Wat is de FIRE (Functionele Inferentie van Regulatoren van Expressie) tool?

Answer: FIRE (Functionele Inferentie van Regulatoren van Expressie) is een tool om zowel niet-coderende als coderende SNV's te scoren op basis van hun potentieel om de expressieniveaus van nabijgelegen genen te reguleren.

Methoden om te voorspellen of individuele SNV's waarschijnlijk genexpressie reguleren, zouden de interpretatie van varianten van onbekende betekenis die zijn geïdentificeerd in whole-genome sequencing studies vergemakkelijken.Resultaten: We ontwikkelden FIRE (Functionele Inferentie van Regulatoren van Expressie), een tool om zowel niet-coderende als coderende SNV's te scoren op basis van hun potentieel om de expressieniveaus van nabijgelegen genen te reguleren. FIRE bestaat uit 23 random forests die getraind zijn om SNV's in cis-expressie kwantitatieve eigenschapslocaties (cis-eQTL's) te herkennen met behulp van een set van 92 genomische annotaties als voorspellende kenmerken. FIRE-scores onderscheiden cis-eQTL SNV's van niet-eQTL SNV's in de trainingsset met een cross-gevalideerde oppervlakte onder de receiver operating characteristic curve (AUC) van 0,807, en onderscheiden cis-eQTL SNV's die gedeeld worden over zes populaties van verschillende afkomst van niet-eQTL SNV's met een AUC van 0,939. FIRE-scores zijn ook voorspellend voor cis-eQTL SNV's in verschillende weefseltypen.

Resultaten We ontwikkelden FIRE (Functionele Inferentie van Regulatoren van Expressie), een tool om zowel niet-coderende als coderende SNV's te scoren op basis van hun potentieel om de expressieniveaus van nabijgelegen genen te reguleren.


Remt TUC.338 colorectale kanker?

Answer: Nee. TUC.338 is significant verhoogd in colorectale kankers (CRC) weefsel en CRC cellijnen, en de verhoogde TUC.338 is geassocieerd met lymfekliermetastase. TUC.338 fungeert als een nieuw oncogen door het TIMP-1 gen te targeten, waardoor de migratie en invasie van colorectale kankercellen wordt bevorderd.

TUC.338 bevordert invasie en metastase bij colorectale kanker.

Tot nu toe blijft de rol van TUC.338 in colorectale kankers ongedefinieerd. Deze studie toonde aan dat TUC.338 significant verhoogd is in colorectale kankers (CRC) weefsel en CRC cellijnen, en de verhoogde TUC.338 is geassocieerd met lymfekliermetastase.

Deze bevindingen suggereren dus dat TUC.338 fungeert als een nieuw oncogen door het TIMP-1 gen te targeten, waardoor de migratie en invasie van colorectale kankercellen wordt bevorderd.


Beschrijf het werkingsmechanisme van Napabucasin.

Answer: Napabucasin (BBI608) is een oraal toegediende kleine molecule die de stamcelactiviteit in kankercellen blokkeert door het signalerende transductie- en activator van transcriptie 3 (STAT3) pad te richten.

Napabucasin (BBI608) is een oraal toegediende kleine molecule die de stamcelactiviteit in kankercellen blokkeert door het signalerende transductie- en activator van transcriptie 3 pad te richten.

De STAT3 transcriptiefactorremmer, BBI608 (Napabucasin), remde de groei sterk in bijna alle PDO-culturen, wat suggereert dat stamcelprogrammering betrokken is bij de vorming en/of groei van organoïden.

Diallyltrisulfide en napabucasin remmen de signalering via de signalerende transductie- en activator van transcriptie 3 (Stat3), wat mogelijk de immuunfunctie verbetert door effecten op T-helperlymfocyten en bevordering van apoptose.

Een kleine molecule, napabucasin (BBI608), is recentelijk geïdentificeerd die de stamcelrijke kankercellen onderdrukt in verschillende soorten kanker.


Heeft ruxolitinib FDA-goedkeuring ontvangen?

Answer: Ja, ruxolitinib is FDA-goedgekeurd. In 2011 werd de orale JAK2-kinaseremmer ruxolitinib het eerste door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijn voor de behandeling van myelofibrose.

Testen op JAK2-mutaties is nu opgenomen in de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor de diagnose van MPN, en in 2011 werd de orale JAK2-kinaseremmer ruxolitinib het eerste door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijn voor de behandeling van myelofibrose.


Vuren replicatieoorsprongen dicht bij gistcentromeren vroeg of laat af?

Answer: Epigenetisch overgeërfd centromeer- en neocentromeer-DNA repliceert het vroegst in de S-fase; we ontdekten dat elk centromeer geassocieerd is met een replicatieoorsprong die als eerste afvuurt op het betreffende chromosoom.

Epigenetisch overgeërfd centromeer- en neocentromeer-DNA repliceert het vroegst in de S-fase

we ontdekten dat elk centromeer geassocieerd is met een replicatieoorsprong die als eerste afvuurt op het betreffende chromosoom.

een neocentromeer werd het eerste dat replikeerde en werd geassocieerd met componenten van het origin recognition complex (ORC).

Ten slotte onthulde analyse van centromeer-geassocieerd DNA een replicatie-afhankelijk sequentiepatroon dat kenmerkend is voor constitutief actieve replicatieoorsprongen.

We stellen voor dat Rad53 door het bevorderen van de integriteit van de replicatievork onder deze omstandigheden de duplicatie van het centromeer verzekert.

Tweedimensionale gelanalyse bevestigde dat mat1 bij voorkeur wordt gerepliceerd door een centromeer-verafgelegen oorsprong(en).

Mutaties in twee van deze LCS (lineaire chromosoomstabiliteit) genen hadden weinig of geen effect op het verliespercentage van een circulaire YAC die hetzelfde centromeer en replicatieoorsprong had als aanwezig op de lineaire YA

Geen positionele vereisten voor autonoom replicerende sequentie-elementen op kunstmatige gistchromosomen.

We vinden dat terminale blokken van telomeerherhalingen voldoende zijn om als telomeren herkend te worden. Bovendien waren kunstmatige chromosomen die telomeer-geassocieerde Y'-sequenties en telomerische ARS'en bevatten niet stabieler tijdens zowel mitose als meiose dan kunstmatige chromosomen zonder terminale ARS'en, wat aangeeft dat gist-specifieke blokken van telomeersequenties de enige cis-werkende vereiste zijn voor een functioneel telomeer tijdens zowel mitotische groei als meiose.

Omdat de activatietijd van individuele oorsprongen geen intrinsieke eigenschap is van S. cerevisiae-oorsprongen, maar wordt beïnvloed door omliggende sequenties, wilden we de hypothese testen dat centromeren de replicatietijd beïnvloeden door een centromeer naar een laat replicerend domein te verplaatsen.

Zorgen centromeren voor hun vroege replicatie door vroege activatie van nabijgelegen oorsprongen te bevorderen, of zijn ze in de loop van de evolutie gemigreerd naar gebieden die vroeg repliceren? In Candida albicans bevat een neocentromeer een vroeg afvurende oorsprong, wat de eerste hypothese ondersteunt maar niet beantwoordt of de nieuwe oorsprong intrinsiek vroeg afvuurt of dat het centromeer de replicatietijd beïnvloedt.

cerevisiae-replicatie is geconserveerd: centromeren repliceren vroeg, terwijl telomeren laat repliceren, we vonden dat replicatieoorsprongen zowel in L.


Is duiken veilig tijdens de zwangerschap?

Answer: Nee, duiken met perslucht moet gedurende de hele zwangerschap worden vermeden omdat de foetus een verhoogd risico loopt op decompressieziekte tijdens deze activiteit.

Duiken met perslucht is gecontra-indiceerd.

Over het algemeen maakten de vrouwen niet genoeg duiken per zwangerschap, daarom kon er geen significante correlatie tussen duiken en foetale afwijkingen worden vastgesteld. Deze gegevens geven aan dat vrouwen steeds meer de aanbevelingen van de duikindustrie opvolgen en afzien van duiken tijdens de zwangerschap.

Duiken met perslucht moet ook gedurende de hele zwangerschap worden vermeden omdat de foetus een verhoogd risico loopt op decompressieziekte tijdens deze activiteit.

De verschillende internationale federaties en de Undersea and Hyperbaric Medical Society raden duiken met perslucht af voor zwangere vrouwen of vrouwen die een zwangerschap plannen, maar er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken of studies die een solide wetenschappelijke basis bieden.

Zwangere vrouwen wordt aanbevolen niet te duiken, omdat het risico op geboorteafwijkingen groter lijkt te zijn bij degenen die dat wel doen, en er is een ernstig risico op foetale decompressieziekte.

Snorkelen kan nog steeds worden beoefend tijdens de zwangerschap, maar duiken met perslucht moet worden stopgezet tot na de bevallingsperiode.|


Heeft deflazacort meer bijwerkingen dan prednison?

Answer: Deflazacort veroorzaakt minder bijwerkingen dan prednison bij DMD-patiënten.

Hoewel deflazacort en prednison de klinische uitkomsten verbeteren bij patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD), veroorzaakt deflazacort minder bijwerkingen.


Verhoogt echinacea het risico op anafylaxie?

Answer: Ja, er is bewijs dat het gebruik van echinacea geassocieerd is met anafylaxie.

Chicorinezuur (dicaffeoyl-tartraatzuur) is een natuurlijk fenolisch verbinding die voorkomt in verschillende planten, zoals cichorei (Cichorium intybus) en Echinacea (Echinacea purpurea), en bezit antioxidante, ontstekingsremmende, antivirale en pijnstillende eigenschappen. Hoewel deze biologische effecten van chicorinezuur zijn onderzocht, zijn er geen meldingen van de antiallergische gerelateerde ontstekingsremmende effecten in humane mestcellen (HMC)-1 of anafylactische activiteit in een muismodel.

ACHTERGROND: Vijftig procent van de Australiërs gebruikt complementaire en alternatieve geneesmiddelen (anders dan vitamines) binnen een periode van 12 maanden, waarvan producten met echinacea steeds populairder worden. Recente rapporten hebben het risico op allergische reacties op complementaire geneesmiddelen bij atopische patiënten benadrukt.

Twee patiënten kregen anafylaxie en een derde had een acute astma-aanval 10 minuten na hun allereerste dosis echinacea.

Een analyse van 51 Australische meldingen van bijwerkingen waarbij echinacea betrokken was, werd ook uitgevoerd. Er waren 26 gevallen die mogelijk immunoglobuline E-gemedieerde overgevoeligheid suggereerden (4 anafylaxie, 12 acute astma, 10 urticaria/angio-oedeem).

Een vrouw met atopie ervoer anafylaxie na het innemen van, naast andere voedingssupplementen, een commercieel extract van echinacea.

Risico op anafylaxie bij complementaire en alternatieve geneeskunde.

Verschillende veroorzakers, waaronder Andrographis paniculata, Echinacea-soorten, bijenproducten, Ginkgo biloba en Ginseng, worden hier besproken. SAMENVATTING: Het kennen van de factoren die het risico op anafylaxie verhogen, maakt het mogelijk reacties te herkennen, te rapporteren en verder te onderzoeken.


Worden neurexines gelokaliseerd bij presynapsen?

Answer: Ja, neurexines zijn gelokaliseerd bij presynapsen.

Neurexines en neuroligines zijn twee verschillende families van enkelvoudige transmembraaneiwitten die respectievelijk bij pre- en postsynapsen gelokaliseerd zijn.

de best-gekarakteriseerde transsynaptische interacties worden gevormd door presynaptische neurexines, die binden aan diverse postsynaptische liganden.


Is er een rol voor 5hmC in de ontwikkeling en differentiatie van T-cellen?

Answer: Ja. 5hmC is verrijkt in het genlichaam van sterk tot expressie gebrachte genen in alle verschillende stadia van T-celontwikkeling in de thymus en de aanwezigheid ervan correleert positief met genexpressie. Verder benadrukkend de verbinding met genexpressie, is 5hmC verrijkt in actieve thymus-specifieke enhancers en genen die sleuteltranscriptieregulatoren coderen vertonen hoge intragenische 5hmC-niveaus in voorlopercellen in die ontwikkelingsstadia waarin zij een positief effect uitoefenen.

We hebben 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in kaart gebracht in verschillende stadia van T-celontwikkeling in de thymus en T-celdifferentiatie in de periferie. We tonen aan dat 5hmC verrijkt is in het genlichaam van sterk tot expressie gebrachte genen in alle ontwikkelingsstadia en dat de aanwezigheid ervan positief correleert met genexpressie. Verder benadrukkend de verbinding met genexpressie, vinden we dat 5hmC verrijkt is in actieve thymus-specifieke enhancers en dat genen die sleuteltranscriptieregulatoren coderen hoge intragenische 5hmC-niveaus vertonen in voorlopercellen in die ontwikkelingsstadia waarin zij een positief effect uitoefenen. Onze gegevens vormen een waardevolle bron die gedetailleerde analyse van de rol van 5hmC in T-celontwikkeling en differentiatie zal vergemakkelijken.

Hier rapporteren we vroege en wijdverspreide 5mC/5hmC-herschikking tijdens menselijke CD4(+) T-celdifferentiatie ex vivo bij genen en cel-specifieke enhancers met bekende T-celfunctie.

Onze resultaten ondersteunen 5hmC-gemedieerde DNA-demethylering als een sleutelelement van de CD4(+) T-celbiologie bij mensen, met belangrijke implicaties voor genregulatie en lijncommitment.

5hmC speelt belangrijke rollen in de regulatie van genexpressie en differentiatie en is betrokken bij T-celmaligniteiten en auto-immuniteit.


Wat zijn de eigenschappen van zoogdierlijke GA-sequenties?

Answer: In dit artikel identificeren we voor het eerst expliciet de GA-sequenties als een klasse van fractale genomische sequenties die gemakkelijk te herkennen en te extraheren zijn, en die dicht verspreid zijn over de chromosomen van een groot aantal genomen van verschillende soorten en rijken, inclusief het menselijk genoom. De meeste GA-sequenties [1] deelden ketens van tetra-GA-motieven en bevatten upstream poly(A)-segmenten. Hoewel ze er geen integraal onderdeel van zijn, werden Alu-elementen direct stroomopwaarts gevonden van alle menselijke en chimpanse GA-sequenties met een upstream poly(A)-segment. Het artikel stelt de hypothese dat genoomnavigatie deze eigenschappen van GA-sequenties op de volgende manier gebruikt. Het artikel beschrijft DNA-sequenties van zoogdierlijke genomen die langer zijn dan 50 basen, maar uitsluitend bestaan uit G's en A's ('pure GA-sequenties'). Met uitzondering van een klein aantal poly-A-, poly-G-, poly-GA- en poly-GAAA-sequenties (gezamenlijk <0,5%), waren alle pure GA-sequenties van de geteste zoogdieren unieke individuen, bevatten ze meerdere herhaalde korte GA-bevattende motieven en deelden ze een gemeenschappelijk hexa-nucleotide spectrum.

In dit artikel identificeren we voor het eerst expliciet de GA-sequenties als een klasse van fractale genomische sequenties die gemakkelijk te herkennen en te extraheren zijn, en die dicht verspreid zijn over de chromosomen van een groot aantal genomen van verschillende soorten en rijken, inclusief het menselijk genoom.

De meeste GA-sequenties [1] deelden ketens van tetra-GA-motieven en bevatten upstream poly(A)-segmenten. Hoewel ze er geen integraal onderdeel van zijn, werden Alu-elementen direct stroomopwaarts gevonden van alle menselijke en chimpanse GA-sequenties met een upstream poly(A)-segment.

Het artikel stelt de hypothese dat genoomnavigatie deze eigenschappen van GA-sequenties op de volgende manier gebruikt.

Het artikel beschrijft DNA-sequenties van zoogdierlijke genomen die langer zijn dan 50 basen, maar uitsluitend bestaan uit G's en A's ('pure GA-sequenties'). Hoewel hun frequentie van voorkomen 10^(-16) of kleiner zou moeten zijn, bevatten de chromosomen van mens, chimpansee, hond, kat, rat en muis er vele tienduizenden die overal langs de chromosomen voorkomen met een soortafhankelijke dichtheid, en bereiken ze lengtes tot 1300 [b]. Met uitzondering van een klein aantal poly-A-, poly-G-, poly-GA- en poly-GAAA-sequenties (gezamenlijk <0,5%), waren alle pure GA-sequenties van de geteste zoogdieren unieke individuen, bevatten ze meerdere herhaalde korte GA-bevattende motieven en deelden ze een gemeenschappelijk hexa-nucleotide spectrum. Hooguit 2% van de menselijke GA-sequenties werden getranscribeerd in mRNA's; alle anderen codeerden niet voor eiwitten.

Hier rapporteren we dat alpha d(GA) x d(GA)-sequenties een antiparallel gestrengde duplex DNA vormen bij neutrale pH.

Afwisselende polypurine d(GA)n-sequenties vertonen een aanzienlijke polymorfie.

Daarom delen guanine en thymine belangrijke eigenschappen met betrekking tot complementariteit aan adenine, terwijl de TA- en GA-sequenties op ten minste twee onderling compatibele manieren kunnen stapelen binnen de hier geanalyseerde DNA-duplexen.

De implicaties van deze resultaten voor het begrip van de moleculaire principes achter de conformationele flexibiliteit van afwisselende d(GA.TC)n-sequenties worden besproken.

De functies van pure GA-sequenties zijn niet bekend.

Afhankelijk van de omstandigheden kunnen d(GA)n DNA-sequenties antiparallel- en parallelgestrengde homoduplexen, multistrengige complexen en geordende enkelstrengige conformaties vormen.

Door een nieuwe methode te introduceren om grote stukken genomisch DNA te visualiseren (zie Appendix S1), rapporteert het artikel dat de meeste GA-sequenties [1] ketens van tetra-GA-motieven deelden en upstream poly(A)-segmenten bevatten.

Deze observatie toont aan dat homoduplexen van afwisselende GA- en TA-sequenties kunnen coëxisteren in één DNA-molecuul.

Duplexen van de dodeca-satelliet purine-rijke streng, met tandem 5'-GA:GA-3' mismatches, zijn net zo stabiel als equivalente volledig Watson-Crick duplexen met tandem 5'-TA:TA-3' Watson-Crick paren in plaats van de niet-Watson-Crick G.A-paren.

Om veilige en effectieve topische huidverlichtende middelen te ontdekken, hebben we alkylesters van het natuurlijke product gentisinezuur (GA) geëvalueerd, dat verwant is aan onze leidende verbinding methyl gentisate (MG), en vier vermeende tyrosinase-remmers, gebruikmakend van zoogdierlijke melanocyten celkweken en celvrije extracten.

Fysisch-chemische karakterisering van de nieuwe structuren en modelbouw zijn consistent met, in het geval van d(TC)n-d(GA)n, een tetra-strengig complex dat gevormd wordt door de toevoeging van d(GA)n aan de resterende ruimte in de grote groeve van het drievoudige strengcomplex d(TC)n-d(GA)n-d(CT)n. Een mogelijke rol voor tetra-strengige complexen in chromosoomcondensatie wordt gesuggereerd door het natuurlijke voorkomen van herhalende sequenties pyrimidine-purine DNA's en de eigenschappen van gecondenseerde chromosomen.<br>

Eigenschappen en distributie van pure GA-sequenties van zoogdierlijke genomen.

Overzicht van een genoomnavigatiesysteem gebaseerd op de eigenschappen van GA-sequenties en hun flanken.

De potentiële bijdrage van de structurele eigenschappen van d(GA x TC)(n)-sequenties aan dit effect wordt besproken.


Wat is de hoofdfocus van het CVE R/Bioconductor-pakket?

Answer: Het CVE-pakket maakt interactieve variantprioritering mogelijk om de analyse van kankersequencingstudies te versnellen.

CVE: een R-pakket voor interactieve variantprioritering in precisie-oncologie.

Met gebruik van Oncotator en de Drug Gene Interaction Database biedt CVE de mogelijkheid om varianten binnen één of meerdere tumorexomen te verkennen om drijvende factoren, resistentiemechanismen te identificeren en de geneesbaarheid te beoordelen.

Het CVE-pakket maakt interactieve variantprioritering mogelijk om de analyse van kankersequencingstudies te versnellen.


Zijn er ultraconserveerde genomische regio's in de gist Saccharomyces cerevisiae?

Answer: Ja. Naast enkele fundamentele biologische functies spelen ultraconserveerde genomische regio's een belangrijke rol bij de aanpassing van S. cerevisiae aan de zure omgeving.

Hier presenteren we een systematische studie van ultraconserveerde genomische regio's in de gist Saccharomyces cerevisiae op basis van de openbaar beschikbare genoomsequenties, om hun relatie met de aanpasbaarheid of fitnessvoordelen van de gist te onthullen.Resultaten: Onze resultaten geven aan dat, naast enkele fundamentele biologische functies, de UCS's een belangrijke rol spelen bij de aanpassing van S. cerevisiae aan de zure omgeving, wat wordt ondersteund door eerdere waarnemingen. Daarnaast vinden we ook dat de sterk onveranderde genen (HUG's) verrijkt zijn in enkele andere routes, zoals het voedingsgevoelige signaalpad. Om het onderzoek naar unieke UCS's te vergemakkelijken, werd de UCSC Genome Browser gebruikt om de chromosomale positie en gerelateerde annotaties van UCS's in het S. cerevisiae-genoom te visualiseren.


Wordt davunetide overwogen voor de behandeling van progressieve supranucleaire verlamming?

Answer: Ja, de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Davunetide worden getest in een placebogecontroleerde studie bij PSP-patiënten.

Kritische beoordeling van de rol van davunetide bij de behandeling van progressieve supranucleaire verlamming.

De werkzaamheid en verdraagbaarheid van Davunetide worden getest in een placebogecontroleerde studie bij PSP-patiënten, waardoor het de meest gevorderde geneesmiddelkandidaat is voor deze indicatie. Deze review onderzoekt de ziektekenmerken van PSP, de rationale voor de behandeling van PSP met davunetide en beoordeelt enkele van de uitdagingen van klinische onderzoeken in deze patiëntengroep.


Wat is de oorsprong van XUT-transcripten in gist?

Answer: XUTs zijn een klasse van Xrn1-gevoelige antisense regulerende niet-coderende RNA's in gist

Hier identificeren we, met behulp van streng-specifieke RNA-sequencing (RNA-seq), een nieuwe klasse van 1.658 Xrn1-gevoelige onstabiele transcripten (XUTs), waarvan 66% antisense is ten opzichte van open leesramen.

De meerderheid van de XUTs hoopt zich sterk op in lithium-bevattende media, wat aangeeft dat ze mogelijk een rol spelen in adaptieve reacties op veranderingen in groeicondities.

Bovendien leidt het uitschakelen van H3K4me3 tot het stilleggen van andere genen met antisense XUTs, wat een model ondersteunt waarin H3K4me3 de repressieve activiteit van antisense ncRNA tegengaat.

Opvallend werd antisense transcriptie gedetecteerd voor de meeste eiwit-coderende genen, wat correleert met lage sense transcriptie, vooral wanneer deze overlapt met het mRNA-startpunt. RNA-profilering toonde aan dat de resulterende aslncRNAs voornamelijk overeenkomen met cryptische Xrn1/Exo2-gevoelige transcripten (XUTs)

Tot slot toonden we aan dat asXUTs worden gecontroleerd door de histonchaperonne Spt6 en reageren op inductie van meiose, in beide gevallen anti-correlatie vertonend met niveaus van de bijbehorende sense mRNAs, wat de fysiologische relevantie van antisense-gemedieerde genattenuatie ondersteunt. Ons werk benadrukt dat antisense transcriptie veel uitgebreider is dan verwacht en mogelijk een aanvullende niet-promoterbepaler is van de complexiteit van genregulatie.

Antisense lange niet-coderende (aslnc)RNAs vormen een aanzienlijk deel van eukaryote transcriptomen die, in gist, worden gecontroleerd door de Xrn1 exonuclease. Nonsense-Mediated Decay (NMD) destabiliseert de Xrn1-gevoelige aslncRNAs (XUT), maar wat hun gevoeligheid bepaalt is nog onduidelijk. We rapporteren dat 3' enkelstrengse (3'-ss) extensie de afbraak van XUTs door NMD medieert, geholpen door de helicases Mtr4 en Dbp2. Onderzoek aan individuele genen, genoomwijde RNA-analyses en mapping van dubbelstrengs (ds)RNA toonden aan dat 3'-ss extensies de NMD-doelwit XUTs onderscheiden van stabiele lncRNAs. Ribosoomprofilering toonde aan dat XUTs worden vertaald, waardoor ze vatbaar worden voor NMD-activiteit. Interessant is dat mutanten van de Mtr4- en Dbp2-helicases XUTs ophoopten, wat suggereert dat het ontwinden van dsRNA een cruciale stap is voor afbraak. Inderdaad beschermt expressie van anticomplementaire transcripten cryptische intergene lncRNAs tegen NMD. Onze resultaten geven aan dat aslncRNAs dsRNA vormen die alleen worden vertaald en gericht op NMD als ze worden losgemaakt door Mtr4 en Dbp2. We stellen voor dat NMD de genoomexpressie bufferet door alomtegenwoordige regulerende transcripten te verwijderen.

Opmerkelijk is dat RNAPII chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door DNA-sequencing (ChIP-seq) analyse van Xrn1-deficiënte stammen een significante afname van RNAPII-bezetting liet zien over 273 genen met antisense XUTs.

XUTs zijn een klasse van Xrn1-gevoelige antisense regulerende niet-coderende RNA's in gist.


Uit hoeveel genen bestaat het DosR-regulon, gecontroleerd door de dormantie-overlevingsregelaar (DosR) in Mycobacterium tuberculosis?

Answer: Het dormantie-overlevingsregelaar (DosR) regulon van Mycobacterium bestaat uit 48 co-gereguleerde genen.

Tijdens deze fase zijn ten minste 48 genen, gezamenlijk genoemd Dormantie-overlevingsregelaar (DosR) regulon, belangrijk voor het langdurig overleven van bacillen in een niet-ademende toestand, een conditie die bacillen tegenkomen binnen granulomateuze laesies.

Het dormantie-overlevingsregelaar (DosR) regulon, bestaande uit 48 co-gereguleerde genen, wordt als essentieel beschouwd voor de persistentie van Mtb.

DosR/DevR van M. tuberculosis is een tweedelig dormantie-overlevingsresponsregelaar die de expressie van 48 genen induceert.

Het functionele belang van tandemrangschikking werd vastgesteld door het analyseren van promotorvarianten met Dev-boxen met gewijzigde afstand. Geconserveerde sequentielogo's werden gegenereerd uit 47 bindingssequenties, waaronder 24 nieuw ontdekte Dev-boxen.

De tweedelige sensor/regelaar dosRS is een belangrijke mediator in de transcriptierespons van M. tuberculosis op hypoxie en controleert een regulon van ongeveer 50 genen die onder deze conditie worden geïnduceerd.

In silico analyse van het DosR-regulon in BCG en M. tuberculosis toonde ten minste 97% aminozuursequentiehomologie, met 41 van de 48 genen identiek.

Tuberculose is een tweedelig dormantie-overlevingsresponsregelaar die de expressie van 48 genen induceert.


Wordt autofagie op een circadiaanse wijze gereguleerd?

Answer: Ja, metabole routes, galzuursynthese en autofagische en immuun/inflammatoire processen worden aangedreven door de biologische klok.

Het TOR-signaleringspad en autofagie zijn betrokken bij de regulatie van circadiane ritmes in gedrag en plasticiteit van L2-interneuronen in de hersenen van Drosophila melanogaster.

Onze resultaten geven aan dat het TOR-signaleringspad en autofagie betrokken zijn bij de regulatie van circadiane ritmes in het gedrag en de plasticiteit van neuronen in de hersenen van volwassen vliegen.

de routes van autofagie, mTOR, SIRT1 en Wnt die het circadiane ritme bij zoogdieren regelen

Metabole routes, galzuursynthese en autofagische en immuun/inflammatoire processen worden aangedreven door de biologische klok.

Onze bevindingen suggereren dat het klokgen Bmal1 een positieve regulator is van autofagie via het mTOR-signaleringspad en cardiomyocyten beschermt tegen hoge-glucose toxiciteit.

Autofagie is een sterk geconserveerd intracellulair afbraaksysteem en werd recentelijk aangetoond circadiane ritmes te vertonen bij muizen.


Is Drk essentieel voor anesthesie-resistente geheugen (ARM) in Drosophila?

Answer: Ja. Drk, het Drosophila-ortholoog van het adaptor-eiwit Grb2, is essentieel voor ARM binnen volwassen mushroom body-neuronen in Drosophila.

Anesthesie-resistente geheugen (ARM) werd decennia geleden beschreven, maar de mechanismen die ten grondslag liggen aan deze eiwitsynthese-onafhankelijke vorm van geconsolideerd geheugen in Drosophila blijven slecht begrepen. Of de verschillende signaalmoleculen, receptoren en synaptische eiwitten die momenteel bij ARM betrokken zijn, in één of meerdere paden opereren en hoe ze functioneren in het proces, blijft onduidelijk. We presenteren bewijs dat Drk, het Drosophila-ortholoog van het adaptor-eiwit Grb2, essentieel is voor ARM binnen volwassen mushroom body-neuronen.


Wat is oclacitinib?

Answer: Oclacitinib (APOQUEL(®)) is een Januskinaseremmer met activiteit tegen cytokinen die betrokken zijn bij allergieën. Het is een krachtige remmer van JAK1. Het controleert effectief de klinische tekenen die geassocieerd zijn met allergische huidaandoeningen bij honden.

Het doel van deze studie was om te bepalen of de nieuwe JAK-remmer oclacitinib de activiteit van cytokinen die betrokken zijn bij allergische huidaandoeningen bij honden kon verminderen.

Oclacitinib remde JAK-familieleden met 50% bij concentraties (IC50's) variërend van 10 tot 99 nm en remde een panel van 38 niet-JAK-kinasen niet (IC50's >1000 nM). Oclacitinib was het krachtigst in het remmen van JAK1 (IC50 = 10 nM). Oclacitinib remde ook de functie van JAK1-afhankelijke cytokinen die betrokken zijn bij allergie en ontsteking (IL-2, IL-4, IL-6 en IL-13) evenals jeuk (IL-31) bij IC50's variërend van 36 tot 249 nM. Oclacitinib had minimale effecten op cytokinen die het JAK1-enzym in cellen niet activeerden (erytropoëtine, granulocyt/macrofagen-coloniestimulerende factor, IL-12, IL-23; IC50's >1000 nM). Deze resultaten tonen aan dat oclacitinib een gerichte therapie is die selectief JAK1-afhankelijke cytokinen remt die betrokken zijn bij allergie, ontsteking en jeuk, en suggereren dat dit de mechanismen zijn waarmee oclacitinib effectief klinische tekenen geassocieerd met allergische huidaandoeningen bij honden onder controle houdt.

Oclacitinib (APOQUEL(®)) is een nieuwe Januskinaseremmer met activiteit tegen cytokinen die betrokken zijn bij allergie.


Zijn TAD-grenzen in Drosophila uitgeput in hoog-expressieve genen?

Answer: Drosophila inter-TADs bevatten actief chromatine en constitutief getranscribeerde (huishoudelijke) genen.

Bovendien vinden we dat deze TAD-grenzen aanwezig zijn ongeacht de expressie en looping van genen die zich ertussen bevinden.

In het bijzonder toonde Hi-C aan dat chromosomen van dieren georganiseerd zijn in topologisch associërende domeinen (TADs), evolutionair geconserveerde compacte chromatinedomeinen die genexpressie beïnvloeden.

De insulator-achtige, TAD-grens-achtige en TAD-interieur-achtige regio's zijn elk verrijkt met verschillende epigenetische merkers en correleren elk met verschillende niveaus van genexpressie.

We concluderen dat epigenetische modificaties, gen-dichtheid en transcriptie-activiteit samen de lokale verpakking van het A. thaliana nucleair genoom vormgeven.

Verstoringen van topologische chromatinedomeinen veroorzaken pathogene herbedrading van gen-enhancer interacties.

Onze resultaten tonen het functionele belang van TADs aan voor het orkestreren van genexpressie via genoomarchitectuur en geven criteria aan voor het voorspellen van de pathogene aard van menselijke structurele varianten, met name in niet-coderende regio's van het menselijk genoom.

De driedimensionale organisatie van een genoom speelt een cruciale rol bij het reguleren van genexpressie, maar er is weinig bekend over de machinerie en mechanismen die de hogere-orde chromosoomstructuur bepalen.

Ectopisch tot expressie gebrachte roX1 en roX2 RNA's richten zich op HAS op het X-chromosoom in trans en veroorzaken via ruimtelijke nabijheid verspreiding van het MSL-complex in cis, wat leidt tot verhoogde expressie van naburige autosomale genen.

Gezamenlijk suggereren onze resultaten dat TADs gecondenseerde chromatinedomeinen zijn die uitgeput zijn in actieve chromatinemerkers, gescheiden door regio's van actief chromatine.

Echter, Drosophila inter-TADs bevatten actief chromatine en constitutief getranscribeerde (huishoudelijke) genen.


Noem de twee belangrijkste hematologische kenmerken van het Evans-syndroom

Answer: Het Evans-syndroom is een zeldzame auto-immuunziekte, die wordt gekenmerkt door immuun trombocytopenie en auto-immuun hemolytische anemie.

Evans-syndroom (ES) werd gedefinieerd door de combinatie van immuun trombocytopenie (trombocytenaantal <100.000/mm3) en AIHA.

Trombocytopenie werd alleen gevonden in deze cluster (36% van de gevallen, gemanifesteerd als immuun trombocytopenie (ITP) of Evans-syndroom).

ACHTERGROND: Auto-immuun cytopenieën worden gekenmerkt door immuun-gemedieerde vernietiging van hematopoëtische cellijnen met immuun trombocytopenie (ITP) die de bloedplaatjes aantast en Evans-syndroom (ES) dat bloedplaatjes en rode bloedcellen aantast.

Primair Evans-syndroom (ES) wordt gedefinieerd door het gelijktijdig of opeenvolgend optreden van immuun trombocytopenie en auto-immuun hemolytische anemie zonder onderliggende oorzaak.

Evans-syndroom (ES) is een zeldzame auto-immuunziekte, die wordt gekenmerkt door immuun trombocytopenie en auto-immuun hemolytische anemie.

ACHTERGROND: Evans-syndroom (ES) is een zeldzame immuunstoornis bij kinderen, gemanifesteerd door gelijktijdige of opeenvolgende auto-immuun cytopenieën (AC's) van onbekende oorzaak en met een chronisch beloop met perioden van verergering en remissie.

Evans-syndroom (ES) is een zeldzame auto-immuunziekte waarvan de exacte pathofysiologie onbekend is. Het wordt gekenmerkt door de gelijktijdige of opeenvolgende ontwikkeling van auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) en immuun trombocytopenie (ITP).

Evans-syndroom is een ongebruikelijke ziekte van auto-immuun etiologie, gekenmerkt door trombocytopenie en hemolytische anemie.

Evans-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door gelijktijdige of opeenvolgende ontwikkeling van immuun trombocytopenie (ITP) en auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) met een positieve directe antiglobulinetest (DAT) zonder bekende onderliggende oorzaak.

Evans-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gedefinieerd door de combinatie (gelijktijdig of opeenvolgend) van immuun trombocytopenische purpura en auto-immuun hemolytische anemie met een positieve directe antiglobulinetest zonder bekende onderliggende oorzaak.

Evans-syndroom is een zeer zeldzame hematologische auto-immuunziekte, gekenmerkt door een directe Coombs-positieve hemolytische anemie en immuun trombocytopenische purpura zonder bekende onderliggende oorzaak.

Evans-syndroom wordt meestal gecompliceerd door hemolytische of trombocytopenische symptomen.

De selectiecriteria waren Evans-syndroom in de zwangerschap; auto-immuun hemolytische anemie; immuun trombocytopenie.

Evans-syndroom verwijst naar een hematologische auto-immuunstoornis met auto-immuun hemolytische anemie vergezeld van immuun trombocytopenie.


Is er een verhoogde recombinatiesnelheid in menselijke regelgevende domeinen?

Answer: Nee. Er is bewijs voor een significant verminderde recombinatiesnelheid vergeleken met overeenkomende controlegebieden in menselijke regelgevende domeinen.

Bewijs van verminderde recombinatiesnelheid in menselijke regelgevende domeinen.

We bestuderen de relatie tussen recombinatiesnelheid en genregulerende domeinen, gedefinieerd door een gen en zijn gekoppelde controle-elementen. We definiëren deze koppelingen met behulp van expression quantitative trait loci (eQTL's), methylatie quantitative trait loci (meQTL's), chromatineconformatie uit publiek beschikbare datasets (Hi-C en ChIA-PET), en gecorreleerde activiteitskoppelingen die we afleiden over celtypen heen. Elk type koppeling toont een "recombinatiesnelheidsvallei" van significant verminderde recombinatiesnelheid vergeleken met overeenkomende controlegebieden. Deze recombinatiesnelheidsvallei is het meest uitgesproken voor genregulerende domeinen van genen die betrokken zijn bij vroege embryonale ontwikkeling, housekeeping-genen en constitutieve regelgevende elementen, waarvan bekend is dat ze een verhoogde evolutionaire beperking vertonen over soorten heen. Recombinatiesnelheidsvalleien vertonen verhoogde DNA-methylatie, verminderde initiatie van dubbelstrengsbreuken en verhoogde reparatie-efficiëntie, specifiek in de lijn die leidt naar de kiemlijn. Bovendien zijn we, door alleen het overlappen van functionele koppelingen en DNA-methylatie in kiemcellen te gebruiken, in staat om de recombinatiesnelheid met hoge nauwkeurigheid te voorspellen. CONCLUSIES: Onze resultaten suggereren het bestaan van een recombinatiesnelheidsvallei bij regelgevende domeinen en bieden een potentieel moleculair mechanisme om de wisselwerking tussen genetische en epigenetische variaties te interpreteren.


Is enzastaurine een effectieve behandeling van glioblastoom?

Answer: Nee. Enzastaurine verbetert de prognose van patiënten met glioblastoom niet.

RESULTATEN: veertien gerandomiseerde klinische onderzoeken werden geïdentificeerd (7 met bevacizumab, 2 cilengitide, 1 enzastaurine, 1 dasatinib, 1 vandetanib, 1 temsirolimus, 1 cediranib) met in totaal 4330 patiënten. Antiangiogene geneesmiddelen toonden geen verbetering in de algehele overleving met een gecombineerde HR van 1,00; er werd een tendens tot een slechtere uitkomst, in termen van algehele overleving, waargenomen in de groep patiënten die alleen een antiangiogeen middel kregen vergeleken met alleen een cytotoxisch middel (HR=1,24, p=0,056).

Enzastaurine (LY317615) in combinatie met bevacizumab voor terugkerende maligne gliomen wordt goed verdragen, met respons en progressievrije overleving vergelijkbaar met bevacizumab monotherapie.

Tot nu toe verlengde remming van angiogenese door verbindingen zoals bevacizumab, cediranib, enzastaurine of cilengitide, evenals alternatieve doseringsschema’s van temozolomide, de overleving niet, noch bij primaire diagnose noch bij terugkerende ziekte.

Ondanks veelbelovende resultaten in fase II klinische onderzoeken en patiëntvoordeel in termen van klinische verbetering en langere progressievrije overleving, is een voordeel in algehele overleving niet aangetoond in vier gerandomiseerde fase III onderzoeken met bevacizumab of cilengitide bij pas gediagnosticeerd glioblastoom of cediranib of enzastaurine bij terugkerend glioblastoom.

CONCLUSIES: PFS-6 miste de primair geplande uitkomst van 55%.

OS (mediaan, 74 weken) en PFS (mediaan, 36 weken) resultaten van de huidige studie waren vergelijkbaar met die van een eerdere fase II studie met erlotinib en waren significant beter dan die van 2 andere eerdere studies met thalidomide of cis-retinoïnezuur, allen in combinatie met temozolomide plus RT.

Recente antiangiogene middelen, waaronder enzastaurine, cediranib, bevacizumab en anderen die voornamelijk de VEGF-route targeten, zijn geëvalueerd bij deze sterk angiogene ziekte. Hiervan is alleen bevacizumab geassocieerd met duidelijke antitumoractiviteit, hoewel het ontbreken van controlegroepen de impact van de resultaten tot nu toe beperkt.

Enzastaurine heeft anti-glioma activiteit bij patiënten met terugkerend hooggradig glioom, maar lijkt niet voldoende activiteit als monotherapie te hebben om nuttig te zijn.

Verschillende signaaltransductieremmers zijn onderzocht in preklinische en klinische onderzoeken bij maligne gliomen, waaronder antiangiogene middelen (bevacizumab, enzastaurine), en remmers van epidermale groeifactorreceptor tyrosinekinase (gefitinib en erlotinib), mammalian target of rapamycin (temsirolimus, everolimus) en integrine (cilengitide). Hoewel voorlopige klinische resultaten van gerichte middelen niet hebben geleid tot significant betere overleving, onderzoeken recentere fase II studies de combinatie van multitarget geneesmiddelen met cytotoxische chemotherapie en radiotherapie om de resistentie van tumoren tegen gerichte monotherapieën te overwinnen.

Verschillende geneesmiddelen zijn getest, waaronder epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (gefitinib en erlotinib), mammalian target of rapamycin (mTOR) remmers (temsirolimus en everolimus), en remmers van vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR), proteïnekinase C-beta en andere angiogenese routes (vatalanib, bevacizumab en enzastaurine). Hoewel voorlopige werkzaamheidsresultaten van de meeste onderzoeken bij terugkerende ziekte tegenvielen, zijn aanzienlijke vorderingen geboekt door bijbehorend translationeel onderzoek.


Welke gistnucleosomen worden bij voorkeur gemarkeerd door H2A.Z?

Answer: Gistnucleosomen die het histonvariant H2A.Z (Htz1p in gist) bevatten, bestaan voornamelijk uit H4 K12ac en H3 K4me3.

De H2A- en H2A.Z-nucleosomen hebben verschillende sequentievoorkeuren. De verschoven pieken vallen samen met DNA-regio's die interageren met de histonlussen.

De afzetting van het histonvariant H2A.Z in genlichamen reguleert transcriptie door de toegankelijkheid van chromatine in planten te wijzigen.

We toonden aan dat H2A.Z bij voorkeur geassocieerd is met H3K4me3 bij promotoren, terwijl het werd gevonden met H3K27me3 bij enhancers, en dat de afzetting van H2A.Z negatief correleerde met genexpressie.

Daarnaast toonden we aan dat H2A.Z genexpressie onderdrukt door lage gen-toegankelijkheid te vestigen bij het +1 nucleosoom en hoge gen-toegankelijkheid te behouden bij het -1 nucleosoom. Verder lieten we zien dat hoge maten van genresponsiviteit correleren met de H2A.Z-geassocieerde gesloten +1 nucleosoomstructuur.

In het bijzonder is aangetoond dat de vervanging van het canonieke H2A-histon door de varianten macroH2A en H2A.Z de DNA-toegankelijkheid en nucleosoomstabiliteit beïnvloedt;

Met behulp van genoomwijde nucleosoomkaarten en histonvariantbezetting in de muizenlever tonen we aan dat de meerderheid van de genen geassocieerd was met een enkel prominent H2A.Z-bevattend nucleosoom in hun promotorregio.

De nabijheid van het H2A.Z-bevattende nucleosoom tot de transcriptiestartplaats beïnvloedt de genexpressieniveaus in de lever en hersenen van zoogdieren.

De genen zonder detecteerbaar H2A.Z vertoonden het laagste expressieniveau, terwijl H2A.Z dichter bij de TSS van genen met hogere expressieniveaus werd gepositioneerd.

De nabijheid van het histonvariant H2A.Z, maar niet H3.3, tot de TSS over zeven opeenvolgende nucleosomen correleerde met expressie.

Onze resultaten suggereren dat genexpressieniveaus in vivo worden bepaald door de toegankelijkheid van de TSS en de nabijheid van H2A.Z.

We vinden ook dat menselijke H2A.Z-nucleosomen slechts ongeveer 120 bp DNA beschermen tegen MNase-afbraak en specifieke sequentievoorkeuren vertonen, wat wijst op een nieuw mechanisme van nucleosoomorganisatie voor het H2A.Z-variant.

Het variant histon H2A.Z is globaal gelokaliseerd bij de promotoren van inactieve gistgenen en reguleert de positionering van nucleosomen.

We hebben 4.862 kleine regio's geïdentificeerd — typisch één of twee nucleosomen breed — versierd met H2A.Z. Deze "Z-loci" worden voornamelijk gevonden binnen specifieke nucleosomen in de promotor van inactieve genen verspreid over het hele genoom.

Genoomwijde profilering van Anp32e toonde een opmerkelijke co-bezetting tussen Anp32e en H2A.Z. Cellen die Anp32e overexpressen vertoonden een sterk globaal verlies van H2A.Z bij de +1 nucleosomen, terwijl cellen met een tekort aan Anp32e een matige globale toename van H2A.Z bij de +1 nucleosomen vertoonden.

Dit suggereert dat Anp32e kan helpen bij het oplossen van de niet-nucleosomale H2A.Z-aggregaten en ook de verwijdering van H2A.Z bij de +1 nucleosomen kan faciliteren, wat RNA-polymerase II kan helpen de eerste nucleosomale barrière te passeren.

Hoewel verschillende epigenetische markeringen correleren met verschillende chromatine-staten, is het grotendeels onbekend hoe ze binnen enkele nucleosomen worden geïntegreerd om combinatorische signalen te genereren. We rapporteren de succesvolle implementatie van enkelmolecuultechnieken bestaande uit fluorescentiecorrelatiespectroscopie (FCS), puls-interval excitatie-gebaseerde Förster resonantie energieoverdracht (PIE-FRET) en fluorescentielevensduurbeeldvorming-gebaseerde FRET (FLIM-FRET) om de samenstelling van enkele nucleosomen die het histonvariant H2A.Z (Htz1p in gist) bevatten in vitro en in vivo te verduidelijken. We tonen aan dat gistnucleosomen die Htz1p bevatten voornamelijk bestaan uit H4 K12ac en H3 K4me3, maar niet H3 K36me3, en dat deze patronen behouden blijven in zoogdiercellen.


Is dasatinib effectief voor de behandeling van glioblastoom?

Answer: Nee, dasatinib is niet effectief voor de behandeling van glioblastoom en gaat gepaard met aanzienlijke toxiciteit.

RESULTATEN: veertien gerandomiseerde klinische onderzoeken werden geïdentificeerd (7 met bevacizumab, 2 cilengitide, 1 enzastaurine, 1 dasatinib, 1 vandetanib, 1 temsirolimus, 1 cediranib) met in totaal 4330 patiënten. Antiangiogene geneesmiddelen toonden geen verbetering in de algehele overleving met een gecombineerde HR van 1,00; er werd een tendens naar een slechtere uitkomst, in termen van algehele overleving, waargenomen in de groep patiënten die alleen een antiangiogeen middel kregen vergeleken met alleen een cytotoxisch middel (HR=1,24, p=0,056).

CONCLUSIES: Intraparticipanten dosisverhoging was haalbaar, maar dasatinib was niet effectief bij recidiverend GBM.

De mediane progressievrije overleving (PFS) was 1,35 maanden (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,2-1,4) en de 6-maanden PFS was 7,7%. In deze fase I-studie bij patiënten met recidiverend glioblastoom toonde de combinatie van CCNU en dasatinib significante hematologische toxiciteiten en leidde tot suboptimale blootstelling aan beide middelen.

Dasatinib in combinatie met bevacizumab lijkt geen werkzaamheid te hebben bij patiënten met recidiverend, zwaar voorbehandeld GBM.


Welk algoritme is beschikbaar voor het berekenen van minimale afwezige woorden met behulp van extern geheugen?

Answer: emMAW

emMAW: het berekenen van minimale afwezige woorden in extern geheugen.

We presenteren emMAW, het eerste algoritme voor extern geheugen om minimale afwezige woorden te berekenen. Een gratis open-source implementatie van ons algoritme is beschikbaar gesteld. Dit maakt het mogelijk om minimale afwezige woorden te berekenen op veel grotere datasets dan voorheen mogelijk was. Onze implementatie vereist minder dan 3 uur op een standaard werkstation om het volledige menselijke genoom te verwerken wanneer slechts 1 GB RAM beschikbaar is.

Resultaten We presenteren emMAW, het eerste algoritme voor extern geheugen om minimale afwezige woorden te berekenen.


Is IVIG getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer?

Answer: Ja, IVIG is getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Klinische onderzoeken met intraveneuze immunoglobuline voor de ziekte van Alzheimer.

Preklinische en klinische studies hebben aangetoond dat IVIG anti-amyloïde en immuunmodulerende eigenschappen heeft die relevant zijn voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen. In vroege fase AD-klinische onderzoeken bleek dat IVIG cognitieve achteruitgang verminderde en het glucosemetabolisme in de hersenen verhoogde. Helaas voldeed IVIG niet aan de primaire uitkomstdoelen in de Noord-Amerikaanse fase 3 klinische studie bij milde tot matige AD.

Hoewel de resultaten van klinische onderzoeken tot nu toe geen ondersteuning bieden voor het gebruik van IVIG voor de behandeling van AD bij de geteste doseringen, zijn aanvullende studies naar de werkingsmechanismen van IVIG gerechtvaardigd en kunnen deze de ontwikkeling van effectievere therapieën voor AD in de toekomst begeleiden.


Welk type urine-incontinentie wordt gediagnosticeerd met de Q-tip test?

Answer: Stress urine-incontinentie wordt gediagnosticeerd met de Q-tip test. De test evalueert de mobiliteit van de urethra.

ONDERZOEKSOPZET: 141 vrouwen die instemden met een midurethrale slingoperatie vanwege stress urine-incontinentie met een hypermobiele urethra werden opgenomen in deze niet-gerandomiseerde prospectieve observationele studie. Preoperatief werd de mobiliteit van de urethra gemeten met de Q-tip test.

Valsalva lekpuntdruk-geassocieerde Q-tip hoek en eenvoudige symptomen van stress urine-incontinentie bij vrouwen.

DOEL: Om de associatie tussen klinisch gedefinieerde eenvoudige symptomen van stress urine-incontinentie (SUI) en urodynamische SUI te verduidelijken, onderzochten we de relatie tussen Valsalva lekpuntdruk (VLPP) gemeten met de Q-tip test en Stamey graad bij eenvoudige vrouwelijke SUI. METHODEN: Tweehonderd vrouwelijke SUI-patiënten met graad I of II en SUI-symptomen werden onderzocht door medische geschiedenis te bekijken; lichamelijk onderzoek; urethramobiliteit beoordeeld met de Q-tip test; stresstest; en cystometrie, inclusief VLPP-meting.

CONCLUSIES: Bij eenvoudige vrouwelijke SUI is VLPP geassocieerd met de Q-tip hoek en Stamey graad, wat kan helpen sommige urodynamische items te verminderen.

Elke vrouw onderging na 12 en 24 maanden een postoperatieve evaluatie door middel van urodynamica, Q-tip test, CST, transperineale echografie en het invullen van de "King's Health Questionnaire" (KHQ).

METHODEN: In totaal werden 25 vrouwen met klinische stress urine-incontinentie (SUI) opgenomen. Na urodynamische beoordeling, bepaling van het prolapsstadium van de bekkenorganen, urinekweek, Q-tip test en stresstest, onderging elke deelnemer kleurendopplerechografie om de clitorale bloedstroom te registreren en EMG van de urethrale sfincter met een naaldelektrode die via het slijmvlies in het spierweefsel werd ingebracht vóór de operatie.

Preoperatief ondergingen patiënten POP-Q classificatie, Q-tip test, challenge stresstest en urodynamica, en vulden zij de I-QoL, PISQ-12 en PGI-S vragenlijsten in.

MATERIALEN EN METHODEN: Honderd patiënten met klinische en/of urodynamische stress urine-incontinentie (SUI) werden gerandomiseerd in groepen met biologisch materiaal TOT (PELVILACE® TO) of synthetisch materiaal TOT (ALIGN® TO Urethral Support System). Preoperatief en 1 jaar postoperatief werden urogynecologische symptoombeoordeling, 1-uurs incontinentietest, 4-daags blaasschema, stresstest, Q-tip test en urodynamica uitgevoerd.

Rol van de Q-tip test bij de evaluatie van stress urine-incontinentie.

Vijftien vrouwen met een klinische en urodynamische diagnose van stress urine-incontinentie hadden een negatieve Q-tip test (een verandering van de Q-tip hoek bij persen van groter dan of gelijk aan 30 graden).

Eenvoudige klinische tests ter ondersteuning van de urethrovesicale junctie, zoals de Q-tip test, zijn niet-specifiek bij patiënten met stress urine-incontinentie.

DOEL Om de associatie tussen klinisch gedefinieerde eenvoudige stress urine-incontinentie (SUI) symptomen en urodynamische SUI te verduidelijken, onderzochten we de relatie tussen Valsalva lekpuntdruk (VLPP) gemeten met de Q-tip test en Stamey graad bij eenvoudige vrouwelijke SUI.


Heeft een tonsillectomie invloed op de stem van de patiënt?

Answer: Sommige patiënten klagen over een droge keel, het gevoel van een vreemd voorwerp of stemverandering na een tonsillectomie. Groep B had een beter bewustzijn van tandbeschadiging. Er waren geen verschillen in secundaire uitkomsten tussen de behandelgroepen. De incidentiecijfers van stemverandering, velofaryngeale insufficiëntie, bloedingen, obstipatie, uitdroging en pijn werden gemeten.

Groep B had een beter bewustzijn van tandbeschadiging (78% versus 30% van de patiënten, P ≤ .001), stemverandering (61 versus 19%, P = .005) en brandwonden aan lippen en mond (44% versus 8%, P = .005). Ten slotte beoordeelde 35% meer patiënten uit groep B hun begrip van tonsillectomie als goed of zeer goed (P = .017).

Sommige patiënten klagen over een droge keel, het gevoel van een vreemd voorwerp of stemverandering na een tonsillectomie.

Het percentage patiënten met tijdelijke stemverandering was 62,7%, en 15,4% had een vervolgafspraak in de kliniek.

Er is geen dosis-respons op dexamethason (0,0625-1,0 mg/kg) bij pediatrische tonsillectomie- of adenotonsillectomiepatiënten voor het voorkomen van braken, het verminderen van pijn, het verkorten van de tijd tot de eerste vloeistofinname, of de incidentie van stemverandering.

Er waren geen verschillen in secundaire uitkomsten (pijnstillersbehoefte, tijd tot eerste vloeistofinname en stemverandering) tussen de behandelgroepen.

Stemverandering, gerapporteerd door ongeveer 70% van alle patiënten, was de meest voorkomende klacht, maar verdween in alle gevallen.

De incidentiecijfers van stemverandering, velofaryngeale insufficiëntie, bloedingen, obstipatie, uitdroging en pijn werden gemeten.

De chirurgische techniek, of het nu een koud mes of een thermisch lasapparaat is, lijkt geen invloed te hebben op stem en spraak bij tonsillectomiepatiënten.

DOEL: Het evalueren van veranderingen in akoestische kenmerken van de stem na tonsillectomie.

Chirurgische indicaties voor tonsillectomie bij jonge stempatiënten worden besproken.

DOEL: Ons doel was om de perceptie van de patiënt en akoestische kenmerken van de stem voor en na bovenste luchtwegchirurgie te beoordelen.

In dit rapport onderzochten we de verandering in farynxgrootte en akoestische kenmerken van de stem na tonsillectomie.

CONCLUSIE Tonsillectomie beïnvloedt de stemprestatie op korte termijn negatief bij volwassenen; echter, het beïnvloedt de stemprestatie op lange termijn na de operatie niet.

Sommige patiënten klagen over een droge keel, het gevoel van een vreemd voorwerp of stemverandering na tonsillectomie.


Noem de vier belangrijkste interferonopathieën

Answer:
Aicardi-Goutières syndroom
chilblain lupus
ubiquitine-specifieke peptidase 18 (USP18)-deficiëntie
Singleton-Merten syndroom

Zoals gedefinieerd, vertegenwoordigen de type I interferonopathieën discrete voorbeelden van een verstoring van de homeostatische controle van dit systeem veroorzaakt door Mendeliaanse mutaties.

Familiaire chilblain lupus behoort tot de groep van type I interferonopathieën en wordt gekenmerkt door typische huidmanifestaties en acrale ischemie.

interferonopathieën zoals het Aicardi-Goutières syndroom.

Ongepaste opregulatie van type I IFN-signaaltransductie en interferon-gestimuleerde genexpressie zijn in verband gebracht met verschillende CNS-ziekten die "interferonopathieën" worden genoemd, waaronder het Aicardi-Goutières syndroom en ubiquitine-specifieke peptidase 18 (USP18)-deficiëntie.

Aicardi-Goutières syndroom (AGS) is een inflammatoire aandoening die behoort tot de recent gekarakteriseerde groep van type I interferonopathieën.

Vervolgens belangrijke spelers die autoinflammatie aansturen, zoals type-1 interferonopathieën (inclusief de recent beschreven haplo-insufficiëntie in A20 en otulipenia), TNF-geassocieerde periodieke syndromen, defecten in ubiquitinering, en SAID met overlappende kenmerken van auto-immuniteit of immunodeficiëntie.


Noem de partners van de knopvormende gist Cdc48 die belangrijk zijn voor de demontage van ubiquitylering van CMG-helicase aan het einde van de chromosoomreplicatie

Answer: Het ubiquitine-bindende Ufd1-Npl4-complex rekruteert Cdc48 naar ubiquitylering van CMG-helicase aan het einde van de chromosoomreplicatie.

Ufd1-Npl4 rekruteert Cdc48 voor demontage van ubiquitylering van CMG-helicase aan het einde van de chromosoomreplicatie.

We tonen aan dat het ubiquitine-bindende Ufd1-Npl4-complex Cdc48 rekruteert naar ubiquitylering van CMG.

Mutatie van K29 verhindert in vitro de rekrutering van Ufd1-Npl4-Cdc48 naar de CMG-helicase, wat een model ondersteunt waarbij Ufd1-Npl4 Cdc48 rekruteert naar ubiquitylering van CMG aan het einde van de chromosoomreplicatie, waardoor de demontagereactie wordt aangedreven.


Hoe zijn topologisch associërende domeinen (TAD) geassocieerd met replicatietiming?

Answer: Topologisch associërende domeinen en hun langafstandcontacten worden gevormd tijdens het vroege G1, gelijktijdig met de totstandbrenging van het replicatietimingsprogramma. Topologisch associërende domeinen zijn stabiele eenheden van replicatietimingsregulatie.

Topologisch associërende domeinen en hun langafstandcontacten worden gevormd tijdens het vroege G1, gelijktijdig met de totstandbrenging van het replicatietimingsprogramma.

Determinanten van het replicatietimingsprogramma worden opnieuw vastgesteld tijdens de vroege G1-fase van elke celcyclus en gaan verloren in de G2-fase, maar het is niet bekend wanneer de TAD-structuur en inter-TAD-contacten opnieuw worden gevormd na hun eliminatie tijdens de mitose.

We constateren dat zowel de vorming van TAD's als hun compartimentalisatie plaatsvinden tijdens het vroege G1, binnen hetzelfde tijdsbestek als de totstandbrenging van het replicatietimingsprogramma.

Al met al onthult deze studie een sterke verbinding tussen chromatinereorganisatie tijdens G1, de totstandbrenging van replicatietiming en de ontwikkelingscontrole daarvan.

Topologisch associërende domeinen zijn stabiele eenheden van replicatietimingsregulatie.

Vroege en late replicatie correleren respectievelijk met open en gesloten driedimensionale chromatinecompartimenten die zijn geïdentificeerd door hoogresolutie chromosoomconformatie-captatie (Hi-C), en in mindere mate correleert late replicatie met lamina-geassocieerde domeinen (LAD's).

We tonen aan dat replicatiedomeingrenzen gezamenlijk bijna een-op-een overeenkomen met TAD-grenzen, terwijl binnen een celtype aangrenzende TAD's die op vergelijkbare tijden repliceren replicatiedomeingrenzen verdoezelen, wat grotendeels de eerder gerapporteerde ontbrekende uitlijning verklaart.

Hi-C segregeert ook inter-TAD-contacten in gedefinieerde 3D-ruimtelijke compartimenten die precies overeenkomen met genoomwijde replicatietimingsprofielen.

Met een door ons voorgestelde nieuwe domeingebaseerde uitlijning definieerden we verschillende typen hiërarchische TAD-veranderingen die eerder niet systematisch bestudeerd waren, en gebruikten deze vervolgens om aan te tonen dat TAD's en sub-TAD's statistisch verschilden in correlatie met chromosomaal compartiment, replicatietiming en gentranscriptie.

Om de moleculaire basis van TAD-vorming te onderzoeken, voerden we Hi-C-experimenten uit op cellen waarin de Forkhead-transcriptiefactoren Fkh1 en Fkh2 waren uitgeput, die eerder geassocieerd waren met replicatietiming.

Bovendien partitioneert celtypespecifieke replicatietiming van TAD's het genoom in twee grootschalige subnucleaire compartimenten, waarbij replicatietimingovergangen niet te onderscheiden zijn van laat-replicerende regio's in chromatinesamenstelling en lamina-associatie, wat de verminderde correlatie van replicatietiming met LAD's en heterochromatine verklaart.

Het genoom van metazoïsche cellen is georganiseerd in topologisch associërende domeinen (TAD's) die vergelijkbare histonmodificaties, transcriptieniveaus en DNA-replicatietiming vertonen.

Genoomwijde chromatin conformatie-captatie (Hi-C) heeft sub-megabase topologisch associërende domeinen (TAD's) onthuld, die de structurele tegenhangers zijn van replicatiedomeinen.


Hoe worden cryptische onstabiele transcripties (CUTs) gedefinieerd?

Answer: Deze bron bevat deleties van kleine nucleaire RNA's (snRNA's), transfer RNA's (tRNA's), kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's) en andere geannoteerde ncRNA's, evenals de recentelijk geïdentificeerde stabiele ongeannoteerde transcripties (SUTs) en cryptische onstabiele transcripties (CUTs) waarvan de functies grotendeels onbekend zijn. Er is uitgebreide transcriptie door het eukaryote genoom heen, wat resulteert in zowel antisense transcripties van coderende regio's als cryptische onstabiele transcripties (CUTs) uit intergene regio's. Deze cryptische onstabiele transcripties (CUTs) worden snel afgebroken door het nucleaire exosoom. Deze resultaten suggereren dat transcriptiebeëindiging van CUTs, gestuurd door Nrd1 en Nab3, een vereiste is voor snelle afbraak door het nucleaire exosoom. Het is waarschijnlijk dat velen hiervan cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn, die snel worden afgebroken en waarvan de functie(s) binnen de cel nog onduidelijk zijn, terwijl anderen mogelijk nieuwe functionele transcripties zijn. Deze recentelijk geïdentificeerde transcripties bestaan ofwel stabiel in cellen (stabiele ongeannoteerde transcripties, SUTs) of worden snel afgebroken door het RNA-surveillancepad (cryptische onstabiele transcripties, CUTs)

Deze bron bevat deleties van kleine nucleaire RNA's (snRNA's), transfer RNA's (tRNA's), kleine nucleolaire RNA's (snoRNA's) en andere geannoteerde ncRNA's, evenals de recentelijk geïdentificeerde stabiele ongeannoteerde transcripties (SUTs) en cryptische onstabiele transcripties (CUTs) waarvan de functies grotendeels onbekend zijn

Er is uitgebreide transcriptie door het eukaryote genoom heen, wat resulteert in zowel antisense transcripties van coderende regio's als cryptische onstabiele transcripties (CUTs) uit intergene regio's

Deze cryptische onstabiele transcripties (CUTs) worden snel afgebroken door het nucleaire exosoom.

In dit artikel tonen we aan dat Nrd1 en Nab3 vereist zijn voor transcriptiebeëindiging van CUTs

Deze resultaten suggereren dat transcriptiebeëindiging van CUTs, gestuurd door Nrd1 en Nab3, een vereiste is voor snelle afbraak door het nucleaire exosoom.

Het is waarschijnlijk dat velen hiervan cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn, die snel worden afgebroken en waarvan de functie(s) binnen de cel nog onduidelijk zijn, terwijl anderen mogelijk nieuwe functionele transcripties zijn.

Deze recentelijk geïdentificeerde transcripties bestaan ofwel stabiel in cellen (stabiele ongeannoteerde transcripties, SUTs) of worden snel afgebroken door het RNA-surveillancepad (cryptische onstabiele transcripties, CUTs)

Een kenmerk van alomtegenwoordige transcriptie is de uitgebreide overlap van SUTs en CUTs met eerder geannoteerde kenmerken, wat vragen oproept over hoe deze transcripties worden gegenereerd en of ze een functie uitoefenen

Studies van enkele genen hebben aangetoond dat transcriptie van SUTs en CUTs functioneel kan zijn, via mechanismen die de gegenereerde RNA's of hun generatie zelf betreffen

We tonen aan dat zowel SUTs als CUTs verschillende distributiepatronen vertonen op specifieke locaties

Cryptische onstabiele transcripties (CUTs) werden recentelijk beschreven als een hoofdklasse van RNA-polymerase II transcripties in Saccharomyces cerevisiae

Hoewel de afbraakmechanismen van CUTs in detail zijn geanalyseerd, zijn de genoomwijde distributie op nucleotide-resolutie en de prevalentie van CUTs onbekend.

Hier rapporteren we de eerste genoomkaart met hoge resolutie van CUTs in gist, die een klasse van potentieel functionele CUTs en de intrinsieke bidirectionele aard van eukaryote promotoren onthult

De resulterende gedetailleerde genoomkaart van CUTs toonde aan dat ze afkomstig zijn van zeer wijdverspreide en goed gedefinieerde transcriptie-eenheden en niet het resultaat zijn van onspecifieke transcriptiegeluiden.

De transcriptie van CUTs vindt voornamelijk plaats binnen nucleosoomvrije regio's, waarvan de meeste overeenkomen met promotorregio's van echte genen.

Sommige van de CUTs beginnen stroomopwaarts van boodschapper-RNA's en overlappen hun 5'-uiteinde.

De meeste van de geïdentificeerde CUTs kwamen overeen met transcripties die divergent zijn van de promotorregio's van genen, wat aangeeft dat ze bijproducten zijn van divergente transcriptie die bij veel en mogelijk de meeste promotoren voorkomt.

De meeste van deze ncRNA's (ncRNAs) worden beëindigd via het Nrd1-afhankelijke pad en snel afgebroken door het nucleaire exosoom en worden cryptische onstabiele transcripties (CUTs) genoemd. CUTs worden vaak beschouwd als bijproducten van transcriptiegeluid, maar in een toenemend aantal gevallen spelen ze een centrale rol in de controle van genexpressie

Regulerende mechanismen waarbij de expressie van een CUT betrokken is, zijn divers en omvatten attenuatie, transcriptie-interferentie en alternatieve keuze van transcriptiestartplaatsen

Het is goed vastgesteld dat eukaryote genomen alomtegenwoordige transcriptie vertonen die cryptische onstabiele transcripties (CUTs) produceren.

We tonen aan dat verlies van abp1 resulteert in de accumulatie van CUTs, die worden gericht voor afbraak via het exosoompad.

Hier tonen we, door de overlap van stabiele (SUTs, stabiele ongeannoteerde transcripties) en onstabiele (CUTs, cryptische onstabiele transcripties) transcripties met eiwit-coderende genen te onderzoeken, aan dat de voorspelde Nrd1- en Nab3-bindingsplaatssequenties in verschillende frequenties voorkomen.

Cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn een grotendeels onontdekte klasse van door het nucleaire exosoom afgebroken, niet-coderende RNA's in gist. Er is veel discussie over of CUT-transcriptie een functionele rol in de cel heeft of dat CUTs ruis in het gisttranscriptoom vertegenwoordigen.

Door configuraties van gen-CUT-paren te identificeren, waarbij CUT-expressie afkomstig is van de 5' of 3' nucleosoomvrije regio van het gen, observeerden we verschillende genexpressietrends die specifiek zijn voor deze configuraties en die het meest voorkwamen bij aanwezigheid van geconserveerde CUT-expressie.

Verder bieden we de eerste beoordeling van geconserveerde CUT-expressie in gist en tonen we globaal mogelijke modi van CUT-gebaseerde regulatie van genexpressie aan.

Sommigen worden Cryptische Onstabiele Transcripties (CUTs) genoemd omdat ze worden beëindigd door het Nrd1-Nab3-Sen1-pad en vervolgens snel worden afgebroken door het nucleaire exosoom.

Cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn korte, 300-600-nucleotide (nt) RNA-polymerase II transcripties die snel worden afgebroken door het nucleaire RNA-exosoom in gist.

ACHTERGROND Cryptische onstabiele transcripties (CUTs) zijn een grotendeels onontdekte klasse van door het nucleaire exosoom afgebroken, niet-coderende RNA's in gist.

Bekende doelwitten van het nucleaire exosoom zijn korte (<1000 bp) RNAPII-transcripties zoals kleine niet-coderende RNA's (snRNA's), cryptische onstabiele transcripties (CUTs) en sommige stabiele ongeannoteerde transcripties (SUTs) die worden beëindigd door een Nrd1-, Nab3- en Sen1 (NNS)-afhankelijk mechanisme.


Hoeveel Groucho-gerelateerde genen (GRG) zijn er in het muizengenoom aanwezig?

Answer: Het beslaat ongeveer 7 kb op chromosoom 10 en bestaat uit zeven exonen. De groucho-gerelateerde genen (Grg) van de muis omvatten ten minste vier familieleden.

Hier beschrijven we de genomische organisatie van het muis Grg-gen. Het beslaat ongeveer 7 kb op chromosoom 10 en bestaat uit zeven exonen.

Het Grg-gen codeert voor een eiwit van 197 aminozuren dat homolog is aan het amino-terminale domein van het product van het groucho-gen van het Drosophila Enhancer of split-complex.

Het muis Grg-gen codeert voor een nucleair eiwit van 197 aminozuren dat homolog is aan het amino-terminale domein van het product van het groucho (gro) gen van het Drosophila Enhancer of split-complex.

De groucho-gerelateerde genen (Grg) van de muis omvatten ten minste vier familieleden.

De muriene grg (Groucho-gerelateerd gen) producten worden verondersteld te interageren met transcriptiefactoren en transcriptie te onderdrukken, waardoor celproliferatie en differentiatie worden gereguleerd.

We hebben cDNA's geïsoleerd die meerdere leden van muriene groucho-homologen vertegenwoordigen, aangeduid als Grg voor groucho-gerelateerde genen.


Wat is het werkingsmechanisme van galunisertib?

Answer: Galunisertib is een remmer van de type I kinase van de receptor voor transformeerende groeifactor-β (TGF-βRI). Het werd getest voor de behandeling van solide tumoren, waaronder glioblastoom en neuroblastoom, en leverfibrose.

Blokkade van TGFβR1 met Galunisertib (LY2157299) versterkt de anti-neuroblastoomactiviteit van het anti-GD2 antilichaam Dinutuximab (ch14.18) met natuurlijke killercellen.

Galunisertib, een remmer van TGFβR1, werd onderzocht op zijn vermogen om de werkzaamheid van dinutuximab in combinatie met ex vivo geactiveerde menselijke NK (aNK) cellen tegen neuroblastoom te verbeteren.

Bijgevolg is blokkade van TGFβ-signaaltransductie met galunisertib in combinatie met het anti-GD2 mAb dinutuximab plus adoptief overgedragen NK-cellen een veelbelovend middel voor de behandeling van neuroblastoom.

De kleine molecuul kinase-remmer galunisertib, gericht op de TGF-β receptor I (TGF-βRI), remt de progressie van HCC in preklinische modellen en toont veelbelovende effecten in lopende klinische onderzoeken.

Galunisertib, een remmer van Transforming growth factor-βRI (TGF-βRI) kinase, blokkeert TGF-β-gemedieerde tumorgroei in glioblastoom.

Galunisertib, een remmer van de TGF-β receptor type I kinase, is een potentiële kandidaat voor de behandeling van leverfibrose.

Een xenograftmodel leverde aanvullende bevestiging voor de combinatie van TGF-β remmer (Galunisertib) en autophagieremmer (CQ) om tumorgroei beter "uit te schakelen".

Verder kan het richten op TGF-β/Smad3-signaaltransductie met galunisertib, een remmer van de TGF-β type I receptor kinase, de secretie van miR-21 door gliomacellen verminderen.

Dispositie en metabolisme van [C]-galunisertib, een TGF-βRI kinase/ALK5 remmer, na orale toediening bij gezonde proefpersonen en mechanistische voorspelling van het effect van itraconazol op de farmacokinetiek van galunisertib.

De combinatie van galunisertib, een remmer van de transformeerende groeifactor (TGF)-β receptor (R)1 kinase, en lomustine vertoonde antitumoractiviteit in muismodellen van glioblastoom.

1. De disposities en het metabolisme van galunisertib (LY2157299 monohydraat, een TGF-βRI kinase/ALK5 remmer) werden gekarakteriseerd na een enkele orale dosis van 150 mg [C]-galunisertib (100 µCi) aan zes gezonde menselijke proefpersonen.

Effecten van remming van TGF-beta signalering met galunisertib (LY2157299) in modellen van hepatocellulair carcinoom en in ex vivo hele tumorweefselmonsters van patiënten.

Klinische ontwikkeling van galunisertib (LY2157299 monohydraat), een kleine molecuul remmer van het transformeerende groeifactor-beta signaalpad.

Galunisertib (LY2157299), een selectieve ATP-mimetische remmer van TGF-β receptor I (TGF-βRI), is de enige bekende remmer van het TGF-β pad.

Galunisertib (LY2157299) is een selectieve ATP-mimetische remmer van de activatie van TGF-β receptor (TβR)-I die momenteel klinisch wordt onderzocht bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC).

Galunisertib (LY2157299 monohydraat) is een orale kleine molecuul remmer van de TGF-β receptor I kinase die specifiek de fosforylering van SMAD2 downreguleert, waardoor de activatie van het canonieke pad wordt opgeheven.

ACHTERGROND De combinatie van galunisertib, een remmer van de transformerende groeifactor (TGF)-β receptor (R)1 kinase, en lomustine vertoonde antitumoractiviteit in muismodellen van glioblastoom.


Wat is een coligo?

Answer: Coligos zijn gecirculariseerde oligodeoxynucleotiden

Gecirculariseerde oligonucleotiden, of coligos,


Wat is de relatie tussen fyn kinase en tau?

Answer: De Fyn kinase interageert met tau. De geactiveerde Fyn kinase hyperfosforyleert het tau-eiwit.

Fyn is een aantrekkelijk doelwit voor AD-therapieën, niet alleen vanwege de activatie door Aβ via het cellulair prioneiwit, maar ook vanwege de bekende interactie met tau, die op unieke wijze de twee belangrijkste pathologieën bij AD verbindt.

Dit PrPC-Aβo-complex activeert Fyn kinase, die op zijn beurt tau (P-Tau) hyperfosforyleert, wat resulteert in synaptische disfunctie, neuronverlies en cognitieve tekorten.


Wat zijn de belangrijkste manifestaties van het Ohdo-syndroom?

Answer: Ernstige verstandelijke beperking, afwezige of onvoldoende taal, skeletmanifestaties waaronder bilaterale patellaluxaties.

Deze bevinding, samen met de fenotypische analogieën die gedeeld worden met dragers van de c.5898dupC-mutatie, suggereert het bestaan van een vierde MED12-gerelateerde aandoening, gekenmerkt door ernstige verstandelijke beperking, afwezige of onvoldoende taal en mildere klinische manifestaties bij heterozygoten.

Skeletmanifestaties bij het Ohdo-syndroom: een geval met bilaterale patellaluxaties.

We rapporteren een nieuw geval van het Ohdo-syndroom met bilaterale patellaluxaties waarbij chirurgische interventie is geïndiceerd. Een overzicht van de skeletmanifestaties die in de literatuur over het Ohdo-syndroom zijn gerapporteerd, toont aan dat gewrichtslaxiteit en skeletafwijkingen belangrijke aspecten van het fenotype zijn.

We bevestigen het bestaan van deze aandoening die, hoewel vergelijkbaar met het Ohdo-syndroom, lijkt te zijn een onafhankelijke klinische entiteit.


Welk algoritme wordt gebruikt door de UCSC Genome Browser?

Answer: De UCSC Genome Browser organiseert gegevens en annotaties (tracks genoemd) rond de referentie-sequenties of conceptassemblages van vele eukaryote genomen en presenteert deze via een krachtige webgebaseerde grafische interface. De database is geoptimaliseerd om snelle interactieve prestaties te ondersteunen met de webgebaseerde UCSC Genome Browser, een tool gebouwd bovenop de database voor snelle visualisatie en het opvragen van gegevens op vele niveaus. De annotaties voor een gegeven genoom worden in de browser weergegeven als een reeks tracks uitgelijnd met de genomische sequentie. Sequentiegegevens en annotaties kunnen ook worden bekeken in een tekstgebaseerd tabelvormig formaat of worden gedownload als tab-gescheiden platte bestanden.

De UCSC Genome Browser organiseert gegevens en annotaties (tracks genoemd) rond de referentie-sequenties of conceptassemblages van vele eukaryote genomen en presenteert deze via een krachtige webgebaseerde grafische interface.

De database is geoptimaliseerd om snelle interactieve prestaties te ondersteunen met de webgebaseerde UCSC Genome Browser, een tool gebouwd bovenop de database voor snelle visualisatie en het opvragen van gegevens op vele niveaus. De annotaties voor een gegeven genoom worden in de browser weergegeven als een reeks tracks uitgelijnd met de genomische sequentie. Sequentiegegevens en annotaties kunnen ook worden bekeken in een tekstgebaseerd tabelvormig formaat of worden gedownload als tab-gescheiden platte bestanden.

De University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser (genome.ucsc.edu) is een populair webgebaseerd hulpmiddel om snel een opgevraagd gedeelte van een genoom op elke schaal weer te geven, vergezeld van een reeks uitgelijnde annotatie "tracks".

De databasetabellen die ten grondslag liggen aan de Genome Browser-tracks kunnen worden bekeken, gedownload en gemanipuleerd met een andere webgebaseerde applicatie, de UCSC Table Browser.

De University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Browser is een populair webgebaseerd hulpmiddel om snel een opgevraagd gedeelte van een genoom op elke schaal weer te geven, vergezeld van een reeks uitgelijnde annotatie "tracks".

De functie Saved Session stelt gebruikers in staat om aangepaste weergaven op te slaan en te delen, wat de bruikbaarheid van het systeem voor het organiseren van meerdere denkstromen vergroot. Binary Alignment/Map (BAM), Variant Call Format en de Personal Genome Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) dataformaten zijn nuttig voor het visualiseren van een groot sequencing-experiment (whole-genome of whole-exome), waarbij de verschillen tussen de dataset en de referentie-assemblage grafisch kunnen worden weergegeven. Ondersteuning voor high-throughput sequencing strekt zich uit tot compacte, geïndexeerde dataformaten, zoals BAM, bigBed en bigWig, waardoor snelle visualisatie van grote datasets van RNA-seq en ChIP-seq experimenten via lokale hosting mogelijk is.

De vergelijkende genomica-annotaties in de browser omvatten paargewijze uitlijningen, die helpen bij het identificeren van orthologe regio's tussen soorten, en conservatietracks die maten van evolutionaire conservatie tonen tussen sets van meervoudig uitgelijnde soorten, waarbij regio's van het genoom worden benadrukt die mogelijk functioneel belangrijk zijn.

De Genome Bioinformatics-groep heeft verschillende tools en methodologieën ontwikkeld in haar studie van vergelijkende genomica, waarvan vele zijn opgenomen in de UCSC Genome Browser (http://genome.ucsc.edu), een gebruiksvriendelijke online tool voor het bladeren door genomische gegevens en uitgelijnde annotatie "tracks" in één venster.

Dit protocol beschrijft hoe de UCSC Genome Browser te gebruiken om geselecteerde tracks te visualiseren op gespecificeerde genomische regio's, de gegevens en annotaties te downloaden voor verdere analyse, en meervoudige sequentie-uitlijningen en hun conservatiescores op te halen.

Deze eenheid beschrijft hoe de Genome Browser en Table Browser te gebruiken voor genoomanalyse, het downloaden van de onderliggende databasetabellen, en het creëren en weergeven van aangepaste annotatietracks.

De University of California Santa Cruz (UCSC) Genome Bioinformatics-groep heeft verschillende tools en methodologieën ontwikkeld in haar studie van vergelijkende genomica, waarvan vele zijn opgenomen in de UCSC Genome Browser (http://genome.ucsc.edu), een gebruiksvriendelijke online tool voor het bladeren door genomische gegevens en uitgelijnde annotatie "tracks" in één venster.

Een gerelateerd hulpmiddel, de UCSC Table Browser, biedt een eenvoudige interface voor het opvragen, analyseren en downloaden van de gegevens die ten grondslag liggen aan de Genome Browser-annotatietracks.

Sommige van de recent ontwikkelde of verbeterde tracks visualiseren gegevens uit gepubliceerde high-throughput RNA-sequencing studies, de NCBI Conserved Domain Database, sequenties uit pre-genoom sequencing studies, voorspelde gen-grenzen van drie verschillende eiwit-genvoorspellingsalgoritmen, tRNAscan-SE genvoorspellingen met RNA secundaire structuren en CRISPR locus voorspellingen.


Welke aminozuurpositie in het menselijke CREB-eiwit is gefosforyleerd?

Answer: pCREB is gefosforyleerd op zijn Serine 133.

CREB en zijn geactiveerde vorm pCREB-Ser(133) (pCREB)


Welk gen is de paralog van gist UPC2?

Answer: de gerelateerde transcriptiefactoren Ecm22 en Upc2 spelen een cruciale rol in de filamentatie van Saccharomyces cerevisiae.

Hier onderzoeken we de rol van de gerelateerde transcriptiefactoren Ecm22 en Upc2 in de filamentatie van Saccharomyces cerevisiae.

De zinkcluster-eiwitten Upc2 en Ecm22 bevorderen filamentatie in Saccharomyces cerevisiae via sterol-biosynthese-afhankelijke en -onafhankelijke routes.

Upc2, een zinkcluster transcriptiefactor, is een regulator van ergosterol-biosynthese in gist.

De zinkcluster-eiwitten Ecm22, Upc2, Sut1 en Sut2 zijn aanvankelijk geïdentificeerd als regulatoren van sterolimport in de knopvormende gist Saccharomyces cerevisiae.

Giststudies hebben een 7-bp consensus sterol-respons element (SRE) gedefinieerd dat gemeenschappelijk is voor genen betrokken bij sterol-biosynthese en twee transcriptiefactoren, Upc2 en Ecm22, die de transcriptie van sterol-biosynthetische genen aansturen.

Ecm22 en Upc2 regelen positief de expressie van FHN1, NPR1, PRR2 en sterol-biosynthese genen.

RNA-seq analyse toont aan dat de hypoxische regulatie van sterolsynthesegenen in Y. lipolytica voornamelijk wordt gemedieerd door Upc2.

Echter, in gisten zoals Saccharomyces cerevisiae en Candida albicans wordt sterolsynthese gereguleerd door Upc2, een niet-verwante transcriptiefactor met een Gal4-type zinkvinger.

Recombinante endogene promotorstudies tonen aan dat de UPC2 anaerobe AR1b-elementen in trans werken om de expressie van ergosterolgenen te reguleren.

Een dergelijke factor zou het zoogdier-equivalent kunnen zijn van het genproduct van UPC2.

Gelijktijdige deletie van ECM22 en UPC2 evenals mutatie van de drie Ste12-bindingsplaatsen in de PRM1-promotor schaft de basale en feromoon-geïnduceerde PRM1-expressie volledig af, wat aangeeft dat Ste12 en Ecm22/Upc2 de transcriptie van PRM1 via verschillende routes controleren.

Ecm22 en Upc2 reguleren positief de basale expressie van PRM1 en PRM4.

Onze resultaten geven aan dat Upc2 de UPC2 AR1b-elementen moet bezetten om inductie van ERG-genexpressie te laten plaatsvinden.

Een gistmutant (upc2-1) met een defect in de aerobe uitsluiting van sterolen vertoonde verhoogde gevoeligheid voor LiCl en NaCl.

De AR1b-elementen zijn absoluut noodzakelijk voor auto-inductie van UPC2-genexpressie en eiwit en vereisen Upc2 en Ecm22 voor hun functie.

Secretie van apoE werd alleen bereikt door gebruik van een mutant (upc2) giststam met het fenotype van verhoogde opname en intracellulaire esterificatie van exogeen cholesterol.

Gaschromatografische analyse van de niet-saponificeerbare fracties van de verschillende stammen toonde aan dat het belangrijkste sterol voor alle YLR228c- en UPC2-combinaties ergosterol was, het consensus giststerol.

In de pathogene gist Candida albicans is aangetoond dat de zinkcluster transcriptiefactor Upc2p de expressie van ERG11 en andere genen betrokken bij ergosterol-biosynthese reguleert bij blootstelling aan azool-antischimmelmiddelen.

Door de genexpressieprofielen van het fluconazol-resistente isolaat te vergelijken met stammen die wildtype en gemuteerde UPC2-allelen dragen, identificeerden we doelgenen die door Upc2p worden gecontroleerd.


Waar is het enzym PM20D1 gelokaliseerd?

Answer: PM20D1 is verrijkt in UCP1+ adipocyten

we identificeren een uitgescheiden enzym, peptidase M20 domein bevattend 1 (PM20D1), dat verrijkt is in UCP1(+) versus UCP1(-) adipocyten

Een uitgescheiden enzym, PM20D1, verrijkt in UCP1+ adipocyten, vertoont katalytische en hydrolytische activiteit om reversibel N-acyl aminozuren te vormen.


Welke test wordt gebruikt om kleurensynesthesie te diagnosticeren?

Answer: Een gestandaardiseerde testbatterij voor de studie van synesthesie. We gebruikten synesthetische versies van de Stroop-test met gekleurde letters en cijfers die werden gepresenteerd in het rechter- of linker visuele veld van vierendertig synestheten. Beoordeling van de hemisferische lateraliteit van grafeem-kleur synesthesie met Stroop-achtige tests.

Om dit tekort te verhelpen hebben we de Synesthesia Battery ontwikkeld. Deze uniforme verzameling tests is gratis online toegankelijk (http://www.synesthete.org). Het bestaat uit een vragenlijst en verschillende online softwareprogramma's, en testresultaten zijn onmiddellijk beschikbaar voor gebruik door synestheten en uitgenodigde onderzoekers.

Een gestandaardiseerde testbatterij voor de studie van synesthesie.

De toepassing en resultaten van consistentie-, psychofysische en Stroop-tests worden later gepresenteerd.

Deze studie heeft als doel de meest betrouwbare manier te vinden om grafeem-kleur synesthesie te diagnosticeren op basis van het maximaliseren van sensitiviteit (d.w.z. het vermogen van een test om echte synestheten te identificeren) en specificiteit (d.w.z. het vermogen van een test om echte niet-synestheten te identificeren).

Beoordeling van de hemisferische lateraliteit van grafeem-kleur synesthesie met Stroop-achtige tests

We gebruikten synesthetische versies van de Stroop-test met gekleurde letters en cijfers die werden gepresenteerd in het rechter- of linker visuele veld van vierendertig synestheten.


Hoe beïnvloedt verhoogde GDF15 het lichaamsgewicht?

Answer: Bij mensen correleert verhoogde GDF15 met gewichtsverlies, en de toediening van GDF15 aan muizen met obesitas vermindert het lichaamsgewicht, althans gedeeltelijk, door de voedselinname te verlagen.

Bij mensen correleert verhoogde GDF15 met gewichtsverlies, en de toediening van GDF15 aan muizen met obesitas vermindert het lichaamsgewicht, althans gedeeltelijk, door de voedselinname te verlagen. De mechanismen waardoor GDF15 het lichaamsgewicht verlaagt, zijn nog slecht begrepen, omdat de bijbehorende receptor voor GDF15 onbekend is. Hier tonen we aan dat recombinant GDF15 gewichtsverlies induceert bij muizen die een vetrijk dieet krijgen en bij niet-menselijke primaten met spontane obesitas.

Gfral wordt tot expressie gebracht in neuronen van het area postrema en de nucleus van de solitary tract bij muizen en mensen, en genetische verwijdering van de receptor maakt het vermogen van GDF15 om de voedselinname en het lichaamsgewicht bij muizen te verlagen ongedaan.


Wat zijn de beste methoden voor de voorspelling van circulair RNA (circRNA)?

Answer: Een circRNA-voorspellingssoftware voor planten. Circulair RNA-profiel in gliomen onthuld door identificatietool UROBORUS. Talrijke algoritmen die de expressie van circRNA-genoomwijd detecteren uit RNA-sequencinggegevens zijn de afgelopen jaren ontwikkeld, maar er is weinig overlap in hun voorspellingen en er is geen duidelijke gouden standaardmethode om de nauwkeurigheid van deze algoritmen te beoordelen. MiARma-Seq: een uitgebreid hulpmiddel voor miRNA-, mRNA- en circRNA-analyse. Hier gebruiken we gangbare RNAseq-datasets om de output van vijf verschillende algoritmen te onderzoeken en te vergelijken; circRNA_finder, find_circ, CIRCexplorer, CIRI en MapSplice, en evalueren de niveaus van echte en fout-positieve circRNAs op basis van RNase R-resistentie.

Talrijke algoritmen die worden gebruikt om genoomwijde circRNA-expressie uit RNA-sequencing (RNA-seq) gegevens te detecteren, zijn de afgelopen jaren ontwikkeld, maar er is weinig overlap in hun voorspellingen en er is geen duidelijke gouden standaardmethode om de nauwkeurigheid van deze algoritmen te beoordelen.

We ontwikkelden de software tandem, DCC en CircTest. DCC gebruikt output van de STAR-read mapper om systematisch back-splice junctions te detecteren in next-generation sequencing data.

Circulair RNA-profiel in gliomen onthuld door identificatietool UROBORUS.

In dit werk hebben we een computationele pijplijn ontwikkeld genaamd UROBORUS om circRNAs te detecteren in totale RNA-seq data.

Hier gebruiken we gangbare RNAseq-datasets om de output van vijf verschillende algoritmen te onderzoeken en te vergelijken; circRNA_finder, find_circ, CIRCexplorer, CIRI en MapSplice, en evalueren de niveaus van echte en fout-positieve circRNAs op basis van RNase R-resistentie.

miARma-Seq: een uitgebreid hulpmiddel voor miRNA-, mRNA- en circRNA-analyse.

PcircRNA_finder: een software voor circRNA-voorspelling in planten.

Onlangs werd circulair RNA (circRNA), een klasse van endogene niet-proteïne-coderende RNA's die een circulaire lus bevatten, gevonden die meerdere biologische effecten vertoont.

RESULTATEN Een circRNA-voorspellingssoftware voor planten (genoemd PcircRNA_finder) werd ontwikkeld die gevoeliger is in het detecteren van circRNAs dan andere veelgebruikte programma's (zoals find_circ en CIRCexplorer). Gebaseerd op analyse van gesimuleerde en echte rRNA-/RNAase R RNA-Seq data van Arabidopsis thaliana en rijst biedt PcircRNA_finder een meer uitgebreide, gevoelige en precieze voorspellingsmethode voor plantencircRNAs.


Wat wordt geremd door het medicijn rilotumumab?

Answer: Rilotumumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat selectief het hepatocytengroeifactor (HGF) target. Het wordt gebruikt voor de behandeling van kanker.

De hepatocytengroeifactorreceptor (MET) werd gericht bij onbehandelde patiënten in een fase III-studie met MoAb rilotumumab, met of zonder chemotherapie, maar de studie werd gestopt vanwege een oversterfte in de rilotumumab-arm.

DOELSTELLINGEN: Rilotumumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat wordt onderzocht voor de behandeling van MET-positieve maagkanker.

Het hepatocytengroeifactor (HGF) bindende antilichaam rilotumumab (AMG102) werd aangepast voor gebruik als een 89Zr-gebaseerde immuno-PET beeldvormingsagent om niet-invasief de lokale niveaus van HGF-eiwit in tumoren te bepalen.

Bovendien zijn negatieve studiedata gepubliceerd voor rilotumumab en ficlatuzumab, die beiden de binding van hepatocytengroeifactor aan de mesenchymale-epitheliale transitie (MET) receptor blokkeren.

In deze fase 1/2-studie werd rilotumumab (een anti-HGF antilichaam) gecombineerd met erlotinib geëvalueerd bij patiënten met gemetastaseerde, eerder behandelde niet-kleincellige longkanker.

ACHTERGROND: Rilotumumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat selectief de ligand van de MET-receptor, hepatocytengroeifactor (HGF), target.

Rilotumumab is een experimenteel, volledig humaan, monoklonaal antilichaam immunoglobuline G2 tegen hepatocytengroeifactor (HGF) dat de binding van HGF aan zijn receptor MET blokkeert en heeft trends naar verbeterde overleving laten zien in een fase 2 klinische studie bij maagkanker.

DOEL Rilotumumab is een experimenteel, volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen hepatocytengroeifactor.

DOELSTELLING Om de werkzaamheid, veiligheid, biomarkers en farmacokinetiek van rilotumumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen hepatocytengroeifactor (HGF)/scatter factor, gecombineerd met mitoxantron en prednison (MP) te evalueren bij patiënten met castratieresistente prostaatkanker (CRPC).

ACHTERGROND Rilotumumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat selectief de ligand van de MET-receptor, hepatocytengroeifactor (HGF), target.


Welke subeenheid van RNA-polymerase II draagt RNA-splitsingsactiviteit?

Answer: De eukaryote transcriptiefactor TFIIS versterkt de elongatie en de splitsingsactiviteit van het pas gesynthetiseerde transcript van RNA-polymerase II in een vastgelopen elongatiecomplex.

Daarentegen is Pol II volledig beschermd door associatie met de splitsingsstimulerende factor TFIIS, die een snelle herstel mogelijk maakt van elke diepte door RNA-splitsing.

Dit mechanisme wordt ook gebruikt door transcriptiefactor IIS, een factor die aan Pol II kan binden en sterke RNA-splitsing kan induceren.

Dit gemuteerde enzym kan reageren op SII voor transcriptie-doorloop en SII-geactiveerde splitsing van pas gesynthetiseerd RNA uitvoeren.

In vitro, in afwezigheid van TFIIS, vertoonden het gezuiverde wt-polymerase en de twee gemuteerde polymerases een vergelijkbare specifieke activiteit in polymerisatie, doorloop bij intrinsieke transcriptie-arrestatieplaatsen en splitsing van pas gesynthetiseerd RNA. In tegenstelling tot het wt-polymerase werden beide gemuteerde polymerases niet gestimuleerd door toevoeging van een 3-voudige molaire overmaat van TFIIS in assays van promotor-onafhankelijke transcriptie, doorloop of splitsing.

In vitro karakterisering van gemuteerd gist RNA-polymerase II met verminderde binding aan elongatiefactor TFIIS.

Het zinklint-dipeptide Asp-Glu van transcriptiefactor TFIIS is cruciaal voor stimulatie van elongatie en RNA-splitsing door RNA-polymerase II.

De eukaryote transcriptiefactor TFIIS versterkt de elongatie en de splitsingsactiviteit van het pas gesynthetiseerde transcript van RNA-polymerase II in een vastgelopen elongatiecomplex.

Door gerichte mutagenese hebben we aangetoond dat de onveranderlijke residuen Asp-261 en Glu-262 van het nucleïnezuur-bindende TFIIS Zn-lint cruciaal zijn voor stimulatie van zowel elongatie als RNA-splitsingsactiviteiten van RNA-polymerase II.

Zeer gezuiverd gist RNA-polymerase II is in staat transcript-hydrolyse uit te voeren in afwezigheid van TFIIS.

De transcriptie-elongatiefactor S-II, ook aangeduid als TFIIS, stimuleert de intrinsieke splitsingsactiviteit van het pas gesynthetiseerde transcript van RNA-polymerase II.

RNA-polymerase II zelf kan een Zn-lint bevatten, aangezien de 15-kDa subeenheid van de polymerase een sequentie bevat die goed overeenkomt met de TFIIS Zn-lint sequentie, inclusief een vergelijkbaar geplaatste paar zure residuen.

Betrokkenheid van de vaccinia RNA-polymerase subeenheid rpo30 bij de transcript-verkortingsreactie wordt gesuggereerd op basis van sequentiegelijkheid van rpo30 met het mammaliene eiwit SII (TFIIS), een extrinsieke transcriptiefactor die vereist is voor splitsing van pas gesynthetiseerd RNA door RNA-polymerase II (Reines, D. (1991) J. Biol.

De RNA-splitsingsactiviteit van RNA-polymerase III wordt gemedieerd door een essentiële TFIIS-achtige subeenheid en is belangrijk voor transcriptiebeëindiging.

In het resulterende model van Pol I bereikt het C-terminale lint (C-lint) domein van A12.2 de actieve plaats via de polymerasepoort, net als het C-lint van de Pol II splitsingsfactor TFIIS, wat verklaart waarom de intrinsieke RNA-splitsingsactiviteit van Pol I sterk is, in tegenstelling tot de zwakke splitsingsactiviteit van Pol II.

De amino- en carboxylregio's van C11 zijn homolog aan domeinen van de Pol II subeenheid Rpb9p, respectievelijk aan de Pol II elongatie- en RNA-splitsingsfactor TFIIS.


Wat is het transcriptoom van RNA-polymerase III?

Answer: RNA-polymerase III (Pol III) transcribeert een beperkte set korte genen in eukaryoten die overvloedige kleine RNA's produceren, voornamelijk tRNA. Het oorspronkelijk gedefinieerde Pol III-transcriptoom van gist lijkt uit te breiden door de toepassing van nieuwe methoden. Nieuw geïdentificeerde Pol III-transcripten omvatten kleine nucleolaire RNA's, microRNA's, korte interspersed nucleaire element-gecodeerde of tRNA-afgeleide RNA's en nieuwe klassen van ncRNA die significante sequentiecomplementariteit kunnen vertonen met eiwit-coderende genen en daardoor mogelijk hun expressie reguleren.

RNA-polymerase III (Pol III) transcribeert een beperkte set korte genen in eukaryoten die overvloedige kleine RNA's produceren, voornamelijk tRNA. Het oorspronkelijk gedefinieerde Pol III-transcriptoom van gist lijkt uit te breiden door de toepassing van nieuwe methoden.

De rol van RNA-polymerase (Pol) III in eukaryote transcriptie wordt gewoonlijk beschouwd als beperkt tot een kleine set hooguitgedrukte, housekeeping niet-eiwit-coderende (nc)RNA-genen.

Nieuw geïdentificeerde Pol III-transcripten omvatten kleine nucleolaire RNA's, microRNA's, korte interspersed nucleaire element-gecodeerde of tRNA-afgeleide RNA's en nieuwe klassen van ncRNA die significante sequentiecomplementariteit kunnen vertonen met eiwit-coderende genen en daardoor mogelijk hun expressie reguleren.

RNA-polymerase III (Pol III) transcribeert kleine niet-vertalende RNA's, zoals tRNA's.


Hoeveel PML-isoformen bestaan er in het menselijk genoom?

Answer: PML, de organisator van nucleaire lichamen (NB's), wordt tot expressie gebracht in verschillende isoformen aangeduid als PMLI tot VII, die verschillen in hun C-terminale regio door alternatieve splicing van een enkel gen.

De PML-isoformen die het meest gevoelig zijn voor virusinfectie komen nauw overeen met die welke recentelijk zijn geïdentificeerd als covalent geconjugeerd aan PIC1.

Met behulp van een paneel van verschillende PML-isoformen tonen we specifieke co-localisatie aan tussen de E6-eiwitten en PML-isoformen I-IV, maar niet met PML-isoformen V en VI.

PML-isoformen I en II nemen deel aan PML-afhankelijke beperking van HSV-1-replicatie.

We rapporteren dat individuele expressie van PML-isoformen I en II gedeeltelijk de toename in ICP0-null mutant HSV-1 plaquevorming die optreedt in PML-gedepleteerde cellen, terugdraait.

PML, de organisator van nucleaire lichamen (NB's), wordt tot expressie gebracht in verschillende isoformen aangeduid als PMLI tot VII, die verschillen in hun C-terminale regio door alternatieve splicing van een enkel gen.

Met behulp van een bioluminescentie resonantie energieoverdracht (BRET)-assay in levende cellen, vonden we dat As₂O₃ de SUMOylatie en interactie met RNF4 van nucleaire PML-isoformen (I tot VI) versterkte.

PML is het structurele onderdeel van PML-nucleaire lichamen en heeft verschillende nucleaire splice-isoformen die een gemeenschappelijke N-terminale regio delen maar verschillen in hun C-terminale uiteinden.

Verschillende PML-isoformen worden gegenereerd uit een enkel PML-gen door alternatieve splicing.

Zes belangrijke PML-isoformen worden tot expressie gebracht als gevolg van alternatieve splicing, elk coderend voor een unieke C-terminale regio.

De biochemische consequenties en oncogene veranderingen van PML-geassocieerde E1B-55K door SUMO-afhankelijke PML-IV en PML-V interactie zijn tot nu toe echter onduidelijk gebleven.


Gebruiken hoofdkwabben RNA-bewerking minder vaak dan andere soorten?

Answer: Uitgebreide messenger RNA-bewerking genereert transcript- en proteïnediversiteit in genen die betrokken zijn bij neurale prikkelbaarheid, zoals eerder beschreven, evenals in genen die deelnemen aan een breed scala van andere cellulaire functies.

Uitgebreide messenger RNA-bewerking genereert transcript- en proteïnediversiteit in genen die betrokken zijn bij neurale prikkelbaarheid, zoals eerder beschreven, evenals in genen die deelnemen aan een breed scala van andere cellulaire functies

Door een methode toe te passen die oorspronkelijk was ontworpen om linkage disequilibrium van DNA-mutaties te detecteren, onderzochten we de editomen van tien metazoïsche soorten en detecteerden uitgebreide koppeling van bewerking in Drosophila en hoofdkwabben.

We tonen hier aan dat RNA-bewerking bijzonder vaak voorkomt bij gedragsmatig geavanceerde coleoid hoofdkwabben, met tienduizenden evolutionair geconserveerde sites.

Zelfs voor de subset van RNA-bewerkingssites die gedeeld worden door diep divergentie hoofdkwab-lijnen, is het primaire effect van nucleaire bewerking een toename - geen afname - van proteïne-divergentie.

Coleoid hoofdkwabben (octopus, inktvis en zeekat) zijn actieve, vindingrijke roofdieren met een rijk gedragsrepertoire.

We identificeerden honderden hoofdkwab-specifieke genen, waarvan vele verhoogde expressieniveaus vertoonden in gespecialiseerde structuren zoals de huid, de zuignappen en het zenuwstelsel.

Onze analyse suggereert dat substantiële uitbreiding van een handvol genfamilies, samen met uitgebreide herstructurering van genoomkoppeling en repetitieve inhoud, een cruciale rol speelde in de evolutie van morfologische innovaties bij hoofdkwabben, inclusief hun grote en complexe zenuwstelsels.


Wordt er een RNAi-medicijn ontwikkeld voor de behandeling van amyloïdose?

Answer: Ja, patisiran is een experimentele RNA-interferentie (RNAi) therapeutische behandeling in ontwikkeling voor de behandeling van erfelijke ATTR (hATTR) amyloïdose.

Patisiran is een experimentele RNA-interferentie (RNAi) therapeutische behandeling in ontwikkeling voor de behandeling van erfelijke ATTR (hATTR) amyloïdose, een progressieve ziekte die gepaard gaat met aanzienlijke invaliditeit, morbiditeit en mortaliteit.


Aan welke receptor bindt GDF15?

Answer: GDF15 bindt specifiek aan GDNF familie receptor α-achtig (GFRAL)

GFRAL is de receptor voor GDF15 en is vereist voor de anti-obesitas effecten van de ligand.

Hier tonen we aan dat GDF15 specifiek bindt aan GDNF familie receptor α-achtig (GFRAL) met hoge affiniteit, en dat GFRAL associatie met de coreceptor RET vereist om intracellulaire signalering teweeg te brengen als reactie op GDF15 stimulatie.


Is er een verband tussen het carcinoïd syndroom en mitralisklepziekte?

Answer: Ja, mitralisklepschade werd gerapporteerd bij patiënten met het carcinoïd syndroom.

Andere gelijktijdige operaties omvatten mitralisklep ingreep (11%), aortaklep ingreep (9%), sluiting van een open foramen ovale of atriumseptumdefect (23%), cardiale metastasectomieën of biopsie (4%) en gelijktijdige coronaire bypassoperatie (11%).

Hoge circulerende serotonine (carcinoïd syndroom) en serotoninerge geneesmiddelen zijn bekend als veroorzakers van valvulopathie die pathologische kenmerken deelt met DMVD.

De chirurgie omvatte tricuspidalisklepvervanging bij alle patiënten, pulmonalisklepvervanging bij 3 en valvectomie bij 7, mitralisklepvervanging bij 6 en reparatie bij 1, aortaklepvervanging bij 4 en reparatie bij 2, CABG bij 2 en sluiting van een open foramen ovale bij 5.

Wij rapporteren twee observaties van significante betrokkenheid van het linkerhart bij patiënten met het carcinoïd syndroom, beoordeeld door transthoracale en transoesofageale echocardiografie. Echocardiografische laesies van dit type zijn slechts twee keer gerapporteerd. In de huidige gevallen was er mitralisbetrokkenheid met mitralisinsufficiëntie in het ene geval en een mitro-aortale betrokkenheid met mitralis- en aortainsufficiëntie in het andere.

Een observatie van het carcinoïd syndroom bij een 47-jarige vrouw met kwaadaardig carcinoïd van het ileum met metastasen in de lever en rechter eierstok wordt beschreven. Het klinische beeld omvatte diarree, warmteopwellingen, bronchospasmen, hypertensie, hyperserotoninemie, aantasting van de mitralisklep en het linker atrium.

Er wordt een geval van carcinoïd syndroom gerapporteerd, voortkomend uit een tumor van de dikke darm met levermetastasen. Klinische kenmerken omvatten hartaandoening met drievoudige klepleasie: tricuspidalisklepinsufficiëntie met stenose, pulmonalisklepstenose en mitralisinsufficiëntie.