucose-responsieve transcriptiefactor Mth1

Humaan MTH1 (hMTH1) is een enzym dat verschillende geoxideerde purine-nucleoside-trifosfaten hydrolyseert naar hun overeenkomstige nucleoside-monofosfaten

We hebben recent aangetoond dat door oncogene RAS geïnduceerde DNA-schade en de daarmee gepaard gaande voortijdige veroudering kunnen worden voorkomen door overexpressie van het menselijke MutT Homolog 1 (MTH1), de belangrijkste zoogdier-detoxificator van de geoxideerde DNA-voorloper, 8-oxo-dGTP.

Humaan Mut T Homolog 1 (MTH1): een blokkade voor de tumorsuppressieve effecten van oncogene RAS-geïnduceerde ROS.

MutT homolog 1 (geoxideerde purine-nucleoside-trifosfatase, MTH1),

MTH1 hydrolyseert geoxideerde nucleotide-trifosfaten, waardoor wordt voorkomen dat ze in DNA worden ingebouwd.

MutT-gerelateerde eiwitten, waaronder Escherichia coli MutT en het menselijke MTH1 (NUDT1), breken 8-oxo-7,8-dihydro-deoxyguanosine trifosfaat (8-oxo-dGTP) af tot 8-oxo-dGMP en voorkomen zo mutaties veroorzaakt door de verkeerde incorporatie van 8-oxoguanine in DNA.

MTH1 (of NUDT1) is ook betrokken bij de reparatie van 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxo-G), eerdere studies,

Om dergelijke schadelijke effecten van nucleotidepoolschade tegen te gaan, beschikken zoogdiercellen over MutT homolog-1 (MTH1) met oxidized purine nucleoside triphosphatase en gerelateerde enzymen, waardoor de ophoping van geoxideerde basen in cellulair DNA wordt geminimaliseerd.

Deze resultaten geven aan dat alle drie de menselijke MTH1-, MTH2- en NUDT5-eiwitten fungeren als een verdediging tegen de mutagenese veroorzaakt door geoxideerd dGTP.

Humaan MTH1, een geoxideerde purine-nucleoside-trifosfatase, hydrolyseert 8-oxo-dGTP en voorkomt daarmee de verkeerde incorporatie in DNA.

MTH1 is een zoogdier-ortholoog van Escherichia coli MutT, dat 8-oxo-dGTP hydrolyseert naar de monofosfaatvorm in nucleotidepools, waardoor de opname van het mutagene substraat in DNA wordt voorkomen.

Verschillende routes zijn betrokken bij de reparatie van DNA-schade veroorzaakt door oxidatieve stress, zoals het base excision repair-systeem (BER), dat mutaties met betrekking tot 8-oxoguanine repareert en de MUTYH-, OGG1- en MTH1-genen omvat.

Het MTH1-eiwit katalyseert de hydrolyse van oxidatief beschadigde purine-nucleotiden, waaronder 8-hydroxy-dGTP, naar de monofosfaten. Het MTH1-eiwit lijkt te fungeren als een belangrijk verdedigingssysteem tegen mutagenese, carcinogenese en celdood veroorzaakt door geoxideerde purine-nucleotiden.

In zoogdiercellen breken MTH1- en NUDT5-eiwitten 8-oxoGTP en 8-oxoGDP af tot 8-oxoGMP, wat een onbruikbare vorm is voor RNA-synthese. Bij de zoektocht naar eiwitten die op RNA-niveau functioneren, is het polynucleotide-fosforylase (PNP)-eiwit voorgesteld als een goede kandidaat voor zo'n rol.

Humaan MTH1-eiwit hydrolyseert geoxideerde purine-nucleotiden 8-oxo-2'-deoxyguanosine trifosfaat (8-oxo-dGTP), 2-OH-dATP of hun ribo-vormen naar hun monofosfaten, waardoor replicatie- en transcriptiefouten in zowel de kernen als mitochondriën worden geminimaliseerd.

In menselijke en knaagdiercellen hydrolyseert MTH1, een geoxideerde purine-nucleoside-trifosfatase, efficiënt geoxideerd dGTP, GTP, dATP en ATP zoals 2'-deoxy-8-oxoguanosine trifosfaat (8-oxo-dGTP) en 2'-deoxy-2-hydroxyadenosine trifosfaat (2-OH-dATP) in nucleotidepools, waardoor hun incorporatie in DNA of RNA wordt vermeden.


Zijn ultraconserverende elementen uitgeput onder kopieaantalvarianten (CNV's)?

Answer: Ja. Interessant is dat menselijke ultraconserverende elementen (UCE's) sterk zijn uitgeput onder segmentale duplicaties en goedaardige kopieaantalvarianten (CNV's). Deze elementen kunnen worden geïnterpreteerd als kenmerken voor dosisgevoelige genen, met name voor die genen waarvan het verlies of de toename direct kan worden geassocieerd met neuro-ontwikkelingsstoornissen. Daarom kan hun aanwezigheid in genomische onevenwichtigheden met onbekend effect wijzen op een klinisch relevante aandoening

We hebben aangetoond dat niet-exonische UCE's zijn uitgeput onder segmentale duplicaties (SD's) en kopieaantalvarianten (CNV's) en voorgesteld dat hun ultraconservatie een mechanisme van kopieëntelling via vergelijking kan weerspiegelen. Hier rapporteren we dat niet-exonische UCE's ook zijn uitgeput onder 10 van de 11 recente genoomwijde datasets van menselijke CNV's, inclusief 3 die zijn verkregen met strategieën die een grotere precisie toelaten bij het bepalen van de omvang van CNV's

Wij stellen voor dat deze elementen kunnen worden geïnterpreteerd als kenmerken voor dosisgevoelige genen, met name voor die genen waarvan het verlies of de toename direct kan worden geassocieerd met neuro-ontwikkelingsstoornissen. Daarom kan hun aanwezigheid in genomische onevenwichtigheden met onbekend effect wijzen op een klinisch relevante aandoening

Ultraconserverende elementen bij zoogdieren zijn sterk uitgeput onder segmentale duplicaties en kopieaantalvarianten.

Ultraconserverende elementen (UCE's) zijn sterk uitgeput uit segmentale duplicaties en kopieaantalvariaties (CNV's) in het menselijk genoom, wat suggereert dat verwijdering of duplicatie van een UCE schadelijk kan zijn voor de zoogdiercel.

Interessant is dat menselijke UCE's sterk zijn uitgeput onder segmentale duplicaties en goedaardige kopieaantalvarianten (CNV's).

Hier tonen we aan dat UCE's significant zijn uitgeput onder segmentale duplicaties en kopieaantalvarianten

De uitputting van UCE's onder kopieaantalvariaties evenals de significante ondervertegenwoordiging van enkel-nucleotide polymorfismen (SNP's) binnen UCE's hebben ook hun evolutionaire en functionele belang onthuld, wat wijst op hun potentiële impact op ziekten, zoals kanker


Is microRNA 132 (miR-132) betrokken bij hersenpathologieën?

Answer: Ja. MicroRNA 132 (miR-132) is betrokken bij hersenpathologieën.

Dysregulatie van miR-132 en de daaropvolgende abnormale expressie van miR-132 doelwitgenen dragen bij aan de neuro-ontwikkelings- en neuromorfologische pathologieën die aanwezig zijn bij schizofrenie.

Micro-RNA's die miR-9, miR-124a, miR-125b, miR-128, miR-132 en miR-219 coderen, zijn overvloedig aanwezig in de foetale hippocampus, worden verschillend gereguleerd in het verouderde brein, en er treedt een verandering op in de complexiteit van specifieke micro-RNA's in de hippocampus van Alzheimerpatiënten. Deze gegevens zijn consistent met het idee dat een veranderde micro-RNA-gemedieerde verwerking van boodschapper-RNA-populaties kan bijdragen aan atypische mRNA-hoeveelheden en neurale disfunctie in het brein van Alzheimerpatiënten.

De niveaus van verschillende microRNA's (miR-10a, -10b, -212, -132, -495) waren significant veranderd. Eén daarvan (miR-132) is gerapporteerd als sterk inducteerbaar door groeifactoren en is een belangrijke regulator van neurietgroei. Bovendien werden miR-132-herkenningssequenties gedetecteerd in de mRNA-transcripten van twee verschillend tot expressie gebrachte eiwitten. MicroRNA's kunnen dus nieuwe biomarkers zijn voor neuronale disfunctie en potentiële therapeutische doelwitten voor menselijke neurodegeneratieve ziekten.

De expressie van belangrijke neuronale microRNA's, waaronder mir-9/9*, mir-124 en mir-132, is onderdrukt in de hersenen van menselijke HD-patiënten en muismodellen.

Om te bepalen of de productie van miR-132 gereguleerd wordt door neuronale activiteit, werd de expressie ervan in muizenhersenen gemonitord met kwantitatieve RT-PCR (RT-qPCR).

De expressieniveaus van primaire en rijpe miR-132 namen significant toe tussen postnatale dag 10 en 24. We concluderen dat miR-132 een activiteit-afhankelijk microRNA is in vivo en kan bijdragen aan de langdurige proteomische veranderingen die nodig zijn voor ervaringsafhankelijke neuronale plasticiteit.

We onderzochten hoe voorafgaande insult-preconditionering de miRNA-respons op status epilepticus, opgewekt door intra-amygdalaal kaininezuur bij muizen, beïnvloedt.

Verhoogde miR-132-niveaus gingen gepaard met verhoogde binding aan Argonaute-2, een onderdeel van het RNA-geïnduceerde stilleggingscomplex. Bij getolereerde dieren verschilden de expressieresponsen van meer dan 40% van de door de letselgroep gedetecteerde miRNA's, waarbij ze ofwel onveranderd bleven ten opzichte van de controle of naar beneden werden gereguleerd, inclusief miR-132. In vivo micro-injectie van locked nucleic acid-gemodificeerde oligonucleotiden (antagomirs) tegen miR-132 verminderde hippocampale miR-132-niveaus en verminderde neuronale celdood veroorzaakt door insulten. Onze gegevens suggereren dus sterk dat miRNA's belangrijke regulatoren zijn van insult-geïnduceerde neuronale celdood.

Preconditionering beschrijft de ischemische stimulus die een endogene, neuroprotectieve respons activeert die de hersenen beschermt tijdens een daaropvolgend ernstig ischemisch letsel, een fenomeen bekend als 'tolerantie'.

De downregulatie van miR-132 is consistent met onze bevinding dat preconditionerende ischemie een snelle toename van MeCP2-eiwit, maar niet van mRNA, induceert in de muis cortex. Deze studies tonen aan dat ischemische preconditionering de expressie van miRNA's en hun voorspelde doelwitten reguleert in de muiscortex en suggereren verder dat miRNA's en MeCP2 als effectoren kunnen dienen van ischemische preconditionerings-geïnduceerde tolerantie.

Huntington's disease (HD) is een genetische neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door abnormale CAG-expansie. MicroRNA's (miRNA's) zijn korte RNA-moleculen die genexpressie reguleren en betrokken zijn bij diverse ziekten, waaronder HD.

Negen miRNA's (miR-22, miR-29c, miR-128, miR-132, miR-138, miR-218, miR-222, miR-344 en miR-674*) waren gemeenschappelijk down-gereguleerd in zowel 12 maanden oude YAC128 als 10 weken oude R6/2 muizen.

Transgene HD-muizen vertonen abnormale miRNA-biogenese. Deze informatie zal toekomstige studies over therapeutische toepassingen van miRNA's bij HD ondersteunen.

miR-132 richt zich direct op de neuronale splicingfactor polypyrimidine tract-binding protein 2 (PTBP2), waarvan de eiwitniveaus verhoogd waren bij PSP-patiënten. Overexpressie van miR-132 of knockdown van PTBP2 beïnvloedde op vergelijkbare wijze de endogene 4R:3R-tau-verhoudingen in neuronale cellen. Ten slotte leveren we bewijs dat miR-132 omgekeerd gecorreleerd is met PTBP2 tijdens de postnatale hersenontwikkeling, op het moment dat 4R-tau tot expressie komt. Samengevat suggereren deze resultaten dat veranderingen in de miR-132/PTBP2-route kunnen bijdragen aan de abnormale splicing van tau exon 10 in de hersenen en werpen ze licht op de potentiële rol van miRNA's in een subset van tauopathieën.

Verslagen van microRNA (miR)-modulatoren van zowel neuronale als immuunprocessen (hier NeurimmiRs genoemd) voorspellen therapeutisch potentieel voor het manipuleren van NeurimmiR-niveaus bij ziekten die zowel het immuunsysteem als hogere hersenfuncties aantasten, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS) en angstgerelateerde stoornissen. Naar onze mening kunnen NeurimmiRs die functioneren binnen zowel het zenuwstelsel als het immuunsysteem, zoals miR-132 en miR-124, optreden als 'onderhandelaars' tussen deze twee interactiecompartimenten.


Wat is een geschat aantal CTCF-bindingsplaatsen in het menselijk genoom?

Answer: Het aantal CTCF-bindingsplaatsen in het menselijk genoom ligt tussen de 31.000 en 50.000.

Om CTCF-multivalentie in vivo te bestuderen, definiëren we ZF-bindingsvereisten op ongeveer 50.000 genomische locaties in primaire lymfocyten.

Echter, slechts ongeveer 3.700 van de ongeveer 5.700 CTCFL- en ongeveer 31.000 CTCF-bindingsplaatsen overlappen.


Verlaagt komkommer de bloedsuikerspiegel bij diabetici?

Answer: Ja. Op basis van verschillende wetenschappelijke rapporten wordt het ethanolextract van komkommer en enkele andere planten uit de Cucurbitaceae-familie geassocieerd met een significante verlaging van het verhoogde bloedglucosegehalte, wat suggereert dat komkommer antidiabetische activiteit kan hebben.

Het ethanolextract van Cucumis sativus Linn, Cucumis melo utilissimum Roxb, Cucumis melo Linn, Benincasa hispida Thunb Cogn en Tricosanthes anguina Nees, toegediend in een dosis van 250 mg/kg, oraal aan ratten, slaagde er niet in de bloedsuikerspiegel te verlagen of de piekwaarde na glucosebelasting te onderdrukken.

Het ethanolextract van de Tricosanthes dioica Roxb plant veroorzaakte een significante verlaging van de bloedsuikerspiegel bij nuchtere ratten en onderdrukte de piekwaarde in glucosebelaste groepen ratten die eenmalig of langdurig gevoed werden. Het ethanolextract van het bovengrondse deel van T. dioica induceerde ook een significante onderdrukking van de piekwaarden in de glucosebelaste modellen.

De hoeveelheid sucrose in gewone gemarineerde voedingsmiddelen, zoals haring, komkommer en gewone biet, was verwaarloosbaar.

Dieet-saponinen van zeekomkommer verbeteren obesitas, leververvetting en glucose-intolerantie bij muizen die een vetrijk dieet kregen.

In deze studie onderzochten we de effecten van saponinen van zeekomkommer (SSC) op obesitas, insulineresistentie en leververvetting veroorzaakt door een vetrijk dieet bij muizen.

Muizen die 0,1% SSC kregen toegediend, hadden significant verlaagde serumglucose- en insulinespiegels, een lagere homeostatische modelbeoordeling voor insulineresistentie en een kleinere oppervlakte onder de bloedglucosecurve, wat suggereert dat de insulinegevoeligheid wordt verbeterd door dieet-SSC.

[Effecten van zeekomkommer cerebroside en de langeketenvorm op lipiden- en glucosemetabolisme bij obese muizen].

DOEL: Het effect onderzoeken van zeekomkommer cerebroside (SCC) en de langeketenvorm (LCB) op lipiden- en glucosemetabolisme bij obese muizen.

CONCLUSIES: Zeekomkommer cerebroside en de langeketenvorm kunnen het glucose- en lipidenmetabolisme verbeteren bij obese muizen.

De tot nu toe onbekende rol van glucose-regulatie van drie groenteschillen uit de Cucurbitaceae-familie werd geëvalueerd. In een voorlopige studie werden de effecten van ethanolextracten van de schillen van Cucurbita pepo, Cucumis sativus en Praecitrullus fistulosus bestudeerd bij 250 en 500 mg/kg/dag gedurende 15 dagen op veranderingen in serumglucose en hepatische lipideperoxidatie (LPO) bij mannelijke muizen.

Alle drie de schil-extracten keerden bijna alle door alloxan geïnduceerde veranderingen om, wat hun mogelijke rol suggereert bij het verbeteren van diabetes mellitus en gerelateerde veranderingen in serumlipiden.

Antidiabetische activiteit van waterig fruitextract van Cucumis trigonus Roxb. bij streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten.

Cucumis trigonus Roxb. (Cucurbitaceae) fruit wordt in de Indiase traditionele geneeskunde gebruikt voor de behandeling van diabetes. Op basis van verschillende rapporten over de verlaging van het bloedglucosegehalte en andere complicaties van diabetes geassocieerd met sommige Cucurbitaceae-planten, werd het antidiabetische effect van Cucumis trigonus fruit onderzocht.

De antidiabetische activiteit van het waterige extract van Cucumis trigonus fruit werd geëvalueerd met behulp van normale en streptozotocine-geïnduceerde diabetische ratten.

Het waterige fruitextract van Cucumis trigonus had gunstige effecten bij het verlagen van het verhoogde bloedglucosegehalte en het lipidenprofiel van STZ-geïnduceerde diabetische ratten.

Mogelijke verbetering van door atherogeen dieet geïnduceerde dyslipidemie, hypothyreoïdie en hyperglykemie door de schilextracten van Mangifera indica, Cucumis melo en Citrullus vulgaris vruchten bij ratten.

De tot nu toe onbekende werkzaamheid van de schilextracten van Mangifera indica (MI), Cucumis melo (CM) en Citrullus vulgaris (CV) vruchten bij het verbeteren van door dieet geïnduceerde veranderingen in dyslipidemie, schildklierdisfunctie en diabetes mellitus werd onderzocht bij ratten.

Ratten die gelijktijdig met een van de schilextracten werden behandeld, keerden de door het CCT-dieet geïnduceerde toename van weefsellipideperoxidatie (LPO), serumlipiden, glucose, creatinekinase-MB en de afname van schildklierhormonen en insuline om, wat wijst op hun potentieel om door dieet geïnduceerde veranderingen in serumlipiden, schildklierdisfuncties en hyperglykemie/diabetes mellitus te verbeteren.

Rol van pectine uit komkommer (Cucumis sativus) bij de modulatie van proteïnekinase C-activiteit en regulatie van glycogeenmetabolisme bij ratten.

De regulerende rol van proteïnekinase C (PKC) in het glycogeenmetabolisme bij pectinegevoede ratten werd onderzocht. Toediening van pectine (5 g/kg lichaamsgewicht/dag) uit komkommer (Cucumis sativus L.) leidde tot remmende effecten op PKC-activiteit in de lever van ratten. In de hersenen en alvleesklier was de PKC-activiteit significant hoger bij pectinebehandelde ratten vergeleken met de controlegroep. Het bloedglucosegehalte was significant verlaagd en het glycogeeniveau in de lever was significant verhoogd bij pectine-toegevoede ratten.

Toevoeging van gefermenteerde melk (yoghurt) en ingelegde komkommer aan een ontbijt met brood met een hoge glycemische index verlaagde significant de postprandiale glycemie en insulinemie vergeleken met de referentiemaaltijd. Daarentegen hadden toevoeging van gewone melk en verse komkommer geen gunstig effect op de metabole reacties.

Tolbutamide, Cucurbita ficifolia, Phaseolus vulgaris, Opuntia streptacantha, Spinacea oleracea, Cucumis sativus en Cuminum cyminum verlagen significant de oppervlakte onder de glucose-tolerantiecurve en de hyperglykemische piek.

Twee onverzadigde vetzuren met krachtige α-glucosidase-remmende activiteit geïsoleerd uit de lichaamswand van zeekomkommer (Stichopus japonicus).

In deze studie werden twee vetzuren met sterke α-glucosidase-remmende activiteit, 7(Z)-octadecenoïnezuur en 7(Z),10(Z)-octadecadienoïnezuur, geïsoleerd en geïdentificeerd uit zeekomkommer. Daarom kunnen vetzuren uit zeekomkommer mogelijk worden ontwikkeld als een nieuw natuurlijk nutraceuticum voor de behandeling van type 2 diabetes.


Welke mutaties in de cardiale isoform van de ryanodine receptor (RyR2) zijn gevonden in verband met CPVT?

Answer: Onlangs werd een nieuwe CPVT RyR2-mutatie, G230C, gevonden die de cytosolische, maar niet de luminale, Ca2+-gevoeligheid van enkele RyR2-kanalen in lipide dubbellaag verhoogde. De nieuwe RYR2-S4153R-mutatie wordt in verband gebracht met CPVT en atriumfibrilleren. Een nieuwe RyR2-V2475F-mutatie wordt geassocieerd met CPVT bij mensen. Drie CPVT-muismodellen zijn: RyR2-R2474S+/-, RyR2-N2386I+/-, en RyR2-L433P+/-. De E189D RyR2-mutatie is oorzakelijk voor CPVT. Een knock-in muismodel drager van de R4496C-mutatie is het muisequivalent van de R4497C-mutaties geïdentificeerd in CPVT-families. Screening van 12 Finse CPVT-probanden identificeerde drie nieuwe RYR2-mutaties (V2306I, P4902L, R4959Q), die afwezig waren bij niet-aangedane en controlepersonen. Drie CPVT-gekoppelde menselijke RyR2 (hRyR2) mutaties zijn: S2246L, N4104K, en R4497C.

Onlangs werd een nieuwe CPVT RyR2-mutatie, G230C, gevonden die de cytosolische, maar niet de luminale, Ca2+-gevoeligheid van enkele RyR2-kanalen in lipide dubbellaag verhoogde.

Deze gegevens suggereren dat de G230C-mutatie de neiging tot SOICR verhoogt door het kanaal te sensibiliseren voor luminale en cytosolische Ca2+-activatie, en dat G230C een intrinsieke structurele impact heeft op de N-terminale domeinen van RyR2.

De nieuwe RYR2-S4153R-mutatie wordt in verband gebracht met CPVT en atriumfibrilleren. De mutatie is functioneel gekarakteriseerd via store-overload-induced Ca(2+) release (SOICR) en tritium-gelabelde ryanodine ([(3)H]ryanodine) bindingsassays. De S4153R-mutatie verhoogde de neiging tot spontane Ca(2+)-afgifte en verlaagde de SOICR-drempel, maar veranderde de Ca(2+)-activatie van [(3)H]ryanodine-binding niet, een gemeenschappelijk kenmerk van andere CPVT gain-of-function RYR2-mutaties. We concluderen dat de S4153R-mutatie een gain-of-function RYR2-mutatie is die geassocieerd wordt met een klinisch fenotype gekenmerkt door zowel CPVT als atriumfibrilleren.

Om de moleculaire en cellulaire mechanismen te bepalen waarmee een nieuwe RyR2-V2475F-mutatie geassocieerd met CPVT bij mensen Ca(2+)-afhankelijke aritmieën in hele harten en intacte muizen veroorzaakt.

De mutatie RyR2-V2475F is fenotypisch sterk onder andere CPVT-mutaties en veroorzaakt heterogene mechanismen van RyR2-dysfunctie.

We hebben 3 knock-in muizen gegenereerd met mutaties geïntroduceerd in RyR2 die lekkende kanalen veroorzaken en inspanningsgeïnduceerde polymorfe ventriculaire tachycardie bij mensen veroorzaken [catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT)]. We onderzochten de vatbaarheid voor AF in deze drie CPVT-muismodellen met RyR2-mutaties om de rol van diastolische SR Ca2+-lekkage in AF te verkennen. AF werd gestimuleerd met een intra-oesofageaal burst pacing-protocol in de 3 CPVT-muismodellen (RyR2-R2474S+/-, 70%; RyR2-N2386I+/-, 60%; RyR2-L433P+/-, 35,71%) maar niet in wild-type (WT) muizen (P<0,05).

De RyR2-G230C-mutant vertoont vergelijkbare biofysische defecten vergeleken met eerder gekarakteriseerde CPVT-mutaties: verminderde binding van de stabiliserende subeenheid calstabin2 en een verschuiving naar links in de Ca(2+)-afhankelijkheid voor activatie onder omstandigheden die inspanning simuleren, wat consistent is met een "lekkend" kanaal. Zowel RyR2-G230C als RyR2-P2328S-kanalen vertonen normale luminale Ca(2+)-activatie. Dus, diastolische sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-lekkage veroorzaakt door verminderde calstabin2-binding en een verschuiving naar links in de Ca(2+)-afhankelijkheid voor activatie door diastolische niveaus van cytosolisch Ca(2+) is een gemeenschappelijk mechanisme onderliggend aan CPVT.

Een nieuwe CPVT-mutatie, E189D, werd geïdentificeerd. De E189D-mutatie verandert de affiniteit van het kanaal voor FKBP12.6 niet, maar verhoogt de neiging tot store-overload-induced Ca(2+) release (SOICR). Bovendien verhoogt de E189D-mutatie de basale kanaalactiviteit van RyR2 en de gevoeligheid voor activatie door cafeïne. De E189D RyR2-mutatie is oorzakelijk voor CPVT en verhoogt functioneel de neiging tot SOICR zonder de affiniteit voor FKBP12.6 te veranderen.

We vonden dat muizen heterozygoot voor de R2474S-mutatie in Ryr2 (Ryr2-R2474S-muizen) spontane gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen vertoonden (die optraden zonder cardiale aritmieën), inspanningsgeïnduceerde ventriculaire aritmieën en plotselinge hartdood.

Dus kunnen CPVT-geassocieerde mutant lekkende Ryr2-R2474S-kanalen in de hersenen aanvallen veroorzaken bij muizen, onafhankelijk van cardiale aritmieën.

We screeneden 12 Finse CPVT-probanden op mutaties in deze genen en identificeerden drie nieuwe RYR2-mutaties (V2306I, P4902L, R4959Q), die afwezig waren bij niet-aangedane en controlepersonen.

RyR2-mutaties die defecte Ca2+-kanaalfunctie veroorzaken, zijn recentelijk geïdentificeerd bij personen met catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en aritmogene rechterventrikel dysplasie (ARVD). We rapporteren expressie van drie CPVT-gekoppelde menselijke RyR2 (hRyR2) mutaties (S2246L, N4104K, en R4497C) in HL-1 cardiomyocyten die correcte targeting naar het endoplasmatisch reticulum vertonen.

We ontwikkelden een conditioneel knock-in muismodel drager van de R4496C-mutatie, het muisequivalent van de R4497C-mutaties geïdentificeerd in CPVT-families, om te evalueren of de dieren een CPVT-fenotype zouden ontwikkelen en of bètablokkers aritmieën zouden voorkomen.

Deze gegevens leveren de eerste experimentele demonstratie dat de R4496C RyR2-mutatie het muizenhart vatbaar maakt voor VT en VF als reactie op cafeïne en/of adrenerge stimulatie.


Welke populatie heeft een hoge frequentie van het HLA-B*1502 allel?

Answer: HLA-B*1502 komt veel voor bij Han-Chinezen en andere Aziatische populaties, behalve bij Japanners. (Er is een sterke associatie tussen het humaan leukocytenantigeen (HLA)-B*1502 en carbamazepine-geïnduceerd Stevens-Johnson syndroom (SJS)).

Er is een sterke associatie gerapporteerd tussen het humaan leukocytenantigeen (HLA)-B*1502 en CBZ-geïnduceerd SJS/TEN bij Han-Chinezen, Thai, Maleisische en Indiase populaties, maar niet bij Kaukasische of Japanse populaties.

Er werd een sterke associatie gevonden tussen HLA-B*1502 en CBZ-geïnduceerd SJS/TEN in de Han-Chinese populatie uit centraal en noordelijk China. Gecombineerd met eerdere studies van de zuidelijke Han-Chinese subpopulatie suggereren onze resultaten dat HLA-B*1502 sterk geassocieerd is met CBZ-geïnduceerd SJS/TEN in de gehele Han-Chinese populatie.

Een sterke associatie tussen HLA-B*1502 en carbamazepine-geïnduceerd SJS/TEN is vastgesteld bij Chinese en Thaise personen.

In de huidige studie voerden we een pilotstudie uit om een mogelijke associatie te detecteren van oxcarbazepine (OXC)-geïnduceerde MPE met het HLA-B*1502 allel in de Chinese Han-populatie.

Er werd een verhoogde frequentie van het HLA-B*1502 allel waargenomen bij patiënten (44,44%) vergeleken met tolerante controles (11,11%), hoewel dit niet statistisch significant was (P=0,294). CONCLUSIES: Onze bevindingen wijzen erop dat het HLA-B*1502 allel kan bijdragen aan de genetische vatbaarheid voor OXC-geïnduceerde MPE in de Chinese Han-populatie.

Een sterke associatie tussen HLA-B*1502 en CBZ-geïnduceerd SJS/TEN is gerapporteerd bij Han-Chinezen, maar niet bij Kaukasische en Japanse populaties. Er werd een case-control studie uitgevoerd om te bepalen of HLA-B*1502 een valide farmacogenetische test is voor SJS/TEN veroorzaakt door CBZ in een Thaise populatie.

Resultaten van deze studie suggereren dat HLA-B*1502 een nuttige farmacogenetische test kan zijn voor het screenen van Thaise individuen die mogelijk risico lopen op CBZ-geïnduceerd SJS en TEN.

Er is een sterke associatie gerapporteerd tussen het humaan leukocytenantigeen (HLA)-B*1502 en carbamazepine-geïnduceerd SJS bij Han-Chinese patiënten. Europese studies suggereren dat HLA-B*1502 geen universele marker is, maar etniciteitsspecifiek voor Aziaten.

Het humaan leukocytenantigeen HLA-B*1502 is geassocieerd met Stevens-Johnson syndroom (SJS) geïnduceerd door CBZ bij Han-Chinezen.

Het HLA-allel B*1502 als marker voor carbamazepine-geïnduceerd Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse bij Han-Chinezen,

Dit allel komt frequent voor in veel Aziatische populaties behalve Han-Chinezen, maar er zijn weinig gegevens over of het allel een marker is voor deze ernstige uitkomst bij anderen dan Han-Chinezen.

Een sterke associatie tussen HLA-B*1502 en carbamazepine (CBZ)-geïnduceerd Stevens-Johnson syndroom (SJS) bij Han-Chinezen, maar niet bij Kaukasische populaties.

Een zeer sterke associatie van carbamazepine-geïnduceerd SJS met HLA-B*1502 is recentelijk beschreven in de Han-Chinese populatie.

Er is een sterke associatie bij Han-Chinezen tussen een genetische marker, het humaan leukocytenantigeen HLA-B*1502, en Stevens-Johnson syndroom geïnduceerd door carbamazepine, een geneesmiddel dat vaak wordt voorgeschreven voor de behandeling van epileptische aanvallen.


Wat zijn de observaties met betrekking tot telomeerintegriteit en -functie bij Fanconi-anemie?

Answer: Bij patiënten met Fanconi-anemie veroorzaakt een hogere breukfrequentie bij TTAGGG-sequenties in vivo telomeererosie in gedifferentieerde cellen. Bovendien is aangetoond dat αIISp belangrijk is voor het behoud van telomeren na DNA-schade door interstrengs cross-links (ICL), waarbij het zich in de S-fase na ICL-schade lokaliseert naar telomeren, waar het een verhoogde associatie heeft met TRF1 en TRF2 en vereist is voor de rekrutering van het ICL-reparatie-eiwit XPF naar schade-geïnduceerde focussen bij telomeren. In telomerase-positieve normale cellen die door siRNA zijn gedepleteerd van αIISp of in Fanconi-anemie, complementatiegroep A (FANCA) cellen, waar de αIISp-niveaus 35-40% van normaal zijn, leidt ICL-schade tot het falen van XPF om zich naar telomeren te lokaliseren, met sterk verhoogde telomeer disfunctie-geïnduceerde focussen en catastrofaal verlies van telomeren.

We tonen nu aan dat αIISp ook belangrijk is voor het behoud van telomeren na ICL-schade. Het lokaliseert zich naar telomeren in de S-fase na ICL-schade, waar het een verhoogde associatie heeft met TRF1 en TRF2 en vereist is voor de rekrutering van het ICL-reparatie-eiwit XPF naar schade-geïnduceerde focussen bij telomeren. In telomerase-positieve normale cellen die door siRNA zijn gedepleteerd van αIISp of in Fanconi-anemie, complementatiegroep A (FA-A) cellen, waar de αIISp-niveaus 35-40% van normaal zijn, leidt ICL-schade tot het falen van XPF om zich naar telomeren te lokaliseren, sterk verhoogde telomeer disfunctie-geïnduceerde focussen, gevolgd door catastrofaal verlies van telomeren.

Herstel van αIISp-niveaus tot normaal in FA-A cellen corrigeert deze tekortkomingen.

Eerdere studies suggereerden een versnelde verkorting van telomeren bij FA.

Een hogere frequentie van extra-chromosomale TTAGGG-signalen en van chromosoomuiteinden met ondetecteerbare TTAGGG-herhalingen werd waargenomen in FA-cellen door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), wat wijst op intensief breken bij telomeersequenties. Dit werd bewezen door het meten van de frequentie van overtollige telomeersignalen per cel, die 2,8 keer hoger was in FA.

In overeenstemming met eerdere rapporten toonde kwantitatieve FISH-analyse een versnelde telomeerverkorting van 0,68 kb in FA, die gelijktijdig op beide chromosoomarmen in vergelijkbare mate plaatsvond.

Onze gegevens suggereren daarom dat de telomeererosie bij FA wordt veroorzaakt door een hogere breuksnelheid bij TTAGGG-sequenties in vivo in gedifferentieerde cellen, naast louter replicatieve verkorting tijdens lymfocytproliferatie.

In overeenstemming met beschadigde telomeren bij FA-patiënten observeerden we een meer dan 10-voudige toename van chromosoomuiteindefusies in FA vergeleken met normale controles.

Aangezien eerdere studies een versnelde verkorting van telomeren bij FA suggereerden, hebben we verschillende markers van telomeerintegriteit en -functie bestudeerd bij FA-patiënten en leeftijdsgematchte controles om inzicht te krijgen in de mechanismen en gevolgen van telomeererosie bij FA.

Versnelde telomeerverkorting in fibroblasten van Fanconi-anemie – een longitudinale studie.

Dus heeft de FA-route een nieuwe functie in ALT-telomeeronderhoud gerelateerd aan DNA-reparatie.

Breuken bij telomeren en TRF2-onafhankelijke uiteindefusies bij Fanconi-anemie.

Onze observaties geven aan dat versnelde telomeerverkorting bij patiënten met FA niet te wijten is aan een rol van FANCG bij telomeren, maar mogelijk secundair is aan de ziekte.


Zijn Notch-mutaties gerelateerd aan T-cel Acute Lymfoblastische Leukemie (T-ALL)?

Answer: Notch1 is een transmembraanreceptor die vaak gemuteerd is bij menselijke T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL). Activerende mutaties in NOTCH1, een essentiële regulator van de T-celontwikkeling, worden vaak gevonden bij menselijke T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

Notch-receptoren nemen deel aan een sterk geconserveerde signaalroute die de normale ontwikkeling en weefselhomeostase reguleert op een context- en dosisafhankelijke wijze. Deregulatie van Notch-signaaltransductie is betrokken bij veel ziekten, maar het duidelijkste voorbeeld van een pathogene rol wordt gevonden bij T-cel lymfoblastische leukemie/lymfoom (T-LL), waarbij de meerderheid van menselijke en muizen tumoren mutaties heeft verworven die leiden tot abnormale verhogingen in Notch1-signaaltransductie.

NOTCH-eiwitten (NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 en NOTCH4) spelen cruciale rollen in de embryonale ontwikkeling. Ook wijst toenemend bewijs erop dat NOTCH bijdraagt aan de pathogenese van hematopoëtische en solide maligniteiten. Recente studies rapporteerden een hoge incidentie van gain-of-function mutaties in het NOTCH1-gen bij T-cel acute lymfoblastische leukemieën (ALL).

Onze gegevens geven aan dat NOTCH1 gemuteerd is in T-ALL, maar niet in andere veelvoorkomende menselijke kankers, en dat de NOTCH2-, NOTCH3- en NOTCH4-genen zelden gemuteerd zijn in veelvoorkomende menselijke kankers.

De Notch-signaleringsroute speelt een cruciale rol in het behouden van de balans tussen celproliferatie, differentiatie en apoptose, en is een sterk geconserveerde signaalroute die de normale ontwikkeling reguleert op een context- en dosisafhankelijke wijze. Dysregulatie van Notch-signaaltransductie wordt verondersteld sleutelgebeurtenissen te zijn in diverse hematologische maligniteiten. Notch1-signaaltransductie lijkt de centrale oncogene trigger te zijn in T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL), waarbij de meerderheid van menselijke maligniteiten mutaties heeft verworven die leiden tot constitutieve activatie van Notch1-signaaltransductie.

T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) wordt gekenmerkt als een hoog-risico ziekte geassocieerd met frequente terugval, chemotherapie-resistentie en een slechtere prognose dan B-voorloper ALL. Veel van de uitdagingen bij de behandeling van T-ALL weerspiegelen het ontbreken van prognostische cytogenetische of moleculaire afwijkingen waarop therapie, inclusief gerichte therapie, kan worden gebaseerd. Activerende Notch1-mutaties werden geïdentificeerd in meer dan 50% van de T-ALL-gevallen en kunnen therapeutisch worden gericht met γ-secretase remmers (GSIs).

Notch1 is een transmembraanreceptor die vaak gemuteerd is bij menselijke T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

T-cel acute lymfoblastische leukemie/lymfoom (T-ALL) wordt gekenmerkt door aberrante activatie van NOTCH1 in meer dan 60% van de T-ALL-gevallen. De hoge prevalentie van activerende NOTCH1-mutaties benadrukt de cruciale rol van NOTCH-signaaltransductie in de pathogenese van deze ziekte en heeft geleid tot de ontwikkeling van therapeutische benaderingen die de NOTCH-signaleringsroute targeten.

Activerende mutaties in NOTCH1, een essentiële regulator van T-celontwikkeling, worden vaak gevonden bij menselijke T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

De NOTCH-signaleringsroute is essentieel in de T-celontwikkeling en NOTCH1-mutaties zijn vaak aanwezig in T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

Activerende Notch-1-mutaties zijn frequent bij T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL), voorkomend bij meer dan 50% van de patiënten.

Mutaties in NOTCH1/FBXW7 activeren NOTCH-signaaltransductie en zijn van prognostische betekenis bij patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

Gain-of-function mutaties in Notch-1 zijn gerapporteerd in meer dan 50% van de menselijke T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

Notch-signaaltransductie is van cruciaal belang in de normale T-celontwikkeling en Notch 1 is vaak gemuteerd in T-cel acute lymfoblastische leukemieën (T-ALL), wat leidt tot abnormaal hoge Notch-signaaltransductie.

Activatie van de Notch-route komt vaak voor in T acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) door mutaties in Notch1 of Fbw7 en is betrokken bij de regulatie van celproliferatie en overleving.

Patiënten met T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) vertonen vaak activerende NOTCH1-mutaties en Notch kan transcriptioneel de tumorsuppressor PTEN naar beneden reguleren.

De identificatie van activerende mutaties in NOTCH1 in meer dan 50% van de T-cel acute lymfoblastische leukemieën (T-ALL) heeft grote interesse gewekt in het ontrafelen van de transformatie-mechanismen downstream van oncogene NOTCH en in het richten op de NOTCH-signaleringsroute bij deze ziekte.

ACHTERGROND: Bij T-cel acute lymfoblastische leukemie/lymfoom (T-ALL/LBL) worden activerende mutaties van NOTCH1 waargenomen in meer dan 50% van de gevallen, terwijl de t(7;9)(q34;q34) translocatie die NOTCH1 op 9q34 en TRB@ op 7q34 betreft, een uiterst zeldzame maar terugkerende translocatie is.

Activerende mutaties in NOTCH1 vormen de meest prominente genetische afwijking bij T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL).

T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) is een agressieve kanker die vaak geassocieerd wordt met activerende mutaties in NOTCH1 en dysregulatie van MYC.

De Notch-signaleringsroute wordt erkend als een sleutelfactor voor de pathogenese van T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL), vanwege de hoge incidentie van activerende mutaties in Notch1.


Wat is de rol van het Tsix-gen tijdens de inactivatie van het X-chromosoom?

Answer: Een van de twee X-chromosomen in vrouwelijke zoogdiercellen wordt onderworpen aan inactivatie (XCI) geïnitieerd door het Xist-gen. Xist functioneert als een functioneel RNA-molecuul dat repressieve chromatinefactoren naar een van de vrouwelijke X-chromosomen rekruteert voor inactivatie. Het Tsix-gen, antisense van Xist, reguleert via transcriptie negatief Xist en beschermt één X-chromosoom in cis tegen inactivatie door Xist. Hoewel het precieze moleculaire mechanisme nog onduidelijk is, is aangetoond dat Tsix-transcriptie de chromatinestructuur reguleert door histonstaartmodificaties en DNA-methylering bij de Xist-promotor te veranderen. Bovendien vormen Xist- en Tsix-RNA's duplexen in vivo en worden ze verwerkt tot kleine RNA's, die een potentiële regulerende functie hebben.

Een behoud van het Tsix-expressiepatroon in woelmuizen, ratten en muizen suggereert een cruciale rol van de antisense-transcriptie in de regulatie van Xist en XIC bij knaagdieren.

het Tsix-gen (antisense tegenhanger van Xist)

Een van de twee X-chromosomen in vrouwelijke zoogdiercellen wordt onderworpen aan inactivatie (XCI) geïnitieerd door het Xist-gen.

Een voorbeeld van antisense-regulatie is het Xist (X-inactive specific transcript) en Tsix-genpaar, dat essentieel is bij X-inactivatie. Xist functioneert als een functioneel RNA-molecuul dat repressieve chromatinefactoren naar een van de vrouwelijke X-chromosomen rekruteert voor inactivatie. Antisense Tsix-transcriptie reguleert Xist negatief en beschermt één X-chromosoom in cis tegen inactivatie door Xist. Hoewel het precieze moleculaire mechanisme nog onduidelijk is, is aangetoond dat Tsix-transcriptie de chromatinestructuur reguleert door histonstaartmodificaties en DNA-methylering bij de Xist-promotor te veranderen. Bovendien vormen Xist- en Tsix-RNA een RNA-duplex in vivo en worden ze verwerkt tot kleine RNA's, die een potentiële regulerende functie hebben.

Bij eutherische zoogdieren vereist willekeurige XCI van het soma een meesterregulerend locus dat bekend staat als het 'X-inactivatiecentrum' (XIC/Xic), waarin het niet-coderende XIST/Xist-silencer-RNA en het regulerende antisense Tsix-gen liggen.

Een telproces detecteert de verhouding X-chromosoom/autosoom en zorgt ervoor dat X-chromosoominactivatie (XCI) begint in het vroege vrouwelijke (XX) embryo en in differentierende vrouwelijke ES-cellen, maar niet in hun mannelijke (XY) tegenhangers. Tellen is afhankelijk van het X-inactivatiecentrum (Xic), dat het Xist-gen bevat dat een nucleair RNA codeert, dat het inactieve X-chromosoom bedekt en genstilstand induceert. Een 37-kb sequentie gelegen 3' van het Xist-gen staat bekend om het voorkomen van de initiatie van XCI in mannelijke differentierende ES-cellen. Dit gebied bevat de hoofd- en minorpromotoren van het Tsix-gen, dat antisense loopt ten opzichte van Xist.

Onze resultaten identificeren een functie voor DXPas34 in muizen XCI en tonen de cruciale rol van Tsix-transcriptie aan bij het voorkomen van XCI in differentierende mannelijke ES-cellen en bij de normale werking van het telproces.

Transcriptiestilstand van het menselijke inactieve X-chromosoom wordt geïnduceerd door het XIST-gen binnen het menselijke X-inactivatiecentrum. Het XIST-allel moet worden uitgeschakeld op één X-chromosoom om de activiteit ervan in cellen van beide geslachten te behouden. In de muizenplacenta, waar X-inactivatie geïmprinteerd is (het vaderlijke X-chromosoom is altijd inactief), wordt het maternale Xist-allel onderdrukt door een cis-werkend antisense-transcript, gecodeerd door het Tsix-gen.


Wordt het eiwit FAK (Focal Adhesion Kinase) gefosforyleerd?

Answer: ja, het eiwit FAK (Focal Adhesion Kinase) wordt gefosforyleerd.

Overexpressie van NEDD9 leidde tot tyrosine-fosforylering van FAK en SRC oncoproteïnen,

TNFα draagt bij aan het verminderen van zowel Y397FAK- als Y416Src-fosforyleringen in osteoblasten.

Het was mogelijk aan te tonen dat TNFα een vermindering veroorzaakt in Y-fosforylering van zowel FAK (op Y397)

downregulatie van G3BP remde de fosforylering van Src, FAK significant

Periodieke mechanische stress induceerde significant een aanhoudende fosforylering van FAK op Tyr(397) en Tyr(576/577).

verlies van αSNAP verstoorde Golgi-afhankelijke glycosylering en transport van β1 integrine en verminderde de fosforylering van focal adhesion kinase (FAK) en paxilline, wat resulteerde in desintegratie van FA.

functionele karakterisering van veel van de tegenwoordig best bekende Src-substraten (bijvoorbeeld p85-Cortactine, p110-AFAP1, p130Cas, p125FAK en p120-catenine)

Western blots werden gebruikt voor P-FAK

voor het eerst werd aangetoond dat de EGF-afhankelijke EGFR-activatie leidde tot verhoogde P-FAKSer732

. De aanwezigheid van P-FAKSer732 was cruciaal voor het behoud van het proliferatietempo en de niveaus ervan waren omgekeerd gerelateerd aan de niveaus van geacetyleerde α-tubuline. P-FAKSer732 lokaliseerde zich op de microtubuli (MTs) van de spoel, was biochemisch geassocieerd met MTs en droeg bij aan MT-depolymerisatie.

Specifiek werd de fosforylering van Tyr925-FAK, die nodig is voor volledige activatie van FAK, bijna volledig onderdrukt, zelfs met 1nM methyl violet 2B in A375P-kankercellen.

De eiwitexpressie van PTPN13, focal adhesion kinase (FAK) en gefosforyleerde FAK (P-FAK) werd geëvalueerd met immunohistochemische kleuring en western blotting.

Curcumine remt de fosforylering van focal adhesion kinase (FAK) en verhoogt de expressie van verschillende componenten van de extracellulaire matrix die een cruciale rol spelen bij invasie en metastase.

onderdrukte zowel de fosforylering van FAK

Een GEF-inactieve Rgnef-mutant herstelt FAK-Y397-fosforylering


Wat is het substraat van de haspin kinase tijdens de mitose?

Answer: Haspin fosforyleert histon H3 op Thr3 (H3T3ph) tijdens de mitose

aspin fosforyleert histon H3 op Thr3 (H3T3ph) tijdens de mitose

eiwitkinase Haspin-gemedieerde verspreiding van H3T3ph

Haspin lokaliseert voornamelijk op chromosomen en fosforyleert histon H3 op threonine-3 tijdens de mitose

haspin/Gsg2 speelt een belangrijke rol in de mitose, waar het specifiek Thr-3 in histon H3 fosforyleert (H3T3

aspin/Gsg2 is een kinase die histon H3 fosforyleert op Thr-3 (H3T3ph) tijdens de mitose.

H3T3-fosforylering wordt gekatalyseerd door Haspin

aspin is een atypische proteïnekinase die in verschillende organismen histon H3Thr3 fosforyleert

histon H3 dat gefosforyleerd is op T3 (H3T3ph) door Aurora B-gestimuleerde Haspin.

door fosforylering van Thr3 van histon H3 bevordert Haspin de centromeerrekrutering van het chromosoom passagierscomplex (CPC) tijdens de mitose.

aspin fosforyleert histon H3 op threonine-3 (H3T3ph),

aspin is een serine/threonine kinase die Thr-3 van histon H3 fosforyleert tijdens de mitose

Haspin is een proteïnekinase waarvan het enige bekende doelwit de fosforylering van histon H3 op Thr3-residu is (H3T3ph)

Haspin fosforyleert in vitro histon H3 op threonine 3

Haspin is een histon H3 Thr3 kinase die belangrijke rollen speelt in chromosoomcohesie tijdens de mitose

fosforylering van histon H3 threonine 3 (H3-pT3) gemedieerd door Haspin

histon H3 specifiek wanneer het gefosforyleerd is op threonine 3, een merkteken dat wordt geplaatst door de mitotische kinase, haspin

fosforylering van histon H3-threonine 3 (H3-pT3) gemedieerd door Haspin

kinase-activiteit van Haspin, die H3T3 fosforyleert,

histon H3 Thr-3 fosforylering door Haspin

fosforylering van histon H3 threonine 3 (H3T3ph) door Haspin

Haspin/Gsg2 is een histon H3 threonine-3 kinase

Tijdens de mitose wordt haspin gefosforyleerd, associeert het met de chromosomen, centrosomen en spil, en is verantwoordelijk voor de fosforylering van histon H3 op threonine-3

haspin, een lid van een onderscheidende groep van proteïnekinasen aanwezig in diverse eukaryoten, fosforyleert H3 op Thr 3

Haspin fosforyleerde histon H3 zowel op Thr3 als Thr11 in vitro.

Haspin kinase is een histon H3 threonine kinase


Wat zijn de meest gemelde bijwerkingen bij de behandeling van de ziekte van Crohn?

Answer: Leukopenie, paresthesie, psoriasis, alopecia en hemolyse zijn de meest voorkomende bijwerkingen, afhankelijk van de behandeling. Ernstige bijwerkingen zijn onder andere myelosuppressie, levertoxiciteit en hyperplasie, pancreatitis en pericarditis. De ernstigste maar zeldzame bijwerkingen die zijn gemeld zijn progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML), ernstige infecties en lymfoom.

Verschillende cutane bijwerkingen zijn beschreven bij anti-TNF-α therapie, zoals psoriasis

Anti-TNF medicatie-geïnduceerde alopecia is een minder bekende bijwerking van deze klasse geneesmiddelen.

3 patiënten die alopecia van de hoofdhuid ontwikkelden

Psoriasis en psoriatische artritis geïnduceerd bij een patiënt behandeld met infliximab voor de ziekte van Crohn

bijwerkingen die bij ongeveer een vijfde van de patiënten voorkomen, waaronder myelosuppressie en levertoxiciteit

Persistente corneale endotheelafzettingen geassocieerd met rifabutinetherapie voor de ziekte van Crohn

klaagde over alopecia 3 dagen na het starten met 6-mercaptopurine (6-MP) en ontwikkelde daarna ernstige myelosuppressie

Leukopenie was de meest voorkomende bijwerking, voorkomend bij 36 (34%)

Misselijkheid, braken, hoewel licht, trad op bij 29 (27,4%)

Nodulaire regeneratieve hyperplasie als bijwerking van azathioprine bij een patiënt met de ziekte van Crohn

Het volledig bloedbeeld toonde pancytopenie, hyperbilirubinemie en licht verhoogde transaminasen

Analyse van de leverhistologie wees sterk op een azathioprine-gerelateerde nodulaire regeneratieve hyperplasie

3 ernstige bijwerkingen (SAE's) die bekend zijn in verband met de behandeling van CD (progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML), ernstige infecties en lymfoom)

Ernstige pulmonale toxiciteit na start van azathioprine/6-mercaptopurine voor de behandeling van inflammatoire darmziekte

Een ernstige bijwerking is acute pancreatitis, die specifiek is voor de ziekte van Crohn

Recidiverende myopericarditis in associatie met de ziekte van Crohn

Interstitiële nefritis bij patiënten met inflammatoire darmziekte behandeld met mesalazine

Pancreatitis bij een patiënt met de ziekte van Crohn behandeld met mesalazine en azathioprine

Leukopenie en trombocytopenie worden vooral waargenomen als bijwerking van therapie, met name bij gebruik van immunosuppressiva

Immuun trombocytopenische purpura wordt zelden gerapporteerd in associatie met inflammatoire darmziekte.

leidde tot waterige ontlasting, braken en koorts

Eosinofilie was aanwezig en de lymfocytstimulatietest met mesalazine was positief

Pericarditis als bijwerking geïnduceerd door sulfasalazine of 5-aminosalicylzuur

De meest voorkomende bijwerking was hyperesthesie, maar één patiënt ontwikkelde nefrotoxiciteit en één ontwikkelde hepatotoxiciteit

De enige hinderlijke bijwerking is paresthesie, die blijkbaar dosisgerelateerd is en niet progressief

De enige grote bijwerking die werd waargenomen was paresthesieën. Deze traden op bij 50% van de patiënten en ontwikkelden zich gemiddeld 6,5 maanden na aanvang van de behandeling.

Hemolyse is geen zeldzame bijwerking van sulfasalazine therapie

17 van de 40 (43%) patiënten met inflammatoire darmziekte die sulfasalazine kregen, vertoonden bewijs van hemolyse zoals gedetecteerd door zetmeelgel-elektroforese


Zijn de meeste driver-genmutaties synoniem of niet-synoniem?

Answer: Een veelvoorkomend doel van tumorsequencingprojecten is het vinden van genen waarvan de mutaties geselecteerd worden tijdens de tumorontwikkeling. Dit wordt bereikt door genen te kiezen die meer niet-synonieme mutaties hebben dan verwacht op basis van een geschatte achtergrondmutatiefrequentie.

Daarom benadrukt deze studie de noodzaak van meerdere biopsieën en sequencing tijdens de progressie van een kanker en een gecombineerde DNA- en RNA-sequencingbenadering voor systematische identificatie van tot expressie gebrachte driver-mutaties.

Whole-genome sequencing van de index levermetastase identificeerde 44 niet-synonieme somatische mutaties in 42 genen (0,85 mutatie/MB) en een grote hemizygote deletie in het ATRX-gen, dat recentelijk is gerapporteerd bij neuroblastoom.

Daarnaast tonen we aan dat NetDiseaseSNP kanker driver- en passagiermutaties bevredigend onderscheidt.

Onze methode overtreft andere state-of-the-art methoden op verschillende ziekte/neutrale datasets evenals op kanker driver/passagier mutatiedatasets en kan dus worden gebruikt om plausibele ziekte-kandidaten onder nsSNPs te identificeren en prioriteren voor verder onderzoek.

Bovendien vinden we dat een groot deel van de driver-mutaties zich noch in geconserveerde functionele sites bevindt, noch verantwoordelijk is voor structurele stabiliteit, maar eerder de eiwitactiviteit reguleert via allosterische transities, eiwit-eiwitinteracties of eiwit-nucleïnezuurinteracties.

We gebruikten whole-exome sequencing om nieuwe niet-synonieme somatische mutaties te identificeren in plaveiselcel-longkanker.

We identificeerden 101 single-nucleotide varianten (SNV's), waaronder 77 niet-synonieme SNV's (67 missense en 10 nonsense mutaties) en 11 INDELs die frameshifts veroorzaken.

Naast het bevestigen van de aanwezigheid van bekende melanoma driver-mutaties (BRAF(V600E), NRAS(Q61R)), identificeerden we nieuwe gemuteerde genen die betrokken zijn bij signaalroutes die cruciaal zijn voor de pathogenese van melanoom en al worden aangepakt door huidige gerichte therapieën (zoals MAPK- en glutamaatroutes).

Een veelvoorkomend doel van tumorsequencingprojecten is het vinden van genen waarvan de mutaties geselecteerd worden tijdens de tumorontwikkeling. Dit wordt bereikt door genen te kiezen die meer niet-synonieme mutaties hebben dan verwacht op basis van een geschatte achtergrondmutatiefrequentie.


Wat is het voordeel van detectie van neutraal verlies in fosfoproteomica?

Answer: De lokalisatie van fosforyleringsplaatsen in peptidesequenties is een uitdagend probleem bij grootschalige fosfoproteomica-analyse. De intense neutraal verliespieken en het voorkomen van meerdere serine/threonine en/of tyrosine residuen zijn beperkende factoren voor het objectief scoren van plaatsingspatronen over duizenden peptiden.

CID van fosfopeptiden resulteert typisch in spectra die worden gedomineerd door een neutraal verlies van de fosfaatgroep, wat detectie en sequencing van fosfopeptiden mogelijk maakt.

De hogere-orde fragmentaties van neutraal verlies ionen verbeteren de fragmentionmassa spectra van gefosforyleerde peptiden.

We identificeerden een nieuw fragmentatiemechanisme dat een fosforyleringsplaats-specifiek neutraal verlies afgeleid x-ion genereert, dat direct het gefosforyleerde residu aanwijst.

CID van fosfopeptiden resulteert typisch in spectra die worden gedomineerd door een neutraal verlies van de fosfaatgroep.

In deze procedure gebruiken we een combinatie van hulpmiddelen om b-, y-, neutraal verlies- en interne fragmentionen toe te wijzen, met als doel alle significante ionen in het MS/MS-spectrum toe te wijzen.

We breidden de proteomische analyse uit naar fosfoproteomische profilering met behulp van neutraal verlies scanning, wat meerdere nieuwe fosforyleringsplaatsen opleverde, waaronder serine-811 in de thiazide-gevoelige Na-Cl co-transporter, NCC.

LC-scheiding en MS/MS worden gevolgd door neutraal verlies-afhankelijke MS/MS/MS voor fosfopeptide-identificatie met een lineaire ionenval (LTQ)-FT massaspectrometer.

Identificatie van fosforyleringsplaatsen door vloeistofchromatografie-massaspectrometrie(n) neutraal verlies scanning.

MS/MS en neutraal verlies-gestuurde MS/MS/MS-analyse maakten detectie en sequencing van fosfopeptiden mogelijk met uitzonderlijke nauwkeurigheid en specificiteit.

De lokalisatie van fosforyleringsplaatsen in peptidesequenties is een uitdagend probleem bij grootschalige fosfoproteomica-analyse. De intense neutraal verliespieken en het voorkomen van meerdere serine/threonine en/of tyrosine residuen zijn beperkende factoren voor het objectief scoren van plaatsingspatronen over duizenden peptiden.


Speelt ghreline een rol bij ischemische beroerte?

Answer: Ja. Er is aangetoond dat de serumghreline-spiegels verlaagd zijn na een ischemische beroerte en dat ghreline geassocieerd is met het type beroerte. Ghreline kan een nuttige marker zijn voor de voorspelling van een beroerte na cardiopulmonale bypass. Ghreline kan neuroprotectief zijn na letsel in diermodellen van cerebrale ischemie door het remmen van apoptotische processen, ontsteking, nNOS-activiteit en het moduleren van de gastro-intestinale motiliteit.

Recente bewijzen suggereren dat ghreline ook neuroprotectief kan zijn na letsel in diermodellen van cerebrale ischemie.

Over het geheel genomen wijzen deze experimenten op een neurodegeneratief maar anti-apoptotisch effect van endogene ghreline in dit model van globale ischemie, wat benadrukt dat verder onderzoek essentieel is voordat we ghrelinebehandelingen kunnen toepassen bij neurodegeneratieve aandoeningen in de kliniek.

Het serumghrelinegehalte was hoger in de MCAO-groep vergeleken met de controlegroep (P < 0,05).

Onze resultaten toonden aan dat een hoger serumghrelinegehalte de gastro-intestinale motiliteit verminderde en dat er schade aan de darmmucosa aanwezig was bij ratten met MCAO.

Leptine, adiponectine en ghreline, nieuwe potentiële mediatoren van ischemische beroerte.

RESULTATEN: Significantly hogere niveaus van leptine en lagere niveaus van adiponectine en ghreline werden bevestigd in de beroertegroep.

Ghreline-niveaus correleerden licht met triglycerideniveaus en waren dominant bij mannen met cardio-embolische beroerte.

CONCLUSIES: Adipokines en ghreline spelen een belangrijke rol bij ischemische beroerte, maar hun functie in beroertetyperingen lijkt verschillend en geslachtsafhankelijk te zijn.

Ghreline onderdrukt ontsteking en neuronale stikstofmonoxide synthase in focale cerebrale ischemie via de nervus vagus.

Vergeleken met de behandeling met placebo toonde humane ghrelinebehandeling bij ratten met intacte nervus vagus na MCAO een duidelijke vermindering van neurologisch tekort met 57% en infarctgrootte met 25%.

Humane ghrelinebehandeling bij ratten met intacte nervus vagus verminderde bovengenoemde metingen significant. Humane ghrelinebehandeling verbeterde ook de overleving na 7 dagen en verminderde het neurologisch tekort significant gedurende de gehele 7 dagen na MCAO bij ratten met intacte nervus vagus vergeleken met placebo.

Humane ghreline is dus een neuroprotectief middel dat ontsteking, nNOS-activiteit en apoptose in focale cerebrale ischemie remt via een vagale route.

Het is bekend dat ghreline de neuronale verdediging en overleving tegen ischemisch letsel bevordert door apoptotische processen te remmen.

Onze gegevens geven aan dat des-acyl ghreline, evenals ghreline, corticale neuronen beschermt tegen ischemisch letsel door de expressie van Par-4 en apoptotische moleculen in de mitochondriale route te remmen.

Concluderend wordt aangenomen dat ghreline evenals S-100B een nuttige marker kan zijn voor de voorspelling van beroerte na CPB.

In deze review bespreken we preklinisch bewijs dat suggereert dat ghreline een nuttige therapeutische optie kan zijn om de hersenen te beschermen tegen letsel na ischemische beroerte.

Zowel ghreline als des-acyl ghreline beschermden corticale neuronen tegen ischemisch letsel.

In de huidige studie onderzochten we de rol van prostate apoptosis response-4 (Par-4), een pro-apoptotisch gen waarvan de expressie toeneemt na ischemisch letsel, in ghreline-gemedieerde neuroprotectie tijdens middle cerebral artery occlusion (MCAO).


Wat is het mechanisme van medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei?

Answer: Medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei (GO) is een veelvoorkomende en nadelige bijwerking die voornamelijk wordt geassocieerd met de toediening van het immunosuppressieve medicijn cyclosporine A (CsA) en ook bepaalde anti-epileptica en antihypertensiva. Het wordt gekenmerkt door een duidelijke toename in de dikte van de epitellaag en de ophoping van overmatige hoeveelheden bindweefsel. Keratinocyte groeifactor (KGF), een krachtige mitogeen voor epitheelcellen die betrokken is bij andere hyperplastische aandoeningen, zou betrokken kunnen zijn bij de moleculaire pathologie van GO. Ook, aangezien een tekort aan cathepsine-L is gerapporteerd in verband met verdikking van de huid, kan verminderde cathepsine-L activiteit een sleutelrol spelen bij het ontstaan van huid- en gingivale afwijkingen die gezien worden bij I-cell ziekte. Daarnaast kan verminderde cathepsine-L activiteit een belangrijke rol spelen bij het induceren van medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei. Verder kan de verhoogde proliferatie van gingivale fibroblasten die bij deze aandoening wordt waargenomen, ten minste gedeeltelijk veroorzaakt worden door de effecten van de medicijnen op de celcyclus en cycline-expressie in deze cellen. De toename in celgroei die optreedt bij medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei kan gemedieerd worden door overexpressie van cycline B1.

De resultaten gaven aan dat CsA de celproliferatie stimuleerde in de pediatrische fibroblast celijn

Het mechanisme van CsA-geïnduceerde fibroblast overgroei kan convergeren op de stappen die fibroblastproliferatie en het cytokinenetwerk omvatten, inclusief IL-6, IL-8, IL-1β, TGF-β1 en PGE2, zowel bij volwassenen als bij kinderen

Vergelijking tussen de resultaten in de volwassen en pediatrische groepen toonde aan dat de niveaus van IL-1β, IL-6, IL-8 en PGE2 significant hoger waren in de pediatrische groep dan in de volwassen groep; echter toonde de statistiek geen significant verschil in de niveaus van TNF-α en TGF-β1 en CsA-geïnduceerde proliferatie tussen deze twee groepen

Medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei is een frequente bijwerking die voornamelijk geassocieerd wordt met de toediening van het immunosuppressieve medicijn cyclosporine A en ook bepaalde antiepileptica en antihypertensiva

De resultaten suggereren dat de toegenomen epitheliale dikte die wordt waargenomen bij cyclosporine A-geïnduceerde gingivale overgroei geassocieerd is met verhoogde proliferatieve activiteit in keratinocyten

Het is bekend dat het anticonvulsivum phenytoïne (PHT) gingivale overgroei veroorzaakt als bijwerking. Het mechanisme van PHT-geïnduceerde gingivale overgroei is echter niet goed begrepen.

Gingivale overgroei is een frequente en nadelige bijwerking veroorzaakt door bepaalde immunosuppressiva, anticonvulsiva en calciumkanaalblokkers. Hoewel het precieze mechanisme nog niet bekend is, kan de verhoogde proliferatie van gingivale fibroblasten die bij deze aandoening wordt waargenomen, ten minste gedeeltelijk veroorzaakt worden door de effecten van de medicijnen op de celcyclus en cycline-expressie in deze cellen

Dus, de toename in celgroei die optreedt bij medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei kan gemedieerd worden door overexpressie van cycline B1

Het immunosuppressivum en hyperplasie-veroorzakende medicijn cyclosporine A reguleert de celcyclus en de expressie van het cycline B1-gen in gingivale fibroblasten in vitro

Cathepsine-L, een sleutelmolecuul in de pathogenese van medicatie-geïnduceerde en I-cell ziekte-geïnduceerde gingivale overgroei

Een calciumantagonist, nifedipine, onderdrukte specifiek de activiteit en mRNA-expressie van cathepsine-L, maar niet die van cathepsine-B in gekweekte gingivale fibroblasten

Aangezien een tekort aan cathepsine-L is gerapporteerd in verband met verdikking van de huid, kan verminderde cathepsine-L activiteit een sleutelrol spelen bij het ontstaan van huid- en gingivale afwijkingen die gezien worden bij I-cell ziekte. Daarnaast kan verminderde cathepsine-L activiteit een belangrijke rol spelen bij het induceren van medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei

Medicatie-geïnduceerde gingivale overgroei (GO) is een frequente en nadelige bijwerking die voornamelijk wordt geassocieerd met de toediening van het immunosuppressieve medicijn cyclosporine A (CsA) en ook bepaalde anti-epileptica en antihypertensiva. Het wordt gekenmerkt door een duidelijke toename in de dikte van de epitellaag en de ophoping van overmatige hoeveelheden bindweefsel

Hoewel het mechanisme waarmee de medicijnen GO veroorzaken nog niet begrepen is, is keratinocyte groeifactor (KGF), een krachtige mitogeen voor epitheelcellen, betrokken bij andere hyperplastische aandoeningen, waaronder mammaire en prostaathyperplasie, en zou ook betrokken kunnen zijn bij de moleculaire pathologie van GO

Deze studie heeft voor het eerst aangetoond dat het niveau van KGF verhoogd is in GO en suggereert dat KGF een belangrijke rol kan spelen in de verhoogde epitheliale proliferatie die geassocieerd is met GO

Bepaalde anticonvulsiva, cyclosporine en een verscheidenheid aan calciumkanaalblokkers zijn aangetoond klinisch en histologisch vergelijkbare gingivale vergrotingen te veroorzaken bij bepaalde vatbare patiënten


Is LPS een microbieel product?

Answer: Ja, lipopolysaccharide (LPS) is een component van de bacteriële celwand.

en microbieel translocatie [lipopolysaccharide (LPS), microbieel 16S rDNA en sCD14]

Lipopolysaccharide-sensing is een belangrijke factor in de aangeboren immuunrespons op Gram-negatieve bacteriële infecties

steriele bacteriële wand lipopolysaccharide (LPS) om de veranderingen in de aangeboren longmicrobiota te onderzoeken


Welke cycline-afhankelijke kinase-remmer wordt gereguleerd door Bmi-1?

Answer: p16INK4 (ook bekend als CDKN2A)

de knockdown van BMI-1-expressie kan leiden tot een significante opregulatie van p16INK4a

In EC9706-cellen getransfecteerd met Bmi-1 siRNA, waren de expressieniveaus van p16

Een belangrijk pad dat door Bmi-1 wordt gereguleerd, betreft twee cycline-afhankelijke kinase-remmers, p16(Ink4a) en p19(Arf)

We observeren ook dat ROS-geïnduceerde opregulatie van p16(Ink4a) correleert met ERK1/2-afhankelijke downregulatie en daaropvolgende dissociatie van Bmi-1 van chromatine

Bmi-1 is belangrijk voor postnatale, maar niet embryonale, zelfvernieuwing van neurale stamcellen (NSC) en heeft de celcyclusremmers p16/p19 geïdentificeerd als moleculaire doelen

Bmi-1 functie in stamcellen tijdens de ontwikkeling lijkt verrassend genoeg regulatie van de celcyclusremmer p21 te omvatten

Onze gegevens impliceren daarom p21 als een belangrijk Bmi-1-doelwit in NSC's

verminderde expressie van prolifererend celkernantigeen en Bmi-1; opregulatie van p16(INK4a)

BMI-1 bevordert zelfvernieuwing van stamcellen grotendeels door interferentie met twee centrale cellulaire tumorremsignalen, p16(Ink4a)

p16INK4a en p14ARF tumorremsignalen, humane telomerase reverse transcriptase (h-TERT) en oncoproteïne c-Myc zijn betrokken bij regulatie van de celcyclus en proliferatie gemedieerd door PcG-eiwitten, voornamelijk Bmi-1

betreffende de polycomb-groep repressor Bmi-1 en de cycline-afhankelijke kinase-remmer p16(INK4a)

toegenomen frequentie van een telomeer-onafhankelijke senescente toestand gemedieerd door de cycline-afhankelijke kinase-remmer p16(INK4a). De expressie van p16(INK4a) werd gereguleerd door de Polycomb-groep repressor Bmi-1

Het antisense Bmi-1-gen kan de groei van K562-cellen remmen en de expressie van p16 in K562-cellen verhogen

overexpressie van BMI-1, een transcriptionele repressor van het p16(INK4a)-locus,

experimentele modelsystemen geven aan dat p16 een downstream doelwit is van Bmi

Bij afwezigheid van Bmi-1 wordt het gen voor de cycline-afhankelijke kinase-remmer p16Ink4a in neurale stamcellen opgereguleerd, wat de proliferatiesnelheid verlaagt

Een genexpressieanalyse toonde aan dat de expressie van stamcelgerelateerde genen, genen voor celsurvival, transcriptiefactoren en genen die proliferatie moduleren, waaronder p16Ink4a en p19Arf, veranderd was in beenmergcellen van Bmi-1-/- muizen

polycomb-eiwit Bmi-1 onderdrukt het INK4a-locus, dat de tumorremsignalen p16 en p14(ARF) codeert

Polycomb-groep gen bmi-1 reguleert celproliferatie en senescentie via het ink4a-locus

in bmi-1-deficiënte lymfocyten is de expressie van de tumorremsignalen p16 en p19Arf, die door ink4a worden gecodeerd, sterk verhoogd

expressie van het polycomb-eiwit BMI-1 en zijn downstream doelen p16(Ink4a)

verminderde expressie van Bmi-1, OC, DSP en BSP vergeleken met snel prolifererende cellen, terwijl het niveau van p16(INK4A) toenam.

16Ink4a onderdrukking van longadenocarcinoom door Bmi-1

De onderdrukking van p16Ink4a vond parallel plaats met een toename van Bmi-1

Bmi-1 overexpressie verminderde de promoteractiviteit van p16(INK4a)

derepressie van het Ink4a/Arf-locus wordt geassocieerd met verminderde binding van Bmi-1,

uitgesproken effecten van Bmi-1 overexpressie in cultuur waren grotendeels toe te schrijven aan de verminderde inductie van p16(Ink4a)

BMI-1 is een transcriptionele repressor van het Ink4a/Arf-locus dat p16(ink4a) codeert

introductie van Bmi-1 kan de expressie van p16(INK4a) remmen

Bmi-1 bevordert zelfvernieuwing van stamcellen deels door de expressie van Ink4a te onderdrukken

Overexpressie van Bmi-1 in NPEC's leidde tot inductie van humane telomerase reverse transcriptase-activiteit en vermindering van p16(INK4a)-expressie

Bmi-1 voorkomt dus de voortijdige senescentie van neurale stamcellen door Ink4a te onderdrukken

overexpressie van het polycomb-groep gen BMI-1 kan ook de expressie van p16 down-reguleren

Bmi-1 oncoproteïne is overexpress in menselijke colorectale kanker en correleert met de verminderde p16INK4a/p14ARF

modulatie van het Bmi-1-eiwit kan betrokken zijn bij humane colorectale carcinogenese door onderdrukking van het INK4a/ARF-eiwit

expressie van BMI-1, een lymfoïde onco-gen waarvan het product functioneert als transcriptionele repressor van het INK4A-ARF tumorremsignaal locus

bmi-1 oncoproteïne wordt differentieel tot expressie gebracht in niet-kleincellige longkanker en correleert met expressie van het INK4A-ARF locus

bmi-1 overexpressie induceert immortaliteit door repressie van p16/p19ARF


Welke microRNA's zijn betrokken bij aanpassing aan lichaamsbeweging?

Answer: miR-1, miR-133, miR-208a, miR-206, miR-494, miR-146a, miR-222, miR-21, miR-221, miR-20a, miR-133a, miR-133b, miR-23, miR-107 en miR-181 zijn betrokken bij aanpassing aan lichaamsbeweging

Sommige miRNA's zoals miR-1, miR-133 en miR-208a worden sterk tot expressie gebracht in het hart en zijn sterk geassocieerd met de ontwikkeling van cardiale hypertrofie. Recente gegevens geven aan dat deze miRNA's evenals miR-206 hun expressie snel veranderen als reactie op fysieke activiteit.

De miR-494-waarde daalde significant na duurtraining bij C57BL/6J-muizen, vergezeld van een toename in expressie van mtTFA- en Foxj3-eiwitten. Deze resultaten suggereren dat miR-494 de mitochondriale biogenese reguleert door mtTFA en Foxj3 te downreguleren tijdens myocytdifferentiatie en skeletspieraanpassing aan fysieke oefening.

1) c-miRNA omhooggereguleerd door acute oefening voor en na langdurige training (miR-146a en miR-222), (2) c-miRNA reagerend op acute oefening vóór maar niet na langdurige training (miR-21 en miR-221), (3) c-miRNA reagerend alleen op langdurige training (miR-20a),

De expressie van MicroRNA 1 nam af onafhankelijk van de trainingsmodaliteit, en ging gepaard met een verhoogde expressie van IGF-1, wat een potentieel doelwit vertegenwoordigt.

We onderzochten de expressie van deze myomiRs, inclusief miR-1, miR-133a, miR-133b en miR-206 in spierbiopten van de vastus lateralis van gezonde jonge mannen (n = 10) in relatie tot een hyperinsulinemische-euglycemische clamp evenals acute duurtraining voor en na 12 weken duurtraining.

In rustbiopten verminderde duurtraining gedurende 12 weken de basale expressie van alle vier myomiRs (P < 0,05)


Is veldprogrammeerbare poortmatrix (FPGA) technologie gebruikt om problemen met sequentie-uitlijning op te lossen?

Answer: Ja. Veldprogrammeerbare poortmatrices (FPGAs) zijn herconfigureerbare rekenplatforms die in verschillende domeinen toepassingen hebben gevonden, waaronder digitale signaalverwerking, medische beeldvorming en bio-informatica. Specifieke toepassingen van FPGAs voor biologische sequentie-uitlijning zijn gerapporteerd voor dynamisch programmeren-gebaseerde paargewijze (lokaal of globaal) sequentie-uitlijning, progressieve meervoudige sequentie-uitlijning, profieluitlijning, Burrows-Wheeler transformatie (BWT) gebaseerde uitlijning, heuristische paargewijze uitlijning.

Een lineair foutmodel voor de ruwe intensiteitsgegevens en Burrows-Wheeler transformatie (BWT) gebaseerde uitlijning worden gecombineerd met behulp van een Bayesiaanse scorefunctie, die vervolgens globaal wordt geoptimaliseerd over alle mogelijke genomische locaties met een efficiënte branch-and-bound methode. Het algoritme is geïmplementeerd in soft- en hardware [veldprogrammeerbare poortmatrix (FPGA)] om realtime prestaties te bereiken.

We hebben een high-performance FPGA-versnelde versie van BLASTP ontworpen en gebouwd, Mercury BLASTP. In dit artikel beschrijven we de architectuur van de delen van de applicatie die in de FPGA worden versneld, en we beschrijven ook de integratie van deze FPGA-versnelde delen met de bestaande BLASTP-software. We hebben Mercury BLASTP geïmplementeerd op een standaard werkstation met twee Xilinx Virtex-II 6000 FPGAs.

Dit artikel toont aan hoe herconfigureerbare architecturen kunnen worden gebruikt om een efficiënte fijnkorrelige parallelisatie van de dynamische programmeerberekening af te leiden. We beschrijven hoe deze techniek leidt tot significante tijdsbesparingen bij HMM-database scanning op een standaard off-the-shelf veldprogrammeerbare poortmatrix (FPGA).

We hebben een lineaire systolische array geconstrueerd om paargewijze sequentieafstandberekeningen uit te voeren met behulp van dynamisch programmeren. Dit resulteert in een implementatie met significante tijdsbesparingen op een standaard FPGA.

In dit artikel hebben we ons gericht op het versnellen van het Smith-Waterman algoritme door het computationeel herhaalde gedeelte van het algoritme te wijzigen met FPGA hardware aangepaste instructies.

We presenteren een herconfigureerbare systolische architectuur die kan worden toegepast voor de efficiënte behandeling van verschillende dynamische programmeermethoden voor het oplossen van bekende problemen, zoals globale en lokale sequentie-uitlijning, benaderende tekenreeksvergelijking en langste gemeenschappelijke deelreeks. De dynamiek van de herconfigureerbaarheid bleek nuttig voor praktische toepassingen bij het construeren van sequentie-uitlijningen. Een VHDL (VHSIC hardwarebeschrijvingstaal) versie van deze nieuwe architectuur is geïmplementeerd op een APEX FPGA (veldprogrammeerbare poortmatrix).

Dit resulteert in een implementatie van ClustalW met significante tijdsbesparingen op een standaard off-the-shelf FPGA.

De versnellingsmodule implementeert een versie van het Needleman-Wunsch algoritme voor nucleotide sequentie-uitlijning. Sequentielengtes worden alleen beperkt door beschikbare geheugen; het product van sequentielengtes in de huidige implementatie kan tot 2(22) zijn. De machine is geïmplementeerd als twee NuBus-kaarten verbonden met een Mac IIf/x, gebruikmakend van een mix van TTL- en FPGA-technologie, geklokt op 10 MHz.


Lijst van remmers die gericht zijn op de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort.

Answer:
Cyclosporine A
Atractyloside
N-methyl-4-isoleucine-cyclosporine
Sanglifehrin A
TRO-19622

Postconditioning met cyclosporine A vermindert vroege nierfunctiestoornissen door het remmen van mitochondriale permeabiliteitstransitie.

remmer van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort (Cyclosporine A).

behandeling met de MPTP-remmer atractyloside

NIM-811 (N-methyl-4-isoleucine-cyclosporine) is een mitochondriaspecifiek medicijn dat ischemisch-reperfusie (IR) schade kan voorkomen door het remmen van mitochondriale permeabiliteitstransitiepoorten (mPTP).

Cyclosporine A (CsA), een remmer van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort (MPTP),

en N-methyl-4-isoleucine cyclosporine (NIM811), een mPTP-remmer,

ADP is niet alleen een belangrijke substraat voor ATP-productie, maar ook een krachtige remmer van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort (mPTP).

In plaats daarvan vinden we dat KB-R7943 het openen van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort in permeabiliseerde cellen en geïsoleerde levermitochondriën remt.

Onze gegevens onthullen een ander mechanisme waarmee KB-R7943 kan beschermen tegen calcium-geïnduceerde schade, evenals een nieuwe manier om de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort te remmen.

KB-R7943, een remmer van de plasma membraan Na(+)/Ca(2+) uitwisselaar, blokkeert het openen van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort.

Remmers van calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II, een regulator van de mitochondriale Ca(2+) uniporter (MCU), voorkwamen ook de vorming van MPTP en de vrijgave van arachidonzuur geïnduceerd door A23187 en H2O2.

In tegenstelling tot pyrrophenone blokkeerden het diacylglycerol-analoog 1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol en CsA celdood en de vrijgave van arachidonzuur niet door het voorkomen van mitochondriale calciumopname, maar door het remmen van de vorming van MPTP.

Incubatie met β3AR-agonist (BRL37344, 7 μmol/L) verminderde significant celdood in geïsoleerde volwassen muiscardiomyocyten tijdens hypoxie/heroxygenatie en verminderde de vatbaarheid voor schadelijk openen van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort (mPTP), via een mechanisme afhankelijk van het Akt-NO signaalpad.

Hier tonen we aan dat antamanide de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort remt, een centrale effector van celdoodinductie, door de poortregelaar cyclophiline D te targeten. Inderdaad, (i) remming van de permeabiliteitstransitiepoort door antamanide is niet additief met het cyclophiline D-bindende medicijn cyclosporine A, (ii) de remmende werking van antamanide op de poort vereist fosfaat, zoals eerder aangetoond voor cyclosporine A; (iii) antamanide is ineffectief in mitochondriën of cellen afkomstig van cyclophiline D null dieren, en (iv) het schaadt de peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activiteit van CyP-D.

Bovendien worden in wild-type (niet-getransfecteerde) SHSY5Y cellen de effecten van lactacystine op mitochondriale functie en celviabiliteit ook voorkomen door cyclosporine A (1 μM) die de activiteit van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort blokkeert.

Exogeen zink beschermt hartcellen tegen reperfusieschade door de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort te targeten via inactivatie van glycogeen synthase kinase-3beta.

Bradykinine voorkomt reperfusieschade door de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort te targeten via glycogeen synthase kinase 3beta.

HIF-1 vermindert ischemie-reperfusieschade in het hart door de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort te targeten.

Voorbehandeling met galzuur en mitochondriaal gericht galzuur op mitochondriën behandeld met natriumnitroprusside verminderde niet alleen significant de oxidatieve stress, maar voorkwam ook de overgang van de mitochondriale permeabiliteitspoort met een significant verschil. Mitochondriaal gericht galzuur bleek effectiever in het verminderen van oxidatieve stress en de overgang van de mitochondriale permeabiliteitspoort dan galzuur.

Mitochondriaal gericht galzuur bleek effectiever in het verminderen van oxidatieve stress en de overgang van de mitochondriale permeabiliteitspoort dan galzuur. We concluderen dat mitochondriaal gericht galzuur gebruikt kan worden om mitochondriale beschadiging veroorzaakt door oxidatieve stress te voorkomen.

De betrokkenheid van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort werd bepaald met een opener van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort atractyloside en een specifieke remmer van de mitochondriale permeabiliteitstransitiepoort cyclosporine A.


Wat is ceritinib?

Answer: Ceritinib is een tyrosinekinaseremmer van de tweede generatie, die dient als een effectieve en goedgekeurde orale therapie voor patiënten met ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker.

We hebben de antitumoractiviteit van de next-generation ALK-TKI ceritinib getest bij een patiënt met verworven resistentie tegen alectinib.

De tyrosinekinaseremmer (TKI) van de eerste generatie, crizotinib, is een standaardtherapie voor patiënten met ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Beide ALK-mutaties veroorzaakten resistentie tegen zowel alectinib als crizotinib, maar waren gevoelig voor ceritinib en andere next-generation ALK-TKI's. Behandeling van de patiënt met ceritinib leidde tot een duidelijke respons.

Het vermogen van ceritinib om alectinib-resistentiemutaties te overwinnen suggereert een potentiële rol voor sequentiële therapie met meerdere next-generation ALK-TKI's.

Ceritinib is effectief en goedgekeurd voor ALK-positieve NSCLC in de context van verworven resistentie.

Ceritinib is een orale, krachtige ALK-remmer van de tweede generatie die recentelijk is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Preklinische gegevens toonden indrukwekkende antitumoractiviteit tegen crizotinib-resistente klonen, en op basis van beschikbare gegevens zou ceritinib een geschikte optie kunnen zijn bij crizotinib-resistente NSCLC.

In het bijzonder remt ceritinib effectief ALK met de mutaties L1196M, G1269A, I1171T en S1206Y, en een co-kristalstructuur van ceritinib gebonden aan ALK biedt structurele basis voor deze verhoogde potentie. We observeerden echter dat ceritinib twee crizotinib-resistente ALK-mutaties, G1202R en F1174C, niet overwon, en een van deze mutaties werd geïdentificeerd in 5 van de 11 biopsieën van patiënten met verworven resistentie tegen ceritinib. Al met al tonen onze resultaten aan dat ceritinib crizotinib-resistentie kan overwinnen, wat overeenkomt met klinische gegevens die een duidelijke effectiviteit van ceritinib bij patiënten met crizotinib-resistente ziekte laten zien. BETEKENIS: De ALK-remmer van de tweede generatie ceritinib kan verschillende crizotinib-resistente mutaties overwinnen en is krachtig tegen verschillende in vitro en in vivo laboratoriummodellen van verworven resistentie tegen crizotinib.

De ALK-remmer ceritinib overwint crizotinib-resistentie bij niet-kleincellige longkanker.

Al met al tonen onze resultaten aan dat ceritinib crizotinib-resistentie kan overwinnen, wat overeenkomt met klinische gegevens die een duidelijke effectiviteit van ceritinib bij patiënten met crizotinib-resistente ziekte laten zien. De ALK-remmer van de tweede generatie ceritinib kan verschillende crizotinib-resistente mutaties overwinnen en is krachtig tegen verschillende in vitro en in vivo laboratoriummodellen van verworven resistentie tegen crizotinib.

De versnelde goedkeuring van krachtige ALK-remmers, zoals crizotinib en meer recent ceritinib (LDK378), gebaseerd op goed ontworpen fase I/II-studies, is een mijlpaal in klinisch kankeronderzoek en draagt bij aan een nieuw tijdperk van oncogene gerichte therapie, gekenmerkt door elegant klinisch onderzoeksontwerp. In deze review willen we de huidige kennis presenteren over verworven resistentie tegen crizotinib, bekend als een ALK-remmer van de eerste generatie, en mogelijke oplossingen om de kosteneffectiviteit te verbeteren. Tevens bespreken we het verschil tussen ceritinib en crizotinib; preklinische gegevens en resultaten van de elegante vroege klinische studie van ceritinib die leidde tot de versnelde goedkeuring, farmacokinetiek, veiligheidsprofiel en verdraagbaarheid, de geactualiseerde resultaten (bijvoorbeeld effectiviteit op hersenmetastasen), het robuuste ontwerp van lopende fase II/III-studies, en toekomstige richtingen van ceritinib als een krachtige alternatieve behandeling voor crizotinib bij ALK-gerangschikte niet-kleincellige longkanker.|


Wit welk eiwit is een mutatie gevonden bij Friedreich-ataxie?

Answer: Het wordt algemeen aanvaard dat Friedreich-ataxie (FRDA) wordt veroorzaakt door een tekort aan frataxine-expressie, een mitochondriaal eiwit dat betrokken is bij de ijzerhomeostase, en dat voornamelijk de hersenen, dorsale wortelganglia van het ruggenmerg, het hart en in bepaalde gevallen de alvleesklier aantast.

Het wordt algemeen aanvaard dat Friedreich-ataxie (FRDA) wordt veroorzaakt door een tekort aan frataxine-expressie, een mitochondriaal eiwit dat betrokken is bij de ijzerhomeostase, en dat voornamelijk de hersenen, dorsale wortelganglia van het ruggenmerg, het hart en in bepaalde gevallen de alvleesklier aantast.

Friedreich-ataxie is een ernstige neurodegeneratieve ziekte die wordt veroorzaakt door een verminderde expressie van frataxine, een mitochondriaal eiwit dat de biogenese van ijzer-zwavel (Fe-S) clusters stimuleert.

Bij eukaryoten veroorzaakt een tekort aan frataxine (FXN) ernstige fenotypen, waaronder verlies van activiteit van ijzer-zwavel (Fe-S) cluster-eiwitten, ophoping van mitochondriaal ijzer en leidt tot de neurodegeneratieve ziekte Friedreich-ataxie.

Volledige afwezigheid van frataxine, het mitochondriale eiwit dat defect is bij patiënten met Friedreich-ataxie, is dodelijk in C. elegans, terwijl een gedeeltelijk tekort de levensduur van het dier verlengt op een p53-afhankelijke wijze.

Friedreich-ataxie (FRDA) is een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door een verminderde expressie van het mitochondriale eiwit frataxine.

Friedreich-ataxie ontstaat door een tekort aan het mitochondriale eiwit frataxine, dat bij sommige patiënten puntmutaties draagt.

Friedreich-ataxie (FRDA), een autosomaal recessieve cardio- en neurodegeneratieve ziekte, wordt veroorzaakt door een lage expressie van frataxine, een klein mitochondriaal eiwit dat in de kern wordt gecodeerd.

De sterke vermindering van mRNA- en eiwitniveaus van het mitochondriale eiwit frataxine, gecodeerd door het X25-gen, veroorzaakt Friedreich-ataxie (FRDA), de meest voorkomende vorm van recessieve erfelijke ataxie.

Assemblage en ijzerbindende eigenschappen van menselijke frataxine, het eiwit dat tekortschiet bij Friedreich-ataxie.

Friedreich-ataxie is een menselijke neurodegeneratieve en myocardiale ziekte veroorzaakt door verminderde expressie van het mitochondriale eiwit frataxine.

Friedreich-ataxie, een autosomaal recessieve neurodegeneratieve en cardiale ziekte, wordt veroorzaakt door abnormaal lage niveaus van frataxine, een essentieel mitochondriaal eiwit.

Friedreich-ataxie (FRDA) is een autosomaal recessieve degeneratieve ziekte veroorzaakt door een tekort aan frataxine, een geconserveerd mitochondriaal eiwit met onbekende functie.

Deze review zal zich richten op de vooruitgang van potentiële behandelingsstrategieën voor Friedreich-ataxie die gericht zijn op het GAA-uitgebreide gen en die proberen het niveau van frataxine-boodschap en eiwit te verhogen.

Frataxine is een mitochondriaal eiwit dat tekortschiet bij Friedreich-ataxie (FRDA) en dat geassocieerd is met abnormale intramitochondriale ijzerverwerking.

De neurodegeneratieve aandoening FRDA (Friedreich's ataxie) ontstaat door een tekort aan frataxine, een vermoedelijke ijzer-chaperonne, en wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van een groot aantal GAA-herhalingen in de coderende regio's van beide allelen van het frataxine-gen, wat de eiwitexpressie belemmert.

Het Friedreich-ataxie-eiwit frataxine moduleert DNA-base-excisieherstel bij prokaryoten en zoogdieren.

Het wordt veroorzaakt door een tekort aan frataxine, een sterk geconserveerd, in de kern gecodeerd eiwit dat in mitochondriën is gelokaliseerd. De DNA-afwijking die bij 98% van de Friedreich-ataxie-chromosomen wordt gevonden, is de instabiele hyperexpansie van een GAA-tripletherhaling in het eerste intron van het frataxine-gen.

Interessant is dat Drosophila frataxine (dfh), dat bij mutatie in mensen Friedreich-ataxie veroorzaakt, een interactief effect vertoonde met Al, wat suggereert dat Friedreich-ataxie-patiënten mogelijk gevoeliger zijn voor Al-toxiciteit.

Hoewel het Friedreich-ataxie-fenotype het gevolg is van verminderde expressie van een mitochondriaal gericht eiwit, frataxine, is mitochondriale myopathie niet beschreven als een kenmerk van de ziekte.


Wat is het proces dat voornamelijk wordt gereguleerd door geconserveerde niet-coderende elementen?

Answer: Geconserveerde niet-coderende elementen spelen een fundamentele rol in de regulatie van de ontwikkeling van dieren

Veel bewijs suggereert dat CNE's selectief beperkt zijn en geen mutatie-koude plekken, en er is bewijs dat sommige CNE's een rol spelen in de regulatie van ontwikkeling.

Dit resultaat suggereert dat er wijdverspreide adaptatie is in zoogdierlijke geconserveerde niet-coderende DNA-elementen, waarvan sommige betrokken zijn bij de regulatie van cruciaal belangrijke processen, waaronder ontwikkeling.

Enkele kenmerken van CNE's zijn hun hoge frequentie in zoogdiergenomen, hun potentiële regulerende rol in genexpressie, en hun verrijking in genwoestijnen nabij master-ontwikkelingsgenen

Dierlijke genomen bezitten sterk geconserveerde cis-regulerende sequenties die vaak worden gevonden nabij genen die transcriptie en ontwikkeling reguleren.

HCNE's van zowel mens als zebravis functioneren als specifieke ontwikkelingsversterkers in zebravis.

HCNE's uit hetzelfde gebied drijven vaak overlappende patronen aan, wat suggereert dat meerdere regulerende inputs nodig zijn om robuuste en precieze complexe expressiepatronen te bereiken die worden vertoond door ontwikkelingsgenen.

Deze resultaten suggereren belangrijke rollen voor SINE's in de ontwikkeling van het zoogdierlijk neuronale netwerk, waarvan een deel werd geïnitieerd met de exaptatie van AmnSINE1 in een gemeenschappelijke zoogdiervoorouder.

Verdere positionele analyse van deze geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in het genoom toont aan dat ze clusteren rond genen die betrokken zijn bij de regulatie van ontwikkeling.

De meerderheid van tetrapode-specifieke UCE's is niet-coderend en geassocieerd met genen die betrokken zijn bij de regulatie van transcriptie en ontwikkeling.

Vergelijkingen tussen vis- en zoogdiergenomen zijn krachtig gebleken in het identificeren van geconserveerde niet-coderende elementen die waarschijnlijk cis-regulerend van aard zijn, en de meerderheid van die in vivo getest zijn, blijken weefsel-specifieke versterkers te zijn geassocieerd met genen die betrokken zijn bij de transcriptieregulatie van ontwikkeling

In 74% van de gevallen konden we een specifieke set van paraloge genen toewijzen met annotatie gerelateerd aan transcriptieregulatie en/of ontwikkeling aan elke familie

De meest sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) in zoogdiergenomen clusteren binnen regio's die verrijkt zijn voor genen die ontwikkeling belangrijk transcriptiefactoren (TF's) coderen. Dit suggereert dat HCNE-rijke regio's sleutelregulerende controles kunnen bevatten die betrokken zijn bij ontwikkeling


Wat is het belangrijkste mechanisme waarmee de humane papillomavirus-eiwitten E6 en E7 bijdragen aan celtransformatie?

Answer: Hoewel ze mogelijk andere doelen hebben, interageren humane papillomavirus-eiwitten E6 en E7 respectievelijk met p53 en pRb en blokkeren ze de functie ervan, waardoor de celcyclus wordt gedereguleerd en leidt tot cellulaire transformatie.

Het vermogen van hoog-risico HPV E6- en E7-eiwitten om respectievelijk de afbraak van p53 en pRb te bevorderen, is voorgesteld als een mechanisme waarmee HPV-oncogenen cellulaire transformatie induceren. E6 en E7 schakelen celcycluscontroles uit en veroorzaken genomische instabiliteit die leidt tot maligne conversie.

De resultaten toonden aan dat tumorvorming en verminderde serumvereiste geassocieerd waren met het vermogen van E6 om aan p53 te binden, hoewel de daaropvolgende afbraak van p53 niet vereist was voor deze functies.

De gekozen E7-mutanten hadden ofwel een in-frame deletie in het geconserveerde regio 2 (CR2) domein, dat nodig is voor binding van het retinoblastoom-tumorsuppressoreiwit (pRb) en pRb-achtige eiwitten, of een in-frame deletie in het E7 CR1-domein.

De erkenning van een oorzakelijk verband tussen humane papillomavirussen en kanker bijna 30 jaar geleden leidde tot een snelle uitbreiding van kennis op dit gebied, wat resulteerde in de beschrijving van de belangrijkste mediatoren van HPV-geïnduceerde carcinogenese, de virale eiwitten E6 en E7. Deze oncoproteïnen vertonen een opmerkelijke pleiotropie in het binden van gastheercel-eiwitten, met de tumorsuppressorgenen p53 en pRb als hun belangrijkste doelen.

Ten eerste vonden we dat humane papillomavirus E6- en E7-oncogenen, die respectievelijk de functie van de p53- en Rb-tumorsuppressoren blokkeren, en het SV40 small t-antigeen nodig waren om mutante K-Ras(12D) groeitransformatie mogelijk te maken.

In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat naast E6-geïnduceerde afbraak van het p53-tumorsuppressoreiwit, andere doelen van E6 nodig zijn voor de immortalizatie van mammacellulaire epitheelcellen.

Een algemene vereiste voor oncoproteïnen zoals humane papillomavirus E6 en E7 suggereert dat de p53- en Rb-pathways worden gericht.

Transformatie door de vroege genproducten van het humane papillomavirus (HPV), E6 en E7, omvat hun interactie met cellulaire eiwitten p53 en Rb.

De resultaten van deze studie ondersteunen de theorie dat het p53-eiwit bindt aan het HPV-16/18 E6-eiwit in het cytoplasma van de cel, waardoor wordt voorkomen dat p53 zijn tumorsuppressorfunctie in de kern uitoefent. Daarom kan de inactivatie van wildtype p53 door p53-E6-complexvorming bij baarmoederhalskanker een cruciale stap zijn in maligne transformatie.

De E7-RbAB-interactie omvat meerdere motieven binnen het N-terminale domein van E7 en ten minste twee geconserveerde interactieoppervlakken in RbAB.

Op basis van deze studies presenteren we een mechanistisch model voor hoe E7 E2F van pRb verdrijft.

Het E7-eiwit van het humane papillomavirus type 16 bevat een element dat bindt aan pRB en lijkt functioneel homolog te zijn aan de E1A-sequenties.

Verschillende van de biologische activiteiten van HPV16 E7 worden gemedieerd door inactivatie van de leden van de pocket-eiwitfamilie, pRb, p107 en p130.


Lijst van bacteriesoorten geïdentificeerd in de weefsels van de ijsman.

Answer:
Spirocheet Treponema denticola
Clostridium perfringens
Clostridium ghonii
Clostridium sordellii
Eubacterium tenue
Bacteroides sp
Vibrio
Sphingomonas
Afipia
Curtobacterium
Microbacterium
Agromyces

Hier rapporteren we de moleculaire detectie van de orale spirocheet Treponema denticola in oude menselijke weefselbiopten van de IJsman, een 5.300 jaar oude natuurijs-mummie uit de kopertijd.

De dikke darm bevat daarentegen verschillende leden van de fecale flora van mensen, zoals Clostridium perfringens, C. ghonii, C. sordellii, Eubacterium tenue en Bacteroides sp. In de dikke darm van de IJsman werden echter, tamelijk onverwacht, ook enkele leden van het geslacht Vibrio aangetroffen.

terwijl de onbehandelde huid nog steeds de resten draagt van grote aantallen bacteriën behorend tot de geslachten Sphingomonas, Afipia, Curtobacterium, Microbacterium, Agromyces en anderen.