Wat is het werkingsmechanisme van Tisagenlecleucel?

Answer: Tisagenlecleucel is een CD19-gerichte chimerische antigeenreceptor T-cel (CART19) product dat de T-cellen van een patiënt herprogrammeert met een transgen dat codeert voor een chimerische antigeenreceptor om CD19-expressieve cellen te identificeren en te elimineren. Het is goedgekeurd voor kinderen en jongvolwassenen met terugkerende of refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie.

Een deskundigenpanel heeft goedkeuring aanbevolen voor Novartis' experimentele chimerische antigeen T-celtherapie, tisagenlecleucel, voor kinderen en jongvolwassenen met terugkerende of refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie.

Tisagenlecleucel (CTL019) is een experimentele immunotherapie waarbij de T-cellen van een patiënt worden herprogrammeerd met een transgen dat codeert voor een chimerische antigeenreceptor om CD19-expressieve cellen te identificeren en te elimineren.

De eerste chimerische antigeenreceptor T-celtherapie, tisagenlecleucel, kreeg FDA-goedkeuring voor de behandeling van patiënten tot 25 jaar met B-cel precursor acute lymfoblastaire leukemie die niet reageerden op standaardtherapie of minstens twee keer waren teruggevallen.

Chimerische antigeenreceptor (CAR)-gemodificeerde T-cellen worden uitgebreid bestudeerd voor kankerimmunotherapie. CD19-specifieke CAR-T-cellen, tisagenlecleucel, zijn recent goedgekeurd voor klinische toepassing.

Het meest indrukwekkend is dat CD19-gerichte chimerische antigeenreceptor T-cellen (CART19) indrukwekkende responsen hebben veroorzaakt bij patiënten met B-cel leukemie en lymfoom. CTL019, of KYMRIAH™ (tisagenlecleucel), een CD19 CAR T-celproduct ontwikkeld door Novartis en de Universiteit van Pennsylvania, werd recent goedgekeurd voor klinisch gebruik door de Food and Drug Administration, wat een mijlpaal vertegenwoordigt in de toepassing van adoptieve T-celtherapieën.

Inderdaad, op 30 augustus 2017 werd de door de Universiteit van Pennsylvania ontworpen CD19-gerichte CART (CART-19) celtherapie (CTL019, tisagenlecleucel-t, Kymriah - Novartis) de eerste CART-therapie die werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor acute lymfoblastaire leukemie.

Een deskundigenpanel heeft goedkeuring aanbevolen voor Novartis' experimentele chimerische antigeen T-celtherapie tisagenlecleucel voor kinderen en jongvolwassenen met terugkerende of refractaire B-cel acute lymfoblastaire leukemie. De therapie zou de eerste in zijn soort zijn die wordt goedgekeurd voor kanker en heeft het potentieel om de standaardzorg voor gevorderde bloedkankers te transformeren.

Nieuwe immunotherapeutische middelen die gericht zijn op de tumor-micro-omgeving revolutioneren de kankertherapie. Chimerische antigeenreceptor (CAR) gemodificeerde T-cellen worden uitgebreid bestudeerd voor kankerimmunotherapie. CD19-specifieke CAR-T-cellen, tisagenlecleucel, zijn recent goedgekeurd voor klinische toepassing. Lopende klinische onderzoeken testen CAR-ontwerpen gericht op nieuwe doelen betrokken bij hematologische en solide maligniteiten. Naast onderzoeken met enkelvoudige doelwit CAR-T-cellen worden gelijktijdige en opeenvolgende CAR-T-cellen bestudeerd voor klinische toepassingen. Multi-target CAR-gemodificeerde T-cellen komen ook in klinische onderzoeken. T-celreceptor-gemodificeerde, CAR-T- en universele CAR-T-cellen vertegenwoordigen nieuwe grenzen in de ontwikkeling van CAR-T-cellen. In deze studie analyseerden we de kenmerken van CAR-constructen en geregistreerde klinische onderzoeken van CAR-T-cellen in China en gaven we een snel overzicht van het landschap van CAR-T-studies in China.

In deze review bespreken we de meest recente ontwikkelingen in genbewerkingstechnologie en hun toepassing op adoptieve T-cel immunotherapie. Gemodificeerde T-celtherapieën gericht op kankerantigenen hebben significante werkzaamheid aangetoond in specifieke patiëntengroepen. Het meest indrukwekkend zijn CD19-gerichte chimerische antigeenreceptor T-cellen (CART19) die indrukwekkende responsen hebben veroorzaakt bij patiënten met B-cel leukemie en lymfoom. CTL019 of Kymriah (tisagenlecleucel), een CD19 CAR T-celproduct ontwikkeld door Novartis en de Universiteit van Pennsylvania, werd recent goedgekeurd voor klinisch gebruik door de Food and Drug Administration, wat een mijlpaal vertegenwoordigt in de toepassing van adoptieve T-celtherapieën. Nu CART19 routinematig klinisch wordt toegepast, is het verbeteren van de werkzaamheid van dit veelbelovende platform de volgende stap voor bredere toepassing. Nieuwe genbewerkingstechnologieën zoals CRISPR-Cas9 maken het gemakkelijk om specifieke genen binnen het genoom te bewerken, wat een krachtig platform genereert om de activiteit van gemodificeerde T-cellen verder te optimaliseren.

Autologe patiënt-specifieke chimerische antigeenreceptor T-cel (CAR-T) therapie is uitgegroeid tot een krachtige en potentieel curatieve therapie voor kanker, vooral voor CD19-positieve hematologische maligniteiten. Inderdaad, op 30 augustus 2017 werd de door de Universiteit van Pennsylvania ontworpen CD19-gerichte CART (CART19) celtherapie CTL019 (tisagenlecleucel-t, Kymriah, Novartis) de eerste CAR-T-therapie die werd goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor acute lymfoblastaire leukemie. De ontwikkeling van CAR-T-technologie en de bredere toepassing ervan wordt echter deels beperkt door het patiënt-specifieke karakter van zo'n platform en door de tijd die nodig is voor productie. De efficiënte generatie van universele allogene CAR-T-cellen zou deze beperkingen overwinnen en een grote vooruitgang in het veld betekenen. Er moeten echter verschillende obstakels worden overwonnen bij de generatie van universele CAR-T-cellen, namelijk het risico op afstoting van CAR-T en het risico op graft-versus-hostziekte veroorzaakt door de allogene CAR-T. In deze review bespreken we de verschillende strategieën die worden gebruikt om universele CAR-T te genereren en geven we ons perspectief op de succesvolle ontwikkeling van een echt kant-en-klaar CAR-T-product.


Wat is LHON, ook bekend als het Lebers syndroom?

Answer: Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een veelvoorkomende erfelijke mitochondriale aandoening die wordt gekenmerkt door degeneratie van de oogzenuwen, wat leidt tot verlies van het gezichtsvermogen.

Mitochondriale ziekten zijn een klinisch heterogene groep aandoeningen. Ze kunnen worden veroorzaakt door mutaties in het nucleaire DNA of mitochondriaal DNA (mtDNA). Sommige treffen een enkel orgaan, maar veel betreffen meerdere orgaansystemen en presenteren zich vaak met prominente neurologische en myopathische kenmerken. Het oog wordt vaak aangetast, samen met spieren en hersenen, maar multisysteemziekte is gebruikelijk. Oftalmologische manifestaties omvatten staar, retinopathie, optische atrofie, corticaal gezichtsverlies, ptosis en oftalmoplegie. Kearns-Sayre-syndroom (KSS), mitochondriale encefalopathie, lactaatacidose beroerte (MELAS), myoclonische epilepsie en ragged red fiber myopathie (MERRF) en Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) zijn bekende klinische entiteiten die secundair zijn aan mtDNA-afwijkingen, welke oftalmologische manifestaties hebben.

Genetische counseling bij Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON).

Om het belang van mitochondriaal DNA (mtDNA) analyse aan te tonen bij de diagnose van Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) en de moeilijkheden in de genetische counseling van de ziekte te illustreren.

Om recente vooruitgang in potentiële behandelingen voor Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) te bespreken, een typisch visueel verwoestende erfelijke optische neuropathie veroorzaakt door mutaties in het mitochondriale genoom.

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een maternale mitochondriale aandoening met bilateraal verlies van centraal zicht, voornamelijk veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA) in subeenheden van complex I in de ademhalingsketen (primaire LHON-mutaties), terwijl andere mtDNA-mutaties ook oorzakelijk kunnen zijn.

De fenotypische kenmerken van het syndroom lijken op die gevonden in andere mitochondriale (mt)DNA-gemedieerde aandoeningen zoals Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) of maternale diabetes en doofheid (MIDD).

ACHTERGROND Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een maternale erfelijke optische neuropathie veroorzaakt door mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA).

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een mitochondriale genetische ziekte die wordt gekenmerkt door bilateraal acuut of subacuut progressief centraal gezichtsverlies.

Leigh-syndroom (LS) is een fatale neurodegeneratieve aandoening bij zuigelingen, en Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) veroorzaakt blindheid bij jongvolwassenen.

ACHTERGROND Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) die samen voorkomt met een multiple sclerose-achtige ziekte (LHON-MS) wordt voorgesteld als een aparte ziekte-entiteit genaamd Harding's ziekte.

Om de prevalentie en het spectrum van mitochondriale ND4-mutaties te onderzoeken bij personen met Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON)

Drie mitochondriale mutaties zijn verantwoordelijk voor 95% van Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) in

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) en mitochondriale encefalopathie, myopathie

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een maternale overgedragen ziekte.

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een mitochondriale aandoening die wordt gekenmerkt door bilaterale pijnloze optische atrofie en blindheid.

Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON) is een erfelijke vorm van bilaterale optische atrofie die leidt tot verlies van het centrale gezichtsvermogen.

3 Leber's erfelijke optische neuropathie (LHON),

LHON (Leber's erfelijke optische neuropathie)


Wat is ReliableGenome?

Answer: De toenemende adoptie van klinische whole-genome resequencing (WGS) vraagt om zeer nauwkeurige en reproduceerbare variant calling (VC) methoden. De waargenomen discordantie tussen state-of-the-art VC-pijplijnen geeft echter aan dat de huidige praktijk nog steeds lijdt onder niet te verwaarlozen aantallen vals-positieve en vals-negatieve SNV- en INDEL-aanroepen, die verrijkt bleken te zijn onder discordante aanroepen maar ook in genomische regio’s met lage sequentiecomplexiteit. ReliableGenome is een methode om genomen te verdelen in regio’s met hoge en lage concordantie met betrekking tot een set van onderzochte VC-pijplijnen. Het combineert aanroepensets die zijn afgeleid van meerdere pijplijnen uit willekeurige aantallen datasets en interpoleert de verwachte concordantie voor genomische regio’s zonder data.

ReliableGenome: annotatie van genomische regio’s met hoge/lage variant calling concordantie.

De toenemende adoptie van klinische whole-genome resequencing (WGS) vraagt om zeer nauwkeurige en reproduceerbare variant calling (VC) methoden. De waargenomen discordantie tussen state-of-the-art VC-pijplijnen geeft echter aan dat de huidige praktijk nog steeds lijdt onder niet te verwaarlozen aantallen vals-positieve en vals-negatieve SNV- en INDEL-aanroepen, die verrijkt bleken te zijn onder discordante aanroepen maar ook in genomische regio’s met lage sequentiecomplexiteit.RESULTATEN: Hier beschrijven we onze methode ReliableGenome (RG) voor het verdelen van genomen in regio’s met hoge en lage concordantie met betrekking tot een set van onderzochte VC-pijplijnen. Onze methode combineert aanroepensets die zijn afgeleid van meerdere pijplijnen uit willekeurige aantallen datasets en interpoleert de verwachte concordantie voor genomische regio’s zonder data. Door RG toe te passen op 219 diepe menselijke WGS-datasets, tonen we aan dat VC-concordantie voornamelijk afhangt van de genomische context in plaats van de daadwerkelijke sequencingdata, wat zich uit in een hoge herhaling van regio’s die wel of niet betrouwbaar kunnen worden getypeerd door een enkele methode. Dit maakt de toepassing van vooraf berekende regio’s mogelijk op andere data die zijn gemaakt met vergelijkbare sequencingtechnologie en software.

De waargenomen discordantie tussen state-of-the-art VC-pijplijnen geeft echter aan dat de huidige praktijk nog steeds lijdt onder niet te verwaarlozen aantallen vals-positieve en vals-negatieve SNV- en INDEL-aanroepen, die verrijkt bleken te zijn onder discordante aanroepen maar ook in genomische regio’s met lage sequentiecomplexiteit.
RESULTATEN: Hier beschrijven we onze methode ReliableGenome (RG) voor het verdelen van genomen in regio’s met hoge en lage concordantie met betrekking tot een set van onderzochte VC-pijplijnen.

RESULTATEN Hier beschrijven we onze methode ReliableGenome (RG) voor het verdelen van genomen in regio’s met hoge en lage concordantie met betrekking tot een set van onderzochte VC-pijplijnen.

reliablegenome annotatie van genomische regio’s met hoge lage variant calling concordantie

de toenemende adoptie van klinische whole genome resequencing wgs vraagt om zeer nauwkeurige en reproduceerbare variant calling vc methoden de waargenomen discordantie tussen state of the art vc pijplijnen geeft echter aan dat de huidige praktijk nog steeds lijdt onder niet te verwaarlozen aantallen vals-positieve en vals-negatieve snv en indel aanroepen die verrijkt bleken te zijn onder discordante aanroepen maar ook in genomische regio’s met lage sequentiecomplexiteit hier beschrijven we onze methode reliablegenome rg voor het verdelen van genomen in hoge en lage concordantie regio’s met betrekking tot een set van onderzochte vc pijplijnen onze methode combineert aanroepensets afgeleid van meerdere pijplijnen uit willekeurige aantallen datasets en interpoleert verwachte concordantie voor genomische regio’s zonder data door rg toe te passen op 219 diepe menselijke wgs datasets tonen we aan dat vc concordantie voornamelijk afhangt van genomische context in plaats van de daadwerkelijke sequencingdata wat zich uit in hoge herhaling van regio’s die wel of niet betrouwbaar kunnen worden getypeerd door een enkele methode dit maakt de toepassing van vooraf berekende regio’s mogelijk op andere data gemaakt met vergelijkbare sequencingtechnologie en software rg presteert beter dan vergelijkbare pogingen in het voorspellen van vc concordantie en vals-positieve aanroepen in lage concordantie regio’s wat het nut onderstreept voor variant filtering annotatie en prioritering rg maakt het mogelijk om resource-intensieve algoritmen zoals consensus calling methoden te richten op het kleinere discordante deel van het genoom (20-30%) wat kan resulteren in een verhoogde algehele nauwkeurigheid tegen redelijke kosten onze methode en analyse van discordante aanroepen kunnen verder nuttig zijn voor ontwikkeling benchmarking en optimalisatie van vc algoritmen en voor de relatieve vergelijking van aanroepensets tussen verschillende studies pijplijnen rg is geïmplementeerd in java broncode en binaries zijn vrij beschikbaar voor niet-commercieel gebruik op https github com popitsch wtchg rg contact niko wtchg ox ac uk aanvullende informatie aanvullende data zijn beschikbaar op bioinformatics online.


Noem polyubiquitine-bindende eiwitten die betrokken zijn bij NF-kappaB-signaaltransductie.

Answer:
NEMO
A20
ABIN-1
ABIN-2
optineurine
p62

De ontdekking dat NEMO een polyubiquitine-bindend eiwit is en dat het IKK-complex wordt gemoduleerd door andere proteïnekinasen die zelf worden gereguleerd door polyubiquitineketens, heeft een dieper moleculair begrip verschaft van de niet-afbrekende rollen van ubiquitylering

Essentiële rollen van K63-gekoppelde polyubiquitine-bindende eiwitten TAB2 en TAB3 in B-celactivatie via MAPK's.

Nieuwe polyubiquitine-bindende eiwitten AWP1, CALCOCO2, N4BP1, RIO3, TEX27, TTC3, UBFD1 en ZNF313 werden geïdentificeerd met deze benadering, terwijl bekende NF-kappaB-regulatoren zoals NEMO, A20, ABIN-1, ABIN-2, optineurine en p62 ook werden geïdentificeerd


Wat zijn de bijwerkingen van prednison bij DMD-patiënten?

Answer: Bijwerkingen van prednison bij DMD-patiënten zijn onder andere een verminderde groeisnelheid en toename van het lichaamsgewicht.

Bijwerkingen omvatten een afname van de groeisnelheid bij de met prednison behandelde patiënten en overmatige gewichtstoename bij één controlepatiënt en drie behandelde patiënten.


Wat is de specificiteit van de deubiquitinase USP25?

Answer: Ubiquitin Specifieke Protease 25 (USP25), een lid van de deubiquitinase familie, is betrokken bij verschillende ziekte-gerelateerde signaalroutes, waaronder myogenese, immuniteit en eiwitafbraak. Het katalyseert specifiek de hydrolyse van de K48-gekoppelde en K63-gekoppelde polyubiquitineketens.

Hier tonen we aan dat het tandem UIM-gebied bindt aan Lys48

Bovendien toonde gedetailleerde analyse aan dat USP25 lysine 48- en lysine 63-gekoppelde polyubiquitineketens in vitro en in vivo spleet, en dat zijn deubiquitinerende enzymactiviteit (DUB) afhankelijk was van een cysteïne-residu (Cys178) en een histidine-residu (His607)

Ubiquitin Specifieke Protease 25 (USP25), een lid van de deubiquitinase familie, is betrokken bij verschillende ziekte-gerelateerde signaalroutes, waaronder myogenese, immuniteit en eiwitafbraak. Het katalyseert specifiek de hydrolyse van de K48-gekoppelde en K63-gekoppelde polyubiquitineketens.


Is functieverlies een van de kardinale tekenen van ontsteking?

Answer: Functio Laesa, ook bekend als functieverlies, wordt beschouwd als het 5e kardinale teken van ontsteking.

Het concept van de vier kardinale tekenen van acute ontsteking komt uit de oudheid als rubor et tumor cum calore et dolore (roodheid en zwelling met warmte en pijn), later uitgebreid met functio laesa (functieverlies).

Al 2000 jaar geleden herkende de Romeinse encyclopedist Aulus Cornelius Celsus vier kardinale tekenen van deze reactie - roodheid, warmte, zwelling en pijn; een vijfde teken is functieverlies.[...

Het was Galenus die de functiestoornis (functio laesa) toevoegde als het vijfde kardinale teken van ontsteking aan de vier bekende kardinale tekenen van Celsus (rubor, calor, tumor, dolor).

Tumor, calor, rubor en dolor beschrijven vier kardinale tekenen van ontsteking. Het vijfde - functio laesa, of functieverlies - werd gepromoot door Rudolf Virchow, die in de 19e eeuw ook een ingewikkeld verband tussen ontsteking en kanker opmerkte.


Volgt de associatie van PARP1 en CTCF een circadiaans ritme?

Answer: Synchronisatie van het circadiaanse ritme door serumshock induceert oscillaties in PARP1-CTCF-interacties, wat gepaard gaat met oscillerende rekrutering van circadiane loci naar de lamina, gevolgd door de verwerving van repressieve H3K9me2-markeringen en transcriptie-attenuatie. Bovendien werkt het uitputten van H3K9me2/3, remming van PARP-activiteit door olaparib, of neerwaartse regulatie van PARP1- of CTCF-expressie zowel de rekrutering naar de envelop als de circadiane transcriptie tegen. PARP1- en CTCF-gereguleerde contacten tussen circadiane loci en de repressieve chromatine-omgeving bij de lamina bemiddelen daarom circadiane transcriptieplasticiteit.

Hier hebben we een interchromosomaal netwerk ontdekt dat actieve loci, verrijkt met circadiane genen, verbindt met gereprimeerde lamina-geassocieerde domeinen (LADs).

Transcriptioneel actieve en inactieve chromatine-domeinen neigen ertoe zich te scheiden in aparte subnucleaire compartimenten om stabiele expressiepatronen te behouden, maar hier hebben we een interchromosomaal netwerk ontdekt dat actieve loci, verrijkt met circadiane genen, verbindt met gereprimeerde lamina-geassocieerde domeinen (LADs). Het interactoom wordt gereguleerd door PARP1 en zijn cofactor CTCF; zij mediëren niet alleen chromatinevezelinteracties, maar bevorderen ook de rekrutering van circadiane genen naar de lamina. Synchronisatie van het circadiaanse ritme door serumshock induceert oscillaties in PARP1-CTCF-interacties, wat gepaard gaat met oscillerende rekrutering van circadiane loci naar de lamina, gevolgd door de verwerving van repressieve H3K9me2-markeringen en transcriptie-attenuatie. Bovendien werkt het uitputten van H3K9me2/3, remming van PARP-activiteit door olaparib, of neerwaartse regulatie van PARP1- of CTCF-expressie zowel de rekrutering naar de envelop als de circadiane transcriptie tegen. PARP1- en CTCF-gereguleerde contacten tussen circadiane loci en de repressieve chromatine-omgeving bij de lamina bemiddelen daarom circadiane transcriptieplasticiteit.


Wat induceert de expressie van Arabidopsis ROF1?

Answer: De hoeveelheid ROF1 nam meerdere keren toe onder stressomstandigheden zoals verwonding, hitte-stress of blootstelling aan verhoogde NaCl-niveaus.

Endogene ROF1 bleek zich op te hopen als reactie op hoge zoutbehandeling in jonge bladeren van Arabidopsis thaliana evenals in zaailingen die gekiemd waren op medium met hoge zoutconcentraties (0,15 en 0,2 M NaCl) op zowel mRNA- als eiwitniveau.

Arabidopsis ROF1 (AtFKBP62) is een peptidyl prolyl cis/trans isomerase en een lid van de FKBP (FK506 bindend eiwit) familie. ROF1-expressie wordt geïnduceerd door hitte-stress en is ontwikkelingsgebonden gereguleerd.

Blootstelling van planten aan lage niveaus van MDA met behulp van een recent ontwikkeld protocol verhoogde krachtig de expressie van veel genen op een cDNA-microarray met een voorkeur voor diegenen die betrokken zijn bij abiotische/omgevingsstress (bijv. ROF1 en XERO2).

Arabidopsis immunophilines ROF1 (AtFKBP62) en ROF2 (AtFKBP65) vertonen weefselspecificiteit, worden geïnduceerd door hitte-stress en binden HSP90.

De hoeveelheid ROF1 mRNA nam meerdere keren toe onder stressomstandigheden zoals verwonding of blootstelling aan verhoogde NaCl-niveaus.


Wat is de voorkeursoriëntatie van CTCF-bindingsplaatsen voor chromatine-lussen?

Answer: Chromatine-lussen vormen bij voorkeur tussen CTCF-bindingsplaatsen die in een convergente richting zijn georiënteerd. CTCF-plaatsen bij lusankers komen voornamelijk (>90%) voor in een convergente oriëntatie, waarbij de asymmetrische motieven "naar elkaar toe" gericht zijn.

Recente rapporten hebben gesuggereerd dat CTCF-binding dynamischer is tijdens de ontwikkeling dan eerder werd aangenomen.

Daarentegen zijn CTCF-bindingsplaatsen in NPC's grotendeels al aanwezig in pluripotente stamcellen. Slechts een klein aantal CTCF-plaatsen ontstaat de novo in NPC's.

Bovendien verstoort siRNA knockdown van Yy1 specifiek de interacties tussen belangrijke NPC-enhancers en hun doelgenen. Door YY1 gemedieerde interacties tussen NPC-regulatoire elementen zijn vaak genest binnen constitutieve lussen die worden verankerd door CTCF.

In alle gevallen gingen CTCF- en cohesine-rekrutering verloren en werden chromatine-lussen met distale, convergente CTCF-plaatsen verstoord of gedestabiliseerd.

Recente studies hebben een correlatie vastgesteld tussen de oriëntatie van CTCF-bindingsplaatsen (CBS's) en chromatine-lussen.

CRISPR-inversie van CTCF-plaatsen verandert de genoomtopologie en de functie van enhancer/promoter.

CTCF-plaatsen bij lusankers komen voornamelijk (>90%) voor in een convergente oriëntatie, waarbij de asymmetrische motieven "naar elkaar toe" gericht zijn.

CCCTC-bindingsfactor CTCF is een architecturaal eiwit betrokken bij de driedimensionale (3D) organisatie van chromatine. In deze studie onderzochten we de 3D-genoomcontactprofielen van een groot aantal CTCF-bindingsplaatsen met hoge resolutie 4C-seq. Zoals recentelijk gerapporteerd, suggereren onze gegevens ook dat chromatine-lussen bij voorkeur vormen tussen CTCF-bindingsplaatsen die in een convergente richting zijn georiënteerd. Om dit direct te testen, gebruikten we CRISPR-Cas9-genoomediting om kern-CTCF-bindingsplaatsen in drie loci te verwijderen, inclusief de CTCF-plaats in de SOX2 super-enhancer. In alle gevallen gingen CTCF- en cohesine-rekrutering verloren en werden chromatine-lussen met distale convergente CTCF-plaatsen verstoord of gedestabiliseerd. Herinvoeging van CTCF-herkenningssequenties met tegengestelde oriëntatie herstelde de rekrutering van CTCF en cohesine, maar stelde chromatine-lussen niet opnieuw in staat te vormen. We concluderen dat de polariteit van CTCF-binding een functionele rol speelt in de vorming van hogere-orde chromatinestructuur.

We gebruikten recentelijk in situ Hi-C om kilobase-resolutie 3D-kaarten van zoogdiergenomen te creëren. Hier combineren we deze kaarten met nieuwe Hi-C-microscopie en genoomediting-experimenten om de fysieke structuur van chromatinedraden, domeinen en lussen te bestuderen. We vinden dat de waargenomen contactdomeinen niet overeenkomen met de evenwichtstoestand van een gewoon gecondenseerd polymeer. Door Hi-C-gegevens te combineren met nieuwe wiskundige theorema's tonen we aan dat contactdomeinen ook niet overeenkomen met een fractale globule. In plaats daarvan gebruiken we fysieke simulaties om twee modellen van genoomvouwing te bestuderen: in het ene leidt intermonomeer-attractie tijdens polymeercondensatie tot de vorming van een anisotrope spanningsglobule; in het andere werken CCCTC-bindingsfactor CTCF en cohesine samen om ongeknoopte lussen uit te extruderen tijdens de interfase. Beide modellen zijn consistent met de waargenomen contactdomeinen en met de observatie dat contactdomeinen de neiging hebben binnen lussen te vormen. Het extrusiemodel verklaart echter een veel breder scala aan observaties, zoals waarom lussen de neiging hebben niet te overlappen en waarom de CTCF-bindingsmotieven bij paren van lusankers in de convergente oriëntatie liggen. Ten slotte voeren we 13 genoomediting-experimenten uit om het effect van het wijzigen van CTCF-bindingsplaatsen op chromatinevouwing te onderzoeken. De convergentieregel voorspelt correct de beïnvloede lussen in elk geval. Bovendien voorspelt het extrusiemodel nauwkeurig in silico de 3D-kaarten die voortkomen uit elk experiment, uitsluitend op basis van de locatie van CTCF-bindingsplaatsen in het wildtype. Zo tonen we aan dat het mogelijk is om lussen en domeinen te verstoren, te herstellen en te verplaatsen met gerichte mutaties zo klein als een enkele basepaar.


Verhoogt erythromycine het risico op hypertrofische pylorusstenose?

Answer: Ja, blootstelling aan erythromycine na de geboorte wordt geassocieerd met een verhoogd risico op hypertrofische pylorusstenose. De associatie is sterker wanneer de blootstelling plaatsvindt in de eerste 2 levensweken.

Blootstelling aan erythromycine na de geboorte en het risico op infantiele hypertrofische pylorusstenose: een systematische review en meta-analyse.

DOEL: Macrolide-antibiotica, met name erythromycine, zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van infantiele hypertrofische pylorusstenose (IHPS).

Over het algemeen was blootstelling aan erythromycine significant geassocieerd met de ontwikkeling van IHPS [OR 2,45 (1,12-5,35), p = 0,02].

Gegevens over blootstelling aan erythromycine in de eerste 14 dagen van het leven werden uit 4 van de 9 studies gehaald en toonden een sterke associatie tussen blootstelling aan erythromycine en de daaropvolgende ontwikkeling van IHPS [OR 12,89 (7,67-2167), p < 0,00001]. CONCLUSIE: Deze studie toont een significante associatie aan tussen blootstelling aan erythromycine na de geboorte en de ontwikkeling van IHPS, die sterker lijkt te zijn wanneer de blootstelling plaatsvindt in de eerste 2 levensweken.

ACHTERGROND EN DOELSTELLING: Het gebruik van orale erythromycine bij zuigelingen wordt geassocieerd met infantiele hypertrofische pylorusstenose (IHPS).

CONCLUSIES: Inname van orale azithromycine en erythromycine verhoogt het risico voor jonge zuigelingen om IHPS te ontwikkelen.

Een associatie tussen erythromycine en IHPS werd ook bevestigd. Blootstelling aan erythromycine in de eerste 14 dagen van het leven had een aOR van 13,3 (95% CI, 6,80-25,9), en tussen 15 en 42 dagen van het leven een aOR van 4,10 (95% CI, 1,69-9,91).

Vroege blootstelling aan orale erythromycine bij jonge zuigelingen, vooral in de eerste 2 levensweken, is eerder in verband gebracht met de ontwikkeling van hypertrofische pylorusstenose. Wij rapporteren een geval van een zuigeling die een verkorte kuur van 4 dagen orale erythromycine kreeg voor vermoedelijke Chlamydia-conjunctivitis op dag 5 van het leven en minder dan 2 weken later een pyloromyotomie onderging vanwege pylorusstenose.

Gebruik van erythromycine en andere macrolide-antibiotica door moeder en zuigeling als risicofactoren voor infantiele hypertrofische pylorusstenose.

Een casusrapport suggereerde dat blootstelling aan erythromycine via moedermelk infantiele hypertrofische pylorusstenose kan veroorzaken.

Zuigelingen die systemisch erythromycine kregen voorgeschreven, hadden een verhoogd risico op IHPS, met het hoogste risico in de eerste 2 levensweken (relatief risico = 10,51 voor erythromycine in de eerste 2 weken, 95% CI 4,48, 24,66).

Er was een associatie tussen maternale voorschriften voor niet-erythromycine macroliden en infantiele hypertrofische pylorusstenose (aangepaste odds ratio 2,77, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,22, 6,30, P = 0,01).
CONCLUSIE: De veronderstelde associatie tussen erythromycine en infantiele pylorusstenose werd niet waargenomen.


Uit hoeveel aminozuren bestaat davunetide?

Answer: Davunetide of NAP is een peptide van acht aminozuren.

We hebben de effecten van NAP (davunetide), een peptide van acht aminozuren dat de hyperfosforylering van tau vermindert, beoordeeld bij muizen die wild-type menselijke α-synucleïne overexpressen (Thy1-aSyn muizen), een model dat aspecten van de ziekte van Parkinson nabootst.


Kan een circRNA worden vertaald in eiwit?

Answer: Circ-ZNF609 is geassocieerd met zware polysomen en wordt vertaald in een eiwit op een splicing-afhankelijke en cap-onafhankelijke manier, wat een voorbeeld geeft van een eiwit-coderend circRNA in eukaryoten. Circulaire RNA's (circRNA's) vormen een grote klasse van niet-coderende RNA's (ncRNA's) die recentelijk naar voren zijn gekomen als regulatoren van genexpressie. Echter, of circRNA's functionele eiwitten coderen blijft onduidelijk, hoewel de vertaling van verschillende circRNA's recentelijk is gerapporteerd.

Echter, of circRNA's functionele eiwitten coderen blijft onduidelijk, hoewel de vertaling van verschillende circRNA's recentelijk is gerapporteerd.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn lange, niet-coderende RNA's die ontstaan door de niet-canonieke splicing van lineaire pre-mRNA's.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn een grote soort niet-coderende RNA's die gekenmerkt worden door hun circulaire vorm, voortkomend uit covalent gesloten continue lussen.

Ze staan bekend als microRNA (miRNA) sponsoren, regulatoren van alternatieve splicing, transcriptiefactoren en coderen voor eiwitten.

Covalent gesloten lusstructuren verhogen de stabiliteit van dit nieuwe type niet-coderend RNA.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn een nieuwe klasse van niet-coderend RNA die een covalent gesloten continue conformatie aanneemt.

Circulaire RNA's (circRNA's) vormen een grote klasse van niet-coderende RNA's (ncRNA's) die recentelijk naar voren zijn gekomen als regulatoren van genexpressie.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn zeer overvloedige en evolutionair geconserveerde niet-coderende RNA's die worden geproduceerd door circularisatie van specifieke exonen.

Circ-ZNF609 is een circulair RNA dat vertaald kan worden en functioneert in myogenese.

Circ-ZNF609 is geassocieerd met zware polysomen en wordt vertaald in een eiwit op een splicing-afhankelijke en cap-onafhankelijke manier, wat een voorbeeld geeft van een eiwit-coderend circRNA in eukaryoten.

Al met al levert onze studie sterk bewijs voor de vertaling van circRNA's, wat het bestaan onthult van een onontdekte laag van genactiviteit.

Bovendien waren de meeste circRNA's niet geassocieerd met vertalende ribosomen, daarom werden circRNA's als niet-coderend beschouwd. Echter, de nieuwste onderzoeksresultaten toonden aan dat sommige circRNA's in vivo eiwitten kunnen genereren, wat het landschap van het transcriptoom en proteoom uitbreidt. Om inzicht te krijgen in het nieuwe gebied van circRNA-vertaling introduceren we een geïntegreerd hulpmiddel dat in staat is circRNA's met eiwit-coderend potentieel te detecteren uit high-throughput sequencing data.


Wat is het fenomeen van genkussen?

Answer: Clustering van genen met vergelijkbare expressiepatronen vormt een fenomeen dat soms "genkussen" wordt genoemd.

Deze positionering kan ook resulteren in de clustering van genen met vergelijkbare expressiepatronen, een fenomeen dat soms "genkussen" wordt genoemd.

Het opleggen op afstand van nieuwe chromatinestructuren met regulerende impact kan zowel in cis als in trans plaatsvinden, en wordt onderzocht als intrachromosomale verspreiding van teleregulatie en interchromosomaal "genkussen".

Voorbeelden van twee verschillende allelen die elkaar aanraken werden gevonden in 20-47% van de kernen, afhankelijk van het weefsel. De frequentie van dergelijke "kussen"-gebeurtenissen was niet significant verschillend in cellen die een hoog aandeel van de Hox-clusters tot expressie brachten vergeleken met cellen die geen of slechts enkele Hox-genen tot expressie brachten.

We vonden dat de HoxB- en HoxC-clusters, die zich bevinden in genrijke regio's, vaker betrokken waren bij genkussen in embryonale kernen.

We speculeren dat onze bevindingen inzicht kunnen bieden in andere typen genkussen, waarvan sommige ook cis-werkende DNA-sequenties en trans-werkende eiwitten vereisen.<br>

Genomen zijn ruimtelijk georganiseerd op vele niveaus en de positionering van genen binnen de kern draagt bij aan hun juiste expressie. Deze positionering kan ook resulteren in de clustering van genen met vergelijkbare expressiepatronen, een fenomeen dat soms genkussen wordt genoemd. We hebben gevonden dat gistgenen worden gericht naar de nucleaire periferie via interactie van het nucleaire poriecomplex met kleine cis-werkende DNA-zipcodes in hun promotoren. Onze recente studie toonde aan dat genen met dezelfde zipcodes samenklonteren aan de nucleaire periferie. De zipcodes waren noodzakelijk en voldoende om interchromosomale clustering te induceren. Ten slotte identificeerden we een transcriptiefactor Put3 die bindt aan de GRS I-zipcode. Put3 bindt aan GRS I en is vereist voor zowel GRS I-afhankelijke positionering aan de nucleaire periferie als interchromosomale clustering van GRS I-gerichte genen. We speculeren dat onze bevindingen inzicht kunnen bieden in andere typen genkussen, waarvan sommige ook cis-werkende DNA-sequenties en trans-werkende eiwitten vereisen.


Wit eiwit is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose?

Answer: De meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose is overexpressie van een gemuteerde vorm van het Fibrinogeen A Alfa-eiwit

Fibrinogeen A alfa-keten amyloïdose is een autosomaal dominante ziekte geassocieerd met mutaties in het fibrinogeen A alfa-keten (FGA) gen, en het is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose in het Verenigd Koninkrijk

Erfelijke nieramyloïdose is een autosomaal dominante aandoening met aanzienlijke overlap met andere typen amyloïdose

We vermoedden amyloïdose met fibrinogeen A alfa-keten afzettingen, wat de meest frequente oorzaak is van erfelijke amyloïdose in Europa, met een voorkeur voor glomerulaire aantasting.

Drie familieleden die overleden aan nieramyloïdose bleken een enkele nucleotidevervanging te delen in het fibrinogeen alfa-keten gen.

Een Franse familie met autosomaal dominante erfelijke nieramyloïdose bleek een nieuwe mutatie te hebben in het fibrinogeen A alfa-keten gen.

Twee families met erfelijke nieramyloïdose bleken een nieuwe mutatie te hebben in het fibrinogeen A alfa-keten gen.

De voornaamste oorzaak van erfelijke nieramyloïdose is een mutatie van de fibrinogeen A alfa-keten (AFib), waarbij de E526V mutatie het meest voorkomt.

De ontdekking van deze nieuwe mutatie bevestigt de associatie tussen het fibrinogeen A alfa-keten variant en erfelijke nieramyloïdose en stelt een nieuw biochemisch subtype van amyloïdose vast.

Erfelijke nieramyloïdose geassocieerd met een gemuteerde fibrinogeen alfa-keten.

Mutaties in de fibrinogeen Aα-keten genen zijn de meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose.

Gemuteerde fibrinogeen A-alfa-keten geassocieerd met erfelijke nieramyloïdose en perifere neuropathie.

Mutaties in het fibrinogeen A alfa-keten gen zijn de meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose in het Verenigd Koninkrijk.

Inleiding Fibrinogeen A alfa-keten amyloïdose is een autosomaal dominante ziekte geassocieerd met mutaties in het fibrinogeen A alfa-keten (FGA) gen, en het is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke nieramyloïdose in het VK.

Erfelijke amyloïdose met overwegend nierziekte kan worden veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor de fibrinogeen Aα-keten (AFib).


Wat zijn de bijwerkingen van deflazacort bij DMD-patiënten?

Answer: De bijwerkingen die werden waargenomen bij DMD-patiënten na behandeling met deflazacort omvatten groeiachterstand en gewichtstoename, een voller gezicht, bloeddruk, botgezondheid, staar, gastro-intestinale symptomen, gedrag, hypertrichose en de noodzaak van medicamenteuze interventies.

Bijwerkingen waren groeiachterstand en gewichtstoename, een voller gezicht, bloeddruk, botgezondheid, staar, gastro-intestinale symptomen, gedrag, hypertrichose en de noodzaak van medicamenteuze interventies.


Met welke kankers is het verlies van SMARCB1 geassocieerd?

Answer: Genotypering van kanker-geassocieerde genen in chordoom identificeert mutaties in oncogenen en gebieden van chromosomaal verlies die CDKN2A, PTEN en SMARCB1 omvatten. Verlies van SMARCB1/INI1-expressie wordt beschouwd als een kenmerk voor kinderlijke chordomen (CC's).

We hebben daarom gezocht naar nieuwe mutaties om de biologie van chordoom beter te begrijpen en mogelijk therapeutische doelen te identificeren.

Genotypering van kanker-geassocieerde genen in chordoom identificeert mutaties in oncogenen en gebieden van chromosomaal verlies die CDKN2A, PTEN en SMARCB1 omvatten.

Wanneer deze gegevens worden gecombineerd met studies die aantonen dat 18 van de 21 chordoommonsters kopieverlies vertonen op de locus voor CDKN2A, 17 van de 21 chordoommonsters kopieverlies op PTEN, en 3 van de 4 chordoommonsters deletie vertonen op de SMARCB1-locus, kunnen we afleiden dat verlies van heterozygotie op deze drie loci een belangrijke rol kan spelen in de pathogenese van chordoom.

In deze studie hebben we immunohistochemie en de mutatiestatus van SMARCB1/INI1 beschouwd om de status van SMARCB1 te onderzoeken in een serie pediatrische chordomen (7 klassiek en 1 slecht gedifferentieerd).

Pathogene betrokkenheid van SMARCB1/INI1 bij kinderlijke chordomen

De diagnose is des te uitdagender omdat andere slecht gedifferentieerde kankers ook SMARCB1-expressie verliezen, zoals epithelioïde sarcomen (ES), renale medullaire carcinomen (RMC) of ongedifferentieerde chordomen (UC).

Slecht gedifferentieerd chordoom met verlies van SMARCB1/INI1-expressie bij pediatrische patiënten.

Identificatie van verlies van SMARCB1/INI1-expressie in slecht gedifferentieerd (PD) chordoom bij pediatrische patiënten suggereert dat PD chordoom een moleculair onderscheiden entiteit is van conventioneel chordoom of atypisch teratoïde/rhabdoïde tumor, die ook wordt gekenmerkt door verlies van SMARCB1/INI1-expressie door inactiverende mutatie van het SMARCB1/INI-gen.

Tot nu toe zijn ongeveer 20 gevallen van pediatrisch PD chordoom met verlies van SMARCB1/INI1-expressie gerapporteerd.

Hier rapporteren we twee gevallen van pediatrisch PD chordoom met verlies van SMARCB1/INI1-expressie, wat zeer zeldzaam is onder de pediatrische chordoomtypes.

Op basis van de clivale locatie en histologische bevindingen, samen met het verlies van SMARCB1/INI1-expressie en positiviteit voor nucleaire brachyury-kleuring, was de definitieve pathologische diagnose voor beide gevallen PD chordoom.

Verlies van SMARCB1/INI1-expressie wordt beschouwd als een kenmerk voor kinderlijke chordomen (CC's). Hoewel mutatieverlies van 22q het verlies van SMARCB1/INI1 in kankers sterk heeft vastgesteld, blijft de oorzaak in CC's onduidelijk. Recente studies suggereren een rol van miRNA's in de regulatie van SMARCB1/INI1-expressie. We onderzochten 5 gerapporteerde doelvoorspelde miRNA's voor SMARCB1/INI1 in SMARCB1/INI1-immunonegatieve en immunopositieve gevallen en vonden een opregulatie van miR-671-5p en miR-193a-5p in SMARCB1/INI1-immunonegatieve gevallen. Opmerkelijk is dat deze twee miRNA's significant werden voorspeld om TGF-β-signaleringsroutes te targeten, wat wijst op dysregulatie van ontwikkelings- en osteoblastregulatiepaden in CC's. Over het geheel genomen suggereren we een miR-671-5p en miR-193a-5p-gemedieerde epigenetische modus van SMARCB1/INI1-verlies en een downregulatie van het TGF-β-pad in CC's.

Betrokkenheid van SMARCB1/INI1 bij pediatrisch chordoom: een mutatie- en immunohistochemische analyse.

Chordomen ontstaan in de schedelbasis en wervelkolom en komen meestal voor bij volwassenen en zijn zeldzaam in de pediatrische populatie. Gevallen van chordoom op pediatrische leeftijd zijn vaak slecht gedifferentieerd, vertonen cytologische atypie, verhoogde cellulariteit en mitose, en hun agressief gedrag wordt geassocieerd met een hoge incidentie van metastatische verspreiding en een korte patiëntoverleving. Recente studies hebben verlies van SMARCB1/INI1-eiwit beschreven in slecht gedifferentieerde chordomen, geassocieerd niet met puntmutaties maar met deleties van het SMARCB1/INI1-gen. In deze studie hebben we immunohistochemie en de mutatiestatus van SMARCB1/INI1 beschouwd om de SMARCB1-status te onderzoeken in een serie pediatrische chordomen (7 klassiek en 1 slecht gedifferentieerd). We voerden immunohistochemische tests uit voor INI1, brachyury, S100 en cytokeratines en voerden een genetische analyse uit op de coderende sequentie van SMARCB1 (NM_003073) met de Sanger-methode en multiplex ligatie-afhankelijke probe-amplificatie om abnormale kopieaantallen van de genlocus te detecteren. Alle 8 gevallen waren positief voor brachyury, terwijl er geen nucleaire SMARCB1/INI1-expressie was in 4 van de 8 gevallen, inclusief het slecht gedifferentieerde chordoom. Genetische analyse identificeerde een missense-mutatie in 2 gevallen en een nonsense-mutatie geassocieerd met verlies van SMARCB1/INI1-eiwit en kenmerken van een slecht gedifferentieerde tumor in 1 geval. Deze mutaties waren nieuwe varianten die in heterozygotie voorkwamen en door 3 verschillende bioinformatica-instrumenten als pathogeen werden beoordeeld. In 7 van de 8 gevallen voerden we multiplex ligatie-afhankelijke probe-amplificatie uit en 3 gevallen vertoonden deleties op de SMARCB1-locus. Onze resultaten bevestigen de pathogene betrokkenheid van SMARCB1/INI1 bij kinderlijke chordomen. We beschrijven ook 3 nieuwe pathogene mutaties.


Waar bevinden centromeren zich volgens de Rabl-orientatie van eukaryote kernen?

Answer: De Rabl-orientatie is een voorbeeld van de niet-willekeurige rangschikking van chromosomen, centromeren zijn gegroepeerd in een beperkt gebied nabij de kernperiferie en telomeren bevinden zich gescheiden van de centromeren.

Dit werd gezien als goed bewijs voor het behoud van de chromosoomrangschikking - de Rabl-orientatie - en van de perifere locatie van het centromeer en de associatie ervan met het kernmembraan.

Binnen deze algemene rangschikking werden homologe telocentrische chromosomen vaak gezien met hun centromeren geassocieerd of naar elkaar gericht. De rol van het centromeer in somatische associatie als aanhechtingspunt voor spoeldraden en chromosoombinder wordt besproken.

Homologe chromosomen waren ruimtelijk gescheiden in kernen. In grote neuronen toonden probes specifiek voor 9q12 of 1q12 aan dat ten minste één homoloog altijd samen met centromeren op de nucleolus was gecompartimenteerd, terwijl het tweede signaal ofwel tegen de nucleolus aanlag of op het kernmembraan zat.

De telomerische Yq12-sequentie lokaliseerde ook samen met perinucleolaire centromeren in een volledig niet-Rabl-orientatie.

Wij suggereren dat centromeer- en andere sterk herhaalde niet-getranscribeerde sequentiedomeinen kunnen fungeren als algemene organiserende centra voor celtypespecifieke interfasepatronen die behouden blijven in de evolutie van zoogdieren.

Centromeerclustering is een belangrijke bepalende factor van de nucleaire organisatie tijdens de interfase in gist.

Tijdens de interfase in de gist Saccharomyces cerevisiae zijn centromeren geclusterd nabij één pool van de kern als een rozet met het spoeldraadpoollichaampje in het centrum.

In tegenstelling tot de Rabl-orientatie die bekend is van veel hogere eukaryoten, is centromeerclustering in gist niet alleen een overblijfsel van anafasechromosoompolarisatie, omdat het kan worden gereconstrueerd zonder dat cellen door anafase gaan.

De Rabl-orientatie is een voorbeeld van de niet-willekeurige rangschikking van chromosomen, centromeren zijn gegroepeerd in een beperkt gebied nabij de kernperiferie en telomeren bevinden zich gescheiden van de centromeren.

Wij tonen aan dat het merendeel van deze voorkeurassociatie niet te wijten is aan vegetatieve (ook wel somatische) paring, maar wordt veroorzaakt door de polaire oriëntatie van interfasechromosomen (Rabl-orientatie).

Deze ontwikkelingen worden besproken in dit artikel, met bijzondere verwijzing naar het centromeer en de nucleolusorganisator.

Chromosomen zijn niet willekeurig verpakt in de kern; de Rabl-orientatie is een voorbeeld van de niet-willekeurige rangschikking van chromosomen. Centromeren zijn gegroepeerd in een beperkt gebied nabij de kernperiferie en telomeren bevinden zich gescheiden van de centromeren. Deze oriëntatie wordt vastgesteld tijdens mitose en gehandhaafd gedurende de daaropvolgende interfase in een reeks soorten. Wij rapporteren dat een Rabl-achtige configuratie de novo kan worden gevormd zonder een voorafgaande mitose tijdens de overgang van de seksuele fase naar de vegetatieve fase van de levenscyclus in schizosaccharomyces gist. In dit proces is elk van de verspreide centromeren vaak geassocieerd met een nieuw sad1-bevattend lichaam dat lateraal contact maakt met een cytoplasmatische microtubulus. Sad1 is een component van het spoeldraadpoollichaampje (SPB). Het sad1-bevattende lichaam werd gelokaliseerd samen met andere bekende SPB-componenten kms1 en spo15, maar niet met cut12, wat aangeeft dat het een nieuw SPB-gerelateerd complex vertegenwoordigt. Het bestaan van de triplexstructuur centromeer-microtubulus-sad1-lichaam suggereert dat de clustering van centromeren wordt gecontroleerd door een cytoplasmatisch microtubulair systeem. Dienovereenkomstig wordt clustering aanzienlijk verminderd wanneer microtubuli worden gedestabiliseerd.


Wat is de functie van STAR-elementen in gist-telomeren?

Answer: Subtelomeren bevatten ook Sub-Telomerische Anti-silencing Regio's (STARs). We tonen ook aan dat het verwijderen van Histon-Acetyltransferase-genen de silencerende activiteit van een ACS proto-silencer vermindert, maar ook de anti-silencing activiteit van een STAR verlaagt. Het telomeer-proximale gedeelte van zowel X als Y' dempte silencing wanneer het zich tussen het telomeer en het reporter-gen bevond. Deze elementen werden STARs genoemd, naar subtelomerische anti-silencing regio's. STARs kunnen ook de door silencers aangedreven repressie op de paringstype HML-locus tegenwerken. Wanneer twee STARs een reporter-gen omsluiten, wordt de expressie ervan niet langer beïnvloed door omliggende silencing-elementen, hoewel deze nog steeds actief zijn op een tweede reporter-gen.

Subtelomeren bevatten ook Sub-Telomerische Anti-silencing Regio's (STARs).

We tonen ook aan dat het verwijderen van Histon-Acetyltransferase-genen de silencerende activiteit van een ACS proto-silencer vermindert, maar ook de anti-silencing activiteit van een STAR verlaagt.

Het telomeer-proximale gedeelte van zowel X als Y' dempte silencing wanneer het zich tussen het telomeer en het reporter-gen bevond. Deze elementen werden STARs genoemd, naar subtelomerische anti-silencing regio's. STARs kunnen ook de door silencers aangedreven repressie op de paringstype HML-locus tegenwerken. Wanneer twee STARs een reporter-gen omsluiten, wordt de expressie ervan niet langer beïnvloed door omliggende silencing-elementen, hoewel deze nog steeds actief zijn op een tweede reporter-gen. Bovendien koppelt een tussenliggende STAR de silencing van naburige genen los. STARs vertonen dus de kenmerken van isolatoren.

Dus remmen de STAR- en TEF2-UASrpg-grens-elementen chromatine-silencing via een anti-silencing activiteit onafhankelijk van hun positie of oriëntatie in S. cerevisiae minichromosomen, in plaats van door het creëren van een positie-specifieke barrière zoals gezien in het genoom.

Samenwoning van isolatoren en silencing-elementen in gist-subtelomerische regio's.

In gist (budding yeast) wordt het telomeer-DNA geflankeerd door een combinatie van twee subtelomerische repetitieve sequenties, de X- en Y-elementen. We hebben de invloed van deze sequenties op telomerische silencing onderzocht. Het telomeer-proximale gedeelte van zowel X als Y dempte silencing wanneer het zich tussen het telomeer en het reporter-gen bevond. Deze elementen werden STARs genoemd, naar subtelomerische anti-silencing regio's. STARs kunnen ook de door silencers aangedreven repressie op de paringstype HML-locus tegenwerken. Wanneer twee STARs een reporter-gen omsluiten, wordt de expressie ervan niet langer beïnvloed door omliggende silencing-elementen, hoewel deze nog steeds actief zijn op een tweede reporter-gen. Bovendien koppelt een tussenliggende STAR de silencing van naburige genen los. STARs vertonen dus de kenmerken van isolatoren. Bescherming tegen silencing wordt nagebootst door multimeren van oligonucleotiden die Tbf1p- en Reb1p-bindingsplaatsen vertegenwoordigen zoals gevonden in STARs. Daarentegen versterken sequenties die meer centromeer-proximaal in X- en Y-elementen liggen, silencing; ze kunnen silencing bevorderen stroomafwaarts van een geïsoleerd geëxprimeerd domein. Over het geheel genomen suggereren onze resultaten dat de silencing die uitgaat van telomeren discontinu kan worden voortgeplant via een reeks subtelomerische relais-elementen.

Beperkingen van silencing bij native gist-telomeren


Noem de fase 3 klinische onderzoeken voor tofacitinib bij colitis.

Answer: Er zijn drie fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken naar tofacitinibtherapie bij volwassenen met colitis ulcerosa: OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, OCTAVE Sustain.

We voerden drie fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken uit naar tofacitinibtherapie bij volwassenen met colitis ulcerosa. In de OCTAVE Induction 1 en 2 onderzoeken werden respectievelijk 598 en 541 patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa ondanks eerdere conventionele therapie of therapie met een tumor necrose factor-antagonist willekeurig toegewezen aan inductietherapie met tofacitinib (10 mg twee keer per dag) of placebo gedurende 8 weken.

In het OCTAVE Sustain-onderzoek werden 593 patiënten die klinisch reageerden op inductietherapie willekeurig toegewezen aan onderhoudstherapie met tofacitinib (5 mg of 10 mg twee keer per dag) of placebo gedurende 52 weken.

In het OCTAVE Induction 1-onderzoek trad remissie na 8 weken op bij 18,5% van de patiënten in de tofacitinibgroep versus 8,2% in de placebogroep (P=0,007); in het OCTAVE Induction 2-onderzoek trad remissie op bij 16,6% versus 3,6% (P<0,001). In het OCTAVE Sustain-onderzoek trad remissie na 52 weken op bij 34,3% van de patiënten in de 5 mg tofacitinibgroep en 40,6% in de 10 mg tofacitinibgroep versus 11,1% in de placebogroep (P<0,001 voor beide vergelijkingen met placebo). In de OCTAVE Induction 1 en 2 onderzoeken waren de percentages van algehele infecties en ernstige infecties hoger met tofacitinib dan met placebo. In het OCTAVE Sustain-onderzoek was het percentage ernstige infecties vergelijkbaar in de drie behandelgroepen, en waren de percentages van algehele infecties en herpes zoster-infecties hoger met tofacitinib dan met placebo.

Bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa was tofacitinib effectiever als inductie- en onderhoudstherapie dan placebo. (Gefinancierd door Pfizer; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 en OCTAVE Sustain ClinicalTrials.gov-nummers, respectievelijk NCT01465763, NCT01458951 en NCT01458574.).


Wat is het werkingsmechanisme van het geneesmiddel Prolia?

Answer: Prolia, ook bekend als denosumab, is een anti-RANKL-middel voor de behandeling van osteoporose. Het werkt door de ontwikkeling van osteoclasten te voorkomen, dit zijn cellen die bot afbreken.

Onlangs zijn anti-RANKL-middelen (receptoractivator van de ligand van de nucleaire factor-kappaB) zoals denosumab (Prolia, Amgen Inc., Californië, VS) geïntroduceerd die een vergelijkbaar werkingsmechanisme hebben als bisfosfonaten om dergelijke aandoeningen te behandelen.

Om de werkzaamheid en veiligheid van Denosumab (Prolia), een eerstelijns medicijn tegen osteoporose (OP) dat een volledig monoklonaal humaan antilichaam is tegen de receptoractivator van de nucleaire factor xB-ligand (RANKL), te evalueren binnen een open-label observationele studie.

Denosumab (Prolia) is een volledig monoklonaal humaan antilichaam gericht tegen receptoractivator van de nucleaire factor-κB-ligand (RANKL), dat interfereert met de vorming, activatie en overleving van osteoclasten.


Hoe beïnvloedt het bijschildklierhormoon de circulerende niveaus van periostine?

Answer: PTH kan de niveaus van periostine verhogen.

Periostine (Postn) is een matricellulair eiwit dat bij voorkeur wordt tot expressie gebracht door osteocyten en periostale osteoblasten als reactie op mechanische stimulatie en bijschildklierhormoon (PTH).

Daarnaast werd periostine mRNA tijdelijk verhoogd in osteoblasten door PTH.

PTH stimuleerde periostine en remde de expressie van MEF2C en sclerostine (Sost) in bot en osteoblasten in vitro.

Periostine is een collageen-geassocieerd botmatrixeiwit dat wordt gereguleerd door bijschildklierhormoon.


Wat is MINDY (motief dat interacteert met Ub-bevattende nieuwe DUB-familie)?

Answer: MINDY-1 is een lid van een evolutionair geconserveerde en structureel onderscheidende nieuwe familie van deubiquitinerende enzymen.

MINDY-1 is een lid van een evolutionair geconserveerde en structureel onderscheidende nieuwe familie van deubiquitinerende enzymen.

Deubiquitinerende enzymen (DUB's) verwijderen ubiquitine (Ub) van Ub-geconjugeerde substraten om het functionele resultaat van ubiquitylering te reguleren. Hier rapporteren we de ontdekking van een nieuwe familie van DUB's, die we MINDY hebben genoemd (motief dat interacteert met Ub-bevattende nieuwe DUB-familie). Gevonden in alle eukaryoten, zijn MINDY-familie DUB's zeer selectief in het knippen van K48-gekoppelde polyUb, een signaal dat eiwitten target voor afbraak.


Is het proteoom van de hippocampus van muizen geanalyseerd?

Answer: Ja, er zijn talrijke proteomische studies uitgevoerd op de hippocampi van muizen.

We hebben een discovery-based proteomische benadering toegepast op subcellulaire fracties van hippocampaal weefsel van chronisch intermitterend alcohol (CIE)-blootgestelde C57Bl/6J muizen om inzicht te krijgen in alcohol-geïnduceerde veranderingen in GluN2B signaleringscomplexen.

We hebben shotgun vloeistofchromatografie-massaspectrometrie (LC-MS) proteomische en metabonomische profilering toegepast op prefrontale cortex (PFC) en hippocampaal (HPC) weefsel van Df(16)A+/- muizen, een model voor het 22q11.2 deletiesyndroom.

Moleculaire veranderingen in de frontale cortex en hippocampus van Tsc1+/- en controle muizen, met of zonder rapamycine behandeling, werden onderzocht. Een kwantitatieve massaspectrometrie-gebaseerde shotgun proteomische benadering (LC-MSE) werd gebruikt als een onbevooroordeelde methode om veranderingen in eiwitniveaus te detecteren.

Deze dataset rapporteert over de analyse van muizen hippocampus door LC-MS/MS, van muizen die een dieet kregen dat ofwel deficient was in n-3 vetzuren (n-3 Def) of voldoende in n-3 vetzuren (n-3 Adq).

Met behulp van isobarische tags voor relatieve en absolute kwantificatie (iTRAQ) en proteomische methoden, identificeerden we hier leer-geïnduceerde veranderingen in het hippocampale proteoom van niet-transgene (NonTg) en 3 × Tg-AD muizen, een veelgebruikt diermodel voor AD.


Werd saracatinib in november 2017 overwogen als behandeling voor de ziekte van Alzheimer?

Answer: Ja, saracatinib wordt bestudeerd als behandeling tegen de ziekte van Alzheimer. Een klinische fase Ib-studie is afgerond en een klinische fase IIa-studie is gaande.

Een fase Ib meervoudige oplopende dosisstudie van de veiligheid, verdraagbaarheid en beschikbaarheid in het centrale zenuwstelsel van AZD0530 (saracatinib) bij de ziekte van Alzheimer.

Hier presenteren we een fase Ib-studie van het herbestemde experimentele geneesmiddel AZD0530, een Src-familie kinase remmer specifiek voor Fyn- en Src-kinase, voor de behandeling van patiënten met milde tot matige AD.

De studie was een 4 weken durende fase Ib meervoudige oplopende dosis, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van AZD0530 bij AD-patiënten met Mini-Mental State Examination (MMSE) scores variërend van 16 tot 26. In totaal werden 24 proefpersonen gerekruteerd in drie opeenvolgende groepen, waarbij elk werd gerandomiseerd om dagelijks orale AZD0530 te ontvangen in doses van 50 mg, 100 mg, 125 mg of placebo gedurende 4 weken.

AZD0530 is redelijk veilig en goed verdragen bij patiënten met milde tot matige AD, met een aanzienlijke penetratie in het centrale zenuwstelsel bij orale dosering van 100-125 mg. Het richten op Fyn-kinase kan een veelbelovende therapeutische benadering zijn bij AD, en recentelijk is een grotere fase IIa klinische studie van AZD0530 voor de behandeling van patiënten met AD gestart.


Zijn muizenchromosomen acrocentrisch?

Answer: ja

Op basis van gecombineerde fluorescentie in situ hybridisatie en koppelingsmapping is de genvolgorde op CFA9 vergelijkbaar met die van de homologe genen op HSA17q en muizenchromosoom 11 (MMU11), maar bij de hond is de genvolgorde omgekeerd ten opzichte van het centromeer.

In muriene modellen van menselijke carcinogenese is karyotype-analyse echter technisch veeleisend omdat muizenchromosomen acrocentrisch zijn en van vergelijkbare grootte.

De minor satelliet ligt dichter bij de korte armen van de acrocentrische chromosomen dan de major satelliet

Deze cellen bevatten Robertsoniaanse getransloceerde chromosomen 1 en 7 als de enige submetacentrische chromosomen in een verder acrocentrisch genoom.

De resulterende metacentrische chromosomen verschillen sterk in grootte en morfologie van normale muis acrocentrische chromosomen.

Omdat 35 onafhankelijke primaire hybriden die in deze studie werden gebruikt afkomstig waren van twee typen wilde muizen, elk met een andere combinatie van Robertsoniaanse translocatiechromosomen, evenals van muizen met een normale set acrocentrische chromosomen, leverde de analyse van 16 geselecteerde muis-enzymmarkers gegevens op over de segregatie van alle 20 muizenchromosomen in deze hybriden

De twee muizenstammen vertonen karyotypen die bestaan uit negen paren metacentrische chromosomen als gevolg van centrische fusies van acrocentrische chromosomen in verschillende combinaties.

Fysieke genmapping door in situ hybridisatie is een moeilijke taak in een volledig acrocentrisch muizen-karyotype, omdat alle chromosomen morfologisch zeer vergelijkbaar zijn.

muriene modellen van menselijke carcinogenese zijn uiterst waardevolle hulpmiddelen om genetische mechanismen van neoplastische groei te begrijpen; de identificatie van terugkerende chromosomale herschikkingen door cytogenetische technieken dient als een initiële screeningsmethode voor tumorspecifieke aberraties in muriene modellen van menselijke carcinogenese. Karyotype-analyse is echter technisch veeleisend omdat muizenchromosomen acrocentrisch zijn en van vergelijkbare grootte. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) met muizenchromosoom-specifieke schilderprobes kan conventionele banderinganalyse aanvullen, hoewel gevoelige en specifieke FISH-analyses beperkt zijn tot de visualisatie van slechts enkele muizenchromosomen tegelijk. Hier passen we een nieuwe beeldvormingstechniek toe die we recentelijk hebben ontwikkeld voor de visualisatie van menselijke chromosomen, voor de gelijktijdige herkenning van alle muizenchromosomen. De benadering is gebaseerd op spectrale beeldvorming om chromosoomspecifieke spectra te meten na FISH met differentieel gelabelde muizenchromosoom-schilderprobes, gebruikmakend van een combinatie van Fourier-spectroscopie, CCD-beeldvorming en conventionele optische microscopie. Spectrale beeldvorming maakt gelijktijdige meting van het fluorescentie-emissiespectrum op alle monsterpunten mogelijk. Een op spectra gebaseerde classificatie-algoritme is aangepast om muizenchromosomen te karyotyperen. We hebben spectrale karyotypering (SKY) toegepast op chemisch geïnduceerde plasmocytomen, mammatumoren van transgene muizen die het c-myc oncogen overexpressen, en thymomen van muizen deficient voor het ataxia telangiectasia (ATM) gen. Resultaten van deze analyses tonen het potentieel van SKY aan om complexe chromosomale aberraties te identificeren in muismodellen van menselijke carcinogenese.


Is overproductie van transthyretine geassocieerd met amyloïdose-geassocieerde neuropathie?

Answer: Ja, een overproductie van transthyretine is geassocieerd met amyloïdose-geassocieerde neuropathie.

Transthyretine-geassocieerde familiaire amyloïde polyneuropathie (TTR-FAP) is een ziekte veroorzaakt door de afzetting van abnormaal transthyretine in weefsels, voornamelijk zenuwen

transthyretine familiaire amyloïde polyneuropathie

We rapporteren een nieuwe transthyretine (ATTR) genmutatie c.272C>G en variant eiwit, p.Leu32Val, in een familie van Boliviaanse afkomst met een snel progressieve perifere neuropathie en cardiomyopathie

Erfelijke transthyretine amyloïdose is een autosomaal dominant overerfde aandoening, voor het eerst beschreven in families met sensorimotorische en autonome neuropathie.

Abnormale afzetting van geaggregeerd wild-type (WT) menselijk transthyretine (TTR) en zijn pathogene varianten is verantwoordelijk voor cardiomyopathie en neuropathie gerelateerd aan TTR amyloïdose.

Transthyretine (TTR), normaal een in het plasma circulerend eiwit, kan verkeerd gevouwen raken en aggregeren, wat uiteindelijk leidt tot extracellulaire afzetting van amyloïde fibrillen die meestal gericht zijn op hart- of zenuwweefsels. Deze groep ziekten wordt aangeduid als TTR-geassocieerde amyloïdoses (ATTR) en is vaak levensbedreigend en fataal indien onbehandeld

Erfelijke transthyretine amyloïdose (ATTR) wordt meestal gekenmerkt door een progressieve perifere en autonome neuropathie, vaak met geassocieerde hartfalen, en wordt veroorzaakt door dominant overerfde transthyretine-mutaties die versnelde amyloïde afzetting veroorzaken.


Wat is cebocefalie

Answer: Cebocefalie is een ontwikkelingsafwijking van het hoofd, gekenmerkt door een klein hoofd met een defecte kleine, afgeplatte neus met een enkele neusgat of afwezige neus en nauw bij elkaar staande ogen.

Cebocefalie is een zeer zeldzame congenitale middenlijn gezichtsafwijking, gekenmerkt door een blind eindigend enkel neusgat en oculaire hypotelorisme, en wordt meestal gecombineerd met alobaire holoprosencefalie.

Cebocefalie (hypotelorisme, neus met één neusgat) en ethmocefalie (hypotelorisme, interorbitaal proboscis) liggen in het midden van het spectrum van craniofaciale veranderingen geassocieerd met holoprosencefalie. Omdat deze defecten en grondige anatomische studies ervan zeldzaam zijn, ontbreekt kennis over morfologische evenals pathogenetische relaties.

Patiënten met cebocefalie hebben oculair hypotelorisme en een proboscis met een enkele, blind eindigende neusgat.

Cebocefalie is een zeer zeldzame congenitale afwijking die een ernstige middenlijn gezichtsafwijking combineert met holoprosencefalie.


Hoe kan netwerkassortativiteit worden toegepast in de driedimensionale analyse van het genoom?

Answer: Chromatine-assortativiteit is een manier om het epigenomische landschap van een specifiek celtype te integreren met het chromatine-interactienetwerk en zo te onderzoeken welke eiwitten of chromatinemerken genomische contacten mediëren.

Hier gebruiken we openbaar beschikbare DNaseI-seq-gegevens om de assortativiteitssignaturen van genoomwijde TFN's te meten in 41 verschillende menselijke cel- en weefseltypen. We vinden dat alle TFN's een gemeenschappelijke assortativiteitssignatuur delen en dat deze signatuur fenotypische robuustheid verleent aan model-TFN's.

Integratie van epigenomische gegevens en 3D-genomische structuur met een nieuwe maat voor chromatine-assortativiteit

Netwerkanalyse is een krachtige manier om chromatine-interacties te modelleren. Assortativiteit is een netwerkkenmerk dat in de sociale wetenschappen wordt gebruikt om factoren te identificeren die beïnvloeden hoe mensen sociale banden aangaan. Wij stellen een nieuwe benadering voor, waarbij chromatine-assortativiteit wordt gebruikt om het epigenomische landschap van een specifiek celtype te integreren met het chromatine-interactienetwerk en zo te onderzoeken welke eiwitten of chromatinemerken genomische contacten mediëren. We gebruiken hoogresolutie promoter capture Hi-C en HiCap-gegevens, evenals ChIA-PET-gegevens van muisembryonale stamcellen om promotorgerichte chromatine-interactienetwerken te onderzoeken en de aanwezigheid van specifieke epigenomische kenmerken in de chromatinefragmenten die de knooppunten van het netwerk vormen te berekenen. We schatten de associatie van deze kenmerken met de topologie van vier chromatine-interactienetwerken en identificeren kenmerken die gelokaliseerd zijn in verbonden gebieden van het netwerk. Polycomb-groepeiwitten en bijbehorende histonmerken zijn de kenmerken met de hoogste chromatine-assortativiteit in promotorgerichte netwerken. Vervolgens vragen we welke kenmerken contacten tussen promotoren onderscheiden van contacten tussen promotoren en andere genomische elementen. We observeren een hogere chromatine-assortativiteit van de actief elongerende vorm van RNA-polymerase 2 (RNAPII) vergeleken met inactieve vormen, alleen in interacties tussen promotoren en andere elementen. Contacten tussen promotoren en tussen promotoren en andere elementen hebben verschillende karakteristieke epigenomische kenmerken. We identificeren een mogelijke rol voor de elongerende vorm van RNAPII bij het mediëren van interacties tussen promotoren, enhancers en getranscribeerde genlichamen. Onze benadering vergemakkelijkt de studie van meerdere genoomwijde epigenomische profielen, rekening houdend met netwerktopologie en het mogelijk maken van de vergelijking van chromatine-interactienetwerken.


Welke fase III klinische onderzoeken voor reumatoïde artritis omvatten baricitinib? (november 2017)

Answer: De fase 3 klinische onderzoeken van baricitinib bij patiënten met reumatoïde artritis zijn: RA-BEACON, RA-BUILD, RA-BEAM.

Patiëntgerapporteerde uitkomsten van een gerandomiseerde fase III studie van baricitinib bij patiënten met reumatoïde artritis en een onvoldoende respons op biologische middelen (RA-BEACON)

Baricitinib bij patiënten met onvoldoende respons of intolerantie voor conventionele synthetische DMARDs: resultaten van de RA-BUILD studie.

Patiëntgerapporteerde uitkomsten van een fase 3 studie van baricitinib versus placebo of adalimumab bij reumatoïde artritis: secundaire analyses van de RA-BEAM studie.


Welk ziekte risico kan worden geschat met de Stop-Bang vragenlijst?

Answer: De Stop-Bang vragenlijst wordt gebruikt om het risico op obstructieve slaapapneu (OSA) te voorspellen.

DOEL VAN DE STUDIE: Het doel van deze studie is te evalueren of het toevoegen van het item "appellichaamstype" aan de STOP-BANG vragenlijst de diagnostische prestaties van de vragenlijst voor het detecteren van obstructieve slaapapneu (OSA) verbetert.

CONCLUSIE: In de slaapcentrumsetting verbetert het toevoegen van het lichaams-type item aan de STOP-BANG vragenlijst niet alleen de klinische voorspelling voor PSG-bevestigde OSA, maar voorspelt het ook matige tot ernstige OSA.

Hoge en lage waarschijnlijkheid van OSA werden respectievelijk gedefinieerd als een STOP-Bang score van ≥5 (h-OSA) en <5 (l-OSA).

De STOP-BANG vragenlijst verbetert de detectie van epilepsiepatiënten met risico op obstructieve slaapapneu.

We voerden een kwaliteitsverbeteringsproject uit, waarbij we verbeteringen evalueerden in de screening van OSA bij epilepsiepatiënten met behulp van de STOP-BANG vragenlijst.

Diagnostische nauwkeurigheid van de Berlijnse vragenlijst, STOP-BANG, STOP en Epworth slaapheidschaal bij het detecteren van obstructieve slaapapneu: een bivariate meta-analyse.

Hoewel screeningsinstrumenten zoals de Berlijnse vragenlijst (BQ), STOP-BANG vragenlijst (SBQ), STOP vragenlijst (STOP) en Epworth slaapheidschaal (ESS) veel worden gebruikt voor OSA, zijn de bevindingen met betrekking tot hun diagnostische nauwkeurigheid controversieel.

Vergeleken met de BQ, STOP en ESS is de SBQ een nauwkeuriger instrument voor het detecteren van milde, matige en ernstige OSA. Slaapdeskundigen zouden de SBQ moeten gebruiken om patiëntengesprekken te voeren voor de vroege diagnose van OSA in klinische settings, vooral in landen met beperkte middelen en slaapklinieken waar PSG niet beschikbaar is.

De aangepaste Mallampati-score verbetert de specificiteit van de STOP-BANG vragenlijst voor obstructieve slaapapneu.

ACHTERGROND: Een nauwkeurig klinisch screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu (OSA) dat patiënten identificeert voor verdere diagnostische tests zou helpen bij de diagnose van deze comorbiditeit. Een voorbeeld is de STOP-BANG vragenlijst (SBQ), die is gevalideerd als een screeningsinstrument met hoge sensitiviteit.

De gevalideerde Berlijnse, STOP-BANG en Epworth slaapheidschaal vragenlijsten werden afgenomen bij alle in aanmerking komende proefpersonen om het risico op slaapapneu en slaperigheid overdag te beoordelen, en hun demografische en klinische informatie, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en symptomen van depressie werden verzameld via de vragenlijsten.

Negenennegentig (49,5%) proefpersonen werden geïdentificeerd als hoog risico voor slaapapneu met behulp van de Berlijnse vragenlijst, terwijl 26 (13%), 137 (68,5%) en 37 (18,5%) proefpersonen respectievelijk werden geclassificeerd als laag, intermediair en hoog risico voor slaapapneu met de STOP-BANG vragenlijst.

CONCLUSIES: De SACS en de STOP-Bang vragenlijsten (BMI-drempel van 25 kg/m2) bleken respectievelijk de beste positieve en negatieve likelihood ratios te bieden voor de voorspelling van OSA.

De doelstellingen van deze studie waren (1) het onderzoeken van de incidentie van rechterhartdisfunctie (RHD) en STOP-Bang vragenlijstantwoorden die consistent zijn met obstructieve slaapapneu (OSA) en (2) het beoordelen van de relatie tussen patiënten met STOP-Bang vragenlijstantwoorden die consistent zijn met OSA en echocardiografische bevindingen die wijzen op RHD.

Validatie van de STOP-Bang vragenlijst als screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu onder verschillende populaties: een systematische review en meta-analyse.

Validatie van een Portugese versie van de STOP-Bang vragenlijst als screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu: analyse in een slaapkliniek.

Deze meta-analyse bevestigt de hoge prestaties van de STOP-Bang vragenlijst in de slaapkliniek en chirurgische populatie voor screening van OSA.

DOEL VAN DE REVIEW: De huidige review heeft tot doel een update te geven over de verschillende praktische toepassingen van de STOP-Bang vragenlijst in anesthesie, chirurgie en perioperatieve geneeskunde.
RECENTE BEVINDINGEN: De STOP-Bang vragenlijst werd oorspronkelijk gevalideerd als een screeningsinstrument om chirurgische patiënten te identificeren die een hoog risico lopen op obstructieve slaapapneu (OSA).

Patiënten met een STOP-Bang score van 0-2 kunnen worden geclassificeerd als laag risico voor matige tot ernstige OSA.

Verder kunnen patiënten met een STOP-Bang score van ten minste 3 worden geclassificeerd als hoog risico voor matige tot ernstige OSA als het serum HCO3 ten minste 28 mmol/l is.

STOP-Bang kan worden gebruikt als een nieuw instrument voor perioperatieve risicostratificatie omdat het gemakkelijk patiënten identificeert die een verhoogd risico lopen op perioperatieve complicaties.
SAMENVATTING: STOP-Bang van ten minste 3 werd eerder aanbevolen om vermoedelijke of niet-gediagnosticeerde OSA te identificeren.

Vanwege de praktische toepassing is STOP-Bang een nuttig screeningsinstrument voor patiënten met vermoedelijke of niet-gediagnosticeerde OSA.<br>

De STOP-BANG vragenlijst is gebruikt om chirurgische patiënten te identificeren die risico lopen op niet-gediagnosticeerde obstructieve slaapapneu (OSA) door patiënten te classificeren als laag risico (LR) als de STOP-BANG score < 3 is of hoog risico (HR) als de STOP-BANG score ≥ 3 is.

Onder de vragenlijsten die vaak worden gebruikt voor obstructieve slaapapneu screening is het onduidelijk of de STOP-BANG of de Berlijnse Obstructieve Slaap Apneu Syndroom vragenlijst effectiever is qua gebruiksgemak, gebruiksperiode en diagnose van chirurgische patiënten met risico op obstructieve slaapapneu.

Evaluatie van de Arabische versie van de STOP-Bang vragenlijst als screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu.

De STOP-BANG vragenlijst biedt clinici een efficiënt en objectief hulpmiddel om de detectie van OSA-risico bij MS-patiënten te verbeteren.

Alternatieve scoringsmodellen van de STOP-Bang vragenlijst verbeteren de specificiteit om niet-gediagnosticeerde obstructieve slaapapneu te detecteren.

Deze studie had tot doel de efficiëntie van de STOP-BANG en Berlijnse Obstructieve Slaap Apneu Syndroom vragenlijsten te vergelijken voor het evalueren van potentiële respiratoire complicaties tijdens de perioperatieve periode.

DOELSTELLING De STOP-Bang vragenlijst is ontwikkeld als een snel en eenvoudig screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu (OSA) in preoperatieve klinieken.

Deze studie had tot doel de Arabische versie van de Stop-Bang vragenlijst te evalueren en valideren als screeningsinstrument voor patiënten met OSA-symptomen die naar een slaapkliniek werden verwezen.

RESULTATEN Drieëntachtig van de 200 patiënten hadden een hoog risico op OSA op basis van de STOP-Bang vragenlijst.

CONCLUSIE De Arabische versie van de STOP-Bang vragenlijst is een gemakkelijk te gebruiken instrument dat kan worden geïmplementeerd als een betrouwbaar, snel screeningsinstrument voor OSA bij patiënten die naar een slaapkliniek worden verwezen.

RECENTE BEVINDINGEN De STOP-Bang vragenlijst werd oorspronkelijk gevalideerd als een screeningsinstrument om chirurgische patiënten te identificeren die een hoog risico lopen op obstructieve slaapapneu (OSA).

We wilden de validiteit van de STOP-Bang vragenlijst evalueren om matige tot ernstige en ernstige OSA in de algemene bevolking te voorspellen.

DOEL VAN DE STUDIE Om te bepalen of een hoge score (≥ 3) op de STOP-Bang screeningsvragenlijst voor obstructieve slaapapneu (OSA) voorspelt of obese patiënten een hoog risico lopen op OSA en een verhoogd risico op een moeilijke luchtweg.

CONCLUSIE De STOP-Bang vragenlijst kan worden gebruikt als screeningsinstrument in de algemene bevolking gezien de matige sensitiviteit en hoge negatieve voorspellende waarde voor personen met matige tot ernstige en ernstige OSA.

Proefpersonen vulden een vragenlijst in waarin de aanwezigheid en ernst van allergische rhinitis (AR) en de STOP-BANG vragenlijst (snurken, vermoeidheid overdag, waargenomen apneu, hoge bloeddruk, body mass index, leeftijd, nekomtrek, geslacht), een gevalideerde screeningsmethode om het risico op obstructief slaapapneusyndroom te identificeren, werden geëvalueerd.

DOEL Deze studie heeft als doel: (1) patiënten met multiple sclerose (MS) te identificeren die een hoog risico lopen op obstructieve slaapapneu (OSA) door gebruik te maken van de STOP-BANG vragenlijst en (2) de relatie te evalueren tussen het OSA-risico zoals bepaald door de STOP-BANG vragenlijst en zelfgerapporteerde slaperigheid en vermoeidheid met behulp van respectievelijk de Epworth Sleepiness Scale (ESS) en de Fatigue Severity Scale (FSS).

CONCLUSIES Meer dan 40% van de MS-patiënten werd geïdentificeerd als hoog risico voor OSA op basis van de STOP-BANG vragenlijst.

De patiënten in de hoogrisicogroep geïdentificeerd door STOP-BANG hadden significant hogere ademhalingsstoornisindex en lagere minimale zuurstofsaturatie dan de patiënten in de laagrisicogroep.
CONCLUSIE: Van de vier bestudeerde vragenlijsten is STOP-BANG, met slechts acht vragen en de hoogste sensitiviteit, de beste vragenlijst voor OSA-screening.

<b>ACHTERGROND</b>: De huidige studie valideert en evalueert de sensitiviteit en specificiteit van vier internationaal populaire vragenlijsten, vertaald in het Chinees, voor het beoordelen van vermoedelijke patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA), namelijk de Berlijnse vragenlijst, de ASA checklist, de STOP vragenlijst en de STOP-BANG vragenlijst.

We stelden de hypothese dat de STOP-Bang vragenlijst, een screeningsinstrument voor obstructieve slaapapneu (OSA), moeilijke intubatie kan voorspellen.
PATIËNTEN EN METHODEN: In deze prospectieve cohortstudie werden 200 volwassen chirurgische patiënten die een operatie onder algehele anesthesie ondergingen bestudeerd om het nut van de STOP-Bang vragenlijst voor het voorspellen van moeilijke intubatie te evalueren.


Lijst van indicaties voor palivizumab voor de behandeling van RSV-geïnduceerde bronchiolitis.

Answer: Volgens richtlijnen is palivizumab beschikbaar voor de behandeling van RSV-geïnduceerde bronchiolitis bij hoogrisicozuigelingen: geboren voor 29 weken zwangerschap, zuigelingen met chronische longziekte van prematuriteit, en zuigelingen en kinderen met hemodynamisch significante hartziekte. Palivizumab vermindert de last van bronchiolitis maar voorkomt geen infectie.

Palivizumab vermindert de last van bronchiolitis maar voorkomt geen infectie.

Kinderen met een risico op ernstige lagere luchtweginfecties moeten immunoprofilaxe met palivizumab, een gehumaniseerde monoklonale antilichaam, ontvangen in maximaal vijf maandelijkse doses. Profylaxerichtlijnen zijn beperkt tot zuigelingen geboren voor 29 weken zwangerschap, zuigelingen met chronische longziekte van prematuriteit, en zuigelingen en kinderen met hemodynamisch significante hartziekte.

Tegenwoordig is alleen een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, bekend als palivizumab, beschikbaar om te beschermen tegen hRSV-infectie bij hoogrisicozuigelingen.

Palivizumab, een gehumaniseerd muis-monoklonaal antilichaam dat antigeenplaats II herkent op zowel de prefusie (pre-F) als postfusie (post-F) conformaties van het respiratoir syncytieel virus (RSV) F-glycoproteïne, is het enige profylactische middel dat is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van RSV-infectie.

Palivizumab-profylaxe wordt aanbevolen voor zuigelingen met kwalificerende hoogrisicocondities. Recente op bewijs gebaseerde klinische praktijkrichtlijnen zijn gepubliceerd door de American Academy of Pediatrics om diagnose, behandeling en preventie van bronchiolitis te begeleiden.

Palivizumab is effectief in het verminderen van RSV-opnames in ziekenhuis bij hoogrisicopatiëntengroepen.

CONCLUSIE: Palivizumab was effectief in het verminderen van RSV-gerelateerde ziekenhuisopnames bij CF-patiënten.

CONCLUSIES: Bij zuigelingen van 29 tot 32 weken zwangerschap zonder chronische ziekte was het gebruik van palivizumab geassocieerd met minder RSV-ziekenhuisopnames maar meer ziekenhuisopnames voor bronchiolitis zonder RSV-diagnose.

Er is momenteel geen goedgekeurd vaccin om RSV-infectie te voorkomen, maar passieve immunoprofilaxe met een monoklonaal antilichaam, palivizumab, vermindert het risico op ziekenhuisopname door RSV-infectie met 39-78% bij diverse hoogrisicozuigelingen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van ernstige RSV-ziekte.

Geschiktheid voor palivizumab-profylaxe in een cohort van kinderen met ernstige bronchiolitis.

In 2014 heeft de American Academy of Pediatrics (AAP) hun aanbevelingen voor palivizumab-profylaxe voor kinderen met een hoog risico op ernstige respiratoire syncytieel virus (RSV)-infectie bijgewerkt. Om de potentiële impact van de meer restrictieve criteria van 2014 op de geschiktheid voor palivizumab-profylaxe te onderzoeken, hebben we de aanbevelingen van de AAP uit 2012 en 2014 toegepast op een multicenter cohort van 2207 Amerikaanse kinderen die waren opgenomen voor bronchiolitis.

De afname werd grotendeels veroorzaakt door de beperking van de geschiktheid tot prematuren met een zwangerschapsduur <29 weken.

Preventie van RSV-bronchiolitis bij kwetsbare zuigelingen: de rol van palivizumab.

Palivizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen het F-eiwit van RSV, is het enige middel dat is goedgekeurd om ernstige RSV-ziekte bij hoogrisicokinderen te voorkomen.

DOELSTELLINGEN Palivizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen respiratoir syncytieel virus (RSV), is de enige bestaande immunoprofilaxetherapie voor de preventie van ernstige lagere luchtwegaandoeningen veroorzaakt door RSV bij zuigelingen (tot 2 jaar), met name bij degenen die voldoen aan hoogrisicocriteria (prematuren en/of met bronchopulmonale of aangeboren hartziekte).

CONCLUSIE Palivizumab biedt kosteneffectieve profylaxe tegen RSV bij hoogrisicozuigelingen.

DOEL Om de kosteneffectiviteit van palivizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, te beoordelen als preventie tegen ernstige respiratoire syncytieel virus (RSV)-infectie die ziekenhuisopname vereist, bij prematuren en zuigelingen met prematuriteit/bronchopulmonale dysplasie en bij kinderen met aangeboren hartafwijkingen in de Nederlandse gezondheidszorg.


Noem factoren die lymphangiogenese bevorderen.

Answer:
VEGF-C
VEGF-D
VEGF-R3

Lymphangiogenese speelt een belangrijke rol bij de progressie van kanker en wordt gereguleerd door een complex mechanisme dat onder andere vascular endothelial growth factor (VEGF) signalering omvat.

Onze resultaten tonen aan dat NHT lymphangiogenese stimuleert via upregulatie van VEGF-C en -D

Vegfc is essentieel voor secundaire angiogenese, die leidt tot de vorming van aderen en lymfevaten

vegfc en vegfd regelen gezamenlijk lymphangiogenese gedurende het hele embryo, inclusief tijdens de vorming van het lymfevatennetwerk in de romp.

De signalen voor lymphangiogenese, VEGF-C en zijn receptor VEGF-R3

Vascular endothelial growth factor (VEGF) leden VEGF-C en VEGF-D zijn beide krachtige kandidaten voor het stimuleren van lymphangiogenese,


Welk siRNA-gebaseerd medicijn wordt getest in klinische proeven voor de behandeling van alvleesklierkanker?

Answer: siG12D-LODERTM is getest in een fase 1/2a klinische proef bij patiënten met alvleesklierkanker.

De combinatie van siG12D-LODER™ en chemotherapie wordt goed verdragen, is veilig en toonde een potentiële werkzaamheid bij patiënten met LAPC.

Een open-label fase 1/2a studie in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-operabele LAPC werd gestart. In deze studie kregen patiënten een enkele dosis siG12D-LODERs toegediend, in drie oplopende dosiscategorieën (0,025 mg, 0,75 mg en 3,0 mg).

Het miniatuur biologisch afbreekbare implantaat siG12D-LODER™ werd in een tumor ingebracht en gaf gedurende vier maanden een siRNA-medicijn tegen KRAS(G12D) af. Dit nieuwe siRNA-gebaseerde medicijn werd bestudeerd, in combinatie met chemotherapie, als gerichte therapie voor lokaal gevorderde alvleesklierkanker (LAPC).

RNAi-therapie gericht op KRAS in combinatie met chemotherapie voor patiënten met lokaal gevorderde alvleesklierkanker.

Conventionele chemotherapiebehandelingen voor alvleesklierkanker zijn voornamelijk palliatief. RNA-interferentie (RNAi)-gebaseerde geneesmiddelen bieden de potentie voor een nieuwe gerichte behandeling. LOcal Drug EluteR (LODER(TM)) is een nieuw biologisch afbreekbaar polymeer matrix die geneesmiddelen beschermt tegen enzymatische afbraak en kleine interfererende RNA's (siRNA) tegen G12D-gemuteerde KRAS (siG12D) afgeeft. siG12D-LODER heeft met succes een fase 1/2a klinische proef doorstaan.


Hoe wordt CTCF post-translationeel geactiveerd?

Answer: Het chromatine-isolator-eiwit CTCF draagt een post-translationele modificatie: poly(ADP-ribosyl)atie.

Poly(ADP-ribosyl)atie reguleert CTCF-afhankelijke chromatine-isolatie.

Het chromatine-isolator-eiwit CTCF draagt een post-translationele modificatie: poly(ADP-ribosyl)atie

Chromatine immunoprecipitatie-on-chip analyse toonde aan dat de koppeling tussen CTCF en poly(ADP-ribosyl)atie zich uitstrekte tot meer dan 140 muis CTCF-doelwitsites.

Poly(ADP-ribosyl)atie verleent chromatine-isolator-eigenschappen aan CTCF op zowel geïmprimeerde als niet-geïmprimeerde loci, wat implicaties heeft voor de regulatie van expressiedomeinen en hun ondergang in pathologische laesies.

De zeer snelle en tijdelijke post-translationele modificatie van eiwitten door poly(ADP-ribose) is aangetoond betrokken te zijn bij alle vier.

Deze review bespreekt de impact van PARP1 op transcriptie en transcriptiefactoren, de implicatie ervan in chromatine-remodellering voor DNA-reparatie en waarschijnlijk ook replicatie, en de rol ervan in het controleren van epigenetische gebeurtenissen zoals DNA-methylatie en de functionaliteit van het isolator-eiwit CCCTC-bindend factor.

Deze gegevens suggereren dat CTCF betrokken is bij de wisselwerking tussen poly(ADP-ribosyl)atie en DNA-methylatie en benadrukken het belang van een snelle omkering van PARP-activiteit, aangezien het DNA-methylatiepatroon verantwoordelijk is voor een belangrijke epigenetische code.

Chromatine-isolatoren markeren expressiedomeinen door de cis-effecten van enhancers of silencers op een positie-afhankelijke manier te blokkeren. We tonen aan dat het chromatine-isolator-eiwit CTCF een post-translationele modificatie draagt: poly(ADP-ribosyl)atie. Chromatine immunoprecipitatie analyse toonde aan dat een poly(ADP-ribosyl)atie markering, die exclusief samenvalt met het maternale allel van het isolatordomein in de H19 imprinting control regio, de basen vereist die essentieel zijn voor interactie met CTCF. Chromatine immunoprecipitatie-on-chip analyse documenteerde dat de koppeling tussen CTCF en poly(ADP-ribosyl)atie zich uitstrekte tot meer dan 140 muis CTCF-doelwitsites. Een isolator-trap assay toonde aan dat de isolatorfunctie van de meeste van deze CTCF-doelwitsites gevoelig is voor 3-aminobenzamide, een remmer van poly(ADP-ribose)polymerase-activiteit. We suggereren dat poly(ADP-ribosyl)atie chromatine-isolator-eigenschappen verleent aan CTCF op zowel geïmprimeerde als niet-geïmprimeerde loci, wat implicaties heeft voor de regulatie van expressiedomeinen en hun ondergang in pathologische laesies.

CCCTC-bindend factor CTCF is een alomtegenwoordig zinkvinger-bevattend eiwit met talrijke erkende functies, waaronder maar niet beperkt tot genactivatie en -repressie, enhancer-blokkering, X-chromosoominactivatie en genimprinting. Men gelooft dat het eiwit zo'n verscheidenheid aan functies uitvoert door interactie met een reeks zeer diverse eiwitten. Daarnaast ondergaat CTCF verschillende post-translationele modificaties, waaronder poly(ADP-ribosyl)atie. De geparyleerde vorm van CTCF is recentelijk betrokken bij twee belangrijke functies: genimprinting en controle van ribosomaal gentranscriptie. Hier vatten we de beschikbare gegevens over de wisselwerking tussen CTCF en poly(ADP-ribosyl)atie in deze twee processen samen en bespreken deze kritisch. We plaatsen de nieuw beschreven fenomenen in de bredere context van PARP's activiteiten, inclusief de cruciale rol van eiwitparylering in de regulatie van het genoom-methylatiepatroon.


Wat is de HPG-pore?

Answer: Het gebruik van nanopore-technologieën zal naar verwachting in de toekomst toenemen omdat ze draagbaar zijn en lange fragmenten van DNA-moleculen kunnen sequencen zonder voorafgaande amplificatie. De eerste beschikbare nanopore-sequencer, de MinION™ van Oxford Nanopore Technologies, is een via USB aangesloten draagbaar apparaat dat realtime DNA-analyse mogelijk maakt. Daarnaast worden binnenkort andere nieuwe instrumenten verwacht die beloven beter te presteren dan de huidige short-read technologieën wat betreft doorvoersnelheid. Ondanks de enorme hoeveelheid data die van deze technologie wordt verwacht, zijn de momenteel beschikbare data-analyseoplossingen alleen ontworpen voor kleine projecten en niet schaalbaar. HPG pore is een toolkit voor het verkennen en analyseren van nanopore-sequencingdata. HPG Pore kan zowel op individuele computers als in het Hadoop-distributiekader draaien, wat een gemakkelijke opschaling mogelijk maakt om de grote hoeveelheden data te beheren die naar verwachting zullen voortkomen uit uitgebreid gebruik van nanopore-technologieën in de toekomst.

HPG pore: een efficiënt en schaalbaar raamwerk voor nanopore-sequencingdata.

Het gebruik van nanopore-technologieën zal naar verwachting in de toekomst toenemen omdat ze draagbaar zijn en lange fragmenten van DNA-moleculen kunnen sequencen zonder voorafgaande amplificatie. De eerste beschikbare nanopore-sequencer, de MinION™ van Oxford Nanopore Technologies, is een via USB aangesloten draagbaar apparaat dat realtime DNA-analyse mogelijk maakt. Daarnaast worden binnenkort andere nieuwe instrumenten verwacht die beloven beter te presteren dan de huidige short-read technologieën wat betreft doorvoersnelheid. Ondanks de enorme hoeveelheid data die van deze technologie wordt verwacht, zijn de momenteel beschikbare data-analyseoplossingen alleen ontworpen voor kleine projecten en niet schaalbaar.RESULTATEN: Hier presenteren we HPG Pore, een toolkit voor het verkennen en analyseren van nanopore-sequencingdata. HPG Pore kan zowel op individuele computers als in het Hadoop-distributiekader draaien, wat een gemakkelijke opschaling mogelijk maakt om de grote hoeveelheden data te beheren die naar verwachting zullen voortkomen uit uitgebreid gebruik van nanopore-technologieën in de toekomst.

Ondanks de enorme hoeveelheid data die van deze technologie wordt verwacht, zijn de momenteel beschikbare data-analyseoplossingen alleen ontworpen voor kleine projecten en niet schaalbaar.
RESULTATEN: Hier presenteren we HPG Pore, een toolkit voor het verkennen en analyseren van nanopore-sequencingdata.

RESULTATEN Hier presenteren we HPG Pore, een toolkit voor het verkennen en analyseren van nanopore-sequencingdata.

Het gebruik van nanopore-technologieën zal naar verwachting in de toekomst toenemen omdat ze draagbaar zijn en lange fragmenten van DNA-moleculen kunnen sequencen zonder voorafgaande amplificatie. De eerste beschikbare nanopore-sequencer, de MinION van Oxford Nanopore Technologies, is een via USB aangesloten draagbaar apparaat dat realtime DNA-analyse mogelijk maakt. Daarnaast worden binnenkort andere nieuwe instrumenten verwacht die beloven beter te presteren dan de huidige short-read technologieën wat betreft doorvoersnelheid. Ondanks de enorme hoeveelheid data die van deze technologie wordt verwacht, zijn de momenteel beschikbare data-analyseoplossingen alleen ontworpen voor kleine projecten en niet schaalbaar. Hier presenteren we HPG Pore, een toolkit voor het verkennen en analyseren van nanopore-sequencingdata. HPG Pore kan zowel op individuele computers als in het Hadoop-distributiekader draaien, wat een gemakkelijke opschaling mogelijk maakt om de grote hoeveelheden data te beheren die naar verwachting zullen voortkomen uit uitgebreid gebruik van nanopore-technologieën in de toekomst. HPG Pore maakt vrijwel onbeperkte schaalbaarheid van sequencingdata mogelijk en garandeert daarmee het blijvende beheer in toekomstige scenario's. HPG Pore is beschikbaar op GitHub via http://github.com/opencb/hpg-pore.

HPG pore een efficiënt en schaalbaar raamwerk voor nanopore-sequencingdata


SGOT is een afkorting voor een enzym dat ook bekend staat als alanine-aminotransferase, ja of nee?

Answer: patiënten met aspartaat-aminotransferase (SGOT), alanine-aminotransferase (SGPT),

aspartaat-aminotransferase (AST-SGOT), alanine-aminotransferase (ALT-SGPT)

Gemiddelde waarden van glutamaatdehydrogenase (GDH), serum aspartaat- en alanine-transferase (SGOT en SGPT), ornithine-carbamoyltransferase (OCT) en gamma-glutamyltranspeptidase (gamma-GTP) hadden de neiging te stijgen met toenemende levercelnecrose, hoewel waarden van SGOT, SGPT, OCT en gamma-GTP aanzienlijke overlap vertoonden tussen de 32 patiënten met histologisch bewezen hepatitis en de 68 zonder.

Serum aspartaat-aminotransferase (SGOT), alanine-aminotransferase (SGPT), creatinefosfokinase (CPK) en boterzuurdehydrogenase (BDH) werden bepaald bij 94 patiënten vóór, 1(1/2) uur en 24 uur na cardioversie.

De studie sloot uit door screening op AntiHCV, HBsAg en patiënten met aspartaat-aminotransferase (SGOT), alanine-aminotransferase (SGPT), GGT-waarden meer dan drie keer de normale waarde en personen met een totaal leukocytenaantal van meer dan 10.000/microl.

Volledig bloedbeeld, differentiële leukocytenaantallen en serumspiegels van oestrogeen, alanine-aminotransferase (SGPT), aspartaat-aminotransferase (SGOT), totaal eiwit en albumine werden geschat.


Is patisiran momenteel (november 2017) in klinische fase II-onderzoeken?

Answer: Nee, patisiran bevindt zich in fase 3 klinische studies.

Deze review behandelt negen kleine interfererende RNA's (siRNA's) en één unieke microRNA (miRNA) remmer, die fase 2-3 klinische onderzoeken zijn binnengegaan. De siRNA's in de focus zijn PF-04523655, TKM-080301, Atu027, SYL040012, SYL1001, siG12D-LODER (fase 2), QPI-1002, QPI-1007 en patisiran (fase 3).

Fase 3 APOLLO-studie, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, wereldwijde studie om de werkzaamheid en veiligheid van patisiran te evalueren bij patiënten met hATTR amyloïdose met polyneuropathie

Werkzaamheid en veiligheid van patisiran voor familiaire amyloïdotische polyneuropathie: een fase II multi-dose studie.


Welk R/Bioconductor-pakket is ontwikkeld voor het identificeren van kankersubtypen?

Answer: Het identificeren van moleculaire kankersubtypen uit multi-omics data is een belangrijke stap in de gepersonaliseerde geneeskunde. CancerSubtypes is een R/Bioconductor-pakket voor moleculaire kankersubtype-identificatie, validatie en visualisatie. CancerSubtypes integreert vier hoofdcomputermethoden die veel worden geciteerd voor kankersubtype-identificatie en biedt een gestandaardiseerd kader voor data-voorbewerking, kenmerkselectie en vervolgonderzoek van resultaten, inclusief resultaatberekening, biologische validatie en visualisatie. De input en output van elke stap in het kader zijn verpakt in hetzelfde dataformaat, wat het vergelijken van verschillende methoden vergemakkelijkt.

CancerSubtypes: een R/Bioconductor-pakket voor moleculaire kankersubtype-identificatie, validatie en visualisatie.

Het identificeren van moleculaire kankersubtypen uit multi-omics data is een belangrijke stap in de gepersonaliseerde geneeskunde. Wij introduceren CancerSubtypes, een R-pakket voor het identificeren van kankersubtypen met behulp van multi-omics data, waaronder genexpressie, miRNA-expressie en DNA-methyleringsdata. CancerSubtypes integreert vier hoofdcomputermethoden die veel worden geciteerd voor kankersubtype-identificatie en biedt een gestandaardiseerd kader voor data-voorbewerking, kenmerkselectie en vervolgonderzoek van resultaten, inclusief resultaatberekening, biologische validatie en visualisatie. De input en output van elke stap in het kader zijn verpakt in hetzelfde dataformaat, wat het vergelijken van verschillende methoden vergemakkelijkt. Het pakket is nuttig voor het afleiden van kankersubtypen uit een input genomische dataset, het vergelijken van voorspellingen van verschillende bekende methoden en het testen van nieuwe methoden voor subtype-ontdekking, zoals getoond in verschillende toepassingsscenario's in het aanvullende materiaal.

cancersubtypes een r bioconductor-pakket voor moleculaire kankersubtype-identificatie, validatie en visualisatie

het identificeren van moleculaire kankersubtypen uit multi-omics data is een belangrijke stap in de gepersonaliseerde geneeskunde wij introduceren cancersubtypes een r-pakket voor het identificeren van kankersubtypen met behulp van multi-omics data, waaronder genexpressie, mirna-expressie en dna-methyleringsdata cancersubtypes integreert vier hoofdcomputermethoden die veel worden geciteerd voor kankersubtype-identificatie en biedt een gestandaardiseerd kader voor data-voorbewerking, kenmerkselectie en vervolgonderzoek van resultaten, inclusief resultaatberekening, biologische validatie en visualisatie de input en output van elke stap in het kader zijn verpakt in hetzelfde dataformaat, wat het vergelijken van verschillende methoden vergemakkelijkt het pakket is nuttig voor het afleiden van kankersubtypen uit een input genomische dataset, het vergelijken van voorspellingen van verschillende bekende methoden en het testen van nieuwe methoden voor subtype-ontdekking, zoals getoond in verschillende toepassingsscenario's in het aanvullende materiaal het pakket is geïmplementeerd in r en beschikbaar onder de gpl 2-licentie via de bioconductor-website http bioconductor org packages cancersubtypes thuc le unisa edu au of jiuyong li unisa edu au aanvullend materiaal is beschikbaar op bioinformatics online.