Worden genen symmetrisch verdeeld tussen de leidende en de achterblijvende DNA-streng in bacteriën?

Answer: In de meeste bacteriën worden genen bij voorkeur gecodeerd op de leidende streng in plaats van op de achterblijvende streng. Dit voorkomt de potentieel schadelijke frontale botsingen die optreden tussen de replicatie- en transcriptiemachines wanneer genen op de achterblijvende streng zijn gecodeerd. Frontale botsingen zijn schadelijker dan codirectionele botsingen en kunnen leiden tot stilstand van de replicatievork en genomische instabiliteit. Genen van sommige functionele categorieën, zoals ribosomen, hebben een hogere voorkeur om op de leidende strengen te staan, terwijl genen van andere functionele categorieën, zoals transcriptiefactoren, een hogere voorkeur hebben op de achterblijvende strengen. Streng-biased genendistributie correleert met replicatie-geassocieerde purine-asymmetrie en de aanwezigheid of afwezigheid van polC. Vooral essentiële en hoog getranscribeerde genen en genen waarvan de expressie belangrijk is voor fitness, zijn meer voorkeursmatig gesitueerd op de leidende streng in bacteriën.

Genomisch DNA wordt gebruikt als sjabloon voor zowel replicatie als transcriptie, waarvan de machinerieën kunnen botsen en mutagenese kunnen veroorzaken, naast andere schade. Omdat frontale botsingen schadelijker zijn dan codirectionele botsingen, zouden genen bij voorkeur op de leidende streng gecodeerd moeten worden om frontale botsingen te vermijden, zoals wordt waargenomen in de meeste onderzochte bacteriële genomen.

De meeste genen in bacteriën zijn gecodeerd op de leidende streng van replicatie. Dit voorkomt vermoedelijk de potentieel schadelijke frontale botsingen die optreden tussen de replicatie- en transcriptiemachines wanneer genen op de achterblijvende streng zijn gecodeerd.

genen van sommige functionele categorieën, zoals ribosomen, hebben een hogere voorkeur om op de leidende strengen te staan

genen van sommige functionele categorieën, zoals transcriptiefactoren, hebben een hogere voorkeur op de achterblijvende strengen

essentiële genen zijn meer voorkeursmatig gesitueerd op de leidende streng dan op de achterblijvende streng

opmerkelijke streng-biased distributie van essentiële genen

Frontale ontmoetingen tussen de replicatie- en transcriptiemachines op de achterblijvende DNA-streng kunnen leiden tot stilstand van de replicatievork en genomische instabiliteit. Om frontale ontmoetingen te vermijden, worden de meeste genen, vooral essentiële en hoog getranscribeerde genen, gecodeerd op de leidende streng zodat transcriptie en replicatie in dezelfde richting verlopen.

Replicatie-geassocieerde purine-asymmetrie kan bijdragen aan streng-biased genendistributie.

SGD correleert niet alleen met polC, maar ook met purine-asymmetrie (PAS)

In bacteriën bevinden de meeste genen zich op de leidende streng van replicatie, een fenomeen dat wordt toegeschreven aan botsingen tussen DNA- en RNA-polymerasen.

genen waarvan de expressie belangrijk is voor fitness worden geselecteerd op de leidende streng omdat dit de duur van deze onderbrekingen vermindert

Onder prokaryotische genomen is bekend dat de distributie van genen op de leidende en achterblijvende strengen van de replicatievork bevooroordeeld is.

We tonen aan dat het bewijs dat zij leverden ongeldig is en dat het bestaan van genen gecodeerd op de achterblijvende streng verklaarbaar is door een balans tussen schadelijke mutaties die genen van de leidende naar de achterblijvende streng brengen en zuiverende selectie die dergelijke mutanten uitfiltert.

Gebaseerd op experimenteel bepaalde gegevens voor 10 bacteriën, vinden we dat essentiële genen meer voorkeursmatig gesitueerd zijn op de leidende streng dan op de achterblijvende streng, voor alle 10 bestudeerde genomen, wat eerdere bevindingen bevestigt die gebaseerd waren op kleinere datasets of vermoedelijk toegewezen genen via homologiezorg.

De meerderheid van de bacteriële genen bevindt zich op de leidende streng, en het percentage van dergelijke genen varieert sterk tussen verschillende bacteriën.

Dit paradox kan worden verklaard door aan te nemen dat de sterkere mutatiedruk en selectie na inversie genen die van de leidende naar de achterblijvende DNA-streng zijn overgebracht, preferentieel elimineren.

We hebben aangetoond dat het relatieve aantal translocaties die de positie van genen van de leidende naar de achterblijvende DNA-streng hebben veranderd, lager is dan het aantal translocaties die genen van de achterblijvende naar de leidende streng van prokaryotische genomen hebben overgebracht.

Met behulp van Monte Carlo-methoden hebben we, onder experimenteel bepaalde directionele mutatiedruk, de divergentiesnelheid en de eliminatiesnelheid van genen gesimuleerd afhankelijk van hun locatie ten opzichte van de leidende/achterblijvende DNA-strengen in het asymmetrische prokaryotische genoom.


Welke handdeformaties vertonen patiënten met het Apert-syndroom?

Answer: Bij patiënten met het Apert-syndroom vertonen de handen veel afwijkingen van zachte weefsels en botstructuren. Deze omvatten een korte duim met radiale clinodactylie, complexe syndactylie met een botfusie die de wijsvinger, middelvinger en ringvinger omvat, symfalangisme en eenvoudige syndactylie van de vierde webruimte. De afwijkingen van het zachte weefsel betreffen de intrinsieke spieren, de aanhechtingen van de extrinsieke pezen en de neurovasculaire bundels.

Vijf patiënten, variërend van Upton type 1 tot type 3 Apert-handdeformaties, hebben preoperatieve computertomografie-angiografie ondergaan die de vasculaire anatomie in kaart bracht. Dit maakte planning en uitvoering van een eenstaps syndactylie-release bij alle patiënten mogelijk.

Het gepresenteerde protocol maakt preoperatieve planning en een eenstapsoperatie voor volledige vrijgave van syndactylie bij patiënten met het Apert-syndroom mogelijk.

Bij patiënten met het Apert-syndroom vertonen de handen veel afwijkingen van zachte weefsels en botstructuren. Deze omvatten een korte duim met radiale clinodactylie, complexe syndactylie met een botfusie die de wijsvinger, middelvinger en ringvinger omvat, symfalangisme en eenvoudige syndactylie van de vierde webruimte. De afwijkingen van het zachte weefsel betreffen de intrinsieke spieren, de aanhechtingen van de extrinsieke pezen en de neurovasculaire bundels.

Twee van de patiënten hadden het Apert-syndroom (syndromale craniosynostose met symmetrische syndactylie) en twee hadden polydactylie.

De algemene strategie omvatte vroege bilaterale scheiding van syndactyle grensvingers op 1-jarige leeftijd, gevolgd door opeenvolgende unilaterale scheiding van het middelste syndactylie-massa met duimosteotomie en bottransplantatie indien nodig. Bij deze 10 patiënten werden in totaal 53 webruimtes vrijgemaakt, waarvan 49 met osteotomieën voor complexe syndactylie.

Het Apert-syndroom, gekenmerkt door craniosynostose, craniofaciale afwijkingen en symmetrische syndactylie van de vingers (cutane en botfusie), is in de overgrote meerderheid van de gevallen geassocieerd met twee canonieke mutaties in het FGFR2-gen (S252W, P253R).

De hand bij het Apert-syndroom vertoont veel typische klinische kenmerken, waaronder syndactylie, symbrachyphalangisme en groeistoornissen.

Bij het Apert-syndroom, gekenmerkt door syndactylie van handen en voeten, zijn terugkerende mutaties van een serine-proline dipeptide (ofwel Ser252Trp of Pro253Arg) in de schakel tussen de IgII- en IgIII-extracellulaire immunoglobuline-achtige domeinen gedocumenteerd bij meer dan 160 niet-verwante individuen.

Chirurgische correctie van syndactylie van de Apert-hand dient te beginnen rond 6 maanden en voltooid te zijn vóór de leeftijd van 3 jaar. Er wordt zoveel mogelijk chirurgie per zitting uitgevoerd.

De syndactyliegevallen waren complexer dan gemiddeld, waarbij onder hen 4 gevallen van het Apert-syndroom werden genoteerd.


Is c-myc onderhevig aan regulatie door de circadiane klok?

Answer: Ja, de expressie van c-myc wordt gereguleerd door het circadiane klokproteïne Per2.

De huidige studie omvat het onderzoek naar de gelijktijdige expressie van vier circadiane klokgenen (Bmal1, Clock, Per1 en Per2) en drie klok-gestuurde celcyclusgenen (Myc, Cyclin D1 en Wee1)

Onze resultaten suggereren dat abnormale expressie van circadiane klokgenen kan leiden tot abnormale expressie van hun downstream doelwitten die betrokken zijn bij celproliferatie en apoptose en daardoor kan resulteren in de manifestatie van CLL.

Verlies van Bmal1 verminderde de expressie van per1, per2, per3, wee1 en p53. De expressie van p21 en c-myc was ook veranderd in bepaalde cellijnen.

In het bijzonder is het proto-oncogen c-Myc gedocumenteerd als onderhevig aan circadiane regulatie.

De circadiane expressie van c-MYC wordt gemoduleerd door de histon deacetylase remmer trichostatine A in gesynchroniseerde muis neuroblastoomcellen.

Onze resultaten, gebruikmakend van de muis neuroblastoom cellijn N2A, tonen aan dat Per1 en c-Myc steady-state mRNA niveaus oscilleren met dezelfde fase.

Deze experimenten tonen voor het eerst aan dat een significante daling in c-Myc transcript- en eiwitniveaus kan worden bereikt na een korte TSA-behandeling die alleen op specifieke circadiane tijden wordt toegepast. Dit wordt ook gevolgd door een vermindering van de proliferatiesnelheid van de celpopulatie.

Onder de circadiane outputroutes speelt de ritmische sympathische signalering een sleutelrol in het centraal-perifeer timingmechanisme dat gelijktijdig de celcyclusklok activeert via AP1-gestuurde Myc-inductie en p53 via perifeer klok-gestuurde ATM-activatie.

Jetlag desynchroniseert snel de centraal-klok-SNS-perifeer klok-as, schaft de perifeer klok-afhankelijke ATM-activatie af, en activeert het oncogene potentieel van myc, wat leidt tot tumorontwikkeling in dezelfde orgaansystemen bij wildtype en circadiane gen-mutante muizen.

De resultaten toonden aan dat overexpressie van Per2 niet alleen celcyclusarrest in de G2/M-fase induceerde, maar ook een toename van apoptose, wat werd bevestigd door karakteristieke morfologische veranderingen, FCM en duidelijke DNA-fragmentatie. Verdere experimenten bevestigden zowel de opregulatie van P53 als de downregulatie van CylinB1 en C-myc.

Aan de andere kant, terwijl P53 werd gevonden te zijn downgereguleerd, werden CylinB1 en C-myc upgereguleerd na Per2 knockdown.

We tonen ook aan dat epigenetische inactivatie van BMAL1 het karakteristieke circadiane klokexpressiepatroon van genen zoals C-MYC, catalase en p300 verstoort in samenhang met een verlies van BMAL1-bezetting in hun respectievelijke promotoren.

Per2-mutante (Per2(m/m)) muizen vertonen een toename van lymfomen en gedereguleerde expressie van cyclin D en c-Myc genen die essentieel zijn voor proliferatiecontrole.

De expressie van celcyclusgenen zoals Wee1, Cyclines en c-Myc staat onder circadiane controle en kan direct onder regulatie staan van het circadiane transcriptiecomplex.

Overexpressie van mPER2 veranderde ook de expressie van apoptose-gerelateerde genen. De mRNA- en eiwitniveaus van c-Myc, Bcl-X(L) en Bcl-2 werden downgereguleerd,

De temporele expressie van genen betrokken bij celcyclusregulatie en tumorrepressie, zoals c-Myc, Cyclin D1, Cyclin A, Mdm-2 en Gadd45alpha, is gedereguleerd in mPer2-mutante muizen.


Voor welke ziekte wordt Velcade (bortezomib) voornamelijk gebruikt?

Answer: Velcade (bortezomib), een proteasoomremmer die is geïndiceerd voor de behandeling van multipel myeloom (MM). Velcade is ook goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met mantelcellymfoom.

bortezomib en lenalidomide hebben verbeterde uitkomsten laten zien bij deze patiënten.

Bortezomib, een proteasoomremmer die zeer effectief is tegen multipel myeloom, kan de zogenaamde bortezomib-geïnduceerde perifere neuropathie (BIPN) veroorzaken, die moeilijk te beheersen is met gangbare pijnstillers.

bortezomib is naar voren gekomen als een effectieve behandeling bij patiënten met multipel myeloom (MM).

het gebruik van thalidomide voor de behandeling van multipel myeloom, en beschrijving van problemen die zich voordoen op de Thaled® polikliniek. METHODEN: Patiënten met multipel myeloom behandeld met thalidomide in het Hitachi General Hospital.

Thalidomide toonde enig succes bij de behandeling van multipel myeloom, zowel na auto-PBSCT als na behandeling met bortezomib. In het geval met hematotoxiciteit graad 3 (naast neutropenie) konden ernstige complicaties zeer gemakkelijk ontstaan, wat het belang van zorgvuldige monitoring benadrukt.

Patiënten van ≥18 jaar met teruggekeerd of refractair multipel myeloom of non-Hodgkin-lymfoom kregen intraveneus bortezomib 1,3 mg/m2, toegediend op dagen 1, 4, 8 en 11 van een 21-daagse cyclus, gedurende 3 cycli.

Bij patiënten met multipel myeloom of non-Hodgkin-lymfoom verminderde gelijktijdige toediening van rifampicine de blootstelling aan bortezomib, maar beïnvloedde het de proteasoomremming of veiligheidsprofielen niet; gelijktijdige toediening van dexamethason beïnvloedde de blootstelling aan bortezomib, proteasoomremming of veiligheidsprofielen niet.

we leveren gegevens die sFLC vergelijken met M-eiwit als biomarkers van respons bij pas gediagnosticeerde patiënten met MM die inductietherapie ondergaan met de nieuwe middelen thalidomide, lenalidomide en/of bortezomib.

Bortezomib, geïndiceerd voor de behandeling van multipel myeloom (MM), is beschikbaar in flacons van 3,5 mg, een hoeveelheid die hoger is dan de gemiddelde dosis die gewoonlijk wordt voorgeschreven.

Bortezomib, een dipeptidylboronzuur en krachtige remmer van het 26S proteasoom, is opmerkelijk effectief tegen multipel myeloom (MM) maar niet tegen solide tumoren.

effectiviteit en veiligheid van bortezomib (BOR) voor de behandeling van multipel myeloom in vergelijking met thalidomide (THAL) met betrekking tot bijwerkingen, en gezocht naar laboratoriummarkers die gebruikt kunnen worden voor prognose van patiënten.

BOR toonde een hogere effectiviteitsgraad dan THAL bij refractair multipel myeloom, en de effecten waren snel. BOR-behandeling verlengde de overlevingstijd van THAL-resistente patiënten. De effectiviteit van BOR was niet gerelateerd aan de leeftijd van de patiënt, het aantal eerdere therapeutische regimens of de ziekteduur.

Er wordt gesuggereerd dat BOR therapeutische effectiviteit heeft voor multipel myeloom als eerstelijns medische behandeling en/of voor patiënten met THAL-resistentie, en de prognose en overleving kan verbeteren. Omdat serum ALP-verhoging werd waargenomen bij veel patiënten bij wie BOR effectief was, kan dit een voorspeller zijn van BOR-effectiviteit.

Bortezomib-behandelde MM-patiënten waarvan de tumoren een hoge basale expressie hadden van genen die werden onderdrukt door LCQ195, hadden een significant kortere progressievrije en totale overleving dan degenen met lage niveaus van deze transcripties in hun MM-cellen. Deze observaties geven inzicht in de biologische relevantie van multi-target CDK-remming bij MM.

bortezomib is het enige effectieve middel bij de behandeling van plasmacel-leukemie (PCL), een type plasmacel-dyscrasie gekenmerkt door een slechte prognose ondanks conventionele chemotherapie inclusief autologe en allogene transplantatie.

Deze 3 patiënten met primaire of secundaire PCL die een bortezomib-gebaseerd regime als reddingsmedicatie kregen, reageerden niet op de behandeling.

Om de effecten en veiligheid van het regime van bortezomib gecombineerd met dexamethason (VD) te evalueren bij de behandeling van primaire systemische (AL) amyloïdose.

Het VD-regime kan een efficiënt, snel werkend en veilig regime zijn bij de behandeling van AL amyloïdose.

Bortezomib (BZM) is een proteasoomremmer die klinisch wordt gebruikt voor multipel myeloom. Hier onderzochten we of de combinatie van deze verbindingen een verhoogde antitumoreffectiviteit zou opleveren in multipel myeloom- en glioblastoom-celijnen in vitro en in vivo.

Samengevat wijzen onze resultaten erop dat polyfenolen in groene thee mogelijk de therapeutische effectiviteit van BZM kunnen tegengaan en suggereren dat consumptie van groene theeproducten gecontra-indiceerd kan zijn tijdens kankertherapie met BZM.

Teruggekeerd/refractair myeloom heeft een slechte prognose vanwege multi-drugresistentie, lage prestatiestatus van de patiënt en toxiciteit van conventionele chemotherapie.

Bortezomib kan door remming van de proteasoomfunctie de chemosensitiviteit voor andere geneesmiddelen verhogen en medicijnresistentie overwinnen. Opmerkelijk is dat doxorubicine en bortezomib elkaars effectiviteit kunnen versterken. Om zo de uitkomst te verbeteren en therapiegerelateerde toxiciteit te minimaliseren, werd liposomale doxorubicine toegevoegd aan een bortezomib-gebaseerde combinatie.

de groeiremmende en pro-apoptotische effecten van de proteasoomremmer bortezomib in combinatie met anti-EGFR-middelen zoals gefitinib, vandetanib en cetuximab in EGFR-expressieve menselijke kankercelijnen. Bortezomib veroorzaakte dosisafhankelijke groeiremming in een panel van negen kankercelijnen (IC(50)-waarden, bereik 6-42 nM).

overexpressie van een constitutief actieve P-Akt beschermde A549-cellen tegen groeiremming en apoptose na behandeling met bortezomib en EGFR-remmers. De gecombineerde behandeling met bortezomib en EGFR-remmers heeft een synergistische groeiremmende en pro-apoptotische activiteit in verschillende menselijke kankercellen die een functionele EGFR-afhankelijke autocriene groeipathway bezitten, door een efficiëntere en duurzamere remming van Akt.

Van de 19 patiënten met borstkanker hadden er vier klinisch voordeel.

Preklinische studies waarbij de proteasoomremmer bortezomib werd gecombineerd met anthracyclines toonden een versterkte antitumoractiviteit. We voerden een fase I-studie uit met bortezomib en pegyleerde liposomale doxorubicine (PLD) bij patiënten met refractaire solide tumoren.

Een regime van bortezomib, 1,3 mg/m2 op dagen 1, 4, 8 en 11 met PLD, 30 mg/m2, op dag 4 van een 21-daagse cyclus, was veilig in deze studie en verdient verdere studie.

Bortezomib, een proteasoomremmer, is gebruikt bij patiënten met refractair en teruggekeerd multipel myeloom, lymfoom en leukemie.

Bortezomib, een proteasoomremmer van de eerste generatie, heeft klinische activiteit getoond bij teruggekeerd, refractair multipel myeloom in een cruciale fase II-studie, SUMMIT.

Behandeling met bortezomib resulteert in een betekenisvol langdurig voordeel voor patiënten met teruggekeerd en refractair myeloom.

De proteasoomremmer bortezomib (BTZ), gebruikt in antineoplastische chemotherapie, moet worden verdund in NaCl 0,9% voor injectie en mag niet langer dan 3 uur in een spuit of 8 uur in een flacon worden bewaard.

Proteasoomremmers, een nieuwe klasse chemotherapeutische middelen, versterken de antitumoreffectiviteit van anthracyclines in vitro en in vivo. We wilden daarom de maximaal getolereerde dosis (MTD) en dosisbeperkende toxiciteiten van bortezomib en pegyleerde liposomale doxorubicine (PegLD) bepalen. Bortezomib werd gegeven op dagen 1, 4, 8 en 11 in doses van 0,90 tot 1,50 mg/m2 en PegLD op dag 4 in een dosis van 30 mg/m2 aan 42 patiënten met gevorderde hematologische maligniteiten.

Antitumoractiviteit werd gezien tegen multipel myeloom, waarbij 8 van de 22 evalueerbare patiënten een complete respons (CR) of bijna-CR hadden, waaronder meerdere met anthracycline-refractaire ziekte, en nog eens 8 hadden partiële responsen (PR). Eén patiënt met teruggekeerd/refractair T-cel non-Hodgkin-lymfoom (NHL) behaalde een CR, terwijl 2 patiënten met acute myeloïde leukemie en B-cel NHL PR's hadden. Bortezomib/PegLD werd veilig toegediend in deze studie met veelbelovende antitumoractiviteit, wat verdere testen van dit regime ondersteunt.

Deze patiënten werden behandeld met bortezomib, al dan niet gecombineerd met andere geneesmiddelen buiten klinische studies.


Welke genen worden verondersteld betrokken te zijn bij de ontwikkeling van medulloblastoom?

Answer: Medulloblastomen zijn de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren die kinderen treffen. Er wordt gesuggereerd dat de ziekteontwikkeling geassocieerd is met een aanzienlijk aantal genen, zoals PTCH1, SUFU, PTEN, CREBBP, PTEN, MYT1L, NFIA, NFIB, TEAD1, TGIF2, IGF2, PCDH10, BMI1, MYC, OTX2, RASSF1A, HIC1 en CASP8.

Medulloblastomen, de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren bij kinderen, omvatten ten minste 4 verschillende clinicogenetische subgroepen. Abnormale sonic hedgehog (SHH) signalering wordt waargenomen in ongeveer 25% van de tumoren en definieert één subgroep. Hoewel veranderingen in SHH-pathway-genen (bijv. PTCH1, SUFU) in veel van deze tumoren worden gezien, hebben grootschalige genomische analyses weinig andere terugkerende mutaties geïdentificeerd

Mutagenese verhoogde significant de frequentie van medulloblastoom en identificeerde 17 kandidaat-kankergenen, waaronder orthologen van genen die somatisch gemuteerd zijn (PTEN, CREBBP) of geassocieerd met een slechte uitkomst (PTEN, MYT1L) bij de menselijke ziekte. Opvallend was dat deze kandidaatgenen verrijkt waren voor transcriptiefactoren (p=2x10-5), waarvan de meerderheid (6/7; Crebbp, Myt1L, Nfia, Nfib, Tead1 en Tgif2) verbonden waren binnen een enkel regulatoir netwerk dat verrijkt is voor genen geassocieerd met een gedifferentieerd neuronaal fenotype

Igf2, eerder betrokken bij medulloblastoom, was het meest differentieel tot expressie gebrachte gen in muizentumoren met netwerkverstoring

PCDH10 is een kandidaat tumorrepressor-gen bij medulloblastoom

Het doel van deze studie was het onderzoeken van de genetische en epigenetische mechanismen die bijdragen aan de downregulatie van PCDH10 bij medulloblastoom

We rapporteren een zeer focale homozygote deletie op chromosoom 4q28.3 met het PCDH10-gen. We tonen aan dat de transcriptie van PCDH10 verlaagd is in 19/26 (73%) van de medulloblastomen, wat suggereert dat ook andere mechanismen betrokken kunnen zijn bij genrepressie

Onze bevindingen suggereren dat genetische en epigenetische deregulatie van PCDH10 voorkomt bij een aanzienlijk deel van de medulloblastoompatiënten. Het niet tot expressie brengen van PCDH10 kan leiden tot verlies van remming van celmigratie, wat bijdraagt aan de progressie van medulloblastoom

We vonden dat hogere expressieniveaus van de BMI1- en PCGF2-genen geassocieerd waren met significant verminderde overleving van patiënten

Onze analyse toonde een correlatie aan tussen de expressie van de BMI1- en PCGF2-genen en de overleving bij kinderen met medulloblastoom

Bmi1 is vereist voor de expansie van medulloblastoom gedreven door het Hedgehog-pathway

Deze gegevens leveren het eerste bewijs dat Bmi1 vereist is voor de spontane de novo ontwikkeling van een solide tumor in de hersenen, suggereren een cruciale rol voor Bmi1-afhankelijke, nestine-expressieve voorlopercellen bij de expansie van medulloblastoom, en impliceren Bmi1 als een sleutelcomponent die nodig is voor Hh-pathway-gedreven tumorgenese

Genomische amplificatie van orthodenticle homoloog 2 in medulloblastomen

Genomische veranderingen die normaal geassocieerd zijn met medulloblastomen, waaronder MYC-amplificatie en isochromosoom 17q, werden gemakkelijk gedetecteerd. Verrassend genoeg onthulde de analyse van slechts vijf genomen nieuwe amplicons op chromosoom 14q, waarvan één het orthodenticle homoloog 2 (OTX2) homeobox-gen bevatte. DNA-kopieaantalanalyse toonde aan dat OTX2 genomische amplificatie had ondergaan in 2 van 11 medulloblastoomcelijnen en 8 van 42 primaire tumoren

Seriële analyse van genexpressie van 240 verschillende menselijke tumoren of normale weefsels toonde aan dat 96% van alle 783 OTX2-transcripten die werden gesequenced, voorkwamen in medulloblastomen of embryonale stamcellen

OTX2 functioneert om het lot van neuroectoderm in verschillende regio's van de zich ontwikkelende hersenen te specificeren. Deze ontwikkelingsrol is consistent met het bewijs dat suggereert dat OTX2 een medulloblastoom-oncogen is

Uitgebreide hypermethylatie van RASSF1A werd vaak gedetecteerd in medulloblastomen maar niet in het normale cerebellum (41/44 primaire tumoren versus 0/5 normale cerebella)

Daarentegen trad volledige methylatie van HIC1 en CASP8 op in een subset van primaire tumoren (17/44 en 14/39) tegen een consistente achtergrond van gedeeltelijke methylatie in het normale cerebellum

Deze gegevens geven daarom aan dat uitgebreide methylatie van RASSF1A, HIC1 en CASP8 tumorspecifieke gebeurtenissen zijn bij medulloblastoom

We concluderen dat epigenetische inactivatie van tumorrepressorgenen een belangrijk kenmerk is van medulloblastoom, en identificeren RASSF1A, HIC1 en CASP8 als potentieel kritische genen in de pathogenese ervan

Biallelic epigenetische inactivatie van het RASSF1A tumorrepressor-gen bij de ontwikkeling van medulloblastoom

Negenenzeventig % (27 van 34) van primaire tumoren en 100% (8 van 8) van medulloblastoomcelijnen vertoonden uitgebreide tumorspecifieke DNA-hypermethylatie over het RASSF1A-promoter-geassocieerde CpG-eiland

Hypermethylatie was geassocieerd met epigenetische stillegging van RASSF1A-transcriptie in medulloblastoomcelijnen, en de expressie van RASSF1A in deze lijnen werd hersteld na behandeling met de DNA-methyltransferaseremmer 5-aza-2'-deoxycytidine

Epigenetische inactivatie door biallelic hypermethylatie vertegenwoordigt daarom het primaire mechanisme van RASSF1A-geninactivatie bij medulloblastoom

RASSF1A-hypermethylatie is een frequente gebeurtenis in de tumorgenese van medulloblastoom, detecteerbaar bij volwassen (5 van 7) en pediatrische patiënten (22 van 27) en in alle histologische varianten en leeftijds- en geslachtsgroepen

Medulloblastoom, een hersentumor, ontwikkelt zich bij ongeveer 3% van NBCCS-patiënten, en mutaties in PTCH zijn ook beschreven in een subset van sporadische medulloblastomen

Recentelijk werd een transgene muis hemizygoot voor het Ptch-gen gegenereerd door homologe recombinatie. Medulloblastomen werden gevonden bij ongeveer 19% van deze muizen binnen de eerste 25 weken na de geboorte

We onderzochten ook de mRNA-expressieniveaus van het resterende Ptch-allel, evenals van Gli1, een gen waarvan bekend is dat het transcriptioneel geactiveerd wordt door Ptch-inactivatie. Blot-analyse van RNA uit de 13 tumoren toont aan dat Ptch-mRNA van de juiste grootte in alle tumoren op verschillende niveaus tot expressie komt. De expressie van Gli1 was verhoogd in tumoren vergeleken met normaal cerebellum. Deze resultaten suggereren dat deletie van één kopie van Ptch voldoende kan zijn om medulloblastoomontwikkeling bij muizen te bevorderen.


Wat is de prevalentie van het korte QT-syndroom?

Answer: De prevalentie van het korte QT-syndroom is laag en varieert tussen 0,01% en 0,1%

We kozen patiënten met een korte Bazett QTc-interval uit een database bestaande uit 114.334 patiënten om de klinische kenmerken en prognostische waarde van een kort QT-interval te bepalen. RESULTATEN: In totaal hadden 427 patiënten (gemiddelde leeftijd 43,4 ± 22,4 jaar) een kort QT-interval met ongeveer 1,2 keer hogere mannelijke dominantie (234 mannen).

Onder 5.511 mannen vertoonden 69 personen (1,25%) een QTc < 354 msec(1/2) (2 standaarddeviaties [SD] onder het gemiddelde bij mannen), en onder 5.473 vrouwen vertoonden 89 personen (1,63%) een QTc < 364 msec(1/2) (2 SD onder het gemiddelde bij vrouwen). Slechts 3 personen (0,03% van alle personen en 0,05% van de mannen) vertoonden een QTc < 300 msec(1/2), echter had niemand klinische symptomen van het korte QT-syndroom.

Van de 19.153 personen voldeden er twee aan de criteria van een kort QT-interval, wat leidde tot schattingen van prevalentie en incidentie voor een kort QT-interval van respectievelijk 0,01% en 0,39/100.000 persoonsjaren.

De prevalentie van een QT-interval <320 ms gebaseerd op QTc, QTfc en QTnc was respectievelijk 0,10%, 0,08% en 0,06%, en de prevalentie van een QT-interval <340 ms was respectievelijk 0,4%, 0,3% en 0,3%.


Welke sporten brengen een risico op commotio cordis met zich mee?

Answer: Deelname aan sporten zoals honkbal, voetbal, voetbal (soccer), cricket, hockey en lacrosse brengt een risico op commotio cordis met zich mee.

Deze studie had tot doel de demografie van commotio cordis wereldwijd te karakteriseren in vergelijking met de situatie in de VS.

Niet onverwacht verschilden de groepen, met honkbal/softbal en American football als overheersend in de Verenigde Staten (55% van de gevallen) en voetbal, cricket en hockey het meest voorkomend internationaal (47% van de gevallen).

De auteurs onderzochten 41 incidenten van honkbalblessures die werden gerapporteerd aan het National Center for Catastrophic Sports Injury Research van 1982 tot 2002.

Catastrofale verwondingen omvatten 23 ernstige hoofdletsels, 8 nekletsels, 3 gevallen van commotio cordis en 2 gevallen van een ingestorte luchtpijp en 2 gevallen van gezichtfracturen.

Commotio cordis-incidenten kwamen het meest voor tijdens georganiseerde sportevenementen (79 [62%]), zoals honkbal, maar 49 (38%) vonden plaats tijdens dagelijkse routine- en recreatieve activiteiten.

Tweeëntwintig (28%) deelnemers droegen commercieel verkrijgbare borstbeschermers, waaronder 7 waarbij het projectiel direct contact maakte met de beschermende padding (honkbalvangers en lacrosse-/hockeydoelmannen), en 2 waarbij het projectiel een honkbal was die speciaal was ontworpen om het risico te verminderen.

In een recente studie naar fatale borstimpacten door honkballen droeg 28% van de kinderen een borstbeschermer. Deze studie evalueert de effectiviteit van borstbeschermers bij het verminderen van het risico op commotio cordis.

Het is beschreven na klappen op de borst door honkballen, softballs, hockeypucks en andere voorwerpen.

Commotio cordis door stomp trauma aan het precordium is een zeldzame doodsoorzaak bij jonge atleten, die minder vaak voorkomt dan alle andere sportgerelateerde sterfgevallen. Verschillende maatregelen, zoals het gebruik van veilige honkballen en het dragen van borstbeschermers, kunnen jonge atleten helpen beschermen tegen commotio cordis.


is er een toename van echografiekometen na intensieve inspanning?

Answer: Zware inspanning en inspanning uitgevoerd onder extreme omstandigheden veroorzaken een toename van de interstitiële longwaterinhoud, zoals blijkt uit het verhoogde aantal echografiekometen

Gezonde atleten ontwikkelden een subklinische toename van de longwaterinhoud onmiddellijk na een Ironman-race op zeeniveau, zoals blijkt uit het verhoogde aantal ULC's gerelateerd aan hartveranderingen die optreden tijdens inspanning.

Verhoogd EVLW wordt geassocieerd met geschatte PCWP en indices van systolische en diastolische disfunctie van de linker hartkamer. De extra inspanningsgeïnduceerde toename van PCWP, de verslechtering van de diastolische functie van de linker hartkamer en uitgebreide wandbewegingsafwijkingen correleren met variaties in EVLW.

Onder hen kan borstultrasonografie het extravasculaire longwater detecteren en kwantificeren, waarbij "kometstaart"-ultrasone artefacten (ULC's) worden gecreëerd door waterverdikte pulmonale interlobulaire septa.

Bij topniveau freedivers toont borstsonografie vaak een verhoogd aantal ULC's na onderdompeling, wat wijst op een relatief hoge prevalentie van (vaak subklinische) omkeerbare accumulatie van extravasculair longwater.


Beschrijf reflexepilepsie door heet water.

Answer: Heet water epilepsie (HWE) verwijst naar een specifiek type reflexepilepsie die wordt uitgelokt door de prikkel van baden in heet water. De pathogenese is nog onbekend en men denkt dat de temporale kwab een rol speelt in de epileptogenese. HWE kan symptomatisch zijn voor focale corticale malformatie, en er zijn enkele gevallen gerapporteerd. Intermitterende clobazamprofylaxe voorafgaand aan het baden in heet water kan een voorkeursbehandeling zijn voor pure HWE.

In deze review beoordelen we onze momenteel beschikbare kennis over reflexaanvallen met speciale nadruk op het verschil tussen "gegeneraliseerde" reflexaanvallen die worden geïnduceerd door visuele stimuli, denken, praxis en taalopdrachten, en "focale" aanvallen die worden geïnduceerd door schrikreacties, eten, muziek, heet water, somatosensorische stimuli en orgasme.

CONCLUSIES: Intermitterende clobazamprofylaxe voorafgaand aan het baden in heet water kan een voorkeursbehandeling zijn voor pure HWE.

Verschillende typen reflexepilepsie zoals eten, schrikmyoclonus en heet water epilepsie werden in de studie opgenomen.

Heet water epilepsie werd uitgelokt door contact met heet water, hetzij in het bad of door onderdompeling van de hand, en VEEG toonde fronto-pariëtale betrokkenheid.

We bestudeerden de anatomische correlaten van reflex heet water epilepsie (HWE) met behulp van multimodale onderzoeken, namelijk magnetische resonantie beeldvorming (MRI), elektro-encefalografie (EEG) en single photon emissie computertomografie (SPECT).

De klinische en SPECT-studies suggereerden de temporale kwab als de aanvalszone bij sommige patiënten met HWE.

Heet water epilepsie (HWE) verwijst naar een specifiek type reflexepilepsie die wordt uitgelokt door de prikkel van baden in heet water. De pathogenese is nog onbekend en men denkt dat de temporale kwab een rol speelt in de epileptogenese. HWE kan symptomatisch zijn voor focale corticale malformatie, en er zijn enkele gevallen gerapporteerd.

Heet water epilepsie is een reflex- of sensorische epilepsie waarbij aanvallen worden uitgelokt door de prikkel van baden in heet water.

Heet water epilepsie: een zeldzame vorm van reflexepilepsie.

Heet water epilepsie is een vorm van reflexepilepsie in de kindertijd.

De diagnose van heet water epilepsie werd ondersteund door een ictale EEG. Heet water epilepsie, ook bekend als badepilepsie of wateronderdompelings-epilepsie, is in de Kaukasische populatie een zeldzame vorm van goedaardige epilepsie, waarbij aanvallen worden uitgelokt door onderdompeling in een heet of zelfs slechts warm bad. Dit is de eerste uitgebreide video-publicatie van een aanval uitgelokt door wateronderdompeling bij een Kaukasisch kind.

Heet water epilepsie (HWE) is een vorm van reflex- of sensorische epilepsie waarbij aanvallen worden uitgelokt door een ongebruikelijke prikkel, het contact van heet water over het hoofd en lichaam.

Heet water epilepsie (HWE) is een zeldzame vorm van reflexepilepsie veroorzaakt door baden met heet water. In dit artikel beschrijven we drie gevallen met heet water epilepsie.

"Heet water epilepsie" (HWE), uitgelokt door een bad of douche in heet water, is zelden beschreven in de literatuur.

Een video-EEG-opname werd gemaakt terwijl heet water op zijn borst werd gegoten. Heet water epilepsie wordt zelden beschreven in Europese landen, waar badepilepsie bij jongere kinderen vaker voorkomt en vaak wordt verward met dit type epilepsie.

Heet water epilepsie (HWE) of badepilepsie is een van de reflexepilepsieën die worden geïnduceerd door het gieten van heet water over het hoofd.

Deze twee patiënten zijn de jongste gerapporteerde gevallen van reflex heet water aanvallen, en de enige gerapporteerde gevallen waarbij reflex heet water aanvallen vervolgens episodes van afwisselende hemiplegie manifesteerden.

Heet water epilepsie is een reflexepilepsie. Aanvallen worden uitgelokt door heet water en zijn het resultaat van de combinatie van zowel cutane als warmteprikkels.

Heet water epilepsie behoort tot de groep reflexepilepsieën. Aanvallen worden uitgelokt door heet water, vanwege de combinatie van zowel cutane als warmteprikkels.

Een patiënt met reflexepilepsie wordt beschreven, bij wie aanvallen werden geïnduceerd door baden in heet water.


Wat zijn de ademtest biomarkers van pulmonale tuberculose

Answer: Stikstofoxide, ureum, vluchtige organische verbindingen, waterstofperoxide en eindproducten van lipidenperoxidatie zijn de ademtest biomarkers van pulmonale tuberculose.

ACHTERGROND: Stikstofoxide (NO), een belangrijke antimycobacteriële mediator van macrofagen die immunopathologie vermindert, is meetbaar in uitgeademde lucht bij personen met pulmonale tuberculose.

CONCLUSIES: Bij patiënten met pulmonale tuberculose is verminderde pulmonale NO-beschikbaarheid geassocieerd met ernstiger ziekte en vertraagde mycobacteriële klaring.

Vier KI-vensters kwamen overeen met KI-waarden van VOC's die eerder zijn geïdentificeerd als biomarkers van pulmonale TB en metabole producten van M. tuberculosis, voornamelijk derivaten van naftaleen, benzeen en alkanen.

Meting van uitgeademd stikstofoxide als een potentiële screeningsmethode voor pulmonale tuberculose.

CONCLUSIE: Hoewel de meting van eNO beperkte waarde heeft bij de directe diagnose van pulmonale TB, kan het de moeite waard zijn om dit te ontwikkelen en te evalueren als een kosteneffectieve vervanging van röntgenfoto's van de borstkas in screeningsalgoritmen voor pulmonale TB waar röntgenfoto's niet beschikbaar zijn.

13[C]-ureum ademtest als een nieuw biomarker bij het punt van zorg voor tuberculosebehandeling en diagnose.

CONCLUSIES/BEDEUTENIS: Ureum ademtesten kunnen een nuttige diagnostische en biomarker test bieden voor tuberculose en voor de respons op behandeling.

RESULTATEN: Adem VOC's bevatten duidelijke biomarkers van actieve pulmonale tuberculose bestaande uit oxidatieve stressproducten (alkanen en alkaan derivaten) en vluchtige metabolieten van M. tuberculosis (cyclohexaan- en benzeenderivaten).

Pulmonale tuberculose kan vluchtige organische verbindingen (VOC's) in de adem veranderen omdat Mycobacteriën en oxidatieve stress als gevolg van Mycobacteriële infectie beide karakteristieke VOC's genereren.

We concluderen dat vluchtige biomarkers in de adem gevoelig en specifiek waren voor pulmonale tuberculose: de ademtest onderscheidde tussen "ziek versus gezond", d.w.z. tussen normale controles en patiënten die waren opgenomen op verdenking van pulmonale tuberculose, en tussen geïnfecteerde versus niet-geïnfecteerde patiënten, d.w.z. tussen degenen van wie de sputumkweken positief of negatief waren voor Mycobacteriën.

RESULTATEN: De concentraties van H2O2 en TBAR's (1022,96+/-186,02 nM en 4,22+/-0,80 microM, respectievelijk) waren significant hoger bij patiënten met tuberculose vergeleken met de controles (398,15+/-37,10 nM en 0,48+/-0,17 microM, respectievelijk).

We concluderen dat vluchtige biomarkers in de adem gevoelig en specifiek waren voor pulmonale tuberculose: de ademtest onderscheidde tussen "ziek versus gezond".

Vluchtige biomarkers van pulmonale tuberculose in de adem.

CONCLUSIES: Een ademtest van zes minuten bij het punt van zorg voor vluchtige biomarkers identificeerde nauwkeurig personen met actieve pulmonale TB.

ACHTERGROND: Vluchtige organische verbindingen (VOC's) in de adem kunnen biomarkers bevatten van actieve pulmonale tuberculose afkomstig van het infectieuze organisme (metabolieten van Mycobacterium tuberculosis) en van de geïnfecteerde gastheer (producten van oxidatieve stress).

We evalueerden adem VOC biomarkers bij personen met actieve pulmonale TB, met behulp van een internetgekoppelde snelle ademtest bij het punt van zorg.


Welke soorten DNA-mutaties worden geïnduceerd door 2-hydroxy-dATP (2-OH-dATP)?

Answer: 2-hydroxy-dATP veroorzaakt voornamelijk G:C --> A:T transities, en in mindere mate G:C --> T:A transversies. De inductie van G:C --> T:A transversies door 2-OH-dATP wijst op de vorming van G*2-OH-dATP paren. 2-OH-dATP induceert ook tandemmutaties (CC --> TT). Al met al veroorzaakt 2-OH-dATP zowel transitie- als transversiemutaties, zoals A:T --> G:C, A:T --> C:G en G:C --> T:A mutaties.

2-OH-dATP induceerde zowel transitie- als transversiemutaties, waaronder A:T-->G:C, A:T-->C:G en G:C-->T:A mutaties.

een G:C-->T:A transversie, hetzelfde type mutatie veroorzaakt door 2-OH-dATP.

2-OH-dATP veroorzaakte voornamelijk een G x C naar A x T transitie, en in mindere mate een G x C naar T x A transversie.

2-OH-dATP induceerde mutaties op een dosisafhankelijke manier en veroorzaakte substitutie- en deletiemutaties. Van de substituties werd voornamelijk een G.C-->A.T transitie inclusief een tandemmutatie (CC-->TT) waargenomen.

2-OH-dATP veroorzaakt G.C-->T.A transversies

de alfa-subunit incorporeerde 2-OH-dATP 10 keer vaker tegenover T dan tegenover G.

2-OH-dATP veroorzaakte G-->T transversies, wat wijst op de vorming van G*2-OH-dATP paren.

Interessant genoeg induceerde 2-OH-dATP zowel transitie- als transversiemutaties, waaronder A:T-->G:C, A:T-->C:G en G:C-->T:A mutaties.

De polymerase incorporeerde bijna uitsluitend 8-hydroxy-dGTP (8-OH-dGTP) tegenover template adenine (A) met 60% efficiëntie van normale dTTP incorporatie, en incorporeerde 2-hydroxy-dATP (2-OH-dATP) tegenover template thymine (T), guanine (G) of cytosine (C) met aanzienlijke snelheden.

Steady-state kinetische studies gaven aan dat de alfa-subunit 2-OH-dATP 10 keer vaker incorporeerde tegenover T dan tegenover G. Aan de andere kant was de incorporatie van 2-OH-dATP tegenover T door het exonuclease-deficiënte Klenow-fragment 2 ordes van grootte efficiënter dan tegenover G. Deze resultaten geven aan dat de misinserteerspecificiteit van 2-OH-dATP verschilt tussen replicatieve en reparatie-DNA-polymerasen, en bieden een biochemische basis voor de mutaties veroorzaakt door 2-OH-dATP in E. coli.

Aan de andere kant werd in een experiment met het Klenow-fragment incorporatie van 2-OH-dATP alleen tegenover T waargenomen. Steady-state kinetische studies gaven aan dat de incorporatie van 2-OH-dATP door DNA-polymerase alfa tegenover T werd bevoordeeld boven die tegenover C met een factor van slechts 4,5.

Deze mutaties omvatten verschillende mutaties met een G:C-->T:A transversie, hetzelfde type mutatie veroorzaakt door 2-OH-dATP


Welke ziekten kunnen worden behandeld met Afamelanotide?

Answer: Afamelanotide is onderzocht voor de behandeling van erythropoëtische protoporfyrie, vitiligo, Hailey-Hailey ziekte, acne vulgaris, polymorfe lichtuitslag, preventie van actinische keratosen bij orgaantransplantatieontvangers en niet-melanoom huidkanker.

Afamelanotide voor Erythropoëtische Protoporfyrie.

Afamelanotide en smalband UV-B fototherapie voor de behandeling van vitiligo: een gerandomiseerde multicenterstudie.

CONCLUSIES EN RELEVANTIE: Een combinatie van afamelanotide-implantaat en NB-UV-B fototherapie resulteerde in klinisch duidelijke, statistisch significante superieure en snellere repigmentatie vergeleken met NB-UV-B monotherapie.

Afamelanotide (CUV1647) bij dermale fototoxiciteit van erythropoëtische protoporfyrie.

CONCLUSIES: Afamelanotide is effectief voor de behandeling van huidlaesies bij HHD.

CONCLUSIES: Afamelanotide lijkt ontstekingsremmende effecten te hebben bij patiënten met milde tot matige acne vulgaris.

In een recente studie beschermde afamelanotide, toegediend als gecontroleerde afgifte-implantaten, patiënten met erythropoëtische protoporfyrie (EPP) tegen door zonlicht geïnduceerde fototoxische huidreacties.

CONCLUSIES: Wij stellen voor dat afamelanotide een nieuwe en potentieel effectieve behandeling voor vitiligo vertegenwoordigt.

Afamelanotide ondergaat momenteel fase II en III onderzoeken in Europa en de VS voor huidaandoeningen waaronder vitiligo, erythropoëtische protoporfyrie, polymorfe lichtuitslag en preventie van actinische keratosen bij orgaantransplantatieontvangers.

Momenteel is afamelanotide al op de markt in Italië en Zwitserland voor patiënten met erythropoëtische protoporfyrie.

Middelen die veelbelovende resultaten tonen in vroege fasen van klinische onderzoeken zijn onder andere betulinezuur; hedgehog-signaleringswegremmers zoals cyclopamine en GDC-0449; α-melanocyt stimulerend hormoon analogen zoals afamelanotide; epidermale groeifactor receptor remmers zoals gefitinib en erlotinib; anti-epidermale groeifactor receptor monoklonale antilichamen zoals cetuximab en panitumumab; en de 5-fluorouracil prodrug capecitabine.

Ondertussen toont de gereguleerde α-MSH analoog afamelanotide (Clinuvel Pharmaceuticals Ltd, Melbourne, Australië) veelbelovende fotoprotectieve potentie en ondergaat fase II en III klinische onderzoeken bij mensen met fotosensitiviteitsstoornissen en personen die vatbaar zijn voor niet-melanoom huidkanker.

CONCLUSIES: Van de zes voorgestelde modellen om de effectiviteit van therapeutische interventies bij PP te beoordelen, toont het ETFP-model de hoogste sensitiviteit met behulp van bestaande gegevens uit een klinische studie met afamelanotide bij PP.

Afamelanotide, een agonistische analoog van α-melanocyt stimulerend hormoon, bij dermale fototoxiciteit van erythropoëtische protoporfyrie.

BELANG VAN HET VELD: Afamelanotide, een α-melanocyt stimulerend hormoon (MSH) agonistische analoog, is een therapie van het eerste type. De toepassing bij protoporfyrie (PP), een ziekte geassocieerd met absolute zonlichtintolerantie, wordt besproken.

BELANGRIJKSTE BERICHT: Hoewel vroeg, zijn de resultaten van de eerste onderzoeken met afamelanotide voor PP veelbelovend en lijkt het risico-veiligheidsprofiel momenteel gunstig.

Deze studie onderzoekt de werkzaamheid van afamelanotide bij het voorkomen van symptomen bij patiënten met EPP.

De bevindingen tonen gunstige effecten van afamelanotide bij patiënten met EPP.

De toepassing van afamelanotide, een α-melanocyt stimulerend hormoon agonistische analoog, bij protoporfyrie, een ziekte met absolute zonlichtintolerantie, wordt besproken.

ONGETITELD: Afamelanotide is een α-melanocyt stimulerend hormoon (α-MSH) agonist met bewezen werkzaamheid bij fotodermatosen zoals erythropoëtische protoporfyrie (EPP). Dit peptidemiddel, herhaaldelijk toegediend over een lange periode, kan anti-medicijnantilichamen (ADA) induceren.

Bijwerkingen waren meestal mild; ernstige bijwerkingen werden niet als gerelateerd aan het studiemedicijn beschouwd. CONCLUSIES: Afamelanotide had een acceptabel bijwerkingen- en ongewenste-voorvalprofiel en werd geassocieerd met een langere duur van blootstelling aan zonlicht zonder pijn en een verbeterde kwaliteit van leven bij patiënten met erythropoëtische protoporfyrie. (Gefinancierd door Clinuvel Pharmaceuticals en anderen; ClinicalTrials.gov nummers, NCT01605136 en NCT00979745.).


Wat is het mechanisme dat bacteriën gebruiken om tumoren te induceren in Arabidopsis?

Answer: De bacterie Agrobacterium tumefaciens infecteert Arabidopsis, evenals andere planten, en induceert de vorming van tumoren door het geïntegreerde transferred-DNA (T-DNA) gebied van het Ti-plasmide in het plantaardige nucleaire genoom.

Agrobacterium tumefaciens veroorzaakt kroonknolziekte in een breed scala aan plantensoorten. De neoplastische groei op de infectieplaatsen wordt veroorzaakt door het overdragen, integreren en tot expressie brengen van transfer-DNA (T-DNA) van A. tumefaciens in plantencellen

knol tumoren ontwikkelen zich na integratie van het T-DNA van virulente Agrobacterium tumefaciens stammen in het plantengenoom

Agrobacterium tumefaciens is een plantpathogene bacterie die neoplastische groei veroorzaakt, genaamd 'kroonknol', via de overdracht en integratie van transferred DNA (T-DNA) van de bacterie in het plantengenoom.

Agrobacterium tumefaciens veroorzaakt kroonknolziekte door bacterieel DNA (T-DNA) over te dragen en te integreren in het plantengenoom

Transformatie van plantencellen met T-DNA van virulente agrobacteriën is een van de meest extreme triggers van ontwikkelingsveranderingen in hogere planten.

Agrobacterium tumefaciens infecteert planten en induceert de vorming van tumoren genaamd "kroonknollen" door het geïntegreerde transferred-DNA (T-DNA) gebied van het Ti-plasmide in het plantaardige nucleaire genoom te integreren

-DNA nucleaire import is een centraal evenement in de genetische transformatie van plantencellen door Agrobacterium

Agrobacterium tumefaciens Chry5, die bijzonder virulent is op sojabonen, induceert tumoren

hebben T-DNA gemarkeerde Arabidopsis-mutanten geïdentificeerd die resistent zijn tegen transformatie door Agrobacterium tumefaciens (rat-mutanten)

Agrobacterium tumefaciens induceert kroonknoltumoren op planten door een nucleoproteïnecomplex, het T-complex, van de bacterie naar de plantencel over te dragen

De recalcitrantie van een andere ecotype vindt plaats in een laat stadium van T-DNA overdracht


Kan cffDNA worden gebruikt voor niet-invasieve testen?

Answer: Ja, cell-free foetaal DNA (cffDNA) heeft niet-invasieve prenatale testen mogelijk gemaakt.

Niet-invasieve prenatale testen met behulp van cell-free foetaal DNA in de maternale circulatie

De identificatie van cell-free foetaal DNA (cffDNA) in de maternale circulatie heeft niet-invasieve prenatale testen (NIPT) mogelijk gemaakt.

In de afgelopen jaren hebben technische vooruitgangen in de moleculaire analyse van foetaal DNA (bijv. digitale PCR en massaal parallelle sequencing (MPS)) de succesvolle implementatie van niet-invasieve testen in de klinische praktijk mogelijk gemaakt, zoals bepaling van het foetale geslacht, RhD-genotypering en detectie van foetale chromosomale aneuploïdie. Met het vermogen om het volledige foetale genoom te ontcijferen uit maternale plasmadeeltjes DNA, voorzien wij dat een toenemend aantal niet-invasieve prenatale testen beschikbaar zal zijn voor het detecteren van veel enkelvoudige genafwijkingen in de nabije toekomst. Deze review vat kort de technische aspecten van de NIPT en de toepassing van NIPT in de klinische praktijk samen.

Voor het eerst geïdentificeerd in 1997, wordt cell-free foetaal DNA (cffDNA) pas recent gebruikt om foetale aneuploïdie van chromosomen 13, 18 en 21 te detecteren, wat het potentieel toont om prenatale genetische testen te revolutioneren als een niet-invasief screeningsinstrument.

Om te bepalen hoe volwassenen in de Verenigde Staten niet-invasieve prenatale testen met behulp van cell-free foetaal DNA (cffDNA-testen) beoordelen, om zo de acceptatie te helpen inschatten.

Niet-invasieve prenatale testen van cell-free foetaal DNA (cffDNA) in maternale plasma kunnen het foetale RhD-type voorspellen bij RhD-negatieve zwangere vrouwen.

De effectiviteit en klinische bruikbaarheid van niet-invasieve prenatale diagnose (NIPD) voor bepaling van het foetale geslacht met behulp van cell-free foetaal DNA (cffDNA) werd beoordeeld door het uitvoeren van een prospectieve nationale audit van testen in het Verenigd Koninkrijk.

De recente introductie van nieuwe, niet-invasieve prenatale testen voor foetale aneuploïdie met behulp van cell-free foetaal DNA (cffDNA) wordt geprezen als een revolutie in prenatale testen en heeft aanzienlijke commerciële interesse in het veld gewekt.

Niet-invasieve prenatale aneuploïdie testen die gebruikmaken van cell-free foetaal DNA (cffDNA) in maternale bloedcirculatie zijn een voorbeeld van innovatieve technologie die aanzienlijke voordelen belooft voor de beoogde eindgebruikers; het is echter momenteel onzeker of het brede klinische implementatie zal bereiken.

Analyse van cell-free foetaal (cff) DNA in maternale plasma wordt routinematig gebruikt voor niet-invasieve prenatale diagnose (NIPD) van foetaal geslacht, foetale rhesus D-status en sommige enkelvoudige genafwijkingen.

Niet-invasieve prenatale diagnose (NIPD) met behulp van cell-free foetaal DNA (cffDNA) in maternale plasma is een alternatief voor invasieve prenatale diagnose (IPD), die een miskraamrisico van 1% met zich meebrengt.

NIFTY (Non-invasive Fetal Trisomy Test) is een niet-invasieve prenatale test die wordt gebruikt voor de diagnose van foetale trisomie. De test is gebaseerd op de analyse van cell-free foetaal DNA (cffDNA) aanwezig in het plasma en serum van een zwangere vrouw.

Het gebruik van de niet-invasieve methode van cffDNA's in de kortst mogelijke tijd, evenals het vermijden van invasieve testen voor vroege bepaling van het foetale geslacht, biedt de mogelijkheid om vroegtijdige behandeling toe te passen voor foetussen met een risico op genetische aandoeningen.

Tegenwoordig hebben nieuwe ontwikkelingen in het gebruik van cell-free foetaal DNA (cffDNA) in maternale plasma van zwangere vrouwen de mogelijkheid geboden om cffDNA toe te passen in prenatale diagnostiek als een niet-invasieve methode.

Preventie van contaminatie volgens onze anti-contaminatiecriteria is een goede praktijk voor bepaalde niet-invasieve geslachtsbepalingen met behulp van cffDNA.


Lijst met kenmerken van het Perry-syndroom.

Answer: Perry-syndroom is een familiaire parkinsonisme geassocieerd met centrale hypoventilatie, mentale depressie en gewichtsverlies.

ACHTERGROND: Depressie, parkinsonisme en hypoventilatie (Perry-syndroom) of familiaire motorneuronziekte zijn in verband gebracht met mutaties in dynactine P150(Glued) (DCTN1).

ACHTERGROND: Perry-syndroom (PS) veroorzaakt door een DCTN1-genmutatie wordt klinisch gekenmerkt door autosomaal dominant parkinsonisme, depressie, ernstig gewichtsverlies en hypoventilatie.

CONCLUSIES EN RELEVANTIE: Mutaties in het DCTN1-gen zijn eerder geassocieerd met amyotrofische laterale sclerose en met Perry-syndroom, een zeldzame autosomaal dominante aandoening gekenmerkt door gewichtsverlies, parkinsonisme, centrale hypoventilatie en psychiatrische stoornissen.

DOELSTELLINGEN: Perry-syndroom bestaat uit autosomaal dominant parkinsonisme, depressie, gewichtsverlies en centrale hypoventilatie.

Een patiënt met een stemmingsstoornis en een Parkinson-syndroom met frontale cognitieve stoornissen die werd gedacht op progressieve supranucleaire verlamming te lijken, weerstond een precieze diagnose totdat respiratoire achteruitgang optrad, wat leidde tot overweging van de diagnose Perry-syndroom.

Perry-syndroom is een familiaire parkinsonisme geassocieerd met centrale hypoventilatie, mentale depressie en gewichtsverlies.

Perry-syndroom door de DCTN1 G71R-mutatie: een onderscheidende levodopa-responsieve aandoening met gedragsstoornis, verticale blikparese en respiratoire insufficiëntie.

Perry-syndroom bestaat uit vroeg optredend parkinsonisme, depressie, ernstig gewichtsverlies en hypoventilatie, met hersenpathologie gekenmerkt door TDP-43 immunokleuring. We voerden een genoomwijde koppelingsanalyse uit en identificeerden vijf ziekte-segregerende mutaties die het CAP-Gly-domein van dynactine (gecodeerd door DCTN1) aantasten in acht families met Perry-syndroom; deze mutaties verminderen de microtubule-binding en leiden tot intracellulaire inclusies.


Wat is het belangrijkste calcium-bindende eiwit van het sarcoplasmatisch reticulum?

Answer: Calsequestrine is het belangrijkste calcium-bindende eiwit van hart- en skeletspieren, waarvan de functie is om Ca(2+) te sequestreren in het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum (SR).

Calsequestrine (CS) is het calcium-bindende eiwit met lage affiniteit en hoge capaciteit, dat zich bevindt in het lumen van de terminale cisternae (TC) van het sarcoplasmatisch reticulum (SR).

menselijke cardiale calsequestrine (CASQ2), een calcium-bindend eiwit met hoge capaciteit, gelegen in het sarcoplasmatisch reticulum (SR),

Calsequestrine is het belangrijkste calcium-bindende eiwit van hart- en skeletspieren, waarvan de functie is om Ca(2+) te sequestreren in het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum (SR).

Calsequestrine is een calcium-bindend eiwit dat bekend staat om het sequestreren van calcium dat zich ophoopt in het sarcoplasmatisch reticulum (SR) van spiercellen tijdens ontspanning.

Calsequestrine (CASQ) is het belangrijkste bestanddeel van het lumen van het sarcoplasmatisch reticulum (SR) in skelet- en hartspieren. Dit calcium-bindende eiwit lokaliseert zich in de junctionele SR (jSR) cisternae, waar het verantwoordelijk is voor de opslag van grote hoeveelheden Ca(2+)

SR calcium-regulerende eiwitten: (1) luminale calcium-bindende eiwitten (calsequestrine

Calsequestrine, de belangrijkste calciumbuffer in het sarcoplasmatisch reticulum, levert een calciumvoorraad voor vrijgave via de RyR en fungeert als een luminale calcium sensor voor het kanaal via zijn interacties met triadin en junctin

Calsequestrine, de belangrijkste calciumbuffer in het sarcoplasmatisch reticulum, levert een calciumvoorraad voor vrijgave via de ryanodine receptor en fungeert als een luminale calcium sensor voor het kanaal via zijn interacties met triadin en junctin


Is de UGT1A1*28 polymorfisme geassocieerd met irinotecanrespons bij blanken?

Answer: Ja, het is aangetoond dat het polymorfisme UGT1A1*28 geassocieerd is met irinotecanrespons bij blanken.

Deze varianten zijn geassocieerd met een groter risico op ernstige toxiciteit.

Homozygote dragers van UGT1A1*28 evenals degenen met aanvullende UGT1A-varianten kunnen lijden aan ernstige irinotecantoxiciteit


Voor welke ziekten tonen leden van de 2-aminobenzamide klasse van histon deacetylase (HDAC) remmers veelbelovendheid als therapeutica?

Answer: Leden van de 2-aminobenzamide klasse van histon deacetylase (HDAC) remmers tonen veelbelovendheid als therapeutica voor de neurodegeneratieve ziekten Friedreich's ataxie (FRDA) en Huntington's ziekte (HD).

Histon deacetylase (HDAC) remmers hebben aanzienlijke aandacht gekregen als potentiële therapeutica voor verschillende vormen van kanker en neurologische aandoeningen. Recente publicaties over een klasse van pimelic diphenylamide HDAC remmers hebben hun veelbelovendheid benadrukt in de behandeling van de neurodegeneratieve ziekten Friedreich's ataxie en Huntington's ziekte, gebaseerd op werkzaamheid in cel- en muismodellen

We hebben recentelijk een klasse van pimelic diphenylamide histon deacetylase (HDAC) remmers geïdentificeerd die veelbelovend zijn als therapeutica bij de neurodegeneratieve ziekten Friedreich's ataxie (FRDA) en Huntington's ziekte

We hebben recentelijk een nieuwe klasse van pimelic o-aminobenzamide histon deacetylase (HDAC) remmers geïdentificeerd die veelbelovend zijn als therapeutica bij de neurodegeneratieve ziekten Friedreich's ataxie (FRDA) en Huntington's ziekte (HD).

Reden voor de ontwikkeling van 2-aminobenzamide histon deacetylase remmers als therapeutica voor Friedreich ataxie.

Leden van de 2-aminobenzamide klasse van histon deacetylase (HDAC) remmers tonen veelbelovendheid als therapeutica voor de neurodegeneratieve ziekten Friedreich's ataxie (FRDA) en Huntington's ziekte (HD). Hoewel het duidelijk is dat HDAC3 een van de belangrijke doelwitten is van de 2-aminobenzamide HDAC remmers, kan remming van andere klasse I HDACs (HDACs 1 en 2) ook betrokken zijn bij de gunstige effecten van deze verbindingen bij FRDA en HD, en kunnen andere HDAC-interacterende eiwitten door de verbinding worden beïnvloed.

Echter, tot nu toe geteste histon deacetylase remmers zijn ofwel zeer cytotoxisch of hebben een zeer lage specificiteit voor verschillende histon deacetylase enzymen. De laboratoria van de auteurs hebben een nieuwe klasse van histon deacetylase remmers (2-aminobenzamides) geïdentificeerd die heterochromatine-gemedieerde onderdrukking van het frataxine (FXN) gen bij Friedreich ataxie omkeert.


Interageren U6-geassocieerde eiwitten Lsm4 en Lsm6 met SMN?

Answer: SMN interageert met ten minste twee van de U6-geassocieerde Sm-achtige (Lsm) eiwitten, Lsm4 en Lsm6.

SMN interageert ook met ten minste twee van de U6-geassocieerde Sm-achtige (Lsm) eiwitten, Lsm4 en Lsm6.

Bovendien presenteren we bewijs voor twee afzonderlijke bindingsplaatsen in SMN voor Sm/Lsm-eiwitten.

Symmetrische dimethylatie van arginine-residuen in het spliceosomale Sm-eiwit B/B' en het Sm-achtige eiwit LSm4, en hun interactie met het SMN-eiwit.

Interessant genoeg interageert SMN ook met ten minste twee van de U6-geassocieerde Sm-achtige (Lsm) eiwitten, Lsm4 en Lsm6. Verder interageert het carboxyl-terminale arginine- en glycinerijke domein van Lsm4 direct met SMN.

Deze entiteit bevordert de binding van een reeks factoren, genoemd LSm/Sm-eiwitten, aan snRNA om de kernstructuur van deze deeltjes te vormen.

Op weg naar een assemblagelijn voor U7 snRNP's: interacties van U7-specifieke Lsm-eiwitten met PRMT5- en SMN-complexen.

In dit rapport tonen we aan dat het coiline C-terminale domein direct bindt aan verschillende Sm- en Lsm-eiwitten via hun Sm-motieven. We tonen aan dat het gebied van coiline dat verantwoordelijk is voor deze bindingsactiviteit te scheiden is van dat wat bindt aan SMN.

Dus, het vermogen om te interageren met vrije Sm- (en Lsm-) eiwitten evenals met intacte snRNP's, geeft aan dat coiline en CB's mogelijk de modificatie van nieuw gevormde snRNP's, de regeneratie van 'volwassen' snRNP's, of de terugwinning van niet-geassembleerde snRNP-componenten kunnen faciliteren.

Bovendien heeft deze structuur belangrijke gevolgen voor snRNP-assemblage die wordt gemedieerd door twee complexen die respectievelijk de PRMT5-methyltransferase en het SMN (survival of motor neurons) eiwit bevatten.

Arginine/glycine (RG)-rijke domeinen in componenten van het SMN-complex interageren met Sm-, Sm-achtige (LSm), fibrillarin-, RNA-helicase A (Gu)- en coiline-eiwitten, die allemaal antigeendoelen zijn bij verschillende ziekten.


Noem anti-amyloïde-beta monoklonale antilichamen die zijn onderzocht in klinische onderzoeken voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Answer: Ponezumab, solanezumab en bapineuzumab zijn gehumaniseerde anti-amyloïde beta (Aβ) monoklonale antilichamen die zijn ontworpen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

De eerste klinische proef met actieve immunisatie met AN1792 bij AD-patiënten werd stopgezet toen een subset van patiënten meningo-encefalitis ontwikkelde.

De eerste passieve immunotherapieproef met bapineuzumab,

Voorlopige resultaten van een voortijdig beëindigde klinische proef waarbij AD-patiënten actief werden gevaccineerd met geaggregeerd Abeta

strategieën gebaseerd op Aβ1-42 peptide veroorzaakten encefalomyelitis en mogelijke microbloedingen.

Fase III-onderzoeken toonden aan dat bapineuzumab er niet in slaagde de cognitieve en functionele prestaties bij AD-patiënten te verbeteren en werd geassocieerd met een hoge incidentie van amyloïde-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA).

De twee fase III-onderzoeken met solanezumab bij AD-patiënten haalden de eindpunten niet wanneer ze onafhankelijk werden geanalyseerd.

Helaas werd het eerste actieve vaccin (AN1792, bestaande uit pre-geaggregeerd Aβ en een immuunadjuvans, QS-21) verlaten omdat het meningo-encefalitis veroorzaakte bij ongeveer 6% van de behandelde patiënten.

Anti-Aβ monoklonale antilichamen (bapineuzumab en solanezumab) worden nu ontwikkeld.

Verschillende monoklonale en polyklonale antilichamen zijn in klinische onderzoeken. Dit zijn bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, gantenerumab, BAN2401, gammaguard en octagam. Aangezien elk antilichaam een ander antigeen-epitoop van Abeta heeft, verschillen de anti-amyloïde activiteiten.

Verschillende typen Aβ-peptide immunotherapie voor de ziekte van Alzheimer worden onderzocht: directe immunisatie met synthetisch intact Aβ(42), actieve immunisatie met toediening van synthetische fragmenten van het Aβ-peptide gekoppeld aan een dragerproteïne en passieve toediening met monoklonale antilichamen gericht tegen het Aβ-peptide.

Een actieve anti-Aβ vaccinvoorbereiding, AN1792, is gebruikt bij AD-patiënten met enkele aanwijzingen voor klinische werkzaamheid, maar veroorzaakte meningo-encefalitis bij ongeveer 6% van de patiënten en is daarom verlaten.

De meest geavanceerde van deze immunologische benaderingen is bapineuzumab, bestaande uit gehumaniseerde anti-Aβ monoklonale antilichamen, die in twee fase II-onderzoeken is getest en aantoonde de Aβ-belasting in de hersenen van AD-patiënten te verminderen.

De resultaten van vier lopende grote fase III-onderzoeken met bapineuzumab zullen ons vertellen of passieve anti-Aβ immunisatie in staat is het verloop van deze verwoestende ziekte te veranderen.

Solanezumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan β-amyloïde (Aβ), een eiwit dat een sleutelrol speelt in de pathogenese van AD. Het geneesmiddel wordt momenteel onderzocht in fase III-onderzoeken als een ziekte-modificerende behandeling voor AD.

De meest geavanceerde van deze immunologische benaderingen is bapineuzumab, dat bestaat uit gehumaniseerde anti-Aβ monoklonale antilichamen en is getest in twee fase II-onderzoeken.

De resultaten van vier lopende grote fase III-onderzoeken met bapineuzumab zullen antwoorden geven over de vraag of passieve anti-Aβ immunisatie in staat is het verloop van deze verwoestende ziekte te veranderen.


Binden MVIIA en MVIIC aan hetzelfde calciumkanaal?

Answer: Nee, de omega-conotoxine MVIIC blokkeert P/Q-type calciumkanalen met een hoge affiniteit en N-type calciumkanalen met een lage affiniteit, terwijl de sterk homologue omega-conotoxine MVIIA alleen N-type calciumkanalen blokkeert.

We onderzochten de gedragsmatige effecten na de puberteit van neonatale (postnatale dag 7) infusie in de mediale prefrontale cortex van ofwel voertuig of N-type en P/Q-type presynaptische spanningsafhankelijke calciumkanaalblokkers (omega-conotoxines MVIIA en MVIIC respectievelijk; 6,8 en 45 pmol respectievelijk geïnjecteerd) bij rattenjong.

Daarnaast werd het aantal bindingsplaatsen voor radioliganden die L- ([3H]nitrendipine), N- ([125I]omega-conotoxine MVIIA) en P/Q-type ([125I]omega-conotoxine MVIIC) Ca2+ kanalen labelen, beoordeeld in het ratnetvlies en, ter verdere vergelijking, in de rattenhersenschors.

Omega-conotoxine MVIIC lijkt echter te binden aan plaatsen die verschillen van die herkend door omega-conotoxine GVIA en MVIIA, welke duidelijk verschillen in hun Ca2+ vereisten voor binding aan hun receptoren.

Ondanks hun hoge sequentiehomologie blokkeren de peptide neurotoxines omega-conotoxine MVIIA en MVIIC selectief respectievelijk N- en P/Q-type calciumkanalen.

Vervanging van de N-terminale helft van omega-conotoxine MVIIC, een peptideblokker van P/Q-type calciumkanalen, door die van omega-conotoxine MVIIA verhoogde significant de affiniteit voor N-type calciumkanalen.

Omega-conotoxine MVIIC (MVIIC) blokkeert P/Q-type calciumkanalen met hoge affiniteit en N-type calciumkanalen met lage affiniteit, terwijl de sterk homologue omega-conotoxine MVIIA alleen N-type calciumkanalen blokkeert. We wilden MVIIC-analogen verkrijgen die selectiever zijn voor P/Q-type calciumkanalen dan MVIIC om structurele verschillen tussen de kanalen te verduidelijken, die de omega-conotoxines onderscheiden.

Omega-conotoxine MVIIC lijkt te binden aan plaatsen die verschillen van die herkend door omega-conotoxine GVIA en MVIIA,


Wat is het idee achter de fractale bol die is voorgesteld als model voor de chromatineconformatie in de kern van een cel?

Answer: De fractale bol is een compacte polymeerstatus die ontstaat tijdens polymeercondensatie als gevolg van topologische beperkingen die voorkomen dat een deel van de keten door een ander deel heen gaat. Deze langlevende tussentoestand werd geïntroduceerd in 1988 (Grosberg et al. 1988) en is tot voor kort niet waargenomen in experimenten of simulaties (Lieberman-Aiden et al. 2009). Recente karakterisering van menselijke chromatine met een nieuwe techniek voor chromosoomconformatievastlegging bracht de fractale bol in de schijnwerpers als structureel model van het menselijke chromosoom op een schaal tot 10 Mb (Lieberman-Aiden et al. 2009). De fractale bol, een knoopvrije polymeerconformatie die maximale dichte verpakking mogelijk maakt terwijl het vermogen om elk genomisch locus gemakkelijk te vouwen en ontvouwen behouden blijft, onderscheidt zich van het meer gebruikte globulaire evenwichtsmodel en benadrukt topologische beperkingen als een primaire factor die de vorming van chromosomale territoria aandrijft.

De fractale bol, een zelfgelijkende compacte polymeerconformatie waarbij de keten ruimtelijk gesegregeerd is op alle lengteschalen, wordt voorgesteld als resultaat van een plotselinge polymeerinstorting. Deze toestand heeft hernieuwde belangstelling gekregen als een van de belangrijkste kandidaten voor de niet-verstrengelde toestanden van DNA-moleculen binnen celkernen.

Bovendien reproduceert het strings and binders switch-model het recent voorgestelde "fractal-globule"-model, maar slechts als een van de vele mogelijke tijdelijke conformaties.

De fractale bol is een compacte polymeerstatus die ontstaat tijdens polymeercondensatie als gevolg van topologische beperkingen die voorkomen dat een deel van de keten door een ander deel heen gaat. Deze langlevende tussentoestand werd geïntroduceerd in 1988 (Grosberg et al. 1988) en is tot voor kort niet waargenomen in experimenten of simulaties (Lieberman-Aiden et al. 2009). Recente karakterisering van menselijke chromatine met een nieuwe techniek voor chromosoomconformatievastlegging bracht de fractale bol in de schijnwerpers als structureel model van het menselijke chromosoom op een schaal tot 10 Mb (Lieberman-Aiden et al. 2009).

Vervolgens verbinden we de fractale bol met recente studies die topologische beperkingen benadrukken als een primaire factor die de vorming van chromosomale territoria aandrijft. We bespreken hoe theoretische voorspellingen, gebaseerd op het fractale bol-model, experimenteel getest kunnen worden. Ten slotte bespreken we of de architectuur van de fractale bol relevant kan zijn voor chromatineverpakking in andere organismen zoals gist en bacteriën.

Tot slot onthulde ensemble-analyse van de contactmatrix, gekoppeld aan theoretische afleidingen en computationele simulaties, dat op megabase-schaal Hi-C kenmerken toont die consistent zijn met een fractale bol-conformatie.

Op megabase-schaal is de chromatineconformatie consistent met een fractale bol, een knoopvrije polymeerconformatie die maximale dichte verpakking mogelijk maakt terwijl het vermogen om elk genomisch locus gemakkelijk te vouwen en ontvouwen behouden blijft. De fractale bol onderscheidt zich van het meer gebruikte globulaire evenwichtsmodel. Onze resultaten tonen de kracht van Hi-C aan om de dynamische conformaties van hele genomen in kaart te brengen.

Het bestaan van deze machtswetten zou de vorming van de recent voorgestelde "fractal globule" voor de beperkte chromatineorganisatie kunnen vergemakkelijken.


Welke anticancerogene geneesmiddelen richten zich op menselijke topoisomerase II?

Answer: Etoposide (VP-16) en Teniposide (VM-26) zijn effectief als antitumorgeneesmiddel door eukaryotische DNA-topoisomerase II te remmen via het vormen van een covalent complex met DNA. Doxorubicine, Daunorubicine en Aclarubicine zijn anthracyclines die werken als DNA-topoisomerase II-remmers en mogelijk in combinatie worden gebruikt. Benzoxazolen, benzimidazolen en verwante gefuseerde heterocyclische verbindingen vertoonden significante remmende activiteit tegen eukaryotische DNA-topoisomerase II. F14512 is een polyamine-bevattend epipodofyllotoxine-derivaat dat fungeert als remmer van DNA-topoisomerase II. Bisdioxopiperazine-geneesmiddelen zoals ICRF-187 zijn katalytische remmers van DNA-topoisomerase II. Onder de topoisomerase II-remmers was de cytostatische potentie in aflopende volgorde: mitoxantrone; doxorubicine, iets sterker dan DuP 941, azatoxine; DuP 937; en amsacrine, die veel sterker was dan VP-16

Etoposide is effectief als antitumorgeneesmiddel door eukaryotische DNA-topoisomerase II te remmen via het vormen van een covalent complex met DNA

benzoxazolen, benzimidazolen en verwante gefuseerde heterocyclische verbindingen, die significante remmende activiteit tegen eukaryotische DNA-topoisomerase II vertoonden

F14512, een polyamine-bevattende remmer van DNA-topoisomerase II

F14512, een epipodofyllotoxine-derivaat uitgerust met een spermine-groep, wordt selectief opgenomen via het polyamine-transportsysteem dat overactief is in tumorcellen

F14512 combineert een epipodofyllotoxine-kern die topoisomerase II target met een spermine-groep die als celafgiftevector is geïntroduceerd. De polyamine-staart ondersteunt drie complementaire functies: (a) bevordert de formulering van een wateroplosbare verbinding, (b) verhoogt de DNA-binding om de remming van topoisomerase II te versterken, en (c) faciliteert selectieve opname door tumorcellen via het PTS

Twintig eerder gesynthetiseerde gefuseerde heterocyclische DNA-topoisomerase II (Topo II)-remmende verbindingen werden onderzocht op hun potentiële werkzaamheid in verschillende menselijke kankercellijnen afkomstig van diverse tumoren

Concluderend kunnen de verbindingen BD 13, BD 14, BD 16, D 23 en D 24 nuttig zijn voor de behandeling van verschillende multiresistente kankercellen met kruisresistentie tegen "klassieke" Topo II-richtende geneesmiddelen.

ATPase-domein van eukaryotische DNA-topoisomerase II. Remming van ATPase-activiteit door het antikankergeneesmiddel bisdioxopiperazine en ATP/ADP-geïnduceerde dimerisatie

We testten de effecten van twee DNA-topoisomerase II-giffen, etoposide en doxorubicine

de bisdioxopiperazine topoisomerase II katalytische remmer ICRF-187

Bisdioxopiperazine-geneesmiddelen zoals ICRF-187 zijn katalytische remmers van DNA-topoisomerase II, met ten minste twee effecten op het enzym: namelijk het vergrendelen in een gesloten-klemvorm en het remmen van de ATPase-activiteit

Deze bevindingen suggereren dat het verschil in geneesmiddelgevoeligheid voor doxorubicine en etoposide in menselijke longkankercellijnen mogelijk niet verklaard kan worden door de niveaus van topoisomerase II alfa en de katalytische activiteit van topoisomerase II

Verminderde expressie van DNA-topoisomerase II veroorzaakt resistentie tegen etoposide (VP-16) in kleine cel longkankercellijnen

topoisomerase II-richtende anticancerogene middelen, etoposide (VP-16) en teniposide (VM-26)

het antikankergeneesmiddel DNA-topoisomerase II-gif etoposide (VP-16)

Nieuwe DNA-topoisomerase II-remmers die minder gevoelig zijn voor redoxreacties, zoals mitoxantrone en recentelijk de anthrapyrazolen, werden ontwikkeld om deze toxiciteit te omzeilen

Twee anthrapyrazolen die momenteel klinisch worden geëvalueerd, DuP 941 (Losoxantrone) en DuP 937, werden vergeleken met andere topoisomerase II-remmers

Onder topoisomerase II-remmers was de cytostatische potentie in aflopende volgorde: mitoxantrone; doxorubicine, iets sterker dan DuP 941, azatoxine; DuP 937; en amsacrine, die veel sterker was dan VP-16

In een poging om de rol van geneesmiddel-geïnduceerde eiwit-geassocieerde DNA-breuken (d.w.z. DNA-topoisomerase II-gemedieerde DNA-splitsing) in de cytotoxische activiteit van doxorubicine en etoposide te verduidelijken

Het effect van combinaties van het anthracycline aclarubicine en de topoisomerase II-richtende geneesmiddelen 4'-demethylepipodofyllotoxine-9-(4,6-O-ethylideen-beta-D-glucopyranoside) (VP-16) en 4'-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide (m-AMSA) werd onderzocht in een klonogene test

Het effect van combinaties van de anthracyclines aclarubicine en daunorubicine werd onderzocht in een klonogene test met de menselijke kleine cel longkankercellijn OC-NYH en een multiresistente (MDR) muizen sublijn van Ehrlich ascites tumor (EHR2/DNR+)

de DNA-topoisomerase II-remmers doxorubicine en etoposide in beide typen kankercellijnen

de DNA-topoisomerase II-remmers doxorubicine en etoposide in menselijke longkankercellijnen

cellen zijn kruisresistent tegen sommige geneesmiddelen die interageren met topoisomerase II maar niet tegen mitoxantrone

suramine vermindert de fosforylering van Topo II gemedieerd door PKC. Dit effect van suramine kan de remming van Topo II-activiteit veroorzaken, wat resulteert in de groeiremming van tumorcellen.


Wat is SHAPE-Seq?

Answer: SHAPE-Seq is een hoogdoorvoertechniek die gelijktijdig kwantitatieve, enkel-nucleotide-resolutie secundaire en tertiaire structurele informatie kan meten voor honderden RNA-moleculen met willekeurige sequentie. SHAPE-Seq combineert selectieve 2'-hydroxyl acylering geanalyseerd door primerextensie (SHAPE) chemie met multiplexed paired-end diepe sequencing van primerextensieproducten. Dit genereert miljoenen sequencing reads, die vervolgens worden geanalyseerd met een volledig geautomatiseerde data-analysepipeline, gebaseerd op een rigoureus maximum likelihood model van het SHAPE-Seq experiment. SHAPE-Seq heeft het vermogen om nauwkeurig secundaire en tertiaire structurele informatie af te leiden, subtiele conformationele veranderingen door enkelvoudige nucleotidepuntmutaties te detecteren, en gelijktijdig de structuren van een complexe pool van verschillende RNA-moleculen te meten. SHAPE-Seq vertegenwoordigt daarmee een krachtige stap richting het hoogdoorvoer maken van het bestuderen van RNA secundaire en tertiaire structuren en het toegankelijk maken voor een breed scala aan wetenschappelijke toepassingen, van fundamenteel biologisch onderzoek tot het ontwerpen van RNA voor synthetische biologische systemen. SHAPE-Seq v2.0 is een 'universele' methode die reactieve informatie kan verkrijgen voor elk nucleotide van een RNA zonder dat een specifieke reverse transcriptase primerplaats binnen het RNA gebruikt of geïntroduceerd hoeft te worden. Het is een zeer reproduceerbare methode, met reactiedata die gebruikt kunnen worden als beperkingen in RNA-vouwalgoritmen om structuren te voorspellen die vergelijkbaar zijn met die gegenereerd met data van andere SHAPE-methoden. SHAPE-Seq v2.0 wordt verwacht breed toepasbaar te zijn voor het begrijpen van de relatie tussen RNA-sequentie en structuur, die centraal staat in enkele van de meest fundamentele levensprocessen.

Dit artikel bevat een protocol voor selectieve 2'-hydroxyl acylering geanalyseerd door primerextensie en sequencing (SHAPE-Seq) dat, door een combinatie van structuurafhankelijke chemische probing en next-generation sequencing technologieën, structurele karakterisering van honderden RNA's in één experiment bereikt. Dit protocol is toepasbaar onder diverse condities en vormt een belangrijk hulpmiddel voor het begrijpen van RNA-biologie. Het protocol omvat methoden voor het ontwerpen en synthetiseren van RNA-mengsels voor studie, en de constructie en analyse van structuurafhankelijke sequencingbibliotheken die structurele informatie van de RNA's in de mengsels onthullen. De methoden zijn algemeen toepasbaar voor het bestuderen van RNA-structuur en interacties in vitro onder verschillende condities, en maken snelle karakterisering van RNA-structuren op hoogdoorvoerniveau mogelijk.

We richten ons op een nieuw assay dat deze benadering gebruikt, genaamd selectieve 2'-hydroxyl acylering geanalyseerd door primerextensie sequencing (SHAPE-Seq), dat gebruikt kan worden om RNA secundaire en tertiaire structuur te karakteriseren. We beschrijven een volledig geautomatiseerde data-analysepipeline voor SHAPE-Seq analyse die leesverwerking, mapping en structurele afleiding omvat, gebaseerd op een model van het experiment. Onze methoden berusten op de oplossing van een reeks convex optimalisatieproblemen waarvoor we efficiënte en effectieve numerieke algoritmen ontwikkelen.

We hebben een hoogdoorvoertechniek ontwikkeld, SHAPE-Seq, die gelijktijdig kwantitatieve, enkel-nucleotide-resolutie secundaire en tertiaire structurele informatie kan meten voor honderden RNA-moleculen met willekeurige sequentie. SHAPE-Seq combineert selectieve 2'-hydroxyl acylering geanalyseerd door primerextensie (SHAPE) chemie met multiplexed paired-end diepe sequencing van primerextensieproducten. Dit genereert miljoenen sequencing reads, die vervolgens worden geanalyseerd met een volledig geautomatiseerde data-analysepipeline, gebaseerd op een rigoureus maximum likelihood model van het SHAPE-Seq experiment. We tonen het vermogen van SHAPE-Seq aan om nauwkeurig secundaire en tertiaire structurele informatie af te leiden, subtiele conformationele veranderingen door enkelvoudige nucleotidepuntmutaties te detecteren, en gelijktijdig de structuren van een complexe pool van verschillende RNA-moleculen te meten. SHAPE-Seq vertegenwoordigt daarmee een krachtige stap richting het hoogdoorvoer maken van het bestuderen van RNA secundaire en tertiaire structuren en het toegankelijk maken voor een breed scala aan wetenschappelijke toepassingen, van fundamenteel biologisch onderzoek tot het ontwerpen van RNA voor synthetische biologische systemen.

Als onderdeel van deze optimalisatie presenteren we SHAPE-Seq v2.0, een 'universele' methode die reactieve informatie kan verkrijgen voor elk nucleotide van een RNA zonder dat een specifieke reverse transcriptase primerplaats binnen het RNA gebruikt of geïntroduceerd hoeft te worden. We tonen aan dat SHAPE-Seq v2.0 zeer reproduceerbaar is, met reactiedata die gebruikt kunnen worden als beperkingen in RNA-vouwalgoritmen om structuren te voorspellen die vergelijkbaar zijn met die gegenereerd met data van andere SHAPE-methoden. We verwachten dat SHAPE-Seq v2.0 breed toepasbaar zal zijn voor het begrijpen van de relatie tussen RNA-sequentie en structuur, die centraal staat in enkele van de meest fundamentele levensprocessen.


Wat zijn de bekende remmers van het TPL2/MAP3K8-eiwit?

Answer: [1,7]naftyridine-3-carbonitrilen en kinoline-3-carbonitrilen waren de eerste Tumor Progression Loci-2 (Tpl2) kinase remmers. 4-alkylamino-[1,7]naftyridine-3-carbonitrilen staan ook bekend om het remmen van Tpl2-functie evenals kinoline-3-carbonitrile derivaten, thieno[3,2-d]pyrimidines en 2,4-gedisubstitueerde thieno[2,3-c]pyridines, indazolen, 4-alkylamino-[1,7]naftyridine-3-carbonitrilen en over het algemeen moleculen behorend tot de brede categorieën van kinoline-3-carbonitrilen, indazolen en thieno-pyrimidines.

Gezamenlijk suggereren onze resultaten dat de therapeutische remming van Tpl2 door Honokiol zowel de groei van maagtumoren als de peritoneale verspreiding tegengaat door het induceren van ER-stress en het remmen van EMT.

Het artikel beschrijft de ontwikkeling van een robuust farmacoforenmodel en het onderzoek naar structuur-activiteit relatieanalyse van kinoline-3-carbonitrile derivaten die gerapporteerd zijn voor Tpl2 kinase remming.

In de huidige studie vonden we dat luteoline TNF-α-geïnduceerde COX-2 expressie remde door de transactivatie van nuclear factor-κB en activator protein-1 te down-reguleren.

We bestudeerden de moleculaire mechanismen van Tpl2-gemedieerde TNFalpha-productie met behulp van een krachtige Tpl2 kinase remmer, 1,7-naftyridine-3-carbonitrile, en LPS-gestimuleerde RAW264.7 cellen.

Een selectieve en krachtige remmer van Tpl2, 1,7-naftyridine-3-carbonitrile, werd gebruikt.

We hebben ontdekt dat 8-halo-4-(3-chloor-4-fluoro-fenylamino)-6-[(1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-kinoline-3-carbonitrilen (4) krachtige remmers van dit enzym zijn.

Verdere op structuur-activiteit gebaseerde modificaties leidden tot de identificatie van 8-broom-4-(3-chloor-4-fluorf enylamino)-6-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methylamino]kinoline-3-carbonitrile, die zowel in vitro als in vivo werkzaamheid toonde in het remmen van LPS-geïnduceerde TNF-alpha productie.

Remmers van tumor progression loci-2 (Tpl2) kinase en tumor necrose factor alfa (TNF-alpha) productie: selectiviteit en in vivo anti-inflammatoire activiteit van nieuwe 8-gesubstitueerde-4-anilino-6-aminoquinoline-3-carbonitrilen.

Thieno[3,2-d]pyrimidines als Tpl2 kinase remmers.

Selectieve thieno[2,3-c]pyridine remmer van COT kinase.

We rapporteren nieuwe SAR-inspanningen die hebben geleid tot de identificatie van 4-alkylamino-[1,7]naftyridine-3-carbonitrile.

Remming van Tpl2 kinase en TNF-alpha productie met 1,7-naftyridine-3-carbonitrilen.


Wat is de overervingswijze bij Fanconi-anemie?

Answer: Fanconi-anemie (FA) is een zeldzaam erfelijk syndroom met diverse klinische symptomen, waaronder ontwikkelingsstoornissen, een kleine gestalte, beenmergfalen en een hoog risico op kwaadaardige aandoeningen. Tot nu toe zijn vijftien genetische subtypen onderscheiden. De overervingswijze voor alle subtypen is autosomaal recessief, behalve voor FA-B, dat X-gebonden is.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzaam erfelijk syndroom met diverse klinische symptomen, waaronder ontwikkelingsstoornissen, een kleine gestalte, beenmergfalen en een hoog risico op kwaadaardige aandoeningen. Tot nu toe zijn vijftien genetische subtypen onderscheiden. De overervingswijze voor alle subtypen is autosomaal recessief, behalve voor FA-B, dat X-gebonden is.

Fanconi-anemie (FA) is een recessief overerfd syndroom met aanleg voor beenmergfalen en kwaadaardige aandoeningen.

De oorspronkelijke Fanconi-anemiegegevens, waarvoor geen informatie over de vaststelling beschikbaar was, werden vervolgens geanalyseerd, met resultaten die een monogene autosomaal recessieve overervingswijze bevestigden.

De formele genetica van Fanconi-anemie werd onderzocht op basis van 21 families uit verschillende Europese landen en 69 families uit de literatuur. CONCLUSIES: 1. Het resultaat van segregatieanalyse is compatibel met de hypothese van een eenvoudige autosomaal recessieve overervingswijze.

X-gebonden overerving van Fanconi-anemie complementatiegroep B.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame genetische aandoening met zowel autosomale als X-gebonden overerving, gekenmerkt door genomische instabiliteit.

Fanconi-anemie (FA), een recessief syndroom met zowel autosomale als X-gebonden overerving, vertoont diverse klinische symptomen, zoals progressief beenmergfalen, overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen, chromosomale instabiliteit en vatbaarheid voor kanker.

X-gebonden overerving heeft belangrijke gevolgen voor genetische counseling van families met Fanconi-anemie behorend tot complementatiegroep B. De aanwezigheid als een enkele actieve kopie en de essentiële rol voor een functioneel Fanconi-anemie-BRCA-pad maken FANCB een potentieel kwetsbaar onderdeel van de cellulaire machinerie die de genomische integriteit behoudt.

Fanconi-anemie (FA) is een zeldzame genetische aandoening, overgedragen via een autosomaal recessieve wijze.

Verslag van twee vroeg optredende gevallen met Fanconi-anemie-achtige fenotypes die een autosomaal recessief overervingspatroon suggereren.

In de eerste familie werd een associatie met Fanconi-anemie waargenomen in drie van de zeven zwangerschappen (2 jongens, 1 meisje), wat wijst op een autosomaal recessieve overervingswijze.


Beschrijf de betrokkenheid van geconserveerde niet-coderende sequenties bij de regulatie van Hox-genen.

Answer: Vergelijkingen van niet-coderende sequenties van de olifanthaai en menselijke Hox-clusters hebben een groot aantal geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) geïdentificeerd, die putatieve cis-regulerende elementen vertegenwoordigen die mogelijk betrokken zijn bij de regulatie van Hox-genen. De b-paralogen van de gedupliceerde fugu Hox-clusters zijn vrijwel vrij van unieke oude CNE's. Olifanthaai- en menselijke Hox-clusters hebben minder oude CNE's verloren. Als deze oude CNE's inderdaad versterkers zijn die weefsel-specifieke expressie van Hox-genen aansturen, kan divergentie van hun sequenties in gewervelde lijnen hebben geleid tot veranderde expressiepatronen en vermoedelijk de functies van hun geassocieerde Hox-genen. Bij vergelijking van de amphioxus Hox-cluster met de menselijke HoxA-, HoxB-, HoxC- en HoxD-clusters werden verschillende geconserveerde niet-coderende regio's gevonden, zowel in intergene als intronische regio's. Dit suggereert dat de regulatie van Hox-genen sterk geconserveerd is over chordaten, wat overeenkomt met de vergelijkbare Hox-expressiepatronen in gewervelden en amphioxus.

De hier gepresenteerde gegevens identificeren vele niet-coderende sequentiemotieven die meer dan 800 miljoen jaar geconserveerd zijn en mogelijk functioneren als genetische controlemotieven die essentieel zijn voor het ontwikkelingsproces.

Door geconserveerde niet-coderende sequenties stroomopwaarts van deze exonen in verschillende soorten te vergelijken, konden we homologe relaties tussen sommige exonen identificeren. Sommige alternatieve splicingvarianten zijn waarschijnlijk zeer oud en werden al gecodeerd door de voorouderlijke Hox-gencluster.

Vergelijkingen van niet-coderende sequenties van de olifanthaai en menselijke Hox-clusters hebben een groot aantal geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) geïdentificeerd, die putatieve cis-regulerende elementen vertegenwoordigen die mogelijk betrokken zijn bij de regulatie van Hox-genen.

De b-paralogen van de gedupliceerde fugu Hox-clusters zijn vrijwel vrij van unieke oude CNE's.

Olifanthaai- en menselijke Hox-clusters hebben minder oude CNE's verloren. Als deze oude CNE's inderdaad versterkers zijn die weefsel-specifieke expressie van Hox-genen aansturen, kan divergentie van hun sequenties in gewervelde lijnen hebben geleid tot veranderde expressiepatronen en vermoedelijk de functies van hun geassocieerde Hox-genen.

Onverwacht groot aantal geconserveerde niet-coderende regio's binnen de voorouderlijke chordaat Hox-cluster.

We vonden dat Hox-intergene regio's grotendeels geconserveerd zijn tussen de twee amphioxus-soorten, vooral in het geval van genen die zich aan de 3'-kant van de cluster bevinden, een trend die eerder werd waargenomen bij gewervelden.

We vergeleken verder de amphioxus Hox-cluster met de menselijke HoxA-, HoxB-, HoxC- en HoxD-clusters en vonden verschillende geconserveerde niet-coderende regio's, zowel in intergene als intronische regio's. Dit suggereert dat de regulatie van Hox-genen sterk geconserveerd is over chordaten, wat overeenkomt met de vergelijkbare Hox-expressiepatronen in gewervelden en amphioxus.

Sterk geconserveerde syntenische blokken bij de gewervelde Hox-loci en geconserveerde regulerende elementen binnen en buiten Hox-genclusters.

Een groot aantal CNS werd geïdentificeerd binnen de Hox-clusters en buiten de Hox-clusters verspreid over grote regio's. De CNS omvatten eerder gekarakteriseerde versterkers en overlappen met de 5' globale controlegebieden van de HoxA- en HoxD-clusters. De meeste CNS zijn waarschijnlijk controlegebieden die betrokken zijn bij de regulatie van Hox- en andere genen in deze loci. We stellen voor dat de regulerende elementen verspreid over grote regio's aan weerszijden van Hox-clusters een belangrijke evolutionaire beperking vormen die de uitzonderlijk lange syntenische blokken bij de HoxA- en HoxD-loci heeft behouden.

Vergelijkende sequentieanalyse tussen homoloog menselijke en muis genomische sequentie stroomopwaarts van Hoxa13 onthulde een afgelegen 2,25-kb geconserveerde niet-coderende sequentie (mmA13CNS) binnen het vierde intron van het Hibadh-gen. mmA13CNS deelt een gemeenschappelijke 131-bp kernidentiteit binnen een geconserveerde niet-coderende sequentie stroomopwaarts van Hoxd13, die zich bevindt binnen het eerder geïdentificeerde distale ledemaatversterker-kritieke gebied.

HoxA-cluster niet-coderende sequenties geconserveerd tussen bichir en euteleosts geven aan dat nieuwe cis-sequenties werden verworven in de stam van de actinopterygiërs en behouden bleven na clusterduplicatie.

Vervolgens werd een overvloed aan geconserveerde niet-coderende sequenties, die putatieve versterkers zijn, geïdentificeerd rond de drie Hox-genen dichter bij de splitsingen.

We hebben een uitgebreide database gegenereerd van geconserveerde Hox niet-coderende sequenties die kraakbeenvissen, lobvinnigen en straalvinnigen (bichir en teleosts) omvat.

Verschillende geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) werden voorspeld in de Hox-clusters van lamprei, olifanthaai en mens.

We vonden dat hoewel bichir vier Hox-genclusters bezit, het patroon van behoud van niet-coderende sequenties mozaïek is tussen uitgroepen, zoals mens, coelacanth en haai, met vier Hox-genclusters, en teleosts, zoals zebravis en kogelvis, met zeven of acht Hox-genclusters.


Geef een overzicht van het visualiseren van genomen met oligopaint FISH-probes.

Answer: Oligopaint-probes zijn fluorescerend gelabelde, enkelstrengs DNA-oligonucleotiden die gebruikt kunnen worden om genomische regio's te visualiseren variërend in grootte van tientallen kilobasen tot vele megabasen. In combinatie met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en een bio-informatica platform kan deze technologie worden uitgebreid naar elk organisme waarvan het genoom is gesequenced. De oligonucleotide probes zijn hernieuwbaar, zeer efficiënt en kunnen chromosomen robuust labelen in celculturen, gefixeerde weefsels en metafase-preparaten. De methode geeft onderzoekers nauwkeurige controle over de sequenties die ze targeten en maakt enkelvoudige en multikleur imaging van chromosomale regio's mogelijk. Er wordt verwacht dat deze technologie zal leiden tot een verbeterde mogelijkheid om interfase- en metafasechromosomen te visualiseren.

Hier beschrijven we een op oligonucleotiden en PCR gebaseerde strategie voor fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en een bio-informatica platform dat deze technologie mogelijk maakt voor elk organisme waarvan het genoom is gesequenced. De oligonucleotide probes zijn hernieuwbaar, zeer efficiënt en kunnen chromosomen robuust labelen in celculturen, gefixeerde weefsels en metafase-preparaten. Onze methode geeft onderzoekers nauwkeurige controle over de sequenties die ze targeten en maakt enkelvoudige en multikleur imaging mogelijk van regio's variërend van tientallen kilobasen tot megabasen met hetzelfde basisprotocol. We verwachten dat deze technologie zal leiden tot een verbeterde mogelijkheid om interfase- en metafasechromosomen te visualiseren.

Oligopaint-probes zijn fluorescerend gelabelde, enkelstrengs DNA-oligonucleotiden die gebruikt kunnen worden om genomische regio's te visualiseren variërend in grootte van tientallen kilobasen tot vele megabasen. Deze eenheid beschrijft hoe Oligopaint-probes gesynthetiseerd kunnen worden met behulp van basale moleculair biologische technieken, en biedt protocollen voor FISH, 3D-FISH en monsterpreparatie.


Wat is Targeted Chromatin Capture (T2C)?

Answer: Targeted Chromatin Capture (T2C) is een efficiënte, eenvoudige en betaalbare methode met hoge (restrictiefragment) resolutie om zowel genoomcompartimentalisatie als chromatine-interactienetwerken voor specifieke genomische regio's op hoge resolutie te onderzoeken, zowel voor klinisch als niet-klinisch onderzoek.

Targeted Chromatin Capture (T2C): een nieuwe methode met hoge resolutie en hoge doorvoer om genomische interacties en regulatorische elementen te detecteren.

Hier beschrijven we een nieuwe techniek genaamd Targeted Chromatin Capture (T2C), om grote geselecteerde regio's van het genoom te onderzoeken. T2C biedt een onbevooroordeelde kijk op de ruimtelijke organisatie van geselecteerde loci met superieure resolutie (enkele restrictiefragmentresolutie, van 2 tot 6 kbp) tegen veel lagere kosten dan Hi-C vanwege de lagere sequencinginspanning.

T2C is een efficiënte, eenvoudige en betaalbare methode met hoge (restrictiefragment) resolutie om zowel genoomcompartimentalisatie als chromatine-interactienetwerken voor specifieke genomische regio's op hoge resolutie te onderzoeken, zowel voor klinisch als niet-klinisch onderzoek.