Zijn machine learning-methoden gebruikt om de ernst van een majeure depressieve stoornis (MDD) te voorspellen?

Answer: Machine-learning (ML) modellen ontwikkeld op basis van zelfrapportages kunnen worden gebruikt om de persistentie en ernst van een majeure depressieve stoornis (MDD) te voorspellen.

Hier voeren we een meta-review uit om voorspellers van respons op antidepressieve therapie te identificeren om robuuste invoerkenmerken te selecteren voor machine learning-modellen van behandelrespons.

Machine learning-raamwerk met EEG-gebaseerde functionele connectiviteit om majeure depressieve stoornis (MDD) te diagnosticeren.

Het identificeren van risicofactoren voor behandelresistentie kan nuttig zijn om de behandelingskeuze te sturen, inefficiënte trial-and-error te vermijden en de zorg voor majeure depressieve stoornis (MDD) te verbeteren. We hebben het werk in voorspellende modellering van behandelresistente depressie (TRD) uitgebreid door de data van de Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) cohort te verdelen in een trainings- en een testdataset.

Persistentie en ernst van majeure depressieve stoornis vanuit baseline zelfrapportages

Deze resultaten bevestigen dat klinisch bruikbare MDD-risicostratificatiemodellen kunnen worden gegenereerd uit baseline zelfrapportages van patiënten en dat ML-methoden beter presteren dan conventionele methoden bij het ontwikkelen van dergelijke modellen.

Bovendien kunnen machine learning-wegingsfactoren een objectieve biomarker van de ernst van de majeure depressieve stoornis weerspiegelen, gebaseerd op afwijkingen in de hersenstructuur.

Opmerkelijk is dat, hoewel de enige informatie die werd gebruikt om de classifiers te trainen T(1)-gewogen scans plus een categorische label (majore depressieve stoornis versus controles) was, zowel de relevantie vector machine als de support vector machine 'wegingsfactoren' (gebruikt voor voorspellingen) sterk correleerden met subjectieve beoordelingen van de ernst van de ziekte.

ACHTERGROND Hoewel variatie in het lange termijn verloop van majeure depressieve stoornis (MDD) niet sterk wordt voorspeld door bestaande symptoomsubtype-onderscheidingen, suggereert recent onderzoek dat voorspelling kan worden verbeterd door gebruik te maken van machine learning-methoden.

ACHTERGROND Toenemend bewijs documenteert het potentieel van machine learning voor het ontwikkelen van hersengebaseerde diagnostische methoden voor majeure depressieve stoornis (MDD).

DOEL Wij beoogden neurale data en een geavanceerde machine learning-techniek te integreren om de ernst van individuele patiënten met majeure depressieve stoornis (MDD) te voorspellen.

<b>ACHTERGROND</b>: Hoewel variatie in het lange termijn verloop van majeure depressieve stoornis (MDD) niet sterk wordt voorspeld door bestaande symptoomsubtype-onderscheidingen, suggereert recent onderzoek dat voorspelling kan worden verbeterd door gebruik te maken van machine learning-methoden.


Wat is bekend over de darmbacteriën en depressie.

Answer:
Bewijs wijst erop dat een majeure depressie gepaard gaat met een verhoogde translocatie van darmcommensale Gram-negatieve bacteriën (lekkende darm) en de daaruit voortvloeiende activatie van oxidatieve en nitrosatieve (O&NS) pathways.

Majeure depressieve stoornis (MDD) is een zeer voorkomende en invaliderende psychische aandoening, die geassocieerd wordt met een stoornis van de darmmicrobiota.

Bewijs wijst erop dat een majeure depressie gepaard gaat met een verhoogde translocatie van darmcommensale Gram-negatieve bacteriën (lekkende darm) en de daaruit voortvloeiende activatie van oxidatieve en nitrosatieve (O&NS) pathways.

Vergelijkende metaproteomica-analyse toont gewijzigde fecale microbiotasignaturen bij patiënten met majeure depressieve stoornis.

Majeure depressieve stoornis (MDD) is een zeer voorkomende en invaliderende psychische aandoening, die geassocieerd wordt met een stoornis van de darmmicrobiota.


Kan midostaurine angiogenese remmen?

Answer: Ja, midostaurine kan angiogenese remmen door de remming van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor.

Midostaurine was een prototype kinase-remmer, oorspronkelijk ontwikkeld als een proteïnekinase C-remmer en vervolgens als een angiogeneseremmer, gebaseerd op de remming van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor.


Voor welke indicaties heeft midostatine FDA- en EMA-goedkeuring ontvangen?

Answer: Midostatine is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor acute myeloïde leukemie met activerende FLT3-mutaties in combinatie met intensieve inductie- en consolidatietherapie, evenals agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mastcelleukemie (MCL).

Midostatine: Een remmer van meerdere tyrosinekinasen bij acute myeloïde leukemie en systemische mastocytose.

Midostatine is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor acute myeloïde leukemie met activerende FLT3-mutaties in combinatie met intensieve inductie- en consolidatietherapie, evenals agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) of mastcelleukemie (MCL).


Heeft Groucho related gene 5 (GRG5) alleen een rol in de late ontwikkeling?

Answer: Groucho related gene 5 (GRG5) is beschreven als een multifunctioneel eiwit dat betrokken is bij de late embryonale en postnatale ontwikkeling van muizen. Door zowel verlies- als winstfunctiebenaderingen is aangetoond dat het verwijderen van GRG5 de pluripotente staat van embryonale stamcellen (ESC) ontregelt, terwijl overexpressie leidt tot verbeterd zelfvernieuwend vermogen en het verwerven van eigenschappen die lijken op die van kankercellen. De kwaadaardige kenmerken van teratomen die worden gegenereerd door ESC's die GRG5 overexpressen, tonen het pro-oncogene potentieel ervan aan.

Groucho related gene 5 (GRG5) is een multifunctioneel eiwit dat betrokken is bij de late embryonale en postnatale ontwikkeling van muizen. Hier beschrijven we een voorheen onbekende rol van GRG5 in vroege ontwikkelingsstadia door de functie ervan te analyseren in de beslissingen over het lot van stamcellen. Door zowel verlies- als winstfunctiebenaderingen tonen we aan dat het verwijderen van GRG5 de pluripotente staat van embryonale stamcellen (ESC) ontregelt, terwijl overexpressie leidt tot verbeterd zelfvernieuwend vermogen en het verwerven van eigenschappen die lijken op die van kankercellen. De kwaadaardige kenmerken van teratomen die worden gegenereerd door ESC's die GRG5 overexpressen, tonen het pro-oncogene potentieel ervan aan.

Groucho related gene 5 (GRG5) is betrokken bij embryonale en neurale stamcelbeslissingen. Groucho related gene 5 (GRG5) is een multifunctioneel eiwit dat betrokken is bij de late embryonale en postnatale ontwikkeling van muizen.


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in de Orkambi-pil?

Answer: De Orkambi-pil bevat lumacaftor gecombineerd met ivacaftor. Het is goedgekeurd voor de behandeling van cystische fibrose met de F508del-CFTR-mutatie.

Er werden dus studies uitgevoerd om de effecten van lumacaftor alleen en lumacaftor in combinatie met ivacaftor (d.w.z. ORKAMBI) te onderzoeken op het vermogen van menselijke CF (del508Phe/del508Phe) monocyten-afgeleide macrofagen (MDM's) om Pseudomonas aeruginosa te fagocyteren en te doden.

In de afgelopen jaren zijn twee modulatoren, ivacaftor (Kalydeco) en lumacaftor/ivacaftor (Orkambi), goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van CF-patiënten met bepaalde CFTR-mutaties.

Onlangs werd ORKAMBI, een combinatietherapie die een corrector van het verwerkingsdefect van F508del-CFTR (lumacaftor of VX-809) en een potentiator van kanaalactiviteit (ivacaftor of VX-770) omvat, goedgekeurd voor CF-patiënten die homozygoot zijn voor deze mutatie.

De recente goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) van lumacaftor gecombineerd met ivacaftor (Orkambi) richt zich op patiënten met de F508del-CFTR.

In juli 2015 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration Orkambi (lumacaftor/ivacaftor) goed, een combinatiegeneesmiddel dat werkt aan het omkeren van de effecten van het defecte cystische fibrose transmembrane conductance regulator-eiwit.

Behandelde gebieden: In 2016 keurden de Food and Drug Administration en de Europese Commissie LUM/IVA (Orkambi) goed, een CFTR-modulator die zowel een CFTR-corrector als potentiator bevat, voor CF-patiënten die homozygoot zijn voor de F508del CFTR-mutatie.

De combinatietherapie van lumacaftor en ivacaftor (Orkambi®) is goedgekeurd voor patiënten met de belangrijkste cystische fibrose (CF) mutatie: ΔF508. Er is voorspeld dat Orkambi® patiënten met zeldzamere mutaties van een vergelijkbaar "theratype" zou kunnen behandelen; echter, een gestandaardiseerde aanpak die de werkzaamheid in deze cohorten bevestigt, is niet gerapporteerd.

Lisinopril orale oplossing (Qbrelis) voor de behandeling van hypertensie, hartfalen en acuut myocardinfarct; etanercept-szzs (Erelzi) voor meerdere auto-immuunziekten; en lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) voor cystische fibrose.

Sacubitril/valsartan (Entresto) voor chronisch hartfalen; brexpiprazol (Rexulti) voor majeure depressieve stoornis en schizofrenie; en lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) voor cystische fibrose met specifieke CFTR-mutaties.

Het veranderen van metabolische profielen van geneesmiddelen door precisie-deuteratie 2: ontdekking van een gedeutereerd analoog van ivacaftor met gedifferentieerde farmacokinetiek voor klinische ontwikkeling. Ivacaftor wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van cystische fibrose als zowel monotherapie (Kalydeco; Vertex Pharmaceuticals, Boston, MA) als combinatietherapie met lumacaftor (Orkambi; Vertex Pharmaceuticals).

Ontwikkeling van HPLC- en LC-MS/MS-methoden voor de analyse van ivacaftor, zijn belangrijkste metabolieten en lumacaftor in plasma en sputum van cystische fibrosepatiënten behandeld met ORKAMBI of KALYDECO. ORKAMBI (ivacaftor-lumacaftor [LUMA]) en KALYDECO (ivacaftor; IVA) zijn twee nieuwe baanbrekende cystische fibrose (CF) geneesmiddelen die direct de activiteit en het transport van de defecte CFTR moduleren die ten grondslag ligt aan de CF-ziektestaat.

De combinatietherapie van lumacaftor en ivacaftor (Orkambi®) is goedgekeurd voor patiënten met de belangrijkste cystische fibrose (CF) mutatie: ΔF508. Er is voorspeld dat Orkambi® patiënten met zeldzamere mutaties van een vergelijkbaar theratype zou kunnen behandelen; echter, een gestandaardiseerde aanpak die de werkzaamheid in deze cohorten bevestigt, is niet gerapporteerd.


Lijst beschikbare R-pakketten voor het verwerken van NanoString-gegevens

Answer: NanoStringNorm en NanoStringNormCNV.

Het NanoString nCounter Platform is een nieuwe en veelbelovende technologie voor het meten van nucleïnezuurhoeveelheden. Het heeft verschillende voordelen ten opzichte van PCR-gebaseerde technieken, waaronder het vermijden van amplificatie, directe sequentie-interrogatie en digitale detectie voor absolute kwantificatie. Deze kenmerken minimaliseren aspecten van experimentele fouten en bieden mogelijkheden voor het omgaan met uitdagende experimentele omstandigheden zoals archiefmonsters die zijn gefixeerd in formaline en ingebed in paraffine. Echter, systematische technische artefacten tussen monsters veroorzaakt door variabiliteit in monsterbehoud, biomoleculaire extractie en platformfluctuaties moeten worden verwijderd om robuuste data te garanderen. RESULTATEN: Om dit proces te vergemakkelijken en deze problemen voor NanoString-datasets aan te pakken, hebben we een voorbewerkingspakket geschreven genaamd NanoStringNorm in de R-statistische taal.

NanoStringNormCNV: voorbewerking van NanoString CNV-gegevens.

Het NanoString-systeem is een goed gevestigde technologie voor het meten van RNA- en DNA-hoeveelheden. Hoewel het kopieaantalvariatie kan schatten, ondersteunen relatief weinig tools de analyse van deze gegevens. Om deze kloof te dichten, hebben we NanoStringNormCNV gemaakt, een R-pakket voor voorbewerking en het aanroepen van kopieaantalvarianten uit NanoString-gegevens. Dit pakket implementeert algoritmen voor voorbewerking, kwaliteitscontrole, normalisatie en detectie van kopieaantalvariatie. Een reeks rapportage- en datavisualisatiemethoden ondersteunt verkennende analyses. Om de bruikbaarheid aan te tonen, passen we het toe op een nieuwe dataset van 96 genen geprofileerd op 41 prostaattumor- en 24 bijbehorende normale monsters.

Samenvatting Het NanoString-systeem is een goed gevestigde technologie voor het meten van RNA- en DNA-hoeveelheden.

MOTIVATIE Het NanoString nCounter Platform is een nieuwe en veelbelovende technologie voor het meten van nucleïnezuurhoeveelheden.

Beschikbaarheid en implementatie NanoStringNormCNV is geïmplementeerd in R en is vrij beschikbaar op http://labs.oicr.on.ca/boutros-lab/software/nanostringnormcnv.

NanoStringNorm: een uitbreidbaar R-pakket voor de voorbewerking van NanoString mRNA- en miRNA-gegevens.<AbstractText Label="MOTIVATION" NlmCategory="BACKGROUND">Het NanoString nCounter Platform is een nieuwe en veelbelovende technologie voor het meten van nucleïnezuurhoeveelheden.

<b>MOTIVATIE</b>: Het NanoString nCounter Platform is een nieuwe en veelbelovende technologie voor het meten van nucleïnezuurhoeveelheden.

<b>Samenvatting</b>: Het NanoString-systeem is een goed gevestigde technologie voor het meten van RNA- en DNA-hoeveelheden.

Om de bruikbaarheid aan te tonen, passen we het toe op een nieuwe dataset van 96 genen geprofileerd op 41 prostaattumor- en 24 bijbehorende normale monsters.
Beschikbaarheid en implementatie: NanoStringNormCNV is geïmplementeerd in R en is vrij beschikbaar op http://labs.oicr.on.ca/boutros-lab/software/nanostringnormcnv.
Contact: paul.boutros@oicr.on.ca.
Aanvullende informatie: Aanvullende gegevens zijn beschikbaar op Bioinformatics online.


Voor welke ziekte wordt PGT121 gebruikt?

Answer: Het breed neutraliserende antilichaam PGT121 wordt getest tegen HIV-1.

We onderzochten adenovirus serotype 5 (Ad5) en adeno-geassocieerd virus serotype 1 (AAV1) vectoren om het HIV-1-specifieke bNAb PGT121 af te leveren in wildtype en immuungecompromitteerde C57BL/6 muizen evenals in HIV-1-geïnfecteerde beenmerg-lever-thymus (BLT) gehumaniseerde muizen.

In HIV-1-geïnfecteerde BLT gehumaniseerde muizen resulteerde Ad5.PGT121 in een grotere vermindering van virale ladingen dan AAV1.PGT121. Ad5.PGT121 leidde ook tot een meer aanhoudende virologische controle dan gezuiverd PGT121 IgG. Ad5.PGT121 bood snellere, robuustere en duurzamere antivirale werkzaamheid dan AAV1.PGT121 en gezuiverd PGT121 IgG in HIV-1-geïnfecteerde gehumaniseerde muizen.

We onderzochten adenovirus serotype 5 (Ad5) en adeno-geassocieerd virus serotype 1 (AAV1) vectoren om het HIV-1-specifieke bNAb PGT121 af te leveren. Ad5.PGT121 bood snellere, robuustere en duurzamere antivirale werkzaamheid dan AAV1.PGT121 en gezuiverd PGT121 IgG in HIV-1-geïnfecteerde gehumaniseerde muizen.


Wat is het werkingsmechanisme van anlotinib?

Answer: Anlotinib is een receptor tyrosine kinase remmer die zich richt op vasculaire endotheliale groeifactor receptoren (VEGFR1, VEGFR2/KDR en VEGFR3), stamcel factor receptor (C-kit), door bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGFβ) en fibroblast groeifactor receptoren (FGFR1, FGFR2 en FGFR3). Het wordt gebruikt voor de behandeling van kanker.

Anlotinib, een multi-kinase remmer, heeft in een fase I klinische studie al antitumoreffecten getoond bij verschillende soorten carcinomen.

DOELSTELLINGEN: AL3818 (anlotinib) is een receptor tyrosine kinase remmer die zich richt op vasculaire endotheliale groeifactor receptoren (VEGFR1, VEGFR2/KDR en VEGFR3), stamcel factor receptor (C-kit), door bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGFβ) en fibroblast groeifactor receptoren (FGFR1, FGFR2 en FGFR3).

In de huidige studie hebben we de farmacologische eigenschappen van anlotinib, een zeer krachtige en selectieve VEGFR2 remmer, in preklinische modellen gedetailleerd beschreven.

In dit onderzoek toonden we aan dat anlotinib, een krachtige multi-tyrosine kinase remmer (TKI), een significante remmende werking had op door VEGF/PDGF-BB/FGF-2 geïnduceerde angiogenese in vitro en in vivo. Wondgenezingstest, kamerrichting migratietest en buisvormingsassay gaven aan dat anlotinib de door VEGF/PDGF-BB/FGF-2 geïnduceerde celmigratie en de vorming van capillairachtige buizen in endotheelcellen remde.

Mechanistisch remt anlotinib de activatie van VEGFR2, PDGFRβ en FGFR1 evenals hun gemeenschappelijke downstream ERK-signaaltransductie.

Anlotinib remt angiogenese door de activatie van VEGFR2, PDGFRβ en FGFR1 te onderdrukken.

ACHTERGROND: Anlotinib (AL3818) is een nieuwe multitarget tyrosine kinase remmer die tumorangiogenese en proliferatieve signalering remt.

Anlotinib is een nieuwe TKI die zich richt op de vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGFR), fibroblast groeifactor receptor (FGFR), door bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptor (PDGFR) en c-Kit.

Het verdraagbaarheidsprofiel van anlotinib is vergelijkbaar met dat van andere tyrosine kinase remmers die VEGFR en andere tyrosine kinase-gemedieerde routes targeten; echter, anlotinib heeft een significant lagere incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger vergeleken met sunitinib.

Belang Anlotinib is een nieuwe multitarget tyrosine kinase remmer voor tumorangiogenese en proliferatieve signalering.

DOELSTELLINGEN Anlotinib is een nieuwe multi-target tyrosine kinase remmer die VEGFR2/3, FGFR1-4, PDGFD α/β, c-Kit en Ret remt.

ACHTERGROND Anlotinib is een nieuwe multi-target tyrosine kinase remmer die primair is ontworpen om VEGFR2/3, FGFR1-4, PDGFR α/β, c-Kit en Ret te remmen.

Anlotinib: een nieuwe multi-targeting tyrosine kinase remmer in klinische ontwikkeling.

Anlotinib is een nieuwe, oraal toegediende tyrosine kinase remmer die zich richt op vasculaire endotheliale groeifactor receptor (VEGFR), fibroblast groeifactor receptor (FGFR), door bloedplaatjes afgeleide groeifactor receptoren (PDGFR) en c-kit.

ACHTERGROND Anlotinib (AL3818) is een nieuwe multitarget tyrosine kinase remmer die tumorangiogenese en proliferatieve signalering remt.

Gezamenlijk wijzen deze resultaten erop dat anlotinib een goed verdraagbare, oraal actieve VEGFR2 remmer is die angiogenese in tumorgroei target, en ondersteunen de lopende klinische evaluatie van anlotinib voor diverse maligniteiten.

Anlotinib bezette het ATP-bindingszakje van VEGFR2 tyrosine kinase en toonde hoge selectiviteit en remmende potentie (IC50 <1 nmol/L) voor VEGFR2 ten opzichte van andere tyrosine kinasen.

Hoewel anlotinib, een multi-target receptor tyrosine kinase remmer, antitumoreffecten heeft getoond in vele preklinische en klinische studies, is er weinig bekend over het effect op hepatocellulair carcinoom (HCC).

Anlotinib is een orale kleine molecuul remmer van meerdere receptor tyrosine kinasen, met een breed spectrum aan remmende effecten op tumorangiogenese en groei.

<b>DOELSTELLINGEN</b>: Anlotinib is een nieuwe multi-target tyrosine kinase remmer die VEGFR2/3, FGFR1-4, PDGFD α/β, c-Kit en Ret remt.

Farmacokinetiek en distributie van anlotinib, een orale tyrosine kinase remmer, in experimentele diersoorten.


Beschrijf Canvas SPW

Answer: Whole genome sequencing wordt steeds meer de voorkeursdiagnostiek voor het identificeren van zeldzame erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten in families met diverse pediatrische en laat optredende genetische aandoeningen. Gezamenlijke variantbepaling in stambomen wordt bemoeilijkt door de complexiteit van consensus breukpuntuitlijning over monsters binnen een willekeurige stamboomstructuur. Canvas SPW is een tool ontwikkeld voor de identificatie van erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten uit stamboom-sequencinggegevens. Canvas SPW ondersteunt een aantal familie-structuren en biedt een breed scala aan score- en filteropties om de identificatie van de novo varianten te automatiseren en te stroomlijnen. De tool is beschikbaar voor download via https://github.com/Illumina/canvas.

Canvas SPW: het aanroepen van de novo kopie-aantalvarianten in stambomen.

Whole genome sequencing wordt steeds meer de voorkeursdiagnostiek voor het identificeren van zeldzame erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten in families met diverse pediatrische en laat optredende genetische aandoeningen. Echter, gezamenlijke variantbepaling in stambomen wordt bemoeilijkt door de complexiteit van consensus breukpuntuitlijning over monsters binnen een willekeurige stamboomstructuur.Resultaten: We hebben een nieuwe tool ontwikkeld, Canvas SPW, voor de identificatie van erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten uit stamboom-sequencinggegevens. Canvas SPW ondersteunt een aantal familie-structuren en biedt een breed scala aan score- en filteropties om de identificatie van de novo varianten te automatiseren en te stroomlijnen.Beschikbaarheid en implementatie: Canvas SPW is beschikbaar voor download via https://github.com/Illumina/canvas.

Resultaten We hebben een nieuwe tool ontwikkeld, Canvas SPW, voor de identificatie van erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten uit stamboom-sequencinggegevens.

Beschikbaarheid en implementatie Canvas SPW is beschikbaar voor download via https://github.com/Illumina/canvas.

Echter, gezamenlijke variantbepaling in stambomen wordt bemoeilijkt door de complexiteit van consensus breukpuntuitlijning over monsters binnen een willekeurige stamboomstructuur.
Resultaten: We hebben een nieuwe tool ontwikkeld, Canvas SPW, voor de identificatie van erfelijke en de novo kopie-aantalvarianten uit stamboom-sequencinggegevens.

Canvas SPW ondersteunt een aantal familie-structuren en biedt een breed scala aan score- en filteropties om de identificatie van de novo varianten te automatiseren en te stroomlijnen.
Beschikbaarheid en implementatie: Canvas SPW is beschikbaar voor download via https://github.com/Illumina/canvas.
Contact: sivakhno@illumina.com.
Aanvullende informatie: Aanvullende gegevens zijn beschikbaar op Bioinformatics online.


Lijst van fagosomale markers.

Answer:
Rab7
LAMP1
Cathepsine D
Rab9
V-ATPase
CD63

Monitoring van intracellulair transport van H. somni met monoklonale antilichamen tegen fagosomale markers toonde aan dat de vroege fagosomale marker early endosome antigen 1 colocaliseerde met alle geteste isolaten, maar alleen stammen die intracellulair konden overleven niet colocaliseerden met de late lysosomale marker lysosoom-geassocieerd membraaneiwit 2 en de acidificatie van fagosomen voorkwamen.

late fagosomale markers, namelijk Rab7, Lysosoom-geassocieerd membraaneiwit 1, Cathepsine D, Rab9 en V-ATPase, die fagosoomrijping aangeven.

vroege fagosomale markers [zoals Ras-gerelateerde eiwitten in de hersenen 5 (Rab5) en transferrine receptor (TfR)], en een falen om late fagosomale en lysosomale markers (zoals Rab7 en LAMP1) te verkrijgen

late fagosomale markers mannose-6-fosfaat receptor (M6PR) en Rab7


Noem bacteriële families waarvoor is aangetoond dat delafloxacine effectief is.

Answer: Delafloxacine is aangetoond effectief te zijn tegen meerdere gram-positieve en gram-negatieve bacteriën, waaronder Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae en meer.

In deze studie werden 200 Streptococcus pneumoniae (plus 30 levofloxacine-resistente isolaten), 200 Haemophilus influenzae en 100 Moraxella catarrhalis isolaten, voornamelijk geselecteerd uit de Verenigde Staten (2014), getest tegen delafloxacine en vergelijkingsmiddelen. Delafloxacine was het krachtigste middel dat werd getest.

Delafloxacine toonde in vitro en in vivo werkzaamheid tegen een diverse groep pathogenen, inclusief die met fenotypische medicijnresistentie tegen andere klassen.

Het doel van de studie was het bepalen van de farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) doelen in het muizenlonginfectiemodel voor Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae en Klebsiella pneumoniae.


Wat is de oorzaak van Sandhoff-ziekte?

Answer: Sandhoff-ziekte (SD) is een genetische aandoening veroorzaakt door een mutatie in het β-subunitegen β-hexosaminidase B (HexB) bij mensen, wat resulteert in de massale ophoping van het ganglioside GM2 en gerelateerde glycosfingolipiden in het zenuwstelsel.

Sandhoff-ziekte (SD) is een genetische aandoening veroorzaakt door een mutatie in het β-subunitegen β-hexosaminidase B (HexB) bij mensen, wat resulteert in de massale ophoping van het ganglioside GM2 en gerelateerde glycosfingolipiden in het zenuwstelsel.

Sandhoff-ziekte, een van de GM2-gangliosidosen, is een lysosomale opslagziekte die wordt gekenmerkt door de afwezigheid van β-hexosaminidase A- en B-activiteit en de gelijktijdige lysosomale ophoping van zijn substraat, GM2-ganglioside.

Sandhoff-ziekte ontstaat door defecte activiteit van β-hexosaminidase, wat leidt tot ophoping van ganglioside GM2.

Sandhoff-ziekte (SD) ontstaat door mutaties in het HEXB-gen, een daaropvolgende tekort aan N-acetyl-β-hexosaminidase (Hex) en ophoping van GM2-gangliosiden.


Zijn er hulpmiddelen voor het beoordelen van variantaanroepen?

Answer: Ja. Hulpmiddelen zoals de Variant InsPector en Expert Rating tool (VIPER) zijn ontwikkeld om de handmatige inspectie van variantaanroepen te versnellen door de Integrative Genomics Viewer te integreren in een webapplicatie. Analisten kunnen dan snel door varianten itereren, filters toepassen en beslissingen nemen op basis van de gegenereerde afbeeldingen en variantmetadata. VIPER is met succes gebruikt bij analyses met handmatige inspectie van meer dan 10.000 aanroepen.

Met de snelle ontwikkeling van next-generation sequencing nemen de kosten en tijdsvereisten voor genomische sequencing af, waardoor toepassingen in veel gebieden zoals kankeronderzoek mogelijk worden. Veel hulpmiddelen zijn ontwikkeld om genomische variatie te analyseren, variërend van enkelvoudige nucleotidevarianten tot hele chromosomale afwijkingen. Naarmate de sequencingdoorvoer toeneemt, groeit ook het aantal varianten dat door dergelijke hulpmiddelen wordt aangeroepen. De vaak toegepaste handmatige inspectie van dergelijke aanroepen wordt daardoor een tijdrovende procedure. Wij hebben de Variant InsPector en Expert Rating tool (VIPER) ontwikkeld om dit proces te versnellen door de Integrative Genomics Viewer te integreren in een webapplicatie. Analisten kunnen dan snel door varianten itereren, filters toepassen en beslissingen nemen op basis van de gegenereerde afbeeldingen en variantmetadata. VIPER is met succes gebruikt bij analyses met handmatige inspectie van meer dan 10.000 aanroepen. Beschikbaarheid en implementatie: VIPER is geïmplementeerd in Java en Javascript en is vrij beschikbaar op https://github.com/MarWoes/viper.

Variantbeoordeling met de Integrative Genomics Viewer.

VIPER: een webapplicatie voor snelle deskundige beoordeling van variantaanroepen. Aanvullende gegevens zijn beschikbaar bij Bioinformatics online.


Noem één CCR4-gerichte medicatie.

Answer: Mogamulizumab is een anti-CCR4 monoklonaal antilichaam.

Mogamulizumab (Anti-CCR4) bij HTLV-1-geassocieerde myelopathie.

We evalueerden mogamulizumab, een gehumaniseerd anti-CCR4 monoklonaal antilichaam dat geïnfecteerde cellen target, bij patiënten met HAM-TSP.


Wat is het werkingsmechanisme van cemiplimab?

Answer: Cemiplimab is een humane monoklonale antilichaam tegen de geprogrammeerde celdood receptor-1 (PD-1) die bindt aan PD-1 en de interactie met geprogrammeerde celdood liganden 1 (PD-L1) en 2 (PD-L2) blokkeert. Het is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom die geen kandidaten zijn voor chirurgie of bestraling.

Fase II-studies met anti-PD-1-moleculen, nivolumab en pembrolizumab, zijn gaande, en GOG 3016, de eerste fase III gerandomiseerde studie met een checkpointremmer (cemiplimab) bij baarmoederhalskanker, is recent geactiveerd.

PD-1-blokkade met cemiplimab bij gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom.

De FDA heeft de PD-1-remmer cemiplimab goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd of lokaal gevorderd cutaan plaveiselcelcarcinoom die geen kandidaten zijn voor chirurgie of bestraling.

Cemiplimab (LIBTAYO®; cemiplimab-rwlc), een humane monoklonale antilichaam tegen de geprogrammeerde celdood receptor-1 (PD-1) die bindt aan PD-1 en de interactie met geprogrammeerde celdood liganden 1 (PD-L1) en 2 (PD-L2) blokkeert, wordt ontwikkeld door Regeneron Pharmaceuticals en Sanofi Genzyme.

PD-1-blokkade met cemiplimab heeft antitumorale activiteit met bijwerkingen vergelijkbaar met andere PD-1-remmers.<br>


Welk algoritme is ontwikkeld voor het vinden van geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in genomen?

Answer: CNEFinder is een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria.

Wij vullen deze leemte door CNEFinder te presenteren; een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria. De hier gepresenteerde resultaten tonen het vermogen van het hulpmiddel om CNE's nauwkeurig en efficiënt te identificeren.

CNEFinder: het vinden van geconserveerde niet-coderende elementen in genomen. Gratis software onder de voorwaarden van de GNU GPL (https://github.com/lorrainea/CNEFinder).

Momenteel zijn er geen hulpmiddelen gepubliceerd in de literatuur voor het systematisch identificeren van CNE's in genomen.
Resultaten: Wij vullen deze leemte door CNEFinder te presenteren; een hulpmiddel voor het identificeren van CNE's tussen twee gegeven DNA-sequenties met door de gebruiker gedefinieerde criteria.


Wat veroorzaakt Badpak-ichthyosis (BSI)?

Answer: Badpak-ichthyosis (BSI) is een zeldzame variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI) door mutaties in het transglutaminase-1-gen (TGM1) die leiden tot een temperatuurgevoelig fenotype.

Badpak-ichthyosis wordt veroorzaakt door een tekort aan transglutaminase-1: bewijs voor een temperatuurgevoelig fenotype. Badpak-ichthyosis (BSI) is een opvallende en unieke klinische vorm van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis, gekenmerkt door uitgesproken schilfering op de badpakgebieden, maar met behoud van de extremiteiten en het centrale gezicht.

Badpak-ichthyosis. Badpak-ichthyosis (BSI) is een zeldzame variant van autosomaal recessieve lamellaire ichthyosis door mutaties in het transglutaminase-1 (TGase-1) gen die leiden tot een temperatuurgevoelig fenotype.

Badpak-ichthyosis wordt veroorzaakt door recessieve, temperatuurgevoelige mutaties in het transglutaminase-1-gen (TGM1).

Al onze patiënten met BSI of SICI droegen ten minste 1 specifieke missense mutatie in TGM1 betreffende een arginine op positie 307 of 315.

Gecombineerd met gegevens uit de literatuur bevestigen deze bevindingen de hypothese dat slechts een beperkt spectrum van TGM1-mutaties leidt tot een BSI en/of een SICI-fenotype.

ACHTERGROND: Badpak-ichthyosis (BSI) is een ongewoon fenotype dat wordt geclassificeerd als een minder variant van autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (ARCI).
DOELSTELLINGEN: We rapporteren een geval van BSI bij een 3-jarig Tunesisch meisje met een nieuwe mutatie in het transglutaminase 1-gen (TGM1).
GEVALSBESCHRIJVING: Deze baby was geboren met een collodionmembraan dat haar hele lichaam omsloot.

Het huidige geval toont dit fenotype aan bij een blanke Tunesische patiënt met een nieuwe mutatie in TGM1 (I304F) die eerder niet is gerapporteerd bij BSI.<br>

Daarom kan dezelfde mutatie in het transglutaminase 1 leiden tot ofwel gegeneraliseerde ARCI of BSI.

Duidelijke genotype-fenotype correlaties zijn moeilijk vast te stellen omdat verschillende van dezelfde TGM1-mutaties zijn gerapporteerd bij BSI en andere vormen van congenitale ichthyosis.

We rapporteren genotypische en fenotypische gegevens van een serie van 9 patiënten die collodionbaby’s waren en BSI of SICI ontwikkelden door mutaties in het transglutaminase-1-gen (TGM1), inclusief 3 eerder niet gerapporteerde missense mutaties.


Welk type gegevens bevat de UK Biobank-bron?

Answer: De UK Biobank bevat diepgaande fenotypering en genomische gegevens. Er is een rijke verscheidenheid aan fenotypische en gezondheidsgerelateerde informatie beschikbaar over elke deelnemer, waaronder biologische metingen, leefstijlafhankelijke indicatoren, biomarkers in bloed en urine, en beeldvorming van het lichaam en de hersenen. Follow-up informatie wordt verkregen door het koppelen van gezondheids- en medische dossiers. Genoomwijde genotypegegevens zijn verzameld van alle deelnemers, wat veel mogelijkheden biedt voor het ontdekken van nieuwe genetische associaties en de genetische basis van complexe eigenschappen.

Het UK Biobank-project is een prospectieve cohortstudie met diepgaande genetische en fenotypische gegevens verzameld van ongeveer 500.000 individuen uit het hele Verenigd Koninkrijk, in de leeftijd van 40 tot 69 jaar bij aanmelding. De open bron is uniek in omvang en reikwijdte. Er is een rijke verscheidenheid aan fenotypische en gezondheidsgerelateerde informatie beschikbaar over elke deelnemer, waaronder biologische metingen, leefstijlafhankelijke indicatoren, biomarkers in bloed en urine, en beeldvorming van het lichaam en de hersenen. Follow-up informatie wordt verkregen door het koppelen van gezondheids- en medische dossiers. Genoomwijde genotypegegevens zijn verzameld van alle deelnemers, wat veel mogelijkheden biedt voor het ontdekken van nieuwe genetische associaties en de genetische basis van complexe eigenschappen.

De UK Biobank-bron met diepgaande fenotypering en genomische gegevens. Het UK Biobank-project is een prospectieve cohortstudie met diepgaande genetische en fenotypische gegevens verzameld van ongeveer 500.000 individuen uit het hele Verenigd Koninkrijk, in de leeftijd van 40 tot 69 jaar bij aanmelding.

ACHTERGROND De UK Biobank is een unieke bron voor biomedisch onderzoek, met uitgebreide fenotypische en genetische gegevens van een half miljoen volwassenen uit de algemene bevolking.


Is ivosidenib door de FDA goedgekeurd voor gebruik tegen acute myeloïde leukemie?

Answer: De FDA heeft ivosidenib goedgekeurd voor patiënten met IDH1-mutante teruggekeerde/refractaire acute myeloïde leukemie.

De FDA heeft ivosidenib goedgekeurd voor patiënten met IDH1-mutante teruggekeerde/refractaire acute myeloïde leukemie.


Welke twee chirurgische methoden werden vergeleken in de RAZOR-studie?

Answer: De RAZOR-studie vergeleek open radicale cystectomie versus robot-geassisteerde radicale cystectomie bij patiënten met blaaskanker.

Robot-geassisteerde radicale cystectomie versus open radicale cystectomie bij patiënten met blaaskanker (RAZOR): een open-label, gerandomiseerde, fase 3, non-inferioriteitsstudie.

METHODE: De RAZOR-studie is een gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsfase 3-studie uitgevoerd in 15 medische centra in de VS. Geschikte deelnemers (≥18 jaar) hadden biopt-bewezen klinische stadium T1-T4, N0-N1, M0 blaaskanker of refractaire carcinoma in situ. Personen die eerder een open buik- of bekkenoperatie hadden ondergaan, of die een bestaande gezondheidsaandoening hadden die veilige initiatie of onderhoud van pneumoperitoneum zou verhinderen, werden uitgesloten. Patiënten werden centraal toegewezen (1:1) via een webgebaseerd systeem, met blokrandomisatie per instelling, gestratificeerd op type urineafleiding, klinisch T-stadium en Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus, om robot-geassisteerde radicale cystectomie of open radicale cystectomie met extracorporale urineafleiding te ontvangen.

Resultaten: Bewijs uit vier single-centre gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en nu de multicentrische Randomized Trial of Open versus Robotic Cystectomy (RAZOR) toont de oncologische gelijkwaardigheid van RARC aan ORC.

De RAZOR (randomized open vs robotic cystectomy) studie: studieontwerp en update van de studie.

Het doel van de RAZOR (randomized open vs robotic cystectomy) studie is het vergelijken van open radicale cystectomie (ORC) versus robot-geassisteerde RC (RARC), bekkenlymfeklierdissectie (PLND) en urineafleiding voor oncologische uitkomsten, complicaties en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQL) met als primaire eindpunt 2-jaar progressievrije overleving (PFS). RAZOR is een multi-institutionele, gerandomiseerde, non-inferioriteitsfase III-studie die ten minste 320 patiënten met T1-T4, N0-N1, M0 blaaskanker zal inschrijven, met ongeveer 160 patiënten in zowel de RARC- als ORC-groepen bij 15 deelnemende instellingen.

RAZOR is een multi-institutionele, non-inferioriteitsstudie die kankeruitkomsten, chirurgische complicaties en HRQL-maatregelen van ORC versus RARC evalueert met als primaire eindpunt 2-jaar PFS. Volledige gegevens van de RAZOR-studie worden niet verwacht vóór 2016-2017.

Resultaten
Bewijs uit vier single-centre gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken en nu de multicentrische Randomized Trial of Open versus Robotic Cystectomy (RAZOR) toont de oncologische gelijkwaardigheid van RARC aan ORC.


Worden kopieaantalvarianten (CNV's) verminderd in gebieden met lage mappability?

Answer: Nee. Gebieden met lage mappability hebben ongeveer 5 keer meer kans om germinale CNV's te bevatten, in scherp contrast met de bijna uniforme verdeling die wordt waargenomen voor somatische CNV's in 95 kankergenomen.

Door PopSV toe te passen op 640 menselijke genomen, vinden we dat gebieden met lage mappability ongeveer 5 keer meer kans hebben om germinale CNV's te bevatten, in scherp contrast met de bijna uniforme verdeling die wordt waargenomen voor somatische CNV's in 95 kankergenomen. Naast bekende verrijkingen in segmentduplicaties en nabij centromeren en telomeren, rapporteren we ook dat CNV's verrijkt zijn in specifieke typen satellieten en in sommige van de meest recente families van transposabele elementen. Ten slotte identificeren we met deze uitgebreide benadering 3455 regio's met terugkerende CNV's die ontbraken in bestaande catalogi. In het bijzonder identificeren we 347 genen met een nieuwe exons CNV in gebieden met lage mappability, waaronder 29 genen die eerder geassocieerd zijn met ziekte.

Menselijke kopieaantalvarianten zijn verrijkt in gebieden met lage mappability. Kopieaantalvarianten (CNV's) zijn bekend dat ze een groot deel van het menselijk genoom beïnvloeden en zijn in verband gebracht met veel ziekten.


Lijst met mogelijke redenen waarom potentieel belangrijke genen worden genegeerd

Answer: Verschillen in aandacht kunnen voor een groot deel uitsluitend worden verklaard door een kleine set identificeerbare chemische, fysieke en biologische eigenschappen van genen. Samen met kennis over homologue genen van modelorganismen voorspellen deze kenmerken nauwkeurig het aantal publicaties over individuele menselijke genen, het jaar van hun eerste rapportage, de financieringsniveaus toegekend door de National Institutes of Health (NIH), en de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen ziekte-geassocieerde genen.

Hier tonen we aan dat deze verschillen in aandacht voor een groot deel uitsluitend kunnen worden verklaard door een kleine set identificeerbare chemische, fysieke en biologische eigenschappen van genen. Samen met kennis over homologue genen van modelorganismen stellen deze kenmerken ons in staat om nauwkeurig het aantal publicaties over individuele menselijke genen, het jaar van hun eerste rapportage, de financieringsniveaus toegekend door de National Institutes of Health (NIH), en de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen ziekte-geassocieerde genen te voorspellen.


Welke random forest-methode is ontwikkeld voor het detecteren van Copy Number Variants (CNV's)?

Answer: CNV-RF is een op Random Forest gebaseerde methode voor het detecteren van Copy Number Variations met behulp van Next-Generation Sequencing.

CNV-RF is een op Random Forest gebaseerde methode voor het detecteren van Copy Number Variations met behulp van Next-Generation Sequencing.

We beschrijven de ontwikkeling en implementatie van een bio-informatica-algoritme, copy number variation-random forest (CNV-RF), dat een machine learning-component bevat om CNV's te identificeren uit gerichte NGS-gegevens.


Wat is de indicatie voor Truvada?

Answer: Truvada wordt gebruikt voor hiv-pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij personen met een hoog risico

pre-expositieprofylaxe (PrEP) en de recente goedkeuring door de FDA van de aanvullende indicatie voor Truvada als PrEP

tenofovir disoproxilfumaraat 300 mg (TDF)/emtricitabine 200 mg (FTC) (Truvada, Gilead Sciences) als antiretrovirale pre-expositieprofylaxe (PrEP) om het risico op hiv-infectie te verminderen

In januari 2011, na publicatie van bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van dagelijkse orale tenofovir disoproxilfumaraat 300 mg (TDF)/emtricitabine 200 mg (FTC) (Truvada, Gilead Sciences) als antiretrovirale pre-expositieprofylaxe (PrEP) om het risico op hiv-infectie onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) in de iPrEx-studie te verminderen, gaf de CDC tussentijdse richtlijnen uit om informatie en belangrijke eerste waarschuwingen over het gebruik van PrEP in deze populatie beschikbaar te stellen.

In dit commentaar bespreken we literatuur over gedragsveranderingen in seksuele gewoonten die gepaard gaan met het gebruik van PrEP, bespreken we zorgen over risicocompensatie en het stereotype van de "Truvada hoer" als barrières voor PrEP, betwijfelen we de geschiktheid van het beperken van de toegang tot PrEP vanwege risicocompensatie, en beschouwen we seksueel genot als een voordeel van PrEP, een acceptabele motivatie voor het zoeken naar PrEP en een kernonderdeel van gezondheid.

ACHTERGROND Dagelijkse pre-expositieprofylaxe (PrEP) met Truvada (een combinatie van emtricitabine (FTC) en tenofovir (TFV) disoproxilfumaraat (TDF)) is een nieuwe hiv-preventiestrategie die recentelijk is gevonden om hiv-transmissie te voorkomen bij mannen die seks hebben met mannen en heteroseksuele koppels.

De co-formulering met emtricitabine (Truvada) is bijzonder handig voor de behandeling van zowel hiv als hepatitis B-virus (HBV) bij co-geïnfecteerde personen.

In januari 2011, na publicatie van bewijs voor de veiligheid en werkzaamheid van dagelijkse orale tenofovir disoproxilfumaraat 300 mg (TDF)/emtricitabine 200 mg (FTC) (Truvada, Gilead Sciences) als antiretrovirale pre-expositieprofylaxe (PrEP) om het risico op hiv-infectie onder MSM in de iPrEx-studie te verminderen, gaf de CDC tussentijdse richtlijnen uit om informatie en belangrijke eerste waarschuwingen over het gebruik van PrEP in deze populatie beschikbaar te stellen.

Truvada (emtricitabine-tenofovir) is momenteel het enige medicijn dat is goedgekeurd voor PrEP.

Antiretrovirale pre-expositieprofylaxe (PrEP; emtricitabine en tenofovir disoproxilfumaraat [Truvada]) voorkomt hiv zonder het seksuele genot te benadelen, en kan het genot zelfs vergroten (bijvoorbeeld door het verminderen van hiv-gerelateerde angst).

Het pre-expositieprofylaxe (PrEP) medicijn Truvada is een nieuwe hiv-preventietechnologie die voornamelijk wordt gepromoot als relevant voor hiv-negatieve homoseksuele mannen.

INLEIDING De FEM-PrEP-studie was een klinische proef voor pre-expositieprofylaxe om de veiligheid en werkzaamheid van Truvada (tenofovir disoproxilfumaraat en emtricitabine) te testen bij de preventie van hiv-infectie.

Orale pre-expositieprofylaxe (PrEP) met het antiretrovirale medicijn emtricitabine/tenofovir disoproxilfumaraat (Truvada) is aangetoond dat het het risico op hiv-infectie bij vrouwen met een hoger infectierisico drastisch vermindert als het dagelijks wordt ingenomen.

Ten derde kan Truvada profylactisch worden gebruikt om de overdracht van hiv-infectie te voorkomen.

Dagelijkse pre-expositieprofylaxe (PrEP) met Truvada (emtricitabine FTC en tenofovir disoproxilfumaraat TDF) is een nieuwe hiv-preventiestrategie die recentelijk is gevonden om de hiv-incidentie onder mannen die seks hebben met mannen te verminderen.

Het is het enige medicijn dat is goedgekeurd om hiv-infecties te voorkomen, en Truvada is het belangrijkste farmaceutische bestanddeel van pre-expositieprofylaxe, dat gericht is op het voorkomen, in plaats van behandelen, van hiv-infectie en transmissie.


Is Adar3 betrokken bij leren en geheugen?

Answer: Ja. Adar3 is betrokken bij leren en geheugen bij muizen. Muizen zonder exon 3 van Adar3 (dat twee dubbelstrengige RNA-bindingsdomeinen codeert) vertonen verhoogde niveaus van angst en tekorten in hippocampus-afhankelijke korte- en langetermijngeheugenvorming. RNA-sequencing toonde een dysregulatie van genen die betrokken zijn bij synaptische functies in de hippocampi van Adar3-deficiënte muizen.

Het nieuwste lid van de A-I bewerkingsfamilie van ADAR-eiwitten, de vertebraatspecifieke ADAR3, wordt sterk tot expressie gebracht in de hersenen, maar de functionele betekenis is onbekend. In vitro studies suggereren dat ADAR3 fungeert als een negatieve regulator van A-I RNA-bewerking, maar de reikwijdte en onderliggende mechanismen zijn ook onbekend. Meta-analyse van gepubliceerde gegevens geeft aan dat de expressie van muis Adar3 het hoogst is in de hippocampus, thalamus, amygdala en het reukgebied. In overeenstemming hiermee tonen wij aan dat muizen zonder exon 3 van Adar3 (dat twee dubbelstrengige RNA-bindingsdomeinen codeert) verhoogde angstniveaus en tekorten in hippocampus-afhankelijk korte- en langetermijngeheugen vertonen. RNA-sequencing toonde een dysregulatie van genen die betrokken zijn bij synaptische functies in de hippocampi van Adar3-deficiënte muizen. We tonen ook aan dat ADAR3 tijdelijk van het cytoplasma naar de kern transloceert bij KCl-gemedieerde activatie in SH-SY5Y cellen. Deze resultaten geven aan dat ADAR3 bijdraagt aan cognitieve processen bij zoogdieren.

Adar3 is betrokken bij leren en geheugen bij muizen.-deficiënte muizen.


Lijst van STING-agonisten.

Answer:
CDN 3'3'-cGAMP
dimethylxanthon-4-azijnzuur
α-Mangostine

verschillende cyclische dinucleotide (CDN) STING-agonisten

De xanthonafgeleide 5',6'-dimethylxanthon-4-azijnzuur (DMXAA, ook bekend als ASA404 of vadimezan) is een krachtige agonist van muriene STING (stimulator van interferon-genen),

α-Mangostine als een agonist van menselijke STING


Noem geneesmiddelen die zijn getest in de CheckMate 214-studie.

Answer: De klinische studie CheckMate 214 vergeleek Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib bij gevorderde niercelcarcinoom.

In 2015 leidde de cruciale fase III-studie CheckMate 025 tot goedkeuring door de Food and Drug Administration van nivolumab bij patiënten met aRCC die eerder anti-angiogene therapie hadden gekregen, en in 2017 toonde de fase III-studie CheckMate 214 aan dat gecombineerde immunotherapie met nivolumab plus ipilimumab resulteerde in een hogere objectieve respons en verlengde progressievrije overleving vergeleken met sunitinib bij patiënten met een intermediair en hoog risico met eerder onbehandelde aRCC.

Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib bij gevorderde niercelcarcinoom.

ACHTERGROND: Nivolumab plus ipilimumab produceerde objectieve responsen bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom in een pilotstudie. Deze fase 3-studie vergeleek nivolumab plus ipilimumab met sunitinib bij eerder onbehandelde patiënten met gevorderd niercelcarcinoom met heldere cellen. METHODEN: We hebben volwassenen in een 1:1-verhouding willekeurig toegewezen om ofwel nivolumab (3 mg per kilogram lichaamsgewicht) plus ipilimumab (1 mg per kilogram) intraveneus elke 3 weken gedurende vier doses te ontvangen, gevolgd door nivolumab (3 mg per kilogram) elke 2 weken, of sunitinib (50 mg) oraal eenmaal daags gedurende 4 weken (6-weken cyclus).

CONCLUSIES: De algehele overleving en objectieve responspercentages waren significant hoger met nivolumab plus ipilimumab dan met sunitinib bij patiënten met een intermediair en hoog risico met eerder onbehandeld gevorderd niercelcarcinoom. (Gefinancierd door Bristol-Myers Squibb en Ono Pharmaceutical; CheckMate 214 ClinicalTrials.gov nummer, NCT02231749.)

Uit deze CheckMate 214, een gerandomiseerde fase-3 studie, is het de eerste die een significant hogere objectieve responsrate (42% vs. 27%, p < 0,0001) en algehele overleving (Sunitinib 26,0 maanden, mediaan voor Nivo + Ipi nog niet bereikt (28,2 - NR); Hazard ratio 0,63) aantoont voor de combinatie van Nivolumab en het CTLA-4 antilichaam Ipilimumab bij IMDC intermediaire en hoogrisicopatiënten. Bovendien toont CheckMate 214 een beter bijwerkingenprofiel en kwaliteit van leven bij patiënten die Nivolumab en Ipilimumab ontvangen vergeleken met Sunitinib.

CheckMate 214, een fase III-studie, toonde superieure algehele overleving en objectieve respons met gecombineerde checkpointremmers vergeleken met sunitinib bij behandeling-naïeve gevorderde RCC in de intermediaire en hoogrisicogroep (Motzer et al. in N Engl J Med. 378(14):1277-1290, 2018).

Ten eerste toonde de CheckMate 214-studie een objectieve responsrate en overlevingsvoordeel voor de combinatie van nivolumab plus ipilimumab bij patiënten met een intermediair en hoog risico.

hebben recentelijk in de New England Journal of Medicine de bevindingen van de CheckMate 214-studie gepubliceerd, waarbij nivolumab en ipilimumab, een cytotoxisch T-lymfocyt antigeen 4 (CTLA-4) remmer, werden vergeleken met sunitinib bij eerder onbehandelde gevorderde RCC.

CheckMate 214: werkzaamheid en veiligheid van nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib voor behandeling-naïeve gevorderde of gemetastaseerde niercelcarcinoom, inclusief IMDC-risico- en PD-L1-expressiesubgroepen.

De gerandomiseerde fase III klinische studie CheckMate-214 toonde een overlevingssuperioriteit voor de combinatie van ipilimumab en nivolumab vergeleken met de vorige standaardzorg in eerstelijns gemetastaseerde/gevorderde heldercellige niercelcarcinoom (RCC) (Escudier B, Tannir NM, McDermott DF, et al.

CheckMate 025, de prospectieve gerandomiseerde studie die leidde tot goedkeuring van Nivolumab, toonde verbeterde algehele overleving (26 maanden vs. 19,7 maanden; hazard ratio 0,73; p = 0,0006) en responsrate (26% vs. 5%) evenals een gunstig toxiciteitsprofiel vergeleken met Everolimus.


Mutaties in welk gen zijn gevonden bij patiënten met het CLAPO-syndroom?

Answer: Het CLAPO-syndroom is een zeldzame vasculaire aandoening die wordt gekenmerkt door capillaire malformatie van de onderlip, lymfatische malformatie die voornamelijk op het gezicht en de nek voorkomt, asymmetrie en gedeeltelijke/algemene overgroei. In een cohort van 13 patiënten met CLAPO zijn vijf activerende mutaties geïdentificeerd in het PIK3CA-gen in aangetaste weefsels van 6 van de 9 bestudeerde patiënten.

CLAPO-syndroom: identificatie van somatische activerende PIK3CA-mutaties en afbakening van de natuurlijke geschiedenis en het fenotype.

Het CLAPO-syndroom is een zeldzame vasculaire aandoening die wordt gekenmerkt door capillaire malformatie van de onderlip, lymfatische malformatie die voornamelijk op het gezicht en de nek voorkomt, asymmetrie en gedeeltelijke/algemene overgroei. Hier testten we de hypothese dat, hoewel de genetische oorzaak niet bekend is, de weefselverdeling van de klinische manifestaties bij CLAPO lijkt te volgen volgens een patroon van somatische mosaïcisme. METHODEN: We evalueerden klinisch een cohort van 13 patiënten met CLAPO en screeneden 20 DNA-bloed-/weefselmonsters van 9 patiënten met behulp van high-throughput, diepe sequencing. RESULTATEN: We identificeerden vijf activerende mutaties in het PIK3CA-gen in aangetaste weefsels van 6 van de 9 bestudeerde patiënten; een van de varianten (NM_006218.2:c.248T>C; p.Phe83Ser) is nog niet eerder beschreven bij ontwikkelingsstoornissen.

CONCLUSIE We beschrijven voor het eerst de aanwezigheid van somatische activerende PIK3CA-mutaties bij patiënten met CLAPO.

Hier testten we de hypothese dat, hoewel de genetische oorzaak niet bekend is, de weefselverdeling van de klinische manifestaties bij CLAPO lijkt te volgen volgens een patroon van somatisch mosaïcisme.
METHODEN: We evalueerden klinisch een cohort van 13 patiënten met CLAPO en screeneden 20 DNA-bloed-/weefselmonsters van 9 patiënten met behulp van high-throughput, diepe sequencing.
RESULTATEN: We identificeerden vijf activerende mutaties in het PIK3CA-gen in aangetaste weefsels van 6 van de 9 bestudeerde patiënten; een van de varianten (NM_006218.2:c.248T>C; p.Phe83Ser) is nog niet eerder beschreven bij ontwikkelingsstoornissen.
CONCLUSIE: We beschrijven voor het eerst de aanwezigheid van somatische activerende PIK3CA-mutaties bij patiënten met CLAPO.


Wat is CamurWeb?

Answer: CamurWeb is een classificatiesoftware en een grote kennisbank voor genexpressiegegevens van kanker. Het is een webgebaseerde software die in staat is om meerdere en equivalente classificatiemodellen in de vorm van logische formules ("als dan" regels) te extraheren en een kennisbank van deze regels te creëren die bevraagd en geanalyseerd kan worden. De methode is gebaseerd op een iteratief classificatieproces en een adaptieve kenmerkeliminatietechniek die de berekening van vele regelgebaseerde modellen met betrekking tot de onderzochte kanker mogelijk maakt. CamurWeb bevat een gebruiksvriendelijke interface voor het uitvoeren van de software, het opvragen van de resultaten en het beheren van de uitgevoerde experimenten.

Wij stellen CamurWeb voor, een nieuwe methode en webgebaseerde software die in staat is om meerdere en equivalente classificatiemodellen in de vorm van logische formules ("als dan" regels) te extraheren en een kennisbank van deze regels te creëren die bevraagd en geanalyseerd kan worden. De methode is gebaseerd op een iteratief classificatieproces en een adaptieve kenmerkeliminatietechniek die de berekening van vele regelgebaseerde modellen met betrekking tot de onderzochte kanker mogelijk maakt. Daarnaast bevat CamurWeb een gebruiksvriendelijke interface voor het uitvoeren van de software, het opvragen van de resultaten en het beheren van de uitgevoerde experimenten. De gebruiker kan haar profiel aanmaken, haar genexpressiegegevens uploaden, de classificatieanalyses uitvoeren en de resultaten interpreteren met vooraf gedefinieerde queries. Om de software te valideren passen we deze toe op alle openbaar beschikbare RNA-sequencing datasets uit de The Cancer Genome Atlas database, waarmee een grote open toegankelijke kennisbank over kanker wordt verkregen. CamurWeb is beschikbaar op http://bioinformatics.iasi.cnr.it/camurweb .CONCLUSIES: De experimenten bewijzen de geldigheid van CamurWeb, waarbij vele classificatiemodellen worden verkregen en dus verschillende genen die geassocieerd zijn met 21 verschillende kankertypen. Ten slotte worden de uitgebreide kennisbank over kanker en de softwaretool online vrijgegeven; geïnteresseerde onderzoekers hebben gratis toegang tot deze voor verdere studies en het ontwerpen van biologische experimenten in kankeronderzoek.

CamurWeb: een classificatiesoftware en een grote kennisbank voor genexpressiegegevens van kanker. De experimenten bewijzen de geldigheid van CamurWeb, waarbij vele classificatiemodellen worden verkregen en dus verschillende genen die geassocieerd zijn met 21 verschillende kankertypen.

CONCLUSIES De experimenten bewijzen de geldigheid van CamurWeb, waarbij vele classificatiemodellen worden verkregen en dus verschillende genen die geassocieerd zijn met 21 verschillende kankertypen.

RESULTATEN Wij stellen CamurWeb voor, een nieuwe methode en webgebaseerde software die in staat is om meerdere en equivalente classificatiemodellen in de vorm van logische formules ("als dan" regels) te extraheren en een kennisbank van deze regels te creëren die bevraagd en geanalyseerd kan worden.

Deze uitgebreide en open toegankelijke kennisbank is nodig om nieuwe inzichten over kanker te verspreiden.
RESULTATEN: Wij stellen CamurWeb voor, een nieuwe methode en webgebaseerde software die in staat is om meerdere en equivalente classificatiemodellen in de vorm van logische formules ("als dan" regels) te extraheren en een kennisbank van deze regels te creëren die bevraagd en geanalyseerd kan worden.

Wij stellen CamurWeb voor, een nieuwe methode en webgebaseerde software die in staat is om meerdere en equivalente classificatiemodellen in de vorm van logische formules (als dan regels) te extraheren en een kennisbank van deze regels te creëren die bevraagd en geanalyseerd kan worden.


Beschrijf SLIC-CAGE

Answer: SLIC-CAGE is een Super-Low Input Carrier-CAGE methode om 5'-uiteinden van RNA-polymerase II-transcripten vast te leggen vanaf slechts 5-10 ng totaal RNA. Deze dramatische toename in gevoeligheid wordt bereikt door speciaal ontworpen, selectief afbreekbaar drager-RNA. SLIC-CAGE kan gegevens genereren voor het genoomwijde promoteroom met 1000 keer minder materiaal dan vereist door bestaande CAGE-methoden.

SLIC-CAGE: hoogresolutie mapping van transcriptiestartplaatsen met nanogram-niveaus totaal RNA.

Hier presenteren we SLIC-CAGE, een Super-Low Input Carrier-CAGE methode om 5'-uiteinden van RNA-polymerase II-transcripten vast te leggen vanaf slechts 5-10 ng totaal RNA. Deze dramatische toename in gevoeligheid wordt bereikt door speciaal ontworpen, selectief afbreekbaar drager-RNA. We tonen het vermogen van SLIC-CAGE aan om gegevens te genereren voor het genoomwijde promoteroom met 1000 keer minder materiaal dan vereist door bestaande CAGE-methoden, door een complexe, hoogwaardige bibliotheek te maken van muis embryonale dag 11.5 primordiale kiemcellen.

We tonen het vermogen van SLIC-CAGE aan om gegevens te genereren voor het genoomwijde promoteroom met 1000 keer minder materiaal dan vereist door bestaande CAGE-methoden, door een complexe, hoogwaardige bibliotheek te maken van muis embryonale dag 11.5 primordiale kiemcellen.<br>


Er is geen medicijn beschikbaar om HIV-infectie te voorkomen, Pre-exposure prophylaxis (PrEP), ja of nee?

Answer: Pre-exposure prophylaxis (PrEP) met de medicijncombinatie Truvada kan de HIV-overdracht aanzienlijk verminderen bij personen met een verhoogd risico.

Pre-exposure prophylaxis met generieke tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in Londen - analyse van farmacokinetiek, veiligheid en uitkomsten.

Het antivirale middel tenofovir is zeer effectief voor de behandeling van HIV- en hepatitis B-virusinfecties, en het oudere prodrug tenofovir disoproxil fumarate (TDF) is ook een onderdeel van dagelijkse pre-exposure prophylaxis (PrEP) om het risico op HIV-infectie te verminderen bij hoogrisicopopulaties.

Na goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration in juli 2012 van dagelijkse orale tenofovir en emtricitabine voor pre-exposure prophylaxis (PrEP) ter preventie van HIV-infectie bij hoogrisicopersonen in de VS, is er veel controverse geweest over de implementatie van dit PrEP-regime in andere landen wereldwijd, en in het bijzonder in Europa.

Dagelijkse orale pre-exposure prophylaxis (PrEP) is het gebruik van antiretrovirale geneesmiddelen door HIV-negatieve personen om HIV-infectie te voorkomen.

HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) is een nieuwe benadering waarbij HIV-negatieve personen continu antiretrovirale medicatie gebruiken om het risico op HIV-infectie te verminderen.

CONCLUSIES Gecombineerde ART + PrEP zal waarschijnlijk meer HIV-infecties voorkomen dan één van beide strategieën alleen, maar met een hogere prevalentie van medicijnresistentie.

INLEIDING Het gebruik van pre-exposure prophylaxis (PrEP) onder mensen die drugs injecteren (PWID) is aangetoond effectief te zijn in het voorkomen van HIV-overdracht.

Pre-exposure prophylaxis (PrEP) is een experimentele benadering van HIV-preventie en bestaat uit antiretrovirale geneesmiddelen die vóór mogelijke HIV-blootstelling worden ingenomen om het risico op HIV-infectie te verminderen en worden voortgezet tijdens risicoperiodes.

HIV pre-exposure prophylaxis (PrEP) is het gebruik van één of meer antiretrovirale geneesmiddelen (in combinatie) om HIV-infectie te voorkomen.

Het meest gebruikte PrEP-medicijn (Truvada<br>

Het gebruik van antiretrovirale middelen als pre-exposure prophylaxis (PrEP) is zeer effectief in HIV-preventie.


Burosumab wordt gebruikt voor de behandeling van welke ziekte?

Answer: Burosumab is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam gericht tegen fibroblast groeifactor 23 (FGF23), en is geïndiceerd voor de behandeling van X-gebonden hypofosfatemie (XLH), een aandoening geassocieerd met overmatige productie van FGF23.

In het bijzonder is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen FGF23 (burosumab) een veelbelovende behandeling bij patiënten met XLH en TIO.

In februari 2018 verleende de EMA voorwaardelijke handelsvergunning voor subcutane burosumab voor de behandeling van X-gebonden hypofosfatemie (XLH) met radiografisch bewijs van botziekte bij kinderen van één jaar en ouder en adolescenten met groeiende skeletten. In april 2018 keurde de Amerikaanse FDA burosumab goed voor de behandeling van XLH bij volwassenen en kinderen van één jaar en ouder.

CONCLUSIES: Bij kinderen met X-gebonden hypofosfatemie verbeterde de behandeling met burosumab de renale tubulaire fosfaatreabsorptie, serumfosforniveaus, lineaire groei en fysieke functie en verminderde pijn en de ernst van rachitis.

Burosumab-twza (Crysvita) voor een zeldzame erfelijke vorm van rachitis; ibalizumab-uiyk (Trogarzo) voor infectie met humaan immunodeficiëntievirus type 1; en tildrakizumab-asmn (Ilumya) voor volwassenen met matige tot ernstige plaque psoriasis.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie die de werkzaamheid van burosumab, een anti-FGF23 antilichaam, evalueert bij volwassenen met X-gebonden hypofosfatemie: primaire analyse na 24 weken.

Een nieuwe therapie voor XLH die direct fibroblast groeifactor-23 target via een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (burosumab-twza/CRYSVITA, hierna gewoon burosumab genoemd) is naar voren gekomen als een effectieve en recent goedgekeurde farmacologische behandeling voor zowel kinderen als volwassenen.

Burosumab bij X-gebonden hypofosfatemie: een profiel van het gebruik in de VS.

Burosumab (Crysvita®), een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam gericht tegen fibroblast groeifactor 23 (FGF23), is geïndiceerd voor de behandeling van X-gebonden hypofosfatemie (XLH), een aandoening geassocieerd met overmatige productie van FGF23.

In klinische onderzoeken verhoogde subcutane burosumab de serumfosforniveaus bij pediatrische en volwassen patiënten met XLH, verbeterde significant de ernst van rachitis bij kinderen, en verbeterde pijn, stijfheid, fysieke functie en genezing van fracturen/pseudofracturen bij volwassenen. Burosumab wordt goed verdragen door kinderen en volwassenen met XLH, waarbij de meeste bijwerkingen van milde tot matige ernst zijn.

In het bijzonder is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam voor FGF23 (burosumab) een veelbelovende behandeling bij patiënten met XLH en TIO.

Remming van FGF23 door burosumab resulteert in verhoogde renale fosfaatreabsorptie en verhoogde serumspiegels van fosfor en actief vitamine D. In februari 2018 verleende de EMA voorwaardelijke handelsvergunning voor subcutane burosumab voor de behandeling van X-gebonden hypofosfatemie (XLH) met radiografisch bewijs van botziekte bij kinderen van één jaar en ouder en adolescenten met groeiende skeletten.

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van burosumab die leidden tot de eerste wereldwijde goedkeuring in de EU voor XLH bij pediatrische patiënten.

CONCLUSIES Bij kinderen met X-gebonden hypofosfatemie verbeterde de behandeling met burosumab de renale tubulaire fosfaatreabsorptie, serumfosforniveaus, lineaire groei en fysieke functie en verminderde pijn en de ernst van rachitis.

Burosumab (KRN23) is een volledig humaan monoklonaal IgG1 antilichaam dat overtollige fibroblast groeifactor 23 (FGF23) bindt en met succes is getest in klinische onderzoeken bij kinderen met X-gebonden hypofosfatemische rachitis.

Bovendien wordt Burosumab getest als potentiële behandeling voor patiënten met tumor-geïnduceerde osteomalacie (TIO), de meest voorkomende vorm van verworven FGF23-gerelateerde hypofosfatemie.<br>

De veiligheid en werkzaamheid van een humaan anti-FGF23 antilichaam, KRN23 of burosumab, is bevestigd bij volwassenen en kinderen met XLHR.

Deze gegevens ondersteunen de conclusie dat burosumab een nieuwe therapeutische optie is die voorziet in een belangrijke medische behoefte bij volwassenen met XLH.© 2018 De auteurs.


Wat is de meest voorkomende monogene oorzaak van common variable immunodeficiency (CVID) bij Europeanen?

Answer: Verlies-van-functie varianten in de nucleaire factor κB subeenheid 1 (NFKB1) zijn de meest voorkomende monogene oorzaak van common variable immunodeficiency bij Europeanen.

Verlies-van-functie varianten in de nucleaire factor κB subeenheid 1 (NFKB1) zijn de meest voorkomende monogene oorzaak van common variable immunodeficiency bij Europeanen.

De genetische oorzaak van primaire immuundeficiëntieziekte (PID) bevat prognostische informatie. DOELSTELLING: We voerden een whole-genome sequencing studie uit waarbij een groot deel van de NIHR BioResource-Rare Diseases cohort werd beoordeeld. METHODEN: In de voornamelijk Europese studiepopulatie van hoofdzakelijk sporadische, niet-verwante PID-gevallen (n = 846), identificeerde een nieuwe Bayesiaanse methode nucleaire factor κB subeenheid 1 (NFKB1) als een van de genen die het sterkst geassocieerd zijn met PID, en de associatie werd verklaard door 16 nieuwe heterozygote truncerende, missense en gen deletie varianten.

CONCLUSIE We tonen aan dat heterozygote verlies-van-functie varianten in NFKB1 de meest voorkomende bekende monogene oorzaak van CVID zijn, wat resulteert in een temporeel progressief defect in de vorming van immunoglobuline-producerende B-cellen.

Monoallelische verlies-van-functie mutaties in NFKB1 werden recentelijk erkend als de meest voorkomende monogene oorzaak van common variable immunodeficiency (CVID).


Noem twee indicaties voor Letermovir.

Answer: Letermovir is goedgekeurd voor de profylaxe van CMV-infectie en ziekte bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Latanoprostene bunod oogdruppels (Vyzulta) voor de verlaging van de intraoculaire druk; letermovir (Prevymis) voor profylaxe van cytomegalovirusinfectie en -ziekte na stamceltransplantatie; benralizumab (Fasenra) als aanvullende onderhoudsbehandeling van ernstige astma van een eosinofiel fenotype.

Letermovir is goedgekeurd in Canada en de VS voor de profylaxe van CMV-infectie en ziekte bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers van een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Dit artikel vat de mijlpalen samen in de ontwikkeling van letermovir die hebben geleid tot de eerste wereldwijde goedkeuring in Canada en de VS voor de profylaxe van CMV-infectie en ziekte bij volwassen CMV-seropositieve ontvangers van een allogene HSCT.

Een nieuwe terminase-remmer, letermovir, bleek recent effectief tegen HCMV in fase III klinische onderzoeken, maar het werkingsmechanisme is onduidelijk.

Letermovir wordt ontwikkeld voor de behandeling en profylaxe van humaan cytomegalovirusinfectie.

Letermovir is een humaan cytomegalovirus terminase-remmer voor profylaxe van cytomegalovirusinfectie bij ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantaties.

Rol van letermovir bij de preventie van cytomegalovirusinfectie na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

In dit artikel wordt de rol van de nieuw goedgekeurde antivirale stof letermovir besproken. RECENTE BEVINDINGEN: Letermovir remt CMV door interferentie met het virale terminasecomplex. In een fase 3 gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studie met 495 CMV-seropositieve HSCT-ontvangers werd het primaire eindpunt van klinisch significante CMV-infectie significant verminderd door letermovirprofylaxe.

SAMENVATTING: Letermovir is een belangrijke aanvulling op de huidige strategieën voor CMV-preventie na allogene HSCT.

Letermovir is een humaan cytomegalovirus (CMV) terminase-remmer die recent is goedgekeurd als profylaxe bij stamceltransplantatieontvangers.

Letermovir is een nieuw antiviraal middel in klinische ontwikkeling voor profylaxe tegen humaan cytomegalovirus bij immuungecompromitteerde transplantatieontvangers.

Deskundigencommentaar: Met de introductie van letermovir kan de preventie van CMV-infectie bij allo-HCT-ontvangers aanzienlijk verschuiven, van een voornamelijk preëmptieve strategie naar een die deze nieuwe therapie voor profylaxe gebruikt.

De positieve resultaten van de recent gepubliceerde fase III-studie van letermovir voor de preventie van CMV-infectie bij CMV-seropositieve allo-HCT-ontvangers leidden tot de goedkeuring als profylactisch middel tegen CMV in meerdere landen.

Letermovir heeft veelbelovende klinische werkzaamheid getoond en wordt over het algemeen goed verdragen, waardoor het een gunstige nieuwe optie biedt voor de profylaxe van CMV-infectie en -ziekte.


Wat is achalasie?

Answer: Achalasie is een primaire slokdarmmotiliteitsstoornis die wordt gekenmerkt door aperistaltiek van de slokdarm en het uitblijven van ontspanning van de onderste slokdarmsfincter, die zelden in de kindertijd voorkomt.

Achalasie is een primaire slokdarmmotiliteitsstoornis die wordt gekenmerkt door aperistaltiek van de slokdarm en het uitblijven van ontspanning van de onderste slokdarmsfincter, die zelden in de kindertijd voorkomt.

Idiopathische achalasie is een zeldzame motorische stoornis van de slokdarm.

De pathofysiologie van achalasie is grotendeels onbekend en omvat de vernietiging van ganglioncellen in het myenterisch plexus van de slokdarm.

ACHTERGROND
Idiopathische achalasie is een zeldzame motorische stoornis van de slokdarm die wordt gekenmerkt door verlies van neuronen bij de onderste slokdarmsfincter.

Achalasie is een motiliteitsstoornis van de slokdarm die wordt gekenmerkt door volledig verlies van slokdarmperistaltiek en door defecte functie van de onderste slokdarmsfincter.

ACHTERGROND
Achalasie wordt manometrisch gedefinieerd door een aperistaltische slokdarm.

Achalasie is een van de meest bestudeerde motiliteitsstoornissen van de slokdarm.

ACHTERGROND & DOELSTELLINGEN
Idiopathische achalasie is een motiliteitsstoornis van de slokdarm die wordt gekenmerkt door onvolledige ontspanning van de onderste slokdarmsfincter en verlies van normale peristaltische activiteit in het lichaam van de slokdarm.

Achalasie is een stoornis die wordt gekenmerkt door abnormale motiliteit van het slokdarmlichaam en de onderste slokdarmsfincter, wat resulteert in dysfagie, regurgitatie en pijn op de borst.

Achalasie is een chronische, ongeneeslijke motiliteitsstoornis van de slokdarm die wordt gekenmerkt door verminderde ontspanning van de onderste slokdarmsfincter (LES) en verlies van slokdarmperistaltiek.

Achalasie is een zeldzame motiliteitsstoornis van de slokdarm, gekenmerkt door een kenmerkend motiliteitspatroon met afwezige of onvolledige ontspanning van de onderste slokdarmsfincter (LES).

Achalasie is een zeldzame primaire motiliteitsstoornis van de slokdarm.


Verbetert alleelfasering de fylogenetische bruikbaarheid van ultraconserveerde elementen?

Answer: Ja. Alleelfasering verbetert de fylogenetische bruikbaarheid van ultraconserveerde elementen aanzienlijk. Het analyseren van alleelsequenties leidt tot nauwkeurigere schattingen van de boomtopologie en divergentietijden dan de meer gebruikelijke methode van het gebruik van contigsequenties.

Onze empirische analyses van Ultraconserveerde Element (UCE) locusgegevens verzameld van het Zuid-Amerikaanse kolibriegenus Topaza tonen aan dat gefaseerde alleelsequenties voldoende fylogenetische informatie bevatten om de genetische structuur, lijnage-divergentie en biogeografische geschiedenis van een genus dat zich in de afgelopen drie miljoen jaar heeft gediversifieerd, af te leiden. De fylogenetische resultaten ondersteunen de erkenning van twee soorten en suggereren een hoge mate van genenstroom over grote afstanden van regenwoudhabitats, maar zeldzame vermenging over de Amazone-rivier. Onze simulaties leveren bewijs dat het analyseren van alleelsequenties leidt tot nauwkeurigere schattingen van boomtopologie en divergentietijden dan de meer gebruikelijke methode van het gebruik van contigsequenties.

Alleelfasering verbetert de fylogenetische bruikbaarheid van ultraconserveerde elementen aanzienlijk. Vooruitgang in hoogdoorvoersequencingtechnieken maakt het nu relatief eenvoudig en betaalbaar om grote delen van het genoom te sequencen, zelfs voor niet-modelorganismen.


Wat is het brandend mondsyndroom (BMS)?

Answer: Brandend mondsyndroom (BMS), een chronisch branderig gevoel of dysesthesie in de mond zonder klinisch aantoonbare oorzaken, is een van de meest voorkomende medisch onverklaarde orale symptomen/syndromen. Het treft voornamelijk vrouwen van middelbare leeftijd in de postmenopauzale periode. De aandoening wordt gekenmerkt door branderigheid van het mondslijmvlies en het ontbreken van klinische tekenen.

Brandend mondsyndroom (BMS) is een chronisch oraal pijnsyndroom dat vooral peri- en postmenopauzale vrouwen treft. Het wordt gekenmerkt door branderigheid van het mondslijmvlies en kan gepaard gaan met dysgeusie, paresthesie, dysesthesie en xerostomie.

Primair brandend mondsyndroom (BMS) wordt gedefinieerd als een "intraorale branderige of dysesthetische sensatie, die dagelijks terugkeert… langer dan 3 maanden, zonder klinisch aantoonbare veroorzakende laesies" (IHS 2013).

Brandend mondsyndroom (BMS) is een chronische orofaciale pijnstoornis die wordt gekenmerkt door een branderig gevoel in het mondslijmvlies.

Brandend mondsyndroom. Brandend mondsyndroom wordt gekenmerkt door een branderig gevoel op de tong of andere orale locaties, meestal zonder klinische en laboratoriumbevindingen.

Brandend mondsyndroom wordt gekenmerkt door een branderig, pijnlijk gevoel van het mondslijmvlies dat het vaakst de voorste tong betreft.

Brandend mondsyndroom is een complexe, slecht begrepen, voornamelijk orale aandoening die meer dan 1 miljoen mensen in de Verenigde Staten treft.

Brandend mondsyndroom is een veelvoorkomende aandoening, meestal bij oudere vrouwen, gekenmerkt door hardnekkige pijn en branderigheid in de mondholte, vooral zichtbaar op de tong, met een normaal mondslijmvlies.

ACHTERGROND Brandend mondsyndroom is een aandoening die meestal gepaard gaat met een onverklaarbaar, langdurig branderig gevoel in de mondholte.

Brandend mondsyndroom is een idiopathische pijnstoornis, die waarschijnlijk neuropathische oorsprong heeft.

Brandend mondsyndroom (BMS) is een voornamelijk orale aandoening die wordt gekenmerkt door het optreden van een chronische branderigheid die vaak de voorste tong betreft, pijnlijke sensatie, droogte en smaakveranderingen.

Het brandend mondsyndroom wordt gekenmerkt door een onaangenaam branderig gevoel in de mondholte, zonder klinische tekenen.

ACHTERGROND Brandend mondsyndroom is een branderig of stekend gevoel dat het mondslijmvlies aantast zonder klinische tekenen of slijmvlieslaesies.

Brandend mondsyndroom is een chronische pijnstoornis die wordt gekenmerkt door branderige, pijnlijke sensaties in de mondholte.

ACHTERGROND Brandend mondsyndroom (BMS) is een veelvoorkomende aandoening die menopauzale vrouwen treft; patiënten lijden aan ernstige branderigheid.

Brandend mondsyndroom (BMS) wordt gekenmerkt door branderige pijn op de tong of andere orale slijmvliezen, vaak geassocieerd met symptomen zoals subjectieve monddroogte, paresthesie en veranderde smaak, waarvoor geen medische of tandheelkundige oorzaak kan worden gevonden.

Wanneer een branderig gevoel in de mond wordt veroorzaakt door lokale of systemische factoren, wordt dit secundair brandend mondsyndroom genoemd en verdwijnt de pijn wanneer deze factoren worden behandeld.

Brandend mondsyndroom wordt gekenmerkt door een intense branderigheid of stekend gevoel, bij voorkeur op de tong of in andere delen van de mond.

Brandend mondsyndroom (BMS) is een chronische orale pijn of branderig gevoel dat het mondslijmvlies aantast, vaak zonder slijmvlieslaesies of andere duidelijke klinische tekenen.

Brandend mondsyndroom is een diagnose van uitsluiting, die alleen wordt gesteld nadat voedingsdeficiënties, slijmvliesaandoeningen, schimmelinfecties, hormonale stoornissen en contactstomatitis zijn uitgesloten.

Brandend mondsyndroom (BMS) is een chronische aandoening die wordt gekenmerkt door branderigheid van het mondslijmvlies, geassocieerd met een gevoel van een droge mond en/of smaakveranderingen.

Brandend mondsyndroom (BMS) wordt gekenmerkt door branderige sensaties in de mondholte zonder afwijkingen van het mondslijmvlies.

Brandend mondsyndroom presenteert zich meestal als een triade: mondpijn, smaakverandering en veranderde speekselproductie, zonder zichtbare slijmvlieslaesies in de mond.

We analyseerden de etiopathogenese van brandend mondsyndroom en van het branderige orale gevoel en momenteel konden we geen consensus vinden over de diagnose en classificatie van BMS.

Brandend mondsyndroom (BMS) is multifactorieel van oorsprong en wordt typisch gekenmerkt door branderigheid en pijnlijke sensaties in een mondholte met klinisch normaal slijmvlies.

Volgens de International Association for the Study of Pain wordt brandend mondsyndroom (BMS) gedefinieerd als een branderige pijn op de tong of andere orale slijmvliezen zonder klinische tekenen of laboratoriumbevindingen.

Brandend mondsyndroom (BMS) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een branderig gevoel van het mondslijmvlies zonder klinisch waarneembare slijmvliesveranderingen.

Brandend mondsyndroom (BMS) verwijst naar een chronische orofaciale pijnstoornis die meestal niet gepaard gaat met slijmvlieslaesies of andere klinische tekenen van organische ziekte.

Brandend mondsyndroom kan zich presenteren als een idiopathische aandoening (primaire BMS-type), onderscheiden van het symptoom van orale branderigheid dat potentieel kan voortkomen uit diverse lokale of systemische afwijkingen (secundaire BMS-type), waaronder voedingsdeficiënties, hormonale veranderingen geassocieerd met de menopauze, lokale orale infecties, prothesegerelateerde laesies, xerostomie, overgevoeligheidsreacties, medicatie en systemische ziekten zoals diabetes mellitus.


Wanneer wordt serum AFP gebruikt als marker?

Answer: Serum α-Fetoproteïne (AFP) is een veelgebruikte diagnostische biomarker, maar het heeft een beperkte gevoeligheid en is niet verhoogd in alle gevallen van hepato cellulaire carcinoom (HCC). Daarom gebruiken we een tweede bloedgebaseerde biomarker, des'γ carboxy-prothrombine (DCP), die potentieel heeft getoond als screeningsmarker voor HCC.

AFP-serum werd beschouwd als onafhankelijke voorspeller voor macrovasculaire invasie bij HCC-patiënten

Post-hepatectomie HL's van AFP en DCP zijn voorspellers van de lange termijn uitkomst bij patiënten met HCC.

Ovarium Sertoli-Leydig cel tumoren (SLCT's) zijn zeldzame neoplasmata die soms geassocieerd zijn met een verhoogd niveau van serum alfa-fetoproteïne (AFP), een marker voor kiemceltumoren, met name dooierzaktumor (YST).

Serum α-Fetoproteïne (AFP) is een veelgebruikte diagnostische biomarker, maar het heeft een beperkte gevoeligheid en is niet verhoogd in alle HCC-gevallen. Daarom gebruiken we een tweede bloedgebaseerde biomarker, des'γ carboxy-prothrombine (DCP), die potentieel heeft getoond als screeningsmarker voor HCC.

Daarnaast werd AFP, een marker voor hepatische stamcellen, op het hoogste niveau tot expressie gebracht in de controlegroepen.


Zijn gistprionen belangrijke modellen geworden voor de studie van de basale mechanismen die ten grondslag liggen aan menselijke amyloïdeziekten?

Answer: Besmettelijke eiwitten) werden ontdekt door hun buitengewone genetische eigenschappen en zijn belangrijke modellen geworden voor een reeks menselijke prion- en amyloïdeziekten.

Endogene gistamyloïden die erfelijke eigenschappen controleren en vaak worden gebruikt als modellen voor menselijke amyloïdeziekten worden gistprionen genoemd.

Fibervormige cross-β-aggregaten (amyloïden) en hun overdraagbare vormen (prionen) veroorzaken ziekten bij zoogdieren (inclusief mensen) en controleren erfelijke eigenschappen in gist.

Gistprionen (besmettelijke eiwitten) werden ontdekt door hun buitengewone genetische eigenschappen en zijn belangrijke modellen geworden voor een reeks menselijke prion- en amyloïdeziekten.

Gistprionen zijn modellen voor zowel zeldzame zoogdierprionziekten als voor verschillende zeer voorkomende amyloïdoses zoals de ziekte van Alzheimer, type 2 diabetes en de ziekte van Parkinson.

Gistprionen zijn belangrijke modellen voor menselijke amyloïdeziekten in het algemeen, vooral omdat nieuw bewijs besmettelijke aspecten toont van verschillende menselijke amyloïdoses die eerder niet als prionen werden geclassificeerd.

Het mechanisme van amyloïdevorming is cruciaal voor een volledig begrip van het gistprionfenomeen en menselijke amyloïde-gerelateerde ziekten.

Hier vatten we de resultaten samen van studies naar prionen van de gist Saccharomyces cerevisiae en het gebruik van het gistmodel voor onderzoek naar enkele menselijke amyloïdoses, zoals prionziekten, Alzheimer, Parkinson en Huntington.

Gistprionen dienen steeds meer als modellen voor het begrijpen en behandelen van vele zoogdieramyloïdoses.

Gistprionen, gebaseerd op zelfgeïnitiëerde hooggeordende vezelachtige aggregaten (amyloïden), dienen als model voor menselijke amyloïdeziekten.

Deze besmettelijke gistamyloïdoses zijn uitstekende modellen voor de vele voorkomende menselijke amyloïde-gebaseerde ziekten die steeds vaker worden gevonden met enkele besmettelijke kenmerken.<br>

Het gistsysteem heeft aanzienlijke inzichten verschaft in de biologie van amyloïden en prionen.

We bespreken ook studies over de rollen van chaperonnes, eiwitten die aggregaten verzamelen, en andere cellulaire componenten met behulp van gist, die de weg hebben gewezen in het verbeteren van het begrip van vergelijkbare processen die in veel menselijke amyloïdoses moeten plaatsvinden.


RV3-BB-vaccin wordt gebruikt ter preventie van welke virale infectie?

Answer: Het RV3-BB humane neonatale rotavirusvaccin is bedoeld om bescherming te bieden tegen ernstige rotavirusziekte vanaf de geboorte.

Serologische reacties op rotavirus NSP2 na toediening van het RV3-BB humane neonatale rotavirusvaccin.

Serologische reacties op rotavirus NSP2 treden op na infectie met wildtype; het is echter onbekend of serologische reacties op NSP2 optreden na toediening van rotavirusvaccins. De fase IIa immunogeniciteitsstudie van RV3-BB bood een gelegenheid om de serologische reacties op NSP2 na vaccinatie te onderzoeken.

Moleculaire karakterisering van rotavirusstammen die werden gedetecteerd tijdens een klinische studie van het humane neonatale rotavirusvaccin (RV3-BB) in Indonesië.

ACHTERGROND: Het RV3-BB humane neonatale rotavirusvaccin is bedoeld om bescherming te bieden tegen ernstige rotavirusziekte vanaf de geboorte.

Rotavirus-specifieke maternale antilichamen en immuunrespons op het RV3-BB neonatale rotavirusvaccin in Nieuw-Zeeland.

Deze studie had tot doel het effect te onderzoeken van rotavirus-specifieke maternale antilichamen op de serum IgA-respons of ontlastingsexcretie van het vaccinvirus na een dosis van het orale rotavirusvaccin RV3-BB, parallel aan een fase IIa klinische studie uitgevoerd in het Dunedin Hospital, Nieuw-Zeeland.

RESULTATEN: Veertig zuigelingen kregen 3 doses van het RV3-BB rotavirusvaccin en werden opgenomen in de analyse van de neonatale en zuigelingengroepen.

CONCLUSIES: Het niveau van IgA in colostrum of moedermelk en het niveau van placentaire IgG en SNA hadden geen invloed op de serum IgA-respons of ontlastingsexcretie na 3 doses van het RV3-BB rotavirusvaccin, toegediend volgens een neonatale of zuigelingenrooster bij zuigelingen in Nieuw-Zeeland.

Rotavirusuitscheiding na toediening van het RV3-BB humane neonatale rotavirusvaccin.

ACHTERGROND Het RV3-BB humane neonatale rotavirusvaccin is bedoeld om bescherming te bieden tegen ernstige rotavirusziekte vanaf de geboorte.

CONCLUSIE Een enkele dosis van het RV3-BB rotavirusvaccin werd goed verdragen door volwassenen, kinderen en zuigelingen.

Het RV3-BB rotavirusvaccin is ontwikkeld als een rotavirusvaccinkandidaat voor toediening bij de geboorte.
METHODE: Een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde fase I-studie evalueerde de veiligheid en verdraagbaarheid van een enkele orale dosis van het tweede generatie RV3-BB rotavirusvaccin (8,3×10(6) FFU/mL) bij 20 volwassenen, 20 kinderen en 20 zuigelingen (10 vaccin en 10 placebo per leeftijdsgroep).

Twee zuigelingen in de placebogroep vertoonden serologisch bewijs van een rotavirusinfectie binnen de 28-daagse studieperiode: één toonde een IgA- en de andere een SNA-respons, met wildtype virusreplicatie gedetecteerd bij een andere zuigeling.
CONCLUSIE: Een enkele dosis van het RV3-BB rotavirusvaccin werd goed verdragen door volwassenen, kinderen en zuigelingen.

Een geboortedosisstrategie van het RV3-BB vaccin heeft het potentieel om de effectiviteit en implementatie van rotavirusvaccins te verbeteren.


Is dupilumab effectief voor de behandeling van astma?

Answer: Ja, dupilumab is effectief voor de behandeling van astma. Het werkt door gelijktijdige targeting van zowel IL-4 als IL-13 door het blokkeren van de IL-4 receptor α.

Het juiste gebruik van deze biologische middelen, en van die in ontwikkeling (bijv. benralizumab en dupilumab), zou moeten worden ondersteund door een beter begrip van astmafenotypes en endotypes, met gebruikmaking van geschikte biomarkers.

Gelijktijdige targeting van zowel IL-4 als IL-13 door het blokkeren van IL-4 receptor α met dupilumab heeft meer consistente resultaten opgeleverd in het verminderen van astma-exacerbaties en het verbeteren van de longfunctie, vooral bij patiënten met verhoogde bloed-eosinofielen.

In een cruciale fase 2b-studie (NCT01854047) verminderde dupilumab ernstige exacerbaties, verbeterde de longfunctie en kwaliteit van leven, en werd over het algemeen goed verdragen bij patiënten met onbeheersbare persistente astma ondanks het gebruik van middel- tot hoge doses inhalatiecorticosteroïden plus langwerkende β2-agonisten.

CONCLUSIES: Dupilumab 300 mg om de twee weken verbeterde significant de neusklachten geassocieerd met allergische rhinitis bij patiënten met onbeheersbare persistente astma en comorbide PAR.

Kleine moleculen (bijv. ligustrazine en SP600125) en grote molecuulantilichamen (bijv. lebrikizumab, benralizumab, dupilumab) worden overwogen als nieuwe middelen voor de farmacotherapie van astma.

Effectiviteit en veiligheid van dupilumab bij matig tot ernstig onbeheersbare astma.

CONCLUSIES: In deze studie hadden patiënten die dupilumab kregen significant lagere percentages ernstige astma-exacerbaties dan degenen die placebo kregen, evenals een betere longfunctie en astmacontrole.

Dupilumab voor de behandeling van astma. Dupilumab (REGN668/SAR231893), geproduceerd door een samenwerking tussen Regeneron en Sanofi, is een monoklonaal antilichaam dat momenteel in fase III is voor matig tot ernstig astma.

Dupilumab remt de signalering van interleukine-4 (IL-4) en interleukine-13 (IL-13) en is eerder effectief bevonden bij astma.

Indien bevestigd, kan de effectiviteit van dupilumab bij zowel eosinofiel als niet-eosinofiel ernstig astmafenotype een voordeel zijn ten opzichte van goedgekeurde biologische middelen voor astma, waaronder omalizumab, mepolizumab en reslizumab.

In deze review richtten we ons op IL-4 en IL-13, aangezien deze interleukines een sleutelrol spelen in de pathofysiologie van astma, en op dupilumab, een anti-IL-4 receptor humaan monoklonaal antilichaam, als een aanstaande behandeling voor onbeheersbare ernstige astma in de nabije toekomst.

Expert opinie: Ondersteund door een strategisch werkingsmechanisme en overtuigende voorlopige klinische resultaten, lijkt dupilumab momenteel een zeer veelbelovend biologisch geneesmiddel voor de behandeling van ernstig onbeheersbare astma.

Alle geneesmiddelen verminderden astma-exacerbaties, maar de resultaten waren alleen significant voor reslizumab en dupilumab.

Anti-IL-4 en IL-13 middelen (dupilumab, lebrikizumab en tralokinumab) die verschillende Th-2 ontstekingsroutes blokkeren en middelen die de Th-17 ontstekingsroute bij ernstige refractaire astma targeten, zijn in ontwikkeling.

Bovendien is dupilumab momenteel in fase III ontwikkeling wereldwijd voor de behandeling van astma en neuspoliepen, evenals voor atopische dermatitis bij pediatrische patiënten.

ACHTERGROND Dupilumab (een anti-interleukine-4-receptor-α monoklonaal antilichaam) blokkeert de signalering van interleukine 4 en interleukine 13, type 2/Th2 cytokines die betrokken zijn bij talrijke allergische aandoeningen variërend van astma tot atopische dermatitis.

Dupilumab: een nieuwe behandeling voor astma.

Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van dupilumab bij de behandeling van allergische aandoeningen is meer dan 10 jaar getest in diverse grote klinische onderzoeken bij atopische dermatitis, astma, chronische rhinosinusitis met neuspoliepen en eosinofiele oesofagitis.

Gebieden behandeld: Pathofysiologische rol van IL-4 en IL-13 bij astma; werkingsmechanisme van dupilumab; farmacologie van IL-4 receptor; fase I en fase II studies met dupilumab; regelgeving.

Expert opinie: Patiënten met ernstige astma die onvoldoende worden gecontroleerd met standaardzorg vormen de doelpopulatie voor dupilumab.

CONCLUSIES Bij patiënten met glucocorticoïde-afhankelijke ernstige astma verminderde dupilumab de orale glucocorticoïdgebruik terwijl het aantal ernstige exacerbaties afnam en de FEV1 toenam.

CONCLUSIES Bij patiënten met persistente, matig tot ernstige astma en verhoogde eosinofielniveaus die inhalatieglucocorticoïden en LABA’s gebruikten, werd dupilumabtherapie, vergeleken met placebo, geassocieerd met minder astma-exacerbaties bij het stoppen van LABA’s en inhalatieglucocorticoïden, met verbeterde longfunctie en verminderde niveaus van Th2-geassocieerde ontstekingsmarkers.

Een recente studie toonde aan dat bij patiënten met moeilijk te beheersen astma dupilumab de astma-exacerbaties aanzienlijk kan verminderen en de ademhalingssymptomen en longfunctie kan verbeteren; deze effecten gingen gepaard met significante verlagingen van T-helper 2-geassocieerde ontstekingsbiomarkers.


Wat is de rol van de Mcm2-Ctf4-Polα-as?

Answer: De Mcm2-Ctf4-Polα-as vergemakkelijkt de overdracht van ouderlijke histon H3-H4 naar de achterliggende streng.

De Mcm2-Ctf4-Polα-as vergemakkelijkt de overdracht van ouderlijke histon H3-H4 naar de achterliggende strengen.

Hoewel essentieel voor epigenetische overerving, is de overdracht van ouderlijke histon (H3-H4)2 tetrameren die epigenetische modificaties bevatten naar replicerende DNA-strengen slecht begrepen. Hier tonen we aan dat de Mcm2-Ctf4-Polα-as de overdracht van ouderlijke (H3-H4)2 tetrameren naar de achterliggende DNA-streng bij replicatievorken vergemakkelijkt.


Wat is anophthalmie?

Answer: Microphthalmie, anophthalmie zijn misvormingen van het oog, verwijzend naar een aangeboren afwezigheid en een verkleinde grootte van de oogbol.

Microphthalmie, anophthalmie zijn misvormingen van het oog, verwijzend naar een aangeboren afwezigheid en een verkleinde grootte van de oogbol.

Anophthalmie is de aangeboren afwezigheid van oculair weefsel in de orbita.

Anophthalmie is een aandoening waarbij een oog ontbreekt en een klein oog aanwezig is in de orbita.

Aangeboren anophthalmie is een zeldzame oogafwijking waarbij een herkenbaar oog in de orbita ontbreekt.

SOX2 anophthalmie syndroom is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom veroorzaakt door mutaties in het SOX2-gen en klinisch gekenmerkt door ernstige oogmisvormingen (anophthalmie/microphthalmie) en extra-oculaire afwijkingen die voornamelijk de hersenen, slokdarm en genitaliën betreffen.

Inleiding Anophthalmie is de aangeboren afwezigheid van de ogen; het kan unilateraal of bilateraal zijn.

Klinische anophthalmie is een zeldzame erfelijke oogziekte en het fenotype verwijst naar de afwezigheid van oculair weefsel in de oogkas.

ACHTERGROND Ontwikkelingsafwijkingen van het oog, waaronder anophthalmie (afwezig oog) of microphthalmie (klein oog), zijn een belangrijke oorzaak van ernstige visuele beperkingen bij zuigelingen en jonge kinderen.

Anophthalmie is een zeldzame ontwikkelingsafwijking van het oog die resulteert in afwezige oogbollen of weefsel in de orbita vanaf de geboorte.


Wat zijn de rollen van LEM-3?

Answer: LEM-3 is een aan het middenlichaam gebonden DNA-nuclease dat chromatinebruggen oplost tijdens de late mitose. Het geconserveerde LEM-3/Ankle1-nuclease is betrokken bij de combinatoire regulatie van meiotische recombinatieherstel en chromosoomsegregatie in Caenorhabditis elegans. LEM-3 is in staat om foutieve recombinatie-intermediairen te verwerken die blijven bestaan tot in de tweede meiotische deling.

LEM-3 is een aan het middenlichaam gebonden DNA-nuclease dat chromatinebruggen oplost tijdens de late mitose.

Met behulp van C. elegans-embryo's tonen we aan dat het LEM-3/Ankle1-nuclease een voorheen niet-beschreven mechanisme voor genoomintegriteit definieert door DNA-bruggen te verwerken vlak voordat cellen delen. LEM-3 werkt bij het middenlichaam, de structuur waar abscissie plaatsvindt aan het einde van de cytokinese. De lokalisatie van LEM-3 is afhankelijk van factoren die nodig zijn voor de assemblage van het middenlichaam, en de accumulatie van LEM-3 neemt toe en wordt verlengd wanneer chromatinebruggen vast komen te zitten in het splijtingsvlak. LEM-3 verwerkt lokaal chromatinebruggen die ontstaan door onvolledige DNA-replicatie, onopgeloste recombinatie-intermediairen, of verstoring van de chromosoomstructuur. Een juiste lokalisatie en functie van LEM-3 in het middenlichaam wordt gereguleerd door de AIR-2/Aurora B kinase. Opvallend is dat LEM-3 samenwerkt met de BRC-1/BRCA1 homologe recombinatiefactor om genoomintegriteit te bevorderen. Deze bevindingen bieden een moleculaire basis voor de vermoedelijke rol van het LEM-3-ortholoog Ankle1 bij menselijke borstkanker.

Het geconserveerde LEM-3/Ankle1-nuclease is betrokken bij de combinatoire regulatie van meiotisch recombinatieherstel en chromosoomsegregatie in Caenorhabditis elegans.

Hier tonen we aan dat het LEM-3-nuclease, waarvan mutatie op zichzelf geen duidelijk meiotisch fenotype veroorzaakt, genetisch interageert met slx-1 en mus-81-mutanten, waarbij de respectievelijke dubbele mutanten 100% embryonale lethaal vertonen. Het gecombineerde verlies van LEM-3 en MUS-81 leidt tot een gewijzigde verwerking van recombinatie-intermediairen, een vertraagde desassemblage van focale punten geassocieerd met CO-aangewezen locaties, en de vorming van univalenten verbonden door SPO-11-afhankelijke chromatinebruggen (gedissocieerde bivalenten). Echter, LEM-3-foci colocaliseren niet met ZHP-3, een marker die samenkomt op CO-aangewezen locaties. Bovendien worden noch de frequentie noch de distributie van CO's gewijzigd in lem-3 enkele mutanten of in combinatie met mus-81 of slx-4 mutaties. Ten slotte vonden we aanhoudende chromatinebruggen tijdens meiotische delingen in lem-3; slx-4 dubbele mutanten. Ondersteund door de lokalisatie van LEM-3 tussen delende meiotische kernen, suggereert deze data dat LEM-3 in staat is om foutieve recombinatie-intermediairen te verwerken die blijven bestaan tot in de tweede meiotische deling.

LEM-3 - Een nuclease met een LEM-domein betrokken bij de DNA-schade respons in C. elegans.


Wat is de bijdrage van ultraconserveerde elementen bij Australaziatische smurfkevers?

Answer: Ultraconserveerde elementen (UCE's) lossen de fylogenie van Australaziatische smurfkevers op.

Hier gebruiken we ultraconserveerde elementen (UCE's) die zijn ontworpen voor kevers en een nieuwe partitioneringsstrategie van loci om te helpen bij het oplossen van fylogenetische relaties binnen de radiatie van Australaziatische smurfkevers (Eupholini). Ondanks dat ze emblematisch zijn voor de fauna van Nieuw-Guinea, zijn er nog geen eerdere fylogenetische studies uitgevoerd op de Eupholini. Naast een uitgebreide verzameling verse exemplaren, vullen we onze taxonbemonstering aan met museumexemplaren, en deze studie is de eerste fylogenomische dataset met targetverrijking waarin keverexemplaren uit museumcollecties zijn opgenomen. We gebruiken zowel geconcateneerde als soortbomenanalyses om de relaties en taxonomie van deze groep te onderzoeken. Voor soortbomenanalyses presenteren we een nieuwe partitioneringsstrategie om het moleculaire evolutionaire proces in UCE's beter te modelleren. We ontdekten dat de huidige taxonomie problematisch is, omdat soorten grotendeels worden gegroepeerd op basis van vergelijkbare kleurpatronen. Ten slotte tonen onze resultaten aan dat de meeste loci meerdere partitities vereisten voor nucleotide substitutiesnelheid, wat suggereert dat enkele partitities mogelijk niet de optimale partitioneringsstrategie zijn om snelheidsheterogeniteit voor UCE-loci te accommoderen.

Ultraconserveerde elementen (UCE's) lossen de fylogenie van Australaziatische smurfkevers op. Kevers (Curculionoidea) vormen een van de meest diverse groepen organismen op aarde.


Hoe werkt botulinetoxine op de spier?

Answer: De zeven immunologisch verschillende serotypen van BoNT's (A-G), elk geproduceerd door verschillende stammen van Clostridium botulinum, werken op de neuromusculaire overgang door het blokkeren van de afgifte van de neurotransmitter acetylcholine, wat resulteert in een slappe spierverlamming.

De zeven immunologisch verschillende serotypen van BoNT's (A-G), elk geproduceerd door verschillende stammen van Clostridium botulinum, werken op de neuromusculaire overgang door het blokkeren van de afgifte van de neurotransmitter acetylcholine, wat resulteert in een slappe spierverlamming.

Botulinumtoxines, exotoxines van Clostridium botulinum, zijn de meest toxische van nature voorkomende stoffen die de mens kent. Al meer dan een eeuw is bekend dat ze de oorzaak zijn van botulisme, een tegenwoordig zeldzame intoxicatie door bedorven voedsel die leidt tot gegeneraliseerde slappe zwakte van gestreepte spieren, inclusief de faryngeale en respiratoire musculatuur.

De neurotoxines geproduceerd door Clostridium botulinum zijn de krachtigste acute toxines die bekend zijn en zijn de veroorzakers van de neuroparalytische ziekte botulisme. De toxines werken voornamelijk op perifere cholinerge synapsen door het geblokkeerd afgeven van de neurotransmitter acetylcholine.

ACHTERGROND
Botulisme is een zeldzame, potentieel dodelijke en behandelbare aandoening veroorzaakt door een door bacteriën geproduceerd toxine dat het presynaptische synaptische membraan aantast, wat resulteert in een karakteristieke neuromusculaire disfunctie.

Het toxine blokkeert onomkeerbaar de afgifte van acetylcholine vanaf de motorische eindplaat, wat resulteert in spierzwakte en verlamming.