Welke post-translationele histonmodificaties zijn kenmerkend voor facultatieve heterochromatine?

Answer: Nucleaire VapB-methyltransferase vermindert de vorming van facultatieve heterochromatine door de trimethylatie van histon 3 lysine 9 (H3K9me3) te verlagen. Dramatische veranderingen in de blootstelling van een repressief chromatinemerk, H3K9me2, geven aan dat tijdens de ontwikkeling linkerhiston een rol speelt bij het vestigen van het facultatieve heterochromatinegebied en de architectuur in de kern. Trimethylatie van histon H3 op lysine 36 wordt geassocieerd met constitutieve en facultatieve heterochromatine.

We gebruikten chromatin immunoprecipitatie gecombineerd met high-throughput sequencing ("ChIP-seq") van DNA geassocieerd met het centromeerspecifieke histon H3, CENP-A (CenH3), om centromeer-DNA te identificeren, en ChIP-seq met antilichamen tegen dimethylering van H3K4, trimethylering van H3K9 en trimethylering van H3K27 om respectievelijk de relatieve verdeling en proportie van euchromatine, obligate en facultatieve heterochromatine te bepalen.

Dramatische veranderingen in de blootstelling van een repressief chromatinemerk, H3K9me2, geven aan dat tijdens de ontwikkeling linkerhiston een rol speelt bij het vestigen van het facultatieve heterochromatinegebied en de architectuur in de kern.

We tonen hier aan dat het maternale Snurf-Snrpn 3-Mb gebied, dat wordt stilgelegd door een krachtig transcriptie-repressief mechanisme, uniform verrijkt is in histonmethylatiemerkers die gewoonlijk worden gevonden in constitutieve heterochromatine, zoals H4K20me3, H3K9me3 en H3K79me3. Opvallend is dat we ontdekten dat trimethylering van histon H3 op lysine 36 (H3K36me3), dat eerder werd geïdentificeerd als een kenmerk van actief getranscribeerde regio’s, wordt aangebracht op het gesilenceerde, maternale 3-Mb geïmprimeerde gebied.

Trimethylatie van histon H3 op lysine 36 wordt geassocieerd met constitutieve en facultatieve heterochromatine.

Daarnaast tonen we aan dat H3K36me3 sterk verrijkt is op het niveau van pericentromeer heterochromatine in muis embryonale stamcellen en fibroblasten.

Opmerkelijk is dat H3K9me3 dominant aanwezig is in coderende regio’s van actieve genen, een fenomeen dat niet beperkt is tot het X-chromosoom.

We detecteerden de modificaties H3K9me2, H3K9me3 en H3K27me3, waarbij H3K27me3, dat indicatief is voor facultatieve heterochromatine, de hoogste verrijking vertoonde op alle geteste virale promotoren.

Onze studie identificeert een unieke heterochromatinetoestand gemarkeerd door de aanwezigheid van zowel H3.3 als H3K9me3, en stelt een belangrijke rol vast voor H3.3 in de controle van ERV-retrotranspositie in embryonale stamcellen.


Mutaties in welke genen zijn geassocieerd met het Aicardi-Goutières syndroom?

Answer: Het Aicardi-Goutières syndroom (AGS) is een ontstekingsaandoening veroorzaakt door mutaties in een van zes genen (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 en ADAR).

Het Aicardi-Goutières syndroom (AGS) is een ontstekingsaandoening veroorzaakt door mutaties in een van zes genen (TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 en ADAR).


Noem bacteriën die nuttig kunnen zijn bij uranium bioremediatie.

Answer:
De belangrijkste bacteriën die bestudeerd zijn bij uranium bioremediatie zijn Geobacteraceae. Andere bacteriën zijn:
Firmicutes,
Shewanella oneidensis
Pseudomonas aeruginosa
Anaeromyxobacter dehalogenans
stam Rf4T

Leden van de Betaproteobacteria (d.w.z. Dechloromonas, Ralstonia, Rhodoferax, Polaromonas, Delftia, Chromobacterium) en de Firmicutes domineerden de biogestimuleerde aquifergemeenschap.

Shewanella oneidensis is een belangrijk modelorganisme voor bioremediatiestudies vanwege zijn diverse respiratoire capaciteiten, mede mogelijk gemaakt door multicomponent, vertakte elektronentransportsystemen.

Identificaties op basis van bacteriële 16S rRNA sequentieanalyse toonden aan dat de dominante kweekbare bacteriën behoorden tot het geslacht Bacillus. Leden van de geslachten Paenibacillus, Lysinibacillus, Klebsiella, Microbacterium en Chryseobacterium werden ook geïsoleerd uit de LAAs bodemmonsters.

Geobacteraceae zullen verantwoordelijk zijn voor een groot deel van de Fe(III) en U(VI) reductie tijdens uranium bioremediatie in deze sedimenten.

Onze eerdere studies hebben aangetoond dat de microbiële gemeenschappen die betrokken zijn bij uranium bioremediatie en energieopwekking beide worden gedomineerd door micro-organismen uit de familie Geobacteraceae en dat de organismen in deze familie verantwoordelijk zijn voor uranium bioremediatie en elektronenoverdracht naar elektroden.

de organismen in de familie Geobacteraceae die in eerdere studies geassocieerd zijn met metaalreductie

om de activiteit van Geobacter soorten te stimuleren tijdens in situ uranium bioremediatie.

Geobacter soorten zijn bekende belangrijke leden van de microbiële gemeenschap: (1) een uraniumverontreinigde aquifer gelegen in Rifle, CO, VS die in situ bioremediatie ondergaat;

Geobacteraceae feoB transcripties in grondwatermonsters van een locatie die in situ uranium bioremediatie ondergaat

Geobacteraceae activiteit tijdens metaalreductie in koolstof-aangevulde microcosmen, met de hoogste expressie waargenomen in de glucosebehandeling.

Geobacter uraniireducens sp. nov., geïsoleerd uit ondergrondse sedimenten die uranium bioremediatie ondergaan.

Een Gram-negatieve, staafvormige, beweeglijke bacterie, stam Rf4T, die energie conserveert uit dissimilatoire Fe(III) reductie gelijktijdig met acetaatoxidatie, werd geïsoleerd uit ondergrondse sedimenten die uranium bioremediatie ondergaan.

Constante niveaus van Geobacter ompB transcripties werden gedetecteerd in grondwater tijdens een veldexperiment waarbij acetaat werd toegevoegd aan de ondergrond om in situ uranium bioremediatie te bevorderen.

Geobacter soorten zijn de overheersende organismen,

Firmicutes waren de overheersende organismen terwijl geen Firmicutes sequenties werden gedetecteerd in achtergrondsedimenten die niet de capaciteit hadden om U(VI) te sorberen,

Geobacter soorten die domineren tijdens in situ uranium bioremediatie op deze locatie.

Als onderdeel van een poging om de fysiologische status van Geobacter soorten te diagnosticeren tijdens in situ bioremediatie van uraniumverontreinigd grondwater,

Geobacter soorten zijn vaak de dominante leden van de grondwatergemeenschap tijdens actieve bioremediatie en de primaire organismen die U(VI) reductie katalyseren.

Anaeromyxobacter dehalogenans stammen die betrokken zijn bij hexavalent uraniumreductie en immobilisatie zijn aanwezig in de gebroken saproliet ondergrondse omgeving bij de U.S. Department of Energy Integrated Field-Scale Subsurface Research Challenge (IFC) locatie nabij Oak Ridge, TN.

Beide verrijkingen waren in staat om U(VI) snel te reduceren. 16S rRNA gen kloonbibliotheken van de twee verrijkingen toonden aan dat Desulfovibrio spp. dominant zijn in de sulfaatreducerende verrijking, en Clostridium spp. dominant zijn in de ijzerreducerende verrijking.

De resultaten tonen aan dat Geobacter soorten U(VI) effectief kunnen reduceren

Uranium biomineralisatie door een metaalresistente Pseudomonas aeruginosa stam geïsoleerd uit uranium mijnafval werd gekarakteriseerd voor zijn potentieel in bioremediatie.

Uranium biomineralisatie door een metaalresistente Pseudomonas aeruginosa stam geïsoleerd uit verontreinigd mijnafval.

Geobacter-gemedieerde bioremediatie van uranium

De gedetecteerde cytochroomgenen waren voornamelijk van Geobacter sp.

Acetaattoediening op uraniumverontreinigde locaties in Rifle, CO leidt tot een initiële bloei van Geobacter vergezeld door de verwijdering van U(VI) uit het grondwater, gevolgd door een toename van sulfaatreducerende bacteriën (SRB's) die slechte reducerende eigenschappen voor U(VI) hebben.

Volledig-genoom microarray analyses van een ondergrondse isolaat van Geobacter uraniireducens,

Bij de US Department of Energy's Integrated Field Research Challenge (IFRC) locatie in Rifle, CO leidt de stimulatie van Geobacter groei en activiteit via ondergrondse acetaattoevoeging tot precipitatie van U(VI) uit grondwater als U(IV)

Hier rapporteren we een proteomics-gebaseerde benadering om gelijktijdig het stamlidmaatschap en de microbiële fysiologie van de dominante Geobacter-gemeenschapsleden te documenteren tijdens in situ acetaattoediening van het U-verontreinigde Rifle,


Hoe lang moet de duur van het QT-interval zijn bij patiënten met het korte QT-syndroom?

Answer: Het korte-QT-syndroom wordt gekenmerkt door QT-intervallen <300-330 msec

Het korte QT-syndroom vormt een nieuwe klinische entiteit die geassocieerd wordt met een hoge incidentie van plotselinge hartdood, syncope en/of boezemfibrilleren, zelfs bij jonge patiënten en pasgeborenen. Patiënten met deze congenitale elektrische afwijking worden gekenmerkt door frequentie-gecorrigeerde QT-intervallen <320 ms.

Het QT-interval is verkort wanneer QTc minder is dan 350 ms (1e graad van verkorting). Bij kinderen met een QTc onder 330 ms (2e graad van verkorting) moet het korte QT-syndroom worden uitgesloten.

Het korte-QT-syndroom is een nieuwe klinische entiteit die wordt gekenmerkt door gecorrigeerde QT-intervallen <300 ms en een hoge incidentie van ventriculaire tachycardie (VT) en fibrillatie (VF).

Het korte QT-syndroom is een nieuw beschreven cardiologische entiteit die een kort OT-interval (QT en QTc ≤ 300 ms) op het oppervlakte-ECG koppelt aan een hoog risico op syncope of plotselinge dood door kwaadaardige ventriculaire aritmie.


Wat is bekend over de mogelijke betrokkenheid van schildklierhormoonreceptoren bij arteriële hypertensie?

Answer: schildklierhormoonreceptoren zijn betrokken bij arteriële hypertensie

Voor het eerst toonde onze studie associaties aan tussen het THRA rs939348 polymorfisme en de systolische bloeddruk en het risico op hypertensie, maar niet met coronaire hartziekte (CHZ), hoewel we toegeven dat de statistische power om een relatie met CHZ te bestuderen zeer beperkt was.

De resultaten van Western blot-analyses toonden aan dat de niveaus van de drie TR-isoformen niet significant verschillen tussen SHR's en controleratten van dezelfde leeftijd, zowel in het linker- als in het rechterventrikel.


Wat is het werkingsmechanisme van abirateron?

Answer: Abirateron werkt door het remmen van cytochroom P450 17α-hydroxylase (CYP17A1), een cruciale stap in de biosynthese van androgenen, wat leidt tot remming van de androgenenbiosynthese.

De erkenning van de aanhoudende afhankelijkheid van androgenen bij CRPC heeft geleid tot de identificatie van krachtigere en selectieve remmers van androgenensynthese en androgenenreceptor-signaaltransductie, zoals respectievelijk abirateron en enzalutamide.

Deze review vat de rationale, het werkingsmechanisme en relevante klinische gegevens samen van abirateronacetaat, een orale remmer van androgenenbiosynthese, in de behandeling van CRPC.

Sipuleucel-T, een immunotherapeutisch vaccin, is nu beschikbaar in de VS voor patiënten met niet-gemetastaseerde CRPC en abirateron, een orale enzymremmer van androgenenbiosynthese, evenals cabazitaxel, een cytotoxische chemotherapeuticum, zijn goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde CRPC.

Abirateron (17-(3-pyridyl)androsta-5,16-dien-3beta-ol, 1) is een krachtige remmer (IC50 4 nM voor hydroxylase) van menselijke cytochroom P45017alpha.


Het eiwit neprilysine heeft een positief effect op de ziekte van Alzheimer, hoe kan het naar de hersenen worden gebracht?

Answer: Het eiwit neprilysine kan naar de hersenen worden gebracht (door de bloed-hersenbarrière) via: genoverdracht, transgenese, geninductie, ex-vivo gentherapie, intracardiale (perifere) toediening van een viraal neprilysineconstruct, spuit-gefocusseerd echografieapparaat, convectie-versterkte toediening en het gebruik van mesenchymale stamcellen afgeleid van menselijk vetweefsel die functionele neprilysine-gebonden exosomen afscheiden

Het nieuwe, spuit-gefocusseerde echografieapparaat werd gebruikt om gezuiverd plasmide-DNA dat menselijke neprilysine (hNEP) codeert in te brengen in de skeletspieren van de achterpoot van muizen, gelijktijdig met het echografieprotocol

Deze techniek biedt een veilige en efficiënte niet-virale methode voor in vivo genlevering met potentiële toepassingen in zowel fundamenteel onderzoek als in gentherapie van neuronale ziekten.

Een nieuw systeem voor in vivo neprilysine-genlevering met behulp van een spuit-elektrode.

Eerdere studies hebben het therapeutische potentieel aangetoond van virale vector-gemedieerde neprilysine (NEP) gentherapie in muismodellen van de ziekte van Alzheimer (AD).

Convectie-versterkte toediening van neprilysine: een nieuwe amyloïde-β-afbrekende therapeutische strategie.


Van welke bacteriesoort zijn de mitochondriën afkomstig?

Answer: Biologen zijn het erover eens dat de voorouder van mitochondriën een alfa-proteobacterie was. Hoewel wordt aangenomen dat de Alphaproteobacteria de nauwste verwanten zijn van de mitochondriale voorouder, is er discussie over welke specifieke zustersgroep dit is. Opeenstapelende evolutionaire gegevens wijzen op een monofyletische oorsprong van mitochondriën uit de orde Rickettsiales. Fylogenetische analyses geven aan dat R. prowazekii nauwer verwant is aan mitochondriën dan welke andere microbe die tot nu toe is bestudeerd.

Recentelijk is aangetoond dat α-proteobacteriën virusachtige genoverdrachtsagenten bezitten die een hoge frequentie van genoverdracht in natuurlijke omgevingen tussen ver verwante lijnen mogelijk maken. Dit systeem zou de genomische integratie van de mitochondriale voorouder en zijn proto-eukaryote gastheer hebben kunnen stimuleren en hebben bijgedragen aan het evolutionaire mozaïek van genen dat wordt gezien in moderne prokaryotische en eukaryotische genomen.

Hoewel wordt aangenomen dat de Alphaproteobacteria de nauwste verwanten zijn van de mitochondriale voorouder, is er discussie over welke specifieke zustersgroep dit is.

Meer gedetailleerde fylogenetische analyses met aanvullende Alphaproteobacteria en inclusief genen van de mitochondriën van Reclinomonas americana vonden overeenkomsten van mitochondriale genen met die van leden van de families Rickettsiaceae, Anaplasmataceae en Rhodospirillaceae.

Biologen zijn het erover eens dat de voorouder van mitochondriën een alfa-proteobacterie was.

Mitochondriën zijn ontstaan door permanente onderwerping van paarse niet-zwavelbacteriën.

Fylogenetische analyses gebaseerd op genen die zich in het mitochondriale genoom bevinden, geven aan dat deze genen afkomstig zijn van binnen de alfa-proteobacteriën.

De sterke relatie met alfa-proteobacteriële genen die wordt waargenomen voor sommige mitochondriale genen, gecombineerd met het ontbreken van zo’n relatie voor andere, geeft aan dat het moderne mitochondriale proteoom het product is van zowel reductieve als expansieve processen.

Opeenstapelende evolutionaire gegevens wijzen op een monofyletische oorsprong van mitochondriën uit de orde Rickettsiales.

Evolutionaire analyses van eiwitten gecodeerd in het genoom bevatten het sterkste fylogenetische bewijs tot nu toe voor de opvatting dat mitochondriën afstammen van alfa-proteobacteriën.

De functionele profielen van deze genen vertonen overeenkomsten met die van mitochondriale genen: er worden geen genen gevonden die nodig zijn voor anaerobe glycolyse in zowel R. prowazekii als mitochondriale genomen, maar een volledige set genen die componenten van de tricarbonzuurcyclus en het ademhalingsketencomplex coderen, wordt gevonden in R. prowazekii.

Fylogenetische analyses geven aan dat R. prowazekii nauwer verwant is aan mitochondriën dan welke andere microbe die tot nu toe is bestudeerd.

De fylogenetische analyse ondersteunt de hypothese dat mitochondriën afstammen van de alfa-proteobacteriën en meer specifiek van binnen de Rickettsiaceae. We hebben geschat dat de gemeenschappelijke voorouder van mitochondriën en Rickettsiaceae meer dan 1500 miljoen jaar geleden leefde.

GOBASE bevat ook een volledig opnieuw geannoteerde genoomsequentie van Rickettsia prowazekii, een van de nauwste bacteriële verwanten van mitochondriën, en zal binnenkort worden uitgebreid met meer gegevens van bacteriën waarvan organellen zijn ontstaan.

De genoomsequentie van Rickettsia prowazekii en de oorsprong van mitochondriën.

Hoewel mitochondriën afstammen van alfa-proteobacteriën, zijn veel eiwitten die in dit organel werkzaam zijn niet afkomstig van bacteriën.


Welke ziekte is gekoppeld aan mutaties binnen BRAG1?

Answer: Mutaties in BRAG1 zijn geïdentificeerd in families met X-gebonden verstandelijke beperking (XLID).

Mutaties in BRAG1 zijn geïdentificeerd in families met X-gebonden verstandelijke beperking (XLID)


Wat is de belangrijkste calcium pomp van het sarcoplasmatisch reticulum?

Answer: Sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) is de pomp die cruciaal is voor calciumhomeostase. SERCA is een membraaneiwit dat behoort tot de familie van P-type iontransporterende ATPases en pompt vrij cytosolisch calcium in intracellulaire opslagplaatsen.

sarcoplasmatisch reticulum (SR) calcium pomp (SERCA)

de sarco/endoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA)

SERCA, een endoplasmatisch reticulum (ER) calcium pomp, is uitsluitend verantwoordelijk voor het transporteren van cytosolisch calcium naar het ER-lumen.

Sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) is de pomp die cruciaal is voor calciumhomeostase en een disfunctie ervan leidt tot pathologieën zoals myopathie, hartfalen of diabetes.

Sarcoplasmatisch reticulum calcium ATPase (SERCA2a), de sarcoplasmatisch reticulum calcium pomp, bleek een sleutelfactor te zijn in de verandering van calciumcyclus.

De calcium pomp SERCA2a (sarcoplasmatisch reticulum calcium ATPase 2a), die een centrale rol speelt in de hartcontractie, vertoont verminderde expressie bij hartfalen (HF).

Calcium wordt actief opgehoopt in het endoplasmatisch reticulum door Sarco/Endoplasmatisch Reticulum Calcium transport ATPases (SERCA-enzymen).

sarco(endo)plasmatisch reticulum calcium pomp (SERCA)

SERCA is een membraaneiwit dat behoort tot de familie van P-type iontransporterende ATPases en pompt vrij cytosolisch calcium in intracellulaire opslagplaatsen.

Drie verschillende SERCA-genen werden geïdentificeerd - SERCA1, SERCA2 en SERCA3. SERCA wordt voornamelijk vertegenwoordigd door het SERCA2a isoform in het hart.

De sarcoplasmatisch reticulum Ca²⁺ ATPase (SERCA) is een membraangebonden pomp die ATP gebruikt om calciumionen vanuit het myocyten cytosol te transporteren tegen de hogere calciumconcentratie in het sarcoplasmatisch reticulum in.


Wat is het overervingspatroon van de ziekte van Hunter of mucopolysaccharidose II?

Answer: X-gebonden recessief

Lysosomale ziekten (LD) worden geërfd als autosomaal recessieve eigenschappen, maar twee belangrijke aandoeningen hebben een X-gebonden overerving: de ziekte van Fabry en mucopolysaccharidose II (MPS II).

De ziekte van Hunter, mucopolysaccharidose type II, is een X-gebonden recessieve lysosomale opslagziekte

Het Hunter-syndroom is een X-gebonden recessieve aandoening

Heterozygositeit van het X-chromosoom en bevestigde de vaderlijke oorsprong van een van de X-chromosomen

De ziekte van Hunter bij een vrouw met een deletie van het X-chromosoom

Chromosoomonderzoek bij de patiënt toonde een gedeeltelijke deletie van de lange arm van een van de X-chromosomen aan,

De ziekte van Hunter, een X-gebonden recessieve lethale aandoening


Spelen ephrines een rol bij hersenkanker?

Answer: Eph-receptoren en ephrin-liganden zijn betrokken bij de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Hun expressie wordt vaak gerapporteerd als verhoogd in hersentumoren en ze kunnen worden beschouwd als moleculaire markers voor de diagnose van invasieve en metastatische tumoren. Er zijn echter ook rapporten die de downregulatie van de Eph/ephrin-familie bij hersenkanker beschrijven.

migrerende glioblastoomcellen overexpressen EphB2 in vitro en in vivo; glioma-migratie en invasie worden bevorderd door activatie van EphB2 of geremd door blokkering van EphB2. Dysregulatie van EphB2-expressie of functie kan ten grondslag liggen aan glioma-invasie

genexpressie van Eph-receptoren en ephrines in goedaardige menselijke weefsels en kankers

EphA1/EphA8 was downregulated in glioblastomen

EPHB6, EFNB2 en EFNB3 expressies in menselijke neuroblastoom.

hoge expressieniveaus van gunstige NB-genen, zoals EPHB6, kunnen het kwaadaardige fenotype van ongunstige NB daadwerkelijk onderdrukken

phrin-A's, Eph-receptoren en integrine α3 interageren en colocaliseren bij membraanuitsteeksels van U251MG glioblastoomcellen

crosstalk tussen Eph- en integrinesignaleringsroutes bij de membraanuitsteeksels en in de migratie van hersenkankercellen

EphB2-activiteit speelt een cruciale rol bij adhesie en invasie van pediatrische medulloblastoomcellen

deregulatie van Eph/ephrin-expressie in medulloblastoom versterkt het invasieve fenotype, wat wijst op een potentiële rol bij lokale tumorcelinvasie en de vorming van metastasen

phrinA1 wordt in drie vormen vrijgegeven door kankercellen

phrinA1 is een glycosylfosfatidylinositol (GPI)-gekoppelde ligand voor de EphA2-receptor, die overexpressed is in glioblastoom (GBM), naast andere kankers

EphrinB2 en EphB4 in gliomweefsels correleren met de progressie van glioma en de prognose van glioblastoompatiënten

EphrinB2- en EphB4-expressies nemen toe volgens de histopathologische graad en KPS-score van glioma, en hun expressieniveaus zijn gerelateerd aan de progressievrije overleving van glioblastoompatiënten

up-regulatie van EphA2 en down-regulatie van EphrinA1 worden geassocieerd met het agressieve fenotype en de slechte prognose van kwaadaardig glioma

gliomen vertonen overexpressie van de receptor tyrosine kinase EphA2.

fosforylering van ephrin-B2 ligand bevordert migratie en invasie van gliomacellen

hoge expressie van ephrin-B2 is een sterke voorspeller van kortetermijnoverleving en ephrin-B2 speelt een cruciale rol bij glioma-invasie, waardoor deze signaalroute een potentieel therapeutisch doelwit is

phrinA5 werkt als een tumorsuppressor in glioma

expressie van ephrinA5 was drastisch downregulated in primaire gliomen vergeleken met normaal weefsel

EphA2-receptor en ephrinA1-ligand in solide tumoren

bij het onderzoeken van het ephrinA1/EphA2-systeem in de pathobiologie van glioblastoma multiforme (GBM) ontdekten we dat ephrinA1 wordt vrijgegeven door GBM- en borstadeno-carcinoomcellen als een oplosbare

opstapelend bewijs geeft aan dat Eph en ephrines vaak overexpressed zijn in verschillende tumortypes, inclusief GBM

EphA2 receptor tyrosine kinase is overexpressed in glioblastoma multiforme (GBM) en vertegenwoordigt een nieuw, aantrekkelijk therapeutisch doelwit voor de behandeling van hersentumoren

phrin-A1 is een negatieve regulator in glioma

ephrin-A1 dient als een kritische negatieve regulator in de tumorvorming van gliomen

overexpressie van EphB2 in gliomacellen verhoogt celinvasie

EphA2 als een nieuw moleculair marker en doelwit in glioblastoma multiforme

EphA2 is zowel specifiek overexpressed in GBM als differentieel uitgedrukt ten opzichte van zijn ligand, ephrinA1

EphB4- en EphrinB2-eiwitexpressie in astrocytomen

expressies van EphB4- en EphrinB2-eiwitten kunnen gerelateerd zijn aan de differentiatiegraad van tumorcellen


Wat is het effect van de afwezigheid van Saccharomyces cerevisiae Rrm3p?

Answer: Het Saccharomyces cerevisiae RRM3-gen codeert voor een 5' naar 3' DNA-helicase. Hoewel de replicatie van het grootste deel van het gistgenoom niet afhankelijk was van Rrm3p, pauzeerden replicatievorken in diens afwezigheid en braken ze vaak op naar schatting 1400 discrete locaties, waaronder tRNA-genen, centromeren, inactieve replicatieoorsprongen en transcriptiesilencers. Deze replicatiefouten waren geassocieerd met activatie van de intra-S-fase checkpoint. Activatie van deze checkpoint was cruciaal voor de levensvatbaarheid van rrm3Delta-cellen, vooral bij lage temperaturen.

Er werden twee keer zoveel pauzepunten geïdentificeerd in rrm3 vergeleken met wildtype cellen, aangezien pauzes in deze stam optraden bij zowel sterk getranscribeerde RNA-polymerase II-genen als de eerder geïdentificeerde eiwit-DNA-complexen. ORF's van sterk getranscribeerde RNA-polymerase II-genen vormen een klasse van natuurlijke pauzepunten die niet verergeren in rrm3-cellen.

De DNA-helicase Rrm3 bevordert de voortgang van de replicatievork door meer dan 1000 discrete genomische regio's en onderdrukt de cDNA-gemedieerde mobiliteit van het Ty1-retrotransposon. We onderzochten de verbinding tussen DNA-replicatie en Ty1-retromobiliteit door de basis van de verhoogde retromobiliteit in een rrm3-mutant te bestuderen. Hoewel Ty1 cDNA-niveaus verhoogd zijn in afwezigheid van RRM3, werden noch het niveau noch de doelplaatspecificiteit van cDNA-integratie veranderd.

We stellen voor dat RNA:DNA-hybride regio's binnen opkomende retrotranspositie-evenementen de replicatie blokkeren in een rrm3-mutant, wat leidt tot chromosoombreuken binnen Ty1-sequenties.

We tonen aan dat het inefficiënte mtDNA-replicatieproces van mutante gistcellen die de PIF1 DNA-helicase missen gedeeltelijk wordt gereduceerd in afwezigheid van de DNA-helicase RRM3. Het rescue-effect is waarschijnlijk te wijten aan de toename van de pool van deoxynucleoside-trifosfaten (dNTP's) veroorzaakt door het ontbreken van RRM3.

Echter, de essentiële nucleaire functie van Pfh1p kon worden geleverd door Rrm3p. Expressie van Rrm3p onderdrukte de accumulatie van DNA-schadefoci maar niet de hydroxyurea-gevoeligheid van cellen die uitgeput waren van nucleair Pfh1p. Samen tonen deze gegevens aan dat Pfh1p essentiële rollen heeft in de replicatie van zowel nucleair als mitochondriaal DNA.

In afwezigheid van de Rrm3p-helicase was er een lichte versterking van de vorkarrestatie bij de Ter-locaties. Gelijktijdige deleties van de TOF1 (of CSM3) en de RRM3-genen herstelden de vorkarrestatie door zowel de vork-vrijgave- als de vork-beschermingsactiviteiten te verwijderen.

Rrm3p is een 5'-naar-3' DNA-helicase die helpt replicatievorken te laten passeren door eiwit-DNA-complexen. Het ontbreken ervan leidt tot verhoogde vorkstagnatie en breukvorming op meer dan 1000 specifieke locaties verspreid over het Saccharomyces cerevisiae-genoom.

Deze gegevens suggereren een model waarbij de vastgelopen en gebroken vorken die in rrm3-cellen ontstaan, een checkpointrespons activeren die tijd biedt voor vorkherstel en herstart.

Het ontbreken van de gist Rrm3p DNA-helicase veroorzaakt replicatiefouten op meerdere locaties binnen ribosomaal DNA (rDNA), inclusief bij de replicatievorkbarrière (RFB).

Het Saccharomyces cerevisiae RRM3-gen codeert voor een 5' naar 3' DNA-helicase. Hoewel de replicatie van het grootste deel van het gistgenoom niet afhankelijk was van Rrm3p, pauzeerden replicatievorken in diens afwezigheid en braken ze vaak op naar schatting 1400 discrete locaties, waaronder tRNA-genen, centromeren, inactieve replicatieoorsprongen en transcriptiesilencers. Deze replicatiefouten waren geassocieerd met activatie van de intra-S-fase checkpoint. Activatie van deze checkpoint was cruciaal voor de levensvatbaarheid van rrm3Delta-cellen, vooral bij lage temperaturen.

Deze gegevens geven aan dat de Rrm3p DNA-helicase helpt replicatievorken te laten passeren door eiwit-DNA-complexen, natuurlijke obstakels die in elke S-fase worden tegengekomen.

In wildtype Saccharomyces cerevisiae vertraagden replicatievorken tijdens hun passage door telomerische C(1-3)A/TG(1-3)-tracten. Deze vertraging werd sterk verergerd in afwezigheid van RRM3, dat hier wordt aangetoond als een 5' naar 3' DNA-helicase.

Het verlies van Rrm3p resulteerde ook in replicatievorkpauzes op specifieke locaties in subtelomerisch DNA, zoals bij inactieve replicatieoorsprongen en bij interne tracten van C(1-3)A/TG(1-3) DNA.

De lokale chromatinestructuur bij het ribosomaal DNA veroorzaakt replicatievorkpauzes en genomische instabiliteit in afwezigheid van de S. cerevisiae DNA-helicase Rrm3p.


Bezitten alle archaea meerdere oorsprongen van DNA-replicatie?

Answer: Oorsprongen van DNA-replicatie verschillen in aantal en structuur tussen de drie domeinen van het leven en hun eigenschappen bepalen de dynamiek van chromosoomreplicatie. Hoewel de meeste archaea hun chromosomen repliceren met behulp van meerdere oorsprongen, zijn er ook bepaalde archaea die een enkele oorsprong van DNA-replicatie bezitten (zoals Pyrococcus abyssi en sommige archaea behorend tot de hyperthermofiele orde van Themococcales).

Oorsprongen verschillen in aantal en structuur tussen de drie domeinen van het leven en hun eigenschappen bepalen de dynamiek van chromosoomreplicatie. Bacteriën en sommige archaea repliceren vanaf enkele oorsprongen, terwijl de meeste archaea en alle eukaryoten repliceren met behulp van meerdere oorsprongen.

Replicatie start bij een enkele Ori-locatie in bacteriën, maar bij eukaryoten worden meerdere Ori-locaties gebruikt voor snelle kopieëring over alle chromosomen. De situatie wordt complex bij archaea, waar sommige groepen enkele en andere meerdere replicatieoorsprongen hebben.

Resultaten van deze in silico-analyse tonen aan dat de Themococcales een enkele replicatieoorsprong hebben.

Tot voor kort was de enige archaeon waarvoor een echte replicatieoorsprong werd gerapporteerd Pyrococcus abyssi, waarbij een enkele oorsprong werd geïdentificeerd. Hoewel verschillende in silico-analyses suggereerden dat sommige archaeale soorten meer dan één oorsprong kunnen bevatten, is dit pas recent aangetoond.

Bij bacteriën en eukaryoten start replicatie respectievelijk vanaf enkele en meerdere oorsprongen, terwijl archaea beide modi kunnen aannemen.


Wat is het ubiquitine proteoom?

Answer: Het ubiquitine proteoom is de volledige set van ubiquitine-gemarkeerde eiwitten en hun respectievelijke ubiquitinatieplaatsen.

Massaspectrometrie maakt nu high-throughput benaderingen mogelijk voor de identificatie van de duizenden ubiquitine-gemarkeerde eiwitten en hun ubiquitinatieplaatsen.

We gebruikten Tandem herhaalde Ubiquitine Bindende Entiteiten (TUBEs) onder niet-denaturerende omstandigheden, gevolgd door massaspectrometrie-analyse om globale ubiquitinatiegebeurtenissen te bestuderen die kunnen leiden tot de identificatie van potentiële medicijndoelen.

Om het ubiquitine proteoom te bestuderen hebben we een immunoaffiniteitszuiveringsmethode ontwikkeld voor de proteomische analyse van endogeen ubiquitine-gemarkeerde eiwitcomplexen.


Welke belangrijke signaalroutes worden gereguleerd door RIP1?

Answer:
necroptose
apoptose
pro-overleving/inflammatie NF-κB activatie

Belangrijke signaalroutes die door RIP1 worden gereguleerd zijn onder andere necroptose, apoptose en pro-overleving/inflammatie NF-κB activatie.

receptor-interacterend eiwit-1 (RIP1)-gemedieerde necroptose

TNF-geïnduceerde apoptotische signaalroutes werden beoordeeld door het monitoren van de niveaus van het anti-apoptotische eiwit A20 en de splitsingsproducten van het caspase-8-substraat, RIP1.

Receptor-interacterende eiwit (RIP) kinasen bevorderen de inductie van necrotische celdoodroutes.

Samen onthullen onze resultaten een specifieke rol voor de RIP1-RIP3-DRP1-route in RNA-virus-geïnduceerde activatie van het NLRP3-inflammasoom en leggen ze een directe link tussen ontsteking en celdoodsignaleringsroutes.

Necroptose vertoont een unieke signaalroute die de betrokkenheid vereist van receptor-interactie eiwit kinasen 1 en 3 (RIP1 en RIP3),


Wat is het effect dat het sympathische zenuwstelsel induceert op de pupilgrootte?

Answer: De pupilgrootte wordt bepaald door de interactie van het parasympathische en het sympathische zenuwstelsel. Het sympathische zenuwstelsel werkt ofwel direct op de dilatatorspier (perifeer) of centraal door het remmen van de Edinger-Westphal kern. Zo bemiddelt het sympathische zenuwstelsel pupilverwijding.

De pupilgrootte wordt bepaald door de interactie van het parasympathische en het sympathische zenuwstelsel.

Het sympathische zenuwstelsel werkt ofwel direct op de dilatatorspier (perifeer) of centraal door het remmen van de Edinger-Westphal kern.

Het mechanisme van reflexmatige pupilverwijding werd onderzocht bij acht patiënten die hersendood werden verklaard na ruptuur van intracraniële vasculaire malformaties en bij acht wakkere vrijwilligers. De auteurs stelden de hypothese dat de reflex primair een spinale sympathische reflex was.

De auteurs concluderen dat pupilreflexverwijding, zoals klinisch uitgevoerd bij wakkere proefpersonen door stimulatie van somatische nociceptoren, een sympathische reflex is.

herhaaldelijk grotere pupilgrootte -- indicatief voor verhoogde sympathische opwinding --

activatie van autonome sympathische preganglionaire neuronen in het thoracale ruggenmerg veroorzaakt pupilverwijding

sympathische reacties (zweten, pupilverwijding, piloerectie, enz.)

Bij afwezigheid van anesthesie wordt verwijding voornamelijk gemedieerd door het sympathische zenuwstelsel.

Activatie van het sympathische zenuwstelsel, met reflexmatige verwijding van de pupil, werd veroorzaakt door pijnlijke elektrische stimulatie tijdens 4% en 8% end-tidal desfluraan, en door een snelle verhoging van 4% naar 8% in de desfluraanconcentratie.

ACHTERGROND: De pupilgrootte wordt bepaald door een interactie tussen de sympathische en parasympathische afdelingen van het autonome zenuwstelsel.

Donker-geadapteerde pupilgrootte na topische PNS-blokkade (een index van de sympathische activiteit van de iris) was ook kleiner in beide groepen diabetische proefpersonen (NIDD, P minder dan 0,01; IDD, P minder dan 0,05).

Echter, donker-geadapteerde pupilgrootte tijdens parasympathische zenuwstelselblokkade, een index van de sympathische activiteit van de iris, nam af met de leeftijd (r = -0,81, p minder dan 0,001).


Is p100 het voorlopermolecuul van het NF-kappaB transcriptiefactor subunit p50?

Answer: Nee, het voorlopermolecuul voor NF-kappaB p50 is p105 en niet p100. Nfkb2 codeert voor twee leden van de NF-kappa B/Rel-eiwittenfamilie: p52 en p100. Het p100-polypeptide wordt voorgesteld als een voorloper van p52 (en niet van p50), wat overeenkomt met de N-terminale helft van p100. NF-kappaB functioneert als een hetero- of homo-dimeer dat gevormd kan worden uit vijf NF-kappaB-subunits, NF-kappaB1 (p50 en zijn voorloper p105), NF-kappaB2 (p52 en zijn voorloper p100), RelA (p65), RelB en c-Rel.

We hebben eerder gerapporteerd dat alymphoplasia (aly/aly) muizen, die een natuurlijke verlies-van-functie mutatie in het Nik-gen hebben, dat codeert voor een kinase die essentieel is voor de verwerking van p100 naar p52 in het alternatieve nuclear factor-κB (NF-κB) pad, milde osteopetrose vertonen met een toename in verschillende parameters van botvorming:

Proteolytische verwerking van het nuclear factor (NF)-kappaB2 voorlopereiwit p100 genereert de actieve NF-kappaB2 subunit p52, die op zijn beurt transcriptioneel de expressie van p100 opreguleert.

De zoogdierlijke Rel/NF-kappaB familie van transcriptiefactoren, inclusief RelA, c-Rel, RelB, NF-kappaB1 (p50 en zijn voorloper p105), en NF-kappaB2 (p52 en zijn voorloper p100), speelt een centrale rol in het immuunsysteem door het reguleren van verschillende processen, variërend van de ontwikkeling en overleving van lymfocyten en lymfoïde organen tot de controle van immuunresponsen en maligne transformatie.

NF-kappaB functioneert als een hetero- of homo-dimeer dat gevormd kan worden uit vijf NF-kappaB-subunits, NF-kappaB1 (p50 en zijn voorloper p105), NF-kappaB2 (p52 en zijn voorloper p100), RelA (p65), RelB en c-Rel.

Het niet-canonieke pad gebaseerd op de verwerking van het NF-kappaB2 voorlopereiwit p100 om p52 te genereren speelt een cruciale rol in het reguleren van B-celfunctie en lymfoïde organogenese.

De verwerking van het NF-kappaB2 voorlopereiwit p100 om p52 te genereren wordt strak gecontroleerd, wat belangrijk is voor de juiste functie van NF-kappaB.

De verwerking van het NF-kappa B2 voorlopereiwit p100 om p52 te genereren is streng gereguleerd.

De verwerking van het NF-kappaB2 voorlopereiwit p100 om p52 te genereren is een belangrijke stap in de regulatie van NF-kappaB.

Gerichte verstoring van de Rel/NF-kappaB familieleden NF-kappaB2, die p100/p52 codeert, en RelB in muizen resulteert in anatomische defecten van secundaire lymfoïde weefsels.

Hier tonen we aan dat in T-cellen geïnfecteerd met het human T-cell leukemia virus (HTLV), IKKalpha wordt gericht op een nieuw signaalpad dat de verwerking van het nfkappab2 voorlopereiwit p100 medieert, wat resulteert in actieve productie van de NF-kappaB subunit, p52.

nfkb2 codeert voor twee leden van de NF-kappa B/Rel-eiwittenfamilie: p52 en p100. Het p100-polypeptide wordt voorgesteld als een voorloper van p52, wat overeenkomt met de N-terminale helft van p100.

In de meeste cellen worden kleine hoeveelheden p52 geproduceerd in verhouding tot de niveaus van p100, in tegenstelling tot de meestal evenwichtige productie van nfkb1-afgeleide p50 en p105.

Het alternatieve of tweede pad verloopt via NF-kappaB-inducerende kinase (NIK)-, IKKalpha- en eiwitsynthese-afhankelijke verwerking van het remmende NF-kappaB2 p100 voorlopereiwit naar de p52-vorm en resulteert in een vertraagde maar aanhoudende activatie van voornamelijk RelB-bevattende NF-kappaB-dimeren.

In één uitzonderlijk geval wordt de generatie van de p50 subunit van de transcriptieregulator NF-kappaB beperkt verwerkt uit het voorlopereiwit p105: het N-terminale domein levert de p50 subunit, terwijl het C-terminale domein wordt afgebroken.

Proteolytische verwerking van het p105 voorlopereiwit (NF-kappa B1) genereert de p50 subunit van NF-kappa B.

p105 (NFKB1) functioneert op een dubbele manier als een cytoplasmatisch IkappaB-molecuul en als de bron van de NF-kappaB p50 subunit na verwerking.

De p50 subunit van NF-kappa B is afgeleid van het amino-terminus van een 105 kilodalton voorlopereiwit.

Regulatie van de transcriptiefactor NF-kappaB omvat proteasoom-gemedieerde verwerking van het NF-kappaB1 p105 voorlopereiwit, wat de p50 subunit van NF-kappaB genereert.

Deze inspanning identificeerde NF-kappaB1 (p105), een atypisch IkappaB-molecuul en de voorloper van de NF-kappaB subunit p50.


Wat is de definitie en de biologische rol van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT)

Answer: Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een complex proces waarbij epitheelcellen de kenmerken van invasieve mesenchymale cellen verkrijgen. EMT wordt in verband gebracht met de progressie en metastase van kanker, evenals met de vorming van veel weefsels en organen tijdens de ontwikkeling. Epitheelcellen die EMT ondergaan verliezen cel-cel adhesiestructuren en polariteit, en herschikken hun cytoskelet. Verschillende oncogene routes zoals het transformeerend groeifactor (TGF)-β, Wnt- en Notch-signaleringsroutes, zijn aangetoond EMT te induceren. De epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een fundamenteel proces dat de morfogenese in meercellige organismen reguleert. Dit proces wordt ook opnieuw geactiveerd bij diverse ziekten, waaronder fibrose en de progressie van carcinomen.

Epitheliale-naar-mesenchymale transitie (EMT) is een proces waarvan bekend is dat het bijdraagt aan metastase bij kanker en wordt voornamelijk gekenmerkt door verlies van E-cadherine-expressie.

De TGF-β-signaleringsroute speelt een gevestigde rol in het bevorderen van EMT door het naar beneden reguleren van E-cadherine via een aantal transcriptiefactoren, zoals Twist, Snail en Slug. Er is ook gerapporteerd dat EMT cellen met stamcelachtige eigenschappen produceert.

Epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT) wordt verondersteld een mechanisme te zijn waarbij cellen van fenotype veranderen tijdens carcinogenese, evenals tumormetastase.

Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een complex proces waarbij epitheelcellen de kenmerken van invasieve mesenchymale cellen verkrijgen. EMT wordt in verband gebracht met de progressie en metastase van kanker, evenals met de vorming van veel weefsels en organen tijdens de ontwikkeling. Epitheelcellen die EMT ondergaan verliezen cel-cel adhesiestructuren en polariteit, en herschikken hun cytoskelet. Verschillende oncogene routes zoals het transformeerend groeifactor (TGF)-β, Wnt- en Notch-signaleringsroutes, zijn aangetoond EMT te induceren.

Deze routes activeren transcriptiefactoren waaronder Snail, Slug en de ZEB-familie, die fungeren als transcriptierepressoren van E-cadherine, waardoor epitheelcellen beweeglijk worden en resistent tegen apoptose.

Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) wordt verondersteld cruciaal te zijn voor de ontwikkeling van een invasief en metastatisch carcinoma celfenotype. Daarom is de definitie van dit fenotype van groot klinisch belang.

Recente studies suggereren dat er een verband kan zijn tussen het stamcelfenotype en dat geïnduceerd door het proces van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT). EMT speelt een belangrijke rol in celbeweging en orgaanvorming tijdens de embryogenese, en het wordt momenteel verondersteld een belangrijk mechanisme te zijn waarmee epitheliale kankers cellen kunnen genereren die metastasen kunnen vormen.

De term EMT (epitheliale-mesenchymale transitie) wordt in veel contexten gebruikt. Deze term beschrijft de mechanismen die cellulaire herpositionering en herverdeling tijdens embryonale ontwikkeling en weefselherstel na letsel faciliteren. Recentelijk is EMT ook toegepast op potentiële mechanismen voor maligne progressie en is het verschenen als een specifieke diagnostische categorie van tumoren.

De epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een fundamenteel proces dat de morfogenese in meercellige organismen reguleert. Dit proces wordt ook opnieuw geactiveerd bij diverse ziekten, waaronder fibrose en de progressie van carcinomen.

Epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT) speelt een belangrijke rol in veel biologische processen.

Epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een biologisch proces dat gepolariseerde, onbeweeglijke epitheelcellen aanzet tot het ondergaan van meerdere biochemische veranderingen om een mesenchymaal celfenotype te verkrijgen.


Is er een verschil in het tempo tussen genfusie en genfissie?

Answer: Ja. Verschillende studies hebben geschat dat genfusie en genfissie relatief zeldzame gebeurtenissen zijn en dat het tempo van genfusie/fissie ongeveer tussen 2 en 6 ligt. Een tegenstrijdig geval is ontdekt in een analyse van plantengenomen, waarbij in Oryza sativa de tegenovergestelde trend werd waargenomen.

we illustreren de diversiteit in ordening binnen nauw verwante organismen, schatten de frequentie van ordeningsveranderingen en stellen voor het eerst tak-specifieke tempo-schattingen vast voor fusie, fissie, domeintoename en terminal verlies.

Tempo en polariteit van genfusie en genfissie in Oryza sativa en Arabidopsis thaliana

We hebben alle verschillend samengestelde of gesplitste genen geïdentificeerd in 2 volledig gesequendeerde plantengenomen, Oryza sativa en Arabidopsis thaliana

Door deze gebeurtenissen te polariseren via vergelijking met een uitgroep werden verschillen in het tempo van genfissie, maar niet van genfusie, in de rijst- en Arabidopsis-lijnen onthuld. Genfissie trad op een hoger tempo op dan genfusie in de O. sativa-lijn en was bovendien vaker voorkomend in rijst dan in Arabidopsis.

Genfusie en genfissie zijn dus zeldzame en langzame processen in hogere plantengenomen; ze zouden nuttig moeten zijn om diepere evolutionaire relaties tussen planten te onderzoeken — en de relatie van planten tot andere eukaryote lijnen — waar op sequenties gebaseerde fylogenieën dubbelzinnige of tegenstrijdige resultaten geven.

Primaire factoren die correleren met fusietempo’s zijn de aanwezigheid van transmembraanhelixen in HK’s en de aanwezigheid van DNA-bindende domeinen in RR’s, kenmerken die een correcte (en gescheiden) ruimtelijke locatie vereisen. Bij afwezigheid van dergelijke kenmerken is er een relatieve overvloed aan gefuseerde genen.

We tonen aan dat indels de meest frequente elementaire gebeurtenissen zijn en dat ze in de meeste gevallen optreden aan het N- of C-terminus van de eiwitten. Zoals blijkt uit de genomische buurt/context van de overeenkomstige genen, tonen we aan dat een aanzienlijk aantal van deze terminale indels het gevolg is van genfusies/fissies. We leveren bewijs dat de bijdrage van genfusie/fissie aan de evolutie van multi-domein bacteriële eiwitten minimaal 27% en maximaal 64% bedraagt. We concluderen dat genfusie/fissie een belangrijke bijdrage levert aan de evolutie van multi-domein bacteriële eiwitten.

We vonden dat fusiegebeurtenissen ongeveer vier keer zo vaak voorkomen als fissiegebeurtenissen, en we stelden vast dat in de meeste gevallen een specifieke fusie- of fissiegebeurtenis slechts één keer heeft plaatsgevonden tijdens de evolutie.

Door de meest zuinige paden te analyseren, vinden we dat 87% van de architecturen in de loop van de tijd complexiteit wint door eenvoudige veranderingen, waarbij fusiegebeurtenissen 5,6 keer zoveel architecturen betreffen als fissie.

Deze bomen definieerden tijdlijnen van architectonische ontdekking en onthulden opmerkelijke evolutionaire patronen, waaronder het explosieve verschijnen van domeinkombinaties tijdens de opkomst van organismelijnen, de dominantie van domeinfusieprocessen gedurende de evolutie, en het late verschijnen van een nieuwe klasse multifunctionele modules in Eukarya door fissie van domeinkombinaties

We zochten naar voorbeelden die zijn ontstaan door een van de drie veronderstelde mechanismen: onafhankelijke fusie/fissie, "duplicatie/deletie," en plasmide-gemedieerde "knip en plak." We concluderen dat alle drie mechanismen kunnen worden waargenomen, waarbij onafhankelijke fusie/fissie het meest frequent is.


Welke soorten kanker en erfelijke ziekten zijn in verband gebracht met mutaties in het Notch-pad?

Answer: Tot nu toe zijn mutaties in Notch en andere componenten van het signaalpad ervan betrokken bij een reeks menselijke ziekten (T-cel leukemie en andere kankers, Multiple Sclerose, CADASIL, Alagille-syndroom, Spondylocostale Dysostose), maar er zullen waarschijnlijk in de toekomst meer pathologieën aan Notch worden gekoppeld vanwege de complexiteit van het netwerk.

Vergelijkende functionele genomische analyse identificeerde een signatuur van Notch-activatie in 30% van de HCC-monsters van patiënten.

Hier voerden we volledige transcriptomesequencing uit op een ontdekkingscohort van 18 primaire weefselmonsters van MCL en 2 cellijnen. We vonden terugkerende mutaties in NOTCH1, een bevinding die we bevestigden in een uitbreidingscohort van 108 klinische monsters en 8 cellijnen.

We vonden activerende mutaties in Notch bij meer dan 30% van de ATL-patiënten. Deze activerende mutaties zijn fenotypisch verschillend van die eerder gerapporteerd in T-ALL leukemieën en kunnen polymorfismen vertegenwoordigen voor geactiveerde Notch in menselijke kankers.

We detecteerden Notch1 missense-mutaties in 8,3% van de tumoren (alleen in de locatie van de achterste fossa en bij een 9q33-34 winst).

Belangrijk is dat mutaties van het Notch-eiwit en componenten van het signaalpad ervan betrokken zijn bij een reeks menselijke ziekten (T-cel leukemie en andere kankers, Multiple Sclerose, CADASIL, Alagille-syndroom, Spondylocostale Dysostose).

Hier tonen we aan dat endotheel-specifieke deletie van Jag1 leidt tot cardiovasculaire defecten bij zowel embryonale als volwassen muizen die doen denken aan die bij het Alagille-syndroom.

In deze studie leidde de analyse van 21 Vietnamese ALGS-individuen tot de identificatie van 19 verschillende mutaties (18 JAG1 en 1 NOTCH2), waarvan 17 nieuw zijn, inclusief de derde gerapporteerde NOTCH2-mutatie in het Alagille-syndroom.

De genetica van Holoprosencefalie (HPE), een aangeboren afwijking van de zich ontwikkelende menselijke voorhersenen, is het gevolg van meerdere genetische defecten. De meeste genen die bij HPE betrokken zijn, behoren tot het sonic hedgehog-signaleringspad. Hier beschrijven we een nieuw kandidaatgen geïsoleerd uit array vergelijkende genomische hybridisatie redundante 6qter deleties, DELTA Like 1 (DLL1), dat een ligand is van NOTCH.

Vier genen die een subset van autosomaal recessieve vormen van deze ziekte veroorzaken, zijn geïdentificeerd: DLL3 (SCDO1: MIM 277300), MESP2 (SCDO2: MIM 608681), LFNG (SCDO3: MIM609813) en HES7 (SCDO4). Deze genen zijn allemaal essentiële componenten van het Notch-signaleringspad, dat meerdere rollen speelt in ontwikkeling en ziekte. Eerder werd slechts één SCD-veroorzakende missense-mutatie beschreven in HES7. In deze studie hebben we twee nieuwe missense-mutaties in het HES7-gen geïdentificeerd in één familie,

Hier hebben we autozygotie-mapping gebruikt om een mutatie te identificeren in een vierde Notch-padgen, Hairy-and-Enhancer-of-Split-7 (HES7), in een autosomaal recessieve SCD-familie.

Het Alagille-syndroom (AGS) wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor de Notch-signaleringspadligand Jagged1 (JAG1), die bij 94% van de patiënten worden gevonden. Om de oorzaak van de ziekte te identificeren bij patiënten zonder JAG1-mutaties, hebben we 11 JAG1-mutatie-negatieve probanden met AGS gescreend op veranderingen in het gen voor de Notch2-receptor (NOTCH2). We vonden NOTCH2-mutaties die segregatie vertoonden in twee families en identificeerden vijf getroffen individuen.

Mutaties in het JAG1 (Jagged 1) gen, coderend voor een ligand in het evolutionair geconserveerde Notch-signaleringspad, zijn verantwoordelijk voor AGS. Hier presenteren we zestien verschillende JAG1-genmutaties, waarvan twaalf nieuw zijn en eerder niet beschreven.

In totaal zijn 226 verschillende JAG1-mutaties beschreven in verband met AGS, inclusief onze 36 nieuwe mutaties.

Eerdere studies hebben aangetoond dat een breed spectrum aan JAG1-mutaties resulteert in AGS. Deze omvatten totale genverwijderingen, eiwit-afbrekende, splicing- en missense-mutaties die verspreid zijn over het coderende gebied van het gen. Hier presenteren we de resultaten van JAG1-mutatiescreening door SSCP en FISH bij 105 patiënten met AGS. Voor deze studies werden nieuwe primers ontworpen voor 12 exonen. Mutaties werden geïdentificeerd in 63/105 patiënten (60%)

We hebben 54 AGS-probanden en familieleden gescreend om de frequentie van mutaties in JAG1 te bepalen. Drie patiënten (6%) hadden deleties van het gehele gen. Van de resterende 51 patiënten hadden 35 (69%) mutaties binnen JAG1, geïdentificeerd door SSCP-analyse. Van de 35 geïdentificeerde intragenische mutaties waren alle uniek, met uitzondering van een 5-bp deletie in exon 16, gezien bij twee niet-verwante patiënten, en een C-insertie op base 1618 in exon 9, ook gezien bij twee niet-verwante patiënten.

Analyses van veel patiënten met cytogenetische deleties of herschikkingen hebben het gen gelokaliseerd op chromosoom 20p12, hoewel deleties worden gevonden bij een relatief klein deel van de patiënten (< 7%). We hebben het menselijke Jagged1-gen (JAG1), coderend voor een ligand voor de ontwikkelingsbelangrijke Notch-transmembraanreceptor, in het kritieke gebied van het Alagille-syndroom binnen 20p12 gelokaliseerd.


Kan cognitieve gedragstherapie vermoeidheid bij kankerpatiënten verbeteren?

Answer: Ja, het is gedocumenteerd dat cognitieve gedragstherapie de ernst van vermoeidheidssymptomen bij kankerpatiënten vermindert. Daarnaast is aangetoond dat cognitieve gedragstherapie ook de stemming en de algehele kwaliteit van leven verbetert, en het kan succesvol worden toegepast via verschillende behandelmodaliteiten bij patiënten met kanker.

Lichamelijke activiteit, educatieve interventies en cognitieve gedragstherapie hebben de meest ondersteunende gegevens en kunnen met vertrouwen aan patiënten worden aanbevolen.

Bij vrouwen die radiotherapie ondergaan (3 RCT's) verbeterden hypnose gecombineerd met cognitieve gedragstherapie de stress en vermoeidheid.

Patiënten in de CBT-groep rapporteerden een significant grotere afname van vermoeidheidsscores dan patiënten in de wachtlijstgroep.

Echter, in vergelijking met VCBT-I werd PCBT-I geassocieerd met significant grotere verbeteringen in de ernst van slapeloosheid, vroeg wakker worden, depressie, vermoeidheid en disfunctionele overtuigingen over slaap.

CBT-I kan ook de stemming, vermoeidheid en algehele kwaliteit van leven verbeteren, en kan succesvol worden toegepast via verschillende behandelmodaliteiten, waardoor het mogelijk is een bredere groep patiënten te bereiken die mogelijk geen toegang hebben tot meer traditionele programma's.

Er werden geen groepsverschillen in verbetering waargenomen met betrekking tot kwaliteit van leven, vermoeidheid of stemming.

In geval van aanhoudende vermoeidheid kan gepersonaliseerde cognitieve gedragstherapie worden overwogen.

CONCLUSIE: De resultaten ondersteunen CBTH als een evidence-based interventie om vermoeidheid te beheersen bij patiënten die radiotherapie ondergaan voor borstkanker.

Ernstige vermoeidheid na kankerbehandeling kan effectief worden behandeld met cognitieve gedragstherapie (CBT), maar het is onduidelijk of CBT effect heeft op cognitief functioneren.

CONCLUSIE: CBT voor post-kanker vermoeidheid is al aangetoond als een effectieve therapie.

Veelvoorkomende bijwerkingen zijn kankergerelateerde vermoeidheid, perifere neuropathie en psychologische stress. Beweging en cognitieve gedragstherapie interventies hebben dergelijke bijwerkingen tegengegaan bij andere kankerpatiëntengroepen.

Er is bewijs uit methodologisch rigoureuze gecontroleerde onderzoeken dat beweging, psycho-educatieve interventies en cognitieve gedragstherapie voor slapeloosheid effectief zijn in de behandeling van CRF, en een breed scala aan farmacologische en niet-farmacologische interventies heeft aanvankelijke belofte getoond in eenmalige pilotstudies met kleine, heterogene steekproeven.

CONCLUSIES: Lichamelijke training gecombineerd met cognitieve gedragstherapie en lichamelijke training alleen hadden significante en gunstige effecten op vermoeidheid vergeleken met geen interventie. Lichamelijke training was even effectief als of effectiever dan lichamelijke training gecombineerd met cognitieve gedragstherapie in het verminderen van kankergerelateerde vermoeidheid, wat suggereert dat cognitieve gedragstherapie geen aanvullende gunstige effecten had bovenop de voordelen van lichamelijke training.

RESULTATEN: Beeldspraak/hypnose en CBT/CST interventies hebben verbetering gebracht in alle drie de kankergerelateerde symptomen afzonderlijk: pijn, vermoeidheid en slaapstoornissen.

RESULTATEN: Multilevel modellering toonde aan dat voor wekelijkse FACIT vermoeidheidsgegevens er een significant effect was van de CBTH-interventie op de mate van verandering in vermoeidheid (p < .05), zodanig dat gemiddeld genomen de vermoeidheid van CBTH-deelnemers niet toenam gedurende de behandeling, terwijl de vermoeidheid van de controlegroep lineair toenam.

CONCLUSIE: De resultaten suggereren dat CBTH een effectieve methode is om vermoeidheid te beheersen en mogelijk te voorkomen bij borstkankerpatiënten die radiotherapie ondergaan.

De resultaten waren consistent met de opvatting dat CBTH effectief was in het beheersen van vermoeidheid en huidongemak, en het vergroten van ontspanning.

RESULTATEN: Deelnemers in de internetgroep toonden significante verbeteringen bij de nabeoordeling vergeleken met die in de controlegroep in de algehele ernst van slapeloosheid (F(1,26) = 22,8; p<0,001), slaap efficiëntie (F(1,24) = 11,45; P = 0,002), inslaaptijd (F(1,24) = 5,18; P = 0,03), slaapkwaliteit (F(1,24) = 9,34; P = 0,005), hersteld gevoel bij het ontwaken (F(1,24) = 11,95; P = 0,002) en algemene vermoeidheid (F(1,26) = 13,88; P = 0,001).

Cognitieve gedragstherapie (CBT) heeft vermoeidheid verminderd en de kwaliteit van leven van kankerpatiënten verbeterd; echter is er weinig bekend over de effecten van door verpleegkundigen geleide CBT bij borstkankerpatiënten die radiotherapie ondergaan.

De positieve effecten van cognitieve gedragstherapie bij adolescenten met het chronisch vermoeidheidssyndroom blijven behouden na cognitieve gedragstherapie.


Is het eiwit Fbw7 een SCF-type E3 ubiquitine ligase?

Answer: Fbxw7 (ook bekend als Fbw7, SEL-10, hCdc4, of hAgo) is de F-box eiwitsubunit van een Skp1-Cul1-F-box eiwit (SCF)-type ubiquitine ligase complex dat een centrale rol speelt in de afbraak van leden van de Notch-familie. Het F-box eiwit Fbw7 (ook bekend als Fbxw7, hCdc4 en Sel-10) functioneert als een substraatherkenningscomponent van een SCF-type E3 ubiquitine ligase. SCF(Fbw7) faciliteert polyubiquitinering en daaropvolgende afbraak van verschillende eiwitten zoals Notch, cycline E, c-Myc en c-Jun.

FBW7 (F-box en WD-repeat domein-bevattend 7) is de substraatherkenningscomponent van een evolutionair geconserveerd SCF (complex van SKP1, CUL1 en F-box eiwit)-type ubiquitine ligase.

Echter, zeer weinig E3 ubiquitine ligases zijn bekend die G-CSFR targeten voor het ubiquitine-proteasoom pad. Hier identificeerden we F-box en WD-repeat domein-bevattend 7 (Fbw7), een substraatherkenningscomponent van Skp-Cullin-F box (SCF) E3 ubiquitine ligase, die fysiek associeert met G-CSFR en de ubiquitine-gemedieerde proteasomale afbraak ervan bevordert.

FBW7 is een cruciale component van een SCF-type E3 ubiquitine ligase, die de afbraak van een reeks verschillende doelwit-eiwitten medieert.

F-box en WD-repeat domein-bevattend 7 (FBW7), de substraat-bindende subunit van E3 ubiquitine ligase SCF(FBW7) (een complex van SKP1, cullin-1 en FBW7), speelt belangrijke rollen in diverse fysiologische en pathologische processen.

De tumorsuppressor Fbxw7 (ook bekend als Sel-10, hCdc4, hAgo, of Fbw7) is een F-box eiwit dat functioneert als de substraat-herkenningssubunit van een SCF ubiquitine ligase complex en een groep oncoproteïnen target voor afbraak.

Fbw7 is de substraatherkenningscomponent van het Skp1-Cullin-F-box (SCF)-type E3 ligase complex en een goed gekarakteriseerde tumorsuppressor die talrijke oncoproteïnen voor vernietiging target.

Fbw7 is een lid van de F-box familie eiwitten, die één subunit vormen van het Skp1, Cul1, en F-box eiwit (SCF) ubiquitine ligase complex.

Het F-box eiwit Fbw7 (ook bekend als Fbxw7, hCdc4 en Sel-10) functioneert als een substraatherkenningscomponent van een SCF-type E3 ubiquitine ligase. SCF(Fbw7) faciliteert polyubiquitinering en daaropvolgende afbraak van verschillende eiwitten zoals Notch, cycline E, c-Myc en c-Jun.

Fbxw7 (ook bekend als Fbw7, SEL-10, hCdc4, of hAgo) is de F-box eiwitsubunit van een Skp1-Cul1-F-box eiwit (SCF)-type ubiquitine ligase complex dat een centrale rol speelt in de afbraak van leden van de Notch-familie.

De Fbxw7 (F-box/WD repeat-bevattend eiwit 7; ook genoemd CDC4, Sel10, Ago, en Fbw7) component van het SCF (Skp1/Cullin/F-box eiwit) E3 ubiquitine ligase complex fungeert als tumorsuppressor in verschillende weefsels en target meerdere transcriptie-activatoren en proto-oncogenen voor ubiquitine-gemedieerde afbraak.

We tonen hier aan dat Fbw7 (F-box en WD-repeat domein-bevattend 7), de substraatherkenningscomponent van een SCF (complex van SKP1, CUL1 en F-box eiwit)-type E3 ubiquitine ligase, een sleutelregulator is van NSC/NPC levensvatbaarheid en differentiatie.

Het SCF(Fbw7) ubiquitine ligase complex speelt belangrijke rollen in celgroei, overleving en differentiatie via de ubiquitine-proteasoom-gemedieerde regulatie van eiwitstabiliteit.

F-box en WD-40 domein eiwit 7 (Fbw7) biedt substraatspecificiteit voor het Skp1-Cullin1-F-box eiwit (SCF) ubiquitine ligase complex dat meerdere oncoproteïnen target voor afbraak, waaronder cycline E, c-Myc, c-Jun, Notch, en mammalian target of rapamycin (mTOR).

Mammal Fbw7 (ook bekend als Sel-10, hCdc4, of hAgo) is de F-box eiwitcomponent van een SCF (Skp1-Cul1-F-box eiwit-Rbx1)-type ubiquitine ligase, en de muis Fbw7 wordt prominent tot expressie gebracht in de endotheelcel-lijn van embryo's.

Hier identificeerden we F-box en WD-repeat domein-bevattend 7 (Fbw7), een substraatherkenningscomponent van Skp-Cullin-F box (SCF) E3 ubiquitine ligase die fysiek associeert met G-CSFR en de ubiquitine-gemedieerde proteasomale afbraak ervan bevordert.


Is er een verhoogde incidentie van incontinentie bij atleten?

Answer: Er is een zeer hoge prevalentie van urine-incontinentie bij vrouwelijke atleten.

Urine-incontinentie treft vrouwen van alle leeftijden, inclusief top vrouwelijke atleten, maar wordt vaak ondergerapporteerd. De hoogste prevalentie van urine-incontinentie wordt gerapporteerd bij degenen die deelnemen aan sporten met hoge impact.

De prevalentie van stress urine-incontinentie bij vrouwen is hoog, en ook jongvolwassenen worden getroffen, inclusief atleten, vooral degenen die betrokken zijn bij "high-impact" sporten.

Analyse van deze gegevens suggereert dat de perineale druk verminderd is bij vrouwelijke atleten vergeleken met niet-atletische vrouwen. Een lagere perineale druk correleert met toegenomen symptomen van urine-incontinentie en bekkenbodemdysfunctie.

Urine-incontinentie is een veelvoorkomende aandoening onder atleten die niet openlijk wordt besproken.

Sport op hoog niveau lijkt een significante onafhankelijke risicofactor te zijn voor AI bij gezonde jonge vrouwen.

De prevalentie van LUTS was 54,7%, en 30% voor urine-incontinentie.

LUTS en incontinentie zijn prevalent bij vrouwelijke atleten.

Er is eerder een relatie beschreven tussen sport- of fitnessactiviteiten en urine-incontinentie (UI) bij vrouwen.

Studies hebben ook een hoge prevalentie van SUI aangetoond bij jonge, fysiek fitte vrouwelijke atleten.

Er was urine-incontinentie bij vrouwelijke langeafstandslopers en een correlatie met eetstoornissen.

Jonge vrouwelijke atleten die deelnemen aan high-impact sporten kunnen een hoger risico lopen op urine-incontinentie.

Resultaten gaven aan dat meer dan 25% van degenen die enquêtes invulden incontinentie ervoeren en dat meer dan 90% nooit iemand over hun probleem had verteld en geen kennis had van preventieve maatregelen; 16% meldde dat incontinentie hun kwaliteit van leven negatief beïnvloedde.

Er is een zeer hoge prevalentie van urine-incontinentie bij vrouwelijke atleten.

Vrouwelijke atleten moeten worden geadviseerd over het verhoogde risico op urine-incontinentie bij ultra high-impact sporten en eetstoornissen.

Stress urine-incontinentie vormt een belemmering voor de deelname van vrouwen aan sport- en fitnessactiviteiten en kan daarom een bedreiging zijn voor de gezondheid, het zelfbeeld en het welzijn van vrouwen. De prevalentie tijdens sport bij jonge, nulipare elite-atleten varieert tussen 0% (golf) en 80% (trampolinespringers). De hoogste prevalentie wordt gevonden in sporten die activiteiten met hoge impact omvatten zoals gymnastiek, atletiek en sommige balsporten.

Urineverlies komt vaak voor bij elite-atleten en dansers, vooral tijdens training, maar ook tijdens dagelijkse activiteiten.

Er is een hoge prevalentie van stress- en aandrangincontinentie bij vrouwelijke elite-atleten. De frequentie van SUI en aandrangincontinentie was significant hoger bij atleten met eetstoornissen vergeleken met gezonde atleten.

High-impact sportactiviteiten kunnen urine-incontinentie veroorzaken.

Urine-incontinentie tijdens fysieke stress is gebruikelijk bij jonge nulipare vrouwen.

Incontinentie tijdens fysieke stress is gebruikelijk bij jonge, zeer fitte, nulipare vrouwen.


Wat is het overervingspatroon van het Apert-syndroom?

Answer: Het Apert-syndroom is een aandoening met autosomaal dominant overervingspatroon.

Het Apert-syndroom is een zeldzame aandoening met autosomaal dominant overervingspatroon veroorzaakt door mutaties in het FGFR2-gen op locus 10q26; patiënten met dit syndroom vertonen ernstige syndactylie, exophthalmie, oculaire hypertelorisme en hypoplastisch middengezicht met klasse III malocclusie, naast systemische afwijkingen.

Het Apert-syndroom wordt gekenmerkt door craniosynostose en syndactylie van handen en voeten. Hoewel de meeste gevallen sporadisch zijn, is een autosomaal dominant overervingspatroon goed gedocumenteerd.

Apert-syndroom, of acrocephalosyndactylie, wordt gekenmerkt door craniosynostose en vroege epifysaire sluiting wat resulteert in diverse misvormingen van de schedel, handen en voeten. Typisch een sporadische aandoening, is autosomaal dominante overerving met volledige penetrantie bekend.

We rapporteren twee observaties van prenatale diagnose van het Apert-syndroom. Deze zeldzame genetische aandoening suggereert een autosomaal dominant overervingspatroon, maar bijna alle beschreven gevallen zijn sporadisch; het verantwoordelijke gen is nog niet gelokaliseerd.

De familiale gevallen, het gelijke aantal getroffen mannen en vrouwen, en de verhoogde leeftijd van de vader bij sporadische gevallen suggereren sterk een autosomaal dominant overervingspatroon.

Dit rapport presenteert het eerste voorbeeld van mannelijke overdracht van het Apert acrocephalosyndactylie syndroom. Vrouwelijke overdracht is gerapporteerd in de vijf voorgaande goed gedocumenteerde gevallen van dominante overerving van het syndroom.


Wat is het meest gebruikte model voor de studie van multiple sclerose (MS)?

Answer: Experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) is een klassiek, conventioneel en algemeen erkend diermodel voor het bestuderen van multiple sclerose (MS). EAE is het beste beschikbare model voor de ontstekingsprocessen die optreden bij MS, en voor het ziekteproces. Een minder vaak gebruikt model is dat van het Theiler's muriene encefalomyelitis virus (TMEV).

experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) diermodel van multiple sclerose

Veel aspecten van MS kunnen worden nagebootst in het diermodel van myeline oligodendrocyte glycoproteïne experimentele auto-immuun encefalomyelitis (MOG-EAE)

het chronische experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) muismodel van MS

Het doel van onze studie was het karakteriseren van de sensorische afwijkingen en in het bijzonder de klinische tekenen die verband houden met aanhoudende pijn in twee modellen van experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) bij de rat

Experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) is een diermodel voor het bestuderen van multiple sclerose (MS)

Theiler's muriene encefalomyelitis virus (TMEV) infectie van muizen is een experimenteel model voor multiple sclerose (MS)

experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), een diermodel van multiple sclerose (MS)

In deze studie onderzochten we of in een diermodel voor MS, namelijk experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), vergelijkbare veranderingen optreden

Experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), een algemeen erkend diermodel van multiple sclerose (MS)

we gebruikten het Theiler's muriene encefalomyelitis virus (TMEV) model van MS

In een murien ziektemodel, experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) muizen zonder cyclophiline D (CyPD)

experimentele auto-immuun encefalomyelitis, een diermodel van multiple sclerose

Ontstekingsziekten van het CZS, zoals MS en het diermodel EAE

de sterke impact van het klassieke MS-model experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE)

een diermodel van multiple sclerose (MS): ziekte-modificerende activiteit op acute en chronische recidiverende experimentele allergische encefalomyelitis (EAE).

De immunologie van multiple sclerose en het diermodel, experimentele allergische encefalomyelitis

EAE is het beste beschikbare model voor de ontstekingsprocessen die optreden bij MS, en voor het ziekteproces

De huidige studie behandelde deze vraag met behulp van het model van experimentele allergische encefalomyelitis (EAE)

Het conventionele diermodel van MS, experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE)

Om neurologische stoornissen kwantitatief te beoordelen in een diermodel van multiple sclerose (MS), hebben we een gericht model van experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) gebruikt

Experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) is een goed bestudeerde ziekte bij knaagdieren die veel klinische en pathologische kenmerken van MS nabootst, inclusief ontsteking van het centraal zenuwstelsel en demyelinisatie

Zowel multiple sclerose (MS) als experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE), het diermodel ervan, omvatten een ontstekingsaanval op de witte stof van het centraal zenuwstelsel (CZS)

zowel MS-patiënten als het MS-diermodel, experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE)

In het MS-diermodel experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE)

multiple sclerose en het diermodel, experimentele auto-immuun encefalomyelitis

ontstekingsdemyelinisatie in multiple sclerose (MS) laesies en experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE)


Wat is de gebruikelijke HER-2 status bij borstkanker geassocieerd met het Li-Fraumeni syndroom?

Answer: Bij tot twee derde van de borstkankerpatiënten geassocieerd met het Li-Fraumeni syndroom werd de HER-2 status als positief vastgesteld.

Borstkanker is de meest voorkomende tumor bij het Li-Fraumeni syndroom (LFS), een zeldzaam erfelijk kankersyndroom geassocieerd met germinale mutaties in het TP53-gen. Recente gegevens tonen aan dat borstkanker bij dragers van germinale TP53-mutaties vaak HER2+ is (63-83%).

Borstkankers bij TP53-mutatie dragers zijn recent vaker gerapporteerd als hormoonreceptor- en HER-2 positief via immunohistochemie en FISH in kleine series.

De meeste DCIS en invasieve ductale carcinomen bij LFS zijn hormoonreceptor-positief en/of HER-2 positief.

Vroege aanvang van HER2-positieve borstkanker wordt geassocieerd met germinale TP53-mutaties.

Germinale TP53-mutaties predisponeren voor vroege aanvang van borstkanker bij vrouwen en worden geassocieerd met het Li-Fraumeni syndroom.

Patiënten die positief testten voor germinale TP53-mutaties (n = 30) werden vergeleken met controles (n = 79). Amplificatie en/of overexpressie van de humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) werd gevonden in 67% van de tumoren van de gevallen, vergeleken met 25% bij de controles (P = .0001).

Deze studie suggereert een associatie tussen germinale TP53-mutaties en vroege aanvang van HER2-positieve borstkanker.

Een nieuw HER2-positief borstkankerfenotype voortkomend uit germinale TP53-mutaties.

Het Li-Fraumeni syndroom wordt veroorzaakt door een germinale TP53-mutatie en is geassocieerd met een hoog risico op borstkanker op jonge leeftijd.

Patiënten met een TP53-mutatie vertoonden een significant hogere kans op het ontwikkelen van borstkanker met amplificatie van de humane epidermale groeifactor receptor (HER2) (83%) vergeleken met de cohort van jonge borstkankerpatiënten (16%);

borstkanker die ontstaat op basis van een erfelijke TP53-mutatie vertoont zeer waarschijnlijk amplificatie van HER2.


Wat is de behandeling van triiodothyronine-toxicose?

Answer: De behandeling van T3-toxicose is een complex medisch probleem omdat het niet goed reageert op de verschillende opties. De gebruikelijke behandeling omvat antithyroïdmedicijnen zoals propylthiouracil, radioactief jodium of bètablokkers zoals propranolol; chirurgie kan in sommige gevallen ook noodzakelijk zijn.

Drie patiënten voldeden aan de criteria voor vrije T3-toxicose en drie hadden subklinische hyperthyreoïdie. Alle zes patiënten hadden bij het onderzoek van de schildklier ofwel multinodulaire klieren of een enkele nodulus. Vier patiënten werden behandeld met radioactief jodium of chirurgie, wat in drie gevallen leidde tot het herstel van de onderdrukking van TSH.

6 maanden behandeling met propranolol (160 mg/dag) bij acht patiënten met T3 (triiodothyronine) toxicose. De totale serum T3-concentraties vertoonden een significante (p minder dan 0,01) en aanhoudende daling tot ongeveer 80% van de waarden vóór de behandeling.

Beide patiënten reageerden op therapie met propylthiouracil.


Zijn er enhancer-RNA's (eRNA's)?

Answer: Ja. Actieve enhancers worden getranscribeerd en produceren een klasse van niet-coderende RNA's die enhancer-RNA's (eRNA's) worden genoemd. eRNA's verschillen van lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), maar deze twee soorten niet-coderende RNA's kunnen een vergelijkbare rol spelen bij de activatie van mRNA-transcriptie.

actieve enhancers worden getranscribeerd en produceren een klasse van niet-coderende RNA's die enhancer-RNA's (eRNA's) worden genoemd. eRNA's verschillen van lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), maar deze twee soorten niet-coderende RNA's kunnen een vergelijkbare rol spelen bij de activatie van mRNA-transcriptie

eRNA's kunnen vervolgens de interactie tussen enhancer en promotor vergemakkelijken of promotor-gedreven transcriptie activeren

Enhancer-RNA's: een klasse van lange niet-coderende RNA's gesynthetiseerd bij enhancers

Enhancer-RNA's en gereguleerde transcriptieprogramma's

enhancers zijn in brede zin getranscribeerd, wat resulteert in de productie van enhancer-afgeleide RNA's, of eRNA's

De opkomende rollen van eRNA's in transcriptieregulerende netwerken

we vonden dat bepaalde enhancer-RNA's (eRNA's) de chromatintoegankelijkheid van het transcriptiemachinerie op loci die meesterregulatoren van myogenese coderen (d.w.z. MyoD/MyoG) reguleren, wat hun belang en sitespecifieke impact in cellulaire programmering suggereert

Enhancer-RNA's: de nieuwe moleculen van transcriptie

de ontdekking dat distale regulerende elementen, bekend als enhancers, worden getranscribeerd en dat dergelijke enhancer-afgeleide transcripties (eRNA's) een cruciale functie vervullen in transcriptieactivatie, heeft een nieuwe dimensie toegevoegd aan transcriptieregulatie

eRNA's bereiken het hart van transcriptie

Recente studies hebben de functie van enhancer-RNA's (eRNA's) onthuld, dit zijn lange niet-coderende RNA's die worden getranscribeerd van genenhancerregio's, in transcriptieregulatie.

Sinds de ontdekking dat veel transcriptie-enhancers worden getranscribeerd in lange niet-coderende RNA's die "enhancer-RNA's" (eRNA's) worden genoemd, is hun vermeende rol in enhancerfunctie bediscussieerd.

Een subset van enhancers wordt bezet door RNA-polymerase II (RNAP II) en getranscribeerd om lange niet-coderende RNA's te produceren die eRNA's worden genoemd.

Zeer recent bewijs wijst erop dat sommige eRNA's een rol spelen bij het initiëren of activeren van transcriptie, mogelijk door te helpen bij het rekruteren en/of stabiliseren van de binding van het algemene transcriptiemachinerie aan de proximale promotor van hun doelgenen.

Naast de wijdverspreide transcriptie van lange niet-coderende RNA's (lncRNA's) in zoogdiercellen, worden bidirectionele ncRNA's getranscribeerd op enhancers, en worden daarom enhancer-RNA's (eRNA's) genoemd. Het is echter onduidelijk gebleven of deze eRNA's functioneel zijn of slechts een reflectie van enhanceractivatie.

Opmerkelijk is dat RNAPII bij enhancers bidirectioneel een nieuwe klasse van enhancer-RNA's (eRNA's) transcribeert binnen enhancer-domeinen die worden gedefinieerd door de aanwezigheid van histon H3 monomethylering op lysine 4. Het niveau van eRNA-expressie bij neuronale enhancers correleert positief met het niveau van boodschapper-RNA-synthese bij nabijgelegen genen, wat suggereert dat eRNA-synthese specifiek plaatsvindt bij enhancers die actief betrokken zijn bij het bevorderen van mRNA-synthese.

Een functie van CBP bij enhancers kan zijn om RNA-polymerase II (RNAPII) te rekruteren, aangezien we ook activiteit-gereguleerde RNAPII-binding aan duizenden enhancers observeerden. Opmerkelijk is dat RNAPII bij enhancers bidirectioneel een nieuwe klasse van enhancer-RNA's (eRNA's) transcribeert binnen enhancer-domeinen die worden gedefinieerd door de aanwezigheid van histon H3 monomethylering op lysine 4.

Enhancer-RNA's (eRNA's) zijn een klasse van lange niet-coderende RNA's (lncRNA) die worden uitgedrukt door actieve enhancers, waarvan de functie en werkingsmechanisme nog niet definitief zijn vastgesteld. Hier tonen we aan dat eRNA's de overgang van gepauzeerd RNA-polymerase II (RNAPII) naar productieve elongatie vergemakkelijken door te fungeren als een lokaas voor het negatieve elongatiefactor (NELF) complex bij inductie van onmiddellijke vroege genen (IEG's) in neuronen.

Recente studies hebben aangetoond dat actieve enhancers worden getranscribeerd en een klasse van niet-coderende RNA's produceren die enhancer-RNA's (eRNA's) worden genoemd. eRNA's verschillen van lange niet-coderende RNA's (lncRNA's), maar deze twee soorten niet-coderende RNA's kunnen een vergelijkbare rol spelen bij de activatie van mRNA-transcriptie.


Welke zijn de bekende menselijke transmembrane nucleoporines?

Answer: Transmembrane nucleoporines (NUPs) zijn integrale membraanelementen van de eukaryote nucleaire porie, die een belangrijke rol spelen bij de assemblage van het nucleaire poriecomplex (NPC). Hoewel het NPC een geconserveerd kenmerk is van alle eukaryoten, bezitten verschillende lijnen enkele onderscheidende transmembrane NUP-subunits. Momenteel zijn vier menselijke transmembrane NUPs gekarakteriseerd, namelijk: NDC1 (ook bekend als TMEM48 of NET3 of hNDC1), POM121 (ook bekend als Nup121), GP210 (ook bekend als nucleaire poriemembraanglycoproteïne 210 of nucleaire envelopporiemembraaneiwit POM 210, POM210 of Nup210) en TMEM33 (of DB83).

de transmembrane nucleoporin POM121 is cruciaal voor de incorporatie van het Nup107/160-complex in nieuwe assemblageplaatsen, specifiek tijdens de interfase.

NDC1 is een transmembrane nucleoporin die vereist is voor NPC-assemblage en nucleocytoplasmatisch transport.

Het enige eiwit waarvan bekend is dat het zich lokaliseert tot en belangrijk is bij de assemblage van beide giststructuren is het integrale membraaneiwit Ndc1p. Echter, er waren geen homologen van Ndc1p gekarakteriseerd in metazoa. Hier identificeren en analyseren we NDC1-homologen die door de evolutie heen geconserveerd zijn. We tonen aan dat de algemene topologie van deze homologen behouden is. Elk bevat zes transmembrane segmenten in het N-terminale halfrond en heeft een grote oplosbare C-terminale helft van ongeveer 300 aminozuren.

Hoewel niet bekend is of het vertebraten NDC1-eiwit zich lokaliseert tot nucleaire poriën zoals zijn gisttegenhanger, bevat de menselijke homoloog drie FG-herhalingen in het C-terminus, een kenmerk van veel nucleaire porie-eiwitten.

We brengen gegevens uit een andere studie samen om aan te tonen dat de menselijke homoloog van NDC1 het bekende binnenste nucleaire membraaneiwit NET3 is.

De geconserveerde transmembrane nucleoporin NDC1

We karakteriseren vertebraten NDC1—een transmembrane nucleoporin die geconserveerd is tussen gist en metazoa

gp210 is een belangrijk bestanddeel van het nucleaire poriecomplex (NPC) met mogelijke structurele en regulerende rollen. Het interageert met componenten van het NPC via zijn C-terminale domein (CTD), dat volgt op een transmembrane domein en een enorme (ongeveer 200 kDa) N-terminale regio die zich bevindt in het lumen van de perinucleaire ruimte.

Het membraan-doorstekende glycoproteïne gp210 is een belangrijk onderdeel van het nucleaire poriecomplex. Deze nucleoporin bevat een groot cisternaal N-terminaal domein, een korte C-terminale cytoplasmatische staart en een enkel transmembrane segment.

We stellen voor dat gp210 georganiseerd is in het poriemembraan als een grote reeks gp210-dimeren die mogelijk een luminale submembraaneiwitskelet vormen.

Patiënten met primaire biliary cirrose (PBC) produceren vaak autoantilichamen tegen gp210, een integraal glycoproteïne van de nucleaire poriën. Dit eiwit bestaat uit drie hoofdgebieden: een groot geglycosyleerd luminaal domein, een enkel hydrofoob transmembrane segment en een korte cytoplasmatische staart.

Patiënten met primaire biliary cirrose ontwikkelen vaak autoantilichamen gericht tegen gp210, een belangrijk glycoproteïne van het nucleaire poriecomplex. Dit eiwit bevat een groot geglycosyleerd cisternaal domein, een enkel transmembrane segment en een korte cytoplasmatische staart.

Autoantilichamen van patiënten met primaire biliary cirrose herkennen een beperkt gebied binnen de cytoplasmatische staart van het nucleaire poriemembraanglycoproteïne Gp210

Patiënten met primaire biliary cirrose (PBC) hebben vaak autoantilichamen tegen een 210-kD integraal glycoproteïne van het nucleaire envelopporiemembraan. Dit eiwit, genaamd gp210, heeft een 1.783-aminozuur lang amino-terminale domein gelegen in de perinucleaire ruimte, een 20-aminozuur transmembrane segment en een 58-aminozuur cytoplasmatische carboxy-terminale staart.

We onderzochten de wisselwerking tussen importreceptoren en de transmembrane nucleoporin Pom121.

Omgekeerd is de transmembrane nucleoporin POM121 cruciaal voor de incorporatie van het Nup107/160-complex in nieuwe assemblageplaatsen, specifiek tijdens de interfase.

Hier karakteriseren we vertebraten NDC1—een transmembrane nucleoporin die geconserveerd is tussen gist en metazoa.

Hier rapporteren we de oplossingsstructuur van het menselijke gp210 CTD zoals bepaald door verschillende spectroscopische technieken.

Met gebruik van menselijk gp210 geïsoleerd uit HeLa-cellen vonden we het luminale domein als het belangrijkste doelwit.

In vertebratencellen zijn GLYCOPROTEÏNE VAN 210 kD (gp210), PORIEMEMBRAANEIWIT VAN 121 kD (Pom121) en NUCLEAIRE DELINGSCYCLUS1 (NDC1) geïdentificeerd als integrale poriemembraaneiwitten (Cronshaw et al., 2002).


Welke E3 ubiquitine-ligase bemiddelt de ubiquitinering en afbraak van de interferonreceptor type 1 (IFNAR1)?

Answer: Ubiquitinering en afbraak van de IFNAR1 (interferon alfa receptor 1) subeenheid van de type I interferon (IFN) receptor wordt gemedieerd door de SCFbeta-Trcp (Skp1-Cullin1-F-box eiwit beta transducin repeat-bevattend eiwit) E3 ubiquitine-ligase op een fosforyleringsafhankelijke wijze.

De ubiquitinering van IFNAR1 wordt gefaciliteerd door de βTrcp E3 ubiquitine-ligase die wordt gerekruteerd naar IFNAR1 na fosforylering van zijn degron, welke wordt geïnduceerd door de ligand.

Zowel ligand-afhankelijke als -onafhankelijke routes komen samen op de fosforylering van Ser(535) binnen het IFNAR1 degron, wat leidt tot rekrutering van beta-Trcp E3 ubiquitine-ligase en gelijktijdige ubiquitinering en afbraak.

De SCF(betaTrcp) (Skp1-Cullin1-F-box complex) E3 ubiquitine-ligase die de ubiquitinering en afbraak van IFNAR1 in cellen medieert, kan in vitro beide typen ketens koppelen.

De niveaus van IFNAR1 (gereguleerd via afbraak gemedieerd door de betaTrcp E3 ubiquitine-ligase) en IFNalpha signalering waren verlaagd in de 1205Lu melanoomacellijn die geactiveerde BRAF bevat en hoge niveaus van betaTrcp ubiquitine-ligase vertoont.

IFNalpha bevordert de fosforylering van IFNAR1 op Ser535, gevolgd door rekrutering van de E3 ubiquitine-ligase, beta-TrCP2 (beta-transducin repeats-bevattend eiwit 2), ubiquitinering van IFNAR1 en proteolyse.

Ubiquitinering, endocytose en lysosomale afbraak van de IFNAR1 (interferon alfa receptor 1) subeenheid van de type I interferon (IFN) receptor wordt gemedieerd door de SCFbeta-Trcp (Skp1-Cullin1-F-box eiwit beta transducin repeat-bevattend eiwit) E3 ubiquitine-ligase op een fosforyleringsafhankelijke wijze.

Hier tonen we aan dat IFNAR1 interactie aangaat met het Homoloog van Slimb (HOS) F-box eiwit op een fosforyleringsafhankelijke wijze, en dat deze interactie wordt bevorderd door interferon alfa (IFNalpha). IFNAR1 wordt in vitro ubiquitineert door de Skp1-Cullin1-HOS-Roc1 (SCF(HOS)) ubiquitine-ligase.


Zijn geconserveerde niet-coderende elementen geassocieerd met de evolutie van dierlijke lichaamsplannen?

Answer: Ja. Cis-regulerende inputs geïdentificeerd door CNE's ontstonden tijdens het "herbedraden" van regulerende interacties die plaatsvonden tijdens de vroege evolutie van dieren. Bijgevolg bevatten verschillende diergroepen, met verschillende kern-GRNs, alternatieve sets van CNE's. Door de daaropvolgende stabiliteit van dierlijke lichaamsplannen, zijn deze kernregulerende sequenties parallel geëvolueerd onder sterke zuiverende selectie in verschillende diergroepen.

Hier bespreken we het bewijs dat CNE's deel uitmaken van de kern genregulerende netwerken (GRNs) die alternatieve dierlijke lichaamsplannen specificeren. De belangrijkste diergroepen ontstonden meer dan 550 miljoen jaar geleden. Wij stellen voor dat de cis-regulerende inputs geïdentificeerd door CNE's ontstonden tijdens het "herbedraden" van regulerende interacties die plaatsvonden tijdens de vroege evolutie van dieren. Bijgevolg bevatten verschillende diergroepen, met verschillende kern-GRNs, alternatieve sets van CNE's. Door de daaropvolgende stabiliteit van dierlijke lichaamsplannen, zijn deze kernregulerende sequenties parallel geëvolueerd onder sterke zuiverende selectie in verschillende diergroepen.

Geconserveerde niet-coderende elementen en de evolutie van dierlijke lichaamsplannen.


Welke genen werden gevonden als gemethyleerd in blaaskankercellen?

Answer: Bij blaaskanker werden hepaCAM (hepatocyte cell adhesion molecule), RARβ(2), APC, TPEF (transmembraaneiwit met epidermale groeifactor- en follistatin-domein), RASSF1A, p14(ARF) en p16 genen gevonden als gemethyleerd. Deze methyleringsevenementen bleken geassocieerd te zijn met downregulatie van genexpressie.

De CpG-eiland in de promotor van het hepaCAM-gen was hypergemethyleerd in zowel blaaskarcinoomweefsel als cellijnen (T24 en BIU-87). Verder werd aberrante methylering van de promotor geassocieerd met verminderde expressie.

Abnormale hypermethylering in het CpG-eiland van de hepaCAM-promotor is betrokken bij het ontbreken van hepaCAM-genexpressie bij het optreden van blaaskanker.

Gemethyleerde RARβ(2) en APC waren significant hoger bij blaaskankerpatiënten (62,8%, 59,5%) dan bij goedaardige gevallen (16,4%, 5%) maar niet gedetecteerd bij gezonde vrijwilligers (0%) (P < 0,0001).

Van de 128 patiënten met bilharziale blaaskanker toonden 94 (73,4%) gemethyleerd RARβ(2) en 86 (67,2%) gemethyleerd APC.

Daarom zouden gemethyleerde RARβ(2) en APC-genen waardevolle urine moleculaire markers kunnen zijn voor vroege detectie van bilharziale en niet-bilharziale blaaskanker.

Methylering van exon 2 remt hepaCAM-expressie in overgangscelcarcinoom van de blaas.

De expressie van hepaCAM was afwezig in T24- en BIU-87-cellen, en we vonden dat exon 2 van hepaCAM gemethyleerd was in deze twee cellen.

hepaCAM mRNA werd opnieuw tot expressie gebracht en de methyleringsstatus van hepaCAM exon 2 werd omgekeerd na behandeling met 5-Aza-CdR.

De methyleringsgraad van hepaCAM exon 2 was significant hoger in blaaskankerweefsel dan in aangrenzend weefsel.

Recent werd methylering van het TPEF-gen (transmembraaneiwit met epidermale groeifactor- en follistatin-domein) gerapporteerd in menselijke colon-, maag- en blaaskankercellen.

Hypermethylering van ten minste één van drie tumorsuppressorgenen (APC, RASSF1A en p14(ARF)) werd gevonden in alle 45 tumor-DNA's (100% diagnostische dekking).

Methylering van het CpG-eiland in de promotor van het p16-gen in menselijke blaaskankercellen stopte niet de vorming van een transcript dat 20 kb stroomopwaarts werd geïnitieerd door de p19-promotor, maar voorkwam wel de expressie van een p16-transcript.

We presenteren ook het eerste functionele bewijs dat methylering van slechts een klein aantal CpG-sites de p16-promotoractiviteit significant kan downreguleren, waarmee het model van progressieve inactivatie van dit tumorsuppressorgen door DNA-methylering wordt ondersteund.

Hypermethylering van het hepaCAM-gen werd omgekeerd en de expressie van het mRNA en eiwit werd opnieuw geactiveerd in twee cellijnen door de DNA-methylering remmer 5-aza-CdR.


Zijn DNA-methylatiekaarten toepasbaar voor de diagnose van niet-kleincellige longcarcinomen?

Answer: Ja.

Analyse van de MethylCap-seq-gegevens toonde een sterke positieve correlatie tussen replicaatexperimenten en tussen gepaarde tumor/longmonsters. We identificeerden 57 differentieel gemethyleerde regio's (DMR's) die aanwezig waren in alle NSCLC-tumoren die met MethylCap-seq werden geanalyseerd. Terwijl hypomethyleerde DMR's niet correleerden met een specifieke functionele categorie genen, waren de hypermethyleerde DMR's sterk geassocieerd met genen die transcriptieregulatoren coderen. Bovendien waren subtelomerische regio's en satellietherhalingen hypomethyleerd in de NSCLC-monsters. We identificeerden ook DMR's die specifiek waren voor twee van de belangrijkste subtypen van NSCLC, adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen.

Gezamenlijk bieden we een bron met genoomwijde DNA-methylatiekaarten van NSCLC en hun bijbehorende longweefsels, en uitgebreide lijsten van bekende en nieuwe DMR's en geassocieerde genen in NSCLC.

Genoomwijde DNA-methylatieprofilering van niet-kleincellige longcarcinomen.

Genoomwijde DNA-methylatieanalyse identificeert nieuwe gemethyleerde genen in niet-kleincellige longcarcinomen.

Om kandidaatmarkers te identificeren voor gebruik bij de diagnose van NSCLC, gebruikten we genoomwijde DNA-methylatiekaarten die we eerder hadden gegenereerd met MethylCap en next-generation sequencing en somden we de meest significante differentieel gemethyleerde regio's (DMR's) op. De 25 DMR's met de hoogste significantie in hun methylatiescores werden geselecteerd. De methylatiestatus van deze DMR's werd onderzocht in 61 tumoren en bijbehorend controllongweefsel met behulp van methylatiespecifieke polymerasekettingreactie.

We vonden 12 nieuwe DMR's die significante verschillen vertoonden tussen tumor- en controllongweefsels. We identificeerden ook drie nieuwe DMR's voor elk van de twee meest voorkomende NSCLC-subtypen, adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen. We stellen een panel van vijf DMR's voor, samengesteld uit nieuwe en bekende markers die een hoge specificiteit en sensitiviteit vertonen om tumoren te onderscheiden van controllongweefsels.

Het is een zeer stabiele en specifieke modificatie en daarom in principe een zeer geschikte marker voor epigenetische fenotypering van tumoren. Hier presenteren we een genoomwijde DNA-methylatieanalyse van NSCLC-monsters en bijbehorende longweefsels, waarbij we MethylCap en next generation sequencing (MethylCap-seq) combineren om uitgebreide DNA-methylatiekaarten van de tumor en bijbehorende longmonsters te leveren.

Hier presenteren we een genoomwijde DNA-methylatieanalyse van NSCLC-monsters en bijbehorende longweefsels, waarbij we MethylCap en next generation sequencing (MethylCap-seq) combineren om uitgebreide DNA-methylatiekaarten van de tumor en bijbehorende longmonsters te leveren. De MethylCap-seq-gegevens werden gevalideerd door bisulfietsequencing en methylatiespecifieke polymerasekettingreactie van geselecteerde regio's.


Welk domein van TIA-1 is noodzakelijk voor de assemblage van stressgranules?

Answer: TIA-1 is een RNA-bindend eiwit dat de assemblage van stressgranules (SG's) bevordert, discrete cytoplasmatische insluitsels waarin gestagneerde translatie-initiatiescomplexen dynamisch worden gerekruteerd in cellen die aan omgevingsstress worden blootgesteld. De RNA-herkenningsmotieven van TIA-1 zijn gekoppeld aan een glutamine-rijk prion-gerelateerd domein (PRD). Truncatie-mutanten zonder het PRD-domein induceren geen spontane SG's en worden niet gerekruteerd naar arseniet-geïnduceerde SG's, terwijl het PRD aggregaten vormt die in cellen met lage expressie worden gerekruteerd naar SG's maar de SG-assemblage verhinderen in cellen met hoge expressie.

Tia1/Pub1 is een component van stressgranules met een Q/N-rijk priondomein

Codependente functies van RSK2 en de apoptose-bevorderende factor TIA-1 in stressgranule-assemblage en celsurvival

We rapporteren een onverwachte link tussen stressgranules en de serine/threonine-kinase RSK2. In gestreste borstcellen colocaliseert endogene RSK2 in granules met TIA-1 en poly(A)-bindend eiwit 1, en de sequestratie van RSK2 en TIA-1 vertoont codependentie. Het N-terminale kinase-domein van RSK2 regelt de directe interactie met het prion-gerelateerde domein van TIA-1

TIA-1 is een RNA-bindend eiwit dat de assemblage van stressgranules (SG's) bevordert, discrete cytoplasmatische insluitsels waarin gestagneerde translatie-initiatiescomplexen dynamisch worden gerekruteerd in cellen die aan omgevingsstress worden blootgesteld. De RNA-herkenningsmotieven van TIA-1 zijn gekoppeld aan een glutamine-rijk prion-gerelateerd domein (PRD). Truncatie-mutanten zonder het PRD-domein induceren geen spontane SG's en worden niet gerekruteerd naar arseniet-geïnduceerde SG's, terwijl het PRD aggregaten vormt die in cellen met lage expressie worden gerekruteerd naar SG's maar de SG-assemblage verhinderen in cellen met hoge expressie

Het PRD van TIA-1 vertoont veel kenmerken van prionen: concentratie-afhankelijke aggregatie die wordt geremd door de moleculaire chaperonne heat shock protein (HSP)70; resistentie tegen protease-afbraak; sequestratie van HSP27, HSP40 en HSP70; en inductie van HSP70, een feedback-regulator van PRD-disaggregatie. Vervanging van het PRD door het aggregatiedomein van een gistprion, SUP35-NM, herstelt de SG-assemblage, wat bevestigt dat een priondomein de assemblage van SG's kan mediëren

Onze resultaten tonen aan dat prion-achtige aggregatie van TIA-1 de vorming van SG's reguleert stroomafwaarts van eIF2alpha-fosforylering als reactie op stress

De assemblage van stressgranules wordt gemedieerd door prion-achtige aggregatie van TIA-1.


Is het eiwitproduct van het cylindromatose-gen (CYLD) een deubiquitinerende enzym?

Answer: CYLD is een tumorsuppressorgen dat gemuteerd is in een goedaardig huidaandoening genaamd cylindromatose. Het CYLD-genproduct is een deubiquitinerende enzym die de celproliferatie, celdood en ontstekingsreacties reguleert, voornamelijk door het remmen van NF-kappaB-signaaltransductie.

CYLD werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een tumorsuppressorgen dat gemuteerd is bij familiale cylindromatose, een autosomaal dominante aanleg voor meerdere goedaardige huidtumoren die cylindromen worden genoemd. Het CYLD-eiwit is een deubiquitinerende enzym die fungeert als een negatieve regulator van NF-κB- en JNK-signaaltransductie via interactie met NEMO en TNFR-geassocieerde factor 2.

CYLD, een deubiquitinerende enzym (DUB), is een cruciale regulator van diverse cellulaire processen, variërend van proliferatie en differentiatie tot ontstekingsreacties, door het reguleren van meerdere belangrijke signaalroutes zoals het nuclear factor kappa B (NF-κB) pad.

CYLD is een lysine 63-deubiquitinerende enzym die NF-κB- en JNK-signaaltransductie remt.

Het tumorsuppressorgen CYLD is een deubiquitinerende enzym die verschillende signaalroutes negatief reguleert door het verwijderen van lysine 63-gekoppelde polyubiquitineketens van specifieke substraten.

De cylindromatose tumorsuppressor (CYLD) is een deubiquitinerende enzym die betrokken is bij verschillende aspecten van adaptieve en aangeboren immuunresponsen.

Het cylindromatose-gen (CYLD) werd geïdentificeerd als een tumorsuppressorgen dat gemuteerd is bij familiale cylindromatose (Brooke-Spiegler syndroom), een autosomaal-dominante aanleg voor meerdere tumoren van de huidaanhangsels. CYLD is een deubiquitinerende enzym die fungeert als een negatieve regulator van het nuclear factor κB (NF-κB) signaalpad door lysine-63-gekoppelde polyubiquitineketens van NF-κB activerende eiwitten te verwijderen.

Hier identificeren we de deubiquitinerende enzym CYLD, het familiale cylindromatose tumorsuppressorgen, als een negatieve regulator van proximale gebeurtenissen in Wnt/bèta-catenine signalering.

CYLD is een tumorsuppressorgen dat gemuteerd is in een goedaardig huidaandoening genaamd cylindromatose. Het CYLD-genproduct is een deubiquitinerende enzym die de celproliferatie, celdood en ontstekingsreacties reguleert, voornamelijk door het remmen van NF-kappaB-signaaltransductie.

Cyld codeert voor een 956-aminozuur deubiquitinerende enzym (CYLD), die een negatieve regulator is van nuclear factor kappaB en mitogeen-geactiveerde proteïnekinase paden.

De deubiquitinerende enzym CYLD is geïdentificeerd als een belangrijke negatieve regulator van NF-kappaB.

CYLD, een tumorsuppressorgen, heeft deubiquitinerende enzymactiviteit en remt de activatie van transcriptiefactor NF-kappaB. Verlies van de deubiquitinerende activiteit van CYLD wordt geassocieerd met tumorvorming.

We tonen aan dat dCYLD codeert voor een deubiquitinerende enzym die dTRAF2 deubiquitineert en voorkomt dat dTRAF2 via ubiquitine-gemedieerde proteolytische afbraak wordt afgebroken.

Het CYLD-gen codeert voor een deubiquitinerende enzym die Lys-63-gekoppelde ubiquitineketens verwijdert van I kappa B kinase signaalcomponenten en daarmee de activatie van het NF-kappaB pad remt.

Deubiquitinerende enzymen (DUB) vormen een familie van cysteïneproteasen die ubiquitineketens afbreken en het proces van eiwitubiquitinering omkeren. Ondanks de identificatie van veel DUBs, blijven hun fysiologische functies slecht gedefinieerd. Hier leveren we genetisch bewijs dat CYLD, een recent geïdentificeerde DUB, een cruciale rol speelt in de perifere ontwikkeling en activatie van B-cellen.

Het cylindromatose (CYLD) gen werd oorspronkelijk geïdentificeerd als een tumorsuppressor die gemuteerd is bij familiale cylindromatose, een autosomaal dominante aandoening die een aanleg geeft voor meerdere tumoren van de huidaanhangsels. CYLD heeft deubiquitinerende enzymactiviteit en remt de activatie van transcriptiefactor NF-kappaB. Daarom correleert verlies van CYLD-functie met tumorvorming.

Het cylindromatose-gen (CYLD) is een ubiquitair tot expressie komende deubiquitinerende enzym, die interactie aangaat met leden van het NF-κB signaalpad en NF-κB en JNK signalering dempt.

Het cylindromatose tumorsuppressorgen (Cyld) codeert voor een deubiquitinerende enzym (CYLD) met immunoregulatoire functie.

Hier onderzochten we de potentiële rol van de deubiquitinerende enzym CYLD (cylindromatose), waarvan mutaties zijn gerapporteerd die familiale cylindromatose veroorzaken.

De deubiquitinerende enzym cylindromatose (CYLD), waarvan verlies oorspronkelijk werd gerapporteerd als oorzaak van een goedaardig humaan syndroom genaamd cylindromatose, is geïdentificeerd als een belangrijke negatieve regulator van NF-kappaB in vitro.

Cylindromatose (CYLD) is een deubiquitinerende enzym die is veranderd bij patiënten met familiale cylindromatose, een aandoening gekenmerkt door talrijke goedaardige adnexale tumoren.

CYLD is een deubiquitinerende enzym die de activatie van NF-kappaB door TNFR-familieleden negatief reguleert.

Het cylindromatose tumorsuppressorgen (Cyld) codeert voor een enzym (CYLD) met deubiquitinerende activiteit dat betrokken is bij de regulatie van thymocytenselectie op een NF-κB-essential-modulator (NEMO)-afhankelijke wijze