Heeft de schimmel Ashbya gossypii veel kernen die cytoplasma delen?

Answer: Ja, Ashbya gossypii heeft een knoppende gistachtig genoom maar groeit uitsluitend als multinucleaire hyfen.

multinucleaire Ashbya gossypii schimmelcellen

Kernen in de filamentachtige, multinucleaire schimmel Ashbya gossypii delen asynchroon.

We analyseerden een unieke asynchrone kernverdelingscyclus in een multinucleaire filamentachtige schimmel, Ashbya gossypii.

multinucleaire hyfen in Ashbya gossypii.

We hebben de migratie gevolgd van GFP-gelabelde kernen in multinucleaire hyfen van Ashbya gossypii

Ashbya gossypii groeit als multinucleaire en constant verlengende hyfen

multinucleaire hyfen van Ashbya gossypii.

We rapporteren de mechanistische basis die het migratiepatroon van meerdere kernen in hyfen van Ashbya gossypii stuurt.

multinucleaire Ashbya gossypii cellen zijn afhankelijk van een minimaal netwerk van genen

Clustering van kernen in multinucleaire hyfen wordt voorkomen door dyneïne-gedreven bidirectionele kernbewegingen en controle van microtubulusgroei in Ashbya gossypii.

In de multinucleaire schimmel Ashbya gossypii ontstaan cytoplasmatische microtubuli (cMT's) vanuit de buitenplaat (OP) van het spoelfiguurlichaam in loodrechte en tangentiële richtingen.

meerdere kernen in Ashbya gossypii hyfen

Ashbya gossypii heeft een knoppende gistachtig genoom maar groeit uitsluitend als multinucleaire hyfen.


Wat is de functionaliteit van het Triplex R/bioconductor pakket?

Answer: Triplex is een R/Bioconductor pakket voor de identificatie en visualisatie van potentiële intramoleculaire triplexpatronen in DNA-sequenties. Het pakket biedt functies die gebruikt kunnen worden om Bioconductor-genomen en andere DNA-sequentiegegevens te doorzoeken op de aanwezigheid van nucleotidepatronen die in staat zijn intramoleculaire triplexen (H-DNA) te vormen. Functies die 2D- en 3D-diagrammen produceren van de geïdentificeerde triplexen maken directe visualisatie van de zoekresultaten mogelijk. Door gebruik te maken van de kracht van Biostrings- en GRanges-klassen worden de resultaten volledig geïntegreerd in het bestaande Bioconductor-framework, waardoor ze doorgegeven kunnen worden aan andere genoomvisualisatie- en annotatiepakketten, zoals GenomeGraphs, rtracklayer of Gviz.

Triplex: een R/Bioconductor pakket voor de identificatie en visualisatie van potentiële intramoleculaire triplexpatronen in DNA-sequenties.

Het nieuwe pakket biedt functies die gebruikt kunnen worden om Bioconductor-genomen en andere DNA-sequentiegegevens te doorzoeken op de aanwezigheid van nucleotidepatronen die in staat zijn intramoleculaire triplexen (H-DNA) te vormen. Functies die 2D- en 3D-diagrammen produceren van de geïdentificeerde triplexen maken directe visualisatie van de zoekresultaten mogelijk. Door gebruik te maken van de kracht van Biostrings- en GRanges-klassen worden de resultaten volledig geïntegreerd in het bestaande Bioconductor-framework, waardoor ze doorgegeven kunnen worden aan andere genoomvisualisatie- en annotatiepakketten, zoals GenomeGraphs, rtracklayer of Gviz.

RESULTATEN: We combineerden een eerder gepubliceerde implementatie van een triplex DNA-zoekalgoritme met visualisatie om een veelzijdig R/Bioconductor pakket 'triplex' te creëren. Het nieuwe pakket biedt functies die gebruikt kunnen worden om Bioconductor-genomen en andere DNA-sequentiegegevens te doorzoeken op de aanwezigheid van nucleotidepatronen die in staat zijn intramoleculaire triplexen (H-DNA) te vormen. Functies die 2D- en 3D-diagrammen produceren van de geïdentificeerde triplexen maken directe visualisatie van de zoekresultaten mogelijk.


Wat is het moleculaire mechanisme achter K-ras veranderingen in carcinomen?

Answer: Activerende puntmutaties het vaakst in codon 12

activerende mutaties in KRAS worden geïdentificeerd in de meeste alvleesklierkankers

Mutaties in codon 12 van het K-ras-gen zijn aanwezig in 65%-100% van de carcinomen van de menselijke exocriene alvleesklier en kunnen worden gebruikt als een potentiële tumormarker op weefselniveau.

Activerende puntmutaties in het K-Ras-oncogen behoren tot de meest voorkomende genetische veranderingen bij alvleesklierkanker en treden vroeg op in de progressie van de ziekte.

Activerende K-ras-mutaties worden gevonden in ongeveer 90% van de alvleeskliercarcinomen en kunnen bijdragen aan de slechte prognose van deze tumoren.

Vijf van de zeven kanaalleesies bevatten activerende puntmutaties in codon 12 van K-ras; een G naar A transitie werd gevonden in vier en een G naar C transversie in één.

Ki-RAS-mutaties in 38% van de totale serie

KRAS exon 2-mutaties werden gedetecteerd in totaal 62 patiënten met de twee methoden gecombineerd, bestaande uit 11 verschillende mutantallelen.

gain-of-function mutaties in ras-genen waren de eerste specifieke genetische veranderingen die werden geïdentificeerd bij menselijke kanker


Is microRNA(miRNA) 30 betrokken bij post-ischemische hartremodellering?

Answer:
Myocardiale remodellering na een ischemische insult omvat extracellulaire matrixeiwitten met toegenomen fibrose
Initiële experimentele gegevens geven aan dat miRNA 30 CTGF, een sleutel molecuul in het fibroseproces, verlaagt door direct de productie van CTGF te downreguleren

Het myocard van het falende hart ondergaat een aantal structurele veranderingen, met name hypertrofie van cardiale myocyten en een toename van extracellulaire matrixeiwitten, vaak gezien als primaire fibrose

Connective tissue growth factor (CTGF) is een sleutel molecuul in het fibroseproces en lijkt daarom een aantrekkelijk therapeutisch doelwit

CTGF wordt belangrijk gereguleerd door 2 grote cardiale microRNA's (miRNA's), miR-133 en miR-30.

De expressie van beide miRNA's was omgekeerd gerelateerd aan de hoeveelheid CTGF in 2 knaagdiermodellen van hartaandoeningen en in menselijke pathologische linker ventrikelhypertrofie. Ten tweede, in gekweekte cardiomyocyten en fibroblasten, verhoogde knockdown van deze miRNA's de CTGF-niveaus. Ten derde, overexpressie van miR-133 of miR-30c verlaagde de CTGF-niveaus, wat gepaard ging met verminderde productie van collageen.

miR-30 beperkt belangrijk de productie van CTGF

miR-30 downreguleert direct CTGF, een sleutel profibrotisch eiwit, en vestigt daarmee een belangrijke rol voor deze miRNA's in de controle van structurele veranderingen in de extracellulaire matrix van het myocardium.


Lijst van alle klinische onderzoeken met de polypil.

Answer:
'Use of a Multidrug Pill In Reducing cardiovascular Events' (UMPIRE) trial, Europese database voor klinische onderzoeken, geregistreerd als EudraCT: 2009-016278-34 en het Clinical Trials Register, India als CTRI/2010/091/000250.
'IMProving Adherence using Combination Therapy (IMPACT)', Australisch Nieuw-Zeelands Register voor Klinische Proeven (ACTRN12606000067572).
'Kanyini Guidelines Adherence with the Polypill (Kanyini-GAP)'
Fase II studie van de Polycap, dubbelblind, gerandomiseerde proef, geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, nummer NCT00443794
Tweede Indiase Polycap Studie, TIPS-2
Cluster Gerandomiseerde Usual Care vs Caduet Onderzoek ter Beoordeling van Langdurig Risico (CRUCIAL trial)
GEMINI trial, 14 weken, open-label proef uitgevoerd bij 1220 patiënten uit de VS
GEMINI-Australië, Azië, Latijns-Amerika, Afrika/Midden-Oosten (AALA) studie
JEWEL studieprogramma, met JEWEL 1 uitgevoerd bij 1138 patiënten uit het VK en Canada en JEWEL 2 uitgevoerd bij 1107 patiënten uit Europa
CAPABLE54, de Klinische Nut van Caduet bij het Tegelijkertijd Bereiken van Bloeddruk- en Lipide-eindpunten, in de VS
CUSP (The Caduet® in an Untreated Subject Population trial)
TOGETHER trial
Een gerandomiseerde gecontroleerde proef in zeven landen – Australië, Brazilië, India, Nederland, Nieuw-Zeeland, Verenigd Koninkrijk en Verenigde Staten. Australisch Nieuw-Zeelands Register voor Klinische Proeven (ACTRN 12607000099426)

'Use of a Multidrug Pill In Reducing cardiovascular Events' (UMPIRE) trial onderzoekt of een polypilstrategie (door aspirine, een statine en twee bloeddrukverlagende middelen te combineren) de therapietrouw aan richtlijn-geïndiceerde behandelingen verbetert en zowel de bloeddruk als het cholesterol verlaagt bij mensen met gevestigde hart- en vaatziekten. UMPIRE, uitgevoerd in India en drie Europese landen (Engeland, Ierland en Nederland), is een open, gerandomiseerde, gecontroleerde proef die 1000 deelnemers in India en 1000 in Europa wil includeren, met een follow-up van 12-24 maanden.

UMPIRE is geregistreerd in de Europese database voor klinische onderzoeken als EudraCT: 2009-016278-34 en in het Clinical Trials Register van India als CTRI/2010/091/000250. De proef maakte deel uit van de 'Single Pill Against Cardiovascular Events (SPACE)' samenwerking, die de 'IMProving Adherence using Combination Therapy (IMPACT)' en 'Kanyini Guidelines Adherence with the Polypill (Kanyini-GAP)' onderzoeken omvat.

IMProving Adherence using Combination Therapy (IMPACT) is een open-label gerandomiseerde gecontroleerde proef die een eenmaal daagse polypil met vier preventieve medicijnen vergelijkt met de gebruikelijke zorg.

De proef is geregistreerd bij het Australisch Nieuw-Zeelands Register voor Klinische Proeven (ACTRN12606000067572).

Effecten van een polypil (Polycap) op risicofactoren bij middelbare leeftijd zonder hart- en vaatziekten (TIPS): een fase II, dubbelblind, gerandomiseerde proef.

Deze studie is geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, nummer NCT00443794


Wat is transvectie?

Answer: Een ongewoon kenmerk van de Diptera is dat homologe chromosomen nauw synapseerd zijn in somatische cellen. Op een aantal loci in Drosophila kan deze paring de genexpressie aanzienlijk beïnvloeden. Dergelijke invloeden werden voor het eerst gedetecteerd binnen het bithorax-complex (BX-C) door E.B. Lewis, die de term transvectie bedacht om ze te beschrijven. De meeste gevallen van transvectie betreffen de werking van enhancers in trans. Op verschillende loci vergroot de verwijdering van de promotor deze werking in trans sterk, wat suggereert dat enhancers normaal gesproken in cis worden vastgehouden door het promotorgebied. Transvectie kan ook optreden door de werking van silencers in trans of door de verspreiding van position effect variegation van herschikkingen met heterochromatische breukpunten naar gepaarde niet-herschikte chromosomen. Hoewel niet aangetoond, kunnen andere gevallen van transvectie de productie van gezamenlijke RNA's door trans-splicing omvatten. Verschillende gevallen van transvectie vereisen Zeste, een DNA-bindend eiwit dat wordt verondersteld homologe interacties te faciliteren door zelfaggregatie. Genen die transvectie vertonen, kunnen sterk verschillen in hun reactie op verstoring van paring. In verschillende gevallen lijkt transvectie intieme synapsis van homologen te vereisen. Echter, in ten minste één geval (transvectie van het iab-5,6,7 gebied van het BX-C) is transvectie onafhankelijk van synapsis binnen en rondom het interacterende gen. Dit laatste voorbeeld suggereert dat transvectie goed kan voorkomen in organismen die geen somatische paring hebben. Ter ondersteuning hiervan zijn transvectie-achtige fenomenen beschreven in een aantal verschillende organismen, waaronder planten, schimmels en zoogdieren.

Een ongewoon kenmerk van de Diptera is dat homologe chromosomen nauw synapseerd zijn in somatische cellen. Op een aantal loci in Drosophila kan deze paring de genexpressie aanzienlijk beïnvloeden. Dergelijke invloeden werden voor het eerst gedetecteerd binnen het bithorax-complex (BX-C) door E.B. Lewis, die de term transvectie bedacht om ze te beschrijven. De meeste gevallen van transvectie betreffen de werking van enhancers in trans. Op verschillende loci vergroot de verwijdering van de promotor deze werking in trans sterk, wat suggereert dat enhancers normaal gesproken in cis worden vastgehouden door het promotorgebied. Transvectie kan ook optreden door de werking van silencers in trans of door de verspreiding van position effect variegation van herschikkingen met heterochromatische breukpunten naar gepaarde niet-herschikte chromosomen. Hoewel niet aangetoond, kunnen andere gevallen van transvectie de productie van gezamenlijke RNA's door trans-splicing omvatten. Verschillende gevallen van transvectie vereisen Zeste, een DNA-bindend eiwit dat wordt verondersteld homologe interacties te faciliteren door zelfaggregatie. Genen die transvectie vertonen, kunnen sterk verschillen in hun reactie op verstoring van paring. In verschillende gevallen lijkt transvectie intieme synapsis van homologen te vereisen. Echter, in ten minste één geval (transvectie van het iab-5,6,7 gebied van het BX-C) is transvectie onafhankelijk van synapsis binnen en rondom het interacterende gen. Dit laatste voorbeeld suggereert dat transvectie goed kan voorkomen in organismen die geen somatische paring hebben. Ter ondersteuning hiervan zijn transvectie-achtige fenomenen beschreven in een aantal verschillende organismen, waaronder planten, schimmels en zoogdieren

Paring-afhankelijke interallele complementatie werd voor het eerst beschreven voor het Ultrabithorax-gen van het bithorax-complex in Drosophila door Lewis en genoemd als een voorbeeld van een nieuw fenomeen dat Lewis het "trans-vection effect" noemde. Verschillende soorten paring-afhankelijke genexpressie zijn waargenomen in Drosophila, en het is nu duidelijk dat waarschijnlijk verschillende moleculaire mechanismen ten grondslag liggen aan de veranderingen in genexpressie die worden waargenomen na het verstoren van chromosoomparing. Transvectie in het bithorax-complex lijkt het gevolg te zijn van het vermogen van cis-regulerende elementen om transcriptie van de promotor op het homologe chromosoom te reguleren. Hetzelfde fenomeen lijkt verantwoordelijk te zijn voor paring-afhankelijke interallele complementatie bij talrijke andere genen in Drosophila. Sommige transvectie-effecten zijn afhankelijk van de aanwezigheid van wildtype of specifieke mutantvormen van het eiwit gecodeerd door het zeste trans-regulerende gen, maar andere transvectie-effecten zijn zeste-onafhankelijk. De mate waarin chromosoomafwijkingen transvectie kunnen verstoren varieert ook sterk tussen verschillende genen

De aanwezigheid van homologe nucleïnezuursequenties kan diepgaande effecten uitoefenen op chromosomale en genfunctie in een breed scala aan organismen. Deze homologie-effecten onthullen opmerkelijke vormen van regulatie en suggereren mogelijke wegen voor de ontwikkeling van nieuwe technologieën

Enhancers zijn operationeel gedefinieerd als cis-regulerende sequenties die transcriptie van RNA-polymerase-II-getranscribeerde genen over grote afstanden kunnen stimuleren en zelfs wanneer ze zich stroomafwaarts van het gen bevinden. Recentelijk is duidelijk geworden dat enhancers ook transcriptie in trans kunnen stimuleren als ze dicht bij de promotor/het gen worden gebracht. Deze rapporten geven aanwijzingen over het mechanisme van de werking van afstandsbedienende enhancers. Bovendien suggereren de bevindingen, samen met genetische studies in Drosophila, sterk dat enhancerwerking in trans ten grondslag kan liggen aan fenomenen zoals 'transvectie', waarbij het ene chromosoom genexpressie beïnvloedt in het gepaarde homoloog

Talrijke genen bevatten regulatorische elementen die vele tientallen kilobasen verwijderd zijn van de promotor die ze controleren. Specifieke mechanismen moeten vereist zijn om ervoor te zorgen dat zulke verre elementen hun juiste doelen kunnen vinden en ermee kunnen interageren, maar niet met overbodige genen. Deze review onderzoekt de verbanden tussen transvectie-fenomenen, de activatie van domeinen van homeotische genexpressie, position effect variegation en silencers. Deze verschillende voorbeelden van effecten op lange afstand suggereren dat in alle gevallen verwante vormen van chromatineverpakking betrokken kunnen zijn

Het zeste-locus van Drosophila melanogaster codeert voor een DNA-bindend eiwit dat transcriptie kan beïnvloeden. Een aantal door dit eiwit herkende sites vallen binnen genen die geassocieerd zijn met transvectie, een fenomeen dat een vorm van genregulatie suggereert die reageert op de nabijheid van een gen tot zijn homologe allel op een ander chromosoom

Speciale aandacht wordt besteed aan het transvectie-effect (synapsis-afhankelijke interactie tussen white- en zeste-genen), cis-werkende regulatorische elementen en het gedrag van de white-genen die in het genoom zijn geïntroduceerd door P-element-gemedieerde DNA-transformatie


Wat is de rol van probiotica bij gastro-intestinale aandoeningen?

Answer: Probiotica zijn levende, microbiële voedingssupplementen die het gastdier ten goede komen door het verbeteren van de intestinale microbiële balans. Over alle 11 probiotische soorten en acht verschillende gastro-intestinale aandoeningen - Prikkelbare Darm Syndroom (PDS), Helicobacter pylori-infectie (HPP), Necrotiserende Enterocolitis (NEC), Pouchitis (Pouch), Antibioticageassocieerde diarree (AAD), Clostridium difficile-ziekte (CDD), Infectieuze diarree (ID) en Reizigersdiarree (TD) - is aangetoond dat probiotica effect hebben op preventie en behandeling van gastro-intestinale aandoeningen door het versterken van de immuunrespons en bescherming tegen abnormale invasieve bacteriën. Probiotica spelen een rol in alle leeftijdsgroepen, inclusief zuigelingen.

De totale respons was 80,5%, waarvan 69,5% van de respondenten aangaf probiotische voedingssupplementen aan hun patiënten aan te bevelen of voor te schrijven, waaronder 53,4% van de chirurgen en 80,8% van de gastro-enterologen (P = 0,00013). De populairste probiotische supplementen onder chirurgen waren probiotica-bevattende yoghurt en dranken (respectievelijk 79,5% en 71,8%), terwijl VSL#3 populairder was bij gastro-enterologen (83,3%). De meest voorkomende indicaties waren prikkelbare darm syndroom (70,7% van de voorschrijvers) en pouchitis (67,5% van de voorschrijvers). Veel respondenten schreven probiotica voor langdurig gebruik voor.

Huidig bewijs geeft aan dat de effecten van probiotica soortspecifiek zijn, dat ze niet via dezelfde mechanismen werken en dat niet alle probiotica voor dezelfde gezondheidscondities zijn geïndiceerd. Ze delen echter verschillende gemeenschappelijke kenmerken, namelijk dat ze ontstekingsremmende effecten uitoefenen, verschillende strategieën gebruiken om concurrerende micro-organismen tegen te gaan, en cytoprotectieve veranderingen in de gastheer induceren, hetzij door versterking van de barrièrefunctie, hetzij door de regulatie van cytoprotectieve gastheer-eiwitten.

De meeste ondervraagde artsen adviseerden probiotica voor prikkelbare darm syndroom, antibioticum- en Clostridium difficile-geassocieerde diarree omdat zij geloofden dat de literatuur het gebruik voor deze aandoeningen ondersteunt.

Deze studie suggereert dat de meeste specialisten in gastro-intestinale aandoeningen een rol voor probiotica erkennen en deze als onderdeel van hun therapeutisch arsenaal hebben gebruikt.

Probiotica voor deze patiënten met bacteriële overgroei in de dunne darm, inflammatoire darmziekte en stralingsenteritis.

Deze resultaten leveren enig bewijs dat levensvatbare Bifidobacterium lactis stam Bb 12, toegevoegd aan een gezuurd zuigelingenvoeding, een beschermend effect heeft tegen acute diarree bij gezonde kinderen.

Probiotica zijn levende, microbiële voedingssupplementen die het gastdier ten goede komen door het verbeteren van de intestinale microbiële balans. Hun belangrijkste rol bij het voorkomen en behandelen van gastro-intestinale aandoeningen lijkt voort te komen uit hun effect op het immuunproces, bescherming tegen abnormale invasieve bacteriën en de productie van korteketenvetzuren uit zetmeel en niet-zetmeel polysacchariden.


Wat is het belangrijkste symptoom van patiënten met het Marfan-syndroom?

Answer: De diagnose en chirurgische behandeling van patiënten met het Marfan-syndroom blijven controversieel. Pathohistologische veranderingen van de aorta bij patiënten met het Marfan-syndroom bestonden uit een uitgesproken herstructurering van de wand met diepe onomkeerbare alternatieve veranderingen. Het risico op aortadissectie, de ernstigste manifestatie van het Marfan-syndroom, neemt toe naarmate de aorta groter wordt. Chirurgische vervanging van de aortawortel met een composiettransplantaat beëindigt het ziekteproces niet.

De diagnose en chirurgische behandeling van patiënten met het Marfan-syndroom blijven controversieel. Het is van het grootste belang om patiënten met een risico op acute aorta-gebeurtenissen te identificeren om de juiste chirurgische timing en de passende chirurgische behandeling vast te stellen.

De niet ongewone wervelkolomafwijkingen die geassocieerd zijn met het Marfan-syndroom veroorzaken zelden klinische problemen, en neurologische kenmerken die gepaard gaan met dergelijke botafwijkingen zijn zeldzaam.

De belangrijkste cardiovasculaire manifestaties van deze aandoening zijn aortadilatatie, die zowel de proximale als distale aorta kan omvatten, aortaregurgitatie, aortadissectie, mitralisklepprolaps en mitralisregurgitatie.

Voor het eerst beschreef Bernhard Marfan het Marfan-syndroom in 1896; het is een meso- en ectodermale variant met het leidende symptoom "arachnodactylie".

De initiële lichamelijke onderzoek toonde een aortasystolisch geruis en musculoskeletale morfologische afwijkingen die compatibel zijn met het Marfan-syndroom.

Het Marfan-syndroom is een multisystemische bindweefselaandoening die voornamelijk wordt veroorzaakt door mutaties in het fibrilline-1-gen. Het gehele cardiovasculaire systeem is aangetast bij patiënten met het Marfan-syndroom. Aortaworteldilatatie, aortaklepregurgitatie of - het meest gevreesde en levensbedreigende symptoom - aortaworteldissectie zijn de meest voorkomende manifestaties.

Meningeale afwijkingen zoals durale ectasie worden gezien bij het Marfan-syndroom, maar spinale meningeale cysten worden zelden gezien.

Pathohistologische veranderingen van de aorta bij patiënten met het Marfan-syndroom bestonden uit een uitgesproken herstructurering van de wand met diepe onomkeerbare alternatieve veranderingen.

De kenmerken van acute aortadissectie bij jonge Chinese patiënten: een vergelijking tussen patiënten met het Marfan-syndroom en patiënten zonder Marfan-syndroom.

Het hoofddoel van deze studie is om te beoordelen of behandeling met losartan leidt tot een klinisch relevante afname van aortadilatatie bij volwassen patiënten met het Marfan-syndroom.

Gedurende een periode van 16 jaar ondergingen 300 patiënten met vermoedelijk het Marfan-syndroom 398 operaties aan de aorta en zijtakken, waaronder 125 aortaworteloperaties, 59 aortaboogreparaties, 31 reparaties van de dalende thoracale aorta en 178 thoracoabdominale aortareparaties.

Aortaziekte bij patiënten met het Marfan-syndroom: beoordeling van het aortavolume voor surveillance.

Om de klinische kenmerken van type A aortadissectie (AAD) te vergelijken bij patiënten met het Marfan-syndroom (MFS) en bicuspide aortakleppen (BAV).

Verminderde flow-gemedieerde dilatatie correleert met aortadilatatie bij patiënten met het Marfan-syndroom.


Met welke soort wordt Tetrodotoxine geassocieerd?

Answer: Tetrodotoxine (TTX) is een neurotoxine met een laag molecuulgewicht (ongeveer 319 Da) dat voorkomt in verschillende diersoorten, waaronder kogelvissen. TTX wordt oorspronkelijk geproduceerd door mariene bacteriën, en kogelvissen raken geïnfecteerd via de voedselketen die begint bij deze bacteriën. TTX wordt gevonden in warme wateren, vooral in de Indische en Stille Oceaan. TTX-vergiftiging door zeeslakken is recentelijk verspreid in Japan, China, Taiwan en Europa.

De verkoop en invoer van kogelvissoorten en hun producten werd in 2002 in Thailand verboden vanwege mogelijke neurotoxische effecten.

Efficiëntie van een snelle test voor de detectie van tetrodotoxine in kogelvissen.

Mariene kogelvissen bevatten tetrodotoxine (TTX), een uiterst krachtig neurotoxine.

Tetrodotoxine is een krachtig marien toxine met laag molecuulgewicht dat voorkomt in warme wateren, vooral in de Indische en Stille Oceaan. Vergiftigingen worden meestal in verband gebracht met de consumptie van kogelvissen, hoewel TTX al in verschillende andere eetbare taxa is aangetroffen.

Voedselvergiftiging door inname van een kogelvis vond plaats in de prefectuur Nagasaki, Japan, in oktober 2008, waarbij neurotoxische symptomen optraden die vergelijkbaar zijn met die van tetrodotoxine (TTX) vergiftiging.

Onze bevindingen roepen bezorgdheid op voor mensen, niet alleen Thai maar ook inwoners van andere landen aan de Andamaanse kust; het consumeren van kogelvissen uit de Andamanse zeeën is risicovol vanwege mogelijke TTX-intoxicatie.

Giftige mariene kogelvissen in de Thaise zeeën en de tetrodotoxine die zij bevatten.

Kogelvis, Takifugu niphobles, verzameld uit de kustwateren van Hong Kong, werd onderzocht op tetrodotoxine-producerende bacteriën. Een Gram-negatieve, niet-zuurvaste, niet-sporenvormende en staafvormige bacteriestam (aangeduid als gutB01) werd geïsoleerd uit de darm van de kogelvis en bleek tetrodotoxine (TTX) te produceren.

Isolatie en identificatie van een nieuwe tetrodotoxine-producerende bacteriesoort, Raoultella terrigena, uit de mariene kogelvis Takifugu niphobles uit Hong Kong.

De groene padvis Lagocephalus lunaris leeft in tropische en subtropische zeeën en bevat hoge tetrodotoxine (TTX) niveaus in de spieren evenals in de lever en gonaden.

Tetrodotoxine (TTX) is een zeer krachtig neurotoxine dat het actiepotentiaal blokkeert door selectief te binden aan spanningsafhankelijke natriumkanalen (Na(v)).

Vermoede tetrodotoxine (TTX) vergiftiging werd in april 2009 in Taiwan in verband gebracht met het eten van een onbekende vis.

Mariene kogelvissen bevatten over het algemeen grote hoeveelheden tetrodotoxine (TTX) in hun huid en ingewanden, en hebben veel gevallen van voedselvergiftiging veroorzaakt, vooral in Japan.

TTX wordt oorspronkelijk geproduceerd door mariene bacteriën, en kogelvissen raken geïnfecteerd via de voedselketen die begint bij deze bacteriën.

TTX-vergiftiging door zeeslakken is recentelijk verspreid in Japan, China, Taiwan en Europa.

De remmende effecten van toxine geëxtraheerd uit spier of lever van vijf verschillende kogelvissen (hierna aangeduid als kogelvis(sen)) gevangen aan de Japanse zeekust.

LC/MS-analyse van tetrodotoxine en zijn deoxy-analogen in de mariene kogelvis Fugu niphobles van de zuidkust van Korea, en in de brakwater kogelvissen Tetraodon nigroviridis en Tetraodon biocellatus uit Zuidoost-Azië.

Toxines zoals saxitoxines, tetrodotoxine, palytoxine, nodularine, okadaïnezuur, domoïnezuur kunnen in grote hoeveelheden worden geproduceerd door dinoflagellaten, cyanobacteriën, bacteriën en diatomeeën en hopen zich op in vectoren die het toxine via voedselketens overdragen.

Tetrodotoxine (TTX) is een neurotoxine met een laag molecuulgewicht (ongeveer 319 Da) dat voorkomt in verschillende diersoorten, waaronder kogelvissen.


Hoe wordt myotone dystrofie overgeërfd?

Answer: Myotone dystrofie (DM) is een heterogene neuromusculaire aandoening met een autosomaal dominant overervingspatroon.

Myotone dystrofie type 2 (DM2) is een autosomaal dominante multisysteemstoornis veroorzaakt door een CCTG tetranucleotide herhalingsexpansie gelegen in intron 1 van het zinc finger protein 9-gen (ZNF9-gen) op chromosoom 3q 21.3.

Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een autosomaal dominante aandoening, veroorzaakt door een expansie van een CTG triplet herhaling in het DMPK-gen.

Myotone dystrofie (DM), de meest voorkomende vorm van spierdystrofie bij volwassenen, is een klinisch en genetisch heterogene neuromusculaire aandoening. DM wordt gekenmerkt door autosomaal dominante overerving, spierdystrofie, myotonie en multisysteem betrokkenheid. Type 1 DM (DM1) wordt veroorzaakt door een (CTG)(n) expansie in het 3' niet-vertaalde gebied van DMPK in 19q13.3.

Proximale myotone myopathie (PROMM) en type 2 DM (DM2) maar zonder de DM1-mutatie, toonden koppeling aan het 3q21-gebied en werden recentelijk aangetoond een (CCTG)(n) expansie-mutatie in intron 1 van ZNF9 te segregeren.

Alle patiënten hebben de DM2 (CCTG)(n) expansie.

Myotone dystrofie type 1 is een neuromusculaire, degeneratieve en progressieve ziekte, met een autosomaal dominant overervingspatroon, variabele expressiviteit en incomplete penetrantie.

Het wereldwijde intergenerationele gedrag van de DM1-mutatie is vergelijkbaar in Costa Rica

Dystrofische myotonie is een zeldzame ziekte die voornamelijk wordt overgeërfd via het autosomaal dominante type.


Hoe reguleren HBS1L-MYB intergene varianten foetaal hemoglobine?

Answer: HBS1L-MYB intergene varianten moduleren foetaal hemoglobine via langafstand MYB-enhancers. Verschillende HBS1L-MYB intergene varianten beïnvloeden regulerende elementen die bezet zijn door belangrijke erytroïde transcriptiefactoren binnen dit gebied. Deze elementen interageren met MYB, een cruciale regulator van erytroïde ontwikkeling en HbF-niveaus. Verschillende HBS1L-MYB intergene varianten verminderen de binding van transcriptiefactoren, wat de langafstandinteracties met MYB en de expressieniveaus van MYB beïnvloedt.

HBS1L-MYB intergene varianten moduleren foetaal hemoglobine via langafstand MYB-enhancers.

Hier bepaalden we dat verschillende HBS1L-MYB intergene varianten regulerende elementen beïnvloeden die bezet zijn door belangrijke erytroïde transcriptiefactoren binnen dit gebied. Deze elementen interageren met MYB, een cruciale regulator van erytroïde ontwikkeling en HbF-niveaus. We ontdekten dat verschillende HBS1L-MYB intergene varianten de binding van transcriptiefactoren verminderen, wat de langafstandinteracties met MYB en de expressieniveaus van MYB beïnvloedt. Deze gegevens bieden een functionele verklaring voor de genetische associatie van HBS1L-MYB intergene polymorfismen met menselijke erytroïde eigenschappen en HbF-niveaus. Onze resultaten wijzen MYB verder aan als een doelwit voor therapeutische inductie van HbF om de ernst van sikkelcel- en β-thalassemieziekten te verminderen.


Wat zijn de zoogdier-orthologen van Drosophila Yki?

Answer: Er zijn twee zoogdier-orthologen van Yki: YAP en TAZ

YAP1, de ortholoog van Drosophila Yorkie


Is het gebruik van statines geassocieerd met verbeterde uitkomsten na een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding?

Answer: Het gebruik van statines na een subarachnoïdale bloeding is in sommige prospectieve klinische onderzoeken geassocieerd met verbeterde uitkomsten. Er is gerapporteerd dat het gebruik van statines na een subarachnoïdale bloeding de incidentie van vasospasmen, vertraagde cerebrale ischemie en mortaliteit vermindert. Echter, andere auteurs hebben geen gunstig effect van statinegebruik bij patiënten met subarachnoïdale bloeding gevonden.

In twee recente kleine fase I/II onderzoeken is aangetoond dat statines geassocieerd zijn met een duidelijke vermindering van klinische en transcraniële Doppler (TCD) aanwijzingen voor vasospasmen na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH).

Statines leidden niet tot verminderde TCD-snelheden, klinische of angiografische vasospasmen, of verbeteringen in de globale uitkomst bij ontslag uit het ziekenhuis.

Er blijft aanzienlijke onzekerheid bestaan over de rol van statines bij het voorkomen van vasospasmen na SAH.

Hoewel de resultaten van 2 gerandomiseerde klinische onderzoeken aantonen dat statines de incidentie van symptomatische cerebrale vasospasmen na aSAH verminderen, hebben retrospectieve studies dit niet kunnen bevestigen.

Er waren geen verschillen in de incidentie van symptomatische vasospasmen (25,3 vs 30,5%; p = 0,277), sterfte in het ziekenhuis (18 vs 15%; p = 0,468), opnameduur (21 +/- 15 vs 19 +/- 12 dagen; p = 0,281), of slechte uitkomst bij ontslag (Glasgow Outcome Scale Scores 1-2: 21,7 vs 18,2%; p = 0,416) tussen de simvastatine- en niet-statine cohorten.

De uniforme introductie van simvastatine verminderde niet de incidentie van symptomatische cerebrale vasospasmen, overlijden of slechte uitkomst bij patiënten met aSAH. Simvastatine werd goed verdragen, maar het voordeel kan minder zijn dan eerder gerapporteerd.

Cholesterolverlagende middelen zouden ongunstige uitkomsten kunnen verbeteren.

We kunnen geen conclusies trekken over de effectiviteit en veiligheid van het verlagen van cholesterol bij aneurysmatische SAH vanwege onvoldoende betrouwbaar bewijs uit slechts één kleine studie.

Experimenteel bewijs heeft het voordeel van simvastatine bij de behandeling van subarachnoïdale bloeding aangetoond.

Er was een verbetering in de functionele uitkomst in de simvastatinegroep na 1, 3 of 6 maanden follow-up; deze verschillen waren echter niet statistisch significant.

Er was een voordeel van simvastatine wat betreft vermindering van klinische vasospasmen, mortaliteit of verbeterde functionele uitkomst, maar dit was niet statistisch significant.

Cerebrale vasomotorische reactiviteit wordt echter significant verbeterd na langdurige statinebehandeling bij de meeste patiënten met ernstige kleinevataandoeningen, aneurysmatische subarachnoïdale bloeding of verminderde basale cerebrale autoregulatie.

Atorvastatine vermindert op CT en S100 beoordeelde hersenischemie na subarachnoïdale aneurysmatische bloeding: een vergelijkende studie.

In de totale populatie kwam cerebrale vasospasmen significant minder vaak voor in de statinebehandelde groep. De ernst van vasospasmen, beoordeeld op de meest ernstige angiogram, was lager met statines. Statines verminderden significant het volume ischemie bij patiënten met vasospasmen en een ongecompliceerde coilingprocedure. S100B-waarden waren significant lager bij statinebehandelde patiënten, met de grootste daling bij patiënten met een hoog grade (World Federation of Neurological Surgeons 3-5). Er werden geen verschillen gevonden tussen statinebehandelde en onbehandelde groepen wat betreft intensiteit van rescue therapie of klinische uitkomsten na 1 jaar.

Atorvastatine vermindert de incidentie, ernst en ischemische gevolgen van vasospasmen zoals beoordeeld op computertomografie. Bij patiënten met een hoog grade volgens de World Federation of Neurological Surgeons verlaagt atorvastatine de serumwaarden van S100B, een biomarker voor hersenischemie. Ondanks deze positieve effecten op biomarkers werd geen verbetering van de uitkomst gezien in de totale populatie, hoewel er een tendens was naar een betere klinische uitkomst bij hooggradige patiënten.

3-hydroxy-3-methylglutaryl co-enzym A (HMG-CoA) reductase remmers, of statines, zijn geassocieerd met verbeterde klinische uitkomsten na ischemische beroerte en subarachnoïdale bloeding, maar ook met een verhoogd risico op incidentele spontane intracerebrale bloeding (ICH).

Statines staan bekend om hun pleiotrope vasculaire effecten, waarvan sommige mogelijk de pathogenese van delayed neurological deficits (DNDs) kunnen onderbreken. Op basis van veelbelovende voorlopige rapporten geven veel clinici routinematig statines om DNDs te voorkomen.

Echter, observationele studies hebben geen verband aangetoond tussen statinegebruik en verminderde DNDs of verbeterde neurologische uitkomsten. Resultaten van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) zijn inconsistent en beperkt door kleine steekproefgrootte, maar suggereren samen dat statines DNDs kunnen verminderen zonder duidelijk effect op mortaliteit of neurologisch herstel.

De rol van statines in de behandeling van patiënten met SAH blijft onduidelijk. Hoewel veelbelovend, zouden statines op dit moment niet als standaardzorg moeten worden beschouwd.

Bij patiënten met SAH kunnen ze de incidentie van symptomatische vasospasmen verminderen, hoewel de effecten op de algehele uitkomst minder duidelijk zijn.

Statinebehandeling kan een potentieel klinisch effect hebben bij vaatziekten dat verder gaat dan het verlagen van cholesterol. De voordelen zijn gedocumenteerd bij cerebrale ischemie en subarachnoïdale bloeding.

Een recente meta-analyse die de effectiviteit van statinebehandeling bij patiënten met aneurysmatische subarachnoïdale bloeding onderzocht, rapporteerde een verminderde incidentie van vasospasmen, vertraagde cerebrale ischemie en mortaliteit bij statinebehandelde patiënten.

De resultaten van deze systematische review ondersteunen statistisch niet het gunstige effect van statines bij patiënten met aneurysmatische subarachnoïdale bloeding zoals gerapporteerd in een eerdere meta-analyse.

Voorbehandeling met cholesterolverlagende middelen uit de statinefamilie kan beschermende effecten hebben bij patiënten met ischemische beroerte en subarachnoïdale bloeding, maar de effecten zijn onduidelijk bij patiënten met intracerebrale bloeding (ICH).

Recentelijk toonden twee gerandomiseerde gecontroleerde fase II-studies aan dat acute start van statinebehandeling direct na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH) de incidentie van radiologische vasospasmen en klinische tekenen van vertraagde cerebrale ischemie (DCI) vermindert en zelfs de mortaliteit verlaagt.

We concluderen dat zowel de primaire als secundaire uitkomstresultaten van deze studie geen gunstig effect van simvastatine bij patiënten met SAH ondersteunen.

Nieuwe toepassingen van hun ontstekingsremmende eigenschappen bij sepsis en vasomotorische eigenschappen bij subarachnoïdale bloeding worden verder onderzocht in gerandomiseerde onderzoeken.

Er werd een tendens gevonden naar een lagere mortaliteit binnen 14 dagen bij patiënten die alleen simvastatine kregen en bij degenen die statine en magnesium kregen vergeleken met de controlegroep.

Het starten van statinetherapie na aneurysmatische SAH vermindert significant de incidentie van vasospasmen, vertraagde ischemische tekorten en mortaliteit.

De toevoeging van statines aan de standaardzorg was niet geassocieerd met een vermindering van het ontstaan van vasospasmen of verbetering van de uitkomsten na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding.

We hebben eerder aangetoond dat acute pravastatine therapie na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding vasospasme-gerelateerde vertraagde ischemische tekorten vermindert.

Deze studie toont aan dat acute statinebehandeling de noodzaak van traditionele rescue therapie voor vasospasmen na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding vermindert. Verbetering in vroege uitkomst is robuust gebleken na 6 maanden, vooral met betrekking tot fysieke en psychosociale (Short Form 36) uitkomst.

De auteurs hebben eerder aangetoond dat acute behandeling met pravastatine na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH) vasospasme-gerelateerde vertraagde ischemische neurologische tekorten (DINDs) kan verminderen.

De neuroprotectieve effecten van acute behandeling met pravastatine na aneurysmatische SAH zijn geassocieerd met verbetering van autoregulatie.

Simvastatine vermindert vasospasmen na aneurysmatische subarachnoïdale bloeding: resultaten van een pilot gerandomiseerde klinische studie.

Het gebruik van simvastatine als profylaxe tegen vertraagde cerebrale ischemie na aneurysmatische SAH is een veilige en goed verdragen interventie. Het gebruik vermindert serum markers geassocieerd met hersenletsel en vermindert de incidentie van radiografische vasospasmen en vertraagde ischemische tekorten.

Acute behandeling met pravastatine na aSAH is veilig en vermindert cerebrale vasospasmen, verbetert cerebrale autoregulatie en vermindert vasospasme-gerelateerde DIND.

SAH-patiënten die statines gebruikten, vertoonden significante verbetering in functionele uitkomst na 14 dagen, een significant lagere incidentie van DCI en cerebrale infarcten van elk type, evenals preventie van TCD hoogste gemiddelde snelheidstoename. Echter, we vonden geen significant effect van statines op mortaliteit of globale uitkomst (Modified Rankin Scale) in deze kleine steekproef.|


Wat is de typische buitendiameter van microtubuli (tubuline heterodimeren)?

Answer: Microtubuli zijn sterk anisotrope structuren opgebouwd uit tubuline heterodimeren. Het zijn holle cilindrische schalen met een buitendiameter van ongeveer 25 nm (24 nm - 25 nm).

Microtubuli zijn sterk anisotrope structuren opgebouwd uit tubuline heterodimeren. Het zijn holle cilindrische schalen met een buitendiameter van ongeveer 25 nm.

De individuele microtubuli maten ongeveer 24 nm in buitendiameter

Microtubuli zijn holle buizen van ongeveer 25 nm in diameter die deelnemen aan het eukaryote cytoskelet.

De assemblage van microtubuli gaat gepaard met hydrolyse van GTP geassocieerd met bèta-tubuline, zodat microtubuli voornamelijk bestaan uit "GDP-tubuline" gestabiliseerd door een korte "GTP-cap." Microtubuli zijn polaire, cilindrische structuren van ongeveer 25 nm in diameter.

Het zijn holle cilindrische schalen met een buitendiameter van ongeveer 25 nm en zijn tientallen microns lang


Beïnvloedt molindone het lichaamsgewicht?

Answer: Ja, molindone heeft de neiging om gewichtsverlies of beperkte gewichtstoename te veroorzaken.

Het gemiddelde gewicht nam toe met 0,54 kg, en de gemiddelde body mass index met 0,24 kg/m(2).

Een grootschalige studie waarin een antipsychoticum van de eerste generatie (molindone) werd vergeleken met nieuwere middelen vond geen significante verschillen in behandelrespons, hoewel de nieuwere antipsychotica geassocieerd waren met ernstiger gewichtstoename.

Geen enkel middel toonde superieure werkzaamheid, en alle waren geassocieerd met bijwerkingen, waaronder gewichtstoename.

De drie behandelgroepen verschilden niet significant in symptoomvermindering of tijd tot stopzetting. Akathisie kwam vaker voor bij molindone en verhoogde prolactinespiegels vaker bij risperidon. Hoewel gewichtstoename en metabole bijwerkingen vaker voorkwamen bij olanzapine en risperidon tijdens de acute studie, kwamen er tijdens de onderhoudsbehandeling geen significante verschillen tussen de middelen naar voren in de meeste van deze parameters.

Olanzapine en risperidon waren geassocieerd met significant grotere gewichtstoename. Olanzapine toonde het grootste risico op gewichtstoename en significante verhogingen van nuchtere cholesterol, LDL, insuline en levertransaminaseniveaus. Molindone leidde tot meer zelfgerapporteerde akathisie.

Molindone veroorzaakt niet meer of minder bewegingsstoornissen dan typische middelen, maar veroorzaakt wel significant meer gewichtsverlies (2 RCT's n=60 RR 2,78, BI 1,10 tot 6,99, NNH 5 BI 2 tot 77).

Molindone kan een effectief antipsychoticum zijn, maar het bijwerkingenprofiel verschilt niet significant van dat van typische antipsychotica (afgezien van het optreden van gewichtsverlies).

Convergente bewijzen suggereren een hiërarchie in de mate van gewichtstoename die door verschillende middelen kan worden veroorzaakt, zeer hoog voor clozapine en olanzapine; hoog voor quetiapine, zotepine, chlorpromazine en thioridazine; matig voor risperidon en sertindol; en laag voor ziprasidon, amisulpride, haloperidol, fluphenazine, pimozide en molindone.

Loxapine en molindone veroorzaken gewichtsafname, en deze uitzonderingen zijn moeilijk te verklaren.

Het is niet meer of minder waarschijnlijk dan typische middelen om bewegingsstoornissen te veroorzaken, maar veroorzaakt wel significant meer gewichtsverlies (RR 2,78, BI 1,10 tot 6,99).

Molindone kan een effectief antipsychoticum zijn; echter, het bijwerkingenprofiel verschilt niet significant van dat van typische antipsychotica, behalve het optreden van gewichtsverlies.

Onder conventionele middelen varieerde de gemiddelde gewichtverandering van een afname van 0,39 kg met molindone tot een toename van 3,19 kg met thioridazine.

Gewichtstoename is gemeld bij bijna elk antipsychoticum op de markt (molindone is een uitzondering).

Hoewel bijna alle antipsychotica gewichtstoename veroorzaken, lijken molindone en loxapine gewicht te verliezen.

Clozapine en fenothiazines met lage potentie worden geassocieerd met de grootste gewichtstoename en molindone met gewichtsverlies, maar het mechanisme is niet bekend.

Gemiddeld verloren patiënten met molindone 5 pond gedurende de 6 weken behandeling, terwijl patiënten met thioridazine 6 pond aankwamen.

Klinisch heeft molindone de neiging om gewichtsverlies te veroorzaken en kan het minder effect hebben op de drempel voor aanvallen dan conventionele antipsychotica.

Maandelijkse gewichten en neuroleptica doseringen tijdens de eerste drie maanden van psychiatrische opname werden vergeleken tussen gematchte groepen patiënten die molindone, een combinatie van molindone en andere neuroleptica, of andere neuroleptica kregen. We vonden geen significante verschillen in gewichtstoename tussen de drie groepen.

De gewichtsverminderende eigenschap van molindone, een recent geïntroduceerd antipsychoticum, werd getest bij 9 opgenomen chronische schizofrene patiënten. Er was een gemiddeld gewichtsverlies van 7,6 kg na 3 maanden molindone; het grootste deel van het verlies vond plaats tijdens de eerste maand.


Wat is de genetische basis van propionzuuracidose?

Answer: Mutaties in de PCCA- of PCCB-genen, die beide subeenheden van propionyl-CoA carboxylase coderen.

Mutaties in de PCCA- of PCCB-genen die coderen voor alfa- en bèta-subeenheden van propionyl-CoA carboxylase kunnen propionzuuracidose veroorzaken

Propionzuuracidose (PA) kan het gevolg zijn van mutaties in een van de genen PCCA of PCCB, die respectievelijk de alfa- en bèta-subeenheden van het mitochondriale enzym propionyl-CoA-carboxylase coderen

Deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC; alfa4 bèta4) resulteert in de zeldzame autosomaal recessieve ziekte propionzuuracidose

PA wordt veroorzaakt door mutaties in ofwel de PCCA- of PCCB-genen die de α- en β-subeenheden van het PCC-enzym coderen

Deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC), een dodekamer van alfa- en bèta-subeenheden, veroorzaakt erfelijke propionzuuracidose

Recente studies hebben de genomische mutaties in de genen PCCA en PCCB geïdentificeerd

Propionzuuracidose is een organische acidose die kan leiden tot metabole acidose

Spliceerdefecten zijn verantwoordelijk voor 16% van de gemuteerde allelen in de PCCA- en PCCB-genen, die beide subeenheden van het propionyl-CoA carboxylase (PCC) enzym coderen, defect bij propionzuuracidose

Propionzuuracidose (PA) is een autosomaal recessieve stofwisselingsstoornis veroorzaakt door een deficiëntie van propionyl-co-enzym A carboxylase (PCC)

Bij de PA-patiënten hebben we vier verschillende veranderingen in het PCCA-gen geïdentificeerd, waaronder een nieuwe (c.414+5G>A) die het spliceerproces beïnvloedt

Mutaties in ofwel de PCCA- of PCCB-genen zijn verantwoordelijk voor propionzuuracidose (PA)

Propionzuuracidose is een veelvoorkomende organische acidose, veroorzaakt door deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC), dat de carboxylering van propionyl-CoA naar D-methylmalonyl-CoA katalyseert. PCC is een dodekamer enzym van alfa-PCC en bèta-PCC subeenheden, nucleair gecodeerd door respectievelijk de genen PCCA en PCCB. Mutatie in een van beide genen veroorzaakt propionzuuracidose

PA wordt autosomaal recessief geërfd met mutaties in PCCA of PCCB die de alfa- en bèta-subeenheden van propionyl-CoA carboxylase (PCC) coderen

Twee broers en zussen met propionzuuracidose werden gescreend op mogelijke mutaties in de PCCA- en PCCB-genen die alfa- en bèta-subeenheden van propionyl-co-enzym A (CoA) carboxylase coderen

Propionzuuracidose ontstaat door mutaties in een van de twee genen, PCCA of PCCB, die de twee subeenheden van het propionyl-CoA carboxylase (PCC) enzym coderen

Mutaties in de PCCA- of PCCB-genen, die beide subeenheden van propionyl-CoA carboxylase coderen, resulteren in propionzuuracidose

We analyseren spliceermutaties geïdentificeerd bij propionzuuracidosepatiënten om hun functionele effecten en betrokkenheid bij het ziektebeeld te verduidelijken. Twee mutaties in het PCCA-gen gedetecteerd bij homozygote patiënten en betrokken bij consensus spliceer-sequenties

Een enzymdeficiëntie kan het gevolg zijn van mutaties in ofwel PCCA of PCCB.

(PA) is een aangeboren fout in de organische zuurstofwisseling veroorzaakt door een deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase.

Mutaties in een van beide genen veroorzaken PA en tot nu toe zijn er tot 47 verschillende allelvariaties in het PCCB-gen geïdentificeerd in verschillende populaties

Propionzuuracidose (PA) is een recessieve aandoening veroorzaakt door een deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC), een dodekamer enzym samengesteld uit twee verschillende eiwitten alfa-PCC en bèta-PC

PCC is een multimerisch eiwit bestaande uit twee verschillende alfa- en bèta-PCC subeenheden, nucleair gecodeerd door respectievelijk de PCCA- en PCCB-genen. Mutaties in een van beide genen veroorzaken de klinisch heterogene ziekte propionzuuracidose

Meer dan 24 mutaties zijn gevonden in het PCCA-gen bij patiënten met PA

Propionzuuracidose (PA, MIM 232000 en 232050) wordt veroorzaakt door een deficiëntie van mitochondriaal biotine-afhankelijk propionyl-CoA carboxylase (PCC, EC 6.4.1.3), een heteropolymeer enzym samengesteld uit alfa- en bèta-subeenheden, die respectievelijk door de PCCA- en PCCB-genen worden gecodeerd

Ongeveer 60 mutaties zijn gerapporteerd in de nucleaire genen PCCA en PCCB die de twee PCC-subeenheden coderen

Deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC) resulteert in propionzuuracidose

Propionzuuracidose kan het gevolg zijn van mutaties in de PCCA- of PCCB-genen die de alfa- en bèta-subeenheden coderen

Propionzuuracidose is een erfelijke stofwisselingsstoornis veroorzaakt door deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase, een dodekamer enzym bestaande uit alfa-PCC en bèta-PCC subeenheden

Een genetische deficiëntie van PCC-activiteit veroorzaakt propionzuuracidose, een potentieel dodelijke ziekte met begin in ernstige gevallen in de pasgeboren periode. Getroffen patiënten kunnen mutaties hebben in het PCCA- of PCCB-gen.

PCC bestaat uit twee gelijke subeenheden, alfa en bèta, die worden gecodeerd door twee afzonderlijke genen op twee verschillende menselijke loci. Mutaties in een van beide genen bij mensen resulteren in propionzuuracidose (PA)

Deficiëntie van PCC resulteert in propionzuuracidose (PA), een stofwisselingsstoornis

PCC bestaat uit twee subeenheden, alfa en bèta, gecodeerd door respectievelijk de PCCA- en PCCB-genen. Erfelijke PCC-deficiëntie door mutaties in een van beide genen resulteert in propionzuuracidose (PA),

Mutaties in de PCCA- en PCCB-genen die propionzuuracidose veroorzaken

Mutaties in de PCCA- en PCCB-genen, die de a- en b-subeenheden van dit heteropolymeer coderen, resulteren in propionzuuracidose (PA)

Propionzuuracidose is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening van de tussenstofwisseling. Het wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het mitochondriale enzym propionyl-CoA carboxylase (PCC, EC 6.4.1.3), een heteropolymeer eiwit bestaande uit twee subeenheden, alfa en bèta

Propionzuuracidose is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door een deficiëntie in het mitochondriale enzym propionyl-CoA carboxylase (PCC). PCC bestaat uit twee subeenheden, alfa en bèta, gecodeerd door de PCCA- en PCCB-genen,

Propionyl-CoA carboxylase (PCC) is een mitochondriaal biotine-afhankelijk enzym bestaande uit een gelijk aantal alfa- en bèta-subeenheden. Mutaties in het PCCA (alfa subeenheid) of PCCB (bèta subeenheid) gen kunnen de erfelijke stofwisselingsziekte propionzuuracidose (PA) veroorzaken, die in de neonatale periode levensbedreigend kan zijn. Het gebrek aan gegevens over de genomische structuur van PCCB is een belangrijke belemmering geweest voor volledige karakterisering van PCCB-mutante chromosomen. In deze studie beschrijven we de genomische organisatie van de coderende sequentie van het menselijke PCCB-gen en de karakterisering van mutaties die PA veroorzaken bij in totaal 29 niet-verwante patiënten - 21 uit Spanje en 8 uit Latijns-Amerika. De toepassing van long-distance PCR heeft ons in staat gesteld de regio's die de exon/intron-grenzen en alle exonen omvatten te amplificeren. Het gen bestaat uit 15 exonen van 57-183 bp groot. Alle spliceerplaatsen zijn consistent met de gt/ag-regel. De beschikbaarheid van de intronsequenties die elk exon omringen heeft de basis gevormd voor het implementeren van screening op mutaties in het PCCB-gen. In totaal zijn 56 van 58 bestudeerde mutante chromosomen gedefinieerd, met in totaal 16 verschillende mutaties gedetecteerd. Het mutatiespectrum omvat één insertie/deletie, twee inserties, 10 missense mutaties, één nonsense mutatie en twee spliceerdefecten. Dertien van deze mutaties zijn nog niet eerder beschreven in andere populaties. Het mutatieprofiel gevonden in de chromosomen van de Latijns-Amerikaanse patiënten lijkt sterk op dat van de Spaanse patiënten.

Erfelijke deficiëntie van PCC door mutaties in ofwel het PCCA- of het PCCB-gen resulteert in propionzuuracidose (PA)

Mutaties van het PCCA (alfa subeenheid) of PCCB (bèta subeenheid) gen veroorzaken de erfelijke stofwisselingsziekte propionzuuracidose

We hebben drie soorten mutaties gedetecteerd in hetzelfde exon van de coderende sequentie van de bèta-subeenheid van PCC

Propionzuuracidose is een aangeboren fout in de organische zuurstofwisseling veroorzaakt door deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase

We hebben twee mutaties van het PCCB-gen geïdentificeerd bij een patiënt met propionzuuracidose

Propionzuuracidose is een erfelijke stoornis van de organische zuurstofwisseling die wordt veroorzaakt door deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase (PCC; EC 6.4.1.3). Getroffen patiënten vallen in twee complementatiegroepen, pccA en pccBC (subgroepen B, C en BC), als gevolg van deficiëntie van de niet-identieke alfa- en bèta-subeenheden van PCC

Propionzuuracidose (PA) is een autosomaal recessieve aangeboren fout

Het wordt veroorzaakt door een deficiëntie van propionyl-CoA carboxylase

PCC is een heteropolymeer enzym bestaande uit alfa- en bèta-subeenheden.

Mutatieanalyse bevestigde de diagnose propionzuuracidose (PA) met samengestelde heterozygotie voor 2 nieuwe missense mutaties L417W/Q293E in het PCCA-gen


Welke proteïnefosfatase is gevonden die interactie heeft met het hitte-schokproteïne, HSP20?

Answer: De activiteit van proteïnefosfatase-1 wordt gereguleerd door twee bindingspartners, remmer-1 en het kleine hitte-schokproteïne 20, Hsp20. Cel fractionering, co-immunoprecipitatie en co-immunolocalisatiestudies toonden een associatie aan tussen Hsp20 en PP1. Het kleine hitte-schokproteïne 20 interageert met proteïnefosfatase-1 en verbetert de calciumcyclus van het sarcoplasmatisch reticulum.

Bovendien wordt de activiteit van proteïnefosfatase-1 gereguleerd door twee bindingspartners, remmer-1 en het kleine hitte-schokproteïne 20, Hsp20. Inderdaad, menselijke genetische varianten van remmer-1 (G147D) of Hsp20 (P20L) resulteren in verminderde binding en remming van proteïnefosfatase-1, wat wijst op afwijkende enzymatische regulatie bij menselijke dragers.

Het kleine hitte-schokproteïne 20 interageert met proteïnefosfatase-1 en verbetert de calciumcyclus van het sarcoplasmatisch reticulum.

Overexpressie van Hsp20 in intacte dieren resulteerde in een significante verbetering van de hartfunctie, gekoppeld aan verhoogde Ca-cyclus en sarcoplasmatisch reticulum Ca-belasting in geïsoleerde cardiomyocyten. Dit ging gepaard met specifieke verhogingen in fosforylering van fosfolamban (PLN) op zowel Ser16 als Thr17, waardoor de remming van de schijnbare Ca-affiniteit van SERCA2a werd opgeheven. Dienovereenkomstig werden de inotrope effecten van Hsp20 opgeheven in cardiomyocyten die niet-fosforyleerbaar PLN (S16A/T17A) tot expressie brachten. Interessant was dat de activiteit van type 1 proteïnefosfatase (PP1), een bekende regulator van PLN-signaleringsroutes, significant werd verminderd door overexpressie van Hsp20, wat suggereert dat de stimulerende effecten van Hsp20 gedeeltelijk worden gemedieerd via de PP1-PLN-as. Deze hypothese werd ondersteund door cel fractionering, co-immunoprecipitatie en co-immunolocalisatiestudies, die een associatie tussen Hsp20, PP1 en PLN onthulden.

Hsp20 is een nieuwe regulator van de calciumcyclus van het sarcoplasmatisch reticulum door het richten op de PP1-PLN-as. Deze bevindingen, samen met de goed erkende cardioprotectieve rol van Hsp20, suggereren een dubbel voordeel van het richten op Hsp20 bij hartaandoeningen.


Wat is het risico bij G-CSF-behandeling voor ernstige congenitale neutropenie?

Answer: Ernstige congenitale neutropenie is een zeldzame hematologische aandoening die ernstige chronische neutropenie veroorzaakt. Behandeling met de myeloïde groeifactor, granulocyt-colonystimulerende factor (G-CSF), is meestal effectief, maar de dosis G-CSF die nodig is om de bloedneutrofielen te normaliseren varieert sterk. Tien tot dertig procent van de patiënten ontwikkelt acute myeloïde leukemie of myelodysplastische syndromen, wat zorgvuldige klinische monitoring vereist.

We verkregen seriële hematopoëtische monsters van een SCN-patiënt die 17 jaar na aanvang van de G-CSF-behandeling AML ontwikkelde. Next-generation sequencing werd uitgevoerd om mutaties tijdens de ziekteprogressie te identificeren. In de AML-fase vonden we 12 verworven nonsynonieme mutaties. Drie hiervan, in CSF3R, LLGL2 en ZC3H18, kwamen samen voor in een subpopulatie van voorlopercellen al in de vroege SCN-fase. Deze populatie breidde zich in de loop van de tijd uit, terwijl klonen met alleen CSF3R-mutaties uit het beenmerg verdwenen. De andere 9 mutaties waren alleen zichtbaar in de AML-cellen en betroffen bekende AML-geassocieerde genen (RUNX1 en ASXL1) en chromatine-remodellerende eiwitten (SUZ12 en EP300). Daarnaast werd een nieuwe CSF3R-mutatie gevonden die autonome proliferatie van myeloïde voorlopercellen veroorzaakte. We concluderen dat de progressie van SCN naar AML een meerstapsproces is, waarbij verschillende mutaties vroeg in de SCN-fase ontstaan en andere later tijdens de AML-ontwikkeling. De opeenvolgende verwerving van 2 CSF3R-mutaties wijst op abnormale G-CSF-signaaltransductie als drijvende kracht achter leukemische transformatie in dit geval van SCN.

Dit hoofdstuk richt zich op cyclische en congenitale neutropenie, twee zeer interessante en zeldzame hematologische aandoeningen die ernstige chronische neutropenie veroorzaken. Beide aandoeningen reageren goed op behandeling met de myeloïde groeifactor, granulocyt-colonystimulerende factor (G-CSF).

Behandeling met G-CSF is meestal effectief, maar de dosis G-CSF die nodig is om de bloedneutrofielen te normaliseren varieert sterk. Tien tot dertig procent van de patiënten met ernstige congenitale neutropenie ontwikkelt acute myeloïde leukemie, wat zorgvuldige klinische monitoring vereist.

Bij ernstige congenitale neutropenie (SCN) heeft langdurige therapie met granulocyt-colonystimulerende factor (G-CSF) de mortaliteit door sepsis verminderd, waardoor een onderliggende aanleg voor myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie (MDS/AML) aan het licht kwam.

Granulocyt-colonystimulerende factor (G-CSF) therapie heeft de frequentie en ernst van infecties aanzienlijk verminderd, maar de mogelijke invloed op het risico op maligniteit is niet bekend.

Er zijn geen sepsisdoden opgetreden tijdens G-CSF-therapie. Dertien gevallen van MDS/AL werden geregistreerd. De cumulatieve incidentie van MDS/AL was 2,7% (SD 1,3%) na 10 jaar en 8,1% (SD 2,7%) na 20 jaar.

Vanwege hun bijzondere vatbaarheid voor infecties hadden patiënten met ernstige congenitale neutropenie de sterkste blootstelling aan G-CSF; het risico op leukemie nam toe met de mate van G-CSF-blootstelling in deze subgroep.

Stabiel langetermijnrisico op leukemie bij patiënten met ernstige congenitale neutropenie die worden behandeld met G-CSF.

Dit geldt specifiek voor kinderen met ernstige congenitale neutropenie die levenslange behandeling met G-CSF ontvangen en bij wie de hoge vatbaarheid voor het ontwikkelen van MDS en acute myeloïde leukemie (AML) nu een belangrijk klinisch aandachtspunt is geworden.

Vanaf 1 januari 2000 is myelodysplasie (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) opgetreden bij 35 van de 387 patiënten met congenitale neutropenie, met een cumulatief risico van 13% na 8 jaar G-CSF-behandeling.


Neurostimulatie van welke kern wordt gebruikt voor de behandeling van dystonie?

Answer: Neurostimulatie van de globus pallidus internus is effectief voor de behandeling van dystonie. De ventrale intermediaire thalamuskern is ook getest voor neurostimulatie bij dystoniepatiënten.

Bilaterale globus pallidus internus (GPi) DBS werd uitgevoerd bij vijf SD-patiënten en unilaterale ventralis oralis anterior en posterior (Voa/Vop) kern van de thalamus DBS bij twee post-stroke hemiballismus-patiënten.

ACHTERGROND: Diepe hersenstimulatie van het interne pallidum (GPi-DBS) is effectief voor verschillende soorten medicijnresistente primaire dystonieën.

METHODE: In de hoofdstudie werden 40 patiënten willekeurig toegewezen aan ofwel schijnneurostimulatie of neurostimulatie van de interne globus pallidus gedurende een periode van 3 maanden, waarna alle patiënten 6 maanden actieve neurostimulatie voltooiden. 38 patiënten stemden ermee in jaarlijks gevolgd te worden na activatie van neurostimulatie, inclusief beoordelingen van dystonie-ernst, pijn, invaliditeit en kwaliteit van leven.

INTERPRETATIE: 3 en 5 jaar na de operatie blijft pallidale neurostimulatie een effectieve en relatief veilige behandelingsoptie voor patiënten met ernstige idiopathische dystonie. Deze langetermijnobservatie levert verder bewijs ten gunste van pallidale neurostimulatie als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met medisch onbehandelbare, segmentale of gegeneraliseerde dystonie.

We beschrijven een patiënt die bilaterale globus pallidus internus DBS kreeg voor dystonie met aanvankelijk een goede klinische respons, maar het apparaat uiteindelijk faalde.

Bilaterale pallidale diepe hersenstimulatie voor de behandeling van patiënten met dystonie-choreoathetose cerebrale parese: een prospectieve pilotstudie.

Bilaterale pallidale diepe hersenstimulatie (BP-DBS) van de globus pallidus internus (GPi) is een effectieve behandeling voor primaire dystonie, maar het effect van deze omkeerbare chirurgische procedure op dystonie-choreoathetose CP, een subtype van secundaire dystonie, is onbekend.

INTERPRETATIE: Bilaterale pallidale neurostimulatie kan een effectieve behandelingsoptie zijn voor patiënten met dystonie-choreoathetose CP.

Pallidale diepe hersenstimulatie bij primaire gegeneraliseerde of segmentale dystonie.

ACHTERGROND: Neurostimulatie van de interne globus pallidus is aangetoond effectief te zijn in het verminderen van symptomen van primaire dystonie.

CONCLUSIES: Bilaterale pallidale neurostimulatie gedurende 3 maanden was effectiever dan schijnstimulatie bij patiënten met primaire gegeneraliseerde of segmentale dystonie.

DOEL: De effecten beoordelen van bilaterale pallidale diepe hersenstimulatie (DBS) op stemming en cognitieve prestaties bij patiënten met dystonie vóór de operatie (bij aanvang, terwijl patiënten hun gebruikelijke behandeling kregen) en 12 maanden postoperatief (terwijl patiënten neurostimulatie en hun medicatie kregen) in een multicenter prospectieve studie.

CONCLUSIES: Bilaterale pallidale stimulatie heeft een goede baten-risicoverhouding omdat het de cognitieve prestaties en stemming bij primaire dystonie niet negatief beïnvloedde, terwijl een significante motorische verbetering werd behaald.

Hoewel diepe hersenstimulatie (DBS) van de globus pallidus internus (GPi) opkomt als de voorkeursinterventie voor patiënten met medisch onbehandelbare dystonie, zijn de pathofysiologische mechanismen van dystonie grotendeels onduidelijk. Bij acht patiënten met primaire dystonie die werden behandeld met bilaterale chronische pallidale stimulatie, correleerden we symptoomgerelateerde elektromyogram (EMG)-activiteit van de meest getroffen spieren met de lokale veldpotentialen (LFP's) die werden geregistreerd van de globus pallidus-elektroden.

Bilaterale diepe hersenstimulatie van de globus pallidus bij primaire gegeneraliseerde dystonie.

METHODE: We voerden een prospectieve, gecontroleerde, multicenterstudie uit om de werkzaamheid en veiligheid van bilaterale pallidale stimulatie te beoordelen bij 22 patiënten met primaire gegeneraliseerde dystonie.

CONCLUSIES: Deze bevindingen ondersteunen de werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van bilaterale stimulatie van de interne globus pallidus bij geselecteerde patiënten met primaire gegeneraliseerde dystonie.

Bilaterale pallidotomie of pallidale stimulatie kan vooral bij patiënten met gegeneraliseerde, invaliderende dystonie grote voordelen bieden, met de meest dramatische verbeteringen bij dystonie type 1-patiënten.

Dit suggereert dat neurostimulatie van de VIM een effectieve behandeling kan zijn voor myoclonus bij farmacologisch onbehandelbare IMDS.

We rapporteren over de effecten van bilaterale neurostimulatie van de ventrale intermediaire thalamuskern (VIM) bij een patiënt met medisch onbehandelbare en progressieve erfelijke myoclonus-dystonie syndroom (IMDS).

Neurostimulatie van de ventrale intermediaire thalamuskern bij erfelijk myoclonus-dystonie syndroom.

Pallidale en thalamische neurostimulatie bij ernstige tardieve dystonie.

Na geïnformeerde toestemming werd een bilaterale stereotactische plaatsing van elektroden uitgevoerd gericht op de ventrale intermediaire thalamuskern (VIM) en de globus pallidus internus (GPi).

Stimulatie van de VIM verbeterde de hyperkinetische bewegingen niet en gelijktijdige stimulatie van zowel de GPi als de VIM leverde geen extra voordeel op.


Welke myosine-isozymen bevinden zich binnen de pericuticulaire ketting van de haarcel?

Answer: De haarcel bevindt zich in het binnenoor, een weefsel dat bijzonder afhankelijk is van actine-rijke structuren en onconventionele myosine-isozymen. Binnen de pericuticulaire ketting, een domein van de haarcel, bevinden zich bepaalde onconventionele myosine-isozymen, namelijk myosines-Ibeta, myosine-VI en myosine-VIIa.

Myosine 1 beta, VI, VIIa en waarschijnlijk XV worden allemaal tot expressie gebracht binnen een enkele cel in het binnenoor, de haarcel.

De myosine-isozymen die in de haarcel tot expressie worden gebracht, hebben allemaal unieke expressiedomeinen en in sommige gebieden, zoals de pericuticulaire ketting, overlappen meerdere domeinen.

Aanzienlijke hoeveelheden myosines-Ibeta, -VI en -VIIa bevinden zich in een pericuticulaire ketting die grotendeels vrij is van F-actine, geperst tussen (maar niet geassocieerd met) actine van de cuticulaire plaat en de circumferentiële gordel.

Om te begrijpen hoe cellen de tientallen myosine-isozymen die in elk genoom aanwezig zijn verschillend gebruiken, onderzochten we de distributie van vier onconventionele myosine-isozymen in het binnenoor, een weefsel dat bijzonder afhankelijk is van actine-rijke structuren en onconventionele myosine-isozymen.

Deze studie onderzocht de veranderingen van myosine VI en myosine VIIa, twee onconventionele myosines die cruciaal zijn voor normale haarcelvorming en functie, tijdens haarcelsterfte en regeneratie.


Wat is de behandelingsstrategie die wordt gevolgd bij spinocerebellaire ataxie type 3 voor het verwijderen van CAG?

Answer: De nieuwe behandelingsstrategie die wordt voorgesteld voor de behandeling van spinocerebellaire ataxie type 3 is het verwijderen van de toxische polyglutamineherhaling uit het ataxine-3-eiwit door middel van antisense oligonucleotide-gemedieerde exon skipping, terwijl de belangrijke wildtypefuncties van het eiwit behouden blijven.

Spinocerebellaire ataxie type 3 wordt veroorzaakt door een polyglutamine-expansie in het ataxine-3-eiwit, wat resulteert in een toename van de toxische functie van het gemuteerde eiwit. De uitgebreide glutamineketen in het eiwit is het resultaat van een CAG-tripletrepeatexpansie in het voorlaatste exon van het ATXN3-gen

Wij stellen een nieuwe eiwitmodificatiebenadering voor om de toxiciteit van mutant ataxine-3 te verminderen door de toxische polyglutamineherhaling uit het ataxine-3-eiwit te verwijderen via antisense oligonucleotide-gemedieerde exon skipping, terwijl de belangrijke wildtypefuncties van het eiwit behouden blijven

Exon skipping kan een nieuwe therapeutische benadering zijn om polyglutamine-geïnduceerde toxiciteit bij spinocerebellaire ataxie type 3 te verminderen

Modificatie van het ataxine-3-eiwit als behandelingsstrategie voor spinocerebellaire ataxie type 3: verwijdering van het exon dat CAG bevat.


Waar bevindt het angiogenine-bindende element zich?

Answer: Angiogenine bindt aan CT-herhalingen die overvloedig aanwezig zijn in het niet-getranscribeerde gebied van het ribosomale RNA-gen. Een angiogenine-bindende DNA-sequentie (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) is geïdentificeerd en aangeduid als angiogenine-bindend element (ABE).

ANG bindt aan het upstream control element (UCE) van de promotor en versterkt de bezetting van de promotor door RNA Pol I evenals de selectiviteitsfactor SL1-componenten TAFI 48 en TAFI 110.

Hier rapporteren we dat angiogenine bindt aan CT-herhalingen die overvloedig aanwezig zijn in het niet-getranscribeerde gebied van het ribosomale RNA-gen. Een angiogenine-bindende DNA-sequentie (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) is geïdentificeerd en aangeduid als angiogenine-bindend element (ABE).


Welke eiwitten veroorzaken cytoplasmatische sequestratie van NF-kB?

Answer: In niet-gestimuleerde cellen worden NF-kB transcriptiefactoren vastgehouden in het cytoplasma door de remmende werking van I-kBs, Sef, NF-kB1 (p105) en NF-kB2 (p100).

Sef is een remmer van pro-inflammatoire cytokinesignalering, die werkt door cytoplasmatische sequestratie van NF-κB.

Volgens het klassieke model wordt NF-κB in het cytoplasma van rustende cellen gehouden door binding aan remmende IκB-eiwitten en verplaatst het zich naar de kern na ligand-geïnduceerde afbraak van deze remmers.

Net als IκBs houdt Sef NF-κB vast in het cytoplasma van rustende cellen.

De activiteit van NF-κB wordt nauwkeurig gereguleerd door zijn cytoplasmatische sequestratie door specifieke remmers, de IκBs.

De inhibitor van NF-kappaB (IkappaB) familie van eiwitten wordt verondersteld de NF-kappaB activiteit te reguleren door cytoplasmatische sequestratie.

IkappaBalpha is een remmolecuul dat NF-kappaB-dimeren in het cytoplasma van niet-gestimuleerde cellen vasthoudt.

p105.Ikappa Bgamma en prototypische Ikappa Bs gebruiken een vergelijkbaar mechanisme om te binden, maar een ander mechanisme om de subcellulaire lokalisatie van NF-kappa B te reguleren.

We tonen aan dat het death domain van p105 (ook van IkappaBgamma) essentieel is voor de cytoplasmatische sequestratie van NF-kappaB door p105 en IkappaBgamma.

In niet-gestimuleerde cellen worden NF-kappaB transcriptiefactoren vastgehouden in het cytoplasma door remmende IkappaB-eiwitten.

Het vermogen van het IkappaB alpha-eiwit om dimerische NF-kappaB/Rel-eiwitten in het cytoplasma vast te houden, biedt een effectief mechanisme voor het reguleren van de krachtige transcriptie-activatie-eigenschappen van NF-kappaB/Rel familieleden.

De aanwezigheid van een discrete nucleaire importsequentie in IkappaB alpha suggereert dat cytoplasmatische sequestratie van het NF-kappaB/Rel-IkappaB alpha complex het gevolg is van wederzijdse masking van de NLS binnen NF-kappaB/Rel-eiwitten en de importsequentie binnen IkappaB alpha.

Het virale Tax-eiwit, gecodeerd door het humane T-cel leukemievirus HTLV-I, activeert de nucleaire translocatie van de NF-kappa B/Rel transcriptiefactoren en heft de cytoplasmatische sequestratie van RelA en Rel op door heterodimerisatie met NF-kappa B1/p105 (referenties 1,2).

Het I-kappa B-eiwit, dat noodzakelijk is voor de cytoplasmatische sequestratie van het NF-kappa B transcriptiefactorcomplex, werd specifiek geïdentificeerd in gebieden van limbische, hypothalamische en autonome kernen.

Door het Tax-eiwit van het humane T-cel leukemievirus type I gemedieerde activatie van NF-kappa B uit p100 (NF-kappa B2)-geremde cytoplasmatische reservoirs.

De reeds aanwezige NF-kappa B-eiwitten worden in het cytoplasma van cellen vastgehouden door associatie met remmende ankyrin-motief-bevattende I kappa B-eiwitten, voornamelijk I kappa B-alpha maar ook inclusief de precursor-eiwitten p105 (NF-kappa B1) en p100 (NF-kappa B2).


Wat is de overervingswijze van het Marchesani-syndroom?

Answer: Het Marchesani-syndroom wordt overgedragen via een autosomaal dominante (mutaties in FBN1) of een autosomaal recessieve (mutaties in ADAMTS10) overervingswijze.

Autosomaal recessieve en autosomaal dominante WMS kunnen niet alleen op basis van klinische bevindingen worden onderscheiden.

Weill-Marchesani-syndroom (WMS) is een goed gekarakteriseerde aandoening waarbij patiënten oog- en skeletafwijkingen ontwikkelen. Autosomaal recessieve en autosomaal dominante vormen van WMS worden respectievelijk veroorzaakt door mutaties in de ADAMTS10- en FBN1-genen.

Ten slotte wordt WMS overgedragen via een autosomaal dominante of een autosomaal recessieve (AR) overervingswijze, GD via een autosomaal recessieve overervingswijze en AD via een autosomaal dominante overervingswijze.

Weill-Marchesani-syndroom (WMS) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door een korte gestalte, brachydactylie, gewrichtsstijfheid en karakteristieke oogafwijkingen zoals microsferophakia, ectopie van de lens, ernstige myopie en glaucoom. Zowel autosomaal recessieve (AR) als autosomaal dominante (AD) overervingswijzen zijn beschreven voor WMS.

Weill-Marchesani-syndroom (WMS) is een bindweefselaandoening die wordt gekenmerkt door een korte gestalte, brachydactylie, gewrichtsstijfheid en karakteristieke oogafwijkingen zoals microsferophakia, ectopie van de lenzen, ernstige myopie en glaucoom. Zowel autosomaal recessieve (AR) als autosomaal dominante (AD) overervingswijzen zijn beschreven en een gen voor AR WMS is recentelijk gelokaliseerd op chromosoom 19p13.3-p13.2.

Zowel autosomaal recessieve als autosomaal dominante overervingswijzen zijn beschreven in verband met WMS.

We rapporteren 6 patiënten met Weill-Marchesani-syndroom (met of zonder oculaire betrokkenheid) in drie generaties, geïdentificeerd door screening van 26 leden van twee families. Dit is de grootste familie in de literatuur die een autosomaal dominant overervingspatroon vertoont.

Weill-Marchesani-syndroom, dat korte gestalte, brachydactylie, microsferophakia, glaucoom en ectopia lentis omvat, wordt beschouwd als een autosomaal recessief kenmerk.

We presenteren twee families met elk aangedane individuen in 3 generaties die autosomaal dominante overerving van het Weill-Marchesani-syndroom aantonen.

Weill-Marchesani-syndroom is een zeldzame, gegeneraliseerde bindweefselaandoening die zich uit in korte gestalte, brachymorfie en sferophakia. De overerving is autosomaal recessief.


Tumorbehandelende velden zijn effectief voor de behandeling van welke kankers?

Answer: Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat tumorbehandelende velden effectief zijn voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker en glioblastoom. Lopende en toekomstige onderzoeken zullen TTFields evalueren bij solide tumor hersenmetastasen, en eierstok-, alvleesklierkanker en kankercellen met multiresistentie.

Wisselende elektrische velden (tumorbehandelende velden therapie) kunnen de effectiviteit van chemotherapie verbeteren bij niet-kleincellige longkanker zowel in vitro als in vivo.

We evalueerden de effecten van het combineren van TTFields met standaard chemotherapeutische middelen op verschillende NSCLC-celijnen, zowel in vitro als in vivo. Frequentietitratiecurves toonden aan dat de remmende effecten van TTFields maximaal waren bij 150 kHz voor alle geteste NSCLC-celijnen, en dat de toevoeging van TTFields aan chemotherapie leidde tot een verbeterde behandelingseffectiviteit in alle celijnen.

Samen suggereren deze bevindingen dat het combineren van TTFields-therapie met chemotherapie een additief effect kan bieden bij de behandeling van NSCLC.

Respons patronen van terugkerende glioblastomen behandeld met tumorbehandelende velden.

NovoTTF-therapie is een nieuwe en door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde antimitotische behandeling voor terugkerend GBM met potentiële voordelen ten opzichte van andere opties. Patiënten met terugkerend GBM uit twee eerdere onderzoeken met aangetoonde radiologische tumorrespons op monotherapie met NovoTTF-therapie werden geanalyseerd om tumorrespons patronen beter te karakteriseren en de verbanden tussen respons, therapietrouw en overleving te evalueren. Daarnaast werd een compartimentaal tumorgroeimodel ontwikkeld en geëvalueerd voor het voorspellen van GBM-respons op tumorbehandelende velden (TTFields). De totale responsrate over beide onderzoeken was 15% (4% complete responsen): 14% in de fase III-studie (14/120) en 20% (2/10) in een pilotstudie. Tumorresponsen op NovoTTF-therapie ontwikkelden zich langzaam (mediaan tijd tot respons 5,2 maanden) maar waren duurzaam (mediaan duur 12,9 maanden).

NovoTTF-therapie is een nieuwe antimitotische behandeling voor terugkerend GBM die geassocieerd is met langzaam ontwikkelende maar duurzame tumorresponsen bij ongeveer 15% van de patiënten.

Het effect van veldsterkte op de respons van glioblastoma multiforme bij patiënten behandeld met het NovoTTF™-100A-systeem.

Een lopende studie onderzoekt de effectiviteit bij nieuw gediagnosticeerde glioblastoma multiforme (GBM) en het is door de FDA goedgekeurd voor terugkerend GBM.

We presenteren drie patiënten met GBM waarbij de velden werden aangepast bij terugkeer van de tumor en de effecten van elke aanpassing.

De eerste patiënt onderging een subtotale resectie, radiotherapie met temozolomide (TMZ), en begon daarna met NovoTTF-therapie gecombineerd met metronomische TMZ.

Een tweede patiënt onderging twee resecaties gevolgd door radiotherapie/TMZ en NovoTTF-therapie/TMZ. Zes maanden later werden twee nieuwe distale laesies vastgesteld, waarna een verdere resectie plaatsvond met aanpassing van zijn velden. Hij bleef stabiel gedurende het daaropvolgende jaar met NovoTTF-therapie en bevacizumab. Een derde patiënt op NovoTTF-therapie/TMZ bleef twee jaar stabiel maar ontwikkelde een kleine, langzaam groeiende versterkende laesie, die werd verwijderd en zijn velden werden dienovereenkomstig aangepast.

Een fase I/II-studie van Tumor Treating Fields (TTFields) therapie in combinatie met pemetrexed voor gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Veelbelovende preklinische gegevens leidden tot een enkelarmige fase I/II-studie bij NSCLC-patiënten. METHODEN: Tweeënveertig niet-operabele stadium IIIB (met pleurale effusie) en IV NSCLC-patiënten met tumorprogressie kregen pemetrexed 500 mg/m² iv om de drie weken samen met dagelijkse TTFields-therapie tot ziekteprogressie.

De mediaan tijd tot progressie binnen het behandelde gebied was 28 weken en de mediaan tijd tot systemische progressie was 22 weken.

CONCLUSIES: De combinatie van TTFields en pemetrexed als tweedelijnsbehandeling voor NSCLC is veilig en mogelijk effectiever dan pemetrexed alleen. TTFields verbeterde de ziektecontrole binnen het behandelde gebied en een fase III-studie is gepland om de rol als nieuwe behandeling bij NSCLC verder te onderzoeken.

Tumorbehandelende velden (TTFields) zijn een niet-invasieve, regionale antimitotische behandelingsmodaliteit die is goedgekeurd voor de behandeling van terugkerend glioblastoom door de Amerikaanse FDA en heeft een CE-markering in Europa.

Het antimitotische effect van TTFields-therapie is aangetoond in meerdere cellijnen bij gebruik van de juiste frequentie. Een fase III-studie van TTFields-monotherapie vergeleken met actieve chemotherapie bij patiënten met terugkerend glioblastoom toonde aan dat TTFields-therapie gepaard gaat met minimale toxiciteit, een betere kwaliteit van leven en vergelijkbare effectiviteit als chemotherapie. Lopende en toekomstige studies zullen TTFields evalueren bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, solide tumor hersenmetastasen, niet-kleincellige longkanker en eierstok- en alvleesklierkanker.

De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft het eerste apparaat, de NovoTTF-100A™, goedgekeurd dat deze technologie gebruikt en geïndiceerd is voor progressief glioblastoma multiforme na falen van standaardtherapieën. Veelbelovende klinische onderzoeksresultaten zullen waarschijnlijk leiden tot uitgebreidere toepassingen bij primaire hersentumoren en andere kankersoorten.

Langdurige overleving van patiënten met glioblastoma multiforme behandeld met tumorbehandelende velden.

Tumorbehandelende velden (TTField) therapie is een nieuwe behandelmethode die recent CE- en FDA-goedkeuring heeft ontvangen voor de behandeling van RGBM, gebaseerd op het principe dat elektrische velden met lage intensiteit en intermediaire frequentie (100 tot 300 kHz) apoptose kunnen induceren in specifieke celtypen. Ons centrum was het eerste dat TTField-behandeling toepaste bij histologisch bewezen GBM in een kleine pilotstudie met 20 personen in 2004 en 2005, waarvan vier van deze oorspronkelijke 20 patiënten nog steeds in leven zijn. We rapporteren twee gevallen van GBM en twee gevallen van RGBM behandeld met TTField-therapie, allen in goede gezondheid en zonder verdere behandeling meer dan zeven jaar na aanvang van TTField-therapie, zonder klinisch of radiologisch bewijs van terugkeer.

Tumorbehandelende velden (TTFields) zijn elektrische wisselvelden met lage intensiteit (1 tot 2 V/cm) en intermediaire frequentie (100 tot 200 kHz) die worden toegediend via geïsoleerde elektroden op de huid rondom het gebied van een kwaadaardige tumor.

Verder vat het de klinische ervaring met TTFields samen, voornamelijk in twee indicaties: één bij terugkerend glioblastoma multiforme: in een grote prospectieve gerandomiseerde fase III-studie werden TTFields vergeleken met de beste standaardzorg (inclusief chemotherapie): TTFields verbeterden significant de mediane totale overleving (OS) vergeleken met standaardtherapie (7,8 versus 6,1 maanden) bij patiënten behandeld volgens protocol.

De tweede indicatie was een fase II-studie bij tweedelijns niet-kleincellige longkanker, waarbij TTFields gelijktijdig met pemetrexed werd toegediend.

EXPERTMENING: Het proof of concept van TTFields is goed aangetoond in de preklinische setting, en de klinische gegevens lijken veelbelovend bij verschillende tumortypen.

CONCLUSIES: De resultaten geven aan dat TTFields alleen en in combinatie met paclitaxel en doxorubicine effectief de levensvatbaarheid van zowel wildtype als MDR-celsublijnen verminderen en dus potentieel kunnen worden gebruikt als een effectieve behandeling van medicijnresistente tumoren.

Wisselende elektrische velden (TTFields) remmen de metastatische verspreiding van solide tumoren naar de longen.

Tumorbehandelende velden (TTFields) zijn elektrische wisselvelden met lage intensiteit en intermediaire frequentie die worden gebruikt voor de behandeling van kwaadaardige tumoren. Deze nieuwe behandelingsmodaliteit remt effectief de groei van solide tumoren in vivo en heeft veelbelovende resultaten getoond in pilot klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

ACHTERGROND: De huidige studie onderzoekt de effectiviteit en toxiciteit van het combineren van een nieuwe, niet-toxische kankerbehandeling, genaamd Tumor Treating Fields (TTFields), met chemotherapeutische behandeling in vitro, in vivo en in een pilot klinische studie.

Daarnaast bestudeerden we de effecten van het combineren van chemotherapie met TTFields in een dierlijk tumormodel en in een pilot klinische studie bij patiënten met terugkerend en nieuw gediagnosticeerd GBM. RESULTATEN: De effectiviteit van de combinatie TTFields-chemotherapie in vitro bleek additief met een neiging tot synergisme voor alle geteste geneesmiddelen en cellijnen (combinatie-index

Een pilotstudie met zeer laag-intensieve, intermediaire frequentie elektrische velden bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren.

PATIENTEN EN METHODEN: Deze open, prospectieve pilotstudie was ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteitsprofiel van TTFields-behandeling te evalueren bij patiënten met lokaal gevorderde en/of gemetastaseerde solide tumoren met gebruik van het NovoTTF100A(TM)-apparaat.

De uitkomsten toonden 1 partiële respons van een behandelde huidmetastase van een primaire borstkanker, 3 gevallen waarin tumorgroei werd gestopt tijdens de behandeling, en 1 geval van ziekteprogressie. Eén mesothelioompatiënt ervoer regressie van een laesie nabij TTFields met gelijktijdige tumorstabiliteit of progressie in distale gebieden. CONCLUSIE: Hoewel het aantal patiënten in deze studie klein is, wijzen het ontbreken van therapietoxiciteit en de tot nu toe waargenomen effectiviteit op het potentieel van TTFields als nieuwe behandelingsmodaliteit voor solide tumoren, wat zeker verdere studie rechtvaardigt.

Mitotische verstoring en verminderde klonogeniciteit van alvleesklierkankercellen in vitro en in vivo door tumorbehandelende velden.

DOELSTELLINGEN: Tumor Treating Fields (TTFields) zijn een niet-invasieve kankerbehandelingsmodaliteit goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met terugkerend glioblastoom. De huidige studie bepaalde de effectiviteit en werkingsmechanismen van TTFields in preklinische modellen van alvleesklierkanker.

RESULTATEN: Toepassing van TTFields in vitro toonde een significante afname van het aantal cellen, een toename van celvolume en verminderde klonogeniciteit. Verdere analyse toonde een significante toename van het aantal abnormale mitotische figuren en een afname van de G2-M celpopulatie. Bij hamsters met orthotopische alvleesklier tumoren verminderden TTFields significant het tumorvolume, gepaard gaand met een toename van abnormale mitotische gebeurtenissen. De effectiviteit van TTFields werd zowel in vitro als in vivo versterkt door combinatie met chemotherapie. CONCLUSIES: Deze resultaten leveren het eerste bewijs dat TTFields een effectieve antimitotische behandeling zijn in preklinische modellen van alvleesklierkanker en een langdurig negatief effect hebben op het overleven van kankercellen. Deze resultaten maken TTFields een aantrekkelijke kandidaat voor klinische testen bij de behandeling van patiënten met alvleesklierkanker.


Welk evenement resulteert in de acetylatie van S6K1?

Answer: Met behulp van acetyl-specifieke K516-antistoffen tonen we aan dat de acetylatie van endogene S6K1 op deze plaats krachtig wordt geïnduceerd na stimulatie met groeifactoren. We stellen voor dat K516-acetylatie kan dienen om belangrijke kinase-onafhankelijke functies van S6K1 te moduleren als reactie op groeifactor-signaaltransductie. Na mitogeenstimulatie interageren S6Ks met de p300 en p300/CBP-geassocieerde factor (PCAF) acetyltransferases. S6Ks kunnen in vitro worden geacetyleerd door p300 en PCAF en S6K-acetylatie wordt gedetecteerd in cellen die p300 tot expressie brengen.

S6K1 wordt geacetyleerd op lysine 516 als reactie op groeifactorstimulatie.

Naast fosforylering hebben we recent aangetoond dat S6K1 ook wordt gericht door lysine-acetylatie.

Hier hebben we met behulp van tandem-massaspectrometrie de acetylatie van S6K1 in kaart gebracht op lysine 516, een plaats dicht bij het C-terminus van de kinase die sterk geconserveerd is onder vertebraten S6K1-orthologen.

Met behulp van acetyl-specifieke K516-antistoffen tonen we aan dat de acetylatie van endogene S6K1 op deze plaats krachtig wordt geïnduceerd na stimulatie met groeifactoren.

We stellen voor dat K516-acetylatie kan dienen om belangrijke kinase-onafhankelijke functies van S6K1 te moduleren als reactie op groeifactor-signaaltransductie.

Histonacetyltransferases interageren met en acetylateren p70 ribosomale S6-kinases in vitro en in vivo.

Na mitogeenstimulatie interageren S6Ks met de p300 en p300/CBP-geassocieerde factor (PCAF) acetyltransferases. S6Ks kunnen in vitro worden geacetyleerd door p300 en PCAF en S6K-acetylatie wordt gedetecteerd in cellen die p300 tot expressie brengen.

De acetylatie van S6K1 en 2 neemt toe bij remming van klasse I/II histon deacetylases (HDAC's) door trichostatine-A, terwijl de versterking van S6K1-acetylatie door nicotinamide wijst op de aanvullende betrokkenheid van sirtuïne-deacetylases bij de deacetylatie van S6K.

Bovendien lijkt het erop dat de acetylatieplaatsen die door p300 worden gericht, zich bevinden binnen de divergente C-terminale regulerende domeinen van zowel S6K1 als S6K2.


Lijst van angiocriene factoren

Answer: Angiocriene factoren zijn: Ccl4, neurotensine, vasculair endotheliaal groeifactor, metalloproteinases-1, thrombospondine 3, Slit2, hepatocyt groeifactor, Wnt2.

Ccl4 en neurotensine (Nts) (angiocriene factoren)

vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF)-A werd geïdentificeerd als de meest overvloedig tot expressie gebrachte factor,

angiocriene factoren weefselremmer van metalloproteinases-1 (Timp-1) en thrombospondine 3 (THBS3)

We ontdekten dat Slit2, dat negatief gereguleerd wordt door de endotheliale EphA2 receptor, zo'n tumoronderdrukkende angiocriene factor is.

angiocriene factoren, inclusief hepatocyt groeifactor (HGF) en Wnt2.


Wat is proteïne carbamylatie?

Answer: Proteïne carbamylatie is een post-translationele modificatie die kan optreden in aanwezigheid van ureum. In oplossing is ureum in evenwicht met ammoniumcyanate, en carbamylatie vindt plaats wanneer cyanate-ionen reageren met de aminogroepen van lysines, arginines, proteïne N-termini, evenals sulfhydrylgroepen van cysteïnes. Proteïne carbamylatie is een van de belangrijke post-translationele modificaties, die een cruciale rol speelt in een aantal biologische omstandigheden, zoals ziekten, chronisch nierfalen en atherosclerose.

Ureumoplossing kan carbamylatie veroorzaken aan de N-termini van proteïnen/peptiden en aan de zijketen aminogroepen van lysine- en arginine-residuen.

Carbamylatie beschrijft een niet-enzymatische post-translationele proteïne-modificatie die wordt gemedieerd door cyanate, een dissociatieproduct van ureum.

Cyanate, een reactieve elektrofiele soort in evenwicht met ureum, modificeert post-translationeel proteïnen via een proces dat carbamylatie wordt genoemd, wat atherosclerose bevordert.

Proteïne carbamylatie, een post-translationele modificatie die wordt bevorderd tijdens uremie en gekatalyseerd door myeloperoxidase (MPO) op ontstekingsplaatsen, wordt in verband gebracht met veranderde proteïnestructuur, vasculaire disfunctie en een slechte prognose.

Carbamylatie (carbamoylatie) van lysineresiduen en proteïne N-termini is een niet-enzymatische PTM die in verband is gebracht met proteïne veroudering. In tegenstelling tot andere PTM's, zoals fosforylering, kan carbamylatie kunstmatig worden geïntroduceerd tijdens de monsterbereiding met ureum, wat studies gericht op in vivo carbamylatie beïnvloedt.

Carbamylatie is een algemeen proces dat betrokken is bij moleculaire veroudering van proteïnen door de niet-enzymatische binding van isocyanzuur, voornamelijk gegenereerd door ureumdissociatie, aan vrije aminogroepen.

Proteïne carbamylatie is een van de belangrijke post-translationele modificaties, die een cruciale rol speelt in een aantal biologische omstandigheden, zoals ziekten, chronisch nierfalen en atherosclerose.

Proteïne carbamylatie is een post-translationele modificatie die kan optreden in aanwezigheid van ureum. In oplossing is ureum in evenwicht met ammoniumcyanate, en carbamylatie vindt plaats wanneer cyanate-ionen reageren met de aminogroepen van lysines, arginines, proteïne N-termini, evenals sulfhydrylgroepen van cysteïnes.

Carbamylatie van proteïnen door reactief cyanate is aangetoond een verhoogd cardiovasculair risico te voorspellen.

Proteïne carbamylatie is zowel in vivo als in vitro van groot belang. Hier rapporteren we de eerste structurele karakterisering van een proteïne carbamylated aan de N-terminale proline.

Post-translationele modificatie en functionele aantasting van proteïnen door carbamylatie wordt verondersteld vasculaire disfunctie te bevorderen tijdens eindstadium nierziekte. Cyanate, een reactieve soort in evenwicht met ureum, carbamyleert proteïne lysineresiduen om epsilon-carbamyllysine (homocitrulline) te vormen, wat de proteïnestructuur en functie verandert.


Wat is de oorzaak van episodische ataxie type 6?

Answer: Episodische ataxie type 6 wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor een gliale glutamaattransporter, de excitatoire aminozuurtransporter-1. Verminderde glutamaatopname door de gemuteerde excitatoire aminozuurtransporter-1 (EAAT1) wordt beschouwd als het belangrijkste pathofysiologische proces bij episodische ataxie type 6.

Er zijn verschillende genetisch en klinisch onderscheiden vormen van deze ziekte, en een daarvan, episodische ataxie type 6, wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor een gliale glutamaattransporter, de excitatoire aminozuurtransporter-1. Tot nu toe werd verminderde glutamaatopname door de gemuteerde excitatoire aminozuurtransporter-1 beschouwd als het belangrijkste pathofysiologische proces bij episodische ataxie type 6.

Episodische ataxie type 6 vertegenwoordigt de eerste menselijke ziekte die geassocieerd wordt met een veranderde functie van excitatoire aminozuurtransporter-anionkanalen en illustreert mogelijke fysiologische en pathofysiologische effecten van deze functionele modus van deze klasse glutamaattransporters.


Wat is de belangrijkste rol van Ctf4 in DNA-replicatie?

Answer: Het koppelen van MCM2-7 aan replicatieve polymerasen is een belangrijk kenmerk van de regulatie van chromosoomreplicatie in eukaryoten, en benadrukt een sleutelrol voor Ctf4 in dit proces. And-1/Ctf4 is daarom een nieuwe replicatie-initiatiefactor die de MCM2-7 helicase en het DNA pol alpha-primase complex samenbrengt, analoog aan de koppeling tussen helicase en primase of helicase en polymerase die wordt gezien in de bacteriële replicatiemachinerie.

In dit rapport werden interacties tussen menselijke Ctf4 (hCtf4) en de replicatieve helicase die de celcyclus delingscyclus 45 (Cdc45)/minichromosoom onderhoud 2-7 (Mcm2-7)/Go, Ichi, Nii en San (GINS) (CMG) eiwitten bevat [menselijk CMG (hCMG) complex] onderzocht.

We tonen aan dat het hCtf4-CMG complex een homodimerische hCtf4 en een monomere hCMG complex bevat en suggereren dat de homodimerische hCtf4 fungeert als een platform dat polymerase α koppelt aan het hCMG complex.

Drosophila Ctf4 is essentieel voor efficiënte DNA-replicatie en normale celcyclusprogressie.

Het Ctf4-eiwit is aangetoond een centraal lid van de replicatievork te zijn en koppelt de replicatieve MCM helicase en DNA polymerase α primase.

Het is betrokken als lid van een complex dat de stabiliteit van de replicatievork bevordert, het Fork Protection Complex (FPC), en is belangrijk voor zusterchromatidecohesie.

Drosophila Ctf4 is een geconserveerd eiwit dat interactie heeft met leden van het GINS-complex, Mcm2, en Polymerase α primase.

Ctf4 blijft een centrale speler in DNA-replicatie.

Deze gegevens geven aan dat Ctf4p Mcm10p faciliteert om DNA-replicatie te bevorderen.

hCtf4 speelt een essentiële rol in DNA-replicatie en in zijn vermogen om de replicatieve DNA-polymerasen te stimuleren.

Onze gegevens geven aan dat een complex van de GINS- en Ctf4-componenten van het RPC cruciaal is om MCM2-7 te koppelen aan DNA polymerase alpha.

Het koppelen van MCM2-7 aan replicatieve polymerasen is een belangrijk kenmerk van de regulatie van chromosoomreplicatie in eukaryoten, en benadrukt een sleutelrol voor Ctf4 in dit proces.

Ctf4 coördineert de voortgang van helicase en DNA polymerase alpha.

Mcm10 en And-1/CTF4 rekruteren DNA polymerase alpha naar chromatine voor de initiatie van DNA-replicatie.

We tonen aan dat And-1/Ctf4 (Chromosome transmission fidelity 4) interacteert met Mcm10, dat geassocieerd is met MCM2-7, en met de p180 subeenheid van DNA pol alpha.

And-1/Ctf4 is daarom een nieuwe replicatie-initiatiefactor die de MCM2-7 helicase en het DNA pol alpha-primase complex samenbrengt, analoog aan de koppeling tussen helicase en primase of helicase en polymerase die wordt gezien in de bacteriële replicatiemachinerie.

Invloed van de menselijke cohesie-oprichtingsfactor Ctf4/AND-1 op DNA-replicatie.

Ctf4/AND-1 is een sterk geconserveerd genproduct dat vereist is voor zowel DNA-replicatie als de vestiging van zusterchromatidecohesie.

In dit rapport onderzochten we het werkingsmechanisme van menselijke Ctf4 (hCtf4) in DNA-replicatie zowel in vitro als in vivo.

We tonen aan dat cellen die zowel Ctf4 als Mrc1 missen chronische activatie van de DNA-schadecontrole ondervinden tijdens chromosoomreplicatie en de celcyclus niet voltooien.

Met behulp van in vivo RNAi knockdown van CTF4 in Drosophila tonen we aan dat Ctf4 vereist is voor levensvatbaarheid, S-fase progressie, zusterchromatidecohesie, endoreplicatie en het omgaan met replicatiestress.

We tonen aan dat de functie van Ctf4 geconserveerd is en dat Drosophila effectief kan worden gebruikt als model om de precieze functie van Ctf4 als lid van de replicatievork en mogelijke rollen in ontwikkeling verder te onderzoeken.

Chromosome transmission fidelity 4 (Ctf4) is een geconserveerd eiwit dat vereist is voor DNA-replicatie.

Hier tonen we aan dat drie eiwitten die vereist zijn voor zusterchromatidecohesie, Eco1, Ctf4 en Ctf18, aanwezig zijn bij, en dat Ctf4 zich langs chromosomen beweegt met, replicatievorken.

Een sleutelrol voor Ctf4 in het koppelen van de MCM2-7 helicase aan DNA polymerase alpha binnen het eukaryote replisoom.