Wat is de pyroptotische route?

Answer: Pyroptose is een door het inflammasoom gemedieerde geprogrammeerde celdoodroute.

Pyroptose is een door het inflammasoom gemedieerde geprogrammeerde celdoodroute die in macrofagen wordt geactiveerd door verschillende stimuli, waaronder intracellulaire bacteriële pathogenen.

C. albicans veroorzaakt pyroptose, een pro-inflammatoire macrofaagdood

Pyroptose is een caspase-1-afhankelijke pro-inflammatoire vorm van geprogrammeerde celdood

geassocieerd met pyroptose, de pro-inflammatoire geprogrammeerde celdood

Onze studie identificeerde hier een nieuwe celdood, pyroptose in door ox-LDL geïnduceerde menselijke macrofagen, die mogelijk betrokken is bij de dood van macrofagen in laesies en een belangrijke rol speelt bij de instabiliteit van laesies.

door caspase-1 geïnduceerde pyroptotische celdood

Door caspase-1 geïnduceerde pyroptose is een aangeboren immuuneffectormechanisme tegen intracellulaire bacteriën.


Welke typen bacteriële microflora worden geassocieerd met de progressie van peri-implantitis?

Answer: Bacteriën zoals A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythensis, T. denticola, P. intermedia en F. nucleatum worden geassocieerd met de progressie van peri-implantitis.

Later stelde de specifieke plaquehypothese de rol vast van sommige micro-organismen zoals A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, T. forsythensis, T. denticola, P. intermedia en F. nucleatum in verschillende vormen van parodontale ziekten

De microbiologische analyse toonde aan dat de totale bacteriële belasting toenam gedurende de periode na het verwijderen van de ligatuur en een anaerobe Gram-negatieve microflora vestigde.

De meeste parodontale pathogenen zijn gewone saprofyten van de mondholte, die hun virulentie alleen tot uiting brengen in een vatbare gastheer of wanneer er veranderingen optreden in de orale omgeving

Over het algemeen waren de typen en relatieve verhoudingen van veronderstelde parodontale pathogenen in plaque geassocieerd met ligatuur-geïnduceerde peri-implantitis en ligatuur-geïnduceerde parodontitis vergelijkbaar. Alleen de niveaus van anaerobe Actinomyces en spirocheten verschilden significant tussen beide locaties


Wat zijn de bekende families van deadenylases?

Answer: Alle bekende deadenylases behoren tot ofwel de DEDD- of de exonuclease–endonuclease–phosphatase (EEP) superfamilie. Leden van DEDD omvatten de POP2-, CAF1Z-, PARN- en PAN2-families. Leden van EEP omvatten de CCR4-, Nocturnin-, ANGEL- en 2'-PDE-families.

Binnen de deadenylasefamilie is poly(A)-specifieke ribonuclease (PARN) uniek in zijn domeinsamenstelling, die drie potentiële RNA-bindingsdomeinen bevat: het katalytische nuclease-domein, het R3H-domein en het RRM-domein.

Aan de andere kant lijkt de interactie tussen CNOT7 en BTG2, een lid van de antiproliferatieve BTG/Tob-familie die betrokken is bij transcriptie en mRNA-afbraak, minder belangrijk voor de proliferatie van MCF7-cellen, wat suggereert dat CNOT7 niet uitsluitend functioneert in samenwerking met BTG2.

De Tob/BTG-familie is een groep antiproliferatieve eiwitten die twee sterk homologue regio's bevatten, Box A en Box B. Deze eiwitten associëren allemaal met CCR4-associated factor 1 (Caf1), dat behoort tot de ribonuclease D (RNase D) familie van deadenylases en een component is van het CCR4-Not deadenylasecomplex.

De CCR4-familie-eiwitten zijn 3'-5'-deadenylases die functioneren in de eerste stap van de afbraak van poly(A) mRNA.

CCR4, een evolutionair geconserveerd lid van het CCR4-NOT-complex, is de belangrijkste cytoplasmatische deadenylase. Het bevat een C-terminale nuclease-domein met homologe eigenschappen aan de endonuclease-exonuclease-phosphatase (EEP) familie van enzymen.

Het gist-eiwit Pop2, behorend tot de eukaryote Caf1-familie, is vereist voor mRNA-deadenylering in vivo.

Hoewel het CAF1-eiwit behoort tot de DEDDh-familie van RNases, lijkt CCR4 de belangrijkste deadenylase van het CCR4-NOT-complex te zijn.

Net als CCR4 veranderde een toegenomen lengte van RNA-substraten mCAF1 in een procesief enzym. In tegenstelling tot twee andere leden van de DEDD-familie, PAN2 en PARN, werd mCAF1 niet geactiveerd door PAB1 of door gecapte RNA-substraten.

Het domein heeft de vouwing van de DnaQ-familie en vertegenwoordigt de eerste structuur van een RNase uit de DEDD-superfamilie.

Het evolutionair geconserveerde CCR4-eiwit, dat deel uitmaakt van de cytoplasmatische deadenylase, bevat een C-terminale domein dat homologe eigenschappen vertoont met een Mg2+-afhankelijke DNase/phosphatase-familie van eiwitten.

Deze resultaten bevestigen dat CCR4 en hoogstwaarschijnlijk andere leden van een wijdverspreide CCR4-achtige familie van eiwitten een nieuwe klasse van RNA-DNA exonucleases vormen.

Deadenylases katalyseren specifiek de afbraak van de poly(A)-staart van eukaryotisch mRNA in de 3'- naar 5'-richting met de afgifte van 5'-AMP als product.

Het inkorten en verwijderen van de 3' poly(A)-staart van rijp mRNA door poly(A)-specifieke 3' exonucleases (deadenylases) is de initiële en vaak snelheidsbepalende stap in mRNA-afbraak.

PARN, Nocturnin en Angel zijn drie van de meerdere deadenylases die zijn beschreven in eukaryote cellen.


Welke translocatie wordt aangetroffen in de Askin-tumorcellen?

Answer: De Askin-tumor is een primitieve kwaadaardige kleincellige tumor van de borstwand die vooral voorkomt bij kinderen en adolescenten. Het is nauw verwant aan het Ewing-sarcoom op dezelfde locatie, waarbij beide tumoren de reciproque translocatie t(11;22) (q24;q12) bevatten.

De Ewing-sarcoomfamilie van tumoren omvat osseus Ewing-sarcoom, extraskeletaal Ewing-sarcoom, primitieve neuro-ectodermale tumor en Askin-tumor. Ze delen een karyotype-afwijking met translocatie die chromosomen 11 en 22 betreft.

De Ewing-tumorfamilie bestaat uit Ewing-tumor van het bot, extraossale Ewing-tumor, primitieve neuro-ectodermale tumor en Askin-tumor. Ze delen allemaal een genetische afwijking, reciproque translocatie (11;22) (q24;q12), en ontstaan uit dezelfde primitieve stamcel.

Chromosomale analyse van de neoplastische cellen toonde translocatie (11;22)(q24;q12), die vaak wordt gevonden bij Ewing-sarcoom en Askin-tumor.

Kwaadaardige kleincellige tumor van de thoracopulmonale regio (MSCT) werd voor het eerst beschreven in 1979 en wordt aangeduid als de Askin-tumor.

MSCT en PPNET hebben een gemeenschappelijke reciproque cytogenetische translocatie [t(11;22)q(24;q12)], die gedeeld wordt met Ewing-sarcoom.

De Askin-tumor, een primitieve kwaadaardige kleincellige tumor van de borstwand, wordt vooral gezien bij kinderen en adolescenten. Het is nauw verwant aan Ewing-sarcoom op dezelfde locatie, waarbij beide tumoren een chromosomale translocatie t(11;22) vertonen.

Bij Ewing-sarcoom (een tumor van onbekende histogenese), en bij perifere neuro-epithelioma en Askin-tumor (tumoren met bewijs van neurale oorsprong), is een ononderscheidbare t(11;22) translocatie waargenomen.

Reciproque translocaties van chromosomen 11 en 22 zijn de meest voorkomende cytogenetische afwijkingen bij Ewing-sarcoom en het verwante Askin-tumor.

De t(11;22)(q24;q12) en t(21;22)(q22;q12) zijn specifieke chromosomale translocaties die worden gevonden in de Ewing-familie van tumoren, waaronder ES, PNET en Askin-tumoren.


Wat is de functie van de AtxA pleiotrope regulator?

Answer: AtxA is het gen dat codeert voor de trans-activator van de synthese van het antraxtoxine en is essentieel voor de virulentie van B. anthracis. Het bevindt zich op het residentiële 185-kb plasmide pXO1 en de activatie ervan wordt gestimuleerd door bicarbonaat. AtxA reguleert de expressie van meer dan honderd genen die behoren tot alle genetische elementen, het chromosoom en beide virulentieplasmiden, inclusief diegenen die coderen voor de belangrijkste virulentiefactoren. AtxA kan genexpressie activeren of onderdrukken. In atxA+ stammen wordt de expressie van toxinegenen 5- tot 20-voudig verhoogd in cellen gekweekt in 5% CO2 ten opzichte van cellen gekweekt in lucht. Dubbele promotoren regelen de expressie van AtxA. Transcriptie van het atxA-gen vindt plaats vanaf twee onafhankelijke promotoren, P1 en P2, waarvan de transcriptiestartplaatsen 650 bp uit elkaar liggen.

Het atxA-genproduct activeert de transcriptie van de antraxtoxinegenen en is essentieel voor virulentie.

De atxA-null mutant is niet virulent in muizen.

Deze gegevens suggereren dat het atxA-genproduct ook de expressie van toxinegenen reguleert tijdens infectie.

Daarom concluderen we dat de invloed van pX01 op de kapselsynthese wordt gemedieerd door AtxA, de pXO1-gecodeerde trans-activator van de toxinegenexpressie.

De genen atxA, gelegen op pXO1, en acpA, gelegen op pXO2, coderen voor positieve trans-werkende eiwitten die betrokken zijn bij de bicarbonaat-gemedieerde regulatie van respectievelijk toxine- en kapselproductie.

Transcriptie geïnitieerd vanaf P1 en P2 werd geactiveerd door zowel atxA als acpA, en activatie leek gestimuleerd te worden door bicarbonaat.

In atxA+ stammen wordt de expressie van toxinegenen 5- tot 20-voudig verhoogd in cellen gekweekt in 5% CO2 ten opzichte van cellen gekweekt in lucht.

Onze gegevens tonen een duidelijke associatie van atxA met CO2-verhoogde genexpressie in B. anthracis en leveren bewijs dat atxA genen reguleert anders dan de structurele genen voor de antraxtoxine-eiwitten.

Onze gegevens suggereren sterk dat een extra factor(en) betrokken is bij de regulatie van pag en dat de relatieve hoeveelheden van zo'n factor(en) en AtxA belangrijk zijn voor optimale toxinegenexpressie.

Twee regulerende genen, acpA en atxA, zijn gerapporteerd die de expressie van het Bacillus anthracis kapselbiosynthese-operon capBCAD controleren.

Het atxA-gen bevindt zich op het virulentieplasmide pXO1, terwijl pXO2 acpA en de cap-genen draagt.

Dubbele promotoren regelen de expressie van de Bacillus anthracis virulentiefactor AtxA.

Hier rapporteren we dat transcriptie van het atxA-gen plaatsvindt vanaf twee onafhankelijke promotoren, P1 (voorheen beschreven door Dai et al. [Z. Dai, J. C. Sirard, M. Mock, en T. M. Koehler, Mol. Microbiol. 16:1171-1181, 1995]) en P2, waarvan de transcriptiestartplaatsen 650 bp uit elkaar liggen.

AtxA reguleert de expressie van meer dan honderd genen die behoren tot alle genetische elementen, het chromosoom en beide virulentieplasmiden, inclusief diegenen die coderen voor de belangrijkste virulentiefactoren. AtxA kan genexpressie activeren of onderdrukken.

Hier gebruiken we 5' en 3' deletieanalyse en gerichte mutagenese van de atxA-controle regio om aan te tonen dat atxA-transcriptie vanaf de belangrijkste startplaats P1 afhankelijk is van een consensussequentie voor de housekeeping sigmafactor SigA en een A+T-rijke upstream element voor RNA-polymerase.

We tonen ook aan dat een extra trans-werkend eiwit(en) specifiek bindt aan atxA-promotorsequenties gelegen tussen -13 en +36 ten opzichte van P1 en de transcriptie negatief beïnvloedt. Verwijdering van dit gebied verhoogt de promotoractiviteit tot 15-voudig.

De meerderheid van de genen op het virulentieplasmide pXO1 die gereguleerd worden door de aanwezigheid van CO2 of AtxA afzonderlijk, worden ook synergistisch gereguleerd in aanwezigheid van beide. Deze resultaten verduidelijken ook nieuwe pXO1-gecodeerde kleine RNA's die geassocieerd zijn met virulentiecondities.

Deze respons vereist de aanwezigheid van de pXO1 virulentieplasmide-gecodeerde pleiotrope regulator AtxA.

Transcriptome-analyse identificeert Bacillus anthracis-genen die reageren op CO2 via een AtxA-afhankelijk mechanisme.

De meerderheid van de gereguleerde genen reageerde op zowel AtxA als kooldioxide in plaats van slechts één van deze factoren. Interessant is dat we twee eerder niet herkende kleine RNA's hebben geïdentificeerd die sterk tot expressie komen onder fysiologische kooldioxideconcentraties op een AtxA-afhankelijke wijze.

Aangezien een vergelijkbare organisatie wordt gevonden in transcriptieregulatoren in veel andere pathogenen, zou AtxA het paradigma kunnen worden van een nieuwe klasse van virulentieregulatoren.

AtxA, een globale virulentieregulator van Bacillus anthracis.

Bacillus anthracis virulentieregulator AtxA: oligomere staat, functie en CO(2)-signalering.

De accumulatie van het globale virulentieregulator AtxA-eiwit was sterk verminderd in de mutante stam.

Tegenwerkende effecten van histidine-fosforylering reguleren de AtxA virulentie transcriptiefactor in Bacillus anthracis.

De B. anthracis pleiotrope regulator CodY activeert de expressie van toxinegenen door post-translationele regulatie van de accumulatie van de globale regulator AtxA.

Cross-talk naar de genen voor Bacillus anthracis kapselsynthese door atxA, het gen dat codeert voor de trans-activator van de synthese van het antraxtoxine.

AtxA, een uniek regulerend eiwit van onbekende moleculaire functie, controleert positief de expressie van de belangrijkste virulentiegenen van Bacillus anthracis.

In overeenstemming met de rol van atxA in de expressie van virulentiefactoren, is een B. anthracis atxA-null mutant niet virulent in een muismodel voor antrax.

PlcR is het eerste beschreven voorbeeld van een pleiotrope regulator die betrokken is bij de controle van de expressie van extracellulaire virulentiefactoren in pathogene Bacillus-soorten.


Wordt cystatine C of cystatine 3 gebruikt als biomarker voor nierfunctie?

Answer: Ja, cystatine C (CysC) is een nieuwe biomarker voor nierfunctie.

om het effect van veroudering op de nierfunctie te onderzoeken met cystatine C als marker voor de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) in de algemene bevolking zonder vaatziekten of diabetes.

Cystatine C, een specifiekere biomarker voor nierfunctie, was ook verhoogd 24 uur na CLP.

Deze studie evalueerde FGF-23 evenals traditionele markers van nierziekte, namelijk de urine albumine-creatinine ratio (UACR) en creatinine-cystatine C geschatte GFR (eGFRCrCyC), als risicofactoren voor AKI bij oudere individuen.

De primaire voorspeller was de geschatte GFR (eGFR) berekend met serum cystatine C (eGFR(cys)).

Een aantal recente rapporten suggereert dat de cystatine C/creatinine (CysC/Cr) ratio een nuttige biomarker van nierfunctie kan zijn bij pediatrische patiënten.

De CKD-EPI vergelijking met cystatine C was de meest nauwkeurige methode voor nierfunctie-evaluatie bij patiënten met neurogene blaas.

Serum cystatine C (CysC) is een endogene marker van nierfunctie.

De urine-inhoud van CysC weerspiegelt tubulaire epitheliale disfunctie, terwijl die van NGAL ook tubulaire atrofie karakteriseert.

Geschatte nierfunctie gebaseerd op serum cystatine C

: Verschillende formules voor schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), gebaseerd op serumcreatinine of cystatine C, zijn voorgesteld.

De hoogste en laagste eGFR-waarden kwamen overeen met respectievelijk de cystatine C-gebaseerde en MDRD-4 vergelijkingen.

De Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) stelde recent een vergelijking voor om GFR te schatten bij personen zonder cirrose, gebruikmakend van zowel serumcreatinine als cystatine C niveaus.

Opkomend bewijs toont aan dat cystatine C de classificatie van glomerulaire filtratiesnelheid kan verbeteren voor het definiëren van chronische nierziekte in bepaalde klinische populaties en kan helpen bij het begrijpen van de complicaties van chronische nierziekte.

Beta-trace proteïne (BTP) en cystatine C (CysC) zijn nieuwe biomarkers van nierfunctie.

Cystatine C kan de classificatie van chronische nierziekte (CKD) verbeteren bij hiv-geïnfecteerde vrouwen ten opzichte van serumcreatinine.

Iohexol klaring en cystatine C formules identificeren een groter aandeel patiënten met een GFR <60 mL/min/1,73 m(2), wat ook de ontwikkeling van AKI voorspelt.

Cystatine C werd recentelijk gerapporteerd als een endogene surrogaat voor nierfunctie, en een hoog niveau van cystatine C wordt gerapporteerd als een sterke voorspeller van cardiovasculaire aandoeningen (CVD);

Studies die tegelijkertijd gemeten GFR en geschatte GFR (met endogene filtratiemarkers zoals creatinine, of nieuwere zoals cystatine C of β-trace proteïne) vergeleken hebben.


Welk R/bioconductor-pakket maakt gebruik van de Hilbert-curve om genomische data te visualiseren?

Answer: De zogenaamde Hilbert-curve visualisatie kan genome browsers aanvullen en helpen om meer inzicht te krijgen in de structuur van iemands data. Een open-source applicatie, genaamd HilbertVis, is ontwikkeld voor R/bioconductor die de gebruiker in staat stelt om dergelijke grafieken te produceren en interactief te verkennen.

In veel genomische studies werkt men met genoom-positie-afhankelijke data, bijvoorbeeld ChIP-chip of ChIP-Seq scores. Met conventionele tools kan het moeilijk zijn om een goed gevoel voor de data te krijgen, vooral de verdeling van kenmerken. Dit artikel betoogt dat de zogenaamde Hilbert-curve visualisatie genome browsers kan aanvullen en kan helpen om meer inzicht te krijgen in de structuur van iemands data. Dit wordt aangetoond met voorbeelden uit verschillende gebruikssituaties. Een open-source applicatie, genaamd HilbertVis, wordt gepresenteerd die de gebruiker in staat stelt om dergelijke grafieken te produceren en interactief te verkennen. BESCHIKBAARHEID: http://www.ebi.ac.uk/huber-srv/hilbert/.


Kan foetale aneuploïdie worden gedetecteerd met niet-invasieve prenatale testen?

Answer: Ja, de niet-invasieve prenatale test van cell-free foetaal DNA wordt gebruikt voor screening op foetale aneuploïdie.

Niet-invasieve prenatale testen met cell-free DNA: houdingen van Amerikaanse artsen ten aanzien van implementatie in de klinische praktijk.

Het doel van deze studie was het beoordelen van de bekendheid, potentiële adoptie en het huidige gebruik van niet-invasieve prenatale testen (NIPT) voor analyse van veelvoorkomende foetale aneuploïdie onder verloskundigen.

Cell-free DNA is gebruikt voor bepaling van het foetale rhesusfactor en geslacht, screening op foetale aneuploïdie, kankerdiagnostiek en monitoring, en andere toepassingen.

De recente introductie van nieuwe, niet-invasieve prenatale testen voor foetale aneuploïdie met behulp van cell-free foetaal DNA (cffDNA) wordt gezien als een revolutie in prenatale testen en heeft aanzienlijke commerciële interesse in het veld gewekt.

Niet-invasieve prenatale testen (NIPT) voor aneuploïdie met cell-free DNA in maternale plasma revolutioneren prenatale screening en diagnostiek.

SNP-gebaseerde niet-invasieve prenatale testen detecteren aneuploïdie van geslachtschromosomen met hoge nauwkeurigheid.

Niet-invasieve prenatale testen (NIPT) van cell-free foetaal DNA in maternale plasma is een nieuwe benadering, ontworpen voor het detecteren van veelvoorkomende aneuploïdie bij de foetus.

Deze studie had als doel een SNP-gebaseerde en informatica-gebaseerde niet-invasieve prenatale test te ontwikkelen die aneuploïdie van geslachtschromosomen vroeg in de zwangerschap detecteert.

RAPIDR: een analysepakket voor niet-invasieve prenatale testen van aneuploïdie.

Niet-invasieve prenatale testen voor aneuploïdie: huidige status en toekomstige vooruitzichten.

Niet-invasieve prenatale testen van foetale volledige chromosoomaneuploïdie door middel van massaal parallelle sequencing.

Houdingen ten aanzien van niet-invasieve prenatale testen voor aneuploïdie onder Amerikaanse volwassenen in vruchtbare leeftijd.

[Niet-invasieve prenatale test bij de diagnose van aneuploïdie 13, 18 en 21 – theoretische en praktische aspecten].

Om twee vals-positieve gevallen van niet-invasieve prenatale testen voor mogelijke foetale aneuploïdie te volgen en te analyseren.

Om secundaire of aanvullende bevindingen te rapporteren die voortkomen uit de introductie van niet-invasieve prenatale testen (NIPT) voor aneuploïdie door middel van whole genome sequencing als klinische dienst.

Israëlische Vereniging voor Medische Genetica NIPT Commissie Opinie 072013: Niet-invasieve prenatale testen van cell-free DNA in maternale plasma voor detectie van foetale aneuploïdie.

In de afgelopen jaren hebben technische vooruitgangen in de moleculaire analyse van foetaal DNA (bijv. digitale PCR en massaal parallelle sequencing (MPS)) de succesvolle implementatie van niet-invasieve testen in de klinische praktijk mogelijk gemaakt, zoals bepaling van foetaal geslacht, RhD-genotypering en detectie van foetale chromosomale aneuploïdie. Met de mogelijkheid om het gehele foetale genoom uit maternale plasma-DNA te ontcijferen, voorzien we dat een toenemend aantal niet-invasieve prenatale testen beschikbaar zal zijn voor het detecteren van vele enkel-gen aandoeningen in de nabije toekomst.

Voor het eerst geïdentificeerd in 1997, is cell-free foetaal DNA (cffDNA) recentelijk gebruikt om foetale aneuploïdie van chromosomen 13, 18 en 21 te detecteren, wat het potentieel toont om prenatale genetische testen te revolutioneren als een niet-invasief screeningsinstrument.

Niet-invasieve prenatale testen (NIPT) met cell-free foetaal DNA in maternale plasma zijn ontwikkeld voor de detectie van foetale aneuploïdie.

Niet-invasieve prenatale testen voor foetale aneuploïdie in het eerste trimester van de zwangerschap.

Om de waarde van next-generation sequencing te onderzoeken voor niet-invasieve prenatale testen van foetale chromosomale aneuploïdie.

Secundaire bevindingen van niet-invasieve prenatale testen voor veelvoorkomende foetale aneuploïdie door whole genome sequencing als klinische dienst.

Om secundaire of aanvullende bevindingen te rapporteren die voortkomen uit de introductie van niet-invasieve prenatale testen (NIPT) voor aneuploïdie door whole genome sequencing als klinische dienst.

Motivaties voor het ondergaan van DNA-sequencing-gebaseerde niet-invasieve prenatale testen voor foetale aneuploïdie: een kwalitatieve studie met vroege adoptanten in Hong Kong.

DOEL: Vaststellen of niet-invasieve prenatale testen door maternale plasma DNA sequencing alle foetale chromosoomaneuploïdie in één eenvoudige sequencing-actie kunnen detecteren.

Niet-invasieve prenatale diagnose van foetale aneuploïdie met massaal parallelle sequencing-by-ligation en bewijs dat cell-free foetaal DNA in maternale plasma afkomstig is van cytotrofoblastische cellen.

Niet-invasieve prenatale testen voor foetale aneuploïdie met cell-free foetaal DNA (cffDNA) worden gezien als een revolutie in prenatale testen en hebben aanzienlijke commerciële interesse in het veld gewekt.

Niet-invasieve prenatale testen (NIPT) van foetale aneuploïdie met cell-free foetaal DNA wordt onderdeel van de routinematige klinische praktijk. RAPIDR (Reliable Accurate Prenatal non-Invasive Diagnosis R package) is een gebruiksvriendelijk open-source R-pakket dat verschillende gepubliceerde NIPT-analysemethoden implementeert.

De tot nu toe verzamelde klinische gegevens geven aan dat NIPT zeer gevoelig is in het detecteren van trisomie 21 en 18, en redelijk gevoelig in het detecteren van trisomie 13 en aneuploïdie van geslachtschromosomen. Omdat vals-positieve resultaten kunnen voorkomen, moet een afwijkend resultaat worden bevestigd door invasieve prenatale testen.

Wanneer niet-invasieve prenatale screening voor aneuploïdie beschikbaar is, mag alleen de maternale leeftijd geen indicatie zijn voor invasieve prenatale diagnostiek bij een tweelingzwangerschap. (II-2A) Als niet-invasieve prenatale screening niet beschikbaar is, moet invasieve prenatale diagnostiek bij tweelingen worden aangeboden aan vrouwen van 35 jaar en ouder.

Daarom zijn methoden met hoge gevoeligheid en precisie vereist om foetaal DNA te detecteren en te onderscheiden van de grote achtergrond van maternale DNA. In de afgelopen jaren hebben technische vooruitgangen in de moleculaire analyse van foetaal DNA (bijv. digitale PCR en massaal parallelle sequencing (MPS)) de succesvolle implementatie van niet-invasieve testen in de klinische praktijk mogelijk gemaakt, zoals bepaling van foetaal geslacht, RhD-genotypering en detectie van foetale chromosomale aneuploïdie. Met de mogelijkheid om het gehele foetale genoom uit maternale plasma DNA te ontcijferen, voorzien we dat een toenemend aantal niet-invasieve prenatale testen beschikbaar zal zijn voor het detecteren van vele enkel-gen aandoeningen in de nabije toekomst.

[Niet-invasieve prenatale diagnose van foetale aneuploïdie op basis van cell-free nucleïnezuur].

Alleen maternale leeftijd is een slechte minimale standaard voor prenatale screening op aneuploïdie en mag niet worden gebruikt als basis voor het aanbevelen van invasieve testen wanneer niet-invasieve prenatale screening voor aneuploïdie beschikbaar is.

Niet-invasieve prenatale testen (NIPT) door massaal parallelle sequencing is een nuttige klinische test voor de detectie van veelvoorkomende foetale aneuploïdie.


Welke pakketten worden gebruikt voor het uitvoeren van overlapanalyse van genomische regio's in R/bioconductor?

Answer: IRanges, GenomicRanges en GenomicFeatures bieden schaalbare datastructuren voor het weergeven van geannoteerde bereiken op het genoom, met speciale ondersteuning voor transcriptstructuren, leesuitlijningen en dekkingsvectoren. Computationele faciliteiten omvatten efficiënte algoritmen voor overlap- en dichtstbijzijnde buurdetectie, dekkingsberekening en andere bereikbewerkingen. Deze infrastructuur ondersteunt direct meer dan 80 andere Bioconductor-pakketten, waaronder die voor sequentieanalyse, differentiële expressieanalyse en visualisatie.

De kern van de infrastructuur bestaat uit drie pakketten: IRanges, GenomicRanges en GenomicFeatures. Deze pakketten bieden schaalbare datastructuren voor het weergeven van geannoteerde bereiken op het genoom, met speciale ondersteuning voor transcriptstructuren, leesuitlijningen en dekkingsvectoren. Computationele faciliteiten omvatten efficiënte algoritmen voor overlap- en dichtstbijzijnde buurdetectie, dekkingsberekening en andere bereikbewerkingen. Deze infrastructuur ondersteunt direct meer dan 80 andere Bioconductor-pakketten, waaronder die voor sequentieanalyse, differentiële expressieanalyse en visualisatie.


Is dichloorfenamide effectief bij periodieke verlamming?

Answer: Ja, dichloorfenamide is effectief bij periodieke verlamming. Dichloorfenamide—een koolzuuranhydrase-remmer—heeft in een gecontroleerde studie aangetoond aanvallen te voorkomen bij veel patiënten met zowel hypokaliëmische als hypokaliëmische periodieke verlamming.

In een studie werd dichloorfenamide (DCP) vergeleken met placebo in twee groepen deelnemers: 42 met hypokaliëmische periodieke verlamming (HypoPP) en 31 met hyperkaliëmische periodieke verlamming (HyperPP), gebaseerd op klinische criteria. Vierendertig van de 42 deelnemers met hypokaliëmische periodieke verlamming voltooiden beide behandelingsfasen. Voor de 34 deelnemers met gegevens over het aantal aanvallen in beide behandelingsfasen was de gemiddelde verbetering in aanvalfrequentie (P = 0,02) en zwaartegewogen aanvalfrequentie (P = 0,01) onder DCP ten opzichte van placebo statistisch significant.

CONCLUSIES VAN DE AUTEURS: De grootste opgenomen studie die aan onze inclusiecriteria voldeed, suggereerde dat DCP effectief was in het voorkomen van episodische zwakte bij zowel hypokaliëmische als hyperkaliëmische periodieke verlammingen.

Chronisch verlagen acetazolamide, dichloorfenamide of kaliumsparende diuretica de frequentie en ernst van aanvallen, maar ze zijn van weinig waarde bij acute aanvallen.

In de HypoPP-studie waren er 13 proefpersonen die een voorkeur toonden (in termen van de eindpunt) voor DCP of placebo, en 11 van hen gaven de voorkeur aan DCP. In de PSPP-studie verminderde DCP de aanvalfrequentie significant ten opzichte van placebo. DCP verminderde ook significant de aanvalfrequentie ten opzichte van placebo bij de HypoPP-deelnemers. We concluderen dat DCP effectief is in het voorkomen van episodische zwakte bij zowel HypoPP als PSPP.

Diclofenamide wordt nu al 2 jaar toegediend. Het wordt goed verdragen en heeft verdere aanvallen onderdrukt.

Drie patiënten met hypokaliëmische periodieke verlamming (HOPP)-geassocieerde progressieve spierzwakte tussen aanvallen, die ongevoelig werden of verslechterden door acetazolamide, reageerden gunstig op dichloorfenamide, een krachtigere koolzuuranhydrase-remmer. Dichloorfenamide verbeterde in single-blind placebo-gecontroleerde studies de functionele kracht aanzienlijk bij twee van de patiënten en had een matig maar duidelijk effect bij de derde.

Dichloorfenamide moet worden overwogen als alternatief voor acetazolamide bij de behandeling van patiënten met HOPP-geassocieerde spierzwakte tussen aanvallen die ongevoelig zijn geworden of verslechterd zijn door acetazolamide.

ACHTERGROND EN DOEL: Acetazolamide en dichloorfenamide zijn koolzuuranhydrase (CA)-remmers die effectief zijn bij de klinische aandoening hypokaliëmische periodieke verlamming (hypoPP). Of deze geneesmiddelen vacuolaire myopathie voorkomen, wat een pathogenetische factor is bij hypoPP, is onbekend.

Bij periodieke verlamming is aangetoond dat dichloorfenamide—een koolzuuranhydrase-remmer—in een gecontroleerde studie aanvallen voorkomt bij veel patiënten met zowel hypokaliëmische als hypokaliëmische periodieke verlamming. Een tweede studie, waarin dichloorfenamide met acetazolamide werd vergeleken versus placebo, is momenteel gaande.

Ondanks ons beter begrip van de pathogenese van deze aandoeningen zijn de huidige behandelingen grotendeels empirisch en is het bewijs ten gunste van specifieke therapie grotendeels anekdotisch. Bij periodieke verlamming is aangetoond dat dichloorfenamide—een koolzuuranhydrase-remmer—in een gecontroleerde studie aanvallen voorkomt bij veel patiënten met zowel hypokaliëmische als hypokaliëmische periodieke verlamming.


Wat wordt geëvalueerd met de Hydrocephalus Outcome Questionnaire?

Answer: De Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ) is een eenvoudige, betrouwbare en valide maat voor de gezondheidstoestand bij kinderen met hydrocephalus.

We wilden de natuurlijke geschiedenis van deze aandoening beschrijven, specifiek de klinische presentatie, het ziekteverloop en de langetermijnimpact op de gezondheidstoestand met behulp van de gevalideerde, ziekte-specifieke Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ).

DOEL: De Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ) is een gevestigde methode om kwaliteit van leven te meten, maar het cognitieve onderdeel van deze vragenlijst is nooit formeel vergeleken met neuropsychologische testscores die als gouden standaard gelden.

Maatstaven voor kwaliteit van leven waren de Hydrocephalus Outcome Questionnaire en de Health Utilities Index Mark 3.

METHODE: De families van kinderen tussen 5 en 18 jaar met eerder behandelde hydrocephalus bij 3 Canadese kinderneurochirurgiecentra vulden kwaliteitslevensmetingen in: de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ) en de Health Utilities Index Mark 3 (HUI3).

Bij oudere kinderen met hydrocephalus lijkt de cHOQ een wetenschappelijk betrouwbare methode om de langetermijnuitkomst te beoordelen.

De HOQ is een eenvoudige en zeer nuttige meting om de uitkomst bij pediatrische hydrocephalus te bepalen.

Het doel van de auteurs was om de kwaliteit van leven van kinderen met hydrocephalus te kwantificeren en voorspellers van langetermijnuitkomst te identificeren, met behulp van een betrouwbare en gevalideerde uitkomstmaat: de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ).

DOELSTELLING: Het vergelijken van drie afzonderlijke methoden om de interpreteerbaarheid van een gezondheidsstatusmaat, de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ), vast te stellen.

Deze omvatten algemene uitkomstmaten zoals de Pediatric Evaluation of Disability Inventory en de Functional Independence Measure for Children, die fysieke functie en zelfstandigheid meten bij chronisch zieke en gehandicapte kinderen, evenals ziekte-specifieke maten voor hydrocephalus (Hydrocephalus Outcome Questionnaire), cerebrale parese (grove motoriek en prestatiematen), hoofdletsel (Pediatric Cerebral Performance Category en Children's Coma Scale) en oncologie (Pediatric Cancer Quality-of-Life Inventory).

Een instrument om de gezondheidstoestand te meten bij kinderen met hydrocephalus: de Hydrocephalus Outcome Questionnaire.

De auteurs ontwikkelden een kwantitatieve gezondheidstoestandmaat, de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ), speciaal ontworpen voor kinderen met hydrocephalus, die door de ouders van de kinderen kan worden ingevuld.

CONCLUSIES: De HOQ voor kinderen met hydrocephalus toonde uitstekende betrouwbaarheid en validiteit. Dit instrument zal waardevol zijn voor een breed scala aan klinisch onderzoek bij pediatrische hydrocephalus.

DOEL: In het voorgaande artikel beschreven de auteurs de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ), een eenvoudige, betrouwbare en valide maat voor de gezondheidstoestand bij kinderen met hydrocephalus.

Om drie afzonderlijke methoden te vergelijken voor het vaststellen van de interpreteerbaarheid van een gezondheidsstatusmaat, de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ).

Patiënten vulden vragenlijsten in over hun levensstijl, de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ) en ondergingen cognitieve tests. Klinische variabelen, waaronder het aantal shuntrevisies, shuntinfecties en chirurgische decompressie van het foramen magnum, die de uitkomst kunnen beïnvloeden, werden onderzocht.

Volwassen patiënten onder routinecontrole werden beoordeeld in een gezamenlijke neurochirurgie/neuropsychologiekliniek. Patiënten vulden vragenlijsten in over hun levensstijl, de Hydrocephalus Outcome Questionnaire (HOQ) en ondergingen cognitieve tests.

Uitkomst bij pediatrische hydrocephalus: een vergelijking tussen eerder gebruikte uitkomstmaten en de Hydrocephalus Outcome Questionnaire.


Wat is bekend over roken door de moeder en het risico op hersentumoren?

Answer: De bevindingen met betrekking tot de associatie tussen roken door de moeder en het risico op hersentumoren zijn gemengd. Er is aangetoond dat kinderen van vrouwen die tijdens de zwangerschap rookten een verhoogde incidentie van hersentumoren hadden (hazard ratio = 1,24; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,01-1,53). De toename in risico was vergelijkbaar voor goedaardige en kwaadaardige tumoren en was het meest duidelijk voor astrocytoom. Andere auteurs vonden echter geen verband tussen roken door de moeder en het risico op hersentumoren.

ACHTERGROND: Een recente meta-analyse suggereerde een associatie tussen blootstelling aan roken door de vader tijdens de zwangerschap en het risico op hersentumoren bij kinderen, maar er zijn geen studies die hebben geëvalueerd of deze associatie verschilt door polymorfismen in genen die tabaksrookchemicaliën metaboliseren.

DOELSTELLING: Studies naar het effect van roken door de moeder tijdens de zwangerschap op de ontwikkeling van hersentumoren bij de nakomelingen hebben over het algemeen geen verhoogd risico gevonden, maar de meeste hebben voornamelijk vertrouwd op retrospectieve blootstellingsbeoordeling.

Kinderen van vrouwen die tijdens de zwangerschap rookten hadden een verhoogde incidentie van hersentumoren (hazard ratio = 1,24; 95% betrouwbaarheidsinterval: 1,01-1,53). De toename in risico was vergelijkbaar voor goedaardige en kwaadaardige tumoren en was het meest duidelijk voor astrocytoom.

CONCLUSIES: Deze resultaten ondersteunen een rol voor roken door de moeder tijdens de zwangerschap in de etiologie van hersentumoren bij kinderen.

Beroepsmatige blootstelling van de moeder aan PAH vóór de conceptie of tijdens de zwangerschap was zeldzaam, en deze blootstelling was niet geassocieerd met enig type hersentumor bij kinderen.

Er was geen associatie tussen het risico op hersentumoren bij het kind en roken door de ouders vóór de zwangerschap, roken door de moeder of regelmatige blootstelling aan andermans sigarettenrook tijdens de zwangerschap thuis of op het werk, of passief roken door het kind tijdens het eerste levensjaar.

Roken door de moeder tijdens de zwangerschap en het risico op hersentumoren bij kinderen: een meta-analyse van 6566 proefpersonen uit twaalf epidemiologische studies.

DOELSTELLING: Eerdere epidemiologische studies suggereren een mogelijke associatie tussen roken door de moeder tijdens de zwangerschap en het risico op hersentumoren bij kinderen.

Het samenvoegen van alle twaalf rapporten gaf een relatieve risico's (RR) van 1,05 (0,90-1,21), een niet-statistisch significant resultaat dat geen duidelijk verband suggereert tussen roken door de moeder tijdens de zwangerschap en het risico op de ontwikkeling van hersentumoren bij kinderen.

CONCLUSIE: De beschikbare epidemiologische gegevens ondersteunen geen duidelijk verband tussen roken door de moeder tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling van hersentumoren bij kinderen.

We observeerden slechts enkele positieve associaties, namelijk tussen CNS-tumoren en laag geboortegewicht [<2.500 g; odds ratio (OR), 1,73; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 1,06-2,84], tussen ependymoom en roken door de moeder tijdens de zwangerschap (>10 sigaretten per dag: OR, 4,71; 95% CI, 1,69-13,1), en tussen astrocytoom en blootstelling aan houtconserveringsmiddelen (OR, 1,91; 95% CI, 1,22-3,01).

De resultaten over blootstelling aan roken door de vader suggereren een associatie met hersentumoren (RR 1,22; CI, 1,05-1,40; gebaseerd op 10 studies) en lymfomen (RR 2,08; CI, 1,08-3,98; 4 studies).

Er werd geen associatie gevonden tussen het risico op hersentumoren bij kinderen en roken door de moeder of vader vóór de zwangerschap en er was geen associatie tussen hersentumoren bij kinderen en roken door de moeder tijdens de zwangerschap [odds ratio (OR) = 0,98; 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) = 0,72-1,3]. Een licht verhoogde OR voor hersentumoren bij kinderen werd gevonden voor roken door de vader tijdens de zwangerschap in afwezigheid van roken door de moeder (OR = 1,2; 95% CI = 0,90-1,5) en voor blootstelling van de moeder aan passief roken uit welke bron dan ook (OR = 1,2; 95% CI = 0,95-1,6). De resultaten van deze analyse zijn consistent met resultaten van verschillende eerdere epidemiologische studies die geen significante associatie toonden tussen hersentumoren bij kinderen en roken door de moeder vóór of tijdens de zwangerschap of blootstelling van de moeder aan passief roken tijdens de zwangerschap.

Er werden geen significante verschillen in risico's gevonden die geassocieerd waren met roken door de moeder of vader op enig moment (odds ratio (OR) = 0,92 voor moeders en 1,06 voor vaders), tijdens het geboortejaar van het kind (inclusief zowel de prenatale als postnatale perioden) (OR's = 0,84 voor <1 pakje/dag en 1,0 voor ≥ 1 pakje/dag voor moeders, en 0,68 voor <1 pakje/dag en 1,07 voor ≥ 1 pakje/dag voor vaders), of 2 jaar vóór de geboorte van het kind, d.w.z. de preconceptieperiode (OR's = 0,75 voor <1 pakje/dag en 1,01 voor ≥ 1 pakje/dag voor moeders, en 0,90 voor <1 pakje/dag en 1,15 voor ≥ 1 pakje/dag voor vaders). Moeders werd ook specifiek gevraagd of ze tijdens de zwangerschap rookten, en er werd geen associatie gevonden vergeleken met nooit-rokers (OR = 1,08, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) 0,80-1,45) of voor ooit-rokers die tijdens de zwangerschap bleven roken vergeleken met degenen die stopten met roken tijdens de zwangerschap (OR = 1,15, 95% CI 0,75-1,78).

Het ontbreken van een effect van roken door de ouders werd waargenomen voor zowel de belangrijkste histologische typen als locaties van hersentumoren. Deze bevindingen en die van eerdere studies ondersteunen niet de hypothese dat roken door ouders het risico op hersentumoren bij kinderen beïnvloedt.

Een verhoogd risico werd geassocieerd met contact van de moeder met nitrosamine-bevattende stoffen zoals brandende wierook (odds ratio, 3,3; p = 0,005), zijstroom sigarettenrook (odds ratio, 1,5; p = 0,03), en gezichtsmake-up (odds ratio, 1,6; p = 0,02); met het gebruik door de moeder van diuretica (odds ratio, 2,0; p = 0,03) en antihistaminica (odds ratio, 3,4; p = 0,002); en met het niveau van consumptie door de moeder van gezouten vleeswaren (p = 0,008).

RESULTATEN: We vonden positieve interactie-odds ratio's (OR's) voor zowel roken door de moeder als de vader tijdens de zwangerschap, EPHX1 H139R, en hersentumoren bij kinderen (P(interactie) = 0,02; 0,10), zodanig dat kinderen met het hoog-risico (hogere PAH-activatie) genotype een hoger risico op hersentumoren hadden ten opzichte van kinderen met het laag-risico genotype wanneer ze werden blootgesteld aan tabaksrook tijdens de zwangerschap.

Ten slotte werd geen significante toename van het risico op hersentumoren gevonden voor passieve blootstelling van het kind aan roken door de ouders gedurende de periode van geboorte tot diagnose van de hersentumor in het geval.


Welke route wordt geactiveerd door ficoline-3?

Answer: Ficoline-3 activeert de lectine-complementroute.

Deze studie heeft tot doel te onderzoeken of er een verband bestaat tussen de ficolines die deel uitmaken van de lectine-complementroute en SLE.

De activiteit van de lectine-route via Ficoline-3 werd gemeten met ELISA op geacetyleerd runderserumalbumine (acBSA) en gemeten als Ficoline-3 binding en depositie van C4, C3 en het terminale complementcomplex (TCC).

Bovendien kan door Ficoline-3 gemedieerde complementactivatie waardevol zijn voor het monitoren van de ziekteactiviteit bij SLE-patiënten vanwege de hoge gevoeligheid voor complementconsumptie in de test, onafhankelijk van de Ficoline-3 concentratie.

DOELSTELLINGEN: Het beoordelen van de betrokkenheid van ficoline-3, de belangrijkste initiator van de lectine-complementroute (LCP), bij de pathologie en uitkomst van subarachnoïdale bloeding (SAH).

CONCLUSIE: Onze gegevens leveren bewijs dat LCP wordt geactiveerd na SAH en dat de werkelijke plasmaconcentraties van ficoline-3 de ernst van hersenletsel weerspiegelen zoals geëvalueerd door klinische en structurele parameters. Deze resultaten ondersteunen het idee dat door ficoline-3 gemedieerde functionele LCP-activiteit kan worden gericht om de progressie van letsel bij SAH te beheersen.

Door ficoline-3 gemedieerde activatie van de lectine-complementroute bij patiënten met subarachnoïdale bloeding.

MBL-geassocieerde serineprotease-3 circuleert in hoge serumconcentraties voornamelijk in complex met Ficoline-3 en reguleert door Ficoline-3 gemedieerde complementactivatie.

Bovendien heeft Ficoline-3 een hoog complementactiverend potentieel en is het het enige collageenase-proteolytisch resistente molecuul onder de initiatoren van de lectine-complementroute.

Bovendien is Ficoline-3 het primaire acceptormolecuul van MASP-3 onder de LCP-activatormoleculen, maar MASP-3 lijkt door Ficoline-3 gemedieerde complementactivatie via de lectine-route te down-reguleren.

Ficoline-3 (Hakata-antigeen of H-ficoline) is een oplosbaar patroonherkenningsmolecuul in de lectine-complementroute.

Ficoline-3, gecodeerd door het FCN3-gen en tot expressie gebracht in de long en lever, is een herkenningsmolecuul in de lectine-route van het complementsysteem.

Ficoline-1, -2 en -3 zijn herkenningsmoleculen in de lectine-complementroute en vormen complexen met serineproteases genaamd MASP-1, -2 en -3 en twee niet-enzymatische eiwitten. MASP-2 is de belangrijkste initiator van lectine-route activatie, terwijl ficoline-3 het meest voorkomende ficolinemolecuul in de circulatie is.

Ficoline-3 (ook wel H-ficoline of Hakata-antigeen genoemd) is een complement-activerend patroonherkenningsmolecuul, met een fibrinogeen-achtig domein dat betrokken is bij de binding van koolhydraten. Onder de menselijke ficolines heeft Ficoline-3 de hoogste concentratie in serum en is het de krachtigste activator van de lectine-route in vitro.

Bovendien activeerden deze LPS/ficoline-3-complexen de lectine-route van complement in een C4b-depositie-assay op een calcium- en magnesiumafhankelijke wijze.


Wordt nivolumab gebruikt voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker?

Answer: Ja, nivolumab wordt gebruikt voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.

ACHTERGROND: Patiënten met gevorderde plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die ziekteprogressie vertonen tijdens of na eerstelijnschemotherapie hebben beperkte behandelingsopties. Deze gerandomiseerde, open-label, internationale fase 3-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van nivolumab, een volledig humaan IgG4 geprogrammeerde dood 1 (PD-1) immuun-checkpoint-remmer antilichaam, vergeleken met docetaxel in deze patiëntengroep.

CONCLUSIES: Bij patiënten met gevorderde, eerder behandelde plaveiselcel NSCLC waren de totale overleving, responspercentage en progressievrije overleving significant beter met nivolumab dan met docetaxel, ongeacht het PD-L1 expressieniveau.

Geneesmiddelen die momenteel actief klinisch worden ontwikkeld voor longkanker omvatten ipilimumab, dat het cytotoxisch T-lymfocyt geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) pad moduleert, en meerdere middelen die het geprogrammeerde dood eiwit 1 (PD-1) pad targeten, zowel anti-PD-1 verbindingen (nivolumab, pembrolizumab [MK-3475]) als die gericht zijn op geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1), een belangrijke ligand voor PD-1 (BMS-936559, MPDL3280A).

Totale overleving en langetermijnveiligheid van nivolumab (anti-geprogrammeerd dood 1 antilichaam, BMS-936558, ONO-4538) bij patiënten met eerder behandelde gevorderde niet-kleincellige longkanker.

We rapporteren totale overleving (OS), responsduurzaamheid en langetermijnveiligheid bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die nivolumab ontvingen in deze studie. PATIËNTEN EN METHODEN: Patiënten (N = 129) met zwaar voorbehandelde gevorderde NSCLC kregen nivolumab 1, 3 of 10 mg/kg intraveneus eenmaal per 2 weken in cycli van 8 weken tot maximaal 96 weken.

CONCLUSIE: Nivolumab monotherapie produceerde duurzame responsen en bemoedigende overlevingspercentages bij patiënten met zwaar voorbehandelde NSCLC. Gerandomiseerde klinische onderzoeken met nivolumab bij gevorderde NSCLC zijn gaande.

Twee PD-1 remmers, Bristol-Myers Squibb's nivolumab en Merck's MK-3475, toonden beide positieve resultaten in fase I-studies bij eerder behandelde patiënten met niet-kleincellige longkanker, gerapporteerd op de World Conference on Lung Cancer in Sydney, Australië.

Recentelijk hebben veel studies de rol van dergelijke therapieën voor de behandeling van gemetastaseerde NSCLC onderzocht: ipilimumab, tremelimumab, nivolumab en lambrolizumab zijn immunotherapeutische middelen van hoofdinteresse op dit gebied.

Nivolumab, pembrolizumab (voorheen bekend als MK-3475 en lambrolizumab) en pidilizumab zijn anti-PD-1 antilichamen in klinische ontwikkeling voor melanoom, niet-kleincellige longkanker, niercelcarcinoom, hoofd- en halskankers, lymfoom en verschillende andere kankers.

Nivolumab versus docetaxel bij gevorderde plaveiselcel niet-kleincellige longkanker.

Activiteit en veiligheid van nivolumab, een anti-PD-1 immuun checkpoint remmer, voor patiënten met gevorderde, refractaire plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (CheckMate 063): een fase 2, single-arm studie.

Patiënten met plaveiselcel niet-kleincellige longkanker die refractair zijn voor meerdere behandelingen hebben slechte prognoses. We beoordeelden de activiteit van nivolumab, een volledig humaan IgG4 PD-1 immuun checkpoint remmer antilichaam, bij patiënten met gevorderde, refractaire plaveiselcel niet-kleincellige longkanker.

Nivolumab heeft klinisch betekenisvolle activiteit en een beheersbaar veiligheidsprofiel bij eerder behandelde patiënten met gevorderde, refractaire plaveiselcel niet-kleincellige longkanker. Deze gegevens ondersteunen de evaluatie van nivolumab in gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies voor eerstelijns- en tweedelijnsbehandeling.


Wereldwijde kwantitatieve fosfoproteomische analyses komen op. Noem de voorkeurs technologieën voor de verrijking van gefosforyleerde peptiden?

Answer: Er zijn veel verschillende benaderingen om gefosforyleerde peptiden te verrijken: titaniumdioxide, IMAC, eenvoudige derivatisering via fosforamidatechemie en antilichamen.

TiSH—een robuuste en gevoelige globale fosfoproteomica-strategie die een combinatie van TiO2, SIMAC en HILIC gebruikt.

Een initiële TiO(2) fosfopeptide pre-verrijkingsstap wordt gevolgd door post-fractionering met sequentiële eluatie van IMAC (SIMAC) om multi- en mono-gefosforyleerde peptiden te scheiden, en hydrofiele interactie vloeistofchromatografie (HILIC) van de mono-gefosforyleerde peptiden (gezamenlijk afgekort als "TiSH").

Na verrijking met anti-fosfotyrosine antilichamen identificeerden we 29 potentiële nieuwe c-Src substraat-eiwitten.

Door immunoprecipitatie te combineren met een anti-fosfotyrosine antilichaam, titaniumdioxide fosfopeptide verrijking, isobarische tags voor relatieve en absolute kwantificatiemethodologie, en sterke kationuitwisselingsscheiding, konden we 2814 fosfopeptiden identificeren.

Fosfopeptide fractionering door sterke kationuitwisselingschromatografie gecombineerd met immobilized metal affinity chromatography (IMAC) verrijking maakte kwantificering mogelijk van meer dan 8000 verschillende fosforyleringsplaatsen in Ppt1 wild-type versus Ppt1-deficiënte gistcellen.

Door titaniumdioxide naast anti-fosfotyrosine antilichamen als verrijkingsmethoden te gebruiken, identificeerden we 4164 fosfopeptiden op 1670 fosfoproteïnen.

Onze methode combineert het gebruik van sterke kationuitwisseling (SCX) en titaniumdioxide (TiO(2)) voor fosfopeptide verrijking, hoogresolutie MS voor peptide- en eiwitidentificatie, en stabiele isotooplabeling door aminozuren in celcultuur (SILAC) voor kwantificering.

Fosfopeptiden werden met hoge specificiteit geïsoleerd via een eenvoudige derivatiseringsprocedure gebaseerd op fosforamidatechemie.


Welke histonmodificaties correleren met transcriptie-elongatie?

Answer: Dit gaat gepaard met een afname van het niveau van H3K36-trimethylatie, een posttranslationele histonmodificatie die geassocieerd wordt met efficiënte transcriptie-elongatie, en het aantal volledige transcripties van deze genen. De 3' ZNF-exons bevatten H3K36me3, een merkteken van transcriptie-elongatie.

Dit gaat gepaard met een afname van het niveau van H3K36-trimethylatie, een posttranslationele histonmodificatie die geassocieerd wordt met efficiënte transcriptie-elongatie, en het aantal volledige transcripties van deze genen.

Net als BUR-kinase en het PAF-complex is de Spt5 CTR belangrijk voor monoubiquitinering van histon H2B K123 en trimethylatie van histon H3 K4 en K36 tijdens transcriptie-elongatie.

Een positieve feedbacklus koppelt tegengestelde functies van P-TEFb/Cdk9 en histon H2B-ubiquitinering om transcriptie-elongatie te reguleren in fission yeast.

Mono-ubiquitinering van histon H2B (H2Bub1) speelt een sleutelrol in het co-transcriptionele histonmodificatieproces door het bevorderen van sitespecifieke methylatie van histon H3.

We hebben de histonmodificaties bij de 3' ZNF-exons verder gekarakteriseerd en vastgesteld dat deze regio's ook H3K36me3 bevatten, een merkteken van transcriptie-elongatie.

Om de hypothese te testen dat de tegenstrijdige modificaties het gevolg zijn van imprinting, gebruikten we een SNP-analyse van RNA-seq-gegevens om aan te tonen dat beide allelen van bepaalde ZNF-genen met H3K9me3 en H3K36me3 worden getranscribeerd. Vervolgens analyseerden we geïsoleerde ZNF 3' exons met behulp van stabiel geïntegreerde episomen.

Set2-gemedieerde H3 Lys(36) methylatie is een histonmodificatie waarvan is aangetoond dat deze functioneert in transcriptie-elongatie door het rekruteren van het Rpd3S histon deacetylase-complex om intragenische cryptische transcriptie te onderdrukken.

Over het geheel genomen tonen onze resultaten aan en suggereren dat meerdere H4-, H2A- en H3-residuen bijdragen aan en een Set2-docking-/herkenningsplaats vormen op het nucleosomale oppervlak, zodat correcte Set2-gemedieerde H3 Lys(36) di- en trimethylatie, histonacetylatie en transcriptie-elongatie kunnen plaatsvinden.

Sp3-depletie correleerde met verhoogde H3K36me3 en H2Bub1, twee histonmodificaties die geassocieerd worden met transcriptie-elongatie.

Met behulp van een SIR-gereguleerd hitte-schok-induceerbaar transgen, hsp82-2001, en een natuurlijk geneesmiddel-induceerbaar subtelomerisch gen, YFR057w, als modellen tonen we aan dat substantiële transcriptie-inductie (>200-voudig) kan plaatsvinden in de context van beperkte histonverlies en verwaarloosbare niveaus van H3K4-trimethylatie, H3K36-trimethylatie en H3K79-dimethylatie, modificaties die gewoonlijk gekoppeld zijn aan transcriptie-initiëren en elongatie.


Beïnvloedt schildklierhormoonreceptor beta1 de insulineafgifte?

Answer: Nee

We toonden aan dat het schildklierhormoon T3 snel Akt-activatie induceert in pancreatische bètacellen rRINm5F en hCM via de schildklierhormoonreceptor (TR) beta1.

Het onderdrukken van TRbeta1-expressie via RNAi bevestigde dat deze receptor cruciaal is voor de T3-geïnduceerde activatie van Akt.

T3 kan specifiek Akt activeren in de eilandjesbètacellen rRINm5F en hCM door de interactie tussen TRbeta1 en PI3K p85alpha, wat de betrokkenheid van TRbeta1 aantoont in deze nieuwe T3 niet-genomische werking in eilandjesbètacellen.


Noem aandoeningen die in verband zijn gebracht met het polymorfisme rs2535629.

Answer: schizofrenie en majeure depressieve stoornis.

Een recente genoomwijde analyse gaf aan dat een polymorfisme (rs2535629) van ITIH3 het sterkste associatiesignaal vertoonde met vatbaarheid voor psychiatrische aandoeningen in Kaukasische populaties.

Het doel van de studie was om de associatie van rs2535629 met schizofrenie en majeure depressieve stoornis (MDD) te repliceren bij Japanse proefpersonen.

In de MDD-bipolaire cross-disorder analyse overschreden 15 SNP's de genoomwijde significantie (P<5 × 10(-8)), en alle bevonden zich in een interval van 248 kb met hoge LD op 3p21.1 (chr3:52 425 083-53 822 102, minimale P=5.9 × 10(-9) bij rs2535629).

Er was echter geen voorkeursoverdracht bij het ITIH3 rs52535629 polymorfisme (χ²=0.14, P=0.707).


Waar richt de monoklonale antilichaam Pembrolizumab zich op?

Answer: Pembrolizumab remt de geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) immuuncheckpoint en heeft antitumoractiviteit bij patiënten met gevorderde melanoom. Pembrolizumab is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van gevorderde melanoom, en aanvullende regelgevende goedkeuringen worden verwacht binnen het oncologische spectrum voor verschillende andere middelen die deze routes targeten.

Middelen die momenteel in actieve klinische ontwikkeling zijn voor longkanker omvatten ipilimumab, dat het cytotoxisch T-lymfocyt geassocieerd antigeen 4 pad moduleert, en meerdere middelen die zich richten op het geprogrammeerde celdood eiwit 1 (PD-1) pad, zowel anti-PD-1 verbindingen (nivolumab, pembrolizumab [MK-3475]) als diegenen die geprogrammeerde celdood ligand 1 (PD-L1) targeten, een belangrijke ligand voor PD-1 (BMS-936559, MPDL3280A).

Ipilimumab (CTLA-4) en pembrolizumab (PD-1) zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van gevorderde melanoom, en aanvullende regelgevende goedkeuringen worden verwacht binnen het oncologische spectrum voor verschillende andere middelen die deze routes targeten.

Pembrolizumab remt de geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) immuuncheckpoint en heeft antitumoractiviteit bij patiënten met gevorderde melanoom.

METHODEN: We voerden een fase 2 studie uit om de klinische activiteit van pembrolizumab, een anti-geprogrammeerde celdood 1 immuuncheckpoint remmer, te evalueren bij 41 patiënten met progressief metastatisch carcinoom met of zonder mismatch-reparatie deficiëntie.

CONCLUSIES: Deze studie toonde aan dat de mismatch-reparatiestatus het klinische voordeel van immuuncheckpoint blokkade met pembrolizumab voorspelde.

De anti geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) antilichamen pembrolizumab en nivolumab zijn recentelijk goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van gevorderde melanoom.

We beschrijven voor het eerst het geval van een volwassen patiënt die auto-immuun diabetes ontwikkelde, waarschijnlijk als gevolg van PD-1 remming met pembrolizumab.

Anti-geprogrammeerde celdood receptor-1 behandeling met pembrolizumab bij ipilimumab-refractaire gevorderde melanoom: een gerandomiseerde dosisvergelijkingscohort van een fase 1 studie.

De werkzaamheid was vergelijkbaar in de twee pembrolizumab groepen. De frequentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 tot 5 was lager in de pembrolizumab groepen (13,3% en 10,1%) dan in de ipilimumab groep (19,9%). CONCLUSIES: Het anti-PD-1 antilichaam pembrolizumab verlengde de progressievrije overleving en de totale overleving en had minder hoge graad toxiciteit dan ipilimumab bij patiënten met gevorderde melanoom.

ACHTERGROND: Het anti-geprogrammeerde celdood receptor-1 (PD-1) antilichaam pembrolizumab heeft krachtige antitumoractiviteit getoond bij verschillende doseringen en schema's bij patiënten met melanoom. We vergeleken de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab bij doseringen van 2 mg/kg en 10 mg/kg elke 3 weken bij patiënten met ipilimumab-refractaire gevorderde melanoom. METHODEN: In een open-label, internationale, multicenter uitbreidingscohort van een fase 1 studie werden patiënten (≥18 jaar) met gevorderde melanoom waarvan de ziekte was gevorderd na ten minste twee doses ipilimumab, willekeurig toegewezen met een computergegenereerd toewijzingsschema (1:1 eindverhouding) aan intraveneuze pembrolizumab van 2 mg/kg elke 3 weken of 10 mg/kg elke 3 weken tot ziekteprogressie, onverdraaglijke toxiciteit of intrekking van toestemming.

Vemurafenib en dabrafenib zijn gerichte middelen voor patiënten met BRAF-mutatie-positieve melanoom. Ipilimumab, een anti-cytotoxisch T-lymfocyt antigeen 4 antilichaam, en pembrolizumab, een monoklonaal antilichaam gericht op de geprogrammeerde celdood 1 receptor, kunnen een haalbare behandelingsoptie zijn bij patiënten met gemetastaseerde mucosale melanoom.

Pembrolizumab, een gehumaniseerd, hoogselectief IgG4 anti-PD-1 monoklonaal antilichaam, werd recent goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde melanoom op basis van veelbelovende klinische data uit vroege fasen. Bemoedigende resultaten zijn ook gezien bij andere maligniteiten, en PD-1-gerichte therapieën zullen waarschijnlijk het behandelingslandschap aanzienlijk veranderen.


Beïnvloedt de replicatietiming de snelheid van somatische mutaties?

Answer: De mutatiesnelheid, zoals weerspiegeld in recente evolutionaire divergentie en menselijke nucleotide diversiteit, is aanzienlijk verhoogd in later-replicerende regio's van het menselijk genoom. Alle klassen van substituties worden beïnvloed, wat wijst op een algemeen mechanisme dat betrokken is bij replicatietijd-afhankelijke DNA-schade. DNA-reparatiesystemen zijn over het algemeen minder efficiënt in laat-replicerende heterochromatische regio's vergeleken met vroeg-replicerende euchromatische regio's van het genoom. Bij gist neemt de mutatiesnelheid toe met de replicatietiming met meer dan 30% tussen de vroegste en de laatste replicerende regio's. Beperkt bewijs van één chromosoomarm in Drosophila melanogaster suggereert het tegenovergestelde patroon, waarbij regio's die overlappen met vroeg-vurende oorsprongen verhoogde niveaus van diversiteit en divergentie vertonen. Bij mensen helpen DNA-replicatiepatronen de mutationale landschappen van normale en kankergenomen te vormen.

Hier observeren we dat de mutatiesnelheid, zoals weerspiegeld in recente evolutionaire divergentie en menselijke nucleotide diversiteit, aanzienlijk verhoogd is in later-replicerende regio's van het menselijk genoom

Alle klassen van substituties worden beïnvloed, wat wijst op een algemeen mechanisme dat betrokken is bij replicatietijd-afhankelijke DNA-schade

We tonen aan dat de mutatiesnelheid zesvoudig varieert over een enkel chromosoom, dat deze variatie gecorreleerd is met replicatietiming, en we stellen een model voor om deze variatie te verklaren dat berust op de temporele scheiding van twee processen voor het repliceren voorbij beschadigd DNA: foutloze DNA-schade tolerantie en translesie-synthese.

Recente studies hebben een lang vermoed effect van replicatietiming op mutatiesnelheid onthuld, maar de mechanismen die de toename van mutatiesnelheid tijdens genoomreplicatie reguleren blijven onduidelijk.

DNA-reparatiesystemen zijn over het algemeen minder efficiënt in laat-replicerende heterochromatische regio's vergeleken met vroeg-replicerende euchromatische regio's van het genoom.

Het mutatieprofiel van het gistgenoom wordt gevormd door replicatie

de mutatiesnelheid neemt toe met de replicatietiming met meer dan 30% tussen de vroegste en de laatste replicerende regio's.

Zo tonen we aan dat de leidende replicatiestrengen een overschot aan C boven G en aan A boven T vertonen in het genoom van S. cerevisiae (omgekeerd een overschot aan G + T boven C + A in de volgende strengen)

Laat-replicerende domeinen vertonen hogere divergentie en diversiteit in Drosophila melanogaster

Recent bewijs suggereert ook dat late replicatie geassocieerd is met hoge mutabiliteit in gist.

Beperkt bewijs van één chromosoomarm in Drosophila melanogaster suggereert het tegenovergestelde patroon, waarbij regio's die overlappen met vroeg-vurende oorsprongen verhoogde niveaus van diversiteit en divergentie vertonen

De mutatiesnelheid voor DNA mismatch repair null-stammen was ongeveer 1 mutatie per genoom per generatie, 225 keer hoger dan het wildtype-tarief. De mutaties waren willekeurig verdeeld over het genoom, onafhankelijk van replicatietiming.

Veel enkel-nucleotide substituties in kankergenomen ontstaan door fouten in DNA-replicatie, die ruimtelijk en temporeel gelaagd is.

Hier stellen we voor dat DNA-replicatiepatronen helpen de mutationale landschappen van normale en kankergenomen te vormen

Met behulp van gegevens van vijf volledig gesequendeerde kankertypes en twee persoonlijke genomen, bepaalden we dat de frequentie van intergene enkel-nucleotide substituties significant hoger is in laat-replicerende DNA-regio's, zelfs na controle voor een aantal genomische kenmerken

We vonden dat genomische regio's die ruimtelijk dicht bij laat-replicerende domeinen liggen vergelijkbare mutatiespectra vertonen als de laat-replicerende regio's zelf

Bovendien vertonen bepaalde chromosomale herschikkingen die worden gevonden in kankercellen en in cellen blootgesteld aan ioniserende straling een significante vertraging in replicatietiming van meer dan 3 uur die het gehele chromosoom beïnvloedt(2,3). Recent werk uit ons laboratorium geeft aan dat verstoring van discrete cis-werkende autosomale loci resulteert in een extreem laat-replicerend fenotype dat het gehele chromosoom beïnvloedt(4).

Een conservatieve schatting is dat ten minste 1-2% van nieuwe schadelijke mutaties een aspect van DNA-replicatie, reparatie of chromosoomsegregatie beïnvloeden. Aangezien schadelijke mutaties ook effect kunnen hebben als heterozygoten, kan deze mutatie-accumulatie een erfelijke achtergrond creëren van laat-werkende mutaties die zelf de mutatiesnelheid verhogen.

Drake berekent dat lytische RNA-virussen spontane mutatiesnelheden vertonen van ongeveer één per genoom, terwijl de meeste mutatiesnelheden ongeveer 0,1 per genoom zijn (Drake 1993). Deze constantheid van kiembaanmutatiesnelheden onder microbieel soorten hoeft niet noodzakelijkerwijs constantheid van somatische mutatiesnelheden te betekenen.

Een recente reeks rapporten correleert replicatietiming (RT) met mutatiesnelheden tijdens zowel evolutie als kanker.

DNA-replicatietiming, genoomstabiliteit en kanker: late en/of vertraagde DNA-replicatietiming wordt geassocieerd met verhoogde genomische instabiliteit.

Bovendien maakt deze methode de ondubbelzinnige identificatie mogelijk van chromosomale herschikkingen die correleren met veranderingen in replicatietiming die het gehele chromosoom beïnvloeden.


Welke metazoaire soorten of taxa staan erom bekend dat ze geen selenoproteïnen bevatten

Answer: Sommige insectengenomen zijn het vermogen verloren om selenoproteïnen te synthetiseren. Verschillende insectensoorten zonder selenoproteïnen zijn geïdentificeerd.

Verslapping van selectieve beperkingen veroorzaakt onafhankelijke uitsterving van selenoproteïnen in insectengenomen.

Selenoproteïnen zijn een diverse familie van eiwitten die opvallen door de aanwezigheid van het 21e aminozuur, selenocysteïne. Tot voor kort codeerden alle onderzochte metazoaire genomen voor selenoproteïnen, en werd daarom aangenomen dat deze eiwitten essentieel waren voor het dierenleven. Deze veronderstelling ter discussie stellend, hebben recente vergelijkende analyses van insectengenomen aangetoond dat sommige insectengenomen selenoproteïnegenen lijken te zijn verloren.

In dit artikel onderzoeken we gedetailleerd het lot van selenoproteïnen en dat van selenoproteïne-factoren in alle beschikbare geleedpotigengenomen. We gebruiken verschillende in silico vergelijkende genomica-benaderingen om te zoeken naar bekende selenoproteïnegenen en factoren die betrokken zijn bij de biosynthese van selenoproteïnen. We hebben vastgesteld dat vijf insectensoorten volledig het vermogen zijn verloren om selenoproteïnen te coderen en dat het verlies van selenoproteïnen in deze soorten, hoewel tot nu toe beperkt tot de infraklasse Endopterygota, niet kan worden toegeschreven aan één enkele evolutionaire gebeurtenis, maar eerder aan meerdere, onafhankelijke gebeurtenissen. Verlies van selenoproteïnen en selenoproteïne-factoren gaat meestal gepaard met de verwijdering van het gehele niet-meer-functionele genomische gebied, in plaats van met sequentiedegradatie en daaropvolgende pseudogenisatie. Dergelijke dynamiek van genuitsterving is consistent met het hoge tempo van genoomherstructureringen dat wordt waargenomen in Drosophila.

Selenoproteïnen zijn onafhankelijk verloren gegaan in verschillende insectensoorten, mogelijk als gevolg van de verslapping bij insecten van de selectieve beperkingen die bij metazoën gelden om selenoproteïnen te behouden. De overbodigheid van selenoproteïnen bij insecten kan verband houden met fundamentele verschillen in antioxidatieve verdediging tussen deze dieren en andere metazoën.


Wat is de overervingswijze van Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD)?

Answer: De overervingswijze van Facioscapulohumerale spierdystrofie is autosomaal dominant.


Wordt NOD1 geactiveerd bij ontsteking?

Answer: Nod-eiwitten bestrijden bacteriële infecties door pro-inflammatoire signalering en cytokinenetwerken te stimuleren en door antimicrobiële effectoren te induceren, zoals stikstofoxide en antimicrobiële peptiden. Activering van NOD1 veroorzaakt een ontstekingsreactie via activatie van NFκB- en MAPK-pathways en verschillende ontstekingsaandoeningen, zoals de ziekte van Crohn en astma, worden in verband gebracht met genetische veranderingen in Nod1 of Nod2. Nod1 speelt ook een cruciale rol bij het vormen van adaptieve immuunreacties tegen bacterieel afgeleide bestanddelen. Samen vormen Nod1 en Nod2 centrale spelers in de controle van immuunreacties op bacteriële infecties en ontsteking. Muizen die zowel Nod1 als Nod2 missen vertoonden verminderde ontstekingspathologie, lagere niveaus van ontstekingscytokinen en een verhoogde kolonisatie van het slijmvliesweefsel.

Nod1 en Nod2 reguleren bacteriële infecties en ontsteking.

De Nod-eiwitten Nod1 en Nod2 zijn twee leden van de NLR-familie die de immuunverdediging activeren als reactie op bacterieel peptidoglycaan.

Nod-eiwitten bestrijden bacteriële infecties door pro-inflammatoire signalering en cytokinenetwerken te stimuleren en door antimicrobiële effectoren te induceren, zoals stikstofoxide en antimicrobiële peptiden.

Nod1 speelt ook een cruciale rol bij het vormen van adaptieve immuunreacties tegen bacterieel afgeleide bestanddelen.

Samen vormen Nod1 en Nod2 centrale spelers in de controle van immuunreacties op bacteriële infecties en ontsteking.

De aangeboren immuunreceptor Nod1 beschermt de darm tegen ontstekings-geïnduceerde tumorvorming.

We tonen aan dat Nod1-deficiëntie leidt tot een verhoogde ontwikkeling van zowel colitis-geassocieerde als Apc-tumor suppressor-gerelateerde colon tumoren. Bij afwezigheid van Nod1-signaal is er een grotere verstoring van de intestinale epitheelbarrière door chemisch geïnduceerde schade, wat zich uit in verhoogde apoptose van het oppervlakte-epitheel vroeg in de chemisch geïnduceerde colitis en een verhoogde intestinale permeabiliteit.

De verhoogde intestinale permeabiliteit gaat gepaard met een verhoogde productie van ontstekingscytokinen en proliferatie van epitheelcellen in Nod1-deficiënte muizen vergeleken met wildtype muizen.

Het verwijderen van de darmmicrobiota onderdrukte tumorontwikkeling in Nod1-deficiënte muizen, wat een verband benadrukt tussen de commensale bacteriën in de darm en het aangeboren immuunsignaleringspad van Nod1 in de gastheer bij de regulatie van ontstekingsgemedieerde colonkankerontwikkeling.

NOD1-eiwit wordt tot expressie gebracht in het oog en bevordert oculaire ontsteking op een dosis- en tijdafhankelijke wijze.

NOD1-expressie in het oog en functionele bijdrage aan IL-1beta-afhankelijke oculaire ontsteking bij muizen.

Polymorfismen in NOD1 worden geassocieerd met autoinflammatoire ziekten die gekenmerkt worden door uveïtis, zoals de ziekte van Crohn en sarcoïdose.

NOD1 is homoloog aan NOD2, dat verantwoordelijk is voor een autosomaal dominante vorm van uveïtis. Desalniettemin is de rol van NOD1 bij intraoculaire ontsteking nog niet onderzocht.

Regulatie van ontsteking door Nod1 en Nod2 in het Salmonella colitis-model.

Muizen die zowel Nod1 als Nod2 missen vertoonden verminderde ontstekingspathologie, lagere niveaus van ontstekingscytokinen en een verhoogde kolonisatie van het slijmvliesweefsel.

De huidige studie heeft een onverwachte rol van Nod1 aangetoond bij de ontwikkeling van plaats-specifieke vasculaire ontsteking, met name coronaire arteritis.

Nod1-liganden induceren plaats-specifieke vasculaire ontsteking.

Fenotypering van Nod1/2 dubbel-deficiënte muizen en karakterisering van Nod1/2 bij systemische ontsteking en geassocieerde nierziekte.

De huidige studie analyseerde Nod1 en Nod2 dubbel-deficiënte (Nod1/2 DKO) muizen onder fysiologische en ontstekingscondities.

Verschillende ontstekingsaandoeningen, zoals de ziekte van Crohn en astma, worden in verband gebracht met genetische veranderingen in Nod1 of Nod2.

Systematische analyse van Nod1/2 DKO muizen onthulde een mogelijke rol van Nod1/2 in de ontwikkeling van nierziekte tijdens systemische ontsteking.

NOD1- en NOD2-signaleringsroutes bij infectie en ontsteking.

Activering van NOD1 veroorzaakt een ontstekingsreactie via activatie van NFκB- en MAPK-pathways.

Daarnaast profileren we nieuwe remmers van RIP2 en NOD1 zelf, die specifiek de door NOD1-ligand geïnduceerde ontstekingssignalisatie in de vasculatuur remmen.

Deze gegevens ondersteunen het potentiële nut van NOD1 en RIP2 als therapeutische doelwitten bij menselijke ziekten waarbij vasculaire ontsteking een klinisch kenmerk is, zoals sepsis en septische shock.

NOD1-expressie opgewekt door iE-DAP in trophoblastcellen van het eerste trimester en de potentiële rol ervan bij infectie-geassocieerde ontsteking.

Deze studie had als doel de expressie en functie van NOD1 in trophoblastcellen van het eerste trimester te onderzoeken en de potentiële rol van trophoblastcellen bij infectie-geassocieerde ontsteking te evalueren.

NOD1 kan een rol spelen bij het mediëren van infectie-geassocieerde ontsteking. Zodra iE-DAP wordt herkend door NOD1, kan de ontstekingsreactie worden geïnduceerd via NOD1-RICK-NF-κB-gemedieerde pathways.

NOD1/2(-/-) muizen waren beschermd tegen HFD-geïnduceerde ontsteking, lipide-accumulatie en perifere insulineresistentie.

Daarentegen ontwikkelden Nod1-gen-deficiënte muizen een versterkte gewrichtsontsteking met gelijktijdig verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokinen en kraakbeenschade, wat overeenkomt met een model waarin Nod1 de ontstekingsreactie reguleert.

Deze gegevens geven aan dat de NLR-familieleden Nod1 en Nod2 verschillende functies hebben in het reguleren van ontsteking, en dat intracellulaire interacties tussen Nod1 en Nod2 de ernst van artritis in dit experimentele model kunnen bepalen.

Terwijl het lymphotoxine-pathway cruciaal was voor de inductie van de B-cel chemoattractant CXCL13 als reactie op Nod1-agonisten, was de accumulatie van B-cellen in de milt na Nod1-geïnduceerde systemische ontsteking onafhankelijk van het lymphotoxine-pathway.

Het effect van activatie van NOD1 en NOD2 op ontsteking en het insulinesignaleringspad werd ook beoordeeld.

Een sleutelrol voor het endotheel bij NOD1-gemedieerde vasculaire ontsteking: vergelijking met TLR4-responsen.

We hebben eerder aangetoond dat menselijke trophoblasten van het eerste trimester Nod1 en Nod2 tot expressie brengen, die ontsteking veroorzaken bij stimulatie.

Bovendien hebben recente studies een rol onthuld voor intracellulaire NOD1-receptoren in de regulatie van vasculaire ontsteking en metabolisme.

Samenvattend beschrijven de huidige bevindingen een belangrijke rol voor NOD1 in de ontwikkeling van insulineresistentie en ontsteking bij zwangerschappen gecompliceerd door GDM.

Nod1-activatie door bacterieel iE-DAP induceert moeder-kind ontsteking en vroeggeboorte.

De nucleotide-bindende oligomerisatiedomein (NOD) intracellulaire moleculen herkennen een breed scala aan microbieel producten, evenals andere intracellulaire gevaarsignalen, en initiëren daardoor ontsteking via activatie van nuclear factor κB (NFκB).

De nucleotide oligomerisatiedomein (NOD) intracellulaire moleculen herkennen een breed scala aan microbieel producten evenals andere intracellulaire gevaarsignalen, en initiëren daardoor ontsteking via activatie van nuclear factor KB (NFKB), een centrale regulator van de terminale processen van menselijke arbeid en bevalling.

In het bijzonder veroorzaken muramylpeptiden ontsteking, dragen ze bij aan de gastheerafweer tegen microbieel infecties en moduleren ze de adaptieve immuunrespons op antigenen.

Systemische en weefsel-specifieke ontsteking werd beoordeeld met behulp van enzymgekoppelde immunosorbentassays in muizen geïnjecteerd met NOD-liganden.

CONCLUSIES: We identificeren NOD-eiwitten als aangeboren immuunelementen die betrokken zijn bij dieet-geïnduceerde ontsteking en insulineresistentie. Acute activatie van NOD-eiwitten door mimetica van bacteriële PGN’s veroorzaakt insulineresistentie in het hele lichaam, wat het concept ondersteunt dat aangeboren immuunreacties op specifieke bacteriële signalen direct leiden tot insulineresistentie.

Interferon-gamma (IFN gamma), een krachtige pro-inflammatoire cytokine bij ontsteking van het intestinale slijmvlies, activeert CARD4/NOD1 mRNA-transcriptie op een tijd- en dosisafhankelijke wijze en resulteert in een toename van CARD4/NOD1-eiwit in SW480-cellen.

Deze studies suggereren dat de Th1-cytokine IFN gamma CARD4/NOD1-transcriptie activeert en aangeboren immuunmechanismen reguleert bij ontsteking van het intestinale slijmvlies.

In tegenstelling tot de verhoogde leptine-mRNA door LPS en TNFα, onderdrukte NOD1-activatie leptine-mRNA in adipocyten, wat wijst op verschillende effecten van NOD1-activatie in adipocyten. Over het geheel genomen suggereren onze resultaten dat NOD1 een nieuw doelwit is voor adipose ontsteking bij obesitas.

NOD1-activatie veroorzaakt ontsteking, antimicrobiële mechanismen en autofagie in zowel epitheelcellen als muismacrofagen.

NOD1 is een intracellulaire immuunreceptor die peptidoglycaan van Gram-negatieve bacteriën detecteert en reageert door autofagie te induceren en NF-κB te activeren, wat leidt tot ontstekingsgemedieerde bacteriële klaring; echter kunnen chronische pathogenen NOD1-gemedieerde klaring ontwijken door de structuur van peptidoglycaan te veranderen.

Bacteriële NOD1-activatie wordt gezien als een component van metabole endotoxemie die kan bijdragen aan hyperlipidemie, systemische ontsteking en insulineresistentie door direct in te werken op adipocyten.

NOD1-ligand veroorzaakte ook ontsteking en insulineresistentie direct in primaire hepatocyten van WT-muizen, maar niet in NOD1(-/-) muizen.

We concluderen dat NOD1-activatie de luchtweghyperreactiviteit (AHR) verminderde bij allergie-geïnduceerde longontsteking, wat gepaard ging met een vermindering van allergen-specifieke T-celproliferatie.


Lijst van ziekten waarbij eiwitcitrullinatie een belangrijke rol speelt.

Answer: Reumatoïde artritis, multiple sclerose, prionziekten, kanker en de ziekte van Alzheimer zijn voorbeelden van ziekten waarbij de betrokkenheid van eiwitcitrullinatie is aangetoond.

Deze modificatie is in verband gebracht met de pathogenese van auto-immuunziekten, waaronder reumatoïde artritis (RA).

In het afgelopen decennium zijn PAD's en eiwitcitrullinatie vaak geïmpliceerd als abnormale pathologische kenmerken bij neurodegeneratie en ontstekingsreacties die geassocieerd zijn met ziekten zoals multiple sclerose, de ziekte van Alzheimer en reumatoïde artritis.

Deze bevindingen suggereren dat PAD2 en gecitrullineerde eiwitten een sleutelrol kunnen spelen in de hersenpathologie van prionziekten.

We ontdekten eerst dat abnormale myeline hypercitrullinatie, zelfs in normaal ogende witte stof, door peptidylarginine deiminases (PAD's) sterk correleert met de ernst van de ziekte en mogelijk een belangrijke rol speelt in de progressie van MS.

Recente vooruitgang heeft aangetoond dat de ooit obscure modificatie bekend als citrullinatie betrokken is bij het ontstaan en de progressie van ontstekingsziekten en kanker.

Deze observaties kunnen een rol van P. gingivalis in de eiwitcitrullinatie weerspiegelen, wat gerelateerd is aan de pathogenese van RA.

Eiwitcitrullinatie is gedetecteerd in het centraal zenuwstelsel en geassocieerd met een aantal neurologische ziekten.

Eiwit- en peptidecitrullinatie zijn belangrijk bij de ontwikkeling van reumatoïde artritis.

Citrullinatie is aangetoond geassocieerd te zijn met verschillende ziekten, zoals kanker, multiple sclerose, reumatoïde artritis en de ziekte van Alzheimer.

Onze gegevens suggereren dus dat de vorming van autoantilichamen als reactie op gecitrullineerd vimentine direct botverlies induceert, wat een verband legt tussen het adaptieve immuunsysteem en bot.

Gecitrullineerd eiwit heeft ook een negatieve kant, omdat de ophoping van dit eiwit in de hersenen een mogelijke oorzaak is van de ziekte van Alzheimer.

Het doel van het huidige werk was het bestuderen van het effect van tabaksroken op de ziekteprogressie bij patiënten met reumatoïde artritis en de relatie met anti-cyclisch gecitrullineerde peptide (anti-CCP) antilichamen.

Uit onze resultaten blijkt dat tabaksroken vooral een rol speelt in de progressie van reumatoïde artritis via weefseleiwitcitrullinatie.

We hebben de pathologische karakterisering van PAD2 en gecitrullineerde eiwitten in scrapie-geïnfecteerde muizen gerapporteerd.

Abnormale gecitrullineerde eiwitten zouden een rol kunnen spelen in de pathogenese en waarde kunnen hebben als marker voor de postmortale classificatie van neurodegeneratieve ziekten.

We hebben eerder gerapporteerd dat abnormale eiwitcitrullinatie door PAD2 nauw geassocieerd is met de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en prionziekte.

Deze studie suggereert dat opgehoopte gecitrullineerde eiwitten en abnormale activatie van PAD2 kunnen functioneren in de pathogenese van prionziekten en als potentiële therapeutische doelen kunnen dienen.

Post-translationele modificaties zoals citrullinatie door veranderingen in peptidylarginine deiminase-activiteit of de generatie van RA-specifieke epitopen, moeten worden beschouwd als een trigger voor het doorbreken van tolerantie.

Eiwitcitrullinatie is een belangrijke post-translationele modificatie die wordt herkend door reumatoïde artritis (RA)-specifieke autoantilichamen.

Eiwitcitrullinatie, een ooit obscure post-translationele modificatie (PTM) van peptidylarginine, is recentelijk een gebied van grote interesse geworden vanwege de vermoedelijke rol in menselijke ziektestaten, waaronder reumatoïde artritis en multiple sclerose, en ook vanwege de nieuw ontdekte rol in genregulatie.

De verhoogde niveaus van gecitrullineerde CNS-eiwitten geassocieerd met MS worden ook waargenomen tijdens de ontwikkeling van EAE.

Reumatoïde artritis, multiple sclerose en de ziekte van Alzheimer zijn voorbeelden van menselijke ziekten waarbij de betrokkenheid van eiwitcitrullinatie is aangetoond.

Gecitrullineerde eiwitten kunnen een nuttige marker worden voor menselijke neurodegeneratieve ziekten.


Wat is commotio cordis?

Answer: Commotio cordis is een term die wordt gebruikt om gevallen te beschrijven van stomp thoracaal trauma dat plotselinge dood veroorzaakt zonder structurele schade aan het hart

Commotio cordis is een zeldzaam type stomp hartletsel waarbij een lichte impact op de borstkas plotselinge hartstilstand veroorzaakt, meestal als gevolg van een slag door een projectiel tijdens sport.

Commotio cordis door stomp trauma aan het precordium is een zeldzame doodsoorzaak bij jonge atleten, die minder vaak voorkomt dan alle andere sportgerelateerde sterfgevallen. Commotio cordis is een term die wordt gebruikt om gevallen te beschrijven van stomp thoracaal trauma dat fataal is zonder structurele schade aan het hart en de inwendige organen.

Hoewel stompe, niet-penetrerende klappen op de borst die plotselinge hartdood veroorzaken (commotio cordis) vaak worden geassocieerd met competitieve sporten, kunnen de gevaren van dergelijke klappen zich uitstrekken tot vele andere levensactiviteiten.

Plotselinge dood na stomp trauma aan de borst is een angstaanjagende gebeurtenis die bekend staat als 'commotio cordis' of 'hersenschudding van het hart'.

Commotio cordis is een term die wordt gebruikt om gevallen te beschrijven van stomp thoracaal trauma dat fataal is zonder duidelijke structurele schade aan het hart en de inwendige organen.

Hartcontusie, voorheen bekend als commotio cordis, doet zich voor bij structureel normale harten zonder duidelijke of microscopische schade aan het myocard, de hartkleppen of de kransslagaders, in tegenstelling tot andere sportgerelateerde sterfgevallen die vaker voorkomen bij structurele of aangeboren hartziekten.

Niet-penetrerende hartletsels door directe stomp precordiale impacten zijn een veelvoorkomend fenomeen in medicolegale kantoren.

Een minder vaak voorkomende manifestatie van niet-penetrerend letsel is een hersenschudding van het hart (commotio cordis), vaak met dramatische fysiologische gevolgen maar zonder morfologisch hartletsel.


Wat is de oorzaak van Phthiriasis Palpebrarum?

Answer: Phthiriasis palpebrarum is een zeldzame infectie van het ooglid veroorzaakt door phthirus pubis.

Phthiriasis palpebrarum is een ongewone oorzaak van blefaroconjunctivitis waarbij Pthirus pubis de wimpers besmet. We rapporteren een geval van unilaterale phthiriasis palpebrarum met schaamluis.

ACHTERGROND: Pediculosis capitis is een veelvoorkomende parasitaire infectie, terwijl phthiriasis palpebrarum een zeldzame infectie is veroorzaakt door Phthirus pubis (schaamluis) die de wimpers en omliggende weefsels van het oog besmet.

Hoofdluis infecteert doorgaans niet de ogen, en gezien de verschillende morfologie van de luizen op het hoofd en de ogen van de patiënt, werd de diagnose phthiriasis palpebrarum gesteld.

P. pubis kan jeukende ooglidranden of ongebruikelijke blefaroconjunctivitis veroorzaken. We presenteren een geval van phthiriasis palpebrarum bij een 4-jarig jongetje.

INLEIDING: Phthiriasis palpebrarum is een ectoparasitaire infectie waarbij Phthirus pubis de wimpers besmet.

In alle gevallen werd de diagnose phthiriasis palpebrarum bevestigd door parasitologisch onderzoek van de wimpers, waarbij de aanwezigheid van volwassen en nitvormen van Phthirus pubis werd aangetoond.

Op basis van de observatie van talrijke neten aan de basis van de wimpers en de ectoparasiet in de ooglidrand, werd de diagnose phthiriasis palpebrarum gesteld.

Phthiriasis palpebrarum (luizeninfectie van de oogleden) is een zelden gerapporteerde aandoening en kan zich presenteren als blefaroconjunctivitis.

Phthiriasis palpebrarum (PP) is een zeldzame infectie van het ooglid veroorzaakt door phthirus pubis.

Phthiriasis palpebrarum, veroorzaakt door Phthirus pubis, is een ongewone oorzaak van blefaroconjunctivitis; daarom wordt deze aandoening gemakkelijk verkeerd gediagnosticeerd.

Phthiriasis palpebrarum, veroorzaakt door de phthirus pubis, is een zeldzame oorzaak van blefaroconjunctivitis en wordt daarom vaak over het hoofd gezien.

Phthiriasis palpebrarum is een ongewone oorzaak van blefaroconjunctivitis en kan gemakkelijk over het hoofd worden gezien vanwege het falen van artsen om Phthirus pubis te herkennen.

Phthiriasis palpebrarum is een infectie van de wimpers veroorzaakt door de luis Pthirus pubis (Linnaeus, 1758). We rapporteren een geval van phthiriasis palpebrarum bij een 6-jarig meisje, dat aanvankelijk verkeerd werd gediagnosticeerd als allergische blefaroconjunctivitis.


Interageert het histidine-rijke Ca-bindende eiwit (HRC) met triadin?

Answer: Ja. HRC kan een sleutelrol spelen in de regulatie van SR Ca-cycling via zijn directe interacties met SERCA2 en triadin, waarbij een fijne communicatie wordt bemiddeld tussen SR Ca-opname en -afgifte in het hart. Een directe binding van HRC (histidine-rijk Ca(2+)-bindend eiwit) aan triadin, het belangrijkste transmembraaneiwit van het junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR) van skeletspier, lijkt goed ondersteund.

De effecten van HRC op RyR kunnen worden gereguleerd door de Ca(2+)-gevoeligheid van zijn interactie met triadin.

In konijnenskelet- en hartspieren bindt HRC aan sarcoplasmatisch reticulum (SR) membranen via triadin, een junctioneel SR-eiwit.

HRC kan een sleutelrol spelen in de regulatie van SR Ca-cycling via zijn directe interacties met SERCA2 en triadin, waarbij een fijne communicatie wordt bemiddeld tussen SR Ca-opname en -afgifte in het hart.

HRC is een SR-luminaal Ca(2+)-bindend eiwit dat bekend staat om te associëren met zowel triadin als de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase, en kan daardoor de communicatie tussen SR Ca(2+)-opname en -afgifte mediëren.

Het histidine-rijke Ca(2+)-bindende eiwit (HRC) is een Ca(2+)-bindend eiwit met hoge capaciteit in het sarcoplasmatisch reticulum (SR). Omdat HRC direct lijkt te interageren met triadin, kan HRC een rol spelen in de regulatie van Ca(2+)-afgifte tijdens excitatie-contractiekoppeling.

In deze studie hebben we co-immunoprecipitatie-experimenten uitgevoerd en laten zien dat HRC direct bindt aan triadin, een integraal membraaneiwit van het sarcoplasmatisch reticulum.

Een directe binding van HRC (histidine-rijk Ca(2+)-bindend eiwit) aan triadin, het belangrijkste transmembraaneiwit van het junctionele sarcoplasmatisch reticulum (SR) van skeletspier, lijkt goed ondersteund.

De huidige studie documenteert de bindingsinteractie van het transmembraaneiwit triadin van het skeletspier sarcoplasmatisch reticulum (SR) met het perifere histidine-rijke, Ca(2+)-bindende eiwit (HCP).

Daarnaast is aangetoond dat het intra-luminale histidine-rijke calcium-bindende eiwit (HRC) interacteert met zowel SERCA2a als triadin.

Opmerkelijk is dat er een fysieke en directe interactie is tussen deze eiwitspelers, die een fijne communicatie tussen SR Ca-opname, opslag en afgifte mediëren.

Het histidine-rijke calcium-bindende eiwit (HRCBP) wordt tot expressie gebracht in het junctionele SR, de plaats van calciumafgifte uit het SR. HRCBP wordt uitsluitend tot expressie gebracht in spierweefsels en bindt calcium met lage affiniteit en hoge capaciteit. Bovendien interageert HRCBP met triadin, een eiwit geassocieerd met de ryanodine-receptor en waarvan wordt gedacht dat het betrokken is bij calciumafgifte. De calciumbindende eigenschappen, lokalisatie in het SR en interactie met triadin suggereren dat HRCBP betrokken is bij calciumregulatie door het SR.

Met behulp van een fusie-eiwit-bindingsassay identificeerden we verder de histidine-rijke zure herhalingen van HRC als verantwoordelijk voor de binding van HRC aan triadin.

Het HRC-bindingsdomein van triadin werd ook gelokaliseerd door fusie-eiwit-bindingsassay tot het luminale gebied met het KEKE-motief, waarvan eerder is aangetoond dat het betrokken is bij de binding van triadin aan calsequestrin. Opmerkelijk is dat de interactie tussen HRC en triadin Ca(2+)-gevoelig is. Onze gegevens suggereren dat HRC een rol kan spelen in de regulatie van Ca(2+)-afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum door interactie met triadin.

Verdere ondersteuning voor colocalisatie van HRC met het cytoplasmatische domein van triadin wordt hier geleverd door experimenten met milde tryptische digestie van strak afgesloten TC-vesikels.

We tonen aan dat HRC kan worden geïsoleerd als een complex met triadin, na evenwichtssuiker-dichtheidcentrifugatie in aanwezigheid van mM Ca(2+).

Hier karakteriseerden we het COOH-terminale gedeelte van konijnen HRC, uitgedrukt en gezuiverd als een fusie-eiwit (HRC(569-852)), met betrekking tot Ca(2+)-bindende eigenschappen en de interactie met triadin op blots, als functie van de Ca(2+)-concentratie.

Onze resultaten identificeren de polyglutamische stretch nabij het COOH-uiteinde als de Ca(2+)-bindingsplaats die verantwoordelijk is voor zowel de versnelling in mobiliteit van HRC op SDS-PAGE in aanwezigheid van millimolaire concentraties Ca(2+), als voor de versterking door hoge Ca(2+) van de interactie tussen HRC en het cytoplasmatische segment van triadin.

Naast het leveren van verder bewijs dat HCP co-verrijkt met RyR1, FKBP-12, triadin en calsequestrin (CS) in sucrose-dichtheid-gezuiverde TC-vesikels, tonen we met behulp van specifieke polyklonale antilichamen aan dat het tot expressie wordt gebracht als een enkel eiwit, zowel in snel- als traag-samentrekkende vezels, en identiek lokaliseert tot het I-band.

Colocalisatie van HCP en triadin bij junctionele triaden wordt ondersteund door het overlappende kleuringpatroon met monoklonale antilichamen tegen triadin. We tonen een specifieke bindingsinteractie aan tussen digoxigenine-HCP en triadin, met behulp van ligand-blot technieken.

Aangezien triadin dubbel interageert met HCP en met CS op verschillende plaatsen, hebben we gevonden dat triadin-CS interactie in overlays geen Ca2+ vereist.

Deze differentiële effecten vormen de basis voor de hypothese dat HCP zich verankert aan het junctionele membraandomijn van het SR, via binding aan het korte cytoplasmatische domein van triadin aan het NH2-uiteinde.

Hoewel de functie van deze interactie op zich niet goed begrepen is, lijkt het van potentieel biologisch belang binnen de meer algemene context van de structureel-functionele rol van triadin bij de triadische junctie in skeletspier.

ACHTERGROND: Histidine-rijk calcium-bindend eiwit (HRC) bevindt zich in het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum (SR) en bindt zowel aan triadin (TRN) als aan SERCA, wat de Ca(2+)-cyclus in het SR beïnvloedt. Chronische overexpressie van HRC, die de intracellulaire Ca(2+)-homeostase kan verstoren, wordt in verband gebracht met de pathogenese van cardiale hypertrofie.

Interactie van HRC (histidine-rijk Ca(2+)-bindend eiwit) en triadin in het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum.

Het histidine-rijke Ca-bindende eiwit (HRC) is een SR-component die bindt aan triadin en mogelijk de Ca-afgifte via de ryanodine-receptor beïnvloedt.


Hoe worden CpG-eilandkusten gedefinieerd?

Answer: CpG-eiland "kusten" worden gedefinieerd als genomische gebieden tot 2 kb verwijderd van bekende CpG-eilanden. Differentiële DNA-methylering correleert sterker met genexpressie bij CpG-eilandkusten dan bij CpG-eilanden.

Hier tonen we aan dat de meeste methyleringsveranderingen bij colonkanker niet plaatsvinden in promotoren, en ook niet in CpG-eilanden, maar in sequenties tot 2 kb verwijderd, die we 'CpG-eilandkusten' noemen.

Hier vinden we aanzienlijke hypermethylering en hypomethylering van cytosine-fosfaat-guanine (CpG) eilandkusten in negen menselijke iPS-cellijnen vergeleken met hun ouderlijke fibroblasten.

Recente genoomwijde beschrijvingen van CpG-methyleringspatronen in zoogdiercellen identificeerden vele differentieel gemethyleerde regio's (DMR's) gelegen bij CpG-eiland "kusten".

Differentiële DNA-methylering correleerde sterker met genexpressie bij CpG-eilandkusten dan bij CpG-eilanden.

Deze analyse onthulde leukemie-geassocieerde differentieel gemethyleerde regio's die genpromotoren, genlichamen, CpG-eilanden en CpG-eilandkusten omvatten.

We observeerden dat methyleringsprobes die geassocieerd waren met expressie in cis waarschijnlijker buiten CpG-eilanden gelegen waren, terwijl specificiteit voor CpG-eilandkusten aanwezig was wanneer methylering, geassocieerd met expressie, onder lokale genetische controle stond.

Abnormale DNA-methylering van CpG-eilanden, CpG-eilandkusten en eerste exonen speelt een sleutelrol in de veranderde genexpressiepatronen in alle menselijke kankers.

In het bijzonder was neuron-type differentiële methylering oververtegenwoordigd in CpG-eilandkusten, verrijkt binnen genlichamen maar niet in intergene regio's, en bevatten ze bij voorkeur bindingsmotieven voor een specifieke set transcriptiefactoren, inclusief neuron-specifieke activiteit-afhankelijke factoren.