Welke klinische toepassingen kunnen aptameren hebben?

Answer: In de kliniek kunnen aptameren worden gebruikt om de antigeniteit van verspreide tumoren te verhogen, wat leidt tot hun immuunherkenning en afstoting; om het HPV16 E7 oncoproteïne te targeten, waardoor celproliferatie wordt geremd en apoptose van geïnfecteerde cellen wordt geactiveerd; om te fungeren als remmers voor doelen zoals VEGF bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie, en trombine of von Willebrand-factor bij patiënten met acute coronaire syndromen; om het RNase H-domein van de HIV-1 reverse transcriptase te targeten en virale replicatie te remmen; om B-cellen te transfecteren en activeren bij menselijke chronische lymfatische leukemie (CLL); of tenslotte om te worden gebruikt als probes bij CD4-celfenotypering.

In muismodellen van tumoren leidde de aptameer-gerichte siRNA-gemedieerde NMD-remming in tumorcellen tot een significante remming van de tumorgroei, die superieur was aan de beste conventionele kankervaccinatieprotocollen. Tumor-gerichte NMD-remming vormt de basis van een eenvoudige, breed toepasbare en klinisch haalbare benadering om de antigeniteit van verspreide tumoren te verhogen, wat leidt tot hun immuunherkenning en afstoting.

Deze studie richt zich op één aptameer (genoemd A2). Transfectie van dit molecuul in HPV16-getransformeerde cellen resulteerde in remming van celproliferatie (aangetoond met realtime cel-elektronische sensing en MTT-tests) door inductie van apoptose (zoals aangetoond met Annexine V/propidiumjodide-kleuring).

Transfectie van cellen met A2 correleerde met het verlies van E7 en de inductie van apoptose.

Aptameren die specifiek zijn voor een aantal cellulaire en virale eiwitten zijn eerder gedocumenteerd; één aptameer (Macugen) is goedgekeurd voor klinisch gebruik en verschillende anderen zijn in klinische onderzoeken.

De hoge bindingsaffiniteit en specificiteit van aptameren maakt isolatie mogelijk van een kunstmatige ligand voor theoretisch elk therapeutisch doelwit van belang.

Aptameren zijn een speciale klasse van nucleïnezuurmoleculen die beginnen te worden onderzocht voor klinisch gebruik. Deze kleine RNA/DNA-moleculen kunnen secundaire en tertiaire structuren vormen die specifiek eiwitten of andere cellulaire doelen kunnen binden; ze zijn in wezen het chemische equivalent van antilichamen. Aptameren hebben het voordeel dat ze zeer specifiek, relatief klein van formaat en niet-immunogeen zijn.

In de afgelopen twee decennia zijn veel aptameren klinisch ontwikkeld als remmers voor doelen zoals vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF) en trombine.

De eerste op aptameer gebaseerde therapeutica werd in 2004 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculadegeneratie en verschillende andere aptameren worden momenteel geëvalueerd in klinische onderzoeken.

Preklinische studies met aptameer-siRNA chimera’s en aptameer-gerichte nanopartikeltherapieën zijn zeer succesvol geweest in muismodellen van kanker en HIV.

Samengevat bevinden aptameren zich in verschillende ontwikkelingsstadia, van preklinische studies tot klinische onderzoeken en zelfs als door de FDA goedgekeurde therapeutica.

In subcutane en metastatische tumormodellen leidde tumor-gerichte toediening van NMD-factor-specifieke siRNA’s gekoppeld aan oligonucleotide aptameerliganden tot significante remming van tumorgroei, die superieur was aan vaccinatie met granulocyt-macrofagen kolonie stimulerende factor (GM-CSF)-producerende bestraalde tumorcellen, en kon verder worden versterkt door co-stimulatie.

Een assortiment van niet-virale dragers waaronder liposomen, peptiden, polymeren en aptameren wordt geëvalueerd op hun vermogen om siRNA naar het doelweefsel te geleiden en de plasmamembraanbarrière in de cel te passeren.

Daarnaast tonen een nieuwe thromboxaanreceptorantagonist, NCX-4016, een nieuw ontdekte protease-geactiveerde receptorantagonist die thrombine-geïnduceerde plaatjesaggregatie target, en anti-von Willebrand factor aptameren veelbelovende resultaten in het verfijnen van antistollingstherapie door verschillende receptoren en moleculen te targeten.

Eerste evaluatie bij de mens van de anti von Willebrand factor therapeutische aptameer ARC1779 bij gezonde vrijwilligers

ARC1779 is een therapeutische aptameerantagonist van het A1-domein van von Willebrand Factor (vWF), de ligand voor receptor glycoproteïne 1b op bloedplaatjes. ARC1779 wordt ontwikkeld als een nieuw antitrombotisch middel voor gebruik bij patiënten met acute coronaire syndromen.

Dit is de eerste evaluatie bij de mens van een nieuwe aptameerantagonist van vWF. ARC1779 veroorzaakte dosis- en concentratie-afhankelijke remming van vWF-activiteit en bloedplaatjesfunctie met een duur van het effect geschikt voor het beoogde klinische gebruik bij acute coronaire syndromen.

Natte leeftijdsgebonden maculadegeneratie en diabetische retinopathie zijn pathologische gevolgen van de afgifte van vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF) als reactie op een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen in de maculaire cellen.

De FDA heeft recentelijk twee geneesmiddelen goedgekeurd die specifiek gericht zijn op VEGF, bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, en pegaptanib, een gepegyleerde aptameer met toepassing in oftalmologische pathologieën.

Toediening van dubbelstrengs DNA-thioaptameren in HIV-1 geïnfecteerde cellen voor antivirale activiteit

Onze leidende thioaptameer, R12-2, target het RNase H-domein van de HIV-1 reverse transcriptase (RT) en remt virale infectie in U373-MAGI-CCR5 cellen.

In dit rapport tonen we aan dat monothioaat-gemodificeerde DNA-duplex oligonucleotiden efficiënt in cellen kunnen worden afgeleverd door liposoom-gebaseerde transfectie-agents om HIV-replicatie te remmen.

Nucleïnezuuraptameren in therapeutische anticoagulatie

Pegaptanib natrium voor de behandeling van neovasculaire leeftijdsgebonden maculadegeneratie

Pegaptanib natrium is een van de eerste therapeutica behorend tot de klasse van verbindingen die bekendstaan als aptameren.

Het artikel belicht en vat de resultaten samen van multicentrische, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde klinische onderzoeken met pegaptanib natrium voor de behandeling van subfoveale choroïdale neovascularisatie bij AMD. Daarnaast wordt het veiligheidsprofiel besproken.

Reguleerbare aptameren in de geneeskunde: focus op antitrombotische strategieën

Na een decennium van intensief onderzoek, technologische ontwikkeling en initiële klinische evaluatie hebben aptameren nu een brede potentie aangetoond als directe eiwitliganden en remmers, en vormen zij daarmee een veelbelovende klasse van verbindingen voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische en diagnostische middelen.

Twee R-aptameren (R10-60 en D-R15-8) met de overheersende gedeelde kenmerken werden geselecteerd voor verder onderzoek op primaire menselijke chronische lymfatische leukemie (CLL) B-cellen, die bekend staan als moeilijk te transfecteren en activeren.

Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat de sequentiesamenstellingen in R-aptameren die multimerisatie bevorderen en optimale ISS CpG-motieven bevatten, de levering van ISS-ODN aan CLL-cellen vergemakkelijken en de activatie van deze cellen versterken.

In het bijzonder wordt het gebruik van aptameren voor het verlichten van bloedstolling en de behandeling van AIDS overwogen.

We synthetiseerden een RNA-aptameerprobe specifiek voor menselijke CD4 met behulp van een gerapporteerde sequentie en onderzochten het potentiële gebruik van deze probe bij celfenotypering. Studies in gekweekte cellen toonden aan dat de synthetische CD4-aptameer een vrijwel identieke celbindingsspecificiteit had als het standaard CD4-antilichaam. Fluorescentiemicroscopie bevestigde dat de aptameer en het antilichaam hetzelfde CD4-kleurpatroon in cellen genereerden zonder met elkaar te concurreren.

Transfectie van HPV16-getransformeerde cellen met A2 leek te resulteren in het verlies van E7 en een stijging van pRb-niveaus.


Wat is de veroorzakende agent van de "Panama-ziekte" die bananen treft?

Answer: Panama-ziekte van banaan wordt veroorzaakt door de schimmel Fusarium oxysporum f. sp. cubense.

Fusarium oxysporum f. sp. cubense (Foc), de veroorzaker van Fusarium verwelking (Panama-ziekte), is een van de meest verwoestende ziekten van banaan (Musa spp.)

avendish, de meest geteelde bananencultivar, is relatief resistent tegen Race 1 van Fusarium oxysporum f. sp. cubense (Foc1) die wijdverspreide Panama-ziekte veroorzaakte in de eerste helft van de 20e eeuw, maar is vatbaar voor Tropical Race 4 van Foc (Foc TR4) die de wereldwijde bananenproductie bedreigt.

Fusarium oxysporum f. sp. cubense race 4 (FOC), de veroorzaker van Panama-ziekte bij banaan,

Fusarium oxysporum f.sp. cubense, een veroorzaker van Panama-ziekte

Fusarium verwelking van banaan (ook bekend als Panama-ziekte) wordt veroorzaakt door Fusarium oxysporum f. sp. cubense

geïnfecteerd met Fusarium oxysporum f.sp. cubense (FOC), Race 4, de veroorzaker van Panama-ziekte

de schimmel die Panama-ziekte van banaan veroorzaakt

Panama-ziekte van banaan, veroorzaakt door de schimmel Fusarium oxysporum f. sp. cubense, is een ernstige beperking voor zowel de commerciële productie van banaan als de teelt voor zelfvoorzienende landbouw


Wat is het werkingsmechanisme van Nalmefeen?

Answer: Nalmefeen vertoont antagonisme van opioïde receptoren, bindt aan de μ-opioïde receptor (MOR1) en moduleert de opioiderge transmissie in het centrale zenuwstelsel (CZS).

Opioïden die de μ-opioïde receptor (MOR1) stimuleren zijn de meest voorgeschreven en effectieve analgetica. Hier presenteren we een structureel model van MOR1. Moleculaire dynamicasimulaties tonen een ligand-afhankelijke toename in de conformationele flexibiliteit van de derde intracellulaire lus die koppelt met het G-eiwitcomplex. Deze simulaties identificeerden eveneens residuen die frequente contacten vormen met liganden. We valideerden de bindingsresiduen met behulp van gerichte mutagenese gekoppeld aan radioligandbinding en functionele assays. Het model werd gebruikt om blind een bibliotheek van ongeveer 1,2 miljoen verbindingen te screenen. Van de 34 verbindingen die werden voorspeld sterke binders te zijn, werden de top drie kandidaten onderzocht met biochemische assays. Eén verbinding toonde hoge werkzaamheid en potentie. Post-hoc testen onthulden dat deze verbinding nalmefeen was, een krachtige klinisch gebruikte antagonist, wat het model verder valideert.

Het neurobiologische mechanisme waarmee opioïde modulatoren het drinkgedrag beïnvloeden, is gebaseerd op de sterke verbinding tussen het endogene opioïdesysteem, het dopaminesysteem en de invloed van de CZS-stressrespons.

Naltrexon en in mindere mate nalmefeen zijn middelen die de opioiderge transmissie in het CZS moduleren en tonen een beperkte maar goed bestudeerde werkzaamheid bij de behandeling van alcoholafhankelijkheid.

Verschillende derivaten van Naltrexon, Nalmefeen (Nal) en JKB-119 oefenen immunomodulerende activiteit uit; echter, in tegenstelling tot Nal, vertoont JKB-119 geen significante antagonisme van opioïde receptoren.


Synostose van welke schedelstructuren is kenmerkend voor het Mercedes Benz-syndroom?

Answer: Synostose van sagittale en lambdoïde structuren is kenmerkend voor het Mercedes Benz-syndroom.

Hieronder valt een trisuturale fusie, genoemd het "Mercedes Benz-patroon," waarbij de sagittale en beide lambdoïde suturen betrokken zijn.

CONCLUSIES: Ondanks fusie van de sagittale suture, moet de chirurgische behandeling voor het Mercedes Benz-patroon craniosynostose bestaan uit verlenging van de schedel, niet verkorting.

Multisuturale craniosynostose die bilaterale lambdoïde en sagittale synostose (BLSS) omvat, resulteert in een zeer karakteristieke hoofdvorm met frontale bossing, turribrachycefalie, biparietale vernauwing, occipitale concaviteit en inferieure verplaatsing van de oren. Deze entiteit is zowel in de genetische literatuur beschreven als craniofaciale dyssynostose en in de chirurgische literatuur als "Mercedes Benz"-syndroom.

Bilambdoïde en posterior sagittale synostose: het Mercedes Benz-syndroom.

Een consistent patroon van craniosynostose in de sagittale en bilaterale lambdoïde suturen wordt beschreven bij drie patiënten. De externe craniale richeling geassocieerd met fusie van deze suturen produceert een karakteristiek triradiate, of "Mercedes Benz," uiterlijk aan de achterzijde van de schedel.


Kan valproïnezuur fungeren als een activator van AMPK?

Answer: Ja, valproïnezuur kan fungeren als een activator van AMPK.

Hier tonen we aan dat VPA een nieuwe activator is van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK), een belangrijke regulator van het cellulaire metabolisme, met behulp van primaire muis- en menselijke hepatocyten.

Deze studies zijn de eerste die VPA en zijn metabolieten als in vitro activatoren van AMPK vaststellen.


Welke signaalroutes worden geassocieerd met de vorming en groei van medulloblastoom?

Answer: Medulloblastoom omvat ongeveer 20% van alle primaire pediatrische hersentumoren. Meerdere signaalroutes zijn geassocieerd met de vorming en groei van de ziekte. Deze omvatten de ontwikkelingsroutes Hedgehog, Notch en Wnt, evenals routes waarbij de receptor tyrosine kinases (RTK) c-Met, erbB2, IGF-R en TrkC, en het oncoproteïne Myc betrokken zijn.

Hedgehog (Hh) signalering is een belangrijke factor in groei en patroonvorming tijdens de embryonale ontwikkeling. Een mutatie in Patched, Smoothened of Gli1, die de Hh-signaleringsroute reguleren, kan leiden tot het ontstaan van glioblastoom, basaalcelcarcinoom, medulloblastoom en rhabdomyosarcoom.

Deze gegevens geven aan dat remming van Aurora Kinase A de celgroei in medulloblastoom remt door remming van pro-proliferatieve signaalroutes Wnt, Myc en RB.

Meerdere signaalroutes zijn geassocieerd met de vorming en groei van medulloblastoom. Deze omvatten de ontwikkelingsroutes Hedgehog (Hh), Notch en Wnt, evenals de receptor tyrosine kinases (RTK) c-Met, erbB2, IGF-R en TrkC, en het oncoproteïne Myc.

Activatie van de neurotrofine-3 receptor TrkC induceert apoptose in medulloblastomen.

Verhoogde expressie van de neurotrofine-3 (NT-3) receptor TrkC door kinder-medulloblastomen wordt geassocieerd met een gunstige klinische uitkomst.

Gezamenlijk beschouwd ondersteunen deze resultaten de conclusie dat de biologische effecten van TrkC-activatie de uitkomst van medulloblastoom beïnvloeden door tumorgroei te remmen via bevordering van apoptose.

Tijdens de ontwikkeling vereist proliferatie van cerebellaire granule neuron voorlopercellen (CGNP), kandidaat oorsprongscellen voor de pediatrische hersentumor medulloblastoom, signalering door Sonic hedgehog (Shh) en insuline-achtige groeifactor (IGF), waarvan de routes ook betrokken zijn bij medulloblastoom.

Sonic hedgehog en insuline-achtige groeifactor signalering werken synergistisch om medulloblastoomvorming te induceren vanuit nestine-expressieve neurale voorlopercellen in muizen.

Ectopische expressie van alfa- en bèta-interferonen in de zich ontwikkelende hersenen induceert ook Shh-gemedieerde medulloblastoomvorming, wat een mogelijke rol suggereert voor antivirale respons in de ontstaansgeschiedenis van medulloblastoom.

Abnormale activatie van de Hedgehog (Hh) en Wnt ontwikkelingsroutes wordt geassocieerd met medulloblastoom, maar deregulatie van andere moleculaire routes, inclusief insuline-achtige groeifactor (IGF) signalering, is ook betrokken bij de pathogenese van de tumor.

Sunitinib induceert apoptose en groeistilstand van medulloblastoom tumorcellen door remming van STAT3- en AKT-signaleringsroutes.

Abnormale activatie van de Sonic hedgehog (Shh) en insuline-achtige groeifactor (IGF) routes wordt geassocieerd met menselijke medulloblastomen.

N-myc kan insuline-achtige groeifactor signalering vervangen in een muismodel van sonic hedgehog-geïnduceerd medulloblastoom.

Abnormale expressie/activatie van EGFR wordt gevonden in meerdere menselijke kankers, inclusief medulloblastoom, de meest voorkomende pediatrische hersenkanker, en wordt vaak geassocieerd met metastase, slechte prognose en resistentie tegen chemotherapie.

We benadrukken het kankerrelevante van cilia-afhankelijke signaalroutes en eiwitten inclusief mTOR, VHL, TSC, WNT, Aurora-A, NEDD9 en Hedgehog, en belichten de opkomende rol van ciliaire disfunctie in niercelcarcinoom, medulloblastoom en borstkanker.

Hier tonen we aan dat in medulloblastoomcellen zowel EGF als ouabaïne Erk1/2 en PI3K/Akt signalering activeren.

Het expressieniveau van tumor-/metastaseremmende miRNA's in de WNT-signaleringsgeassocieerde medulloblastomen bepaalt waarschijnlijk hun respons op behandeling, en daarom zouden deze miRNA's belangrijke biomarkers zijn voor risicostratificatie binnen de WNT-signaleringsgeassocieerde medulloblastomen.

Shh-afhankelijke medulloblastoomvorming wordt versterkt door hyperactieve insuline-achtige groeifactor (IGF) signalering en ectopische expressie van Myc-oncogenen.

Phosphatidylinositol 3'-kinase/AKT signalering is geactiveerd in medulloblastoom celproliferatie en wordt geassocieerd met verminderde expressie van PTEN.

Een aantal miRNA's zoals miR-193a, miR-224/miR-452 cluster, miR-182/miR-183/miR-96 cluster en miR-148a met potentiële tumor-/metastaseremmende activiteit werden overexpress in de WNT-signaleringsgeassocieerde medulloblastomen.

De vereiste voor SHH-Gli signalering in de groei van de muizenhersenen, samen met het vermogen van ongepaste activatie van deze route in het cerebellum om medulloblastomen te veroorzaken, en de remming van de groei van een aantal hersentumoren met cyclopamine, een SHH-signaleringsremmer, onderstrepen de cruciale rol van de SHH-GLI route in hersengroei en tumorvorming.

Kenmerkende microRNA-handtekening van medulloblastomen geassocieerd met de WNT-signaleringsroute.


Wat is de rol van invadopodia in EMT?

Answer: In een proces van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) veranderen kankercellen naast hun adhesieve repertoire ook door gebruik te maken van ontwikkelingsprocessen om migratoire en invasieve eigenschappen te verkrijgen. Dit gaat gepaard met een dramatische reorganisatie van het actine-cytoskelet en de gelijktijdige vorming van membraanuitsteeksels die nodig zijn voor invasieve groei. Een belangrijk type van dergelijke membraanuitsteeksels zijn de invadopodia, die steeds meer worden erkend als belangrijke drijvers van lokale invasie bij metastase. Ze zijn basaal gelokaliseerd, rijk aan actine en concentreren protease-activiteit op de gebieden van de cel die in contact staan met de extracellulaire matrix.

FHOD1, een weinig bestudeerde formin, bleek sterk te worden opgehoogd tijdens EMT.

Bovendien toonden functionele assays aan dat FHOD1 bijdraagt aan celmigratie en invasie. Ten slotte verminderde het verwijderen van FHOD1 het vermogen van EMT-kankercellen om invadopodia te vormen en de extracellulaire matrix af te breken. Onze resultaten geven aan dat FHOD1 participeert in cytoskeletveranderingen tijdens EMT.

Invadopodia worden beschouwd als cruciale structuren die kankercellen in staat stellen om door de extracellulaire matrix (ECM) te dringen door gebruik te maken van matrix metalloproteïnasen (MMP's).

Eerder is een sterk invasieve A431-III sublijn geïsoleerd uit de ouderlijke A431-cellen via een Boyden-kamer assay. De A431-III cellen bezitten hogere invasieve en migratoire vermogens, verhoogde niveaus van MMP-9 en een versterkt epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) fenotype. In deze studie ontdekten we dat A431-III cellen een verhoogd vermogen hadden om invadopodia te vormen en een verbeterd vermogen om ECM af te breken vergeleken met de oorspronkelijke A431-cellen.

Geactiveerde Twist verhoogt de expressie van N-cadherine en verlaagt die van E-cadherine, wat kenmerkend is voor EMT. Bovendien speelt Twist een belangrijke rol in enkele fysiologische processen die betrokken zijn bij metastase, zoals angiogenese, invadopodia, extravasatie en chromosomale instabiliteit.

Transforming growth factor β (TGF-β)-gestimuleerde epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een belangrijk ontwikkelingsproces dat ook betrokken is bij verhoogde celinvasie en metastatische potentie van kankercellen.

Hier tonen we aan dat TGF-β-geïnduceerde Hic-5 opregulatie of ectopische expressie van Hic-5 in normale MCF10A-cellen leidde tot verhoogde afbraak van de extracellulaire matrix en invasie door de vorming van invadopodia.

Deze gegevens identificeren Hic-5 als een kritische mediator van TGF-β-gestimuleerde invadopodia-vorming, celmigratie en invasie.

Recent worden invadopodia steeds meer erkend als belangrijke drijvers van lokale invasie bij metastase. Invadopodia zijn basaal gelokaliseerde, actine-rijke structuren die protease-activiteit concentreren op de gebieden van de cel die in contact staan met de extracellulaire matrix. We ontdekten recentelijk dat de transcriptiefactor Twist1, een centrale regulator van de epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), de vorming van invadopodia bevordert via opregulatie van de expressie en activiteit van de platelet-derived growth factor receptor (PDGFR).

Door Twist1 geïnduceerde invadopodia-vorming bevordert tumormetastase

De transcriptiefactor Twist1 staat bekend om het bevorderen van tumormetastase en het induceren van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT). Hier rapporteren we dat Twist1 in staat is de vorming van invadopodia te bevorderen, gespecialiseerde membraanuitsteeksels voor afbraak van de extracellulaire matrix.

Twist1 induceert de expressie van PDGFRα, die op zijn beurt Src activeert om de vorming van invadopodia te bevorderen. We tonen aan dat Twist1 en PDGFRα centrale mediatoren zijn van invadopodia-vorming als reactie op verschillende EMT-inducerende signalen.

Podosoomachtige structuren van niet-invasieve carcinoomcellen worden tijdens epitheliale-mesenchymale transitie vervangen door actine-komet-embedded invadopodia

Podosomen en invadopodia zijn actine-gebaseerde structuren aan het ventrale celmembraan, die een rol spelen bij celadhesie, migratie en invasie.

Samenvattend beïnvloedt EMT het invasie-mechanisme van orale plaveiselcarcinoomcellen. Niet-invasieve plaveiselcarcinoomcellen organiseren constitutief podosomen, terwijl invasieve cellen invadopodia vormen. De clubvormige celuitsteeksels, of geëxternaliseerde invadopodia, zijn betrokken bij ECM-afbraak en het behoud van contact met het adhesie-substraat en omliggende cellen tijdens invasie.

In een proces van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) veranderen kankercellen naast hun adhesieve repertoire ook door gebruik te maken van ontwikkelingsprocessen om migratoire en invasieve eigenschappen te verkrijgen. Dit gaat gepaard met een dramatische reorganisatie van het actine-cytoskelet en de gelijktijdige vorming van membraanuitsteeksels die nodig zijn voor invasieve groei. De moleculaire processen die ten grondslag liggen aan dergelijke cellulaire veranderingen zijn nog maar weinig begrepen, en de verschillende migratoire organellen, waaronder lamellipodia, filopodia, invadopodia en podosomen, vereisen nog een betere functionele en moleculaire karakterisering.


Wat zijn kanker driver-genen?

Answer: Recente sequencing- en resequencing-inspanningen (d.w.z. identificatie van polymorfismen) hebben de zoektocht naar 'driver'-mutaties (d.w.z. die genetische veranderingen die bijdragen aan de transformatie van een normale cel naar een prolifererende kankercel) gestimuleerd, in tegenstelling tot 'passenger'-mutaties die mutaties weerspiegelen die zich slechts ophopen tijdens normale en ongecontroleerde (d.w.z. kankerverwekkende) somatische celreplicatie en proliferatie. Analyse van de frequentie van specifieke mutaties in verschillende tumoren heeft het mogelijk gemaakt om sommige, maar niet alle gemuteerde genen die bijdragen aan tumorinitiaties en -progressie te identificeren. Een subset van deze mutaties draagt bij aan tumorprogressie (bekend als "driver"-mutaties), terwijl de meerderheid van deze mutaties effectief neutraal is (bekend als "passenger"-mutaties).

We hebben DriverDB (http://ngs.ym.edu.tw/driverdb/) geconstrueerd, een database die 6079 gevallen van exoom-sequencinggegevens, annotatiedatabases (zoals dbSNP, 1000 Genome en Cosmic) en gepubliceerde bio-informatica-algoritmen voor driver-gen/mutatie-identificatie integreert.

DriverDB: een exoomsequencingdatabase voor de identificatie van kanker driver-genen.

Met de mogelijkheid om tumorgenomen/exomen volledig te sequencen, kan de zoektocht naar kanker driver-genen nu op een onbevooroordeelde manier worden uitgevoerd.

Hier tonen we aan dat de combinatie van complementaire methoden het mogelijk maakt een uitgebreide en betrouwbare lijst van kanker driver-genen te identificeren.

Samengevat openen de catalogus van driver-genen en de hier gepresenteerde methodologie nieuwe wegen om de mechanismen van tumorgenese beter te begrijpen.

Een subset van deze mutaties draagt bij aan tumorprogressie (bekend als "driver"-mutaties), terwijl de meerderheid van deze mutaties effectief neutraal is (bekend als "passenger"-mutaties)

Het vermogen om onderscheid te maken tussen drivers en passengers zal cruciaal zijn voor het succes van aankomende grootschalige kanker-DNA-resequencingprojecten.

In feite hebben recente sequencing- en resequencing-inspanningen (d.w.z. identificatie van polymorfismen) de zoektocht naar eiwitkinase 'driver'-mutaties (d.w.z. die genetische veranderingen die bijdragen aan de transformatie van een normale cel naar een prolifererende kankercel) gestimuleerd, in tegenstelling tot kinase 'passenger'-mutaties die mutaties weerspiegelen die zich slechts ophopen tijdens normale en ongecontroleerde (d.w.z. kankerverwekkende) somatische celreplicatie en proliferatie.

Deze methode werd toegepast op beschikbare sequentiegegevens van borstkanker, colorectale kanker en glioblastoom, en identificeerde Wnt/TGF-beta cross-talk, Wnt/VEGF-signalerings- en MAPK/focale adhesiekinase-paden als doelwitten van zeldzame driver-mutaties in respectievelijk borstkanker, colorectale kanker en glioblastoom.

Analyse van de frequentie van specifieke mutaties in verschillende tumoren heeft het mogelijk gemaakt om sommige, maar niet alle gemuteerde genen die bijdragen aan tumorinitiaties en -progressie te identificeren.

We ontwikkelen een cross-species vergelijkingsstrategie om onderscheid te maken tussen kandidaat-genalteraties van kanker driver- en passenger-genen, door gebruik te maken van het verschil in genomische locatie van orthologe genen tussen de mens en andere zoogdieren.

Grote tumorsequencingprojecten zijn de afgelopen jaren uitgevoerd om genen te identificeren die 'driver' somatische mutaties bevatten in tumormonsters.

Tegelijkertijd hebben we vastgesteld dat sommige genen die eerder als drivers werden gerapporteerd, niet significant waren volgens de nieuwe analyse omdat mutaties in deze genen voornamelijk voorkwamen in tumoren met hoge achtergrondmutatiefrequenties.

Het identificeren van genomische veranderingen die borstkanker aandrijven wordt bemoeilijkt door tumordiversiteit en genetische heterogeniteit.

Hier rapporteren we een proof-of-principle studie die een nieuwe hond-mens vergelijkingsstrategie illustreert die een centraal doel van kankeronderzoek adresseert, namelijk het onderscheid tussen kanker driver en passenger.

Uitbreiding van deze studie zou meer driver-passenger-onderscheidingen mogelijk maken voor kankers met grote genomische amplificaties of deleties, en belangrijke vragen behandelen over de relatie tussen kankerpathogenese en de controle van epitheliale celpolariteit bij zoogdieren.

Aanpassing voor achtergrondmutatiefrequentie-biases verbetert de identificatie van kanker driver-genen.

De identificatie van kanker drivers is een belangrijk doel van huidig kankeronderzoek.

We concluderen dat zebravis-mens vergelijkende analyse een krachtig en breed toepasbaar hulpmiddel is om evolutionair geconserveerde kanker drivers te verrijken.


Wat is een mitochondriaal nucleoid?

Answer: Een naakte mtDNA-molecule is langer dan een typische mitochondriën en wordt daarom in vivo gecompacteerd om een nucleoproteïnecomplex te vormen, aangeduid als het mitochondriale nucleoid.

Een naakte mtDNA-molecule is langer dan een typische mitochondriën en wordt daarom in vivo gecompacteerd om een nucleoproteïnecomplex te vormen, aangeduid als het mitochondriale nucleoid.

De verpakking van mitochondriaal DNA (mtDNA) in DNA-proteïne-assemblages die nucleoïden worden genoemd, zorgt voor een efficiënte segregatie-eenheid van mtDNA,

Mitochondriaal DNA (mtDNA) is georganiseerd in nucleoïden in complex met hulp-eiwitten, eiwitten van mtDNA-replicatie en de machinerie voor genexpressie.

De onafhankelijke mitochondriale genetische informatie is georganiseerd in zogenaamde mitochondriale nucleoïden

De verpakking van mitochondriaal DNA (mtDNA) in proteïne-DNA-assemblages die nucleoïden worden genoemd, geeft een hogere-orde organisatie aan het mitochondriale genoom.

Mitochondriaal DNA is verpakt in macromoleculaire assemblages die nucleoïden worden genoemd, bestaande uit een of meer kopieën van mitochondriaal DNA en geassocieerde eiwitten.

Menselijk mitochondriaal DNA (mtDNA) werd lange tijd verondersteld tamelijk naakt te zijn omdat mitochondriën geen histonen bevatten


Wat is de behandeling van amiodaron-geïnduceerde thyrotoxicose?

Answer: De behandeling van amiodaron-geïnduceerde thyrotoxicose is complex en kan geneesmiddelen omvatten zoals antithyroïdmedicatie, bètablokkers, corticosteroïden, lithium en ook iopanoïnezuur ter voorbereiding op een thyreoïdectomie. Totale thyreoïdectomie en radiojodium zijn alternatieve behandelingsopties.

Prednison blijft de voorkeursbehandeling voor AIT type 2, omdat perchloraat alleen of in combinatie met prednison geen betere uitkomsten gaf.

Totale thyreoïdectomie kan door het snel herstellen van euthyreoïdie de hartfunctie verbeteren en het sterfterisico verminderen bij AIT-patiënten met ernstige LV-disfunctie.

Prednison herstelt euthyreoïdie bij de meeste type 2 AIT-patiënten, ongeacht het voortzetten of stoppen van amiodaron. Het voortzetten van amiodaron verhoogt echter de recidiefkans van thyrotoxicose, wat leidt tot vertraging in het stabiel herstellen van euthyreoïdie en een langere blootstelling van het hart aan overtollige schildklierhormonen.

Steroidtherapie moet worden gestart wanneer bevindingen wijzen op type II of gemengde AIT. Bètablokkers kunnen thyrotoxicose van het hart en recidief van primaire aritmie voorkomen als amiodaron wordt gestopt.

Glucocorticoïden zijn de eerstelijnsbehandeling bij type 2 AIT, terwijl thionamiden geen rol spelen bij deze destructieve thyreoïditis.

Iopanoïnezuur kan worden gebruikt om snel FT(3)-waarden te verlagen en symptomen van thyrotoxicose in een preoperatieve setting te behandelen.

De patiënt reageerde op iopanoïnezuur met een snelle daling van zijn FT(3)-waarde en een lichte stijging van zijn FT(4)-waarde.

Bij patiënten met type-2 AIT kan RAI-behandeling de therapie van keuze zijn voor schildklierablatie.

Bij type 1 AIT zijn thionamiden de behandeling van keuze voor Noord-Amerikanen evenals voor Europeanen.

Glucocorticoïden zijn de geselecteerde behandeling voor type 2 AIT, alleen (62% versus 46% in Europa, P < 0,05) of in combinatie met thionamiden.

Na herstel van euthyreoïdie wordt schildklierablatie zonder recidiverende thyrotoxicose minder vaak aanbevolen bij type 1 AIT door Noord-Amerikanen.


Hoe beïnvloedt lichaamsbeweging de expressie van schildklierhormoonreceptoren in het hart?

Answer: Lichaamsbeweging is aangetoond dat het de expressie van de TRβ1-receptor verhoogt bij jonge ratten. Lichaamsbeweging is aangetoond dat het zowel de expressie van TRα1 als TRβ1-receptoren verhoogt bij oudere ratten.

Lichaamsbeweging verhoogde de TRβ1-receptor, L-kanaal en NCX

De expressie van TR-alpha1 en TR-beta1-eiwitten in het hart was significant lager bij sedentaire oudere ratten dan bij sedentaire jonge ratten en was significant hoger bij getrainde oudere ratten dan bij sedentaire oudere ratten.

Myocyten TRbeta1 was opgereguleerd in modellen met een hyperthyreoïde-achtig fenotype, TH (trijoodthyronine, T3), in cultuur en lichaamsbeweging in vivo.


Is het Drosophila Translational Control Element (TCE) betrokken bij spermatogenese?

Answer: Ja. Het Drosophila Translational Control Element (TCE), een 12 nucleotiden lang sequentie-element, is aangetoond noodzakelijk te zijn voor translatiecontrole van expressie in de mannelijke kiemlijn van Drosophila melanogaster.

Genregulatie in Drosophila spermatogenese: analyse van eiwitbinding aan het translatiecontrole-element TCE.

We hebben eerder een 12 nucleotiden lang sequentie-element geïdentificeerd, het TCE, dat noodzakelijk bleek voor translatiecontrole van expressie in de mannelijke kiemlijn van Drosophila melanogaster (Schäfer et al., 1990).

Bioinformatica-analyses van kernpromotersequenties van 190 genen die specifiek tot expressie komen in testes identificeerden een 10 bp A/T-rijke motief dat identiek is aan het translatiecontrole-element (TCE)

Het Drosophila Translational Control Element (TCE) is vereist voor hoge transcriptieniveaus van veel genen die specifiek tot expressie komen in testes.


Wat zijn de symptomen van abacavir overgevoeligheid?

Answer: Patiënten die abacavir krijgen ontwikkelen een idiosyncratische overgevoeligheidsreactie die een breed scala aan symptomen kan omvatten. De meest voorkomende zijn: koorts, enantheem, huiduitslag, misselijkheid, braken, diarree, hoest, gastro-intestinale aandoeningen, anafylactische shock, ademhalingssymptomen.

patiënten die abacavir krijgen ontwikkelen een overgevoeligheidsreactie, gekenmerkt door uitslag, koorts en soms multisystemische betrokkenheid

De voorspellers omvatten een van verschillende specifieke symptomen die vaak voorkomen bij deze reactie, een diagnose van bijwerking van medicatie, anafylactische shock of ongespecificeerde allergie, en het stoppen met abacavir vóór het voltooien van een kuur van 90 dagen therapie.

patiënten die abacavir ontvangen ontwikkelen een idiosyncratische overgevoeligheidsreactie. De meest voorkomende symptomen zijn koorts, huiduitslag en gastro-intestinale aandoeningen. Ademhalingssymptomen kwamen voor bij ongeveer 20% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie. Wij beschrijven, voor zover wij weten, het eerste geval van een overgevoeligheidsreactie gekenmerkt door enantheem en koorts zonder huiduitslag die snel verdween na het stoppen met abacavir

Abacavir wordt geassocieerd met een zeldzame maar potentieel ernstige overgevoeligheidsreactie (HSR) die een breed scala aan tekenen en symptomen kan omvatten.

Uitslag werd geassocieerd met overgevoeligheid (odds ratio [OR] = 13,1, P = 0,02) evenals de aanwezigheid van misselijkheid (OR = 30, P < 0,001), braken (OR = 17,1, P = 0,001) of diarree (OR = 22, P < 0,001). Het aantal gastro-intestinale symptomen was ook voorspellend voor overgevoeligheidsreactie (

het aantal gastro-intestinale symptomen (OR = 8,6, P = 0,0032), hoest (OR = 0,039, P = 0,02) en uitslag (OR = 16,9, P = 0,07). Abacavir overgevoeligheid is sterk geassocieerd met gastro-intestinale (GI) symptomen.


Wat is het effect van ivabradine bij hartfalen met behouden ejectiefractie?

Answer: I(f)-kanaalremming vertoont mogelijk gunstige effecten bij diastolisch hartfalen. Bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) verhoogde kortdurende behandeling met ivabradine de inspanningscapaciteit, mede door een verbeterde reactie van de linker ventrikelvuldruk op inspanning, zoals weerspiegeld door de verhouding van de piek vroege diastolische mitralisstroomsnelheid tot de piek vroege diastolische mitralis annulus snelheid. Ivabradine heeft voordelen aangetoond bij HFpEF zonder de mortaliteit te verbeteren. Bij db/db, een model van HFpEF, verbeterde ivabradine de vaatstijfheid, linker ventrikel contractiliteit en diastolische functie. Bovendien vermindert ivabradine cardiale fibrose bij hypercholesterolemische konijnen.

Traditionele middelen met sterk bewijs bij HFrEF zijn niet succesvol gebleken bij HFpEF. Nieuwere middelen zoals angiotensine receptor neprilysine remmer, sildenafil en ivabradine hebben voordelen aangetoond zonder de mortaliteit te verbeteren.

Bij db/db, een model van HFpEF, verbeterde selectieve hartfrequentieverlaging door If-remming de vaatstijfheid, LV contractiliteit en diastolische functie. Daarom zou If-remming een therapeutisch concept kunnen zijn voor HFpEF, mits bevestigd bij mensen.

Selectieve hartfrequentieverlaging met IVA vermindert DD en cardiale fibrose bij hypercholesterolemische konijnen. Deze gunstige effecten van IVA ondersteunen het testen van pure hartfrequentieverlaging bij patiënten met diastolisch hartfalen.

Naast het gebruik bij de behandeling van coronaire hartziekte vertoont I(f)-kanaalremming mogelijk ook gunstige effecten bij systolisch en diastolisch hartfalen.

Bij patiënten met HFpEF verhoogde kortdurende behandeling met ivabradine de inspanningscapaciteit, mede door een verbeterde reactie van de linker ventrikelvuldruk op inspanning, zoals weerspiegeld door de verhouding van de piek vroege diastolische mitralisstroomsnelheid tot de piek vroege diastolische mitralis annulus snelheid.


Is het lage T3-syndroom een prognostische marker bij patiënten met nierinsufficiëntie?

Answer: Laag fT3 is een onafhankelijke voorspeller van overlijden bij chronische nierziekte, met name bij gedialyseerde patiënten in het eindstadium van nierziekte.

Laag T3 kwam bijzonder vaak voor (44,3 %) en was duidelijk geassocieerd met een verhoogde mortaliteit na 6 en 12 maanden en een verminderde algehele overleving (log-rank test, P=0,007).

Verhoogd rT3 kan vaker voorkomen bij ESRD-patiënten dan eerder beschreven, en samen met verlaagd T3 kan het dienen als een indicator van een slechte prognose in de daaropvolgende maanden.

De aanwezigheid van TFT-veranderingen lijkt niet geassocieerd te zijn met klinische en prognostische implicaties bij AKI-patiënten.

Multivariate analyse, volgens receiver operating characteristic (ROC) curves, toonde aan dat mortaliteit het beste werd voorspeld door totaal triiodothyronine (T3).

Ten slotte was laag T3, maar niet laag vrij triiodothyronine, geassocieerd met een slechtere mortaliteit door alle oorzaken (Likelihood ratio = 45,4; P < 0,0001) en cardiovasculaire mortaliteit (Likelihood ratio = 47,8; P < 0,0001) na correctie voor confounders.

In Cox-analyses was fT3 een significante voorspeller van mortaliteit, onafhankelijk van de belangrijkste traditionele en niet-traditionele risicofactoren.

De mortaliteitspercentages door alle oorzaken en cardiovasculair waren significant hoger bij patiënten met 'lagere' T3-niveaus dan in de 'hogere' T3-groep (113,4 versus 18,2 gebeurtenissen per 1000 patiëntjaren, P<0,001, en 49,8 versus 9,1 gebeurtenissen per 1000 patiëntjaren, P=0,001, respectievelijk). De Kaplan-Meier-analyse toonde ook significant slechtere cumulatieve overlevingspercentages in de 'lagere' T3-groep (P<0,001). In de Cox-regressieanalyse was laag T3 een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit door alle oorzaken, zelfs na correctie voor traditionele risicofactoren (hazard ratio=3,76, P=0,021).

Bij CKD-patiënten met proteïnurie voorspelde een lage T3-concentratie mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire gebeurtenissen onafhankelijk van de ernst van de proteïnurie.

Het lage-T3-syndroom is een veelvoorkomende bevinding onder HD-patiënten, maar het voorspelt de uitkomst niet. Serum fT3-niveau is echter een sterke en omgekeerde voorspeller van mortaliteit, deels verklaard door de onderliggende associatie met de voedingsstatus en ontsteking.

Deze gegevens suggereren dat lage FT3-niveaus niet voorspellend zijn voor mortaliteit in een subgroep van stabiele HD-patiënten die langer dan 12 maanden zouden kunnen overleven.

Laag fT3 is een onafhankelijke voorspeller van overlijden bij hemodialysepatiënten. Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat schildklierdisfunctie betrokken is bij het hoge risico van de ESRD-populatie.


Treft brandend mondsyndroom bij voorkeur postmenopauzale vrouwen?

Answer:
BMS wordt voornamelijk waargenomen bij patiënten van middelbare leeftijd en postmenopauzale vrouwen
BMS treft vooral oudere mensen, met name postmenopauzale vrouwen met een prevalentie tot 12-18%.

Het wordt voornamelijk waargenomen bij patiënten van middelbare leeftijd en postmenopauzale vrouwen en kan gepaard gaan met xerostomie en veranderde smaak.

Het komt vaker voor bij vrouwen van middelbare leeftijd en ouderen en treft vaak de tongpunt en zijkanten, lippen, en het harde en zachte gehemelte.

BMS is een chronische aandoening die vaak vrouwen treft en wordt gekenmerkt door branderige symptomen van de mondslijmvliezen zonder klinische tekenen.

Het treft vooral oudere mensen, met name postmenopauzale vrouwen met een prevalentie tot 12-18%.


Welke biomarker wordt veel gebruikt bij de diagnose van Ewing-sarcoom?

Answer: CD99 is een kenmerkende marker voor Ewing-sarcoom en primitieve neuro-ectodermale tumoren.

De helft van de B-LBL-patiënten is negatief voor CD45 (leukocyten gemeenschappelijk antigeen, LCA), een veelgebruikte marker voor de diagnose van lymfoom, en een aanzienlijk deel drukt CD99 uit, een marker voor Ewing-sarcoom (ES) of primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET).

Bovendien is de helft van de B-LBL-patiënten negatief voor CD45 (leukocyten gemeenschappelijk antigeen, LCA), een veelgebruikte marker voor de diagnose van lymfoom, en een aanzienlijk deel drukt CD99 uit, een marker voor Ewing-sarcoom (ES) of primitieve neuro-ectodermale tumor (PNET).


Proteomische analyses hebben eiwitten geïdentificeerd die geassocieerd zijn met triple-negatieve borstkankers. Noem enkele voorgestelde eiwitten.

Answer: Geselecteerde eiwitten van belang voorgesteld uit proteomische studies van triple-negatieve kanker zijn CD44, PARP1, Mage-A4, LSR, RAB25, S100A14, MUC1, Hsp90, Actine, 14-3-3, vimentine, HSP70, CK18, moesine, IDH2, CRABP2, SEC14L2, bèta-catenine, MUC18, Stat1 en CD74.

Sommige van deze eiwitten zijn van uitzonderlijk belang in de biologie en klinische behandeling van deze ziekte, zoals CD44 en PARP1.

Hier presenteren wij onze resultaten, inclusief een grote cumulatieve database van eiwitten gebaseerd op de analyse van 78 TNBC's, en de identificatie en validatie van één specifiek eiwit, Mage-A4, dat tot expressie kwam in een significant deel van TNBC en Her2-positieve/ER-negatieve laesies.

Proteomische profilering van triple-negatieve borstkankers in combinatie met een drie-lagen orthogonale technologiebenadering identificeert Mage-A4 als potentiële therapeutische target bij oestrogeenreceptor-negatieve borstkanker.

Verder voerden we vergelijkende kwantitatieve proteomische en genarray-analyses uit van deze cellen en identificeerden potentiële nieuwe markers van borstkankercellen met tumor-initiatieve eigenschappen, zoals lipolyse-gestimuleerde lipoproteïnereceptor (LSR), RAB25, S100A14 en mucine 1 (MUC1), evenals een nieuw 31-genenhandtekening die in staat is om afstandsmetastasen te voorspellen in cohorten van oestrogeenreceptor-negatieve menselijke borstkankers.

De resultaten identificeren Hsp90 als een kritisch en multimodaal target in deze moeilijkst te behandelen subtype van borstkanker en ondersteunen het gebruik van de Hsp90-remmer PU-H71 voor klinische proeven met patiënten met TNBC.

We verkregen differentiële expressiepatronen voor verschillende glycolytische enzymen (zoals MDH2, PGK1, TKT, Aldolase1), cytokeratines (CK7, 8, 9, 14, 17, 19), verdere structuurproteïnen (vimentine, fibronectine, L-plastine), voor NME1-NME2, lactoferrine en leden van de Annexine-familie.

De expressie van calreticuline, cellulair retinoïnezuur-bindend eiwit II, chloride intracellulair kanaaleiwit 1, EF-1-beta, galectine 1, peroxiredoxine-2, plaatjesafgeleide endotheelcelgroeifactor, proteïne disulfide isomerase en ubiquitine carboxyl-terminale hydrolase 5 werd verder gevalideerd met behulp van een weefselmicroarray met 70 kwaadaardige borstkankers van verschillende gradaties van atypie.

De eerste wordt gekenmerkt door hoge expressie van Stat1, Mx1 en CD74.

Dit effect ging gepaard met een duidelijke toename in de membraaneiwitexpressie van bèta-catenine, MUC18, plexines, integrines en andere eiwitten die betrokken zijn bij celadhesie en kankeruitzaaiing. Samengevat tonen onze resultaten aan dat Stat1/CD74-positieve triple-negatieve tumoren agressiever zijn en suggereren een benadering voor de ontwikkeling van betere diagnostiek en meer gerichte therapieën voor triple-negatieve borstkanker.

Proteomische analyse identificeerde ook hoge niveaus van IDH2 en CRABP2 en lage niveaus van SEC14L2 als prognostische markers voor de algehele overleving bij borstkanker.

Proteomische en validatie-immunohistochemische analyses toonden aan dat alfa-defensines (DEFA) overgeëxprimeerd waren in tumoren van patiënten met een pathologische complete respons (pCR).

De expressie van een geselecteerde groep van hoog abundant en/of borstkankerspecifieke potentiële biomarkers, waaronder thrombospondine 1, galectine-3-bindend eiwit, cathepsine D, vimentine, zink-α2-glycoproteïne, CD44 en EGFR uit de borstkankercellijnen en in hun kweekmedium, werd verder gevalideerd door Western blot-analyse.

Dit leverde nieuw bewijs voor PMA-regulatie van de enzymen glyceraldehyde-3-fosfaat dehydrogenase, nucleolaire RNA-helicase 2 en heterogeen nucleair ribonucleoproteïne M.

Onder hen identificeren we downregulatie van componenten van het Ras/Raf/MAPK-pad en de G(2)-M-fase die bijdragen aan het antiproliferatieve effect, afbraak van geactiveerde Akt en Bcl-xL om apoptose te induceren, en remming van geactiveerde NF-kappaB, Akt, ERK2, Tyk2 en PKC om het invasieve potentieel van TNBC te verminderen.


Welk signaalpad is betrokken bij tubereuze sclerose?

Answer: Tubereuze sclerose is een multisysteem genetische aandoening veroorzaakt door een mutatie in het TSC1- of TSC2-gen, die leidt tot hyperactivatie van het mTOR-signaalpad en daaropvolgende dysregulatie van de celgroeiregulatie.

Tubereuze sclerosecomplex (TSC) is een multisysteem genetische aandoening veroorzaakt door een mutatie in ofwel het Tsc1- of het Tsc2-gen, die leidt tot hyperactivatie van het mTOR-pad, een belangrijk signaalpad voor synaptische plasticiteit.

Tubereuze sclerose, veroorzaakt door kiembaanmutaties in de TSC1- of TSC2-genen, wordt geassocieerd met abnormale opregulatie van het mammalian target of rapamycin (mTOR) signaalpad, wat resulteert in de groei van tumoren, waaronder renale angiomyolipomen (AML's).

Tubereuze sclerosecomplex is genetisch bepaald met een autosomaal dominante overerving en wordt veroorzaakt door inactiverende mutaties in ofwel het TSC1- of het TSC2-gen. TSC1/2-genen spelen een fundamentele rol in de regulatie van het fosfoinositide 3-kinase (PI3K) signaalpad, waarbij ze het mammalian target of rapamycin (mTOR) remmen door activatie van de GTPase-activiteit van Rheb.

TSC is een autosomaal dominante aandoening veroorzaakt door een mutatie in een van twee genen: TSC1, dat hamartine codeert, en TSC2, dat tuberine codeert. Beide eiwitten vormen een complex dat het mTOR-signaalpad remt en zo de celgrootte en proliferatie reguleert.

Recente bevindingen uit dit laboratorium en andere suggereren dat het tumorrepressorcomplex bestaande uit twee eiwitten TSC1/hamartine en TSC2/tuberine fungeert als een negatieve regulator van het mTOR/S6K1-signaalpad. Mutaties in TSC1 of TSC2 zijn genetisch gekoppeld aan het tubereuze sclerosecomplex (TSC)-syndroom, wat kan leiden tot ernstige pathologische gevolgen, waaronder verstandelijke beperking, epilepsie en autisme, evenals hart-, long- en nierfalen.

Hier bespreken we recente bevindingen die aantonen dat het TSC1/TSC2-remmende complex normaal gesproken werkt op Rheb om het mTOR/S6K1-signaal te mediëren.

Ras-homoloog verrijkt in de hersenen (Rheb) vertegenwoordigt een unieke groep van kleine GTPases en deelt matige sequentie-identiteit met de Ras/Rap-subfamilie. Het werkt stroomafwaarts van nutriënten-signaal als het directe doelwit van het tubereuze sclerosecomplex (TSC) en stroomopwaarts van mTOR/S6K1/4EBP in het insuline-signaalpad.

Recente studies suggereren dat het tubereuze sclerosecomplex Tsc1-Tsc2 insuline-signaal kan koppelen aan Tor-activiteit.

Onze genetische en biochemische analyses suggereren dat Rheb functioneert stroomafwaarts van de tumorrepressoren Tsc1 (tubereuze sclerose 1)-Tsc2 in het TOR (target of rapamycin) signaalpad om groei te controleren.

Onze resultaten wijzen op activatie van een mammalian target of rapamycin metabolisch pad in tubereuze sclerose-laesies, wat bijdraagt aan hun groei.

Tubereuze sclerose (TSC) is een autosomaal dominante hamartoomsyndroom waarvan de veroorzakende genen (TSC1 en TSC2) respectievelijk 5 en 9 jaar geleden zijn geïdentificeerd.

Recente studies in Drosophila hebben een cruciale functie aangetoond voor de Drosophila TSC1/TSC2-homologen in de regulatie van celgrootte. Epistasis-experimenten en diverse biochemische studies die volgden, hebben een cruciale functie voor deze eiwitten in het hoogst geconserveerde PI-3-kinase-Akt-mTOR signaalpad geïndiceerd.

Hier tonen we aan dat tubereuze sclerose 1 (Tsc1) en Tsc2, tumorrepressoren die verantwoordelijk zijn voor het tubereuze sclerose-syndroom, dit aminozuur-TOR signaalpad tegengaan. We tonen aan dat Tsc1 en Tsc2 fysiek kunnen associëren met TOR en genetisch stroomopwaarts van TOR functioneren. In Drosophila melanogaster en mammalencellen resulteert verlies van Tsc1 en Tsc2 in een TOR-afhankelijke toename van S6K-activiteit.


Kunnen veranderingen in levensstijl oxidatieve stress verminderen

Answer: Onze resultaten suggereren dat veranderingen in levensstijl gerelateerd aan migratie mogelijk DNA-schade kunnen verminderen bij Hasake-nationaliteiten.

De CFS-groep had een ongunstig lipidenprofiel en tekenen van oxidatieve stress geïnduceerde schade aan lipiden en eiwitten. Deze resultaten kunnen wijzen op vroege proatherogene processen in deze groep patiënten die anders een laag risico op atherosclerose hebben. Antioxidantbehandeling en veranderingen in levensstijl zijn geïndiceerd voor vrouwen met CFS, evenals nauwere observatie om de mate van atherosclerose te beoordelen.

Zodra deze patiënten worden gedetecteerd, kunnen zij meer agressieve behandelingsstrategieën worden aangeboden, zoals vroege farmacotherapie naast veranderingen in levensstijl gericht op het behouden van de integriteit van pericyten.

Onze resultaten suggereren dat veranderingen in levensstijl gerelateerd aan migratie mogelijk DNA-schade kunnen verminderen bij Hasake-nationaliteiten.

Lage niveaus van antioxidanten en verhoogde oxidatieve stress met insulineresistentie bij het metabool syndroom suggereren dat naast therapeutische veranderingen in levensstijl (TLC) zoals voorgesteld in de ATP III-richtlijnen, de opname van antioxidante vitamines, fruit en groenten gunstig kan zijn om de gevolgen van het metabool syndroom af te wenden.


Wat is de relatie tussen zweten en de anaërobe drempel?

Answer: Er is geen duidelijk bewijs voor de relatie tussen zweten en de anaërobe drempel

Er wordt geconcludeerd dat de zweetrespons tijdens rechtopstaande herstelperiode significant wordt beïnvloed door de trainingsintensiteit en waarschijnlijk wordt beïnvloed door de niet-thermische baroreceptorreflexaanpassingen na inspanning.

Het doel van dit artikel is om de effecten van trainingsstatus, warmte-acclimatisatie, omgevingsomstandigheden en gastfactoren op de zweetrespons tijdens inspanning te beschrijven.

Deze resultaten suggereren dat bij een bepaalde trainingsintensiteit bij proefpersonen met een hogere aerobe capaciteit de lichaamstemperatuur wordt gehandhaafd met een lagere zweetproductie dan bij proefpersonen met een lagere aerobe capaciteit.


Naam monoklonaal antilichaam tegen SLAMF7.

Answer: Elotuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam specifiek voor signaling lymphocytic activation molecule-F7 (SLAMF7, ook bekend als CS1, CD319, of CRACC) dat de door natural killer-cellen gemedieerde antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit van SLAMF7-expressie myeloomcellen versterkt.

ACHTERGROND: Elotuzumab, een immunostimulerend monoklonaal antilichaam gericht tegen signaling lymphocytic activation molecule F7 (SLAMF7), toonde werkzaamheid in combinatie met lenalidomide en dexamethason in een fase 1b-2 studie bij patiënten met terugkerend of refractair multipel myeloom.

Elotuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam specifiek voor signaling lymphocytic activation molecule-F7 (SLAMF7, ook bekend als CS1, CD319, of CRACC) dat de door natural killer (NK)-cellen gemedieerde antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) van SLAMF7-expressie myeloomcellen versterkt.

Dit leidde tot de ontwikkeling van een anti-SLAMF7 antilichaam, elotuzumab, dat werkzaamheid tegen MM toonde.

Nieuwe middelen worden verwacht voor de behandeling van multipel myeloom en onderzoek is gaande voor de ontwikkeling van monoklonale antilichamen (MoAbs) die gericht zijn op de tumorcellen. Een van de meest veelbelovende MoAb's is elotuzumab, het enige gehumaniseerde IgG1 MoAb dat specifiek CS1 (SLAMF7) target, een celoppervlakte glycoproteïne dat sterk tot expressie komt in plasmacellen.


Wat is de werkingswijze van bedaquiline?

Answer: Bedaquiline werkt door het remmen van bacteriële adenosinetrifosfaat (ATP) synthase en vertegenwoordigt de eerste nieuwe klasse van antituberculosemiddelen die wordt gebruikt voor de behandeling van multiresistente tuberculose.

Bedaquiline werkt door het remmen van bacteriële adenosinetrifosfaat (ATP) synthase en vertegenwoordigt de eerste nieuwe klasse van antituberculosemiddelen in meer dan 40 jaar.

Bedaquiline heeft een geheel nieuw werkingsmechanisme en zou daarom actief moeten zijn tegen anderszins zeer resistente organismen. Het werkt op het transmembrane onderdeel van adenosinetrifosfaat synthase en werkt door het voorkomen van elektronentransport.

Bedaquiline - De eerste ATP-synthaseremmer tegen multiresistente tuberculose.

Bedaquiline is een antituberculosemiddel met een uniek werkingsmechanisme. Het remt selectief het mycobacteriële energiemetabolisme, d.w.z. ATP-synthese, en blijkt effectief te zijn tegen alle stadia van Mycobacterium tuberculosis zoals actief, sluimerend, replicerend, niet-replicerend, intracellulair en extracellulair.

DATA-SYNTHESIS: Bedaquiline bezit een uniek werkingsmechanisme dat de activiteit van de mycobacteriële adenosinetrifosfaat synthase verstoort.

Door direct adenosinetrifosfaat (ATP) synthase te remmen, is bedaquiline effectief tegen zowel replicerende als sluimerende mycobacteriën.

Verbeterde sterilisatiecapaciteit via synergistische uitputting van ATP toont verder het veelbelovende potentieel van bedaquiline in combinatie met pyrazinamide.


Verhoogt een Helicobacter pylori-infectie het risico op een ischemische beroerte?

Answer: De bevindingen met betrekking tot de associatie tussen Helicobacter pylori-infectie en het risico op ischemische beroerte zijn tegenstrijdig. Er is bewijs dat suggereert dat Helicobacter pylori-infectie geassocieerd is met een verhoogd risico op ischemische beroerte en als risicofactor voor beroerte moet worden beschouwd. Sommige studies rapporteerden echter geen verband tussen Helicobacter pylori-infectie en beroerte.

Helicobacter pylori (H. pylori) infectie wordt in verband gebracht met veel extragastro-intestinale manifestaties, zoals hematologische aandoeningen [idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) en onverklaarde ijzertekortanemie (IDA)], cardiovasculaire aandoeningen (ischemische hartziekten), neurologische aandoeningen (beroerte, ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer), obesitas en huidaandoeningen.

Helicobacter pylori-infectie draagt bij aan een hoog risico op ischemische beroerte: bewijs uit een meta-analyse.

Deze meta-analyse toonde aan dat chronische H. pylori-infectie significant geassocieerd was met een verhoogd risico op ischemische beroerte, vooral voor niet-cardio-embolische ischemische beroerte.

In de afgelopen jaren zijn er veel studies uitgevoerd over de relatie tussen infectie met Helicobacter pylori en atherosclerotische ziekten, zoals beroerte en ischemische hartziekte.

Er zijn echter tegenstrijdige resultaten over de relevantie van chronische infectie met Helicobacter pylori als risicofactor voor ischemische beroerte.

CONCLUSIES: Deze case-control studie toont geen sterke associatie tussen chronische Helicobacter pylori-infectie en ischemische beroerte.

Case-control en prospectieve studies geven aan dat chronische infecties, zoals parodontitis, chronische bronchitis en infectie met Helicobacter pylori, Chlamydia pneumoniae of Cytomegalovirus, het risico op beroerte kunnen verhogen, hoewel er aanzienlijke variatie bestaat in de resultaten van deze studies en methodologische kwesties met betrekking tot serologische resultaten onopgelost blijven.

Chronische infecties die momenteel als risicofactoren voor beroerte worden besproken, omvatten voornamelijk parodontitis en infecties met Helicobacter pylori (Hp) en Chlamydia pneumoniae (Cp).

CONCLUSIE: H. pylori-gastritis is niet onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op beroerte.

CONCLUSIES: Onze resultaten ondersteunen de hypothese dat infectie met CagA-seropositieve stammen significant geassocieerd is met vatbaarheid voor ischemische beroertes en coronaire hartziekten.

ACHTERGROND: Eerdere studies suggereerden een associatie tussen CagA-positieve H. pylori-stammen en ischemische beroerte.

CONCLUSIES: Onze bevindingen suggereren dat CagA-positieve stammen van H. pylori significant geassocieerd zijn met atherosclerotische beroerte.

We concludeerden dat H. pylori-infectie veel voorkomt bij diabetes mellitus en lijkt te zijn gekoppeld aan de aanwezigheid van atherosclerose en ischemische cerebrovasculaire beroerte.

Interessante resultaten tonen aan dat H. pylori-infectie atherosclerose beïnvloedt en zwak geassocieerd is met ischemische hartziekte en beroerte. Bovendien kunnen CagA-positieve H. pylori-stammen een rol spelen in de natuurlijke geschiedenis van atherosclerotische beroerte.

Opmerkelijk is dat het merendeel van de literatuur over extragastro-intestinale manifestaties zich richt op twee vasculaire manifestaties: beroerte en ischemische hartziekte.

Chronische infectieziekten die het risico op beroerte kunnen verhogen, omvatten parodontitis, chronische bronchitis en infecties met microbieel antigeen, zoals Helicobacter pylori en Chlamydia pneumoniae.

CONCLUSIES: Deze resultaten suggereren dat H. pylori-infectie een risicofactor is voor ischemische beroerte en dat CD14-polymorfisme dat niet is.

CONCLUSIES: Onze case-control studie levert bewijs voor een associatie tussen de immuunrespons op H. pylori, een marker van eerdere infectie met dit organisme, en niet-cardio-embolische ischemische beroerte.

Case-control studies en enkele prospectieve studies hebben aangegeven dat chronische infecties het risico op beroerte kunnen verhogen en dat acute infecties als triggerfactoren voor beroerte kunnen fungeren. Dergelijke chronische infecties omvatten parodontale ziekte, infectie met Chlamydia pneumoniae of Helicobacter pylori, en chronische bronchitis.

Chronische H. pylori-infectie toonde nog steeds een algemene associatie met ischemische beroerte (odds ratio voor alle subtypes gecombineerd: 2,57; 95% BI: 1,09-6,08) na correctie voor belangrijke cardiovasculaire risicofactoren. Deze resultaten suggereren dat chronische H. pylori-infectie een triggerfactor kan zijn die het risico op acute ischemische beroerte verhoogt.

ACHTERGROND EN DOEL: Studies over Helicobacter pylori-infectie en het risico op ischemische beroerte leverden wisselende resultaten op.

CONCLUSIES: Onze resultaten ondersteunen de hypothese van een associatie tussen infectie met CagA-positieve H. pylori-stammen en acute cerebrale ischemie.

Chronische infecties (bijv. infectie met Chlamydia pneumoniae of Helicobacter pylori) bleken het risico op beroerte te verhogen; echter, de studieresultaten verschillen, residuele confounding is niet uitgesloten en causaliteit is momenteel niet vastgesteld.

CONCLUSIES: Infectie met Helicobacter pylori is geassocieerd met een verhoogd risico op beroerte en verhoogde fibrinogeenwaarden, maar deze bevindingen kunnen worden toegeschreven aan een confoundereffect van sociaaleconomische status.

CONCLUSIES: Hp-infectie vertegenwoordigt een risicofactor voor ischemische beroerte via een interactie van Hp-cytotoxines of cytokines met atherosclerotische plaques in de halsslagaders.

CONCLUSIES: De associatie tussen H. pylori en acute cerebrovasculaire ziekte lijkt te wijten aan een hogere prevalentie van virulentere H. pylori-stammen bij patiënten met atherosclerotische beroerte.

CONCLUSIES: H. pylori-infectie lijkt significant vaker voor te komen bij patiënten van middelbare leeftijd met acute ischemische beroerte dan bij controles.

Chronische H. pylori-infectie werd geassocieerd met een hoger risico op beroerte veroorzaakt door kleine-arterie-occlusie (aangepaste odds ratio, 3,31; 95% BI, 1,15 tot 9,56) en een lager risico op cardio-embolische beroerte (aangepaste odds ratio, 0,21; 95% BI, 0,06 tot 0,71). Over het algemeen waren verhoogde H. pylori- en C. pneumoniae-antistoffen niet geassocieerd met ischemische beroerte.

Momenteel is onvoldoende vastgesteld of Helicobacter pylori-infectie een risicofactor is voor ischemische beroerte.

H. pylori-seropositiviteit kan een onafhankelijke risicofactor zijn voor beroerte van atherothrombotische oorsprong.

Goed gerandomiseerde studies met antibiotische behandeling voor patiënten met ischemische vaatziekten zullen de vraag beantwoorden of H. pylori een causale rol speelt in de pathogenese van acuut myocardinfarct en ischemische beroerte.

Resultaten over de associatie tussen deze bacterie en acuut myocardinfarct of beroerte zijn controversieel vanwege de heterogeniteit van de studies.

Interventionele gerandomiseerde studies met antibiotische behandeling voor patiënten met ischemische vaatziekten zullen snel de vraag beantwoorden of Helicobacter pylori een causale rol speelt in de pathogenese van acuut myocardinfarct en ischemische beroerte.

CONCLUSIE: Chronische H. pylori-infectie is een onafhankelijke risicofactor voor ischemische cerebrovasculaire ziekte en kan, althans gedeeltelijk, werken door het verhogen van atherosclerose.


Wat zijn de belangrijkste typen van de motorische spraakstoornis dysartrie?

Answer: Dysartrie is een motorische spraakstoornis die kan worden geclassificeerd op basis van de onderliggende neuropathologie en geassocieerd is met stoornissen in de ademhaling, larynxfunctie, luchtstroomrichting en articulatie, wat resulteert in problemen met de spraakkwaliteit en verstaanbaarheid. Er zijn zes hoofdtypen dysartrie: "slappe dysartrie" geassocieerd met beschadiging van de lagere motorische neuronen, "spastische dysartrie" geassocieerd met beschadigde hogere motorische neuronen die verbonden zijn met de motorische gebieden van de cerebrale cortex, "atactische dysartrie" voornamelijk veroorzaakt door cerebellaire disfunctie, en "hyperkinetische dysartrie" en "hypokinetische dysartrie", die gerelateerd zijn aan een stoornis van het extrapiramidale systeem. Het zesde type wordt over het algemeen aangeduid als "gemengde dysartrie" en wordt geassocieerd met schade in meer dan één gebied, wat resulteert in spraakkenmerken van ten minste twee groepen.

Dysartrie is een motorische spraakstoornis die kan worden geclassificeerd op basis van de onderliggende neuropathologie en geassocieerd is met stoornissen in de ademhaling, larynxfunctie, luchtstroomrichting en articulatie, wat resulteert in problemen met de spraakkwaliteit en verstaanbaarheid. Er zijn zes hoofdtypen dysartrie: slappe dysartrie geassocieerd met beschadiging van de lagere motorische neuronen, spastische dysartrie geassocieerd met beschadigde hogere motorische neuronen die verbonden zijn met de motorische gebieden van de cerebrale cortex, atactische dysartrie voornamelijk veroorzaakt door cerebellaire disfunctie, en hyperkinetische dysartrie en hypokinetische dysartrie, die gerelateerd zijn aan een stoornis van het extrapiramidale systeem. Het zesde type wordt over het algemeen aangeduid als gemengde dysartrie en wordt geassocieerd met schade in meer dan één gebied, wat resulteert in spraakkenmerken van ten minste twee groepen.

behandel stemproblemen bij beroertepatiënten met gemengde dysartrie

Karakterisering van intonatietekort bij motorische spraakstoornissen: een autosegmentale-metrische analyse van spontane spraak bij hypokinetische dysartrie, atactische dysartrie

Akoestische analyse biedt objectieve kwantitatieve metingen van spraak die een uitgebreid en nauwkeurig begrip van motorische stoornissen mogelijk maken en de traditionele metingen aanvullen. Dit artikel heeft als doel onderscheid te maken tussen normale en pathologische spraak, meer specifiek tussen apraxie van de spraak en spastische dysartrie

Langdurige fonatoire instabiliteit bij atactische dysartrie.

Het doel van deze studie is de fonatie te evalueren bij atactische dysartrie en een controlegroep van normale sprekers

Dysprosodie is een veelvoorkomend kenmerk bij sprekers met hypokinetische dysartrie.

Het prosodische profiel van Cantoneessprekenden met hypokinetische dysartrie lijkt op dat van andere talen (bijvoorbeeld Engels).

Classificatie van dysartrietypen omvat slappe, spastische, atactische, hypo- en hyperkinetische en gemengde dysartrie.

Dysartrie beïnvloedt taaldomeinen zoals ademhaling, fonatie, articulatie, resonantie en prosodie door laesies van de hogere motorische neuron, lagere motorische neuron, cerebellaire of extrapiramidale banen.

De dysartrietypen waren spastisch (15 proefpersonen), slappe (10), gemengde (12), hypokinetische (12), hyperkinetische (9) en atactische (8).

Motorneuronziekte omvat een groep terminale, demyeliniserende ziekten die de hogere en lagere motorische neuronen aantasten en spierzwakte veroorzaken, resulterend in een slappe, spastische of spastisch-slappe dysartrie van de spraak.

Dysartrie is een veelvoorkomende motorische spraakstoornis die kan worden veroorzaakt door neurologisch trauma, cerebrale parese of degeneratieve neurologische ziekten.

Dysartrie is een motorische spraakstoornis die wordt gekenmerkt door afwijkingen in de articulatie en verstaanbaarheid van spraak.


Wordt oxidatieve stress beïnvloed door FOXO-expressie?

Answer: Ja. In verschillende celtypen werd gevonden dat inductie van de forkhead-transcriptiefactor FOXO1 de expressie van het mitochondriale antioxidant mangaan superoxide dismutase verhoogde en leidde tot onderdrukking van oxidatieve stress.

Forkhead-box klasse O (FoxO) transcriptiefactoren reguleren mechanismen van cellulaire veroudering, waaronder eiwitkwaliteitscontrole, autofagie en afweer tegen oxidatieve stress.

Statine-gemedieerde opregulatie van klotho-expressie en differentiële regulatie van FoxO-expressie bevorderen resistentie tegen CsA-geïnduceerde oxidatieve stress.

FoxO-expressie onderdrukte de ROS-geïnduceerde apoptose in gedifferentieerde 3T3-L1 cellen via de expressie van ROS-ruimende enzymen.

Differentiële expressie van FOXO1 en FOXO3a verleent resistentie tegen oxidatieve celdood bij endometriale decidualisatie.

We tonen aan dat menselijke endometriale stromale cellen buitengewoon resistent worden tegen oxidatieve stress-geïnduceerde apoptose na decidualisatie als reactie op cAMP- en progesteronsignalen. Dit differentiatieproces gaat gepaard met inductie van de forkhead-transcriptiefactor FOXO1, die op zijn beurt de expressie van het mitochondriale antioxidant mangaan superoxide dismutase verhoogt.

Vergelijkende analyse toonde aan dat waterstofperoxide, een bron van vrije radicalen, sterk de expressie van FOXO3a mRNA en eiwit induceert in ongedifferentieerde menselijke endometriale stromale cellen, maar niet in gedecidualiseerde cellen.

Deze resultaten suggereren dat de inductie van FOXO1 het vermogen van gedecidualiseerde cellen kan versterken om oxidatieve schade te voorkomen, terwijl de gelijktijdige repressie van FOXO3a-expressie het signaalpad uitschakelt dat verantwoordelijk is voor oxidatieve celdood. De differentiële regulatie van FOXO-expressie biedt het decidua een robuust systeem dat in staat is om langdurige episodes van oxidatieve stress tijdens de zwangerschap het hoofd te bieden.


Beschrijf het werkingsmechanisme van het LINX-systeem voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte.

Answer: Het LINX Reflux Management System is een apparaat voor sfincteraugmentatie dat is ontworpen om gastro-oesofageale reflux te voorkomen door abnormale opening van de onderste slokdarmsfincter (LES) tegen te gaan door de sfincterbarrière te versterken. Het wordt geïmplanteerd via een laparoscopische procedure die de maagstructuur niet verandert en gemakkelijk omkeerbaar is.

Magnetische sfincteraugmentatie met het LINX-apparaat voor gastro-oesofageale refluxziekte na goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Magnetische sfincteraugmentatie (MSA) van de gastro-oesofageale overgang met het LINX Reflux Management System is een alternatief voor fundoplicatie bij gastro-oesofageale refluxziekte (GERD) dat in maart 2012 werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

Is het LINX reflux management systeem een effectieve behandeling voor gastro-oesofageale refluxziekte?

ACHTERGROND: Laparoscopische magnetische sfincteraugmentatie (MSA) met het LINX-apparaat is een veelbelovende nieuwe therapie voor de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte (GERD).

Andere niet-medische therapieën omvatten de Stretta-procedure, transorale incisie-vrije fundoplicatie en het magnetische sfincteraugmentatieapparaat (LINX).

LINX(®) Reflux Management System bij chronische gastro-oesofageale reflux: een nieuwe effectieve technologie voor het herstellen van de natuurlijke barrière tegen reflux.

Het LINX(®) Reflux Management System (Torax Medical, St. Paul, MN, VS) is ontworpen om een permanente oplossing voor GERD te bieden door de sfincterbarrière te versterken met een gestandaardiseerde, reproduceerbare laparoscopische procedure die de maagstructuur niet verandert en gemakkelijk omkeerbaar is.

LINX(™) Reflux Management System: magnetische sfincteraugmentatie bij de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte.

Het LINX(™) Reflux Management System (Torax Medical) is ontworpen om een permanente oplossing voor GERD te bieden door de fysiologische functie van de sfincterbarrière te versterken met een eenvoudige en reproduceerbare laparoscopische procedure die de maagstructuur niet verandert en indien nodig gemakkelijk kan worden teruggedraaid.

METHODE: Een sfincteraugmentatieapparaat (LINX Reflux Management System; Torax Medical, Shoreview, MN), ontworpen om reflux te voorkomen door abnormale opening van de onderste slokdarmsfincter (LES), werd laparoscopisch geïmplanteerd bij de gastro-oesofageale overgang bij 44 patiënten.

Specifieke onderwerpen omvatten beoordelingen van langetermijnresultaten na laparoscopische antirefluxchirurgie, het gebruik van chirurgisch geplaatste implanteerbare apparaten voor LES-augmentatie (Linx), het gebruik van gaas voor hiatale hernioplastiek, en buikligging en niet-thoracale benaderingen voor minimaal invasieve oesofagectomie.

LINX( ) Reflux Management System: magnetische sfincteraugmentatie bij de behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte.

ACHTERGROND: Sfincteraugmentatie met het LINX® Reflux Management System is een chirurgische optie voor patiënten met chronische gastro-oesofageale ziekte (GERD) en een onvoldoende respons op protonpompremmers (PPI's).

Sfincteraugmentatie met het LINX Reflux Management System leverde langdurige klinische voordelen zonder veiligheidsproblemen, zoals aangetoond door verminderde zure blootstelling van de slokdarm, verbeterde GERD-gerelateerde kwaliteit van leven en het stoppen van afhankelijkheid van PPI's, met minimale bijwerkingen en geen veiligheidsproblemen.

De beperkingen van de huidige therapie voor GERD hebben geleid tot een zoektocht naar effectievere behandelingen. Het Linx sfincteraugmentatieapparaat is ontwikkeld om deze lacune aan te pakken door verbetering van de barrièrefunctie van de LES en een omkeerbaar ontwerp indien nodig.


Welke enzymdeficiëntie kan GM1 gangliosidoses veroorzaken?

Answer: GM1 gangliosidoses worden geassocieerd met een tekort aan β-galactosidase.

De totale inhoud en distributie van retinaal glycosfingolipiden werd voor het eerst bestudeerd bij controlemuizen en bij muizen met Sandhoff-ziekte (SD) en GM1 gangliosidose

De GSL-afwijkingen in de SD- en GM1-retina's weerspiegelen significante verminderingen in respectievelijk beta-hexosaminidase- en beta-galactosidase-enzymactiviteiten

Bij afwezigheid van maculaire of retinale degeneratie, organomegalie en somatisch-faciale kenmerken die mucopolysaccharidose suggereren, vormt de aanwezigheid van hyperacusis samen met zeeblauwe histiocyten in beenmergbiopten en een tekort aan beta-galactosidase-activiteit maar normale glucosidase-, hexosaminidase- en neuraminidase-activiteit bij lysosomale enzymassays het klinisch-pathologisch-biochemische profiel van GM1 gangliosidose type 2. Dit is een zeldzame, laat-infantiele progressieve grijze stofziekte waarbij het tekort aan beta-galactosidase grotendeels gelokaliseerd is in de hersenen, hoewel het ook kan worden aangetoond in leukocyten en gekweekte huidfibroblasten

GM1-gangliosidose (genetisch tekort aan beta-galactosidase)

GM1-gangliosidose is een genetische neurologische aandoening veroorzaakt door mutaties in het lysosomale zuur beta-galactosidase-gen

GM1-gangliosidose is een zeldzame neuroviscerale opslagziekte veroorzaakt door een erfelijk tekort aan zuur beta-galactosidase

Een vrouwelijke zuigeling met vroeg optredende GM1-gangliosidose type I werd onderzocht. Bij de patiënt werd aangetoond dat de lymfocyten, getransformeerde lymfocyten en gekweekte huidfibroblasten een ernstig tekort aan beta-D-galactosidase hadden

Slechts 1 individu bleek ongeveer 50% van de normale beta-galactosidase-activiteit te hebben; vermoedelijk is hij drager van beta-galactosidase-tekort (GM1 gangliosidose).

GM1 gangliosidose is een lysosomale opslagstoornis veroorzaakt door mutaties in het GLB1-gen, leidend tot een tekort aan het enzym β-d-galactosidase

GM1 gangliosidose is een genetische ziekte met lysosomaal beta-galactosidase-tekort veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor dit enzym

GM1 gangliosidose is een glycosfingolipide (GSL) lysosomale opslagziekte veroorzaakt door een genetisch tekort aan zuur beta-galactosidase (beta-gal), het enzym dat GM1 binnen lysosomen afbreekt

Correctie van zuur beta-galactosidase-tekort in menselijke fibroblasten van GM1 gangliosidose door retrovirusvector-gemedieerde genoverdracht: hogere efficiëntie van vrijgave en kruiscorrectie door het muizenenzym

Een overzicht van de gegevens wordt gepresenteerd over de erfelijke ziekte gangliosidose GM1 en over het enzym beta-galactosidase, waarvan het tekort verantwoordelijk is voor deze ziekte

Heterogene patronen van biosynthese, post-translationele verwerking en afbraak werden aangetoond voor gemuteerde enzymen in drie klinische vormen van beta-galactosidase-tekort (beta-galactosidose): juveniele GM1-gangliosidose, adulte GM1-gangliosidose en Morquio B-ziekte.

GM1 gangliosidose en Morquio B-ziekte zijn klinisch en biochemisch verschillende aandoeningen, maar ontstaan beide door hetzelfde tekort aan beta-galactosidase-enzym.

Cerebrale lipiden van patiënten met GM1-gangliosidoses, infantiel, juveniel en chronisch type, die worden veroorzaakt door een tekort aan beta-galactosidase, werden onderzocht en met elkaar vergeleken.

Bij de autosomaal recessieve ziekte GM1-gangliosidose veroorzaakt door een beta-gal-tekort en bij galactosialidose, geassocieerd met een gecombineerd tekort aan lysosomaal neuraminidase en beta-gal, worden voorlopervormen van laatstgenoemd enzym gevonden in het RER, Golgi en is enige labeling aanwezig aan het celoppervlak. De lysosomen blijven niet gelabeld, wat wijst op afwezigheid van enzymmoleculen in dit organel.

In de lysosomen bestaat vrijwel alle beta-gal als een hoog moleculair gewicht multimeer van het rijpe enzym. Bij de autosomaal recessieve ziekte GM1-gangliosidose veroorzaakt door een beta-gal-tekort en bij galactosialidose, geassocieerd met een gecombineerd tekort aan lysosomaal neuraminidase en beta-gal, worden voorlopervormen van laatstgenoemd enzym gevonden in het RER, Golgi en is enige labeling aanwezig aan het celoppervlak.

GM1 en GM2 gangliosidoses worden respectievelijk geassocieerd met een tekort aan β-galactosidase en β-hexosaminidase.


Wat is het kenmerkende kenmerk van het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom.

Answer: Cerebrale hemiatrofie (atrofie van één cerebrale hemisfeer) is het kenmerkende kenmerk van het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom. Het ontwikkelt zich door een beschadiging van de hersenen in de foetale of vroege kinderperiode. Verdikking van de schedelkap, asymmetrie van schedel en gezicht, contralaterale hemiparese, cognitieve beperkingen en epileptische aanvallen zijn ook kenmerkend voor het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door cerebrale hemiatrofie, verdikking van de schedelkap, asymmetrie van schedel en gezicht, contralaterale hemiparese, cognitieve beperkingen en epileptische aanvallen.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom verwijst naar atrofie van één cerebrale hemisfeer (hemiatrofie) als gevolg van een beschadiging van de hersenen in de foetale of vroege kinderperiode.

Verworven cerebrale hemiatrofie: Dyke-Davidoff-Masson-syndroom - een casusrapport.

CT- en MRI-scan van het hoofd toonden hemiatrofisch cerebraal parenchym met prominente sulci en encefalomalacie.

CT van de hersenen toonde kenmerkende kenmerken die diagnostisch zijn voor het infantiele type cerebrale hemiatrofie of Dyke-Davidoff-Masson-syndroom.

Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen toonde atrofie van de linker cerebrale hemisfeer met lichte ventriculaire dilatatie, prominente paranasale en mastoïde luchtcellen, wat wijst op het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS).

Beeldvorming toonde resolutie van de infectie en kenmerken van het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (cerebrale hemiatrofie).

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS) is een zeldzaam epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door cerebrale hemiatrofie, homolaterale schedelhyperplasie, hyperpneumatisatie van de paranasale sinussen, aanvallen met of zonder mentale retardatie, en contralaterale hemiparese.

Hersen-MRI toonde prominente atrofie in de linker frontale dorsale en laterale regio's en milde atrofie van de linker superieure temporale gyrus en linker pariëtale gyrus.

Een 15-jarig meisje presenteerde zich met aanvallen, rechtszijdige hemiparese, hemiatrofie van de rechterkant van het lichaam en mentale retardatie.

Hier wordt het geval beschreven van een meisje met een gereticuleerde capillaire malformatie aan de rechterkant van haar gezicht, samen met het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom, zoals blijkt uit microftalmie en ernstige geassocieerde afwijkingen in het rechteroog, en atrofie van de rechter cerebrale hemisfeer en malformaties van de cerebrale arteriën.

Het doel van deze studie was om retrospectief de cognitieve en elektroklinische kenmerken van rechter cerebrale hemiatrofie (Dyke-Davidoff-Masson-syndroom [DDMS]) te evalueren.

De CHA van de kindertijd of het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom ontstaat door intra-uteriene of perinatale beschadigingen die de perfusie van een enkele cerebrale hemisfeer beïnvloeden, wat zich klinisch uit in variabele mentale retardatie, refractaire epilepsie, gezichtsasymmetrie, hemiplegie/hemiparese of abnormale bewegingen van de contralaterale extremiteiten en door beeldvormingsonderzoeken, verlies van volume in één cerebrale hemisfeer en ipsilaterale compenserende craniale veranderingen zoals verdikking van de schedelkap, elevatie van het orbitale dak en de petrous rand, evenals hyperpneumatisatie van de frontale sinus en mastoïde cellen.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom is een aandoening die hemiatrofie of hypoplasie van één cerebrale hemisfeer omvat als gevolg van een beschadiging in de zich ontwikkelende hersenen. Dit manifesteert zich vaak met aanvallen, hemiparese, mentale retardatie en gezichtsveranderingen. Geassocieerd met deze pathologie zijn de radiologisch zichtbare veranderingen, zoals verdikking van de schedelkap, hyperpneumatisatie van de sinussen en dilatatie van het ipsilaterale laterale ventrikel, onder andere.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom, of cerebrale hemiatrofie, is een pre- of perinataal verworven entiteit die wordt gekenmerkt door voornamelijk neurologische symptomen, zoals aanvallen, gezichtsasymmetrie, contralaterale hemiplegie en mentale retardatie.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom wordt gekenmerkt door verschillende symptomen gerelateerd aan hemiatrofie van de hersenen en hypertrofie van de ipsilaterale schedelkap en paranasale sinussen. Klinische bevindingen omvatten hemiparese of hemiplegie, aanvallen en/of mentale retardatie.

Asymmetrie van de groei van de cerebrale hemisferen met atrofie aan één zijde, ipsilaterale botvergroting en hyperpneumatisatie van de sinussen met contralaterale parese zijn kenmerken van het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS).

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS) wordt gekenmerkt door aanvallen, gezichtsasymmetrie, contralaterale hemiplegie en mentale retardatie. De karakteristieke radiologische kenmerken zijn cerebrale hemiatrofie met homolaterale hypertrofie van de schedel en sinussen. We rapporteren een geval van DDMS bij een 18 maanden oud meisje dat zich presenteerde met focale aanvallen aan de rechterkant, hemiparese aan dezelfde zijde en vertraagde mijlpalen.

Cerebrale hemiatrofie (Dyke-Davidoff-Masson-syndroom) in de kindertijd: klinisch-radiologische analyse van 19 gevallen.

Het zogenaamde Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS) is een zeldzame aandoening van cerebrale hemiatrofie. De klinische presentatie kan bestaan uit gezichtsasymmetrie, contralaterale atrofie (inclusief de romp en de extremiteiten) en hemiparese, spraakmoeilijkheden, mentale retardatie en epilepsie.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom wordt klinisch gekenmerkt door hemiparese, hemiplegie, aanvallen, mentale retardatie en gezichtsasymmetrie als gevolg van congenitale of vroege vasculaire beschadiging in de kindertijd. Een 21-jarige man met het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom presenteerde zich met onbeheersbare aanvallen.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door aanvallen, gezichtsasymmetrie, contralaterale hemiplegie of hemiparese en mentale retardatie.

Hersen-MRI toonde unilateraal verlies van cerebraal volume met hypertrofie en hyperpneumatisatie van de paranasale sinussen en mastoïde cellen.

Hoewel de radiologische bevindingen van cerebrale hemiatrofie (Dyke-Davidoff-Masson-syndroom) goed bekend zijn, is er geen systematisch onderzoek naar het geslacht en de aangedane zijde bij dit syndroom.

De patiënt was een 19-jarige vrouw die zich presenteerde met hemiatrofie en verminderde oppervlakkige sensatie aan de linkerkant van haar lichaam, inclusief haar gezicht. Ze had een voorgeschiedenis van tonisch-clonische aanvallen vergezeld van linker hemiparese in de late kindertijd. Hersen-CT toonde dilatatie van de frontale sinus, verdikking van de schedelkap, cerebrale hemiatrofie en dilatatie van het laterale ventrikel aan de rechterkant. Hersen-MRI toonde atrofie van de rechter hersenhelft en middenhersenen en dilatatie van het laterale ventrikel op T1-gewogen beelden, evenals een gebied met hoge signaalintensiteit van de pariëtale tot de occipitale kwab op T2-gewogen beelden.

Cerebrale hemiatrofie of Dyke-Davidoff-Masson-syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door aanvallen, gezichtsasymmetrie, contralaterale hemiplegie of hemiparese en mentale retardatie.

De radiologische kenmerken zijn unilateraal verlies van cerebraal volume en geassocieerde compenserende botveranderingen in de schedelkap, zoals verdikking, hyperpneumatisatie van de paranasale sinussen en mastoïde cellen en elevatie van de petrous rand.

We rapporteerden een 39-jarige man met het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom die zich presenteerde met totale hemiatrofie.

Dit artikel presenteert een 18-jarige mentaal gehandicapte patiënt met cerebrale hemiatrofie (Dyke-Davidoff-Masson-syndroom) geassocieerd met een groeiende schedelbreuk in de ipsilaterale hemicranium, waarbij niet alleen een durale scheur maar ook het ipsilateraal verplaatste en verwijdde laterale ventrikel als gevolg van de oorspronkelijke aandoening blijkbaar bijdroeg aan de ontwikkeling van de groeiende schedelbreuk.

De magnetische resonantie (MR)-bevindingen van drie patiënten met cerebrale hemiatrofie, het zogenaamde Dyke-Davidoff-Masson-syndroom, dat wordt gekenmerkt door variabele graden van unilateraal verlies van cerebraal volume en compenserende veranderingen van de schedelkap, worden gepresenteerd.

MRI van de hersenen toonde kenmerkende kenmerken die diagnostisch zijn voor het congenitale type cerebrale hemiatrofie of Dyke-Davidoff-Masson-syndroom.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom is een relatief zeldzaam syndroom met typische klinische en radiologische kenmerken, waaronder gezichtsasymmetrie, hemiplegie, cerebrale hemiatrofie, mentale retardatie met verdikking van de schedelkap, hypertrofie van de sinussen en verhoogde petrous rand op beeldvorming.

Het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom (DDMS) verwijst naar atrofie of hypoplasie van één cerebrale hemisfeer na een eerdere foetale of kinderlijke beschadiging.

We beschrijven een vrouwelijke zuigeling met prenatale diagnose van unilaterale linker ventriculomegalie waarbij vroege hersen-MRI en contrastversterkte MRI-angiografie cerebrale linker hemiatrofie toonden, geassocieerd met een verminderde kaliber van de linker arteria cerebri media, wat de karakteristieke bevindingen van het Dyke-Davidoff-Masson-syndroom onthult.


Welk gen is betrokken bij de ontwikkeling van het Barth-syndroom?

Answer: Tafazzine is een mitochondriale fosfolipide transacylase, en mutaties hierin veroorzaken het Barth-syndroom (BTHS)

Tafazzine is een mitochondriale fosfolipide transacylase, en mutaties hierin veroorzaken het Barth-syndroom (BTHS)

Tafazzine, een mitochondriale acyltransferase, speelt een belangrijke rol bij het herschikken van de zijketens van cardiolipine. Eerdere studies hebben aangetoond dat disfunctie van tafazzine het cardiolipinegehalte verlaagt, de mitochondriale functie aantast en gedilateerde cardiomyopathie veroorzaakt bij het Barth-syndroom

We combineerden patiënt-afgeleide en genetisch gemodificeerde geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) met weefseltechniek om de pathofysiologie achter de cardiomyopathie van het Barth-syndroom (BTHS), een mitochondriale aandoening veroorzaakt door een mutatie in het gen dat tafazzine codeert (TAZ), te verduidelijken

Een zebravismodel van het menselijke Barth-syndroom onthult de essentiële rol van tafazzine in de hartontwikkeling en -functie.

Barth-syndroom: cellulaire compensatie van mitochondriale disfunctie en remming van apoptose door veranderingen in cardiolipineherschikking gerelateerd aan mutatie in het tafazzine (TAZ) gen.

Deze hersynthese van gedeacyleerd cardiolipine uit monolysocardiolipine verloopt via het Barth-syndroom genproduct tafazzine en acyllysocardiolipine acyltransferase-1, monolysocardiolipine acyltransferase-1 en de alfa-subunit van het trifunctionele eiwit.

We concluderen dat mitochondriën-gerichte antioxidanten hartdisfunctie voorkomen die wordt veroorzaakt door tafazzine-gen knockdown in hartspiercellen en suggereren mito-Tempo als een potentiële therapie voor het Barth-syndroom en andere gedilateerde cardiomyopathieën die voortkomen uit mitochondriale oxidatieve stress.

Hier combineerden we patiënt-afgeleide en genetisch gemodificeerde geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) met weefseltechniek om de pathofysiologie achter de cardiomyopathie van het Barth-syndroom (BTHS), een mitochondriale aandoening veroorzaakt door een mutatie in het gen dat tafazzine codeert (TAZ), te verduidelijken.

Mutaties in het menselijke TAZ-gen worden geassocieerd met het Barth-syndroom, een vaak fatale X-gebonden aandoening die zich presenteert met cardiomyopathie en neutropenie.

Een nieuwe TAZ-genmutatie en mosaïcisme in een Poolse familie met het Barth-syndroom

Het Barth-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het TAZ (tafazzine) gen op het menselijke chromosoom Xq28

BTHS wordt veroorzaakt door verlies-van-functie mutaties in het tafazzine (TAZ) gen.

Deze afwijking betreft de deletie van de basen TGA beginnend bij cDNA-nucleotide 891 (c891_893delTGA), resulterend in het ontbreken van glutaminezuur op codon 202 uit een sterk geconserveerd gebied van het tafazzine-eiwit, wat overeenkomt met de diagnose van het Barth-syndroom.

Nieuwe mutaties in het TAZ-gen bij patiënten met het Barth-syndroom.

Het Barth-syndroom gen TAZ is geïdentificeerd en de expressie van het gen levert eiwitten op die bekendstaan als tafazzines.


Wat is de behandeling van subacute thyreoïditis?

Answer: De gebruikelijke behandeling van subacute thyreoïditis is met ontstekingsremmende geneesmiddelen, namelijk corticosteroïden

Orale glucocorticoïden worden toegediend bij matige en ernstige gevallen van subacute thyreoïditis (SAT)

Het behandelingsprotocol dat wij hanteerden, had 15 mg/dag PSL als begindosering voor de behandeling van SAT, met afbouw van 5 mg elke 2 weken


Wat zijn de effecten van BMAL1-deficiëntie?

Answer: BMAL1-deficiëntie wordt geassocieerd met voortijdige veroudering en een verkorte levensduur en BMAL1-deficiëntie leidt tot de ontwikkeling van stress-geïnduceerde senescentie in vivo. De down-regulatie van Bmal1 versnelt ook de ontwikkeling van tumoren en adipogenese.

BMAL1-deficiëntie wordt geassocieerd met voortijdige veroudering en een verkorte levensduur

BMAL1-deficiëntie leidt tot de ontwikkeling van stress-geïnduceerde senescentie in vivo.

De down-regulatie van Bmal1 versnelt de ontwikkeling van tumoren

BMAL1-deficiëntie resulteert in voortijdige veroudering bij muizen

BMAL1-deficiëntie verstoort de circadiane oscillatie in genexpressie en de homeostase van reactieve zuurstofsoorten in de hersenen,

We tonen aan dat de vermindering van Bmal1-functie resulteerde in down-regulatie van genen in het canonieke Wnt-pad, waarvan bekend is dat het adipogenese onderdrukt.


Welke histonmodificaties worden geassocieerd met Polycomb-groep (PcG) eiwitten?

Answer: Een lid van het polycomb repressieve complex 2 (PRC2) bemiddelt direct de toevoeging van K27me3 aan histon H3, een modificatie die geassocieerd wordt met heterochromatine, en men gelooft dat deze activiteit transcriptierepressie veroorzaakt. Tegelijkertijd resulteert PRC2-activiteit in een globale toename van H3K27-acetylering. Sommige leden van de PcG vertonen affiniteit voor zowel histon H3 getrimethyleerd op K9 als H3K27me3, en één chromodomein (CD) geeft de voorkeur aan K9me3.

De PcG-eiwitten zijn goed geconserveerde chromatinefactoren die de transcriptie van talrijke doelgenen onderdrukken. Ze binden het genoom op specifieke plaatsen en vormen chromatinedomeinen met geassocieerde histonmodificaties evenals hogere-orde chromatinestructuren.

Een component van het Polycomb repressieve complex 2 (PRC2), dat de toevoeging van K27me3 aan histon H3 (Suz12) medieert, werd ook gerekruteerd bij 14 dpi

We vonden dat een component van het PRC1-complex (Bmi1), dat bindt aan H3K27me3, niet verrijkt was bij promotoren die eerder verrijkt bleken voor H3K27me3

Hier tonen we aan dat het HSV-DNA eerst associeert met histon H3, met latere rekrutering van het Polycomb repressieve complex 2 (PRC2) en trimethylering van het lysine 27-residu van histon H3 (H3K27me3), een modificatie geassocieerd met heterochromatine

Hier tonen we aan dat directe herkenning van gemethyleerd histon H3 Lys36 (H3K36me), een merkteken geassocieerd met activatie, door het PRC2-subunit Phf19 vereist is voor de volledige enzymatische activiteit van het PRC2-complex

Verder tonen we aan dat Phf19 bindt aan een subset van PRC2-doelen in muis embryonale stamcellen en dat dit vereist is voor hun repressie en voor de depositie van H3K27me3

Het Polycomb repressieve complex 2 (PRC2) katalyseert trimethylering (me3) van histon H3 lysine 27 (K27), en men gelooft dat deze activiteit transcriptierepressie veroorzaakt

We tonen aan dat verlies van PRC2-activiteit resulteert in een globale toename van H3K27-acetylering

Bovendien leveren we bewijs dat de acetylering van H3K27 gekatalyseerd wordt door de acetyltransferasen p300 en CBP.

Gezamenlijk suggereren deze studies dat patronen van epigenetische modificatoren en de histoncode de neiging van een gen beïnvloeden om hypergemethyleerd te raken bij kanker en dat DNMT3B een belangrijke rol speelt in het reguleren van PRC1-functie

Tijdens differentiatie gaat de binding van het polycomb repressieve complex 2 (PRC2), dat trimethylering van lysine 27 op histon H3 (K27me3) medieert, verloren op ontwikkelingsgenen die transcriptioneel geïnduceerd worden

Het chromodomein (CD) van het Drosophila Polycomb-eiwit vertoont een voorkeur voor binding aan histon H3 wanneer dit getrimethyleerd is op lysine 27

Niet alle chromodomeinen binden bij voorkeur aan K27me3; sommige vertonen affiniteit voor zowel histon H3 getrimethyleerd op K9 als H3K27me3, en één chromodomein geeft de voorkeur aan K9me3


Waar is het eiwit CLIC1 gelokaliseerd?

Answer: CLIC1 is een intracellulair chloride-ionkanaal dat zowel in de kern als in het cytoplasma is gelokaliseerd.

CLIC1-expressie werd waargenomen in het cytoplasma en het plasmamembraan van cellen in beide cellijnen.

CLIC1, een intracellulair chloride-ionkanaal,

Net als NCC27/CLIC1 is CLIC3 voornamelijk gelokaliseerd in de kern

het nucleaire lokalisatiepatroon van CLIC1 werd opmerkelijk veranderd door insuline-stimulatie


Noem fosforyleringsconsensusmotieven voor Caseïne Kinase 1 (CK1)?

Answer: De meest voorkomende consensusmotieven voor CK1 zijn: pSer-Xaa-Xaa-Ser, K/R-X-K/R-X-X-S/T, SLS en zure cluster motieven en SerP/ThrP-Xaa-Xaa-Ser/Thr.

Leden van de proteïnekinase CK1 familie fosforyleren meestal serineresiduen die dicht bij een andere fosfoserine liggen in een consensusmotief van pS-X-X-S,

een nieuw consensus fosforylatiemotief (K/R-X-K/R-X-X-S/T) voor CK1

CK1 werkt als een 'fosfaatgerichte' kinase waarvan de targeting wordt geprimed door een enkele gefosforyleerde zijketen op positie n-3 of n-4 ten opzichte van serine/threonine

De proteïnekinase CK1 fosforyleert serineresiduen die zich dicht bij een andere fosfoserine bevinden in de consensus pSer-Xaa-Xaa-Ser.

De resultaten tonen aan dat SLS en zure cluster motieven cruciaal zijn voor CK1 herkenning.

De gemeenschappelijke kenmerken omvatten een SLS-motief gevolgd door twee tot vijf residuen stroomafwaarts door een cluster van zure residuen.

Deze gegevens leveren het duidelijke bewijs dat de consensussequentie met N-terminale vooraf gefosforyleerde residu(s), SerP/ThrP-Xaa-Xaa-Ser/Thr is.