Welk biologisch proces staat bekend als Endoplasmatisch Reticulum-Gekoppelde Eiwitafbraak (ERAD)?

Answer: Endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD) is het kwaliteitscontrolesysteem in het endoplasmatisch reticulum van eukaryote cellen dat ervoor zorgt dat nieuw gesynthetiseerde eiwitten die niet correct vouwen of niet-geassembleerde wees-subunits van oligomere eiwitten snel worden geëlimineerd door proteolytische afbraak. Dit houdt in dat eiwitten uit het endoplasmatisch reticulum worden geëxporteerd naar het cytosol, gevolgd door hun vernietiging via het cytosolische ubiquitine/proteasoom pad. Hoewel dit mechanisme effectief voorkomt dat niet-functionele of ongewenste endogene eiwitten zich ophopen in de cel, maakt het de cel kwetsbaar voor bepaalde virussen en toxines die dit afbraakmechanisme kunnen misbruiken voor hun eigen voordeel.

Endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD) verwijdert verkeerd gevouwen eiwitten uit het ER-membraan naar het cytosol waar ze worden afgebroken door het proteasoom.

In de secretieweg vindt kwaliteitscontrole voor de correcte vouwing van eiwitten grotendeels plaats in het endoplasmatisch reticulum (ER), in een zo vroeg mogelijk stadium en in een omgeving waar vroege vouwingintermediairen mengen met terminal verkeerd gevouwen soorten. Een uitgebreid cellulair mechanisme streeft ernaar de eerste van de laatste te scheiden en bevordert het selectieve transport van verkeerd gevouwen soorten terug naar het cytosol, een stap die retrotranslocatie wordt genoemd. Tijdens retrotranslocatie worden eiwitten aan de cytosolzijde van het ER-membraan geubiquitineerd door speciale machinerieën en gericht op het proteasoom voor afbraak. Het gehele proces, van eiwitherkenning tot uiteindelijke afbraak, wordt ER-geassocieerde eiwitafbraak of simpelweg ERAD genoemd.

Van de vele cellulaire processen waarbij Cdc48 betrokken is, is zijn functie in endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD) het best begrepen. Dit kwaliteitscontroleproces voor eiwitten van de secretieweg controleert de vouwing van eiwitten en ontdekt verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER), het organel dat bestemd is voor de vouwing van deze eiwitten en hun verdere levering aan hun werkingsplaats. Verkeerd gevouwen lumenale en membraaneiwitten van het ER worden gedetecteerd door chaperonnes en lectines en retrogetransloceerd uit het ER voor afbraak.

Na polyubiquitinering van het eiwitsubstraat trekt Cdc48 samen met zijn dimerische cofactorcomplex Ufd1-Npl4 het verkeerd gevouwen eiwit uit en weg van het ER-membraan en levert het af aan downstream componenten voor afbraak door een cytosolische proteaser-machine, het proteasoom.

Herkenning en eliminatie van verkeerd gevouwen eiwitten zijn essentiële cellulaire processen. Meer dan dertig procent van de cellulaire eiwitten zijn eiwitten van de secretieweg. Ze vouwen in het lumen of membraan van het endoplasmatisch reticulum vanwaar ze worden gesorteerd naar hun werkingsplaats. Het vouwproces, evenals eventuele hervouwing na celstress, is afhankelijk van chaperonne-activiteit. Indien eiwitten niet in staat zijn hun native conformatie te verkrijgen, leiden chaperonnes met verschillende substraatspecificiteit en activiteit ze naar eliminatie. Voor de meeste verkeerd gevouwen eiwitten van het endoplasmatisch reticulum vereist dit retrotranslocatie naar het cytosol en polyubiquitinering van het verkeerd gevouwen eiwit door een endoplasmatisch reticulum-geassocieerde machinerie. Daarna worden geubiquitineerde eiwitten naar het proteasoom geleid voor afbraak.

Het endoplasmatisch reticulum (ER)-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD) pad elimineert aberrante eiwitten uit het ER.

Terminal verkeerd gevouwen of niet-geassembleerde eiwitten worden afgebroken via het cytoplasmatische ubiquitine-proteasoom pad in een proces dat bekend staat als ERAD (endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak).

Endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD) is een eiwitkwaliteitscontrolemechanisme dat de schadelijke effecten van eiwitmisvouwing in de secretieweg minimaliseert. Moleculaire chaperonnes en ER-lumenale lectines zijn essentiële componenten van dit proces omdat ze de oplosbaarheid van niet-gevouwen eiwitten behouden en ERAD-substraten kunnen richten op het cytoplasmatische proteasoom. Andere factoren zijn waarschijnlijk nodig om te helpen bij de selectie van ERAD-substraten, en verschillende eiwitmachinerieën zijn vereist voor substraatretrotranslocatie/dislocatie uit het ER en proteasoomtargeting.

De kwaliteitscontroleprocessen van het endoplasmatisch reticulum (ER) herkennen en verwijderen aberrante eiwitten uit de secretieweg. Verschillende varianten van het plasmatische eiwit fibrinogeen worden herkend als aberrant en afgebroken door ER-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD), wat leidt tot hypofibrinogenemie.

Het endoplasmatisch reticulum (ER) is het eukaryote organel waar de meeste secretie-eiwitten worden gevouwen voor latere levering aan hun werkingsplaats. Correcte vouwing van nieuw gesynthetiseerde eiwitten wordt bewaakt door een streng ER-kwaliteitscontrolesysteem. Dit systeem herkent verkeerd gevouwen of niet-geassembleerde eiwitten en voorkomt dat ze hun uiteindelijke bestemming bereiken. In plaats daarvan worden ze uit het ER geëxtraheerd, gepolyubiquitineerd en afgebroken door het cytosolische proteasoom.

Endoplasmatisch reticulum (ER)-stress, veroorzaakt door de ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten in het ER, veroorzaakt een adaptieve respons, de unfolded protein response (UPR). Een component van de UPR, het endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraaksysteem (ERAD), speelt een belangrijke rol in het overleven van ER-gestresste cellen.

Eiwitten die niet correct vouwen evenals constitutieve of gereguleerde kortlevende eiwitten van het endoplasmatisch reticulum (ER) worden onderworpen aan proteolyse door cytosolische 26S proteasomen. Dit proces, genoemd ER-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD), is ook betrokken bij de ontwikkeling van enkele belangrijke menselijke aandoeningen, bijvoorbeeld cystische fibrose. Om toegankelijk te worden voor het proteasoom, moeten ERAD-substraten eerst retrogradely worden getransporteerd van het ER naar het cytosol, in een proces dat dislocatie wordt genoemd. Verrassend genoeg lijkt eiwitdislocatie uit het ER ten minste enkele componenten te vereisen die ook betrokken zijn bij de import in dit compartiment. Bovendien dragen polyubiquitinering van ERAD-substraten aan het ER-membraan en het cytoplasmatische Cdc48p/Npl4p/Ufd1p-complex bij aan deze exportreactie.

Eiwitten die niet correct vouwen evenals constitutieve of gereguleerde kortlevende eiwitten van het endoplasmatisch reticulum worden onderworpen aan proteolyse door cytosolische 26S proteasomen. Dit proces staat bekend als endoplasmatisch reticulum-geassocieerde eiwitafbraak. Om toegankelijk te worden voor het proteasoom van dit systeem, moeten substraten eerst retrogradely worden getransporteerd van het endoplasmatisch reticulum naar het cytosol, in een proces dat dislocatie wordt genoemd. Deze exportstap lijkt gepaard te gaan met polyubiquitinering van dergelijke moleculen.

Endoplasmatisch reticulum-geassocieerde afbraak (ERAD) verwijdert aberrante eiwitten in de secretieweg. Eiwitsubstraten van ERAD worden via het Sec61p-translocon uit het endoplasmatisch reticulum naar het cytosol gedisloceerd, waar ze worden geubiquitineerd en afgebroken door het proteasoom.

Membraan- en secretie-eiwitten vouwen in het endoplasmatisch reticulum (ER), en verkeerd gevouwen eiwitten kunnen worden vastgehouden en gericht op ER-geassocieerde eiwitafbraak (ERAD).

Het endoplasmatisch reticulum bevat een eiwitkwaliteitscontrolesysteem dat verkeerd gevouwen of niet-geassembleerde secretie-eiwitten ontdekt en onderwerpt aan afbraak in het cytosol. Dit vereist retrograde transport van de respectieve eiwitten van het endoplasmatisch reticulum terug naar het cytosol via het Sec61-translocon. Daarnaast is een volledig competente ubiquitineringmachinerie en het 26S proteasoom noodzakelijk voor retrotranslocatie en afbraak. Ubiquitinering van gemuteerde en verkeerd gevouwen eiwitten van het endoplasmatisch reticulum is voornamelijk afhankelijk van het ubiquitine-conjugerende enzym Ubc7p. Bovendien zijn verschillende nieuwe membraancomponenten van het endoplasmatisch reticulum vereist voor afbraak.

Het kwaliteitscontrolesysteem in het endoplasmatisch reticulum van eukaryote cellen zorgt ervoor dat nieuw gesynthetiseerde eiwitten die niet correct vouwen of niet-geassembleerde wees-subunits van oligomere eiwitten snel worden geëlimineerd door proteolytische afbraak. Dit houdt in dat eiwitten uit het endoplasmatisch reticulum worden geëxporteerd naar het cytosol, gevolgd door hun vernietiging via het cytosolische ubiquitine/proteasoom pad. Hoewel dit mechanisme effectief voorkomt dat niet-functionele of ongewenste endogene eiwitten zich ophopen in de cel, maakt het de cel kwetsbaar voor bepaalde virussen en toxines die dit afbraakmechanisme kunnen misbruiken voor hun eigen voordeel.

Tot voor kort werd gedacht dat de afbraak van aberrante en niet-geassembleerde eiwitten die in het endoplasmatisch reticulum (ER) worden vastgehouden, betrokken was bij onbekende ER-gelocaliseerde proteasen. We tonen nu aan dat de ER-geassocieerde afbraak (ERAD) van twee mutant-eiwitten die zich ophopen in het ER-lumen wordt geremd in een proteasoom-deficiënte giststam en wanneer cytosol van deze mutant wordt gebruikt in een in vitro assay. Bovendien is ERAD in vitro beperkt in aanwezigheid van de proteasoomremmers 3,4-dichloorisocoumarin en lactacystine.

We concluderen dat lumenale ERAD-substraten uit het gist-ER worden geëxporteerd naar het cytoplasma voor afbraak door het proteasoomcomplex.

Verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) worden geëlimineerd door een proces dat bekend staat als ER-geassocieerde afbraak (ERAD), dat begint met herkenning van verkeerd gevouwen eiwitten, gevolgd door ubiquitinering, retrotranslocatie naar het cytosol, deglycosylering en targeting naar het proteasoom voor afbraak.

Vroeg secretie- en endoplasmatisch reticulum (ER)-gelokaliseerde eiwitten die terminal verkeerd gevouwen of verkeerd geassembleerd zijn, worden afgebroken door een ubiquitine- en proteasoom-gemedieerd proces dat bekend staat als ER-geassocieerde afbraak (ERAD).

Eiwitten die niet correct vouwen of assembleren in oligomere complexen in het endoplasmatisch reticulum (ER) worden afgebroken door een ubiquitine- en proteasoom-afhankelijk proces dat bekend staat als ER-geassocieerde afbraak (ERAD).

Eiwitten die niet correct kunnen vouwen, worden geleid naar een proces dat bekend staat als endoplasmatisch reticulum-geassocieerde afbraak (ERAD).

Endoplasmatisch reticulum-geassocieerde afbraak (ERAD) is een essentieel kwaliteitscontroleproces waarbij verkeerd gevouwen eiwitten uit het endoplasmatisch reticulum worden geëxporteerd en afgebroken door het proteasoom in het cytosol.

Kwaliteitscontrolemechanismen in het endoplasmatisch reticulum voorkomen het transport van aberrante of ongewenste eiwitten naar verre bestemmingen en richten ze op afbraak via een proces dat bekend staat als endoplasmatisch reticulum-geassocieerde afbraak, of ERAD.

Eiwitten die niet vouwen in het endoplasmatisch reticulum (ER) of geen patroon voor assemblage kunnen vinden, worden vaak verwijderd door een proces genaamd ER-geassocieerde afbraak (ERAD), dat het transport van het substraat-eiwit over het ER-membraan (dislocatie) omvat, gevolgd door snelle proteasoom-gemedieerde proteolyse.

Verkeerd gevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) worden uit het ER gedisloceerd naar het cytosol, polyubiquitineerd en afgebroken door het ubiquitine-proteasoomsysteem in een proces dat gezamenlijk ER-geassocieerde afbraak (ERAD) wordt genoemd

Eukaryote organismen hebben een sterk geconserveerd endoplasmatisch reticulum-gemedieerd eiwitkwaliteitscontrolesysteem (ERQC) ontwikkeld om vouwingprocessen van secretie- en membraaneiwitten te monitoren, waardoor alleen correct gevouwen eiwitten worden geëxporteerd naar hun fysiologische bestemmingen, terwijl onvolledig of verkeerd gevouwen eiwitten in het ER worden vastgehouden voor extra vouwingen, en terminal verkeerd gevouwen eiwitten worden gemarkeerd en verwijderd via een uniek meerstaps afbraakproces dat bekend staat als ER-geassocieerde afbraak (ERAD).


Noem BRAF-remmers die zijn getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van melanoompatiënten

Answer: Vemurafenib en dabrafenib zijn BRAF-remmers die zijn getest in klinische onderzoeken voor de behandeling van melanoompatiënten.

Gecombineerde BRAF (Dabrafenib) en MEK-remming (Trametinib) bij patiënten met BRAFV600-mutante melanoom die progressie ervaren bij monotherapie met een BRAF-remmer.

Hier rapporteren we patiënten behandeld met combinatietherapie na ziekteprogressie met BRAF-remmerbehandeling toegediend vóór studie-inschrijving (deel B; n = 26) of na cross-over bij progressie met dabrafenib-monotherapie (deel C; n = 45).

Deze gerandomiseerde fase 3-studie evalueerde de combinatie van de BRAF-remmer vemurafenib en de MEK-remmer cobimetinib.

METHODEN: Alle patiënten behandeld met de BRAF-remmers vemurafenib of dabrafenib of combinatietherapie met BRAF-remmer en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase kinase (MEK)-remmer in het Westmead Hospital, Sydney, Australië, ondergingen regelmatige dermatologische beoordelingen gedurende de therapieduur.

We beoordeelden de veiligheid en werkzaamheid van gecombineerde BRAF-remming met vemurafenib en MEK-remming met cobimetinib bij patiënten met gevorderde BRAF-gemuteerde melanoom.

We includeerden individuen die recentelijk progressie hadden op vemurafenib of nooit een BRAF-remmer hadden ontvangen.

Het wordt echter duidelijk dat de effecten van paradoxale activatie van de mitogeen-geactiveerde proteïnekinase-route door BRAF-remmers in niet-BRAF-gemuteerde cellen in aanmerking moeten worden genomen, wat mogelijk betrokken is bij de problemen die werden ondervonden in de eerste klinische proef waarin een combinatie van de BRAF-remmer vemurafenib met ipilimumab (anti-CTLA4) werd getest, met significante levertoxiciteiten.

De BRAF-remmer dabrafenib is recent goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met BRAF V600-gemuteerde gemetastaseerde melanoom.

Zijn behandeltraject tot nu toe omvatte chirurgie, adjuvante radiotherapie en interferon, metastasectomieën, granulocyten-macrofagen-kolonie stimulerende factoren, een klinische proef met de BRAF-remmer vemurafenib (PLX-4032), een klinische proef met gecombineerde BRAF- plus MEK-remming met vemurafenib plus GDC-0973, en gecombineerde gerichte en immuuntherapie met vemurafenib plus het anti-CTLA4-antilichaam ipilimumab.

Eenendertig patiënten startten met dabrafenib-therapie, waaronder zes individuen die progressie hadden op een eerdere behandeling met een BRAF-remmer.

Populatiefarmacokinetiek van dabrafenib, een BRAF-remmer: effect van dosis, tijd, covariaten en relatie met zijn metabolieten.

Dabrafenib is een BRAF-kinaseremmer geïndiceerd voor de behandeling van melanoom met de BRAF V600E-mutatie.

Dit was een prospectieve studie van melanoompatiënten met de BRAF V600-mutatie en behandeld met iBRAF binnen een klinische proef (dabrafenib) of als onderdeel van een uitgebreid toegangsprogramma (vemurafenib).

We onderzochten de BRAF-kinaseremmer vemurafenib bij patiënten met gevorderde melanoom met symptomatische hersenmetastasen.

Deze ontdekking leidde tot de ontwikkeling van BRAF-kinaseremmers zoals vemurafenib en dabrafenib.

CONCLUSIES: Dabrafenib voegt zich bij vemurafenib om de superieure klinische uitkomst van de BRAF-remmers te bevestigen in vergelijking met dacarbazine bij patiënten met BRAF(V600E)-positieve gevorderde melanoom.

Tumorgenetische analyses van patiënten met gemetastaseerde melanoom behandeld met de BRAF-remmer dabrafenib (GSK2118436).

DOEL: Dabrafenib is een selectieve remmer van V600-gemuteerde BRAF-kinase, die recent een verbeterde progressievrije overleving (PFS) liet zien vergeleken met dacarbazine bij patiënten met gemetastaseerde melanoom.

Fase II-studie (BREAK-2) van de BRAF-remmer dabrafenib (GSK2118436) bij patiënten met gemetastaseerde melanoom.

DOEL: Dabrafenib (GSK2118436) is een krachtige remmer van gemuteerde BRAF-kinase.

Cutaan plaveiselcelcarcinoom (cSCC) is een zorgwekkende toxiciteit bij BRAF-remmers in de behandeling van melanoom. Hoewel de twee geneesmiddelen die de overleving verbeteren, vemurafenib en dabrafenib, vergelijkbare werkzaamheid hebben, zijn de gerapporteerde percentages cSCC behoorlijk verschillend.

DOEL: Beoordelen van farmacodynamische effecten en intrinsieke en verworven resistentiemechanismen van de BRAF-remmer vemurafenib bij BRAF(V600)-gemuteerde melanoom, leidend tot begrip van het werkingsmechanisme van vemurafenib en uiteindelijk tot optimalisatie van de therapie voor gemetastaseerde melanoom.

ACHTERGROND: De cobas 4800 BRAF V600 Mutatietest is een CE-gemarkeerde en door de FDA goedgekeurde in vitro diagnostische test die wordt gebruikt om patiënten met gemetastaseerde melanoom te selecteren voor behandeling met de selectieve BRAF-remmer vemurafenib.

Het doel van deze studie is het overzicht van de ontwikkeling van BRAF-remmers, met nadruk op de onderzoeken uitgevoerd met dabrafenib (GSK2118436) en de evoluerende rol van dabrafenib in de behandeling van melanoompatiënten.

Dabrafenib remt het gemuteerde BRAF (BRAF(mut)) eiwit in melanomen met BRAF(V600E) en BRAF(V600K) genotypen.

Om dit probleem aan te pakken, voerden we een fase 1 en 2-studie uit met gecombineerde behandeling met dabrafenib, een selectieve BRAF-remmer, en trametinib, een selectieve MAPK-kinase (MEK)-remmer.

Cutane manifestaties van dabrafenib (GSK2118436): een selectieve remmer van gemuteerde BRAF bij patiënten met gemetastaseerde melanoom.

We voerden een systematisch prospectief dermatologisch onderzoek uit van alle patiënten die waren ingeschreven bij één instelling in de fase I/II klinische proef van de gemuteerde BRAF-remmer dabrafenib (GSK2118436).

CONCLUSIES: Toediening van de gemuteerde BRAF-remmer dabrafenib wordt geassocieerd met inductie van keratinocytaire proliferatie, die in sommige gevallen kenmerken van laaggradige maligniteit ontwikkelt.

Neoplastische leptomeningitis gepresenteerd bij een melanoompatiënt behandeld met dabrafenib (een V600EBRAF-remmer): een casusrapport.

Om deze reden werd zij ingeschreven in een andere klinische proef met de GSK2118436 BRAF-remmer, dabrafenib, als tweedelijns therapie.

ACHTERGROND: De ontwikkeling van keratoacanthomen (KAs) en goed gedifferentieerde plaveiselcelcarcinomen (SCCs) is een bekende bijwerking van nieuwe BRAF-remmers zoals vemurafenib.

OBSERVATIES: We beschrijven een patiënt met stadium IV melanoom die de BRAF-remmer vemurafenib (recent goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration) kreeg als onderdeel van een klinische proef en die talrijke diffuse, pathologisch bevestigde KAs en SCCs ontwikkelde.

CONCLUSIES: Gezien de recente goedkeuring van vemurafenib door de Amerikaanse Food and Drug Administration, bieden we een tijdig casusrapport over het effectieve gebruik van PDT bij de behandeling van BRAF-remmer-geassocieerde KAs en SCCs.

De BRAF-remmer vemurafenib heeft tot 78% objectieve responspercentages getoond bij melanoompatiënten met de BRAF-V600E-mutatie, maar niet bij patiënten zonder de mutatie.

De orale BRAF-remmer vemurafenib (PLX4032) veroorzaakte vaak tumorregressies bij patiënten met BRAF V600-gemuteerde gemetastaseerde melanoom in een fase 1-studie en verbeterde de algehele overleving in een fase 3-studie.

CONTEXT: Een polymerasekettingreactie-gebaseerde companion diagnostic (cobas 4800 BRAF V600 Mutatietest) is recent goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration om patiënten met BRAF-gemuteerde gemetastaseerde melanoom te selecteren voor behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib.

Echter, in de recente klinische proef met de BRAF-remmer vemurafenib (PLX4032) voldeed een significant percentage van de BRAF V600E-gemuteerde melanoompatiënten niet aan de RECIST-criteria voor een respons.

Vemurafenib (RG7204/PLX4032), een kleine-molecuulremmer van gemuteerde BRAF, heeft opvallende klinische werkzaamheid getoond bij BRAFV600-gemuteerde melanoom, wat de noodzaak creëert voor een goed gevalideerde companion diagnostic om patiënten voor behandeling te selecteren.

ACHTERGROND: Fase 1 en 2 klinische onderzoeken van de BRAF-kinaseremmer vemurafenib (PLX4032) hebben responspercentages van meer dan 50% laten zien bij patiënten met gemetastaseerde melanoom met de BRAF V600E-mutatie.

Vemurafenib is de eerste moleculair gerichte therapie die is goedgekeurd in de VS en Europa voor de behandeling van gevorderde melanoom.

Klinische onderzoeken om de werkzaamheid van vemurafenib in combinatie met immunomodulerende middelen, zoals ipilimumab, en MAPK-kinase (MEK)-remmers, zoals GDC-0973, bij de behandeling van gevorderde melanoom te testen, zijn momenteel gaande.


wat zijn de risicofactoren voor plotselinge hartdood bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie?

Answer: De volgende risicofactoren voor plotselinge hartdood bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie zijn geïdentificeerd: 1) eerdere hartstilstand; 2) aanhoudende ventriculaire tachycardie; 3) familiegeschiedenis van plotselinge hartdood; 4) genetische mutaties met hoog risico; 5) onverklaarde syncope; 6) niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie; 7) hypotensieve reactie op inspanning; 8) uitgesproken linkerventrikelhypertrofie; 9) J-golf op ECG en 10) myocardiale fibrose met late gadoliniumversterking

Cardiale magnetische resonantie (CMR) wordt gebruikt bij de diagnose en risicostratificatie van hypertrofische cardiomyopathie (HCM) en kan myocardiale vervangingsfibrose detecteren (een onafhankelijke voorspeller van nadelige cardiale uitkomsten) met behulp van late gadoliniumversterking (LGE).

De J-golf wordt geassocieerd met een verhoogd risico op plotselinge hartstilstand bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie.

De J-golf kan een risicofactor zijn voor plotselinge hartstilstand bij patiënten met HCM.

Extreme linkerventrikelhypertrofie was de meest voorkomende risicofactor aanwezig (alleen of in combinatie met andere markers) bij patiënten die primaire preventieve interventies ondergingen (17 van 26 [65%]).

Extreme linkerventrikelhypertrofie werd het vaakst geassocieerd met passende interventies.

Concluderend wordt aangetoond dat LGE een toegevoegde waarde heeft naast klinische risicofactoren voor risicostratificatie en behandeling van patiënten met HC.

Fibrose zoals gedetecteerd door CMR moet worden geëvalueerd als een aanvullende risicofactor om het risico op plotselinge hartdood bij dragers van een HCM-veroorzakende mutatie verder te onderscheiden.

Niet-aanhoudende VT was de enige voorspellende risicofactor (RF) voor een passende ICD-interventie in de PP (positieve voorspellende waarde 22%, negatieve voorspellende waarde 96%).

Niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie lijkt de meest voorspellende risicofactor voor passende apparaatontladingen.

Echter, LGE was sterk geassocieerd met surrogaten van aritmie en bleef een significante associatie met daaropvolgende plotselinge hartdood en/of ICD-ontlading na correctie voor andere variabelen. Indien gerepliceerd, kan LGE worden beschouwd als een belangrijke risicofactor voor plotselinge dood bij patiënten met HCM.

Concluderend ondersteunen de resultaten van onze cohortstudie LVOTO niet als een onafhankelijke risicofactor voor plotselinge dood bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie.

Het verschijnen van een "bult" op het ST-segment tijdens inspanningstesten lijkt een risicofactor te zijn voor plotselinge hartdood bij patiënten met HCM. Verdere studies zijn echter nodig om deze bevinding te valideren in grotere populaties en om het mechanisme van het verschijnen van de "bult" te verduidelijken.

De ICD is zeker geïndiceerd voor secundaire preventie van plotselinge dood bij patiënten met HCM die een hartstilstand met gedocumenteerde ventriculaire fibrillatie hebben overleefd, of één of meer episodes van aanhoudende ventriculaire tachycardie hebben doorgemaakt.

Een aantal risicomarkers wordt gebruikt om de omvang van het risico te beoordelen, waaronder familiegeschiedenis van voortijdige plotselinge dood; extreme linkerventrikel (LV) hypertrofie (> 30 mm) bij jonge patiënten; niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie op Holter-elektrocardiografische registratie; onverklaarde (niet-neuraal gemedieerde) syncope, vooral bij jonge patiënten; en bloeddrukdaling of onvoldoende stijging tijdens rechtopstaande inspanning.

Gemeten risicofactoren voor plotselinge dood waren onder andere familiegeschiedenis van plotselinge dood, massale linkerventrikelhypertrofie, niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie op Holter-monitoring en onverklaarde eerdere syncope.

De volgende risicofactoren werden geanalyseerd: 1) eerdere hartstilstand of aanhoudende ventriculaire tachycardie; 2) familiegeschiedenis van plotselinge hartdood; 3) genetische mutaties met hoog risico; 4) syncope; 5) niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie; 6) hypotensieve reactie op inspanning; en 7) uitgesproken linkerventrikelhypertrofie.

Familiegeschiedenis van plotselinge dood was geassocieerd met een positieve voorspellende waarde van 25% voor passende therapieën, 40% voor syncope en 50% voor niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie.

Bij patiënten met een implanteerbare cardioverter-defibrillator voor primaire preventie was niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie de risicofactor met de hoogste voorspellende waarde.

Er wordt geconcludeerd dat er een associatie is van de mutatie Arg719Trp in de beta-myosine zware keten met plotselinge hartdood bij een jong kind.


Wat is bekend over de economische kosten van urine-incontinentie?

Answer:
De geschatte totale economische kosten voor de behandeling van een overactieve blaas bedroegen 117 miljard Koreaanse Won (KRW, de munteenheid van Zuid-Korea) in 2006 en 145 miljard KRW in 2007. De geschatte totale kosten voor de behandeling van stressincontinentie waren 122 miljard KRW in 2006 en 59 miljard KRW in 2007.
De geschatte totale economische kosten van OAB bedroegen 12,02 miljard dollar in 2000, waarvan 9,17 en 2,85 miljard dollar werden gemaakt in de gemeenschap respectievelijk instellingen. De kosten van OAB voor vrouwen en mannen in de gemeenschap bedroegen respectievelijk 7,37 en 1,79 miljard dollar. De geschatte totale kosten waren gevoelig voor de geschatte prevalentie van OAB; daarom berekenden we de gemiddelde kosten per persoon met OAB die in de gemeenschap woont, wat 267 dollar per jaar was.
Geschat werd dat in 1998 1.835.628 vrouwen ouder dan 18 jaar die in de gemeenschap wonen urine-incontinentie hadden. De totale jaarlijkse kosten van deze urine-incontinentie worden geschat op $710,44 miljoen, of $387 per incontinent vrouw, bestaande uit $338,47 miljoen aan behandelingskosten en $371,97 miljoen aan persoonlijke kosten. Geschat werd dat 60% van de vrouwen met incontinentie in 1998 40 jaar of ouder was. Uitgaande van een constante prevalentie van incontinentie en rekening houdend met inflatie, voorspellen we dat de totale jaarlijkse kosten over 20 jaar $1267,85 miljoen zullen bedragen, waarvan 93% ($1,18 miljard) kosten zal zijn die verband houden met vrouwen ouder dan 40 jaar.
Voor personen van 65 jaar en ouder zijn deze kosten aanzienlijk, stijgend van $8,2 miljard (1984 dollars) tot $16,4 miljard (1993 dollars). De maatschappelijke kosten van incontinentie in 1995 voor personen van 65 jaar en ouder bedroegen $26,3 miljard, of $3565 per persoon met urine-incontinentie.

Urgency UI leidt ook tot aanzienlijke economische kosten

Aanzienlijke economische last toe te schrijven aan UI door NDO

De geschatte totale economische kosten voor de behandeling van een overactieve blaas bedroegen 117 miljard Koreaanse Won (KRW, de munteenheid van Zuid-Korea) in 2006 en 145 miljard KRW in 2007. De geschatte totale kosten voor de behandeling van stressincontinentie waren 122 miljard KRW in 2006 en 59 miljard KRW in 2007.

OAB kan de kwaliteit van leven ernstig aantasten en de totale economische kosten voor de samenleving zijn aanzienlijk

De geschatte totale economische kosten van OAB bedroegen 12,02 miljard dollar in 2000, waarvan 9,17 en 2,85 miljard dollar werden gemaakt in de gemeenschap respectievelijk instellingen. De kosten van OAB voor vrouwen en mannen in de gemeenschap bedroegen respectievelijk 7,37 en 1,79 miljard dollar. De geschatte totale kosten waren gevoelig voor de geschatte prevalentie van OAB; daarom berekenden we de gemiddelde kosten per persoon met OAB die in de gemeenschap woont, wat 267 dollar per jaar was.

De conservatieve schattingen van de totale kosten van OAB waren vergelijkbaar met die van osteoporose en gynaecologische en borstkanker.

Geschat werd dat in 1998 1.835.628 vrouwen ouder dan 18 jaar die in de gemeenschap wonen urine-incontinentie hadden. De totale jaarlijkse kosten van deze urine-incontinentie worden geschat op $710,44 miljoen, of $387 per incontinent vrouw, bestaande uit $338,47 miljoen aan behandelingskosten en $371,97 miljoen aan persoonlijke kosten. Geschat werd dat 60% van de vrouwen met incontinentie in 1998 40 jaar of ouder was. Uitgaande van een constante prevalentie van incontinentie en rekening houdend met inflatie, voorspellen we dat de totale jaarlijkse kosten over 20 jaar $1267,85 miljoen zullen bedragen, waarvan 93% ($1,18 miljard) kosten zal zijn die verband houden met vrouwen ouder dan 40 jaar.

Overactieve blaas (OAB) is een veelvoorkomende aandoening bij oudere patiënten, en de aanwezigheid ervan gaat gepaard met het gebruik van aanzienlijke gezondheidszorgmiddelen en economische kosten.

De zorg voor incontinentie patiënten in een langdurige zorgomgeving bleek aanzienlijke extra kosten met zich mee te brengen,

Voor personen van 65 jaar en ouder zijn deze kosten aanzienlijk, stijgend van $8,2 miljard (1984 dollars) tot $16,4 miljard (1993 dollars).

De maatschappelijke kosten van incontinentie in 1995 voor personen van 65 jaar en ouder bedroegen $26,3 miljard, of $3565 per persoon met urine-incontinentie.


Wat zijn de co-activatoren van het Yes-associated protein (YAP)?

Answer: Het YAP-eiwit vormt een complex met Tead (TEA-domein) transcriptiefactoren.

Onafhankelijk onderzoek, vaak in de context van spierbiologie, beschreef Tead (TEA-domein) transcriptiefactoren, die binden aan CATTCC DNA-motieven om genexpressie te reguleren. Deze twee onderzoeksgebieden werden samengebracht door de ontdekking dat de Hippo-route de activiteit van Tead-transcriptiefactoren reguleert, voornamelijk via fosforylering van de transcriptieco-activatoren YAP en TAZ, die binden aan en Teads activeren.

TEADs zijn op zichzelf niet in staat transcriptie te activeren en hebben de hulp van co-activatoren nodig. Verschillende TEAD-interacterende co-activatoren zijn bekend en kunnen worden ingedeeld in drie groepen: (1) YAP en zijn paralog TAZ;

YAP en TAZ zijn transcriptieco-activatoren en effectors van de Hippo-route, die een sleutelrol spelen in de controle van orgaangrootte. Door interactie met transcriptiefactoren zoals TEADs activeren zij genexpressie en bevorderen zij celproliferatie, remmen zij apoptose en reguleren zij celdifferentiatie.

Het YAP/TAZ-TEAD-complex reguleert ook verschillende andere genen die proliferatie bevorderen en stimuleert tevens anchorage-onafhankelijke celproliferatie.

Driedimensionale structuur van het YAP-TEAD-complex


Hoeveel genen buiten het MHC-locus zijn genetisch geassocieerd met reumatoïde artritis via GWAS?

Answer: Grote genome-wide associatiestudies (GWAS) hebben meer dan 30 loci geïdentificeerd die betrokken zijn bij de pathogenese van RA. Tot op heden zijn bij mensen meer dan 30 niet-MHC RA-geassocieerde loci geïdentificeerd, en meer dan 100 artritis-geassocieerde loci zijn geïdentificeerd in knaagdiermodellen van RA. De meest relevante niet-HLA gen single nucleotide polymorfismen (SNP's) geassocieerd met RA omvatten PTPN22, IL23R, TRAF1, CTLA4, IRF5, STAT4, CCR6, PADI4. Eerdere studies tonen aan dat 6 van de vastgestelde niet-HLA CD- en RA-risicoloci (van de 26 loci voor elk van beide ziekten) gedeeld worden tussen beide ziekten.

Genome-Wide Association Studies (GWAS) hebben de karakterisering mogelijk gemaakt van meer dan 40 nieuwe susceptibiliteitsgenen en de bevestiging van een duidelijke differentiële genetische achtergrond tussen patiënten die anti-cyclisch citrullineerde peptide-antilichamen (ACPA, ongeveer 80% van alle RA-patiënten) tot expressie brengen en ACPA-negatieve RA-patiënten.

Allereerst bespreken we hier de belangrijkste vorderingen in het identificeren van genetische susceptibiliteitsmarkers voor RA, zowel binnen als buiten het MHC.

De meest relevante niet-HLA gen single nucleotide polymorfismen (SNP's) geassocieerd met RA omvatten PTPN22, IL23R, TRAF1, CTLA4, IRF5, STAT4, CCR6, PADI4. Grote genome-wide associatiestudies (GWAS) hebben meer dan 30 loci geïdentificeerd die betrokken zijn bij de pathogenese van RA.

De meta-analyseresultaten toonden aan dat: (1) 30, 28 en 26 SNP's significant geassocieerd waren met RA (P<0,01) voor respectievelijk het allel-, dominant- en recessief model.

Dit artikel vergelijkt overeenkomstige niet-MHC genomische regio's die zijn geïdentificeerd in knaagdier- en humane genome-wide associatiestudies (GWAS). Tot op heden zijn bij mensen meer dan 30 niet-MHC RA-geassocieerde loci geïdentificeerd, en meer dan 100 artritis-geassocieerde loci zijn geïdentificeerd in knaagdiermodellen van RA.

Interessant is dat een reeks kandidaatgenen is geïdentificeerd buiten het klassieke major histocompatibility complex (MHC)-locus, dat lange tijd werd beschouwd als de belangrijkste bijdrager aan de pathogenese van deze ziekte.

Onder deze genen speelt PTPN22 een uitmuntende rol. CD40, STAT4, PRM1 en TNFAIP3 lijken ook van belang te zijn.

Genome-wide associatiestudies (GWAS) hebben ongeveer 10 nieuwe loci toegevoegd aan de lijst van al meer dan 20 loci geassocieerd met RA, waardoor de lijst nu meer dan 30 omvat.

Eerdere studies tonen aan dat 6 van de vastgestelde niet-HLA CD- en RA-risicoloci (van de 26 loci voor elk van beide ziekten) gedeeld worden tussen beide ziekten.

Deze nieuwe associaties brengen het totale aantal bevestigde risicoloci voor reumatoïde artritis op 31 bij personen van Europese afkomst.

Nog eens 11 SNP's werden gerepliceerd bij P < 0,05, waarvan vele gevalideerde auto-immuun risicogenen zijn, wat suggereert dat de meeste echte risicogenen voor reumatoïde artritis vertegenwoordigen.

Genome-wide associatiestudies hebben het aantal gevalideerde RA-risicoloci uitgebreid voorbij HLA-DRB1 "shared epitope" allelen tot het omvatten van aanvullende major histocompatibility complex (MHC) risicogenen en meer dan 10 regio's buiten het MHC.

We hebben met succes 41 significante SNP's relevant voor RA geïdentificeerd, 25 geassocieerde genen en een aantal belangrijke SNP-SNP interacties (SNP-patronen).

In totaal werden 47 kandidaatregio's geïdentificeerd.


Wordt optogenetica gebruikt bij de studie en behandeling van epilepsie?

Answer: Met behulp van optogenetische hulpmiddelen is het mogelijk om enkele van de fundamentele onbeantwoorde vragen in epilepsie aan te pakken, epileptische neuronale circuits te ontleden en nieuwe interventiestrategieën te ontwikkelen.

De opkomende revolutionaire techniek van optogenetica maakt het mogelijk om de activiteit van specifieke neuronale populaties in vivo te manipuleren met een uitstekende ruimtelijke en temporele resolutie met behulp van licht. Wij gebruikten optogenetische benaderingen om de rol van hippocampale exciterende neuronen te testen in het lithium-pilocarpinemodel van acute opgewekte aanvallen bij wakker gedragende ratten.

Dit hoofdstuk richt zich op de ontwikkeling van optogenetica en on-demand technologieën voor de studie van epilepsie en de controle van aanvallen.

Optogenetische technieken bieden krachtige hulpmiddelen voor bidirectionele controle van neuronale activiteit en het onderzoeken van veranderingen die optreden bij prikkelbaarheidsstoornissen, zoals epilepsie.

Daarom kan men optogenetisch specifieke of een gemengde populatie van interneuronen activeren en hun selectieve of gezamenlijke remmende werking op hoofdneuronen ontleden. Wij kozen ervoor om een conceptueel nieuwe strategie te verkennen waarbij gelijktijdige activatie van gemengde populaties interneuronen door optogenetica wordt toegepast en hun impact op aanhoudende epileptiforme activiteit in acute hippocampale muissneden wordt bestudeerd.

Onze gegevens suggereren dat globale optogenetische activatie van gemengde interneuronpopulaties een effectievere benadering is voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën voor epilepsie, maar de initiële actiepotentiaalgeneratie in hoofdneuronen moet in overweging worden genomen.

Recentelijk hebben een aantal experimenten behandelingen voor epilepsie onderzocht met optogenetische controle van neuronen. Hier bespreken we de mogelijkheid dat een optogenetische benadering kan worden gebruikt om de afgifte van gliotransmitters te beheersen en de astrocytenfunctie te verbeteren, zoals glutamaat- en K(+)-opname, en daarmee een potentiële strategie te bieden om astrocyt-gerelateerde epilepsie te onderzoeken en te behandelen.

Optogenetische en designerreceptortechnologieën bieden ongekende en broodnodige specificiteit, waardoor ruimtelijke, temporele en celtype-selectieve modulatie van neuronale circuits mogelijk is. Met dergelijke hulpmiddelen is het nu mogelijk om enkele van de fundamentele onbeantwoorde vragen in epilepsie aan te pakken, epileptische neuronale circuits te ontleden en nieuwe interventiestrategieën te ontwikkelen.

Bovendien kan optogenetica worden overwogen voor het ontwikkelen van potentiële behandelingsstrategieën voor hersenziekten, met name voor prikkelbaarheidsstoornissen zoals epilepsie.

Hoe kunnen nieuwe technologieën zoals optogenetica leiden tot betere behandelingen bij epilepsie?

WONOEP-beoordeling: optogenetische hulpmiddelen om aanvallen te onderdrukken en de mechanismen van epileptogenese te onderzoeken.

Ten slotte maken optogenetische hulpmiddelen snelle en omkeerbare onderdrukking van epileptische elektro-encefalografie (EEG)-activiteit mogelijk bij fotoactivatie.

Onze gegevens suggereren dat epileptiforme activiteit in de hippocampus veroorzaakt door verminderde remming kan worden gecontroleerd door optogenetische stillegging van hoofdneuronen en mogelijk kan worden ontwikkeld als een alternatieve behandeling voor epilepsie.

Aanvalsonderdrukking door optogenetische stimulatie met hoge frequentie met behulp van in vitro en in vivo diermodellen van epilepsie.

We bespreken eerst de voordelen en kanttekeningen bij het gebruik van optogenetische benaderingen en recente ontwikkelingen in optogenetica-gerelateerde hulpmiddelen. Vervolgens richten we ons op het gebruik van optogenetica, inclusief on-demand optogenetica, in de studie van epilepsieën, wat het krachtige potentieel van optogenetica voor epilepsieonderzoek benadrukt.


In welke fase van de celcyclus vindt stress-geïnduceerde transcriptie-geassocieerde mutagenese (TAM) plaats?

Answer: Factoren die betrokken zijn bij de procesiviteit van RNA-polymerase (RNAP) of transcriptiederepressie, zoals Mfd (transcriptiekoppelingsreparatiefactor), dragen bij aan de generatie van stress-geïnduceerde mutaties. Onder stress neemt transcriptie-geassocieerde mutagenese toe. Stress-geïnduceerde transcriptie-geassocieerde mutaties worden verworven door niet-delende cellen, tijdens de stationaire fase, en worden niet waargenomen onder omstandigheden van exponentiële groei.

factoren die betrokken zijn bij de procesiviteit van RNA-polymerase (RNAP) of transcriptiederepressie dragen bij aan de generatie van stress-geïnduceerde mutaties. In Bacillus subtilis is aangetoond dat transcriptie-geassocieerde mutagenese onafhankelijk is van recombinatie-afhankelijke reparatie en, in sommige gevallen, van de Y DNA-polymerasen. Centraal in stationaire-fase mutagenese in B. subtilis is de vereiste voor Mfd, transcriptiekoppelingsreparatiefactor

Adaptieve (stationaire fase) mutagenese is een fenomeen waarbij niet-delende cellen voordelige mutaties verwerven als reactie op stress.

het niveau van Leu(+) reversies nam significant toe parallel aan de geïnduceerde toename in transcriptieniveaus. Deze mutagene respons werd niet waargenomen onder omstandigheden van exponentiële groei. Aangezien transcriptie een alomtegenwoordig biologisch proces is, kan transcriptie-geassocieerde mutagenese evolutionaire processen in alle organismen beïnvloeden.

Transcriptie-geassocieerde mutatie in Bacillus subtilis cellen onder stress.

Transcriptie-geassocieerde mutagenese neemt toe onder stress en is afhankelijk van de DNA-sequentie.

Niet-willekeurige transcriptie-geassocieerde mutagenese onder stress zou de overleving van E. verbeteren.

Stress-geïnduceerde mutagenese beschrijft de accumulatie van mutaties die optreden in niet-groeiende cellen, in tegenstelling tot mutagenese die optreedt in actief delende populaties, en wordt aangeduid als stationaire-fase of adaptieve mutagenese.


Welke eiwitten zijn gerelateerd aan het verlies van cel-cel adhesie tijdens EMT (epitheliale-mesenchymale transitie)?

Answer: Transcriptionele en post-transcriptionele regulatiemechanismen, gemedieerd door verschillende inducers van EMT, met name de ZEB- en Snail-factoren, downreguleren de expressie en/of functionele organisatie van kernpolairiteitscomplexen. Functioneel verlies van het cel-cel adhesiemolecuul E-cadherine is een essentieel evenement voor epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), een proces dat celmigratie tijdens de embryonale ontwikkeling en tumorinvasie mogelijk maakt. Recentelijk ontdekten we dat aPKC ook Par6 kan fosforyleren om EMT te stimuleren en het migratiepotentieel van niet-kleincellige longkankercellen te verhogen. We stellen voor dat de regulatie van EMT door SIRT1 modulatie van, en samenwerking met, de EMT-inducerende transcriptiefactor ZEB1 omvat. Knockdown van Numb door shRNA in MDCK-cellen leidde tot een laterale naar apicale translocatie van E-cadherine en bèta-catenine, actieve F-actine polymerisatie, mislokalisatie van Par3 en aPKC, een afname van cel-cel adhesie en een toename van celmigratie en proliferatie. Groeifactoren zoals TGFb en EGF zijn ook aangetoond gerelateerd te zijn aan EMT.

Gepreserveerde polariteitseiwitten Par6 en aPKC reguleren celpolarisatieprocessen

Naast signaalroutes die genetische programma's wijzigen die het verlies van cel-cel adhesie triggeren, kunnen alternatieve routes celplasticiteit wijzigen om cel-cel cohesie te reguleren en het invasieve potentieel te verhogen

Een dergelijke route omvat TGFβ-geïnduceerde fosforylering van Par6

Recentelijk ontdekten we dat aPKC ook Par6 kan fosforyleren om EMT te stimuleren en het migratiepotentieel van niet-kleincellige longkankercellen te verhogen

Hier stellen we een nieuw mechanisme voor waarbij de nicotinamide adenine dinucleotide-afhankelijke histon deacetylase SIRT1 EMT reguleert in prostaatkankercellen via samenwerking met de EMT-inducerende transcriptiefactor ZEB1

Daarentegen herstelt het stilleggen van SIRT1 in metastatische prostaattumorcellen cel-cel adhesie en induceert een verschuiving naar een epitheliale morfologie, gelijktijdig met verhoogde expressie van E-cadherine en verminderde expressie van mesenchymale markers

We vonden ook dat SIRT1 een fysiologisch relevante rol speelt in endogene EMT geïnduceerd door EGF-signaal in prostaatkankercellen

We stellen voor dat de regulatie van EMT door SIRT1 modulatie van, en samenwerking met, de EMT-inducerende transcriptiefactor ZEB1 omvat

We identificeren dus een noodzakelijke rol voor ZEB1 in SIRT1-gemedieerde EMT

Numb is aangetoond een belangrijke rol te spelen in de juiste functies van het Par-eiwitcomplex en in cel-cel verbindingen, die beide geassocieerd zijn met EMT

Recentelijk toonden we aan dat Numb in staat is te binden aan zowel Par3 als E-cadherine

Knockdown van Numb door shRNA in MDCK-cellen leidde tot een laterale naar apicale translocatie van E-cadherine en bèta-catenine, actieve F-actine polymerisatie, mislokalisatie van Par3 en aPKC, een afname van cel-cel adhesie en een toename van celmigratie en proliferatie

Dit gaat gepaard met transcriptionele repressie van E-cadherine, vaak gemedieerd door Snail1, Snail2 en Zeb1/deltaEF1.

EGF induceert EMT in de borstkankercellijn PMC42-LA en de kinase-remmer staurosporine (ST) induceert EMT in embryonale neurale epitheelcellen, met F-actine ontbundeling en verstoring van cel-cel adhesie, via remming van aPKC

ST in combinatie met EGF leidde tot een sterkere EMT via actine depolymerisatie en vermindering van de grootte van focale contacten, resulterend in een versoepeling van cel-ECM hechting samen met inductie van Snail1-Zeb1/deltaEF1

Dit leek fundamenteel anders dan de EGF-geïnduceerde EMT, wat de meerdere routes benadrukt die EMT kunnen reguleren

Functioneel verlies van het cel-cel adhesiemolecuul E-cadherine is een essentieel evenement voor epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), een proces dat celmigratie tijdens de embryonale ontwikkeling en tumorinvasie mogelijk maakt

Transcriptionele en post-transcriptionele regulatiemechanismen, gemedieerd door verschillende inducers van EMT, met name de ZEB- en Snail-factoren, downreguleren de expressie en/of functionele organisatie van kernpolairiteitscomplexen

TGFbeta heeft pleiotrope effecten die variëren van regulatie van proliferatie en apoptose tot morfologische veranderingen en epitheliale-mesenchymale transitie (EMT)

Morfologische veranderingen gingen gepaard met een afname van E-cadherine en verhoogde Snail-expressie, maar de bestudeerde mesenchymale markers (N-cadherine, SMAalpha en Vimentine) bleven onveranderd

Neutralisatie van E-cadherine functie bevorderde de invasie en remde de aggregatie van endocrien-gevoelige MCF7-cellen, terwijl het weinig effect had op het gedrag van TamR-cellen


Is micro RNA 1 (miR-1) betrokken bij hartritmestoornissen?

Answer: Ja. Overexpressie van miR-1 kan bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid van het hart voor AV-blok (AVB), wat ons nieuwe inzichten geeft in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan ischemische hartritmestoornissen. Aangezien is aangetoond in diermodellen en klinische studies dat miR-1 bijdraagt aan aritmogense door regulatie van pacemakergene kanalen, wijst onze bevinding van een verhoogde miR-1-expressie bij patiënten met een myocardinfarct erop dat het verantwoordelijk kan zijn voor het hogere risico op aritmieën bij deze patiënten.

Dysfunctie van het gap junction-eiwit connexine 43 (Cx43), een vastgesteld doelwit van miR-1, tijdens cardiale hypertrofie leidt tot ventrikeltachyaritmieën (VT).

Overexpressie van miR-1 kan bijdragen aan de verhoogde gevoeligheid van het hart voor AVB, wat ons nieuwe inzichten geeft in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan ischemische hartritmestoornissen.

De incidentie van AVB was hoger bij miR-1 transgene (Tg) muizen dan bij wildtype (WT) muizen.

Aangezien is aangetoond in diermodellen en klinische studies dat miR-1 bijdraagt aan aritmogense door regulatie van pacemakergene kanalen, wijst onze bevinding van een verhoogde miR-1-expressie bij patiënten met een myocardinfarct erop dat het verantwoordelijk kan zijn voor het hogere risico op aritmieën bij deze patiënten.

Recentelijk hebben enkele overzichtsartikelen aangetoond dat de veranderde expressie van miRNA's zoals miR-1, miR-133, miR-21, miR-208 enzovoort in het hart ook bijdraagt aan cardiovasculaire ziekten, zoals hartischemie, cardiale hypertrofie en aritmieën.

MicroRNA-1 (miR-1) reguleert wederzijds de expressie van de inwardly rectifying kaliumkanaal (Kir)2.1 bij coronaire aandoeningen, wat bijdraagt aan aritmogense.

miR-1-niveaus zijn sterk verminderd bij menselijke atriumfibrillatie (AF), wat mogelijk bijdraagt aan de opregulatie van Kir2.1-subunits, leidend tot een verhoogde I(K1). Omdat de opregulatie van inward-rectifier stromen belangrijk is voor het in stand houden van AF, bieden deze resultaten potentiële nieuwe inzichten in de moleculaire mechanismen van AF met mogelijke therapeutische implicaties.

Het spierspecifieke miR-1 is betrokken bij cardiale hypertrofie, hartontwikkeling, differentiatie van cardiale stamcellen en aritmieën door het richten op regulerende eiwitten.

We concluderen dat de bèta-adrenerge route de expressie van aritmogeen miR-1 kan stimuleren, wat bijdraagt aan ischemische aritmogense, en dat bètablokkers hun gunstige effecten gedeeltelijk produceren door het down-reguleren van miR-1, wat een nieuwe strategie voor ischemische cardioprotectie kan zijn.

MiR-1 beïnvloedt de gevoeligheid voor hartritmestoornissen na een myocardinfarct.

Veranderingen in de hoeveelheid van het spierspecifieke microRNA, miR-1, zijn betrokken bij hartaandoeningen, waaronder aritmie en hartfalen.

In aanwezigheid van isoproterenol vertoonden ritmisch gestimuleerde, miR-1-overexpressie myocyten spontane aritmogense oscillaties van intracellulair Ca(2+), gebeurtenissen die zelden voorkwamen in controlemocyten onder dezelfde omstandigheden.

Hier tonen we aan dat miR-1 overexpressie vertoont bij personen met coronaire hartziekte, en dat wanneer het overexpressed wordt in normale of geïnfarceerde rattenharten, het aritmogense verergert. Eliminatie van miR-1 door een antisense-inhibitor in geïnfarceerde rattenharten verminderde aritmogense.

Dus, miR-1 kan belangrijke pathofysiologische functies in het hart hebben en is een potentieel antiaritmisch doelwit.


Zijn er geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in ongewervelde genomen?

Answer: Ja.

Hier gebruiken we genoomwijde vergelijkingen tussen C. intestinalis en C. savignyi om vermeende urochordaat cis-regulerende sequenties te identificeren. Ciona geconserveerde niet-coderende elementen (ciCNE's) zijn geassocieerd met grotendeels dezelfde sleutelregulerende genen als vertebraten CNE's

We hebben geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) geïdentificeerd in de regulerende regio van Caenorhabditis elegans en Caenorhabditis briggsae

Hier rapporteren we dat nematodegenomen een alternatieve set CNE's bevatten die sequentiekenmerken delen, maar niet identiek zijn aan hun vertebraten tegenhangers. CNE's vertegenwoordigen dus een zeer ongebruikelijke klasse van sequenties die extreem geconserveerd zijn binnen specifieke dierlijke lijnen, maar sterk divergent tussen lijnen

Een kernset van genen die de ontwikkeling reguleren is geassocieerd met CNE's in drie diergroepen (wormen, vliegen en vertebraten)

De genomen van vertebraten, vliegen en nematoden bevatten sterk geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's).


Welke tumorsuppressor wordt aangeduid als "de beschermer van het genoom"?

Answer: Het belangrijkste tumorsuppressoreiwit, p53, is een van de best bestudeerde eiwitten in de celbiologie. Het speelt een cruciale rol bij het reguleren van de transcriptie van talrijke genen die verantwoordelijk zijn voor celcyclusarrest, DNA-reparatie, angiogenese, celsenescentie of apoptose als reactie op verschillende stresssignalen, en wordt beschouwd als een van de belangrijkste spelers bij de ontwikkeling van kanker. p53 draagt bij aan het behoud van genomische stabiliteit. Daarom wordt p53 beschreven als "de beschermer van het genoom".

Het belangrijkste tumorsuppressoreiwit, p53, is een van de best bestudeerde eiwitten in de celbiologie. Vaak aangeduid als de Beschermer van het Genoom, omvat de lijst van bekende functies van p53 regulerende rollen in celcyclusarrest, apoptose, angiogenese, DNA-reparatie en celsenescentie.

p53-gebaseerde cyclotherapie: het benutten van de 'beschermer van het genoom' om normale cellen te beschermen tegen cytotoxische therapie

Het tumorsuppressoreiwit p53 wordt beschreven als "de beschermer van het genoom" vanwege zijn cruciale rol bij het reguleren van de transcriptie van talrijke genen die verantwoordelijk zijn voor celcyclusarrest, senescentie of apoptose als reactie op verschillende stresssignalen.

de kritieke tumorsuppressor p53, bekend als de beschermer van het genoom

p53 is algemeen bekend als de "beschermer van het genoom" voor gedifferentieerde en neoplastische cellen. p53 induceert celcyclusarrest en celdood na DNA-schade en draagt zo bij aan het behoud van genomische stabiliteit.

De klassieke functies van het p53-eiwit zijn die welke verband houden met zijn rol bij DNA-schade, celgroeistilstand, senescentie en apoptose. Om deze reden wordt het 'de beschermer van het genoom' genoemd en wordt het beschouwd als een van de belangrijkste spelers bij de ontwikkeling van kanker.

Tumorsuppressor p53 is een beschermer van het genoom en een belangrijke negatieve regulator van de celcyclus.

Het p53-gen is een tumorsuppressorgen dat fungeert als "beschermer van het genoom".

Onder vele genetische afwijkingen is mutationale inactivatie van de p53 tumorsuppressor, de "beschermer van het genoom", de meest voorkomende gebeurtenis die wordt gevonden in 50% van de menselijke kankers.

De tumorsuppressor p53 staat bekend als een beschermer van het genoom die de cellulaire respons op omgevingsstress medieert, wat leidt tot celcyclusarrest of celdood.

Dit is het eerste rapport dat het werkingsmechanisme aantoont van het MAR-bindende eiwit SMAR1 bij het moduleren van de activiteit van p53, vaak aangeduid als de "beschermer van het genoom".

Remming van tumorangiogenese door p53: een nieuwe rol voor de beschermer van het genoom.

De tumorsuppressor p53 wordt vaak aangeduid als "de beschermer van het genoom" vanwege zijn centrale rol in de cellulaire respons op oncogene stress en het voorkomen van tumorgroei.

De tumorsuppressor p53, gecodeerd door het TP53-gen, wordt erkend als de beschermer van het menselijke genoom omdat het vele downstream-genen reguleert om zijn functie in celcyclus en celdood uit te oefenen.

p53, de beschermer van het genoom, is de belangrijkste tumorsuppressor.

Het tumorsuppressoreiwit p53 wordt vaak aangeduid als de beschermer van het genoom.

De tumorsuppressor p53 is het meest frequent gemuteerde gen bij menselijke kanker en wordt vaak aangeduid als de "beschermer van het genoom".

Het p53 tumorsuppressoreiwit wordt vaak aangeduid als de "beschermer van het genoom" omdat de respons op DNA-schade of checkpoint-falen leidt tot een reeks antiproliferatieve reacties.

Tumorsuppressor p53, bekend als de beschermer van het genoom, heeft het vermogen om de opkomst van getransformeerde cellen te voorkomen door het induceren van celcyclusarrest en apoptose.

Tumorsuppressor p53 functioneert als een "beschermer van het genoom" om te voorkomen dat cellen transformeren. p53 wordt constitutief geubiquitineerd en afgebroken onder niet-gestreste omstandigheden, waardoor de expressie wordt onderdrukt.

Algemeen aangeduid als een "beschermer van het genoom", is p53 verantwoordelijk voor het bepalen van het lot van de cel wanneer de integriteit van het genoom beschadigd is.

Het p53-gen is betrokken bij genomische stabiliteit en wordt daarom aangeduid als "de beschermer van het genoom".

p53 wordt aangeduid als de beschermer van het genoom vanwege zijn rol in het beschermen van de cel tegen DNA-schade. p53 vervult zijn taken door het reguleren van de voortgang van de celcyclus en DNA-reparatie en, in gevallen van onherstelbare DNA-schade, door het uitvoeren van geprogrammeerde celdood.

Het p53-gen wordt aangeduid als de beschermer van het genoom omdat het apoptose en celcyclusarrest reguleert.

Oncogene mutaties van de p53 tumorsuppressor: de demonen van de beschermer van het genoom.

p53, soms aangeduid als de "beschermer van het genoom", helpt bij het reguleren van celcyclusarrest, DNA-schadereparatie, apoptose en senescentie.

Opmerkelijk is dat de beschermers—p53, p73 en p63—van het genoom de controle hebben over de meeste bekende tumorsuppressor-miRNA's, tumorsuppressorgenen en metastaseremmers door c-myc te onderdrukken via miR-145/let-7/miR-34/TRIM32/PTEN/FBXW7

Het p53-gen is betrokken bij genomische stabiliteit en wordt daarom aangeduid als "de beschermer van het genoom." Om de antigenotoxische effecten van p53 bij ultraviolet licht B (UVB)-geïnduceerde mutagenese beter te begrijpen, werden mutaties gemeten in de epidermis van UVB-bestraalde p53(+/+) en p53(-/-) gpt delta muizen

De beschermers van het genoom (p53, TA-p73 en TA-p63) zijn regulatoren van het netwerk van tumorsuppressor-miRNA's.

Daarom, hoewel p53 terecht kan worden gedefinieerd als de beschermer van het genoom, zouden we p73 kunnen zien als de "assistent"-beschermer van het genoom!

Dit is het eerste rapport dat het werkingsmechanisme aantoont van het MAR-bindende eiwit SMAR1 bij het moduleren van de activiteit van p53, vaak aangeduid als de "beschermer van het genoom."


Wat is bekend over ziekten geassocieerd met mutaties in het CHCHD10-gen?

Answer: Mutatie c.197G>T p.G66V in CHCHD10 is de oorzaak van het lagere motorneuronensyndroom LOSMoN/SMAJ. Mutaties in het CHCHD10-gen zijn geïdentificeerd in een grote familie met een complex fenotype dat variabel frontotemporale dementie (FTD) associeert met amyotrofische laterale sclerose (ALS), cerebellaire ataxie, myopathie en gehoorverlies. Andere bevindingen koppelen CHCHD10-mutaties aan mitochondriale myopathie.

Late onset spinale motorneuronopathie wordt veroorzaakt door een mutatie in CHCHD10.

Mutatie c.197G>T p.G66V in CHCHD10 is de oorzaak van het lagere motorneuronensyndroom LOSMoN/SMAJ. Tijdens de voorbereiding van dit artikel werden andere mutaties gerapporteerd die frontotemporale dementie-amyotrofische laterale sclerose syndroom veroorzaken, wat aangeeft dat het CHCHD10-gen van groot belang is voor de motorische en cognitieve neuronale systemen.

Mutatie in het nieuwe nucleair-gecodeerde mitochondriale eiwit CHCHD10 in een familie met autosomaal dominante mitochondriale myopathie.

Onze bevindingen identificeren een nieuw gen dat mitochondriale myopathie veroorzaakt, waarmee het spectrum van mitochondriale myopathieën veroorzaakt door nucleaire genen wordt uitgebreid.

Mutaties in het CHCHD10-gen zijn recentelijk geïdentificeerd in een grote familie met een complex fenotype dat variabel frontotemporale dementie (FTD) associeert met amyotrofische laterale sclerose (ALS), cerebellaire ataxie, myopathie en gehoorverlies.

De observatie van een frontotemporale dementie-amyotrofische laterale sclerose fenotype in een mitochondriale ziekte leidde ons ertoe CHCHD10 te analyseren in een cohort van 21 families met pathologisch bewezen frontotemporale dementie-amyotrofische laterale sclerose. We identificeerden dezelfde missense p.Ser59Leu mutatie in een van deze families.

Deze studie toont de betrokkenheid van CHCHD10 in het FTD- en ALS-spectrum aan.

Echter, de exacte bijdrage van CHCHD10 aan het FTD- en ALS-ziektenspectrum blijft onbekend.

In deze studie evalueerden we de frequentie van CHCHD10-mutaties bij 115 patiënten met FTD- en FTD-ALS-fenotypes.

Screening van CHCHD10 in een Franse cohort bevestigt de betrokkenheid van dit gen bij patiënten met frontotemporale dementie met amyotrofische laterale sclerose.

Een mitochondriale oorsprong voor frontotemporale dementie en amyotrofische laterale sclerose via betrokkenheid van CHCHD10.

De mutatie bleek te segregëren met de ziekte bij 55 patiënten uit 17 families. INTERPRETATIE: Mutatie c.197G>T p.G66V in CHCHD10 is de oorzaak van het lagere motorneuronensyndroom LOSMoN/SMAJ.


Welk medicijn moet worden gebruikt als tegengif bij een benzodiazepine-overdosis?

Answer: Flumazenil moet worden gebruikt bij alle patiënten die zich presenteren met een vermoedelijke benzodiazepine-overdosis. Flumazenil is een krachtige benzodiazepinereceptorantagonist die de centrale effecten van benzodiazepines competitief blokkeert en de gedrags-, neurologische en elektrofysiologische effecten van een benzodiazepine-overdosis omkeert. De klinische werkzaamheid en veiligheid van flumazenil bij de behandeling van benzodiazepine-overdosis is bevestigd in een aantal rigoureuze klinische onderzoeken. Daarnaast is flumazenil ook nuttig om benzodiazepine-geïnduceerde sedatie te keren en om een benzodiazepine-overdosis te diagnosticeren.

Benzodiazepine (BZD) overdosis (OD) blijft aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit veroorzaken in het VK. Flumazenil is een effectief tegengif, maar er is een risico op epileptische aanvallen, vooral bij degenen die ook tricyclische antidepressiva hebben ingenomen.

Flumazenil werd toegediend aan 80 patiënten in 4504 BZD-gerelateerde meldingen, van wie 68 geen ademhalingsfalen hadden of erkende contra-indicaties voor flumazenil.

Flumazenil wordt zelden gebruikt bij de behandeling van BZD-overdosis in het VK.

Flumazenil is een benzodiazepine-antagonist. Het wordt veel gebruikt als tegengif bij comateuze patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een benzodiazepine-overdosis hebben ingenomen.

Flumazenil is zeer nuttig bij het omkeren van benzodiazepine-geïnduceerde sedatie en ook om een benzodiazepine-overdosis te diagnosticeren of te behandelen.

Flumazenil is geïndiceerd voor het opheffen van sedatie door benzodiazepines die zijn toegediend tijdens therapeutische of diagnostische procedures en tijdens inductie of onderhoud van algemene anesthesie, evenals bij benzodiazepine-overdosis.

Wanneer maatregelen nodig zijn om een adequate herstel van de ademhalingsfunctie en het bewustzijn van een patiënt te waarborgen, zoals bij patiënten met benzodiazepinetoxiciteit, is het overwegen van continue infusie van flumazenil gerechtvaardigd.

Flumazenil is een krachtige benzodiazepine-antagonist die de centrale effecten van benzodiazepines competitief blokkeert. Het kan de sedatieve effecten van benzodiazepines die optreden na diagnostische of therapeutische procedures of na een benzodiazepine-overdosis omkeren.

Een 54-jarige man nam 2 g bulk laboratorium diazepam in en werd behandeld met actieve kool, verhoogde diurese en flumazenilinfusie.

Flumazenil is een specifieke en competitieve antagonist op de centrale benzodiazepinereceptor, die alle effecten van benzodiazepine-agonisten omkeert zonder kalmerende of anticonvulsieve werking.

Incrementele intraveneuze bolusinjecties van flumazenil 0,1 tot 0,3 mg zijn het meest effectief en goed verdragen bij de diagnose en behandeling van pure benzodiazepine-overdosis; aanvullende bolussen of een infusie (0,3 tot 0,5 mg/uur) kunnen worden gegeven om te voorkomen dat patiënten terugvallen in coma.

Flumazenil is een competitieve benzodiazepine-antagonist die werkt om hun sedatieve en hypnotische effecten te keren. Het is geïndiceerd bij de behandeling van benzodiazepine-overdosis, maar de rol ervan bij routinematige omkering van endoscopische bewuste sedatie is niet vastgesteld.

Het ontwikkelen van klinische richtlijnen voor het veilige en effectieve gebruik van flumazenil bij vermoedelijke benzodiazepine-overdosis.

Bewuste patiënten (n = 110) met vermoedelijke benzodiazepine-overdosis, ingedeeld in graad 2 tot 4 op de Matthew en Lawson coma schaal, werden behandeld met flumazenil, de specifieke benzodiazepinereceptorantagonist.

Veertien van de 17 dubbelblinde, met flumazenil behandelde patiënten werden wakker na gemiddeld 0,8 +/- 0,3 (SD) mg versus één van de 14 placebopatiënten (p < 0,001). Vijfenzestig procent van de samengevoegde gecontroleerde en ongecontroleerde patiënten werden wakker van coma scores van 3,1 +/- 0,6 naar 0,4 +/- 0,5 (p < 0,01) na injectie van 0,7 +/- 0,3 mg flumazenil. Deze patiënten hadden hoge benzodiazepinespiegels in het bloed.

Flumazenil is effectief in het voorkomen van terugkeer van benzodiazepine-geïnduceerd coma.

Flumazenil wordt het beste gereserveerd voor het opheffen van therapeutische bewuste sedatie en zeldzame selecte gevallen van benzodiazepine-overdosis.

Flumazenil werkt op de centrale benzodiazepinereceptor om de gedrags-, neurologische en elektrofysiologische effecten van benzodiazepine-agonisten en inverse agonisten te antagoniseren of om te keren.

Het verbetert het bewustzijnsniveau bij patiënten met benzodiazepine-overdosis; echter kan her-sedatie optreden binnen één tot twee uur na toediening, dus herhaalde doses of een continue infusie kunnen nodig zijn om therapeutische werkzaamheid te behouden.

Flumazenil is aangetoond sedatie te keren veroorzaakt door intoxicatie met alleen benzodiazepines of benzodiazepines in combinatie met andere middelen, maar het mag niet worden gebruikt wanneer intoxicatie met cyclische antidepressiva wordt vermoed.

Flumazenil, een specifieke benzodiazepine-antagonist, werd geëvalueerd als aanvullende therapie bij de behandeling van benzodiazepine-overdosis.

De gemiddelde CGIS-score na 10 minuten voor benzodiazepine-positieve patiënten behandeld met flumazenil was 1,95 versus 3,58 voor degenen die placebo kregen.

Onder de benzodiazepine-positieve patiënten reageerden 9 (53%) van de 17 patiënten uit de flumazenilgroep op de aanvullende flumazenil, en 58 (81%) van de patiënten die eerder placebo kregen reageerden.

De resultaten van deze studie bevestigen gepubliceerde rapporten over de werkzaamheid van flumazenil bij het omkeren van benzodiazepine-geïnduceerde sedatie bij patiënten met benzodiazepine-overdosis.

Flumazenil, een specifieke benzodiazepine-antagonist, is nuttig bij het omkeren van sedatie en ademhalingsdepressie die vaak optreden wanneer benzodiazepines worden toegediend aan patiënten die een anesthesie ondergaan of wanneer patiënten opzettelijk een benzodiazepine-overdosis hebben genomen.

Flumazenil keert snel en effectief de klinische tekenen en symptomen van een BDZ-overdosis om.

Flumazenil is een benzodiazepine-antagonist die zeer effectief is in het omkeren van de effecten op het centrale zenuwstelsel van een benzodiazepine-overdosis.

Bij een geïsoleerde benzodiazepine-overdosis kan flumazenil het coma volledig omkeren binnen één tot twee minuten, met een effect dat tussen één en vijf uur aanhoudt.

Vijftien comateuze patiënten met vermoedelijke overdosis van sedativa/hypnotica werden in deze studie opgenomen en flumazenil 0,25 mg per dosis werd intraveneus toegediend. De gemiddelde Glasgow Coma Scale-score steeg van 7,13 +/- 2,92 naar 10,93 +/- 3,67 na één dosis flumazenil. Duidelijk bewustzijn werd hersteld na meerdere doses flumazenil.

We concludeerden dat flumazenil een uitstekend tegengif is voor benzodiazepine-overdosis en waardevol is voor het differentiëren van comateuze patiënten.

Patiënten met benzodiazepine-overdosis die 5 mg flumazenil kregen, werden ongeveer 1-2 minuten na het einde van de injectie weer bewust.

We concluderen dat flumazenil een effectief en veilig medicijn is bij de behandeling van benzodiazepine-overdosis.

Flumazenil is de eerste benzodiazepine-antagonist die bij mensen kan worden gebruikt en is goed ingeburgerd voor de behandeling van benzodiazepine-overdosis.

Flumazenil, een 1,4-imidazobenzodiazepine, is een zeer effectieve, specifieke benzodiazepine-antagonist die wordt geïndiceerd wanneer het effect van een benzodiazepine snel moet worden verminderd of beëindigd.

Dus biedt flumazenil een veilige en effectieve manier om de CNS-deprimerende effecten van benzodiazepines te verminderen of om te keren wanneer dit geïndiceerd is, bijvoorbeeld na benzodiazepine-geïnduceerde algehele anesthesie, bewuste sedatie of na benzodiazepine-overdosis, alleen of in combinatie met andere middelen.

Flumazenil is veilig wanneer het voorzichtig wordt toegediend, zelfs bij patiënten met coma veroorzaakt door een gemengde overdosis van benzodiazepine plus tricyclische antidepressiva.

De gemiddelde +/- SD CGIS-score na tien minuten voor BDZ-positieve patiënten was 1,41 +/- 0,72 voor patiënten die flumazenil kregen en 3,41 +/- 0,91 voor de placebogroep (P < 0,01). Er was geen verschil in de gemiddelde CGIS-score tussen de flumazenil (3,25 +/- 1,15) en placebo (3,75 +/- 0,69) groepen bij BDZ-negatieve patiënten. De GCS en NAS waren ook significant beter bij patiënten die BDZ-positief waren en flumazenil kregen.

Bij 23 patiënten die werden opgenomen op de Intensive Care Unit met coma door overdosis van benzodiazepines of andere sedativa, werd flumazenil i.v. (tot 2 mg of placebo) toegediend. Bij 13 patiënten die flumazenil kregen, steeg de Glasgow Coma Scale (GCS) significant van 4,9 naar 7,8 (p minder dan 0,05). Zes van deze 13 patiënten, voornamelijk met benzodiazepine mono-intoxicaties, hadden slechts één serie injecties nodig (tot 1,0 mg flumazenil); de GCS steeg daardoor van 4,5 naar 10,7 binnen maximaal 5 minuten (p minder dan 0,01).

De werkzaamheid en veiligheid van flumazenil werden beoordeeld in vergelijking met placebo in een dubbelblinde gerandomiseerde studie van 31 volwassenen die waren vergiftigd met benzodiazepines. De criteria voor werkzaamheid waren de mate van sedatie en oriëntatie in tijd en ruimte. Patiënten die flumazenil kregen werden binnen enkele minuten wakker, maar centrale depressie keerde gedeeltelijk terug na een uur, wat de korte eliminatiehalfwaardetijd van het medicijn weerspiegelt.

Bijwerkingen waren zeldzaam en de resultaten geven aan dat flumazenil effectief is in de primaire behandeling van benzodiazepine-overdosis en in situaties waarin benzodiazepines samen met andere geneesmiddelen zijn ingenomen.

Flumazenil (Ro 15-1788) bleek een zeer effectieve competitieve antagonist van benzodiazepines te zijn die hun farmacologische werking binnen 1-2 minuten betrouwbaar tegengaat, zoals aangetoond in klinische en EEG-studies.

In de intensive care geneeskunde kan de antagonist worden gebruikt bij de behandeling van benzodiazepine-overdosis en bij de differentiële diagnose van een coma van onbekende oorsprong.


Beïnvloedt de schildklierhormoonsignalering de expressie van microRNA's in het hart?

Answer: JA

We tonen aan dat het hart de systemische energiebalans reguleert via MED13, een subeenheid van het Mediatorcomplex, dat de transcriptie regelt door schildklierhormoon en andere nucleaire hormoonreceptoren. MED13 wordt op zijn beurt negatief gereguleerd door een hart-specifiek microRNA, miR-208a.

Aan de andere kant verhoogde T₃-behandeling de expressie van miR-350.

Via een bioinformatica screening met TargetScan identificeerden we de schildklierhormoonreceptor β1 (TRβ1), die de transcriptie van β-MHC negatief reguleert, als een doelwit van miR-27a

Deze bevindingen suggereren dat miR-27a de genexpressie van β-MHC reguleert door TRβ1 in cardiomyocyten te targeten.

We vonden dat een hart-specifiek microRNA (miR-208), gecodeerd door een intron van het alphaMHC-gen, vereist is voor cardiomyocytenhypertrofie, fibrose en expressie van betaMHC als reactie op stress en hypothyreoïdie.

Bovendien werd aangetoond dat miR-27a de genregulatie van β-MHC via schildklierhormoonsignalering moduleert en wordt het upgereguleerd tijdens de differentiatie van muis embryonale stamcellen (ES-cellen) of in hypertrofische harten in associatie met de upregulatie van het β-MHC-gen.


Geef voorbeelden van toepassingen van next-generation sequencing bij mutatiescreening.

Answer: Next generation sequencing-gegevens voor een bepaald genomisch gebied kunnen worden gezien als de som van alle individuele sequenties (reads) die voor dat gebied zijn verkregen en niet langer als het gemiddelde van deze som, zoals het geval is bij traditionele Sanger-sequencing. NGS wordt geïntroduceerd in een toenemend aantal toepassingen voor mutatiescreening. Een op NGS gebaseerde mutatiescreeningprocedure die de detectie van geërfde Alu-inserties binnen elke vooraf gedefinieerde sequentie mogelijk maakt, werd gebruikt voor het geval van c.1739_1740insAlu in BRCA1 en c.156_157insAlu in BRCA2. Een andere NGS-studie screende BRCA1 en BRCA2 met een algehele sensitiviteit voor SOLiD en PGM van respectievelijk 97,8% (95% BI = 94,7 tot 100,0) en 98,9% (95% BI = 96,8 tot 100,0). De specificiteit voor het SOLiD-platform was hoog, namelijk 100,0% (95% BI = 99,3 tot 100,0). PGM identificeerde correct alle 3 indels, maar er werden ook 68 vals-positieve indels gemeld. Genen die bekend staan om doofheid werden gesequenced met het Illumina NGS-platform. Resultaten toonden aan dat gerichte exonen, gevangen door onze methode, specificiteit, multiplexiteit, uniformiteit en diepte van dekking bereikten die geschikt zijn voor nauwkeurige sequencingtoepassingen met NGS-systemen. Betrouwbare genotypebepalingen voor verschillende homozygote en heterozygote mutaties werden bereikt. In de context van de ziekte van von Willebrand werden 43 mutaties, waaronder 36 substituties, 2 intronische splice-site mutaties, 2 indels en 3 deleties, gescreend op het next-generation sequencing-instrument. Dit toonde aan dat minstens 350 patiënten en familieleden per run gelijktijdig kunnen worden geanalyseerd op een snelle, goedkope manier. Het Alport-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in drie sleutelgenen, namelijk COL4A3, COL4A4 en COL4A5, elk bestaande uit ongeveer 50 exonen, waardoor mutatiescreening een zeer tijdrovende en dure onderneming is. NGS wordt nu ingezet voor de gelijktijdige, snelle en kosteneffectieve detectie van alle mogelijke varianten in deze drie genen. NGS is ook gebruikt voor het screenen van EGFR, KRAS en BRAF op mutaties die geassocieerd zijn met kankerdiagnose en/of respons op verschillende kankertherapieën. NGS is ook toegepast bij mutatiescreening voor erfelijke spastische paraplegieën, X-gebonden leuko-encefalopathie, retinitis pigmentosa, erfelijke ureumcyclusstoornissen, evenals het Marfan (MFS), Loeys-Dietz (LDS) en Meckel-syndroom.

NGS-sequencinggegevens voor een bepaald genomisch gebied kunnen worden gezien als de som van alle individuele sequenties (reads) die voor dat gebied zijn verkregen en niet langer als het gemiddelde van deze som, zoals het geval is bij traditionele Sanger-sequencing.

Hier presenteren we het bewijs van principe van een op NGS gebaseerde mutatiescreeningprocedure die de detectie van geërfde Alu-inserties binnen elke vooraf gedefinieerde sequentie mogelijk maakt door twee gevallen te onderzoeken: c.1739_1740insAlu in BRCA1 en c.156_157insAlu in BRCA2.

Gerichte sequentiegegevens van de BRCA1- en BRCA2-genen, gegenereerd met een PCR-gebaseerde, gemultiplexte NGS-benadering met gebruik van de SOLiD 4 (n = 24) en Ion Torrent PGM (n = 20) next-generation sequencers,

De algehele sensitiviteit voor SOLiD en PGM was respectievelijk 97,8% (95% BI = 94,7 tot 100,0) en 98,9% (95% BI = 96,8 tot 100,0). De specificiteit voor het SOLiD-platform was hoog, namelijk 100,0% (95% BI = 99,3 tot 100,0). PGM identificeerde correct alle 3 indels, maar er werden ook 68 vals-positieve indels gemeld.

gesequenced met het Illumina NGS-platform. Resultaten toonden aan dat gerichte exonen, gevangen door onze methode, specificiteit, multiplexiteit, uniformiteit en diepte van dekking bereikten die geschikt zijn voor nauwkeurige sequencingtoepassingen met NGS-systemen. Betrouwbare genotypebepalingen voor verschillende homozygote en heterozygote mutaties werden bereikt.

De hier gevalideerde methode kan gemakkelijk worden uitgebreid om alle bekende doofheidgenen op te nemen voor toepassingen zoals genetische gehoorscreening bij pasgeborenen.

toepassing van deze technologie bij de ziekte van von Willebrand

43 mutaties, waaronder 36 substituties, 2 intronische splice-site mutaties, 2 indels en 3 deleties.

op het next-generation sequencing-instrument kunnen minstens 350 patiënten en familieleden per run gelijktijdig worden geanalyseerd op een snelle, goedkope manier.

De erfelijke spastische paraplegieën (HSP's) zijn een klinisch en genetisch heterogene groep neurodegeneratieve ziekten die worden gekenmerkt door progressieve spasticiteit in de onderste ledematen.

We gebruikten next-generation sequencing gericht op het SPG30 chromosomale gebied op chromosoom 2q37.3.

We hebben aangetoond dat mutaties in het KIF1A-gen verantwoordelijk zijn voor SPG30 in twee autosomaal recessieve HSP-families. In gepubliceerde families lijkt de aard van de KIF1A-mutaties een goede voorspeller van het onderliggende fenotype en vice versa.

Mutaties in het COL4A5-gen veroorzaken X-gebonden ATS. Mutaties in de COL4A4- en COL4A3-genen zijn gerapporteerd in zowel autosomaal recessieve als autosomaal dominante ATS.

Om deze beperkingen te overwinnen, hebben we een next-generation sequencing (NGS) protocol ontworpen dat gelijktijdige detectie van alle mogelijke varianten in de drie genen mogelijk maakt. We gebruikten een methode die selectieve amplificatie koppelt aan het 454 Roche DNA-sequencingplatform (Genome Sequencer junior).

Het Marfan (MFS) en Loeys-Dietz (LDS) syndroom worden veroorzaakt door mutaties in respectievelijk de fibrilline-1 (FBN1) en Transforming Growth Factor Beta Receptor 1 en 2 (TGFBR1 en TGFBR2) genen.

We hebben een kosteneffectieve en betrouwbare strategie voor mutatieontdekking ontwikkeld met multiplex PCR gevolgd door Next Generation Sequencing (NGS).

We concluderen dat multiplex PCR van alle coderende exonen van FBN1 en TGFBR1/2 gevolgd door NGS-analyse en MLPA een robuuste strategie is voor tijd- en kosteneffectieve identificatie van mutaties.

Tot nu toe zijn zes genen algemeen geassocieerd met MKS (MKS1, TMEM67, TMEM216, CEP290, CC2D2A en RPGRIP1L). H

Om de volledige genetische complexiteit van MKS te onderzoeken, voerden we exon-verrijkte next-generation sequencing uit van 31 ciliopathie-genen in 12 MKS-stambomen met behulp van RainDance microdruppel-PCR-verrijking en IlluminaGAIIx next-generation sequencing.

om exoomsequencing uit te voeren van volledige transcripties van het gehele X-chromosoom om een familie met X-gebonden leuko-encefalopathie te onderzoeken.

Next-generation sequencing van alle transcripties van het X-chromosoom,

Single-lane exoom next-generation sequencing is voldoende om alle transcripties van het X-chromosoom volledig te analyseren. Deze methode is bijzonder geschikt voor mutatiescreening van X-gebonden recessieve aandoeningen en kan vooringenomenheid in de keuze van kandidaatgenen vermijden.

diagnoses van erfelijke ureumcyclusstoornissen (UCD's)

We gebruikten het Genome Sequencer FLX-systeem (454 Life Sciences).


Lijst van veelvoorkomende kenmerken van het Shapiro-syndroom

Answer: Het Shapiro-syndroom is een zeldzame aandoening, bestaande uit een triade van terugkerende hypothermie, hyperhidrose en congenitale agenese van het corpus callosum. Hypermelatoninemie is ook beschreven bij een patiënt met het Shapiro-syndroom.

Het Shapiro-syndroom wordt gedefinieerd als de combinatie van periodieke hypothermie en hyperhidrose samen met agenese van het corpus callosum door Shapiro et al. in 1969.

Het Shapiro-syndroom is een zeldzame aandoening, bestaande uit een triade van terugkerende hypothermie, hyperhidrose en congenitale agenese van het corpus callosum.

Wij presenteren een geval van een 80-jarige vrouw die zich presenteerde met terugkerende aanvallen van rillingen, zweten en ernstige malaise, die medische hulp zocht omdat de frequentie en ernst van de aanvallen in haar latere jaren verslechterden. MRI van de hersenen toonde agenese van het corpus callosum; een grondig onderzoek sloot andere oorzaken van haar symptomen uit.

Deze bevindingen impliceren dat afwijkende thermoregulatie bij het Shapiro-syndroom meerdere structuren betreft die ver van het callosale gebied liggen.

Een 6-jarig meisje, eerder gediagnosticeerd met het Shapiro-syndroom, werd meerdere malen opgenomen in ons ziekenhuis gedurende een periode van 1 jaar met klachten van veranderd bewustzijn, syncope, hypothermie en episodes van zweten.

Hypermelatoninemie moet worden overwogen bij patiënten met spontane periodieke hypothermie en hyperhidrose, en ook bij patiënten met het Shapiro-syndroom.

Wij presenteren een patiënt gediagnosticeerd met het Shapiro-syndroom zonder agenese van het corpus callosum. Een 4-jarig meisje werd opgenomen in het ziekenhuis met klachten van zweten, afkoeling en slaperigheid die aanhielden gedurende de laatste week van haar opname.

Postmortale gegevens betreffende de hypothalamus en omliggende gebieden van toekomstige gevallen van het Shapiro-syndroom en spontane periodieke hypothermie zouden van groot belang zijn.


Lijst van muismodellen voor autismespectrumstoornis (ASS).

Answer: Er bestaan talrijke muismodellen voor autismespectrumstoornis, zoals: BTBR T+tf/J (BTBR), maternale immuunactivatie (MIA) muismodel van prenatale poly(IC)-blootstelling, C58/J en ProSAP1/Shank2.

maternale immuunactivatie (MIA) muismodel dat bekend staat om het vertonen van kenmerken van ASS.

BTBR T+tf/J (BTBR), een model van ASS met cognitieve tekorten,

C58/J muisras, een model van kernsymptomen van ASS.

Zowel C58/J als Grin1 knockdown muizen, een ander model van ASS-achtig gedrag,

Muizen die subcutaan geïnjecteerd zijn met 600 mg/kg valproïnezuur (VPA600) op zwangerschapsdag 12,5 vertonen verminderde sociale interactie op volwassen leeftijd (op 8 weken leeftijd), en zij zijn voorgesteld als een muismodel van autisme.

BTBR T+tf/J (BTBR), een veelgebruikt model dat alle kernfenotypen gerelateerd aan autisme presenteert

maternale immuunactivatie (MIA) muismodel van prenatale poly(IC)-blootstelling

poly(IC) muismodel van autismespectrumstoornissen

BTBR T+tf/J stam, een muismodel van autisme.

De in gefokte BTBR T+tf/J (BTBR) stam, een vermoedelijk muismodel van autisme,

SYNGAP1 muismodel van verstandelijke beperking/ASS

Tsc2f/-;Cre muizen vertoonden verhoogd repetitief gedrag beoordeeld met het begraven van knikkers

BTBR T+tf/J muismodel voor autismespectrumstoornissen

Bovendien is maternale infectie (maternale immuunactivatie, MIA) een risicofactor voor ASS.

Prenatale immuunactivatie en Tsc2 haplo-insufficiëntie

Met behulp van een muismodel, CD38, een transmembraaneiwit dat wordt uitgedrukt in immuuncellen maar ook in de hersenen, werd gevonden dat het cruciaal is voor sociaal gedrag via regulatie van oxytocine secretie.

Congenieke Tbx1 heterozygote (HT) muizen

het valproïnezuur (VPA) muismodel van autisme

geeft aan dat het MeCP2+/- model nuttig kan zijn voor preklinische ontwikkeling gericht op specifieke corticale verwerkingsafwijkingen in RTT met potentiële relevantie voor ASS.

BTBR T+tf/J (BTBR) gefokte muizen worden vaak gebruikt als model voor autismespectrumstoornissen (ASS)

Intacte en verminderde executieve functies in het BTBR muismodel van autisme.


Wat is BioASQ?

Answer: BIOASQ beoordeelt het vermogen van systemen om zeer grote aantallen biomedische wetenschappelijke artikelen semantisch te indexeren en om beknopte en voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te geven op gestelde natuurlijke taalvragen door informatie uit biomedische artikelen en ontologieën te combineren.

BIOASQ heeft geholpen een eenduidig beeld te verkrijgen van hoe technieken uit tekstclassificatie, semantische indexering, document- en passage-opvraging, vraagbeantwoording en tekstsamenvatting gecombineerd kunnen worden om biomedische experts in staat te stellen beknopte, voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te krijgen op vragen die hun werkelijke informatiebehoeften weerspiegelen.

BIOASQ beoordeelt het vermogen van systemen om zeer grote aantallen biomedische wetenschappelijke artikelen semantisch te indexeren en om beknopte en voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te geven op gestelde natuurlijke taalvragen door informatie uit biomedische artikelen en ontologieën te combineren.RESULTATEN: De BIOASQ-competitie van 2013 bestond uit twee taken, Taak 1a en Taak 1b.

De BIOASQ-infrastructuur, inclusief benchmarkdatasets, evaluatiemechanismen en de resultaten van de deelnemers en basismethoden, is openbaar beschikbaar.CONCLUSIES: Er is een openbaar beschikbare evaluatie-infrastructuur ontwikkeld voor biomedische semantische indexering en QA, die benchmarkdatasets omvat en gebruikt kan worden om systemen te evalueren die: MESH-onderwerpen toewijzen aan gepubliceerde artikelen of aan Engelse vragen; relevante RDF-triples uit ontologieën, relevante artikelen en fragmenten uit PUBMED Central ophalen; "exacte" en paragraafgrote "ideale" antwoorden (samenvattingen) produceren. De resultaten van de systemen die deelnamen aan de BIOASQ-competitie van 2013 zijn veelbelovend.

In Taak 1b behaalden de systemen hoge scores in de handmatige evaluatie van de "ideale" antwoorden; zij produceerden dus hoogwaardige samenvattingen als antwoorden. Over het geheel genomen heeft BIOASQ geholpen een eenduidig beeld te verkrijgen van hoe technieken uit tekstclassificatie, semantische indexering, document- en passage-opvraging, vraagbeantwoording en tekstsamenvatting gecombineerd kunnen worden om biomedische experts in staat te stellen beknopte, voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te krijgen op vragen die hun werkelijke informatiebehoeften weerspiegelen.

ACHTERGROND: Dit artikel geeft een overzicht van de eerste BIOASQ-uitdaging, een competitie over grootschalige biomedische semantische indexering en vraagbeantwoording (QA), die plaatsvond tussen maart en september 2013.

BIOASQ beoordeelt het vermogen van systemen om zeer grote aantallen biomedische wetenschappelijke artikelen semantisch te indexeren en om beknopte en voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te geven op gestelde natuurlijke taalvragen door informatie uit biomedische artikelen en ontologieën te combineren. De BIOASQ-competitie van 2013 bestond uit twee taken, Taak 1a en Taak 1b.

Dit artikel geeft een overzicht van de eerste BIOASQ-uitdaging, een competitie over grootschalige biomedische semantische indexering en vraagbeantwoording (QA), die plaatsvond tussen maart en september 2013. BIOASQ beoordeelt het vermogen van systemen om zeer grote aantallen biomedische wetenschappelijke artikelen semantisch te indexeren en om beknopte en voor gebruikers begrijpelijke antwoorden te geven op gestelde natuurlijke taalvragen door informatie uit biomedische artikelen en ontologieën te combineren.


Wat zijn de belangrijkste functies van de G3BP1- en G3BP2-eiwitten?

Answer: De belangrijkste functies van G3BP1 en/of G3BP2 omvatten de translatie van interferon-gestimuleerde mRNA's tijdens denguevirusinfectie, het initiëren van de assemblage van stressgranules, regulatie van PMP22 mRNA wat invloed heeft op celproliferatie in borstkankercellen, deelname aan verschillende signaalroutes betrokken bij groei, differentiatie en apoptose in menselijke tumorcellen na overexpressie, het beperken van virale replicatie tijdens Sindbisvirus (SINV) infectie, en modulatie van p53- en MDM2-activiteit.

Zowel G3BP1 als G3BP2 dragen bij aan de vorming van stressgranules.

G3BP1, G3BP2 en CAPRIN1 zijn vereist voor de translatie van interferon-gestimuleerde mRNA's en worden getarget door een niet-coderend RNA van het denguevirus.

We onderzochten drie geconserveerde gastheer RNA-bindende eiwitten (RBPs) G3BP1, G3BP2 en CAPRIN1 bij denguevirus (DENV-2) infectie en vonden dat zij nieuwe regulatoren zijn van de interferon (IFN) respons tegen DENV-2.

Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1 (G3BP1) is een component van stressgranules die de assemblage van stressgranules initieert door het vormen van een multimeer.

Hoewel het afzonderlijk knockdownen van G3BP1 of G3BP2 in 293T-cellen het aantal SG-positieve cellen dat door arseniet werd geïnduceerd gedeeltelijk verminderde, verminderden de knockdowns van beide genen het aantal significant.

Net als G3BP1 induceerde de overexpressie van G3BP2 stressgranules zelfs zonder stressstimuli.

Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat zowel G3BP1 als G3BP2 een rol spelen in de vorming van stressgranules in verschillende menselijke cellen en daarmee in het herstel van deze cellulaire stress.

Regulatie van PMP22 mRNA door G3BP1 beïnvloedt de celproliferatie in borstkankercellen.

Er is gerapporteerd dat G3BP zowel specifieke mRNA's stabiliseert als afbreekt.

Globale genexpressieanalyses van cellen waarin G3BP1 en G3BP2 zijn uitgeput, geven aan dat voornamelijk G3BP1, en veel minder G3BP2, de mRNA-expressieniveaus beïnvloedt. Peripheral myelin protein 22 (PMP22) was een gen dat significant werd beïnvloed door G3BP1-uitputting, wat leidde tot een 2-3-voudige toename in expressie.

Uitputting van PMP22 resulteerde in verhoogde proliferatie en het door G3BP1 gemedieerde effect op proliferatie werd niet waargenomen bij PMP22-uitputting.

Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding proteins (G3BP) zijn overgeëxprimeerd in verschillende menselijke tumoren en nemen deel aan diverse signaalroutes die betrokken zijn bij groei, differentiatie en apoptose.

Twee gerelateerde eiwitten die geassocieerd zijn met nsP4 op beide tijdstippen van infectie, GTPase-activating protein (SH3 domain) binding protein 1 (G3BP1) en G3BP2, werden ook eerder geïdentificeerd als geassocieerd met SINV nsP2 en nsP3. We tonen een waarschijnlijk overlappende rol aan voor deze gastheerfactoren in het beperken van SINV-replicatie.

Modulatie van p53- en MDM2-activiteit door nieuwe interactie met Ras-GAP bindende eiwitten (G3BP).

We hebben gevonden dat leden van het Ras-netwerk van eiwitten, Ras-GTPase activating protein-SH3-domain-binding proteins 1 en 2 (G3BP1 en 2), binden aan p53 in vitro en in vivo. Onze data tonen aan dat expressie van G3BPs leidt tot herverdeling van p53 van de kern naar het cytoplasma. Het G3BP2-isoform associeerde daarnaast met murine double minute 2 (MDM2), een negatieve regulator van p53. Expressie van G3BP2 resulteerde in een significante vermindering van MDM2-gemedieerde p53-ubiquitylering en degradatie. Interessant genoeg werd MDM2 ook gestabiliseerd in G3BP2-expressiecellen en was zijn vermogen om zichzelf te ubiquityleren verminderd.

Bovendien resulteerde expressie van shRNA gericht tegen G3BP1 of G3BP2 in menselijke kankercellijnen in een duidelijke verhoging van p53-niveaus en activiteit.

Bovendien induceerde, net als G3BP1, de overexpressie van G3BP2 stressgranules zelfs zonder stressstimuli.

We vonden dat HDAC6 interacteert met een ander SG-eiwit, G3BP (Ras-GTPase-activating protein SH3 domain-binding protein 1), en zich lokaliseert naar stressgranules onder alle geteste stresscondities.

Denguevirus (DENV) is een snel heropkomend flavivirus dat denguekoorts (DF), dengue hemorrhagische koorts (DHF) en dengue shock syndroom (DSS) veroorzaakt, ziekten waarvoor geen therapieën of vaccins beschikbaar zijn. Het DENV-2 positieve-streng RNA-genoom bevat 5' en 3' untranslated regions (UTR's) waarvan is aangetoond dat ze secundaire structuren vormen die nodig zijn voor virusreplicatie en interactie met gastheereiwitten. Om gastheercelfactoren die binden aan de DENV-2 UTR's volledig te identificeren, voerden we RNA-chromatografie uit met de DENV-2 5' en 3' UTR's als "aas", gecombineerd met kwantitatieve massaspectrometrie. We identificeerden verschillende eiwitten, waaronder DDX6, G3BP1, G3BP2, Caprin1 en USP10, die betrokken zijn bij P body (PB) en stressgranule (SG) functie, en die voorheen niet bekend waren als bindend aan DENV RNA's.

Aanvullende experimenten tonen aan dat, in tegenstelling tot DDX6, de SG-eiwitten G3BP1, G3BP2, Caprin1 en USP10 binden aan het variabele gebied (VR) in de 3' UTR.|


Wat is de definitieve behandeling voor lage-druk hoofdpijn?

Answer: epidurale bloedpatch

Dit werd aanvankelijk behandeld met analgesie, cafeïne en vochttoediening voor het vermoedelijke cerebrospinale vloeistof (CSV) lek

ze werd behandeld voor CSV-lek met behulp van een epidurale bloedpatch.

Epidurale bloedpatching kan nodig zijn om het lek te dichten - CT-fluoroscopie kan nuttig zijn om de patch direct op de plaats van het lek aan te brengen

invasieve maatregelen waarbij de epidurale bloedpatch de hoeksteen vormt van de invasieve maatregelen

De huidige resultaten stellen ons echter in staat te concluderen dat EBP bij therapieresistente lage CSV-druk hoofdpijn als een behandelingsoptie kan worden beschouwd.

Bij hoogrisicopatiënten, bijvoorbeeld leeftijd < 50 jaar, postpartum, punctie met een naald van grote diameter, moet een epidurale bloedpatch worden uitgevoerd

Beide parturienten werden succesvol behandeld met acupunctuur in plaats van een epidurale bloedpatch.

De bestaande literatuur ondersteunt EBP als initiële behandeling van SIH, hoewel de effectiviteit niet zo groot is als wanneer EBP wordt gebruikt voor de behandeling van meningeale punctie hoofdpijn.

In dit geval had een 17-jarig meisje symptomen van lage-druk hoofdpijn na plaatsing van een LP-shunt, verlicht door een epidurale bloedpatch.

Bij hoogrisicopatiënten (bijv. leeftijd < 50 jaar, postpartum, punctie met een naald van grote diameter) moet binnen 24-48 uur na durale punctie een epidurale bloedpatch worden aangeboden

We beschrijven verdikking en contrastversterking van de intracraniële pachymeninges, aangetoond door MRI bij een patiënt met vermoedelijke lage-druk hoofdpijn na durale punctie en een bloedpatch


Wat is de rol van het histidine-rijke calcium-bindende eiwit (HRC) bij cardiomyopathie?

Answer: Het histidine-rijke Ca-bindende eiwit (HRC), een 165 kDa sarcoplasmatisch reticulum (SR) eiwit, reguleert de Ca-cyclus van het SR tijdens excitatie-contractiekoppeling. Mutaties of polymorfismen in HRC leiden tot hartfalen. De Ser96Ala genetische variant van HRC wordt geassocieerd met levensbedreigende ventriculaire aritmieën en plotselinge dood bij idiopathische gedilateerde cardiomyopathie (DCM).

Het histidine-rijke Ca-bindende eiwit (HRC) is een Ca-opslag eiwit in het cardiale sarcoplasmatisch reticulum. Recente transgene studies toonden aan dat dit eiwit de maximale snelheid van Ca-transport door het sarcoplasmatisch reticulum remt, wat leidt tot hartfalen. Gezien de rol van sarcoplasmatisch reticulum Ca-cyclus bij myocardiale ischemie/reperfusie schade, hebben we deze studie ontworpen om meer inzicht te krijgen in de rol van HRC tijdens ischemie/reperfusie.

Onze bevindingen suggereren dat verhoogde expressie van HRC in het hart beschermt tegen ischemie/reperfusie schade, wat resulteert in een verbeterd herstel van de functie en verminderde infarctvorming.

De histidine-rijke calcium-bindende eiwit (HRC) Ser96Ala polymorfie werd alleen geassocieerd met ventriculaire aritmieën en plotselinge dood bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie.

De HRC(S96A) mutant verergerde de remmende effecten van HRC(WT) op de amplitude van Ca(2+)-transiënten, de verlenging van de Ca(2+)-afbraak tijd en de door cafeïne geïnduceerde Ca(2+)-afgifte uit het sarcoplasmatisch reticulum. In overeenstemming met deze bevindingen verminderde HRC(S96A) de maximale opname snelheid van calcium door het sarcoplasmatisch reticulum sterker dan HRC(WT). Bovendien werd de frequentie van spontane Ca(2+)-vonken, die door HRC(WT) werd verminderd, verhoogd door de mutant HRC(S96A) onder rustcondities, hoewel er geen spontane Ca(2+)-golven waren onder stresscondities. Echter, expressie van de HRC(S96A) genetische variant in cardiomyocyten van een ratmodel van hartfalen na myocardinfarct veroorzaakte dramatische verstoringen van ritmische Ca(2+)-transiënten. Deze bevindingen geven aan dat de HRC Ser96Ala variant de neiging tot aritmogeen Ca(2+)-golven in het gestreste falende hart verhoogt, wat een verband suggereert tussen deze genetische variant en levensbedreigende ventriculaire aritmieën bij menselijke dragers.


Wat is de incidentie van plotselinge hartdood onder jonge atleten?

Answer: De incidentie van plotselinge hartdood onder jonge atleten varieert van 0,5 tot 3 per 100.000 atleten per jaar.

Plotselinge hartdood is de belangrijkste doodsoorzaak onder jonge atleten met een incidentie van 1-2 per 100.000 atleten per jaar.

De incidentie van plotselinge hartdood wordt verwacht op één geval per 200.000 jonge atleten per jaar.

De incidentie van plotselinge hartdood (SCD) onder jonge atleten wordt geschat op 1-3 per 100.000 persoonsjaren, en kan onderschat zijn.

Plotselinge hartdood bij een jonge atleet is een tragische en markante gebeurtenis, hoewel de media-aandacht die het krijgt groter is dan de incidentie (1-2/100.000 per jaar).

De plotselinge dood van atleten onder de 35 jaar die deelnemen aan competitieve sporten is een bekend fenomeen; de incidentie is hoger bij atleten (ongeveer 2/100.000 per jaar) dan bij niet-atleten (2,5 : 1), en de oorzaak is in meer dan 90% cardiovasculair.


Wat is het effect van amitriptyline in het mdx muismodel van Duchenne spierdystrofie?

Answer: Amitriptyline is effectief in het verbeteren van spierontsteking en depressieve symptomen in het mdx muismodel van Duchenne spierdystrofie

Ontsteking in mdx skeletspierweefsel werd ook verminderd na amitriptyline behandeling, zoals aangegeven door verminderde infiltratie van immuuncellen in de spier en lagere niveaus van de pro-inflammatoire cytokines tumor necrose factor-α en interleukine-6 in de voorpootflexoren. Interleukine-6 mRNA-expressie werd opmerkelijk verminderd in de amygdala van mdx muizen door chronische amitriptyline behandeling

Amitriptyline is effectief in het verbeteren van spierontsteking en depressieve symptomen in het mdx muismodel van Duchenne spierdystrofie.

Amitriptyline behandeling had anxiolytische en antidepressieve effecten bij mdx muizen, geassocieerd met verhogingen van serotonineniveaus in de amygdala en hippocampus.

Interleukine-6 mRNA-expressie werd opmerkelijk verminderd in de amygdala van mdx muizen door chronische amitriptyline behandeling. Positieve effecten van amitriptyline op stemming, naast de ontstekingsremmende effecten in skeletspier, kunnen het een aantrekkelijke therapeutische optie maken voor personen met DMD.