Wat is de klinische betekenis van de aanwezigheid van vertraagde versterking bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie?

Answer: Het voorkomen van myocardiale fibrose bij hypertrofische cardiomyopathie wordt geassocieerd met linker atriale en ventriculaire disfunctie evenals met de ernst van hartfalen symptomen en aritmische risicofactoren.

De omvang van regionale myocardiale fibrose is geassocieerd met regionale myocardiale functie onafhankelijk van morfologische veranderingen van het myocard, en de correlatie strekte zich uit tot de globale LV-functie.

Het voorkomen van myocardiale fibrose bij hypertrofische cardiomyopathie wordt geassocieerd met linker atriale en ventriculaire disfunctie evenals met de ernst van hartfalen symptomen.

Patiënten met symptomatische apicale HCM vertoonden myocardiale hyperversterking die de subendocardiale laag betrof, wat mogelijk gerelateerd is aan regionale systolische disfunctie, ernstige klinische symptomen en ventriculaire aritmieën.

Samengevat werd late gadoliniumversterking geassocieerd met niet-duurzame ventriculaire tachycardie, aritmische risicofactoren en een slechtere New York Heart Association-klasse.

De aanwezigheid van DE was gerelateerd aan het voorkomen van hartfalen symptomen (P=0,05) en linker ventrikel systolische disfunctie (P=0,001).

DE (7%+/-7% van het linker ventrikel) was aanwezig bij 54 patiënten die asymptomatisch waren (en met een normale ejectiefractie).

Bij HCM werd DE geassocieerd met hogere NYHA-klassen en prevalentie van VT, verminderde globale LV-functie en asymmetrische hypertrofie, en geleidingsstoornissen, abnormale Q-golven en gigantische negatieve T-golven.

In myocardiale segmenten met DCE is hMBF verminderd. De omvang van DCE is omgekeerd gecorreleerd en hMBF direct gecorreleerd met systolische verdikking. In segmenten zonder DCE maar aangrenzend aan DCE-gebieden is hMBF significant lager dan in segmenten ver van DCE en vergelijkbaar met de waarde verkregen in niet-transmurale DCE-segmenten. Deze resultaten suggereren dat toenemende graden van coronaire microvasculaire disfunctie een oorzakelijke rol kunnen spelen bij myocardiale fibrose in HCM.

In deze grote HCM-cohort met geen of slechts milde symptomen werd myocardiale fibrose gedetecteerd door CMR geassocieerd met een grotere kans en verhoogde frequentie van ventriculaire tachyaritmieën (inclusief NSVT) op ambulante Holter-ECG. Daarom identificeert contrastversterkte CMR HCM-patiënten met een verhoogde vatbaarheid voor ventriculaire tachyaritmieën.


Voor welke ziekte wordt mirtazapine voornamelijk gebruikt?

Answer: Mirtazapine wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van ernstige depressie.

mirtazapine zal het eerstekeuzemiddel zijn bij depressieve patiënten met maagzweren.

Als antidepressiva worden gebruikt om slapeloosheid te behandelen, verdient het de voorkeur om sedatieve middelen te gebruiken boven activerende middelen zoals selectieve serotonineheropnameremmers. Over het algemeen verdienen geneesmiddelen zonder sterke cholinerge activiteit de voorkeur. Geneesmiddelen die de serotonine 5-HT2A- of 5-HT2C-receptoren blokkeren, verdienen de voorkeur boven die waarvan de sedatieve eigenschap alleen wordt veroorzaakt door blokkade van histaminereceptoren. De dosis moet zo laag mogelijk zijn (bijv. als startdosis: doxepine 25 mg, mirtazapine 15 mg, trazodon 50 mg, trimipramine 25 mg). Gezien het gebrek aan substantiële gegevens die evidence-based aanbevelingen mogelijk maken, is er een duidelijke behoefte aan goed ontworpen, langdurige, vergelijkende studies om de rol van antidepressiva versus andere middelen bij de behandeling van slapeloosheid verder te definiëren.

antidepressiva van de tweede generatie (selectieve serotonineheropnameremmers, nefazodon, venlafaxine en mirtazapine) bij deelnemers jonger dan 19 jaar met MDD, OCD of niet-OCD angststoornissen.

patiënten van 65 jaar of ouder met ernstige depressie. METHODEN: Antidepressieve therapie met 15 tot 45 mg/dag mirtazapine (n = 124) of 20 tot 40 mg/dag paroxetine (n = 122)

In dit artikel wordt een casus beschreven waarbij linezolid in combinatie met citalopram en mirtazapine het serotoninesyndroom veroorzaakte bij een kritisch zieke patiënt met een beenmergtransplantatie.

andere antidepressiva werden geassocieerd met de hoogste hazard ratio's voor sterfte door alle oorzaken (1,66, 95% BI 1,56 tot 1,77), poging tot zelfmoord/zelfbeschadiging (5,16, 95% BI 3,90 tot 6,83), beroerte/TIA (1,37, 95% BI 1,22 tot 1,55), fractuur (1,63, 95% BI 1,45 tot 1,83) en epilepsie/aanvallen (2,24, 95% BI 1,60 tot 3,15) vergeleken met het niet gebruiken van antidepressiva. TCA's hadden niet de hoogste hazard ratio voor een van de uitkomsten. Er waren ook significant verschillende associaties tussen de individuele geneesmiddelen voor zeven uitkomsten, waarbij trazodon, mirtazapine en venlafaxine geassocieerd waren met de hoogste percentages voor verschillende van deze uitkomsten.

Maar wanneer trazodon, amitriptyline of mirtazapine werden gebruikt om depressie te behandelen, lagen respectievelijk 92,3%, 55,5% en 44,5% van de voorgeschreven doseringen onder de MED. Bij de indicatie slapeloosheid werden meestal trazodon (90,5%) of mirtazapine (5,4%) gebruikt, en in lagere doseringen dan die vereist voor de behandeling van depressie (<MED)

Mirtazapine was het meest gebruikte antidepressivum in 2001, gevolgd door citalopram, sertraline en doxepine.

antidepressieve behandeling met mirtazapine


Is het mogelijk om de subthalamische kern te visualiseren met behulp van transcraniële echografie?

Answer: Ja, het is aangetoond dat het mogelijk is om de subthalamische kern te visualiseren met behulp van transcraniële echografie. Transcraniële echografie is een veilige en betrouwbare methode die kan worden gebruikt om de locatie van de elektrode te monitoren en de intraoperatieve visualisatie van diepe hersenstimulatie (DBS) elektroden.

Na het meten van thermische effecten van TCS en de grootte van beeldartefacten van DBS-elektroden met behulp van een schedelphantoom, hebben we prospectief 34 patiënten met DBS van de globus pallidus internus, ventro-intermediaire thalamus of subthalamische kern geïncludeerd. TCS had geen invloed op de temperatuur van de elektrode, de elektrische parameters van het DBS-apparaat of de klinische toestand van de patiënten. TCS-metingen van de elektrodecoördinaten kwamen overeen met MRI-metingen in de anterieur-posterieure en mediaal-laterale as. Elektrodeverplaatsingen die herinzet vereisten, werden betrouwbaar gedetecteerd.

TCS kan daarom een voorkeursmethode worden om de locatie van de elektrode te monitoren.

Twee pilotstudies hebben aangetoond dat de intraoperatieve visualisatie met TCS en de TCS-geassisteerde plaatsing van diepe hersenstimulatie (DBS) elektroden in de subthalamische kern en de globus pallidus interna haalbaar en veilig zijn, mits er exacte kennis is over de omvang van de TCS-beeldartefacten van de elektrode.

Peroperatieve transcraniële sonografie voor elektrodeplaatsing in de gerichte subthalamische kern bij patiënten met de ziekte van Parkinson: technische nota

De correcte anatomische positie van de elektrodedpunt kon indirect worden beoordeeld dankzij de topografische relatie van de STN met de hyperechogene substantia nigra en de nucleus ruber.

CONCLUSIES: Transcraniële sonografie is gemakkelijk uitvoerbaar tijdens stereotactische chirurgie. In combinatie met de klinische effecten van elektrostimulatie op de symptomen van de ziekte van Parkinson en met stereotactische röntgenbeelden maakt het de beoordeling en documentatie van de correcte positie van geïmplanteerde STN-elektroden in realtime mogelijk.


Is kanker gerelateerd aan globale DNA hypo- of hypermethylatie?

Answer: DNA hypermethylatie en hypomethylatie zijn onafhankelijke processen en lijken verschillende rollen te spelen in tumorprogressie. Kankercellen worden gekenmerkt door een algemene verstoring van het DNA-methylatiepatroon, met een algehele afname van het niveau van 5-methylcytosine samen met regionale hypermethylatie van specifieke CpG-eilanden. Tumoren hebben verminderde niveaus van genomische DNA-methylatie en bevatten gehypermethyleerde CpG-eilanden.

Regio's van focale DNA-hypermethylatie en langgerekte hypomethylatie bij colorectale kanker

Regio's van focale hypermethylatie in de tumor bevonden zich voornamelijk op CpG-eilanden en waren geconcentreerd binnen regio's van langgerekte (>100 kb) hypomethylatie. Deze gehypomethyleerde domeinen besloegen bijna de helft van het genoom en kwamen overeen met late replicatie en hechting aan de nucleaire lamina in menselijke cellijnen

de samenloop van hypermethylatie en hypomethylatie

Vergelijking van CpG-eiland hypermethylatie en repetitieve DNA hypomethylatie in premaligne stadia van maagkanker

CpG-eiland hypermethylatie en genomische DNA hypomethylatie worden niet alleen gevonden in maagkankers, maar ook in bijbehorende premaligne laesies

Methylatie van repetitieve DNA-elementen in maaglaesies neemt over het algemeen af met de progressie van de maaglaesie langs de multistap carcinogenese

onze bevindingen suggereren dat CpG-eiland hypermethylatie en repetitieve DNA hypomethylatie toenemen met de progressie van de maaglaesie

DNA hypomethylatie ontstaat later in de progressie van prostaatkanker dan CpG-eiland hypermethylatie

Hypomethylatie van CpG-dinucleotiden in genomisch DNA was een van de eerste somatische epigenetische veranderingen die werden ontdekt in menselijke kankers. DNA hypomethylatie wordt verondersteld zeer vroeg op te treden in bijna alle menselijke kankers, mogelijk faciliterend voor genetische instabiliteit en het ontstaan en de progressie van kanker.

In tegenstelling tot de heersende opvatting dat globale DNA hypomethylatie veranderingen zeer vroeg optreden in alle menselijke kankers, tonen wij aan dat reducties in (5me)C-gehalte in het genoom zeer laat optreden in de progressie van prostaatkanker, en pas in significante mate verschijnen in het stadium van metastatische ziekte

Deze bevindingen leveren bewijs dat DNA hypomethylatie veranderingen later optreden in de prostaatcarcinogenese dan de CpG-eiland hypermethylatie veranderingen en heterogeen voorkomen tijdens de progressie van prostaatkanker en metastatische verspreiding.

toonde een hoge incidentie van hypermethylatie alleen in slecht gedifferentieerde (vroege en late) tumoren.

In tegenstelling tot genhypermethylatie, trad genomische DNA hypomethylatie, inclusief hypomethylatie van repetitieve elementen en verlies van genomische 5-methyldeoxycytidine, op in zowel vroege als late stadia van prostaatkanker.

Tumoren hebben verminderde niveaus van genomische DNA-methylatie en bevatten gehypermethyleerde CpG-eilanden

De resultaten zijn consistent met een specifiek defect in methylatie van repetitieve DNA-sequenties in menselijke kanker.

Zowel hypomethylatie als hypermethylatie in een 0,2-kb regio van een DNA-herhaling in kanker

Differentieel DNA hypermethylatie en hypomethylatie handtekeningen in colorectale kanker

Kankercellen worden gekenmerkt door een algemene verstoring van het DNA-methylatiepatroon, met een algehele afname van het niveau van 5-methylcytosine samen met regionale hypermethylatie van specifieke CpG-eilanden

We concluderen dat DNA hypermethylatie en hypomethylatie onafhankelijke processen zijn en verschillende rollen lijken te spelen in de progressie van colorectale tumoren


Veranderen schildklierhormoonreceptoren na een hersenletsel?

Answer: Schildklierhormoonreceptoren nemen toe na een hersenletsel

Bijvoorbeeld, de T3-receptor alfa werd voornamelijk tot expressie gebracht in beroerteweefsel, wat aangeeft dat regeneratie van zenuwen in beroerteweefsel mogelijk wordt bevorderd door een verhoogde expressie van T3-receptor alfa.

De expressie van TRα was ook verhoogd bij menselijke zuigelingen met IVH.

Dus, bij zuigelingen met IVH vermindert de gecombineerde verhoging van deïodinase-3 en verlaging van deïodinase-2 de TH-signalisatie, wat verergerd kan worden door een toename van niet-gebonden TRα.

Een snelle toename van het totale aantal bindingsplaatsen voor T3 verscheen binnen 30 minuten na ischemie en bereikte meer dan 40% na 3 uur. Gedurende dezelfde periode van 3 uur werd de relatieve bindingsaffiniteit met 25% verminderd. Bij recirculatie na 30 minuten of 3 uur ischemie trad een snelle omkering van de gemeten T3-bindingsplaatsen op, die zich ontwikkelde tot 20-30% onder de controlewaarde tijdens de recirculatieperiode van 3 uur.|


Wat is bekend over de werkzaamheid van hoge dosis intraveneuze ascorbaat bij de behandeling van kankerpatiënten?

Answer: Er is gerapporteerd dat ascorbaat, oraal en intraveneus toegediend in doses tot 10 g/dag, effectief was bij de behandeling van kanker. Echter, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken toonden geen overlevingsvoordeel wanneer dezelfde doses ascorbaat oraal werden gegeven, wat ertoe leidde dat de medische en wetenschappelijke gemeenschappen het gebruik van ascorbaat als potentiële kankerbehandeling afwezen. De farmacologische werking van ascorbaat tegen kankercellen is nog niet volledig begrepen. Men denkt dat hoge dosis ascorbaat selectief cytotoxisch is voor kankercellijnen door de productie van extracellulair waterstofperoxide. Hoge dosis intraveneuze ascorbaat (IVC) kan mogelijk ontstekingen moduleren, wat op zijn beurt de uitkomsten voor kankerpatiënten zou kunnen verbeteren. IVC kan dienen als een veilige, aanvullende therapie in de klinische kankerzorg.

Bewijs suggereert dat IVC mogelijk ontstekingen kan moduleren, wat op zijn beurt de uitkomsten voor kankerpatiënten zou kunnen verbeteren. IVC kan dienen als een veilige, aanvullende therapie in de klinische kankerzorg.

BETEKENIS: Ewan Cameron rapporteerde dat ascorbaat, oraal en intraveneus toegediend in doses tot 10 g/dag, effectief was bij de behandeling van kanker. Dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken toonden geen overlevingsvoordeel wanneer dezelfde doses ascorbaat oraal werden gegeven, wat ertoe leidde dat de medische en wetenschappelijke gemeenschappen het gebruik van ascorbaat als potentiële kankerbehandeling afwezen.

RECENTE VOORTGANG: Hoge dosis ascorbaat is selectief cytotoxisch voor kankercellijnen door de productie van extracellulair waterstofperoxide (H2O2).

KRITISCHE VRAAGSTUKKEN: Noch de selectieve toxiciteit van farmacologisch ascorbaat tegen kankercellen, noch het mechanisme van H2O2-gemedieerde cytotoxiciteit is volledig begrepen. Ondanks veelbelovende preklinische gegevens blijft de vraag naar klinische werkzaamheid bestaan.

ACHTERGROND: Behandeling van alvleesklierkanker met farmacologisch ascorbaat (ascorbinezuur, vitamine C) vermindert tumorprogressie in preklinische modellen.

CONCLUSIES: Gegevens suggereren dat farmacologisch ascorbaat, gelijktijdig toegediend met gemcitabine, goed wordt verdragen. Initiële gegevens uit deze kleine steekproef suggereren enige werkzaamheid.

IVC-behandelingen bij alle agressieve stadium kankerpatiënten toonden een slechte behandelrespons.

CONCLUSIES: De hoge dosis intraveneuze ascorbinezuurtherapie beïnvloedt C-reactief proteïne niveaus en pro-inflammatoire cytokines bij kankerpatiënten. In onze studie vonden we dat modulatie van ontsteking door IVC correleerde met afnames in tumormerkerniveaus. Samenvattend ondersteunen onze gegevens de hypothese dat hoge dosis intraveneuze ascorbaatbehandelingen ontsteking bij kankerpatiënten kunnen verminderen.

Recente studies hebben de wetenschappelijke basis onthuld voor het gebruik van intraveneuze (i.v.) vitamine C of ascorbinezuur (ascorbaat) bij de behandeling van kanker, en hebben de mogelijkheid geopperd om i.v. ascorbaat te gebruiken als een pro-oxidant anticancermiddel. Door de productie van H2O2 kan farmacologisch ascorbaat in vitro enige kankerceldood induceren en verschillende soorten tumorgroei in diermodellen remmen.

Gezien samen met eerdere studies heeft hoge dosis ascorbaat het potentieel om een nieuwe behandelingsoptie te zijn voor hormoonresistente prostaatkanker.

Twee populaire complementaire, alternatieve en integratieve geneeskundige therapieën, hoge dosis intraveneus ascorbinezuur (AA) en intraveneus glutathion (GSH), worden vaak samen toegediend aan kankerpatiënten met onduidelijke werkzaamheid en mogelijke geneesmiddelinteracties.

Ascorbaat (ascorbinezuur, vitamine C) is een van de vroege, onconventionele behandelingen voor kanker. Het bewijs waarop mensen het gebruik van ascorbaat bij kankerbehandeling baseren valt in twee categorieën: klinische gegevens over dosis-concentratie relaties en laboratoriumgegevens die potentiële celtoxiciteit bij hoge concentraties ascorbaat in vitro beschrijven.

Recentelijk is hoge dosis ascorbaat bij kankerbehandeling opnieuw onderzocht.

Deze gegevens suggereren dat ascorbinezuur voordelen kan hebben voor patiënten met mesothelioom.

Hoewel een paar gecontroleerde klinische studies uitgevoerd in de Mayo Clinic geen significant voordeel toonden voor terminaal zieke kankerpatiënten na 10 gram eenmaal daags orale vitamine C, hebben andere klinische onderzoeken aangetoond dat ascorbaat inderdaad effectief kan zijn tegen tumoren wanneer het intraveneus wordt toegediend.

Beide regressies vielen precies samen met de intraveneuze toediening van hoge dosis ascorbaat, en het leek redelijk om te concluderen dat deze onconventionele therapie verantwoordelijk moest zijn voor zijn uitstekende reacties.

In de jaren 70 rapporteerden Pauling en Cameron een verhoogde overleving van patiënten met gevorderde kanker die werden behandeld met hoge dosis intraveneuze (IV) vitamine C (L-ascorbaat, ascorbinezuur).

Omdat de werkzaamheid van vitamine C-behandeling niet kan worden beoordeeld op basis van klinische onderzoeken die alleen orale dosering gebruiken, moet de rol van vitamine C bij kankerbehandeling opnieuw worden geëvalueerd.


Alfa-spectrine en beta-spectrine subeenheden vormen parallelle of antiparallelle heterodimeren?

Answer: Alfa- en beta-spectrine subeenheden vormen antiparallelle spectrine heterodimeren door laterale associatie.

α- en β-spectrine door LC-MS/MS identificeert Cys in deze antiparallelle ketens

alfa- en beta-spectrines zijn stabiel als monomere vormen maar komen fysiologisch voor als alfa,bèta-heterodimeren

Spectrines bestaan uit α- en β-subeenheden die voornamelijk bestaan uit een reeks homoloog herhalende eenheden van ongeveer 106 aminozuren; de α- en β-ketens vormen antiparallelle dimeren door laterale associatie

Twee van de minder stabiel gevouwen fragmenten, menselijke erytroïde alfa-spectrine herhalingen 13 en 14 (HEalpha13,14) en menselijke erytroïde beta-spectrine herhalingen 8 en 9 (HEbeta8,9), bevinden zich tegenover elkaar op antiparallelle spectrine dimeren.

Invloed van laterale associatie op geforceerde ontvouwing van antiparallelle spectrine heterodimeren.

De antiparallelle zij-aan-zij associatie van spectrine alfa- en beta-monomeren is een tweestapsproces dat binnen enkele seconden plaatsvindt, zelfs bij 0 graden C en bij lage concentraties.

Het spectrine heterodimeer wordt gevormd door de antiparallelle laterale associatie van een alfa- en een beta-subeenheid, die elk grotendeels bestaan uit een reeks homoloog drievoudige helixmotieven.

Menselijke erytrocyt spectrine is een antiparallel heterodimeer bestaande uit een 280 kDa alfa-subeenheid en een 246 kDa beta-subeenheid die verder associeert tot tetrameren in het cytoskelet van het rode bloedcelmembraan

De basiseenheid van spectrine is een antiparallel heterodimeer bestaande uit twee homoloog ketens, beta en alfa


Is gastro-oesofageale reflux gerelateerd aan brandend mondsyndroom?

Answer: Er zijn geen gegevens die een oorzakelijk verband aantonen tussen gastro-oesofageale/laryngopharyngeale (LPR) refluxziekte en het optreden van brandende sensaties in de mondholte.

Onze resultaten suggereren dat er geen oorzakelijk verband bestaat tussen LPR-episodes en het optreden van brandende sensaties in de mondholte bij de onderzochte patiënten.

Zoals hieronder gerapporteerd, hoewel dit symptoom diagnostisch misleidend kan zijn, kan een zorgvuldige diagnose op basis van klinische tekenen patiënten met BMS onderscheiden van degenen met refluxziekte, en succesvolle behandeling van brandend mondsyndroom is vaak mogelijk.


Welk eiwit (antigeen) wordt door anti-Vel antilichamen in de Vel-bloedgroep aangevallen?

Answer: Disruptie van SMIM1 veroorzaakt het Vel- bloedtype. Het eiwit dat het Vel-bloedgroepantigeen draagt, werd biochemisch gezuiverd uit membranen van rode bloedcellen. Massaspectrometrie-gebaseerde de novo peptide sequencing identificeerde dit eiwit als small integral membrane protein 1 (SMIM1), een eerder niet-gekarakteriseerd enkelvoudig membraaneiwit. Expressie van SMIM1 cDNA in Vel- gekweekte cellen genereerde anti-Vel celoppervlakte reactiviteit, wat bevestigde dat SMIM1 het Vel-bloedgroepantigeen codeert. (PMID: 23505126)

Anti-Vel is een zeldzaam antilichaam tegen een antigeen met hoge prevalentie. De klinische betekenis en het beheer in de prenatale setting zijn niet goed gekarakteriseerd.

Hemolytische ziekte van de pasgeborene door zeldzame anti-Vel.

Een hemolytische anti-Vel werd gedetecteerd in de buistest. Daarentegen toonde de gebruikte commerciële geltestkit niet de hemolytische eigenschap of specificiteit van het antilichaam aan.


Wat zijn de subtypen van het Pfeiffer-syndroom?

Answer: Het Pfeiffer-syndroom is onderverdeeld in drie klinische subtypen.

Van 802 patiënten behandeld voor craniosynostose werden er 28 geïdentificeerd met het Pfeiffer-syndroom: 17 werden geclassificeerd als type I (61 procent), zeven als type II (25 procent), en vier als type III (14 procent).

Het Pfeiffer-syndroom is onderverdeeld in drie klinische subtypen. Type 1 "klassiek" Pfeiffer-syndroom betreft individuen met milde manifestaties waaronder brachycefalie, midface hypoplasie en afwijkingen aan vingers en tenen; het wordt geassocieerd met normale intelligentie en over het algemeen een goede uitkomst. Type 2 bestaat uit klaverbladvormige schedel, extreme proptosis, afwijkingen aan vingers en tenen, elleboogankylose of synostose, ontwikkelingsachterstand en neurologische complicaties. Type 3 lijkt op type 2 maar zonder een klaverbladvormige schedel.

Recentelijk is, op basis van klinische bevindingen, de aandoening onderverdeeld in drie subtypen: type 1, gekenmerkt door milde expressie; type 2, waarbij klaverbladvormige schedeldeformatie en meerdere aangeboren afwijkingen bij de geboorte aanwezig zijn; en type 3, dat lijkt op type 2, maar waarbij de klaverbladvormige schedel bij de geboorte ontbreekt.

Het is een klinisch variabele aandoening en is onderverdeeld in drie subtypen [Cohen, 1993: Am J Med Genet 45:300-307]. Type 1 vertegenwoordigt de minder ernstige gevallen, terwijl types 2 en 3 de ernstigere gevallen zijn. Deze laatste types hebben de neiging een hoger risico op neuro-ontwikkelingsproblemen en een verminderde levensverwachting te hebben.

Klassiek Pfeiffer-syndroom wordt aangeduid als type I. Type 2 bestaat uit een klaverbladvormige schedel met Pfeiffer-handen en -voeten samen met ankylosis van de ellebogen. Dergelijke patiënten doen het slecht met een vroege dood. Alle tot nu toe gerapporteerde gevallen zijn sporadisch. Type 3 lijkt op type 2 maar zonder klaverbladvormige schedel. Oculaire proptosis is ernstig en de voorste schedelbasis is opvallend kort. Deze patiënten doen het ook slecht en hebben de neiging vroeg te overlijden. Tot nu toe zijn alle gevallen sporadisch voorgekomen. Hoewel deze 3 klinische subtypen niet als afzonderlijke entiteiten worden beschouwd, zijn hun diagnostische en prognostische implicaties belangrijk. Type 1 wordt vaak geassocieerd met normale intelligentie, over het algemeen een goede uitkomst, en kan dominant erfelijk zijn in sommige families. Types 2 en 3 hebben over het algemeen ernstige neurologische beperkingen, een slechte prognose, vroege dood en sporadische voorkomen.


Is trombofilie gerelateerd aan een verhoogd risico op een miskraam?

Answer: Trombofilie komt aanzienlijk vaker voor bij vrouwen met zwangerschapsgerelateerde complicaties in vergelijking met de algemene bevolking, en het meest frequent in combinatie met veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode. Vooral is er een verhoogd risico op zwangerschap-gerelateerde veneuze trombose bij dragers van ernstige erfelijke trombofilie. Bij het adviseren van blanke vrouwen met een voorgeschiedenis van pre-eclampsie kan screening op trombofilie nuttig zijn voor preconceptieadvies en zwangerschapsbeheer.

Trombofilie verhoogt nauwelijks het risico op IUGR/PMPC of, indien wel, kan dit worden voorkomen door LMWH

Ter illustratie zal een patiënt met gecombineerde trombofilie—zowel genetisch als verworven—worden besproken. Deze patiënt had ernstige zwangerschapscomplicaties doorgemaakt die leidden tot een verwoestend obstetrisch resultaat.

Trombofilieën worden in verband gebracht met complicaties gerelateerd aan ischemische placentaire aandoeningen, waaronder terugkerend zwangerschapsverlies, intra-uteriene foetale dood, pre-eclampsie, foetale groeibeperking, placenta abruptie en vroeggeboorte.

Meer informatie over het gecombineerde risico van aPC-resistentie en zwangerschap is nodig voordat richtlijnen voor het beheer van getroffen vrouwen kunnen worden opgesteld.

Het trombotische risico tijdens zwangerschap en kraambed is hoger bij asymptomatische vrouwen met trombofilie dan zonder trombofilie.

Verdere studies zijn nodig om het trombotische risico te beoordelen bij vrouwen met pre-eclampsie evenals bij vroeg of laat terugkerend zwangerschapsverlies.

Risico op zwangerschap-gerelateerde veneuze trombose bij dragers van ernstige erfelijke trombofilie.

Concluderend hebben homozygote dragers van factor V Leiden en, in mindere mate, dubbele heterozygote dragers van factor V Leiden en de protrombinemutatie een verhoogd risico op veneuze trombose tijdens de zwangerschap, met name hoog tijdens de postpartumperiode.

Zorgvuldige diagnose, observatie en monitoring kunnen een aanzienlijke meerwaarde bieden naast LMWH-therapie tijdens de zwangerschap.

Zwangerschap bij gezonde vrouwen gaat gepaard met hypercoaguleerbare veranderingen die kunnen interageren met trombofilierisicofactoren en de zwangerschap kunnen bedreigen.

Drieënvijftig (13%) vrouwen hadden antifosfolipide-antistoffen (lupus anticoagulans en/of anti-beta2-glycoproteïne 1-antistoffen), voornamelijk geassocieerd met het risico op spontane abortus tijdens het eerste trimester.

Trombofilie werd aanzienlijk vaker gevonden bij vrouwen met zwangerschapsgerelateerde complicaties in vergelijking met de algemene bevolking, en het meest frequent in combinatie met veneuze trombo-embolie tijdens de zwangerschap en de postpartumperiode.

Bij het adviseren van blanke vrouwen met een voorgeschiedenis van pre-eclampsie kan screening op trombofilie nuttig zijn voor preconceptieadvies en zwangerschapsbeheer.

Kennis gecombineerd met het juiste gebruik van tromboprofilaxe en behandeling bij vrouwen met objectief bevestigde VTE blijft de maternale en perinatale uitkomsten verbeteren.

Het risico op trombofilie is verdubbeld bij mannen die zwangerschappen hebben verwekt die eindigden in perinatale sterfte, evenals bij de moeders van dergelijke zwangerschappen.

De prevalentie van trombofiele varianten is mogelijk van volksgezondheidsbelang voor andere morbiditeit; maar wellicht niet in relatie tot pre-eclampsie.

Deze studie suggereert dat trombofilie "mediateert" in het verlagen van cardiovasculaire risicofactoren bij vrouwen met een voorgeschiedenis van pre-eclampsie.


Intacte macromoleculaire assemblages worden geanalyseerd met geavanceerde massaspectrometrie. Hoe grote complexen (in moleculair gewicht) zijn bestudeerd?

Answer: 2,3 megadalton

Hier tonen we aan dat de Orbitrap massaspectrometer kan worden gebruikt om eiwitassemblages met moleculaire gewichten die bijna één megadalton benaderen te meten, met een gevoeligheid tot aan de detectie van enkele ionen.

Met behulp van deze relatie tonen we aan dat we de massa's kunnen bepalen van zowel 30S subunits als intacte 2,3 MDa 70S ribosomen van Thermus thermophilus.

We bevestigen het bestaan van deze subpopulaties met tandem massaspectrometrie van intacte 30S subunits. Over het geheel genomen tonen de resultaten aan dat gasfase ribosomen, in plaats van uniforme deeltjes, bestaan uit een aantal discrete populaties. Algemeen genomen stellen de resultaten een rigoureuze procedure vast voor nauwkeurige massabepaling en spectrale analyse van heterogene macromoleculaire assemblages.


Waar richt Palbociclib zich op?

Answer: Necitumumab is een volledig humaan IgG(1) monoklonaal antilichaam gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR). Het wordt gebruikt voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker.

ACHTERGROND: Necitumumab is een recombinant, humaan immunoglobuline G1 EGFR-antilichaam van de tweede generatie.

Monoklonale antilichamen gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor bij niet-kleincellige longkanker: een update.

Een studie van de Southwest Oncology Group evalueert momenteel prospectief de voorspellende biomarkers voor cetuximab. In de SQUIRE fase III-studie verhoogde necitumumab, toegevoegd aan cisplatine en gemcitabine, de overleving bij patiënten met gevorderde plaveiselcel NSCLC.

ACHTERGROND: Necitumumab is een recombinant humaan immunoglobuline G1 EGFR-monoklonaal antilichaam van de tweede generatie dat competitief de ligandbinding remt.

Talrijke andere geneesmiddelen bevinden zich in eerdere ontwikkelingsfasen voor de behandeling van HNSCC, waaronder nieuwe anti-EGFR mAbs (MEHD7945A, necitumumab en RO5083945), kleine molecuul TKIs (vandetanib, icotinib en CUDC-101), EGFR antisense, diverse aanvullende therapieën bij bestraling en chemotherapie (bevacizumab, interleukine-12, lenalidomide, alisertib en VTX-2337), en geneesmiddelen (temsirolimus, everolimus, OSI-906, dasatinib en PX-866) bedoeld om resistentie tegen anti-EGFR middelen te overwinnen.

Necitumumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam, wordt momenteel geëvalueerd in combinatie met chemotherapie in twee fase III-studies bij patiënten met gevorderde NSCLC.

Necitumumab wordt momenteel geëvalueerd in combinatie met chemotherapie in twee gerandomiseerde fase III-studies.

Naast cetuximab, sorafenib, afatinib, intedanib en crizotinib in fase III-ontwikkeling voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC) zijn ramucirumab (ontwikkeld door ImClone, een dochteronderneming van Lilly), necitumumab (ontwikkeld door ImClone en Bristol-Myers Squibb) en tivantinib (ARQ 197, ontwikkeld door ArQule en Daiichi Sankyo). Necitumumab is een anti-EGFR monoklonaal antilichaam (mAb) van de tweede generatie, vergelijkbaar met cetuximab.

Necitumumab is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam gericht tegen EGFR, met het potentiële voordeel van een lager risico op overgevoeligheidsreacties vergeleken met cetuximab en ook equivalente antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit.

Necitumumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen EGFR, is momenteel in ontwikkeling als behandeling voor gevorderde NSCLC.

Een fase I farmacologische studie van necitumumab (IMC-11F8), een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam gericht tegen EGFR bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten.

DOEL: Deze studie had tot doel een maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor ziektegerichte studies van necitumumab (IMC-11F8), een volledig humaan IgG(1) monoklonaal antilichaam gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor, te bepalen en het veiligheidsprofiel, de farmacokinetiek, voorlopige antitumoractiviteit en immunogeniciteit van necitumumab te karakteriseren.


Welke peptide speelt een cruciale rol bij de fibrillisatie van menselijke cystatine C?

Answer: Menselijke cystatine C (HCC) is een lid van lage molecuulmassa van de cystatinefamilie (type 2). HCC bestaat uit 120 aminozuren. Normaal gesproken is het een remmer van cysteïneproteasen, maar onder pathologische omstandigheden vormt het amyloïde fibrillen in hersenslagaders van jonge volwassenen. Een 'aggregatiegevoelig' pentapeptide ((47)LQVVR(51)) werd binnen de HCC-sequentie gelokaliseerd met behulp van AmylPred, een 'aggregatiegevoelig' peptide-voorspellingsalgoritme ontwikkeld in ons laboratorium. Dit peptide werd gesynthetiseerd en assembleerde zichzelf in vitro tot amyloïde-achtige fibrillen, zoals blijkt uit elektronenmicroscopie, röntgenvezeldiffractie, Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Spectroscopie en Congo-roodkleuring. Zo lijkt het (47)LQVVR(51) peptide een belangrijke rol te spelen bij de fibrillisatie van HCC.

Menselijke cystatine C (HCC) is een lid van lage molecuulmassa van de cystatinefamilie (type 2). HCC bestaat uit 120 aminozuren. Normaal gesproken is het een remmer van cysteïneproteasen, maar onder pathologische omstandigheden vormt het amyloïde fibrillen in hersenslagaders van jonge volwassenen. Een 'aggregatiegevoelig' pentapeptide ((47)LQVVR(51)) werd binnen de HCC-sequentie gelokaliseerd met behulp van AmylPred, een 'aggregatiegevoelig' peptide-voorspellingsalgoritme ontwikkeld in ons laboratorium. Dit peptide werd gesynthetiseerd en assembleerde zichzelf in vitro tot amyloïde-achtige fibrillen, zoals blijkt uit elektronenmicroscopie, röntgenvezeldiffractie, Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Spectroscopie en Congo-roodkleuring. Zo lijkt het (47)LQVVR(51) peptide een belangrijke rol te spelen bij de fibrillisatie van HCC.

Het pentapeptide LQVVR speelt een cruciale rol bij de fibrillisatie van menselijke cystatine C.

Het (47)LQVVR(51) peptide lijkt een belangrijke rol te spelen bij de fibrillisatie van HCC.


Wat is ChiRP-seq (Chromatine-isolatie door RNA-purificatie sequencing)?

Answer: ChiRP-seq (Chromatine-isolatie door RNA-purificatie sequencing) is een methode waarbij tiling-oligonucleotiden specifieke lncRNA's ophalen met gebonden eiwit- en DNA-sequenties, die worden geteld door middel van diepe sequencing. ChIRP-seq van drie lncRNA's toont aan dat RNA-bezettingsplaatsen in het genoom gefocust, sequentiespecifiek en talrijk zijn. ChIRP-seq is over het algemeen toepasbaar om de kruising van RNA en chromatine met nieuwgevonden precisie over het hele genoom te verhelderen.

Hier introduceren we Chromatine-isolatie door RNA-purificatie (ChIRP), waarbij tiling-oligonucleotiden specifieke lncRNA's ophalen met gebonden eiwit- en DNA-sequenties, die worden geteld door middel van diepe sequencing. ChIRP-seq van drie lncRNA's toont aan dat RNA-bezettingsplaatsen in het genoom gefocust, sequentiespecifiek en talrijk zijn. Drosophila roX2 RNA bezet mannelijke X-gekoppelde genlichamen met een toenemende neiging naar het 3'-uiteinde, met een piek bij CES-plaatsen. Menselijk telomerase RNA TERC bezet telomeren en Wnt-route genen. HOTAIR lncRNA bezet bij voorkeur een GA-rijk DNA-motief om brede domeinen van Polycomb-bezetting en histon H3 lysine 27 trimethylatie te nucleëren. HOTAIR-bezetting vindt onafhankelijk van EZH2 plaats, wat de volgorde van RNA-geleiding van Polycomb-bezetting suggereert. ChIRP-seq is over het algemeen toepasbaar om de kruising van RNA en chromatine met nieuwgevonden precisie over het hele genoom te verhelderen.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) zijn belangrijke regulatoren van chromatine-toestand, maar de aard en locaties van RNA-chromatine-interactie zijn grotendeels onbekend. Hier introduceren we Chromatine-isolatie door RNA-purificatie (ChIRP), waarbij tiling-oligonucleotiden specifieke lncRNA's ophalen met gebonden eiwit- en DNA-sequenties, die worden geteld door middel van diepe sequencing.


Wat is het nut van MammaPrint en Oncotype DX?

Answer: De MammaPrint- en Oncotype DX-tests worden gebruikt om het risico op terugkeer van borstkanker te voorspellen en om beslissingen over adjuvante chemotherapie te begeleiden.

Moleculaire tests zoals de 21-gen expressietest (Oncotype DX(TM)) en de 70-gen microarraytest (MammaPrint(®)) hebben de voorspellende en prognostische hulpmiddelen in de kliniek revolutionair veranderd. Door het risico op terugkeer voor patiënten te stratificeren, kunnen deze tests clinici meer informatie geven over de behandeluitkomsten van het gebruik van chemotherapie, HER2-gerichte therapie of endocriene therapie, of de combinatie van deze therapieën bij patiënten met bepaalde genetische expressies.

Genexpressieprofileringstests worden gebruikt in een poging om de juiste behandeling te bepalen voor de juiste persoon met borstkanker in een vroeg stadium die mogelijk is uitgezaaid naar nabijgelegen lymfeklieren maar niet naar verre delen van het lichaam. Deze nieuwe diagnostische benaderingen zijn ontworpen om mensen die geen aanvullende behandeling (adjuvante therapie) nodig hebben te besparen van de bijwerkingen van onnodige behandeling, en om mensen die mogelijk baat hebben bij adjuvante therapie deze te laten ontvangen. In deze review bespreken we uitgebreid de belangrijkste beschikbare diagnostische tests zoals MammaPrint dx, Oncotype dx, PAM50, Mammostrat, IHC4, MapQuant DX, Theros-Breast Cancer Gene Expression Ratio Assay, en hun potentiële klinische toepassingen.

Oncotype DX, PAM50 en MammaPrint zijn multigen-tests die klinisch worden gebruikt bij borstkanker in een vroeg stadium om het risico op terugkeer te voorspellen en om beslissingen over adjuvante chemotherapie te begeleiden.

We hebben het beschikbare bewijs over genomische tests bij borstkanker kritisch geëvalueerd om hun prognostische vermogen en waarschijnlijkheid om het behandelingsvoordeel te bepalen vast te stellen. METHODEN: Onafhankelijke evaluatie van zes genomische tests [Oncotype Dx™, MammaPrint(®), Genomic Grade Index, PAM50 (ROR-S), Breast Cancer Index en EndoPredict] werd uitgevoerd door een panel van experts op drie parameters: analytische validiteit, klinische validiteit en klinische bruikbaarheid, gebaseerd op de principes van de EGAPP-criteria. PANEL

Genexpressieprofilering (GEP) wordt steeds vaker gebruikt voor risicostratificatie om vrouwen met lymfeklier-negatieve, oestrogeenreceptor-positieve, borstkanker in een vroeg stadium te identificeren die het meest waarschijnlijk baat hebben bij adjuvante chemotherapie. De auteurs van dit rapport evalueerden de kosteneffectiviteit van behandeling geleid door de terugkeerscore met behulp van 2 commercieel beschikbare GEP-tests, Oncotype DX (Genomic Health, Redwood City, Californië) en MammaPrint (Agendia Inc., Irvine, Californië), vanuit het perspectief van een derdebetaler.

Genomische tumortekens die het risico van een patiënt op terugkeer van borstkanker en de respons op chemotherapie voorspellen. Het artikel bouwt voort op empirisch bewijs uit de twee onderzoeken om de opkomst van diverse regulerende-wetenschappelijke hybriden te verkennen; dat wil zeggen, het artikel bespreekt configuraties van genomische praktijk en bioclinisch werk die afhankelijk zijn van verbindingen tussen technische, commerciële, patiënt-, klinische en juridische belangen en instellingen. De ontwikkeling van de genomische tekeningen voor elk onderzoek—Oncotype DX en MammaPrint—heeft heel verschillende routes gevolgd.

Realtime RT-PCR bevestigde de 5-gen prognostische handtekening die verschilde van een door de FDA goedgekeurde 70-gen handtekening van het MammaPrint-paneel en van het Oncotype DX terugkeerscore-assaypaneel. Deze gegevens suggereren dat neoadjuvante immunotherapie bij patiënten met een hoog risico op terugkeer mogelijk de tumorrecidief kan verminderen door het induceren van immuunfunctiegenen.

We zullen de primaire klinisch gebruikte hulpmiddelen bespreken: Adjuvant!, Oncotype DX en MammaPrint, evenals intrinsieke subtypen en de plannen voor hun verdere beoordeling in klinische trials. Het verwachte voordeel van deze modellen is dat behandelaanbevelingen voor vrouwen met borstkanker in een vroeg stadium meer geïndividualiseerd en daarmee passend zullen worden door standaard klinisch-pathologische en moleculaire kenmerken te combineren.

Nieuwere prognostische markers met een focus op de 21-gen terugkeerscore (Oncotype DX(™)), 70-gen prognoseprofiel (MammaPrint(®)) en Adjuvant! Online. Conclusie: Deze technieken verschillen in uitvoering en toepassing en zijn aangetoond aanvullende gegevens te leveren over risicostratificatie vergeleken met conventionele risicofactoren voor borstkanker.

Diagnostische hulpmiddelen zoals MammaPrint en Oncotype DX beginnen impact te hebben op de klinische praktijk van borstkanker. Ze zijn gebaseerd op genexpressieprofilering, dat wil zeggen genexpressieanalyse van een groot aantal genen. Hun unieke kenmerk is het gebruik van een score berekend uit expressiewaarden van een aantal genen, waarvoor de Food and Drug Administration (FDA) een nieuwe diagnostische categorie heeft gecreëerd genaamd "in vitro diagnostische multivariate index assay (IVDMIA)."

De genexpressiehandtekeningen die specifieke prognostische subtypen definiëren in andere borstkanker-datasets, zoals luminaal A en B, basaal, normaal-achtig en ERBB2+, en prognostische handtekeningen waaronder MammaPrint en Oncotype DX, voorspelden genomische instabiliteit in onze monsters.


Remt nifedipine L-type calciumkanalen?

Answer: Ja, nifedipine is een typische remmer van L-type calciumkanalen.

Nifedipine, een L-type calciumkanaalblokker, verminderde de expressie van synaptogamin en syntaxine en blokkeerde het onderdrukkende effect van vecuronium, wat suggereert dat beide middelen presynaptische L-type calciumkanalen remmen.

Behandeling met nifedipine om de calciuminstroom via het L-type kanaal Cav1.2 (alpha(1C)) te remmen, remde de door TGFbeta gestimuleerde toename van ANK-expressie in alle fasen van chondrogenese.

Ten slotte vonden we dat door PKCepsilon geïnduceerde stervorming significant werd verminderd door de specifieke L-type kanaalblokker nifedipine, wat aangeeft dat calciuminstroom via VGCC de verandering in astrocytenmorfologie veroorzaakt door PKCepsilon medieert.

Echter, APV en nifedipine, een remmer van L-type calciumkanalen, faalden in het remmen van LTP wanneer toegediend na de langzame toename van ethanol.

Zowel de metaalionen Cd2+ en Ni2+, bekend om respectievelijk voltage-gestuurde calciumkanalen en T-type kanalen te remmen, als verapamil en nifedipine, typische remmers van L-type calciumkanalen, voorkwamen volledig de hypoxische neuronale NO-productie.

Verder kon de L-type calciumkanaalblokker nifedipine de initiële toename van [Ca2+]i remmen, wat suggereert dat ten minste deze fase van het TMT-effect werd gemedieerd door calciumkanalen, hoewel nifedipine geen significant effect had op de tijd om het maximale [Ca2+]i-niveau te bereiken.

Behandeling met omega-conotoxine GVIA (3 microM) of nifedipine (10 microM) om Ca(2+)-instroom via respectievelijk N- of L-type voltage-afhankelijke calciumkanalen (VDCC's) te remmen, verminderde ook de snelheid van AP-repolarisatie en verlengde de AP-duur.

Concentraties van nifedipine (10 microM) en nimodipine (3 microM) die L-type calciumkanalen maximaal remmen, verminderden de sI(AHP) respectievelijk met 30 en 50%.

Bijgevolg werd in de huidige studie aangetoond dat nimodipine en nitrendipine zowel L- als N-type calciumkanalen remmen en daarmee uniek lijken te zijn onder de onderzochte dihydropyridines in hun effecten op calciumkanalen in dibutyryl cAMP-gedifferentieerde neuroblastoom x glioma hybride NG 108-15 cellen, terwijl nifedipine en niguldipine voornamelijk L-type calciumkanalen blokkeren.

Calciumkanaalantagonisten, omega-conotoxine GVIA (omega-CgTx GVIA; N-type), nifedipine (L-type) en omega-conotoxine MVIIC (omega-CmTx MVIIC; P/Q-type), werden gebruikt om de betrokken voltage-gestuurde Ca(2+)-kanalen (VOCC's) bij deze afgifte te karakteriseren.

De T- en L-type calciumkanaalblokker (CCB) mibefradil vermindert beenoedeem veroorzaakt door de L-type CCB nifedipine bij de spontaan hypertensieve rat: een nieuwe differentiatietest.

L-type calciumkanaalantagonist nifedipine vermindert neurofilamentherstel na traumatisch oogzenuwletsel.

Nifedipine, een L-type calciumkanaalblokker, herstelt de hypnotische respons bij ratten die tolerant zijn gemaakt voor de alpha-2 adrenerge agonist dexmedetomidine.

Vergelijking van L-type calciumkanaalblokkade door nifedipine en/of cadmium in ventrikulaire myocyten van cavia's.

Nifedipine remt picrotoxine-geïnduceerde aanvalactiviteit: verder bewijs voor de betrokkenheid van L-type calciumkanaalblokkers bij epilepsie.


Is er enig bewijs dat toediening van TRH (thyrotropine releasing hormone) de ernst van symptomen bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose kan verbeteren?

Answer: Ja, er zijn studies die aantonen dat toediening van TRH (thyrotropine releasing hormone) de ernst van symptomen bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose kan verbeteren. Echter, sommige studies hebben geen verbetering van symptomen aangetoond na toediening van TRH.

Deze door het centraal zenuwstelsel (CZS) gemedieerde effecten vormen de rationale voor het gebruik van TRH en zijn analogen bij de behandeling van hersen- en ruggenmergletsel, en CZS-aandoeningen zoals schizofrenie, de ziekte van Alzheimer, epilepsie, amyotrofische laterale sclerose, de ziekte van Parkinson, depressie, shock en ischemie.

Het effect van TRH om de abnormale F-responsen in SSP te corrigeren kan consistent zijn met eerder beschreven effecten van TRH om spasticiteit bij amyotrofische laterale sclerose te verminderen.

Huidige therapeutische onderzoeken omvatten onder andere CNTF, IGF1, glutamaatantagonisten, vertakte-keten aminozuren en TRH-analogen.

Bewijs dat thyrotropine releasing hormone (TRH) prominente trofische effecten heeft op het motorische systeem leidde tot verschillende negatieve therapeutische onderzoeken bij amyotrofische laterale sclerose, een ziekte van het motorische systeem.

De resultaten van de klinische evaluatie aan het begin en einde van de behandeling, evenals na follow-up van de patiënt, toonden aan dat gunstige effecten niet bij alle patiënten gelijk optreden, maar eerder tijdelijk zijn en de natuurlijke evolutie van de ziekte niet verbeteren.

De neurologische evaluatie na acute TRH-T behandeling toonde een objectieve verbetering bij 3 van de 8 patiënten.

De uitkomst van de studie, in overeenstemming met sommige en afwijkend van andere studies, was dat TRH een statistisch significante neurologische verbetering induceerde bij 17 van de 23 ALS-patiënten, maar weinig of geen verbetering bij de andere ALS-patiënten en bij patiënten met andere neurologische aandoeningen.

[Een geval van amyotrofische laterale sclerose met stoornis in verticale oogbewegingen reagerend op thyrotropine releasing hormone (TRH)].

TRH-injecties resulteerden in verbetering van de stoornis in verticale oogbewegingen, maar er werd geen effect gezien op de zwakte van de ledemaat.

13 patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) werden behandeld met intraveneuze infusie van thyrotropine releasing hormone (TRH).

Vergelijkbare verbeteringen in spraak, slikken en in tong- en kaakbewegingen werden gezien na iv- en orale toediening bij respectievelijk negen, vijf en acht patiënten.

Er werd geen klinische verbetering vastgesteld.

Een proef met Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) 5,0 mg/kg lichaamsgewicht subcutaan om de dag gedurende twee weken veroorzaakte een tijdelijke toename van spierspanning, samen met andere (bij)werkingen bij patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Hoewel het mechanisme onbekend is, zijn recent verschillende rapporten gepubliceerd over de effectiviteit van thyrotropine releasing hormone (TRH) bij ALS.

Protireline (thyrotropine releasing hormone) lijkt een neuromodulator te zijn in het extrahypothalamische zenuwstelsel en is voorgesteld als een aanvullende behandeling bij amyotrofische laterale sclerose (ALS).

Klinische studies hebben aangetoond dat de respons op TRH afhankelijk is van de toestand, dat wil zeggen of de patiënt bulbaire of niet-bulbaire symptomen heeft en of hij man of vrouw is. Toekomstige studies moeten rekening houden met deze toestandsafhankelijkheid als een specifiek kenmerk van de farmacologische werking van TRH en zijn analogen.

Drie van de studies toonden een tijdelijke, statistisch significante werking in ten minste enkele spieren. De twee studies die geen dergelijk effect aantoonden, gebruikten beide TRH in zeer kleine doses. Het lijkt daarom redelijk te concluderen dat het effect van TRH bij ALS een duidelijke, acute en tijdelijke respons is.

Er werd vastgesteld dat bij slechts 3 van de 14 patiënten met matig gevorderde ziekte geen verbetering werd bereikt, terwijl bij 11 gevallen de verbetering tussen 10 en 20% lag. De verbetering was echter tijdelijk en TRH-behandeling slaagde er niet in de progressie van de ziekte te stoppen.

Slechts 3 patiënten merkten subjectieve verbetering van kracht op.

Bij 6 van de 9 induceerde TRH een significante toename van vibratoire inhibitie. Dit suggereert dat de door TRH geïnduceerde vermindering van spasticiteit mogelijk te wijten is aan een toename van presynaptische inhibitie die werkt op Ia-vezels.

Echter, 2 mg DN-1417, IM tweemaal daags gedurende 1 maand in een open-label studie, leverde geen objectieve verbetering van kracht op bij negen patiënten met ALS.

Onze ervaring suggereert dat deze benadering veilig is, een hoge acceptatie door patiënten heeft en een meer zorgvuldige evaluatie verdient.

Focale, kleine tot matige en tijdelijke verbetering trad op in spierkracht en functie bij patiënten met ALS die TRH ontvingen in dosis-respons- en screeningsstudies. In een kleine pilotstudie met 12 patiënten resulteerde 3 maanden toediening van TRH op 10 mg per kg om de dag in een gelokaliseerde toename van de kracht van de kaakspieren en een significante verbetering van de functie van de onderste ledematen. De aerobe inspanningscapaciteit verbeterde vooral bij patiënten met ALS na toediening van TRH.

Milde tot matige verbetering werd gevonden bij 9 (56%) van de 16 patiënten.

Wij achtten een dergelijke werking van TRH nuttig voor de therapie van ALS.

Bij dagelijkse TRH merkten 10 patiënten subjectieve verbetering zonder objectief bewijs, en 10 patiënten klaagden over verslechtering van de ziekte met objectieve achteruitgang nadat TRH werd gestopt. Statistische analyse toonde echter geen gunstige effecten van acute of chronische TRH-proeven.

Een tijdelijke toename in de kracht van sommige spieren werd waargenomen na toediening van TRH, maar er werd geen verandering in functionele prestaties vastgesteld. Noch de patiënten, noch de onderzoekers achtten de effecten klinisch significant.

Desalniettemin werd statistisch significante verbetering alleen gezien in dynamometrische kracht 1 uur na subcutane injectie (p minder dan 0,05). Significante verbetering trad op, slechts bij één patiënt, bij subjectieve spraaktesten tijdens IV-infusie van TRH. In geen van de zes andere beoordelingen was er een significant verschil tussen TRH en placebo. Subjectieve verbetering werd opgemerkt door 11 van de 12 patiënten.

Significante verbetering, zoals aangetoond door statistische analyse, werd opgemerkt in spierkracht bij de 9 patiënten na 5 infusies over een periode van 4 weken en bij een subgroep van 5 patiënten behandeld met 8 infusies over 10 weken.

Het progressieve verloop van deze ziekte, gekenmerkt door toenemende atrofie, verlamming en invaliditeitsscore, werd niet veranderd.

Zeer hoge intraveneuze doses (2-19 mg/min) van thyrotropine releasing hormone (TRH, L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamide) toegediend aan 12 patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS) veroorzaakten een matige tot duidelijke verbetering van functies veroorzaakt door een tekort aan lagere motorneuronen (zwakte) en hogere motorneuronen (spasticiteit). De verbetering hield aan gedurende de infusie en ongeveer 1 uur daarna; soms was een lichte verbetering zichtbaar tot 20 uur na de infusie.


Hoe kunnen DUF-families worden ontcijferd?

Answer:
De genoomprojecten hebben een enorme diversiteit aan genen met onbekende functie aan het licht gebracht die nog wachten op biologische en biochemische karakterisering. Deze genen, net als de meeste anderen, kunnen worden gegroepeerd in families op basis van sequentieovereenkomst. De PFAM-database bevat momenteel meer dan 2.200 van dergelijke families, aangeduid als domeinen van onbekende functie (DUF).
Een kritische analyse van domeincovariatie over metagenomische datasets kan nieuwe inzichten bieden in de rollen en associaties van DUF's in een ecologische context. Gerichte pogingen tot karakterisering van DUF's in het laboratorium of in silico kunnen voortbouwen op deze inzichten en kansen om nieuwe associaties te ontdekken en bestaande te bevestigen zullen ontstaan naarmate meer grootschalige metagenomische datasets beschikbaar komen.
In een gecoördineerde inspanning hebben de vier grootschalige centra van de NIH Protein Structure Initiative de eerste driedimensionale structuren bepaald voor meer dan 250 van deze DUF-families.

Deze families omvatten eiwitten met domeinen van onbekende functie (DUF) DUF23, DUF246 en DUF266. Het bewijs dat deze eiwitten glycosyltransferasen (GT's) zijn en hun mogelijke rollen in de biosynthese van de celwand worden besproken.

De genoomprojecten hebben een enorme diversiteit aan genen met onbekende functie aan het licht gebracht die nog wachten op biologische en biochemische karakterisering. Deze genen, net als de meeste anderen, kunnen worden gegroepeerd in families op basis van sequentieovereenkomst. De PFAM-database bevat momenteel meer dan 2.200 van dergelijke families, aangeduid als domeinen van onbekende functie (DUF)

In een gecoördineerde inspanning hebben de vier grootschalige centra van de NIH Protein Structure Initiative de eerste driedimensionale structuren bepaald voor meer dan 250 van deze DUF-families.

Een kritische analyse van domeincovariatie over metagenomische datasets kan nieuwe inzichten bieden in de rollen en associaties van DUF's in een ecologische context. Gerichte pogingen tot karakterisering van DUF's in het laboratorium of in silico kunnen voortbouwen op deze inzichten en kansen om nieuwe associaties te ontdekken en bestaande te bevestigen zullen ontstaan naarmate meer grootschalige metagenomische datasets beschikbaar komen.

Kristalstructuren van drie leden (BACOVA_00364 van Bacteroides ovatus, BACUNI_03039 van Bacteroides uniformis en BACEGG_00036 van Bacteroides eggerthii) van het Pfam-domein van onbekende functie (DUF4488) werden bepaald met respectievelijke resoluties van 1,95, 1,66 en 1,81 Å.

Bacteriële soorten in de Enterobacteriaceae bevatten doorgaans meerdere paralogen van een klein domein van onbekende functie (DUF1471) uit een familie van geconserveerde eiwitten, ook bekend als YhcN of BhsA/McbA. Eiwitten die DUF1471 bevatten kunnen één of drie kopieën van dit domein hebben. Vertegenwoordigers van deze familie zijn aangetoond een rol te spelen in verschillende cellulaire processen, waaronder stressrespons, biofilmvorming en pathogenese. We hebben NMR- en röntgendiffractieonderzoeken uitgevoerd van vier DUF1471-domeinen van Salmonella die drie verschillende paraloge DUF1471-subfamilies vertegenwoordigen: SrfN, YahO en SssB/YdgH (twee van zijn drie DUF1471-domeinen: het N-terminale domein I (residuen 21-91) en het C-terminale domein III (residuen 244-314)). Opmerkelijk is dat SrfN een rol heeft in intracellulaire infectie door Salmonella Typhimurium.

Domeinen van onbekende functie (DUF) eiwitten vertegenwoordigen een aantal genfamilies die functioneel niet-gekarakteriseerde eiwitten coderen in eukaryoten. Bijvoorbeeld, leden van de DUF1618-familie in planten bezitten een geconserveerd domein van 56-199 aminozuren en deze familie is eerder niet beschreven. Hier rapporteren we de karakterisering van 121 DUF1618-genen geïdentificeerd in het rijstgenoom. Op basis van fylogenetische analyse werd de rijst DUF1618-familie verdeeld in twee hoofdgroepen, elk bestaande uit twee clades.

In deze studie identificeerden we dat een plant-specifiek domein van onbekende functie, DUF581, een zf-FCS type zinkvinger is.

DUF2233, een domein van onbekende functie (DUF), is aanwezig in veel bacteriële en verschillende virale eiwitten en werd ook geïdentificeerd in het zoogdierlijke transmembraan glycoproteïne N-acetylglucosamine-1-fosfodiëster α-N-acetylglucosaminidase ("uncovering enzyme" (UCE)).


Welke genen reguleert schildklierhormoonreceptor beta1 in het hart?

Answer: β-MHC, HCN4, KCND2/3, SERCA, TRbeta1, alpha-MHC

we identificeerden schildklierhormoonreceptor β1 (TRβ1), die de transcriptie van β-MHC negatief reguleert, als een doelwit van miR-27a

HCN2-genexpressie werd niet significant beïnvloed door TR beta 1. TR beta 1 onderdrukte exclusief de transcriptie van HCN4.

TRalpha1 verhoogde I(to), terwijl TRbeta1 I(to) significant verminderde in grootte, wat geassocieerd was met TRalpha1-gemedieerde toename en TRbeta1-gemedieerde vermindering van KCND2/3-transcriptie.

de TRbeta1 aporeceptor onderdrukte de expressie van KCND3

toename van TR-expressie in het gehypertrofieerde hart wordt geassocieerd met een verbetering van de contractiele functie en verhoogde SERCA-expressie.

TRbeta1 op transcriptie van beta-MyHC, SERCA en TRbeta1,

Onze studie onderzoekt zowel de regulatie van hart-specifieke genen als het contractiele gedrag van het hart in aanwezigheid van een gemuteerde schildklierhormoonreceptor beta1 (T3Rbeta1-delta337T) afkomstig van de S-familie

De messenger RNA-niveaus voor MHC alpha en SERCA2 waren sterk naar beneden gereguleerd, MHC beta messenger RNA was omhoog gereguleerd. Hoewel T3-niveaus normaal waren in deze dieren, bootst dit patroon van hartgenexpressie een hypothyroïde fenotype na.


Kan siRNA de respons op afatinib-behandeling beïnvloeden?

Answer: Wanneer afatinib werd gecombineerd met een EGFR-specifieke siRNA was er een sterk biologisch effect op groeiremming en inductie van apoptose.

Aan de andere kant versterkte miR-146a de remming van celproliferatie door geneesmiddelen die EGFR targeten, inclusief zowel TKIs (gefitinib, erlotinib en afatinib) als een monoklonaal antilichaam (cetuximab)

Deze effecten waren onafhankelijk van de EGFR-mutatiestatus (wildtype, sensitiverende mutatie of resistentiemutatie), maar waren minder krachtig vergeleken met de effecten van siRNA gericht op EGFR

Onder de geteste anti-EGFR-middelen werd het sterkste biologische effect waargenomen wanneer afatinib werd gecombineerd met T790M-specifieke siRNA's

De combinatie van een krachtige, onomkeerbare kinase-remmer zoals afatinib met T790M-specifieke siRNA's verdient verdere studie als een nieuwe strategie in de behandeling van longkanker met de resistente T790M-mutatie.

Het sterkste biologische effect werd waargenomen wanneer afatinib werd gecombineerd met een EGFR-specifieke siRNA

De toevoeging van EGFR siRNA aan zowel TKIs als cetuximab versterkte additief de groeiremming en inductie van apoptose in alle vijf cellijnen, onafhankelijk van de EGFR-mutatiestatus (wildtype, sensitiverende mutatie of resistente mutatie).

De combinatie van een krachtige, onomkeerbare kinase-remmer zoals afatinib met EGFR-specifieke siRNA's verdient verdere studie als een nieuwe strategie in de behandeling van longkanker en andere EGFR-afhankelijke kankers, inclusief die met downstream resistentiemutaties.


Wat is de gouden standaard behandeling voor iatrogene mannelijke incontinentie?

Answer: De kunstmatige urethrale sfincter is tot op heden de gouden standaard geweest, maar in de afgelopen jaren zijn sling systemen onderzocht als minimaal invasieve alternatieve opties.

De initiële behandeling voor stressincontinentie die na 12 maanden aanhoudt, bestaat uit conservatieve maatregelen zoals bekkenbodemoefeningen en gedragsmatige therapie. Goed geselecteerde en geïnformeerde patiënten kunnen ook efficiënt worden behandeld met minimaal invasieve procedures zoals de implantatie van een mannelijke suburethrale sling, hoewel de ervaring met dergelijke apparaten niet uitgebreid is. Echter, de implantatie van een kunstmatige urineweg sfincter is de gouden standaard therapie.

Behandelingen zoals peri-urethrale injectie van vulmiddelen, implantatie van een kunstmatige urineweg sfincter (AUS) en positionering van een sub-urethrale sling. De kunstmatige urethrale sfincter is tot op heden de gouden standaard geweest, maar in de afgelopen jaren zijn sling systemen onderzocht als minimaal invasieve alternatieve opties.

Tegenwoordig worden drie verschillende sling procedures vaak uitgevoerd: botgeankerde, verstelbare en trans-obturator sling systemen.

De botgeankerde suburethrale synthetische sling is een eenvoudige en aantrekkelijke procedure die onmiddellijke goede resultaten kan opleveren met lage morbiditeit, vooral wanneer strikt geselecteerde patiënten worden behandeld.

BAUS-implantatie is een veilige, effectieve, minimaal invasieve optie voor iatrogene mannelijke incontinentie door ISD. Het vergelijkt gunstig met AUS.


Wat is de belangrijkste CHEK2-genvariant die wordt verondersteld betrokken te zijn bij familiaire borstkanker?

Answer: De CHEK2 1100delC-mutatie wordt herhaaldelijk gedetecteerd in de algemene bevolking en wordt verondersteld een matig risico op borstkanker te geven.

de twee meest bestudeerde borstkanker-voorkomende varianten van het CHEK2-gen, 1100delC en I157T

De CHEK2-1100delC-mutatie komt herhaaldelijk voor in de bevolking en is een matige risicofactor voor borstkanker

De germinale CHEK2-1100delC-mutatie werd aangetroffen bij 8/1.646 (0,5%) sporadische, 2/400 (0,5%) vroegtijdige en 3/302 (1%) familiale borstkankergevallen, maar was niet detecteerbaar bij 2.105 multi-etnische controles, waaronder 633 uit de VS.

1100delC lijkt de enige terugkerende CHEK2-mutatie te zijn die geassocieerd wordt met een potentieel significante bijdrage aan het borstkankerrisico in de algemene bevolking

Onze bevindingen benadrukken het idee dat klinische testen op zeldzame missense-mutaties binnen CHEK2 beperkte waarde kunnen hebben bij het voorspellen van het borstkankerrisico, maar dat testen op de 1100delC-variant waardevol kan zijn in fenotypisch en geografisch geselecteerde populaties.

Varianten in CHEK2 anders dan 1100delC leveren geen grote bijdrage aan de vatbaarheid voor borstkanker.

We rapporteerden recentelijk dat een sequentievariant in de celcyclus-checkpointkinase CHEK2 (CHEK2 1100delC) een laag-penetrantie borstkanker-gevoeligheidsallel is bij niet-dragers van BRCA1- of BRCA2-mutaties

Deze resultaten geven aan dat 1100delC mogelijk het enige CHEK2-allel is dat een aanzienlijke bijdrage levert aan de vatbaarheid voor borstkanker.

CHEK2_1100delC werd gevonden in 5/903 (0,5%) borstkankergevallen vergeleken met 1/1016 (0,1%) controles.

Onlangs is het CHEK2-gen, betrokken bij DNA-schade en replicatie-checkpoints, naar voren geschoven als een goede kandidaat; bovendien is een specifieke variant in dit gen, 1100delC, gevonden die de vatbaarheid voor borstkanker verhoogt bij familiale borstkankergevallen die niet toe te schrijven zijn aan mutaties in BRCA1- of BRCA2-genen.


Is er een verband tussen presenteïsme en depressie?

Answer: Ja. Presenteïsme wordt geassocieerd met depressie. Remissie van depressie gaat gepaard met verbetering van presenteïsme.

Presenteïsme was positief geassocieerd met de ernst van depressie (Health and Work Performance Questionnaire, P < 0,0001; WPAI, P < 0,0001).

Statistisch significante correlaties (0,32-0,53) werden gevonden tussen presenteïsme en toenemende invaliditeit, vermoeidheid, depressie, angst en verminderde kwaliteit van leven.

Presenteïsme werd geassocieerd met toenemende vermoeidheid, depressie, angst en verminderde kwaliteit van leven.

Factoren met minder bijdrage aan presenteïsme waren onder andere fysieke beperkingen, depressie of angst, onvoldoende jobtraining en problemen met supervisors en collega’s.

ACHTERGROND: Subklinische depressie komt veel voor in de algemene bevolking en veroorzaakt grote maatschappelijke verliezen, vooral in de vorm van verminderde productiviteit tijdens het werk (presenteïsme).

Twee belangrijke oorzaken van presenteïsme bij werknemers (verminderde productiviteit op het werk door gezondheidsproblemen) zijn musculoskeletale pijn en mentale gezondheidsproblemen, met name depressie.

Een enquête met aangepaste multivariabele logistische regressie beoordeelde de classificatie van 12-maands depressiegerelateerd presenteïsme op basis van sociaaldemografische, financiële, werk- en gezondheidsfactoren.

RESULTATEN: Het verlies aan productiviteitstijd (LPT) door absentie en presenteïsme (verminderde prestaties tijdens aanwezigheid op het werk) was significant hoger in de groep met MDD.

ACHTERGROND: Depressie wordt gerapporteerd als een belangrijke oorzaak van ziektegerelateerde suboptimale werkprestaties (presenteïsme).

ACHTERGROND: Het is ruimschoots gedocumenteerd dat stemmingsstoornissen een negatieve invloed hebben op werktevredenheid, productiviteit van de beroepsbevolking en absentie/presenteïsme.

Het verschil in productiviteitsverlies door verminderd presenteïsme was significant verschillend tussen de twee groepen, maar het productiviteitsverlies door absentie niet.

Ziekteactiviteit (OR 3,24, 95% CI 1,11-9,48) en depressie (OR 3,22, 95% CI 1,22-8,48) waren geassocieerd met absentie, terwijl depressie (OR 5,69, 95% CI 1,77-18,27), ziekteactiviteit (OR 3,97, 95% CI 1,76-8,98), angst (OR 3,90, 95% CI 1,83-8,31), zelfeffectiviteit (OR 0,71, 95% CI 0,58-0,86) en toenemende leeftijd (OR 1,04 per jaar, 95% CI 1,00-1,08) geassocieerd waren met presenteïsme.

Depressie lijkt met name geassocieerd te zijn met werkgelegenheid, absentie en presenteïsme, en zou daarom prioriteit moeten krijgen in de klinische praktijk.

Depressie veroorzaakt vaak werkloosheid, absentie en presenteïsme, wat resulteert in significant verminderde productiviteit.

Presenteïsme en absentie waren significant slechter voor de depressiegroep op elk tijdstip (p ≤ 0,001). In dwarsdoorsnede-modellen was presenteïsme geassocieerd met ernstigere depressiesymptomen, slechtere algemene lichamelijke gezondheid, psychologisch veeleisend werk, de interactie van psychologisch veeleisend werk met depressie en minder werkcontrole (r2 bereik = 0,33-0,54).

Chronische aandoeningen zoals depressie/angst, obesitas, artritis en rug-/nekpijn zijn vooral belangrijke oorzaken van productiviteitsverlies. Comorbiditeiten hebben significante niet-additieve effecten op zowel absentie als presenteïsme.

RESULTATEN: Bij aanvang waren alle presenteïsme-maten gevoelig voor verschillen tussen degenen met (N=69) en zonder (N=363) depressie/angst.

Depressie en angst waren consistenter geassocieerd met "presenteïsme" (dat wil zeggen verloren productiviteit tijdens het werk) dan met absentie, ongeacht of dit werd gemeten via inleverdagen of directe vragenlijsten.

RESULTATEN: Er is substantieel onderzoek over de kosten van angst en depressie, zoals prestaties en productiviteit, absentie, presenteïsme, invaliditeit, verergering van lichamelijke beperkingen, geestelijke gezondheidszorg, verhoogde medische kosten, verergering van lichamelijke ziekten en studies over beperkingen en kostencompensatie van geestelijke gezondheidszorg.

De auteur bespreekt de etiologie en mogelijke oplossingen voor het beheersen van deze nieuwe component in de productiviteitsvergelijking en bij het aanpakken van depressie, de belangrijkste bijdrage aan presenteïsme.

Voor werknemers die momenteel depressief zijn, heeft recent onderzoek aangetoond dat farmacotherapie een dramatisch en positief effect kan hebben op verloren productiviteit, absentie en presenteïsme.

Onder deelnemers die nog in dienst waren, hadden degenen met depressie significant meer baanwisselingen, presenteïsme en absentie.

Alleen depressie beïnvloedde zowel absentie-presenteïsme als kritieke incidenten.

CONCLUSIES: Depressieve stoornissen op de werkplek blijven over tijd bestaan en hebben een grote invloed op werkprestaties, vooral op "presenteïsme", oftewel verminderde effectiviteit op het werk.

De negatieve effecten van depressie omvatten die op de beroepsmatige functioneren van patiënten, inclusief absentie, presenteïsme en verminderde kansen op educatief en werkgerelateerd succes.

De groep in remissie toonde een significante verbetering in productiviteit (vooral presenteïsme) vergeleken met de nieuwe bezoekgroep (Z = -3,29, p = 0,001).

Depressie bij werknemers leidt tot significante absentie, "presenteïsme" (verminderde capaciteit door ziekte terwijl men nog op het werk aanwezig is) en aanzienlijk verhoogde medische kosten naast de kosten van psychiatrische zorg.

Significante voorspellers van presenteïsme en activiteitbeperking bij follow-up (gecontroleerd voor geslacht, leeftijd, spondyloartritis-subgroepen en presenteïsme bij aanvang) waren presenteïsme bij aanvang, slechte kwaliteit van leven, slechtere ziekteactiviteit, verminderde fysieke functie, lagere zelfeffectiviteit bij pijn en symptomen, hogere scores voor angst, depressie, roken en laag opleidingsniveau, en voor activiteitbeperking ook vrouwelijk geslacht.

"Pijn en depressie waren significant geassocieerd met presenteïsme.

Factoren met minder bijdrage aan presenteïsme waren fysieke beperkingen, depressie of angst, onvoldoende jobtraining en problemen met supervisors en collega’s.


Welke hormonale afwijkingen komen vaak voor bij het Williams-syndroom

Answer:
Verhoogd Thyrotropine - TSH
Laag FT4
Groei-hormoon tekort
Calcitonine tekort
Verhoogde Prolactine
Verhoogd Cortisol
Verhoogd Oxytocine
Verhoogd Vasopressine

Een meisje met het Williams-syndroom (WS) presenteerde zich met verhoogde thyrotropine (TSH) niveaus (7,0 microU/ml), normale vrije schildklierhormoonconcentraties en afwezige antithyroïde autoantilichamen.

De TSH-respons op thyrotropine-releasing hormoon (TRH) injectie (200 microg/m², i.v.) was overdreven en verlengd, wat wijst op subklinische hypothyreoïdie. De biologische activiteit van circulerend TSH was iets onder het normale bereik [TSH bioactiviteit (B) tot immunoreactiviteit (I) ratio (TSH B/I) = 0,4, normaal: 0,6-2,2].

We rapporteren een jongen met bevestigd Williams-Beuren syndroom, bij wie klassieke groei-hormoon tekort werd vastgesteld en die goed reageerde op groei-hormoon therapie.

Een 31-jarige man die al 6 maanden regelmatig hemodialyse onderging, werd gediagnosticeerd met Williams syndroom (WS) door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) chromosoomanalyse. De associatie van WS en chronisch nierfalen (CRF) komt zelden voor. Endocrinologische onderzoeken toonden hypergonadotroop hypogonadisme. Verlengde en overdreven reacties van adrenocorticotroop hormoon (ACTH) op insuline-geïnduceerde hypoglykemie en corticotropine-releasing hormoon (CRH) werden ook opgemerkt.

Betrokkenheid van het calcitonine/CGRP-gen bij Williams syndroom wordt verondersteld op basis van het feit dat kinderen met Williams syndroom vaak infantiele hypercalciëmie en een tekort aan expressie van calcitonine hebben, een hormoon dat het serumcalcium verlaagt. Om de hypothese te testen dat mutaties in het calcitonine/CGRP-gen verantwoordelijk kunnen zijn voor de verminderde calcitoninespiegels

Er is gesuggereerd dat een defect in calcitoninefunctie een rol kan spelen bij Williams syndroom

Verminderde calcitonine secretie bij patiënten met Williams syndroom.

Bij patiënten met Williams syndroom bestudeerden we vijf van dergelijke kinderen, met intraveneuze calcium- en bijschildklierhormooninfusies als provocerende stimuli. Deze patiënten hadden significant hogere gemiddelde basale calciumconcentraties, vertraagde klaring van calcium na intraveneuze calciumtoediening en afgezwakte calcitonineresponsen na calciuminfusie

Onze studies tonen aan dat patiënten met Williams syndroom een defect hebben in de synthese of afgifte van immunoreactief calcitonine. Een tekort aan calcitonine kan de afwijkingen in calciumstofwisseling bij deze patiënten verklaren en kan dienen als een belangrijke endocriene marker voor Williams syndroom.

Een 16-jarige mannelijke adolescent met de diagnose Williams-Beuren syndroom werd verwezen naar onze obesitas polikliniek vanwege zijn morbide obesitas (body mass index 39,2 kilogram per vierkante meter) en vraatzucht. Na verschillende onsuccesvolle dieetbehandelingen startten we therapie met sibutramine. Omdat groei-hormoon (GH) tekort werd vastgesteld door een aanvullende GH-stimulatie test, begonnen we met GH-behandeling.

Subklinische hypothyreoïdie is een frequente maar stabiele bevinding bij jonge kinderen met WS.

Schildklierbetrokkenheid bij Williams syndroom (WS) werd recentelijk gerapporteerd in twee kleine groepen patiënten, die beiden een verhoogde prevalentie van verhoogde TSH-serumconcentraties lieten zien;

in een populatie van 95 WS-patiënten, waarvan de helft langer dan 5 jaar werd gevolgd. Onze studie bevestigt de verhoogde incidentie van zowel verhoogde TSH-serumwaarden (37,9% in onze steekproef)

Deze studie bevestigt de aanwezigheid van afwijkingen in de schildklierfunctie bij WS

We rapporteren een vrouwelijke zuigeling met bevestigd WBS die door provocatietesten groeihormoontekort (GHD) bleek te hebben

De verhoogde prolactinespiegels en de respons van hGH op toediening van groeihormoon-releasing hormoon (GHRH) wijzen op een hypothalamisch in plaats van hypofysair defect. Concluderend kan GH-tekort bijdragen aan de groeiachterstand bij een aantal patiënten met WBS

Een vrouwelijk kind met aangeboren hartafwijkingen, leverhemangiomen en gezichtsdysporfismen werd op 3 maanden leeftijd opgenomen wegens voedingsproblemen en slechte groei. Ze had hypotonie en een grote tong, een "grof" gezicht en een navelbreuk in aanwezigheid van complexe aangeboren cardiovasculaire afwijkingen. Ondanks normale neonatale screening bepaalden we de serumwaarden van schildklierhormonen. Het thyrotropine niveau was zeer hoog

WS- en TD-deelnemers hadden vergelijkbare profielen in een vertrouwde omgeving, terwijl deelnemers met WS verhoogd cortisol hadden laat op de dag in een nieuwe omgeving wanneer sociale eisen hoger waren.

Resultaten suggereren dat volwassenen met WS een typisch diurnaal cortisolprofiel hebben

Resultaten toonden significant hogere mediane niveaus van OT bij WS versus controles bij baseline, met een minder uitgesproken toename in AVP

Hoge prevalentie van gestoorde glucoseregulatie bij volwassenen met WS

Schildklierfunctietesten toonden een verhoogde TSH (42 mIU/l; normaal bereik 0,5-4 mIU/l) met een lage FT4-concentratie

WBS en afwijkingen in de schildklierfunctie komen vaak voor bij patiënten met deze kenmerken. T


Wat is de voorkeursbehandeling voor maaglymfoom?

Answer:
De voorkeursbehandeling voor gelokaliseerd primair gastro-intestinaal lymfoom is controversieel. Volledige chirurgische resectie kan de kans op volledige remissie vergroten, maar sterfte- en recidiefpercentages kunnen hoger zijn dan die waargenomen bij alleen combinatiechemotherapie.
In vroege stadia van de ziekte kan alleen de eradictie van H. pylori leiden tot volledige lymfoomremissie in tot 75% van de gevallen. Niet-responders of lokaal gevorderd lymfoom moeten worden behandeld met radiotherapie.

De voorkeursbehandeling zou een uitgebreide therapie op basis van chirurgie moeten zijn.

De voorkeursbehandeling voor gelokaliseerd primair gastro-intestinaal lymfoom is controversieel. Volledige chirurgische resectie kan de kans op volledige remissie vergroten, maar sterfte- en recidiefpercentages kunnen hoger zijn dan die waargenomen bij alleen combinatiechemotherapie.

De meest voorkomende maaglymfomen zijn laaggradige marginale zone B-cellymfomen (MZBCL) van het MALT-type.

In vroege stadia van de ziekte kan alleen de eradictie van H. pylori leiden tot volledige lymfoomremissie in tot 75% van de gevallen. Niet-responders of lokaal gevorderd lymfoom moeten worden behandeld met radiotherapie. Gevorderd lymfoom kan worden behandeld met het nucleoside-analoog cladribine binnen klinische onderzoeken.

Bij patiënten met primair maag-diffuus grootcellig lymfoom en agressieve histologie behaalde SCT in een vroeg stadium goede resultaten, maar chirurgie werd geassocieerd met enkele gevallen van dodelijke complicaties. Het lijkt er dus op dat chemotherapie als voorkeursbehandeling in deze patiëntengroep moet worden beschouwd.

Er blijft controverse bestaan over de beste behandeling voor primair maaglymfoom (PGL). Recente ontwikkelingen in diagnose en chemotherapie hebben de strategieën voor deze ziekte veranderd.

Met uitzondering van eradictietherapie bij H. pylori-positief laaggradig lymfoom van stadium EI en de subgroep van lokaal gevorderd hooggradig lymfoom, blijft resectie de voorkeursbehandeling.

De behandeling van primair maaglymfoom is controversieel. De rol van chirurgie wordt ter discussie gesteld met toenemende kennis over de pathogenese van maaglymfoom en met nieuwe therapeutische benaderingen zoals de eradictie van Helicobacter pylori.

Curatieve resectie is de voorkeursbehandeling voor maaglymfoom, maar radiotherapie kan enige voordelen bieden wanneer volledige resectie niet haalbaar is.


Welke assays kunnen worden gebruikt voor het detecteren van DNA-fragmentatie als gevolg van geprogrammeerde celdood (apoptose)?

Answer: Het biochemische kenmerk van apoptose is internucleosomale DNA-splitsing in oligonucleosoom-lange fragmenten. Meting van apoptose-geassocieerde internucleosomale DNA-fragmentatie door bepaling van het percentage gefragmenteerd DNA via elektroforese of centrifugatie van hele cellysaten is verreweg de meest gebruikte methode om apoptose te kwantificeren. DNA-fragmentatie door apoptose kan ook worden geïdentificeerd met behulp van terminale deoxynucleotidyl transferase-gemedieerde dUTP-biotin nick end labeling van DNA-fragmenten (TUNEL), in situ end labeling (ISEL) van het genomische DNA in gefragmenteerde kernen, en meting van cytosolische histon-gebonden DNA-fragmenten (celsterfte ELISA-assays).

het biochemische kenmerk van apoptose is internucleosomale DNA-splitsing in oligonucleosoom-lange fragmenten.

terminale deoxynucleotidyl transferase-gemedieerde dUTP-biotin nick end labeling van DNA-fragmenten (TUNEL) en in situ end labeling (ISEL) technieken

Apoptotische cellen in de monsters werden gekwantificeerd na terminale deoxynucleotidyl transferase-labeling van DNA-fragmenten met digoxigenine-deoxyuridine trifosfaat

Het resultaat van chronisch ethanolgebruik, vastgelegd in de lever door in situ kleuring van het genomische DNA in gefragmenteerde kernen, geeft het verloop aan van cellulaire gebeurtenissen die geheten worden apoptose of geprogrammeerde celdood.

Meting van apoptose-geassocieerde internucleosomale DNA-fragmentatie door bepaling van het percentage gefragmenteerd DNA via elektroforese of centrifugatie van hele cellysaten is verreweg de meest gebruikte methode om apoptose te kwantificeren.

Behandeling met silica resulteerde in morfologische veranderingen die typisch zijn voor apoptotische cellen, verhoogde DNA-fragmentatie (een kenmerk van geprogrammeerde celdood) en significante alveolaire macrofaag-apoptose zoals waargenomen met celsterfte ELISA-assays.

Geprogrammeerde celdood en DNA-fragmentatie werden respectievelijk gedetecteerd door Nile blue-kleuring en cytochemische labeling van DNA-fragmentatie in het interdigital mesoderm en in de regio's van vermoedelijke gewrichten van de vinger.

Cellen werden in vitro behandeld met deze deeltjes gedurende 6 en 24 uur en onderzocht op apoptose door morfologische analyse, DNA-fragmentatie en niveaus van cytosolische histon-gebonden DNA-fragmenten (celsterfte ELISA-assays).

In deze eenheid wordt de TUNEL-methode behandeld voor het detecteren van cellen die DNA-fragmentatie vertonen, wat ook kan worden uitgevoerd op weefselsecties om apoptotische cellen in situ te lokaliseren.

Single-cell gel elektroforese, of de comet assay, een techniek die veel wordt gebruikt voor DNA-schade-analyse, is recentelijk gebruikt voor het detecteren van DNA-fragmentatie in cellen die apoptose ondergaan.

Single-cell gel elektroforese assay monitort de precieze kinetiek van DNA-fragmentatie die wordt geïnduceerd tijdens geprogrammeerde celdood.

Daarnaast bevestigden flowcytometrie en DNA-fragmentatie-assays de resultaten van de DAPI-kleuring assay en gaven zij het optreden aan van geprogrammeerde celdood (apoptose) in de behandelde cellen

Vier vaak gebruikte flowcytometrische technieken werden geëvalueerd: (i) Annexine V/Propidiumjodide assay, die de translocatie van fosfatidylserine naar het buitenste blad van het plasmamembraan detecteert, gelijktijdig met behoud van de membraanintegriteit; (ii) Terminale deoxynucleotidyl Transferase (TdT) Uridine trifosfaat (UTP) nick end labeling (TUNEL), die de aanwezigheid van DNA-strengbreuken onthult; (iii) DNA-flowcytometrie, die DNA-kleurbaarheid meet (DNA-fragmentatie assay) en (iv) Phycoerythrine-gelabelde (PE) Apo2.7-assay, een monoklonaal antilichaam tegen het 7A6-antigeen, een eiwit dat tijdens apoptose aan het mitochondriale membraan wordt blootgesteld

De huidige single-cell gel elektroforese assay biedt een significante verbetering in het monitoren van de kinetiek van DNA-fragmentatie die wordt geïnduceerd tijdens geprogrammeerde celdood.


Stimuleert triiodothyronine de natrium-kaliumpomp in rode bloedcellen?

Answer: Een inverse correlatie tussen deze enzymatische activiteit en vrije triiodothyronine (FT3) niveaus. Het effect van triiodothyronine (T3) op Na+,K(+)-ATPase activiteit in rode bloedcellen kan verschillen in vivo en in vitro.

Een vermindering van Na+,K+ATPase activiteit is aangetoond in rode bloedcellen (RBC's), evenals een inverse correlatie tussen deze enzymatische activiteit en vrije triiodothyronine (FT3) niveaus.

Het herstel van normale FT3 waarden brengt ook een normalisatie van Na+,K+ATPase activiteit in erytrocyten teweeg.

Bij hyperthyroïde patiënten is de Na/K-ATPase activiteit in rode bloedcellen verlaagd en er is direct bewijs dat de ATPase activiteit in erytrocyten verhoogd is bij hypothyroïde patiënten. De verandering in enzymactiviteit bij patiënten met niet-thyroïdale ziekte en verlaagde circulerende T3 niveaus was vergelijkbaar met die bij hypothyreoïdie.

Het effect van triiodothyronine (T3) op Na+,K(+)-ATPase activiteit van K562 menselijke erytroleukemische cellen werd bestudeerd om te begrijpen waarom de natriumpompactiviteit in erytrocyten verminderd is bij hyperthyreoïdie.

We concluderen dat T3 de Na+,K(+)-ATPase activiteit van K562 cellen stimuleert en dat in aanwezigheid van T3 tijdens differentiatie de enzymactiviteit hoog blijft.


Welke hormoonconcentraties zijn veranderd bij patiënten met het Allan–Herndon–Dudley-syndroom?

Answer: De schildklierhormoonconcentraties zijn veranderd bij patiënten met het Allan-Herndon-Dudley-syndroom. Met name hoge serum T3-niveaus en laag-normale tot lage T4-serumniveaus komen vaak voor bij het Allan-Herndon-Dudley-syndroom. Het is een X-gebonden aandoening, gekenmerkt door ernstige verstandelijke beperking, dysartrie, athetoïde bewegingen, spierhypoplasie en spastische paraplegie in combinatie.

Dit syndroom wordt gekenmerkt door axiale hypotonie, ernstige verstandelijke beperking, dysartrie, athetoïde bewegingen, spastische paraplegie en een typisch schildklierhormoonprofiel.

Onze casus en de beoordeling van de relevante literatuur suggereren dat het Allan-Herndon-Dudley-syndroom moet worden vermoed bij mannen met het typische neurologische en schildklierprofiel, zelfs in gevallen met normale hersenmyelinisatie.

Het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), een X-gebonden aandoening, wordt gekenmerkt door congenitale hypotonie die overgaat in spasticiteit met ernstige psychomotorische achterstand, in combinatie met veranderde schildklierhormoonniveaus, met name hoge serum T3-niveaus.

Mutaties in het MCT8-gen worden geassocieerd met het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), bestaande uit ernstige psychomotorische retardatie en verstoorde schildklierhormoonparameters.

Het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), een X-gebonden aandoening, wordt gekenmerkt door ernstige verstandelijke beperking, dysartrie, athetoïde bewegingen, spierhypoplasie en spastische paraplegie in combinatie met veranderde schildklierhormoonniveaus, met name hoge serum T3-niveaus.

In twee generaties werd de aanwezigheid ervan in hemizygote toestand vastgesteld bij twee mannen met neurologische afwijkingen, waaronder verstandelijke beperking, axiale hypotonie, hypertonie van armen en benen en athetoïde bewegingen. Eén van hen had normale schildklierhormoonniveaus.

Onze resultaten tonen de moeilijkheid aan om AHDS te onderscheiden van patiënten met X-gebonden verstandelijke beperking uitsluitend op basis van klinische kenmerken en biochemische tests, en wij adviseren screening op MCT8-mutaties bij zowel jonge als oudere patiënten met ernstige verstandelijke beperking, axiale hypotonie/dystonie, slechte hoofdcontrole, spastische paraplegie en athetoïde bewegingen, zelfs wanneer zij normale schildklierhormoonprofielen hebben.

Hemizygote MCT8-mutaties bij mannen veroorzaken ernstige psychomotorische retardatie, bekend als het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), en abnormale serum schildklierhormoonniveaus.

Het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS) is een ernstige psychomotorische retardatie gekenmerkt door neurologische beperkingen en abnormale schildklierhormoon (TH) niveaus.

De kenmerken van het Allan-Herndon-Dudley-syndroom, veroorzaakt door MCT8-mutaties, zijn ernstige psychomotorische retardatie en verhoogde T(3)-niveaus.

Inactiverende mutaties in het gen dat MCT8 codeert, worden geassocieerd met een ernstige vorm van psychomotorische retardatie en abnormale serum schildklierhormoonniveaus (Allan-Herndon-Dudley-syndroom).

Mutaties van deze transporter bepalen een distinct X-gebonden psychomotorische retardatiesyndroom (Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS)) dat wordt toegeschreven aan verstoorde schildklierhormoonniveaus, vooral verhoogde T(3)-niveaus.

Dit syndroom wordt gekenmerkt door abnormaal hoge T3, lage/normale T4-serumniveaus en licht verhoogde serum TSH.

Hoge D1-activiteit in lever en nier verhoogt de deiodinatie van T4 en rT3, en draagt bij aan het verhoogde serum T3.

Een van deze, monocarboxylaattransporter 8 (MCT8), is gemuteerd bij het Allan-Herndon-Dudley-syndroom, een ernstige verstandelijke beperking geassocieerd met abnormale schildklierhormoonconstellaties.

Het endocriene fenotype toonde lage serum totale en vrije thyroxine (T4), zeer verhoogde totale en vrije triiodothyronine (T3) en normale thyrotropine (TSH) met een afgezwakte respons op thyrotropine-releasing hormoon (TRH).

Monocarboxylaattransporter 8 (MCT8, SLC16A2) is een schildklierhormoon (TH) transmembraan transporteiwit dat gemuteerd is bij het Allan-Herndon-Dudley-syndroom, een ernstige X-gebonden psychomotorische retardatie.

Het klinisch belang van TH-transporters wordt dramatisch aangetoond bij patiënten met mutaties in MCT8, die lijden aan ernstige X-gebonden psychomotorische retardatie in combinatie met verstoorde TH-niveaus, vooral hoge serum T(3)-niveaus, nu aangeduid als Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS).

Daarom is het criterium voor MCT8-mutatiescreening bij deze patiënten het profiel van verhoogde T(3) en laag-normale tot lage FT(4) serumwaarden.

DOEL: Mutaties in het SLC16A2-gen zijn betrokken bij het Allan-Herndon-Dudley-syndroom (AHDS), een X-gebonden leerstoornissyndroom geassocieerd met afwijkingen in schildklierfunctietests (TFT).

Dystonische cerebrale parese was de meest voorkomende initiële klinische diagnose, en AHDS werd pas retrospectief vermoed, gezien de karakteristiek afwijkende schildklierfunctietests, met hoge serum tri-jodothyronine (T(3)) als meest consistente bevinding.

Hoewel dysmorfe kenmerken die wijzen op AHDS niet altijd aanwezig zijn, is T(3)-meting een betrouwbare screeningsmethode.

Mutaties in een van deze, monocarboxylaattransporter 8 (MCT8), zijn geïdentificeerd als de onderliggende oorzaak van het Allan-Herndon-Dudley-syndroom, een X-gebonden verstandelijke beperking waarbij de patiënten ook abnormaal hoge 3',3,5-trijodothyronine (T(3)) plasmaconcentraties vertonen.

Met de ontdekking van monocarboxylaattransporter 8 (MCT8) als een specifieke schildklierhormoontransporter en de bevinding dat mutaties in deze transporter leiden tot een syndroom van ernstige psychomotorische retardatie en verhoogde serum 3,3',5-tri-jodothyronine niveaus, bekend als het Allan-Herndon-Dudley-syndroom, is de interesse in dit onderzoeksgebied sterk toegenomen.

Verhoogde serum triiodothyronine en verstandelijke en motorische beperking met paroxysmale dyskinesie veroorzaakt door een mutatie in het monocarboxylaattransporter 8-gen.

Bovendien heeft de patiënt een laesie in het linker putamengebied, aangetoond door magnetische resonantiebeeldvorming, en verhoogde serum T3-niveaus.

De geïdentificeerde MCT8-genmutatie (R271H) is zeer waarschijnlijk de genetische oorzaak van neuronale hypothyreoïdie ondanks verhoogde serum T3-niveaus.

Abnormale transportfunctie wordt weerspiegeld door verhoogde vrije T3- en verlaagde vrije T4-niveaus samen met klinische kenmerken gekenmerkt door neurologische afwijkingen waaronder globale ontwikkelingsachterstand, centrale hypotonie, rotatoire nystagmus, gehoorverlies, spasticiteit en contracturen van gewrichten. Wij rapporteren een kind met klassieke klinische kenmerken samen met bevestigde afwijkende schildklierwaarden in het bloed.

In overeenstemming met eerdere rapporten over MCT8 missense-veranderingen, vertoonde de patiënt met c.1673G>A verhoogde serum T3-niveaus.

Bovendien karakteriseerden wij een de novo translocatie t(X;9)(q13.2;p24) bij een vrouwelijke patiënt met volledig ontwikkelde AHDS klinische kenmerken inclusief verhoogde serum T3-niveaus.

Samengevat geven deze gegevens aan dat MCT8-mutaties niet vaak voorkomen bij niet-AHDS verstandelijk beperkte patiënten, maar zij ondersteunen dat verhoogde serum T3-niveaus indicatief kunnen zijn voor AHDS en dat AHDS klinische kenmerken aanwezig kunnen zijn bij vrouwelijke MCT8-mutatie dragers wanneer er een ongunstige niet-willekeurige X-inactivatie is.

Endocriene functies anders dan de regulatie en het metabolisme van schildklierhormonen waren intact, resulterend in normale hypothalamus/hypofyse functietests.

Conclusie: de karakteristieke schildklierhormoonfunctietests en hersen-MRI bevindingen kunnen screening van hoogrisicopopulaties mogelijk maken voor een beter begrip van de MCT8-pathofysiologie.

Belangrijk is dat deze patiënten verhoogde serumwaarden van vrije T(3), lage tot onder normale serumwaarden van vrije T(4) en schildklierstimulerend hormoonwaarden binnen het normale bereik hebben.

Pathogene mutaties in het MCT8-gen, dat codeert voor een schildklierhormoontransporter, resulteren in verhoogde serum triiodothyronine (T3)-niveaus, wat werd bevestigd bij vier getroffen mannen uit deze familie, terwijl normale niveaus werden gevonden bij obligate dragers.

Daarnaast kan de ernstige spierhypoplasie die bij de meeste AHDS-patiënten wordt waargenomen een gevolg zijn van hoge serum T3-niveaus.

Abnormale transporterfunctie wordt weerspiegeld in verhoogde vrije triiodothyronine en verlaagde vrije thyroxine niveaus in het bloed.

Mct8 transporteert schildklierhormonen (T4 en T3), en het Allan-Herndon-Dudley-syndroom wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het ontbreken van T3-transport naar neuronen tijdens kritieke perioden van de foetale hersenontwikkeling.


Is selumetinib effectief bij schildklierkanker?

Answer: Ja, selumetinib is aangetoond als een effectieve behandeling voor schildklierkanker. Selumetinib kan de opname van radiojodium herstellen bij patiënten met radiojodium-resistente gedifferentieerde schildklierkanker. De klinische werkzaamheid van selumetinib is ook onderzocht bij andere solide tumoren.

Een fase I-studie van verticale remming van IGF-signaaltransductie met cixutumumab, een anti-IGF-1R antilichaam, en selumetinib, een MEK 1/2 remmer, bij gevorderde solide tumoren.

ACHTERGROND: We hebben een fase I klinische studie afgerond om de veiligheid en toxiciteit van gecombineerde behandeling met cixutumumab (anti-IGF-1R antilichaam) en selumetinib (MEK 1/2 remmer) te testen.

Twee patiënten bereikten een gedeeltelijke respons (één niet bevestigd), waaronder een patiënt met BRAF wild-type schildkliercarcinoom, en een patiënt met plaveiselcelcarcinoom van de tong, en zes patiënten bereikten een progressievrije tijd van >6 maanden, waaronder patiënten met schildkliercarcinoom, colorectaal carcinoom en basaalcelcarcinoom.

CONCLUSIES: Onze studie met het anti-IGF-1R antilichaam cixutumumab en de MEK 1/2 remmer selumetinib toonde aan dat de combinatie veilig en goed verdragen wordt bij deze doseringen, met voorlopige aanwijzingen voor klinisch voordeel en farmacodynamisch bewijs van doelwitremming.

Verlies van MHC klasse I is een frequent mechanisme van immuunontsnapping bij papillair schildkliercarcinoom dat in vitro wordt omgekeerd door interferon- en selumetinibbehandeling.

Toegenomen antigeniciteit na behandeling met selumetinib en IFN rechtvaardigt verder onderzoek voor immunotherapie van progressief papillair schildkliercarcinoom.

De rol van kinase-remmers (KIs) bij gedifferentieerde schildklierkanker kan worden getransformeerd door de bevinding dat selumetinib een klinische respons op radioactief jodium (RAI) kan herstellen.

ACHTERGROND EN DOEL: Selumetinib is een veelbelovend en interessant gerichte therapie middel omdat het de opname van radiojodium kan herstellen bij patiënten met radiojodium-resistente gedifferentieerde schildklierkanker.

CONCLUSIES: Vergeleken met de huidige chemotherapie heeft selumetinib een bescheiden klinische activiteit als monotherapie bij patiënten met gevorderde kanker, maar combinaties van selumetinib met cytotoxische middelen bij patiënten met BRAF- of KRAS-mutaties bieden veelbelovende mogelijkheden voor kankerbehandeling.

Selumetinib kan een effectieve redifferentiërende agent zijn en zou binnen enkele jaren gebruikt kunnen worden.

Selumetinib verhoogde de opname van radiojodium bij gevorderde schildklierkanker.

METHODEN: We voerden een studie uit om te bepalen of de MAPK kinase (MEK) 1 en MEK2 remmer selumetinib (AZD6244, ARRY-142886) de refractariteit voor radiojodium kon omkeren bij patiënten met gemetastaseerde schildklierkanker.

Selumetinib verhoogde de opname van jodium-124 bij 12 van de 20 patiënten (4 van 9 patiënten met BRAF-mutaties en 5 van 5 patiënten met NRAS-mutaties).

CONCLUSIES: Selumetinib veroorzaakt klinisch betekenisvolle verhogingen in jodiumopname en -retentie in een subgroep van patiënten met schildklierkanker die resistent is tegen radiojodium; de effectiviteit kan groter zijn bij patiënten met RAS-mutante ziekte.

RECENTE VINDINGEN: Voor patiënten met gevorderde gedifferentieerde schildklierkankers zijn sorafenib, selumetinib, pazopanib en sunitinib onderzocht met veelbelovende resultaten.

Hier richt selumetinib zich op de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase-route in papillair schildkliercarcinoom en toont beperkte activiteit als monotherapie bij patiënten met tumoren die de (V600E)BRAF-mutatie dragen.


Waar in de cel interageren de eiwitten S100A4 en p53?

Answer: S100A4 interageert met p53 in de celkern.

we tonen aan dat endogeen S100A4 en p53 interageren in complexe monsters

met behulp van proximity ligation assay tonen we aan dat de interactie plaatsvindt in de celkern.

Co-expressie en nucleaire colocalisatie van het metastasebevorderende eiwit S100A4 en p53 zonder wederzijdse regulatie in colorectale carcinomen.


Wat zijn de toepassingen van een Dermaroller?

Answer: Microneedling met dermaroller is een nieuwe behandelingsmethode voor de behandeling van littekens, vooral acne littekens, striae, rimpels en voor gezichtsverjonging. Het is een eenvoudige en relatief goedkope methode die ook kan worden gebruikt voor transdermale medicijnafgifte. Microneedling is een veilig en veelbelovend hulpmiddel bij haargestimulatie en is ook nuttig voor de behandeling van haaruitval die niet reageert op Minoxidil-therapie.

De groep behandeld met dermaroller samen met Minoxidil was statistisch superieur aan de groep behandeld met alleen Minoxidil in het bevorderen van haargroei bij mannen met AGA voor alle 3 de primaire effectiviteitsmaatregelen van haargroei. Microneedling is een veilig en veelbelovend hulpmiddel bij haargestimulatie en is ook nuttig voor de behandeling van haaruitval die niet reageert op Minoxidil-therapie.

Microneedling met dermaroller is een nieuwe behandelingsmethode voor de behandeling van littekens, vooral acne littekens, striae, rimpels en voor gezichtsverjonging. Het is een eenvoudige en relatief goedkope methode die ook kan worden gebruikt voor transdermale medicijnafgifte.

Microneedling therapie lijkt een eenvoudige en effectieve behandelingsoptie te zijn voor het beheer van atrofische gezichtslittekens.


Worden immuuncellen beïnvloed bij Amyotrofische Laterale Sclerose?

Answer: Bij ALS leidt een tekort aan T-cellen tot een toename van neuronverlies, terwijl het verhogen van het aantal T-cellen dit vermindert.

Therapeutische immunisatie van mSOD1-muizen met een myeline-afgeleid peptide leidde tot activatie van het CP, gevolgd door de accumulatie van immunoregulatoire cellen, waaronder IL-10-producerende monocyten-afgeleide macrofagen en Foxp3(+) regulerende T-cellen, en een verhoging van de neurotrofe factoren IGF-1 en GDNF in het aangetaste ruggenmergparenchym.

Immunisatie met een myeline-afgeleid antigeen activeert het choroïdale plexus van de hersenen voor de rekrutering van immunoregulatoire cellen naar het CZS en vertraagt de ziekteprogressie in een muismodel van ALS.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een snel progressieve, fatale neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door de selectieve dood van motorneuronen (MN) in het ruggenmerg en geassocieerd is met lokale neuro-inflammatie.

Een tekort aan T-cellen verhoogt het neuronverlies, terwijl het verhogen van het aantal T-cellen dit vermindert.

Naarmate de ziekte versnelt, vindt er een verschuiving plaats van gunstige immuunresponsen (betrokken bij M2-microglia en regulerende T-cellen) naar schadelijke immuunresponsen (betrokken bij M1-microglia en Th1-cellen). In deze review benadrukken we het belang van immuun-gemedieerde mechanismen in de pathogenese van ALS en bespreken we de veranderingen en verschillende fenotypes van immuuncellen in de verschillende stadia van de ziekte.

Immunologische verstoringen zijn betrokken bij de pathogenese van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Chemokines spelen een rol bij de rekrutering van immuuncellen.

Het immuunsysteem blijkt betrokken te zijn met zowel positieve als negatieve effecten in het zenuwstelsel van patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Over het algemeen nemen T-cellen, B-cellen, NK-cellen, mestcellen, macrofagen, dendritische cellen, microglia, antilichamen, complement en cytokines deel aan het beperken van schade.

Wij stellen het volgende mechanisme voor het effect van mesenchymale stamcellen (MSC's) die intrathecaal worden toegediend bij amyotrofische laterale sclerose (ALS): MSC's verhogen de infiltratie van perifere immuuncellen in het CZS en sturen de geïnfiltreerde immuuncellen in de richting van regulerende T-lymfocyten (Treg) en Th2-lymfocyten.

De infiltratie van immuuncellen in het hersengebied werd decennialang beschouwd als een pathologisch proces waarbij immuuncellen het centrale zenuwstelsel (CZS) aanvallen; een dergelijk proces wordt waargenomen bij de inflammatoire auto-immuunziekte multiple sclerose (MS).