Welke genen zijn medicijndoelen voor Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)?

Answer: Onlangs is FOP in verband gebracht met een specifieke mutatie van ACVR1, het gen dat codeert voor een type I receptor van het botmorfogenetisch eiwit.

Onlangs is FOP in verband gebracht met een specifieke mutatie van ACVR1, het gen dat codeert voor een type I receptor van het botmorfogenetisch eiwit.

Kleine molecuulremmers van de botmorfogenetisch eiwit (BMP) receptorkinase ALK2 (ACVR1) zijn dringend nodig om de progressief invaliderende musculoskeletale ziekte fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) te behandelen.

Dorsomorphine-analogen, voor het eerst geïdentificeerd in zebravissen, blijven tot nu toe het enige gerapporteerde chemotype van BMP-remmers.

Door een screeningsassay van 250 recombinante menselijke kinasen te gebruiken, identificeerden we een zeer selectieve 2-aminopyridine-gebaseerde remmer K02288 met in vitro activiteit tegen ALK2 bij lage nanomolaire concentraties, vergelijkbaar met de huidige leidende verbinding LDN-193189

Hier wordt opgemerkt dat als B-cellen worden gevonden als de lymfocyten die verantwoordelijk zijn voor de overmatige productie van BMP-4 bij FOP, het gebruik van Rituximab, een monoklonaal anti-CD20 antilichaam dat effectief B-cellen target, een minder permanente en minder risicovolle behandelingsalternatief voor FOP zou kunnen zijn.

Een nieuwe mutatie van het Noggin-gen in een Franse familie met Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP): Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is een zeer zeldzame ziekte die wordt gekenmerkt door congenitale misvorming van de grote tenen en progressieve heterotope ossificatie van de spieren.

Lokalisatie van het gen voor fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) op chromosoom 17q21-22.

Een nieuwe mutatie van het noggin-gen in een Franse familie met Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP).

Zelden voorkomende mutatie van het ACVR1-gen bij een Marokkaanse patiënt met fibrodysplasia ossificans progressiva.

Mutaties van de noggin (NOG) en van de activine A type I receptor (ACVR1) genen in een reeks van zevenentwintig Franse fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) patiënten

ACVR1, een therapeutisch doelwit van fibrodysplasia ossificans progressiva, wordt negatief gereguleerd door miR-148a.

Deze mutaties vertegenwoordigen nieuwe doelen voor therapeutische interventie bij deze anders ongeneeslijke ziekte.

In deze studie onderzochten we downstream signaaldoelen om de BMP-Smad en BMP-p38 mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) paden in FOP te bestuderen.

Mutaties in het ACVR1-gen worden geassocieerd met Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP), een zeldzame en extreem invaliderende aandoening die wordt gekenmerkt door congenitale misvorming van de grote tenen en progressieve heterotope endochondrale ossificatie in spieren en andere niet-skeletale weefsels.

Linkage uitsluiting en mutatieanalyse van het noggin-gen bij patiënten met fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP).

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), een zeldzame aandoening gekenmerkt door progressieve ossificatie van bindweefsel, wordt veroorzaakt door een activerende mutatie in Acvr1 (het gen dat ACVR1/ALK2 codeert).

Dit gen codeert voor de type I botmorfogenetisch proteïne receptor ALK2, met de aangetaste residuen identiek aan die welke, wanneer gemuteerd in de kiembaan, leiden tot het congenitale misvormingssyndroom fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), resulterend in de transformatie van zacht weefsel in bot.

Neofunctie van ACVR1 in fibrodysplasia ossificans progressiva.

De ontdekking van het FOP-gen vormt een cruciale mijlpaal in het begrijpen van FOP, onthult een hoog geconserveerd doelwit in het BMP-signaleringspad voor medicijnontwikkeling en stimuleert specifiek therapeutische benaderingen voor de ontwikkeling van remmers voor ACVR1/ALK2-signaleringsroutes.

De ontdekking van het FOP-gen vormt een kritieke mijlpaal in het begrijpen van FOP, onthult een hoog geconserveerd geneesmiddelbaar doelwit in het TGF-beta/botmorfogenetisch eiwit signaleringspad en dwingt therapeutische benaderingen af voor de ontwikkeling van kleine molecuul signaaltransductieremmers voor activine-achtige kinase-2.


Welke soorten analyses worden uitgevoerd met de softwaretool "unipept"

Answer: De Unipept webapplicatie (http://unipept.ugent.be) ondersteunt biodiversiteitsanalyse van grote en complexe metaproteoommonsters met behulp van tryptische peptide-informatie verkregen uit shotgun MS/MS-experimenten. De applicatie is ontworpen voor metaproteomica-analyse met een focus op interactieve datavisualisatie.

Unipept is een open source webapplicatie die is ontworpen voor metaproteomica-analyse met een focus op interactieve datavisualisatie.

De Unique Peptide Finder (http://unipept.ugent.be/peptidefinder) is een interactieve webapplicatie om snel te zoeken naar tryptische peptiden die uniek zijn voor een bepaalde soort, geslacht of een ander taxon.

Berekeningen zijn extreem snel omdat ze worden ondersteund door de Unipept-database, het algoritme voor de laagste gemeenschappelijke voorouder geïmplementeerd in Unipept en moderne webtechnologieën die gegevensopslag in de browser en parallelle verwerking mogelijk maken.

Unipept (http://unipept.ugent.be) is een webapplicatie die een gebruiksvriendelijke manier biedt om de biodiversiteit van complexe metaproteoommonsters te verkennen door interactieve visualisaties te bieden.

De uitgevoerde resultaten zijn compatibel met tools voor taxonomische en functionele karakterisering (bijv. Unipept, MEGAN5)

De Unipept webapplicatie (http://unipept.ugent.be) ondersteunt biodiversiteitsanalyse van grote en complexe metaproteoommonsters met behulp van tryptische peptide-informatie verkregen uit shotgun MS/MS-experimenten.


Wat is de rol van het gamma-secretasecomplex bij de ziekte van Alzheimer?

Answer: Het gamma-secretasecomplex speelt een beslissende rol in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, omdat het een precursor-eiwit knipt om het amyloïde bèta-peptide te creëren waarvan de aggregaten de seniele plaques vormen die worden aangetroffen in de hersenen van patiënten. Gamma-secretase is een lid van de intramembraan-knippende proteasen die hun transmembranaire substraten binnen de bilayer verwerken.

Gamma-secretase is cruciaal betrokken bij het Notch-pad en bij de ziekte van Alzheimer.

Presenilines zijn de katalytische subeenheid van het grote gamma-secretasecomplex, dat intramembraanproteolyse van het bèta-amyloïde precursor-eiwit (APP) bevordert, wat resulteert in de productie van bèta-amyloïde (A beta). Mutante preseniline veroorzaakt vroegtijdige familiaire ziekte van Alzheimer (FAD), is gerelateerd aan abnormale Ca(2+)-signalering en maakt cellen kwetsbaar voor celdood.

Presenilines vormen het katalytische deel van de gamma-secretases, eiwitcomplexen die verantwoordelijk zijn voor de intramembraneuze splitsing van transmembrane eiwitten. De presenilines zijn betrokken bij verschillende biologische functies, maar zijn vooral bekend vanwege hun rol in de generatie van het bèta-amyloïde (Abeta) peptide bij de ziekte van Alzheimer en worden daarom beschouwd als belangrijke medicijndoelen voor deze aandoening.

Amyloïde-bèta peptiden (Abeta), gegenereerd door proteolyse van het bèta-amyloïde precursor-eiwit (APP) door bèta- en gamma-secretases, spelen een belangrijke rol in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer (AD).

Het gamma-secretasecomplex speelt een beslissende rol in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, doordat het een precursor knipt om het amyloïde bèta-peptide te creëren waarvan de aggregaten de seniele plaques vormen die worden aangetroffen in de hersenen van patiënten. Gamma-secretase is een lid van de intramembraan-knippende proteasen die hun transmembranaire substraten binnen de bilayer verwerken.

Het GxxxG-motief in het transmembrane domein van AbetaPP speelt een essentiële rol in de interactie van CTF beta met het gamma-secretasecomplex en de vorming van amyloïde-bèta.

Gamma-secretase-gemedieerde verwerking van het amyloïde-bèta eiwitprecursor (AbetaPP) is een cruciale stap in de vorming van het amyloïde-bèta peptide (Abeta), maar er is weinig bekend over hoe het substraat AbetaPP interacteert met het gamma-secretasecomplex.

Dus onthulde de huidige studie een essentiële rol voor het GxxxG-motief in de interactie van AbetaPP met het gamma-secretasecomplex en de vorming van Abeta.

Samengevat suggereren onze resultaten een belangrijke rol van hypoxie in het moduleren van de APP-verwerking door zowel bèta- als gamma-knippen te faciliteren, wat kan resulteren in een significante toename van Abeta-productie.

Het gamma-secretasecomplex, bestaande uit preseniline-1 (PS1) of preseniline-2 (PS2), nicastrine (NCT), anterior pharynx-defective phenotype 1 (APH-1) en PEN-2, is cruciaal voor de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer (AD).

APP is een alomtegenwoordig membraaneiwit dat fysiologisch wordt verwerkt door plaats-specifieke proteolyse, eerst door alfa- of bèta-secretases, waarbij een groot fragment wordt vrijgegeven genaamd APP(S) dat het grootste deel van de extracellulaire sequenties van APP bevat, een kleine extracellulaire stub, het transmembrane gebied en de cytoplasmatische staart van APP ('AICD' - APP intracellulair domein). Deze worden vervolgens op meerdere plaatsen in het transmembrane gebied geknipt door gamma-secretase, waarbij kleine peptiden worden vrijgegeven, Abeta(1-40) en Abeta(1-42), de belangrijkste componenten van AD-geassocieerde amyloïde fibrillen.

Aangezien is aangetoond dat PS1 een cruciale rol speelt bij het faciliteren van gamma-secretase-activiteit, en mutaties in dit eiwit geassocieerd zijn met familiaire AD (FAD), hebben we het gekloond uit de hippocampus van de SAMP8-muis en de sequentie vergeleken met die van andere soorten.

Een verhoogde hoeveelheid of mutatie(s) in PS1, die de stoichiometrische balans van het gamma-secretasecomplex verandert, kan de oorzaak zijn van abnormale of verhoogde verwerking van APP, wat leidt tot Abeta-accumulatie en geheugenverlies.

Het gamma-secretasecomplex speelt een rol bij de ziekte van Alzheimer en de progressie van kanker.

Suppressormutaties voor preseniline 1 familiaire Alzheimerziekte-mutanten moduleren γ-secretase-activiteiten.

Synthese en SAR-studies van gefuseerde oxadiazines als γ-secretase-modulatoren voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Pathologische activiteit van familiaire Alzheimerziekte-geassocieerde mutante preseniline kan worden uitgevoerd door zes verschillende gamma-secretasecomplexen.

Het gereconstitueerde enzym verwerkt C99 en het Notch-achtige substraat N160 en vertoont de karakteristieke kenmerken van gamma-secretase qua gevoeligheid voor een gamma-secretase-remmer, opregulatie van Abeta42-productie door een familiaire Alzheimerziekte (FAD) mutatie in het APP-gen, en downregulatie van Notch-verwerking door PS1 FAD-mutaties.

Het Aph1B-complex draagt bij aan de totale gamma-secretase-activiteit in de menselijke hersenen, en dus kan specifieke targeting van Aph1B-bevattende gamma-secretasecomplexen helpen minder toxische therapieën voor de ziekte van Alzheimer te genereren.

Genetische analyse van familiaire Alzheimerziekte heeft aangetoond dat mutaties in het gamma-secretase-enzym preseniline toxische Abeta-secretie bevorderen; echter kunnen preseniline-mutaties ook tau-hyperfosforylering en neurodegeneratie beïnvloeden via gamma-secretase-onafhankelijke mechanismen.

Hier tonen we aan dat familiaire Alzheimerziekte-mutaties die gegroepeerd zijn nabij de knipplaatsen van gamma-secretase eigenlijk de gamma-secretase-gemedieerde vrijgave van het intracellulaire fragment van APP (CTFgamma) verminderen.

Naast de goed onderzochte rol van presenilines als de katalytische eenheid in het γ-secretasecomplex, is hun betrokkenheid bij de regulatie van intracellulaire calciumhomeostase recent meer in de focus van Alzheimeronderzoek gekomen.

Het γ-secretasecomplex is een veelbelovend doelwit bij de ziekte van Alzheimer vanwege zijn rol in de amyloïdogene verwerking van het β-amyloïde precursor-eiwit.

Genetische studies van vroegtijdige familiaire Alzheimergevallen onthulden oorzakelijke mutaties in de genen die coderen voor het β-amyloïde precursor-eiwit en de γ-secretasecomplexcomponenten preseniline-1 en preseniline-2, wat een belangrijke rol van β-amyloïde in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer ondersteunt.

Assemblage, rijping en transport van het gamma-secretasecomplex bij de ziekte van Alzheimer.

Gamma-secretase werd voor het eerst herkend vanwege zijn rol in de productie van Abeta-peptiden die pathogeen zijn bij de ziekte van Alzheimer.

Regulatie van gamma-secretase-activiteit bij de ziekte van Alzheimer.

Geneesmiddelen die de productie van Abeta reguleren door gamma-secretase-activiteit te remmen of te moduleren, zouden een ziekte-modificerend effect op de ziekte van Alzheimer kunnen hebben, hoewel recente studies suggereren dat gamma-secretase belangrijke rollen speelt in cellulaire signalering, inclusief Notch.

Het gamma-secretasecomplex wordt daarom beschouwd als cruciaal in de pathogenese van de ziekte van Alzheimer.

Heterogeniteit van gamma-secretase in de Aph1-subeenheid: relevantie voor de ziekte van Alzheimer.


Welke syndromen worden geassocieerd met heterochromia iridum?

Answer:
De syndromen die geassocieerd zijn met heterochromia iridum zijn:
1) Ascher-syndroom
2) Waardenburg-syndroom type II (WS2)
3) Horner-syndroom.

Voor zover wij weten is dit het eerste gerapporteerde geval van het Ascher-syndroom geassocieerd met iriscoloboom, heterochromia iridum, en vernauwing van de horizontale palpebrale spleet en verminderde buitenste intercanthale afstand secundair aan verlenging van het laterale canthale ligament.

Sensorineuraal gehoorverlies (17/20, 85,0%) en heterochromia iridum (20/20, 100,0%) waren de meest waargenomen klinische kenmerken bij Chinese WS2-patiënten.

Het Waardenburg-syndroom (WS) is een autosomaal-dominante aandoening die wordt gekenmerkt door sensorineuraal gehoorverlies en pigmentafwijkingen van de ogen, het haar en de huid. Mutaties in het Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) gen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de WS type II (WS2) gevallen.

De associatie van congenitaal Horner-syndroom en hypochromia iridum zonder anhidrose wijst sterk op een beschadiging van het sympathische pad vroeg in het leven.

Het Waardenburg-syndroom (WS) bestaat uit ten minste twee verschillende autosomaal dominante erfelijke aandoeningen. WS Type I is gelokaliseerd op het distale deel van chromosoom 2q en het gen is geïdentificeerd als PAX3. Andere genen zijn verantwoordelijk voor WS Type II.

Sensorineuraal gehoorverlies (77%) en heterochromia iridum (47%) waren de twee belangrijkste diagnostische indicatoren voor WS Type II.

WAARDENBURG-SYNDROOM EN HETEROCHROMIA IRIDUM IN EEN DOOF SCHOOLPOPULATIE.

Het Waardenburg-syndroom bestaat uit laterale verplaatsing van de binnenste ooghoeken (dystopia canthorum), een brede neusrug en samenvloeiende wenkbrauwen, heterochromia iridum, een witte haarlok en aangeboren doofheid.

Wij presenteren de genetische analyses uitgevoerd bij een familie van drie generaties (14 personen) met drie leden die lijden aan geïsoleerde Hirschsprung-ziekte (HSCR) en één met HSCR en heterochromia iridum (syndromische HSCR), een fenotype dat doet denken aan het Waardenburg-Shah-syndroom (WS4).

Heterochromia iridis en Horner-syndroom door paravertebraal neurilemmoma.

[Irisheterochromie bij verworven Horner-syndroom].

ACHTERGROND: Heterochromia iridis, asymmetrie van iris-pigmentatie, is goed beschreven bij congenitaal Horner-syndroom.

Er wordt een geval gerapporteerd van heterochromia iridis en Horner-syndroom bij een 7-jarig meisje met paravertebraal neurilemmoma.

Een dominant overgeërfd syndroom geassocieerd met hypopigmentatie, heterochromia irides, colobomateuze ogen en bilateraal gehoorverlies is vastgesteld bij Fleckvieh-runderen (Duits Wit Fleckvieh-syndroom).


Wat is het doelwit van tanezumab?

Answer: Tanezumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen zenuwgroeifactor.

Remming van zenuwgroeifactor met tanezumab beïnvloedt het dragen van gewicht en de daaropvolgende kraakbeenschade in het ratmodel van een mediale meniscusscheur.

DOELSTELLING: Onderzoeken of de effecten van remming van zenuwgroeifactor (NGF) met tanezumab bij ratten met een mediale meniscusscheur (MMT) effectief het snel progressieve artrose (RPOA) modelleren dat wordt waargenomen in klinische onderzoeken.

Huidig onderzoek richt zich op de ontwikkeling van nieuwe OA-medicijnen (zoals sprifermin/recombinant humaan fibroblast groeifactor-18, tanezumab/monoklonaal antilichaam tegen β-zenuwgroeifactor), die meer effectiviteit en minder incidentie van bijwerkingen nastreven dan de traditionele middelen.

Behandelde gebieden: Dit manuscript is een overzicht dat zowel de farmacologische eigenschappen als klinische studies van tanezumab onderzoekt, het meest bestudeerde antilichaam tegen NGF, voor de behandeling van artrose (OA) en lage rugpijn.

DOELSTELLING: Evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van tanezumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen zenuwgroeifactor, bij neuropathische pijn.

In preklinische studies richtten tanezumab en zijn muizenvoorloper muMab-911 zich effectief op het NGF-pad in verschillende chronische en inflammatoire pijnmodellen.

Tanezumab (RN-624), een baanbrekend recombinant gehumaniseerd mAb gericht op NGF, wordt ontwikkeld door Pfizer Inc voor de potentiële behandeling van pijn geassocieerd met verschillende aandoeningen.

Aangezien tanezumab een antilichaam is, vertoont het medicijn de algemene voordelen van deze productklasse (inclusief goede specificiteit en gunstige farmacokinetiek), en lijkt het bijzonder geschikt om de chronische en inflammatoire pijnveroorzakende werking van NGF en zijn receptorsysteem te richten.

In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie onderzochten we tanezumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat specifiek zenuwgroeifactor remt als behandeling voor pijn bij interstitiële cystitis. Patiënten met interstitiële cystitis kregen een enkele intraveneuze dosis van 200 μg/kg tanezumab of placebo.

Zenuwveiligheid van tanezumab, een remmer van zenuwgroeifactor voor pijnbehandeling.


Kunnen plasmepsines worden gebruikt als doelen voor de ontwikkeling van anti-malaria medicijnen?

Answer: Ja, plasmepsines, die essentiële Plasmodium-proteasen zijn, kunnen zeer veelbelovende anti-malaria medicijndoelen zijn.

Malaria bestrijden: structuurgeleide ontdekking van niet-peptidomimetische plasmepsine-remmers.

Aangezien de parasiet de resulterende aminozuur bouwstenen nodig heeft voor zijn groei en ontwikkeling, zijn plasmepsines een belangrijk antimalariamiddeldoel.

Vanwege vroege kristallografische bewijzen kwam plasmepsine II (Plm II) naar voren als een goed onderzocht doelwit om nieuwe antimalariamiddelen te ontwikkelen, evenals een startpunt om remmers te ontwikkelen die gericht zijn op enkele andere subtypen van plasmepsines, namelijk Plm I, II, IV en V. Met de vooruitgang in medicijnontdekking werden verschillende computationele en synthetische benaderingen gebruikt om nieuwe remmers te ontwikkelen die Plm II targeten.

Structurele basis voor remming van plasmepsine V die de export van malariaproteïnen naar menselijke erytrocyten blokkeert.

Plasmepsine V, een essentiële aspartylprotease van malariaparasieten, speelt een sleutelrol bij de export van effector-eiwitten naar door parasieten geïnfecteerde erytrocyten. Daarom is het een belangrijk medicijndoel voor de twee meest virulente malariaparasieten van de mens, Plasmodium falciparum en Plasmodium vivax.

Plasmepsine V (PmV) is een essentiële Plasmodium-protease en een zeer veelbelovend antimalariamiddeldoel, dat nog steeds moleculaire karakterisering en medicijnachtige remmers mist.

Onze remmers werken 'on-target', bevestigd door cellulaire interferentie van PmV-functie en biochemische interactie met remmers.

Ons werk onthulde nieuwe haalbare medicijnontwerpstrategieën voor zeer efficiënte PmV-remming, waarbij nieuwe moleculaire elementen worden benadrukt die nodig zijn voor picomolaire activiteit tegen PmV. Alle gepresenteerde gegevens worden besproken met betrekking tot menselijke aspartylproteasen en eerder gerapporteerde remmers, waarbij verschillen worden benadrukt en nieuwe strategieën voor medicijnontwikkeling worden voorgesteld.

Hoge bindingsgelijkheid aan het antimalariamiddeldoel plasmepsine werd gedetecteerd via moleculaire docking.

Dit levert het eerste directe bewijs dat PMV-activiteit essentieel is voor eiwitexport in Plasmodium spp. en voor het overleven van de parasiet in menselijke erytrocyten en bevestigt PMV als een antimalariamiddeldoel.

Het exportmechanisme omvat het Plasmodium exportelement (PEXEL), dat een knipplaats is voor de parasietprotease, plasmepsine V (PMV).

Plasmepsine II (PM II) is een aantrekkelijk doelwit voor anti-malaria medicijnontwikkeling, betrokken bij de afbraak van hemoglobine van de gastheer in het zure voedselvacuool.

Deze methoden worden gebruikt om remmers te zoeken voor de aspartylproteasen plasmepsine II en cathepsine D. Plasmepsine II, een protease gevonden in de malariaparasiet, hydrolyseert menselijk hemoglobine, de voedingsbron voor de parasiet, en is een nieuw doelwit voor anti-malaria therapie.

Gezien recente vooruitgang in het begrijpen van de fundamentele rollen van de verschillende plasmepsines, is het waarschijnlijk dat de meest effectieve antimalariaplamepsine-doelen de niet-verteringsvacuool plasmepsines zullen zijn.

Plasmepsines (PM's) zijn essentiële proteasen van de plasmodia-parasieten en zijn daarom veelbelovende doelen voor de ontwikkeling van medicijnen tegen malaria.

Daarom worden de plasmepsines van malariaparasieten erkend als aantrekkelijke antimalariamiddeldoelen.

Aangezien remming van plasmepsines leidt tot de dood van de parasiet, kunnen deze enzymen worden gebruikt als potentiële medicijndoelen.

Falciparum plasmepsines II en IV maken structuurgebaseerd medicijnontwerp van antimalariacomponenten mogelijk die gericht zijn op het remmen van plasmepsines.

De malariaparasiet codeert voor twee homologue aspartylproteasen, plasmepsines I en II, die essentiële componenten zijn van zijn hemoglobine-afbraakroute en nieuwe doelen voor antimalariamiddelontwikkeling.

Vivax plasmepsines (PvPM's) uit verschillende geografische regio's zijn van het grootste belang voor geneesmiddelen- en vaccinontwerpen voor antimalariastrategieën.

In P. falciparum zijn plasmepsines I, II, IV en HAP direct betrokken bij de afbraak van hemoglobine tijdens malariainfectie en worden ze nu beschouwd als doelen voor antimalariamiddelontwerp.

Deze resultaten werpen licht op de rol van de V105- en T108-residuen in plasmepsinespecificiteiten en zouden nuttig moeten zijn bij het structuurgebaseerd ontwerp van nieuwe, selectieve remmers die als antimalariamiddelen kunnen dienen.

De aspartylproteasen plasmepsines, waarvan de remming leidt tot parasietdood, worden geclassificeerd als doelen voor het ontwerp van krachtige medicijnen.

Een grote verbindingenbibliotheek van ongeveer 1 miljoen chemische verbindingen werd gedockt op 5 verschillende doelen van plasmepsines met behulp van twee verschillende dockingsoftware, namelijk FlexX en AutoDock.

Plasmodium aspartylproteasen, bekend als plasmepsines, spelen een belangrijke rol bij de afbraak van hemoglobine en worden bestudeerd als medicijndoelen voor chemotherapie van malaria.

Onze studie onthulde ongeveer 100 door de parasiet gecodeerde genproducten, waaronder veel bekende medicijndoelen zoals Pf hypoxanthine guanine fosforibosyltransferase, Pf L-lactaatdehydrogenase en plasmepsines.

De twee aspartylproteasen, plasmepsines I en II, van Plasmodium falciparum zijn recentelijk naar voren gekomen als potentiële doelen.

Plasmepsines zijn zeer veelbelovend als medicijndoelen, vooral in combinatie met de remming van falcipains die ook betrokken zijn bij de hemoglobinekatabolisme.

Onder dergelijke enzymen zijn plasmepsines (aspartylproteasen) en vooral falcipains (cysteïneproteasen) zeer veelbelovende antimalariamiddeldoelen.

De hoge sequentieconservatie tussen de plasmepsines van de isolaten ondersteunt de opvatting dat de enzymen betrouwbare doelen kunnen zijn voor nieuwe antimalariachemotherapeutica.

Plasmepsine, een aspartylprotease die betrokken is bij de afbraak van hemoglobine in kleinere peptiden, kwam naar voren als een cruciaal doelwit om nieuwe chemische entiteiten te ontwikkelen tegen malaria.

werden ingezet om nieuwe chemische entiteiten te ontwikkelen die Plm II targeten.

We ontwikkelden een krachtige remmer van plasmepsine V, genaamd WEHI-842, die direct het Plasmodium exportelement (PEXEL) nabootst.

Om het juiste gebruik van PM4 als potentieel antimalariamiddeldoel te valideren, werden studies uitgevoerd naar genetische en structurele variaties tussen P.

In het afgelopen decennium is veel moeite gestoken in het ontwikkelen van plasmepsineremmers als antimalariamiddelen, met name gericht op het spijsverteringsvacuool.


Wat is MRSA?

Answer: community-associated methicilline-resistente Staphylococcus aureus (ca-mrsa) is een ernstig gezondheidsprobleem geworden vanwege de moeilijkheden bij de behandeling.

(MRSA, methicilline-resistente S. aureus)

Community-associated methicilline-resistente Staphylococcus aureus (CA-MRSA) is een ernstig gezondheidsprobleem geworden vanwege de moeilijkheden bij de behandeling.

We onderzochten de verspreiding van MRSA (methicilline-resistente Staphylococcus aureus) op en rond zes patiënten met MRSA-infectie op onze neurochirurgische afdeling.

Het doel van deze studie was om te beoordelen in welke mate patiënten met meticilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) op respiratoire locaties levensvatbare MRSA in de lucht van ziekenhuiskamers verspreiden.

Community-associated methicilline-resistente Staphylococcus aureus (CA-MRSA) neemt toe in prevalentie onder asymptomatische dragers en bij gevallen van pediatrische weke delen infecties.

De meeste MRSA-stammen en een deel van de meticilline-gevoelige S. aureus (MSSA) stammen bevatten unieke combinaties van niet-ß-lactamase genen aac(6)/aph(2″), aph(3)-III, ant (4,4″), ermA, ermC, mrsA, tetM, en tetK

Zorg- en gemeenschap-geassocieerde methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en fatale longontsteking met pediatrische sterfgevallen in Krasnojarsk, Siberisch Rusland: Unieke MRSAs met meerdere virulentiefactoren, genoom en stapsgewijze evolutie

In de huidige studie werd vastgesteld dat het gecombineerde gebruik van fusidinezuur (FA) en berberinechloride (BBR) een in vitro synergistische werking bood tegen 7 van de 30 klinische methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) stammen, met een fractie remmingsconcentratie (FIC) index variërend van 0,5 tot 0,19

Vancomycine MIC-stijging in methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) isolaten van 2006 tot 2010 in een ziekenhuis in China

Om te beoordelen of de minimale remmingsconcentratie (MIC) van vancomycine stijgt onder klinische isolaten van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in een regionaal ziekenhuis in China

Detectie van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in monsters van verschillende lichaamslocaties: prestatiekenmerken van de BD GeneOhm MRSA-test, de Xpert MRSA-test en verrijkte kweek in een gebied met een lage prevalentie van MRSA-infecties.

Snelle detectie van methicilline-resistente Staphylococcus aureus MRSA in neus-, lies- en okselmonsters met de BD GeneOhm MRSA achromopeptidase-test en vergelijking met kweek.

Detectie van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA): vergelijking van twee moleculaire methoden (IDI-MRSA PCR-test en GenoType MRSA Direct PCR-test) met drie selectieve MRSA-agarplaten (MRSA ID, MRSASelect en CHROMagar MRSA) voor gebruik met infectiecontrole-monsters.

Vergelijking van de Xpert methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) test, BD GeneOhm MRSA test en kweek voor detectie van nasale en cutane lieskolonisatie door MRSA.

Vergelijking van de BD Max methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) test en de BD GeneOhm MRSA achromopeptidase test met directe en verrijkte kweektechnieken met klinische monsters voor detectie van MRSA.

Vergelijking van MRSASelect Agar, CHROMagar Methicilline-Resistente Staphylococcus aureus (MRSA) Medium en Xpert MRSA PCR voor detectie van MRSA in neusgaten: diagnostische nauwkeurigheid voor surveillancemonsters met verschillende bacteriële dichtheden.

Snelle detectie van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) in diverse klinische monsters met de BD GeneOhm MRSA-test en vergelijking met kweek.

Multicenter evaluatie van de Cepheid Xpert methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) test als snelle screeningsmethode voor detectie van MRSA in neusgaten.

Prospectieve vergelijking van de klinische impact van heterogene vancomycine-intermediaire methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en vancomycine-gevoelige MRSA.

Langdurige controle van endemische ziekenhuisbrede methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA): de impact van gerichte actieve surveillance voor MRSA bij patiënten en zorgverleners.

Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) infecties vormen een grote uitdaging in de gezondheidszorg, maar de beperkte heterogeniteit binnen deze groep belemmert moleculair onderzoek naar gerelateerde uitbraken.

In een eerdere studie rapporteerden we dat twee kaempferol glycosiden geïsoleerd uit Laurus nobilis L., kaempferol-3-O-alpha-L-(2'',4''-di-E-p-coumaroyl)-rhamnoside (C2) en kaempferol-3-O-alpha-L-(2''-E-p-coumaroyl-4''-Z-p-coumaroyl)-rhamnoside (C3), sterke antibacteriële activiteiten vertoonden tegen methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) en vancomycine-resistente enterokokken.

Dit artikel legt uit wat methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is, hoe het wordt verspreid en wat de echte uitdagingen zijn in de gezondheidszorg in het Verenigd Koninkrijk.

Methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is een opkomende bedreiging voor de volksgezondheid, vooral in correctionele instellingen.

Er zijn weinig meer prangende vragen in de klinische microbiologie vandaag dan de kwestie of men al dan niet moet screenen op de aanwezigheid van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), waarbij de resultaten worden gebruikt om infectiecontrolemaatregelen te nemen die gericht zijn op het voorkomen van transmissie van MRSA in zorgomgevingen.

Beïnvloeden methicilline-resistente Staphylococcus (MRSA) dragerpatiënten MRSA-infecties meer dan MRSA-drager artsen en MRSA-drager familieleden?

methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) infecties

methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA CC398)

(methicilline-resistente Staphylococcus aureus) MRSA

methicilline-resistente Staphylococcus aureus (HA-MRSA)

methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).


Lijst van peptidenfragmentatiemethoden in massaspectrometrie

Answer: CID, HCD, ECD, ETD en PSD zijn verschillende peptidenfragmentatietechnologieën die worden gebruikt in massaspectrometrie.

met gebruik van de CID- en HCD-fragmentatietechnieken

Door integratie van HCD-MS/MS, CID-MS/MS

ECD en ETD veroorzaken verschillende fragmentatieprocessen

MALDI post-source decay (PSD), MALDI 157 nm fotodissociatie, tris(2,4,6-trimethoxyfenyl)fosfoniumbromide (TMPP) ladingsmarkering in PSD en fotodissociatie, ESI collision-induced dissociation (CID), electron transfer dissociation (ETD), en free-radical initiated peptide sequencing (FRIPS) met CID werden toegepast op peptiden die ofwel asparaginezuur of isoasparaginezuur bevatten.

geautomatiseerde analyse van HCD- en ETD-fragmentatiespectra

De combinatie van DIA-analyse en ETD-fragmentatie met aanvullende CID-energie


Is avanafil geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen?

Answer: Ja, avanafil is geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen.

CONTEXT: Avanafil (AVA) wordt gebruikt bij de behandeling van erectiestoornissen, maar staat bekend om zijn slechte wateroplosbaarheid.

ACHTERGROND: Fosfodiësterase 5-remmers (PDE5-remmers) sildenafil, vardenafil, tadalafil en de recent goedgekeurde avanafil vormen de eerstekeusbehandeling voor zowel on-demand als chronische behandeling van erectiestoornissen (ED).

Een enquête over de ervaring van 136 Italiaanse urologen met de behandeling van erectiestoornissen met PDE5-remmers en aanbevelingen voor het gebruik van Avanafil in de klinische praktijk.

Effectiviteit van Avanafil 15 minuten na toediening bij mannen met erectiestoornissen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

DOEL: We onderzochten de therapeutische effecten van avanafil 15 minuten na toediening bij mannen met milde tot ernstige erectiestoornissen.

Sildenafil, vardenafil, tadalafil en avanafil zijn door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen op de markt als PDE5-remmers voor de behandeling van erectiestoornissen.

CONCLUSIE: Avanafil, samen met andere PDE5-remmers, is aangetoond als een veilige en effectieve orale behandeling voor ED, met een mogelijke plaats voor avanafil in de therapie voor patiënten die een on-demand optie willen of als alternatief voor patiënten die visuele stoornissen ervaren bij andere middelen.

Avanafil (STENDRA™, SPEDRA™, Zepeeed™) is een orale fosfodiësterase type 5-remmer geïndiceerd voor de behandeling van erectiestoornissen.

Avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen. Een geactualiseerde review.

Selectiviteit van avanafil, een PDE5-remmer voor de behandeling van erectiestoornissen: implicaties voor klinische veiligheid en verbeterde verdraagbaarheid.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van avanafil bij proefpersonen met erectiestoornissen.

Avanafil, een krachtige en zeer selectieve fosfodiësterase-5-remmer voor erectiestoornissen.

Avanafil, een zeer selectieve fosfodiësterase type 5-remmer voor erectiestoornissen, toont goede veiligheidsprofielen voor retinale functie en hemodynamiek bij geïnhaleerde honden.

Cumulatieve gegevens suggereren dat avanafil een veelbelovend farmacologisch profiel heeft voor erectiestoornissen.

Deze bevindingen suggereren dat intracaverneuze toediening van avanafil gunstig kan zijn voor de behandeling van erectiestoornissen bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Een open-label, langdurige evaluatie van de veiligheid, effectiviteit en verdraagbaarheid van avanafil bij mannelijke patiënten met milde tot ernstige erectiestoornissen.

Het effect van intracaverneus avanafil, een nieuwere fosfodiësterase-5-remmer, op neonatale type 2 diabetische ratten met erectiestoornissen.

Een fase 3, placebogecontroleerde studie van de veiligheid en effectiviteit van avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen na zenuwsparende radicale prostatectomie.

Avanafil is een krachtige selectieve fosfodiësterase type 5 (PDE5) remmer die nieuw is ontwikkeld voor de behandeling van erectiestoornissen (ED).

De meest gemelde bijwerkingen bij avanafilbehandeling waren hoofdpijn, nasofaryngitis, blozen en neusholtecongestie. Avanafil was veilig en effectief voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen met diabetes en was effectief vanaf 15 minuten tot meer dan 6 uur na toediening.

Avanafil wordt snel opgenomen na orale toediening, met een mediane tijd tot maximale plasmaconcentratie van 30 tot 45 minuten. In een 12 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenterstudie bij patiënten met erectiestoornissen, hadden ontvangers van avanafil 50, 100 en 200 mg significant grotere verbeteringen ten opzichte van baseline dan placebo-ontvangers in de gemiddelde International Index of Erectile Dysfunction-erectiele functiedomeinscores en in succesvolle vaginale penetratie en seksuele gemeenschapspogingen (coprimaire eindpunten).

Een fase II, enkelblinde, gerandomiseerde, crossover evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van avanafil met visuele seksuele stimulatie bij patiënten met milde tot matige erectiestoornissen.

Om de veiligheid, effectiviteit en tijdsverloop van drie doses avanafil (50 mg, 100 mg en 200 mg) te evalueren in vergelijking met sildenafil 50 mg of placebo, gegeven in combinatie met visuele seksuele stimulatie (VSS) video’s bij mannen met milde tot matige erectiestoornissen (ED). Mannelijke patiënten, 35-70 jaar oud, met milde tot matige ED van ≥6 maanden duur, werden in de studie opgenomen.

Om de farmacologie, farmacokinetiek, veiligheid en effectiviteit van avanafil te beoordelen en relevante klinische trialgegevens te evalueren. Er werden MEDLINE, International Pharmaceutical Abstracts, ClinicalTrials.gov en Google Scholar zoekopdrachten uitgevoerd (1966 tot juli 2013) met de trefwoorden: avanafil, erectiestoornissen en fosfodiësterase type 5 (PDE5) remmer. Artikelen die avanafil voor erectiestoornissen (ED) evalueerden, gepubliceerd in het Engels en met menselijke proefpersonen, werden geselecteerd.

In studies bij patiënten met erectiestoornissen in combinatie met diabetes mellitus en na zenuwsparende radicale prostatectomie was avanafil 100 of 200 mg significant effectiever dan placebo voor primaire en de meeste secundaire eindpunten.

Echter, het versterkende effect van avanafil bij 1 mg/kg was significant zwakker dan dat van sildenafil (p <0,05). Gegevens suggereren dat avanafil een gunstig veiligheidsprofiel heeft voor erectiestoornissen, wat toe te schrijven is aan de hoge remselectiviteit voor fosfodiësterase type 5 ten opzichte van type 6 (netvlies) en 1 (vaten, enzovoort), respectievelijk, en de kortwerkende farmacodynamische eigenschap.<CopyrightInformation>Copyright © 2013 American Urological Association Education and Research, Inc. Uitgegeven door Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.</

Avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen: een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie bij mannen met diabetes mellitus.

De ontdekking van avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen: een nieuw pyrimidine-5-carboxamide derivaat als een krachtige en zeer selectieve fosfodiësterase 5-remmer.

Effectiviteit en veiligheid van avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen: resultaten van een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial.

De fosfodiësterase-5 (PDE5) remmers, waaronder sildenafil (Viagra™), vardenafil (Levitra™), tadalafil (Cialis™) en avanafil (Stendra™), zijn ontwikkeld voor de behandeling van erectiestoornissen.

Om de effectiviteit en veiligheid tussen verschillende doseringen van avanafil voor de behandeling van erectiestoornissen (ED) te vergelijken. PubMed, Cochrane Library en Embase werden doorzocht om gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken te identificeren die avanafil met placebo vergeleken, of verschillende doseringen van avanafil voor ED vergeleken.

We evalueerden de veiligheid en effectiviteit van 100 en 200 mg avanafil voor de behandeling van volwassen mannen met erectiestoornissen na bilaterale zenuwsparende radicale prostatectomie. Dit was een dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep, fase 3-studie bij mannen van 18 tot 70 jaar met een geschiedenis van erectiestoornissen van 6 maanden of langer na bilaterale zenuwsparende radicale prostatectomie.

Om het effect van avanafil, een nieuwe fosfodiësterase-5-remmer, op de behandeling van erectiestoornissen geassocieerd met type 2 diabetes mellitus (T2DM) te bepalen. Bij 2 dagen oude ratten werd T2DM geïnduceerd door een enkele intraperitoneale injectie van 90 mg/kg streptozotocine (STZ; i.p.).

Deze bevindingen suggereren dat intracaverneuze toediening van avanafil gunstig kan zijn voor de behandeling van erectiestoornissen bij patiënten met T2DM.<CopyrightInformation>Copyright © 2014 Elsevier Inc. Alle rechten voorbehouden.</C

Avanafil, een krachtige nieuwe selectieve fosfodiësterase type 5 (PDE5) remmer, is ontwikkeld voor de behandeling van erectiestoornissen (ED).

Coprimaire eindpunten beoordeelden veranderingen in het percentage seksuele pogingen waarbij mannen in staat waren een erectie van voldoende duur te behouden voor succesvolle gemeenschap (Sexual Encounter Profile [SEP] 3), het percentage seksuele pogingen waarbij mannen in staat waren de penis in de vagina van de partner te brengen (SEP 2), en de International Index of Erectile Function erectiele functiedomeinscore. RESULTATEN: Vergeleken met placebo waren de least-squares gemiddelde veranderingen van baseline tot het einde van de studie in SEP 3, SEP 2 en International Index of Erectile Function erectiele functiedomeinscore significant verbeterd met zowel avanafil 100 mg (P≤.002) als avanafil 200 mg (P<.001).

De meest gemelde bijwerkingen bij avanafilbehandeling waren hoofdpijn, nasofaryngitis, blozen en neusholtecongestie. CONCLUSIE: Avanafil was veilig en effectief voor de behandeling van erectiestoornissen bij mannen met diabetes en was effectief vanaf 15 minuten tot meer dan 6 uur na toediening.


Wat is "Epitranscriptome-analyse"?

Answer: Gewijzigde nucleotiden in boodschapper-RNA (mRNA) zijn meer dan 40 jaar geleden ontdekt, maar tot voor kort was er weinig bekend over welke transcripties ze bevatten en wat hun functie is. High-throughput sequencing-methoden onthulden een dynamisch landschap van het 'Epitranscriptome' voor vele mRNA-modificaties in verschillende organismen, van gist tot mensen.

De detectiemethoden van RNA-modificaties hebben het mogelijk gemaakt om een nieuwe laag van genregulatie te onderzoeken - het epitranscriptome.

De gelijktijdige detectie van alle post-transcriptionele modificaties (PTM's) die cellulair RNA sieren, kan uitgebreide informatie verschaffen over de effecten van veranderende omgevingscondities op het gehele epitranscriptome.

De opkomst van high-throughput sequencing-technologieën in combinatie met nieuwe detectiemethoden van RNA-modificaties heeft het mogelijk gemaakt om een nieuwe laag van genregulatie te onderzoeken - het epitranscriptome.

Andere mRNA-modificaties, waaronder N1-methyladenosine (m1A), 5-methylcytosine (m5C) en pseudouridine, vormen samen met m6A het epitranscriptome en coderen gezamenlijk een nieuwe laag informatie die de eiwitsynthese reguleert.

de bruikbaarheid van massaspectrometrie-benaderingen voor ontdekkingsgerichte analyses van RNA-modificaties, zoals vereist voor studies van het epitranscriptome.

Ondanks de intrigerende vooruitgang is er tot nu toe weinig bekend over het dynamische landschap van het RNA-methyloom in verschillende celtypen en hoe het epitranscriptome op systeemniveau wordt gereguleerd door enzymen, d.w.z. RNA-methyltransferasen en demethylasen.

Gewijzigde nucleotiden in boodschapper-RNA (mRNA) zijn meer dan 40 jaar geleden ontdekt, maar tot voor kort was er weinig bekend over welke transcripties ze bevatten en wat hun functie is. High-throughput sequencing-methoden onthulden een dynamisch landschap van het 'Epitranscriptome' voor vele mRNA-modificaties in verschillende organismen, van gist tot mensen.


Welke infectie kan worden voorkomen met Dapivirine?

Answer: Vaginale ring met Dapivirine wordt gebruikt voor hiv-preventie bij vrouwen.

DOELSTELLINGEN: De doelstellingen van deze studie waren het uitgebreid beoordelen van mRNA-expressie van 84 medicijntransporters in menselijke colorectale biopsieën en zes representatieve cellijnen, en het onderzoeken van de verandering in genexpressie van medicijntransporters na blootstelling aan drie kandidaat-microbicide antiretrovirale (ARV) geneesmiddelen (tenofovir, darunavir en dapivirine) in het colorectale epitheel. De uitkomst van de doelstellingen informeert de ontwikkeling van optimale ARV-gebaseerde microbicideformuleringen voor de preventie van HIV-1-infectie.

We evalueerden de therapietrouw en acceptatie van een vaginale ring met dapivirine, maraviroc, of beide geneesmiddelen gedurende 28 dagen tijdens een fase I placebogecontroleerde studie bij 48 hiv-negatieve seksueel onthoudende Amerikaanse vrouwen van 18-40 jaar.

Gebruik van een vaginale ring met dapivirine voor HIV-1 preventie bij vrouwen.

Methoden We voerden een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uit met een maandelijkse vaginale ring die dapivirine bevat, een niet-nucleoside HIV-1 reverse-transcriptase remmer, bij vrouwen tussen 18 en 45 jaar in Malawi, Zuid-Afrika, Oeganda en Zimbabwe. Resultaten Van de 2629 ingeschreven vrouwen traden 168 HIV-1 infecties op: 71 in de dapivirinegroep en 97 in de placebogroep (incidentie respectievelijk 3,3 en 4,5 per 100 persoonsjaren). De incidentie van HIV-1 infectie in de dapivirinegroep was 27% lager (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1 tot 46; P=0,05) dan in de placebogroep. In een analyse waarbij gegevens van twee locaties met verminderde retentie en therapietrouw werden uitgesloten, was de incidentie van HIV-1 infectie in de dapivirinegroep 37% lager (95% BI, 12 tot 56; P=0,007) dan in de placebogroep.

Conclusies Een maandelijkse vaginale ring met dapivirine verminderde het risico op HIV-1 infectie bij Afrikaanse vrouwen, met verhoogde effectiviteit in subgroepen met bewijs van verhoogde therapietrouw.

ACHTERGROND: Dit was de eerste microbicide-studie in Afrika die een antiretrovirale vaginale ring als HIV-preventietechnologie voor vrouwen evalueerde. DOELSTELLINGEN: De studie beoordeelde en vergeleek de veiligheid, acceptatie en therapietrouw van een vierwekelijks toegediende vaginale ring met de antiretrovirale microbicide dapivirine met een bijpassende placeboring bij vrouwen uit vier landen in Sub-Sahara Afrika.

CONCLUSIES: De dapivirine vaginale ring heeft een gunstig veiligheids- en acceptatieprofiel. Indien bewezen veilig en effectief in grootschalige studies, zal het een belangrijk onderdeel zijn van gecombineerde HIV-preventiebenaderingen voor vrouwen.

DOEL: Ontwikkelen van polymere films met dubbele combinaties van anti-HIV geneesmiddelkandidaten tenofovir, maraviroc en dapivirine voor vaginale toepassing als topische microbicides.

Effectiviteitsstudies met een vaginale ring die dapivirine bevat voor HIV-preventie zijn gaande en plannen voor de ontwikkeling van multifunctionele vaginale ringen voor preventie van zowel HIV als zwangerschap zijn uitgewerkt.

Remming van infectie met humaan immunodeficiëntievirus type 1 door de kandidaat-microbicide dapivirine, een niet-nucleoside reverse transcriptase remmer.

De incidentie van HIV-1 infectie in de dapivirinegroep was 27% lager (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 1 tot 46; P=0,046) dan in de placebogroep.

Binnen deze studie werd de in vitro bioactiviteit van dapivirine vergeleken met de NNRTI UC781 verder vastgesteld en werd een snel oplossende film ontwikkeld voor vaginale toepassing van dapivirine ter preventie van HIV-infectie.

Dapivirine, een niet-nucleoside reverse transcriptase remmer, wordt ontwikkeld als microbicide ter bescherming van vrouwen tegen HIV-infectie.

Dapivirine is een niet-nucleoside reverse transcriptase remmer die wordt ontwikkeld als topische microbicide voor de preventie van humaan immunodeficiëntievirusinfectie.

Dapivirine uit beide IVR's werd succesvol verspreid door het lagere genitale kanaal in concentraties >1000x de EC(50) tegen wild-type HIV-1 (LAI) in MT4-cellen, wat suggereert dat IVR-afgifte van microbicides een haalbare optie is die verdere studie verdient.

De niet-nucleoside reverse transcriptase remmers UC-781 en TMC120-R147681 (Dapivirine) voorkwamen effectief humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie in coculturen van monocyten-afgeleide dendritische cellen en T-cellen, die primaire doelwitten zijn bij seksuele transmissie.

Om het potentieel van polymere nanodeeltjes (NP's) te beoordelen om de genitale distributie en lokale en systemische farmacokinetiek (PK) van de anti-HIV microbicide geneesmiddelkandidaat dapivirine na vaginale toediening te beïnvloeden. Dapivirine-beladen, poly(ethyleenoxide)-gecoate poly(epsilon-caprolacton) (PEO-PCL) NP's werden bereid via een nanoprecipitatiemethode.

CONCLUSIES: De studie toont het bewijs van concept voor een dapivirine-afgevende diafragma met dagelijkse afgiftehoeveelheden die mogelijk in staat zijn HIV-transmissie te voorkomen.

Antiretrovirale vaginale microbicide ringen, die medicatie over een maand of langer afgeven, kunnen deze therapietrouw-uitdagingen verminderen. ASPIRE (A Study to Prevent Infection with a Ring for Extended Use) is een fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die de veiligheid en effectiviteit test van een vaginale ring met de niet-nucleoside reverse transcriptase remmer dapivirine voor preventie van HIV-1 infectie.

Dapivirine toonde krachtige dosisafhankelijke remmende effecten tegen een breed panel van HIV type 1 isolaten uit verschillende clades.

Twee grote effectiviteitsstudies met een vaginale ring die het experimentele geneesmiddel dapivirine bevatte, toonden effectiviteit en veiligheid aan bij het voorkomen van HIV-infecties bij vrouwen in Afrika.

Hierbij ontdekten we dat dapivirine en maraviroc, een niet-nucleoside reverse transcriptase remmer en een entry remmer die momenteel in ontwikkeling zijn als microbicides voor HIV PrEP, verschillend worden gemetaboliseerd in colorectaal weefsel en vaginaal weefsel.

Plasmaconcentraties van dapivirine waren laag (<1 ng/ml) en bleven ruim onder die waargenomen bij de maximaal getolereerde dosis voor orale behandeling (gemiddelde Cmax van 2286 ng/ml). CONCLUSIE: De dapivirine vaginale ring heeft een veiligheids- en farmacokinetisch profiel dat het gebruik als een langdurig afgevende topische microbicide voor HIV-1 preventie bij vrouwen ondersteunt.

Dubbele segment polyurethaan intravaginale ringen (IVR's) werden vervaardigd om een langdurige afgifte van antiretrovirale middelen dapivirine en tenofovir mogelijk te maken ter preventie van man-op-vrouw seksuele transmissie van het humaan immunodeficiëntievirus.


Wat is Bexsero?

Answer: Bexsero is een vaccin met 4 componenten tegen kapsulaire Meningococcus serogroep B (4CMenB), dat recentelijk is goedgekeurd in Europa, Canada en Australië.

Een kapsulaire groep B meningokokkenvaccin - 4CMenB (Bexsero) - is recentelijk goedgekeurd in de Europese Unie, Canada en Australië.

Het 4-componenten meningokokken serogroep B vaccin 4CMenB (Bexsero) is het eerste vaccin tegen deze serogroep en is goedgekeurd door vergunningverlenende instanties in Europa, Canada en Australië.

Implementatie van meningokokken B vaccinatie (Bexsero®) in Frankrijk: percepties en ervaringen van artsen enkele maanden na markttoelating

In december 2013 hebben de Franse volksgezondheidsautoriteiten het gebruik van Bexsero® (meningokokken B vaccin) aanbevolen in gebieden met endemisch risico en voor patiënten met een verhoogd risico op invasieve meningokokken B ziekte.

Meningokok B is de meest voorkomende Neisseria meningitidis serogroep geïsoleerd in Hongarije. Bexsero is een van de vaccins die hiertegen ontwikkeld zijn en is sinds de zomer van 2014 beschikbaar in Hongarije.

Vaccinatie van Italiaanse zuigelingen met een nieuw multicomponent vaccin (Bexsero®) tegen meningokokken B ziekte: een kosteneffectiviteitsanalyse.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft een multicomponent serogroep B meningokokkenvaccin (Bexsero®) goedgekeurd voor gebruik bij personen vanaf 2 maanden oud.

Onze resultaten suggereren dat vaccinatie van zuigelingen in Italië met Bexsero® de meningokokkenziekte aanzienlijk kan verminderen en, indien rekening wordt gehouden met de waarschijnlijke onderschatting van de ziekte-incidentie, routinematige vaccinatie aan te bevelen is.

Aangezien de antigenen geselecteerd voor Bexsero® ook aanwezig zijn bij meningokokken behorend tot andere serogroepen, bestaat er mogelijk een beschermend effect van Bexsero® tegen niet-B serogroepen.

[Bexsero, een nieuw vaccin tegen meningokokken].

De nieuw beschikbare vaccins zijn Bexsero® en Trumenba®.

Op het oppervlak tot expressie gebrachte eiwitantigenen zoals factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisserial adhesin A (NadA), Neisserial heparine-bindend antigeen (NHBA) en Porine eiwit A (PorA); allen vertonen sequentievariabiliteit die hun functie als beschermende immunogenen kan beïnvloeden wanneer gebruikt in meningokokken serogroep B vaccins zoals het recent goedgekeurde 4CMenB (Bexsero(®)).

Eiwitgebaseerde meningokokken B vaccins zijn in ontwikkeling, en het meest gevorderde, Bexsero, wordt momenteel geëvalueerd door het Europees Geneesmiddelenbureau.

Onder hen is de Reverse Vaccinology-benadering succesvol toegepast voor de ontwikkeling van een innovatief vaccin tegen Neisseria meningitidis serogroep B, nu op de markt onder de handelsnaam BEXSERO® (Novartis Vaccines).

Recentelijk is een vaccin, 4CMenB (Bexsero(®)), dat drie recombinante eiwitten en buitenmembraanblaasjes (OMV) bevat afkomstig van een serogroep B meningokokkenstam (MenB), goedgekeurd in Europa en Australië en geïndiceerd voor personen van 2 maanden en ouder.

Multicomponent meningokokken serogroep B vaccin (4CMenB; Bexsero(®)) is een uniek vaccin met vier hoofd immunogene componenten: drie recombinante eiwitten gecombineerd met buitenmembraanblaasjes afkomstig van de meningokokkenstam NZ98/254.

Recentelijk is een universeel serogroep B meningokokkenvaccin, Bexsero(®), goedgekeurd in Europa, Australië en de Verenigde Staten, na meerdere klinische studies die de immunogeniciteit en veiligheid aantonen.

Zoals bij elk geneesmiddel zullen Bexsero(®) en Trumenba(®) nauwlettend worden gevolgd om hun impact op de meningokokkenepidemiologie te beoordelen. <CopyrightInformation>Copyright © 2015 Elsevier Masson SAS

Bexsero, een nieuw vaccin tegen Neisseria meningitidis serogroep B (MenB), bestaat uit 3 hoofd recombinante eiwitten en een component van buitenmembraanblaasjes.

Het meningokokken 4CMenB vaccin (Bexsero; Novartis) bevat vier antigenen die serum bactericide activiteit kunnen opwekken, waarvan één het factor H (FH)-bindend eiwit (FHbp) is.

In december 2013 werd Bexsero® beschikbaar in Duitsland voor vaccinatie tegen serogroep B meningokokken (MenB).

Bexsero® is gebaseerd op oppervlakte-eiwitantigenen die tot ongeveer 80% van de circulerende serogroep B meningokokken in Duitsland tot expressie worden gebracht.

Herbeoordeling van kosteneffectiviteit van universele meningitisvaccinatie (Bexsero) in Engeland: modelleringsstudie.

Bexsero: een multicomponent vaccin ter preventie van meningokokkenziekte.

DOEL: Het gebruik van wiskundige en economische modellen om de epidemiologische en economische impact van vaccinatie met Bexsero, ontworpen ter bescherming tegen meningokokkenziekte groep B, te voorspellen ter ondersteuning van vaccinatiebeleid in het Verenigd Koninkrijk. ONTWERP: Modelleringstudie. LOCATIE: Engeland. POPULATIE: Personen van 0-99 jaar. INTERVENTIES: Incrementele impact van introductiestrategieën gesimuleerd met een transmissiedynamisch model van meningokokkeninfectie en vaccinatie inclusief mogelijke kudde-effecten.

Voorkomen van secundaire gevallen van invasieve meningokokken kapsulaire groep B (MenB) ziekte met een recent goedgekeurd, multicomponent, eiwitgebaseerd vaccin (Bexsero(®)).

Gemodelleerde evaluatie van multicomponent meningokokkenvaccin (Bexsero®) voor de preventie van invasieve meningokokkenziekte bij zuigelingen en adolescenten in het VK.

ACHTERGROND: 4CMenB (Bexsero), een vaccin ontwikkeld tegen invasieve meningokokkenziekte veroorzaakt door kapsulaire groep B stammen (MenB), is recent goedgekeurd voor gebruik door het Europees Geneesmiddelenbureau.

Bexsero is het eerste meningokokken B vaccin dat is goedgekeurd in de Europese Unie.

Kwantisatie door LC-MS(E) van buitenmembraanblaasjeiwitten van het Bexsero® vaccin.

We hebben eerder de immunogeniciteit en verdraagbaarheid aangetoond van het serogroep B meningokokkenvaccin, 4CMenB (Bexsero), bij 11-17-jarigen die gerandomiseerd 1, 2 of 3 doses ontvingen met intervallen van 1, 2 of 6 maanden.

Deze beleidsverklaring geeft aanbevelingen voor de preventie van serogroep B meningokokkenziekte door het gebruik van 2 recent goedgekeurde serogroep B meningokokkenvaccins: MenB-FHbp (Trumenba; Wyeth Pharmaceuticals, een dochteronderneming van Pfizer, Philadelphia, PA) en MenB-4C (Bexsero; Novartis Vaccines, Siena, Italië).

Een uitbraak van Neisseria meningitidis serotype B infectie vond plaats op een kleine residentiële universiteit; de volksgezondheid kondigde enkele dagen later een georganiseerde vaccinatiecampagne aan met het 4-componenten Meningokokken B (4CMenB) vaccin (Bexsero(TM), Novartis/GlaxoSmithKline Inc.).

Bexsero, een nieuw vaccin tegen serogroep B meningokokkenziekte (MenB), werd in januari 2013 goedgekeurd in Europa.

Recent goedgekeurd in de EU, VS, Australië en Canada, 4CMenB (Bexsero(®), GSK Vaccines) is een multicomponent meningokokken B (MenB) vaccin dat 3 oppervlakte-expressie recombinant eiwitten bevat (fHbp, NadA en NHBA) en buitenmembraanblaasjes van de Nieuw-Zeelandse stam (NZ OMV) met PorA 1.4.

In Duitsland wordt Bexsero aanbevolen voor personen met een verhoogd risico op invasieve meningokokkenziekte, maar niet voor universele kindervaccinatie.

Ter ondersteuning van besluitvorming hebben we het onafhankelijk ontwikkelde model voor Engeland aangepast aan de Duitse situatie om de potentiële gezondheidsimpact en kosteneffectiviteit van universele vaccinatie met Bexsero(®) tegen MenB ziekte te voorspellen.

Dit heeft geresulteerd in een multicomponent, recombinant, meningokokken serogroep B vaccin: 4CMenB (Bexsero(®), Novartis Vaccines & Diagnostics, NC, VS), met vier hoofd immunogene componenten: twee recombinant fusie-eiwitten (Neisseria heparine-bindend antigeen-GNA1030 en factor H-bindend eiwit-GNA2091); recombinant Neisserial adhesin A; en detergent-behandelde buitenmembraanblaasjes afkomstig van de meningokokkenstam NZ98/254, waarbij porine A 1.4 het belangrijkste immunodominante antigeen is.

In januari 2015 keurde de FDA een tweede MenB vaccin goed (MenB-4C [Bexsero, Novartis Vaccines]) als een 2-dosis schema.

Bexsero, een nieuw vaccin tegen Neisseria meningitidis serogroep B (MenB), bestaat uit 3 hoofd recombinant eiwitten en een component van buitenmembraanblaasjes.

Modellering van de kosteneffectiviteit van inhaalvaccinatie 'MenB' (Bexsero) in Engeland.

Het nieuwe vaccin Bexsero (voorheen 4CMenB) is ontwikkeld en bewezen veilig en immunogeen in klinische onderzoeken.

Multicomponent meningokokken serogroep B vaccin (4CMenB; Bexsero(®)): een overzicht van het gebruik bij primaire en boostervaccinatie.

Bexsero, het recent goedgekeurde multicomponent vaccin tegen serogroep B Neisseria meningitidis (MenB).

De aanbeveling voor antimeningokokkenvaccinatie onder deze werknemers is recent bijgewerkt na de goedkeuring van het Bexsero® vaccin in Europa.

Klinische aanbevelingen voor het gebruik van Bexsero zijn in meerdere landen gepubliceerd.


Is er een rol voor gamma knife bij de behandeling van obsessieve-compulsieve stoornis?

Answer: Ja. Gamma knife radioschirurgie wordt steeds vaker gebruikt voor de behandeling van refractaire obsessieve-compulsieve stoornis (OCS). Het is voorbehouden aan ernstige, therapieresistente aandoeningen die niet hebben gereageerd op meerdere behandelingen.

DOELSTELLING Functionele Gamma Knife radioschirurgie (GKRS) procedures worden steeds vaker gebruikt voor de behandeling van patiënten met tremor, trigeminusneuralgie (TN) en refractaire obsessieve-compulsieve stoornis.

METHODE De auteurs hebben een lineair-kwadratisch model van BED geconstrueerd in functionele GKRS met een dosis-protractiefactor om intrafractiereparatie van DNA-schade te corrigeren en gebruikten standaard doses in één fractie voor trigeminuszenuwablatie bij TN (85 Gy), thalamotomie voor tremor (130 Gy) en capsulotomie voor obsessieve-compulsieve stoornis (180 Gy).

Gamma knife voor obsessieve-compulsieve stoornis: kan het schadelijk zijn?

Gamma knife radioschirurgie (GKRS) wordt ook toegepast voor de behandeling van refractaire obsessieve-compulsieve stoornis (OCS).

Radio- en neurochirurgische procedures, waaronder gamma knife straling en diepe hersenstimulatie, zijn voorbehouden aan ernstige, therapieresistente aandoeningen die niet hebben gereageerd op meerdere behandelingen, en sommige patiënten kunnen baat hebben bij transcraniële magnetische stimulatie.

We sluiten af met een bespreking van gamma knife capsulotomie, een modaliteit met diepe historische wortels.

Resultaten na gamma knife radiosurgische anterieure capsulotomieën voor obsessieve-compulsieve stoornis.

Laesietopografie en uitkomst na thermocapsulotomie of gamma knife capsulotomie voor obsessieve-compulsieve stoornis: relevantie van het rechter hemisfeer.

Neuropsychologische uitkomst van ventrale capsulaire/ventrale striatale gamma capsulotomie voor refractaire obsessieve-compulsieve stoornis: een pilotstudie

Gamma ventrale capsulotomie voor de behandeling van resistente obsessieve-compulsieve stoornis: een structurele MRI pilot prospectieve studie

Na 28 maanden leeft en werkt de derde patiënt zelfstandig, en haar YBOCS-score is 18. CONCLUSIE: Binnen een strikt protocol zorgde gamma knife radioschirurgie voor verbetering van OCD-gedrag zonder bijwerkingen.


Wat is het werkingsmechanisme van de biguanide klasse van diabetesmedicijnen?

Answer: deze biguanide is een orale insuline-sensibiliserende stof die in staat is de insulinegevoeligheid te verhogen en de nuchtere insulinespiegels in het plasma te verlagen.

Deze biguanide is een orale insuline-sensibiliserende stof die in staat is de insulinegevoeligheid te verhogen en de nuchtere insulinespiegels in het plasma te verlagen.

Metformine is een oraal antidiabeticum uit de biguanideklasse dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus.

Metformine, een oraal antidiabeticum uit de biguanideklasse, is een veel voorgeschreven medicijn om hoge bloedglucose te behandelen bij patiënten met type 2 diabetes mellitus.

Metformine heeft drie verschillende rollen, waaronder het reguleren van de bloedglucose, het beschermen van nierbuisjes door te werken als een effectief antioxidant en ten slotte een verbeterend effect op diabetische nierziekte door het sparen van de podocyten.


Waar bevindt het proteasoom zich?

Answer: Het proteasoom is te vinden in perinucleaire en nucleaire locaties, evenals in cytosolische compartimenten, zoals mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum. Proteasoom-gemedieerde afbraak van celcyclusregulerende eiwitten, productie en belading van antigenische peptiden op HLA-moleculen, en tijdelijke lokalisatie van diverse virale eiwitten die nodig zijn voor binnenkomst en/of uitgang zijn ook aangetoond als gecoördineerd bij het centrosoom.

Cellulaire regulatie door UPS-gemedieerde eiwitafbraak is een zeer specifiek en selectief proces dat afhankelijk is van tijd (bijv. celcyclus) en locatie (kern, mitochondriën of endoplasmatisch reticulum).

In eukaryote cellen wordt gereguleerde eiwitafbraak van intracellulaire eiwitten grotendeels gemedieerd door het ubiquitine-proteasoomsysteem (UPS).

We volgden twee belangrijke parameters van dit proces: de verdeling van proteasomen in nucleaire en cytosolische compartimenten, en de vorming van cytoplasmatische aggregaat-achtige structuren genaamd proteasoomopslaggranules (PSG's).

Vervolgens werd de cellulaire distributie van de PAI-2·proteasoomcomplexen vastgesteld door immunogoudkleuring en elektronenmicroscopie-analyse. Volgens confocale microscopie verschenen beide eiwitten in een diffuse cytosolische patroon, maar ze konden ook worden gevonden in een dichte perinucleaire en nucleaire locatie.

Frequent geubiquitineerde eiwitten worden in het cytosol gericht op het proteasoom voor afbraak.

Meer recentelijk is aangetoond dat proteasoom-gemedieerde afbraak van celcyclusregulerende eiwitten, productie en belading van antigenische peptiden op HLA-moleculen, en tijdelijke lokalisatie van diverse virale eiwitten die nodig zijn voor binnenkomst en/of uitgang gecoördineerd worden bij het centrosoom.

We concluderen dat N-terminale sequenties van het Wld(S)-eiwit de intranucleaire locatie beïnvloeden van zowel het ubiquitine-proteasoom als de NAD(+)-synthesemachinerie en dat een evolutionair recente sequentie de binding van het zoogdierlijke Ube4b aan VCP medieert.

Twee nieuwe vormen van proteasomen, aangeduid als het endoplasmatisch reticulum (ER) membraan-geassocieerde proteasoom (ERa proteasoom) en ER membraan-gebonden proteasoom (ERb proteasoom), werden gezuiverd tot homogeniteit uit respectievelijk 0,0125 en 2,5% natriumcholaatextracten van een microsomale fractie van rattenlever.

Het proteasoom is een groot multicatalytisch proteasercomplex dat zich bevindt in het cytosol en de kern van eukaryote cellen.

De subcellulaire distributie van proteasomen wijst op een belangrijke locatie van eiwitafbraak in het netwerk van de nucleaire envelop-ER in gist.

JAB1, waarvan wordt gedacht dat het p27KIP1 bindt en transporteert van de kern naar het cytoplasma voor proteasoom/ubiquitine-gemedieerde afbraak, werd zowel in het cytoplasma als de kern gelokaliseerd in ongedifferentieerde en differentierende tumoren, terwijl het voornamelijk in de kern van gedifferentieerde tumorcellen werd gevonden.

20S proteasomen zijn aanwezig in alle gebieden waar ATPase-subunits worden gedetecteerd, wat overeenkomt met de aanwezigheid van intacte 26S proteasomen.

Remming van proteasomen die zich in axonen bevinden resulteerde in een ophoping van geubiquitineerde eiwitten in deze axonen.

Al deze waarnemingen geven aan dat het muizenspermaproteasoom deelneemt aan de binding aan de zona pellucida en de acrosoomreactie en dat er een pool van proteasomen op de spermakop is gelokaliseerd.

Dus nieuw gesynthetiseerd apoB is gelokaliseerd door het hele ER en wordt homogeen afgebroken, hoogstwaarschijnlijk door naburige proteasomen die zich aan de cytosolische zijde van het ER-membraan bevinden.

Terwijl misgevouwen en kortlevende eiwitten worden afgebroken in proteasomen die zich in de kern en het cytoplasma bevinden, vindt de afbraak van organellen en langlevende eiwitten in het lysosoom plaats via het proces van autofagie.

De GFP-gelabelde proteasomen waren gelokaliseerd in zowel het cytoplasma als de kern.

Proteasomen zijn grote multicatalytische proteasercomplexen die zich bevinden in het cytosol en de kern van eukaryote cellen.

Immunohistochemisch werden proteasomen (26S) gelokaliseerd in het cytoplasma van normaal menselijk spierweefsel, maar de kleuring was zwak.

In DMRV werden proteasomen vaak gevonden binnen of op de rand van rimmed vacuolen, en in het cytoplasma van atrofische vezels.


Wat is de klinische presentatie van het Gardner-Diamond syndroom?

Answer: Psychogene purpura, ook bekend als het Gardner-Diamond syndroom, is een zeldzaam, kenmerkend, gelokaliseerd cutaan reactietype dat vooral volwassenen vrouwen met psychische stoornissen treft. Kenmerkend voor de aandoening zijn herhaalde uitbraken van gevoelige, slecht afgebakende ecchymotische laesies op de extremiteiten en externe bloedingen op andere plaatsen.

Antidepressiva werden voorgeschreven door de psychiater die niet alleen de depressie in de loop van de tijd genazen, maar ook de bloedingsepisodes die eigenlijk gerelateerd waren aan de depressie van het kind (Gardner-Diamond syndroom of psychogene purpura).

Psychogene purpura (Gardner-Diamond syndroom).

Psychogene purpura, ook bekend als het Gardner-Diamond syndroom of autoerytrocyt sensitizatie syndroom, is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door spontane ontwikkeling van pijnlijke, oedemateuze huidlaesies die binnen 24 uur overgaan in ecchymosen. Ernstige stress en emotioneel trauma gaan altijd vooraf aan de huidlaesies.

Het Gardner-Diamond syndroom is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door pijnlijke ecchymosen op verschillende delen van het lichaam en cutane en mucosale bloedingen. De etiologie is niet volledig bekend en psychogene factoren worden verondersteld een rol te spelen.

Psychogene purpura, ook bekend als het Gardner-Diamond syndroom, is een zeldzaam, kenmerkend, gelokaliseerd cutaan reactietype dat vooral volwassenen vrouwen met psychische stoornissen treft. Kenmerkend voor de aandoening zijn herhaalde uitbraken van gevoelige, slecht afgebakende ecchymotische laesies op de extremiteiten en externe bloedingen op andere plaatsen.

PPDDM omvat impulscontrole stoornissen, obsessief-compulsieve stoornissen, fictieve stoornis, fictieve stoornis door proxy, zelfverminking, waanbeelden van parasitosis, psychogene purpura/Gardner-Diamond syndroom en cutane sensorische stoornissen.

Psychogene purpura (Gardner-Diamond syndroom) is het optreden en spontane terugkeer van pijnlijke ecchymosen na emotionele stress en gering trauma.

We beschrijven de klinische presentatie en het beloop van een patiënt met autoerytrocyt sensitizatie (Gardner-Diamond) syndroom, en geven een overzicht van de literatuur over vergelijkbare gevallen.

Het Gardner-Diamond syndroom (GDS) staat ook bekend als psychogene purpura, autoerytrocyt sensitizatie syndroom en pijnlijke blauwe plekken syndroom.

Autoerytrocyt sensitizatie (Gardner-Diamond) syndroom dat het compartimentsyndroom nabootst.

Autoerytrocyt sensitizatie syndroom (Gardner-Diamond syndroom): literatuuroverzicht.

We rapporteren een geval met een ongewone manifestatie van autoerytrocyt sensitizatie syndroom (Gardner-Diamond syndroom).

Het Gardner-Diamond syndroom is een aandoening die wordt gekenmerkt door terugkerende spontane pijnlijke blauwe plekken bij patiënten met onderliggende psychose en neurose.

Een 54-jarige anorectische patiënt met pijnlijke blauwe plekken syndroom (Gardner-Diamond syndroom) had verschillende gastro-intestinale en psychologische klachten.

Dit artikel beschrijft een 26-jarige vrouw met de karakteristieke kenmerken van het Gardner-Diamond syndroom: terugkerende pijnlijke blauwe plekken reproduceerbaar door intradermale injectie van autologe rode bloedcellen, en een "hysterisch" persoonlijkheidspatroon samen met niet-specifieke multisysteem klachten.

Het Gardner-Diamond syndroom, of autoerytrocyt sensitizatie, is een aandoening van spontane, pijnlijke ecchymosen waarvan de pathogenese onopgelost is.

Autoerytrocyt sensitizatie (Gardner-Diamond) syndroom.

Autoerytrocyt sensitizatie syndroom (Gardner-Diamond syndroom) geassocieerd met cutane vasculitis.

Het Gardner-Diamond syndroom (GDS) is een zeldzame ziekte die klinisch wordt gekenmerkt door een breed spectrum aan psycho-emotionele symptomen geassocieerd met pijnlijke ecchymosen/purpura laesies en een positieve auto-erytrocyt sensitizatie huidtest.


Waar bevindt zich de annulus van Zinn?

Answer: De annulus van Zinn bevindt zich in de orbita.

Moet de annulaire pees van het oog 'annulus van Zinn' of 'van Valsalva' genoemd worden?

De annulaire pees wordt gewoonlijk 'annulus van Zinn' genoemd, naar de Duitse anatoom en botanicus Johann Gottfried Zinn (1727-1759) die deze structuur beschreef in zijn Descriptio anatomica oculi humani (Anatomische Beschrijving van het Menselijk Oog, 1755).

Het ontstond bij de annulus van Zinn, liep naar voren tussen de musculus rectus inferior en musculus rectus lateralis en hechtte direct aan op de sclera.

Het boren werd voortgezet richting de annulus van Zinn (AZ) en de optische zenuw aan de bovenzijde en over de intracaverneuze arteria carotis interna (ACI) aan de achterzijde.

Metingen voor en na resectie van het processus clinoideus anterior (ACP) omvatten de lengte van het C6-segment van de ACI aan de laterale zijde; de lengte van het C6-segment aan de mediale zijde; en de mediale lengte van de optische zenuw van het optische chiasma tot het falciform ligament (voor ACP-resectie) en daarna tot de annulus van Zinn (na ACP-resectie).

De spieren, gelegen tussen de optische zenuw en de musculus rectus lateralis, ontsproten aan de annulus van Zinn en vertakten zich in twee koppen; één hechtte aan de mediale inferieure zijde van de musculus rectus superior en de andere aan de centrale superieure zijde van de musculus rectus inferior.

Bij 30 kadavers werd de superior tak van de nervus oculomotorius en bloc doorgesneden op 1,5 cm voor de annulus van Zinn samen met de musculus levator palpebrae superioris (LPS) en de musculus rectus superior.

Het optische kanaal werd vervolgens en bloc verwijderd, beginnend bij de annulus van Zinn en uitstrekkend tot het optische chiasma.

DOEL: Het beschrijven van een gecombineerde transcraniële-orbitale benadering voor en bloc resectie van optische zenuwgliomen met behoud van de annulus van Zinn, die recidief minimaliseert en postoperatieve paralytische ptosis voorkomt. ONTWERP: Een retrospectieve, niet-vergelijkende, interventionele casusserie. STUDIEPOPULATIE: Alle patiënten die tussen 1994 en 2010 optische zenuwgliomen ondergingen met deze techniek bij de auteurs. PROCEDURE: Een transcraniële-orbitale benadering wordt gebruikt om het intracraniële segment van het optische zenuwglioom te resecteren van 2 mm voor het chiasma tot het achterste deel van de annulus van Zinn.

Geen enkele patiënt had tumorrecidief of ontwikkelde postoperatieve paralytische ptosis. CONCLUSIES: De gecombineerde transcraniële-orbitale benadering met behoud van de annulus van Zinn is een veilige en effectieve methode om optische zenuwgliomen te verwijderen en tumorvrijheid te waarborgen, terwijl paralytische ptosis wordt vermeden.

Het beschrijven van een gecombineerde transcraniële-orbitale benadering voor en bloc resectie van optische zenuwgliomen met behoud van de annulus van Zinn, die recidief minimaliseert en postoperatieve paralytische ptosis voorkomt. Een retrospectieve, niet-vergelijkende, interventionele casusserie. Alle patiënten die tussen 1994 en 2010 optische zenuwgliomen ondergingen met deze techniek bij de auteurs. Een transcraniële-orbitale benadering wordt gebruikt om het intracraniële segment van het optische zenuwglioom te resecteren van 2 mm voor het chiasma tot het achterste deel van de annulus van Zinn.

Een simulatie van de procedure in een kadaver en en bloc resectie van de orbitale apex worden uitgevoerd om het subdurale dissectievlak binnen de annulus van Zinn aan te tonen. Postoperatieve uitkomstmaten omvatten: gezondheid van de ipsilaterale oogbol, paralytische ptosis, postoperatieve complicaties en tumorrecidief. Elf patiënten ondergingen resectie van optische zenuwgliomen met deze techniek.

Geen enkele patiënt had tumorrecidief of ontwikkelde postoperatieve paralytische ptosis. De gecombineerde transcraniële-orbitale benadering met behoud van de annulus van Zinn is een veilige en effectieve methode om optische zenuwgliomen te verwijderen en tumorvrijheid te waarborgen, terwijl paralytische ptosis wordt vermeden.

Het orbitale oppervlak van de musculus rectus medialis en musculus rectus inferior wordt blootgelegd van de annulus van Zinn tot een positie dicht bij waar de spieren de Tenons-kapsel penetreren.

De afstand van de annulus van Zinn tot de trochlea was gelijk in beide ogen. De bevindingen bij onze patiënten, met name bij degenen die een aanvullende hoge-resolutie MRI ondergingen, gaven geen aanwijzingen voor het ontbreken van de nervus cranialis IV als oorzaak van het Brown-syndroom.

Via een superior orbitotomie wordt het gehele retrobulbaire segment van de tumor doorgesneden van de oogbol tot de annulus van Zinn.|


Wat is de indicatie voor SLCO1B1-genotypering?

Answer: HMG Co-A-reductaseremmers, algemeen bekend als statines, vertonen ook een grote interindividuele variabiliteit in plasmaconcentratie, respons en toxiciteit, deels als gevolg van polymorfismen in transportergenen, waaronder SLCO1B1 en ABCG2. De SLCO1B1*5-variant is een risicofactor voor statinebijwerkingen en vertoont statinespecifieke effecten: het hoogst bij simvastatine/atorvastatine en het laagst bij pravastatine/rosuvastatine.

inclusief de bekende genetische variant die geassocieerd wordt met statine-geassocieerde spiersymptomen - solute carrier organic anion transporter family, lid 1B1 (SLCO1B1) rs4149056 - verhogen ook het risico op statine-geassocieerde spiersymptomen bij FH-patiënten

Statine-geassocieerde spiersymptomen en SLCO1B1 rs4149056-genotype bij patiënten met familiaire hypercholesterolemie.

Evenzo vertonen HMG Co-A-reductaseremmers, algemeen bekend als statines, ook een grote interindividuele variabiliteit in plasmaconcentratie, respons en toxiciteit, deels door polymorfismen in transportergenen, waaronder SLCO1B1 en ABCG2.

Associatie van SLCO1B1-genpolymorfismen met toxiciteitsrespons op hoge dosis methotrexaatchemotherapie bij acute lymfoblastaire leukemie bij kinderen.

De ontwikkeling van SLCO1B1-genotypering om statine-geïnduceerde bijwerkingen te voorkomen wordt besproken als een modelgeval voor de klinische ontwikkeling van transporter-farmacogenetica.

Statinetrouw wordt vaak beperkt door bijwerkingen. De SLCO1B1*5-variant is een risicofactor voor statinebijwerkingen en vertoont statinespecifieke effecten: het hoogst bij simvastatine/atorvastatine en het laagst bij pravastatine/rosuvastatine. De effecten van op SLCO1B1*5-genotype gebaseerde statinetherapie (GGST) zijn onbekend.


Beschikbare voorspellingshulpmiddelen voor circulair RNA opsommen.

Answer: circRNA_finder, find_circ, CIRCexplorer, CIRI en MapSplice.

CircRNAs zijn nieuwe leden van de familie van niet-coderend RNA. Al tientallen jaren is bekend dat circRNAs bestaan, maar pas recentelijk is de wijdverspreide overvloed ervan erkend. Annotatie van circRNAs is afhankelijk van sequencing reads die de backsplice junction overspannen en daarom als niet-lineaire reads in het genoom worden gemapt. Verschillende pipelines zijn ontwikkeld om specifiek deze niet-lineaire reads te identificeren en vervolgens het landschap van circRNAs te voorspellen op basis van diep sequencing datasets. Hier gebruiken we gangbare RNAseq datasets om de output van vijf verschillende algoritmen te onderzoeken en te vergelijken; circRNA_finder, find_circ, CIRCexplorer, CIRI en MapSplice, en evalueren de niveaus van bona fide en vals-positieve circRNAs op basis van RNase R resistentie. Met deze aanpak observeren we verrassend dramatische verschillen tussen de algoritmen, met name wat betreft de hoog tot expressie gebrachte circRNAs en de circRNAs die afkomstig zijn van proximale splice sites. Gezamenlijk benadrukt deze studie dat annotatie van circRNA met zorg moet worden behandeld en dat idealiter meerdere algoritmen gecombineerd moeten worden om betrouwbare voorspellingen te bereiken.


Welke ziekte wordt behandeld met Nusinersen?

Answer: Nusinersen wordt gebruikt voor de behandeling van Spinale Musculaire Atrofie.

Intrathecale injecties bij kinderen met spinale musculaire atrofie: ervaring met de klinische proef van Nusinersen.

Nusinersen (ISIS-SMNRx of ISIS 396443) is een antisense oligonucleotide medicijn dat intrathecaal wordt toegediend voor de behandeling van spinale musculaire atrofie. We vatten de ervaring met lumbaalpuncties samen bij kinderen met spinale musculaire atrofie tijdens een fase 1 open-label studie van nusinersen en de verlenging daarvan.

Resultaten van een fase 1 studie van nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) bij kinderen met spinale musculaire atrofie.

DOELSTELLING: Het onderzoeken van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige klinische werkzaamheid van intrathecaal nusinersen (voorheen ISIS-SMNRx), een antisense oligonucleotide ontworpen om de splicing van SMN2 mRNA te wijzigen, bij patiënten met kinderlijke spinale musculaire atrofie (SMA).METHODEN: Nusinersen werd intrathecaal toegediend aan medisch stabiele patiënten met type 2 en type 3 SMA in de leeftijd van 2-14 jaar in een open-label fase 1 studie en de langetermijnverlenging daarvan.

CONCLUSIES: Resultaten van deze studie ondersteunen de verdere ontwikkeling van nusinersen voor de behandeling van SMA.CLASSIFICATIE VAN BEWIJS: Deze studie levert Klasse IV bewijs dat bij kinderen met SMA intrathecaal nusinersen niet geassocieerd is met veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen.

Behandeling van spinale musculaire atrofie met infantiele aanvang met nusinersen: een fase 2, open-label, dosisverhogingsstudie.

ACHTERGROND: Nusinersen is een 2'-O-methoxyethyl fosforothioaat-gemodificeerd antisense medicijn dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van spinale musculaire atrofie. Nusinersen is specifiek ontworpen om de splicing van SMN2 pre-mRNA te wijzigen en zo de hoeveelheid functioneel survival motor neuron (SMN) eiwit te verhogen, dat ontbreekt bij patiënten met spinale musculaire atrofie.METHODEN: Deze open-label, fase 2, dosisverhogende klinische studie beoordeelde de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek en klinische werkzaamheid van meerdere intrathecale doses nusinersen (6 mg en 12 mg dosis equivalenten) bij patiënten met infantiele aanvang van spinale musculaire atrofie.

Resultaten informeerden het ontwerp van een lopende, schijnbehandelde, fase 3 klinische studie van nusinersen bij infantiele aanvang van spinale musculaire atrofie.


Welke ziekte is betrokken bij de London-mutatie?

Answer: De London-mutatie, een missense-mutatie in exon 17 van het amyloïde precursor-eiwitgen op chromosoom 21 (Val717Ile), is betrokken bij de ziekte van Alzheimer.

In de huidige studie gebruikten we een nieuw trainingsparadigma in het intelliCage automatische gedragsbeoordelingssysteem om de cognitieve functies te onderzoeken van transgene muizen met de London-mutatie van het menselijke amyloïde precursor-eiwit (APP.V717I).

De nieuwe benadering om de cognitieve vermogens van transgene muizen te bestuderen die in dit artikel wordt gepresenteerd, biedt nieuw inzicht in cognitieve disfuncties van het muismodel van de ziekte van Alzheimer.

Een belangrijk kenmerk van de ziekte van Alzheimer (AD) is het massale verlies van synapsen dat optreedt in een vroeg klinisch stadium van de ziekte. In deze studie karakteriseren we veranderingen in de dichtheid van dendrieten en de expressie van het synaps-gebonden onmiddellijke vroege gen Arc (activiteitsgereguleerd cytoskelet-geassocieerd eiwit) in de hippocampale CA1-regio's van twee verschillende amyloïde precursor-eiwit (APP) transgene muizenlijnen vóór de ontwikkeling van plaques en hun verband met prestaties in hippocampus-afhankelijke geheugentests. De dichtheid van paddenstoelvormige dendrieten was met 34% verminderd in de basale dendrieten nabij het soma van CA1 piramidale neuronen bij 5,5 maanden oude Tg2576-muizen, die de Zweedse mutatie dragen, vergeleken met wilde-type nestgenoten. Een vergelijkbare vermindering van 42% werd bevestigd in hetzelfde gebied van 8 maanden oude APP/Lo-muizen, die de London-mutatie dragen.

De London APP-mutatie (Val717Ile) wordt geassocieerd met vroege verschuivingsvaardigheden en gedragsveranderingen in twee Italiaanse families met vroegtijdige ziekte van Alzheimer.

We beschrijven 2 Italiaanse families met de missense-mutatie in exon 17 van het amyloïde precursor-eiwitgen op chromosoom 21 (Val717Ile), bekend als de London-mutatie.

In één familie was deze mutatie verantwoordelijk voor AD bij 3 van de 7 broers en zussen en is ook aanwezig bij een vierde broer of zus die tot nu toe alleen tekenen van executieve disfunctie heeft getoond. Twee personen van de andere familie met AD-diagnose waren dragers van dezelfde mutatie.

Een pathologisch kenmerk in de hersenen van een AD-patiënt zijn extracellulaire amyloïde plaques gevormd door opgehoopt beta-amyloïde-eiwit (Abeta), een metabool product van amyloïde precursor-eiwit (APP). Studies hebben een sterke genetische koppeling aangetoond bij de familiaire vorm van AD met vroege aanvang (<60 jaar). Bijvoorbeeld, sommige mutant APP's worden dominant overgedragen en zijn gekoppeld aan de erfelijkheid van vroege aanvang AD. Deze mutanten bevorderen de productie van Abeta. De "Zweedse" mutaties (APP(SW)) en de "London" mutatie (APP(LON)) zijn voorbeelden van deze mutanten.

De sequenties die effectief zijn om APP(SW) en APP(LON) te onderdrukken zoals geïdentificeerd in deze studie, kunnen nuttig zijn in zowel in vivo als in vitro studies om de pathofysiologische rol van APP(SW) en APP(LON) in de ontwikkeling van AD te onderzoeken.

Hier tonen we ASP-RNAi tegen de Zweedse- en London-typen amyloïde precursor-eiwit (APP) varianten gerelateerd aan familiaire ziekte van Alzheimer met behulp van twee reporter-allelen die de Photinus en Renilla luciferase-genen coderen en mutant en wild-type allelische sequenties in hun 3'-niet-vertaalde regio's dragen.

Transgene muizen die een gemuteerde vorm van het menselijke amyloïde precursor-eiwit (APP, 695 isoform) overexpressen met een mutatie geassocieerd met de ziekte van Alzheimer (V642I, de zogenaamde London-mutatie, hierna APPLd2) en wild-type controles werden bestudeerd op leeftijden (3 en 10 maanden) voorafgaand aan de duidelijke ontwikkeling van neuritische amyloïde plaques.

Allel-specifieke onderdrukking van Alzheimer-genen: de amyloïde precursor-eiwitgenen met Zweedse of London-mutaties.

Mutaties in het amyloïde precursor-eiwitgen werden als eerste herkend als oorzaak van de ziekte van Alzheimer (AD). We beschrijven 2 Italiaanse families met de missense-mutatie in exon 17 van het amyloïde precursor-eiwitgen op chromosoom 21 (Val717Ile), bekend als London-mutatie. In één familie was deze mutatie verantwoordelijk voor AD bij 3 van de 7 broers en zussen en is ook aanwezig bij een vierde broer of zus die tot nu toe alleen tekenen van executieve disfunctie heeft getoond.

De London APP-mutatie (Val717Ile) geassocieerd met vroege verschuivingsvaardigheden en gedragsveranderingen in twee Italiaanse families met vroegtijdige ziekte van Alzheimer.

We analyseerden de cytotoxische mechanismen van de London-type AbetaPP-mutant, V642I-AbetaPP, in primaire corticale neuronen met behulp van een adenovirus-gemedieerde genoverdrachtsysteem.

We tonen aan dat de APP-London en PS1-mutaties additieve effecten hebben op de verhoogde secretie van betaA4(1-42) ten opzichte van betaA4(1-40), wat aangeeft dat beide mutaties onafhankelijk van elkaar werken.

Pathogene mutaties in APP op codon 717 (APP "London") leiden tot een verhoogd aandeel van Abeta 1-42 dat wordt geproduceerd en uitgescheiden.

Dergelijke splitsing wordt bevorderd door de Zweedse en London-mutaties (APPSwe/Lon) binnen het APP-gen.

We tonen ook aan dat de Zweedse en London-mutaties de hoeveelheid APP in het lysosoom verminderen.

Dit snelle transport naar het lysosoom wordt geblokkeerd door de aanwezigheid van de London- of Zweedse mutaties.


Definieer lncRNA.

Answer: Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) vertegenwoordigen een nieuw ontdekte klasse van regulerende moleculen die een verscheidenheid aan biologische processen in cellen en orgaansystemen beïnvloeden. Bij mensen wordt geschat dat er mogelijk meer dan twee keer zoveel lncRNA-genen zijn dan eiwit-coderende genen. Echter, slechts een handvol lncRNA's is in detail geanalyseerd. Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) komen naar voren als sleutel moleculen bij kanker, maar hun potentiële moleculaire mechanismen zijn nog niet goed begrepen. Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), de grootste familie van niet-coderende transcripties, zijn naar voren gekomen als gemeenschappelijke regulatoren van vele cellulaire stressfactoren; waaronder hitte schok, metabole ontbering en DNA-schade.

Eiwit-coderende genen vormen slechts 2% van het menselijk genoom, terwijl de overgrote meerderheid van transcripties niet-coderende RNA's zijn, inclusief lange niet-coderende RNA's. LncRNA's zijn betrokken bij de regulatie van een diverse reeks biologische processen, inclusief de progressie van kanker.

Recentelijk wordt abnormale expressie van lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) beschouwd als een primaire eigenschap van veel soorten kanker.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) vertegenwoordigen een nieuw ontdekte klasse van regulerende moleculen die een verscheidenheid aan biologische processen in cellen en orgaansystemen beïnvloeden. Bij mensen wordt geschat dat er mogelijk meer dan twee keer zoveel lncRNA-genen zijn dan eiwit-coderende genen. Echter, slechts een handvol lncRNA's is in detail geanalyseerd.

Genomische imprinting is een belangrijke bron geweest voor het bestuderen van transcriptie- en post-transcriptie-gebaseerde genregulatie door lange niet-coderende RNA's (lncRNA's).

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) komen naar voren als sleutel moleculen bij kanker, maar hun potentiële moleculaire mechanismen zijn nog niet goed begrepen.

Lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), de grootste familie van niet-coderende transcripties, zijn naar voren gekomen als gemeenschappelijke regulatoren van vele cellulaire stressfactoren; waaronder hitte schok, metabole ontbering en DNA-schade.


Hoeveel micro-organismen zijn er aanwezig in de normale menselijke darm?

Answer: De menselijke darmmicrobiota herbergt 10 tot 100 biljoen micro-organismen.

Een belangrijke doorbraak in het begrijpen van de etiologie van neurologische aandoeningen is het recente inzicht in de rol van de darmmicrobiota (DM). De menselijke DM, ook wel het "vergeten orgaan" genoemd, herbergt 10(13-14) micro-organismen

Het darmmicrobioom omvat het collectieve genoom van de biljoenen micro-organismen die in ons gastro-intestinale ecosysteem leven.

Het darmmicrobioom (d.w.z. de 100 biljoen symbiotische micro-organismen die het gastro-intestinale kanaal van zoogdieren bewonen) beïnvloedt talrijke aspecten van de stofwisseling, ontwikkeling en immuniteit van de gastheer.

De micro-organismen die de menselijke darm bewonen zijn talrijk (10(14) cellen) en divers (ongeveer 500 soorten per individu).


Wat is de rol van 3,4-diaminobenzoëzuurderivaten in het immuunsysteem?

Answer: 3,4-diaminobenzoëzuurderivaten zijn remmers van de oxytocinase-subfamilie van M1-aminopeptidases met immuunregulerende eigenschappen. Celgebaseerde analyses toonden aan dat de leidende verbindingen effectief kunnen zijn in het verminderen van de activatie van macrofagen geïnduceerd door lipopolysaccharide en interferon-γ, evenals de kruis-presentatie door dendritische cellen afkomstig uit het beenmerg.

3,4-diaminobenzoëzuurderivaten als remmers van de oxytocinase-subfamilie van M1-aminopeptidases met immuunregulerende eigenschappen.

Leden van de oxytocinase-subfamilie van M1-aminopeptidases (ERAP1, ERAP2 en IRAP) spelen belangrijke rollen in zowel de adaptieve als de aangeboren menselijke immuunrespons. Hun enzymatische activiteit kan bijdragen aan de pathogenese van verschillende grote menselijke ziekten, variërend van virale en parasitaire infecties tot auto-immuniteit en kanker. We hebben eerder aangetoond dat diaminobenzoëzuurderivaten veelbelovend zijn als selectieve remmers voor deze groep aminopeptidases. In deze studie hebben we een reeks 3,4-diaminobenzoëzuurderivaten grondig onderzocht als remmers van deze klasse enzymen, waarbij submicromolaire remmers werden bereikt voor ERAP2 (IC50 = 237 nM) en IRAP (IC50 = 105 nM). Celgebaseerde analyses toonden aan dat de leidende verbindingen effectief kunnen zijn in het verminderen van de activatie van macrofagen geïnduceerd door lipopolysaccharide en interferon-γ, evenals de kruis-presentatie door dendritische cellen afkomstig uit het beenmerg. Onze resultaten geven aan dat deze klasse remmers nuttig kan zijn voor de gerichte vermindering van immuunresponsen.