Noem twee chemotherapeutische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van Subependymale Reuzencelastrocytoom

Answer: Everolimus en rapamycine zijn chemotherapeutische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van Subependymale Reuzencelastrocytoom.

Everolimus is goedgekeurd door de FDA en de EMA voor de behandeling van gevorderde niercelcarcinoom (RCC), subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met tubereuze sclerose (TSC), pancreatische neuro-endocriene tumoren (PNET), in combinatie met exemestaan bij gevorderde hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker.

Het effect van everolimus op renale angiomyolipomen bij patiënten met tubereuze sclerose complex die worden behandeld voor subependymale reuzencelastrocytoom: subgroepresultaten van de gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie EXIST-1.

Ons doel was het evalueren van everolimus, een mTOR-remmer, bij de behandeling van angiomyolipomen bij patiënten met subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA) geassocieerd met TSC. METHODEN: EXamining everolimus In a Study of Tuberous Sclerosis Complex-1 (NCT00789828), een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie, onderzocht everolimus bij de behandeling van SEGA geassocieerd met TSC. Patiënten met seriële SEGA-groei van pre-baseline tot baseline scans werden willekeurig toegewezen (2:1) om 4,5 mg/m(2)/dag everolimus te ontvangen (doel bloedspiegel: 5-15 ng/mL; n = 78) of placebo (n = 39).

CONCLUSIES: Everolimus toonde effectiviteit in het verminderen van het volume van angiomyolipoomlaesies bij patiënten met SEGA geassocieerd met TSC.

Everolimus heeft aanzienlijke klinische voordelen aangetoond in gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studies, wat heeft geleid tot goedkeuring voor de behandeling van gevorderde niercelcarcinoom, gevorderde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong, renale angiomyolipoom en subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex, evenals gevorderde hormoonreceptor-positieve (HR(+)) en HER2-negatieve gevorderde borstkanker.

Everolimus voor de behandeling van subependymale reuzencelastrocytoom die waarschijnlijk epileptische aanvallen verergert bij een kind met tubereuze sclerose complex: een casusrapport.

Wij rapporteren over een 13,5-jarige meisje met tubereuze sclerose complex (TSC) die werd behandeld met everolimus vanwege reuzencelastrocytoom en bilaterale angiomyolipomen.

Respons van subependymale reuzencelastrocytoom met metastasen in het ruggenmerg op everolimus.

ACHTERGROND: Hersensubependymale reuzencelastrocytomen (SEGAs) bij patiënten met tubereuze sclerose zijn gerapporteerd als reagerend op everolimus.

CONCLUSIES: Wij beschrijven een zeldzaam geval van gemetastaseerde SEGA, die succesvol werd behandeld met everolimus.

Aanvullende oncologische indicaties voor everolimus omvatten renale angiomyolipoom met tubereuze sclerose complex en subependymale reuzencelastrocytoom.

Everolimus is een remmer van het mammalian target of rapamycin (mTOR) die is goedgekeurd voor de behandeling van gevorderde niercelcarcinoom, pancreatische neuro-endocriene tumoren, subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex, renale angiomyolipoom en tubereuze sclerose complex, en in combinatie met exemestaan voor hormoonreceptor-positieve HER2-negatieve gevorderde borstkanker na falen van behandeling met letrozool of anastrozol.

Langdurig effect van everolimus op epilepsie en groei bij kinderen jonger dan 3 jaar die werden behandeld voor subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex.

DOEL: Het tonen van langetermijnveiligheidsgegevens en het effect van everolimusbehandeling op epilepsie bij kinderen jonger dan 3 jaar die everolimus kregen voor SEGAs geassocieerd met TSC.

CONCLUSIES: Deze studie suggereert dat everolimus effectief en veilig is bij zuigelingen en jonge kinderen met epilepsie en SEGA geassocieerd met TSC en biedt een waardevolle behandelingsoptie.

Langdurige veiligheid en werkzaamheid van everolimus bij subependymale reuzencelastrocytoom.

DOEL: Het rapporteren van langetermijngegevens over werkzaamheid en veiligheid van everolimus voor de behandeling van subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA) bij patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC).

CONCLUSIE: Everolimus-therapie is veilig en effectief voor langdurige behandeling (mediaan blootstelling 34,2 maanden) van patiënten met TSC met SEGA. CLASSIFICATIE VAN BEWIJS: Deze studie levert Klasse III bewijs dat everolimus, getitreerd naar serumspiegels van 5-15 ng/mL, effectief was in het verminderen van tumorgrootte bij patiënten met SEGA secundair aan TSC gedurende een mediaan van 34 maanden.

Everolimus (RAD001): eerste systemische behandeling voor subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex.

Bij patiënten met subependymale reuzencelastrocytomen (SEGAs) geassocieerd met tubereuze sclerose complex die geen kandidaat zijn voor chirurgie, heeft monotherapie met everolimus aangetoond het SEGA-volume significant te verminderen met goede verdraagbaarheid. In de fase III, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie, was everolimus geassocieerd met een SEGA-responspercentage van 35% vergeleken met 0% in de placebogroep.

Werkzaamheid en veiligheid van everolimus voor subependymale reuzencelastrocytomen geassocieerd met tubereuze sclerose complex (EXIST-1): een multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie.

In een open-label fase 1/2-studie verminderde de mTOR-remmer everolimus het volume van subependymale reuzencelastrocytomen substantieel en significant. Wij beoordeelden de werkzaamheid en veiligheid van everolimus bij patiënten met subependymale reuzencelastrocytomen geassocieerd met tubereuze sclerose complex.

INTERPRETATIE: Deze resultaten ondersteunen het gebruik van everolimus voor subependymale reuzencelastrocytomen geassocieerd met tubereuze sclerose.

Everolimus voor tumorrecidief na chirurgische resectie van subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex.

Een recente fase 1/2-studie toonde aan dat behandeling met de mTOR-remmer everolimus het volume van subependymale reuzencelastrocytoom met 30% verminderde bij 75% van de patiënten, die allen slechte kandidaten waren voor chirurgische resectie.

Alle 4 ondervonden een initiële volumevermindering van meer dan 50% van hun subependymale reuzencelastrocytoom na 2 tot 3 jaar therapie met everolimus.

METHODEN: Onlangs toonde een fase I/II-studie van everolimus significante verminderingen in het volume van subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA) en een afname van de frequentie van aanvallen.

TSC-patiënten met SEGA kregen everolimus, getitreerd naar verdraagbaarheid om doelspiegels van 5-15 ng/mL te bereiken.

Everolimus: bij patiënten met subependymale reuzencelastrocytoom geassocieerd met tubereuze sclerose complex.

Everolimus is een oraal toegediende remmer van het mammalian target of rapamycin (mTOR). Everolimus (startdosering 3,0 mg/m(2)) was geassocieerd met een significante vermindering van het volume van het grootste subependymale reuzencelastrocytoom (SEGA) bij 28 patiënten van ≥3 jaar met tubereuze sclerose complex (TSC) in een fase II-studie (C2485).

Tijdens de verlengingsfase van deze studie (mediaan duur 34 maanden) werd de vermindering van het SEGA-volume gehandhaafd, waarbij geen enkele ontvanger van everolimus chirurgie of andere therapie voor SEGA of hydrocefalus nodig had.

Effectieve everolimusbehandeling van niet-operabel, levensbedreigend subependymale reuzencelastrocytoom en therapieresistente epilepsie bij een patiënt met tubereuze sclerose complex.

Wij presenteren succesvolle everolimusbehandeling van een enorm subependymale reuzencelastrocytoom bij een 10-jarige jongen met tubereuze sclerose complex.

Everolimus-tabletten voor patiënten met subependymale reuzencelastrocytoom.

Onlangs hebben mTOR-remmers zoals everolimus bemoedigende voordelen getoond voor patiënten met SEGAs.

De auteurs onderzoeken ook de rationale voor gerichte middelen tegen deze route therapeutisch en beschrijven het klinische bewijs dat ten grondslag ligt aan de FDA-goedkeuring van everolimus voor patiënten met niet-operabele SEGAs. EXPERTOPINIE: Everolimus (Afinitor) richt zich selectief op een moleculair defect van SEGAs bij TSC-patiënten.

Everolimus voor subependymale reuzencelastrocytomen bij tubereuze sclerose.

Een alternatief kan het gebruik van everolimus zijn, dat het mammalian target of rapamycin remt, een eiwit dat wordt gereguleerd door genproducten die betrokken zijn bij het tubereuze sclerose complex.

Everolimus-therapie werd geassocieerd met een klinisch betekenisvolle vermindering van het volume van het primaire subependymale reuzencelastrocytoom, beoordeeld door onafhankelijke centrale beoordeling (P<0,001 voor baseline versus 6 maanden), met een vermindering van ten minste 30% bij 21 patiënten (75%) en ten minste 50% bij 9 patiënten (32%).

CONCLUSIES: Everolimus-therapie werd geassocieerd met een duidelijke vermindering van het volume van subependymale reuzencelastrocytomen en de frequentie van aanvallen en kan een potentieel alternatief zijn voor neurochirurgische resectie in sommige gevallen, hoewel langetermijnstudies nodig zijn.

De auteurs presenteren een 21-jarige vrouw die 5 maanden rapamycine kreeg voor bilaterale subependymale reuzencelastrocytomen.

Deze review geeft een overzicht van TSC, everolimus en de klinische studies die hebben geleid tot de goedkeuring voor de behandeling van TSC-geassocieerd subependymale reuzencelastrocytoom en renale angiomyolipoom.

Everolimus bij de behandeling van subependymale reuzencelastrocytomen, angiomyolipomen en pulmonale en huidlaesies geassocieerd met tubereuze sclerose complex.


Zijn integrines onderdeel van de extracellulaire matrix?

Answer: Ja, integrines zijn een centrale familie van extracellulaire matrixreceptoren.

Verschillende bestanddelen van de ECM bieden adhesieve signalen, die dienen als bindingsplaatsen voor celtransmembraanreceptoren, zoals integrines.

We hebben ook vastgesteld dat het blokkeren van β1-integrines, de belangrijkste klasse receptoren voor alle geteste ECM-eiwitten,

Hier verduidelijken we een mechanisme over meerdere schalen voor weefselassemblage en ECM-remodellering waarbij Cadherine 2, het ECM-eiwit Fibronectine en zijn receptor Integrine α5 betrokken zijn.

Vanwege de diverse functies en variabele expressie van proteoglycanen, matrixeiwitten en integrines is het vrij moeilijk om een alomvattend therapeutisch doelwit te identificeren onder ECM-componenten.

Integrine-afhankelijke cel-extracellulaire matrix (ECM) adhesie is een bepalende factor voor de oriëntatie van de spoel.

De extracellulaire matrixcomponent periostine is een uitgescheiden eiwit dat zowel functioneert als een celhechtingseiwit als een autocriene of paracriene factor die signaleert via de celadhesiemolecuul integrines αvβ3 en αvβ5.

Integrinereceptoren verbinden de extracellulaire matrix met het celskelet om essentiële krachten en signalen te leveren.

De integrine, taline en actinefilament vormen een lineair complex waarvan beide uiteinden typisch verankerd zijn aan de extracellulaire matrices via integrines.

Integrines, een centrale familie van cellulaire ECM-receptoren, zijn betrokken bij deze processen, maar hun specifieke rol in de zelfvernieuwing van ES-cellen blijft onduidelijk.

Hechting aan de extracellulaire matrix wordt gemedieerd door een complex van adhesie-eiwitten, waaronder integrines, signaalmoleculen, actine en actine-bindende eiwitten, en scaffolding-eiwitten.

Beta 1 integrinebinding speelt een rol bij de constante generatie van trekkracht als reactie op variërende stijfheid voor cellen die groeien op volwassen cardiale extracellulaire matrix.


Is calciumhomeostase belangrijk in de cardiale fysiologie en pathofysiologie?

Answer: Calciumhomeostase is zeer belangrijk in de cardiale fysiologie en pathofysiologie. Het handhaven van de cellulaire calciumhomeostase is cruciaal voor het reguleren van de hartcontractie. Abnormaliteiten in calciumhomeostase liggen ten grondslag aan cardiale aritmie, contractiestoornissen en cardiale remodelering.

Het handhaven van de cellulaire calciumhomeostase is cruciaal voor het reguleren van mitochondriale ATP-productie en hartcontractie.

Het Ca(2+)-signaal reguleert de belangrijkste activiteiten van de cel, van de expressie van genen, tot hart- en spiercontractie en andere motiliteitsprocessen, tot diverse metabole routes die betrokken zijn bij de productie van celbrandstoffen.

Farmacologische modificatie van de cellulaire calciumafhandeling is recentelijk in de belangstelling gekomen als alternatief voor preventie en behandeling van ventriculaire tachyaritmieën.

Diabetische ratten vertoonden abnormale cardiale structuur en systolische en diastolische disfunctie, en spermine (CaSR-agonist) kon de progressie voorkomen of vertragen. Deze resultaten geven aan dat de CaSR-expressie van het myocardium afneemt in de progressie van DCM, en dat het potentiële mechanisme gerelateerd is aan de verstoorde intracellulaire calciumhomeostase.

Na(+)/Ca(2+)-uitwisselaar (NCX) speelt een belangrijke rol in de cardiale elektrische activiteit en calciumhomeostase.

NCX-stroom (I(NCX)) vertoont een transmuraal gradiënt over het linker ventrikel bij veel soorten. Eerdere studies toonden aan dat NCX-expressie verhoogd was en de transmurale gradiënt van I(NCX) verstoord was in een falend hart.

calciumhomeostase, het sleutelproces onderliggend aan excitatie-contractiekoppeling.

De resultaten geven aan dat de calciumafhandelingskenmerken van hiPSC-afgeleide cardiomyocyten relatief onrijp zijn vergeleken met hESC-tegenhangers.

Ons begrip van de moleculaire processen die de hartfunctie reguleren is de afgelopen jaren enorm gegroeid. Zelfs met de komst van β-blokkers, angiotensine-remmers en calciummodulerende middelen blijft hartfalen (HF) een ernstig invaliderende en levensbedreigende aandoening. Hier bespreken we de moleculaire veranderingen die optreden in het hart als reactie op verhoogde belasting en de routes die cardiale hypertrofie, calciumhomeostase en immuunactivatie tijdens HF reguleren.

Calcium-sensorreceptoren (CaSR's) zijn G-eiwit gekoppelde receptoren die de systemische calciumhomeostase handhaven en deelnemen aan hormoonsecretie, activatie van ionkanalen, celdood (apoptose), proliferatie en differentiatie.

CaSR's worden geassocieerd met I/R-letsel en apoptose in neonatale ratventrikelcardiomyocyten via onderdrukking van Bcl-2 en bevordering van caspase-3-expressie.

Belangrijke inzichten in de moleculaire basis van hypertrofische cardiomyopathie en aanverwante ziekten zijn verkregen door het bestuderen van families met erfelijke cardiale hypertrofie. Geïntegreerde klinische en genetische onderzoeken hebben aangetoond dat verschillende genetische defecten kunnen leiden tot het gemeenschappelijke fenotype van cardiale hypertrofie. Diverse routes zijn geïdentificeerd, waarbij verstoringen in krachtgeneratie, krachttransmissie, intracellulaire calciumhomeostase, myocardiale energiehuishouding en cardiale metabolisme betrokken zijn bij het veroorzaken van de ziekte.

HAX-1 als regulator van contractiliteit en calciumcyclus in het hart. Overexpressie van HAX-1 verminderde de activiteit van de sarcoplasmatisch reticulum Ca-ATPase (SERCA2) pomp in geïsoleerde cardiomyocyten en in vivo, wat leidde tot verminderde calciumkinetiek en mechanica van myocyten.

Daarom vertegenwoordigt HAX-1 een regulerend mechanisme in cardiale calciumcyclus en de reacties daarop op sympathische stimulatie, wat wijst op het belang ervan in calciumhomeostase en celsurvival.

Calciumionen zijn de meest alomtegenwoordige en veelzijdige signaalmoleculen in eukaryote cellen. Calciumhomeostase en signaleringssystemen zijn cruciaal voor zowel de normale groei van de gist Saccharomyces cerevisiae als het ingewikkelde functioneren van het zoogdierhart.

Deze kennis kan worden gebruikt om relevante menselijke ziekten zoals pathologische cardiale hypertrofie en hartfalen te behandelen.

Met het ouder worden ontwikkelt het hart myocytenhypertrofie geassocieerd met verminderde relaxatie-indices. Om de cellulaire basis van deze aanpassing te definiëren, onderzochten we de fysiologische veranderingen die optreden in calciumafhandeling in het ouder wordende hart en vergeleken de aanpassingen die optreden na het opleggen van een stimulus die calciumhomeostase verandert in een jong en oud hart.

Veranderingen in het calciumafhandelingsmechanisme van de cardiocyt verschillen in de context van leeftijd en kunnen daardoor het oudere hart vatbaarder maken voor de ontwikkeling van een hypertrofisch fenotype.

De cardiale natrium-calciumuitwisselaar (NCX1) is een sleuteleiwit in het sarcolemma voor het handhaven van calciumhomeostase in het hart.

Overexpressie van deze uitwisselaar in muizen leidt tot abnormale calciumafhandeling en een decompensatoire overgang naar hartfalen bij stress.

Centraal in het beheersen van de intracellulaire calciumconcentratie ([Ca(2+)](i)) zijn een aantal Ca(2+)-transporters en kanalen, waarbij het L-type Ca(2+)-kanaal, de Na(+)-Ca(2+)-uitwisselaar en de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA) bijzonder belangrijk zijn in het hart. Deze review concentreert zich op de regulatie van [Ca(2+)](i) in hartspier en de homeostatische mechanismen die ervoor zorgen dat het hart onder steady-state condities per hartslag kan functioneren.

De strikte regulatie van SR Ca(2+)-inhoud is ook vereist om de abnormale, spontane of diastolische afgifte van Ca(2+) uit het SR te voorkomen. Dergelijke diastolische gebeurtenissen zijn een belangrijke factor die bijdraagt aan het ontstaan van cardiale aritmieën in ziektesituaties en bij recent geïdentificeerde familiaire mutaties in het SR Ca(2+)-afgiftekanaal (ryanodine receptor, RyR).

Calciumkanalen hebben een unieke functionele rol, omdat ze niet alleen deelnemen aan deze activiteit, maar ook het middel vormen waarmee elektrische signalen worden omgezet in reacties binnen de cel. Calciumkanalen spelen een integrale rol in excitatie in het hart en het vormen van het cardiale actiepotentiaal. Bovendien is calciuminstroom via calciumkanalen verantwoordelijk voor het initiëren van contractie. Abnormaliteiten in calciumhomeostase liggen ten grondslag aan cardiale aritmie, contractiestoornissen en cardiale remodelering.

Cardiale calcium (Ca(2+)) afhandeling omvat de mechanismen die de myocardiale Ca(2+) homeostase handhaven en die essentieel bijdragen aan de cardiale prestatie.

Calcium is een belangrijke mediator in cardiale excitatie en stoornissen in cardiale Ca(2+) homeostase hebben grote invloed op het cardiale actiepotentiaal.

We bespreken de fysiologie van de cardiale calciumhomeostase, inclusief de cardiale excitatie-contractiekoppeling en myocyten calciumcyclus.

De rol van calcium in cardiale en vasculaire gladde spierfysiologie werd besproken, waarbij de belangrijkste mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het handhaven van calciumhomeostase in deze cellen werden belicht.

Energiemetabolisme en Ca(2+) afhandeling vervullen cruciale rollen in cardiale fysiologie en pathofysiologie.


Lijst van beschikbare databases met informatie over geconserveerde niet-coderende elementen.

Answer: Ancora en TFCONES.

Ancora: een webbron voor het verkennen van sterk geconserveerde niet-coderende elementen en hun associatie met ontwikkelingsregulerende genen

Wij beschrijven Ancora http://ancora.genereg.net, een webbron die gegevens en hulpmiddelen biedt voor het verkennen van de genomische organisatie van HCNE's voor meerdere genomen. Ancora bevat een genoombrowser die HCNE-locaties toont en introduceert nieuwe HCNE-dichtheidsdiagrammen als een krachtig hulpmiddel om ontwikkelingsregulerende genen te ontdekken en hun regelgevende elementen en domeinen te onderscheiden

Wij hebben een database gemaakt genaamd TFCONES (Transcription Factor Genes & Associated COnserved Noncoding ElementS) (http://tfcones.fugu-sg.org) die alle menselijke, muis- en fugu TF-coderende genen en de daarmee geassocieerde geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) bevat

De geconserveerde niet-coderende elementen die in TFCONES zijn geïdentificeerd, vormen een catalogus van hooggeprioriteerde vermoedelijke cis-regulerende elementen van TF-coderende genen en zijn kandidaten voor functionele testen.

TFCONES: een database van gewervelde transcriptiefactor-coderende genen en hun geassocieerde geconserveerde niet-coderende elementen.


Wat was het doel van het FANTOM5-project?

Answer: Het functionele annotatieproject van het zoogdiergenoom 5 (FANTOM5) biedt uitgebreide expressieprofielen en functionele annotatie van zoogdiercel-type-specifieke transcriptomen met brede toepassingen in biomedisch onderzoek. De FANTOM5- en ENCODE-projecten vertegenwoordigen twee onafhankelijke grootschalige inspanningen om regulerende en transcriptiekenmerken in kaart te brengen op het menselijk genoom.

Het functionele annotatieproject van het zoogdiergenoom 5 (FANTOM5) biedt uitgebreide expressieprofielen en functionele annotatie van zoogdiercel-type-specifieke transcriptomen met brede toepassingen in biomedisch onderzoek.

De online FANTOM5 enhanceratlas vertegenwoordigt een unieke bron voor studies naar cel-type-specifieke enhancers en genregulatie.

Hier gebruiken we het FANTOM5-paneel van monsters, dat het merendeel van menselijke weefsels en celtypen omvat, om een atlas te produceren van actieve, in vivo-getranscribeerde enhancers.

De FANTOM5- en ENCODE-projecten vertegenwoordigen twee onafhankelijke grootschalige inspanningen om regulerende en transcriptiekenmerken in kaart te brengen op het menselijk genoom. Hier onderzoeken we chromatinekenmerken rond een uitgebreide set transcriptiestartplaatsen in vier cellijnen door gegevens van deze twee projecten te integreren.


Wordt het gen DUX4 epigenetisch gereguleerd in somatische cellen?

Answer: Het menselijke double-homeodomein retrogene DUX4 wordt tot expressie gebracht in de testis en epigenetisch onderdrukt in somatische weefsels. Recente studies leveren bewijs dat DUX4 tot expressie wordt gebracht in de menselijke kiemlijn en vervolgens epigenetisch wordt stilgelegd in somatische cellen.

Er zijn verschillende genen op het chromosoom 4q35 gebied, waaronder DUX4 binnen D4Z4 herhalingen. Transcriptie van deze genen wordt gewoonlijk onderdrukt door epigenetische modificaties van dit chromosomale gebied en ook door accumulatie van transcriptierepressoren op de herhalingsreeks.

Recente studies leveren overtuigend bewijs dat een retrogetransponeerd gen in de D4Z4 herhaling, DUX4, tot expressie wordt gebracht in de menselijke kiemlijn en vervolgens epigenetisch wordt stilgelegd in somatische weefsels.

Het menselijke double-homeodomein retrogene DUX4 wordt tot expressie gebracht in de testis en epigenetisch onderdrukt in somatische weefsels.

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) is een progressieve spierdystrofie veroorzaakt door verminderde epigenetische repressie van de D4Z4 macrosatelliet herhalingen en ectopische expressie van DUX4, een retrogene die een kiemlijn transcriptiefactor codeert in elke herhaling.

Deze muizen bootsen belangrijke epigenetische en DUX4-expressiekenmerken na die worden gezien bij respectievelijk patiënten en controles, waaronder hoge DUX4-expressieniveaus in de kiemlijn, (onvolledige) epigenetische repressie in somatisch weefsel, en FSHD-specifieke variabele DUX4-expressie in sporadische spierkernen geassocieerd met D4Z4 chromatineontspanning.

DUX4, een retrogene aanwezig in de D4Z4 herhalingen, is normaal gesproken epigenetisch stilgelegd in somatische cellen.

In tegenstelling tot controle skeletspier en de meeste andere somatische weefsels, wordt het volledige DUX4-transcript en -eiwit relatief overvloedig tot expressie gebracht in de menselijke testis, hoogstwaarschijnlijk in de kiemlijncellen. Geïnduceerde pluripotente (iPS) cellen brengen ook het volledige DUX4 tot expressie en differentiatie van controle iPS-cellen tot embryoid lichamen onderdrukt de expressie van volledig DUX4, terwijl de expressie van volledig DUX4 aanhoudt in gedifferentieerde FSHD iPS-cellen. Samen duiden deze bevindingen erop dat volledig DUX4 normaal gesproken tot expressie wordt gebracht in specifieke ontwikkelingsstadia en onderdrukt wordt in de meeste somatische weefsels.

Normaal gesproken tot expressie gebracht in de testis en epigenetisch onderdrukt in somatische weefsels, induceert DUX4-expressie in skeletspier de expressie van vele kiemlijn-, stamcel- en andere genen die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de pathofysiologie van FSHD.

De identificatie van het gen of de genen en het exacte epigenetische pad dat ten grondslag ligt aan deze ziekte zal verplicht zijn om het diagnoseratio voor FSHD2-patiënten te verhogen en om de hypothese van een gemeenschappelijk pathofysiologisch pad voor FSHD1 en FSHD2 waarbij het DUX4-gen betrokken is te bevestigen.

Deze deletie induceert epigenetische modificaties die de expressie van verschillende genen in de nabijheid beïnvloeden. In elk D4Z4-element identificeerden we het double homeobox 4 (DUX4) gen. DUX4 codeert voor een transcriptiefactor die een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van FSHD door het initiëren van een grote gen-dysregulatiecascade die myogene differentiatie-defecten, atrofie en verminderde respons op oxidatieve stress veroorzaakt.

verminderde epigenetische repressie en variabele expressie van DUX4 in skeletspier

Facioscapulohumerale dystrofie (FSHD) wordt gekenmerkt door chromatineontspanning van de D4Z4 macrosatellietreeks op chromosoom 4 en expressie van het D4Z4-gecodeerde DUX4-gen in skeletspier.

Het doel van onze studie was het identificeren van relaties tussen epigenetische parameters die correleren met een ontspannen chromatine toestand van het DUX4-promotergebied en klinische ernst, gemeten met een klinische ernstscore of spierpathologische veranderingen bij D4Z4-contractie-afhankelijke (FSHD1) en -onafhankelijke (FSHD2) facioscapulohumerale spierdystrofie patiënten.

Specifiek correleerde de hoeveelheid RNA-transcripten gecodeerd door de DUX4-locus met differentiële DNA-methylering en H3K36me3 verrijking.

Samen duiden deze bevindingen erop dat volledig DUX4 normaal gesproken tot expressie wordt gebracht in specifieke ontwikkelingsstadia en onderdrukt wordt in het merendeel van het somatische weefsel.


Wat is de functie van het zoogdiergen Irg1?

Answer: Menselijk IRG1 en muis Irg1 bemiddelen antivirale en antimicrobiële immuunresponsen, zonder dat hun exacte rol is opgehelderd. Er wordt gesuggereerd dat Irg1 een rol speelt bij apoptose en een belangrijke rol speelt bij embryonale implantatie. Irg1 wordt gerapporteerd als het zoogdier-ortholoog van methylcitraatdehydratase.

IRG1 wordt sterk omhoog gereguleerd in muriene ANA-1 macrofagen door verschillende pro-inflammatoire cytokines en Toll-like receptor (TLR) agonisten, evenals in milt en long van respectievelijk met Listeria monocytogenes of Toxoplasma gondii geïnfecteerde muizen.

Het door pro-inflammatoire cytokines geïnduceerde IRG1-eiwit associeert met mitochondriën.

meerdere genen geïnduceerd door Borrelia burgdorferi in macrofagen om de ontsteking bij de ziekte van Lyme te reguleren.

Een van deze genen, IRG1, werd bevestigd door analyse van enkel-nucleotide polymorfismen betrokken te zijn bij vatbaarheid. Het precieze mechanisme moet nog worden opgehelderd, hoewel de analyse van genexpressiegegevens suggereert dat het een rol speelt bij apoptose.

Murien immuun-responsief gen 1 (IRG1) speelt belangrijke rollen bij embryonale implantatie en neurodegeneratie.

het IRG1-gen wordt verschillend tot expressie gebracht in menselijke foetale PBMC's en in met LPS gestimuleerde volwassen PBMC's.

we identificeerden het immuun-responsieve gen 1 (IRG1), dat aanzienlijk hoger tot expressie kwam in lipopolysaccharide (LPS)-gestimuleerde dan in MAP-geïnfecteerde muriene macrofaagcelijnen.

De remmer blokkeerde ook de inductie door LIF van verschillende LIF-gereguleerde genen in het LE, waaronder Irg1, waarvan eerder is aangetoond dat het essentieel is voor implantatie.

Immuun-responsief gen 1 is een nieuw doelwit van de progesteronreceptor en speelt een cruciale rol tijdens implantatie bij de muis.

onze studies identificeerden Irg1 als een nieuw doelwit van PR in de zwangere baarmoeder en onthulden ook dat het een kritische regulator is van de vroege gebeurtenissen die leiden tot implantatie.

Dit resulteerde in de identificatie van een nieuw P4-gereguleerd gen dat eerder was gevonden in lipopolysaccharide-gestimuleerde macrofagen en immuunrespons-gen-1 (Irg1) werd genoemd en dat het zoogdier-ortholoog is van het bacteriële gen dat methylcitraatdehydratase codeert.

het zoogdier-ortholoog van methylcitraatdehydratase (immuunrespons-gen 1).

Hier rapporteren we de isolatie van een complementair DNA dat een nieuw gen vertegenwoordigt, interferon-gereguleerd gen 1 (IRG1). Dit gen vertoont significante homologe eigenschappen met interferon (IFN)-alpha/bèta-induceerbare menselijke genen p27 en 6-16, wat aangeeft dat deze genen mogelijk tot dezelfde familie behoren.

Het niveau van IRG1 mRNA steeg opnieuw tijdelijk op dag 4, onmiddellijk voorafgaand aan implantatie.

Hoewel de functionele rollen van IRG1 en p27 onduidelijk blijven, beschrijven we voor het eerst de identificatie van een genfamilie die door IFNalpha wordt gereguleerd in zowel knaagdier- als menselijke baarmoeders.

Daarom wordt de inductie van IRG1 door LPS gemedieerd via de tyrosinekinase- en proteïnekinase C-route.


Zijn hESC getest voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie?

Answer: Ja, therapieën met humane embryonale stamcellen (hESC) worden beoordeeld voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD).

Ontwikkeling van humane embryonale stamceltherapieën voor leeftijdsgebonden maculaire degeneratie

In deze review beschrijven we recente benaderingen om celgebaseerde therapieën te ontwikkelen voor de behandeling van LMD. Recente onderzoeken richten zich op het vervangen van het retinale pigmentepitheel (RPE), een monolaag cellen die essentieel is voor de gezondheid van fotoreceptorcellen. We bespreken de verschillende methoden die worden gebruikt om RPE te differentiëren en te zuiveren uit humane embryonale stamcellen (hESC), en beschrijven de chirurgische benaderingen die worden gebruikt om deze cellen te transplanteren in bestaande en aankomende klinische onderzoeken.

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD) wordt gekenmerkt door het verlies of de disfunctie van het retinale pigmentepitheel (RPE) en is de meest voorkomende oorzaak van gezichtsverlies bij ouderen. Stamcelgebaseerde strategieën, gebruikmakend van humane embryonale stamcellen (hESCs) of humane geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSCs), kunnen een overvloedige donorbron bieden voor het genereren van RPE-cellen in celvervangende therapieën.

Deze studie draagt bij aan ons begrip van het nut van hESC/hiPSC-afgeleide RPE in LMD-therapie.

Humane embryonale stamcellen (hESCs) zijn een veelbelovende bron van retinale pigmentepitheel (RPE)-cellen: cellen die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van veelvoorkomende en ongeneeslijke vormen van blindheid, zoals leeftijdsgebonden maculaire degeneratie.

Beoordelingen van veiligheid en werkzaamheid zijn cruciaal voordat humane ESC (hESC) therapieën de kliniek kunnen betreden. Twee belangrijke vroege potentiële toepassingen van hESC zijn het gebruik van retinale pigmentepitheel (RPE) voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en Stargardt-ziekte, een ongeneeslijke vorm van maculaire dystrofie die leidt tot vroegtijdige blindheid.

Een potentiële toepassing van humane embryonale stamcellen (hESCs) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) is de generatie van retinale pigmentepitheel (RPE) om leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (LMD), een veelvoorkomende maar ongeneeslijke netvliesziekte, te behandelen. RPE-cellen afgeleid van hESCs (hESC-RPEs) en iPSCs (iPSC-RPEs) drukken essentiële RPE-markers uit en kunnen de visuele functie herstellen in diermodellen.

Twee belangrijke vroege potentiële toepassingen van hESC zijn het gebruik van retinale pigmentepitheel (RPE) voor de behandeling van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en Stargardt-ziekte, een ongeneeslijke vorm van maculaire dystrofie die leidt tot vroegtijdige blindheid. Hier tonen we langdurige functionele herstel aan met hESC-afgeleid RPE in zowel de RCS-rat als de Elov14-muis, die respectievelijk diermodellen zijn voor netvliesdegeneratie en Stargardt.


Voor welke ziekte wordt Loxapine voornamelijk gebruikt?

Answer: De beste indicatie voor loxapine is paranoïde schizofrenie.

Om de frequentie en trends in het gebruik van antipsychotica bij volwassenen met schizofrenie in Canada van 2005 tot 2009 te beschrijven.

De aanbevelingen voor antipsychotica werden geschat met behulp van CDTI-gegevens waarbij schizofrenie als indicatie werd vermeld. RESULTATEN: Aanbevelingen voor antipsychotica van de eerste generatie (FGA) voor volwassenen met schizofrenie stegen met 38% tussen 2005 en 2009, van 329.380 tot 454.960 aanbevelingen. Er waren opvallende stijgingen in aanbevelingen voor chlorpromazine, loxapine, zuclopenthixol en flupentixol.

Loxapine wordt sinds 1980 in Frankrijk voorgeschreven. Het farmacologische profiel lijkt op dat van clozapine: het heeft dopamine (D2), histamine (H1), serotonine (5-HT2) en adrenerge (alfa 1)-blokkerende activiteiten. De beste indicatie lijkt paranoïde schizofrenie te zijn, hoewel sommige gegevens een bipolaire werking suggereren.


Wat is het systemische nikkelallergiesyndroom?

Answer: Een ernstige vorm van deze allergie is het systemische nikkelallergiesyndroom, klinisch gekenmerkt door cutane manifestaties (contactdermatitis, pompholyx, handdermatitis dyshidrosis, urticaria) met een chronisch verloop en systemische symptomen (hoofdpijn, asthenie, jeuk en gastro-intestinale stoornissen gerelateerd aan histopathologische veranderingen van het gastro-intestinale slijmvlies, grenzend aan coeliakie).

patiënten met "systemisch nikkelallergiesyndroom" (SNAS), gekenmerkt door Ni-allergische contactdermatitis en systemische reacties na het eten van Ni-rijke voeding.

Systemische (gastro-intestinale en huid) reacties op inname van nikkelrijke voedingsmiddelen bij patiënten met nikkelallergische contactdermatitis kenmerken het systemische nikkelallergiesyndroom (SNAS)

Nikkel dat met voedsel wordt ingenomen kan systemische cutane of gastro-intestinale symptomen veroorzaken die leiden tot een systemisch nikkelallergiesyndroom (SNAS)

Systemisch Nikkelallergiesyndroom (SNAS) bestaande uit urticaria-achtige klachten, jeuk, erytheem, huiduitslag, hoofdpijn, intestinale symptomen, recidiverende vesiculaire palmaire dermatitis.

Een ernstige vorm van deze allergie is het systemische nikkelallergiesyndroom, klinisch gekenmerkt door cutane manifestaties (contactdermatitis, pompholyx, handdermatitis dyshidrosis, urticaria) met een chronisch verloop en systemische symptomen (hoofdpijn, asthenie, jeuk en gastro-intestinale stoornissen gerelateerd aan histopathologische veranderingen van het gastro-intestinale slijmvlies, grenzend aan coeliakie).

Sommige patiënten met nikkel (Ni) allergische contactdermatitis (ACD) hebben systemische symptomen na inname van Ni-rijke voedingsmiddelen, een aandoening die Systemisch Nikkelallergiesyndroom (SNAS) wordt genoemd.

Recentelijk is een systemisch nikkelallergiesyndroom (SNAS) geïdentificeerd bij allergische personen, met een klinisch beeld van urticaria, algemene jeuk, hoofdpijn, gastro-intestinale problemen. SNAS kan zowel allergische beroeps- als niet-beroepsgebonden personen treffen.

Sommige patiënten met nikkelcontactallergie vertonen naast systemische cutane manifestaties ook spijsverteringssymptomen, vallend onder de aandoening bekend als systemisch nikkelallergiesyndroom (SNAS).

systemisch nikkelallergiesyndroom (SNAS). Het SNAS kan cutane tekenen en symptomen hebben (Systemische Contactdermatitis of SCD) of extracutane tekenen en symptomen (gastro-intestinaal, respiratoir, neurologisch, enz.).

Sommige patiënten met nikkel (Ni) allergische contactdermatitis hebben systemische (intestinale of cutane) symptomen na inname van Ni-rijke voedingsmiddelen en ervaren symptoomvermindering bij een laag-Ni dieet, een aandoening die Systemisch Ni Allergiesyndroom (SNAS) wordt genoemd.

"systemisch nikkelallergiesyndroom" (SNAS), gekenmerkt door urticaria/angio-oedeem en gastro-intestinale symptomen gerelateerd aan de inname van nikkelbevattende voedingsmiddelen.


Welke antilichamen veroorzaken Riedel-thyreoïditis?

Answer: Riedel-thyreoïditis (Immunoglobuline G4-gerelateerde schildklierziekte) wordt veroorzaakt door IgG4-antilichamen. Het maakt deel uit van het spectrum van IgG4-gerelateerde scleroseziekten. Het wordt geassocieerd met fibrose en ontsteking van de schildklier.

LEERPUNTEN: Er zijn potentiële klinische toepassingen voor het identificeren van subgroepen patiënten met IgG4-thyreoïditis (FVHT en Riedel-thyreoïditis).

Het belang van IgG4 in het voorspellende model van thyreoïditis.

Toegenomen lymfangiogenese bij Riedel-thyreoïditis (Immunoglobuline G4-gerelateerde schildklierziekte).

De huidige studie beschrijft uitvoerig een geval van Riedel-thyreoïditis (RT) om de pathogenese te verduidelijken en de mogelijke opname ervan in het spectrum van IgG4-gerelateerde ziekte.

Onze bevindingen ondersteunen de opname van RT binnen het spectrum van IgG4-gerelateerde schildklierziekte (IgG4-RTD). Hoewel de etiologie en fysiopathologie van IgG4-RTD nog onduidelijk zijn, suggereren de resultaten van het huidige geval de betrokkenheid van lymfevaten bij de pathogenese van RT.

Meer dan 80% van de linker schildklierlob werd verdrongen door fibrose en ontsteking (lymfocyten, 57 IgG4+ plasmacellen per 1 hoogvermogenveld, een IgG4/IgG-verhouding van 0,67, en eosinofielen) met uitbreiding naar het omliggende weefsel en occlusieve flebitis.

Vroegtijdig gediagnosticeerd als Riedel-ziekte, bevestigen de hoge serum IgG4, immunohistopathologie en verminderde fibrose met corticosteroïdtherapie uiteindelijk voor het eerst de oorsprong van IgG4-RSD fibrose van de schildklier.

Hoewel IgG4-RSD goed gedocumenteerd is in de pancreas en andere organen, is het slecht gekarakteriseerd in de schildklier.

Hij was voorzichtig om dit te onderscheiden van Riedel-thyreoïditis, maar het is duidelijk geworden dat fibrose en atrofie van de schildklier inderdaad componenten zijn van Hashimoto-thyreoïditis, en in zeldzame gevallen kan IgG4-gerelateerde scleroseziekte een uitkomst zijn.

De relatie tussen HT en Riedel-thyreoïditis blijft onduidelijk; recente aanwijzingen suggereren echter dat het ook deel kan uitmaken van het spectrum van IgG4-gerelateerde scleroseziekte.

Een patiënt met gevorderde schildklierfibrose geassocieerd met Riedel-thyreoïditis en een voorgeschiedenis van ziekte in meerdere andere orgaansystemen vertoonde geen verbetering in de schildklier, maar de ziekte breidde zich niet uit naar nieuwe organen.

IgG4RD kan aanwezig zijn bij een bepaald deel van patiënten met een breed scala aan ziekten, waaronder Mikulicz-ziekte, auto-immuun pancreatitis, hypofyseontsteking, Riedel-thyreoïditis, interstitiële pneumonitis, interstitiële nefritis, prostatitis, lymfadenopathie, retroperitoneale fibrose, inflammatoir aorta-aneurysma en inflammatoir pseudotumor.


Wat zijn de effecten van ILK-ablatie?

Answer:
Afhankelijk van het weefsel of de cel waarin ILK wordt geablateerd, zien we verschillende effecten:
Ablatie van ILK in het hart resulteert in gedilateerde cardiomyopathie en spontane hartfalen
Ablatie van ILK in fibroblasten leidt tot een vertraagde genezing door een ernstige vermindering van het aantal myofibroblasten
Ablatie van ILK in osteoclasten remt botresorptie
Ablatie van ILK in de lever resulteert in een verhoogde en verlengde celproliferatie en hepatomegalie na toediening van fenobarbital en in abnormale histologie
Ablatie van ILK in podocyten veroorzaakte een afwijkende distributie van nephrin en alfa-actinine-4

ILK-knockdown had geen effect op de levensvatbaarheid of het activiteitspatroon van overlevingsroutes van MM-cellen.

We concluderen dat ILK geen prominente rol speelt in de bevordering of instandhouding van gevestigde MM.

Defecte vorming van granulatieweefsel bij muizen met specifieke ablatie van integrine-gekoppelde kinase in fibroblasten

Hier tonen we aan dat fibroblast-beperkte inactivatie van ILK bij muizen leidt tot vertraagde genezing door een ernstige vermindering van het aantal myofibroblasten, terwijl de inflammatoire infiltratie en vascularisatie van het granulatieweefsel onaangetast blijven.

In fibroblasten is ILK cruciaal voor het beperken van RhoA-activiteit, waardoor de productie van TGFβ1 wordt bevorderd, wat essentieel is voor dermale reparatie na letsel.

Onze resultaten tonen aan dat ILK belangrijk is voor de functie, maar niet voor de differentiatie, van osteoclasten.

Osteoclast-specifieke inactivatie van integrine-gekoppelde kinase (ILK) remt botresorptie.

Het ontbreken van ILK in hepatocyten veroorzaakt een verlengde proliferatieve respons, niet alleen op stimuli gerelateerd aan leverregeneratie, maar ook op xenobiotische chemische mitogenen, zoals PB.

Lever-specifieke ablatie van integrine-gekoppelde kinase bij muizen resulteert in verhoogde en verlengde celproliferatie en hepatomegalie na toediening van fenobarbital.

Verbeterde leverregeneratie na veranderingen geïnduceerd door hepatocyt-specifieke genetische ablatie van integrine-gekoppelde kinase.

ILK-deficiëntie veroorzaakte een afwijkende distributie van nephrin en alfa-actinine-4 in podocyten, terwijl de lokalisatie van podocine en synaptopodine relatief intact bleef.

Gerichte ablatie van ILK in het muizenhart resulteert in gedilateerde cardiomyopathie en spontane hartfalen.

Hier tonen we aan dat gerichte ablatie van de expressie van integrine-gekoppelde kinase (ILK) resulteert in spontane cardiomyopathie en hartfalen op 6 weken leeftijd.

Samen suggereren deze resultaten dat ILK een centrale rol speelt in het beschermen van het zoogdierhart tegen cardiomyopathie en falen.

Onze resultaten tonen voor het eerst in vivo het belang van ILK en hepatische ECM-signalisatie voor de regulatie van hepatocytenproliferatie en differentiatie.

Lever-specifieke ablatie van integrine-gekoppelde kinase bij muizen resulteert in abnormale histologie, verhoogde celproliferatie en hepatomegalie.


Induceert d-tubocurarine (d-TC) onomkeerbare remming van de nicotinische acetylcholinereceptor (nAChR) bij de neuromusculaire overgang?

Answer: D-tubocurarine is een niet-depolariserend neuromusculair blokkerend middel (niet-depolariserende spierverslapper - NDMR). De niet-depolariserende spierverslappers werken door het blokkeren van de nicotinische acetylcholinereceptoren van de neuromusculaire overgang. De neuromusculaire blokkerende werking van tubocurarine is omkeerbaar en concentratie-afhankelijk. De remming van acetylcholine-geïnduceerde stromen door d-tubocurarine kan worden omgekeerd door anticholinesterase middelen, zoals edrophonium en methamidofos.

Een geïntegreerd model dat de interactie beschrijft van niet-depolariserende neuromusculaire blokkerende middelen met omkeerbare anticholinesterase middelen is afgeleid en vergeleken met een naïef model met behulp van experimentele gegevens verkregen van vier verdoofde honden. Drie opeenvolgende maar afzonderlijke steady-state d-tubocurarine blokkades (ongeveer 50, 70 en 90%) werden geïnduceerd in elk van de vier honden en omgekeerd door korte infusies van edrophonium.

Het vermogen van hexamethonium (C6) om de neuromusculaire blokkerende werking van tubocurarine (Tc) te keren

Vluchtige anesthetica versterken de neuromusculaire blokkade veroorzaakt door niet-depolariserende spierverslappers (NDMR's). De neuromusculaire overgang wordt verondersteld de locatie van deze interactie te zijn. We testten de hypothese dat de versterking van spierontspanning door vluchtige anesthetica het resultaat is van gecombineerde geneesmiddeleffecten op de nicotinische acetylcholinereceptor.

Concentratie-effectcurves voor de remming van acetylcholine-geïnduceerde stromen werden vastgesteld voor vecuronium, d-tubocurarine, isofluraan en sevofluraan. Vervolgens werden de remmende effecten van NDMR's bestudeerd in aanwezigheid van de vluchtige anesthetica bij een concentratie gelijk aan de helft van de concentratie die alleen 50% remming veroorzaakt. Alle individueel geteste verbindingen veroorzaakten een snelle en gemakkelijk omkeerbare concentratie-afhankelijke remming.

De farmacologische diversiteit van de verschillende isoformen van de nicotinische acetylcholinereceptor ontstaat door de diversiteit van de subunits die samen de native receptoren vormen. Het doel van deze studie was het onderzoeken van de werking van de spierverslappers d-tubocurarine, pancuronium en vecuronium op verschillende isoformen van nicotinische acetylcholinereceptoren.

Bij alle drie receptortypen blokkeerden d-tubocurarine en pancuronium de door acetylcholine opgewekte reacties op een omkeerbare wijze.

Als verder bewijs van anticholinesterase activiteit kon methamidofos (1-100 microM) de blokkade door d-tubocurarine omkeren.

Er was een aanvankelijke gedeeltelijke omkering van de neuromusculaire remming veroorzaakt door tubocurarine.

Isofluraan en sevofluraan versterken de receptorblokkerende effecten van niet-depolariserende spierverslappers op nicotinische acetylcholinereceptoren.

Omdat andere purinerge 2X (P2X) receptorantagonisten, NF023 en NF279, geen omkerende effecten hebben op de neuromusculaire blokkade van d-TC, lijkt het effect van NF449 irrelevant voor de remming van P2X receptoren.

De associatiesnelheidsconstante voor Tc-binding aan plaatsen op de nicotinische acetylcholinereceptor lijkt zeer snel te zijn (k+D = 8,9 x 10^8 M^-1 s^-1) en vergelijkbaar met die voor acetylcholine (ACh).

Het doel van deze studie was het onderzoeken van het mechanisme voor het omkerende effect van NF449 (een suramine-analoog) op de neuromusculaire blokkade geïnduceerd door d-tubocurarine (d-TC).

Studie van het omkerende effect van NF449 op de neuromusculaire blokkade geïnduceerd door d-tubocurarine.


Welke receptoren worden gebonden door Tasimelteon?

Answer: Tasimelteon (HETLIOZ™) is een oraal bio-beschikbare agonist van de melatonine MT1- en MT2-receptoren die in de VS is goedgekeurd voor de behandeling van non-24-uurs slaap-waakstoornis.

Hier presenteren we gegevens over de in vitro bindingsaffiniteit van tasimelteon voor zowel menselijke melatonine-receptoren MT1 als MT2, evenals het uitgebreide onderzoek van andere receptoren en enzymen. De resultaten geven aan dat tasimelteon een krachtige Dual Melatonin Receptor Agonist (DMRA) is met 2,1-4,4 keer grotere affiniteit voor de MT2-receptor die wordt verondersteld de faseverschuiving van het circadiane ritme te mediëren (Ki = 0,0692 nM en Ki = 0,17 nM in respectievelijk NIH-3T3 en CHO-K1 cellen), dan voor de MT1-receptor (Ki = 0,304 nM en Ki = 0,35 nM, respectievelijk).

De behandelde geneesmiddelen richten zich op GABAA (zaleplon-CR, lorediplon, EVT-201), orexine (filorexant, MIN-202), histamine-H1 (LY2624803), serotonine 5-HT2A (ITI-007), melatonine/serotonine 5-HT1A (piromelatine) en melatonine (indicatie-uitbreidingen van verlengde afgifte melatonine en tasimelteon voor pediatrische slaap- en circadiane ritmestoornissen) receptoren.

Verschillende melatonine-receptoragonisten (ramelteon, verlengde afgifte melatonine, agomelatine en tasimelteon) zijn recent beschikbaar gekomen voor de behandeling van slapeloosheid, depressie en circadiane ritme slaap-waakstoornissen.

Tasimelteon (HETLIOZ™) is een oraal bio-beschikbare agonist van de melatonine MT1- en MT2-receptoren die in de VS is goedgekeurd voor de behandeling van non-24-uurs slaap-waakstoornis.

Talrijke fysiologische functies van het pijnappelklierhormoon melatonine worden gemedieerd via activatie van twee G-eiwit gekoppelde receptoren, MT1 en MT2. De melatonerge geneesmiddelen op de markt, ramelteon en agomelatine, evenals de meest geavanceerde geneesmiddelkandidaten in klinische evaluatie, tasimelteon en TIK-301, zijn hoge-affiniteits niet-selectieve MT1/MT2-agonisten.

Een nieuwe melatonine 1 en melatonine 2 agonist, tasimelteon, verbetert de slaap bij deze patiënten door hun circadiane slaap-waakklok te resetten.

Een algemene geschiktheid om andere symptomen van een majeure depressieve stoornis te verminderen kan niet worden afgeleid uit de werking van tasimelteon via de melatonine-receptoren MT1 en MT2.

Ramelteon en tasimelteon zijn nieuwe chrono-hypnotische middelen, selectief voor melatonine MT1- en MT2-receptoren.

De resultaten geven aan dat tasimelteon een krachtige Dual Melatonin Receptor Agonist (DMRA) is met 2,1-4,4 keer grotere affiniteit voor de MT2-receptor die wordt verondersteld de faseverschuiving van het circadiane ritme te mediëren (Ki = 0,0692 nM en Ki = 0,17 nM in respectievelijk NIH-3T3 en CHO-K1 cellen), dan voor de MT1-receptor (Ki = 0,304 nM en Ki = 0,35 nM, respectievelijk). Tasimelteon bleek ook geen noemenswaardige affiniteit te hebben voor meer dan 160 andere farmacologisch relevante receptoren en verschillende enzymen.

Hetlioz(®) (tasimelteon) is de eerste goedgekeurde behandeling in de Verenigde Staten voor Non-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24). Hier presenteren we gegevens over de in vitro bindingsaffiniteit van tasimelteon voor zowel menselijke melatonine-receptoren MT1 als MT2, evenals het uitgebreide onderzoek van andere receptoren en enzymen.


Is zyxin een focale adhesie-eiwit?

Answer: Ja, zyxin is een focale adhesie-eiwit.

. Hier onderzochten we systematisch de expressie, lokalisatie en functie van zyxin, een focale adhesie-eiwit

Focale adhesies gevormd in afwezigheid van α-actinines vertonen een vertraagde rijping, vertonen een veranderde morfologie, hebben verminderde hoeveelheden Zyxin en VASP, en verminderde adhesiviteit aan de extracellulaire matrix

Zyxin is een focale adhesie-eiwit die betrokken is bij de modulatie van celadhesie en motiliteit

focale adhesie-eiwitten (vinculine, taline, zyxin, FAK en paxiline)

Dergelijke paxilline-positieve complexen rijpen uit tot focale adhesies door tyrosine-fosforylering en rekrutering van zyxin.

Zyxin concentreert zich bij focale adhesies

Focale adhesie-eiwitten Zyxin en Vinculine zijn co-gedistribueerd bij tubulobulbaire complexen.

Hier onderzoeken we de voorspelling dat zyxin, een focale adhesie-eiwit dat bekend is aanwezig te zijn bij podosomen, ook aanwezig is bij apicale TBC's

de associatie van zyxin met focale adhesies is kracht-afhankelijk, kleinere zyxin-positieve adhesies evenals de hogere omloopsnelheid suggereren dat de trekkracht in focale adhesie op 350 nm topografie is verminderd.

. Zyxin is een focale adhesie-eiwit dat reageert op externe mechanische krachten;

Vinculine en zyxin in focale adhesies maar niet integrines worden gezien als bruggen over ligand-gaten.

. Om te onderzoeken hoe deze respons wordt gereguleerd door focale adhesie-geassocieerde eiwitten werden de expressieniveaus van paxilline, focale adhesie kinase (FAK) en zyxin onderdrukt met behulp van genstilleggingstechnieken

Zyxin is een adaptor-eiwit bij focale adhesie-plaque

geblokkeerde lokalisatie van zyxin op focale adhesieplaatsen


Wat is de rol van het ELMO1-gen bij celmigratie?

Answer: ELMO-eiwitten zijn ook bekend om de reorganisatie van het actine-cytoskelet te reguleren via activatie van het kleine GTP-bindende eiwit Rac via het ELMO-Dock180-complex. In zoogdiercellen interageert ELMO1 met Dock180 als onderdeel van het CrkII/Dock180/Rac-pad dat verantwoordelijk is voor fagocytose en celmigratie. We tonen ook aan dat Hck en ELMO1 in intacte cellen met elkaar interageren en dat ELMO1 sterk tyrosine-gefosforyleerd is in cellen die Hck co-expressen, wat suggereert dat het een substraat van Hck is. Het ELMO1/DOCK180-complex vormt vervolgens een guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor voor Rac1, die de activatie ervan reguleert tijdens celmigratie in verschillende biologische systemen. Rac-activatie door het ELMO-Dock180-complex op discrete intracellulaire locaties wordt gemedieerd door de N-terminale 330 aminozuren van ELMO1 in plaats van door gegeneraliseerde Rac-activatie, wat een rol speelt bij celmigratie.

Elmo1 helpt Dock180 bij het reguleren van Rac1-activiteit en celmigratie van eierstokkanker.

Engulfment and cell motility 1 (Elmo1) is gerapporteerd samen te werken met dedicator of cytokinesis 1 (Dock180) en wordt in verband gebracht met het invasieve fenotype van kankercellen door activatie van het kleine G-proteïne Rac.

Engulfment and cell motility 1 werkt synergetisch samen om Dock180 te helpen Rac1 te activeren en celmotiliteit te bevorderen, en zo de ongewenste uitbreiding en agressiviteit van SOC te stimuleren.

Elmo1 en Elmo2 zijn sterk homologue cytoplasmatische adaptor-eiwitten die interageren met Dock-familie guanine-nucleotide-uitwisselingsfactoren om de activatie van het kleine GTPase Rac te bevorderen.

Dit werk biedt waardevolle inzichten in de moleculaire regulatie van Dock2 door Elmo1, die gebruikt kunnen worden om verbeterde remmers te ontwerpen die het Elmo-Dock-Rac signaleringscomplex targeten.

Gezamenlijk onthullen deze bevindingen een voorheen onbekende, niet-redundante rol voor Elmo1 in het controleren van Dock2-niveaus en Dock2-afhankelijke T-celmigratie in primaire lymfocyten.

Hier tonen we aan dat CXCL12-stimulatie de interactie tussen Gαi2 en ELMO1 bevordert.

Gi-signaaltransductie en ELMO1 zijn beide vereist voor CXCL12-gemedieerde actinepolymerisatie, migratie en invasie van borstkankercellen. CXCL12 veroorzaakt een Gαi2-afhankelijke membraantranslocatie van ELMO1, dat associeert met Dock180 om de kleine G-proteïnen Rac1 en Rac2 te activeren.

Onze bevindingen geven aan dat een door chemokines gecontroleerd pad, bestaande uit Gαi2, ELMO1/Dock180, Rac1 en Rac2, het actine-cytoskelet reguleert tijdens metastase van borstkanker.

Deze bevindingen suggereren dat het opruimen van apoptotische cellen bij levende gewervelden wordt bereikt door de gecombineerde werking van apoptotische celmigratie en elmo1-afhankelijke macrofaagopname.

Mechanistisch identificeerden we Netrin-1 en zijn receptor Unc5B als upstream activatoren van het ELMO1/DOCK180-complex, die de functionele interactie reguleren en leiden tot Rac1-activatie in endotheelcellen en vaatvorming in zebravissen.

Het ELMO1/DOCK180-complex vormt een guanine-nucleotide-uitwisselingsfactor voor Rac1, die de activatie ervan reguleert tijdens celmigratie in verschillende biologische systemen.

ELMO-eiwitten zijn ook bekend om de reorganisatie van het actine-cytoskelet te reguleren via activatie van het kleine GTP-bindende eiwit Rac via het ELMO-Dock180-complex.

Ten slotte, in tegenstelling tot de meeste andere ERM-bindende eiwitten, vond ELMO1-binding plaats onafhankelijk van de staat van radixin C-terminale fosforylering, wat wijst op een ELMO1-interactie met zowel de actieve als inactieve vormen van ERM-eiwitten en een mogelijke rol van ELMO bij het lokaliseren of vasthouden van ERM-eiwitten op bepaalde cellulaire locaties. Samen suggereren deze gegevens dat door ELMO1 gemedieerde cytoskeletveranderingen mogelijk worden gecoördineerd met ERM-eiwit crosslinking-activiteit tijdens dynamische cellulaire functies.

We hebben eerder aangetoond dat ELMO1 direct bindt aan het Hck SH3-domein en door Hck wordt gefosforyleerd.

De gegevens suggereren dat door Src-familiekinasen gemedieerde tyrosine-fosforylering van ELMO1 een belangrijke regulerende mechanisme kan zijn dat de signalering via het ELMO1/Crk/Dock180-pad controleert.

We vonden ook dat ELMO1 meerdere leden van de Dock180-superfamilie reguleert om migratie te bevorderen.

Deze bevinding suggereert dat Rac-activatie door het ELMO-Dock180-complex op discrete intracellulaire locaties, gemedieerd door de N-terminale 330 aminozuren van ELMO1, in plaats van gegeneraliseerde Rac-activatie, een rol speelt bij celmigratie.

In zoogdiercellen interageert ELMO1 met Dock180 als onderdeel van het CrkII/Dock180/Rac-pad dat verantwoordelijk is voor fagocytose en celmigratie.

De binding van ELMO1 aan Hck is specifiek afhankelijk van de interactie van een polyproline-motief met het SH3-domein van Hck. Onze resultaten suggereren dat deze eiwitten mogelijk nieuwe activatoren/effectoren van Hck zijn.

We tonen ook aan dat Hck en ELMO1 in intacte cellen met elkaar interageren en dat ELMO1 sterk tyrosine-gefosforyleerd is in cellen die Hck co-expressen, wat suggereert dat het een substraat van Hck is.

Deze bevindingen onthullen een voorheen onbekende, niet-redundante rol voor Elmo1 in het controleren van Dock2-niveaus en Dock2-afhankelijke T-celmigratie in primaire lymfocyten.

Essentiële rol van Elmo1 in Dock2-afhankelijke lymfocytenmigratie.

Dock180- en ELMO1-eiwitten werken samen om evolutionair geconserveerde Rac-afhankelijke celmigratie te bevorderen.

Niet-redundante rol voor Elmo1 in het controleren van Dock2-niveaus en Dock2-afhankelijke T-celmigratie in primaire lymfocyten.

Hier onderzochten we de rol van Dock180- en ELMO1-eiwitten, die als complex functioneren om Rac-activatie te mediëren, in zoogdiercelmigratie.

Deze studies identificeren CED-12/ELMO als een upstream-regulator van Rac1 die fagocytose en celmigratie beïnvloedt van C. elegans tot zoogdieren.

In C. elegans is ced-12 vereist voor de opname van stervende cellen en voor celmigratie. In zoogdierfibroblasten bindt ELMO1 aan Dock180 en functioneert het stroomopwaarts van Rac tijdens fagocytose en celmigratie.


Wat is de biologische rol van K-48 gekoppelde eiwitubiquitinering?

Answer: Het proteasoom, dat ongewenste eiwitten snel herkent en afbreekt, speelt een essentiële rol bij het handhaven van de cellulaire eiwitbalans. Eiwitten die bestemd zijn voor proteasoom-gemedieerde afbraak worden meestal gemarkeerd met een keten van ubiquitine die via lysine (K) 48 is gekoppeld en die hen naar het proteolytische apparaat leidt. K(48)-gekoppelde polyubiquitineerde eiwitten worden door de proteasomen afgebroken om de cellulaire niveaus van aminozuren te verhogen die nodig zijn voor intracellulaire proliferatie. NF-κB en ubiquitinering werden aanvankelijk met elkaar verbonden toen werd erkend dat lysine (K)48-gekoppelde ubiquitineketens betrokken zijn bij de verwerking van NF-κB-voorlopers en de afbraak van inhibitor van kappa B (IκB)-eiwitten.

Op de LCV veroorzaakt AnkB het aanhechten van K(48)-gekoppelde polyubiquitineerde eiwitten die door de gastheers proteasomen worden afgebroken om de cellulaire niveaus van aminozuren te verhogen die nodig zijn voor intracellulaire proliferatie.

Transcriptie en injectie van ankB worden getriggerd door aangehechte extracellulaire bacteriën, gevolgd door snelle farnesylatie en verankering van AnkB aan de cytosolische zijde van het plasmamembraan onder de bacteriële aanhechting, waar K(48)-gekoppelde polyubiquitineerde eiwitten worden samengesteld en afgebroken door de proteasomen, wat leidt tot een snelle stijging van de cellulaire niveaus van aminozuren.

Hoewel al lange tijd bekend is dat ubiquitinering een belangrijke rol speelt bij de activatie en regulatie van het nucleaire factor kappa B (NF-κB) pad, hebben recente studies onthuld dat het geheel veel complexer is dan oorspronkelijk gedacht. NF-κB en ubiquitinering werden aanvankelijk met elkaar verbonden toen werd erkend dat lysine (K)48-gekoppelde ubiquitineketens betrokken zijn bij de verwerking van NF-κB-voorlopers en de afbraak van inhibitor van kappa B (IκB)-eiwitten.

Het proteasoom, dat ongewenste eiwitten snel herkent en afbreekt, speelt een essentiële rol bij het handhaven van de cellulaire eiwitbalans. Eiwitten die bestemd zijn voor proteasoom-gemedieerde afbraak worden meestal gemarkeerd met een keten van ubiquitine die via lysine (K) 48 is gekoppeld en die hen naar het proteolytische apparaat leidt.

Covalente en omkeerbare post-translationele modificaties van eiwitten zijn een veelvoorkomend thema in signaaltransductie. Ubiquitineconjugatie werd oorspronkelijk beschreven als een mechanisme om eiwitten te richten op proteasomale afbraak door ubiquitinepolymerisatie waarbij lysine (K) 48-residuen betrokken zijn.

Eiwitten die zijn gemarkeerd met lysine (Lys, K) 48 polyubiquitineketens zijn bestemd voor afbraak door het 26S proteasomale systeem.

Ubiquitinering is vooral bekend vanwege zijn rol bij het richten van eiwitten voor afbraak door het proteasoom, maar er is ook snel bewijs voor niet-proteolytische functies van ubiquitine. Een voorbeeld van de regulerende, in plaats van proteolytische, functie van ubiquitine wordt geleverd door onderzoek naar de tumor necrose factor (TNF) receptor-geassocieerde factor (TRAF) eiwitten, die functioneren als ubiquitine-ligases om lysine 63 (K(63))-gekoppelde polyubiquitineketens te synthetiseren om proteïnekinase-activatie te mediëren via een proteasoom-onafhankelijk mechanisme.

Inderdaad, het TRAF2-interacterende eiwit RIP kan IKK-activatie mediëren wanneer het wordt gemodificeerd door K(63) polyubiquitineketens, maar wordt gericht op afbraak door het proteasoom wanneer het K(48)-polyubiquitineerd wordt door de NF-kappaB-inhibitor A20.


Kunnen DNA (cytosine-5-)-methyltransferasen dienen als tumormarkers?

Answer: Ja. In een aantal experimentele studies is aangetoond dat DNA (cytosine-5-)-methyltransferasen (DNMT1, DNMT3A en DNMT3B) gedereguleerd zijn in verschillende soorten kanker (invasieve baarmoederhalskanker, darmkanker, plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC), maagkanker, embryonaal carcinoom, baarmoederhalskanker, adenoom, adenoïde cystisch carcinoom, speekselklierneoplasmata). Bovendien zijn drie enkelvoudige nucleotidepolymorfismen (SNP's) van het DNMT3B-promotergebied gerapporteerd als stratificatiemarkers die de vatbaarheid van een individu voor kanker kunnen voorspellen. Daarom kunnen DNA (cytosine-5-)-methyltransferasen dienen als tumormarkers.

Hier rapporteren we bewijs van overexpressie van DNA-methyltransferase 3B (DNMT3B) in invasieve baarmoederhalskanker en van de remming van metastasen door DNMT3B-interferentie.

Deze studie was ontworpen om het belang van DNA-methyltransferasen (DNMT's) bij DNA-hypermethylatie in plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) te bepalen en om DNA-methylatiemarkers in serum te identificeren voor de vroege diagnose van ESCC.

DNA-methyltransferase 1 als voorspellende biomarker en potentiële therapeutische target voor chemotherapie bij maagkanker.

We onderzochten de prognostische en voorspellende impact van de expressie van DNA-methyltransferase (DNMT) 1 en 3b in maagcarcinomen (GC) behandeld met neoadjuvante chemotherapie.

Hoge DNMT1- en DNMT3b-expressie werd gevonden in respectievelijk 105/127 (83%) en 79/127 (62%) carcinomen.

Tumorale DNMT3b mRNA-opregulatie correleerde significant met hypermethylatie van meerdere tumorgeassocieerde genen (P=0,021).

Een regulator van de novo DNA-methyltransferasen DNMT3A en DNMT3B, de DNMT3L-promoter, bleek DNA-methylatie in verschillende mate te zijn verloren in 14 van de 15 geanalyseerde baarmoederhalskankermonsters. De huidige studie benadrukt het belang van het DNA-methylatieprofiel bij de DNMT3L-promoter, niet alleen als een veelbelovende biomarker voor baarmoederhalskanker, de op één na meest voorkomende kanker bij vrouwen wereldwijd, maar biedt ook inzicht in de mogelijke rol van DNMT3L bij de ontwikkeling van kanker.

DNMT3L is een nieuwe marker en essentieel voor de groei van menselijk embryonaal carcinoom.

Onder de DNMT-genen vonden we dat mRNA voor DNMT3L specifiek werd uitgedrukt in TGCT's, maar niet in normaal testiculair weefsel of in kankercellen van somatische weefsels. DNMT3L-eiwit werd sterk uitgedrukt in twee EC-celijnen, maar niet in de celijnen van somatisch weefsel.

Positieve nucleaire labeling voor DNMT3a werd slechts in enkele neoplasmata gevonden: 1 pleomorf adenoom (9,0%), 2 adenoïde cystische carcinomen (16,6%) en 1 muco-epidermoïd (9,0%) gevallen. CONCLUSIES: Onze resultaten konden geen duidelijke correlatie aantonen tussen DNMT1- en DNMT3a-immuno-expressie en de ontwikkeling van speekselklierneoplasmata.

DNA-methylatie, gemedieerd door de gecombineerde werking van drie DNA-methyltransferasen (DNMT1, DNMT3A en DNMT3B), is essentieel voor de ontwikkeling van zoogdieren en is een belangrijke factor bij cellulaire transformatie.

De prevalentie, het prognostische effect en de interactie met andere moleculaire markers van DNMT3A-mutaties werden bestudeerd bij 415 patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) jonger dan 60 jaar.

De recente identificatie van DNMT3A-mutaties in de novo acute myeloïde leukemie bracht ons ertoe hun frequentie, patronen en klinische impact te bepalen in een cohort van 98 patiënten met therapiegerelateerde of secundaire acute myeloïde leukemie die zich ontwikkelde uit een voorafgaand hematologisch ziektebeeld.

DNA-methyltransferasen (DNMT1 en DNMT3b) waren ook verlaagd in met vorinostat behandelde A549-kankercellen.

Om de mechanismen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor deze genoomwijde DNA-methylatieveranderingen, maten we de genexpressieniveaus van verschillende DNA-methyltransferasen (DNMT's) en hun interactie-eiwitten met TaqMan qPCR en observeerden verhoogde expressie van DNMT3A2, DNMT3B en EZH2 in tumoren.

DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) is het primaire enzym dat DNA-methylatie onderhoudt.

5-Azacytidine remt celgroei door directe cytotoxische werking evenals door remming van het DNA-methyltransferase-enzym.

Veranderingen in de stofwisseling van methyl-donoren, verstoringen in activiteit en/of expressie van DNA-methyltransferasen, en de aanwezigheid van enkelstrengs DNA-breuken kunnen bijdragen aan het verlies van cytosinemethylatie tijdens carcinogenese; echter blijven de precieze mechanismen van genomische hypomethylatie geïnduceerd door chemische carcinogenen grotendeels onbekend.

Recentelijk zijn drie enkelvoudige nucleotidepolymorfismen (SNP's) van het DNMT3B-promotergebied, C46359T (-149C>T), -283T>C en -579G>T, ook gerapporteerd als stratificatiemarkers die de vatbaarheid van een individu voor kanker kunnen voorspellen.

Abnormale DNA-methylatie is aangetoond een belangrijke rol te spelen tijdens multistadium carcinogenese in verschillende menselijke organen.

Er bestaan dus tumorsubsets die gelijktijdig verminderde BRCA1-expressie, BRCA1-promotormethylatie, cytoplasmatische CTCF-expressie en DNMT3b-overexpressie vertonen.

DNA-methylatiepatronen in het genoom worden tijdens replicatie gehandhaafd door een DNA-methyltransferase Dnmt1.

Om de relatie tussen de expressie van DNMT en klinische prognose bij volwassen patiënten met acute leukemie (AL) te onderzoeken, werden de mRNA-expressies van DNMT, p15(INK4B), mdr1 gemeten bij 72 AL-patiënten en 20 normale controles met semi-kwantitatieve reverse transcriptie polymerase kettingreactie (RT-PCR); de verhouding van p15 CpG-landmethylatie werd gemeten bij 56 AL-patiënten en 14 normale controles met methylatiespecifieke PCR (MSP-PCR).

DNA-methyltransferase Dnmt1 zorgt voor de klonale overdracht van lijnspecifieke DNA-methylatiepatronen in een zoogdiergenoom tijdens replicatie.

Overexpressie van de belangrijkste DNA-methyltransferase Dnmt1 is cytotoxisch en er wordt verondersteld dat dit resulteert in abnormale hypermethylatie van genen die nodig zijn voor celsurvival.

DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 1 (DNMT1) speelt een belangrijke rol bij het onderhoud van DNA-methylatiepatronen via ingewikkelde netwerken inclusief signaalroutes en transcriptiefactoren, gerelateerd aan celdifferentiatie of carcinogenese.

We evalueerden het belang van abnormale DNA-methyltransferase 1 (DNMT1) eiwitexpressie tijdens maagcarcinogenese.


Welke RNA-polymerase wordt gebruikt voor de replicatie van viroïden?

Answer: DNA-afhankelijke RNA-polymerase II van plantaardige oorsprong transcribeert viroïde RNA in volledige kopieën

DNA-afhankelijke RNA-polymerase II van plantaardige oorsprong transcribeert viroïde RNA in volledige kopieën

DNA-afhankelijke RNA-polymerase II gezuiverd uit gezond plantweefsel is in staat om lineaire (-)-viroïde RNA-kopieën van volledige lengte te synthetiseren uit (+)-viroïde RNA-sjablonen in vitro.

Viroïde RNA wordt geaccepteerd als sjabloon voor in vitro transcriptie door DNA-afhankelijke DNA-polymerase I en RNA-polymerase van Escherichia coli

Het RNA-genoom van aardappelspoelknolviroïde (PSTV) wordt in vitro getranscribeerd in complementair DNA en RNA door respectievelijk DNA-afhankelijke DNA-polymerase I en RNA-polymerase van Escherichia coli.

In vitro transcriptie van viroïde RNA in volledige kopieën door RNA-afhankelijke RNA-polymerase uit gezond tomatenbladweefsel

RNA-afhankelijke RNA-polymerase uit gezond tomatenplantweefsel accepteert aardappelspoelknolviroïde (PSTV) RNA als sjabloon voor de in vitro synthese van volledige RNA-kopieën van het PSTV-genoom

Terwijl maximale totale activiteit werd waargenomen bij 1 mM Mn(2+) met een uitgesproken reductie (80%) bij 5 mM Mn(2+), werd CEV-synthese gehandhaafd in 1-15 mM Mn(2+). Remming van alpha-amanitine-gevoelige CEV-synthese in 200 mM (NH(4))(2)SO(4) lijkt op de reactie van RNA-polymerase II op een vrij nucleïnezuursjabloon

Citrus exocortis viroïde RNA is geassocieerd met de grootste subeenheid van RNA-polymerase II in tomaat in vivo.

Transcriptie van aardappelspoelknolviroïde door RNA-polymerase II start voornamelijk op twee specifieke plaatsen

Pospiviroidae, met hun belangrijkste vertegenwoordiger aardappelspoelknolviroïde (PSTVd), worden gerepliceerd via een rolling circle-mechanisme door de gastheer-gecodeerde DNA-afhankelijke RNA-polymerase II (pol II)

Transcriptie van aardappelspoelknolviroïde door RNA-polymerase II start in de linker terminale lus

Viroïden van de familie Pospiviroidae, waarvan aardappelspoelknolviroïde (PSTVd) de typesoort is, worden gerepliceerd door de DNA-afhankelijke RNA-polymerase II van de gastheer in de kern.

Tomaten RNA-polymerase II interageert met de staafachtige conformatie van het linker terminale domein van het positieve RNA-genoom van aardappelspoelknolviroïde

Gastheer DNA-afhankelijke RNA-polymerase II (RNAP II) werd voorgesteld als cruciaal voor de replicatie, maar er werd geen interactieplaats voor RNAP II op het PSTVd RNA-genoom geïdentificeerd.

RNA-polymerase II wordt betrokken bij de RNA-gesjabloneerde RNA-synthese tijdens replicatie van viroïden en Hepatitis Delta Virus (HDV); echter zijn noch het RNA-sjabloon noch de eiwitfactorvereisten voor dit proces goed gedefinieerd.

Viroïden van de familie Pospiviroidae, vertegenwoordigd door de aardappelspoelknolviroïde (PSTVd), repliceren in de kern door gebruik te maken van DNA-afhankelijke RNA-polymerase II.

Remstudies met alpha-amanitine toonden aan dat de synthese van ASBV-specifieke RNA's niet werd beïnvloed door concentraties van 1 en 200 microgram/ml van het middel, die typisch RNA-polymerase II en III remmen, respectievelijk, uit de meeste dierlijke en plantaardige systemen. Deze resultaten suggereren dat ofwel RNA-polymerase I of een niet-geïdentificeerde RNA-polymerase-activiteit die resistent is tegen alpha-amanitine, werkend op een RNA-sjabloon, een rol speelt in de replicatie van ASBV, terwijl voor de rest van de tot nu toe bestudeerde viroïden RNA-polymerase II betrokken lijkt te zijn.

Nucleoproteïnecomplexen in de oplosbare fractie die binden aan een monoklonaal antilichaam tegen het carboxyterminale domein van de grootste subeenheid van RNA-polymerase II (8WG16) werden affiniteit-gezuiverd en bevatten plus- en min-zin CEV RNA. De resultaten ondersteunen een rol voor RNA-polymerase II in viroïde replicatie en leveren het eerste directe bewijs van een associatie in vivo tussen gastheer RNA-polymerase II en CEV.


Lijst van Parkin-bindende partners

Answer:
HSP90
CDC37
GRP75
HSP60
LRPPRC
TUFM
PICK1
PSMA7
Pael-receptor

Naast twee bekende bindende partners (HSP90, CDC37) werden 12 eiwitten geïdentificeerd met behulp van de TAP-test; vier daarvan zijn mitochondriaal gelokaliseerd (GRP75, HSP60, LRPPRC en TUFM).

We vinden dat parkin bindt aan PICK1 via een PDZ-gemedieerde interactie, die voornamelijk PICK1-monoubiquitinering bevordert in plaats van polyubiquitinering.

We hebben de 20S proteasomale subeenheid alpha4 (synoniemen: PSMA7, XAPC7, subeenheid alpha type 7) geïdentificeerd als een nieuwe interactiepartner van parkin.

We hebben het parkin-bindende eiwit gekloond met behulp van een gist two-hybrid systeem en een vermoedelijk G-eiwit gekoppeld receptor-eiwit geïdentificeerd, dat we de Pael-receptor (Pael-R) noemden

, waarvan de interacties met CASK hier worden besproken, omvatten het Parkinson-molecuul parkin,


Wat is de generieke naam van het medicijn Adempas?

Answer: Riociguat is de generieke naam van het medicijn Adempas. Het is een stimulator van de oplosbare guanylaatcyclase die is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie en pulmonale arteriële hypertensie.

Riociguat (Adempas): een nieuw middel voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie.

Riociguat (Adempas(®)), een stimulator van de oplosbare guanylaatcyclase, is een nieuw, eerst-in-klasse medicijn dat is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) [niet-operabel of persistent/recidiverend na chirurgie] of pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

Op 8 oktober 2013 werd riociguat (Adempas®) het eerste medicijn dat werd goedgekeurd voor meerdere oorzaken van PH.

Duavee, een orale anticonceptie; riociguat (Adempas) voor twee typen pulmonale hypertensie; en macitentan (Opsumit) voor pulmonale arteriële hypertensie.

Riociguat (Adempas(®)), een orale eerst-in-klasse stimulator van de oplosbare guanylaatcyclase (sGC), wordt wereldwijd ontwikkeld door Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. voor de behandeling van volwassen patiënten met niet-operabele of chronische/persistente chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH).


Wat is bekend over de dosering van Vancomycine bij neonaten?

Answer:
Staphylococcus epidermis, inclusief methicilline-resistente stammen, worden geremd door vancomycineconcentraties van 1-4 µg/ml.
Staphylococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae en Streptococcus viridans zijn gevoelig voor 2 µg/ml vancomycine.
Bacillus spp. worden geremd door 2 µg/ml, Corynebacterium spp. door 0,04-3,1 µg/ml en Clostridium spp. door 0,39-6 µg/ml vancomycine.
Piek- en dalconcentraties van vancomycine moeten respectievelijk 40 μg/ml en 10 μg/ml zijn om zowel effectief te zijn als oto- of nefrotoxiciteit bij volwassenen te vermijden. Er is geen ideaal doseringspatroon voor vancomycine; doseringen moeten worden geïndividualiseerd. Omdat de activiteit van vancomycine voornamelijk tijdsafhankelijk is, is de 24-uurs oppervlakte onder de curve (AUC0-24h) gedeeld door de minimale remmingsconcentratie (MIC) (AUC0-24h/MIC) een betere voorspeller van effectiviteit. Bij volwassenen met MIC-waarden lager dan 1 μg/ml leiden dalconcentraties boven 10 µg/ml tot AUC0-24h/MIC-waarden van 400.
Vergeleken met volwassenen hebben neonaten een hoger extracellulair vochtvolume en een beperkte renale eliminatiecapaciteit, wat resulteert in andere farmacokinetiek afhankelijk van het maturatiestadium. Zuigelingen met een gewicht onder 1.000 gram hadden significant grotere distributievolumes en daardoor langere halfwaardetijden dan grotere premature zuigelingen, ongeacht de postconceptuele of werkelijke leeftijd. Deze verschillen beïnvloeden de vancomycinedoseringsaanbevelingen in deze twee groepen premature zuigelingen.
Vancomycine-geassocieerde nefrotoxiciteit is zeldzaam bij neonaten, zelfs bij serum piekconcentraties van 40 microg/mL. Vancomycine wordt geassocieerd met ototoxiciteit.
Er is geen consensus over vancomycinedosering bij pasgeborenen en jonge zuigelingen, wat leidt tot aanzienlijke variatie in doseringsschema's en therapeutische drugmonitoring (TDM) richtlijnen in neonatale afdelingen. De ontwikkeling van gestandaardiseerde, op bewijs gebaseerde protocollen moet prioriteit krijgen.

Monte Carlo-simulaties gebaseerd op ons populatiefarmacokinetisch model suggereren dat vancomycinedoseringsrichtlijnen gebaseerd op serumcreatinineconcentratie een grotere kans hebben om dalconcentraties in het bereik van 5-15 mg/L te bereiken vergeleken met andere geëvalueerde doseringsschema's. Geen van de vier doseringsschema's is geschikt om een doel-dalconcentratie van 15-20 mg/L bij een acceptabel aantal patiënten te produceren.

Er is aanzienlijke variatie in gentamicine- en vancomycinedoseringsschema's en TDM-richtlijnen binnen een netwerk van neonatale afdelingen in het VK. De ontwikkeling van gestandaardiseerde, op bewijs gebaseerde protocollen moet prioriteit krijgen.

Vancomycine daarentegen werd geassocieerd met ototoxiciteit.

Er is geen consensus over vancomycinedosering bij pasgeborenen en jonge zuigelingen.

Het aangepaste schema voor een streefwaarde van vancomycineconcentratie van 25 mg/l bestond uit een bolus van 20 mg/kg gevolgd door een continue infusie van 30 mg/kg.

Er is geen ideaal doseringspatroon voor vancomycine; doseringen moeten worden geïndividualiseerd.

Aanbevolen vancomycineschema's voor voldragen pasgeborenen met neonatale sepsis moeten alleen gebaseerd zijn op gewicht en postconceptuele leeftijd om de antimicrobiële therapie te starten. Er is

De doelstellingen waren een dalconcentratie tussen 5 en 15 mg/L en een piek onder 40 mg/L. In de prospectieve studie werd het optimale schema getest bij 22 patiënten. RESULTATEN: Van de 108 patiënten lagen 34,3% van de gemeten dalconcentraties en 17,6% van de piekconcentraties buiten het gewenste therapeutische bereik. Het model dat het beste bij de data paste, omvatte klaring en volume per kilogram en was onafhankelijk van de zwangerschapsduur. Simulatie van verschillende doseringsschema's toonde aan dat een doseringsschema van 30 mg/kg/dag, ongeacht de zwangerschapsduur, verdeeld over drie doses optimaal was, en dit schema werd prospectief getest. Gemiddelde dalconcentraties vóór de tweede dosis waren 8,2 +/- 2,2 mg/L versus een voorspelde dalconcentratie van 8,9 +/- 2,5 mg/L. Er werden geen piekniveaus hoger dan 40 mg/L gevonden. CONCLUSIE: Het gebruik van het voorgestelde schema leidt tot adequate vancomycinedalconcentraties in serum, en routinematige monitoring van piekserumconcentraties is niet nodig.

Vancomycine-geassocieerde nefrotoxiciteit is zeldzaam bij neonaten, zelfs bij serum piekconcentraties >40 microg/mL.

Zuigelingen met een gewicht onder 1.000 gram hadden significant grotere distributievolumes en daardoor langere halfwaardetijden dan grotere premature zuigelingen, ongeacht postconceptuele of werkelijke leeftijd. Deze verschillen beïnvloeden de vancomycinedoseringsaanbevelingen in deze twee groepen premature zuigelingen. Wij raden aan om te starten met een laaddosis van vancomycine van 25 mg/kg gevolgd door doses van 15 mg/kg elke 12 uur voor zuigelingen met een gewicht onder 1.000 gram. Zuigelingen die meer dan 1.000 gram wegen, dienen 10 mg/kg elke 12 uur te krijgen, met een laaddosis van 12,5 mg/kg. Serum vancomycineconcentratie moet echter worden gemonitord voor de uiteindelijke optimalisatie van de therapie.


Is single guide RNA onderdeel van het CRISPR/Cas9-instrument of een remmer van zijn functie?

Answer: Single guide RNA is onderdeel van het CRISPR/Cas9-systeem.

Cas9, een RNA-geleid DNA-endonuclease dat voorkomt in clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) bacteriële immuunsystemen, is een veelzijdig instrument voor genoombewerking, transcriptieregulatie en toepassingen in cellulaire beeldvorming. Structuren van Streptococcus pyogenes Cas9 alleen of gebonden aan single-guide RNA (sgRNA) en doel-DNA onthulden een bilobaire eiwitarchitectuur die grote conformationele veranderingen ondergaat bij binding van guide RNA en DNA.

Hoewel de lobben niet op zichzelf met elkaar interageren, rekruteert de sgRNA ze in een ternair complex dat de activiteit van volledige Cas9 nabootst en site-specifieke DNA-splitsing katalyseert. Het gebruik van een gemodificeerde sgRNA schakelt de split-Cas9-activiteit uit door dimerisatie te voorkomen, wat de ontwikkeling van een induceerbaar dimerisatiesysteem mogelijk maakt.

Dit nieuwe type genetische bibliotheek wordt geconstrueerd via de lentivirale aflevering van verzamelingen single-guide RNA die Cas9 of inactieve dode Cas9, gefuseerd met effectors, aansturen om genfunctie te onderzoeken of genexpressie te reguleren in gerichte cellen.

Het CRISPR/Cas9-systeem is recentelijk naar voren gekomen als een krachtig instrument voor functionele genomische studies in Drosophila melanogaster. Echter, de parameters van single-guide RNA (sgRNA) die de specificiteit en efficiëntie van het systeem in vliegen beïnvloeden, zijn nog niet duidelijk. Hier vonden we dat off-target effecten niet optraden in regio's van genomisch DNA met drie of meer nucleotide mismatches ten opzichte van sgRNAs.

Ons werk toont een uitgebreide optimalisatie van sgRNA aan en belooft CRISPR/Cas9-experimenten in Drosophila aanzienlijk te vereenvoudigen.

Gerichte genoomengineering wordt verwacht aanzienlijk bij te dragen aan toekomstige variëteitsverbetering, en genoombewerkings-technologieën met behulp van zinkvinger-nucleases (ZFNs), transcriptie-activator-achtige effector-nucleases (TALENs) en clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR)/Cas9/single guide RNA (sgRNA) zijn al met succes gebruikt om planten genetisch te modificeren.

Een unieke capaciteit van het CRISPR/Cas9-systeem is multiplex genoomengineering door het afleveren van een enkele Cas9-enzym en twee of meer single guide RNAs (sgRNAs) gericht op verschillende genomische locaties.

Om te bepalen of de Cas9- en single guide RNA (sgRNA)-genen functioneel waren in C. reinhardtii, testten we het vermogen van een codon-geoptimaliseerd Cas9-gen samen met een van vier verschillende sgRNAs om gerichte genonderbreking te veroorzaken gedurende een periode van 24 uur direct na transformatie.

Recentelijk is, vergeleken met de wildtype nuclease, gepaarde Cas9 nickase (Cas9n) gecombineerd met single guide RNA (sgRNA)-moleculen gevonden om de specificiteit van genoombewerking te verbeteren terwijl off-target effecten worden verminderd.

Hier maakten we gebruik van een CRISPR/CAS9-gebaseerd systeem met single guide RNAs om genen in T. gondii te verstoren.

Om te voorzien in de behoefte aan uniforme en duurzame aflevering van multiplex CRISPR/Cas9-gebaseerde genoomengineering-instrumenten, ontwikkelden we een enkel lentivirale systeem om een Cas9-variant, een rapportergen en tot vier sgRNAs uit onafhankelijke RNA-polymerase III-promoters te expressen die in het vector worden opgenomen via een handige Golden Gate-kloningsmethode.

Met synthetische single RNA-guides kan Cas9 worden geherprogrammeerd om specifieke dubbelstrengs DNA-breuken te creëren in de genomen van diverse organismen, variërend van menselijke cellen tot bacteriën, en vormt zo een krachtig instrument voor genetische engineering.


Wat is het doelwit-eiwit van het geneesmiddel Idelalisib?

Answer: Idelalisib is een eersteklas specifieke remmer van de fosfoinositol-3-kinase (PI3K) delta isoform.

In de afgelopen jaren zijn verschillende klassen van krachtige en selectieve kleine molecuul PI3K-remmers ontwikkeld, en minstens vijftien verbindingen zijn in klinische proeven gekomen als nieuwe kankerbestrijdende geneesmiddelen. Onder deze is idelalisib

idelalisib is een eersteklas specifieke remmer van de fosfoinositol-3-kinase (PI3K) delta isoform.

idelalisib (GS-1101) - een specifiek isoform van de PI3K (PI3K) remmer.


Welk antiepilepticum wordt het sterkst geassocieerd met spina bifida?

Answer: Fenytoïne wordt niet gebruikt tijdens de zwangerschap omdat het geassocieerd wordt met ernstige foetale misvormingen. Van de andere anticonvulsiva rapporteren de meeste studies dat de hoogste associatie tussen gebruik tijdens de zwangerschap en spina bifida voorkomt bij valproaat.

De teratogeniciteit van het antiepileptische middel valproïnezuur (VPA) wordt vooral gevonden op genetisch en somatisch niveau, wat teratogenese veroorzaakt met neurotubulaire defecten (NTD's), anencefalie, lumbosacrale meningomyelocele en beenfunctiestoornissen door spina bifida aperta.

De samenvattende odds ratio schatting voor de associatie tussen valproïnezuur en spina bifida was 11,9 (95% onzekerheidsinterval (UI): 4,0-21,2); voor valproïnezuur en gespleten gehemelte 5,8 (95% UI: 3,3-9,5); voor carbamazepine en spina bifida 3,6 (95% UI: 1,3-7,8); en voor carbamazepine en gespleten gehemelte 2,4 (95% UI: 1,1-4,5) in de Verenigde Staten.

Een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen (MCM's) kon alleen worden aangetoond bij blootstelling aan valproaat (5,6%, p = 0,005) en AED-polytherapie (6,1%, p = 0,02). Neonatale spina bifida was niet significant verhoogd, maar was een belangrijke reden voor electieve zwangerschapsafbreking bij vrouwen met epilepsie.

Valproïnezuur, een medicijn dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van aanvallen en andere psychiatrische aandoeningen, veroorzaakt neurale buisdefecten (NTD's) bij blootgestelde foetussen met een frequentie die 20 keer hoger is dan in de algemene bevolking. Het niet sluiten van de neurale buis tijdens de ontwikkeling leidt tot exencefalie of anencefalie, evenals spina bifida.

Associaties werden gevonden tussen spina bifida en valproïnezuur.

Foetale blootstelling aan valproïnezuur of carbamazepine verhoogt het risico op neurale buisdefecten (NTD).

Vrouwen met epilepsie die tussen 1973 en 1991 bevielen, werden geïdentificeerd via koppeling van Zweedse gezondheidsregisters. Van de 3.625 geïdentificeerde zuigelingen hadden 9 spina bifida. Er werd een geneste case-control studie uitgevoerd, waarbij het gebruik van medicijnen in de vroege zwangerschap werd vergeleken bij de 9 gevallen en 18 controles, gematcht op jaar van bevalling, leeftijd van de moeder en pariteit. Zes van de moeders met spina bifida hadden carbamazepine gebruikt en twee valproïnezuur. Onder de controles gebruikten 5 vrouwen carbamazepine en één valproïnezuur. Er is een schijnbaar verhoogd risico op spina bifida na gebruik van een van deze twee medicijnen, maar dit is niet statistisch significant wanneer de analyse wordt beperkt tot vrouwen die medicijnen gebruiken.

Er werd een significante associatie gezien tussen maternale inname van valproïnezuur en spina bifida, en een zwakkere, niet-significante associatie tussen carbamazepine en spina bifida.

Er werd een statistisch significante associatie waargenomen tussen spina bifida en valproïnezuur (odds ratio 22,7; Fisher p-waarde = 0,0364): geen enkel ander getest anticonvulsivum toonde een associatie met enig type malformatie.


Welke bacterie veroorzaakte de pest?

Answer: Yersinia pestis is de veroorzakende bacterie van de pest.

de veroorzakende bacterie Yersinia pestis als een middel voor biologische oorlogsvoering heeft de noodzaak benadrukt voor een veilig, doeltreffend en snel produceerbaar vaccin.

Yersinia, de veroorzakende bacterie van de builenpest en andere darmaandoeningen


Het geneesmiddel JTV519 is een derivaat van welke groep chemische verbindingen?

Answer: Het 1,4-benzothiazepine-derivaat JTV-519 is een nieuw type calciumionkanaalmodulator. JTV-519, dat potentieel gebruik heeft als antiaritmicum [285800]. Het geneesmiddel is een nieuw cardiobeschermend derivaat van 1,4-benzothiazepine waarvoor fase I-onderzoeken in het derde kwartaal van 1998 zijn afgerond.

Onder deze omstandigheden stabiliseert JTV519 (K201), een 1,4-benzothiazepine-derivaat en multikanaalblokker, RyR2's en vermindert het SR Ca²⁺ lek.

Het 1,4-benzothiazepine-derivaat JTV519 en het meer specifieke derivaat S107 (2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-4-methyl-1,4-benzothiazepine) worden verondersteld de skeletspierfunctie te verbeteren door het stabiliseren van het RyR1-FKBP12-complex.

In dit artikel synthetiseren we derivaten van de kanaalactivator 4-chloor-3-methylfenol (4-CmC) en de 1,4-benzothiazepine-kanaalremmer 4-[-3{1-(4-benzyl)piperidinyl}propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine (K201, JTV519) met verbeterde elektrondonor-eigenschappen.

K201 (JTV519), een benzothiazepine-derivaat, is aangetoond antiaritmische en cardioprotectieve eigenschappen te bezitten, maar het werkingsmechanisme is zowel complex als controversieel.

K201 (JTV519) is een 1,4-benzothiazepine-derivaat dat een sterke cardioprotectieve werking vertoont en fungeert als een multikanaalblokker, inclusief als K+ kanaalblokker.

Een derivaat van 1,4-benzothiazepine (JTV519) verhoogde de affiniteit van calstabin2 voor RyR2, wat de gesloten toestand van RyR2 stabiliseerde en het Ca2+ lek voorkwam dat aritmieën veroorzaakt.

We rapporteren dat een nieuw geneesmiddel, het 1,4-benzothiazepine-derivaat JTV519, dit pathogene proces omkeert. JTV519 staat bekend om zijn beschermende effect tegen door Ca2+ overbelasting veroorzaakte myocardiale schade.

Samenvattend corrigeerde JTV519, een nieuw 1,4-benzothiazepine-derivaat, de defecte kanaalopening in RyR (toename van zowel de snelle conformationele verandering als de daaropvolgende Ca(2+) vrijgavesnelheid) bij hartfalen.

Een nieuw gesynthetiseerd 1,4-benzothiazepine-derivaat, 4-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine monohydrochloride (JTV-519), werd onderzocht op zijn vermogen om P-glycoproteïne (P-gp) en multidrugresistentie-eiwit 1 (MRP1) gemedieerde multidrugresistentie (MDR) in respectievelijk K562/MDR en KB/MRP cellen te keren.

JTV-519, dat potentieel gebruik heeft als antiaritmicum [285800]. Het geneesmiddel is een nieuw cardiobeschermend derivaat van 1,4-benzothiazepine waarvoor fase I-onderzoeken in het derde kwartaal van 1998 zijn afgerond.

Het 1,4-benzothiazepine-derivaat JTV-519 is een nieuw type calciumionkanaalmodulator.

Een nieuw 1,4-benzothiazepine-derivaat, JTV519 (JTV), heeft sterke beschermende effecten tegen isoproterenol-geïnduceerde myocardiale schade.

Een nieuw gesynthetiseerd benzothiazepine-derivaat, JTV-519 (JT), is gerapporteerd als cardiobeschermend.

Beschermend effect van JTV519, een nieuw 1,4-benzothiazepine-derivaat, op langdurige myocardiale conservering.

Een nieuw 1,4-benzothiazepine-derivaat, JTV519, heeft een sterk beschermend effect tegen door Ca(2+) overbelasting veroorzaakte myocardiale schade.

De cardioprotectieve effecten van een nieuw 1,4-benzothiazepine-derivaat, JTV519, op ischemie/reperfusie-geïnduceerde Ca2+ overbelasting in geïsoleerde rattenharten.


Wordt het lange niet-coderende RNA malat-1 omhoog- of omlaaggereguleerd bij kanker?

Answer: De expressie van Malat-1 is omhooggereguleerd in verschillende tumortypen

De expressie van lncRNA MALAT-1 is omhooggereguleerd in sommige tumoren.

Metastasis-Associated-in-Lung-Adenocarcinoma-Transcript-1 (MALAT-1) is een ncRNA dat sterk tot expressie komt in verschillende tumortypen

metastase-geassocieerd longadenocarcinoomtranscript (MALAT)-1 staat bekend als consistent omhooggereguleerd in verschillende epitheliale maligniteiten

MALAT-1 was omhooggereguleerd in menselijke prostaatkankergezwellen en cellijnen.

Genoomwijde profilering toonde aan dat MALAT-1 en prostaatkankergen 3 (PCA3) overexpressie vertonen in PCa-weefsels

Het niveau van MALAT-1 in LSCC was significant hoger dan in de overeenkomstige aangrenzende niet-neoplastische weefsels

metastase-geassocieerd longadenocarcinoomtranscript 1, MALAT1, is een lang niet-coderend RNA (lncRNA) dat is ontdekt als een marker voor longkankermetastase. Het is in grote hoeveelheden aanwezig,

(MALAT1), een lang niet-coderend RNA (lncRNA), is omhooggereguleerd in veel solide tumoren en geassocieerd met kanker-metastase en recidief

Kwantitatieve analyses toonden een 6-7-voudige verhoging van het RNA-niveau in HCC's versus niet-betrokken lever,

(hcn), coderend voor een 7-kb mRNA-achtig transcript. Het gen lijkt de muis-ortholoog te zijn van het menselijke alpha-gen, namelijk MALAT-1.

Na suppressieve subtractieve hybridisatie en differentiële screening detecteerden we het metastase-geassocieerde longadenocarcinoomtranscript 1 (MALAT-1) gen als een van de belangrijkste omhooggereguleerde genen in ESS

een nieuw niet-coderend RNA (MALAT-1) dat significant hogere niveaus vertoont in stadium-I en stadium-II NSCLC primaire tumoren die vervolgens metastaseerden

kwantitatieve RT-PCR bevestigde overexpressie in metastaserende monsters. Verschillende van de geïdentificeerde genen (eIF4A1, thymosin beta4 en een nieuw transcript genaamd MALAT-1) bleken significant geassocieerd met metastase bij NSCLC-patiënten

Σ RNA is een klasse van geconserveerde grote niet-coderende RNA's (muis Hepcarcin; mens MALAT-1) die omhooggereguleerd zijn in carcinomen

Tot nu toe zijn de meeste bekende NCT's die bestudeerd zijn relatief kort, maar verschillende belangrijke regulerende NCT's, waaronder XIST, MALAT-1, BC1 en BC200, zijn aanzienlijk langer van lengte

Deze NCT's behoorden tot de meest overvloedig tot expressie gebrachte transcripten die werden gedetecteerd

Het nucleaire transcript MALAT-1 is functioneel geassocieerd met genregulatie en alternatieve splicing en de regulatie ervan is aangetoond invloed te hebben op proliferatie, apoptose, migratie en invasie


Oxantel wordt gebruikt voor de behandeling van parodontitis. Hoe werkt het?

Answer: Oxantel, een cholinerge anthelminthicum en fumaratreductase-remmer, remde de biofilmvorming door P. gingivalis aanzienlijk en verstoorde gevestigde biofilms.

Oxantel verstoort de ontwikkeling van polymicrobiële biofilms van parodontale pathogenen

Het anthelminthicum oxantel is aangetoond dat het fumaratreductase (Frd)-activiteit in sommige pathogene bacteriën remt en de homotypische biofilmvorming van P. gingivalis remt.

Oxantel, een cholinerge anthelminthicum en fumaratreductase-remmer, remde de biofilmvorming door P. gingivalis aanzienlijk en verstoorde gevestigde biofilms bij concentraties onder zijn MIC tegen planktonische cellen.


Wat is apeline?

Answer: Apeline, een klein regulerend peptide, is de endogene ligand voor de apelinereceptor (APJ).

Apeline, een klein regulerend peptide, is de endogene ligand voor de apelinereceptor (APJ).

Apeline is een hormoon dat afkomstig is van adipocyten en een belangrijke rol speelt in de energiestofwisseling.

Apeline, als de endogene ligand van de G-eiwit gekoppelde receptor APJ, neemt deel aan een aantal fysiologische en pathologische processen.

Apeline is een nieuw bioactief peptide als de endogene ligand voor APJ.

Apeline is de endogene ligand van de APJ-receptor, een lid van de familie van G-eiwit gekoppelde receptoren.

Tot nu toe zijn vier adipokines (leptine, visfatine, apeline en ghreline) onderzocht en ze beïnvloeden allemaal de contractiliteit van de myometrium, maar sommige krachtiger dan andere.

De adipocytokine apeline is een peptide, apeline en zijn receptor worden overvloedig tot expressie gebracht in het zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem.

Het doel van deze studie was het bepalen van de niveaus van regulerende peptiden apeline

Apeline is een vaatverwijdend peptide dat ook een modulerende rol speelt in de pijnverwerking.


Wat is de functie van het eiwit gecodeerd door het gen PABPC4?

Answer: De belangrijkste functie van PABPC4 is in mRNA-stabiliteit en de initiatie van translatie. PABPC4 kan ook een rol spelen bij chronische ontsteking en in de pathogenese van colorectale kanker.

In de testis worden mRNA-stabiliteit en translatie-initiatief uitgebreid gereguleerd door poly(A)-bindende eiwitten (PABP).

Samengevat wijzen onze bevindingen erop dat PABPC4 mogelijk een rol speelt in de pathogenese van colorectale kanker.

In overeenstemming met deze biochemische activiteiten, plus bijbehorende histologische profielen, wordt voorspeld dat de geïdentificeerde RNA-verwerkingsfactoren gezamenlijk de post-transcriptionele expressie van een alternatief exoom aansturen dat de laatste stappen van spermamaturatie en -fitheid voedt.

Dit is het eerste bewijs dat PABPC's een gerichte rol hebben in de regulatie van hTERT, wat leidt tot een groeivoordeel in cellen die HPV16 E6 tot expressie brengen.

een rol spelen bij chronische ontsteking (PPP1R3B, SALL1, PABPC4,

en met uitzondering van PABP4 lijken ze beperkt te zijn in hun expressie tot een klein aantal celtypen.

PABPC4 (p(Het) = 0,034) voor HDL-C. Onze bevindingen suggereren dat sommige van de eerder geïdentificeerde varianten verschillend geassocieerd zijn met lipide-eigenschappen bij adolescenten vergeleken met volwassenen, hetzij door ontwikkelingsveranderingen, hetzij door grotere interacties met omgevingsverschillen bij volwassenen.

Bovendien werd PABP4 geassocieerd met de poly(A)-streng van pre-mRNA.