Zijn OATP1B1 en OATP1B3 geassocieerd met bilirubine transport?

Answer: Ja, OATP1B1 en OATP1B3 zijn betrokken bij het transport van bilirubine.

Het door OATP1B1 en OATP1B3 gemedieerde transport van bilirubine werd bevestigd en remming werd vastgesteld voor atazanavir, rifampicine, indinavir, amprenavir, cyclosporine, rifamycine SV en saquinavir.

Dus, verstoring van de hepatische heropname van bilirubineglucuronide door gelijktijdige OATP1B1- en OATP1B3-deficiënties verklaart Rotor-type hyperbilirubinemie. Bovendien kunnen null-mutaties in OATP1B1 en OATP1B3 aanzienlijke medicijntoxiciteitsrisico’s met zich meebrengen.

Eliminatie van bilirubine is een veelzijdig proces dat bestaat uit de opname van bilirubine in de hepatocyten, gefaciliteerd door OATP1B1 en OATP1B3.

Volledige OATP1B1- en OATP1B3-deficiëntie veroorzaakt het menselijke Rotor-syndroom door het onderbreken van de heropname van geconjugeerd bilirubine in de lever.

De gegevens tonen aan dat een aanzienlijk deel van de bilirubineconjugaten primair wordt uitgescheiden door MRP3 aan het sinusoidale membraan in het bloed, van waaruit ze vervolgens worden heropgenomen door de aan het sinusoidale membraan gebonden organische anion transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3.

Evaluatie van de in vitro remming van UGT1A1, OATP1B1, OATP1B3, MRP2 en BSEP bij het voorspellen van medicijn-geïnduceerde hyperbilirubinemie.

In vitro remde faldaprevir sleutelprocessen die betrokken zijn bij de klaring van bilirubine: UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (UGT1A1) (IC50 0,45 µM), dat bilirubine conjugueert, en hepatische opname- en effluxtransporters, organische anion-transporterende polypeptiden (OATP) 1B1 (IC50 0,57 µM), OATP1B3 (IC50 0,18 µM) en multidrug resistance-associated protein (MRP) 2 (IC50 6,2 µM), die bilirubine en zijn conjugaten transporteren.

OATP1B1 (ook bekend als OATP-C, OATP2, LST-1 of SLC21A6) is een lever-specifieke organische anion-opname transporter en is aangetoond een hogere affiniteit voor bilirubine-opname te hebben dan OATP1B3.

In vitro remming van OATP1B1 en OATP1B3 wordt geassocieerd met waarnemingen van goedaardige klinische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.

Voorbeelden van adaptieve niet-toxische veranderingen in leverfunctie, die direct (geconjugeerd) en/of indirect (ongeconjugeerd) bilirubine boven de basale niveaus kunnen verhogen, omvatten reversibele remming van UGT1A1-gemedieerd bilirubine metabolisme en OATP1B1-, OATP1B3- of MRP2-gemedieerd transport (Keogh. Adv Pharmacol 63:1-42, 2012).

Met muizen die deficient zijn in Oatp1a/1b en in de multispecifieke sinusoidale exportpomp Abcc3, vonden we dat Abcc3 bilirubineconjugaten in het bloed afscheidt, terwijl Oatp1a/1b transporters hun hepatische heropname mediëren.

OATP1B1-polymorfisme is een belangrijke bepalende factor van het serum bilirubine niveau, maar is niet geassocieerd met rifampicine-gemedieerde bilirubine verhoging.

Ongeconjugeerd bilirubine (UCB) wordt opgenomen in hepatocyten door de humane organische anion transporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1; gecodeerd door het SLCO1B1-gen).

Omdat medicijntransporters ook bijdragen aan de eliminatie van bilirubine, was het doel van dit werk om de in vitro remming van OATP1B1, OATP1B3, MRP2 en BSEP door geselecteerde testmedicijnen die bekend staan om het veroorzaken van hyperbilirubinemie te onderzoeken. De testmedicijnen die in deze studie werden onderzocht waren atazanavir en indinavir, die geassocieerd zijn met hyperbilirubinemie en verhogingen in serumtransaminasen; ritonavir en nelfinavir, die niet geassocieerd zijn met hyperbilirubinemie; en bromfenac, troglitazon en trovafloxacine, die geassocieerd zijn met ernstige idiosyncratische hepatotoxiciteit met verhogingen in serum bilirubine en transaminasen.

De testmedicijnen die in deze studie werden onderzocht waren atazanavir en indinavir, die geassocieerd zijn met hyperbilirubinemie en verhogingen in serumtransaminasen; ritonavir en nelfinavir, die niet geassocieerd zijn met hyperbilirubinemie; en bromfenac, troglitazon en trovafloxacine, die geassocieerd zijn met ernstige idiosyncratische hepatotoxiciteit met verhogingen in serum bilirubine en transaminasen. Vanwege de beperkte oplosbaarheid en slechte ionisatie van bilirubine en zijn glucuronide werd de vorming van estradiol 3-glucuronide gebruikt als surrogaat om UGT1A1-activiteit te beoordelen, terwijl het transport van pitavastatine, CDCF en taurocholaat werden gebruikt als surrogaat probe-substraten om respectievelijk de functie van OATP1B1/OATP1B3, MRP2 en BSEP te monitoren.

3. De resultaten gaven aan dat in vivo Fi-waarden >0,2 of R-waarden >1,5 voor OATP1B1 of OATP1B3, maar niet voor UGT1A1, geassocieerd zijn met eerder gerapporteerde klinische gevallen van medicijn-geïnduceerde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.


Wat is het werkingsmechanisme van eprotirome?

Answer: Eprotirome behoort tot de thyromimetica en heeft selectieve TRβ1-activiteit. Het is effectief gebleken bij dyslipidemie door de lipidenverlagende werking van schildklierhormoon in de lever en ook bij obesitas.

Eprotirome en Sobetirome zijn 2 thyromimetica die selectieve TRβ1-activiteit hebben.

Onlangs werd de ontwikkeling van het meest veelbelovende middel in deze klasse, eprotirome, stopgezet vanwege toxicologische zorgen na langdurige hondenstudies. Hierdoor is de toekomst van hedendaagse TRβ-agonisten onduidelijk.

We ontwierpen nieuwe thyromimetica met hoge receptor- (TRβ) en orgaan- (lever) selectiviteit op basis van de structuur van eprotirome (3) en moleculair modelleren.

Bij mensen oefent eprotirome gunstige lipidemodulerende effecten uit, zonder schildklierhormoon-gerelateerde bijwerkingen en met behoud van normale hypothalamus-hypofyse-schildklier feedback.

Deze review beschrijft recente vorderingen in de ontwikkeling van TRβ subtype- en lever-selectieve STRM-analogen, en presenteert de resultaten van voorlopige klinische onderzoeken met een van deze verbindingen, eprotirome (KB-2115; Karo Bio AB).

Voorbeelden van synthetische analogen zijn GC-1 (of sobetirome) en KB2115 (of eprotirome) die ipolipidemische en anti-atherogene capaciteiten tonen.

METHODE: De geschiedenis van thyromimetica bij atherosclerose en dyslipidemie wordt besproken als achtergrond voor de recente publicatie van de eerste humane gegevens over een nieuw selectief thyromimeticum, KB-2115 (eprotirome).

We onderzochten ook de effecten van de TRβ-agonist eprotirome op de hepatische genregulatie.


Wat is de rol van muziektherapie bij coma-patiënten.

Answer: Verschillende studies hebben aangetoond dat muziek cognitieve functies kan stimuleren bij patiënten met een bewustzijnsstoornis, maar het is moeilijk om hier conclusies uit te trekken omdat ze geen gekwantificeerde metingen en een controlegroep/-conditie gebruikten. Actieve geïmproviseerde muziektherapie kan een aanvullende behandelingsvorm bieden in de vroege revalidatie van ernstig hersenbeschadigde patiënten.

[Voordelig effect van favoriete muziek op cognitieve functies bij patiënten in een minimaal bewustzijnstoestand].

Verschillende studies hebben aangetoond dat muziek cognitieve functies kan stimuleren bij normale en hersenbeschadigde proefpersonen. Enkele studies hebben een gunstig effect van muziek gesuggereerd bij patiënten met een bewustzijnsstoornis, maar het is moeilijk om hier conclusies uit te trekken omdat ze geen gekwantificeerde metingen en een controlegroep/-conditie gebruikten.

Dit nieuwe protocol suggereert dat favoriete muziek een gunstig effect heeft op de cognitieve vermogens van MCS-patiënten.

Deze review geeft een overzicht van het gebruik van muziektherapie in de neurologische vroege revalidatie van patiënten met coma en andere bewustzijnsstoornissen (DOC) zoals het ongevoelige waaksyndroom (UWS) of minimaal bewustzijnstoestand (MCS).

De inhoud van de programma's bestond uit recreatie- en communicatieopties, die activerende muziek, video's en basisverzoeken omvatten, het verzenden en ontvangen (luisteren naar) tekstberichten en het voeren van telefoongesprekken.

Actieve muziektherapie in de revalidatie van ernstig hersenbeschadigde patiënten tijdens het herstel van coma.

Actieve geïmproviseerde muziektherapie kan een aanvullende behandelingsvorm bieden in de vroege revalidatie van ernstig hersenbeschadigde patiënten.

Onze voorlopige resultaten tonen een significante verbetering van de samenwerking van de ernstig hersenbeschadigde patiënten en een vermindering van ongewenst gedrag zoals traagheid (verminderde psychomotorische initiatief) of psychomotorische agitatie.

Daarom is het mogelijk dat muziektherapie zowel contact kan leggen met de schijnbaar niet-responsieve patiënt als de fundamentele communicatievaardigheden en ervaring van de persoon op emotioneel, sociaal en cognitief niveau kan heractiveren.

Zes studies richtten zich op het bieden van multisensorische stimulatie of muziektherapie.


Wat is de veroorzakende agent van malaria?

Answer: Vier Plasmodium-soorten infecteren vaak mensen (Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae en Plasmodium ovale). Plasmodium falciparum infecteert ongeveer 5-10% van de wereldbevolking per jaar en is de veroorzakende agent van de meest ernstige en dodelijke vorm van malaria. P. falciparum veroorzaakt fatale cerebrale malaria en is verantwoordelijk voor de meeste sterfgevallen, vooral bij zwangere vrouwen en kinderen onder de vijf jaar. P. falciparum wordt overgedragen op de mens door Anopheles-muggen en is de belangrijkste malariavektor in Sub-Sahara Afrika. Plasmodium vivax is de veroorzakende agent van goedaardige malaria in meer gematigde klimaten wereldwijd. Plasmodium gallinaceum is de belangrijkste veroorzaker van vogelmalaria en Plasmodium yoelli is de voornaamste veroorzaker van knaagdiermalaria.

Plasmodium falciparum, de belangrijkste veroorzaker van malaria, is een belangrijke volksgezondheidsvector.

Plasmodium falciparum, de belangrijkste veroorzaker van malaria, is een belangrijke volksgezondheidsvector. <

Het overwinnen van antigeenvariatie is een van de grootste uitdagingen bij de ontwikkeling van een effectief vaccin tegen Plasmodium falciparum, een veroorzaker van menselijke malaria.

[De veroorzakende agent van vivax-malaria Plasmodium ovale: het huidige wereldwijde gebied, intrasoort polymorfisme, import naar de Russische Federatie (1992-2011)].

Het wereldwijde gebied voor Plasmodium ovale is klein in vergelijking met dat van andere soorten menselijke malariapathogenen.

Parasieten die beschreven zijn als beïnvloedend op het centrale zenuwstelsel (CZS), hetzij als dominante of als nevenkenmerk, omvatten cestoden (Taenia solium (neurocysticercose), Echinococcus granulosus (cerebrale cystische echinokokkose), E. multilocularis (cerebrale alveolaire echinokokkose), Spirometra mansoni (neurosparganose)), nematoden (Toxocara canis en T. cati (neurotoxocarose), Trichinella spiralis (neurotrichinelliasis), Angiostrongylus cantonensis en A. costaricensis (neuroangiostrongyliasis), Gnathostoma spinigerum (gnathostomiasis)), trematoden (Schistosoma mansoni (cerebrale bilharziose), Paragonimus westermani (neuroparagonimiasis)), of protozoa (Toxoplasma gondii (neurotoxoplasmose), Acanthamoeba spp. of Balamuthia mandrillaris (granulomateuze amoebische encefalitis), Naegleria (primaire amoebische meningo-encefalitis), Entamoeba histolytica (hersenabces), Plasmodium falciparum (cerebrale malaria), Trypanosoma brucei gambiense/rhodesiense (slaapziekte) of Trypanosoma cruzi (cerebrale Chagas-ziekte))

Plasmodium falciparum is de veroorzakende agent van malaria, een dodelijke infectieziekte waarvoor behandelingen schaars zijn en waarbij steeds vaker geneesmiddelresistente parasieten worden gevonden.

Daarentegen werd gedacht dat Plasmodium spp., de veroorzaker van malaria, voornamelijk afhankelijk is van cytosolische glycolyse en niet van mitochondriale oxidatieve fosforylering voor energieproductie tijdens de bloedstadia.

Hoewel voorheen geen biologische activiteit werd geïdentificeerd voor 1, maakte het materiaal afkomstig van de efficiënte synthese aanvullende bioactiviteitstests mogelijk, wat leidde tot de identificatie van een opmerkelijke activiteit tegen insectencellen en Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, codeert voor een SSB-eiwit dat lokaliseert naar de apicoplast en waarschijnlijk functioneert in de replicatie en het onderhoud van zijn genoom.

Hoewel het observeren van cellen via time-lapse imaging een standaardprocedure is in veel systemen, was deze techniek tot voor kort niet beschikbaar voor bloedstadia van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van menselijke malaria.

De veroorzaker van malaria, Plasmodium, bezit drie translational actieve compartimenten: het cytosol, de mitochondriën en een overblijfsel plastide genaamd de apicoplast.

Het merozoietoppervlakte-eiwit (MSP)-1 van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria tropica, wordt beschouwd als een veelbelovende vaccin-kandidaat.

Het geslacht Plasmodium, de veroorzaker van malaria, heeft het kleinste mitochondriale genoom in de vorm van een tandem herhaald, lineair element van 6 kb.

De culminerende stap van de intraerytrocytaire ontwikkeling van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, is de spectaculaire vrijlating van meerdere invasieve merozoieten bij het barsten van het geïnfecteerde erytrocytenmembraan.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van menselijke malaria, mist een conventionele tricarbonzuurcyclus en is volledig afhankelijk van glycolyse voor ATP-productie.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van menselijke malaria, is niet in staat pyrimidines te hergebruiken en moet vertrouwen op de novo biosynthese voor overleving.

Het Hsp90-eiwit van de parasiet Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, is cruciaal voor het overleven van dit organisme; het anti-Hsp90 medicijn geldanamycin is toxisch voor de groei van P. falciparum.

Een nieuwe familie van 1H-imidazol-2-yl-pyrimidine-4,6-diamines is geïdentificeerd met krachtige activiteit tegen het erytrocytstadium van Plasmodium falciparum (Pf), de meest voorkomende veroorzaker van malaria.

De Plasmodium-parasiet, veroorzaker van malaria, infecteert rode bloedcellen die tijdens de infectie door dendritische cellen en macrofagen worden gefagocyteerd.

Plasmodium falciparum is de veroorzaker van malaria, een ziekte waarbij nieuwe medicijndoelen nodig zijn vanwege toenemende resistentie tegen huidige antimalariamiddelen.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van menselijke malaria, dringt gastheerrytrocyten binnen met behulp van verschillende eiwitten op het oppervlak van de invasieve merozoiet, die als potentiële vaccinkandidaten zijn voorgesteld.

Weinig studies hebben de pathofysiologische mechanismen onderzocht die verantwoordelijk lijken te zijn voor een mogelijke interactie tussen Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, en HIV-1 bij dubbel geïnfecteerde patiënten.

We tonen aan dat orthochromatische cellen de vroegste stadia zijn die mogelijk geïnfecteerd kunnen worden door Plasmodium falciparum, de veroorzaker van fatale menselijke malaria.

Infectie door Plasmodium, de veroorzaker van malaria, wordt geassocieerd met hemolyse en dus met de afgifte van hemoglobine uit rode bloedcellen.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van kwaadaardige malaria, behoort tot de ernstigste menselijke infectieziekten.

Plasmodium falciparum, de belangrijkste veroorzaker van menselijke malaria, ondergaat antigeenvariatie als middel om de infectie te verlengen en transmissie tussen gastheren te verzekeren.

L-Malaatdehydrogenase (PfMDH) van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van malaria, vertoont opmerkelijke gelijkenissen met L:-lactaatdehydrogenase (PfLDH).

FQ kan het chloroquine (CQ) resistentieprobleem overwinnen, een belangrijke beperking voor de controle van Plasmodium falciparum, de voornaamste veroorzaker van malaria.

De veroorzaker van malaria, Plasmodium falciparum, bezit een enkele aquaglyceroporin (PfAQP) die een potentieel medicijndoelwit is voor de behandeling van de ziekte.

Een essentiële vereiste voor transmissie van Plasmodium, de veroorzaker van malaria, is het succesvol voltooien van een complexe ontwikkelingscyclus in zijn muggenvector.

In Plasmodium falciparum, de veroorzaker van cerebrale malaria, is silent information regulator 2 (Sir2) betrokken bij pathogenese via zijn rol in var-genstillegging.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van menselijke malaria, is volledig afhankelijk van de novo pyrimidine biosynthese.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de fatale vorm van malaria, synthetiseert GMP voornamelijk uit IMP en heeft daarom actieve GMPS (GMP synthetase) nodig voor overleving.

Plasmodium falciparum is de veroorzaker van de ernstigste vorm van malaria, een levensbedreigende ziekte die het leven van meer dan drie miljard mensen beïnvloedt.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van malaria, infecteert ongeveer 5-10% van de wereldbevolking per jaar.

Plasmodium vivax is een belangrijke menselijke pathogeen die malaria veroorzaakt in meer gematigde klimaten wereldwijd. Net als Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria tropica, begint ook voor deze parasietsoort resistentie tegen geneesmiddelen te ontstaan, wat adequate behandeling bemoeilijkt.

Malaria veroorzaakt jaarlijks meer dan een miljoen doden, en het begrijpen van de historische relatie tussen de beruchtste veroorzaker, Plasmodium falciparum, en zijn muggenvectoren is belangrijk in de strijd tegen de ziekte.

We tonen hier aan dat macrofagen noodzakelijk zijn voor NK-cel IFN-gamma secretie als reactie op erytrocyten geïnfecteerd met Plasmodium falciparum (Pf), een veroorzaker van menselijke malaria.

Plasmodium falciparum is de veroorzaker van de ernstigste en dodelijke vorm van malaria.

Plasmodium falciparum is de belangrijkste veroorzaker van tropische malaria, de ernstigste parasitaire ziekte ter wereld. Toenemende resistentie van Plasmodia tegen beschikbare geneesmiddelen vormt een groeiend probleem in landen waar malaria endemisch is.

De aanwezigheid van antisense RNA in Plasmodium falciparum, de veroorzaker van ernstige malaria, blijft controversieel.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, is gevoelig voor oxidatieve stress en daarom vormen de familie van antioxidatieve enzymen, peroxiredoxines (Prxs), een doelwit voor antimalariamiddelen.

In de Republiek Jemen is Plasmodium falciparum de overheersende veroorzaker van malaria en wordt geassocieerd met nadelige gevolgen voor zwangere vrouwen en hun baby's.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van menselijke malaria, gebruikt meerdere ligand-receptor interacties om gastheer rode bloedcellen (RBC's) binnen te dringen.

Vergelijkende genomische analyse van de malariaverwekker Plasmodium falciparum met andere eukaryoten waarvan het volledige genoom beschikbaar is, toonde aan dat het genoom van P. falciparum meer lijkt op dat van een plant, Arabidopsis thaliana, dan op andere niet-apicomplexan taxa.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van menselijke malaria, is volledig afhankelijk van de novo pyrimidine biosynthese.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria, vertrouwt uitgebreid op glycolyse gekoppeld aan homolactische fermentatie tijdens zijn bloedstadia voor energieproductie.

Plasmodium falciparum is de veroorzaker van de ernstigste vorm van menselijke malaria. De snelle vermenigvuldiging van de parasiet binnen menselijke erytrocyten vereist een actieve productie van nieuwe membranen.

Zeven sPLA(2)'s uit groepen IA, IB, IIA en III werden hier getest onder verschillende kweekomstandigheden op remming van de in vitro intraerytrocytaire ontwikkeling van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van menselijke malaria.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van menselijke malaria, is afhankelijk van de novo pyrimidine biosynthese.

Ondanks onderzoeksinspanningen om vaccins te ontwikkelen tegen de veroorzaker van menselijke malaria, Plasmodium falciparum, blijft effectieve controle moeilijk te bereiken.

Plasmodium, de veroorzaker van malaria, moet seksuele differentiatie en ontwikkeling ondergaan in anopheline muggen om transmissie mogelijk te maken.

Voor Plasmodium falciparum, een veroorzaker van tropische malaria, is TrxR een essentieel eiwit dat als medicijndoelwit is gevalideerd.

Plasmodium, de veroorzaker van malaria, moet eerst hepatocyten infecteren om een infectie bij zoogdieren te starten.

Cycline-afhankelijke proteïnekinasen (CDK's) zijn aantrekkelijke medicijndoelen geworden in de zoektocht naar effectieve remmers van de parasiet Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van menselijke malaria.

Het is goed vastgesteld dat bescherming tegen een dergelijke ziekte, malaria, sterke CD8(+) T-celresponsen vereist die gericht zijn tegen de leverstadia van de veroorzaker, Plasmodium spp.

Een nieuwe methode voor de in vitro detectie van de protozo Plasmodium, de veroorzaker van malaria, is ontwikkeld.

Trypanosomen bewonen of groeien niet in anophelesmuggen, de vector voor de transmissie van Plasmodium-parasieten, de veroorzaker van malaria.

De genoomsequentie van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de ernstigste vorm van malaria bij mensen, nadert snel voltooiing, maar onze mogelijkheid om dit organisme genetisch te manipuleren blijft beperkt.

Het wordt veroorzaakt door een aantal soorten van het geslacht Plasmodium, en Plasmodium falciparum is de veroorzaker van de dodelijkste vorm.

Om zijn levenscyclus in de mug te voltooien, moet Plasmodium, de veroorzaker van malaria, de epithelia van de midden- en speekselklieren passeren.

In Plasmodium falciparum, de veroorzaker van menselijke malaria, bestaat het gen voor de katalytische subeenheid van cAMP-afhankelijke proteïnekinase (Pfpka-c) als een enkel exemplaar.

Sulfadoxine is het meest gebruikte medicijn uit deze groep en wordt meestal gecombineerd met pyrimethamine (Fansidar), vooral voor de controle van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van malaria. Resistentie tegen de combinatie sulfadoxine/pyrimethamine is wijdverspreid.

Een vermoedelijk glutathionperoxidase-gen (Swiss-Prot toegangscode Z 68200) van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van tropische malaria, werd tot expressie gebracht in Escherichia coli en gezuiverd tot elektroforetische homogeniteit.

Apicaal membraanantigeen 1 (AMA1) is een asexueel bloedstadium-eiwit dat wordt uitgedrukt in de invasieve merozoietvorm van Plasmodia-soorten, die de veroorzakers van malaria zijn.

In het geval van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria tropica, is deze benadering vooral interessant omdat hier beide sleutelenzymen, ODC en AdoMetDC, gecombineerd zijn in een bifunctioneel eiwit, ODC/AdoMetDC.

Plasmodium falciparum, de veroorzaker van de dodelijkste vorm van menselijke malaria, is niet in staat tot de novo purinesynthese en is dus afhankelijk van purineverwerving van de gastheer als onmisbare voedingsbehoefte.

Een laboratoriummodel van circulatie van de malariaverwekker P. gallinaceum is gebruikt om aan te tonen dat het effect van precocene (antijuveniel) leidt tot een statistisch significante vermindering van het aandeel geïnfecteerde vrouwtjes die eieren ontwikkelen na bloedzuigen.

Een celvrij incubatiesysteem bereid uit aseksuele erytrocytaire stadia van Plasmodium falciparum, de veroorzaker van malaria bij mensen, is in staat hetzelfde spectrum aan GPIs te synthetiseren als dat gevonden wordt in metabolisch gelabelde parasieten.

De Plasmodium falciparum malariaparasiet is de veroorzaker van malaria tropica.

Het gen van een NADP+-specifieke glutamaatdehydrogenase werd gekloond uit Plasmodium falciparum, de veroorzaker van tropische malaria.

Deze studie beschrijft de synergetische interactie van twee


Wat is het belangrijkste bijwerking van adriamycine (doxorubicine)?

Answer: Cardiotoxiciteit is een belangrijke bijwerking veroorzaakt door doxorubicine (DOX) therapie

Het moet nog blijken of de remming door adriamycine van deze systemen gerelateerd is aan de ernstige cardiotoxiciteit, de belangrijkste bijwerking van het geneesmiddel die het klinisch nut beperkt.

Leukocytopenie was de belangrijkste bijwerking bij patiënten die systemische THP-toediening ondergingen

De belangrijkste bijwerking was beenmergsuppressie;

Cardiotoxiciteit is een belangrijke bijwerking van de anthracycline-antibiotica en kan acuut of chronisch zijn;

chronische cardiotoxiciteit vertegenwoordigt een ernstige bijwerking die dodelijk kan zijn door de ontwikkeling van onomkeerbare, cumulatieve dosisafhankelijke congestieve cardiomyopathie

Myelosuppressie, voornamelijk neutropenie en leukopenie, is de dosisbeperkende toxiciteit; daarnaast komen mucositis, misselijkheid, braken en alopecia vaak voor, terwijl hepatopathie, gekenmerkt door verhoogde bilirubineconcentraties, minder vaak voorkomt

Ondanks het routinematig gebruik van dit geneesmiddel kan de belangrijkste bijwerking, de dosisafhankelijke cardiotoxiciteit, nog niet worden voorkomen

De belangrijkste bijwerking was myelosuppressie

Cardiotoxiciteit is een belangrijke bijwerking veroorzaakt door doxorubicine (DOX) therapie

Antioxidatieve en cardioprotectieve effecten van Phyllanthus urinaria L. op doxorubicine-geïnduceerde cardiotoxiciteit

De belangrijkste bijwerking van DOX-behandeling bij kankerpatiënten is het ontstaan van cardiomyopathie en hartfalen


Wat is GDF10?

Answer: De groeifactor/differentiatiefactor-10 (GDF-10) is een nieuw lid van de transforming growth factor-beta (TGF-beta) superfamilie. Het is nauw verwant aan botmorfogenetisch eiwit-3 (BMP-3) en wordt vaak aangeduid als BMP3b. De nucleotidesequentie van GDF-10 codeert voor een voorspeld eiwit van 476 aminozuren met een molecuulgewicht van ongeveer 52.000. Het GDF-10 polypeptide bevat een potentiële signaalsequentie voor secretie, een vermoedelijke RXXR proteolytische verwerkingsplaats en een carboxy-terminaal domein met aanzienlijke homologe aan andere bekende leden van de TGF-beta superfamilie. GDF10 wordt voornamelijk gevonden in de muizenbaarmoeder, vetweefsel en hersenen en in mindere mate in lever en milt. Bovendien was GDF-10 mRNA aanwezig in zowel neonatale als volwassen botmonsters, met hogere niveaus in calvaria dan in lange botten. Deze resultaten suggereren dat GDF10 meerdere rollen kan spelen bij het reguleren van cel differentiatieprocessen, inclusief die betrokken bij skeletmorfogenese. Gdf10 werd in kaart gebracht in het proximale gebied van muizenchromosoom 14 dicht bij een gebied waarvan bekend is dat het een spontane recessieve mutatie bevat die geassocieerd is met een craniofaciale afwijking.

We hebben een nieuw lid van de transforming growth factor-beta (TGF-beta) superfamilie geïdentificeerd, groeifactor/differentiatiefactor-10 (GDF-10), dat nauw verwant is aan botmorfogenetisch eiwit-3 (BMP-3). De nucleotidesequentie van GDF-10 codeert voor een voorspeld eiwit van 476 aminozuren met een molecuulgewicht van ongeveer 52.000. Het GDF-10 polypeptide bevat een potentiële signaalsequentie voor secretie, een vermoedelijke RXXR proteolytische verwerkingsplaats en een carboxy-terminaal domein met aanzienlijke homologe aan andere bekende leden van de TGF-beta superfamilie. In het rijpe carboxy-terminaal domein is GDF-10 meer homolog aan BMP-3 (83% aminozuursequentie-identiteit) dan aan enig ander eerder geïdentificeerd lid van de TGF-beta familie. GDF-10 vertoont ook significante homologie met BMP-3 (ongeveer 30% aminozuursequentie-identiteit) in het pro-gebied van het molecuul. Op basis van deze sequentievergelijkingen definiëren GDF-10 en BMP-3 een nieuwe subgroep binnen de grotere TGF-beta superfamilie. Door Northern analyse werd GDF-10 mRNA voornamelijk gedetecteerd in muizenbaarmoeder, vetweefsel en hersenen en in mindere mate in lever en milt. Bovendien was GDF-10 mRNA aanwezig in zowel neonatale als volwassen botmonsters, met hogere niveaus in calvaria dan in lange botten. Deze resultaten suggereren dat GDF10 meerdere rollen kan spelen bij het reguleren van cel differentiatieprocessen, inclusief die betrokken bij skeletmorfogenese. Gdf10 werd in kaart gebracht in het proximale gebied van muizenchromosoom 14 dicht bij een gebied waarvan bekend is dat het een spontane recessieve mutatie bevat die geassocieerd is met een craniofaciale afwijking.

Groeidifferentiatiefactor 10 (Gdf10), ook bekend als Bmp3b, is een lid van de transforming growth factor (TGF)-ß superfamilie

Dus tonen we voor het eerst aan dat Gdf10, uitgedrukt in Bergmann-gliale cellen, wordt beïnvloed door het verlies van Shh al vanaf E18.5, wat wijst op een regulatie van gliale ontwikkeling door Shh.


Is schildklierhormoontherapie geïndiceerd bij patiënten met hartfalen?

Answer: Er zijn verschillende experimentele en klinische bewijzen voor de potentiële voordelen van schildklierhormoonvervangingstherapie bij hartfalen. Initiële klinische gegevens toonden ook een goed veiligheidsprofiel en tolerantie van TH-vervangingstherapie bij patiënten met hartfalen.

Patiënten met chronisch hartfalen en subklinische hypothyreoïdie verbeterden hun fysieke prestaties aanzienlijk wanneer normale TSH-niveaus werden bereikt.

Vroege en aanhoudende fysiologische herstel van circulerende L-T3-niveaus na een myocardinfarct halveert de grootte van het infarctlitteken en voorkomt de progressie naar hartfalen. Dit gunstige effect is waarschijnlijk te wijten aan verbeterde capillairvorming en mitochondriale bescherming.

Deze gegevens geven aan dat T(3)-vervanging tot euthyroïde niveaus de systolische functie verbetert en de diastolische functie lijkt te verbeteren, mogelijk door veranderingen in de genexpressie van het myocard.

Bij deze patiënten werd de toediening van synthetisch triiodothyronine (T(3)) goed verdragen en induceerde het een significante verbetering van de hartfunctie zonder verhoogde hartslag en metabole vraag.

Bij DC-patiënten verbeterde kortdurende synthetische L-T(3)-vervangingstherapie significant het neuro-endocriene profiel en de ventriculaire prestatie.

Triiodothyronine werd goed verdragen zonder episodes van ischemie of klinische aritmie. Er was geen significante verandering in hartslag of metabolisme en er was een minimale stijging van de kerntemperatuur. Het hartminuutvolume nam toe met een vermindering van de systemische vaatweerstand bij patiënten die de hoogste dosis ontvingen, wat consistent is met een perifere vasodilaterende werking.


Is er een muismodel voor Fanconi-anemie?

Answer: Er zijn al een aantal muismodellen gegenereerd met een gerichte verstoring van verschillende Fanconi-anemie genen, zoals FANCA, FANCF, FANCM, FANCD1, enz.

We vergeleken Cy-preconditionering met fludarabine (Flu) of cytarabine (AraC) of geen conditionering als controle bij fanca (-/-) mutante muizen die genetisch gewijzigde beenmergcellen ontvingen

We concluderen dat Cy een effectief en superieur voorbereidend regime is met betrekking tot de inplanting van lentivirus-getransduceerde cellen en functionele correctie in fanca (-/-) muizen

Om te bestuderen of er een oorzakelijk verband is tussen FA-route defecten en tumorontwikkeling, hebben we een muismodel gegenereerd met een gerichte verstoring van het FA-kerncomplexgen Fancf

Fancf-deficiënte muisembryonale fibroblasten vertoonden een fenotype typisch voor FA-cellen: ze toonden een abnormale reactie op DNA-kruislinkerende middelen, wat zich uitte in G(2)-arrest, chromosomale afwijkingen, verminderde overleving en een onvermogen om FANCD2 te monoubiquitineren

Fancf homozygote muizen waren levensvatbaar, geboren volgens een normale Mendeliaanse verdeling, en vertoonden geen groeiachterstand of ontwikkelingsafwijkingen. De gonaden van Fancf-mutante muizen functioneerden abnormaal, met een verminderde follikelontwikkeling en spermatogenese zoals ook is waargenomen in andere FA-muismodellen en bij FA-patiënten

In een cohorte van Fancf-deficiënte muizen observeerden we een verminderde algehele overleving en een verhoogde tumorkans

Om verdere experimentele toegang te bieden tot de FA-M complementatiegroep hebben we Fancm-deficiënte muizen gegenereerd door exon 2 te verwijderen

FANCM-deficiëntie veroorzaakte hypogonadisme bij muizen en overgevoeligheid voor kruislinkerende middelen in muisembryonale fibroblasten (MEF's), waarmee het andere FA-muismodellen nabootst

Fancm(Delta2/Delta2) muizen vertoonden ook unieke kenmerken die atypisch zijn voor FA-muizen, waaronder een ondervertegenwoordiging van vrouwelijke Fancm(Delta2/Delta2) muizen en een verminderde algehele en tumorvrije overleving

Fancm-deficiënte muizen onthullen unieke kenmerken van de Fanconi-anemie complementatiegroep M

Fancf-deficiënte muizen zijn vatbaar voor het ontwikkelen van ovariumtumoren

Met een FA-muismodel met een duidelijk hematopoëtisch fenotype, de FA-D1 (Brca2(Delta27/Delta27)) muizen, tonen we aan dat lentivirus-gemedieerde gentherapie van FA HSC's resulteert in de progressieve expansie van genetisch gecorrigeerde klonen in licht-geconditioneerde FA-D1 ontvangers

Consistent met deze gegevens werden hematopoëtische voorlopercellen van FA-ontvangers geleidelijk resistent tegen mitomycine C en werd hun chromosomale instabiliteit hersteld

We hebben het hematopoëtische fenotype onderzocht van muizen met een hypomorfe mutatie in het Brca2/Fancd1-gen (Brca2(Delta27/Delta27) mutatie)

Conventionele BM-competitie-experimenten toonden een duidelijke herbevolkingsdeficiëntie in Brca2(Delta27/Delta27) hematopoëtische stamcellen (HSC's), vergeleken met wild-type HSC's

Bovendien hebben we voor het eerst in een DNA-reparatieziektemodel een zeer significante proliferatiedeficiëntie waargenomen in Brca2(Delta27/Delta27) HSC's die in hun natuurlijke fysiologische omgeving werden gehandhaafd

Het hematopoëtische fenotype geassocieerd met de Brca2(Delta27/Delta27) mutatie suggereert dat dit FA-D1 muismodel een belangrijk hulpmiddel zal zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor FA, inclusief gentherapie

In vitro fenotypische correctie van hematopoëtische voorlopercellen van Fanconi-anemie groep A knockout muizen

In deze studie karakteriseerden we het hematopoëtische fenotype van een Fanca knockout muismodel en corrigeerden de belangrijkste fenotypische kenmerken van de beenmerg (BM) voorlopercellen met behulp van retrovirale vectoren

De hematopoëse van deze dieren werd gekenmerkt door een bescheiden maar significante trombocytopenie, consistent met verminderde aantallen BM megakaryocytvoorlopers

Zoals waargenomen in andere FA-modellen, waren de hematopoëtische voorlopercellen van Fanca(-/-) muizen zeer gevoelig voor mitomycine C (MMC)

Met het doel het fenotype van Fanca(-/-) voorlopercellen te corrigeren, werden gezuiverde Lin(-)Sca-1(+) cellen getransduceerd met retrovirale vectoren die het enhanced green fluorescent protein (EGFP) gen en menselijke FANCA genen coderen. Lin(-)Sca-1(+) cellen van Fanca(-/-) muizen werden getransduceerd met een efficiëntie vergelijkbaar met die van monsters van wild-type muizen. Belangrijker nog, transducties met FANCA-vectoren corrigeerden zowel de MMC-overgevoeligheid als het verminderde ex vivo expansievermogen dat kenmerkend was voor de BM-voorlopers van Fanca(-/-) muizen

De Btbd12 knockout muis vormt daarom een ziektemodel voor Fanconi-anemie en koppelt genetisch een regulator van nuclease-incisiecomplexen aan de Fanconi-anemie DNA-kruislink herstelroute.

Hematopoëtische disfunctie in een muismodel voor Fanconi-anemie groep D1.

Beenmergfalen in het Fanconi-anemie groep C muismodel na DNA-schade.

In vivo proliferatievoordeel van genetisch gecorrigeerde hematopoëtische stamcellen in een muismodel van Fanconi-anemie FA-D1.

Beoordeling van de flexed-tail muis als mogelijk model voor Fanconi-anemie: analyse van mitomycine C-geïnduceerde micronuclei.

Cyclofosfamide bevordert de inplanting van genetisch gewijzigde cellen in een muismodel van Fanconi-anemie zonder cytogenetische afwijkingen te veroorzaken.

Vijf van deze genen zijn verwijderd of gemuteerd in de muis, evenals een zesde sleutelregelgevend gen, om muismodellen van Fanconi-anemie te creëren.

Deze review vat het fenotype samen van elk van de Fanconi-anemie muismodellen en benadrukt hoe genetische en interventiestudies met deze stammen nieuwe inzichten hebben opgeleverd in therapeutische strategieën voor Fanconi-anemie en in hoe de Fanconi-anemie route beschermt tegen genomische instabiliteit.

Om FA complementatiegroep A te bestuderen met de muis als modelsysteem, hebben we het muishomoloog van het menselijke FANCA cDNA gekloond en gekarakteriseerd.

Hier beschrijven we het fenotype van de Btbd12 knockout muis, het muisortholoog van SLX4, dat veel belangrijke kenmerken van de menselijke genetische ziekte Fanconi-anemie nabootst.

In tegenstelling tot waarnemingen in andere Fanconi-anemie (FA) muismodellen, werden lage aantallen hematopoëtische kolonie-vormende cellen (CFC's) opgemerkt in Brca2(Delta27/Delta27) muizen, zowel jong als volwassen

Fanconi-anemie groep A en C dubbel-mutante muizen: functioneel bewijs voor een multi-proteïne Fanconi-anemie complex.

Bovendien zijn muismodellen ook nuttig voor het testen van behandelingen voor FA.

Ontwikkeling en karakterisering van geïmmortaliseerde fibroblastachtige cellijnen uit een FA(C) muismodel.

Deze muismodellen vertonen de karakteristieke FA-eigenschap van cellulaire overgevoeligheid voor DNA-kruislinkerende middelen.


Kan hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) effectief zijn voor de behandeling van terugkerende eierstokkanker?

Answer: Er is bewijs van niveau één dat het voordeel suggereert van postoperatieve adjuvante intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met gevorderde eierstokkanker na cytoreductieve chirurgie, hoewel kathetergerelateerde complicaties leidden tot het stoppen van de behandeling. Studies rapporteren het gebruik van HIPEC voornamelijk bij terugkerende ziekte en hebben bemoedigende resultaten aangetoond, wat verder onderzoek in toekomstige klinische onderzoeken rechtvaardigt

Het gebruik van HIPEC na agressieve cytoreductieve chirurgie bij patiënten met eierstokkanker met peritoneale verspreiding kan worden uitgevoerd met acceptabele postoperatieve morbiditeitspercentages. Kennis van de factoren die samenhangen met het optreden van deze postoperatieve bijwerkingen maakt een betere beheersing ervan mogelijk en biedt de patiënt een veilige procedure

Deze resultaten toonden aan dat de combinatie van HIPEC met een volledige cytoreductie voor terugkerende eierstokkanker acceptabele morbiditeit en overleving presenteert

Er is bewijs van niveau één dat het voordeel suggereert van postoperatieve adjuvante intraperitoneale chemotherapie voor patiënten met gevorderde eierstokkanker na cytoreductieve chirurgie, hoewel kathetergerelateerde complicaties leidden tot het stoppen van de behandeling. Studies rapporteren het gebruik van HIPEC voornamelijk bij terugkerende ziekte en hebben bemoedigende resultaten aangetoond, wat verder onderzoek in toekomstige klinische onderzoeken rechtvaardigt

De combinatie van SCR en HIPEC lijkt de overlevingskans te verbeteren bij patiënten met platinum-gevoelige terugkeer van epitheliale ovariumkanker (EOC) ten opzichte van behandelingen zonder HIPEC. Dit resultaat ondersteunt verder de noodzaak van een gerandomiseerde studie

Voorzichtige extrapolatie van gegevens uit standaard normotherme, niet-intraoperatieve intraperitoneale chemotherapie en gegevens uit fase II en niet-gerandomiseerde vergelijkende studies suggereert dat HIPEC toegediend tijdens de operatie voor eierstokkanker een duidelijk potentieel heeft

Het beschikbare bewijs suggereert dat een potentieel overlevingsvoordeel van het toevoegen van HIPEC het grootst kan zijn bij secundaire CRS voor stadium III eierstokkanker en salvage CRS voor terugkerende eierstokkanker, twee tijdstippen die falen van de initiële standaardtherapie vertegenwoordigen. Er is veel minder bewijs voor een potentieel voordeel van HIPEC voor minder gevorderde stadia (I-II) en voor eerdere tijdstippen in de behandeling van eierstokkanker (initieel, interval en consolidatie)

Patiënten met peritoneale terugkeer van eierstokkanker moeten worden overwogen voor radicale heroperatie met HIPEC in een centrum met expertise in multimodale therapeutische opties. Organenbesparende cytoreductieve chirurgie maakt volledige cytoreductie mogelijk met als doel het verminderen van morbiditeit

Bij patiënten met terugkerende platinum-gevoelige eierstokkanker vertegenwoordigt het gebruik van CRS plus HIPEC een veilige behandeling die de overlevingskansen significant kan beïnvloeden in vergelijking met alleen chemotherapie of chirurgie plus standaard chemotherapie

De resultaten van onze studie geven aan dat een protocol inclusief systemische chemotherapie, chirurgische cytoreductie en HIPEC haalbaar is en potentieel voordeel biedt bij patiënten met peritoneale carcinomatose van eierstokkanker. Een fase III-studie om deze aanpak te vergelijken met conventionele behandeling is nodig

Bij geselecteerde patiënten met zwaar voorbehandelde terugkerende eierstokkanker kan cytoreductie gecombineerd met HIPEC een betekenisvolle totale overleving bieden met acceptabele morbiditeit. Optimale resultaten worden bereikt bij patiënten met een macroscopisch volledige resectie en biologisch gunstige ziekte

HIPEC is een aanvulling op radicale chirurgie/peritonectomie, waarvan is aangetoond dat het een chirurgische procedure is met hoge tolerantie, lage morbimortaliteit, verbeterde overleving en verlengde ziektevrije interval bij patiënten met peritoneale carcinomatose voor terugkerende eierstokkanker

Ondanks de heterogeniteit van de beoordeelde studies suggereert het huidige bewijs dat volledige CRS en HIPEC een haalbare optie kunnen zijn met potentiële voordelen die vergelijkbaar zijn met de huidige standaardzorg. Een gerandomiseerde studie is vereist om de rol van HIPEC bij eierstokkanker vast te stellen

Bij de meerderheid van de patiënten met primaire en terugkerende gevorderde eierstokkanker kan cytoreductieve chirurgie gecombineerd met HIPEC leiden tot een substantiële toename van de daaropvolgende ziektevrije en totale overlevingspercentages

Peritonectomieprocedures gecombineerd met HIPEC bieden veelbelovende langetermijnoverleving bij patiënten met diffuse peritoneale ovariumcarcinomatose. Ze bereiken hoge adequate primaire en secundaire chirurgische cytoreducties met acceptabele morbiditeit en mortaliteit

Cytoreductieve chirurgie met hypertherme intraperitoneale chemotherapie bij terugkerende eierstokkanker verbetert de progressievrije overleving, vooral bij BRCA-positieve patiënten - een case-control studie.

Overlevingsvoordeel van het toevoegen van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) op de verschillende tijdstippen van de behandeling van eierstokkanker: overzicht van het bewijs.

Enkele bemoedigende resultaten zijn gerapporteerd bij de behandeling van peritoneale carcinomatose (PC) van eierstokkanker door volledige chirurgische cytoreductie, peritonectomie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC).

Hoewel de standaardbehandeling voor gevorderde epitheliale eierstokkanker (EOC) bestaat uit chirurgische debulking en intraveneuze platinum- en taxaan-gebaseerde chemotherapie, zijn recent gunstige oncologische uitkomsten gerapporteerd met het gebruik van cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC).

Trabectedine, hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) en chemo-immunotherapie kunnen een veelbelovende therapie worden voor de behandeling van eierstokkanker.

Hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) vertegenwoordigt een nieuwe behandelingsstrategie gericht op het verbeteren van de uitkomst van patiënten met gevorderde eierstokkanker.

Gunstige oncologische uitkomsten zijn gerapporteerd in verschillende onderzoeken met de introductie van cytoreductieve chirurgie (CRS) en hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) in de behandeling van gevorderde epitheliale eierstokkanker (EOC).

Op theoretische en experimentele basis zou HIPEC als een effectieve behandeling voor eierstokkanker moeten gelden.

[Belang van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) bij eierstokkanker].


Wat is de meest voorkomende bewerkingsmodificatie in eukaryotische mRNA?

Answer: Een van de meest voorkomende vormen van pre-mRNA-bewerking is A-naar-I-bewerking, waarbij adenosine wordt gedeamineerd tot inosine, dat tijdens de translatie wordt gelezen als guanosine.

Deaminatie van adenine door adenosinedeaminases die op RNA werken (ADARs) leidt tot de omzetting van adenine in inosine (A-I-bewerking), dat door de splicing- en translatie-systemen wordt herkend als guanine.

Adenosinedeaminases die adenines bewerken in transport-RNA's (ADATs) zetten adenine om in inosine in tRNA's van alle eukaryoten; als gevolg hiervan neemt de diversiteit van tRNA-vormen in de cel toe.

A-naar-I-bewerkingsevenementen in normale en kankercellen van menselijke keratinocyten

A-naar-I RNA-bewerking kan codons veranderen, aminozuren vervangen en de eiwitsequentie, structuur en functie beïnvloeden.

-naar-I RNA-bewerking is een post-transcriptioneel mechanisme dat vaak wordt gebruikt om het transcriptome en proteoom in eukaryote cellen uit te breiden en te diversifiëren.

Deze studie beschrijft voor het eerst A-naar-I-bewerking in de coderende sequentie van een tumorsuppressorgen bij mensen en suggereert dat IGFBP7-bewerking dient als een fijn afstemmingsmechanisme om het evenwicht tussen proliferatie en senescentie in normale huid te behouden.

Adenosinedeaminases die op RNA werken (ADARs) katalyseren de omzetting van adenosine naar inosine (A-naar-I), de meest voorkomende vorm van RNA-bewerking bij hogere eukaryoten.

RNA-bewerking wordt waargenomen in eukaryotisch mRNA, transfer-RNA, ribosomaal RNA en niet-coderende RNA's (ncRNA). De meest voorkomende RNA-bewerking in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren is een basemodificatie waarbij het adenosineresidu wordt omgezet in inosine (A naar I).

Het komt voor in een grote verscheidenheid aan eukaryote organismen en in sommige virussen. Een van de meest voorkomende vormen van pre-mRNA-bewerking is A-naar-I-bewerking, waarbij adenosine wordt gedeamineerd tot inosine, dat tijdens de translatie wordt gelezen als guanosine.

RNA-bewerking door adenosinedeaminatie (A-naar-I) is wijdverspreid bij mensen en kan leiden tot verschillende biologische effecten, afhankelijk van het type RNA of het RNA-gebied dat betrokken is bij de bewerkingsmodificatie.


Is Rac1 betrokken bij de invasie van kankercellen?

Answer: Verschillende signaalroutes zijn gevonden die samenkomen bij en Rac1 activeren, wat op zijn beurt een aantal downstream doelwitten activeert om herschikkingen van het actine-cytoskelet bij membraanrimpels te regelen, evenals de vorming en activiteit van lamellipodia, om de migratoire processen die leiden tot celinvasie te reguleren.

In de Matrigel-invasieassay verminderde het knockdown van CCR1 en de remming van de ERK- en Rac-signaleringsroutes significant het aantal invasieve cellen.

Deze resultaten toonden voor het eerst aan dat de interactie van CCR1 met CCL5, veroorzaakt door verhoogde expressie van CCR1, de invasie van PC3PR-cellen bevordert door de secretie van MMP's 2 en 9 te verhogen en door ERK- en Rac-signaleringsroutes te activeren.

Deze gegevens suggereren dat P-Rex1 invloed heeft op fysiologische migratoire processen, zoals de invasie van kankercellen, zowel via effecten op klassieke Rac1-gedreven mobiliteit als via een nieuwe associatie met RTK-signaleringscomplexen.

Geactiveerde PAR1 induceerde fosforylering van RhoA en Rac1, en daaropvolgende overexpressie van myosine IIA en filamine B, die stressvezelcomponenten zijn geïdentificeerd door PMF-analyse van peptidemassa-gegevens verkregen via MALDI-TOF/MS-meting.

Deze resultaten tonen aan dat PAR1-activatie celmorfologische veranderingen induceert die geassocieerd zijn met celmobiliteit via activatie van de Rho-familie en overexpressie van cytoskeletale eiwitten, en een cruciale rol speelt bij de invasie en metastase van maagkankercellen.

Rac1 bleek vereist te zijn voor actopaxine-geïnduceerde matrixafbraak, terwijl remming van myosinecontractiliteit degradatie bevorderde in de fosfomutant-expressieve Quint-cellen, wat aangeeft dat een balans tussen Rho GTPase-signaleringsroutes en regulatie van cellulaire spanning belangrijk is voor dit proces.

Samengevat toont deze studie een nieuwe rol aan voor actopaxine-fosforylering in matrixafbraak en celinvasie via regulatie van Rho GTPase-signaleringsroutes.

BART remt de invasie van pancreaskankercellen door Rac1-inactivatie via directe binding aan actieve Rac1.

We rapporteren dat Binder of Arl Two (BART) een rol speelt bij het remmen van celinvasie door de activiteit van het kleine Rho-guanosinetrifosfatase-eiwit Rac1 in pancreaskankercellen te reguleren.

BART interageert met actieve vormen van Rac1, en het BART-Rac1-complex lokaliseert zich aan de voorste randen van migrerende kankercellen. Suppressie van BART verhoogt actieve Rac1, wat de celinvasie verhoogt. Behandeling van pancreaskankercellen met stabiel knockdown van BART met een Rac1-remmer vermindert de invasiviteit. Dus, BART-afhankelijke remming van celinvasie is waarschijnlijk geassocieerd met verminderde actieve Rac1.

De Rac1-remmer remt de lamellipodia-vorming die gestimuleerd wordt door suppressie van BART.

Onze resultaten impliceren dat BART actine-cytoskelet-herschikkingen bij membraanrimpels reguleert via modulatie van de activiteit van Rac1, wat op zijn beurt de invasie van pancreaskankercellen remt.

Er is gerapporteerd dat het een belangrijke inducteur is van migratie en invasie van kankercellen, met onderliggende moleculaire mechanismen die de signalering via het juxtamembraandomein omvatten, de secretie van matrixmetalloproteases naar het extracellulaire milieu, en de splitsing van een oplosbare vorm van P-cadherine met pro-invasieve activiteit. Intracellulair interfereert dit eiwit met het endogene cadherine/catenine-complex, induceert delokalisatie van p120-catenine naar het cytoplasma, en de daaropvolgende activatie van Rac1/Cdc42 en geassocieerde veranderingen in het actine-cytoskelet.

Gerichte downregulatie van RhoC leidde tot aanhoudende activatie van Rac1 GTPase en morfologische, moleculaire en fenotypische veranderingen die doen denken aan epitheliale-mesenchymale transitie.

We vonden ook dat Rac1 GTPase de strakke binding van prostaatkankercellen aan beenmerg-endotheelcellen medieert en de retractie van endotheelcellen bevordert die nodig is voor tumorcel-diapedeze.

Ten slotte leidt Rac1 tot activatie van β1-integrine, wat een mechanisme suggereert waarbij Rac1 strakke binding met endotheelcellen kan mediëren.

Samen suggereren onze gegevens dat Rac1 GTPase een sleutelrol speelt in de interacties tussen prostaatkankercellen en beenmerg-endotheelcellen.

Bovendien kon expressie van dominant-negatieve Rac1 (T17N) grotendeels de EGF-geïnduceerde PI3K/Akt-PAK1-activatie en celmigratie blokkeren.

Onze studie toonde aan dat EGF-geïnduceerde celmigratie een cascade van signaalgebeurtenissen omvat, waaronder activatie van Rac1, generatie van ROS en daaropvolgende activatie van PI3K/Akt en PAK1.

Kleine GTPase-eiwitten, waaronder RhoA, RhoB, RhoC, Rac1 en cdc42, zijn belangrijke moleculen die celvorm en celcyclusprogressie koppelen vanwege hun rol in zowel cytoskeletale herschikkingen als mitogene signalering.

De onderdrukking van MMP-2-expressie door CTXG leidde tot remming van invasie en migratie van SW620-cellen door inactivatie van Rac1 en Cdc42, maar niet van RhoA GTPase.

Concluderend tonen onze gegevens aan dat CTXG een anti-invasieve werking uitoefent in SW620-cellen door MMP-2 te targeten via regulatie van de activiteiten van Rac1, Cdc42 en hun downstream transcriptiefactor AP-1.

Activatie van H-Ras en Rac1 correleert met epidermale groeifactor-geïnduceerde invasie in Hs578T- en MDA-MB-231-borstcarcinoomcellen.

We hebben eerder aangetoond dat H-Ras, maar niet N-Ras, een invasief fenotype induceert dat wordt gemedieerd door de kleine GTPase Rac1 in MCF10A menselijke borstepitheelcellen.

Bovendien remde siRNA-knockdown van Rac1 significant de EGF-geïnduceerde invasiviteit in deze cellen.

Onze gegevens tonen aan dat activatie van H-Ras en het downstream molecuul Rac1 correleert met EGF-geïnduceerde invasie van borstkankercellen, wat belangrijke informatie geeft over de regulatie van maligne progressie in mammacarcinoomcellen.

Bij 50% groeiremmende concentratie onderdrukte icariin significant de migratie en invasie van tumorcellen, wat terug te voeren is op downregulatie van Rac1 en VASP.

Deze resultaten wijzen erop dat icariin negatieve effecten uitoefent op tumorcelinvasie en migratie via de Rac1-afhankelijke VASP-route en mogelijk een potentieel antikankermiddel is.

RhoGDI2 moduleert de invasiviteit en metastatische capaciteit van kankercellen via regulatie van Rac1-activiteit.

We toonden ook aan dat GBM-cellen endogeen Sema3A afscheiden, en RNA-interferentie-gemedieerde downregulatie van Sema3A remt migratie en verandert celmorfologie afhankelijk van Rac1-activiteit.

LMO1 en Dock180, een bipartiete Rac1 guanine nucleotide-uitwisselingsfactor, bevorderen de invasie van menselijke gliomacellen.

Hier rapporteren we voor het eerst dat engulfment and cell motility 1 (ELMO1) en dedicator of cytokinesis 1 (Dock180), een bipartiete Rac1 guanine nucleotide-uitwisselingsfactor (GEF), duidelijk gekoppeld zijn aan het invasieve fenotype van gliomacellen.

Remming van endogene expressie van ELMO1 en Dock180 belemmerde significant de invasie van gliomacellen in vitro en in hersenweefselplakken met een gelijktijdige vermindering van Rac1-activatie.

Leden van de Rac-familie van kleine GTPases staan bekend als regulatoren van actine-cytoskeletstructuren en beïnvloeden sterk de cellulaire processen van integrine-gemedieerde adhesie en migratie. Hoewel hypergeactiveerde Rac-eiwitten metastatische processen beïnvloeden, zijn deze eiwitten nooit direct gekoppeld aan metastatische progressie.

We tonen aan dat verhoogde activatie van Rac-eiwitten direct correleert met toenemende metastatische potentie in een panel van celvarianten afgeleid van een enkele metastatische borstkankercellijn (MDA-MB-435).

Expressie van een dominant-actieve Rac1 of een dominant-actieve Rac3 resulteerde in een meer invasief en mobiel fenotype.

Bovendien resulteerde expressie van dominant-negatieve Rac1 of dominant-negatieve Rac3 in de meest metastatische celvariant in verminderde invasieve en mobiele eigenschappen.

Deze studie correleert endogene Rac-activiteit met hoge metastatische potentie en impliceert Rac in de regulatie van celmigratie en invasie in metastatische borstkankercellen. Samengevat suggereren deze resultaten een rol voor zowel Rac1 als Rac3 GTPases in de progressie van menselijke borstkanker.


Welke leden van de APOBEC3-eiwitfamilie zijn in staat om de replicatie van Vif-deficiënt HIV-1 te remmen?

Answer: APOBEC3G, APOBEC3F, APOBEC3DE, APOBEC3A en APOBEC3H haplotypen II, V en VII bieden bescherming tegen Vif-deficiënt HIV-1 door hypermutatie van het virale genoom, remming van reverse transcriptie en remming van de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom.

APOBEC3DE, APOBEC3F, APOBEC3G en APOBEC3H haplotypen II, V en VII bieden bescherming tegen HIV-1Δvif door hypermutatie van het virale genoom, remming van reverse transcriptie en remming van de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom

Lage hoeveelheden IFN-α slaagden er niet in om costimulatorische moleculen op te voeren, induceerden geen IL-12p40 of migratie, maar induceerden significant de expressie van A3G, A3A en A3F mRNA en beperkten virale replicatie in MDDC's

Zonder Vif remmen A3-eiwitten, met name APOBEC3G (A3G) en APOBEC3F (A3F), de replicatie van HIV-1 door reverse transcriptie en/of integratie te blokkeren en het nieuw gevormde virale cDNA te hypermuteren

Naast APOBEC3G vinden we dat drie andere menselijke APOBEC3-eiwitten, APOBEC3D, APOBEC3F en APOBEC3H, allemaal krachtige restrictiefactoren voor HIV-1 zijn.

Deze gegevens impliceren sterk een combinatie van vier APOBEC3-eiwitten—APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G en APOBEC3H—in de restrictie van HIV-1.

Bovendien worden APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G en APOBEC3H van de rhesusmakaak ook verpakt in en beperken ze Vif-deficiënt HIV-1 wanneer ze stabiel tot expressie worden gebracht in T-cellen, en ze worden allemaal geneutraliseerd door het Vif-eiwit van het simian immunodeficiency virus.

APOBEC3G is een retrovirale restrictiefactor die de replicatie van het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) kan remmen in afwezigheid van het virale infectiviteitseiwit (Vif).

Menselijke en rhesus APOBEC3D, APOBEC3F, APOBEC3G en APOBEC3H tonen een geconserveerde capaciteit om Vif-deficiënt HIV-1 te beperken.

De menselijke APOBEC3 (A3) cytidine deaminases, zoals APOBEC3G (A3G) en APOBEC3F (A3F), zijn krachtige remmers van Vif-deficiënt humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1).

Menselijke APOBEC3G (A3G) en APOBEC3F (A3F) remmen de replicatie van Vif-deficiënt humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1)

Menselijke cytidine deaminases APOBEC3G (A3G) en APOBEC3F (A3F) remmen de replicatie van Vif-deficiënt humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1)

Menselijke APOBEC3G en andere APOBEC3 cytidine deaminases remmen een verscheidenheid aan retrovirussen, inclusief Vif-deficiënt HIV-1

Drie hiervan, rat APOBEC1, muis APOBEC3 en menselijk APOBEC3B, zijn in staat om HIV-infectiviteit te remmen, zelfs in aanwezigheid van Vif

Twee leden van deze familie, APOBEC3G en APOBEC3F, zijn gevonden met krachtige activiteit tegen virion infectivity factor-deficiënt (Deltavif) humaan immunodeficiëntievirus 1 (HIV-1)


Is het gen SLC6A2 geassocieerd met orthostatische intolerantie?

Answer: Ja, varianten van het SLC6A2 (of NET) gen zijn geassocieerd met orthostatische intolerantie.

Orthostatische intolerantie is een invaliderend syndroom dat wordt gekenmerkt door tachycardie bij het aannemen van een rechtopstaande houding. De noradrenaline (NE) transporter (NET) is betrokken bij een genetische vorm van de aandoening.

Dus kunnen verminderde baroreflexfunctie en verminderde sympathische uitstroom bijdragen aan de orthostatische intolerantie bij ernstige NET-deficiëntie.

Een mutatie in het menselijke noradrenaline transporter gen (SLC6A2) geassocieerd met orthostatische intolerantie verstoort de oppervlakte-expressie van mutant en wildtype transporters.

Onlangs rapporteerde ons laboratorium een polymorfisme in het menselijke NET (hNET) gen A457P bij een individu met de autonome aandoening orthostatische intolerantie (OI).

Nonsynonieme single nucleotide polymorfismen (SNP's) in het menselijke NET (hNET) gen die de transporterfunctie beïnvloeden, kunnen bijdragen aan ziekte, zoals de niet-functionele transporter A457P, geïdentificeerd bij orthostatische intolerantie.

Orthostatische intolerantie is niet noodzakelijk gerelateerd aan een specifieke mutatie (Ala457Pro) in het menselijke noradrenaline transporter gen.

Bij afwezigheid van een veranderde SLC6A2-gensequentie of promotor-methylering, correleerde deze verminderde expressie direct met chromatine-modificaties. Wij stellen voor dat chromatine-modificerende gebeurtenissen geassocieerd met onderdrukking van het SLC6A2-gen een mechanisme van POTS kunnen vormen.

Een coderingsmutatie in de noradrenaline transporter gen (SLC6A2) sequentie is slechts bij één familie gesignaleerd. Het doel van de huidige studie was om de rol en regulatie van het SLC6A2-gen bij POTS verder te karakteriseren.


Afgezien van de coderende potentie voor eiwitten, welke kenmerken onderscheiden lange niet-coderende RNA's van eiwitcoderende genen?

Answer: In vergelijking met eiwitcoderende genen vertonen lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) een voorkeur voor transcripties met twee exonen. Ze zijn voornamelijk gelokaliseerd in het chromatine en de kern. Ze worden minder sterk tot expressie gebracht en vertonen een meer weefsel-specifiek expressiepatroon. LncRNA's zijn over het algemeen minder sterk geconserveerd dan eiwitcoderende genen.

Onze analyses geven aan dat lncRNA's worden gegenereerd via routes die vergelijkbaar zijn met die van eiwitcoderende genen, met vergelijkbare histon-modificatieprofielen, splitsingssignalen en exon/intron-lengtes.

In tegenstelling tot eiwitcoderende genen vertonen lncRNA's echter een opvallende voorkeur voor transcripties met twee exonen.

Ze zijn voornamelijk gelokaliseerd in het chromatine en de kern, en een fractie lijkt bij voorkeur verwerkt te worden tot kleine RNA's.

Ze staan onder sterkere selectiedruk dan neutraal evoluerende sequenties – vooral in hun promotorregio's, die niveaus van selectie vertonen die vergelijkbaar zijn met die van eiwitcoderende genen.

Uitgebreide analyse van hun expressie in meerdere menselijke organen en hersengebieden toont aan dat lncRNA's over het algemeen minder sterk tot expressie worden gebracht dan eiwitcoderende genen, en meer weefsel-specifieke expressiepatronen vertonen, waarbij een groot deel van de weefsel-specifieke lncRNA's in de hersenen tot expressie komt.

Het aandeel geconserveerde sequentie (4,1%-5,5%) in deze macroRNA's is vergelijkbaar met de dichtheid van exonen binnen eiwitcoderende transcripties (5,2%). Deze macroRNA's bezitten gezamenlijk dus het stempel van zuiverende selectie, wat hun functionaliteit aangeeft.


Is macitentan een ET-agonist?

Answer: Nee, macitentan is een endothelinereceptorantagonist.

Toediening van een ET-receptorantagonist, zowel bosentan als macitentan, verminderde duidelijk PD-geïnduceerde MMT, fibrose, angiogenese en peritoneale functionele achteruitgang.

Macitentan is een orale, eenmaal daagse, dubbele endothelin (ET)A- en ETB-receptorantagonist met een hoge affiniteit en aanhoudende receptorbinding die is goedgekeurd in de VS, Europa, Canada en Zwitserland voor de behandeling van PAH.

Macitentan (Opsumit®) is een nieuwe dubbele endothelinereceptorantagonist (ERA) met aanhoudende receptorbindingskenmerken, ontwikkeld door Actelion Pharmaceuticals Ltd.

Macitentan, ook wel Actelion-1 of ACT-064992 genoemd [N-[5-(4-broomfenyl)-6-(2-(5-broompyrimidin-2-yloxy)ethoxy)-pyrimidin-4-yl]-N'-propylaminosulfonamide], is een nieuwe dubbele ET(A)/ET(B) endothelin (ET) receptorantagonist ontworpen voor weefselgerichte werking. De keuze voor macitentan was gebaseerd op de remmende potentie op beide ET-receptoren en optimalisatie van fysisch-chemische eigenschappen om een hoge affiniteit voor een lipofiele omgeving te bereiken. In vivo wordt macitentan gemetaboliseerd tot een belangrijk en farmacologisch actief metaboliet, ACT-132577.

Macitentan en zijn metaboliet antagoniseerden de specifieke binding van ET-1 aan membranen van cellen die ET(A)- en ET(B)-receptoren overexpressen en verminderden ET-1-geïnduceerde calciummobilisatie in verschillende natuurlijke cellijnen, met remmingsconstanten binnen het nanomolaire bereik. In functionele assays remden macitentan en ACT-132577 ET-1-geïnduceerde contracties in geïsoleerde endothelium-verwijderde rat aorta (ET(A)-receptoren) en sarafotoxine S6c-geïnduceerde contracties in geïsoleerde rattenluchtpijp (ET(B)-receptoren). Bij ratten met pulmonale hypertensie voorkwam macitentan zowel de toename van de pulmonale druk als de hypertrofie van het rechterventrikel, en verbeterde het de overleving aanzienlijk.

Concluderend beschermt macitentan, door zijn weefselgerichte eigenschappen en dubbele antagonisme van ET-receptoren, tegen orgaanschade bij diabetes en verbetert het de overleving bij ratten met pulmonale hypertensie. Dit profiel maakt macitentan tot een nieuw middel voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen die gepaard gaan met chronische activatie van het ET-systeem in weefsels.

Farmacologie van macitentan, een oraal actief, weefselgericht dubbele endothelinereceptorantagonist.

Nier-, retina- en hartveranderingen bij type 2 diabetes worden verminderd door macitentan, een dubbele endothelinereceptorantagonist.

Hier onderzochten we de effecten van macitentan, een oraal actieve, weefselgerichte dubbele ET-receptorantagonist op chronische complicaties bij type 2 diabetes. HOOFDMETHODEN: db/db-muizen en hun leeftijds- en geslachtsgematchte controles werden onderzocht na 2 en 4 maanden diabetes.

Macitentan is een nieuwe dubbele ETA/ETB-receptorantagonist met verbeterde weefselverdeling en aanhoudende receptorbindingskenmerken, ontworpen om een effectievere ET-receptorblokkade te bereiken.

Recent hebben orale prostacyclinereceptoragonisten bemoedigende resultaten laten zien. Veel klinische studies die de vasoconstrictor ET-1-route met receptorantagonisten zoals bosentan en ambrisentan targeten, hebben sterke resultaten getoond, met nog meer optimisme afkomstig van macitentan, het nieuwste geneesmiddel.


Kunnen we plaatjesbiomarkers gebruiken om de ziekte van Alzheimer te bestuderen?

Answer: Ja, plaatjesbiomarkers kunnen worden gebruikt om de ziekte van Alzheimer te bestuderen.

Plaatjesbiomarkers bij de ziekte van Alzheimer.

Plaatjes zijn de belangrijkste bron van circulerende vormen van het amyloïde precursor-eiwit en andere belangrijke eiwitten zoals Tau en glycogeen synthase kinase-3B.

Alternatieve plasma- en plaatjesmetingen worden beschreven,

Het succes van deze studies leidde tot de toepassing van plaatjesproteomica bij de studie van verschillende pathologieën waarbij plaatjes een fundamentele rol spelen. Daartoe behoren plaatjesgerelateerde aandoeningen, zoals opslagpoolziekte, grijs plaatjessyndroom en Quebec plaatjesstoornis; ziekten waarbij ongewenste plaatjesactivatie zeer relevant is, zoals trombose en cardiovasculaire aandoeningen; en andere ziekten, zoals taaislijmziekte, ureum of de ziekte van Alzheimer.


Welke genetische defecten worden waargenomen bij het Prader-Willi-syndroom?

Answer: De overheersende genetische defecten bij het Prader-Willi-syndroom zijn deleties van 15q11-13 van vaderlijke oorsprong en uniparentale disomie van het moederlijke chromosoom 15, of zeldzame imprintingmutaties, gecombineerd met monoallele expressie van de vaderlijke allelen.

Het Prader-Willi-syndroom is een complexe genetische aandoening veroorzaakt door het ontbreken van expressie van paternale genen op chromosoom 15q11-q13.

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) wordt veroorzaakt door de verstoorde expressie van genen uit het geïmprinteerde gebied van 15q11-q13, maar de specifieke bijdragen van individuele genen blijven onbekend.

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) is een zeldzame aandoening veroorzaakt door genetische defecten in bepaalde gebieden van chromosoom 15q11-13.

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) is een voorbeeld van een menselijke genetische aandoening die imprintinggenen op de proximale lange arm van chromosoom 15 betreft en het SNRPN-gen als kandidaatgen voor dit syndroom.

Genomische imprinting speelt een belangrijke rol in de moleculaire pathogenese van PWS, die wordt veroorzaakt door paternale microdeleties van 15q11-q13 of maternale UPD van chromosoom 15. Het basale defect lijkt het ontbreken van functie van PWS-genen te zijn die normaal alleen van het vaderlijke chromosoom 15 worden tot expressie gebracht.

Abnormaliteiten in geïmprinte overerving komen voor bij verschillende genetische ziekten en kanker, en worden geïllustreerd door de diverse genetische defecten die chromosoom 15q11-q13 betreffen bij het Prader-Willi (PWS) en Angelman (AS) syndroom.

De overheersende genetische defecten bij PW zijn deleties van 15q11-13 van vaderlijke oorsprong en uniparentale disomie van het moederlijke chromosoom 15.

In beide aandoeningen zijn deze mutaties geassocieerd met ouder-specifieke methylering op verschillende loci van 15q11-13.

Het Prader-Willi-syndroom (PWS) wordt veroorzaakt door het ontbreken van een vaderlijke bijdrage van het chromosoomgebied 15q11-q13, als gevolg van paternale deleties, maternale uniparentale disomie, of zeldzame imprintingmutaties.

Omdat methyleringsanalyse alle drie de hoofdklassen van genetische defecten geassocieerd met PWS (deletie, UPD of imprintingmutaties) kan detecteren, is methyleringsanalyse met PW71 of SNRPN een efficiënte primaire screeningsmethode om een diagnose van PWS uit te sluiten.

De overheersende genetische defecten bij het Prader-Willi-syndroom (PWS) zijn deleties van 15q11-q13 van vaderlijke oorsprong en uniparentale disomie (UPD) van het moederlijke chromosoom 15.

In beide aandoeningen zijn deze mutaties geassocieerd met ouder-specifieke methylering op verschillende loci van 15q11-q13. Het kritieke PWS-gebied is teruggebracht tot een ongeveer 320 kb groot gebied tussen D15S63 en D15S174, dat verschillende geïmprinteerde transcripties codeert, waaronder PAR5, IPW, PAR1 (referenties 7,8) en SNRPN, dat tot nu toe als een sterke kandidaat voor het PWS-gen wordt beschouwd.

De genetische defecten bij het Prader-Willi-syndroom (PWS) en het Angelman-syndroom (AS) bevinden zich op 15q11-13.


Wat is de meest waarschijnlijke leeftijd voor de diagnose van de ziekte van Crohn (CD)?

Answer: De ziekte van Crohn heeft een bimodale leeftijdsverdeling van het begin van de ziekte en de diagnose. De pieken (20 en 50 jaar) kunnen verschillende fenotypes of verschillende genetische en/of omgevingsinvloeden vertegenwoordigen tussen jongere en oudere patiënten. Wanneer de leeftijdsgerelateerde incidentie van de ziekte van Crohn werd uitgezet voor alle landen waarvan dergelijke gegevens beschikbaar waren, traden de hoogste frequenties van gevallen op tussen 15 en 25 jaar en parallel aan een vergelijkbare piek die het aantal Peyerse plaques als functie van de leeftijd weergeeft. Voor degenen die biologica gebruikten, was de gemiddelde leeftijd bij diagnose van de ziekte van Crohn 32,3 ± 12,2 jaar, vergeleken met 43,7 ± 16,3 jaar voor degenen die geen biologica hadden gekregen (P = 0,005).

Achttien, 17 en 12 patiënten werden gediagnosticeerd op leeftijden <40, 40-59 en ≥60 jaar, respectievelijk

De ziekte van Crohn (CD) gediagnosticeerd bij pediatrische patiënten wordt gerapporteerd als een agressiever fenotype en verloop te hebben, met een grotere prevalentie van betrokkenheid van het bovenste maagdarmkanaal dan bij volwassenen.

Er was een significante associatie tussen body mass index en botmineraaldichtheid (P = 0,004) en een significant verschil in de T-scores van patiënten volgens de leeftijd bij diagnose (Montreal-classificatie: P = 0,0006), waarbij patiënten gediagnosticeerd <17 jaar (n = 13) lagere T-scores hadden dan degenen die op oudere leeftijdsgroepen werden gediagnosticeerd (n = 70).

Een hogere leeftijd bij diagnose was negatief geassocieerd met gecompliceerde ziekte en positief geassocieerd met colitis. Naarmate de leeftijd bij diagnose toenam, namen de ziekteduur (P<0,001), familiegeschiedenis van inflammatoire darmziekte (IBD) (P = 0,015) en perianale ziekte af (P<0,0015).

De incidentiecijfers van de ziekte van Crohn in de leeftijdscategorie 10-19 jaar stegen met 71%, van 6,5 (1988-1990) tot 11,1 (2006-2007)

Daarom zouden studies naar risicofactoren voor de ziekte van Crohn zich moeten richten op de populatie jonger dan 20 jaar.

Voor degenen die biologica gebruikten, was de gemiddelde leeftijd bij diagnose van de ziekte van Crohn 32,3 ± 12,2 jaar, vergeleken met 43,7 ± 16,3 jaar voor degenen die geen biologica hadden gekregen (P = 0,005).

Eenenzestig patiënten (50,4%) waren 20-39 jaar oud en 43 patiënten (35,5%) waren 40 jaar en ouder. Colische betrokkenheid was significant vaker voorkomend (46,5%) in de groep van 40 jaar en ouder vergeleken met de groep van 20-39 jaar (24,6%) (p = 0,01)

Wanneer de leeftijdsgerelateerde incidentie van de ziekte van Crohn werd uitgezet voor alle landen waarvan dergelijke gegevens beschikbaar waren, traden de hoogste frequenties van gevallen op tussen 15 en 25 jaar en parallel aan een vergelijkbare piek die het aantal Peyerse plaques als functie van de leeftijd weergeeft

De ziekte van Crohn heeft een bimodale leeftijdsverdeling van het begin van de ziekte en de diagnose. De pieken (20 en 50 jaar) kunnen verschillende fenotypes of verschillende genetische en/of omgevingsinvloeden vertegenwoordigen tussen jongere en oudere patiënten.

De huidige therapie voor CD in het VK omvat minder vaak dan voorheen het gebruik van langdurige glucocorticoïden. WAT DEZE STUDIE TOEVOEGT: Ondanks vooruitgang in de therapie blijven korte lengte en trage groei voorkomen bij kinderen met CD. Er is behoefte aan eenvoudige en consistente definities van groei die slechte groei bij kinderen met chronische ziekte kunnen identificeren. METHODEN: De antropometrische en behandelingsgegevens van 116 kinderen (68 jongens) met een gemiddelde (bereik) leeftijd bij diagnose van 10,8 jaar (4,9-15,5) en een gemiddelde leeftijd bij maximale follow-up (MF) van 15,4 jaar (9,4-19,3) werden retrospectief bestudeerd bij diagnose (T0), na 1 (T1), 2 (T2) en 3 jaar (T3) na diagnose en bij MF. RESULTATEN: Bij T0 was de gemiddelde lengte SD-score (HtSDS) -0,5 (-3,3 tot 2,6) vergeleken met een mid-parentale HtSDS van 0,2 (-2,0 tot 1,4) (p=0,002).

Witte patiënten hadden significant vaker ileale ziekte, terwijl Afro-Amerikaanse patiënten significant vaker ileocolonische en colitis hadden. Leeftijd bij diagnose jonger dan 40 jaar (odds ratio [OR] 4.

Zowel leeftijd bij diagnose als locatie van CD-betrokkenheid waren onafhankelijk geassocieerd met de expressie van ASCA en anti-CBir1. Vergeleken met kinderen van 8-15 jaar bij diagnose, zijn degenen van 0-7 jaar waarschijnlijker om anti-CBir1 te uiten, maar slechts half zo waarschijnlijk om ASCA te uiten.


Hoe beïnvloedt schildklierhormoon insulineresistentie in het hart?

Answer: T3 versterkt insulinesignalering en verbetert insulinegevoeligheid. Daarnaast verlaagt T3 de bloedglucose in een model van type 2 diabetes. De TRalpha P398H-mutatie wordt geassocieerd met insulineresistentie. Circulerend T(1)AM wordt geproduceerd uit schildklierhormonen en blijkt verhoogd te zijn bij diabetische patiënten.

Bij diabetische versus niet-diabetische patiënten was de T(1)AM-concentratie significant verhoogd (0,232 ± 0,014 versus 0,203 ± 0,006 pmol/ml, P = 0,044),

Onze resultaten zijn consistent met de hypothese dat circulerend T(1)AM wordt geproduceerd uit schildklierhormonen en moedigen verder onderzoek aan naar de potentiële rol van T(1)AM bij insulineresistentie

Exogeen T3 verlaagde de bloedglucose bij db/db-muizen, een model voor type 2 diabetes.

T3 versterkte insulinesignalering, verbeterde insulinegevoeligheid en verhoogde insulinesynthese, wat kan bijdragen aan de antidiabetische effecten.

De TRalpha P398H-mutatie wordt geassocieerd met viscerale adipositas en insulineresistentie


Wat zijn de meest geavanceerde computationele hulpmiddelen voor de voorspelling van genfusie-evenementen?

Answer: Detectie van genfusies - ook bekend als de 'Rosetta Stone'-methode - omvat het identificeren van gefuseerde samengestelde genen in een set referentiegenomen, wat wijst op potentiële interacties tussen de niet-gefuseerde tegenhangers van deze genen in querygenomen. Er zijn enkele methoden/hulpmiddelen en computationele pipelines geïntroduceerd voor de detectie van genfusie-evenementen. De basisstappen in deze benaderingen bestaan uit (i) all-against-all sequentievergelijking, (ii) detectie van niet-overlappende gelijkenissen van twee genen/proteïnen (componenten) met een enkel gen/proteïne (samengesteld), en optioneel (iii) eliminatie van vermeende fout-positieve treffers (bijv. door promiscuïteit van domeinen) via clustering gebaseerd op sequentiegelijkenis en het onderzoeken van dichte regio's van de resulterende grafiek of door het raadplegen van de PFAM-database. Een voordeel van genfusie-analyse is dat functionele associaties kunnen worden voorspeld, zelfs bij genen met onbekende functie. Vanwege de computationeel intensieve aard van deze benaderingen worden vooraf samengestelde gegevens van dit type vaak georganiseerd in gespecialiseerde databases. Hulpmiddelen en databases die voor dit doel zijn ontwikkeld omvatten (in alfabetische volgorde): fdfBLAST, FusionDB, InPrePPI (Integrated method for Prediction of Protein-Protein Interactions), MosaicFinder, Phydbac2, PLEX, Predictome, Rosetta Stone-methode, STRING.

MosaicFinder: Identificatie van gefuseerde genfamilies in sequentiegelijkenisnetwerken

Dit leidt tot een efficiënte formulering van eerdere methoden voor het identificeren van gefuseerde genen, die we hebben geïmplementeerd in het Python-programma FusedTriplets.

We implementeerden deze methode in het C++-programma MosaicFinder, dat bovendien lokale uitlijningen gebruikt om fout-positieve kandidaten te verwerpen en potentiële fusiepunten aangeeft.

Inferentie van genfunctie gebaseerd op genfusie-evenementen: de rosetta-stone-methode.

Het basisidee is gebaseerd op het principe van "schuld door associatie." Er wordt aangenomen dat twee proteïnen, die in één (of meerdere) genomen worden getranscribeerd door een enkel transcript, waarschijnlijk functioneel gekoppeld zijn, bijvoorbeeld door te functioneren in dezelfde metabole route of door een multiproteïnecomplex te vormen. Deze methode is bijzonder interessant voor het bestuderen van genen die geen of slechts verre homologen vertonen met reeds goed gekarakteriseerde proteïnen.

Dit hoofdstuk gebruikt de FusionDB-database (http://www.igs.cnrs-mrs.fr/FusionDB/) als informatiebron. FusionDB biedt een karakterisering van een groot aantal genfusie-evenementen aan de hand van meervoudige sequentie-uitlijningen.

PLEX kan iteratief worden doorzocht en maakt ook zoekopdrachten mogelijk naar chromosomale genburen en Rosetta Stone-koppelingen.

Hoewel fylogenomische profielen de centrale focus blijven van Phydbac2, integreert het nu ook chromosomale nabijheid en genfusie-analyses als twee aanvullende niet-gelijkheidsgebaseerde indicatoren voor het afleiden van paargewijze functionele genrelaties.

Functionele koppelingen tussen proteïnen kunnen vaak worden afgeleid uit genomische associaties tussen de genen die ze coderen: groepen genen die nodig zijn voor dezelfde functie vertonen vaak een vergelijkbare soortendekking, bevinden zich vaak dicht bij elkaar op het genoom (bij prokaryoten) en zijn vaak betrokken bij genfusie-evenementen. De database STRING is een vooraf berekende globale bron voor het verkennen en analyseren van deze associaties.

Proteïne-interactiekaarten voor volledige genomen gebaseerd op genfusie-evenementen

Hier presenteren we een methode die genfusie-evenementen in volledige genomen identificeert, uitsluitend gebaseerd op sequentievergelijking.

Genfusies worden voorgesteld als nuttige kenmerken voor het identificeren van evolutionaire relaties omdat ze synapomorfieën of cladistische kenmerken vormen. Om de betrouwbaarheid van genfusie-kenmerken te onderzoeken, ontwikkelden we een benadering voor het identificeren van differentieel verdeelde genfusies in hele genoomdatasets: fdfBLAST.

Genoom-schaal vergelijkende analyse van genfusies, genfissies

Hier presenteren we Predictome, een database van voorspelde koppelingen tussen de proteïnen van 44 genomen gebaseerd op de implementatie van drie computationele methoden—chromosomale nabijheid, fylogenetische profilering en domeinfusie.

Paren genen die samen functioneren in een route of cellulair systeem kunnen soms samen gefuseerd worden gevonden in een andere organisme als een Rosetta Stone-proteïne—een fusieproteïne waarvan de afzonderlijke domeinen homologen zijn van de twee functioneel gerelateerde proteïnen.

Met behulp van de Rosetta Stone-methode en deze scoremethode vinden we alle significante functionele koppelingen voor proteïnen van E. coli, P. horikshii en S. cerevisiae, en meten we de omvang van de resulterende proteïnenetwerken.


Is CHEK2 betrokken bij de controle van de celcyclus?

Answer: CHEK2 is een sleutelgen voor celcycluscontrole dat codeert voor een pluripotente kinase die arrestatie of apoptose kan veroorzaken als reactie op niet-gerepareerde DNA-schade.

Bovendien waren genen die betrokken zijn bij de voortgang van de celcyclus [d.w.z. de E2F-transcriptiefactor (E2F)-familie en histon-deacetylase (HDAC)] en DNA-reparatiegenen [d.w.z. de groeistilstand- en DNA-schade-induceerbare gamma (GADD45G)-familie en serine/threonine-proteïnekinase Chk2 (CHEK2)] ook verhoogd.

Aangezien CHEK2 een meestercontroller van de celcyclus is, hebben we de hypothese getest dat heterozygotie voor de frameshift-alteratie CHEK2*1100delC geassocieerd is met een verhoogd risico op kwaadaardige melanoom.

In de huidige studie hebben we de mogelijke associaties geëvalueerd van zeven veelvoorkomende varianten van de DNA-reparatie- en celcycluscontrolegenen BRCA2 en CHEK2 met kwaadaardige melanoom (MM).

Promotormethyleringsanalyse van sleutelregulerende genen die betrokken zijn bij celcycluscontrole (p14, p15, p16, CHK2), DNA-reparatie (hMLH1), apoptose (p73, survivin, DAPK) en differentiatie (RARb, WT1) werd uitgevoerd met behulp van methylatiespecifieke polymerasekettingreactie.

CHEK2 is een sleutelgen voor celcycluscontrole dat codeert voor een pluripotente kinase die arrestatie of apoptose kan veroorzaken als reactie op niet-gerepareerde DNA-schade.

De nauwkeurige instandhouding van de genomische integriteit in eukaryoten wordt verzekerd door celcycluscontroles en DNA-reparatie. De checkpoint-kinase, Chk2, is betrokken bij beide reacties. Als reactie op DNA-schade wordt Chk2 aanvankelijk gefosforyleerd op Thr-68, wat leidt tot volledige activatie. De volledig geactiveerde Chk2 fosforyleert vervolgens downstream substraten van celcycluscontrole.

Checkpoint-kinase 2 (hCHK2/hCds1) is een tumorsuppressorgen dat betrokken is bij celcycluscontrole.


Beschrijf het werkingsmechanisme van het medicijn PLX3397.

Answer: PLX3397 werkt door het remmen van de colony-stimulating-factor-1 receptor (CSF1R).

Na de 25 dagen durende laesie gaven we PLX3397, een CSF1R-remmer, gedurende 30 dagen om microglia te elimineren.

METHODE: Met behulp van röntgen co-crystallografie om ons geneesmiddelenonderzoek te begeleiden, ontwikkelden we een krachtige, selectieve CSF1R-remmer, PLX3397, die de kinase in de autogeïnactiveerde conformatie vasthoudt.

Behandeling met PLX3397, een kleine molecuulremmer van de CSF1 receptor CSF1R en gerelateerde kinasen, vermindert het aantal microglia door het bevorderen van microgliale apoptose bij zowel CSF1-overexpressie als controlemuizen.

Aanhoudende remming van receptor tyrosine kinasen en uitputting van macrofagen door PLX3397 en rapamycine als een potentiële nieuwe benadering voor de behandeling van MPNST's.

We stelden de hypothese op dat PLX3397, dat KIT en colony-stimulating-factor-1 receptor (CSF1R) remt, effectiever zou zijn dan imatinib bij GIST door ook tumor-geassocieerde macrofagen uit te putten, die over het algemeen worden beschouwd als ondersteunend voor tumorgroei.

De cytokine CSF-1 (of M-CSF) is een belangrijke factor voor de rekrutering en differentiatie van TAM en verschillende farmacologische middelen die de CSF-1 receptor (CSF-1R) targeten zijn ontwikkeld om TAM in solide tumoren te reguleren. We tonen aan dat de kinase-remmer PLX3397 de systemische en lokale accumulatie van macrofagen gedreven door B16F10 melanomen sterk verminderde, zonder invloed op Gr-1(+) myeloïde afgeleide suppressorcellen.

De CSF-1 receptor (CSF-1R) is een tyrosine kinase die doelwit is van kleine molecuulremmers zoals PLX3397.

Concluderend verbeterde CSF-1R-blokkade met PLX3397 de effectiviteit van ACT-immunotherapie door de intratumorale accumulatie van immunosuppressieve macrofagen te remmen.


Met welke ziekte wordt dunne darmlymfoom vaak geassocieerd

Answer: Dunne darmlymfoom wordt vaak geassocieerd met coeliakie.

Marginale zone B-cellymfoom van MALT in de dunne darm geassocieerd met amyloïdose: een zeldzame associatie.

Dit is het eerste geval van marginaal zone B-cellymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) in de dunne darm geassocieerd met amyloïdose in Korea

MR-enterografie van dunne darmlymfoom: potentieel voor suggestie van histologisch subtype en de aanwezigheid van onderliggende coeliakie.

We beschrijven de kenmerken van dunne darmlymfoom op MR-enterografie, waarbij we een aantal belangrijke kenmerken identificeren die de interpreterende radioloog kunnen helpen bij het suggereren van het onderliggende histologische subtype en of de aanwezigheid van onderliggende coeliakie waarschijnlijk is.

Coeliakie is een auto-immuunziekte die wordt veroorzaakt door de inname van glutenbevattende voedingsmiddelen. Epidemiologische studies vanaf de jaren 1950 hebben de associatie met gastro-intestinale maligniteiten vastgesteld, met name dunne darmlymfoom.

Een associatie tussen onbehandelde coeliakie en intestinale maligniteit is goed beschreven, dus het is mogelijk dat patiënten met niet-gediagnosticeerde coeliakie een significante reservoir vormen van te voorkomen gastro-intestinale maligniteit.

Een verhoogde incidentie van dunne darmlymfoom bij patiënten met langdurige coeliakie is goed gedocumenteerd in de literatuur.


Werken de eiwitten Erbin (LAP2) en Merlin samen?

Answer: Ja, Erbin en Merlin werken samen.

Erbin en de NF2 tumorsuppressor Merlin reguleren samen de celtype-specifieke activatie van PAK2 door TGF-beta.

De resultaten tonen aan dat het epitheel-rijke eiwit Erbin de functie van de NF2 tumorsuppressor Merlin controleert door de uitkomst van Merlins fysieke interacties met actieve PAK2 te bepalen.

Erbin reguleert de tumorsuppressorfunctie van Merlin door de functionele waarde van PAK2-binding te wijzigen.


Welke molecule wordt door een monoklonaal antilichaam Secukinumab gericht?

Answer: Secukinumab (AIN457) is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen interleukine-17A dat interleukine-17A neutraliseert.

We identificeerden 3 verschillende klonotypen die IL17A efficiënt neutraliseerden in een celgebaseerde in vitro test. Hun potenties waren vergelijkbaar met die van bekende neutraliserende antilichamen, waaronder 2, AIN457 (secukinumab) en ixekizumab, die momenteel in klinische ontwikkeling zijn voor de behandeling van verschillende inflammatoire aandoeningen.

Secukinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen IL-17A, neutraliseert IL-17A, een sleutelcytokine in de pathogenese van psoriasis.

ACHTERGROND: Secukinumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen interleukine-17A.

ACHTERGROND: Secukinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen interleukine-17A, toonde werkzaamheid en veiligheid aan bij matige tot ernstige plaque psoriasis wanneer toegediend via subcutane injectie.

We evalueerden secukinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen interleukine-17A, bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis.

Ustekinumab (een monoklonaal antilichaam gericht tegen de gemeenschappelijke p40 subeenheid van IL-23 en IL-12), secukinumab, ixekizumab (beide monoklonale antilichamen gericht tegen IL-17A) en brodalumab (een monoklonaal antilichaam tegen de IL-17RA receptor) zijn recent gebruikt in proof-of-concept en gerandomiseerde studies bij ankyloserende spondylitis en/of psoriatische artritis subvormen van SpA, met over het algemeen zeer veelbelovende klinische werkzaamheid.

Het selectieve anti-IL17A monoklonale antilichaam secukinumab (AIN457) vermindert IL17A-geïnduceerde niveaus van IL6 in menselijke astrocyten.

De familie van interleukine 17 receptoren (IL17Rs), subtypen IL17RA-IL17RE, wordt gericht door de groep pro-inflammatoire IL17 cytokines (IL17A-F) en bovendien heeft het nieuw ontwikkelde anti-IL17A antilichaam secukinumab (AIN457) veelbelovende resultaten getoond in fase II studies bij multiple sclerose.

Drie middelen die IL-17 neutraliseren (d.w.z. secukinumab en ixekizumab) of de receptor antagoniseren (d.w.z. brodalumab) worden momenteel getest op werkzaamheid en veiligheid bij de behandeling van plaque psoriasis en PsA. Secukinumab is een volledig humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat selectief bindt en IL-17A neutraliseert, waarvan de werkzaamheid bij de therapie van chronische plaque psoriasis is aangetoond in verschillende fase II klinische studies.

Associaties tussen IGA 0/1 responderpercentages en PASI-scores werden geëvalueerd met gegevens uit twee fase 2 studies met het anti-interleukine (IL)-17A monoklonale antilichaam secukinumab (AIN457) die een vergelijkbare 6-punts IGA gebruikten.

Verschillende IL-17A remmers zijn in klinische studies gevorderd, waaronder de anti-IL-17A monoklonale antilichamen secukinumab en ixekizumab, en het anti-17RA monoklonale antilichaam brodalumab.

Anti-interleukine-17A monoklonaal antilichaam secukinumab bij de behandeling van ankyloserende spondylitis: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

We beoordeelden de werkzaamheid en veiligheid van het anti-IL-17A monoklonale antilichaam secukinumab bij de behandeling van patiënten met actieve ankyloserende spondylitis.

In een proof-of-concept studie voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Crohn was secukinumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen IL-17A, ineffectief en geassocieerd met meer bijwerkingen dan placebo.

Verschillende IL-17A blokkers, waaronder de anti-IL-17A monoklonale antilichamen secukinumab en ixekizumab, en het anti-IL-17 receptor subeenheid A monoklonale antilichaam brodalumab zijn geëvalueerd in fase II klinische studies.

Verdere studies zijn nodig om te verduidelijken of de therapeutische blokkade van IL-17A via het anti-IL-17A monoklonale antilichaam secukinumab in staat is het fibrogene proces bij CD tegen te gaan.

Th-17A antagonisme is onderzocht in een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij PsA-patiënten met secukinumab, een volledig humaan, hoog-affiniteit monoklonaal antilichaam in een cohort van patiënten met actieve PsA.

Werkzaamheid en veiligheid van secukinumab, een volledig humaan anti-interleukine-17A monoklonaal antilichaam, bij patiënten met matige tot ernstige psoriatische artritis: een 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II proof-of-concept studie.

DOEL: De werkzaamheid en veiligheid van secukinumab, een volledig humaan, anti-interleukine (IL)-17A monoklonaal antilichaam, evalueren bij patiënten met psoriatische artritis (PsA).

DOEL: De werkzaamheid en veiligheid bepalen van verschillende doses secukinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam voor gerichte interleukine-17A blokkade, bij patiënten met niet-infectieuze uveïtis.

Effect van IL-17A blokkade met secukinumab bij auto-immuunziekten.

Vroege klinische gegevens zijn nu beschikbaar over secukinumab (AIN457), een recombinant, zeer selectief, volledig humaan monoklonaal anti-IL-17A antilichaam van het IgG1/κ isotype, wat een voorlopige beoordeling mogelijk maakt van de effecten van IL-17A remming bij meerdere auto-immuunziekten.

In combinatie met studies met het gehumaniseerde anti-IL-17A monoklonale antilichaam (mAb) ixekizumab (LY2439821) en het volledig humane anti-IL-17RA mAb brodalumab (AMG 827), leveren de bevindingen over secukinumab bewijs voor de rol van IL-17A in de pathofysiologie van auto-immuunziekten en suggereren ze de potentiële waarde van het richten op deze cytokine.

DOELSTELLINGEN: De werkzaamheid en veiligheid beoordelen van verschillende doses secukinumab, een volledig humaan anti-IL-17A IgG1κ monoklonaal antilichaam, bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis.

Behandeling met het interleukine-17A-blokkerende antilichaam secukinumab interfereert niet met de werkzaamheid van influenza- en meningokokkenvaccinaties bij gezonde proefpersonen: resultaten van een open-label, parallelgroep, gerandomiseerde single-center studie.

Ons doel was de werkzaamheid van influenza- en meningokokkenvaccinaties te evalueren bij gezonde proefpersonen die werden blootgesteld aan het anti-interleukine-17A (IL-17A) monoklonale antilichaam (MAb) secukinumab.

Blokkade van IL-17A door secukinumab lijkt de werkzaamheid van influenza- en meningokokkenvaccinaties niet te beïnvloeden, zoals beoordeeld door het bereiken van beschermende antilichaamniveaus.

Secukinumab, een humaan anti-IL-17A monoklonaal antilichaam, voor matige tot ernstige ziekte van Crohn: onverwachte resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie.

DOEL: De auteurs onderzochten of het anti-interleukine (IL)-17A monoklonale antilichaam secukinumab veilig en effectief was voor de behandeling van actieve ziekte van Crohn.

Secukinumab is een IL-17A monoklonaal antilichaam dat in ontwikkeling is en voorlopige resultaten suggereren de werkzaamheid bij inflammatoir gemedieerde ziekten zoals psoriasis en ankyloserende spondylitis.

Veelbelovende recente fase II resultaten over het anti-IL-17A antilichaam secukinumab (AIN457) worden geschetst en een korte update over tabalumab (LY2127399) wordt gegeven.


Welke calcium/calmoduline-afhankelijke proteïnefosfatase is betrokken bij de activatie van de familie van NFAT-transcriptiefactoren (Nuclear Factors of Activated T cells)?

Answer: De activiteit van NFAT-eiwitten wordt nauwkeurig gereguleerd door het Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnefosfatase 2B/calcineurine (CaN). De-fosforylering van NFAT door CaN is vereist voor de nucleaire lokalisatie van NFAT.

Transcriptie stroomafwaarts van Ca(2+)-influx wordt grotendeels geleid via de transcriptiefactor nuclear factor of activated T cells (NFAT), een sterk gefosforyleerd eiwit dat zich in rustende cellen in het cytoplasma bevindt, maar dat de kern binnengaat wanneer het wordt gede-fosforyleerd door het calmoduline-afhankelijke serine/threonine fosfatase calcineurine.

Calcineurine-signaaltransductie is betrokken bij een breed spectrum van ontwikkelingsprocessen in verschillende orgaansystemen. Calcineurine is een calmoduline-afhankelijk, calcium-geactiveerd proteïnefosfatase dat bestaat uit katalytische en regulerende subeenheden. Het serine/threonine-specifieke fosfatase functioneert binnen een signaaltransductieroute die genexpressie en biologische reacties reguleert in vele cellen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling. Calcineurine-signaaltransductie werd voor het eerst gedefinieerd in T-lymfocyten als een regulator van de nucleaire translocatie en activatie van de transcriptiefactor nuclear factor of activated T cells (NFAT).

NFAT (nuclear factor of activated T cell) eiwitten worden tot expressie gebracht in de meeste immuunsysteemcellen en reguleren de transcriptie van cytokinegenen die cruciaal zijn voor de immuunrespons. De activiteit van NFAT-eiwitten wordt nauwkeurig gereguleerd door het Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke proteïnefosfatase 2B/calcineurine (CaN). De-fosforylering van NFAT door CaN is vereist voor de nucleaire lokalisatie van NFAT.

Calcium-geactiveerde genexpressie via Nuclear Factor of Activated T-cells (NFAT) eiwitten komt naar voren als een alomtegenwoordig mechanisme voor de controle van belangrijke fysiologische processen. Van de vijf zoogdier-NFAT-isoformen worden de transcriptieactiviteiten van NFATs 1-4 gestimuleerd door een calciumgedreven associatie tussen het alomtegenwoordige fosfatase calcineurine en het calcium-sensor eiwit calmoduline.

Transcriptiefactoren van de NFAT (nuclear factor of activated T cells) familie worden tot expressie gebracht in de meeste immuunsysteemcellen en in een reeks andere celtypen. Signaaltransductie via NFAT is betrokken bij de regulatie van transcriptie voor de immuunrespons en andere processen, waaronder differentiatie en apoptose. NFAT bevindt zich normaal in het cytoplasma, en een belangrijk aspect van het NFAT-activatiepad is de regulatie van de nucleaire import door het Ca(2+)/calmoduline-afhankelijke fosfatase calcineurine.

De nuclear factor of activated T cells (NFAT) groep transcriptiefactoren wordt vastgehouden in het cytoplasma van quiescente cellen. NFAT-activatie wordt mede gemedieerd door geïnduceerde nucleaire import. Dit proces vereist calciumafhankelijke de-fosforylering van NFAT veroorzaakt door het fosfatase calcineurine.

Het calciumgereguleerde proteïnefosfatase calcineurine (PP2B) functioneert als een regulator van genexpressie in diverse weefsels door de de-fosforylering en activatie van een familie transcriptiefactoren die bekend staan als nuclear factor of activated T cells (NFAT).

Calcineurine, een Ca(2+)/calmoduline-gestimuleerd proteïnefosfatase, speelt een sleutelrol bij T-celactivatie door de activiteit van NFAT (nuclear factor of activated T cells), een familie transcriptiefactoren die nodig zijn voor de synthese van verschillende cytokinegenen, te reguleren.

Het calcium/calmoduline-afhankelijke fosfatase calcineurine, dat signaleert naar nuclear factor of activated T cells (NFAT) transcriptiefactoren, dient als een omzetter van calciumsignalen en is voldoende en noodzakelijk voor pathologische cardiale hypertrofie en remodeling.

Na activatie bindt Cn direct aan en de-fosforyleert het nuclear factor of activated T cells (NFAT) transcriptiefactoren binnen het cytoplasma, waardoor ze naar de kern kunnen transloceren en deelnemen aan de regulatie van genexpressie.

De functies van NFAT-eiwitten worden direct gecontroleerd door het calcium- en calmoduline-afhankelijke fosfatase calcineurine.