Wat zijn de methoden voor in silico voorspelling van de replicatieoorsprong (ori) bij bacteriën?

Answer: Verschillende in silico methoden zijn toegepast voor de voorspelling van de replicatieoorsprong (ori). Asymmetrie in DNA-basensamenstelling, zoals GC-skew, vormt de basis van talrijke in silico methoden die worden gebruikt om de ori in prokaryoten te detecteren. De Z-curve analyse wordt ook gebruikt voor ori-identificatie. Vergelijkende genomica, door BLAST-analyses van de intergene sequenties vergeleken met verwante soorten, is toegepast bij ori-voorspelling. Het vinden van het dnaA-gen en zijn bindingsplaatsen, DnaA-boxen, evenals het vinden van bindingsplaatsen van andere eiwitten, zoals CtrA en IHF, zijn fundamentele kenmerken die worden gebruikt voor in silico voorspelling van de ori. Ook de lokalisatie van grensgenen, zoals het celcyclus (cdc6) gen, en consensus origin recognition box (ORB) sequenties zijn gebruikt voor ori-detectie. De studie van de genvolgorde rond de origin-sequentie en de distributie van de genen gecodeerd op de leidende versus de achterblijvende streng worden ook gebruikt voor in silico detectie van de ori.

Gebaseerd op de Z-curve theorie hebben we een webgebaseerd systeem Ori-Finder ontwikkeld om oriCs in bacteriële genomen met hoge nauwkeurigheid en betrouwbaarheid te voorspellen door gebruik te maken van vergelijkende genomica.

We hebben een combinatie van meerdere in silico benaderingen toegepast - Z-curve, de locatie van het celcyclus (cdc6) gen en de locatie van consensus origin recognition box (ORB) sequenties voor het lokaliseren van de replicatieoorsprong.

Met behulp van kenmerken die eerder experimenteel zijn geverifieerd in de alpha-Proteobacterium Caulobacter crescentus, werden de DNA-replicatie oorsprongsgebieden (ori) in silico geïdentificeerd voor Wolbachia-stammen en elf andere verwante bacteriën behorend tot de genera Ehrlichia, Anaplasma en Rickettsia. Deze kenmerken omvatten DnaA-, CtrA- en IHF-bindingsplaatsen evenals de flankerende genen in C. crescentus.

De sequenties van de ori-gebieden die hier worden beschreven zijn alleen vergelijkbaar tussen nauw verwante bacteriën, terwijl fundamentele kenmerken zoals de aanwezigheid van DnaA- en IHF-bindingsplaatsen evenals de grensgenen breder geconserveerd zijn.

We stellen een correlatiemaat voor en tonen aan dat deze in staat is om de replicatieoorsprong correct te voorspellen in de meeste bacteriële genomen. Toegepast op Methanocaldococcus jannaschii, Plasmodium falciparum apicoplast en Nicotiana tabacum plastide, kan deze op correlatie gebaseerde methode de replicatieoorsprong correct voorspellen, terwijl de algemeen gebruikte GC-skew maat faalt.

Asymmetrie in DNA-basensamenstelling vormt de basis van talrijke in silico methoden die worden gebruikt om de oorsprong en terminus van replicatie in prokaryoten te detecteren.

Deze analyses omvatten het vinden van het dnaA-gen en zijn bindingsplaatsen; het maken van BLAST-analyses van de intergene sequenties vergeleken met verwante soorten; het bestuderen van de genvolgorde rond de origin-sequentie; en het bestuderen van de distributie van de genen gecodeerd op de leidende versus de achterblijvende streng.

DnaA bindt een enkele DnaA-box als monomeer.

In silico vergelijkende analyse van gesequencede mollicute genomen toonde het ontbreken van behoud van genvolgorde in het gebied met de voorspelde replicatieoorsprong (oriC) en het bestaan, in de meeste onderzochte mollicute genomen, van putatieve DnaA-boxen stroomopwaarts en stroomafwaarts van het dnaA-gen.

In dit artikel hebben we een combinatie van meerdere in silico benaderingen toegepast - Z-curve, de locatie van het celcyclus (cdc6) gen en de locatie van consensus origin recognition box (ORB) sequenties voor het lokaliseren van de replicatieoorsprong in Thermococcus onnurineus, Thermococcus gammatolerans en andere Themococcales en hebben de resultaten vergeleken met die van het goed gedocumenteerde geval van Pyrococcus abyssi.

Het verhoogt de voorspellingsnauwkeurigheid van de replicatietermini vergeleken met eerder gedocumenteerde methoden gebaseerd op genomische basensamenstelling.

Met behulp van compositie-skews zoals de GC-skew kunnen replicatieoorsprong en terminus in silico worden voorspeld door de verschuivingspunten te observeren.

Hier vatten we de recente vooruitgang samen in de in silico voorspelling van oriCs in bacteriële en archaeale genomen met behulp van de Z-curve gebaseerde methode.

Recente vooruitgang in de identificatie van replicatieoorsprongen gebaseerd op de Z-curve methode.

We presenteren een webgebaseerde tool Ori-Finder 2 om oriCs in archaeale genomen automatisch te voorspellen, gebaseerd op de geïntegreerde methode bestaande uit de analyse van basensamenstellingsasymmetrie met de Z-curve methode, de distributie van origin recognition boxes geïdentificeerd door de FIMO-tool, en het voorkomen van genen die vaak dicht bij oriCs liggen.


Wat is het nut van emulsi PCR in Next Generation Sequencing?

Answer: Voorafgaand aan Next Generation Sequencing-reacties worden DNA-bibliotheken geconstrueerd, versterkt met emulsi PCR en verrijkt met behulp van verrijkingsparels. De bibliotheekmonsters worden vervolgens geladen op een sequencing-chip en geanalyseerd op een NGS-platform.

Emulsi PCR-gecoupleerde doelverrijking: een effectieve vismethode voor high-throughput sequencing van slecht bewaard gebleven oud DNA

We presenteren een uniforme strategie waarbij emulsi PCR wordt gekoppeld aan doelverrijking gevolgd door next-generation sequencing. De methode maakte het mogelijk efficiënt niet-gedupliceerde reads te verkrijgen die zijn toegewezen aan doelsequenties van belang, en dit kan diepe en betrouwbare sequencing van oud DNA uit typische materialen bereiken, zelfs als deze slecht bewaard zijn.

Drie multiplex PCR-reacties werden uitgevoerd om de coderende exonen van 328 genen, waaronder FBN1, TGFBR1 en TGFBR2, te amplificeren. DNA-fragmenten van verschillende monsters werden geligeerd met barcoded sequencing-adaptors. Sjabloonvoorbereiding en emulsi PCR, en Ion Sphere Particles-verrijking werden uitgevoerd met een Ion One Touch-systeem. De ion sphere particles werden gesequenced op een 318-chip met het PGM-platform.

In onze NGS-benadering wordt het 16.569 bp mtDNA verrijkt door long-range PCR en de 108 nucleaire genen (die 1301 amplicons en 680 kb vertegenwoordigen) worden verrijkt door RainDance emulsi PCR. Sequencing wordt uitgevoerd op Illumina HiSeq 2000 of MiSeq-platforms, en bio-informatica-analyse wordt uitgevoerd met commerciële en intern ontwikkelde bio-informatica-pijplijnen.

Echter, pyrosequencing van emulsi PCR-reacties, die telkens van slechts één molecuul amplificeren, kan megabases van klonaal versterkte loci met hoge dekking genereren, waardoor de bepaling van allelische sequenties sterk wordt vereenvoudigd.

Tijdens genomische PCR, in dit 4-primer systeem, worden de buitenste set primers die de MID- en 454-adaptor sequenties bevatten, opgenomen in een amplicon dat wordt gegenereerd door de binnenste HLA-doelspecifieke primers, elk met een gemeenschappelijk sequentieteken aan het 5'-uiteinde van de voorwaartse en achterwaartse primers. Pools van de resulterende amplicons worden gebruikt voor emulsi PCR en klonale sequencing op het 454 Life Sciences GS FLX-systeem, gevolgd door genotypering met Conexio-software.

Het doel van onze studie was het vergelijken van NGS-verrijkingsmethoden voor een klinische test gericht op de negen genen die bekend staan als geassocieerd met aortopathie. RainDance emulsi PCR en SureSelect RNA-bait hybridisatie vangst verrijkingsmethoden werden direct vergeleken door DNA van acht monsters te verrijken.

We tonen de effectiviteit aan door de methode te vergelijken met een commercieel kit en demonstreren verder dat emulsi PCR kan worden gebruikt voor biasvrije amplificatie en virtuele onsterfelijkmaking van DNA-sjabloonbibliotheken.

Hier beschrijven we een nieuwe benadering voor normalisatie van multiplex next generation sequencing-bibliotheken na emulsi PCR.

Kort gezegd worden versterkte bibliotheken met unieke barcodes voorbereid door fluorescente tagging van complementaire sequenties en vervolgens gescheiden door hogesnelheids flowcytometrische sortering van gelabelde emulsi PCR-parels.

Het protocol is eenvoudig en zorgt voor een gelijkmatige sequentieverdeling van multiplexbibliotheken bij sequencing van de flow-gesorteerde parels. Bovendien, aangezien veel lege en gemengde emulsi PCR-parels worden verwijderd, leidt de benadering tot een aanzienlijke toename in sequentiekwaliteit en gemiddelde leeslengte, vergeleken met die verkregen met standaard verrijkingsprotocollen.

Gebaseerd op het mechanisme van emulsi PCR zou een unieke DNA-sjabloon slechts één unieke sequentielees genereren nadat deze is versterkt en gesequenced op GS FLX.

Voorafgaand aan de SOLiD sequencing-reactie werden de bibliotheken versterkt met emulsi PCR en verrijkt met de P2 verrijkingsparels. De bibliotheekmonsters werden geladen op een sequencing-chip voor Work Flow Analysis (WFA) of sequencing uitgevoerd met standaardparameters.


Kunnen volwassen mensen worden aangezet tot het produceren van foetaal hemoglobine?

Answer:
Foetaal hemoglobine, of foetaal haemoglobine, is het belangrijkste zuurstoftransporteiwit in de menselijke foetus tijdens de laatste zeven maanden van de ontwikkeling in de baarmoeder en bij de pasgeborene tot ongeveer 6 maanden oud. Functioneel verschilt foetaal hemoglobine het meest van volwassen hemoglobine doordat het zuurstof met een grotere affiniteit kan binden dan de volwassen vorm, waardoor de zich ontwikkelende foetus beter toegang heeft tot zuurstof uit de bloedbaan van de moeder.
Ongewoon hoge niveaus van foetaal haemoglobineproductie kunnen sikkelcelziekte en β-thalassemie verbeteren. Hoewel pogingen gericht op de farmacologische stimulatie van foetaal haemoglobine als benadering voor het beheersen van deze aandoeningen beperkt succes hebben gehad, is er een grote variatie in individuele reacties.
Op basis van de resultaten zouden volwassen mensen kunnen worden aangezet tot het produceren van foetaal hemoglobine.

Bij de geboorte is HbF verantwoordelijk voor ongeveer 70% van het totale Hb.

terwijl bij de sporen van HbF die bij volwassenen worden gevonden, dit omkeert naar 40:60 vanwege een gamma- naar beta-globine gen-schakeling

Met het toegenomen begrip en de ontdekking van moleculaire regulatoren van hemoglobineschakeling, zoals BCL11A, kunnen nieuwe onderzoekspaden uiteindelijk leiden tot nieuwe therapeutische, mechanisme-gebaseerde benaderingen voor de heractivatie van foetaal hemoglobine bij patiënten.

De gegevens suggereren dat TGF-beta de expressie van gamma-globine heractiveert, gecombineerd met een opeenvolgende stimulatie en onderdrukking van erytropoëse.


Wat is de rol van schildklierhormoon bij de differentiatie van stamcellen?

Answer: Behandeling met schildklierhormoon van door humane geïnduceerde pluripotente stamcellen afgeleide cardiomyocyten vermindert de expressie van foetale genen en induceert differentiatie. Het gebonden T3-receptor (TR) reguleert de cel-autonome vorming van volwassen intestinale voorlopercellen en de T3-werking in het bindweefsel is belangrijk voor de vestiging van de stamcel-niche. In het intestinale epitheel worden TRα1 en TRβ2 tot expressie gebracht op het niveau van stam-/voorlopercelpopulaties, waar ze respectievelijk celproliferatie en differentiatie induceren. Schildklierhormoon is betrokken bij de functie en differentiatie van neurale stamcellen en fungeert als een neurogene schakelaar in de volwassen neurale stamcel-niche. Bovendien bevordert schildklierhormoon de rijping van oligodendrocyt-voorlopercellen. Schildklierhormonen induceren ook de differentiatie van hemopoëtische pluripotente stamcellen richting erytropoëse en c-erbA/TR lijkt te fungeren als een binaire schakelaar die het erytroïde cel lot beïnvloedt: ongebonden c-erbA/TR ondersteunt groei terwijl ligand-geactiveerde c-erbA/TR differentiatie induceert. Ten slotte moduleert schildklierhormoon de late differentiatiestadia van mesenchymale stamcellen chondrogenese via BMP-signaleringsroutes.

Tijdens T3-afhankelijke amfibieënmetamorfose wordt het spijsverteringskanaal ingrijpend heringericht van de larvale naar de volwassen vorm, ter aanpassing van de amfibie van zijn aquatische herbivore levensstijl naar die van een terrestrische carnivore kikker. Dit omvat de de novo vorming van ASCs die T3-signaleringsvereist in zowel het larvale epitheel als niet-epitheliale weefsels.

Onze resultaten toonden aan dat T3 distinctieve weefsel-specifieke genregulatieprogramma’s induceert die geassocieerd zijn met de herstructurering van de darm, met name de vorming van de ASCs, en suggereerden verder het bestaan van mogelijk vele nieuwe stamcel-geassocieerde genen, althans in de darm tijdens de ontwikkeling.

BMP-signaleringsroutes zijn een belangrijke modulator van de late differentiatiestadia in MSC-chondrogenese en het schildklierhormoon induceert dit pad.

Bovendien verminderde de behandeling met schildklierhormoon van hiPS-CMs de expressie van foetale genen ten gunste van een meer volwassen patroon.

Blootstelling van embryo’s in dit ontwikkelingsstadium gedurende 24 uur aan ofwel een TH-antagonist, NH-3, of aan tetrabromobisfenol A, een vlamvertrager en bekende TH-verstoorder, moduleerde verschillend de expressie van een aantal TH-doelgenen die betrokken zijn bij neurale stamcelfunctie of neurale differentiatie.

In het intestinale epitheel en het netvlies worden TRα1 en TRβ2 tot expressie gebracht op het niveau van de voorlopercellen, waar ze respectievelijk celproliferatie en differentiatie induceren.

Schildklierhormoonsignalering fungeert als een neurogene schakelaar door Sox2 te onderdrukken in de volwassen neurale stamcel-niche.

We zullen observaties bespreken die suggereren dat het gebonden T3-receptor (TR) de cel-autonome vorming van volwassen intestinale voorlopercellen reguleert en dat T3-werking in het bindweefsel belangrijk is voor de vestiging van de stamcel-niche.

In het algemeen stimuleren in vitro stamcel-differentiatietechnieken een breed scala aan ontwikkelingsprogramma’s, inclusief schildklierhormoonreceptor (TR) routes.

Hoewel er geen verschil in in vitro proliferatie van NSCs werd waargenomen in aanwezigheid van epidermale groeifactor, werd de rijping van oligodendrocyten (gedefinieerd door aantal en lengte van processen) versterkt bij hyperthyreoïdie, wat wijst op een meer volwassen staat dan bij controledieren.

De terminale erytroïde rijping werd significant verbeterd door toevoeging van humaan serum en schildklierhormoon (3,5,3'-trijoodthyronine [T3]) aan het differentiatiemiddel.

Dit resulteerde in een zeer synchroon differentiëren van de cellen richting enucleërende erytrocyten binnen 6 dagen.

T(3) alleen stimuleerde neurale differentiatie op een vergelijkbare wijze als retinoïnezuur (RA) in zowel wtES als mES cellen.

Dus, c-erbA/TR lijkt te fungeren als een binaire schakelaar die het erytroïde cel lot beïnvloedt: ongebonden c-erbA/TR ondersteunt groei terwijl ligand-geactiveerde c-erbA/TR differentiatie induceert.

De schildklierhormoonreceptor functioneert als een ligand-gestuurde ontwikkelingsschakelaar tussen proliferatie en differentiatie van erytroïde voorlopercellen.

Schildklierhormonen induceren de differentiatie van hemopoëtische pluripotente stamcellen richting erytropoëse.


Welke receptoren kunnen worden geëvalueerd met de [18F]altanserin?

Answer: 5-HT2A (5-hydroxytryptamine type 2a) receptor kan worden geëvalueerd met de [18F]altanserin.

DOEL: Terwijl de selectieve 5-hydroxytryptamine type 2a receptor (5-HT2AR) radiotracer [18F]altanserin goed is vastgesteld bij mensen, evalueerde de huidige studie de geschiktheid ervan voor het kwantificeren van cerebrale 5-HT2ARs met positronemissietomografie (PET) bij albino ratten.

CONCLUSIE: [18F]Altanserin PET is een betrouwbaar hulpmiddel voor in vivo kwantificatie van 5-HT2AR-beschikbaarheid bij albino ratten.

Beeldvorming van de cerebrale serotonine 2A (5-HT2A) receptoren met positronemissietomografie (PET) is uitgevoerd bij mensen met [(11)C]MDL 100907 en [(18)F]altanserin.

De corticale binding van [(18)F]MH.MZ en [(18)F]altanserin werd geblokkeerd door ketanserin, wat ondersteunt dat beide radioliganden binden aan 5-HT2A receptoren in het varkensbrein.

We onderzochten 94 gezonde individuen (60 mannen, gemiddelde leeftijd 47,0±18,7, bereik 23-86) om te bepalen of eigenschap agressie en eigenschap impulsiviteit gerelateerd waren aan frontale cortex 5-HT2A receptorbinding (5-HT2AR) gemeten met [18F]-altanserin PET beeldvorming.

Twee uur na placebo/medicatie toediening werd 250 MBq van de 5-HT(2A) receptor selectieve PET-radiotracer [(18)F]altanserin intraveneus toegediend als een bolus van 30 seconden.

Deze gegevens suggereren dat de combinatie van een dexfenfluramine-geïnduceerde 5-HT vrijgave en daaropvolgende beoordeling van 5-HT(2A) receptorbeschikbaarheid met [(18)F]altanserin PET geschikt is om de corticale 5-HT vrijgavecapaciteit in de menselijke hersenen te meten.

De 5-hydroxytryptamine type 2a (5-HT(2A)) selectieve radiotracer [(18)F]altanserin is onderworpen aan een kwantitatieve micro-positronemissietomografie studie in Lister Hooded ratten.

[(18)F]altanserin is geschikt voor kwantificatie van 5-HT(2A) receptorbeschikbaarheid bij ratten.

Altanserin, een fluorbenzoylderivaat gerelateerd aan ketanserin, werd gerapporteerd als een krachtige antagonist van 5-HT2A receptoren met >100-voudige selectiviteit boven D2/3 receptoren, 5-HT1A, 5-HT6 en 5-HT7 (9, 10). Dit leidde tot de ontwikkeling van 3-{2-[4-(4-[(18)F]fluorobenzoyl)-1-piperidyl]ethyl}-2-sulfanyl-3H-quinazolin-4-on ([(18)F]altanserin) als een nuttig hulpmiddel voor 5-HT2A receptor PET beeldvorming in vivo (11). 5-HT2A antagonisten binden aan de totale pool van receptoren, terwijl 5-HT2A agonisten alleen binden aan de hoge-affiniteits functionele staat van de receptor, maar mogelijk belangrijker zijn in ziektebeelden omdat de hoge-affiniteit sites degene zijn die de intracellulaire signalen overbrengen.

Baseline en follow-up gedeeltelijk volume-gecorrigeerde niveaus van 5-HT2A in vier neocorticale lobben en de posterior cingulate gyrus werden onderzocht met behulp van [18F]altanserin positronemissietomografie met een bolus-infuus benadering.

Altanserin, een fluorbenzoylderivaat gerelateerd aan ketanserin, werd gerapporteerd als een krachtige remmer van 5-HT2A receptoren met >100-voudige selectiviteit boven D2/3 receptoren, 5-HT1A, 5-HT6 en 5-HT7 (8, 9). Dit leidde tot de ontwikkeling van 3-[2-[4-(4-[(18)F]fluorobenzoyl)-1-piperidyl]ethyl]-2-sulfanyl-3H-quinazolin-4-on ([(18)F]altanserin) als een nuttig hulpmiddel voor 5-HT2A receptor PET beeldvorming in vivo (10).

We onderzochten de relaties van geslacht, stemming, impulsiviteit, agressie en temperament met 5HT(2A) receptorbinding bij 21 gezonde proefpersonen met behulp van [18F]altanserin en PET neuroimaging.

We bestudeerden daarom het bindingspotentieel van de serotonine 2A (5-HT(2A)) receptorligand [18F]altanserin bij 8 patiënten met klinisch waarschijnlijke PSP en 13 gezonde controles met positronemissietomografie.

[(18)F]altanserin is de voorkeursradiotracer voor in vivo labeling van serotonine 2A receptoren door positronemissietomografie (PET).

Eenentwintig gezonde proefpersonen ondergingen PET-scans met de 5-HT(2A) antagonist, [(18)F]altanserin.

METHODEN: [(18)F]-Altanserin PET werd gebruikt om 5-HT(2A) receptoren te kwantificeren bij 12 gezonde ouderen bij baseline en na 2 jaar in zes interessegebieden.

Het doel van deze haalbaarheidsstudie was te onderzoeken of acute ketamine-geïnduceerde 5-HT vrijgave interfereert met de binding van de 5-HT(2A) receptor (5-HT(2A)R) radioligand [(18)F]altanserin en positronemissietomografie (PET).

METHODEN: Vijftien vrouwen met AN (ZIEK AN) werden vergeleken met 29 gezonde controlevrouwen (CW); PET en [11C]WAY100635 werden gebruikt om het bindingspotentieel (BP) van de 5-HT1A receptor te beoordelen, en [18F]altanserin werd gebruikt om het postsynaptische 5-HT2A receptor BP te beoordelen.

Samenvattend tonen deze resultaten aan dat de test-hertestvariabiliteit van [18F]altanserin-specifieke binding vergelijkbaar is met die van andere PET-radiotracers en dat de regionale specifieke binding van [18F]altanserin in de menselijke hersenen correleerde met de bekende regionale distributie van 5-HT2A receptoren.

[18F]altanserin binding aan menselijke 5HT2A receptoren blijft onveranderd na citalopram- en pindololuitdaging.

Onze gegevens bevestigden dat [18F]altanserin een geldige tracer is voor 5HT2 receptorbindingsstudies.

PET kwantificatie van 5-HT2A receptoren in de menselijke hersenen: een constant infusieparadigma met [18F]altanserin.

In vivo binding van [18F]altanserin aan rattenhersenen 5HT2 receptoren: een film- en elektronische autoradiografische studie.

We gebruikten [18F]altanserin en positronemissietomografie (PET) om serotonine 5-HT2A receptoren bij mensen in beeld te brengen.

Kwantificatie van 5-HT2A receptoren in de menselijke hersenen met behulp van [18F]altanserin-PET en de bolus/infusiebenadering.

Deze bevindingen ondersteunen het nut van [18F]altanserin als radioligand voor PET-studies van 5-HT2A receptoren.

Deze studie werd uitgevoerd om de radiometabolieten van de serotonine 5-HT2A receptorligand [18F]altanserin te identificeren en karakteriseren ter ondersteuning van de kwantificatie van de doelreceptoren door positronemissietomografie.

DOEL: De reproduceerbaarheid bepalen van metingen van hersen 5-HT2A receptoren met een [18F]altanserin PET bolus/infusiebenadering.

Invloed van synaptisch serotonineniveau op [18F]altanserin binding aan 5HT2 receptoren bij de mens.

Het doel van de huidige studie is het beschrijven en valideren van een methode voor nauwkeurige kwantificatie van 5-hydroxytryptamine (5-HT)(2A) receptoren met behulp van [18F]altanserin-positronemissietomografie (PET) en de bolus/infusiebenadering.

De regionale [18F]altanserin DV-waarden met beide methoden correleerden significant met literatuurwaarden van de regionale concentraties van 5-HT2A receptoren bepaald door postmortem autoradiografische studies (r2 = 0,95, P < 0,001 voor het 4C-model en r2 = 0,96, P < 0,001 voor de Logan-methode).

Verminderde binding van [18F]altanserin aan serotonine type 2A receptoren bij veroudering: aanhoudend effect na gedeeltelijke volumecorrectie.

Visualisatie van verlies van 5-HT2A receptoren met leeftijd bij gezonde vrijwilligers met behulp van [18F]altanserin en positronemissietomografische beeldvorming.

[(18)F]altanserin toonde voldoende hersenopname in een distributiepatroon dat consistent is met de bekende distributie van 5-HT(2A) receptoren.

Deze gecontroleerde cross-over PET-studie was gericht op het identificeren van hersengebieden met WM-geïnduceerde veranderingen in het bindingspotentieel (BP(nd)) van de 5-HT2aR antagonist [(18)F]altanserin.

MZ en [(18)F]altanserin werden geblokkeerd door ketanserin, wat ondersteunt dat beide radioliganden binden aan 5-HT2A receptoren in het varkensbrein.

PET werd uitgevoerd met gebruik van [18F]altanserin om 5-HT2A receptorbinding te evalueren bij 11 oudere patiënten met depressie (vier mannen, zeven vrouwen; gemiddelde leeftijd = 65,0 jaar, SD = 5,5); negen patiënten met de ziekte van Alzheimer, inclusief drie met gelijktijdige depressie (twee mannen, zeven vrouwen; gemiddelde leeftijd = 69,7 jaar, SD = 5,0); en 10 leeftijdsgelijke gezonde proefpersonen (vier mannen, zes vrouwen; gemiddelde leeftijd = 69,8 jaar, SD = 5,0).

Daartoe werden de regionale distributie en intra-subject test-hertestvariabiliteit van de binding van [18F]altanserin gemeten als belangrijke stappen in de verdere ontwikkeling van [18F]altanserin als radiotracer voor positronemissietomografie (PET) studies van de serotonine 5-HT2A receptor.

Karakterisering van radioactieve metabolieten van 5-HT2A receptor PET ligand [18F]altanserin bij mens en knaagdier.


Welke ziekten zijn geassocieerd met het PTPN22 620W-allel?

Answer: Het functionele polymorfisme 620W in het intracellulaire tyrosinefosfatase-gen PTPN22 is aangetoond dat het vatbaarheid geeft voor de ontwikkeling van type 1 diabetes, seropositieve reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, Hashimoto-thyreoïditis en Wegener's granulomatose (granulomatose met polyangiitis).

De frequentie van het minor-allel (620W) was significant hoger bij GPA-patiënten dan bij controles [P = 0,005, χ(2) = 7,858, odds ratio (OR) = 1,91], terwijl er geen statistisch significante associatie werd gevonden met MPA of CSS. Onder GPA-patiënten was het 620W-allel bijzonder verrijkt bij ANCA-positieve patiënten vergeleken met controles (P = 0,00012, χ(2) = 14,73, OR = 2,31)

Het PTPN22 620W-allel geeft vatbaarheid voor de ontwikkeling van GPA (maar niet voor MPA of CSS), en met name voor de ANCA-positieve subset ervan

Het PTPN22 620W-allel is een risicofactor voor Wegener's granulomatose

Analyses van families met meerdere auto-immuunziekten hebben een functioneel polymorfisme, 620W, in het intracellulaire tyrosinefosfatase-gen PTPN22 onthuld als een predisponerende factor voor type 1 diabetes, seropositieve reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus en Hashimoto-thyreoïditis, en de aanwezigheid van het PTPN22-eiwit lijkt de ontwikkeling van autoantilichamen bij deze aandoeningen aan te kondigen

De frequentie van het PTPN22 620W-allel was significant verhoogd bij antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam (ANCA)-positieve WG-patiënten vergeleken met gezonde controles

Het PTPN22 620W-allel lijkt betrokken te zijn bij de pathogenese van WG, en ANCA-positiviteit lijkt het kenmerk te zijn

Reumatoïde artritis die seropositief is voor de reumafactor is gekoppeld aan het eiwit tyrosinefosfatase nonreceptor 22-620W-allel

Het eiwit tyrosinefosfatase nonreceptor type 22 (PTPN22)-gen codeert voor lymfoïde tyrosinefosfatase LYP, betrokken bij de negatieve regulatie van vroege T-celactivatie. Recentelijk is een associatie gerapporteerd tussen het functionele PTPN22-620W-allel en reumafactor-positieve (RF+) reumatoïde artritis (RA), naast andere auto-immuunziekten

Een functionele variant (R620W) van het intracellulaire eiwit tyrosinefosfatase N22 (PTPN22) is nu overtuigend aangetoond dat het ongeveer een tweevoudig risico geeft voor seropositieve RA evenals verschillende andere auto-immuunziekten

het PTPN22 620W-allel is geassocieerd met meerdere auto-immuunfenotypen

We rapporteren dat een recent beschreven functioneel enkel-nucleotide polymorfisme (rs2476601, coderend voor R620W) in het intracellulaire tyrosinefosfatase (PTPN22) het risico op vier afzonderlijke auto-immuunfenotypen in deze families verhoogt: T1D, RA, SLE en Hashimoto-thyreoïditis

Het 620W-allel van PTPN22 is geassocieerd met vatbaarheid voor verschillende vormen van chronische inflammatoire ziekten, waaronder type 1 diabetes (T1D), reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematosus (SLE) en auto-immuun thyreoïditis (AIT).

Het risico op het ontwikkelen van RA later in het leven bij patiënten met type 1 DM kan deels worden toegeschreven aan de aanwezigheid van het 620W PTPN22-allel, wat suggereert dat deze risicofactor een gemeenschappelijk pad kan vertegenwoordigen voor de pathogenese van deze twee ziekten.

Het minor-allel van het R620W missense enkel-nucleotide polymorfisme (SNP; rs2476601) in het PTPN22 (eiwit tyrosinefosfatase non-receptor 22) gen is gerapporteerd geassocieerd te zijn met meerdere auto-immuunziekten, waaronder type 1 diabetes, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, juveniele idiopathische artritis, auto-immuun thyreoïditis en vitiligo.

Het PTPN22 620W-risicoallel was geassocieerd met ACPA-productie [odds ratio (OR) = 2,21, 95% CI 1,4, 3,4, P < 0,0001]


Welke extra schildklierweefsels hebben thyrotropine (TSH) receptoren?

Answer:
TSH-receptoren worden ook tot expressie gebracht in extrathyroïdale weefsels. TSH-receptoren lijken functioneel te zijn. Extrathyroïdale weefsels omvatten fibroblasten van de orbita en vetweefsel
De belangrijkste weefsels met TSH-receptoren zijn:
vetweefsel
orbitaire fibrotische weefsels

GD orbitaire fibroblasten, die een mengsel van CD34(+) en CD34(-) cellen bevatten, drukken veel lagere niveaus van Tg en TSHR uit

Eerder vonden we dat CD34(+) voorlopercellen, bekend als fibrocyten, functionele TSHR tot expressie brengen, de orbita infiltreren en een groot deel van de orbitaire fibroblasten in TAO vormen.

TSH werkte als een lipolytische factor in wit vetweefsel,

Deze fibrocyten infiltreren orbitaire bindweefsels bij schildklier-geassocieerde oftalmopathie en drukken functionele TSH-receptoren (TSHR) uit.

TSHR-niveaus zijn hoger dan die in orbitaire fibroblasten.


Welke histonmodificaties onderscheiden promotors van enhancers?

Answer: H3K27ac is een marker van actieve enhancers. Een chromatine-toestandsignatuur van enhancers geassocieerd met actieve ontwikkelingsenhancers kan worden gedefinieerd door hoge niveaus van H3K27ac-markering, nucleosoomverplaatsing, hypersensitiviteit voor sonicatie en sterke uitputting van H3K27me3.

Hier gebruikten we chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door high-throughput sequencing (ChIP-seq) om genoomwijde veranderingen in histon H3-acetylatie op lysine 27 (H3K27ac), een marker van actieve enhancers, te meten in niet-gestimuleerde HUVECs en HUVECs gestimuleerd met VEGFA gedurende 1, 4 en 12 uur.

Hier gebruiken we volledige transcriptomanalyse gekoppeld aan genoomwijde profilering van H3K27ac en H3K27me3 om chromatine-toestanden en enhancers in de embryonale voor- en achterpoot van muizen in kaart te brengen.

Met behulp van H3K27ac-profielen identificeerden we 28.377 vermeende enhancers, waarvan vele waarschijnlijk pootspecifiek zijn op basis van sterke verrijking nabij genen die hoog tot expressie komen in de poot en vergelijkingen met weefselspecifieke EP300-locaties en bekende enhancers.

een chromatine-toestandsignatuur geassocieerd met actieve ontwikkelingsenhancers, gedefinieerd door hoge niveaus van H3K27ac-markering, nucleosoomverplaatsing, hypersensitiviteit voor sonicatie en sterke uitputting van H3K27me3

We vinden ook dat sommige ontwikkelingsenhancers componenten van deze signatuur vertonen, waaronder hypersensitiviteit, H3K27ac-verrijking en H3K27me3-uitputting, op lagere niveaus in weefsels waarin ze niet actief zijn.

Op sommige locaties werd ook H3K27-monomethylatie geassocieerd met chromatine-signaturen van genenhancers.

We vinden dat histon H3K27ac actieve enhancers onderscheidt van inactieve/voorbereide enhancerelementen die alleen H3K4me1 bevatten.

Hoewel bepaalde chromatinekenmerken, zoals de histonacetyltransferase P300 en de histonmodificatie H3K4me1, de aanwezigheid van enhancers aangeven, is slechts een fractie van de enhancers functioneel actief. Individuele chromatinemarkeringen, zoals H3K27ac en H3K27me3, zijn geïdentificeerd om actieve van inactieve enhancers te onderscheiden.


Waar is het metaxinecomplex gelokaliseerd?

Answer: Het metaxinecomplex is gelokaliseerd in het buitenste mitochondriale membraan.

De C-terminus speelt een belangrijke rol bij het richten van TSPO naar mitochondriën, terwijl de import in het OMM afhankelijk is van de aanwezigheid van het Schellman-motief. De uiteindelijke integratie van TSPO in het OMM vindt plaats via de interactie met Metaxine 1.

TOM20 (translocase van het buitenste mitochondriale membraan), METAXINE en mtOM64 (buitenste mitochondriale membraaneiwit van 64 kD).

Het buitenmembraaneiwit METAXINE is gekarakteriseerd als betrokken bij de import van mitochondriale precursor-eiwitten en speelt waarschijnlijk een rol bij de assemblage van beta-barrel-eiwitten in het buitenmembraan.

Het mitochondriale binnenmembraaneiwit mitofiline bestaat als een complex met SAM50, metaxines 1 en 2, coiled-coil-helix coiled-coil-helix domein-bevattend eiwit 3 en 6 en DnaJC11.

De functionele rol van dit nieuwe complex is onzeker. Er wordt echter een rol gesuggereerd in eiwitimport gerelateerd aan het behoud van de mitochondriale structuur, aangezien mitofiline helpt bij het reguleren van mitochondriale morfologie en ten minste vier van de geassocieerde eiwitten (metaxines 1 en 2, SAM50 en CHCHD3) betrokken zijn bij eiwitimport, terwijl DnaJC11 een chaperonne-achtig eiwit is dat mogelijk een vergelijkbare rol heeft.

We concluderen dat de route van VDAC-biogenese in menselijke mitochondriën het TOM-complex, Sam50 en metaxines omvat, en dat deze evolutionair geconserveerd is.

Functionele analyse van menselijke metaxine in mitochondriale eiwitimport in gekweekte cellen en de relatie met het Tom-complex.

Metaxine is een buitenmembraaneiwit van zoogdiermitochondriën waarvan wordt aangenomen dat het betrokken is bij eiwitimport in het organel.

Metaxine 1 interageert met metaxine 2, een nieuw gerelateerd eiwit geassocieerd met het buitenste mitochondriale membraan van zoogdieren.

In subcellulaire fracties van muizenlever werd een 29 kD immunoreactief eiwit gevonden, consistent in grootte met het voorspelde translatieproduct van metaxine 2 cDNA, uitsluitend in mitochondriën.

Metaxine 2 in intacte mitochondriën was gevoelig voor digestie met protease K, wat aangeeft dat metaxine 2 zich aan de cytosolische zijde van het buitenste mitochondriale membraan bevindt.

metaxine-gen (Mtx), dat codeert voor een importeiwit van het buitenste mitochondriale membraan.

Metaxine is een component van een pre-eiwitimportcomplex in het buitenmembraan van het zoogdiermitochondrion.


Wat zijn de belangrijkste klassen van retrotransposons die actief zijn in het menselijk genoom?

Answer: LINE-1 (L1), Alu, SVA

De helft van het menselijk genoom bestaat uit herhaalde DNA-sequenties, en sommige typen zijn mobiel binnen ons genoom (transposons en retrotransposons). Ondanks hun overvloed is slechts een klein deel van hen momenteel actief in ons genoom (Long Interspersed Element-1 (LINE-1), Alu en SVA-elementen).

Aangezien bepaalde typen retrotransposons, met name leden van de Alu-, L1- en SVA-families, nog steeds actief zijn, genereert hun recente en voortdurende verspreiding een unieke en belangrijke klasse van menselijke genomische diversiteit/polymorfisme

Alu-elementen zijn de meest succesvolle SINEs (Short INterspersed Elements) in primatengenomen en hebben meer dan 1.000.000 kopieën bereikt in het menselijk genoom

L1 en Alu vertegenwoordigen respectievelijk de meest productieve menselijke LINE- en SINE-families.

Slechts enkele Alu-elementen zijn in staat tot retropositie, en de factoren die hun retropositiecapaciteit bepalen, zijn slecht begrepen.


Wat zijn de klinische kenmerken van Diamond-Blackfan anemie?

Answer: Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een zeldzame congenitale erytroïde hypoplastische anemie die meestal vroeg in de kindertijd optreedt en wordt gekenmerkt door rode bloedcelaplasie, congenitale afwijkingen en een aanleg voor kanker.

De resultaten toonden aan dat van de 45 kinderen die gediagnosticeerd waren met DBA, 14 gevallen (31,1%) een korte gestalte en fysieke misvormingen hadden. Alle patiënten hadden anemie met reticulocytopenie. Vierendertig patiënten (75,6%) hadden een verhoogd gemiddeld corpusculair volume. Elf patiënten (24,4%) hadden macrocytaire anemie. Beenmergonderzoek toonde een duidelijke erytroïde hypoplasie bij alle patiënten

Diamond-Blackfan anemie (DBA) is een zeldzame congenitale erytroïde hypoplastische anemie die meestal vroeg in de kindertijd optreedt en in tot 45% van de gevallen erfelijk is. Het wordt gekenmerkt door rode bloedcelaplasie, congenitale afwijkingen en een aanleg voor kanker

Diamond-Blackfan Anemie (DBA) wordt gekenmerkt door een defect van erytroïde voorlopercellen en klinisch door anemie en misvormingen.

Diamond Blackfan Anemie (DBA) is een zeldzame hypoplastische anemie die zich in de kindertijd presenteert met macrocytaire anemie en reticulocytopenie.

Diamond Blackfan anemie wordt gekenmerkt door een ernstige hypoplastische anemie en een heterogene verzameling van andere klinische kenmerken.

Diamond-Blackfan anemie (congenitale hypoplastische anemie) is een zeldzame erfelijke aandoening met geïsoleerde congenitale hypoplasie van rode bloedcelvoorlopers in het beenmerg, en het belangrijkste kenmerk is succesvolle behandeling

Diamond-Blackfan anemie is een zeldzame, erfelijke ziekte die zich kenmerkt door een chronische, normochrome macrocytose als gevolg van beenmergfalen van de rode bloedcel-lijn


Hoe kan de expressie van SerH3 immobilisatie-antigeen worden gereguleerd?

Answer: De expressie van Tetrahymena oppervlakteeiwitten serotype H3 (SerH3) wordt gereguleerd door temperatuur. SerH3 wordt tot expressie gebracht wanneer cellen worden geïncubeerd bij temperaturen tussen 20 en 35 graden C.

mRNA-stabiliteit speelt een belangrijke rol bij het reguleren van de temperatuur-specifieke expressie van een oppervlakteeiwit van Tetrahymena thermophila.

De aanwezigheid van specifieke eiwitten (bekend als immobilisatie-antigenen) op het oppervlak van het gekorrelde protozoön Tetrahymena thermophila wordt gereguleerd door omgevingsfactoren.

Een temperatuursverandering van 40 naar 28 graden C induceerde snel de expressie van een specifiek immobilisatie-antigeen aan het celoppervlak in Tetrahymena thermophila.

De expressie van elk allel wordt gereguleerd door temperatuurgevoelige mRNA-stabiliteit. H mRNA's zijn stabiel bij <36 graden maar onstabiel bij >36 graden.

In Tetrahymena thermophila wordt de expressie van het temperatuur-specifieke oppervlakteeiwit SerH3 voornamelijk gecontroleerd door een temperatuurafhankelijke verandering in de stabiliteit van zijn mRNA.

We bestudeerden SerH3-ts1, een temperatuurgevoelig allel van het temperatuurgereguleerde SerH3-gen dat normaal gesproken wordt uitgedrukt tussen 20-36 graden.

In Tetrahymena thermophila wordt de expressie van een temperatuur-specifiek oppervlakteeiwit, bekend als SerH3, voornamelijk gecontroleerd door een temperatuurafhankelijke verandering in de stabiliteit van het mRNA dat dit eiwit codeert.

De expressie van Tetrahymena oppervlakteeiwitten serotype H3 (SerH3) en serotype T (SerT) wordt gereguleerd door omgevingsfactoren. SerH3 wordt tot expressie gebracht wanneer cellen worden geïncubeerd bij temperaturen tussen 20 en 35 graden C, terwijl SerT wordt uitgedrukt wanneer cellen worden gekweekt bij temperaturen boven 35 graden C.

De oppervlakken van Tetrahymena thermophila cellen die zijn gekweekt tussen 20 en 35 graden C zijn bedekt met een of meer varianten van H antigenen.

SerH3, een Tetrahymena thermophila gen dat een temperatuurgereguleerd oppervlakantigeen codeert.

In de holotriche Tetrahymena thermophila worden vijf alternatieve celoppervlak immobilisatie-eiwitten (i-antigenen) tot expressie gebracht onder verschillende omstandigheden van temperatuur (L, H, T) en kweekmedia (I, S).


Welke factoren spelen een rol bij promoter-proximale pauzering van RNA-polymerase II?

Answer: NELF (negatieve elongatiefactor) en DSIF (DRB-gevoeligheid inducerende factor)

Onder de factoren die we beschrijven zijn de pauzerende factoren--NELF (negatieve elongatiefactor) en DSIF (DRB-gevoeligheid inducerende factor)

De expressie van BMP-doelgenen vereist het pauze-inducerende negatieve elongatiefactor (NELF) complex

RNA-polymerase II (Pol II) en het pauzecomplex, NELF en DSIF, worden gedetecteerd nabij de transcriptiestartplaats (TSS) van veel actieve en stille genen

knockdown van de pauze-inducerende factor NELF leidt tot breed geremde activatie van immuungenen

pauzerende factor DSIF (DRB-gevoeligheid inducerende factor)

(NELF) en 5,6-dichloor-1-beta-D-ribofuranozilbenzimidazool-gevoeligheid inducerende factor (DSIF) zijn betrokken bij het pauzeren van RNA-polymerase II (Pol II) in het promoter-proximale gebied

Pauzering en hervatting van de verlenging van transcripties worden gecontroleerd door transcriptieverlengingsfactoren. Drie daarvan, P-TEFb, DSIF en NELF, zijn goed gekarakteriseerd

Bij verschillende eukaryote promoters leidt DSIF, samen met NELF (negatieve elongatiefactor), tot promoter-proximale pauzering van RNA-polymerase II

(DSIF) is betrokken bij het reguleren van de procesiviteit van RNA-polymerase II. DSIF speelt ook een rol bij transcriptieactivatie en veroorzaakt samen met de negatieve elongatiefactor NELF promoter-proximale pauzering van RNA-polymerase II

NELF veroorzaakt dat Pol II pauzeert in het promoter-proximale gebied

(DSIF) reguleert de procesiviteit van RNA-polymerase II (RNAPII) door, samen met de negatieve elongatiefactor (NELF), promoter-proximale pauzering van RNAPI te bevorderen

(DSIF) en negatieve elongatiefactor (NELF) reguleren transcriptieverlenging door RNA-polymerase II (RNAPII) in vitro negatief.

NELF en DSIF werken samen om verlenging door RNA-polymerase IIa te remmen

De aanwezigheid van DSIF verminderde pauzering,


Wat zijn de belangrijkste klinische kenmerken van Fanconi-anemie?

Answer: Fanconi-anemie (FA) is een autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door aangeboren afwijkingen, defecte hemopoëse en een verhoogd risico op maligniteiten.

De klinische kenmerken van cytopenie, ontwikkelingsdefecten en tumorpredispositie zijn vergelijkbaar in elke groep, wat suggereert dat de genproducten deelnemen aan een gemeenschappelijk pad.

Fanconi-anemie (FA) is een genetisch en fenotypisch heterogene recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door diverse aangeboren misvormingen, progressieve pancytopenie en aanleg voor zowel hematologische maligniteiten als solide tumoren.

Patiënten met FA vertonen een heterogeen spectrum aan klinische kenmerken. De meest significante en consistente fenotypische kenmerken zijn verlies van stamcellen, wat leidt tot progressief beenmergfalen en onvruchtbaarheid, diverse ontwikkelingsafwijkingen en een sterke aanleg voor neoplasie.

Fanconi-anemie (FA) is een autosomaal recessieve kankergevoeligheidsstoornis die wordt gekenmerkt door diverse klinische kenmerken, zoals een kleine lichaamslengte, skelet- of huidafwijkingen, progressief beenmergfalen en een verhoogd risico op maligniteiten.

Fanconi-anemie (FA) is een autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door aangeboren afwijkingen, defecte hemopoëse en een hoog risico op het ontwikkelen van acute myeloïde leukemie en bepaalde solide tumoren.

Fanconi-anemie (FA), een recessief syndroom met zowel autosomale als X-gebonden overerving, vertoont diverse klinische symptomen, zoals progressief beenmergfalen, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, chromosomale instabiliteit en vatbaarheid voor kanker.

Fanconi-anemie (FA) bestaat uit een groep van ten minste vijf autosomaal recessieve aandoeningen die zowel klinische (bijv. geboorteafwijkingen en hematopoëtisch falen) als cellulaire (bijv. gevoeligheid voor kruislinkerende middelen en aanleg voor apoptose) kenmerken met elkaar delen.

Kenmerken van chromosomale afwijkingen, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en aanleg voor maligniteit wijzen op een fundamentele afwijking in DNA-reparatie bij Fanconi-anemie.

Progressief beenmergfalen beginnend in het eerste decennium van het leven is een van de belangrijkste kenmerken van Fanconi-anemie.

FA is een autosomaal recessieve ziekte met drie hoofdkenmerken: chromosoominstabiliteit, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen zoals mitomycine C (MMC), cisplatine enzovoort, en vatbaarheid voor een aantal kankersoorten, voornamelijk leukemie en plaveiselcelcarcinomen van het hoofd en de nek of het gynaecologische systeem.

Beenmergfalen resulterend in pancytopenie is de belangrijkste doodsoorzaak bij FA-patiënten.


Wat is de receptor voor het immunosuppressieve medicijn cyclosporine A (CsA)?

Answer: Cyclophiline is het intracellulaire receptor-eiwit voor cyclosporine A (CsA).

Chemische modificatie van CsA heeft geleid tot analogen met verschillende biologische activiteiten die geassocieerd zijn met de eiwitreceptorfamilie, cyclophilines

Deze resultaten ondersteunen cyclophiline als het belangrijkste, zo niet het enige, intracellulaire receptor-eiwit voor CsA.


Welke geneesmiddelen kunnen de opname van thyroxine verstoren?

Answer: galzuurbinders, ferrosulfaat, sucralfaat, calciumcarbonaat, aluminiumhoudende antacida, fosfaatbinders, raloxifeen en protonpompremmers zijn ook aangetoond de opname van levothyroxine te verstoren. Patiënten die sevelamerhydrochloride of chroompicolinaat gebruiken, moeten worden geadviseerd om de inname van deze geneesmiddelen enkele uren te scheiden van hun schildklierhormoonpreparaat.

Veelgebruikte geneesmiddelen, zoals galzuurbinders, ferrosulfaat, sucralfaat, calciumcarbonaat, aluminiumhoudende antacida, fosfaatbinders, raloxifeen en protonpompremmers, zijn ook aangetoond de opname van levothyroxine te verstoren.

Hypothyroïde patiënten die sevelamerhydrochloride of chroompicolinaat gebruiken, moeten worden geadviseerd om de inname van deze geneesmiddelen enkele uren te scheiden van hun schildklierhormoonpreparaat.


Is het Turcot-syndroom geassocieerd met glioblastoom?

Answer: Ja, het Turcot-syndroom is geassocieerd met glioblastoom. Het Turcot-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die klinisch wordt gekenmerkt door het voorkomen van primaire gliale tumoren van het centrale zenuwstelsel, waaronder glioblastoom, en adenomatueuze colonpolyposis tijdens het eerste of tweede decennium van het leven, met een spectrum aan klinische kenmerken zoals "café-au-lait" vlekken, okselvlekjes en hypergepigmenteerde vlekken.

Het Turcot-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die klinisch wordt gekenmerkt door het voorkomen van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel en adenomatueuze colonpolyposis tijdens het eerste of tweede decennium van het leven, met een spectrum aan klinische kenmerken zoals "café-au-lait" vlekken, okselvlekjes en hypergepigmenteerde vlekken.

We presenteren de casus van een 20-jarige man met een klinische presentatie van zowel glioblastoma multiforme als meerdere adenomatueuze colonpolyposis.

Turcot-syndroom (TS) is een zeldzame erfelijke aandoening die klinisch wordt gekenmerkt door het voorkomen van primaire tumoren van de dikke darm en het centrale zenuwstelsel (CZS). Hier presenteren we de casus van een 11-jarige jongen met een synchroon klinische presentatie van zowel glioblastoma multiforme (GBM) als colonadenocarcinoom.

Op basis van deze casestudy kan de synchroon presentatie van glioblastoma multiforme en adenocarcinoom van de dikke darm wijzen op een kortere overlevingsduur voor patiënten met het Turcot-syndroom.

Een 15-jarige jongen werd opgenomen met de diagnose colonpolyposis, en tijdens een follow-up van 2 jaar onderging hij een operatie voor een rechts pariëto-occipitale anaplastische astrocytoom, linkszijdige colon non-Hodgkin lymfoom (NHL) en cerebellaire glioblastoom, die allemaal histologisch werden bevestigd. Hoewel gevallen van het Turcot-syndroom (TS) (colonpolyposis en primaire hersentumor bij dezelfde patiënt) eerder zijn beschreven, is de associatie met hematologische maligniteiten zeldzaam. Hier rapporteren we een dergelijk geval met TS.

Type A microsatellietinstabiliteit in pediatrische gliomen als indicator van het Turcot-syndroom.

Biallelische mutaties in MMR-genen worden geassocieerd met pediatrische kankers, waaronder gliale tumoren, bij Turcot-syndroom type 1 (TS1).

Glioblastomen met reuzencel- en sarcomateuze kenmerken bij patiënten met Turcot-syndroom type 1: een klinisch-pathologische studie van 3 gevallen.

Turcot-syndroom (TS) is een zeldzame genetische aandoening van DNA mismatch repair die predisponeert tot glioblastoom (GBM) in de type 1-variant.

We rapporteren de klinisch-pathologische en genetische kenmerken van 3 gliomen bij TS type 1-patiënten.

We concluderen dat 1) de reuzencelvariant van GBM oververtegenwoordigd is bij TS; 2) gliosarcomen ook kunnen voorkomen; en 3) de overleving vaak gunstig is, ondanks histologische anaplasie en uitbundige proliferatie.

Maligne transformatie van hooggradige astrocytoom geassocieerd met neurocysticercose bij een patiënt met Turcot-syndroom.

Een 45-jarige vrouw met anaplastische astrocytoom werd klinisch gediagnosticeerd met Turcot-syndroom en ontwikkelde vervolgens gelijktijdig neurocysticercose en maligne transformatie naar glioblastoom.

Familiaal glioblastoma multiforme is een tamelijk zeldzame entiteit, die in de meeste gevallen geassocieerd is met bekende genetische aandoeningen (zoals Turcot-syndroom, Li-Fraumeni-syndroom, neurofibromatose, enz.).

Turcot-syndroom (MIM276300) is beschreven als de associatie van maligne tumoren van het centrale zenuwstelsel en familiaire colorectale kanker en is zowel als dominant als recessief erfelijk beschreven.

Hier rapporteren we de eerste identificatie van een homozygote mutatie in MSH6 in een familie met hersentumor op kinderleeftijd, lymfoom, colorectale kanker en neurofibromatose type 1 fenotype.

Van de 21 patiënten zijn er 12 overleden (10 na recidief, met een mediane tijd tot progressie voor de hele serie van 14 maanden; één met intratumorale bloeding 40 maanden na diagnose; en één met Turcot-syndroom vanwege een recidief van duodenumkanker).

[Glioblastoma multiforme als manifestatie van het Turcot-syndroom].

In het huidige geval wordt een 60-jarige patiënt met glioblastoma multiforme en een voorgeschiedenis van erfelijke maligniteiten beschreven als voorbeeld van een HNPCC-geassocieerd Turcot-syndroom.

Computertomografie van de hersenen en computergestuurde biopsie toonden een links frontopariëtale glioblastoma multiforme. Deze casus illustreert de zeldzame presentatie van het Turcot-syndroom - een erfelijke colorectale polyposis-syndroom - bij een oudere volwassene.

Het Turcot-syndroom is de associatie van colorectale polyposis met primaire neuro-epitheliale tumoren van het centrale zenuwstelsel zoals glioblastoom en medulloblastoom.

Hersentumoren worden voornamelijk gediagnosticeerd als glioblastoom of astrocytoom en mismatch repair-genen kunnen betrokken zijn.

Patiënten met het Turcot-syndroom (TS) zijn vatbaar voor colon tumoren en primaire hersentumoren, typisch glioblastomen of medulloblastomen. De auteurs beschrijven een patiënt met TS met een bekende germinale mutatie in exon 5 van het hPMS2 mismatch repair-gen die twee metachrone glioblastomen ontwikkelde, beide met verschillende oligodendrogliale kenmerken.

Omdat deze patiënt een ongebruikelijke onderliggende aandoening had en zijn tumor een unieke histologische verschijning had voor TS, werd verondersteld dat dit genetische defect kan predisponeren tot maligne gliomen met oligodendrogliale kenmerken.

Turcot-syndroom veroorzaakt door het APC-gen ontwikkelt medulloblastoom en Turcot-syndroom veroorzaakt door mismatch repair-gen ontwikkelt glioblastoom.

Het wordt gekenmerkt door neoplasmata van het centrale zenuwstelsel (CZS) en gastro-intestinale polyposis.

Zeven maanden na resectie van dit Dukes' C2 adenocarcinoom presenteerde zij zich met een tweede primaire CZS-tumor, een glioblastoma multiforme.

Het Turcot-syndroom is gedefinieerd als de gelijktijdige aanwezigheid van multiple polyposis van de dikke darm en een maligne hersentumor.

De casus van een 47-jarige man die een rechter hemicolectomie onderging voor kanker en polyposis, na een reeks endoscopische poliepectomieën en uiteindelijk verwijdering van een linker temporale glioom, wordt hier gepresenteerd.

Twee van de 13 toonden microsatellietinstabiliteit, waarvan één bij een patiënt met Turcot-syndroom, de andere bij gliomatosis cerebri.

Het Turcot-syndroom (TS) is een zeldzame, waarschijnlijk autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van primaire neuro-epitheliale tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) en talrijke adenomatueuze colorectale polyposis.

Er werden echter geen somatische mutaties in APC gevonden in 91 neuro-epitheliale tumoren (medulloblastoom, glioblastoom, astrocytoom en oligodendroglioma), of ze nu sporadisch waren of geassocieerd met TS.

Dergelijke syndromen omvatten neurofibromatose type 2, neurofibromatose type 1, Li-Fraumeni-syndroom, evenals von Hippel-Lindau ziekte, tubereuze sclerose en Turcot-syndroom.

De casus van deze patiënt betreft de associatie tussen een glioblastoom, anaplastisch glioom (WHO graad III) en colonadenocarcinoom gebaseerd op familiaire polyposis coli.

De auteurs beschrijven twee patiënten met de associatie van polyposis coli en centrale zenuwstelsel tumor (Turcot-syndroom).

We rapporteren een geval van Turcot-syndroom bij een 20-jarige man met meerdere adenomatueuze polyposis van de dikke darm en glioblastoma multiforme.

Een ander ongebruikelijk autopsiegeval van het Turcot-syndroom wordt gerapporteerd bij een 23-jarige vrouw met polyposis coli, die een primaire carcinoom van het jejunum en glioblastoma multiforme van de linker frontale kwab ontwikkelde.

Turcot-syndroom vertegenwoordigt het unieke en discrete voorkomen van polyposis coli met glioblastoma multiforme, medulloblastoom, of beide.


Wat is het gen dat het meest voorkomt gemuteerd bij de ziekte van Tay-Sachs?

Answer: HEXA-gen, dat codeert voor de alfa-subunit van het lysosomale enzym beta-N-acetylhexosaminidase A

aangedane HEXA-allelen werden gevonden bij een Israëlisch Druze Tay-Sachs-kind geboren uit ouders die neven en nichten zijn

afwijkingen in het gen dat codeert voor de beta-hexosaminidase alfa-subunit werden geanalyseerd uit fibroblast-RNA van 42 Tay-Sachs-patiënten

In het ernstigste fenotype van de ziekte van Tay-Sachs (infantiele vorm) wordt mRNA van de beta-hexosaminidase alfa-subunit niet geproduceerd of is het onstabiel

nieuwe mutaties in het HEXA-gen bij niet-Joodse Tay-Sachs-patiënten

de ziekte van Tay-Sachs is een erfelijke aandoening waarbij de alfa-keten van het lysosomale enzym beta-N-acetylhexosaminidase A de mutatie draagt

de ziekte van Tay-Sachs is een autosomaal recessieve genetische aandoening die het gevolg is van een mutatie in het HEXA-gen dat codeert voor de alfa-subunit van het lysosomale enzym beta-N-acetylhexosaminidase A

bij de ziekte van Tay-Sachs ontbreekt een detecteerbaar alfa-keten bericht bij analyse met Northern blotting met complementair DNA dat codeert voor de alfa-keten van menselijke beta-hexosaminidase A

identificatie van nieuwe mutaties in het HEXA-gen bij kinderen met de ziekte van Tay-Sachs uit India

moleculaire analyse van het HEXA-gen bij Argentijnse patiënten met de ziekte van Tay-Sachs: mogelijke gemeenschappelijke oorsprong van de prevalente c.459+5A>G-mutatie

de ziekte van Tay-Sachs (TSD) is een recessief overervende aandoening veroorzaakt door een tekort aan activiteit van hexosaminidase A door mutaties in het HEXA-gen

specifieke mutaties in het HEXA-gen bij Iraakse Joodse dragers van de ziekte van Tay-Sachs: datering van de stamvader

twee gemuteerde HEXA-allelen bij een Druze patiënt met late-infantiele ziekte van Tay-Sachs

we hebben drie mutaties geïdentificeerd in het beta-hexosaminidase A (HEXA)-gen bij een jeugdige patiënt met de ziekte van Tay-Sachs (TSD), die een verlaagd niveau van HEXA-mRNA vertoonde.


In welke typen DNA-herstel is het UvrAB-complex betrokken?

Answer: UvrB en de laesie-herkenningsfactor UvrA vormen het UvrAB-complex, dat een sleutelrol speelt bij bacterieel nucleotide-excisieherstel (NER). Bij transcriptie-gekoppeld herstel (TCR) rekruteert de transcriptieherstel-koppelingsfactor Mfd UvrA, en het samengestelde UvrAB-complex start het herstel. Het UvrAB-complex onderdrukt ook illegitieme recombinatie.

Illegitieme recombinatie wordt voornamelijk onderdrukt door UvrA en UvrB.

Het UvrAB-complex onderdrukt illegitieme recombinatie

Transcriptie-gekoppeld herstel (TCR) is een subroute van nucleotide-excisieherstel (NER) die specifiek werkt op laesies in de getranscribeerde streng van geëxprimeerde genen.

de transcriptieherstel-koppelingsfactor, Mfd. Dit eiwit rekruteert de NER-laesie-herkenningsfactor UvrA, en dissocieert vervolgens van het DNA. UvrA bindt UvrB, en het samengestelde UvrAB*-complex start het herstel.

UvrB speelt een sleutelrol in bacterieel nucleotide-excisieherstel. Het is het uiteindelijke schade-bindende eiwit dat interactie heeft met zowel UvrA als UvrC.

UvrB-subunits binden aan UvrA, hoogstwaarschijnlijk als onderdeel van een UvrA2B2-complex

Het nucleotide-excisieherstel (NER) van Escherichia coli is verantwoordelijk voor het verwijderen van omvangrijke DNA-adducten door dubbele insnijdingen van de UvrABC-endonuclease.

de activiteit van het UvrAB-complex, dat DNA-conformatieverandering kan induceren, wordt gebruikt in NER

De herkenning door Escherichia coli Uvr nucleotide-excisieherstel-eiwitten van een verscheidenheid aan laesies met diverse chemische structuren en de aanwezigheid van helicase-activiteit in het UvrAB-complex, die korte oligonucleotiden kan verdringen die aan enkelstrengs DNA zijn gehecht, leidde tot een model waarin deze activiteit UvrAB langs onbeschadigd DNA beweegt naar beschadigde plaatsen waar de laesie verdere translocatie blokkeert en het eiwit-DNA pre-insnijdingscomplex wordt gevormd.

Transcriptie, wanneer gekoppeld aan nucleotide-excisieherstel, specificeert de locatie in actieve genen waar voorkeurs-DNA-herstel moet plaatsvinden.

Transcriptie-gekoppeld DNA-herstel in prokaryoten.


Wat is de lokalisatie van het eiwit gecodeerd door het gen DNAJC11?

Answer: mitochondriale binnenmembraan

DnaJC11, respectievelijk. De eerste drie zijn eiwitten van het buitenmembraan, CHCHD3 is toegewezen aan de matrixruimte, en de andere twee eiwitten zijn eerder niet beschreven in mitochondriën.


Is Calcium/Calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) betrokken bij hartritmestoornissen en hartfalen?

Answer: Calcium/calmoduline-afhankelijke kinase II (CaMKII) is een multifunctionele serine/threonine kinase die overvloedig tot expressie komt in het hart. CaMKII richt zich op talrijke eiwitten die betrokken zijn bij excitatie-contractiekoppeling en prikkelbaarheid, en de activatie ervan kan tegelijkertijd bijdragen aan hartfalen en hartritmestoornissen.

Bij menselijke hypertrofie reguleren zowel CaMKII als PKA functioneel RyR2 en kunnen ze SR Ca(2+)-lekkage induceren. In de overgang van hypertrofie naar HF neemt de diastolische Ca(2+)-lekkage toe en treedt verstoorde Ca(2+)-cyclus op. Dit gaat gepaard met een toename van CaMKII- maar niet PKA-afhankelijke RyR2-fosforylering. Remming van CaMKII kan dus een veelbelovend therapeutisch doelwit zijn voor de behandeling van hartritmestoornissen en contractiestoornissen.

Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) is een enzym met belangrijke regulerende functies in het hart en de hersenen, en de chronische activatie ervan kan pathologisch zijn. CaMKII-activatie wordt gezien bij hartfalen en kan direct pathologische veranderingen in ionkanalen, Ca(2+)-hantering en genexpressie veroorzaken.

In de afgelopen jaren werd gesuggereerd dat Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) geassocieerd is met cardiale hypertrofie en hartfalen, maar ook met hartritmestoornissen, zowel in diermodellen als in het menselijk hart.

Calcium-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) is naar voren gekomen als een centrale mediator van cardiale stressreacties die verschillende cruciale rollen kan vervullen in de regulatie van het hartritme, de hartcontractiliteit en groei. Aanhoudende en overmatige activatie van CaMKII tijdens hartziekte is echter in verband gebracht met hartritmestoornissen en maladaptieve cardiale remodeling, wat uiteindelijk leidt tot hartfalen (HF) en plotselinge hartdood.

Overexpressie van Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) in transgene muizen resulteert in hartfalen en hartritmestoornissen.

Uit recente studies blijkt duidelijk dat Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) een centrale rol speelt in de aritmogeen processen bij hartfalen door het waarnemen van intracellulair Ca(2+) en redoxstress, het beïnvloeden van individuele ionkanalen en daardoor leidend tot elektrische instabiliteit in het hart.

CaMKII-activatie is proaritmisch bij hartfalen waarbij het myocardium uitgerekt is.

De Ca-calmoduline-afhankelijke kinase II (CaMKII) lijkt betrokken te zijn bij de ontwikkeling van hartfalen en hartritmestoornissen en kan daarom een veelbelovend doelwit zijn voor de ontwikkeling van antiaritmische therapieën.

Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) is verhoogd bij hartfalen en is aangetoond dat het I(Na)-poortveranderingen veroorzaakt die lijken op die veroorzaakt door een puntmutatie bij mensen die geassocieerd is met gecombineerde lange QT- en Brugada-syndromen.

CaMKII-afhankelijke fosforylering van Na(V)1.5 op meerdere plaatsen (inclusief Thr-594 en Ser-516) lijkt vereist om verlies-van-functie veranderingen in gating op te roepen die kunnen bijdragen aan verworven Brugada-syndroomachtige effecten bij hartfalen.

Omdat CaMKII-expressie en activiteit verhoogd zijn bij cardiale hypertrofie, hartfalen en tijdens hartritmestoornissen, zowel in diermodellen als in het menselijk hart, wordt een klinische relevantie van CaMKII geïmpliceerd.

De multifunctionele Ca(2+)- en calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) wordt nu erkend als een centrale speler in pathologische gebeurtenissen in het cardiovasculaire systeem. CaMKII heeft diverse downstream doelwitten die vasculaire ziekten, hartfalen en hartritmestoornissen bevorderen, dus een beter begrip van CaMKII-signaleringsroutes kan leiden tot nieuwe therapieën voor cardiovasculaire ziekten.

Naar onze mening is de multifunctionele Ca- en calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) een molecuul om in de gaten te houden, deels omdat een solide hoeveelheid verzamelde data in wezen voldoet aan Koch's postulaten, waarmee wordt aangetoond dat het CaMKII-pad een kernmechanisme is voor het bevorderen van myocardiale hypertrofie en hartfalen. Meerdere groepen hebben nu bevestigd: (1) dat CaMKII-activiteit verhoogd is in gehypertrofieerd en falend myocardium van diermodellen en patiënten; (2) overexpressie van CaMKII myocardiale hypertrofie en HF veroorzaakt; en (3) remming van CaMKII (door geneesmiddelen, remmende peptiden en genverwijdering) myocardiale hypertrofie en HF verbetert.

Daarentegen lijkt remming van het CaMKII-pad hartritmestoornissen te verminderen en myocardiale reacties op pathologische stimuli te verbeteren.

In deze review bespreken we de belangrijke rol van Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) in de regulatie van RyR2-gemedieerde Ca(2+)-afgifte. We onderzoeken met name hoe pathologische activatie van CaMKII kan leiden tot een verhoogd risico op plotselinge aritmische dood. Ten slotte bespreken we hoe vermindering van CaMKII-gemedieerde RyR2-hyperactiviteit het risico op hartritmestoornissen kan verminderen en kan dienen als rationale voor toekomstige farmacotherapeutische benaderingen.

Transgene (TG) Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) δ(C) muizen ontwikkelen systolisch hartfalen (HF). CaMKII reguleert intracellulaire Ca(2+)-hanteringsproteïnen evenals sarcolemmale Na(+)-kanalen. We stelden de hypothese op dat CaMKII ook bijdraagt aan diastolische disfunctie en hartritmestoornissen via versterking van de late Na(+)-stroom (late I(Na)) in vroeg HF (8 weken oude TG-muizen).

Daarom lijkt remming van late I(Na) een veelbelovende optie voor diastolische disfunctie en hartritmestoornissen bij HF waarbij CaMKII verhoogd is.

We testten de hypothese dat verhoogde RyR2-fosforylering door Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II zowel noodzakelijk als voldoende is om dodelijke ventriculaire hartritmestoornissen te bevorderen.

CONCLUSIES: onze resultaten suggereren dat Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II-fosforylering van RyR2 Ca(2+)-afgiftekanalen op S2814 een belangrijke rol speelt in aritmogense en plotselinge hartdood bij muizen met hartfalen.

Overmatige activatie van calmoduline kinase II (CaMKII) veroorzaakt hartritmestoornissen en hartfalen, maar de cellulaire mechanismen voor CaMKII-gerichte eiwitten die leiden tot verstoorde celmembraanprikkelbaarheid en myocardiale disfunctie blijven onzeker.

Transgene (TG) Ca/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII)delta(C) muizen hebben hartfalen en isoproterenol (ISO)-induceerbare hartritmestoornissen. We stelden de hypothese op dat CaMKII bijdraagt aan hartritmestoornissen en onderliggende cellulaire gebeurtenissen en dat remming van CaMKII de cardiale aritmogense vermindert in vitro en in vivo.

We concluderen dat CaMKII bijdraagt aan cardiale aritmogense in TG CaMKIIdelta(C) muizen met hartfalen en suggereren de verhoogde SR Ca-lekkage als een belangrijk mechanisme. Bovendien vermindert CaMKII-remming cardiale hartritmestoornissen in vitro en in vivo en kan daarom een potentiële rol aangeven voor toekomstige antiaritmische therapieën die verdere studies rechtvaardigen.

Ca2+/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) kan RyR2 fosforyleren en de activiteit moduleren. Deze fosforylering moduleert positief de cardiale inotrope functie, maar in extreme situaties zoals hartfalen kan verhoogde CaMKII-activiteit nadelig de Ca2+-afgifte uit het SR verhogen en leiden tot aritmogense.

Calcium/calmoduline-afhankelijke kinase II (CaMKII) is een multifunctionele serine/threonine kinase die overvloedig tot expressie komt in het hart. CaMKII richt zich op talrijke eiwitten die betrokken zijn bij excitatie-contractiekoppeling en prikkelbaarheid, en de activatie ervan kan tegelijkertijd bijdragen aan hartfalen en hartritmestoornissen.

Onder stresscondities bevordert overmatige CaMKII-activiteit hartfalen en hartritmestoornissen, deels via effecten op Ca(2+)-homeostatische eiwitten.

Ca-calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII) is recentelijk aangetoond dat het Na(+)-kanaal gating verandert en een menselijke Na(+)-kanaal genetische mutatie nabootst die een ongewoon gecombineerd aritmogeen fenotype veroorzaakt bij patiënten: gelijktijdig lang QT-syndroom en Brugada-syndroom. CaMKII is verhoogd bij hartfalen waar hartritmestoornissen veel voorkomen, en CaMKII-remming kan hartritmestoornissen verminderen. Dus CaMKII-afhankelijke kanaalmodulatie kan bijdragen aan verworven aritmische ziekte.

Bij hartfalen (HF) is de expressie van Ca(2+)/calmoduline kinase II (CaMKII) verhoogd. Veranderde Na(+)-kanaal gating wordt gekoppeld aan en kan ventriculaire tachyaritmieën (VT's) bij HF bevorderen. Calmoduline reguleert Na(+)-kanaal gating, deels mogelijk via CaMKII.

Dus kan CaMKII-afhankelijke regulatie van Na(+)-kanaalfunctie bijdragen aan aritmogense bij HF.

Recente bevindingen dat CaMKII-expressie in het hart verandert tijdens hypertrofie, hartfalen, myocardiale ischemie en infarct suggereren dat CaMKII een haalbaar therapeutisch doelwit kan zijn voor patiënten met veelvoorkomende vormen van hartaandoeningen.

ACHTERGROND: Transgene (TG) Ca/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II (CaMKII)delta(C) muizen hebben hartfalen en isoproterenol (ISO)-induceerbare hartritmestoornissen.

Calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II draagt bij aan cardiale aritmogense bij hartfalen.

Ryanodine receptor fosforylering, calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnekinase II, en levensbedreigende ventriculaire hartritmestoornissen.

Calcium-calmoduline kinase II bemiddelt digitalis-geïnduceerde hartritmestoornissen.


Wat is de gewone naam van de behandeling voor CCSVI (chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie) bij multiple sclerose.

Answer: De zogenaamde "Liberation therapie" is in feite endovasculaire behandeling en bestaat uit PTA (Percutane Transluminale Angioplastiek), wat dilatatie is van de interne jugulaire en/of azygose aders via een kathetervenografie. Plaatsing van een stent is optioneel maar wordt sterk afgeraden vanwege het gevaar.

patiënten met relapsing-remitting (RR) multiple sclerose (MS) die standaard medische behandeling kregen en bij wie chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) was vastgesteld en die percutane transluminale angioplastiek (PTA) ondergingen

Hoewel wordt gedebatteerd of chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) een rol speelt bij de ontwikkeling van multiple sclerose (MS), ondergaan veel patiënten endovasculaire behandeling (ET) van CCSVI

Endovasculaire behandeling van CCSVI bij patiënten met multiple sclerose

Hoewel nog wordt gedebatteerd of chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) een rol speelt bij de ontwikkeling van multiple sclerose (MS), ondergingen veel patiënten endovasculaire behandeling (ET) van CCSVI.

Chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) wordt voorgesteld als geassocieerd met multiple sclerose (MS). Zamboni et al. rapporteerden significante verbetering in neurologische uitkomsten bij MS-patiënten die Percutane Transluminale Angioplastiek (PTA) ondergingen

Onze open-label studie omvatte 94 MS-patiënten die voldeden aan de vereiste echografische criteria voor CCSVI. De interne jugulaire en/of azygose aders werden via kathetervenografie gedilateerd.

Invaliditeit veroorzaakt door multiple sclerose wordt geassocieerd met het aantal extracraniële veneuze stenoses: mogelijke verbetering door veneuze angioplastiek. Resultaten van een prospectieve studie.

Klinische verbetering na extracraniële venoplastiek bij multiple sclerose

Deze studie stelde voor om prospectief de veiligheid en klinische veranderingen te evalueren bij poliklinische endovasculaire behandeling van patiënten met multiple sclerose (MS) en chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI).

Negenentwintig patiënten met klinisch zekere relapsing-remitting MS ondergingen percutane transluminale angioplastiek voor CCSVI, buiten een klinische terugval om.

De European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics (ESNCH) heeft aanzienlijke zorgen over de nauwkeurigheid van de voorgestelde criteria voor CCSVI bij MS. Daarom moet elke potentieel schadelijke interventionele behandeling zoals transluminale angioplastiek en/of stentplaatsing sterk worden afgeraden.

Kathetervenografie en endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie.

Het werk van Dr. Zamboni et al., die rapporteerden dat het behandelen van de veneuze stenoses die CCSVI veroorzaken met angioplastiek resulteerde in significante verbetering van de symptomen en levenskwaliteit van patiënten met MS (2

Endovasculaire behandeling van patiënten met chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie en multiple sclerose

Endovasculaire behandeling (percutane transluminale angioplastiek (PTA) met of zonder stenting) van CCSVI werd gerapporteerd als haalbaar met een laag complicatiepercentage

Veiligheid van endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie:

Van de patiënten die primair werden behandeld, onderging 87% (208 van 239) angioplastiek, en 11% (26 van 239) stentplaatsing; 5 patiënten werden niet behandeld. Van de patiënten met restenose onderging 50% (9 van 18) angioplastiek, en 50% (9 van 18) stentplaatsing.

Een endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie bij multiple sclerose patiënten

In deze studie werden de middellangetermijnresultaten (6 maanden follow-up) van de endovasculaire behandeling bij patiënten met chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) en multiple sclerose (MS) prospectief geëvalueerd.

Zesendertig patiënten met bevestigde MS en CCSVI ondergingen endovasculaire behandeling door middel van uni- of bilaterale jugulaire veneangioplastiek met optionele stentplaatsing.

Naarmate het debat over CCSVI en de relatie ervan met MS voortduurt, worden de complicaties en risico's geassocieerd met veneuze stenting en angioplastiek in de jugulaire en azygose aders duidelijker.

Chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) wordt geassocieerd met multiple sclerose (MS). Het doel van de studie was te onderzoeken of percutane transluminale angioplastiek (PTA) van duplex-gedetecteerde laesies van de interne jugulaire en/of azygose aders veilig was,

De CCSVI-theorie heeft een wetenschappelijk en massamediadebat gegenereerd met grote hoop op het wonder van een nieuwe mogelijke endovasculaire behandeling van MS ("liberatieprocedure").

Interne jugulaire trombose na venoplastiek voor chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie.

De behandeling gebaseerd op de CCSVI-theorie is aantrekkelijk "liberatiebehandeling" genoemd

MS-patiënten (261 vrouwen; gemiddelde leeftijd 45,4 jaar, bereik 21-79) met CCSVI ondergingen endovasculaire behandeling van 1012 veneuze laesies tijdens 495 procedures

Hoewel ballonangioplastiek de voorkeur had, werden 98 stents geïmplanteerd bij 76 patiënten vanwege laesie-terugslag, restenose of suboptimale dilatatie.

Het doel van dit rapport is de veiligheid van endovasculaire behandeling voor chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI) te beoordelen

In totaal 564 endovasculaire procedures (ballonangioplastiek of, als deze procedure faalde, stenting)

Er is een mogelijke verschuiving in het behandelingsparadigma van MS voorgesteld en uitgevoerd in kleine patiëntseries, waarbij endovasculaire ballonangioplastiek of veneuze stentplaatsing wordt toegepast

Zij onderging percutane ballonangioplastiek van de geassocieerde chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie (CCSVI)

Een prospectieve open-label studie van endovasculaire behandeling van chronische cerebrospinale veneuze insufficiëntie

Vijfenzestig opeenvolgende patiënten met CCSVI, onderverdeeld naar MS-klinisch beloop in 35 met relapsing remitting (RR), 20 met secundair progressief (SP), en 10 met primair progressief (PP) MS, ondergingen percutane transluminale angioplastiek (PTA)


Welke hormonale afwijkingen zijn kenmerkend voor het Pendred-syndroom?

Answer: Afwijkingen in schildklierhormonen zijn kenmerkend voor het Pendred-syndroom. Hypothyreoïdie is de meest voorkomende afwijking in schildklierhormonen bij het Pendred-syndroom. Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gedeeltelijk defect in de organificatie van jodide.

Verlies- of functiereductiemutaties van SLC26A4 liggen ten grondslag aan het Pendred-syndroom, een aandoening die onvermijdelijk leidt tot gehoorverlies met vergrote vestibulaire aquaducten en bij sommige patiënten tot hypothyreoïdie en struma.

De ontwikkeling van struma en hypothyreoïdie varieert tussen getroffen individuen en lijkt gedeeltelijk afhankelijk te zijn van de voedingsinname van jodide.

Het ontrafelen van de moleculaire basis van het Pendred-syndroom en de functie van pendrine heeft onverwachte nieuwe inzichten gegeven in de pathofysiologie van het binnenoor, de synthese van schildklierhormonen en de chloride/bicarbonaatuitwisseling in de nier.

Schildklierstruma werd gevonden in 46,5% van de gevallen.

Biallelische mutaties in SLC26A4 (coderend voor pendrine) veroorzaken het Pendred-syndroom (PS), een autosomaal recessieve genetische aandoening met doofheid en struma.

Vanaf de leeftijd van 15 jaar vertoonde haar schildklier een progressieve vergroting, vergezeld van een verhoging van serumthyroglobuline tot 10 keer de normale hoeveelheid.

Samenvattend toonde een moleculair bevestigde PS-patiënt progressie van struma, vergezeld van verhoogde serumthyroglobuline en verhoogde jodiumopname door de schildklier, maar normale serum TSH-waarden en normale jodiumorganificatie.

Een samenhangende organisatie van differentiatie-eiwitten is vereist om een adequate schildklierfunctie te behouden in de Pendred-schildklier.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gedefinieerd door sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gedeeltelijk organificatiefout van jodide.

Het klinische fenotype van patiënten met het Pendred-syndroom en het feit dat pendrine jodide-efflux kan mediëren in getransfecteerde cellen suggereren dat deze anionenuitwisselaar betrokken kan zijn bij het mediëren van jodide-efflux in het folliculaire lumen, een cruciale stap in de biosynthese van schildklierhormonen.

Resultaten van immunoblot- en immunofluorescentie-experimenten tonen aan dat TSH en forskoline snel de hoeveelheid pendrine aan het plasmamembraan verhogen via het proteïnekinase A-pad in PCCL-3 ratten schildkliercellen.

Deze resultaten tonen aan dat pendrine naar het membraan transloceert als reactie op TSH en suggereren dat het een fysiologische rol kan hebben in apicale jodidetransport en synthese van schildklierhormonen.

Mutaties in het SLC26A4-gen, dat codeert voor de anionentransporter pendrine, zijn verantwoordelijk voor het Pendred-syndroom, gekenmerkt door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies en dyshormonogene struma.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gedeeltelijk defect in jodide-organificatie. De ontwikkeling van struma en hypothyreoïdie varieert en lijkt afhankelijk te zijn van de voedingsinname van jodide.

Pendrine wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de schildklier, het binnenoor en de nier. In de schildklier lokaliseert pendrine zich aan het apicale membraan van thyrocyten, waar het mogelijk betrokken is bij het mediëren van jodide-efflux.

Mutaties in SLC26A4 veroorzaken een vergrote vestibulaire aquaduct, niet-syndromisch doofheid en doofheid als onderdeel van het Pendred-syndroom. SLC26A4 codeert voor pendrine, een anionenuitwisselaar die zich bevindt in de cochlea, schildklier en nier.

Genetische oorzaken van struma en doofheid: Pendred-syndroom bij een meisje en het voorkomen van Pendred-syndroom en resistentie tegen schildklierhormoon bij haar zus.

Struma en doofheid kunnen geassocieerd zijn in sommige genetische syndromen, bijvoorbeeld Pendred-syndroom (PS) en resistentie tegen schildklierhormoon (RTH). PS is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door struma en sensorineuraal gehoorverlies met een vergrote vestibulaire aquaduct aan beide zijden.

De oudere zus had een verhoogd TSH-gehalte bij de neonatale screening, gevolgd door subklinische hypothyreoïdie, struma met aanvang in de kindertijd en bilateraal progressief sensorineuraal gehoorverlies met vergrote vestibulaire aquaducten, wat overeenkomt met de diagnose PS.

Dit is het eerste verslag van het voorkomen van PS en RTH bij dezelfde persoon, twee genetische syndromen die beide geassocieerd zijn met struma en gehoorverlies.

De diagnose vereist identificatie van de klassieke triade van symptomen, waaronder hypoacusis, schildklierstruma en een defect in jodiumorganificatie in de schildklier, wat kan leiden tot schildklierfunctionele stoornissen zoals hypothyreoïdie.

Endocriene onderzoeken toonden hypothyreoïdie aan bij 5 patiënten, de subklinische vorm bij 1, diffuse schildklierstruma bij 4 en nodulaire schildklierstruma bij 2 gevallen.

Biallelische mutaties in het SLC26A4-gen leiden tot het Pendred-syndroom, een autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies, struma en verminderde jodide-organificatie.

Schildklierverwijdering bij een patiënt met multinodulaire dyshormonogene struma – een geval van Pendred-syndroom bevestigd door mutaties in het PDS/SLC26A4-gen.

We rapporteren een jonge vrouw met genetisch bevestigd Pendred-syndroom en bespreken de huidige therapeutische strategieën voor dyshormonogene struma.

De behandeling van een patiënt met Pendred-syndroom vereist zorgvuldige follow-up en regelmatige beeldvorming van de schildklier.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies, aanwezigheid van struma en een gedeeltelijk defect in jodide-organificatie, wat kan samenhangen met onvoldoende synthese van schildklierhormonen. De ontwikkeling van struma en hypothyreoïdie is variabel en afhankelijk van de voedingsinname van jodide.

Het Pendred-syndroom (PS) is een autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en een gedeeltelijk defect in jodiumorganificatie.

De niveaus van schildklierhormonen waren in alle patiënten in wezen normaal: 2 patiënten hadden struma en/of verhoogde serumthyroglobulinewaarden, terwijl 2 andere patiënten positieve schildklierantistoffen en een positieve perchloraatontladings-test hadden.

Het Pendred-syndroom, gedefinieerd als de combinatie van struma, sensorineuraal gehoorverlies en een positieve perchloraatontladings-test, is de meest voorkomende oorzaak van aangeboren doofheid.

Uitgaande van de klassieke triade als gouden standaard, vergeleken we MRI-bevindingen bij zes zodanig gedefinieerde patiënten met zes gevallen met struma, gehoorverlies en een normale perchloraatontladings-test.

Meer dan 100 jaar na de eerste beschrijving van de aandoening bleef de moleculaire pathologie die ten grondslag ligt aan het gehoorverlies en de schildklierpathologie bij het Pendred-syndroom (PS) onbekend.

We herzien de literatuur om genetische defecten te identificeren die betrokken zijn bij het iodatieproces van de synthese van schildklierhormonen, met name defecten in het transport van jodide vanuit de circulatie naar de schildkliercel, defecten in het transport van jodide van de schildkliercel naar het folliculaire lumen (Pendred-syndroom) en defecten in jodiumorganificatie.

Onder degenen die dyshormonogenese veroorzaken, werden aanvankelijk de genen voor schildklierperoxidase en thyroglobuline beschreven, en recentelijk defecten in PDS (Pendred-syndroom), NIS (natrium-jodide symporter) en THOX2 (schildklieroxidase 2).

Onder permanente congenitale hypothyreoïdiegevallen hadden degenen met struma (n = 27) een jodiumorganificatiefout (n = 10), Pendred-syndroom (n = 1), een defect in thyroglobulinesynthese (n = 8) of een defect in natrium-jodide symporter (n = 1), en bij zeven patiënten kon geen oorzaak worden vastgesteld.

Het Pendred-syndroom bestaat uit sensorineuraal gehoorverlies, struma en verminderde synthese van schildklierhormonen, terwijl bij EVA de schildklierfunctie lijkt behouden te zijn.

Alle patiënten met mutaties in het SLC26A4-gen hadden struma en een positieve perchloraatontladings-test: 3 waren licht hypothyreoïd en 2 euthyreoïd.

Patiënten met mutaties in het SLC26A4-gen hadden een groter schildkliervolume (p<0,002), hogere serumthyroglobuline (Tg) niveaus (p<0,002) en een grotere radiojodiumontlading na perchloraat (p=0,09) dan patiënten zonder mutaties.

Het autosomaal recessieve Pendred-syndroom wordt gedefinieerd door aangeboren sensorineuraal gehoorverlies, struma en verminderde jodide-organificatie.

Twee patiënten waren hypothyreoïd, twee individuen waren euthyreoïd.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door aangeboren doofheid en schildklierstruma.

Het Pendred-syndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door de combinatie van sensorineuraal gehoorverlies en zwelling van de schildklier of struma en waarschijnlijk de meest voorkomende vorm van syndromisch gehoorverlies is.

Het Pendred-syndroom is een recessief erfelijke aandoening die bestaat uit ontwikkelingsafwijkingen van de cochlea, sensorineuraal gehoorverlies en diffuse vergroting van de schildklier (struma).

Individuen werden als aangedaan beschouwd op basis van de karakteristieke klinische kenmerken van het Pendred-syndroom, namelijk de aanwezigheid van aangeboren sensorineuraal gehoorverlies en het verschijnen van een struma in de vroege levensfase.


Wat is de overervingswijze van het lange QT Jervell en Lange-Nielsen syndroom?

Answer: Jervell en Lange-Nielsen lang QT syndroom (JLNS) wordt gekenmerkt door een autosomaal recessieve overervingswijze

Homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in KCNQ1 veroorzaken het Jervell en Lange-Nielsen syndroom, een zeldzame, autosomaal recessieve vorm van het lange-QT syndroom gekenmerkt door doofheid, duidelijke QT-verlenging en een hoog risico op plotselinge dood.

KCNQ1 wordt geassocieerd met twee verschillende entiteiten van LQTS, het autosomaal dominante Romano-Ward syndroom (RWS) en het autosomaal recessieve Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS) gekenmerkt door bilaterale doofheid

Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS) wordt gekenmerkt door sensorineurale doofheid, QT-verlenging, abnormale T-golven, ventrulaire tachyaritmieën en autosomaal recessieve overerving.

Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS) is een autosomaal recessief syndroom gekenmerkt door ernstige aangeboren sensorineurale doofheid en verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram, wat een abnormale ventrikel repolarisatie vertegenwoordigt.

Jervell en Lange-Nielsen syndroom (MIM 220400; JLNS) is een zeldzame vorm van ernstige aangeboren doofheid gecombineerd met syncope-aanvallen en plotselinge dood door verlengd QTc; het is een autosomaal recessief kenmerk.

Verschillende mutaties in KVLQT1 veroorzaken het dominante Romano-Ward (RW) syndroom en het recessieve Jervell en Lange-Nielsen (JLN) syndroom, dat naast hartafwijkingen ook aangeboren doofheid omvat.

Het Jervell en Lange-Nielsen syndroom (JLNS) wordt gekenmerkt door verlenging van het QT-interval, doofheid en autosomaal recessieve overerving, en het Romano-Ward syndroom wordt gekenmerkt door een verlengd QT-interval, autosomaal dominante overerving en geen doofheid.


Lijst met programma's geschikt voor eiwitdocking

Answer: Macromoleculaire docking is de computationele modellering van de quaternaire structuur van complexen gevormd door twee of meer interactie biologische macromoleculen. Eiwit-eiwitcomplexen zijn de meest voorkomende doelwitten van dergelijke modellering, gevolgd door eiwit-nucleïnezuurcomplexen. Het uiteindelijke doel van docking is de voorspelling van de driedimensionale structuur van het macromoleculaire complex van belang zoals het zou voorkomen in een levend organisme. Docking zelf produceert alleen plausibele kandidaatstructuren. Deze kandidaten moeten worden gerangschikt met behulp van methoden zoals scorefuncties om structuren te identificeren die het meest waarschijnlijk in de natuur voorkomen. Tegenwoordig zijn er veel programma's geschikt voor eiwitdocking zoals CSBB-ConeExclusion, HADDOCK, ZDOCK, GalaxyDock, PHASE, DockRank, HotLig, SOL, AutodockVina, DockoMatic, DockTrina, CAVITY, LiGenDock en DOCK.

We presenteren CSBB-ConeExclusion, een methodologie en computerprogramma dat een maat biedt voor de toepasbaarheid van oplossingsdockings op vaste dragers

De structuur van het α1I-peptidecomplex werd onderzocht met gegevens van NMR, small angle x-ray scattering en size exclusion chromatography die werden gebruikt om een model van het complex te genereren en te valideren met behulp van het data-gedreven dockingprogramma HADDOCK (High Ambiguity Driven Biomolecular Docking).

We rapporteren de prestaties van onze benaderingen voor eiwit-eiwitdocking en interface-analyse in CAPRI rondes 20-26. Centraal in onze pijplijn stond het ZDOCK-programma voor rigide lichaam eiwit-eiwitdocking

Het GalaxyDock eiwit-ligand dockingprogramma wordt geïntroduceerd. GalaxyDock voert conformational space annealing (CSA) globale optimalisatie uit om de optimale bindingspose van een ligand te vinden, zowel in de rigide-receptor modus als in de flexibele-receptor modus

Met behulp van NMR-titratiegegevens genereerden we de structurele modellen van het S100B-FGF2 complex met het computationele dockingprogramma HADDOCK, die verder stabiel bleken tijdens 15 ns ongeremde moleculaire dynamica (MD) simulaties

Daarna werden alle moleculen gedockt in de nieuw gegenereerde actieve site omgeving van het geselecteerde eiwit met het glide dockingprogramma, en werd de 3D-QSAR analyse uitgevoerd in het PHASE programma met gebruik van de docking-gebaseerde uitlijning van de moleculen

DockRank gebruikt interface-residuen voorspeld door partner-specifieke sequentiehomologie-gebaseerde eiwit-eiwit interface voorspeller (PS-HomPPI), die de interface-residuen van een query-eiwit met een specifieke interactiepartner voorspelt. We vergeleken de prestaties van DockRank met verschillende state-of-the-art docking scorefuncties met behulp van Success Rate (het percentage gevallen dat ten minste één bijna-native conformatie bevat onder de top m conformaties) en Hit Rate (het percentage bijna-native conformaties dat is opgenomen onder de top m conformaties).

In deze studie ontwikkelden we een nieuw scoreprogramma, HotLig, dat het Connolly oppervlak van een eiwit toepast om hydrofobe interacties en gepaarde farmacofore interacties met liganden te berekenen. Naast moleculair oppervlakafstand werden ook ligand-contactgebieden en waterstofbrughoeken geïntroduceerd in de scorefuncties van HotLig

een methode genaamd residue contact frequency (RCF), die de complexstructuren gebruikt gegenereerd door het eiwit-eiwit docking algoritme ZDOCK om interface-residuen te voorspellen

gewijd aan resultaten verkregen met het dockingprogramma SOL en het naverwerkingsprogramma DISCORE bij de CSAR benchmark. SOL en DISCORE programma's worden beschreven. SOL is het originele dockingprogramma ontwikkeld op basis van het genetisch algoritme, MMFF94 krachtveld, rigide eiwit, vooraf berekende energierooster inclusief desolvatatie binnen het kader van een vereenvoudigd GB-model, vdW- en elektrostatische interacties en rekening houdend met de interne spanningsenergie van het ligand

verbeterd de bindingsenergie scoring door lokale energieoptimalisatie van de gedockte ligandpose en een eenvoudige lineaire regressie op basis van beschikbare experimentele gegevens

De template-gebaseerde methoden toonden vergelijkbare prestaties als een dockingmethode (ZDOCK) wanneer deze laatste één voorspelling per complex mocht doen, maar wanneer hetzelfde aantal voorspellingen werd toegestaan voor elke methode, presteerde de dockingbenadering beter dan template-gebaseerde benaderingen

VinaMPI is een massaal parallel Message Passing Interface (MPI) programma gebaseerd op het multithreaded virtuele dockingprogramma AutodockVina, en wordt gebruikt om taken te verdelen terwijl multithreading wordt gebruikt om individuele dockingtaken te versnellen

Prime en de bindingsenergie functie in YASARA suggereerden dat het mogelijk zou zijn om de kwaliteit van de orthostere bindingsplaats te evalueren op basis van de voorspelling van relatieve bindingsenergieën

is een gratis en open source applicatie die een suite van softwareprogramma's verenigt binnen een gebruiksvriendelijke grafische gebruikersinterface (GUI) om moleculaire dockingexperimenten te vergemakkelijken

Dit artikel presenteert DockTrina, een nieuwe eiwitdockingmethode voor het modelleren van de 3D-structuren van niet-symmetrische driehoekige trimers

Om rekening te houden met de belangrijke dockinginteracties tussen de UBSAs ligand en het hCA II enzym, wordt het moleculaire dockingprogramma AutoDock Vina gebruikt. De moleculaire dockingresultaten verkregen met AutoDock Vina toonden aan dat de gedockte conformatie een root mean square deviation waarde heeft van minder dan 1,50 Å vergeleken met röntgenkristalstructuren.

Vier mogelijke bindingszakken (Pocket A, B, C en D) in het stalkgebied van hemagglutinine werden gedetecteerd en gedefinieerd met behulp van het CAVITY-programma

In deze context zijn laagresolutie vormgegevens verkregen uit ion-mobiliteit massaspectrometrie (IM-MS) of SAXS-experimenten geïntegreerd in de conventionele scorefunctie van het informatie-gedreven dockingprogramma HADDOCK

een nieuw de novo ontwerp programma, genaamd LiGen, ontwikkelden we een dockingprogramma, LiGenDock, gebaseerd op farmacofore modellen van bindingsplaatsen, inclusief een niet-enumeratieve dockingalgoritme.

we presenteren de functionaliteiten van LiGenDock en de bijbehorende module LiGenPocket, gericht op de analyse van bindingsplaatsen en structuur-gebaseerde farmacofore definitie

Hier beschrijven we de toepassing van het programma AutoDock voor het ontwerp van een gefocuste bibliotheek die werd gebruikt in de "click chemistry in-situ" generatie van de krachtigste niet-covalente remmer van het native enzym acetylcholinesterase (AChE) die tot nu toe is ontwikkeld (K(d) = ~100 fM).

de methode levert verbeterd succes op ten opzichte van de standaard DOCK energie functie voor pose-identificatie over een grote testset van experimentele co-kristalstructuren, voor crossdocking en voor database verrijking

Het succespercentage van posevoorspelling van elk dockingprogramma afzonderlijk werd in deze proef gevonden op 55% voor Autodock, 58% voor DOCK en 64% voor Vina.


Welke genen zijn gemuteerd gevonden bij patiënten met het Gray platelet syndroom?

Answer: De genetische defecten die verantwoordelijk zijn voor het gray platelet syndroom zijn mutaties in de genen NBEAL2, GATA1 en GFI1B.

We detecteerden een nonsense-mutatie in het gen dat de transcriptiefactor GFI1B (growth factor independent 1B) codeert, die autosomaal dominant gray platelet syndroom veroorzaakt.

Het genetische defect dat verantwoordelijk is voor het gray platelet syndroom werd recentelijk geïdentificeerd in biallelische mutaties in het NBEAL2-gen.

Hier tonen we aan dat mutaties in NBEAL2 (neurobeachin-like 2), dat een BEACH/ARM/WD40 domeineiwit codeert, GPS veroorzaken en dat megakaryocyten en bloedplaatjes van individuen met GPS een unieke combinatie van NBEAL2-transcripten tot expressie brengen.

Linkage-analyse onthulde een regio van 63 cM op het X-chromosoom tussen de markers G10578 en DXS6797, die samen met het plaatjesfenotype segregereerde en het GATA1-gen omvatte. Sequencing van GATA1 toonde een G-naar-A mutatie op positie 759, wat overeenkomt met de aminozuurverandering Arg216Gln.

We identificeerden een familie met gray platelet syndroom (GPS) die als een geslachtsgebonden eigenschap segregereert.

X-gebonden gray platelet syndroom door een GATA1 Arg216Gln-mutatie


Bevordert dasatinib de proliferatie van T-cellen of remt het deze?

Answer: Dasatinib remt de proliferatie van T-cellen

Dasatinib remde de antigeenspecifieke proliferatie van muriene CD4(+) en CD8(+) transgene T-cellen in vitro en in vivo

Hier tonen we aan dat dasatinib TCR-gemedieerde signaaltransductie, cellulaire proliferatie, cytokineproductie en in vivo T-celresponsen remt.

Zowel dasatinib als staurosporine remden T-celactivatie, proliferatie, cytokineproductie en degranulatie op een dosisafhankelijke wijze.

Dasatinib, een kleine molecuul remmer van proteïne tyrosine kinase, remt T-celactivatie en proliferatie.

Dasatinib remt de proliferatie en functie van CD4+CD25+ regulerende T-cellen.

T-celfuncties, waaronder proliferatie, activatie en cytokineproductie, werden allemaal uniform geremd in aanwezigheid van dasatinib. We toonden ook remming van TCR-signaal via de Src-familie kinase LCK aan, en voorspelden dat remming van LCK en andere kinasen betrokken bij T-celsignaal door dasatinib verantwoordelijk is voor de onderdrukking van T-celfunctie.|


Bevordert SCRIB-deregulatie kanker?

Answer: Ja, dereguleratie van scribble bevordert kanker.

Menselijke homologen van Drosophila dlg, scrib en lgl zijn kankergen-geassocieerde genen.

Abnormale overexpressie van het celpolairiteitsmodule scribble in menselijke kanker.

We tonen aan dat Scrib bijna universeel overgeëxprimeerd is in gekweekte tumorcelijnen en genetisch uiteenlopende kankerpatiëntseries vergeleken met overeenkomende normale weefsels in vivo.

Deze gegevens onthullen een eerder niet herkende exploitatie van Scrib voor abnormale tumorcelmotiliteit en invasie, wat mogelijk bijdraagt aan ziekteprogressie bij mensen.

Verlies van miR-296 veroorzaakt abnormaal verhoogde en verkeerd gelokaliseerde Scrib in menselijke tumoren, wat resulteert in overdreven willekeurige celmigratie en tumorcelinvasiviteit.

Scrib-niveaus voorspellen tumorrecidief bij patiënten met hepatocellulair carcinoom.

Verlies van Scrib en geactiveerde oncogene KRas werken samen in vivo, resulterend in agressievere longtumoren.

Scribble, een product van een bekend tumorsuppressorgen.

CD74-afhankelijke dereguleratie van het tumorsuppressorgen scribble in menselijke epitheel- en borstkankercellen.

scribble (SCRIB)-complexen zijn nauw verbonden met gevorderde stadia van tumorprogressie en invasiviteit.

SCRIB-expressie is gedereguleerd in menselijke prostaatkanker.

De klinische betekenis van het werk bij muizen werd benadrukt door onze observatie dat SCRIB-deregulatie sterk correleerde met slechte overleving bij menselijke prostaatkanker.

We tonen aan dat scribble de vorming van borstkanker remt en dat dereguleratie van polariteitspaden dysplastische en neoplastische groei bij zoogdieren bevordert door morfogenese te verstoren en celdood te remmen.

Deregulatie van scribble bevordert mammatumorvorming en onthult een rol voor celpolariteit in carcinoom.

Verlies van Scribble bevordert invasie van cellen door de extracellulaire matrix in een organotypisch kweekmodel.

Scribble-expressie is verminderd in veel invasieve menselijke kankers.

Verlies van menselijke Scribble werkt samen met H-Ras om celinvasie te bevorderen door dereguleratie van MAPK-signaleringsroutes.


Is cardiale magnetische resonantiebeeldvorming geïndiceerd bij de pre-participatie screening van atleten?

Answer: Momenteel is cardiale magnetische resonantiebeeldvorming niet geïndiceerd bij de pre-participatie screening van atleten. Echter, het potentieel van deze beeldvormingstechniek om nieuwe informatie te verschaffen over de cardiale functie, morfologie en myocardiale samenstelling, met name met betrekking tot myocardiale fibrose, maakt het mogelijk geschikt om toegepast te worden in de pre-participatie screening van atleten.

Naarmate moderne beeldvorming ons begrip van het spectrum van het atletenhart verder verbetert, kan de rol ervan uitbreiden van de beoordeling van atleten met vermoedelijke ziekte tot het onderdeel zijn van een uitgebreide pre-participatie screening bij ogenschijnlijk gezonde atleten.

Tot slot zullen we de rol van CMR in pre-participatie screening bespreken.