Welke enzymen zijn betrokken bij de controle van tubuline-acetylatie?

Answer: Acetyltransferase MEC-17 en deacetylases SIRT2 (Sirtuïne 2), HDAC6 (histon deacetylase 6) en dTip60 zijn bekend als regelaars van de niveaus van tubuline-acetylatie.

Remming van HDAC6 deacetylase-activiteit verhoogt de binding met microtubuli en onderdrukt de dynamische instabiliteit van microtubuli in MCF-7 cellen.

HDAC6, de tubuline deacetylase, speelt een sleutelrol in het behouden van de typische distributie van geacetyleerde microtubuli in cellen.

We vonden dat zowel farmacologische remming van HDAC6 als depletie ervan de microtubule-acetylatie verhogen, maar alleen farmacologische remming van HDAC6-activiteit leidt tot een toename in microtubule-stabiliteit tegen koude en nocodazol-geïnduceerde depolymeriserende omstandigheden.

Het bewijs in deze studie geeft aan dat de verhoogde binding van HDAC6, in plaats van de acetylatie zelf, microtubule-stabiliteit veroorzaakt.

De resultaten ondersteunen de hypothese dat HDAC6, naast zijn deacetylasefunctie, mogelijk functioneert als een MAP die microtubule-dynamiek reguleert onder bepaalde omstandigheden.

Bovendien wordt de acetylatie van α-tubuline gecontroleerd door de acetyltransferase MEC-17 en deacetylases SIRT2 (Sirtuïne 2) en HDAC6 (histon deacetylase 6).

MEC-17-deficiëntie leidt tot verminderde α-tubuline-acetylatie en verminderde migratie van corticale neuronen.

MEC-17 is een recent ontdekte α-tubuline acetyltransferase die een belangrijke rol speelt in de acetylatie van α-tubuline in verschillende soorten in vivo.

Dus MEC-17, dat de acetylatie van α-tubuline reguleert, lijkt de migratie en morfologische transitie van corticale neuronen te controleren. Deze bevinding benadrukt het belang van MEC-17 en α-tubuline-acetylatie in de corticale ontwikkeling.

NT-secretie wordt voorkomen door overexpressie van HDAC6, een α-tubuline deacetylase.

Bovendien zijn de niveaus van α-tubuline-acetylatie van microtubuli die specifiek in de terminale synaptische knopjes uitsteken verminderd als reactie op vermindering van dTip60 HAT.

In deze studie induceerde angiotensine II deassemblage en deacetylatie van α-tubuline, welke werden geblokkeerd door voorbehandeling met een angiotensine II type 1 receptorblokker losartan en een sirtuïne klasse deacetylase remmer sirtinol, en door depletie van de deacetylase SIRT2 via RNA-interferentie.

Deze gegevens tonen aan dat angiotensine II en mechanische rek microtubule-redistributie en deacetylatie via SIRT2 stimuleren in endotheelcellen, wat wijst op een opkomende rol van SIRT2 in hypertensie-geïnduceerde vasculaire remodeling.

Tubuline is een belangrijk substraat van de cytoplasmatische klasse II histon deacetylase HDAC6. Remming van HDAC6 resulteert in hogere niveaus van geacetyleerde tubuline en verbeterde binding van het motorproteïne kinesine-1 aan tubuline, wat het transport van ladingen langs microtubuli bevordert.

Alcohol-geïnduceerde veranderingen in hepatische microtubule-dynamiek kunnen worden verklaard door verminderde functie van histon deacetylase 6.

Toevoeging van trichostatine A (TSA), een HDAC6-remmer, induceerde microtubule-acetylatie in dezelfde mate als in ethanol-behandelde cellen (ongeveer drie keer zo veel).

Interessant was dat HDAC6 uit ethanol-behandelde cellen in staat was exogene tubuline te binden en te deacetyleren in dezelfde mate als controle, wat suggereert dat ethanol-geïnduceerde tubuline-modificaties de binding van HDAC6 aan endogene microtubuli verhinderen.

Wij stellen voor dat lagere HDAC6-niveaus gecombineerd met verminderde microtubule-binding leiden tot verhoogde tubuline-acetylatie in ethanol-behandelde cellen.

De resultaten toonden ook aan dat zowel pan-HDAC als klasse-I-specifieke remmerbehandeling leidde tot verhoogde acetylatie van histonen, maar alleen pan-HDAC-remmerbehandeling leidde tot verhoogde tubuline-acetylatie, wat overeenkomt met hun activiteit tegen het HDAC6-isoform.

Nicotinamide, maar niet 3-aminobenzamide, een remmer van poly(ADP)ribose polymerase, verhoogde tubuline-acetylatie en weerstand tegen axonale degeneratie in gekweekte cerebellaire granulecellen van wildtype (WT) muizen, wat suggereert dat het zoogdier Sir2-gerelateerde eiwit (SIRT) 2, een nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-afhankelijke tubuline deacetylase, de weerstand tegen axonale degeneratie kan moduleren.

Bovendien onderdrukte overexpressie van SIRT2 microtubule-hyperacetylatie en weerstand tegen axonale degeneratie in deze cellen.

Omgekeerd versterkte knockdown van SIRT2 door gebruik van een lentivirale vector die small interfering RNA tot expressie brengt, microtubule-acetylatie en weerstand tegen axonale degeneratie in WT granulecellen.

Samengevat suggereren deze resultaten dat SIRT2-gemedieerde tubuline deacetylatie betrokken is bij zowel microtubule-hyperacetylatie als weerstand tegen axonale degeneratie in Wld(S) granulecellen.

Vergeleken met controleculturen werden hogere niveaus van geacetyleerde tubuline gevonden in neuronen behandeld met tubacine.


Is er een verband tussen ANP en transcapillaire albumine ontsnapping?

Answer: Een mogelijke rol van het ANP-gen bij het bieden van bescherming tegen nefropathie en microvasculaire schade bij type 1 diabetes is aanwezig. ANP-infusie bij gezonde proefpersonen veroorzaakte een verschuiving van plasmawater en elektrolyten uit de circulatie, met albumine ontsnapping als een secundair fenomeen

Dus, in een grote etnisch homogene cohort van diabetische proefpersonen tonen onze gegevens: (1) een significante associatie van de C708/T-polymorfisme met microalbuminurie bij langdurige diabetes en met zowel lagere plasma ANP-niveaus als wijdverspreide albumine lekkage

Deze resultaten suggereren een mogelijke rol van het PND-gen bij het bieden van bescherming tegen nefropathie en microvasculaire schade bij type 1 diabetes.

Bovendien lijkt de verhoogde gevoeligheid van de glomerulaire capillairen bij diabetici voor ANP deel uit te maken van een meer gegeneraliseerde capillaire afwijking, omdat ANP ook de transcapillaire ontsnapping van albumine verhoogt.

Samenvattend veroorzaakte een lage dosis ANP-infusie bij gezonde proefpersonen een verschuiving van plasmawater en elektrolyten uit de circulatie, met albumine ontsnapping als een secundair fenomeen.


Lijst van alle goedgekeurde indicaties voor Glivec

Answer:
CML - blastcrisis, in versnelde fase en in chronische fase na falen of intolerantie voor interferon. Glivec kreeg op 31 januari 2001 een status als weesgeneesmiddel van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Office of Orphan Products Development en versnelde goedkeuring van de FDA voor de bovenstaande drie indicaties op 10 mei 2001.

Gastro-intestinale stromale tumor (GIST)
Behandeling met adjuvante imatinib na chirurgische resectie van gelokaliseerde Kit-positieve GIST
Bij lokaal gevorderde, niet-operabele patiënten en metastatische patiënten is imatinib de standaardbehandeling.

De beperkte beschikbare ervaring suggereert dat imatinib als een geïndividualiseerde behandelingsbenadering kan worden overwogen bij ernstige SSc en benadrukt de noodzaak om markers te identificeren voor het selecteren van specifieke patiënten die veilig zullen reageren op therapeutische remming van tyrosinekinasen.

Dermatofibrosarcoom protuberans (DFSP) is een zeldzame cutane neoplasie

Bovendien zijn er zelfs bij gebruik van chirurgie gevallen waarin positieve marges blijven bestaan, in welk geval imatinib een optie zou zijn, vaak in combinatie met chirurgie. Imatinib kan de tumorgrootte preoperatief verkleinen en helpen de esthetische uitkomst na de operatie te verbeteren en functionele beperkingen te minimaliseren.

Voor CML hebben we imatinib, dasatinib en nilotinib geanalyseerd. RESULTATEN: De meeste geneesmiddelen die in deze studie zijn opgenomen, hadden in alle landen markttoelating gekregen, maar het scala aan indicaties waarvoor ze waren goedgekeurd, verschilde per land

Imatinibmesylaat, een oraal toegediende kinase-remmer die het Kit (CD117) eiwit target, heeft momenteel 10 goedgekeurde indicaties, waaronder de behandeling van chronische myeloïde leukemie en metastatische gastro-intestinale stromale tumoren (GIST). Behandeling met adjuvante imatinib na chirurgische resectie van gelokaliseerde Kit-positieve GIST, de meest recente door de FDA goedgekeurde indicatie (december 2008), heeft aangetoond de recidiefvrije overleving (RFS) significant te verbeteren vergeleken met alleen chirurgische resectie.

Momenteel zijn er geen klinische aanbevelingen over hoe imatinib plasmamonitoring bij patiënten met chronische myeloïde leukemie of gastro-intestinale stromale tumoren, indicaties waarvoor imatinib is goedgekeurd, in de praktijk te integreren.

Imatinib was effectief tegen GIST die positief waren voor het KIT-eiwit

De introductie van alternatieve therapieën, zoals imatinib voor CML, heeft gevestigde indicaties uitgedaagd.

Meer micro-GIST worden ontdekt met de ontwikkeling van onderzoeken, wat de vraag oproept naar een afwachtend beleid voor sommige daarvan. Bij lokaal gevorderde niet-operabele patiënten en metastatische patiënten is imatinib de standaardbehandeling.

De introductie van alternatieve therapieën heeft gevestigde indicaties zoals imatinib voor chronische myeloïde leukemie uitgedaagd.

Imatinibmesylaat (Gleevec, Novartis Pharmaceuticals East Manruer, NJ) kreeg versnelde goedkeuring op 10 mei 2001 voor de behandeling van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in (a) chronische fase na falen van IFN-alfa-therapie, (b) versnelde fase, en (c) blastcrisis.

Gleevec (imatinibmesylaat), een veelbelovend nieuw geneesmiddel voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie in blastcrisis, in versnelde fase en in chronische fase na falen of intolerantie voor interferon, kreeg op 31 januari 2001 een status als weesgeneesmiddel van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) Office of Orphan Products Development en versnelde goedkeuring van de FDA voor de bovenstaande drie indicaties op 10 mei 2001.

Imatinib is de eerste effectieve systemische therapie voor gevorderde GIST.


Welke eiwitten induceren remming van LINE-1 en Alu retrotranspositie?

Answer: Er is aangetoond dat antiretrovirale restrictiefactoren, menselijke APOBEC3-eiwitten A tot H, LINE-1 en Alu retrotranspositie verschillend remmen. Hetzelfde effect werd aangetoond voor het Aicardi-Goutières syndroom genproduct SAMHD1.

We hebben eerder aangetoond dat antiretrovirale restrictiefactoren, menselijke APOBEC3 (hA3) eiwitten (A-H), L1 retrotranspositie verschillend remmen

In deze huidige studie vonden we dat hA3-leden ook Alu retrotranspositie op verschillende niveaus beperken die correleren met die eerder waargenomen voor L1-remming

Modulatie van LINE-1 en Alu/SVA retrotranspositie door Aicardi-Goutières syndroom-gerelateerd SAMHD1

Hier tonen we aan dat het Aicardi-Goutières syndroom genproduct SAMHD1, recentelijk geïdentificeerd als een remmer van HIV/simian immunodeficiency virus (SIV) infectiviteit en geneutraliseerd door het virale Vpx-eiwit, ook een krachtige regulator is van LINE-1 en LINE-1-gemedieerde Alu/SVA retrotranspositie

We vonden ook dat mutante SAMHD1's van Aicardi-Goutières syndroom patiënten defect zijn in LINE-1 remming

SAMHD1 remt LINE-1 retrotranspositie in delende cellen

We vonden dat het overwegend nucleaire A3B slechts zwak de infectie door HIV-1, HIV-1Δvif en human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) beperkte, terwijl het significant LINE-1 retrotranspositie remde

Het chimere construct A3G/B, waarin de eerste 60 aminozuren van A3B werden vervangen door die van A3G, beperkte HIV-1, HIV-1Δvif en HTLV-1 infectie, evenals LINE-1 retrotranspositie

Expressie van cellulaire A3-eiwitten is voldoende voor remming van L1 en Alu retrotranspositie, maar het effect van A3-eiwitten die via exosomen worden overgedragen op retroelementmobilisatie is onbekend.

Remming van LINE-1 en Alu retrotranspositie door exosomen die APOBEC3G en APOBEC3F encapsideren.

Oligomerisatie van APOBEC3G wordt geassocieerd met de remming van zowel Alu als LINE-1 retrotranspositie.

Eerdere studies toonden aan dat overexpressie van sommige A3-eiwitten de gemodificeerde menselijke Long INterspersed Element-1 (LINE-1 of L1) retrotranspositie in HeLa-cellen kon beperken.

APOBEC3-eiwitten remmen LINE-1 retrotranspositie in afwezigheid van ORF1p-binding.

We concludeerden dat APOBEC3-eiwitten indirect interfereren met het LINE-1 retrotranspositiepad, waarschijnlijk via interferentie met RNA-targeting.

Menselijke cytidine deaminases, waaronder APOBEC3G (A3G) en A3F, maken deel uit van een cellulair verdedigingssysteem tegen retrovirussen en retroelementen inclusief non-LTR retrotransposons LINE-1 (L1) en Alu

Selectieve remming van Alu retrotranspositie door APOBEC3G.

Onze gegevens geven verder aan dat APOBEC3G 7SL RNA en Alu RNA herkent via hun gemeenschappelijke structuur, het Alu-domein, wat een mechanisme suggereert voor APOBEC3G-gemedieerde remming van Alu retrotranspositie

Functionele analyse en structurele modellering van menselijke APOBEC3G onthullen de rol van evolutionair geconserveerde elementen in de remming van human immunodeficiency virus type 1 infectie en Alu transpositie.


Kan chronologische leeftijd worden voorspeld door het meten van telomeerlengte?

Answer: Nee, het meten van telomeerlengte met real-time kwantitatieve PCR kan niet worden gebruikt om de leeftijd van een persoon te voorspellen, vanwege de aanwezigheid van grote interindividuele variaties in telomeerlengtes.

Menselijke somatische cellen verliezen geleidelijk telomerische herhalingen met de leeftijd. Deze studie onderzocht of men een correlatie tussen telomeerlengte en leeftijd kon gebruiken om de leeftijd van een individu uit hun DNA te voorspellen.

Daarom kan het meten van telomeerlengte met real-time kwantitatieve PCR niet worden gebruikt om de leeftijd van een persoon te voorspellen, vanwege de aanwezigheid van grote interindividuele variaties in telomeerlengtes.

Onze resultaten leveren het eerste duidelijke en ondubbelzinnige bewijs van een relatie tussen telomeerlengte en mortaliteit in het wild, en onderbouwen de voorspelling dat telomeerlengte en de snelheid van verkorting kunnen dienen als een indicator van biologische leeftijd naast chronologische leeftijd bij het onderzoeken van levensgeschiedenisvragen onder natuurlijke omstandigheden.


Wat is een voordeel van G6PD-deficiëntie?

Answer: Verhoogde weerstand tegen malaria, vermindert het risico op coronaire aandoeningen, gunstig effect op het gebied van levensduur

Een centrale rol van de PPP voor malariaparasieten wordt ondersteund door het feit dat menselijke G6PD-deficiëntie tot op zekere hoogte beschermt tegen malariainfecties.

Het gunstige effect van thalassemie minor, sikkelceltrait en glucose-6-fosfaatdehydrogenase-deficiëntie op het overleven van malariainfecties kan goed verklaard worden door het gedeelde kenmerk van verhoogde oxidatieve stress. Dit kan de groei van de parasiet remmen, de opname van geïnfecteerde rode bloedcellen door miltmacrofagen bevorderen en/of minder cytoadherentie van de geïnfecteerde cellen aan het capillaire endotheel veroorzaken.

Concluderend zijn genetische varianten die resistentie tegen malaria verlenen geassocieerd met RBC-eigenschappen bij Afro-Amerikanen.

G6PD-deficiëntie is positief geselecteerd door malaria, en recente kennis lijkt aan te tonen dat het ook een voordeel biedt tegen de ontwikkeling van kanker, het risico op coronaire aandoeningen vermindert en een gunstig effect heeft op het gebied van levensduur.

De activiteit van het G6PD-enzym was direct gerelateerd aan de vatbaarheid voor malaria in het Braziliaanse Amazonegebied, waar P. vivax domineert. Ernstige G6PD-deficiëntie werd geassocieerd met een aanzienlijk hoger risico op malariagerelateerde transfusies.

en G6PD (Xq28) waren geassocieerd (P ≤ 1 × 10(-6)) met RBC-eigenschappen in de ontdekkingscohort


Beschrijf het nut van Macrostomum lignano in ionkanaal- en stamcelonderzoek

Answer: Bio-elektrische signalen die door ionkanalen worden gegenereerd, spelen een cruciale rol in veel cellulaire processen in zowel prikkelbare als niet-prikkelbare cellen. Sommige ionkanalen zijn direct betrokken bij chemische signaalroutes, terwijl andere betrokken zijn bij de regulatie van cytoplasmatische of vesiculaire ionconcentraties, pH, celvolume en membraanpotentialen. Samen met iontransporters en gap junction-complexen vormen ionkanalen stabiele spanningsgradiënten over de celmembranen in niet-prikkelbare cellen. Deze membraanpotentialen zijn betrokken bij de regulatie van processen zoals migratierichting, celproliferatie en patroonvorming van de lichaamsas tijdens ontwikkeling en regeneratie. Hoewel het belang van membraanpotentiaal bij het onderhoud, de proliferatie en differentiatie van stamcellen duidelijk is, zijn de mechanismen van deze bio-elektrische controle van stamcelactiviteit nog niet goed begrepen, en blijft de rol van specifieke ionkanalen in deze processen onduidelijk. De platworm Macrostomum lignano is een veelzijdig modelorganisme om deze onderwerpen te onderzoeken. Er zijn experimentele hulpmiddelen ontwikkeld die aantonen hoe manipulatie van het membraanpotentiaal de regeneratie in M. lignano beïnvloedt.

Bio-elektrische signalen die door ionkanalen worden gegenereerd, spelen een cruciale rol in veel cellulaire processen in zowel prikkelbare als niet-prikkelbare cellen. Sommige ionkanalen zijn direct betrokken bij chemische signaalroutes, terwijl andere betrokken zijn bij de regulatie van cytoplasmatische of vesiculaire ionconcentraties, pH, celvolume en membraanpotentialen. Samen met iontransporters en gap junction-complexen vormen ionkanalen stabiele spanningsgradiënten over de celmembranen in niet-prikkelbare cellen. Deze membraanpotentialen zijn betrokken bij de regulatie van processen zoals migratierichting, celproliferatie en patroonvorming van de lichaamsas tijdens ontwikkeling en regeneratie. Hoewel het belang van membraanpotentiaal bij het onderhoud, de proliferatie en differentiatie van stamcellen duidelijk is, zijn de mechanismen van deze bio-elektrische controle van stamcelactiviteit nog niet goed begrepen, en blijft de rol van specifieke ionkanalen in deze processen onduidelijk. Hier introduceren we de platworm Macrostomum lignano als een veelzijdig modelorganisme om deze onderwerpen te onderzoeken. We bespreken de biologische en experimentele eigenschappen van M. lignano, geven een overzicht van de recent ontwikkelde experimentele hulpmiddelen voor dit diermodel, en tonen aan hoe manipulatie van het membraanpotentiaal de regeneratie in M. lignano beïnvloedt.


Is er een verband tussen de concentraties van C-reactief proteïne en de uitkomsten bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding?

Answer: Ja. Hogere concentraties van C-reactief proteïne worden geassocieerd met slechtere uitkomsten bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding.

Naast de basiskenmerken werden dagelijks interleukine-6 (IL-6), procalcitonine, C-reactief proteïne niveaus en leukocytenaantallen prospectief gemeten tot dag 14 na subarachnoïdale bloeding. Het optreden van infectieuze complicaties en het toepassen van therapeutische hypothermie werden beoordeeld als confounderende factoren. Het primaire eindpunt was de uitkomst na 3 maanden, beoordeeld met de Glasgow Outcome Scale; het secundaire eindpunt was het optreden van DINDs. RESULTATEN: Gedurende een periode van 3 jaar werden in totaal 138 patiënten geïncludeerd. Alle gemeten inflammatoire parameters waren hoger bij patiënten met een ongunstige uitkomst (Glasgow Outcome Scale score, 1-3).

Drieëntwintig en 28 patiënten vertoonden respectievelijk een slechte uitkomst en symptomatische vasospasmen na SAH. Zowel preoperatieve als postoperatieve CRP-waarden waren significant hoger bij patiënten met een slechte uitkomst vergeleken met patiënten met een goede uitkomst (P<0,05).

De oppervlakte onder de receiver operating characteristic curve van CRP gemeten op postoperatieve dag 1 of 2 (CRP POD1-2) voor het voorspellen van een slechte klinische uitkomst was 0,870, en de afkapwaarde van 4 mg/dL had een sensitiviteit van 0,826 en een specificiteit van 0,843.

Een hoog CRP-niveau na aneurysma behandeling werd geassocieerd met ernstige neurologische achteruitgang bij opname, cerebrale infarcten, intracerebrale bloedingen en chirurgische decompressie (P<0,05).

CRP POD1-2, en niet de preoperatieve CRP, was een onafhankelijke factor in het voorspellen van symptomatische vasospasmen (P<0,05). Bij patiënten met symptomatische vasospasmen was een toename van de postoperatieve CRP geassocieerd met het tijdsverloop van het ontwikkelen van symptomatische vasospasmen.

Postoperatieve CRP, vooral CRP POD1-2, kan een nuttige prognostische factor zijn voor zowel slechte uitkomst als symptomatische vasospasmen bij patiënten met aneurysmatische SAH.

Serum CRP-niveaus waren gerelateerd aan de ernst van aSAH. Patiënten met lagere GCS-scores en hogere Hunt en Hess en Fisher gradaties vertoonden statistisch significant hogere serum CRP-niveaus. Patiënten met hogere serum CRP-niveaus hadden een minder gunstige prognose.

Verhoogde serum CRP-niveaus waren sterk geassocieerd met een slechtere klinische prognose in deze studie.

Na SAH is de waarde van C-reactief proteïne (CRP)—een acute fase gevoelig inflammatoir marker—als prognostische factor slecht bestudeerd, met tegenstrijdige resultaten.

Opname (18,0 ± 35,7 vs 8,5 ± 8,4 mg/l) en postoperatieve (41,0 ± 40,2 vs 21,1 ± 24,1 mg/l) CRP-waarden waren hoger (p < 0,001) bij degenen met een slechte uitkomst dan bij degenen met een gunstige uitkomst, maar CRP-waarden voorspelden geen vertraagde cerebrale ischemie of cerebraal infarct.

Een grotere toename in CRP-niveau tussen opname en postoperatieve ochtend voorspelde echter onafhankelijk een slechte uitkomst (p = 0,004).

CRP-waarden correleren met uitkomst maar lijken geen vertraagde cerebrale ischemie of infarct na SAH te voorspellen.

Systemisch zuurstofverbruik is geassocieerd met hsCRP-waarden in de eerste 14 dagen na SAH en is een onafhankelijke voorspeller van DCI.

Intracraniële hypertensie werd geassocieerd met een inflammatoire respons, wat wijst op activatie van de inflammatoire cascade in de hersenen (ECF) en systemische circulatie met hoge IL-6 en C-reactief proteïne (CRP) plasmaconcentraties na SAH, waarbij laatstgenoemde geassocieerd is met een ongunstige uitkomst.

Patiënten met angiografisch vasospasme hadden hogere CRP-metingen in serum en CSF, op een statistisch significante wijze (p < 0,0001). Bovendien hadden patiënten met hogere CRP-waarden in serum en CSF een minder gunstige uitkomst in deze cohort.

Verder toonden patiënten die angiografisch bewezen vasospasmen ontwikkelden significant verhoogde CRP-waarden in serum en CSF, en verhoogde CRP-metingen waren sterk geassocieerd met een slechte klinische uitkomst in deze cohort.

Ten slotte waren serumconcentraties van ICAM-1, VCAM-1 en hsCRP tijdens de vroege (P = .0055, P = .0266, en P = .0266) en late (P = .0423, P = .0041, en P = .0004) periode significant hoger bij patiënten met DIND dan bij patiënten zonder DIND. CONCLUSIES: Serumwaarden van ICAM-1, VCAM-1 en hsCRP tijdens de vroege en late periode na SAH correleren met DIND.

CRP-waarden op dagen 5, 6, 7 en 8 waren statistisch significant hoger in de groep patiënten die een DIND ontwikkelden (P < 0,025, P < 0,016, P < 0,011, P < 0,0002).

De algehele CRP-waarden waren hoger naarmate de ernst van de initiële ictus toenam volgens de Hunt en Hess-schaal en de uitkomst volgens de Glasgow Outcome Scale vanaf dag 3.

De gepresenteerde gegevens bewijzen niet dat WBC's en CRP-waarden een directe bijdrage leveren aan de pathogenese van ischemische complicaties na SAH, maar ondersteunen de stelling dat ontsteking een gemeenschappelijk pathogenetisch mechanisme kan zijn in de ontwikkeling van dergelijke complicaties.

De CRP- en TGF-beta1-niveaus in CSF zijn sterk gerelateerd aan communicerende hydrocefalus na SAH.


Met welk medicijn wordt benserazide gewoonlijk samen toegediend?

Answer: Gelijktijdige toediening van L-Dopa met carbidopa of benserazide is de meest effectieve symptomatische behandeling voor de ziekte van Parkinson (PD).

De huidige studie maakt gebruik van in vivo amperometrie om de impact te onderzoeken van unilaterale 6-hydroxydopamine laesies en l-DOPA (4 mg/kg, inclusief benserazide 15 mg/kg) geïnduceerd dyskinetisch gedrag op de basale extracellulaire glutamaatconcentratie en kalium-geïnduceerde glutamaatvrijgave in striatale gebieden bij urethane-geïnjecteerde ratten.

Gelijktijdige toediening van L-Dopa met perifere DDC-remmers (carbidopa of benserazide) is de meest effectieve symptomatische behandeling voor PD.

In experiment 1 werden l-DOPA-geprimede ratten voorbehandeld met Vehicle (0,9% NaCl), verschillende doses van de partiële 5-HT(1A) agonist buspiron (0,25, 1,0 of 2,5 mg/kg, ip) of buspiron (2,5 mg/kg, ip) + de 5-HT(1A) antagonist WAY100635 (0,5 mg/kg, ip) 5 minuten voor l-DOPA (12 mg/kg + 15 mg/kg benserazide, ip). R

L-DOPA-geïnduceerde hyperalgesie trad op na omzetting in dopamine omdat gelijktijdige toediening van benserazide, een DOPA decarboxylase remmer, de L-DOPA-geïnduceerde hyperalgesie volledig uitsloot.

Eerst werden de dieren behandeld met levodopa (50 mg/kg met benserazide 12,5 mg/kg, twee keer per dag), intraperitoneaal (i.p.) gedurende 22 dagen.

Chronisch met L-DOPA behandelde ratten kregen de D1 receptor antagonist SCH23390 (0,01, 0,1 en 1,0 mg/kg; i.p.), de D2 receptor antagonist Eticlopride (0,01, 0,1 en 1,0 mg/kg; i.p.), een mengsel van beide antagonisten (0,01, 0,1, 1,0 mg/kg elk; i.p.) of vehicle 30 minuten voor L-DOPA (6 mg/kg; i.p.) + benserazide (15 mg/kg; i.p.).

Nociceptief gedrag bij muizen na intrathecale (i.t.) toediening van substance P werd geëvalueerd. L-DOPA (i.t.) verminderde dosisafhankelijk het door substance P geïnduceerde nociceptieve gedrag. Gelijktijdige toediening van benserazide (i.t.), een DOPA decarboxylase remmer, maakte het antinociceptieve effect van L-DOPA ongedaan.

Ze werden subcutaan (s.c.) geïnjecteerd met L-DOPA methylester (125 mg per dier) plus benserazide (50 mg per dier; L-DOPA/benserazide) alleen of in combinatie met (-)-OSU6162 (1,0, 3,0, 6,0 of 10 mg/kg, s.c.)

Ze werden subcutaan (s.c.) geïnjecteerd met L-Dopa methylester (125 mg per dier) plus benserazide (50 mg per dier; L-Dopa/benserazide) alleen of in combinatie met JL-18 (in doses van 0,1, 0,3 of 0,9 mg/kg, s.c.).

De toediening van L-dopa (20 en 60 mg/kg p.o.) + benserazide (15 mg/kg p.o.) resulteerde in een dosisafhankelijke verhoging van de dialysaatniveaus van L-dopa en 3-O-methyl-DOPA. Tolcapone (30 mg/kg p.o.), gegeven als aanvulling op beide doses L-dopa, versterkte de verhoging van extracellulair L-dopa aanzienlijk, terwijl het de vorming van 3-O-methyl-DOPA volledig voorkwam. In een ander experiment resulteerde de toediening van L-dopa + benserazide (30 + 15 mg/kg p.o.) in verhoogde extracellulaire niveaus van dopamine, DOPAC, HVA en 3-methoxytyramine.

Bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met parkinsonisme daalde het plasma ALAAD-niveau na toediening van L-dopa + benserazide, maar keerde binnen 90 minuten terug naar de eerdere niveaus.

In een dwarsdoorsnede studie werd bloed afgenomen, 2 uur na dosering, van 104 patiënten met idiopathisch parkinsonisme, verdeeld in vier groepen: geen L-dopa behandeling (groep 1), alleen L-dopa (groep 2), L-dopa + benserazide (Madopar) (groep 3) en L-dopa + carbidopa (Sinemet) (groep 4).


Wat is het overervingspatroon van catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) veroorzaakt door RYR2-mutaties?

Answer: Autosomaal dominante catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) werd in kaart gebracht op chromosoom 1q42-43 met identificatie van pathogene mutaties in RYR2.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een zeldzame aritmogeen aandoening die wordt gekenmerkt door door inspanning of stress geïnduceerde ventriculaire tachyaritmieën, syncope of plotselinge dood, meestal bij kinderen. Familiaal voorkomen is in ongeveer 30% van de gevallen waargenomen. Overerving kan autosomaal dominant of recessief zijn, meestal met een hoge penetrantie. De veroorzakende genen zijn in kaart gebracht op chromosoom 1. Mutaties in het gen voor de cardiale ryanodine-receptor (RyR2) zijn geïdentificeerd in autosomaal dominante families, terwijl mutaties in het calsequestrine-gen (CASQ2) worden gezien in recessieve gevallen.

Eerder werd autosomaal dominante catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT [1]) in kaart gebracht op chromosoom 1q42-43 met identificatie van pathogene mutaties in RYR2.

Verschillende mutaties in de genen die coderen voor RyR1 en RyR2 zijn geïdentificeerd in autosomaal dominante ziekten van skelet- en hartspier, zoals maligne hyperthermie (MH), centrale kernziekte (CCD), catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en aritmogene rechterventrikel dysplasie type 2 (ARVD2).


Wat is de INSURE-procedure bij te vroeg geboren baby's.

Answer: De INSURE-procedure omvat intubatie, surfactantoediening en extubatie (InSurE). Het wordt gebruikt voor de behandeling van het ademhalingsnoodsyndroom bij pasgeborenen.

intubatie-surfactant-extubatie (INSURE) methode bij de behandeling van neonataal ademhalingsnoodsyndroom (NRDS)

De INSURE-methode kan de zuurstoffunctie van de long verbeteren, de incidentie van VAP verminderen en de duur van de zuurstoftherapie verkorten bij pasgeborenen met NRDS

Neuscontinu positieve luchtwegdruk (NCPAP) plus intubatie, surfactant en extubatie (InSurE) met de optie van back-up ventilatie voor die baby's bij wie niet-invasieve ventilatoire ondersteuning faalde, resulteerde in een significante toename van de overleving bij extreem laag geboortegewicht (ELBW) baby's.

De INSURE-methode, die bestaat uit een intubatie-surfactant-extubatie volgorde, is effectief in het verminderen van de noodzaak voor mechanische ventilatie (MV), de duur van de ademhalingsondersteuning en de behoefte aan surfactantvervanging bij te vroeg geboren baby's met ademhalingsnoodsyndroom

INSURE (Intubatie SURfactant Extubatie) procedure bij te vroeg geboren neonaten.

Surfactant toegediend tijdens korte intubatie gevolgd door onmiddellijke extubatie op neuscontinu positieve luchtwegdruk [Intubatie-Surfactant-Extubatie (InSurE) benadering] wordt gebruikt om ademhalingsnoodsyndroom bij pasgeborenen te behandelen.

Bij te vroeg geboren baby's met ademhalingsnoodsyndroom (RDS) wordt neuscontinu positieve luchtwegdruk (nCPAP) met de "InSurE" procedure (intubatie, surfactant, extubatie) steeds vaker gebruikt.

INSURE-methode (INtubatie-SURfactant-Extubatie) tijdens neuscontinu positieve luchtwegdruk voor te vroeg geboren baby's met ademhalingsnoodsyndroom

een methode voor surfactantoediening door tijdelijke intubatie, INSURE (d.w.z. INtubatie SURfactant Extubatie) tijdens neuscontinu positieve luchtwegdruk (nCPAP) voor matig te vroeg geboren baby's met ademhalingsnoodsyndroom (RDS)

(INSURE-methode: INtubatie-SURfactant-Extubatie) tijdens behandeling met neuscontinu positieve luchtwegdruk (CPAP).

INSURE (Intubatie-SURfactant-Extubatie) benadering – d.w.z. surfactanttherapie tijdens korte intubatie, onmiddellijk gevolgd door extubatie en behandeling met continue positieve luchtwegdruk (CPAP)

InSurE (Intuberen, Surfactant, Extuberen) procedure.


Welke biomedische tekstminingtools zijn beschikbaar voor de detectie van eiwit-eiwitinteracties?

Answer: Eiwit-eiwitinteracties (PPI) kunnen worden geëxtraheerd uit biomedische literatuur met behulp van tekstminingbenaderingen. Deze benaderingen zijn ingedeeld in twee categorieën: de statistische berekening van de co-occurrence van eiwitten en de computationele linguïstische methode. Bovendien zijn bio-informatica methoden ontwikkeld op basis van sequentie-, structurele of evolutionaire informatie om eiwit-eiwitinteracties te voorspellen. De beschikbare geavanceerde biomedische tekstminingtools zijn: eFIP (Extracting Functional Impact of Phosphorylation), een systeem voor tekstmining van eiwitinteractienetwerken van gefosforyleerde eiwitten; GeneView, een suite van geavanceerde tekstminingtools ontworpen voor de geautomatiseerde identificatie van eiwit-eiwitinteracties; PPI finder, een tekstminingtool voor menselijke eiwit-eiwitinteracties gebaseerd op computationele linguïstische methoden. Het PPI Finder-systeem bestaat uit de Information Retrieval-module en de Information Extraction-module; PreBIND en Textomy zijn twee componenten van een biomedisch literatuur-miningsysteem geoptimaliseerd om eiwit-eiwitinteracties te ontdekken met behulp van een support vector machine; BioMap-systeem is geoptimaliseerd voor de identificatie van eiwit-eiwitinteracties uit grote biomedische literatuurdatasets; Protopia zoekt naar en integreert eiwit-eiwitinteracties en de informatie daarover uit vijf verschillende Protein Interaction Web Databases; STRING gebruikt Natural Language Processing om een subset van semantisch gespecificeerde bekende en voorspelde eiwit-eiwitinteracties te extraheren.

In deze studie stellen wij een nieuw algoritme voor het extraheren van PPI's uit literatuur voor, dat uit twee fasen bestaat. Eerst categoriseren we automatisch de data in subsets op basis van semantische eigenschappen en extraheren we kandidaat-PPI-paren uit deze subsets. Ten tweede passen we support vector machines (SVM's) toe om kandidaat-PPI-paren te classificeren met behulp van kenmerken die specifiek zijn voor elke subset.

De broncode en scripts die in dit artikel worden gebruikt, zijn beschikbaar voor academisch gebruik op http://staff.science.uva.nl/~bui/PPIs.zip

We beschrijven een systeem voor de detectie van vermeldingen van eiwit-eiwitinteracties in de biomedische wetenschappelijke literatuur. Het oorspronkelijke systeem werd ontwikkeld als onderdeel van het OntoGene-project

Extractie van eiwit-eiwitinteracties uit MEDLINE met behulp van het Hidden Vector State-model

We hebben een informatie-extractiesysteem gebouwd gebaseerd op het Hidden Vector State (HVS) model voor eiwit-eiwitinteracties.

Bij toepassing op het extraheren van eiwit-eiwitinteracties bleek het beter te presteren dan andere gevestigde statistische methoden

Het ontwikkelde BioMap-systeem maakt het mogelijk om impliciete P-P-interacties te ontdekken uit grote hoeveelheden biomedische literatuurdata.

In dit artikel onderzoeken we of P-P-interacties in regenererende weefsels en cellen van de anura Xenopus laevis kunnen worden ontdekt uit biomedische literatuur met behulp van computationele en literatuurminingtechnieken. Met literatuurminingtechnieken hebben we een set impliciet interacterende eiwitten geïdentificeerd in regenererende weefsels en cellen van Xenopus laevis die mogelijk met Cdc2 interacteren om celdeling te controleren.

P-P-interacties die impliciet in de literatuur voorkomen, kunnen effectief worden ontdekt met behulp van literatuurminingtechnieken.


Hoe wordt thyrocyt vernietiging geïnduceerd bij auto-immuun thyreoïditis?

Answer: Thyrocyten uit Hashimoto's thyreoïditis (HT) klieren, maar niet uit niet-auto-immuun schildklieren, uitten Fas (CD95), daarom is autonome interactie tussen thyrocyt Fas (CD95) en FasL (CD95L) voorgesteld als een belangrijk mechanisme van thyrocyt uitputting bij HT. Bovendien heeft experimenteel bewijs aangetoond dat infiltrerende T-lymfocyten (ITL's) geen significante hoeveelheden FasL uiten, wat suggereert dat ITL's niet direct betrokken zijn bij thyrocyt vernietiging.

Deze morfologische bevindingen suggereerden dat autoreactieve T-cel klonen verantwoordelijk waren voor thyrocyt vernietiging en hypothyreoïdie via effector-doel cytotoxische herkenning. Later is autonome interactie tussen thyrocyt Fas en FasL voorgesteld als een belangrijk mechanisme van thyrocyt uitputting bij Hashimoto's thyreoïditis.

Hier analyseren we de mogelijke rol van Fas en FasL in de pathogenese van Hashimoto's thyreoïditis. We suggereren dat het Fas-FasL systeem de uitkomst van de auto-immuunrespons bepaalt door in te werken op zowel immuun- als doelcellen.

Na auto-immuun ontsteking mediëren interacties tussen CD95 en zijn ligand (CD95L) thyrocyt vernietiging bij Hashimoto's thyreoïditis (HT).

Modulatie van apoptose-gerelateerde eiwitten door TH1 en TH2 cytokines controleert het overleven van thyrocyten bij schildklier auto-immuniteit.

Hashimoto's thyreoïditis (HT) is een chronische auto-immuun ziekte die het gevolg is van Fas-gemedieerde thyrocyt vernietiging.

Hoewel autocriene/paracriene Fas-Fas ligand (FasL) interactie verantwoordelijk is voor thyrocyt celdood tijdens de actieve fasen van HT, is de rol van infiltrerende T-lymfocyten (ITL) in dit proces nog onbekend.

Alle ITL uitten hoge niveaus van Fas en CD69, een vroege marker van T-cel activatie geassocieerd met functionele Fas expressie in T-cellen in vivo. In tegenstelling tot thyrocyten die hoge niveaus van FasL produceren, uitten ITL geen significante hoeveelheden FasL, wat suggereert dat ITL niet direct betrokken zijn bij thyrocyt vernietiging.

Deze gegevens tonen aan dat ITL niet direct betrokken zijn bij thyrocyt celdood tijdens HT, wat suggereert dat autocriene/paracriene Fas-FasL interactie een belangrijk mechanisme is in auto-immuun thyrocyt vernietiging.

Thyrocyten uit HT klieren, maar niet uit niet-auto-immuun schildklieren, uitten Fas. Interleukine-1beta (IL-1beta), overvloedig geproduceerd in HT klieren, induceerde Fas expressie in normale thyrocyten, en cross-linking van Fas resulteerde in massale thyrocyt apoptose. De ligand voor Fas (FasL) bleek constitutief tot expressie te komen in zowel normale als HT thyrocyten en was in staat Fas-gevoelige doelwitten te doden. Blootstelling aan IL-1beta induceerde thyrocyt apoptose, die werd voorkomen door antilichamen die Fas blokkeren, wat suggereert dat IL-1beta-geïnduceerde Fas expressie dient als een beperkende factor voor thyrocyt vernietiging. Dus kunnen Fas-FasL interacties tussen HT thyrocyten bijdragen aan klinische hypothyreoïdie.

MECHANISME VAN APOPTOSE BIJ HASHIMOTO THYREOIDITIS: De schildklier celvernietiging die kenmerkend is voor auto-immuun thyreoïditis kan worden gezien als het gevolg van ongepaste expressie van Fas of TRAIL doodspad moleculen en down-regulatie van het apoptose controlerende eiwit Bcl-2, wat geïnduceerd kan worden door cytokines die lokaal worden vrijgegeven door infiltrerende lymfocyten.

Interferon gamma bevorderde caspase opregulatie en CD95-geïnduceerde apoptose in HT thyrocyten, terwijl interleukine 4 en interleukine 10 GD thyrocyten beschermden door krachtige opregulatie van cFLIP en Bcl-xL, die CD95-geïnduceerde apoptose in gesensibiliseerde thyrocyten voorkwamen.|


Binden A-type laminen aan euchromatine of heterochromatine?

Answer: Deze gegevens tonen aan dat het domein gecodeerd door exon 9 belangrijk is voor het behoud van telomeerhomeostase en heterochromatinestructuur, maar geen rol speelt bij DNA-reparatie, wat wijst op andere exons in de lamin A-staart als verantwoordelijk voor het fenotype van genomische instabiliteit bij Lmna(Δ8-11/Δ8-11) muizen

Deze gegevens tonen aan dat het domein gecodeerd door exon 9 belangrijk is voor het behoud van telomeerhomeostase en heterochromatinestructuur, maar geen rol speelt bij DNA-reparatie, wat wijst op andere exons in de lamin A-staart als verantwoordelijk voor het fenotype van genomische instabiliteit bij Lmna(Δ8-11/Δ8-11) muizen

Lmna(Δ9/Δ9) MEF's vertonen telomeerverkorting en veranderingen in heterochromatine, maar activeren geen cathepsine L-gemedieerde afbraak van 53BP1 en behouden de expressie van BRCA1 en RAD51

Lamin A Δexon9-mutatie leidt tot telomeer- en chromatinedefecten, maar niet tot genomische instabiliteit

Caspase-6 genverstoring toont aan dat lamin A-splitsing vereist is voor apoptotische chromatinecondensatie

De A- en B-type nucleaire lamin-netwerken: microdomeinen betrokken bij chromatineorganisatie en transcriptie.

Vergelijkende genomische hybridisatie (CGH) analyses van microgedisseceerde blazen, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en immunofluorescentielokalisatie van gemodificeerde histonen tonen aan dat genrijke euchromatine geassocieerd is met de LA/C blazen

Lamin A/C, caspase-6 en chromatineconfiguratie tijdens het hervatten van meiose in de muis-oöcyt

Onze resultaten toonden aan dat deze eiwitten altijd aanwezig waren en dat hun distributies gerelateerd waren aan de rijpheid van de oöcyt, bepaald door chromatineconfiguratie en oöcytdiameter

Histonacetylatie reguleert vrijwel exclusief de dynamiek van euchromatine-eiwitten; lamin A-expressie reguleert de dynamiek van heterochromatine-eiwitten, en G9a reguleert zowel de dynamiek van euchromatine- als heterochromatine-eiwitten.

Andere eiwitten die reversibel met DNA interageren, zoals de laminen en nucleaire poriën, kunnen een rol spelen in de organisatie van DNA in transcribeerbare euchromatine en niet-transcribeerbare heterochromatine.

Rol voor A-type laminen in herpesvirus-DNA-targeting en heterochromatine-modulatie.


Wat is het meest voorkomende membraaneiwit op aarde?

Answer: LHCII, het grootste fotosynthetische pigment-eiwitcomplex van fotosysteem II bij planten, is het meest voorkomende membraaneiwit in levende organismen en omvat ongeveer de helft van de hoeveelheid chlorofylmoleculen in de biosfeer.

LHCII, het grootste fotosynthetische pigment-eiwitcomplex van fotosysteem II bij planten, is het meest voorkomende membraaneiwit in levende organismen en omvat ongeveer de helft van de hoeveelheid chlorofylmoleculen in de biosfeer.

LHCII is het meest voorkomende membraaneiwit op aarde.

LHCII, het meest voorkomende membraaneiwit op aarde, is het belangrijkste lichtopvangcomplex van planten.

Het lichtopvang pigment-eiwitcomplex van fotosysteem II (LHCII) is het grootste fotosynthetische antennecomplex van planten en het meest voorkomende membraaneiwit in de biosfeer.

Er is nog steeds zeer weinig bekend over eiwitafbraak en de regulatie daarvan. De afbraak van het meest voorkomende membraaneiwit op aarde, het lichtopvangcomplex van fotosysteem II (LHC II), wordt sterk gereguleerd onder verschillende omgevingsomstandigheden, e.


Kan RNASeq worden gebruikt voor de analyse van ontluikende transcripties?

Answer: Efficiënte cellulaire fractionering verbetert RNA-sequencinganalyse van rijpe en ontluikende transcripties uit menselijke weefsels. Hier tonen we aan dat RNA-seq ook kan worden gebruikt voor het bestuderen van ontluikende RNA's die in transcriptie zijn. We gebruiken ontluikende RNA-sequencing om doseringscompensatie tijdens transcriptie-elongatie te documenteren.

Hier gebruiken we ontluikende RNA-sequencing om doseringscompensatie tijdens transcriptie-elongatie te documenteren.

Hier tonen we aan dat RNA-seq ook kan worden gebruikt voor het bestuderen van ontluikende RNA's die in transcriptie zijn.

Omgekeerd vertoont de nucleaire fractie een verrijking van onbewerkte RNA in vergelijking met totale RNA-seq, waardoor het geschikt is voor analyse van ontluikende transcripties en RNA-verwerkingsdynamiek.


Vormen RNA:DNA-hybriden bij voorkeur in gebieden met een hoge of lage GC-inhoud?

Answer: Transcriptie door een GC-rijk gebied bevordert de vorming van R-lussen, waarbij het nieuw gevormde (G-rijke) RNA een stabiele RNA:DNA-hybride vormt met de sjabloon-DNA-streng.

Intrinsieke terminatiesignalen voor multisubeenheid bacteriële RNA-polymerasen (RNAP's) coderen voor een GC-rijke haarspeldstructuur gevolgd door een polyuridine [poly(U)]-traject, en er is voorgesteld dat de sterische botsing van de haarspeld met de uitgangspoort van de RNAP een afschuifkracht uitoefent op het RNA in de downstream RNA:DNA-hybride, wat resulteert in een verkeerde uitlijning van de actieve plaats.

We hebben waargenomen dat transcriptie door het GC-rijke FMR1 5'UTR-gebied de vorming van R-lussen bevordert, waarbij het nieuw gevormde (G-rijke) RNA een stabiele RNA:DNA-hybride vormt met de sjabloon-DNA-streng, waardoor de niet-sjabloon DNA-streng wordt verdrongen.

Transcriptiebeëindiging door bacteriële RNA-polymerase (RNAP) vindt plaats bij sequenties die coderen voor een GC-rijke RNA-haarspeld gevolgd door een U-rijke streng. We gebruikten enkelmolecuultechnieken om het mechanisme te onderzoeken waarmee drie representatieve terminatoren (his, t500 en tR2) het elongatiecomplex (EC) destabiliseren.

In het 5' flankgebied omvatten nucleotiden -234 tot -213 een GC-rijk gebied dat een hoge homologe mate vertoont (meer dan 70%) met de 5' flankgebieden van de genen van alle tot nu toe gepubliceerde apolipoproteïnen, namelijk apo-A-II (-497 tot -471), apo-A-I (ongeveer -196 tot -179), apo-E (-409 tot -391) en apo-C-III (ongeveer -116 tot -103).

Onlangs hebben we aangetoond dat cotranscriptionele RNA•DNA-hybriden bij voorkeur worden gevormd bij GC-rijke trinucleotide- en tetranucleotide-herhaalsequenties in vitro evenals in menselijk genomisch DNA.

Gezien de omvang van transcriptie door het menselijk genoom en de overvloed aan GC-rijke en/of niet-canonieke DNA-structuurvormende tandemherhalingen, kunnen RNA•DNA-hybriden een veelvoorkomende mutagene conformatie vertegenwoordigen.


Wat zijn de meest gemelde pathologische toestanden die geassocieerd worden met de vorming van DNA G-quadruplexen?

Answer: Er is een groeiend besef van de diepgaande rol van G-quadruplexen in een breed spectrum van ziekten, zoals kanker, diabetes en cardiovasculaire aandoeningen. Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) bleken recentelijk veroorzaakt te worden door de expansie van een (GGGGCC)n/(GGCCCC)n herhaling in het C9ORF72-gen. Behandeling met een G-quadruplex-interactieve ligand bleek een antifibrotische werking te hebben. G-quadruplex-vormende sequenties zijn ook in verband gebracht met ADAM10, een primaire kandidaat voor anti-amyloïdogene activiteit bij de ziekte van Alzheimer. Een G-quadruplex-interactief middel, telomestatin (SOT-095), induceert telomeerverkorting met apoptose en verhoogt de chemosensitiviteit bij acute myeloïde leukemie.

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) en frontotemporale dementie (FTD) bleken recentelijk veroorzaakt te worden door de expansie van een (GGGGCC)n/(GGCCCC)n herhaling in het C9ORF72-gen

Myocardiale fibrose is een belangrijke pathologische verandering bij diverse hartaandoeningen die bijdraagt aan de ontwikkeling van hartfalen, hartritmestoornissen en plotselinge dood. Recente studies hebben aangetoond dat relaxine cardiale fibrose voorkomt en omkeert. Endogene expressie van relaxine was verhoogd bij hartaandoeningen; de mate van deze opregulatie is echter onvoldoende om compenserende acties uit te oefenen, en het mechanisme dat de expressie van relaxine reguleert is slecht gedefinieerd. In het rat relaxine-1 (RLN1, Chr1) genpromotergebied vonden we de aanwezigheid van herhaalde guanine (G)-rijke sequenties, die de vorming en stabilisatie van G-quadruplexen mogelijk maakten met toevoeging van een G-quadruplex-interactieve ligand berberine.

Opregulatie van relaxine-expressie door G-quadruplex-interactieve ligand om antifibrotische werking te bereiken

Onze bevindingen documenteren een nieuwe therapeutische strategie voor fibrose door opregulatie van de expressie van endogene relaxine.

We identificeerden een G-rijke sequentie binnen exon 3 van BACE1 die betrokken is bij het controleren van de spliceplaatsselectie

β-Site amyloïde precursor eiwit (APP) cleaverend enzym 1 (BACE1) is de transmembraan aspartyl protease die de eerste knipstap katalyseert in de proteolyse van APP tot het amyloïde β-eiwit (Aβ), een proces dat betrokken is bij de pathogenese van de ziekte van Alzheimer

Anti-amyloïdogene verwerking van het amyloïde precursor eiwit APP door α-secretase voorkomt de vorming van het amyloïde-β peptide, dat zich ophoopt in seniele plaques bij Alzheimerpatiënten. α-Secretase behoort tot de familie van a disintegrine en metalloproteases (ADAMs), en ADAM10 is de primaire kandidaat voor deze anti-amyloïdogene activiteit

Met behulp van circulaire dichroïsme spectroscopie tonen we aan dat een G-rijke regio tussen nucleotide 66 en 94 van de ADAM10 5'-UTR een zeer stabiele, intramoleculaire, parallelle G-quadruplex secundaire structuur vormt onder fysiologische omstandigheden

FANCJ helicase, defect bij Fanconi anemie en borstkanker, ontwindt G-quadruplex DNA om genomische stabiliteit te beschermen.

Telomerase-inhibitie met een nieuw G-quadruplex-interactief middel, telomestatin: in vitro en in vivo studies bij acute leukemie

Recentelijk hebben we aangetoond dat behandeling met een G-quadruplex-interactief middel, telomestatin, herhaaldelijk de telomerase-activiteit remde in BCR-ABL-positieve leukemiecellen

Een G-quadruplex-interactief middel, telomestatin (SOT-095), induceert telomeerverkorting met apoptose en verhoogt de chemosensitiviteit bij acute myeloïde leukemie

We onderzochten het G-quadruplex-interactieve middel telomestatin (SOT-095) op zijn vermogen om de proliferatie van menselijke leukemiecellen, inclusief vers verkregen leukemiecellen, te remmen.


Zijn shadow enhancers geassocieerd met ontwikkeling?

Answer: Ja. Kritieke ontwikkelingscontrolegenen bevatten soms shadow enhancers die zich op afgelegen posities kunnen bevinden, inclusief de introns van naburige genen

Kritieke ontwikkelingscontrolegenen bevatten soms "shadow" enhancers die zich op afgelegen posities kunnen bevinden, inclusief de introns van naburige genen

Deze resultaten suggereren dat shadow enhancers een nieuw mechanisme van canalizatie vertegenwoordigen waarbij complexe ontwikkelingsprocessen "één definitief eindresultaat tot stand brengen, ongeacht kleine variaties in omstandigheden"

Shadow enhancers die de HoxB-cluster flankeren, sturen dynamische Hox-expressie in vroege hart- en endodermontwikkeling.

Dit suggereert dat ze functioneren als shadow enhancers om de expressie van genen uit het HoxB-complex tijdens de hartontwikkeling te moduleren. Regelgevende analyse van het HoxA-complex onthult dat het ook enhancers heeft in het 3' flankgebied die RAREs bevatten en het potentieel hebben om expressie in endoderm- en hartweefsels te moduleren

Recente rapporten hebben aangetoond dat ontwikkelingsgenen vaak meerdere discrete enhancer modules bezitten die transcriptie aansturen in vergelijkbare spatio-temporele patronen: primaire enhancers nabij de basale promotor en secundaire, of 'shadow', enhancers op meer afgelegen posities.

Samen suggereren de overeenkomsten in hun locatie, enhancer output en afhankelijkheid van retinoïde signalering dat een geconserveerde cis-regulerende cassette gelegen in de 3' proximale regio's naast de HoxA- en HoxB-complexen is geëvolueerd om Hox-genexpressie te moduleren tijdens de ontwikkeling van het zoogdierhart en endoderm.


Vermindert een verstandige voeding het cardiovasculaire risico?

Answer: Een hoge naleving van een verstandige voeding wordt geassocieerd met een verminderd risico op CVD. De naleving van een verstandige voeding was geassocieerd met een 28% lager risico op cardiovasculaire sterfte en een 17% lager risico op sterfte door alle oorzaken in een grote cohort van gezonde vrouwen

Met deze benadering hebben grote prospectieve studies meldingen gedaan van verminderingen in CVD-risico variërend van 10 tot 60% in groepen waarvan de diëten op verschillende manieren kunnen worden geclassificeerd als ‘Gezond’, ‘Verstandig’, ‘Mediterraan’ of ‘DASH-conform’.

Onze bevindingen suggereren dat een hart-gezond voedingspatroon geassocieerd is met een matig verminderd risico op MI, maar niet gerelateerd is aan het risico op VTE.

De systematisch beoordeelde studies tonen aan dat een hoge naleving van een Mediterraan type dieet of "verstandig dieet" geassocieerd is met een verminderd risico op CVD en sommige soorten kanker, zelfs bij ouderen.

In een grote gezonde Italiaanse populatie werden niet-vooraf gedefinieerde voedingspatronen, inclusief voedingsmiddelen die als tamelijk ongezond worden beschouwd, geassocieerd met hogere niveaus van cardiovasculaire risicofactoren, CRP en individueel globaal CVD-risico, terwijl een "verstandig-gezond" patroon geassocieerd was met lagere niveaus.

We observeerden een inverse associatie tussen het verstandige patroon en AMI, waarbij hogere niveaus beschermend waren.

Na multivariabele aanpassing was het verstandige dieet geassocieerd met een 28% lager risico op cardiovasculaire sterfte (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 13 tot 40) en een 17% lager risico op sterfte door alle oorzaken (95% BI, 10 tot 24) wanneer het hoogste kwintiel werd vergeleken met het laagste kwintiel.

Grotere naleving van het verstandige patroon kan het risico op cardiovasculaire en totale sterfte verminderen, terwijl grotere naleving van het Westerse patroon het risico kan verhogen bij aanvankelijk gezonde vrouwen.

Samengestelde diëten (zoals DASH-diëten, Mediterraan dieet, 'verstandig' dieet) zijn aangetoond het risico op hypertensie en CHZ te verminderen.


Is de ziekte van Crohn (CD) gekoppeld aan de consumptie van gekoeld voedsel?

Answer: Alle bevindingen wijzen op koeling als een potentiële risicofactor voor de ziekte van Crohn. Omgevingsrisicofactoren die een oorzakelijke rol spelen bij de ziekte van Crohn (CD) blijven grotendeels onbekend. Onlangs is gesuggereerd dat gekoeld voedsel betrokken kan zijn bij de ontwikkeling van de ziekte. Patiënten werden eerder dan controles blootgesteld aan de koelkast (X2 = 9,9, df = 3, P = 0,04) en blootstelling aan de koelkast bij de geboorte bleek een risicofactor voor CD te zijn (OR = 2,08 (95% CI: 1,01-4,29), P = 0,05). Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij het onderzoeken van blootstelling aan de vriezer thuis.

Omgevingsrisicofactoren die een oorzakelijke rol spelen bij de ziekte van Crohn (CD) blijven grotendeels onbekend. Onlangs is gesuggereerd dat gekoeld voedsel betrokken kan zijn bij de ontwikkeling van de ziekte.

Deze studie ondersteunt de mening dat CD geassocieerd is met blootstelling aan huishoudelijke koeling, naast andere huishoudelijke factoren, tijdens de kindertijd.

Patiënten werden eerder dan controles blootgesteld aan de koelkast (X2 = 9,9, df = 3, P = 0,04) en blootstelling aan de koelkast bij de geboorte bleek een risicofactor voor CD te zijn (OR = 2,08 (95% CI: 1,01-4,29), P = 0,05). Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij het onderzoeken van blootstelling aan de vriezer thuis.

Een recent gepubliceerde hypothese stelde dat de ziekte van Crohn werd veroorzaakt door infantiele blootstelling aan micro-organismen die bij koelkasttemperatuur kunnen overleven.

Deze ondersteuning voor de hypothese bereikte statistische significantie voor degenen met de ziekte van Crohn vergeleken met de controles (p=0,045).

Epidemiologische gegevens maken het mogelijk om familiale omgevingsrisicofactoren te beoordelen die verband houden met de westerse levensstijl, voeding, bacteriën en huishoudelijke hygiëne.

Alle bevindingen wijzen op koeling als een potentiële risicofactor voor de ziekte van Crohn.

Bovendien liep de ontwikkeling van de koudeketen parallel aan de uitbraak van de ziekte van Crohn gedurende de 20e eeuw.

Onze studie suggereert een associatie tussen het overslaan van het ontbijt en het niet koelen van voedsel met GC in de Mexicaanse bevolking.


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in TAS-102?

Answer: TAS-102 is een nieuw oraal nucleoside antitumormiddel bestaande uit trifluridine en tipiracilhydrochloride in een molaire verhouding van 1:0,5.

DOEL: Trifluridine (TFT) is een antitumorcomponent van een nieuw nucleoside antitumormiddel, TAS-102, dat bestaat uit TFT en tipiracilhydrochloride (thymidinefosforylase-remmer).

TAS-102, een combinatie van trifluorothymidine en de thymidinefosforylase-remmer TPI in een verhouding van 1:0,5, is een nieuwe orale formulering die actief is in 5FU-resistente modellen, zowel in vitro als in xenograftmodellen.

TAS-102 is een nieuw oraal nucleoside antitumormiddel bestaande uit trifluridine en tipiracilhydrochloride in een molaire verhouding van 1:0,5.

DOEL: TAS-102 is een oraal toegediend antikankermiddel dat bestaat uit α,α,α-trifluorothymidine (FTD) en thymidinefosforylase-remmer (TPI).

Nieuwe DNA-syntheseremmers voor de behandeling van gastro-intestinale maligniteiten omvatten een combinatie van het antimetaboliet TAS-102, dat bestaat uit trifluorothymidine met een thymidinefosforylase-remmer, en een nieuwe micellaire formulering van cisplatine NC-6004 die gebruikmaakt van een nanotechnologie-gebaseerd geneesmiddelafgiftesysteem.

Herhaalde orale toediening van TAS-102 zorgt voor een hoge incorporatie van trifluridine in DNA en een aanhoudende antitumorale activiteit in muismodellen.

TAS-102 is een nieuw oraal nucleoside antitumormiddel dat trifluridine (FTD) en tipiracilhydrochloride (TPI) bevat.


Wat is het meest waarschijnlijke defect onderliggend aan triple-negatieve borstkanker?

Answer: Het meest waarschijnlijke defect onderliggend aan triple-negatieve borstkanker is BRCA1-dysfunctie.

We hebben eerder een array comparatieve genomische hybridisatieprofiel gerapporteerd dat triple-negatieve borstkankers (TNBC) identificeert, met BRCA1-dysfunctie

De BRCA1-achtige status werd beoordeeld bij 101 patiënten met vroege TNBC die adjuvante cyclofosfamide-gebaseerde chemotherapie kregen.

Zesenzestig tumoren (65%) hadden een BRCA1-achtig profiel.


Wat veroorzaakt erucisme?

Answer: Erucisme wordt gedefinieerd als urticatie door larven van Lepidoptera. Het is een huidreactie op envenomatie door bepaalde giftige rupsenharen. De haren op de rug van de laatste larvale fase van de mot kunnen urticariële reacties (erucisme) veroorzaken, evenals oogproblemen en tijdelijke blindheid.

Erucisme is een huidreactie op envenomatie door bepaalde giftige rupsenharen.

Hoewel veel tropische insecten infectieziekten overdragen, kan huidletsel ook optreden door andere mechanismen, bijvoorbeeld erucisme (envenomatie door rupsen) of lepidopterisme (dermatitis door motten).

We presenteren een geval van erucisme (rupsdermatitis) bij een Britse militair ingezet in Kroatië tijdens Operatie Resolute.

De haren op de rug van de laatste larvale fase van de mot kunnen urticariële reacties (erucisme) veroorzaken, evenals oogproblemen en tijdelijke blindheid.

In het zuiden van Brazilië hebben rupsen van deze vlinder in de afgelopen jaren een groot aantal gevallen van erucisme veroorzaakt, inclusief enkele sterfgevallen.

Urticerende motten (geslachten Hylesia en Anaphae) beschermen hun eieren en jonge rupsen met urticante haren, waardoor het erg dubbelzinnig is om erucisme te labelen als de contactdermatitis veroorzaakt door rupsenproductie of lepidopterisme als de contactdermatitis veroorzaakt door urticante haren van motten.

Erucisme wordt gedefinieerd als urticatie door larven van Lepidoptera.

Specifieke syndromen veroorzaakt door Lepidoptera omvatten erucisme (huidreacties door contact met rupsen, motten of cocons), lepidopterisme (systemische betrokkenheid), ophthalmia nodosa (oogbetrokkenheid), dendrolimiasis en pararamose (elk met gewrichtssymptomen gerelateerd aan een specifieke rupsensoort), lonomisme (een ernstige hemorragische ziekte gerelateerd aan Lonomia-soorten), en seizoensataxie (gerelateerd aan inname van Anaphe venata).


Hoe beïnvloedt Hst5 (histatine 5) infecties door Candida glabrata?

Answer: Menselijke speekselhistatinen, inclusief histatine 5 (Hst 5), zijn kleine kationische eiwitten die de belangrijkste bron zijn van fungicide activiteit van speeksel

Menselijke speekselhistatinen, inclusief histatine 5 (Hst 5), zijn kleine kationische eiwitten die de belangrijkste bron zijn van fungicide activiteit van speeksel

Histatine 5 (Hst 5) is een klein kationisch humaan speekselpeptide met hoge fungicide activiteit tegen C. albicans, maar veel stammen van C. glabrata zijn resistent.

Aangezien Hst 5 binding aan schimmelcelwandcomponenten vereist vóór intracellulaire translocatie, kan verminderde Hst 5-binding aan C. glabrata de reden zijn voor de insensitiviteit.

Hst 5 komt de C. albicans-cel binnen via polyamine-transporters Dur3p en Dur31p die niet gekarakteriseerd zijn in C. glabrata.

De cruciale beperkende stap is verminderde opname die kan worden overwonnen door expressie van C. albicans Dur-eiwitten in C. glabrata.

Histatine 5, een humaan speekseleiwit met breed spectrum antifungale activiteit, is opmerkelijk ineffectief tegen Candida glabrata.

Onze resultaten tonen gezamenlijk aan dat histatine-5 fungicide activiteit bezit tegen Candida-soorten anders dan C. glabrata.

De huidige studie toont aan dat een aantal basische antifungale peptiden, waaronder humaan speekselhistatine 5, een ontworpen histatine-analoog genaamd dhvar4, en een peptide van kikkerhuid, PGLa, actief zijn tegen amphotericine B-resistente Candida albicans, Candida krusei en Aspergillus fumigatus stammen en tegen een fluconazol-resistente Candida glabrata-isolaat.

Daarnaast testten we azool-resistente C. albicans en Candida glabrata stammen op hun gevoeligheid voor Hsn-5.

Beoordeling van de candidacide activiteit van Hsn-5 met de goed gekarakteriseerde azool-resistente stammen van C. albicans en C. glabrata suggereerde echter dat de werkingswijze van histatinen tegen Candida verschilt van die van azool-gebaseerde antifungale middelen omdat Hsn-5 zowel azool-gevoelige als azool-resistente stammen even goed doodt.

Histatine 5-resistentie van Candida glabrata kan worden teruggedraaid door invoeging van Candida albicans polyamine-transporter-coderende genen DUR3 en DUR31.

Rollen van cellulaire respiratie, CgCDR1 en CgCDR2 in Candida glabrata-resistentie tegen histatine 5.

Biofilms van C. glabrata GDH1407 en 6115/06 waren minder gevoelig voor histatine 5, met 50% RMA van respectievelijk 31,2 +/- 4,8 en 62,5 +/- 0,7 microM.

Dus noch het β-1,3-glucaan-gehalte op het celoppervlak van C. glabrata, noch in de biofilmmatrix beïnvloedde de toxiciteit van Hst 5; de cruciale beperkende stap is verminderde opname die kan worden overwonnen door expressie van C. albicans Dur-eiwitten in C. glabrata.

Deze resultaten geven aan dat histatine 5 antifungale activiteit vertoont tegen biofilms van C. albicans en C. glabrata die zich ontwikkelen op kunstgebitacrylaat.

Candida albicans en Candida glabrata zijn de overheersende schimmels geassocieerd met orale candidiasis.

C. glabrata is significant minder gevoelig voor histatine 5 dan C. albicans.

We onderzochten of de uitgesproken resistentie van C. glabrata tegen histatine 5 gerelateerd is aan vergelijkbare mechanismen.

De auteurs rapporteren een geval van gedissemineerde candidiasis door Candida glabrata met levermetastasen.

We onderzochten de antifungale activiteiten van histatine 5 tegen planktonische of biofilm Candida albicans en Candida glabrata.


Welke enzym is deficient bij de ziekte van Krabbe?

Answer: Galactocerebrosidase is een enzym dat deficient is bij de ziekte van Krabbe (ook bekend als globoid-cel leukodystrofie). Dit leidt tot ophoping van psychosine (galactosylsfingosine) voornamelijk in oligodendrocyten.

De ziekte van Krabbe is een dodelijke, demyeliniserende aandoening veroorzaakt door genetisch tekort aan galactocerebrosidase (GALC) en de daaruit voortvloeiende ophoping van zijn cytotoxische substraat, psychosine (galactosylsfingosine), voornamelijk in oligodendrocyten (OLs).

In deze studie rapporteren we dat de ophoping van endogene psychosine onder GALC-deficiënte Krabbe-condities het differentiatieproces van OL belemmert, zowel door de expressie van myeline-lipiden en -eiwitten te verminderen als door het induceren van celdood van rijpende OLs.

Bij bijna alle personen met de ziekte van Krabbe is de enzymactiviteit van galactocerebrosidase (GALC) deficient (0%-5% van de normale activiteit) in leukocyten geïsoleerd uit volledig heparinebloed of in gekweekte huidfibroblasten.

Dit hoofdstuk beschrijft in detail een praktische procedure voor de bereiding van geradiomerkte galactocerebroside en het gebruik ervan in de assay van galactocerebrosidase (GalCase), het enzym dat deficient is bij globoid-cel leukodystrofie (ziekte van Krabbe).

Globoid-cel leukodystrofie (ziekte van Krabbe) is een erfelijke neurologische aandoening veroorzaakt door pathogene ophoping van psychosine (galactosylsfingosine), een substraat voor het deficiente enzym galactocerebroside beta-galactosidase.

De ziekte van Krabbe is een uiterst zeldzame aandoening met een incidentie van 1 op 100.000 levendgeborenen. Het wordt veroorzaakt door deficiente activiteit van het lysosomale hydrolase galactosylceramide beta-galactosidase.

Globoid-cel leukodystrofie (ziekte van Krabbe) wordt gekenmerkt door de ophoping van een toxisch metaboliet, psychosine (galactosylsfingosine), dat een substraat is voor het deficiente enzym (galactocerebroside beta-galactosidase).

De ziekte van Krabbe (globoid-cel leukodystrofie; GLD) wordt veroorzaakt door mutaties in het GALC-gen. Beta-galactocerebrosidase (GALC) is een specifiek beta-galactosidase dat defect is bij GLD.

Zowel galactosylceramide beta-galactosidase (GALC-GC) als GALC-PS activiteiten waren met ten minste 85% verminderd ten opzichte van normaal bij alle behalve 2 van de 10 bestudeerde GLD-patiënten.

De ziekte van Krabbe, of globoid-cel leukodystrofie, is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door het tekort aan galactocerebrosidase (GALC) activiteit.

De ziekte kan worden gediagnosticeerd door het detecteren van het tekort aan GALC-activiteit (minder dan 5% van normaal) in elk beschikbaar weefselmonster.

Globoid-cel leukodystrofie, of ziekte van Krabbe, is een ernstige aandoening van het perifere en centrale zenuwstelselmyeline veroorzaakt door deficientie van galactocerebrosidase (GALC) activiteit.

Globoid-cel leukodystrofie (GCL of ziekte van Krabbe) is een recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het lysosomale enzym galactocerebrosidase (GALC) en twitcher is het muismodel van GCL.

Galactocerebrosidase (GALC) is het lysosomale enzym dat deficient is bij mensen en bepaalde diersoorten met globoid-cel leukodystrofie (GLD) of ziekte van Krabbe.

Globoid-cel leukodystrofie (GLD) is een autosomaal recessief erfelijke aandoening veroorzaakt door het tekort aan galactocerebrosidase, het lysosomale enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van de myeline glycolipide galactocerebroside.

De ziekte van Krabbe is een autosomaal recessief erfelijke demyeliniserende ziekte, die deficient is in het lysosomale enzym galactocerebrosidase.

Galactocerebrosidase (GALC) activiteit is deficient bij alle patiënten met globoid-cel leukodystrofie (GLD).

Menselijke galactocerebrosidase, het enzym dat deficient is bij de ziekte van Krabbe, werd gezuiverd via verschillende hydrofobe kolomstappen en gel-filtratie, 22.650-voudig uit menselijke lymfocyten.

Globoid-cel leukodystrofie (ziekte van Krabbe) is een autosomaal recessieve aandoening die het gevolg is van het tekort aan galactocerebrosidase (GALC) activiteit.

6-Hexadecanoylamino-4-methylumbelliferyl-beta-D-galactopyranoside (HMGal) is aangetoond een specifiek fluorogeen substraat van galactocerebrosidase te zijn en vergemakkelijkt de eenvoudige enzymatische diagnose van de ziekte van Krabbe bij menselijke patiënten en twitcher-muizen.

Het erfelijke tekort aan galactosylceramide beta-galactosidase (E.C. 3.2.1.46: galactocerebrosidase) activiteit resulteert in globoid-cel leukodystrofie bij mensen (ziekte van Krabbe) en muizen (twitcher-mutant).

Het ontbreken van complementatie tussen cellen van patiënten met de ziekte van Krabbe en twitcher-mutant muizen levert verder bewijs dat de twitcher-muis een authentiek muismodel is voor de ziekte van Krabbe en ondersteunt de hypothese dat de mutaties in beide soorten binnen het structurele gen voor het galactocerebrosidase-enzym liggen.

Galactosylceramide beta-galactosidase kruisreagerend materiaal werd aangetoond in hersenen, lever en huidfibroblasten van patiënten met de ziekte van Krabbe.

In deze studie werden LRs in de hersenen van de twitcher (TWI) muis, een authentiek model voor infantiele varianten van menselijke globoid-cel leukodystrofie of ziekte van Krabbe, onderzocht. Deze muis heeft een deficiente activiteit van GALC (beta-galactosylceramidase) die leidt tot progressieve ophoping van sommige galactosyl-sfingolipiden in de hersenen.

Een GALC-genotype met één gedeleteerd en één polymorf GALC-activiteit-verlagend allel kan leiden tot enzymatische en klinische tekenen van LOGLD in afwezigheid van duidelijke GALC-PS-deficiëntie.

Galactocerebrosidase (GALC) is deficient in alle weefsels van menselijke patiënten en diermodellen met globoid-cel leukodystrofie (GLD) of ziekte van Krabbe.

De zuivering van GALC en het verkrijgen van aminozuursequentie-informatie zal helpen bij het kloneren van het GALC-gen. Dit enzym is deficient bij menselijke patiënten met de ziekte van Krabbe en verschillende diersoorten.


Zijn er geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in plantengenomen?

Answer: De gedetailleerde kijk op conservatie over angiospermen onthulde niet alleen een hoge conservatie van coderende sequenties, maar ook een grote set eerder niet-gekarakteriseerde intergene conservatie. Grasgenen hebben aanzienlijk minder en veel kleinere CNS's dan zoogdiergenen. Met behulp van een uitlijningsvrije informatie-ophaalbenadering hebben we alle lange identieke multispecies-elementen (LIMEs) uitgebreid geïdentificeerd, die zowel syntenische als niet-syntenische regio's omvatten, van minstens 100 identieke basenparen gedeeld door ten minste twee genomen. Met een vergelijkende genomica-benadering met vier dicotyle plantensoorten (Arabidopsis thaliana, papaja [Carica papaya], populier [Populus trichocarpa] en druif [Vitis vinifera]) detecteerden we honderden CNS's stroomopwaarts van Arabidopsis-genen. Vervolgens vergeleken we de genomen van Arabidopsis thaliana en rijst, die ongeveer 200 miljoen jaar geleden divergeerden, en identificeerden 25 ultrageconserveerde elementen die langer zijn dan 100 bp. Met een lokale sequentie-uitlijning ingesteld om alleen significante uitlijningen te leveren, vonden we een of meer CNS's in de niet-coderende regio's van de meerderheid van de bestudeerde genen.

Conservatie en ontdekking van functionele elementen in 20 angiosperm plantengenomen

De gedetailleerde kijk op conservatie over angiospermen onthulde niet alleen een hoge conservatie van coderende sequenties, maar ook een grote set eerder niet-gekarakteriseerde intergene conservatie

Geconserveerde niet-coderende sequenties benadrukken gedeelde componenten van regulerende netwerken in dicotyle planten

Met een vergelijkende genomica-benadering met vier dicotyle plantensoorten (Arabidopsis thaliana, papaja [Carica papaya], populier [Populus trichocarpa] en druif [Vitis vinifera]) detecteerden we honderden CNS's stroomopwaarts van Arabidopsis-genen

Lange identieke multispecies-elementen in plant- en diergenomen.

Met een uitlijningsvrije informatie-ophaalbenadering hebben we alle lange identieke multispecies-elementen (LIMEs) uitgebreid geïdentificeerd, die zowel syntenische als niet-syntenische regio's omvatten, van minstens 100 identieke basenparen gedeeld door ten minste twee genomen

Daarentegen vonden we onder zes plantengenomen alleen niet-syntenische LIMEs

Hoewel complexe LIMEs zowel in dier- als plantgenomen werden gevonden, verschilden ze aanzienlijk in hun samenstelling en kopieaantal

Ultrageconserveerde elementen tussen de genomen van de planten Arabidopsis thaliana en rijst

Vervolgens vergeleken we de genomen van Arabidopsis thaliana en rijst, die ongeveer 200 miljoen jaar geleden divergeerden, en identificeerden 25 ultrageconserveerde elementen die langer zijn dan 100 bp

Ultrageconserveerde elementen in planten komen vaak in clusters voor en bevinden zich in niet-coderende regio's

De functies van deze ultrageconserveerde plantenelementen en de redenen waarom ze praktisch bevroren zijn tijdens de evolutie van miljoenen jaren blijven een mysterie

Geconserveerde niet-coderende sequenties in de grassen

Met een lokale sequentie-uitlijning ingesteld om alleen significante uitlijningen te leveren, vonden we een of meer CNS's in de niet-coderende regio's van de meerderheid van de bestudeerde genen. Grasgenen hebben aanzienlijk minder en veel kleinere CNS's dan zoogdiergenen

Geconserveerde niet-coderende sequenties onder gecultiveerde graangenen identificeren kandidaat-regulerende sequentie-elementen en patronen van promotor-evolutie

Onderzoeken naar geconserveerde niet-coderende sequenties (CNS) onder genen van monocote graansoorten werden uitgevoerd om de algemene eigenschappen van CNS in grasgenomen en hun correlatie met bekende promotorregulerende elementen te beoordelen

Vergelijkingen van orthologe maïs-rijst en maïs-sorghum genparen identificeerden 20 bp als minimale lengtecriterium voor een significante CNS onder grasgenen, waarbij weinig van dergelijke CNS werden gevonden die geconserveerd zijn over rijst, maïs, sorghum en gerst


Wat is de lokalisatie van de RIFIN-eiwittenfamilie?

Answer: Plasmodium falciparum rifin-eiwitten worden voornamelijk aan het oppervlak tot expressie gebracht. Gegevens hebben aangetoond dat terwijl A-type RIFINs geassocieerd werden met de parasiet en via Maurer's clefts naar het oppervlak van geïnfecteerde erytrocyten werden getransporteerd, B-type RIFINs voornamelijk binnen de parasiet bleken te worden vastgehouden.

Het vermogen van Plasmodium falciparum om antigeenvariatie te ondergaan, door expressie te wisselen tussen eiwitvarianten gecodeerd door multigenfamilies zoals var, rif en stevor, is cruciaal voor het overleven van deze parasiet in de menselijke gastheer

De menselijke malariaparasiet Plasmodium falciparum bezit een aantal multikopie-genfamilies, waaronder var, rif, stevor en pfmc-2tm, die variant-antigenen coderen waarvan wordt aangenomen dat ze tot expressie worden gebracht op het oppervlak van geïnfecteerde erytrocyten

Immunofluorescentie-analyses die parallel werden uitgevoerd, toonden twee stadiumafhankelijke lokalisatiepatronen van RIFIN, STEVOR en PfMC-2TM.

variant oppervlakte-antigenen PfEMP1 en RIFIN

RIFIN- en STEVOR-eiwitten zijn variabele oppervlakte-antigenen die uniek voorkomen in de malariaparasieten Plasmodium falciparum en P. reichenowi.

parasietoppervlakte-eiwitten zoals PfEMP1, A-type RIFIN

Terwijl A-type RIFINs geassocieerd werden met de parasiet en via Maurer's clefts naar het oppervlak van geïnfecteerde erytrocyten werden getransporteerd, bleken B-type RIFINs voornamelijk binnen de parasiet te worden vastgehouden.

Variant-eiwitten van de Plasmodium falciparum RIFIN-familie vertonen verschillende subcellulaire lokalisatie- en ontwikkelingsuitdrukkingspatronen.

Interessant is dat sommige RIFIN-varianten alleen werden gedetecteerd in intracellulaire stadia en niet in merozoïeten, wat wijst op differentiële ontwikkelingsuitdrukkingspatronen voor verschillende leden van deze grote eiwitfamilie.

Ten minste drie groepen antigenen, P. falciparum erytrocytenmembraaneiwit 1 (PfEMP1)/ RIFIN/SURFIN, P. falciparum histidine-rijk eiwit 2 (PfHRP2),

Deze catalogus omvat grote families van voorspelde 2-transmembraan (2TM) eiwitten, waaronder de Rifin-, Stevor- en Pfmc-2TM-superfamilies, waarvan elk een regio bezit met uitgebreide sequentiediversiteit tussen paralogen en tussen isolaten die beperkt is tot een voorgestelde oppervlakblootgestelde lus op de geïnfecteerde erytrocyt

RIFINs zijn klonaal variabele antigenen die tot expressie worden gebracht in Plasmodium falciparum.

RIFIN-eiwitten behoren tot de grootste multicopy-familie van variant oppervlakte-antigenen (VSA) van Plasmodium falciparum die door geïnfecteerde erytrocyten worden tot expressie gebracht

SURFIN4.2 werd niet alleen samen met PfEMP1 en RIFIN naar het oppervlak van geïnfecteerde erytrocyten getransporteerd,

Antistoffen tegen rifin: een component van natuurlijk verworven reacties op Plasmodium falciparum variant oppervlakte-antigenen op geïnfecteerde erytrocyten.

In tegenstelling tot andere bekende PIESPs, zoals PfEMP1 en Rifin,

Hier presenteren we gegevens die het bestaan onthullen van een uniek gemeenschappelijk pad voor het oppervlakgebonden transport van de klonaal variabele antigenen, herhaalde-gespreide-antigenen (RIFINS)

rifin-eiwitten (RIF-eiwitten), behorend tot de grootste bekende familie van variabele geïnfecteerde erytrocytoppervlakte-eiwitten, zijn ook van nature immunogeen.

Plasmodium falciparum rifin-eiwitten, behorend tot de grootste bekende familie van variabele geïnfecteerde erytrocytoppervlakte-eiwitten gecodeerd door rif-genen, bleken recentelijk in staat te zijn een sterke immuunrespons op te wekken bij P. falciparum-geïnfecteerde volwassenen die in een gebied in Gabon wonen waar malaria endemisch is.

RIFIN-producten zijn doelwitten voor de menselijke immuunrespons en dragen bij aan de antigeenvariabiliteit van de parasiet. Het zijn transmembraaneiwitten die in twee subfamilies zijn gegroepeerd (RIF_A en RIF_B). Hoewel recente gegevens aantonen dat RIF_A en RIF_B verschillende subcellulaire lokalisaties en mogelijk verschillende functies hebben, is voor leden van de twee subfamilies dezelfde structurele organisatie voorgesteld.


Wat zijn de huidige behandelingen voor gegeneraliseerde angststoornis bij tieners?

Answer:
Cognitieve gedragstherapie (CGT) - zowel individueel als in groepsbehandeling
Gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat Sertraline effectief is voor GAD bij volwassenen, kinderen en adolescenten.
Hoewel zowel CGT als SSRI's gunstig zijn, suggereert enig bewijs dat de effecten van CGT mogelijk langduriger zijn.

49,3% van de jongeren met depressie had comorbide aandoeningen: angststoornissen in 23,37% van de gevallen

Om de haalbaarheid en effectiviteit te evalueren van een schoolgebaseerde groepscognitieve gedragstherapie (CGT) voor angststoornissen bij Afro-Amerikaanse adolescenten. METHODEN: Twaalf adolescenten (gemiddelde leeftijd = 15,6 jaar) met angststoornissen werden willekeurig toegewezen aan CGT (n = 6) of een groepscontroleconditie met aandachtsondersteuning

Na de behandeling en onder degenen die meer dan één behandelsessie bijwoonden, voldeed 3/4 van de adolescenten in CGT niet langer aan de diagnostische criteria voor hun primaire angststoornis, vergeleken met 1/5 in de AS-controle. Klinische beoordelingen van beperkingen en zelfgerapporteerde niveaus van algemene angst waren significant lager na de behandeling in CGT vergeleken met AS-controle

De huidige studie vergelijkt een individuele versus een groepsvorm in de uitvoering van gemanualiseerde cognitieve gedragstherapie (FRIENDS) voor kinderen met angststoornissen. Klinisch verwezen kinderen (8 tot 12 jaar) gediagnosticeerd met scheidingsangststoornis (n = 52), gegeneraliseerde angststoornis (n = 37), sociale fobie (n = 22) of specifieke fobie (n = 16) werden willekeurig toegewezen aan individuele (n = 65) of groepsbehandeling (n = 62).

Achtendertig procent van de kinderen in de individuele behandeling versus 41% in de groepsbehandeling was vrij van enige angststoornis na de behandeling; 62% versus 54% was vrij van hun primaire angststoornis. Regressieanalyses toonden geen significant verschil in uitkomst tussen individuele en groepsbehandeling

Kinderen verbeterden in beide condities. De keuze tussen behandelingen kan gebaseerd worden op pragmatische overwegingen zoals therapeutische middelen, verwijzingspercentages en de voorkeur van de ouders en het kind.

Alle angststoornissen bij kinderen waren geassocieerd met verschillende vormen van angststoornissen bij de moeder. Enige specificiteit in de vorm van angststoornis bij het kind en de moeder was zichtbaar voor sociale fobie en scheidingsangststoornis. De bevindingen hebben implicaties voor het beheer van angst bij kinderen.


Kan tetracycline de tandvorming beïnvloeden?

Answer: Tetracycline wordt tijdens de tandvorming in de tanden opgenomen en leidt tot hun permanente verkleuring. Er werd een duidelijke relatie vastgesteld tussen de totale dosering en verkleuring en de duur van de toediening en verkleuring; de aandoening kwam vaker voor (bij meer dan een derde van de kinderen) wanneer de totale dosering meer dan 3 g bedroeg of de behandelingsduur langer was dan 10 dagen.

De resultaten van die studie, eerder gerapporteerd (Rebich et al., 1983), gaven aan dat meer dan een vijfde van de Amerikaanse Indiaanse kinderen verkleuring van het gebit had door inname van tetracycline tijdens de jaren van tandvorming

Mannelijke Wistar-ratten die vooraf gelabeld waren met tetracycline om oppervlakken van bot- en tandvorming-mineralisatie te markeren, werden gedurende 18,5 dagen in een baan om de aarde geplaatst aan boord van de Sovjet COSMOS-1129 Biosatelliet

Er werd geconcludeerd dat de verhoogde tetracycline-opname een hogere mineralisatiesnelheid weerspiegelde die geassocieerd is met snellere tandvorming in de niet-belemmerde tand

In dit onderzoek is geprobeerd de relatie te bepalen tussen de verkleuring van permanente tanden door tetracycline toegediend tijdens de periode van tandvorming met de dosering van het geneesmiddel en de duur van de therapie

Er werd een duidelijke relatie vastgesteld tussen de totale dosering en verkleuring en de duur van de toediening en verkleuring; de aandoening kwam vaker voor (bij meer dan een derde van de kinderen) wanneer de totale dosering meer dan 3 g bedroeg of de behandelingsduur langer was dan 10 dagen

Dit casusrapport suggereert de mogelijkheid dat verkleuring door tetracycline niet beperkt kan zijn tot tandontwikkeling bij het kind, maar ook het volwassen gebit kan beïnvloeden


Is er een genetische bepalende factor voor haarkleur die nuttig kan zijn in forensische analyses?

Answer: Ja, er zijn minstens 12 genen geassocieerd met variatie in menselijke haarkleur, zoals: TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP en KITLG.

Een recent artikel rapporteerde de genetische bepaling van oog- en haarkleur in monsters tot 800 jaar oud.

Hier tonen we aan dat menselijke haarkleur voorspelbaar is uit DNA-varianten met vergelijkbaar hoge nauwkeurigheid.

12 genen die eerder geassocieerd zijn met variatie in menselijke haarkleur

Verschillende belangrijke pigmentatiegenen zijn gekarakteriseerd, in het bijzonder het melanocortine 1 receptor gen (MC1R). Hier worden de functie en bekende mutaties van MC1R en andere menselijke pigmentatiegenen, waaronder ASIP, MATP, SLC24A5, TYR, TYRP1 en OCA2, beschreven, en een forensische test gebaseerd op MC1R SNP's gepresenteerd.

Recente studies hebben aangetoond dat er een significante associatie bestaat tussen sommige genetische varianten van het melanocortine 1 receptor (MC1R) gen en rood haar.

We beschrijven een minisequencing-protocol voor het screenen van DNA-monsters op de aanwezigheid van 12 mutaties in het menselijke melanocortine 1 receptor gen (MC1R), waarvan acht geassocieerd zijn met het rode haar fenotype.

Interacties tussen HERC2, OCA2 en MC1R kunnen het menselijke pigmentatiefenotype beïnvloeden.

Verschillende genoomwijde associatiestudies voor pigmentatie zijn inmiddels uitgevoerd en hebben single nucleotide polymorfisme (SNP) markers geïdentificeerd in bekende genen zoals TYR, TYRP1, OCA2, SLC45A2, SLC24A5, MC1R, ASIP, KITLG en eerder onbekende kandidaatgenen zoals SLC24A4, IRF4, TPCN2.

Vijf MC1R-allelen geassocieerd met rood haar (RHC),

Natuurlijk blond haar is zeldzaam bij mensen en komt bijna uitsluitend voor in Europa en Oceanië. Hier identificeren we een arginine-naar-cysteïne verandering op een sterk geconserveerd residu in tyrosinase-gerelateerd eiwit 1 (TYRP1) als een belangrijke bepalende factor van blond haar bij de Solomon-eilanden.


Wat is het voorgestelde klinische beheer van Fanconi-anemie?

Answer: Hematopoëtische stamceltransplantatie is de enige bewezen genezing voor de hematopoëtische manifestaties van FA en agressieve levenslange surveillance op solide tumoren is essentieel. Bij patiënten met FA is er een hoge incidentie van agressieve HNSCC op jonge leeftijd. Chirurgie blijft de hoeksteen van de behandeling omdat patiënten met FA radiotherapie en chemotherapie slecht verdragen, met aanzienlijke morbiditeit

Hematopoëtische stamceltransplantatie is de enige bewezen genezing voor de hematopoëtische manifestaties van FA en agressieve levenslange surveillance op solide tumoren is essentieel.

Beenmerg surveillance is een belangrijk onderdeel van het klinische beheer van FA en onthult vaak cytogenetische afwijkingen

Bij patiënten met FA is er een hoge incidentie van agressieve HNSCC op jonge leeftijd. Chirurgie blijft de hoeksteen van de behandeling omdat patiënten met FA radiotherapie en chemotherapie slecht verdragen, met aanzienlijke morbiditeit


Kan catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) plotselinge hartdood veroorzaken?

Answer: Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een erfelijke aritmogeen aandoening die plotselinge hartdood kan veroorzaken.

Hier verfijnen we onze aanpak en passen deze toe op nieuwe varianten gevonden bij 2266 patiënten in twee grote cohorten met erfelijke plotselinge doodsyndromen, namelijk catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) of het Brugada-syndroom (BrS).

Calsequestrine-geassocieerde catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT2) kan plotselinge dood veroorzaken bij jonge individuen als reactie op stress.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een erfelijke aritmogeen hartstoornis die wordt gekenmerkt door levensbedreigende aritmieën veroorzaakt door fysieke of emotionele stress, in afwezigheid van structurele hartafwijkingen. De aritmieën kunnen syncope veroorzaken of degenereren tot hartstilstand en plotselinge dood, die meestal tijdens de kindertijd optreedt.

In veel gevallen kan de doodsoorzaak worden vastgesteld door een gerechtelijke autopsie, maar een aanzienlijk aantal van deze gevallen blijft onverklaard ondanks een gedetailleerd postmortaal onderzoek en wordt aangeduid als plotselinge onverklaarde dood (SUD). Postmortale genetische testen, de zogenaamde moleculaire autopsie, hebben aangetoond dat primaire aritmogeen aandoeningen zoals het lange QT-syndroom en catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) voor een deel van deze gevallen verantwoordelijk kunnen zijn.

We rapporteren een familie met herhaalde gebeurtenissen van plotselinge hartdood en terugkerende ventriculaire fibrillatie bij een tienermeisje, waarbij autopsiegegevens en klinisch onderzoek inconclusief waren. De diagnose catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) werd pas gesteld na het vinden van een genmutatie in de cardiale ryanodine-receptor.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een verwoestende erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door episodische syncope en/of plotselinge hartstilstand tijdens inspanning of acute emotie bij personen zonder structurele hartafwijkingen. Hoewel zeldzaam, wordt aangenomen dat CPVT een aanzienlijk deel van de plotselinge hartdodens bij jonge mensen veroorzaakt.

Concluderend wordt aanbevolen dat patiënten met CASQ2-geassocieerde CPVT een ICD krijgen om plotselinge dood te voorkomen wanneer medicamenteuze therapie niet effectief is.

Cardiale channelopathieën geassocieerd met structureel normale harten zoals het lange QT-syndroom (LQTS), catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en het Brugada-syndroom (BrS) laten geen bewijs zien bij autopsie, waardoor lijkschouwers, medisch onderzoekers en forensisch pathologen alleen kunnen speculeren dat een dodelijke aritmie ten grondslag kan liggen aan een plotselinge onverklaarde dood (SUD).

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een zeldzame adrenergisch gemedieerde aritmogeen aandoening die klassiek wordt geïnduceerd door inspanning of emotionele stress en wordt gevonden in structureel normale harten. Het is een belangrijke oorzaak van cardiale syncope en plotselinge dood in de kindertijd.

We vergelijken CPVT ook met andere belangrijke cardiomyopathische en channelopathische oorzaken van plotselinge dood bij jongeren, waaronder hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikel dysplasie, lange QT-syndroom, korte QT-syndroom en Brugada-syndroom.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een erfelijke aritmogeen aandoening die plotselinge hartdood kan veroorzaken door ventriculaire fibrillatie (VF).

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een aritmogeen ziektebeeld dat zich manifesteert als syncope of plotselinge dood tijdens hoge adrenerge activiteit in afwezigheid van structurele hartafwijkingen.

Catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) is een cardiale channelopathie die wordt gekenmerkt door veranderde intracellulaire calciumhuishouding, resulterend in ventriculaire aritmieën en een hoog risico op plotselinge hartdood bij jonge patiënten met een normaal structureel hart.

Vroege detectie van CPVT is cruciaal omdat tijdige medische interventie plotselinge hartdood voorkomt.

Onbehandeld is CPVT zeer dodelijk, aangezien ongeveer 30% van de getroffen personen ten minste één hartstilstand ervaart en tot 80% één of meer syncope-episodes. Plotselinge dood kan de eerste manifestatie van de ziekte zijn.

Erfelijke niet-structurele aandoeningen zoals catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT), lange QT en het Brugada-syndroom, evenals structurele aandoeningen zoals hypertrofische cardiomyopathie (HCM) en aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC), veroorzaken een aanzienlijk percentage van plotselinge hartdodens bij jongeren.

Patiënten met CPVT presenteren zich met inspanningsgeïnduceerde syncope en plotselinge hartdood, maar normale rust-elektrocardiogrammen.

Hoewel structurele cardiovasculaire afwijkingen de meeste gevallen van plotselinge hartdood bij jongeren verklaren, blijft de doodsoorzaak na autopsie in 10% tot 30% van de gevallen onverklaard. Potentieel dodelijke ionkanaalstoornissen (channelopathieën) zoals het lange QT-syndroom (LQTS), catecholaminerge polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en het Brugada-syndroom (BrS) kunnen verantwoordelijk zijn voor ten minste een derde van deze onverklaarde gevallen.

Op basis van deze gegevens stellen we voor dat CPVT een gecombineerde neurocardiale aandoening is waarbij lekkende RyR2-kanalen in de hersenen epilepsie veroorzaken, en dezelfde lekkende kanalen in het hart inspanningsgeïnduceerde plotselinge hartdood veroorzaken.

De erfelijke aritmogeen aandoeningen geassocieerd met transmembranaire ionkanalen, verankeringsproteïnen of intracellulaire calciumregulerende eiwitten worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor plotselinge hartdood bij zuigelingen, kinderen en jongvolwassenen met structureel normale harten. Recente genetische analyses hebben congenitale aandoeningen geïdentificeerd zoals het lange-QT-syndroom (LQTS), het Jervell en Lange-Nielsen-syndroom (JLNS), het Brugada-syndroom (BrS), het korte-QT-syndroom (SQTS), de aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie type 2 (ARVC2) en de catecholamine-geïnduceerde polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) / familiale polymorfe ventriculaire tachycardie (FPVT).

Ten minste sommige gevallen van plotselinge, onverklaarde dood bij jonge individuen kunnen worden toegeschreven aan CPVT.


Heeft Apolipoproteïne E (ApoE) een ontstekingsremmende werking?

Answer: Ja. ApoE heeft een ontstekingsremmende werking

hebben eerder gerapporteerd dat apolipoproteïne E (apoE), een proteïnecomponent van zeer-laag-dichtheid lipoproteïnen (VLDL) en hoog-dichtheid lipoproteïnen en een krachtige plasma-gedragen atheroprotectieve factor, een ontstekingsremmende werking uitoefent in macrofagen door het activeringsprofiel te verschuiven van M1 ("klassiek") naar M2 ("alternatief") in een proces dat signalering via de laag-dichtheid lipoproteïne receptor omvat

ontstekingsremmende werking in macrofagen

Kleine peptiden die overeenkomen met het receptor-bindingsgebied van apoE bootsen de ontstekingsremmende werking van apoE na

Apolipoproteïne (apo) E-bevattende hoog-dichtheid lipoproteïne (HDL) heeft antioxidante, ontstekingsremmende en anti-atherogene eigenschappen


Welke geneesmiddelen die via het bradykininesysteem werken, zijn effectief voor de behandeling van ACE-remmer-geïnduceerd angio-oedeem?

Answer: Icatibant en ecallantide zijn geneesmiddelen die via het bradykininesysteem werken en worden gebruikt voor de behandeling van ACE-remmer-geïnduceerd angio-oedeem.

Recent ontwikkelde geneesmiddelen, voornamelijk icatibant en ecallantide, om erfelijk angio-oedeem te beheersen, een aandoening die ook geassocieerd wordt met kallikreïne-kinine activatie, zijn met enig succes gebruikt voor de behandeling van ACE-remmer angio-oedeem.

Een patiënt met acuut ACE-remmer-geïnduceerd angio-oedeem werd behandeld met icatibant, een specifieke bradykinine B2 receptorantagonist die is goedgekeurd voor de behandeling van erfelijk angio-oedeem.


Is de ACE-remmer geïndiceerd voor de behandeling van longkanker?

Answer: Nee, de angiotensine-converterende enzym (ACE) remmers worden veel gebruikt als antihypertensiva. Integendeel, er is gesuggereerd dat ze het risico op sommige vormen van kanker verminderen, hoewel de beschikbare gegevens tegenstrijdig zijn. Eén studie stelt dat captopril een veelbelovende optie zou kunnen zijn voor de behandeling van longkanker. Bovendien is aangetoond dat angiotensine-converterende enzym (ACE) remmers stralingsgeïnduceerde longschade in preklinische modellen kunnen verminderen.

De angiotensine-converterende enzym (ACE) remmers worden veel gebruikt als antihypertensiva, en er is gesuggereerd dat ze het risico op sommige vormen van kanker verminderen, hoewel de beschikbare gegevens tegenstrijdig zijn.

Met behulp van celviabiliteitstests en fluorescent activated cell sorting analyse toonden we aan dat captopril de levensvatbaarheid van LNM35-cellen remde door apoptose te induceren, wat inzicht geeft in de mechanismen achter de antitumoractiviteiten. Gezien deze experimentele bevindingen concluderen we dat captopril een veelbelovende optie zou kunnen zijn voor de behandeling van longkanker.

Om het mechanisme te bepalen waarmee captopril de tumorgroei remde, onderzochten we de impact van dit medicijn op celproliferatie, apoptose en angiogenese. Immunohistochemische analyse toonde aan dat captoprilbehandeling het aantal prolifererende cellen (Ki-67) in de tumormonsters significant verminderde, maar niet geassocieerd was met remming van tumorangiogenese (CD31).

Met dit model toonden we aan dat dagelijkse intraperitoneale toediening van captopril (2,8 mg/muis) gedurende 3 weken leidde tot een opmerkelijke vermindering van de tumorgroei (58%, P < 0,01) en lymfekliermetastasen (50%, P= 0,088).

Angiotensine-converterende enzym (ACE) remmers zijn aangetoond dat ze stralingsgeïnduceerde longschade in preklinische modellen kunnen verminderen.

ACE-remmers kunnen de incidentie van stralingspneumonitis verminderen bij patiënten die thoracale bestraling ondergaan voor longkanker.


Met welke vormen van kanker wordt het Tpl2-gen geassocieerd?

Answer: Tpl2/Map3K8, ook bekend als tumorprogressielocus 2, is geïdentificeerd als een oncogen; de mutatie of overexpressie ervan wordt gerapporteerd bij verschillende menselijke kankers. Soorten kanker die geassocieerd zijn met Tpl2 omvatten huid- en epitheliale kankers, ADI prostaatkanker, maag- en colonadenocarcinomen, colitis-geassocieerde kanker (CAC), borstkanker, Hodgkin-lymfomen, nasofaryngeale carcinomen en verschillende typen T-cel neoplasieën.

Deze bevindingen bevestigen een mesenchym-specifieke rol voor Tpl2 in de regulatie van HGF-productie en onderdrukking van epitheliale tumorgenese.

Tpl2 reguleert de afgifte van HGF door intestinale myofibroblasten om colitis-geassocieerde tumorgenese te onderdrukken

Tpl2-verwijdering bevordert intestinale ontsteking en tumorgenese

Verlies van tumorprogressielocus 2 (tpl2) versterkt tumorgenese en ontsteking in tweefasige huidcarcinogenese

Eerder geïdentificeerd als een oncogen, wordt de mutatie of overexpressie ervan gerapporteerd bij verschillende menselijke kankers

Deze studies geven aan dat Tpl2 mogelijk meer als een tumorsuppressor dient dan als een oncogen bij chemisch geïnduceerde huidcarcinogenese, waarbij het ontbreken ervan bijdraagt aan zowel tumorgenese als ontsteking


Wat zijn de indicaties voor hydrochlorothiazide?

Answer: Hydrochlorothiazide is een diureticum, vaak gebruikt in combinatie met andere middelen. Hydrochlorothiazide wordt gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Hydrochlorothiazide is aangetoond dat het de diastolische bloeddruk verlaagt.

Het meest gebruikte diureticum in combinatie is opnieuw hydrochlorothiazide, dat wordt gecombineerd met remmers van het renine-angiotensinesysteem

Ook is een combinatie van twee diuretica populair - voornamelijk hydrochlorothiazide + amiloride

Het artikel geeft een overzicht van de risicofactoren voor hypertensie en de juiste indicatie voor het gebruik van een vaste combinatie van telmisartan en hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide 25-200 mg dagelijks, chlorothiazide 500 mg tweemaal daags, en indapamide 2,5 mg dagelijks zorgden voor een langdurige bloeddrukverlaging bij patiënten met ernstige nierziekte die niet aan dialyse waren onderworpen

Deze review geeft een overzicht van de werkzaamheid en veiligheid van antihypertensieve therapie gebaseerd op olmesartan medoxomil ± hydrochlorothiazide en amlodipine/olmesartan medoxomil bij hoogrisicopatiënten die deelnamen aan studies waarin ambulante bloeddruk-eindpunten werden gerapporteerd

In dit opzicht zijn ARB-gebaseerde SPC's beschikbaar in combinatie met het diureticum hydrochlorothiazide (HCTZ) of de calciumkanaalblokker (CCB) amlodipine

Telmisartan heeft een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en heeft aangetoond effectieve en langdurige 24-uurs bloeddrukverlagingen te geven, zowel als monotherapie als in combinatie met hydrochlorothiazide of amlodipine

De combinatie van irbesartan en hydrochlorothiazide resulteerde in additieve antihypertensieve effecten

Patiënten met stabiele hypertensie, die geen antihypertensiva of NSAID-medicatie gebruikten, werden behandeld met HCTZ 50 mg/dag

Deze studie bepaalde het effect van toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) op de bloeddruk bij hypertensieve patiënten die hydrochlorothiazide (HCTZ) gebruikten.

Hydrochlorothiazide-behandeling verlaagde de diastolische bloeddruk tot 83,1 +/- 5,6 mm Hg, en de gemiddelde arteriële druk (MAP) tot 101,1 +/- 6,5 mm Hg

Behandeling van systolische hypertensie bij zeer ouderen met valsartan-hydrochlorothiazide versus monotherapie: primaire resultaten van ValVET.

Deze 16 weken durende studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van de combinatiepil valsartan/hydrochlorothiazide (HCTZ) versus de afzonderlijke componenten bij patiënten van 70 jaar en ouder met systolische hypertensie.