Wat is de prevalentie van taaislijmziekte in de menselijke bevolking?

Answer: De prevalentie van taaislijmziekte varieert afhankelijk van de populatie. Een theoretische schatting van de prevalentie van taaislijmziekte op basis van antropologische gegevens suggereerde een frequentie van 25 getroffen individuen per 100.000 inwoners. Echter, echte gegevens gaven aan dat de werkelijke prevalentie in de bevolking aanzienlijk lager was (6,9 gevallen per 100.000 inwoners). Resultaten van literatuuroverzichten, enquêtes en registeranalyses toonden een gemiddelde prevalentie van 0,737 per 10.000 in de 27 EU-landen, wat vergelijkbaar is met de waarde van 0,797 in de Verenigde Staten, en slechts één uitschieter, namelijk de Republiek Ierland met 2,98.

De allelfrequentie van deze variant werd berekend op 0,7% voor deze populatie

De resultaten van literatuuroverzichten, enquêtes en registeranalyses toonden een gemiddelde prevalentie van 0,737 per 10.000 in de 27 EU-landen, wat vergelijkbaar is met de waarde van 0,797 in de Verenigde Staten, en slechts één uitschieter, namelijk de Republiek Ierland met 2,98

De leeftijdsgebonden prevalentie van CF onder de Zuid-Aziatische en algemene populaties was: 0-14 jaar, 1:9200 versus 1:6600; 15-24 jaar, 1:13.200 versus 1:7600; ouder dan 25 jaar, 1:56.600 versus 1:12.400.

Een theoretische schatting van de prevalentie van taaislijmziekte op basis van antropologische gegevens suggereerde een frequentie van 25 getroffen individuen per 100.000 inwoners. Onze gegevens gaven echter aan dat de werkelijke prevalentie in de bevolking aanzienlijk lager was (6,9 gevallen per 100.000 inwoners)

CF-mutaties werden geïdentificeerd bij 374 (4,0%) individuen.

Het doel van deze studie was het evalueren van de screeningsbeleid voor taaislijmziekte (CF) in de Joodse bevolking.


Komt epileptische aanvallen voor bij de neurologische symptomen van incontinentia pigmenti?

Answer: Incontinentia pigmenti is een X-gebonden dominant aandoening die het gevolg is van een mutatie in IKBKG. Deze aandoening heeft een klassieke dermatologische presentatie, maar neurologische betrokkenheid, met epileptische aanvallen en corticale infarcten, kan kort na de geboorte optreden.

Incontinentia pigmenti is een X-gebonden dominant aandoening die het gevolg is van een mutatie in IKBKG. Deze aandoening heeft een klassieke dermatologische presentatie, maar neurologische betrokkenheid, met epileptische aanvallen en corticale infarcten, kan kort na de geboorte optreden

Sommige kinderen met incontinentia pigmenti vertonen encefalopathische kenmerken met ernstige epileptische aanvallen en verstoord bewustzijn, vanaf de neonatale periode tot de vroege zuigelingenperiode

Incontinentia pigmenti (IP) is een zeldzame X-gebonden dominante neurocutane aandoening die het ectodermale weefsel aantast: huid, ogen, centraal zenuwstelsel, haar, nagels en tanden. Het is meestal lethaal voor mannen in utero. Het betrokken gen is NEMO, een essentieel onderdeel van het nuclear factor-kappa B (NF-κB) signaalpad. Huidlaesies zijn zeer diagnostisch en komen voor bij pasgeborenen, met een specifieke verdeling langs de Blaschko-lijnen. De ernst van de ziekte hangt samen met oculaire en neurologische schade. Het kenmerk van oculaire IP is retinale vasculopathie, waaronder perifere retinale vasculaire non-perfusie, maculaire infarcten en neovascularisatie, en preretinale neovascularisatie. CNS-betrokkenheid bestaat uit epileptische aanvallen, verstandelijke beperking, hemiparese, spasticiteit, microcefalie, cerebellaire ataxie en coma

Incontinentia Pigmenti is een zeldzame X-gebonden multisysteemziekte met goed beschreven en pathognomonische huidmanifestaties. Neurologische manifestaties worden gevonden bij 30% van de IP-patiënten en vormen een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij deze aandoening. In deze review worden klinische en hersenbeeldvormingsgegevens van 45 IP-patiënten met een neurologisch fenotype besproken. Verschillende klinische presentaties konden worden geïdentificeerd, waaronder epileptische aanvallen, infantiele encefalopathie, acute gedissemineerde encefalomyelitis en ischemische beroerte

Incontinentia pigmenti gepresenteerd als epileptische aanvallen.

Neonatale epileptische aanvallen bij twee zussen met incontinentia pigmenti.

Glucocorticoïde therapie in hoge dosering bij de behandeling van epileptische aanvallen bij neonatale incontinentia pigmenti: een casusrapport.

Incontinentia Pigmenti is een X-gebonden dominante neurocutane aandoening met manifestaties van het centraal zenuwstelsel in 30% van de gevallen, waaronder epileptische aanvallen en verstandelijke beperking.

Een zeldzame oorzaak van neonatale epileptische aanvallen: incontinentia pigmenti.

Hier beschrijven we het klinische, elektrographische en neuroradiologische effect van systemische glucocorticoïde therapie bij een pasgeborene met incontinentia pigmenti die een epileptische encefalopathie vertoont.


Wat zijn de verschillende homologen of familieleden van de hedgehog-eiwitten bij zoogdieren?

Answer: Hedgehog (Hh) signaalproteïnen stimuleren celproliferatie, differentiatie en weefselpatronering op meerdere punten in de ontwikkeling van dieren. Er is één Hh-homoloog aanwezig in Drosophila, maar drie Hh-homologen, Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh) en Desert hedgehog (Dhh), zijn aanwezig bij zoogdieren.

Hedgehog (Hh) signaalproteïnen stimuleren celproliferatie, differentiatie en weefselpatronering op meerdere punten in de ontwikkeling van dieren. Er is één Hh-homoloog aanwezig in Drosophila, maar drie Hh-homologen, Sonic Hh, Indian Hh en Desert Hh, zijn aanwezig bij zoogdieren.

We rapporteren hier biochemische en röntgenstructuurstudies van Sonic, Indian en Desert Hh-eiwitten, zowel alleen als in complex met actieve domeinen van CDO en BOC.

Eerder onderzoek heeft aangetoond dat activine, een TGF(beta+)-signaalmolecuul, de ontwikkeling van de alvleesklier mogelijk maakt door de expressie van Sonic hedgehog (Shh), een lid van de hedgehog-familie van signaalmoleculen die de ontwikkeling van de alvleesklier tegenwerken, te onderdrukken. Hier tonen we aan dat Indian hedgehog (Ihh), een ander lid van de hedgehog-familie, en Patched 1 (Ptc1), een receptor en negatieve regulator van hedgehog-activiteit, tot expressie komen in pancreatisch weefsel.

Het oorspronkelijke hedgehog (hh) gen werd gevonden in Drosophila en genoemd naar het uiterlijk van een mutant fenotype dat ervoor zorgt dat een embryo bedekt is met puntige dentikels, waardoor het lijkt op een egel. De hedgehog-familie bestaat uit sonic hedgehog (Shh), desert hedgehog (Dhh) en Indian hedgehog (Ihh).

Indian hedgehog (IHH) is een uitgescheiden signaalmolecuul van de hedgehog-familie dat bekend staat om zijn belangrijke rol in de regulatie van chondrocytendifferentiatie, de vorming van corticaal bot en de ontwikkeling van gewrichten.

Hedgehog (Hh) speelt een cruciale rol in verschillende weefsels tijdens de embryonale ontwikkeling, weefselhomeostase en tumorvorming. Bij zoogdieren bestaat Hh uit drie homologen: Desert hedgehog (Dhh), Indian hedgehog (Ihh) en Sonic hedgehog (Shh).

Sonic hedgehog (SHH), Desert hedgehog (DHH) en Indian hedgehog (IHH) binden aan Patched-familie receptoren (PTCH1 en PTCH2) om signalen door te geven aan GLI1, GLI2 en GLI3. GLI-familie transcriptiefactoren activeren vervolgens de transcriptie van Hedgehog-doelgenen, zoals FOXE1 en FOXM1 die Forkhead-box transcriptiefactoren coderen.

Indian hedgehog (IHH) en zijn receptoren patched (PTC) en smoothened (SMO) behoren tot de hedgehog-familie van signaalmoleculen, die essentieel zijn voor diverse patroonvormingsprocessen tijdens de ontwikkeling van zoogdierweefsels.


Waar staat mTOR voor?

Answer: mTOR staat voor: mammalian target of rapamycin.

mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammal target of rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)
mammalian Target of Rapamycin (mTOR)
mammalian target of rapamycin (mTOR)


Wat is de meest voorkomende genetische afwijking bij patiënten met het Joubert-syndroom en een cerebello-oculo-renaal fenotype?

Answer: Het Joubert-syndroom (JBTS) is een erfelijke ciliopathie die leidt tot NPHP met aplasie van de cerebellaire vermis en retinale degeneratie. Bij patiënten met JBTS en een cerebello-oculo-renaal fenotype zijn mutaties in CEP290 (NPHP6) de meest voorkomende genetische afwijking.

Nephronophthisis (NPHP) is de belangrijkste oorzaak van nierfalen bij kinderen, maar de ziekte blijft slecht begrepen, deels door het gebrek aan geschikte diermodellen. Het Joubert-syndroom (JBTS) is een erfelijke ciliopathie die leidt tot NPHP met aplasie van de cerebellaire vermis en retinale degeneratie. Bij patiënten met JBTS en een cerebello-oculo-renaal fenotype zijn mutaties in CEP290 (NPHP6) de meest voorkomende genetische afwijking

Het Joubert-syndroom (JBTS) is een erfelijke ciliopathie die leidt tot NPHP met aplasie van de cerebellaire vermis en retinale degeneratie. Bij patiënten met JBTS en een cerebello-oculo-renaal fenotype zijn mutaties in CEP290 (NPHP6) de meest voorkomende genetische afwijking.

Bij patiënten met JBTS en een cerebello-oculo-renaal fenotype zijn mutaties in CEP290 (NPHP6) de meest voorkomende genetische afwijking. We presenteren een Cep290 genval muismodel van JBTS dat de nier-, oog- en hersenafwijkingen vertoont die het syndroom definiëren.


Welke schalen worden aanbevolen door de American Heart Association voor depressiescreening bij cardiovasculaire patiënten?

Answer: De Patient Health Questionnaire-2 (PHQ-2) en Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) worden aanbevolen door de American Heart Association voor depressiescreening bij cardiovasculaire patiënten.

In 2008 adviseerde de American Heart Association (AHA) een tweestaps screeningsmethode, bestaande uit de 2-item Patient Health Questionnaire (PHQ-2) gevolgd door de 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9), voor het identificeren van depressie bij cardiovasculaire patiënten.

De verklaring van de American Heart Association (AHA) heeft routinematige screening op depressie aanbevolen bij coronaire hartziekte met een tweefasige implementatie van de Patient Health Questionnaire (PHQ).

Een recent rapport van de Prevention Committee van de American Heart Association (AHA) adviseerde depressiescreening van alle patiënten met coronaire hartziekte met behulp van 2- en 9-item instrumenten van de Patient Health Questionnaire (PHQ-2 en PHQ-9) om patiënten te identificeren die mogelijk verdere beoordeling en behandeling nodig hebben.

Patiënten werden gescreend op depressie met een protocol identiek aan dat van de AHA in een cardiologische gemeenschapskliniek in Elmhurst (Queens, New York). Depressie werd beoordeeld met behulp van de Patient Health Questionnaire.

Depressiescreening bij hartpatiënten is aanbevolen door de American Heart Association, maar de beste aanpak blijft onduidelijk. DOEL: Het evalueren van door verpleegkundigen afgenomen versies van de Patient Health Questionnaire voor depressiescreening bij patiënten die zijn opgenomen met acuut coronair syndroom. METHODEN: Verpleegkundigen op een stedelijke hartzorgafdeling namen versies 2, 9 en 10 van de vragenlijst af bij 100 patiënten met acuut coronair syndroom.


Is er een genoom-brede techniek voor de detectie van R-lusvorming?

Answer: Genoom-brede analyse van fragiele locaties door chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) en microarray (ChIP-chip) van gefosforyleerd H2A in deze mutanten ondersteunde een transcriptie-afhankelijk mechanisme van DNA-schade kenmerkend voor R-lussen. Hier tonen we aan dat recombinatiefactoren nodig zijn voor het overleven van gist FACT-mutanten, wat overeenkomt met een ophoping van DNA-breuken die we detecteerden door Rad52-foci en transcriptie-afhankelijke hyperrecombinatie. Het laatstgenoemde pad werkt op nieuw gevormde transcripties die niet gelijktijdig worden vertaald en vereist de factoren Rho, NusG en NusA, die elk essentieel zijn voor de levensvatbaarheid van WT Escherichia coli. DNA-replicatie in Escherichia coli wordt normaal gesproken geïnitieerd op een enkele oorsprong, oriC, afhankelijk van het initiatie-eiwit DnaA.

Genoom-brede analyse van fragiele locaties door chromatine-immunoprecipitatie (ChIP) en microarray (ChIP-chip) van gefosforyleerd H2A in deze mutanten ondersteunde een transcriptie-afhankelijk mechanisme van DNA-schade kenmerkend voor R-lussen

We hebben een bisulfiet-gevoeligheidsassay gebruikt om een genoom-brede toename aan te tonen in het voorkomen van RNA-DNA hybriden (R-lussen), inclusief van antisense en doorlopende transcripties, in een nusG missense-mutant die defect is in Rho-afhankelijke terminatie.

De resultaten tonen een sleutelrol van FACT aan in de oplossing van R-lus-gemedieerde transcriptie-replicatie conflicten, waarschijnlijk geassocieerd met een specifieke chromatine-organisatie.

Eerder onderzoek toonde aan dat GC-skew en R-lusvorming geassocieerd zijn met een kernset van ongemethyleerde CpG-eiland (CGI) promotoren in het menselijk genoom


Hoe is CBX1/M31 gerelateerd aan position-effect variegatie?

Answer: M31 is een heterochromatinecomponent, die geconcentreerd is in het XY-lichaam tijdens spermatogenese. Overexpressie van M31 heeft twee tegengestelde effecten die afhankelijk zijn van de chromosomale context: (i) het versterkte PEV in die lijnen met centromerische of pericentromerische transgeenlocaties; en (ii) het onderdrukte PEV wanneer het transgeen niet-centromerisch was.

Ten eerste herverdeelt geforceerde expressie van full-length SUV39H1 (412 aminozuren) endogeen M31 (HP1beta) en induceert overvloedige associaties met inter- en metafasechromatine

Samen onthullen onze gegevens een dominante rol(len) voor het SET-domein van SUV39H1 in de distributie van prominente heterochromatische eiwitten en suggereren een mogelijke link tussen een chromosomaal SU(VAR)-eiwit en histon H3

Met behulp van dit motief, chromo box genoemd, hebben we een muis kandidaat-modificatiegen, M31, gekloond dat ook aanzienlijke sequentiehomologie vertoont met Drosophila HP1

Hier rapporteren we bewijs van ten minste vier onafhankelijk segregërende loci in de muis homolog aan de M31 cDNA. Eén van deze loci—Cbx-rs1—ligt op het X-chromosoom (Chr), 1 cM proximaal van Amg en buiten het X-inactivatiecentrum

Hoewel er significante heterochromatische overlap is tussen SUV39H1 en M31 (HP1(beta)) tijdens de interfase, vertoont mitotisch SUV39H1 een meer beperkte ruimtelijke en temporele associatiepatroon met metafasechromosomen dan M31 (HP1(beta)), of het gerelateerde HP1(α) genproduct

die complex vormt met de heterochromatinecomponent M31.

Bovendien associëren Suv39h1/SUV39H1-eiwitten met M31, momenteel de enige andere gekarakteriseerde zoogdier SU(VAR)-homoloog

M31, een muishomoloog van Drosophila HP1, is geconcentreerd in het XY-lichaam tijdens spermatogenese

De HP1-klasse van chromobox-genen wordt verondersteld eiwitten te coderen die betrokken zijn bij het verpakken van chromosomaal DNA in repressieve heterochromatine domeinen, zoals bijvoorbeeld gezien bij position-effect variegatie

Studie van de distributie van een muisachtige HP1-achtige chromodomeineiwit, M31, tijdens spermatogenese toonde verspreiding aan van de top van het XY-lichaam in mid-stage pachytene spermatocyten tot het hele XY-lichaam in late-pachytene spermatocyten

We tonen ook aan dat de vorming van het XY-lichaam tijdens spermatogene progressie in neonatale muizen samenvalt met de expressie van een nieuw kernisoform van M31, M31(p21

Verder is het door overexpressie van een zoogdierhomoloog (M31) van Drosophila melanogaster heterochromatine-eiwit 1 (HP1; refs 7,8) in transgene muizenlijnen die PEV vertonen, mogelijk om het aandeel cellen dat het transgeen stillegt op een dosisafhankelijke wijze te modificeren

Dus tonen we aan dat overexpressie van M31 twee tegengestelde effecten heeft die afhankelijk zijn van de chromosomale context: (i) het versterkte PEV in die lijnen met centromerische of pericentromerische transgeenlocaties; en (ii) het onderdrukte PEV wanneer het transgeen niet-centromerisch was.


Kan bioprinten menselijke cellen gebruiken?

Answer: Ja, menselijke cellen kunnen worden gebruikt voor bioprinten

In deze studie werden menselijke vetafgeleide stamcellen (hASCs) geprint in een vrij schaalbaar 3D rasterpatroon met behulp van LaBP.

Daarnaast leveren we het bewijs dat zelfs voorgedifferentieerde hASCs kunnen worden gebruikt voor de generatie van 3D weefseltransplantaten.

Bioprinten kan worden gebruikt om cellen en celhoudende materialen nauwkeurig te positioneren om een gecontroleerde weefselarchitectuur te genereren.

Bioprinten kan worden gedefinieerd als het gebruik van computerondersteunde overdrachtsprocessen voor het patroonmatig aanbrengen en assembleren van levende en niet-levende materialen met een voorgeschreven 2D- of 3D-organisatie om bio-geëngineerde structuren te produceren die dienen in regeneratieve geneeskunde, farmacokinetiek en fundamentele celbiologiestudies.

3D bioprinten is al gebruikt voor de generatie en transplantatie van verschillende weefsels, waaronder gelaagde huid, bot, vasculaire transplantaten, tracheale spalken, hartweefsel en kraakbeenachtige structuren.

[Driedimensionale bioprinttechnologie van mengsels van menselijke pulpacellen].

Hier rapporteren we de ontwikkeling van klinisch relevante weefselanalogen van formaat door 3D bioprinten, waarbij menselijke mesenchymale voorlopercellen afkomstig van het neusturbinaat worden geleverd, ingekapseld in zijde fibroïne-gelatine (SF-G) bio-inkt.

Natriumalginaat hydrogel, gestabiliseerd met gelatine, is een geschikte, biologisch inerte matrix die kan worden gebruikt voor het inkapselen en 3D bioprinten van botgerelateerde SaOS-2 cellen.

Bioactieve nanodeeltjes stimuleren botweefselvorming in biogepatineerde driedimensionale steigers en menselijke mesenchymale stamcellen.

DOEL: Om de driedimensionale (3D) bioprinttechnologie te verkennen, met gebruik van een mengsel van menselijke pulpacellen (hDPCs) als bio-inkt en om de eerste basis te leggen voor de toepassing van de 3D bioprinttechnologie in tandregeneratie.

Cellulair gedrag in micropatroongehydrogel door bioprintsystemen was afhankelijk van het celtype en de cellulaire interactie.

Het ontwerpen van een morfogenetisch actieve hydrogel voor bioprinten van bio-artificieel weefsel afgeleid van menselijke osteoblastachtige SaOS-2 cellen.

Tegelijkertijd is de hoofdf haalbaarheid van bioprinten van gevasculariseerde menselijke organen evenals in vivo bioprinten aangetoond.

Het bioprinten van complexe 3D menselijke weefsels en constructies in vitro en vooral in vivo is spannend, maar toepassingen op lange termijn.

In deze studie werd het 3D bioprinten van hDPC-mengsels gerealiseerd, waarmee de eerste basis werd gelegd voor de toepassing van de 3D bioprinttechnologie in tandregeneratie.

Bovendien is het niet bekend hoe menselijke klepcellen reageren op deze geprinte omgevingen. In deze studie worden 3D-printbare formuleringen van hybride hydrogel ontwikkeld, gebaseerd op gemethacryleerd hyaluronzuur (Me-HA) en gemethacryleerde gelatine (Me-Gel), en gebruikt om hartklepgeleiders te bioprinten met ingekapselde menselijke aortaklep interstitiële cellen (HAVIC).

Driedimensionaal geprinte trileaflet klepgeleiders met biologische hydrogel en menselijke klep interstitiële cellen.


Is transcriptie-geassocieerde mutagenese (TAM) gerelateerd aan genexpressieniveaus?

Answer: De spontane puntmutatiesnelheid in een gen neemt toe met het transcriptieniveau, wat suggereert dat de beweging van RNA-polymerase door het doelwit een mutageen proces of processen initieert. Dit fenomeen wordt transcriptie-geassocieerde mutatie (TAM) genoemd. Transcriptie-geassocieerde mutagenese is recht evenredig met het niveau van genexpressie.

Deze mutaties kwamen vaak voor in plasmide-gedragen lacS dat op een hoog niveau werd tot expressie gebracht, maar niet in enkelvoudige kopie lacS in het chromosoom of bij lagere expressieniveaus in een plasmide.

De resultaten suggereren dat belangrijke DNA-reparatie- of replicatiefideliteitsfuncties verstoord of overweldigd zijn in pJlacS, met resultaten die analoog zijn aan die van de "transcriptie-geassocieerde mutagenese" die wordt gezien in bacteriën en eukaryoten.

De snelheid van puntmutatie in een gen neemt toe met het expressieniveau van het gen. Transcriptie induceert mutagenese op beide DNA-strengen, wat wijst op gelijktijdige werking van verschillende TAM-mechanismen.

Hoge niveaus van transcriptie door een gen stimuleren de spontane mutatiesnelheid, een fenomeen dat transcriptie-geassocieerde mutatie (TAM) wordt genoemd.

Hoge transcriptieniveaus in Saccharomyces cerevisiae worden geassocieerd met verhoogde genetische instabiliteit, die in verband is gebracht met DNA-schade. Hier beschrijven we een pGAL-CAN1 voorwaartse mutatie-assay voor het bestuderen van transcriptie-geassocieerde mutagenese (TAM) in gist.

De verwerving van mutaties was direct gecorreleerd aan het niveau van transcriptie.

Onze resultaten tonen aan dat het niveau van Leu(+) reversies significant toenam parallel aan de geïnduceerde toename in transcriptieniveaus.

Transcriptie-geassocieerde mutagenese in gist is recht evenredig met het niveau van genexpressie.

De spontane mutatiesnelheid is recht evenredig met het transcriptieniveau, wat suggereert dat de beweging van RNA-polymerase door het doelwit een mutageen proces of processen initieert.

Hoge transcriptie wordt geassocieerd met genetische instabiliteit, met name verhoogde spontane mutatiesnelheden, wat een fenomeen is dat transcriptie-geassocieerde mutagenese (TAM) wordt genoemd.

Met dit systeem onderzochten we ook twee hypothesen die zijn voorgesteld om transcriptie-geassocieerde mutagenese (TAM) te verklaren: (1) transcriptie belemmert de voortgang van de replicatievork op een directionele wijze en (2) DNA-schade hoopt zich op onder hoge transcriptiecondities.

Transcriptie-geassocieerde mutagenese in gist is recht evenredig met het niveau van genexpressie en wordt beïnvloed door de richting van DNA-replicatie.

Met behulp van vergelijkende genomica van verwante soorten en mutatie-accumulatielijnen tonen we in gist aan dat de snelheid van puntmutatie in een gen toeneemt met het expressieniveau van het gen.


Is er een farmacogenetische test voor trastuzumab?

Answer: Ja. HER2-testen wordt uitgevoerd bij borstkankerpatiënten om de geschiktheid voor trastuzumab (Herceptin-therapie) te bepalen.

De klinische behoefte aan nieuwe benaderingen om medicamenteuze therapie te verbeteren, vloeit voort uit het hoge aantal bijwerkingen van geneesmiddelen en hun gebrek aan effectiviteit bij veel individuen, wat mogelijk voorspeld kan worden door farmacogenetische testen.

de beoordeling van de expressie van de humane epidermale groeifactorreceptor (HER-2) voor trastuzumabtherapie bij borstkanker

HER2-positieve borstkanker en het gebruik van het geneesmiddel Herceptin

De afhankelijkheid van het aantal genkopieën of expressieniveaus van HER2 en epidermale groeifactorreceptor (EGFR) voor therapeutische effectiviteit van respectievelijk trastuzumab en cetuximab (Erbitux), ondersteunt het belang van het selecteren van geschikte patiëntpopulaties op basis van hun farmacogenetisch profiel.

om geïnformeerde toestemmingskwesties rondom het gebruik van het geneesmiddel Herceptin te onderzoeken, dat vaak wordt genoemd als een voorbeeld van een nieuwe benadering van geneesmiddelenontwikkeling genaamd farmacogenetica. Op basis van kwalitatieve semi-gestructureerde interviews met 25 in het VK gevestigde borstkankerspecialisten onderzoekt dit artikel de betwiste epistemologische status van Herceptin, als een voorbeeld van farmacogenetica of als iets buitengewoons in termen van klinische praktijk.

Er zijn de afgelopen jaren verschillende succesverhalen geweest op het gebied van farmacogenetica, waaronder de analyse van HER2-amplificatie voor de selectie van trastuzumab bij borstkanker

Trastuzumab is de standaardzorg bij de behandeling van humane epidermale groeifactorreceptor (HER)-2⁺ vroege en gevorderde borstkanker.

HER-2 overexpressie als voorspeller van respons op trastuzumab

Farmacogenomische analyse streeft ernaar individuen met specifieke genetische kenmerken te identificeren om een positieve respons te voorspellen of een negatieve respons op een therapeutische modaliteit te verminderen.

Er zijn assays beschikbaar om de HER2-eiwitreceptor of kopieën van de HER2-genvolgorde te detecteren om de geschiktheid voor Herceptin-behandeling of adriamycinebehandeling bij knooppositieve patiënten respectievelijk te bepalen.

Het bepalen van de HER2-status van borstkankers is een vereiste voor het gebruik van het monoklonale antilichaam trastuzumab (Herceptin), dat recentelijk is goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte.

Laboratoriumtesten van HER2/neu bij borstkanker zijn essentieel geworden voor de patiëntenzorg na de goedkeuring van trastuzumab als de eerste therapie die zich richt op het HER2/neu-oncoproteïne.

Immunohistochemische (IHC) analyse werd uitgevoerd met behulp van een diagnostische test voor de beoordeling van HER2-overexpressie, de HercepTest.

Om te testen op HER-2/neu-overexpressie bij patiënten met non-Hodgkin-lymfoom en de mogelijke rol van het recombinante monoklonale anti-HER-2/neu-antilichaam trastuzumab (Herceptin) bij de behandeling van non-Hodgkin-lymfoom.

Om de overeenstemming te evalueren tussen lokale en centrale laboratoriumresultaten van HER2-testen bij patiënten uit de North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N9831 adjuvante studie van trastuzumab.

Deze bevindingen ondersteunen het belang van het gebruik van laboratoria met een hoog volume en ervaring voor HER2-testen om het proces van het selecteren van patiënten die waarschijnlijk baat hebben bij trastuzumabtherapie te verbeteren.

we hebben trastuzumabniveaus gemeten in het serum en in het cerebrospinale vocht van patiënten met gemetastaseerde borstkanker met hersenmetastasen die trastuzumab kregen voor HER2-overexpressieve gemetastaseerde borstkanker. In een pilotstudie werden patiënten met gemetastaseerde borstkanker met hersenmetastasen en HER2-overexpressieve tumoren (HercepTest; Dako, Kopenhagen, Denemarken) opgenomen.

Monitoring van trastuzumabniveaus in serum en cerebrospinaal vocht kan geïndividualiseerde therapiestrategieën mogelijk maken bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker met hersenmetastasen, en leiden tot een beter begrip van de farmacokinetiek van trastuzumab in cerebrospinaal vocht en serum.

Biotine-gelabeld trastuzumab (BiotHER) kan worden gebruikt om HER2 te testen via immunohistochemie.

De resultaten ondersteunen een rol voor BiotHER-testen bij het beter afstemmen van trastuzumab-gebaseerde behandelingen bij patiënten met gevorderde HER2-geamplificeerde borstkankers.

respons op anti-humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) therapie trastuzumab.


Welke calciumkanalen richt ethosuximide zich op?

Answer: Ethosuximide blokkeert de T-type calciumkanalen.

In de huidige studie onderzochten we of ethosuximide (ETX), een T-kanaal antagonist, de ernst van ethanolonttrekkingsconvulsies kon verminderen door elektrographische en gedragsmatige correlaten van convulsie-activiteit te evalueren.

Bij ratten veroorzaakte intraplantaire (i.pl.) toediening van db-cAMP of PGE(2) mechanische hyperalgesie, een effect dat werd onderdrukt door AKAPI, twee verschillende T-kanaalblokkers, NNC 55-0396 en ethosuximide, of ZnCl(2), waarvan bekend is dat het Ca(v) 3.2 onder de T-kanalen remt.

Theta-ritmes bleven verstoord tijdens een daaropvolgende week van ontwenning maar werden hersteld met de T-type kanaalblokker ethosuximide.

Gezien het bewijs dat chemotherapie-geïnduceerde neuropathische pijn wordt geblokkeerd door ethosuximide, waarvan bekend is dat het T-type calciumkanalen blokkeert, onderzochten we of meer selectieve T-type calciumkanaalblokkers en ook remmers van cystathionine-γ-lyase (CSE), een belangrijk H₂S-vormend enzym in het perifere weefsel, in staat zijn de neuropathische pijn veroorzaakt door paclitaxel, een antikankermedicijn, te keren.

De resultaten tonen aan dat zowel ethosuximide als het actieve metaboliet van methsuximide, alpha-methyl-alpha-phenylsuccinimide (MPS), menselijke T-type kanalen blokkeren op een toestand-afhankelijke manier, met een hogere affiniteit voor geïnactiveerde kanalen.

T-type kanalen vertonen stroom aan het einde van lange pulsen (persistente stroom), en deze stroom was bijzonder gevoelig voor blokkade (ethosuximide IC(50) = 0,6 mM).

We testten de effecten van verschillende T-type calciumkanaalblokkers, waaronder zonisamide (ZNS), ethosuximide, lomerizine, amiloride, mibefradil en NCC 55-0396, een mibefradil-derivaat, op tacrine-geïnduceerde trillende kaakbewegingen (TJMs), een diermodel van parkinsonistische tremor.

De antihyperalgesische effecten van de T-type calciumkanaalblokkers ethosuximide, trimethadione en mibefradil.

Gallopamil en een andere T-type kanaalblokker, ethosuximide, werden opgenomen voor vergelijking.

Het Ca(v)3.2-kanaal is gevoelig voor ethosuximide, amlodipine en amiloride.

Het doel van de huidige studie was om de analgetische effecten te onderzoeken van de laagspannings-geactiveerde T-type Ca2+ kanaalblokkers ethosuximide, trimethadione en mibefradil in persistente en acute nociceptieve tests.

We richtten ons op twee T-type calciumblokkers, trimethadione en ethosuximide, die anti-epileptica zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration.


Wat is de sedimentatiecoëfficiënt van het mitoribosoom van zoogdieren?

Answer: Het mitochondriale ribosoom van zoogdieren (mitoribosoom) heeft een zeer eiwitrijke samenstelling met een kleine sedimentatiecoëfficiënt van 55 S, bestaande uit een grote subeenheid van 39 S en een kleine subeenheid van 28 S.

De mitochondriale ribosomen van zoogdieren (55S)

Het mitochondriale ribosoom van zoogdieren (mitoribosoom) heeft een zeer eiwitrijke samenstelling met een kleine sedimentatiecoëfficiënt van 55 S, bestaande uit een grote subeenheid van 39 S en een kleine subeenheid van 28 S.

Het 55 S mitochondriale ribosoom van zoogdieren (hierna "mitoribosoom" genoemd) is eiwitrijk en bevat bijna twee keer zoveel eiwit als het ribosoom van Escherichia coli.

59 van de 78 eiwitten van het 55S mitoribosoom, verschillende TIM- en TOM-eiwitten en eiwitten betrokken bij celdood waren aanwezig.

De sedimentatiecoëfficiënt van het intacte monosoom was ongeveer 55 S.

Hoewel het mitoribosoom van de nematode groter is dan het bacteriële ribosoom, verschilt het niet significant in grootte van de mitoribosomen van zoogdieren.

Het mitochondriale (mt) ribosoom van zoogdieren (mitoribosoom) is een bacterie-achtig ribosoom maar heeft een zeer eiwitrijke samenstelling.


Beschrijf het werkingsmechanisme van aliskiren.

Answer: Aliskiren is een laagmoleculair, oraal actief, hydrofiel niet-peptide molecuul dat renine blokkeert en daardoor de productie van angiotensine I remt. Remming van renine onderbreekt het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS).

Voorlopige toewijzing: een directe renine-remmer aliskiren versterkt de diuretische, natriuretische en kaliuretische effecten van het geneesmiddel.

Aliskiren: een oraal actieve renine-remmer.

Optimalisatie van deze verbinding door Novartis leidde tot de ontwikkeling van aliskiren - de enige directe renine-remmer die klinisch wordt gebruikt als antihypertensivum.

Aliskiren is een nieuwe renine-remmer van een nieuwe structurele klasse die recentelijk effectief is gebleken bij hypertensieve patiënten na eenmaal daagse orale toediening.

Aliskiren is een directe renine-remmer die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) onderbreekt op de snelheidsbepalende stap.

DE LEZER ZAL VERWERVEN: Aliskiren, de eerste goedgekeurde renine-remmer die op de markt is gekomen, is een laagmoleculair, oraal actief, hydrofiel niet-peptide molecuul dat de productie van angiotensine I blokkeert.

BELANGRIJKSTE BERICHT: De DRI aliskiren is een effectief antihypertensivum waarvan voorlopige gegevens suggereren dat het een gunstig effect heeft bij hart- en vaatziekten (CVD) en chronische nierziekte (CKD).

Aliskiren is een nieuw molecuul dat het renine-angiotensine-aldosteronsysteem blokkeert in zijn snelheidsbepalende stap door renine-remming.

Na de ontdekking van de eerste directe renine-remmer, aliskiren, die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem blokkeert in de eerste snelheidsbepalende stap, is renine, naast angiotensine-converterende enzymen (ACE) en angiotensine-receptorblokkers (ARB), tegenwoordig een belangrijk doelwit geworden.

Aliskiren, de eerste oraal effectieve directe renine-remmer, is een effectief antihypertensivum met onderscheidende eigenschappen, waaronder placebo-achtige verdraagzaamheid, farmacologische effecten die aanhouden na het stoppen van het geneesmiddel, en een uniek werkingsmechanisme.

Aliskiren, de eerste directe renine-remmer die op de markt is gekomen, is een laagmoleculair, oraal actief, hydrofiel niet-peptide. Aliskiren blokkeert de productie van Ang I, terwijl de plasmarenineconcentratie toeneemt omdat het geneesmiddel de negatieve terugkoppeling die Ang II uitoefent op de reninesynthese blokkeert.

Farmacokinetiek en farmacodynamiek van aliskiren, een orale directe renine-remmer.

Een geneesmiddel dat uit deze inspanning is voortgekomen is aliskiren, een directe menselijke renine-remmer die de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine I (Ang I) blokkeert.

Met zijn unieke werkingsmechanisme kan het combineren van aliskiren met een ander RAAS-blokkerend middel met een ander werkingsmechanisme zorgen voor een meer volledige blokkade van het RAAS, wat mogelijk extra klinische voordelen oplevert.

In de ALTITUDE-studie werd het gebruik van de directe renine-remmer aliskiren geassocieerd met hypotensieve episodes en een overmaat aan ischemische beroertes.

Renine is het snelheidsbepalende enzym van het RAAS en aliskiren is een zeer krachtige en selectieve remmer van menselijke renine.

Aliskiren, de eerste directe renine-remmer die is goedgekeurd voor de behandeling van hypertensie, blokkeert het RAAS op het activatiepunt.


Welke eiwitten fungeren als histonachtige moleculen in prokaryoten?

Answer: Prokaryotische histonachtige eiwitten (Hlps) of nucleoid-geassocieerde eiwitten (NAPs) zijn overvloedige eiwitten die voorkomen in bacteriële en plastide nucleoïden. HU-eiwit is een klein, basisch, hittebestendig DNA-bindend eiwit dat goed geconserveerd is in prokaryoten en geassocieerd wordt met het bacteriële nucleoid. HU is goed geconserveerd in alle prokaryoten, maar verrassend genoeg is het ook homoloog aan een ander E. coli DNA-bindend eiwit, IHF. In prokaryoten zijn IHF en HU belangrijke architecturale eiwitten die in hoge concentraties aanwezig zijn. Histonachtig Nucleoid Structurerend (H-NS) eiwit kan de correcte herkenning van een promotor door RNA-polymerase in AT-rijke genregulerende gebieden vergemakkelijken.

We tonen aan dat Histonachtig Nucleoid Structurerend (H-NS) eiwit de correcte herkenning van een promotor door RNA-polymerase in AT-rijke genregulerende gebieden kan vergemakkelijken.

Een kenmerk is een histonachtig eiwit dat geassocieerd is met het DNA en het condenseert in subeenheden vergelijkbaar met die in eukaryotische chromatine.

Recentelijk zijn histonachtige eiwitten gevonden in sommige primitieve eukaryoten en prokaryoten.

De relatie tussen HMG's (1 + 2) en de "primitieve" histonachtige DNA-verpakkende eiwitten uit prokaryoten en mitochondriën wordt besproken.

De aminozuursamenstelling van het eiwit leek op die van andere prokaryotische histonachtige eiwitten en ook op eukaryotische histonen H2A en H2B.

In prokaryoten en in de pool van vegetatief fagen-DNA is het meest overvloedige histonachtige eiwit HU niet geassocieerd met het bulk-DNA, maar gelokaliseerd in de grensregio met ribosomen waar transcriptie en translatie plaatsvinden.

Net als de histonen kan HU DNA in vitro condenseren en negatieve supercoiling introduceren in covalent gesloten circulaire, ontspannen DNA-moleculen in aanwezigheid van topoisomerase I.

HU is goed geconserveerd in alle prokaryoten, maar verrassend genoeg is het ook homoloog aan een ander E. coli DNA-bindend eiwit, IHF.

Hier beschrijven we de identificatie van twee ontwikkelingsstadium-specifieke genen, waarvan er één voorspeld wordt een 26-kDa lysine- en alanine-rijk eiwit te coderen dat homoloog lijkt aan verschillende eukaryotische histon H1-eiwitten.

Er werd geen sequentiehomologie waargenomen tussen dit eiwit en andere bacteriële "histonachtige" chromosomale eiwitten, maar er bestaat wel homologie met twee andere recent beschreven prokaryotische eiwitten.

In deze studie tonen we aan dat deze eiwitten kunnen substitueren voor het prokaryotische DNA-buigende eiwit HU bij het bevorderen van de assemblage van het Hin-invertasoom, een tussentijdse structuur in Hin-gemedieerde site-specifieke DNA-inversie.

We hebben de rol van HU gekarakteriseerd bij het assembleren van het invertasoom, een tussentijds nucleoproteïnecomplex betrokken bij Hin-gemedieerde site-specifieke recombinatie.

Met behulp van ligase-gemedieerde circulatie van korte DNA-fragmenten tonen we ook aan dat HU, de high mobility group (HMG) 1 en 2 eiwitten van zoogdieren, en een eiwit van gist DNA extreem efficiënt kunnen buigen.

De repressie van transcriptie van twee overlappende promotoren van het gal-operon in Escherichia coli vereist Gal-repressor (GalR) en het histonachtige eiwit HU.

We rapporteren GalR-gemedieerde DNA-lusvorming waarbij HU een verplichte rol speelt door GalR-tetramerisatie te helpen.

Het eiwit heeft unieke dubbele domeinen met homologie aan zowel bacteriële histonachtige eiwitten (HU) als eukaryotische histon H1.

Vier van de zeven multi-copy suppressoren werden geïdentificeerd als coderend voor HU, (3 voor HUalpha en 1 voor HUB), een histonachtig DNA-bindend eiwit.

Rollen van het Escherichia coli histonachtige eiwit HU in DNA-replicatie.

HU-eiwit is een klein, basisch, hittebestendig DNA-bindend eiwit dat goed geconserveerd is in prokaryoten en geassocieerd wordt met het bacteriële nucleoid.

Rol van oppervlakteblootgestelde lysines bij het wikkelen van DNA rond het bacteriële histonachtige eiwit HU.

Basische eiwitten, inclusief de alomtegenwoordige HU-eiwitten, vervullen histonachtige functies in prokaryoten.

Modificatie van E. coli histonachtig eiwit H-NS en rundhistonen door korteketenvormige poly-(R)-3-hydroxybutyraat (cPHB).

Hier onderzoeken we Escherichia coli eiwit H-NS en kalfthymushistonen, H1, H2A, H2B, H3 en H4, op de aanwezigheid van cPHB.

Het proces vereist negatief supergecoild DNA en de aanwezigheid van het histonachtige eiwit HU.

Karakterisering van de belangrijkste DNA-bindende eiwitten van nucleoïden onthulde essentiële verschillen in de twee lijnen van fotosynthetische eukaryoten, namelijk dat nucleoïden van groene planten sulfietreductase bevatten als een belangrijk DNA-bindend eiwit dat de genomische activiteit onderdrukt, terwijl het prokaryotische DNA-bindende eiwit HU overvloedig aanwezig is in plastide nucleoïden van de rhodofytenlijn.

In prokaryoten zijn IHF en HU belangrijke architecturale eiwitten die in hoge concentraties aanwezig zijn.

Het tekort aan transcriptiefactoren (TF's) in sommige genomen kan gecompenseerd worden door de aanwezigheid van eiwitten die DNA organiseren en comprimeren, zoals histonachtige eiwitten.

Prokaryotische histonachtige eiwitten (Hlps) zijn overvloedige eiwitten die voorkomen in bacteriële en plastide nucleoïden.

In mesofiele prokaryoten neemt het DNA-bindende eiwit HU deel aan nucleoidorganisatie evenals aan de regulatie van DNA-afhankelijke processen.

We tonen hier aan dat HU van de hyperthermofiele eubacterie Thermotoga maritima DNA buigt en negatieve DNA-supercoils construeert in aanwezigheid van topoisomerase I.

We suggereren dat T. maritima HU een architecturale functie vervult wanneer het zich associeert met een enkele 35 bp site, maar bij hogere eiwitconcentraties een zeer stabiele en compacte aggregaat vormt die het genomische DNA organiseert en beschermt.

Er is weinig bekend over de structuur en functie van de meeste nucleoid-geassocieerde eiwitten (NAPs) in bacteriën.

In deze studie onderzoeken we de distributie van HU in Caulobacter crescentus met behulp van een combinatie van superresolutie fluorescentie-imaging en ruimtelijke puntstatistiek.


Welke receptor wordt door telcagepant gericht?

Answer: Telcagepant (MK-0974) is een nieuw calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) receptorantagonist die momenteel klinische proeven ondergaat voor migraine.

In vivo kwantificatie van calcitonine-gen-gerelateerd peptide receptorbezetting door telcagepant in rhesusapen- en menselijk brein met behulp van de positronemissietomografie-tracer [11C]MK-4232.

Geen hemodynamische interactie tussen CGRP-receptorantagonist telcagepant (MK-0974) en sumatriptan: resultaten van een gerandomiseerde studie bij patiënten met migraine.

Olcegepant is de eerste selectieve CGRP-receptorantagonist met bewezen werkzaamheid bij migraine. Olcegepant kon alleen intraveneus worden toegediend en nooit verder dan fase II worden gebruikt. Telcagepant is oraal beschikbaar en verschillende afgeronde fase III-studies hebben positieve resultaten laten zien.

Telcagepant (MK-0974) is een nieuw calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) receptorantagonist die momenteel klinische proeven ondergaat voor migraine (http://www.merck.com/research/pipeline/home.html).

Vier chemisch niet-verwante CGRP-receptor (CGRP-R) antagonisten (olcegepant, telcagepant, MK-3207 en BI 44370 TA) hebben werkzaamheid getoond bij de behandeling van migraine.

Telcagepant is een calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) receptorantagonist die wordt geëvalueerd voor de acute behandeling van migraine.

ACHTERGROND: Calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonisten, zoals telcagepant, kunnen nuttig zijn voor de acute behandeling van migraine bij patiënten met hart- en vaatziekten, een populatie waarvoor triptanen gecontra-indiceerd zijn.

De calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonisten (gepanten) - olcegepant (BIBN 4096 BS), telcagepant (MK-0974), MK3207 en BI 44370 TA - zijn effectief bij de behandeling van acute migraine.

Telcagepant, een calcitonine-gen-gerelateerd peptide receptorantagonist, wordt ontwikkeld voor de acute behandeling van migraine.

De krachtige calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonist, telcagepant, beïnvloedt de door nitroglycerine geïnduceerde vasodilatatie niet bij gezonde mannen.

DOELSTELLINGEN: Het effect beoordelen van de calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist, telcagepant, op de hemodynamische respons op sublinguaal nitroglycerine (NTG).

ACHTERGROND: Telcagepant is een orale calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonist die wordt geëvalueerd voor de acute behandeling van migraine.

ACHTERGROND: De calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonisten olcegepant en telcagepant zijn zeer krachtige geneesmiddelen.

CONCLUSIE: De schijnbaar hoge doses CGRP receptorantagonisten, olcegepant en telcagepant, die nodig zijn voor het antimigraine-effect, zijn uiteindelijk niet zo hoog.

Dosis-responscurves voor hoofdpijnverlichting en bijwerkingen (AEs) worden gepresenteerd voor vijf triptanen: sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, almotriptan en frovatriptan, en de CGRP-antagonist telcagepant.

INLEIDING: Telcagepant (MK-0974) is een nieuw, oraal actief en selectief CGRP receptorantagonist die wordt onderzocht voor de acute behandeling van migraine.

Calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonisten zijn een veelbelovende niet-vasoconstrictieve benadering voor de behandeling van acute migraine. Olcegepant (BIBN4096BS) en telcagepant (MK-0974) zijn veilig en effectief gebleken in fase I, II en (voor telcagepant) fase III klinische onderzoeken.

Achtergrond.- Telcagepant is een calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) receptorantagonist die wordt onderzocht voor de acute behandeling van migraine.

In 3 gerandomiseerde klinische onderzoeken (n = 1585) had de calcitonine-gen-gerelateerde peptide antagonist telcagepant 300 mg oraal een incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met placebo bij gebruik voor de acute behandeling van migraine.

ACHTERGROND: Telcagepant is een orale calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonist met acute antimigraine werkzaamheid vergelijkbaar met orale triptanen.

METHODE: Deze studie evalueerde de calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist telcagepant (tabletformulering) voor de behandeling van een migraineaanval en over vier aanvallen.

Een zeer efficiënte, asymmetrische synthese van telcagepant (1), een CGRP receptorantagonist voor de behandeling van migraine, wordt beschreven.

Asymmetrische synthese van telcagepant, een CGRP receptorantagonist voor de behandeling van migraine.

Aanhoudende pijnvrijheid en geen bijwerkingen als eindpunt in klinische onderzoeken van acute migrainebehandelingen: toepassing op patiëntniveau data van een onderzoek met de CGRP receptorantagonist telcagepant en zolmitriptan.

METHODE: Het doel van deze studie was het evalueren van nieuwe samengestelde werkzaamheid-plus-tolerantie-eindpunten op basis van een post-hoc analyse van patiëntniveau data uit een eerder gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met de calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist telcagepant en zolmitriptan bij de acute behandeling van migraine.

Effect van de calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist telcagepant in menselijke schedelarteriën.

MATERIALEN EN METHODEN: We onderzochten het effect van de CGRP receptorantagonist, telcagepant, op CGRP-geïnduceerde craniale vasodilatatie in geïsoleerde menselijke cerebrale en middelste meningeale arteriën.

CONCLUSIES: Onze bevindingen leveren morfologische en functionele gegevens over de aanwezigheid van CGRP receptoren in cerebrale en meningeale arteriën, wat een mogelijke werkingsplaats van telcagepant bij de behandeling van migraine illustreert.

Karakterisering van de calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonist telcagepant (MK-0974) in geïsoleerde menselijke kransslagaders.

We onderzochten daarom de effecten van de antimigraine CGRP receptorantagonist telcagepant (MK-0974) [N-[(3R,6S)-6-(2,3-difluorofenyl)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluorethyl)azepan-3-yl]-4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-1-yl)piperidine-1-carboxamide] op geïsoleerde menselijke kransslagaders.

Deze bevindingen in vitro ondersteunen de cardiovasculaire veiligheid van CGRP receptorantagonisten en suggereren dat telcagepant onwaarschijnlijk coronaire bijwerkingen veroorzaakt onder normale cardiovasculaire omstandigheden.

Daartoe zijn de niet-peptide CGRP receptorantagonisten olcegepant en telcagepant effectief gebleken bij de acute behandeling van migraine. Terwijl telcagepant wordt nagestreefd als een eerstelijns abortief migrainegeneesmiddel in een fase III klinische proef, bevindt een orale formulering van een nieuwe CGRP receptorantagonist, BI 44370, zich momenteel in fase II klinische proeven.

Telcagepant vertegenwoordigt een nieuwe klasse antimigrainegeneesmiddelen - de calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorblokkers.

De CGRP receptorantagonisten telcagepant en olcegepant (BIBN4096BS) hebben klinische werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van migraine en er is nu behoefte aan een beter begrip van hoe deze moleculen met de receptor interageren.

Farmacokinetiek en verdraagbaarheid na eenmalige en meervoudige dosering van telcagepant, een orale calcitonine-gen-gerelateerde peptide receptorantagonist, bij volwassenen.

Telcagepant is een nieuw, oraal actief en selectief calcitonine-gen-gerelateerd peptide receptorantagonist die wordt ontwikkeld voor de acute behandeling van migraine met en zonder aura.

Er werden studies uitgevoerd in geïsoleerde menselijke kransslagaders om de vasculaire effecten van de calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist telcagepant te onderzoeken en om het coronaire vasoconstrictieve potentieel te vergelijken met dat van zolmitriptan.

Intravenieuze BIBN4096BS (olcegepant) en orale MK-0974 (telcagepant), twee CGRP-receptorantagonisten, waren veilig en effectief bij de behandeling van migraineaanvallen in fase I en II onderzoeken.

Telcagepant (MK-0974) is een nieuwe orale calcitonine-gen-gerelateerde peptide (CGRP) receptorantagonist en bevindt zich momenteel in klinische ontwikkeling.


Wat is de rol van fotodynamische therapie bij de behandeling van meningeomen?

Answer: Fotodynamische therapie bleek werkzaam te zijn tegen meningeoombehandeling. Gefitinib en ciprofloxacine versterken de effectiviteit van fotodynamische therapie.

CONCLUSIES: De effectiviteit van 5-ALA PDT kan worden verhoogd door toevoeging van ciprofloxacine in conventionele klinische dosering en door verlenging van de incubatietijd met ALA.

CONCLUSIE: Gefitinib kan ABCG2-gemedieerde PpIX-efflux uit kwaadaardige hersentumorcellen remmen om de intracellulaire PpIX te verhogen en daarmee het PDT-effect te versterken.

CONCLUSIE: ALA-PDT was effectiever in het doden van U-105MG gliomacellen dan CH-157MN meningeoomcellen.

Deze gegevens wijzen op unieke kenmerken van AlPc die suggereren dat het kan worden toegepast als een krachtige, niet-toxische fotosensitizer in de fotodynamische therapie van menselijke meningeomen.

Fotodynamische therapie wordt onderzocht als aanvullende behandeling voor intracraniële neoplasmata.

Er werd vastgesteld dat PDT met haematoporfyrinederivaat als fotosensitizer dosisafhankelijke activiteit vertoonde tegen verschillende histologische subtypen van meningeoom.

Fotodynamische therapie is een veelbelovende behandeling voor menselijke hersentumoren vanwege de selectieve retentie van bepaalde verbindingen door tumorcellen.

Gevoeligheid voor 5-aminolevulinezuur-gebaseerde fotodynamische therapie in WHO I meningeoomcellen komt overeen met ferrochelaatase-activiteit.

We concluderen dat verschillen in intracellulaire PpIX-concentraties tussen HBL-52 en BEN-MEN-1 goedaardige meningeoomcellen voornamelijk te wijten waren aan verschillen in FECH-activiteit en dat deze verschillen overeenkomen met hun gevoeligheid voor 5-ALA-geïnduceerde PDT.

Fotodynamische therapie (PDT) is toegepast bij de behandeling van recidiverende cerebrale gliomen, maar de werkzaamheid tegen meningeomen is niet specifiek bestudeerd.

Het versterken van het effect van 5-aminolevulinezuur-gebaseerde fotodynamische therapie in menselijke meningeoomcellen.

Een in vitro studie van het effect van fotodynamische therapie op menselijke meningeomen.


Verbeteren carmustine wafers de overleving van glioblastoompatiënten?

Answer: Ja, het is gedocumenteerd dat de implantatie van carmustine wafers de overleving verbetert bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd en recidiverend glioblastoom.

Bij recidief omvatten behandelingsopties herhaalde chirurgie (met of zonder plaatsing van Gliadel wafers), herbestraling of systemische therapie.

BESPREKING: Carmustine wafers voor primaire HGG-chirurgie in overeenstemming met de NICE TA121 werden geassocieerd met een mediane overleving van 15,3 maanden; dit is verbeterd vergeleken met eerder gerapporteerde gerandomiseerde onderzoeken. Multimodale behandeling met carmustine wafers, radicale radiotherapie en gelijktijdige temozolomide werd geassocieerd met verbeterde overleving.

Gliadel wafer is een nieuwe benadering voor de behandeling van glioblastoom, waarbij gecontroleerde afgifte van carmustine uit biologisch afbreekbare polymeerwafers plaatsvindt. Het heeft veelbelovende resultaten laten zien en biedt een lichtpuntje voor glioblastoompatiënten.

Voor patiënten met en zonder Gliadel waren de mediane en 1-jaar RFS respectievelijk 12,9 maanden en 52% versus 14 maanden en 42% (p = 0,89).

Volgens pathologie beïnvloedde Gliadel de OS van patiënten met graad III of glioblastoom niet.

CONCLUSIE: Bij patiënten met hooggradige gliomen verbeterde het toevoegen van Gliadel vóór het uitvoeren van een Stupp-protocol de overleving niet.

Gerandomiseerde fase III-studies hebben een significante verbetering van de overleving 1, 2 en 3 jaar na implantatie van 1,3-bis (2-chloorethyl)-1-nitrosourea (BCNU) wafers bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde maligne gliomen aangetoond.

CONCLUSIES: De combinatie van agressieve resectie, Gliadel wafer-implantatie en GKS naast standaard gefractioneerde RT bij geselecteerde patiënten resulteerde in een verhoogde lokale controle en verhoogde overleving vergeleken met een historische controlegroep die alleen chirurgie en betrokken-veld RT kreeg.

DOEL: Gliadel (BCNU) wafer en gelijktijdige temozolomide (TMZ) therapie, wanneer afzonderlijk gebruikt als adjuvante therapieën, verlengen de overleving ten opzichte van die bereikt met resectie en bestralingstherapie (XRT) voor glioblastoma multiforme (GBM).

ACHTERGROND: Gliadel (polifeprosan 20 met carmustine [BCNU] implantaat) wordt vaak gebruikt voor lokale toediening van BCNU aan hooggradige gliomen na resectie en wordt geassocieerd met een verhoogde overleving.

Temozolomide toegediend volgens dit protocol leverde een mediane overlevingswinst van 2 maanden op bij glioblastomen, en carmustine een vergelijkbare winst bij hooggradige gliomen.

Analyse van een grote studie door Westphal en collega’s (n = 240) toonde een risicoreductie van 29% (P = 0,03) in de BCNU wafer-behandelde groep gedurende de 30 maanden durende studie.

De mediane overleving van patiënten behandeld met BCNU wafers was 13,8 maanden versus 11,6 maanden bij placebo-behandelde patiënten (P = 0,017) met een hazard ratio van 0,73 (P = 0,018), wat een significante risicoreductie van 27% vertegenwoordigt. Dit overlevingsvoordeel bleef behouden op 1, 2 en 3 jaar en was statistisch significant (P = 0,01) na 3 jaar.

CONCLUSIE: Maligne glioompatiënten behandeld met BCNU wafers tijdens de initiële chirurgie in combinatie met bestralingstherapie toonden een overlevingsvoordeel bij 2 en 3 jaar follow-up vergeleken met placebo.

DOELSTELLING: Recentelijk heeft een gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III-studie met biologisch afbreekbare polymeren die carmustine bevatten een significant overlevingsvoordeel aangetoond voor patiënten behandeld met lokale chemotherapie.

CONCLUSIE: In deze subgroepanalyse van een fase III-studiepopulatie werden zowel de klinische progressie als de radiologische progressie significant vertraagd bij patiënten behandeld met lokale chemotherapie, wat resulteerde in een verhoogde overlevingstijd.

Een eerdere placebogecontroleerde studie heeft aangetoond dat biologisch afbreekbare 1,3-bis (2-chloorethyl)-1-nitrosourea (BCNU) wafers (Gliadel wafers) de overleving verlengen bij patiënten met recidiverend glioblastoma multiforme. Een eerder afgeronde fase 3-studie, eveneens placebogecontroleerd, bij 32 patiënten met nieuw gediagnosticeerd maligne glioom toonde ook een overlevingsvoordeel bij die patiënten behandeld met BCNU wafers.

De mediane overleving in de intent-to-treat groep was 13,9 maanden voor de BCNU wafer-behandelde groep en 11,6 maanden voor de placebo-behandelde groep (log-rank P-waarde gestratificeerd naar land = 0,03), met een risicoreductie van 29% op overlijden in de behandelingsgroep. Na correctie voor factoren die de overleving beïnvloeden bleef het behandeleffect positief met een risicoreductie van 28% (P = 0,03).

Gecontroleerde afgifte van carmustine uit biologisch afbreekbare polymeerwafers werd goedgekeurd als aanvulling op chirurgische resectie bij de behandeling van recidiverend glioblastoma multiforme nadat in klinische studies was aangetoond dat het goed werd verdragen en effectief was.

Klinische studies hebben significante verbeteringen in overleving en kwaliteit van leven aangetoond voor patiënten na volledige tumorresectie en BCNU wafer-implantatie.

BCNU wafers zijn een effectieve methode om de overleving en kwaliteit van leven te verhogen bij patiënten gediagnosticeerd met maligne gliomen, en vormen een waardevolle aanvulling op de algehele multimodale behandelingsstrategie voor deze tumoren.

CONCLUSIES: Carmustine wafer met gelijktijdige TMZ en bestraling gevolgd door rotatiechemotherapie is een goed verdragen, effectieve therapie en heeft een overlevingsvoordeel vergeleken met alleen bestraling.

De mediane totale overleving in 14 studies van nieuw gediagnosticeerde patiënten suggereerde een bescheiden verbetering ten opzichte van resectie gevolgd door Stupp-protocol of resectie met BCNU wafers, met een acceptabel en beheersbaar veiligheidsprofiel.

De werkzaamheid van carmustine wafers bij oudere patiënten met glioblastoma multiforme: verlenging van de overleving.

BESPREKING: Oudere patiënten met GBM kunnen baat hebben bij carmustine wafers. De overleving voor oudere patiënten die carmustine wafers kregen is significant langer dan bij gematchte patiënten die geen carmustine wafers kregen.

Voor glioblastoompatiënten die ≥90% resectie ondergingen in de BCNU wafer-studie, nam de mediane overleving toe voor BCNU wafer versus placebo (14,5 versus 12,4 maanden; P = 0,02), maar er werd geen overlevingsverhoging gevonden bij <90% resectie (11,7 versus 10,6 maanden; P = 0,98).

Een wafer geïmpregneerd met carmustine, te gebruiken als implantaat na chirurgische verwijdering van recidiverend GBM, toonde een verlenging van de mediane overlevingstijd van slechts 2 maanden, van 20 tot 28 weken in een studie met in totaal 222 patiënten.

Er werd geen duidelijk overlevingsvoordeel geassocieerd met wafer-implantatie vastgesteld.

In drie van de onderzoeken hadden patiënten met GBM die carmustine wafers kregen een significant langere mediane overleving dan patiënten die geen wafers kregen.

TMZ en carmustine (BCNU) biologisch afbreekbare wafer (Gliadel) zijn de enige adjuvante chemotherapieën die de overleving hebben verbeterd in gerandomiseerde GB klinische onderzoeken.

Het carmustine implantaat wafer bleek de overleving te verbeteren in dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken bij geselecteerde patiënten met nieuw gediagnosticeerd of recidiverend maligne glioom, met weinig verhoogd risico op bijwerkingen.

Voor patiënten die een herhaalde resectie ondergingen voor maligne gliomen toonde een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie een mediane overleving van 31 weken voor 110 patiënten die carmustine polymeren kregen versus 23 weken voor 122 patiënten die alleen placebo polymeren kregen.

De mediane overleving verbeterde van 11,6 naar 13,9 maanden (P = 0,03), met een risicoreductie van 29% op overlijden. Bij analyse van alleen patiënten met glioblastoma multiforme verbeterde de mediane overleving van 11,4 naar 13,5 maanden, maar deze verbetering was niet statistisch significant.

DOEL: Locoregionale chemotherapie met carmustine wafers, geplaatst tijdens chirurgie en gevolgd door bestralingstherapie, is aangetoond dat het de overleving verlengt bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, evenals gelijktijdige radiochemotherapie met temozolomide.

Na resectie van nieuw gediagnosticeerde of recidiverende glioblastomen vormt lokale implantatie van carmustine-geïmpregneerde biologisch afbreekbare wafers (Gliadel) in de resectieholte een adjuvante therapie die de overlevingskansen kan verbeteren.

Echter, patiënten met carmustine wafers toonden een verlengde overleving vergeleken met patiënten zonder wafers.

De mediane overleving voor patiënten met carmustine wafers was 8,7 maanden, terwijl de mediane overleving voor patiënten zonder wafers 5,5 maanden was (P=0,007).

Evenzo hadden in subgroepanalyse patiënten ouder dan 70 jaar (P=0,0003) en 75 jaar (P=0,04) die carmustine wafers hadden een significant langere overleving dan gematchte patiënten zonder wafers.

De implantatie van carmustine wafers verbeterde de progressievrije overleving niet significant.


Is Dicer onderdeel van het RISC-laadcomplex?

Answer: Ja, Dicer is onderdeel van het RISC-laadcomplex.

Dicer is een component van het eiwitmachinerie (het RNA Induced Silencing Complex [RISC]) dat betrokken is bij het katalyseren van de vorming van rijpe microRNA's uit hun voorlopers in het proces van microRNA-biogenese.

RNA-geïnduceerd silencingscomplex (RISC) Eiwitten PACT, TRBP en Dicer zijn SRA-bindende kernreceptor coregulatoren.

Het cytoplasmatische RNA-geïnduceerde silencingscomplex (RISC) bevat dsRNA-bindende eiwitten, waaronder proteïnekinase RNA-activator (PACT), transactivatie-respons RNA-bindend eiwit (TRBP) en Dicer, die pre-microRNA's verwerken tot rijpe microRNA's (miRNA's) die specifieke mRNA-soorten voor regulatie targeten.

Hoewel de belangrijkste RNAi-route-eiwitten in de meeste subcellulaire compartimenten worden gevonden, co-sedimenteren de miRNA- en siRNA-beladen Ago2-populaties bijna uitsluitend met de rER-membranen, samen met de RISC-laadcomplex (RLC) factoren Dicer, TAR RNA-bindend eiwit (TRBP) en proteïne-activator van het interferon-geïnduceerde proteïnekinase (PACT).

RNA-interferentie (RNAi) wordt gemedieerd door kleine interfererende RNA's (siRNA's), die worden vrijgemaakt uit dubbelstrengs (ds)RNA-voorlopers door Dicer en het RNA-geïnduceerde silencingscomplex (RISC) naar doelwitten leiden.

Dicer, een RNase III-enzym, speelt een centrale rol in de RNAi-route door voorlopers van beide klassen RNA's te knippen om rijpe siRNA's en miRNA's te vormen, die vervolgens worden geladen in het RNA-geïnduceerde silencingscomplex (RISC).

Kanonieke siRNA's zijn 21 nucleotiden (nt) lang en worden geladen in het RNA Induced Silencing Complex wanneer ze in de cellen worden geïntroduceerd, terwijl langere siRNA-moleculen eerst worden verwerkt door endogene Dicer en daarom Dicer-substraat siRNA (DsiRNA) worden genoemd.


Wat is het Arnold-Chiari syndroom?

Answer: Het Arnold-Chiari syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door het uitpuilen van de cerebellaire amandelen door het foramen magnum, wat zich meestal uit in downbeat nystagmus, verlamming van de caudale hersenzenuwen, hoofdpijn en duizeligheid.

Het Arnold-Chiari syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door het uitpuilen van de cerebellaire amandelen door het foramen magnum.

De Arnold-Chiari malformatie is een zeer zeldzame afwijking van de achterhersenen die wordt gekenmerkt door het uitpuilen van de achterhersenen door het foramen magnum.

De oorsprong van het Arnold-Chiari syndroom is verbonden met vernauwing in de achterste schedelgroeve, met name met vernauwing van de arachnoïdale ruimtes.

Arnold-Chiari Syndroom I is een malformatie van de cervicomedullaire overgang, die zich meestal uit in downbeat nystagmus, verlamming van de caudale hersenzenuwen, hoofdpijn en duizeligheid.


Wat is de biologische rol van SERCA2 SUMOylering in de cardiale fysiologie en pathofysiologie, zoals bij hartfalen?

Answer: Onlangs werd de impact van small ubiquitin-related modifier 1 (SUMO-1) op de regulatie en het behoud van sarcoplasmatisch reticulum calcium adenosinetrifosfatase (SERCA2a) functie ontdekt. De small ubiquitin-related modifier (SUMO) kan worden geconjugeerd aan lysineresiduen van doelwit-eiwitten en is betrokken bij vele cellulaire processen. SERCA2a wordt gesumoëerd op lysines 480 en 585 en deze SUMOylering is essentieel voor het behoud van SERCA2a ATPase-activiteit en stabiliteit in muis- en menselijke cellen. De niveaus van SUMO1 en de SUMOylering van SERCA2a zelf waren sterk verminderd in falende harten. SUMO-1 genoverdracht verbeterde de hartfunctie, wat de cruciale rol van SUMO-1 in SERCA2a functie ondersteunt en het therapeutische potentieel van SUMO-1 voor HF-patiënten onderstreept.

SERCA2a activiteit kan op meerdere niveaus van een signaalcascade worden gereguleerd, bestaande uit fosfolamban, proteïnefosfatase 1, inhibitor-1 en PKCα. SERCA2 activiteit wordt ook gereguleerd door post-translationele modificaties, waaronder SUMOylering en acetylatie.

De small ubiquitin-related modifier (SUMO) kan worden geconjugeerd aan lysineresiduen van doelwit-eiwitten en is betrokken bij vele cellulaire processen. Hier tonen we aan dat SERCA2a wordt gesumoëerd op lysines 480 en 585 en dat deze SUMOylering essentieel is voor het behoud van SERCA2a ATPase-activiteit en stabiliteit in muis- en menselijke cellen. De niveaus van SUMO1 en de SUMOylering van SERCA2a zelf waren sterk verminderd in falende harten.

Samengevat tonen onze gegevens aan dat SUMOylering een kritieke post-translationele modificatie is die de functie van SERCA2a reguleert, en bieden een platform voor het ontwerpen van nieuwe therapeutische strategieën voor hartfalen.

Onlangs werd de impact van small ubiquitin-related modifier 1 (SUMO-1) op de regulatie en het behoud van sarcoplasmatisch reticulum calcium adenosinetrifosfatase (SERCA2a) functie ontdekt. De hoeveelheid myocardiale SUMO-1 is afgenomen in falende harten, en het knockdown ervan resulteert in ernstig hartfalen (HF) bij muizen.

SUMO-1 genoverdracht verbeterde daarom de hartfunctie en stabiliseerde de linker ventrikelvolumes in een grootdiermodel van HF. Deze resultaten ondersteunen de cruciale rol van SUMO-1 in SERCA2a functie en onderstrepen het therapeutische potentieel van SUMO-1 voor HF-patiënten.

De aanvankelijke eenvoudige visie van een PLN/SERCA regulerend complex is echter aangepast door onze recente identificatie van SUMO, S100 en het histidine-rijke Ca-bindende eiwit als regulatoren van SERCA-activiteit.


Welke trinucleotide repeat aandoeningen beïnvloeden het zenuwstelsel?

Answer: Ten minste zes neurodegeneratieve aandoeningen zijn het gevolg van trinucleotide repeat expansie: X-gebonden spinale en bulbaire musculaire atrofie (SBMA), twee fragile X syndromen van verstandelijke beperking (FRAXA en FRAXE), de ziekte van Huntington (HD), spinocerebellaire ataxie type 1 (SCA1), en dentatorubraal-pallidoluysiale atrofie (DRPLA).

De ontdekking dat expansie van instabiele herhalingen een verscheidenheid aan neurologische aandoeningen kan veroorzaken, heeft het onderzoekslandschap voor verschillende vormen van verstandelijke beperking, de ziekte van Huntington, erfelijke ataxieën en spierdystrofie veranderd.

Expansie van trinucleotide repeats wordt nu erkend als een belangrijke oorzaak van neurologische ziekten. Ten minste zeven aandoeningen zijn het gevolg van trinucleotide repeat expansie: X-gebonden spinale en bulbaire musculaire atrofie (SBMA), twee fragile X syndromen van verstandelijke beperking (FRAXA en FRAXE), myotone dystrofie, de ziekte van Huntington, spinocerebellaire ataxie type 1 (SCA1), en dentatorubraal-pallidoluysiale atrofie (DRPLA).

Fragiele X en myotone dystrofie zijn multisysteem aandoeningen die meestal geassocieerd worden met grote expansies van niet-vertaalde herhalingen, terwijl de vier neurodegeneratieve aandoeningen, SBMA, de ziekte van Huntington, SCA1, en DRPLA, worden veroorzaakt door kleinere expansies van CAG-herhalingen binnen het eiwitcoderende gedeelte van het gen.


Is overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen een kenmerk van Fanconi-anemie?

Answer: Ja, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen is een van de kenmerken van Fanconi-anemie, de andere zijn defecte FANCD2-monoubiquitinering en genomische instabiliteit.

Het Fanconi-anemie (FA) kerncomplex speelt een centrale rol in het DNA-schade-responsnetwerk.

FAAP100-deficiënte cellen vertonen kenmerkende eigenschappen van FA-cellen, waaronder defecte FANCD2-monoubiquitinering, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en genomische instabiliteit.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door aplastische anemie, verhoogde vatbaarheid voor kanker/leukemie en cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, zoals cisplatine.

Fanconi-anemie (FA) is een erfelijk chromosomaal recessief syndroom dat wordt gekenmerkt door cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en beenmergfalen, wat aplastische anemie veroorzaakt, en een verhoogde incidentie van maligniteiten.

Kenmerken van chromosomale afwijkingen, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en aanleg voor maligniteiten suggereren een fundamentele afwijking in DNA-reparatie bij Fanconi-anemie.

Fanconi-anemie (FA) is een van de verschillende genetische ziekten met karakteristieke cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, wat suggereert dat FA-eiwitten mogelijk functioneren als onderdeel van DNA-reparatieprocessen.

Fanconi-anemie (FA) wordt gekenmerkt door cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, maar hoe het Fanconi-pathway cellen beschermt tegen DNA-kruislinks en of FA-eiwitten direct op kruislinks inwerken, blijft onduidelijk.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame genetische aandoening die gepaard gaat met beenmergfalen, een verhoogde kans op kanker en overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.

Fanconi-anemie (FA) is een heterogene ziekte die gepaard gaat met beenmergfalen, een verhoogde kans op kanker en overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.

Fanconi-anemie (FA) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door defecte DNA-reparatie en cellulaire gevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.

Fanconi-anemie (FA) is een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door beenmergfalen, een verhoogd risico op kanker en overgevoeligheid voor DNA-kruislinkende middelen, wat wijst op een rol van dit pathway in het behoud van genomische stabiliteit.

Genetische of epigenetische inactivatie van het pathway gevormd door de Fanconi-anemie (FA) eiwitten komt voor in verschillende kankertypen, waaronder plaveiselcelcarcinomen van hoofd en hals (HNSCC), waardoor de getroffen tumoren mogelijk overgevoelig zijn voor DNA-kruislinkerende middelen.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame autosomaal recessieve en X-gebonden ziekte met chromosomale instabiliteit na blootstelling aan kruislinkerende middelen als kenmerk.

Fanconi-anemie (FA) is een autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door chromosomale instabiliteit, cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkende middelen en een verhoogde aanleg voor maligniteiten.

Het Bloom-eiwit (BLM) en Topoisomerase IIIalpha worden gevonden in associatie met eiwitten van het Fanconi-anemie (FA) pathway, een aandoening die verhoogde cellulaire gevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen vertoont.

Met behulp van siRNA-depletie en gen-knockouttechnieken tonen we aan dat FAAP100-deficiënte cellen kenmerkende eigenschappen van FA-cellen vertonen, waaronder defecte FANCD2-monoubiquitinering, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en genomische instabiliteit.

Fanconi-anemie (FA) is een recessief menselijk kankergevoeligheidssyndroom met beenmergfalen, ontwikkelingsafwijkingen en overgevoeligheid voor blootstelling aan DNA-kruislinkerende middelen.

FA is een chromosomale instabiliteitssyndroom gekenmerkt door in de kindertijd optredende aplastische anemie, vatbaarheid voor kanker of leukemie en cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.

Functionele defecten in het Fanconi-pathway kunnen resulteren in een duidelijke overgevoeligheid voor interstrand-kruislinkerende middelen, zoals mitomycine C.

Op cellulair niveau is overgevoeligheid voor DNA-interstrandkruislinks het bepalende kenmerk van Fanconi-anemie.

DNA-kruislinkerende middelen kunnen leiden tot DNA-kruislinkletsels, en het Fanconi-anemie pathway speelt een sleutelrol bij het repareren van deze kruislinks.

Fanconi-anemie (FA), een autosomaal recessieve aandoening bij kinderen, wordt gekenmerkt door congenitale of in de kindertijd optredende aplastische anemie, meerdere ontwikkelingsafwijkingen, een verhoogde incidentie van myeloïde leukemie, verhoogde spontane chromosoombreuken en cellulaire en chromosomale overgevoeligheid voor bifunctionele DNA-kruislinkerende en alkylatiemiddelen.

C. elegans biedt een uitstekend modelsysteem voor de studie van Fanconi-anemie (FA), waarvan een van de kenmerken gevoeligheid voor interstrand-kruislinkerende middelen is.

Een van de kenmerkende fenotypes van FA is cellulaire overgevoeligheid voor middelen die DNA-interstrandkruislinks (ICLs) induceren, zoals mitomycine C (MMC).

Bovendien illustreert het cytologische kenmerk van FA, de DNA-kruislink-geïnduceerde radiale chromosoomvorming, een aangeboren defect in de reparatie van deze bijzonder cytotoxische DNA-letsel [A.D.

Fanconi-anemie (FA) is een menselijke autosomale aandoening die wordt gekenmerkt door kankergevoeligheid en cellulaire gevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen zoals mitomycine C en diepoxybutaan.

Het Fanconi-anemie pathway bevordert DNA-glycosylase-afhankelijke excisie van interstrand DNA-kruislinks.

De ziekte manifesteert zich door defecten in DNA-reparatie, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen en een hoge mate van chromosomale afwijkingen.


Wat zijn de cellulaire doelwitten van imatinibmesylaat?

Answer: De cellulaire doelwitten van imatinibmesylaat zijn BCR-ABL, de door bloedplaatjesafgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) en c-kit-kinasen.

Imatinibmesylaat is een tyrosinekinaseremmer van de ABL-, door bloedplaatjesafgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) en c-kit-kinasen.

Imatinibmesylaat is een nieuw antitumormiddel dat nuttig is bij de klinische behandeling van chronische myeloïde leukemie en gastro-intestinale stromale tumoren met minimale toxiciteit in vergelijking met andere vormen van kankertherapie. De klinische activiteit en minimale toxiciteit zijn gerelateerd aan specifieke remming van cellulaire doelwitten, waaronder BCR-ABL, door bloedplaatjesafgeleide groeifactorreceptor en c-kit-kinasen, wat resulteert in het instorten van downstream signaalroutes die belangrijk zijn voor transformatie.


Wat zijn de klinische kenmerken van tubereuze sclerose?

Answer: De klinische kenmerken van tubereuze sclerose omvatten epilepsie, subependymale reuzencelastrocytomen, lymphangioleiomyomatose, rhabdomyoom, renale angiomyolipomen, corticale tubers, neurofibromen, angiofibromen, verstandelijke beperking en gedragsstoornissen.

De prevalentie en de lange termijn uitkomst van epilepsie bij tubereuze sclerose complex (TSC) wordt als variabel gerapporteerd.

Subependymale reuzencelastrocytomen (SEGA's) zijn goedaardige tumoren, het meest geassocieerd met tubereuze sclerose complex (TSC).

Lymphangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame, progressieve, vaak dodelijke cystische longaandoening die vrijwel uitsluitend vrouwen treft.

Rhabdomyoom is het meest voorkomende type harttumor bij foetussen en wordt vaak geassocieerd met tubereuze sclerose complex (TSC) met neurologische gevolgen.

In tegenstelling tot renale angiomyolipomen, die vaak geassocieerd zijn met tubereuze sclerose,

klinische kenmerken van het subependymale nodulus (SN) - subependymale reuzencelastrocytoom (SGCA) complex bij tubereuze sclerose

Patiënten zonder mutatie-initiatie (NMI) hadden een lagere incidentie van hersenbevindingen op beeldvormende onderzoeken, neurologische kenmerken en renale bevindingen dan die met TSC2-mutaties. Daarentegen hadden NMI-patiënten een lagere incidentie van aanvallen dan TSC-patiënten met TSC1-mutaties, maar een hogere incidentie van zowel renale angiomyolipomen als pulmonale lymphangioleiomyomatose.

klinische kenmerken van patiënten met pulmonale lymphangioleiomyomatose, zowel sporadische als tubereuze sclerose-gerelateerde vormen.

Vrouwen met tubereuze sclerose-gerelateerde lymphangioleiomyomatose waren jonger en hadden minder verminderde longfunctie vergeleken met degenen met de sporadische vorm.

Balloncellen zijn histopathologische kenmerken van verschillende corticale malformaties, namelijk focale corticale dysplasie (Taylor's type, FCD IIb), hemimegalencefalie (HME) of corticale tubers (tubereuze sclerose, TSC).

Pulmonale lymphangioleiomyomatose is een zeldzame oorzaak van recidiverende pneumothorax en moet worden overwogen als differentiële diagnose, vooral bij jonge vrouwen met diffuse bilaterale bullaire emfyseem of tubereuze sclerose.

De ziekte wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van goedaardige hamartomateuze tumoren: neurofibromen en angiofibromen, gelokaliseerd in de huid, het centraal zenuwstelsel, mucosa en andere organen. Abnormale migratie van neurale cellen speelt een belangrijke rol bij de neurologische dysfunctionaliteiten die bij TS worden gevonden, waarbij verstandelijke beperking, aanvallen en gedragsstoornissen de overheersende kenmerken zijn.

De werkelijke prevalentie van pulmonale lymphangioleiomyomatose (LAM) bij patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC) is onbekend.

We hebben retrospectief een cohort van patiënten met TSC en refractaire epilepsie beoordeeld die gedurende een periode van 5 jaar CLB zijn gestart. Klinische kenmerken en het aantal tubers op MRI werden geëvalueerd.


Wat is bekend over MER41 herhaalsequenties?

Answer: We rapporteren elf nieuwe families van MEdium Reiteration frequency (MER) verspreide herhalingen in de genomen van Primaten, Rodentia en Lagomorpha. Twee families van de menselijke herhalingen, MER 46 en MER 47, vertegenwoordigen niet-autonome DNA-transposons. Deze sequenties worden geflankeerd door TA-doelplaatsduplicaties en hebben terminale omgekeerde herhalingen (TIR's) die lijken op TIR's van DNA-transposons. De sequenties van vijf andere families van herhalingen, MER41, MER48, MER50, MER51 en RMER3, lijken op lange terminale herhalingen van retrovirussen. Een mogelijke betrokkenheid van sommige van de gerapporteerde MER-herhalingen bij de regulatie van transcriptie en genetische herschikkingen wordt gesuggereerd. Leeftijdsschattingen plaatsen het ontstaan van de meeste MER-herhalingen op het moment van afname van MIR (Mammalian-wide Interspersed Repeats) retropositie en vóór het ontstaan van de Alu-familieMER41 herhaalsequenties bevatten induceerbare STAT1-bindingsplaatsen

We rapporteren elf nieuwe families van MEdium Reiteration frequency (MER) verspreide herhalingen in de genomen van Primaten, Rodentia en Lagomorpha. Twee families van de menselijke herhalingen, MER 46 en MER 47, vertegenwoordigen niet-autonome DNA-transposons. Deze sequenties worden geflankeerd door TA-doelplaatsduplicaties en hebben terminale omgekeerde herhalingen (TIR's) die lijken op TIR's van DNA-transposons. De sequenties van vijf andere families van herhalingen, MER41, MER48, MER50, MER51 en RMER3, lijken op lange terminale herhalingen van retrovirussen. Een mogelijke betrokkenheid van sommige van de gerapporteerde MER-herhalingen bij de regulatie van transcriptie en genetische herschikkingen wordt gesuggereerd. Leeftijdsschattingen plaatsen het ontstaan van de meeste MER-herhalingen op het moment van afname van MIR (Mammalian-wide Interspersed Repeats) retropositie en vóór het ontstaan van de Alu-familie

In tegenstelling tot eerdere beweringen vinden we geen bewijs dat STAT1 in vivo aan meerdere verschillende motieven bindt na interferon-gamma stimulatie. Hoewel een grote meerderheid van genomische locaties met een hoog ChIP-seq signaal geassocieerd is met een nucleotide-sequentie die lijkt op een STAT1-bindingsplaats, wordt slechts een zeer kleine subset van de meer dan 5 miljoen potentiële STAT1-bindingsplaatsen in het menselijk genoom gedekt door ChIP-seq data. Bovendien wordt een verrassend groot deel van het ChIP-seq signaal (5%) geabsorbeerd door een kleine familie van repetitieve sequenties (MER41). De observatie van de binding van geactiveerd STAT1-eiwit aan een specifiek repetitief element ondersteunt soortgelijke rapporten over p53 en andere transcriptiefactoren, en versterkt het idee van een betrokkenheid van herhalingen bij genregulatie. Toevallig zijn MER41 specifiek voor primaten, waardoor regulatiemechanismen in de IFN-STAT-route fundamenteel kunnen verschillen tussen primaten en knaagdieren. Vanuit methodologisch oogpunt kan de aanwezigheid van grote aantallen bijna identieke bindingsplaatsen in repetitieve sequenties leiden tot verkeerde conclusies over intrinsieke bindingsvoorkeuren van transcriptiefactoren, zoals geïllustreerd door de spacing-analyse van STAT1 tandemmotieven. Daarom moeten ChIP-seq data onafhankelijk worden geanalyseerd binnen repetitieve en niet-repetitieve sequenties

MER41 herhaalsequenties bevatten induceerbare STAT1-bindingsplaatsen.


Hoe functionele connectiviteit van het default mode netwerk verandert bij patiënten met bewustzijnsstoornissen?

Answer:
Functionele connectiviteit in het default mode netwerk (DMN) is verminderd bij patiënten met verschillende bewustzijnsstoornissen en correleert met het bewustzijnsniveau.
Specifiek is aangetoond dat functionele connectiviteit in het default mode netwerk afwezig is bij hersendode patiënten, extreem laag bij patiënten in een vegetatieve toestand en licht verminderd bij patiënten in een minimaal bewustzijnstoestand vergeleken met gezonde proefpersonen. Daarom werd gesuggereerd dat functionele connectiviteit in het default mode netwerk waardevol is om patiënten met verschillende bewustzijnsstoornissen te onderscheiden. Klinisch gezien is functionele connectiviteit in het default mode netwerk ook aangetoond als een indicator van de mate van corticale verstoring en kan het omkeerbare bewustzijnsstoornissen voorspellen.

Functionele connectiviteit in het default mode netwerk (DMN) is bekend dat deze verminderd is bij patiënten met bewustzijnsstoornissen, in verschillende mate afhankelijk van hun klinische ernst.

Patiënten vertoonden significante stoornissen in alle paden die corticale gebieden binnen dit netwerk verbinden, evenals het pad dat de posterior cingulate cortex/precuneus met de thalamus verbindt, in vergelijking met gezonde vrijwilligers.

Bovendien correleerde de structurele integriteit van dit pad, evenals die van de paden die de achterste gebieden van het netwerk verbinden, met de gedragsmatige tekenen van bewustzijn van de patiënten, waarbij deze hoger was bij EMCS-patiënten dan bij patiënten in de hogere en lagere bereiken van de MCS, en het laagst bij VS-patiënten.

Deze resultaten bieden een mogelijke neurale basis voor de eerder beschreven functionele ontkoppeling bij deze patiënten en benadrukken het belang van het DMN in de ontstaansgeschiedenis van bewustzijn en de neurale basis van de stoornissen ervan.

Hoewel de functionele betekenis van het default mode netwerk nog ter discussie staat, wordt het voorgesteld als een kandidaat voor het netwerk dat basisfuncties gerelateerd aan bewustzijn ondersteunt.

Ondanks het verdwijnen van een laesie in het corpus callosum op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) binnen 1 week, vertoonde de patiënt aanhoudend een bewustzijnsstoornis. Rusttoestand functionele MRI toonde aan dat de posterior cingulate cortex/precuneus functioneel ontkoppeld was van andere hersengebieden binnen het default mode netwerk.

Ons casusrapport suggereert dat beoordeling van de functionele connectiviteit in het rusttoestand default mode netwerk een nuttige marker kan zijn voor bewustzijnsstoornissen, zelfs bij de aanwezigheid van een omkeerbare hersenlaesie.

Een aanwezig en intact DMN werd waargenomen bij controles en die patiënten die vervolgens het bewustzijn herwonnen, maar was verstoord bij alle patiënten die het bewustzijn niet herwonnen.

De resultaten suggereren dat het DMN noodzakelijk maar niet voldoende is om bewustzijn te ondersteunen.

Klinisch kan DMN-connectiviteit dienen als een indicator van de mate van corticale verstoring en omkeerbare bewustzijnsstoornissen voorspellen.

Recente studies naar rusttoestandactiviteit bij DOC, gemeten met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI)-technieken, tonen aan dat functionele connectiviteit verstoord is in het taak-negatieve of default mode netwerk.

Dit rapport toont voor het eerst, bij drie patiënten, aan dat de persistente vegetatieve toestand (PVS) wordt gekenmerkt door een disfunctioneel default mode netwerk, met verminderde connectiviteit in verschillende hersengebieden, waaronder de dorsolaterale prefrontale cortex en de anterior cingulate cortex, vooral in de rechterhersenhelft.


Zijn C12orf65-mutaties geassocieerd met axonale neuropathie en optische atrofie?

Answer: Nieuwe C12orf65-mutaties bij patiënten met axonale neuropathie en optische atrofie

De ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) vormt een klinisch en genetisch heterogene groep aandoeningen. Hoewel een aantal ziektegenen voor CMT is geïdentificeerd, is de genontdekking voor sommige complexe vormen van CMT achtergebleven. De associatie van neuropathie en optische atrofie (ook bekend als CMT type 6) is beschreven met autosomaal-dominante, recessieve en X-gebonden overervingspatronen. Mutaties in Mitofusin 2 zijn gevonden als oorzaak van dominante vormen van CMT6. Mutaties in fosforibosylpyrofosfaatsynthetase-I veroorzaken X-gebonden CMT6, maar tot nu toe zijn mutaties in de recessieve vormen van de ziekte nooit geïdentificeerd. METHODEN: We beschrijven hier een familie met drie getroffen individuen die op autosomaal recessieve wijze een neuropathie met begin in de kindertijd en optische atrofie ervaarden. Door homozygotie-mapping in de familie en exoomsequencing bij twee getroffen individuen identificeerden we een nieuwe eiwit-truncerende mutatie in het C12orf65-gen, dat codeert voor een eiwit betrokken bij mitochondriale translatie.

Nieuwe C12orf65-mutaties bij patiënten met axonale neuropathie en optische atrofie.

C12orf65 participeert in het proces van mitochondriale translatie en is geassocieerd met een spectrum aan fenotypen, waaronder vroeg optredende optische atrofie, progressieve encefalomyopathie, perifere neuropathie en spastische paraparesis. We gebruikten whole-genome homozygotie-mapping evenals exoomsequencing en gerichte gen-sequencing om nieuwe ziekteveroorzakende C12orf65-mutaties te identificeren bij zeven getroffen individuen afkomstig uit twee consanguine families.

Een homozygote mutatie in C12orf65 veroorzaakt spastische paraplegie met optische atrofie en neuropathie (SPG55).

Optische atrofie en een Leigh-achtig syndroom door mutaties in het C12orf65-gen: rapport van een nieuwe mutatie en literatuuroverzicht.

Recentelijk identificeerden we het veroorzakende gen, C12orf65, dat werd gerapporteerd als het gen voor Leigh-syndroom, voor autosomaal recessieve spastische paraplegie met optische atrofie en neuropathie (SPG55).

We beschrijven 2 broers/zussen met samengestelde heterozygote mutaties in het recent geïdentificeerde C12orf65-gen die presenteerden met optische atrofie en milde ontwikkelingsachterstanden en vervolgens bilaterale, symmetrische laesies in de hersenstam ontwikkelden die doen denken aan het Leigh-syndroom.

CONCLUSIES: Dit werk beschrijft een mutatie in het C12orf65-gen die een recessieve vorm van CMT6 veroorzaakt en bevestigt de rol van mitochondriale disfunctie in deze complexe axonale neuropathie.

We beschreven een grote consanguine familie met neuropathie en optische atrofie die een verlies-van-functie mutatie in het C12orf65-gen draagt.

Bij deze patiënten identificeerden we een homozygote splice-mutatie, g.21043 T>A (c.282+2 T>A) die leidt tot het overslaan van exon 2. Onze studie verbreedt het fenotypische spectrum van C12orf65-defecten en benadrukt de triade van optische atrofie, axonale neuropathie en spastische paraparesis als de belangrijkste klinische kenmerken.


Noem de geneesmiddelen die zijn opgenomen in het DHAP-R chemotherapieregime.

Answer: Dexamethason (een steroïde hormoon), cytarabine (ara-C), cisplatine (platina-agentschap) en rituximab zijn opgenomen in het DHAP-R chemotherapieprotocol.

De standaardbehandeling van transplantatiegeschikte patiënten met teruggekeerde diffuus grote B-cellymfoom (DLBCL) bestaat uit rituximab en platina-gebaseerde chemotherapie, hetzij ifosfamide, carboplatine en etoposide (ICE) of dexamethason, cytarabine en cisplatine (DHAP), met autologe transplantatieconsolidatie voor degenen met chemosensitieve ziekte.

De intergroep Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma (CORAL) stelde de grenzen voor deze standaardbehandeling na eerst twee salvage-regimes te hebben vergeleken: rituximab, ifosfamide, etoposide en carboplatine (R-ICE) en rituximab, dexamethason, aracytine en cisplatine (R-DHAP).

De responsratio (RR) op eerste salvage-chemotherapie was 23% (RR per regime: dexamethason, cytosine arabinoside en cisplatine [DHAP] 15%, etoposide, Solu-Medrol, cytosine arabinoside en cisplatine [ESHAP] 36%, en gemcitabine, dexamethason en cisplatine [GDP] 45%); 25% (n = 28) van de patiënten ondergingen ASCT.

DOEL: Het evalueren van de prognostische waarde van de cel van oorsprong (COO) bij patiënten met teruggekeerd/refractair diffuus grote B-cellymfoom (DLBLC), prospectief behandeld met rituximab, dexamethason, hoge dosis cytarabine en cisplatine (R-DHAP) versus rituximab, ifosfamide, carboplatine en etoposide gevolgd door intensieve therapie plus autologe stamceltransplantatie in de Collaborative Trial in Relapsed Aggressive Lymphoma (CORAL) studie.

Het doel van deze studie was het evalueren van de werkzaamheid en toxiciteit van twee chemotherapieregimes gebaseerd op platina en cytarabine in combinatie met etoposide en methylprednisolon (ESHAP) of met dexamethason (DHAP) met of zonder Rituximab (± R) bij patiënten met refractair of teruggekeerd Primair Centraal Zenuwstelsel Lymfoom (PCNSL).

R-DHAP combineert rituximab met cisplatine, cytarabine en dexamethason.

PATIËNTEN EN METHODEN: Patiënten met CD20(+) DLBCL in eerste terugval of refractair na eerstelijnsbehandeling werden willekeurig toegewezen aan rituximab, ifosfamide, etoposide en carboplatine (R-ICE) of rituximab, dexamethason, hoge dosis cytarabine en cisplatine (R-DHAP).

Vanwege het onvermogen om veilig onverminderde doses van anthracycline-gebaseerde regimes toe te dienen, werd dexamethason, hoge dosis cytarabine en cisplatine (DHAP) in volledige doses gebruikt (samen met rituximab voor de DLBCL-patiënt) totdat de leverfunctie genormaliseerd was (1-5 cycli).

Willekeurig toegewezen aan DHAP (cisplatine-cytarabine-dexamethason)-VIM (etoposide-ifosfamide-methotrexaat)-DHAP (cisplatine-cytarabine-dexamethason) chemotherapie met rituximab (R; R-DHAP arm) waren 119 patiënten (113 evalueerbaar) en aan chemotherapie zonder rituximab (DHAP arm) 120 patiënten (112 evalueerbaar).

Patiënten worden eerst willekeurig toegewezen tussen ICE (ifosfamide, carboplatine, etoposide) en DHAP (dexamethason, ara-C en cisplatine), beide gecombineerd met rituximab (R-ICE of R-DHAP).

ACHTERGROND EN DOEL: De behandeling van patiënten met teruggekeerd en refractair non-Hodgkin lymfoom (NHL) blijft moeilijk. Er werd gerapporteerd dat het DHAP-regime (cisplatine + Ara-C + dexamethason) een effectieve salvage-therapie was, maar er was geen rapport hierover in China.


Zijn psammoma lichamen kenmerkend voor meningeomen?

Answer: Ja, psammoma lichamen worden vaak gezien en zijn kenmerkend voor meningeomen. Ze kunnen echter ook aanwezig zijn in andere soorten tumoren of niet-neoplastische weefsels.

Psammoma lichamen (PB's) zijn concentrisch gelaagde verkalkte structuren, die het meest voorkomen bij papillaire schildkliercarcinoom (PTC), meningeoom en papillair sereus cystadenocarcinoom van de eierstok, maar zelden zijn gerapporteerd in andere neoplasmata en niet-neoplastische laesies.

Studies over sereus cystadenocarcinoom van de eierstok en meningeoom toonden echter aan dat collageenproductie door neoplastische cellen en daaropvolgende verkalking verantwoordelijk waren voor de vorming van PB's.

Het bestaan van enkele voorlopervormen van PB's werd gerapporteerd in meningeomen en recentelijk ook in PTC, die meestal voorkwamen als extracellulaire hyaliene bolletjes omgeven door goed bewaarde neoplastische cellen of in een kleiner aantal gevallen intracytoplasmatische lichamen die vrijkwamen uit intacte tumorcellen.

Lichtmicroscopie toonde overvloedige microcysten van verschillende grootte door het tumorweefsel met de aanwezigheid van whorl-vorming en psammoma lichaam, maar er werd geen maligniteit vastgesteld. Elektronenmicroscopie toonde verder interdigitatie van de aangrenzende celmembranen, desmosomen en intracytoplasmatische filamenten, wat pathognomonische bevindingen zijn van meningeomen.

In tegenstelling tot SFT bevatten FMs glycogeen en vertoonden ze verschillende patronen zoals een storiform patroon (13 van 20), psammoma lichaam vorming (9 van 20) en verkalking van collageen (4 van 20). Immunoreactiviteit omvatte vimentine (100%), focale tot patchy EMA (80%), S-100 eiwit (80%), collageen IV (25%) en patchy, milde tot matige CD34 kleuring (60%).

In tegenstelling tot de binnenstructuur is de driedimensionale structuur van psammoma lichamen in meningeomen niet goed gedefinieerd.

Deze studie onderzocht drie gekweekte meningeomen, waarbij het oppervlak van psammoma lichamen mogelijk gemakkelijker te observeren was dan in tumorweefsels, aangezien de invloed van tussenliggend bindweefsel in weefselkweek wordt geminimaliseerd.

De resultaten suggereren dat psammoma lichamen in meningeomen deels ontstaan uit meningotheliale whorls door collageenproductie door tumorcellen, gevolgd door obliteratie en verdwijning van tumorcelprocessen, hoewel sommige alternatieve routes voor psammoma lichaam vorming voorgesteld door andere onderzoekers niet kunnen worden uitgesloten door deze studie.

Aantonen dat psammoma lichamen in menselijke meningeomen type VI collageen en laminine bevatten.

Dit is het eerste rapport dat de betrokkenheid van type VI collageen in psammoma lichamen en whorl-vormingen in meningeomen beschrijft.

Verkalking zoals psammoma lichaam wordt soms gevonden, vooral in ruggenmergmeningeoom, maar ossificatie van de meningeale tumor werd zelden waargenomen.

Histologische diagnose was overgangsmeningeoom met psammoma lichaam.

In deze studie analyseerden we de morfologische en ultrastructurale kenmerken van de psammoma lichamen in tien meningeomen van verschillende histologische subtypes, waarbij de componenten van het psammoma lichaam en de elementen van de tumor, zoals de capillairen en degeneratieve cellen die klassiek als initiatoren van de vorming van deze kalkachtige structuren worden beschouwd, werden gekarakteriseerd.

De conclusie is dat de mineralisatie van de psammoma lichamen voornamelijk wordt geïnduceerd door de collageenvezels gesynthetiseerd door de meningocyten en dat de vorm van mineralisatie bolvormig is en de groei radiaal, gecontroleerd door de tumorcellen.

CSF-cytologie toonde een goedaardig fibroblastisch of meningotheliomateus meningeoom met whorl-vorming en psammoma lichaam.

Elektronenmicroscopisch onderzoek van de calculi toonde membraan-gebonden vesikels en radiaal neergeslagen kristallen die hydroxyapatiet van psammoma lichaam in meningeoom nabootsten.

Psammoma lichamen in meningeomen leken op die in het choroid plexus stroma.

De resultaten van deze studie suggereren dat psammoma lichamen in het choroid plexus, net als in meningeomen, gevormd worden door een proces van dystrofische verkalking geassocieerd met arachnoïdale cellen en collageenvezels.

Een vroeg stadium van psammoma lichaam vorming werd vaker gezien in deze villous microcores dan in de meningocytische whorls.

Psammoma lichamen in meningocytische whorls werden onderzocht met elektronenmicroscopie.

Psammoma lichaam vorming in de meningocytische whorls kan degeneratie vertegenwoordigen in sommige whorls van de centrale cellen die bindweefselfibers bevatten, waarbij celresten zoals membraan-omgeven vesikels worden geproduceerd.

Twintig menselijke meningeomen werden onderzocht op IgG en IgM door directe immunofluorescentie of immunoperoxidase methoden, of beide. IgG werd opvallend gevonden in en rond de bloedvaten, whorls en psammoma lichamen. Het was ook duidelijk aanwezig op de cytoplasmatische membranen van de tumorcellen.

De betekenis van deze bevindingen wordt kort besproken, inclusief mogelijke humorale immuunreacties met betrekking tot whorl- en psammoma lichaam vorming in meningeoom.

De fijne structuur van psammoma lichamen werd onderzocht in vier gevallen van fibroblastisch meningeoom.

Over het algemeen waren grote aantallen calcificaties van verschillende grootte (psammoma lichamen) verspreid tussen de interstitiële vezels.

Deze bevindingen suggereren dat zowel matrix-grote lichamen als matrix-vesikels kunnen dienen als initiële nidus van verkalking van psammoma lichamen in fibroblastisch meningeoom.

Psammoma lichaam vorming of dystrofische mineralisatie en gliosis van het tussenliggende parenchym werd waargenomen in alle drie de gevallen.


Wat zijn de meest voorkomende symptomen bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom?

Answer: Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom is een aandoening van de neuromusculaire overgang die wordt gekenmerkt door proximale spierzwakte van de ledematen, vermoeidheid, verminderde diepe peesreflexen en autonome symptomen. Er zijn 2 vormen van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom: een die het meest geassocieerd is met kleincellig longcarcinoom (P-Lambert-Eaton myasthenisch syndroom) en de andere die een zuivere auto-immuunvorm is (NP-Lambert-Eaton myasthenisch syndroom)

LEMS-zwakte betreft typisch de onderste en bovenste ledematen en de proximale spieren zijn voornamelijk aangedaan. Een aanzienlijk deel van de patiënten heeft ook een disfunctie van het autonome zenuwstelsel die kan bestaan uit een droge mond, obstipatie, wazig zien, verminderde transpiratie en orthostatische hypotensie. De herkenning van LEMS is gebaseerd op klinische, elektrofysiologische en immunologische criteria. Bij bijna 50-60% van de patiënten met LEMS is er een onderliggende tumor die in bijna alle gevallen een kleincellig longcarcinoom betreft;

Bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) verminderen antilichamen tegen presynaptische spanningsafhankelijke calciumkanalen de quantale afgifte van acetylcholine, wat spierzwakte en autonome dysfunctie veroorzaakt. Meer dan de helft van de getroffen patiënten heeft een geassocieerd kleincellig longcarcinoom

Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) is een ziekte van de neuromusculaire transmissie waarbij autoantilichamen tegen het P/Q-type spanningsafhankelijke calciumkanaal (VGCC) aan het presynaptische zenuweinde een belangrijke rol spelen bij het verminderen van de quantale afgifte van acetylcholine (ACh), wat leidt tot skeletspierzwakte en autonome symptomen.

Primaire respiratoire insufficiëntie als presentatiesymptoom bij het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom.

Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom is een aandoening van de neuromusculaire overgang die wordt gekenmerkt door proximale spierzwakte van de ledematen, vermoeidheid, verminderde diepe peesreflexen en autonome symptomen. Er zijn 2 vormen van het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom: een die het meest geassocieerd is met kleincellig longcarcinoom (P-Lambert-Eaton myasthenisch syndroom) en de andere die een zuivere auto-immuunvorm is (NP-Lambert-Eaton myasthenisch syndroom).

Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) is een neuromusculaire aandoening, vaak geassocieerd met kleincellig longcarcinoom (SCLC), die wordt gekenmerkt door verminderde quantale afgifte van acetylcholine vanuit de motorische zenuweinden. LAMBERT-EATON MYASTHENISCH SYNDROOM: Het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) wordt gekenmerkt door proximale spierzwakte die aanvankelijk het looppatroon beïnvloedt, autonome symptomen (droge mond, obstipatie, erectiestoornissen) en toename van kracht tijdens initiële vrijwillige activatie.