Welke gemuteerde genen worden geassocieerd met geïsoleerde ectopia lentis?

Answer:
Geïsoleerde ectopia lentis (EL) wordt veroorzaakt door mutaties in genen:
1) ADAMTSL4 en
2) Fibrilline-1 (FBN1).

Een founder-mutatie in ADAMTSL4 veroorzaakt vroegtijdige bilaterale ectopia lentis onder Joden van Boechaarse afkomst.

De term geïsoleerde ectopia lentis (EL; subluxatie of dislocatie van de menselijke kristallijne lens) wordt toegepast op patiënten met EL, zonder skeletkenmerken en zonder aortawortelverwijding. Tot op heden is het enige gen waarvan is aangetoond dat het autosomaal recessieve geïsoleerde EL veroorzaakt, ADAMTSL4. Hier rapporteren we een nieuwe founder-mutatie in het ADAMTSL4-gen bij kinderen van Boechaarse Joodse afkomst die zich presenteren met vroegtijdige bilaterale EL.

Vroegtijdige ectopia lentis door een FBN1-mutatie met non-penetrantie.

Geïsoleerde ectopia lentis is meestal autosomaal dominant en wordt vaak veroorzaakt door mutaties in het FBN1-gen.

Concluderend rapporteren we een geval van vroegtijdige autosomaal dominante geïsoleerde ectopia lentis veroorzaakt door een FBN1-mutatie die eerder alleen is gerapporteerd bij het Marfan-syndroom.

ADAMTSL4-geassocieerde geïsoleerde ectopia lentis: meer patiënten, nieuwe mutaties en een gedetailleerde fenotypebeschrijving.

ADAMTSL4-mutaties lijken de meest voorkomende oorzaak te zijn van geïsoleerde ectopia lentis (EL) en zijn daarom belangrijk voor de differentiële diagnose van bindweefselsyndromen met EL als hoofdkenmerk.

Een genotype-fenotype vergelijking van ADAMTSL4 en FBN1 bij geïsoleerde ectopia lentis.

Om de genotype-fenotype relatie te beschrijven van een cohort opeenvolgende patiënten met geïsoleerde ectopia lentis (EL) secundair aan ADAMTSL4- en FBN1-mutaties.

ADAMTSL4 is het belangrijkste bekende veroorzakende gen bij geïsoleerde EL. Mutaties in ADAMTSL4 lijken een vroegere manifestatie van EL te veroorzaken en worden geassocieerd met een toegenomen axiale lengte vergeleken met FBN1. We stellen voor ADAMTSL4 te screenen bij alle patiënten met geïsoleerde EL en dat artsen alert zijn op het ernstiger oculair fenotype geassocieerd met mutaties in dit gen.

Een nieuwe FBN1-mutatie in een Chinese familie met geïsoleerde ectopia lentis.

Om het genetische defect te identificeren in een autosomaal dominante familie met geïsoleerde ectopia lentis (EL).

Een nieuwe mutatie van FBN1 resulteert in een substitutie van arginine naar cysteïne (p.R974C), welke verantwoordelijk is voor de patiënten met geïsoleerde EL in deze Chinese familie.

Een homozygote mutatie in ADAMTSL4 veroorzaakt autosomaal recessieve geïsoleerde ectopia lentis.

Oftalmologische bevindingen in een familie met vroegtijdige geïsoleerde ectopia lentis en de p.Arg62Cys-mutatie van het fibrilline-1-gen (FBN1).

Craniosynostose met ectopia lentis en een homozygote 20-base deletie in ADAMTSL4.

Onze studie presenteerde gedetailleerde klinische manifestaties, inclusief enkele nieuwe oftalmologische bevindingen, zoals pupillaire afwijkingen, verschillende typen glaucoom en progressieve hyperopie. Oftalmologische bevindingen en de p.Arg62Cys-mutatie van het FBN1-gen werden gerapporteerd in een familie met vroegtijdige geïsoleerde ectopia lentis.

Om het fibrilline-1 (FBN1) gen te onderzoeken op mutaties bij leden van een Chinese familie met geïsoleerde ectopia lentis. Klinisch relevante laboratoriumonderzoeken. Familieleden ondergingen klinische onderzoeken.

De 65 exonen van FBN1 werden geamplificeerd door polymerasekettingreactie en gescreend op mutaties door een combinatie van denaturerende high-performance vloeistofchromatografie-analyse en directe DNA-sequencing. Een mutatie, c.184C-->T in exon 2 van FBN1, resulteert in substitutie van arginine door cysteïne op positie 62 van het fibrilline-1-eiwit (p.R62C) in alle getroffen familieleden maar niet in de niet-getroffen individuen. Een terugkerende mutatie van het FBN1-gen resulteerde in een arginine-naar-cysteïne substitutie (p.R62C), verantwoordelijk voor de patiënten met geïsoleerde ectopia lentis in een Chinese familie.

CONCLUSIES: De resultaten benadrukken de associatie van ADAMTSL4 null-mutaties met geïsoleerde ectopia lentis en de aanwezigheid van een founder-mutatie in de Europese populatie.

Hier tonen we een consanguine familie die een nieuwe homozygote splice-mutatie IVS4-1G>A/IVS4-1G>A in ADAMTSL4 draagt, verantwoordelijk voor geïsoleerde autosomaal recessieve EL, waarmee de betrokkenheid van dit gen bij deze aandoening wordt bevestigd en de belangrijke rol van ADAMTS-proteasen in de homeostase van zonulaire vezels wordt onderstreept.

Twee nieuwe FBN1-mutaties geassocieerd met ectopia lentis en marfanoïde habitus in twee Chinese families.

Nieuwe FBN1-mutaties geassocieerd met dominante ectopia lentis en marfanoïde habitus bij Chinese patiënten.

FBN1-mutaties worden geassocieerd met meerdere klinische fenotypes, waaronder het Marfan-syndroom (MFS), MASS-fenotype en familiaire ectopia lentis, maar zelden met geïsoleerd aorta-aneurysma en dissectie.

Dit werd gecorreleerd met Sanger-sequencing van ADAMTSL4- en FBN1-genen. Zeventien patiënten werden onderzocht, waaronder één met ectopia lentis et pupillae.

Recentelijk is aangetoond dat ADAMTSL4 verantwoordelijk is voor geïsoleerde autosomaal recessieve ectopia lentis in een inteeltfamilie.

Bevestiging van ADAMTSL4-mutaties voor autosomaal recessieve geïsoleerde bilaterale ectopia lentis.

Een terugkerende FBN1-mutatie in een autosomaal dominante familie met ectopia lentis van Indiase afkomst.

Terugkerende FBN1-mutatie (R62C) in een Chinese familie met geïsoleerde ectopia lentis.

Een terugkerende mutatie van het FBN1-gen resulteerde in een arginine-naar-cysteïne substitutie (p.R62C), verantwoordelijk voor de patiënten met geïsoleerde ectopia lentis in een Chinese familie.|


Verwijst het woord ovine naar geiten?

Answer: Ovine verwijst naar schapen.

Jaagsiekte schapenretrovirus (JSRV) is de veroorzaker van oviene pulmonale adenocarcinoom (OPA), een overdraagbare longkanker bij schapen die zelden bij geiten is gevonden.

Bij schapen wordt een bronchiolo-alveolair carcinoom, bekend als oviene pulmonale carcinoom (OPC), veroorzaakt door jaagsiekte schapenretrovirus (JSRV), een exogeen type D retrovirus.


Reguleert GATA-1 genen voor ribosomale eiwitten?

Answer: Mutaties in exon 2 verstoren de synthese van de volledige isoform van GATA-1 en leiden tot de productie van een verkorte isoform, GATA-1s. Deze mutaties zijn gevonden bij patiënten met Diamond-Blackfan anemie (DBA), een congenitale erytroïde aplasie die typisch wordt veroorzaakt door mutaties in genen die ribosomale eiwitten coderen. Zestien van de overeenkomstige transcriptiefactoren zijn van bijzonder belang, omdat het housekeeping-genen zijn of een directe link tonen met hematopoëse, tumorvorming of leukemie (bijv. GATA-1/2, PU.1, MZF-1).

Mutaties in exon 2 verstoren de synthese van de volledige isoform van GATA-1 en leiden tot de productie van een verkorte isoform, GATA-1s. Deze mutaties zijn gevonden bij patiënten met Diamond-Blackfan anemie (DBA), een congenitale erytroïde aplasie die typisch wordt veroorzaakt door mutaties in genen die ribosomale eiwitten coderen.

Zestien van de overeenkomstige transcriptiefactoren zijn van bijzonder belang, omdat het housekeeping-genen zijn of een directe link tonen met hematopoëse, tumorvorming of leukemie (bijv. GATA-1/2, PU.1, MZF-1).

Verwijdering van PKC1 heft de repressie op van zowel ribosomale eiwit- als rRNA-genen die optreedt als reactie op een defect in het secretiepad.

Deze stress wordt gemonitord door Pkc1p, die een signaaltransductieroute initieert die leidt tot repressie van de transcriptie van de rRNA- en ribosomale eiwitgenen.

Het belang van de transcriptie van de 137 ribosomale eiwitgenen voor de economie van de cel blijkt uit het bestaan van ten minste drie verschillende routes die de repressie van deze set genen kunnen bewerkstelligen.


Welke genmutaties veroorzaken het Marfan-syndroom?

Answer: Het Marfan-syndroom (MFS) is een autosomaal dominant aandoening veroorzaakt door mutaties in het fibrilline 1-gen (FBN1).

De diagnostische criteria van het Marfan-syndroom (MFS) benadrukken het belang van een FBN1-mutatie test bij het diagnosticeren van MFS.

Een duidelijke afname van de hartslagvariabiliteit bij Marfan-syndroompatiënten met bevestigde FBN1-mutaties.

De hartslagen bij MS-patiënten met de FBN1-mutatie waren verhoogd in zowel de liggende positie als de orthostatische test (p<0,001).

Een duidelijke afname van HRV, gedocumenteerd in de studie, kan een belangrijk klinisch kenmerk zijn bij MS-patiënten met bevestigde FBN1-genmutaties.

Evaluatie van de kwaliteit van Marfan genotype-fenotype correlaties in bestaande FBN1-databases.

Genetische FBN1-testen zijn cruciaal voor het bevestigen van de klinische diagnose van het Marfan-syndroom.

Nieuwe FBN1-genmutatie en maternale germinale mosaïcisme als oorzaak van de neonatale vorm van het Marfan-syndroom.

Het Marfan-syndroom (MFS) is een autosomaal dominant aandoening veroorzaakt door mutaties in het fibrilline 1-gen (FBN1).

Hoewel mutaties die klassieke manifestaties van het Marfan-syndroom veroorzaken door het hele FBN1-gen zijn geïdentificeerd, zijn de zes eerder gekarakteriseerde mutaties die leiden tot de ernstige, perinatale lethale vorm van het Marfan-syndroom gegroepeerd in exonen 24-32 van het gen.

[Screening van FBN1-genmutaties in een familie met het Marfan-syndroom].

Om FBN1-genmutaties te identificeren in een Chinese familie met het Marfan-syndroom.

Identificatie van fibrilline-1-genmutaties bij het Marfan-syndroom door middel van high-resolution melting analyse.

Drie diagnostische classificaties bestaande uit ten eerste, Marfan-genotype met een causatieve FBN1-genmutatie; ten tweede, Marfan-fenotype met klinische criteria van de oorspronkelijke Ghent-nosologie (Ghent-1); en ten derde, fenotype met klinische criteria van de huidige revisie (Ghent-2) bij 300 opeenvolgende personen verwezen voor bevestiging of uitsluiting van het Marfan-syndroom (150 mannen, 150 vrouwen, leeftijd 35 ± 13 jaar) werden gebruikt.

Prevalentie van durale ectasie bij 63 genmutatie-positieve patiënten met kenmerken van Marfan-syndroom type 1 en Loeys-Dietz syndroom en rapport van 22 nieuwe FBN1-mutaties.

Marfan-syndroom type 1 (MFS1) wordt veroorzaakt door mutaties in het FBN1-gen.

Fibrilline-gen (FBN1) mutaties bij Japanse patiënten met het Marfan-syndroom.

Mutaties in FBN1, TGFBR1, TGFBR2 zijn bekend als oorzaken van het Marfan-syndroom (MIM 154700), een pleiotrope aandoening.

Klassiek, atypisch ernstig en neonataal Marfan-syndroom: twaalf mutaties en genotype-fenotype correlaties in FBN1 exonen 24-40.

We concluderen dat defecten in het fibrilline-gen familiaal Marfan-syndroom veroorzaken, dat mutaties in het EGF-achtige motief van het fibrilline-gen niet uniform geassocieerd zijn met ernstige ziekte, en dat het fibrilline-genotype niet de enige bepalende factor is voor het Marfan-fenotype.

Mutaties van het fibrilline-gen (FBN1) zijn bekend als oorzaak van klassiek Marfan-syndroom, ectopia lentis en neonataal Marfan-syndroom.

Ernstig Marfan-syndroom door deleties in FBN1-exonen.

ACHTERGROND: Mutaties in het FBN1-gen zijn de oorzaak van het Marfan-syndroom, een autosomaal dominante aandoening met skelet-, oog- en cardiovasculaire complicaties.

Het blijft moeilijk om moderne genetische testen te gebruiken voor diagnose omdat het Marfan-syndroom door veel verschillende mutaties in FBN1 kan worden veroorzaakt, een groot gen met 65 coderende segmenten, terwijl mutaties in andere genen overlappende fenotypes kunnen veroorzaken.

De studies over hartslagvariabiliteit (HRV), een belangrijke voorspeller van sterfte door alle oorzaken, bij het Marfan-syndroom (MS) zijn tot nu toe niet gerapporteerd, vooral niet bij patiënten met FBN1-mutaties. Van de 18 MS-patiënten met het fenotype van MS die aan de inclusiecriteria voldeden, hadden 15 een FBN1-genmutatie.

Mutaties in het gen dat fibrilline-1 (FBN1) codeert, een component van de extracellulaire microfibril, veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS).

Mutaties in het fibrilline-1 (FBN1) gen veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS) en zijn geassocieerd met een breed scala aan overlappende fenotypes.

Mutaties in het gen dat fibrilline-1 (FBN1) codeert veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS) en andere gerelateerde bindweefselaandoeningen.

Mutaties in het FBN1-gen veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS) en zijn geassocieerd met een breed scala aan mildere overlappende fenotypes.

Het doel van deze studie was het opzetten van een nationale database van mutaties in het fibrilline-1 (FBN1) gen die het Marfan-syndroom (MFS) veroorzaken in de Taiwanese populatie.

Fibrilline-1-gen (FBN1) mutaties veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS), een erfelijke bindweefselaandoening met autosomaal dominante overerving.

Mutaties in het gen dat fibrilline 1 (FBN1) codeert veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS) en gerelateerde bindweefselaandoeningen.

Acute mitralisklepinsufficiëntie door chordaruptuur bij een patiënt met neonataal Marfan-syndroom veroorzaakt door een deletie in exon 29 van het FBN1-gen.

Neonataal Marfan-syndroom veroorzaakt door een mutatie in exon 25 van het fibrilline-1-gen.

Functionele pulmonale atresie bij een patiënt met neonataal Marfan-syndroom veroorzaakt door een c.3602G>A mutatie in exon 29 van het FBN1-gen.

Mutaties in het gen voor fibrilline-1 (FBN1) veroorzaken het Marfan-syndroom, een autosomaal dominante bindweefselaandoening met prominente manifestaties in het skelet, oog en cardiovasculair systeem.

Het is stevig vastgesteld dat mutaties in het gen voor fibrilline 1, FBN1, het Marfan-syndroom (MFS) veroorzaken.

Mutaties in het fibrilline-1-gen (FBN1) veroorzaken het Marfan-syndroom en gerelateerde bindweefselaandoeningen (fibrillinopathieën) die autosomaal dominant overerven.

Het is bekend dat mutaties in het fibrilline-gen een heterogene bindweefselaandoening veroorzaken die Marfan-syndroom wordt genoemd, dus informatie over mechanische eigenschappen van microfibrillen of hun rol in weefselfunctie zou nuttig zijn.

Mutaties in het fibrilline-gen op chromosoom 15 zijn sterk betrokken als oorzaak van het Marfan-syndroom.

Mutaties binnen het fibrilline-1-gen veroorzaken het Marfan-syndroom (MFS), een erfelijke bindweefselaandoening.

Deze gegevens spreken tegen de hypothese dat mutaties in een of meer van deze 3 fibrillaire collageen het klassieke Marfan-syndroom veroorzaken.

Door WES en filtering met een mining tool werd een nieuwe FBN1 missense variant gevonden bij patiënt 1 en zijn moeder, die beiden klinische kenmerken van het Marfan-syndroom vertoonden door grondige antropometrische beoordeling, en een nieuwe EYA1 missense variant als waarschijnlijke oorzaak van de nierafwijking bij de patiënt.

FBN1-mutaties veroorzaken het Marfan-syndroom, waarvan de belangrijkste cardiovasculaire complicatie TAAD is.

Het Marfan-syndroom is een multisysteem bindweefselaandoening die autosomaal dominant wordt overgeërfd en het gevolg is van een mutatie in het FBN1-gen op chromosoom 15.

We rapporteren hier 22 nieuwe en 9 terugkerende mutaties in het FBN1-gen bij 36 patiënten met klinische kenmerken van het Marfan-syndroom.

Het fibrilline-gen is de locatie van mutaties die het Marfan-syndroom veroorzaken.

FBN1 op 15q21.1 werd in 1991 gevonden als oorzaak van het Marfan-syndroom, en in 2004 werd TGFBR2 op 3p24.1 nieuw geïdentificeerd als het Marfan-syndroom type II-gen.

Vijftien nieuwe FBN1-mutaties die het Marfan-syndroom veroorzaken, werden gedetecteerd door heteroduplexanalyse van genomische amplicons.

Mutaties in het gen dat codeert voor fibrilline-1, FBN1, zijn bekend als oorzaak van het Marfan-syndroom en zijn geïdentificeerd in bijna alle exonen van FBN1.

Mutaties in het fibrilline-1 (FBN1) gen, op chromosoom 15q21.1, zijn gevonden als oorzaak van het Marfan-syndroom, een dominant overerfbare aandoening gekenmerkt door klinisch variabele skelet-, oog- en cardiovasculaire afwijkingen.

Mutaties in het gen voor fibrilline-1 (FBN1) zijn aangetoond als oorzaak van het Marfan-syndroom, een autosomaal dominante bindweefselaandoening gekenmerkt door pleiotrope manifestaties die voornamelijk de oog-, skelet- en cardiovasculaire systemen betreffen.

Door verschillende onderzoeksmethoden is het gen dat codeert voor fibrilline, het FBN1-gen op chromosoom 15, geïdentificeerd als het defecte gen dat het Marfan-syndroom veroorzaakt.


Wat is de indicatie van ARCALYST?

Answer: In februari 2008 ontving Regeneron de status van weesgeneesmiddel van de Food and Drug Administration voor rilonacept bij de behandeling van twee cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen (CAPS), namelijk familiaal koud-geïnduceerd autoinflammatoir syndroom (FCAS) en Muckle-Wells syndroom (MWS), voor kinderen en volwassenen van 12 jaar en ouder.

Rilonacept (Arcalyst(TM); Regeneron) is de eerste door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurde behandeling voor familiaal koud autoinflammatoir syndroom en Muckle-Wells syndroom en de eerste in een nieuwe reeks geneesmiddelen die ontworpen zijn voor langdurige IL-1 blokkade.

In februari 2008 ontving Regeneron de status van weesgeneesmiddel van de Food and Drug Administration voor rilonacept bij de behandeling van twee cryopyrine-geassocieerde periodieke syndromen (CAPS), namelijk familiaal koud-geïnduceerd autoinflammatoir syndroom (FCAS) en Muckle-Wells syndroom (MWS), voor kinderen en volwassenen van 12 jaar en ouder.

In februari 2008 werd de 'Orphan Drug'-goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) verleend voor rilonacept (IL-1 Trap/Arcalyst(), Regeneron Pharmaceuticals, Inc) voor de behandeling van twee CAPS-aandoeningen, FCAS en MWS bij volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder, waarmee rilonacept de eerste therapie is die is goedgekeurd voor de behandeling van CAPS.


Wat is ChIPpeakAnno?

Answer: ChIPpeakAnno is een Bioconductor-pakket binnen de statistische programmeeromgeving R dat batchannotatie van verrijkte pieken die zijn geïdentificeerd uit ChIP-seq, ChIP-chip, cap-analyse van genexpressie (CAGE) of elk experiment dat resulteert in een groot aantal verrijkte genomische regio's vergemakkelijkt.

ChIPpeakAnno: een Bioconductor-pakket om ChIP-seq- en ChIP-chip-gegevens te annoteren

We hebben ChIPpeakAnno ontwikkeld als een Bioconductor-pakket binnen de statistische programmeeromgeving R om batchannotatie van verrijkte pieken die zijn geïdentificeerd uit ChIP-seq, ChIP-chip, cap-analyse van genexpressie (CAGE) of elk experiment dat resulteert in een groot aantal verrijkte genomische regio's te vergemakkelijken

ChIPpeakAnno maakt batchannotatie mogelijk van de bindingsplaatsen die zijn geïdentificeerd uit ChIP-seq, ChIP-chip, CAGE of elke technologie die resulteert in een groot aantal verrijkte genomische regio's binnen de statistische programmeeromgeving R. Het stelt gebruikers in staat hun eigen annotatiegegevens te gebruiken, zoals een andere Chromatine immunoprecipitatie (ChIP)-preparatie en een dataset uit de literatuur, of bestaande annotatiepakketten, zoals GenomicFeatures en BSgenome, wat flexibiliteit biedt


Signalisatie van welke paden wordt geremd door Dupilumab?

Answer: Dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen de interleukine-4 receptor α, remt de signalering van interleukine-4 en interleukine-13. Het wordt gebruikt voor de behandeling van atopische of allergische aandoeningen.

Deze studie besprak alle onderzoeken over de rollen die IL-4 direct en indirect kan spelen bij de ontwikkeling van pemphigus en introduceerde IL-4 remming met interferonen en dupilumab therapie als een nieuwe behandeling voor pemphigus bij patiënten in de terugvalfase van de ziekte. Dupilumab werd ook voorgesteld als mogelijke behandeling voor patiënten met ernstige pemphigus. Het kan IL-4 direct remmen door zich te richten op de IL-4 α-keten receptor.

DOEL: Het beoordelen van de remming van interleukines 4 en 13 met dupilumab bij patiënten met chronische sinusitis en neuspoliepen.

ACHTERGROND: Dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen de interleukine-4 receptor α, remt de signalering van interleukine-4 en interleukine-13, belangrijke drijvers van type-2-gemedieerde ontsteking.

Anti-IL-4 en IL-13 middelen (dupilumab, lebrikizumab en tralokinumab) die verschillende Th-2 ontstekingspaden blokkeren en middelen die het Th-17 ontstekingspad bij ernstige therapieresistente astma richten, zijn in ontwikkeling.

Het beste bewijs voor de klinische effectiviteit van nieuwe immunologische benaderingen met biologische middelen bij patiënten met atopische dermatitis is beschikbaar voor het anti-IL-4 receptor α-keten antilichaam dupilumab, maar er lopen momenteel meerdere studies met andere specifieke antagonisten van immuunsysteemspelers.

Achtergrond Dupilumab, een humaan monoklonaal antilichaam tegen de interleukine-4 receptor alfa, remt de signalering van interleukine-4 en interleukine-13, type 2 cytokines die mogelijk belangrijke drijvers zijn van atopische of allergische aandoeningen zoals atopische dermatitis.

De eerste prospectieve gecontroleerde studies ter wereld met het biologische humane anti-IL4R antilichaam dupilumab voor de indicatie "atopische dermatitis" werden in 2014 gepubliceerd.

Een IL-4R antagonist, dupilumab, is het eerste medicijn dat veelbelovend blijkt in fase II onderzoeken.

Dupilumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen de interleukine-4 receptor, is het eerste antilichaam (oftewel 'biologisch middel') met gepubliceerde effectiviteit aangetoond in gecontroleerde prospectieve studies bij atopische dermatitis.

Dupilumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen de IL-4 receptor α subeenheid dat de signalering van IL-4 en IL-13 blokkeert, beide sleutelcytokines in Th2-gemedieerde paden.

Dupilumab remt de signalering van interleukine-4 (IL-4) en interleukine-13 (IL-13) en bleek eerder effectief bij astma.

Gegevens uit vroege fase studies suggereerden dat interleukine (IL)-4 en IL-13 noodzakelijke drijvers zijn van atopische dermatitis, wat blijkt uit duidelijke verbetering na behandeling met dupilumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat beide paden blokkeert.

De sterke effecten van dupilumab op huidontsteking en jeuk bevestigen de pathogenetische rol van IL-4 en IL-13 signalering bij volwassen atopische dermatitis, en ondersteunen verder het gebruik van Th2 cytokine antagonisten bij de behandeling van deze ziekte.

In vroege fase onderzoeken verbeterde dupilumab, een volledig humaan mAb gericht tegen de IL-4 receptor α, de ziekteactiviteit aanzienlijk, maar het effect van IL-4/IL-13 blokkade op atopische dermatitis op moleculair niveau is nog niet gekarakteriseerd. DOELSTELLINGEN: We wilden de modulatie van het moleculaire signatuur van atopische dermatitis door dupilumab evalueren. METHODEN: We voerden transcriptomische analyses uit van huidbiopten voor en na behandeling bij patiënten met matige tot ernstige atopische dermatitis die wekelijks 150 of 300 mg dupilumab of placebo kregen. RESULTATEN: Verslechtering van het transcriptome van atopische dermatitis werd waargenomen bij placebo-behandelde patiënten.


Beïnvloedt de TOP2B/TOP2A-expressieverhouding de respons op AML-chemotherapie?

Answer: Een hoge TOP2B/TOP2A-expressieverhouding bij diagnose correleert met een gunstige uitkomst voor standaardchemotherapie bij acute myeloïde leukemie. Genen met verschillende expressieprofielen, zoals de TOP2B/TOP2A-expressieverhouding bij diagnose, kunnen worden gebruikt voor het voorspellen van de uitkomst na behandeling met standaardregimes bij AML-patiënten met het M2-subtype.

Een hoge TOP2B/TOP2A-expressieverhouding bij diagnose correleert met een gunstige uitkomst voor standaardchemotherapie bij acute myeloïde leukemie.

Een andere interessante bevinding is dat hoge verhoudingen van TOP2B/RRM2 en TOP2B/TOP2 alpha (TOP2A) in een gecombineerde analyse ook een prognostische impact hadden voor een langere overleving met verbeterde nauwkeurigheid.

Van de vier markers was, na correctie voor de invloed van andere klinische factoren in multivariate analyse, de TOP2B/TOP2A-verhouding significant gecorreleerd met behandeluitkomsten; patiënten met hoge verhoudingen neigden naar een langere ziektevrije overleving (HR, 0,24; P=0,002) en totale overleving (HR, 0,29; P=0,005). Genen met verschillende expressieprofielen, zoals de TOP2B/TOP2A-expressieverhouding bij diagnose, kunnen worden gebruikt voor het voorspellen van de uitkomst na behandeling met standaardregimes bij AML-patiënten met het M2-subtype.

CONCLUSIE: Genen met verschillende expressieprofielen, zoals de TOP2B/TOP2A-expressieverhouding bij diagnose, kunnen worden gebruikt voor het voorspellen van de uitkomst na behandeling met standaardregimes bij AML-patiënten met het M2-subtype.


Noem de drie hoofdstructuren van het cytoskelet.

Answer: Fibrillaire polymeren - actinefilamenten, microtubuli en intermediaire filamenten - zijn de belangrijkste bestanddelen van het cytoskelet.

Fibrillaire polymeren - actinefilamenten, microtubuli en intermediaire filamenten - zijn de belangrijkste bestanddelen van het cytoskelet,


Wat is het geslacht van de gewone Europese honingbij?

Answer: Het geslacht en de soort van de Europese honingbij is Apis mellifera.

Europese honingbij (Apis mellifera)
Europese honingbijen (Apis mellifera)
Europese honingbijen (Apis mellifera
Europese honingbijen, Apis mellifera


Waar bevindt zich de TAZ (G4.5) bij mensen?

Answer: Het TAZ-gen (G4.5) bevindt zich op Xq28 bij mensen.

Tafazzine (EC 2.3.1.23) is een fosfolipide-transacylase betrokken bij het herschikken van cardiolipine in het mitochondriale membraan en wordt gecodeerd door het TAZ-gen (cytogenetische locatie: Xq28) bij de mens.

Het Barth-syndroom is een X-gebonden cardiomyopathie met neutropenie en 3-methylglutaconzuururie. Onlangs zijn mutaties in het G4.5-gen, gelegen op Xq28, beschreven bij vier probanden met het Barth-syndroom.

De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het tafazzine (TAZ/G4.5) gen gelegen op Xq28.

Invaliderende mutaties of deleties van het tafazzine (TAZ) gen, gelegen op Xq28, veroorzaken de aandoening door het verminderen van het herschikken van cardiolipine, een belangrijk fosfolipide van het binnenste mitochondriale membraan.

Het tafazzine-gen (TAZ) bevindt zich op Xq28 en codeert voor een eiwit dat betrokken is bij de transacylatie van cardiolipine, een essentieel mitochondriaal fosfolipide.


Waar geven perifere gliaprogenitorcellen die geassocieerd zijn met zenuwen aanleiding toe?

Answer: Perifere gliaprogenitorcellen die geassocieerd zijn met zenuwen geven aanleiding tot parasympathische neuronen. Het parasympathische systeem bij muizen – inclusief de ruggenmergganglia en de craniale ciliaire, pterygopalatiene, linguale, submandibulaire en otische ganglia – ontstaan uit gliacellen in zenuwen, niet uit neurale lijstcellen. Het parasympathische lot wordt geïnduceerd in zenuw-geassocieerde Schwanncelvoorlopers op distale perifere locaties.

We tonen aan dat het parasympathische systeem bij muizen – inclusief de ruggenmergganglia en de craniale ciliaire, pterygopalatiene, linguale, submandibulaire en otische ganglia – ontstaat uit gliacellen in zenuwen, niet uit neurale lijstcellen. Het parasympathische lot wordt geïnduceerd in zenuw-geassocieerde Schwanncelvoorlopers op distale perifere locaties.

Neuroontwikkeling. Parasympathische neuronen ontstaan uit perifere gliaprogenitorcellen die geassocieerd zijn met zenuwen.


Hoeveel topologisch geassocieerde domeinen zijn er aanwezig in de menselijke Hox-cluster?

Answer: Transcriptionele activatie wordt geassocieerd met een dynamische bimodale 3D-organisatie, waarbij de genen autonoom schakelen van een inactief naar een actief compartiment.

Aanvankelijk zijn Hox-clusters georganiseerd als enkele chromatinecompartimenten die alle genen en bivalente chromatinemarkeringen bevatten.

Transcriptionele activatie wordt geassocieerd met een dynamische bimodale 3D-organisatie, waarbij de genen autonoom schakelen van een inactief naar een actief compartiment.


Wordt het Lennox-Gastaut-syndroom meestal gediagnosticeerd bij oudere volwassenen?

Answer: Lennox-Gastaut-syndroom (LGS) is een ernstig pediatrisch epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door gemengde aanvallen, cognitieve achteruitgang en gegeneraliseerde langzame (<3 Hz) spike-wave ontladingen op elektro-encefalografie.

We bestudeerden 15 LGS-patiënten (gemiddelde leeftijd ± 1 standaarddeviatie [SD] = 28,7 ± 10,6 jaar) en 17 gezonde controles (gemiddelde leeftijd ± 1 SD = 27,6 ± 6,6 jaar)

Lennox-Gastaut-syndroom (LGS) is een ernstig pediatrisch epilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door gemengde aanvallen, cognitieve achteruitgang en gegeneraliseerde langzame (<3 Hz) spike-wave ontladingen op elektro-encefalografie

Het klinische verloop en de resultaten van therapie werden geanalyseerd in de groep van 92 kinderen, in de leeftijd van 3 tot 9 jaar, met gediagnosticeerd Lennox-Gastaut-syndroom.

We rapporteren het geval van een 27-jarige man met een neuro-ontwikkelingssyndroom door een 15q-duplicatie, met verstandelijke beperking, psychiatrische stoornissen en een epileptisch fenotype gediagnosticeerd als laat optredend Lennox-Gastaut-syndroom.

Lennox-Gastaut-syndroom is een ernstig kinderepilepsiesyndroom dat wordt gekenmerkt door de diagnostische triade van een langzaam spike-wave patroon op elektro-encefalogram, meerdere aanvalstypen en ontwikkelingsachterstand

Het Lennox-Gastaut-syndroom, een ernstige vorm van epilepsie die gewoonlijk begint in de vroege kindertijd, is moeilijk te behandelen.

Lennox-Gastaut-syndroom is een relatief zeldzaam epilepsiesyndroom dat gewoonlijk begint in de vroege tot midden-kindertijd en wordt gekenmerkt door meerdere aanvalstypen, met name gegeneraliseerde aanvallen, die vaak resistent zijn tegen antiepileptische medicatie.

Het Lennox-Gastaut-syndroom is een leeftijdsspecifieke aandoening, gekenmerkt door epileptische aanvallen, een karakteristiek elektro-encefalogram (EEG), psychomotorische achterstand en gedragsstoornissen. Het komt vaker voor bij mannen en het begin is meestal voor de leeftijd van acht jaar, met een piek tussen drie en vijf jaar. Late gevallen die optreden in de adolescentie en vroege volwassenheid zijn zelden gerapporteerd.


Welke behandelingsmethoden werden vergeleken in de EXCEL-studie?

Answer: De EXCEL-studie vergeleek de Everolimus Eluting Stent met Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor de effectiviteit van revascularisatie van het linkerhoofdvat.

Langetermijnvoorspelling en vergelijking van mortaliteit in de Evaluatie van de Xience Everolimus Eluting Stent versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie: prospectieve validatie van de SYNTAX Score II.

DOELSTELLINGEN: Prospectief de SYNTAX Score II valideren en de uitkomsten voorspellen van de gerandomiseerde Evaluatie van de Xience Everolimus-Eluting Stent versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie.

Gebaseerd op 4-jaar mortaliteitsvoorspellingen in EXCEL, verschoof de klinische kenmerken de langetermijnmortaliteitsvoorspellingen in het voordeel van PCI (hogere leeftijd, mannelijk geslacht en COPD) of CABG (jongere leeftijd, lagere creatinineklaring, vrouwelijk geslacht, verminderde linker ventrikel ejectiefractie).

Aangezien de voltooide gerandomiseerde studies geen hedendaagse DES's omvatten, kunnen de aankomende resultaten van lopende studies die de prestaties van nieuwe generatie DES vergelijken met CABG (zoals de EXCEL-studie), verder helpen om de huidige rol en toekomstige aanbevelingen van PCI voor linkerhoofdvatziekte te verduidelijken.

De lopende EXCEL-studie zal helpen de rol van ULMCA PCI bij de behandeling van linkerhoofdvatziekte te verduidelijken in vergelijking met coronaire bypasschirurgie.

De lopende Evaluatie van het XIENCE V Everolimus Eluting Stent Systeem versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie zal naar verwachting een beter antwoord geven op de optimale behandelingsstrategie voor patiënten met LMCAD.

De Evaluatie van Xience Prime of Xience V versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie is een multicenter, lopende studie uitgevoerd bij patiënten met linkerhoofdvatziekte en een SYNTAX-score ≤ 32 om het vermoedelijke voordeel van percutane coronaire interventie (PCI) versus bypasschirurgie vast te stellen bij patiënten met minder complexe coronaire hartziekte dan die opgenomen in de Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery (SYNTAX) studie.

De EXCEL-studie zal de waarde van PCI ten opzichte van CABG voor de behandeling van ULMCA-stenose bij meer dan 2000 patiënten behandelen.

DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie is om de hypothese van de EXCEL-studie te verifiëren door percutane coronaire interventie (PCI) en coronaire bypasschirurgie (CABG) te vergelijken in een EXCEL-achtige populatie van patiënten. ACHTERGROND: De aankomende EXCEL-studie zal de hypothese testen dat linkerhoofdvatpatiënten met een SYNTAX-score ≤ 32 vergelijkbare percentages 3-jaar sterfte, myocardinfarct (MI) of cerebrovasculaire accidenten (CVA) ervaren na revascularisatie door PCI of CABG.

CONCLUSIES: In een EXCEL-achtige cohorte van patiënten met linkerhoofdvatziekte lijkt er een klinische gelijkwaardigheid te zijn tussen PCI en CABG wat betreft sterfte/MI/CVA.

Prospectief de SYNTAX Score II valideren en de uitkomsten voorspellen van de gerandomiseerde Evaluatie van de Xience Everolimus-Eluting Stent versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie. Evaluatie van de Xience Everolimus Eluting Stent versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat is een prospectieve, gerandomiseerde multicenterstudie ontworpen om de effectiviteit en veiligheid van percutane coronaire interventie (PCI) met de everolimus-eluitende stent te vergelijken met coronaire bypasschirurgie (CABG) bij patiënten met onbeveiligde linkerhoofdvatziekte (ULMCA) en lage tot intermediaire anatomische SYNTAX-scores (<33).

DOELSTELLINGEN: Het doel van deze studie is om de hypothese van de EXCEL-studie te verifiëren door percutane coronaire interventie (PCI) en coronaire bypasschirurgie (CABG) te vergelijken in een EXCEL-achtige populatie van patiënten. ACHTERGROND: De aankomende EXCEL-studie zal de hypothese testen dat linkerhoofdvatpatiënten met een SYNTAX-score ?

De resultaten van de lopende EXCEL-studie, die linkerhoofdvat percutane coronaire interventie met drug-eluting stents en CABG vergelijkt, zullen inzicht geven in de ideale revascularisatiestrategie voor deze patiënten.

De introductie van de nieuwere generatie drug-eluting stents (DES) - met gedocumenteerde verbeteringen in zowel veiligheid als effectiviteit - heeft de interventionele gemeenschap ertoe aangezet twee nieuwe gerichte gerandomiseerde studies te ontwerpen die CABG en PCI vergelijken: de NOBLE (Coronaire Artery Bypass Grafting versus Drug Eluting Stent Percutane Coronaire Angioplastiek bij de behandeling van onbeveiligde linkerhoofdvatstenose) en EXCEL (Evaluatie van XIENCE Everolimus Eluting Stent versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat) studies.

De lopende Evaluatie van het XIENCE V Everolimus Eluting Stent Systeem versus Coronaire Artery Bypass Chirurgie voor Effectiviteit van Revascularisatie van het Linkerhoofdvat (EXCEL) studie zal naar verwachting een beter antwoord geven op de optimale behandelingsstrategie voor LMCAD-patiënten.


Beschrijf ATR-16 syndroom.

Answer: ATR-16 syndroom wordt veroorzaakt door veranderingen op chromosoom 16p13.3, en gaat meestal gepaard met alfa-thalassemie, milde tot matige verstandelijke beperking, dysmorfe gelaatskenmerken, skelet- en urogenitale afwijkingen.

ATR-16 syndroom wordt veroorzaakt door veranderingen op chromosoom 16p13.3, en gaat meestal gepaard met alfa-thalassemie, milde tot matige verstandelijke beperking, dysmorfe gelaatskenmerken, skelet- en urogenitale afwijkingen.

Alpha-thalassemie retardatie geassocieerd met chromosoom 16 (ATR-16 syndroom) wordt gedefinieerd als een aaneengesloten genensyndroom dat het gevolg is van haplo-insufficiëntie van de alfa-globine gencluster en genen die betrokken zijn bij verstandelijke beperking (VB).

Dit is het vijfde gerapporteerde geval van het ATR-16 syndroom (alpha-thalassemie retardatie-16) dat niet gecompliceerd is door duplicatie of deletie van andere chromosomen.

Familiaal verstandelijk beperking syndroom ATR-16 door een geërfde cryptische subtelomerische translocatie, t(3;16)(q29;p13.3).


Wat zijn de resultaten van geïnactiveerde ANGPLT3?

Answer: Volledige ANGPTL3-deficiëntie veroorzaakt door verlies-van-functie mutaties van ANGPTL3 wordt geassocieerd met een recessieve hypolipidemie

Hoewel het nu lijkt dat de belangrijkste lipidenroutes zijn ontdekt, en dat momenteel alleen modulatoren of adaptor-eiwitten zoals die gecodeerd door LDLRAP1, APOA5, ANGPLT3/4 en PCSK9 worden ontdekt

Angptl3 knockout muizen vertonen duidelijke hypolipidemie, en heterozygote dragers van ANGPLT3 verlies-van-functie mutaties werden gevonden onder individuen in het laagste kwartiel van plasmatriglyceriden in populatiestudies.

Vier verwante personen met primaire hypolipidemie bleken compound heterozygoten te zijn voor ANGPTL3 verlies-van-functie mutaties.

Volledige ANGPTL3-deficiëntie veroorzaakt door verlies-van-functie mutaties van ANGPTL3 wordt geassocieerd met een recessieve hypolipidemie


Welk percentage van de patiënten met reumatoïde artritis reageert op anti-TNF-therapie?

Answer: Desondanks reageert een aanzienlijk deel van de patiënten (ongeveer 30-40%) niet op deze potentieel toxische en dure therapieën. Behandelstrategieën die tumor necrose factor blokkeren (anti-TNF) zijn zeer succesvol gebleken bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), met gunstige effecten bij ongeveer 50-60% van de patiënten.

Desondanks reageert een aanzienlijk deel van de patiënten (ongeveer 30-40%) niet op deze potentieel toxische en dure therapieën.

Behandelstrategieën die tumor necrose factor blokkeren (anti-TNF) zijn zeer succesvol gebleken bij patiënten met reumatoïde artritis (RA), met gunstige effecten bij ongeveer 50-60% van de patiënten.


Welke ziekte wordt behandeld met semaglutide?

Answer: Semaglutide is een glucagon-achtig peptide-1 receptoragonist die wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus.

INLEIDING: Glucagon-achtige peptide-1 receptoragonisten (GLP-1 RA's) worden steeds vaker gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, maar er moet rekening worden gehouden met de voordelen en mogelijke bijwerkingen. Deze review onderzoekt de staat van glykemische controle, gewichtsverlies, bloeddruk en tolerantie, evenals het huidige debat over de veiligheid van GLP-1 RA's, inclusief het risico op pancreatitis, alvleesklierkanker en schildklierkanker. METHODEN: Een MEDLINE-zoekopdracht (2010-2015) identificeerde publicaties die langere werkzame GLP-1 RA's bespraken. Zoektermen omvatten GLP-1 receptoragonisten, liraglutide, exenatide, lixisenatide, semaglutide, dulaglutide, albiglutide, werkzaamheid, veiligheid, pancreatitis, alvleesklierkanker en schildklierkanker.

Zeven onderzoeken zijn gepubliceerd die de cardiovasculaire veiligheid hebben vastgesteld voor drie DPP-4 remmers (alogliptine, saxagliptine en sitagliptine), drie GLP-1 receptoragonisten (liraglutide, lixisenatide en semaglutide) en één natrium-glucose cotransporter-2 remmer (empagliflozine). Drie van deze studies toonden ook superioriteit aan met liraglutide, empagliflozine en semaglutide bij het verminderen van de samengestelde primaire eindpunt van grote cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculaire dood, niet-fatale myocardinfarct en niet-fatale beroerte).

RECENTE VINDINGEN: Als reactie op richtlijnen van de Food and Drug Administration zijn duizenden patiënten opgenomen in grote gerandomiseerde onderzoeken die de cardiovasculaire effecten evalueren van de drie nieuwste diabetesmedicijnklassen: glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) receptoragonisten, natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) remmers en dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) remmers. Twee studies met GLP-1 receptoragonisten - één met liraglutide en één met semaglutide - hebben een cardiovasculair voordeel aangetoond ten opzichte van placebo, en één studie met de SGLT-2 remmer empagliflozine toonde ook voordeel.

Nieuwe antidiabetica worden tegenwoordig ontwikkeld die het scala aan farmacologische interventies uitbreiden, met name voor patiënten met type 2 diabetes (imeglimin, semaglutide, dulaglutide, FGF 21-analogen).

Het effect van semaglutide, een eenmaal per week toe te dienen humane glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) analoog in ontwikkeling voor type 2 diabetes (T2D), op de biologische beschikbaarheid van een gecombineerd oraal anticonceptivum werd onderzocht.

Conclusies: Bij patiënten met type 2 diabetes die een hoog cardiovasculair risico hadden, was het percentage cardiovasculaire sterfte, niet-fatale myocardinfarcten of niet-fatale beroertes significant lager bij patiënten die semaglutide kregen dan bij degenen die placebo kregen, een resultaat dat de non-inferioriteit van semaglutide bevestigde.

Postmenopauzale vrouwen met T2D (n = 43) die een dieet/ lichaamsbeweging ± metformine volgden, kregen ethinylestradiol (0,03 mg)/levonorgestrel (0,15 mg) eenmaal daags gedurende 8 dagen vóór (zonder semaglutide) en tijdens (steady-state 1,0 mg) semaglutide behandeling (subcutaan eenmaal per week; dosiselevatie: 0,25 mg 4 weken; 0,5 mg 4 weken; 1,0 mg 5 weken).

Semaglutide en cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met type 2 diabetes.


Welke aandoening wordt meestal aangeduid met het acroniem SUDEP?

Answer: Het acroniem SUDEP verwijst naar Plotselinge Onverwachte Dood bij Epilepsie

Plotselinge Onverwachte Dood bij Epilepsie (SUDEP)

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is de belangrijkste directe aan aanvallen gerelateerde doodsoorzaak, en de meeste gevallen doen zich meestal voor bij patiënten met therapieresistente, langdurige epilepsie.

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP): wat denken patiënten?

DOELSTELLINGEN: Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is een belangrijke doodsoorzaak bij epilepsie.

Bij 11 patiënten was de doodsoorzaak plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP).

Epilepsiegerelateerde sterfte, met name plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP), wordt nog steeds onderschat door zorgprofessionals en dit kan de verkeerde overtuiging weerspiegelen dat epilepsie een goedaardige aandoening is.

Risicofactoren bij plotselinge dood bij epilepsie (SUDEP): de zoektocht naar mechanismen

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is een - waarschijnlijk heterogene - aandoening waarbij patiënten met epilepsie plotseling overlijden, vrijwel zeker tijdens een aanval en zonder andere geïdentificeerde doodsoorzaak.

Epilepsie, de meest voorkomende ernstige neurologische aandoening, gaat gepaard met een verhoogd risico op voortijdig overlijden, waaronder naar schatting 500 plotselinge onverwachte sterfgevallen (SUDEP) per jaar in het Verenigd Koninkrijk.

Epilepsie is de meest voorkomende ernstige neurologische aandoening en plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is de belangrijkste directe aan epilepsie gerelateerde doodsoorzaak.

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is een uitzonderlijk moeilijke aandoening om bij mensen te bestuderen.

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP): niet vragen, niet vertellen?

Veel mensen met epilepsie, evenals hun partners, familieleden en vrienden, zijn zich niet bewust van het risico op plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP).

De bavianen vormen een natuurlijk model voor genetische gegeneraliseerde epilepsie en plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP).

Plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) verwijst naar de plotselinge dood van een ogenschijnlijk gezonde persoon met epilepsie, meestal tijdens of onmiddellijk na een tonisch-clonische aanval.

Deze aandoening wordt plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) genoemd en is verantwoordelijk voor een groot deel van de sterfgevallen onder mensen met epilepsie.

plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) f

plotselinge en onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP)

Plotselinge onverklaarde dood bij epilepsie (SUDEP)

plotselinge onverwachte dood bij epilepsie (SUDEP) is de belangrijkste doodsoorzaak bij mensen met epilepsie.


Welke eiwitten bevat het gist Cleavage and Polyadenylation Complex?

Answer: De eiwitten Nrd1, Rap1, Trf4, Rrp6, Ssu72, Cstf64, Pcf11 en PAP zijn de belangrijkste componenten van het 3'-knip- en polyadenyleringscomplex.

Genlussen zijn beschreven in verschillende organismen van gist tot mens en vormen zich door interactie tussen componenten van het transcriptie pre-initiatiefcomplex en Ssu72, een lid van het 3'-eind knip- en polyadenyleringscomplex

Een groot knip- en polyadenyleringscomplex dat de belangrijkste poly(A) polymerase Pap1 bevat, produceert mRNA 3'-einden, terwijl die van niet-polyadenylerende snoRNA's in gist worden gevormd door endonucleolytische knip of door terminatie, gevolgd door trimmen door het nucleaire exosoom.

Poly(A)-staarten worden door Pap1 toegevoegd aan beide vormen, terwijl de alternatieve poly(A) polymerase Tfr4 belangrijke voorlopers en verwerkingsintermediairen adenyleert om verdere polyadenylering door Pap1 en rijping door het exosoom/Rrp6 te vergemakkelijken

Een belangrijkere rol van Trf4/TRAMP is echter het versterken van de associatie van Nrd1 met snoRNA-genen.

Screening van ruwe natuurlijke productextracten met deze technologie heeft geleid tot de identificatie van een nieuwe familie van antischimmel natuurlijke producten, genaamd de parnafungines, die het enzym polyadenosine polymerase (PAP) remmen, een sleutelelement van het mRNA knip- en polyadenyleringscomplex.

We tonen aan dat fosforylering van TFIIB op serine 65 de interactie reguleert tussen TFIIB en het CstF-64 component van het CstF 3'-knip- en polyadenyleringscomplex

We tonen nu aan dat Pcf11, een component van het knip- en polyadenyleringscomplex (CPAC), ook over het algemeen vereist is voor NRD-afhankelijke transcriptiebeëindiging via de werking van zijn C-terminale domein (CTD)-interacterend domein (CID)

Net als het gisttegenhanger associeert de zoogdier Ssu72 met TFIIB en de gist knip-/polyadenyleringsfactor Pta1, en vertoont intrinsieke fosfatase-activiteit.

We leveren ook bewijs dat Pti1p waarschijnlijk werkt door het ontkoppelen van knippen en polyadenylering, en functioneert in coördinatie met de Nrd1p-afhankelijke route voor 3'-eindvorming van niet-polyadenylerende transcripties.


Welke ziekte kan worden gecategoriseerd met het Koos-classificatiesysteem?

Answer: Het Koos-classificatiesysteem wordt gebruikt voor vestibulair schwannoom.

De patiënten hadden preoperatief Koos graad I of II tumoren en een gehoorstatus klasse D volgens de American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (AAO-HNS).

METHODEN: Dit is een retrospectieve analyse van 22 patiënten met VS Koos graad III en IV die werden behandeld met STR gevolgd door SRS.

VS werd gekarakteriseerd door de grootte (Koos-classificatie) en de aanwezigheid of afwezigheid van een cystische component.

BELANGRIJKSTE UITKOMSTMATEN: Alle geregistreerde gegevens werden beoordeeld om leeftijd, geslacht, tumortype en tumorgrootte volgens de Koos-classificatie en de aanwezige symptomen te bepalen.

Chirurgie voor behoud van de aangezichtszenuw bij Koos graad 3 en 4 vestibulaire schwannomen.

Veiligheid en effectiviteit van Gamma Knife-radiotherapie voor de behandeling van Koos graad 4 vestibulaire schwannomen.

Bij alle 333 patiënten werd microsurgische verwijdering van vestibulair schwannoom uitgevoerd (Koos graad 1: 12, graad 2: 34, graad 3: 62 en graad 4: 225).

Om in een retrospectieve studie de uitkomsten te rapporteren voor grote Koos graad 3 en 4 vestibulaire schwannomen.


Wat is de overerving van het glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort?

Answer: Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is de meest voorkomende enzymopathie van rode bloedcellen bij mensen en heeft een recessieve X-gebonden overerving.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is de meest voorkomende enzymopathie van rode bloedcellen bij mensen en heeft een X-gebonden overerving.

De hoge manifestatie van G6PD-tekort bij vrouwen kan te wijten zijn aan de preferentiële expressie van het G6PD-deficiënte gen en X-inactivatie van het normale gen, en/of aan de aanwezigheid van een 'versterker'-gen dat de expressie van het G6PD-tekort waarschijnlijker maakt.

Onderzoek van het tekortpatroon onder familieleden van de enzymdeficiënte personen bevestigde de X-gebonden overerving van G-6-PD tekort.

Het onderzoek van de hele familie van de patiënt toonde de typische recessieve X-gebonden overerving van dit enzymdefect aan.

Na het gedetailleerd beschrijven van de pathofysiologie, symptomatologie, X-chromosomale overerving en enkele laboratoriummethoden voor het opsporen van G-6-PD-tekort door het demonstreren van een geval van favisme (Schulz et al. 1977), bespreken de auteurs nu de bijzonderheden van het enzymtekort bij de pasgeborene.

Het genetische patroon is consistent met X-gebonden recessieve overerving en het defect wordt geassocieerd met door medicatie (primaquine) geïnduceerde hemolyse.

ONGETITELD: Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessieve aandoening waarbij hemolytische anemie het belangrijkste symptoom is.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een van de meest voorkomende menselijke genetische afwijkingen, en het komt significant voor in de mannelijke populatie (X-chromosoom gebonden).

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessief genetisch defect dat een hemolytische crisis kan veroorzaken.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase (G6PD) tekort is een X-gebonden recessieve hemolytische anemie veroorzaakt door een mutatie in het G6PD-gen op Xq28.

Glucose-6-fosfaat dehydrogenase tekort is een X-gebonden recessieve erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door abnormaal lage niveaus van G6PD.


Welke op deep learning gebaseerde algoritmen worden gebruikt voor enhancer-voorspelling?

Answer: EP-DNN en DEEP.

In deze studie ontwikkelden we DEEP, een nieuw ensemble-voorspellingsraamwerk. DEEP integreert drie componenten met diverse kenmerken die de analyse van eigenschappen van enhancers in een grote verscheidenheid aan cellulaire condities stroomlijnen. In onze methode trainen we vele individuele classificatiemodellen die we combineren om DNA-regio's te classificeren als enhancers of niet-enhancers. DEEP gebruikt kenmerken afgeleid van histonmodificatiemerkers of attributen afkomstig van sequentiekenmerken.

In dit artikel gebruiken we recente state-of-the-art Deep Learning-methoden en ontwikkelen een op diepe neurale netwerken (DNN) gebaseerd architectuur, genaamd EP-DNN, om de aanwezigheid en typen enhancers in het menselijk genoom te voorspellen.

In dit artikel ontwikkelden we EP-DNN, dat een hoge voorspellingsnauwkeurigheid heeft, met validatiescores boven 90% voor het operationele gebied van enhancer-voorspelling voor alle vier de bestudeerde cellijnen, waarmee het DEEP-ENCODE en RFECS overtreft.

We presenteren EP-DNN, een protocol voor het voorspellen van enhancers op basis van chromatinekenmerken, in verschillende celtypen. Specifiek gebruiken we een op diepe neurale netwerken (DNN) gebaseerde architectuur om enhancer-handtekeningen te extraheren in een representatief menselijk embryonaal stamceltype (H1) en een gedifferentieerd longceltype (IMR90)

We constateren dat EP-DNN een superieure nauwkeurigheid heeft met een validatiescore van 91,6%, ten opzichte van 85,3% voor DEEP-ENCODE en 85,5% voor RFECS, voor een gegeven aantal enhancer-voorspellingen en bovendien beter schaalt bij een groter aantal enhancer-voorspellingen.

PEDLA: het voorspellen van enhancers met een op deep learning gebaseerd algoritmisch raamwerk.

DEEP: een algemeen computationeel raamwerk voor het voorspellen van enhancers.

EP-DNN: Een op diepe neurale netwerken gebaseerd globaal enhancer-voorspellingsalgoritme.

We ontwikkelden een op deep learning gebaseerd algoritmisch raamwerk genaamd PEDLA (https://github.com/wenjiegroup/PEDLA), dat direct een enhancer-voorspeller kan leren van massaal heterogene data en generaliseert op manieren die grotendeels consistent zijn over verschillende celtypen/weefsels.


Is bèta-thalassemie geassocieerd met een mutatie of deletie van het gen dat codeert voor alfa-globine?

Answer: Bèta-thalassemie, een van de meest voorkomende enkelvoudige genstoornissen, is het resultaat van verminderde of afwezige productie van β-globineketens

Bèta-thalassemie, een van de meest voorkomende enkelvoudige genstoornissen, is het resultaat van verminderde of afwezige productie van β-globineketens

De bèta-thalassemie syndromen zijn een heterogene groep genetische aandoeningen die worden gekenmerkt door verminderde of afwezige expressie van het bèta-globine gen


Is diphosphatidylglycerol (cardiolipine) een fosfolipide van de mitochondriale membranen?

Answer: Ja, diphosphatidylglycerol (cardiolipine) is een fosfolipide van de mitochondriale membranen.

Een uniek organel voor het bestuderen van membraanbiochemie is het mitochondrion waarvan de functionaliteit afhankelijk is van een gecoördineerde aanvoer van eiwitten en lipiden. Mitochondriën zijn in staat om autonoom verschillende lipiden te synthetiseren zoals fosfatidylglycerol, cardiolipine en deels fosfatidylethanolamine, fosfatidzuur en CDP-diacylglycerol.

Een kleine afname van diphosphatidylglycerol trad ook op in het binnenmembraan van hepatoma mitochondriën.

Diphosphatidylglycerol was beperkt tot de mitochondriale fractie, waar het ongeveer 7% van de totale fosfoacylglycerolen vertegenwoordigde.

Mitochondriale membranen werden geïsoleerd uit het myocardium van jonge (4 maanden oude) en oude (33 maanden oude) mannelijke Long-Evans ratten en vergeleken wat betreft cholesterolgehalte en fosfolipide- en vetzuursamenstelling. Bij oude ratten, vergeleken met jonge, omvatten de belangrijkste waarnemingen: aanzienlijk hoger cholesterolgehalte; verhoogd percentage sfingomyeline en diphosphatidylglycerol (cardiolipine);

De polyglycerofosfatiden (getypeerd door diphosphatidylglycerol) werden blijkbaar in situ gesynthetiseerd door intramitochondriale membraan-gebonden enzymen met gebruik van CDP-diglyceriden als tussenproducten.

Zowel de mitochondriale als microsomale fracties bevatten significante proporties van fosfolipide aan het oplosmiddelfront (SFP) en terwijl de mitochondriale SFP de relatief onverzadigde vetzuursamenstelling vertoonde die kenmerkend is voor diphosphatidylglycerol (cardiolipine), waren de vetzuren van de microsomale SFP duidelijk meer verzadigd.

Tien tot 15% van microsomale radioactieve CDP-diglyceriden werd overgedragen aan mitochondriale membranen en opgenomen in mitochondriale radioactieve lipiden geïdentificeerd als fosfatidylglycerol, fosfatidylglycerofosfaat en, wanneer [14C]linoleoyl CDP-diglyceriden werden gebruikt, diphosphatidylglycerol (cardiolipine).

Het enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van fosfatidylglycerol naar diphosphatidylglycerol (cardiolipine) in aanwezigheid van cytidine-difosfaat-diacylglycerol is stevig geassocieerd met mitochondriale membranen en wordt niet geëxtraheerd met hypotonische of hypertonische media of met niet-ionische detergenten.

Het mechanisme van cardiolipine (diphosphatidylglycerol) biosynthese werd onderzocht in mitochondriën en buitenste en binnenste mitochondriale membranen bereid uit lever van cavia en rat om te bepalen of deze vorming uit fosfatidylglycerol absoluut afhankelijk was van cytidinedifosfodiglyceride, zoals eerder gerapporteerd voor intacte mitochondriën.

In geïsoleerde buitenste mitochondriale membranen verhoogde cardiolipine (diphosphatidylglycerol) de CPT1-activiteit 4-voudig en de Km voor carnitine 6-voudig.

90% of meer van het fosfolipide cardiolipine werd gevonden in de mitochondriale membranen van wildtype en petite gist.

Bovendien was hetzelfde mechanisme voor de biosynthese van cardiolipine werkzaam in de buitenste en binnenste mitochondriale membranen.

Cardiolipine (CL) is een sleutel-fosfolipide in mitochondriale membranen, die belangrijke rollen speelt in het behouden van de functionele integriteit en dynamiek van mitochondriën bij dieren en gisten.

Cardiolipine, het specifieke fosfolipide van mitochondriën, is betrokken bij de biogenese, de dynamiek en de supramoleculaire organisatie van mitochondriale membranen.

Cardiolipine (CL), het kenmerkende fosfolipide van mitochondriale membranen, is cruciaal voor zowel mitochondriale functie als cellulaire processen buiten de mitochondriën.

Aangezien is erkend dat mitochondriën cruciaal zijn niet alleen voor energiemetabolisme maar ook voor andere cellulaire functies, is er een groeiende interesse in cardiolipine, het specifieke fosfolipide van mitochondriale membranen.

Cardiolipine, het belangrijkste anionische fosfolipide in mitochondriale membranen, wordt verwacht een bepalende factor te zijn in dit adaptieve mechanisme aangezien het de activiteit van de meeste membraaneiwitten moduleert.

Cardiolipine is normaal gesproken gelokaliseerd in het binnenmembraan van mitochondriën; echter, wanneer cardiolipine naar het oppervlak van gedereguleerde mitochondriën wordt geëxternaliseerd, bevordert het de activatie van het inflammasoom en stimuleert het de eliminatie van beschadigde of niet-functionele mitochondriën door mitofagie.

Stijgende niveaus van cardiolipine beïnvloeden verschillend de verpakking van fosfolipiden die voorkomen in het binnenmembraan van mitochondriën.

Hier gebruikten we Saccharomyces cerevisiae onder omstandigheden die het mitochondriale metabolisme beïnvloeden als model om de mogelijke rol van cardiolipine in stressadaptatie te bepalen.

Deze afname van de respiratie werd toegeschreven aan een progressieve vermindering van het aantal mitochondriën in koperbehandelde cellen, gebaseerd op de demonstratie van de gelijktijdige afname van (1) cardiolipine (diphosphatidylglycerol) en cytochroom aa3 (cytochroomoxidase), twee specifieke markers van het binnenmembraan van mitochondriën, en (2) fumarase-activiteit, een specifieke marker van de mitochondriale matrixruimte.

Diphosphatidylglycerol (DPG) of cardiolipine, een specifiek bestanddeel van het binnenmembraan van mitochondriën, vertegenwoordigt ongeveer 4% van de totale lipideninhoud.

Experimentele resultaten bevestigden dat de biosynthese van cardiolipine, uit het membraan-gebonden radioactieve fosfatidylglycerol in intacte mitochondriën geïsoleerd uit lever van cavia en rat, absoluut afhankelijk was van CDP-diglyceriden en de toevoeging van divalente kationen vereiste.

We hebben aangetoond dat de afname van cardiolipine in het mitochondriale membraan vroeg optreedt tijdens ischemie, en alleen tijdens de onomkeerbare fase van ischemie worden fosfatidylethanolamine en fosfatidylcholine afgebroken.

Gedeeltelijke zuivering van diphosphatidylglycerol synthetase uit lever mitochondriale membranen.


Hebben studies aangetoond dat er geen verband is tussen DNA-methyleringspatronen en posttraumatische stressstoornis?

Answer: Studies tonen juist een correlatie aan van PTSD-gerelateerde versnelde veroudering in DNA-methyleringspatronen.

Met behulp van pre-deployment SKA2-methyleringsniveaus en blootstelling aan trauma in de kindertijd, vonden we dat de eerder gepubliceerde zelfmoordvoorspellingsregel significant post-deployment PTSD-symptomen voorspelde (AUC=0,66, 95% BI: 0,53-0,79) met een optimale sensitiviteit van 0,81 en specificiteit van 0,91. Permutatieanalyse met willekeurige methyleringslocaties ondersteunde deze bevindingen. Gezamenlijk bevestigen deze gegevens het belang van SKA2 voor cortisolstressresponsiviteit en de ontwikkeling van PTSD en leveren ze verder bewijs dat SKA2 een veelbelovende biomarker is voor stressgerelateerde aandoeningen, waaronder PTSD.

De resultaten bieden nieuw bewijs voor PTSD-gerelateerde versnelde veroudering in DNAm en breiden de bewijsbasis van bekende DNAm-leeftijdsgerelateerde correlaten uit naar de domeinen van neurale integriteit en cognitie.

Gezien de rol in glucocorticoïde receptor transactivatie onderzochten we of SKA2 DNA-methylering de cortisolstressreactiviteit beïnvloedt en betrokken is bij de ontwikkeling van posttraumatische stressstoornis (PTSD).

Deze resultaten suggereren dat veranderingen in het globale methyleringspatroon betrokken zijn bij gedragsaanpassing aan omgevingsstress en wijzen Dlgap2 aan als een mogelijke doelwit in PTSD.

Hier onderzochten we of er een verband was tussen een vastgesteld ratmodel van posttraumatische stressstoornis (PTSD) en Bdnf DNA-methylering.

We onderzochten serum DNA-methyleringspatronen in genomische repetitieve elementen, LINE-1 en Alu, bij posttraumatische stressstoornis (PTSD) gevallen en controles die Amerikaanse militairen waren die recent waren uitgezonden naar Afghanistan of Irak. De gevallen (n = 75) hadden een postdeployment diagnose van PTSD.

DNA-methylering in repetitieve elementen en posttraumatische stressstoornis: een case-control studie van Amerikaanse militairen.

DOEL: We onderzochten serum DNA-methyleringspatronen in genomische repetitieve elementen, LINE-1 en Alu, bij posttraumatische stressstoornis (PTSD) gevallen en controles die Amerikaanse militairen waren die recent waren uitgezonden naar Afghanistan of Irak.

Gezamenlijk suggereren deze resultaten dat psychosociale stress globale en gen-specifieke DNA-methyleringspatronen kan veranderen die mogelijk geassocieerd zijn met perifere immuundysregulatie.

DNA-methylering in kwetsbaarheid voor posttraumatische stress bij ratten: bewijs voor de rol van het postsynaptische dichtheidseiwit Dlgap2.

Onderwerpen met PTSD vertoonden een hogere DNA-methylering van vier CpG-sites bij de BDNF-promotor vergeleken met degenen zonder PTSD.

Al met al suggereren de gegevens dat epigenetische variatie bij SKA2 kwetsbaarheid voor suïcidale gedragingen en PTSD medieert via dysregulatie van de HPA-as als reactie op stress.


Is POLD3 essentieel voor de ontwikkeling van muizen?

Answer: Ja. Het Pold3-gen codeert voor een subeenheid van het Polδ DNA-polymerasecomplex. Pold3-orthologen zijn niet essentieel in Saccharomyces cerevisiae of kip DT40-cellen, maar de Schizosaccharomyces pombe-ortholoog is essentieel. POLD3 heeft ook een gespecialiseerde rol bij de reparatie van gebroken replicatievorken, wat suggereert dat POLD3-activiteit bijzonder relevant kan zijn voor kankercellen die hoge niveaus van DNA-replicatiestress ondergaan. Bij muizen is POLD3 essentieel voor de ontwikkeling en ook vereist voor levensvatbaarheid bij volwassen dieren.

Het Pold3-gen codeert voor een subeenheid van het Polδ DNA-polymerasecomplex. Pold3-orthologen zijn niet essentieel in Saccharomyces cerevisiae of kip DT40-cellen, maar de Schizosaccharomyces pombe-ortholoog is essentieel. POLD3 heeft ook een gespecialiseerde rol bij de reparatie van gebroken replicatievorken, wat suggereert dat POLD3-activiteit bijzonder relevant kan zijn voor kankercellen die hoge niveaus van DNA-replicatiestress ondergaan. We rapporteren hier dat POLD3 essentieel is voor de ontwikkeling van muizen en ook vereist is voor levensvatbaarheid bij volwassen dieren.


Wat is het werkingsmechanisme van Romosozumab?

Answer: Romosozumab is een gehumaniseerde monoklonale antilichaam tegen sclerostine. Het remt sclerostine, waardoor de botvorming toeneemt en de botresorptie afneemt. Dit dubbele effect van romosozumab leidt tot snelle en substantiële toename van de areale botmineraaldichtheid, gemeten met dual-energy röntgenabsorptiometrie. Het is ontwikkeld voor de behandeling van osteoporose.

De huidige review richt zich op opkomende behandelingen van osteoporose met het potentieel voor versterkte anabole effecten (romosozumab en abaloparatide) of het ontkoppelen van resorptie en vorming (odanacatib en romosozumab) evenals het effect van combinatietherapie.

Nieuwere anabole middelen zijn op komst en omvatten een analoog van het parathyroïd hormoon-gerelateerd eiwit, abaloparatide, en een gehumaniseerde monoklonale antilichaam tegen een remmer van botvorming, romosozumab.

Verschillende gehumaniseerde monoklonale antilichamen tegen sclerostine, waaronder romosozumab en blosozumab, zijn nu in klinische ontwikkeling.

Romosozumab, een antilichaam gericht tegen sclerostine, is een veelbelovend botanabool middel.

Romosozumab remt sclerostine, waardoor de botvorming toeneemt en de botresorptie afneemt. Dit dubbele effect van romosozumab leidt tot snelle en substantiële toename van de areale botmineraaldichtheid (aBMD), gemeten met dual-energy röntgenabsorptiometrie (DXA).

Fase I en II studies van de twee gehumaniseerde sclerostine monoklonale antilichamen, romosozumab en blosozumab, die beide positieve effecten op de botmineraaldichtheid hebben laten zien.

Romosozumab, een anti-sclerostine antilichaam, en abaloparatide, een PTH-gerelateerd peptide analoog, bevinden zich momenteel in gevorderde stadia van klinische evaluatie en tonen tot nu toe werkzaamheid samen met een gunstig veiligheidsprofiel.

Romosozumab is een gehumaniseerde immunoglobuline G2 monoklonale antilichaam die bindt aan en de werking van sclerostine blokkeert, een eiwit dat door osteocyten wordt uitgescheiden en een extracellulaire remmer is van de canonieke Wnt-signaleringsroute.

Vorderingen in het begrijpen van de werkingsmechanismen van dit signaalmolecuul hebben geleid tot de ontwikkeling van een farmacologische remmer van sclerostine met potentiële klinische toepassingen als osteoanabool geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose. Romosozumab is het eerste gehumaniseerde monoklonale sclerostine antilichaam dat in klinische onderzoeken is getest.

Update over romosozumab: een gehumaniseerde monoklonale antilichaam tegen sclerostine.

Meerdere doses van het sclerostine antilichaam romosozumab bij gezonde mannen en postmenopauzale vrouwen met een lage botmassa: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

Romosozumab (voorheen AMG 785/CDP7851) is een monoklonale antilichaam die sclerostine blokkeert om de rijping en functie van osteoblasten te remmen.

Fase II klinische onderzoeken met anti-sclerostine antilichamen, romosozumab en blosozumab, toonden een duidelijke toename van de botmineraaldichtheid na een jaar behandeling.

Vergelijkbaar met preklinische dierstudies met sclerostine antilichamen, tonen initiële klinische studies aan dat romosozumab de botvorming en botmineraaldichtheid verhoogt. EXPERTMENING: Het blokkeren van sclerostine werking met romosozumab is een veelbelovende nieuwe therapeutische benadering voor osteoanabole therapie van osteoporose; gegevens over werkzaamheid en veiligheid uit grote gecontroleerde studies worden nog verwacht.

Vorderingen in het begrijpen van de werkingsmechanismen van dit signaalmolecuul hebben geleid tot de ontwikkeling van een farmacologische remmer van sclerostine met potentiële klinische toepassingen als osteoanabool geneesmiddel voor de behandeling van osteoporose. BESCHREVEN GEBIEDEN: Romosozumab is het eerste gehumaniseerde monoklonale sclerostine antilichaam dat in klinische onderzoeken is getest.

De monoklonale antilichaam romosozumab bindt aan sclerostine en verhoogt de botvorming. METHODEN: In een fase 2, multicenter, internationaal, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, parallelgroep, acht-groepen onderzoek evalueerden we de werkzaamheid en veiligheid van romosozumab over een periode van 12 maanden bij 419 postmenopauzale vrouwen, 55 tot 85 jaar oud, met een lage botmineraaldichtheid (een T-score van -2,0 of lager in de lumbale wervelkolom, totale heup of femurhals en -3,5 of lager op elk van de drie locaties).

Romosozumab is een gehumaniseerde immunoglobuline G monoklonale antilichaam die bindt aan en de werking van sclerostine blokkeert, een eiwit dat door osteocyten wordt uitgescheiden en een extracellulaire remmer is van de canonieke Wnt-signaleringsroute.


Symptomen van welke stoornis worden geëvalueerd met de Davidson Trauma Scale?

Answer: De Davidson Trauma Scale wordt gebruikt voor de evaluatie van posttraumatische stressstoornis.

Daarnaast werden correlatie- en regressieanalyses uitgevoerd om de bewijsvoering van convergente, discriminante en voorspellende validiteit van de scores te bestuderen in relatie tot andere veerkrachtvragenlijsten (Connor Davidson Resilience Scale 10-item versie, Situated Subjective Resilience Questionnaire for Adults en Resiliency Questionnaire for Adults) en variabelen zoals emoties (Modified Differential Emotions Scale), coping (Person-situation Coping Questionnaire for Adults), angst en depressie (Hospital Anxiety and Depression Scale), posttraumatische groei (Posttraumatic Growth Inventory), ervaren stress (Perceived Stress Scale) en posttraumatische stress (Davidson Trauma Scale).

Met gebruik van de genormaliseerde populatiegemiddelde van 50 op de SF-36 MH domeinscore als afkappunt, waren de positieve voorspellende waarden 16 en 55% voor substantiële depressie; 20 en 68% voor substantiële angst (Depression Anxiety Stress Scales en HADS, respectievelijk); en 40, 44 en 67% voor substantiële PTSS-symptomen (IES-R, IES en Davidson Trauma Scale, respectievelijk).

METHODE: Een willekeurig geselecteerde representatieve steekproef van gedetineerden in het correctionele systeem van Puerto Rico (N = 1.179) werd beoordeeld met de Spaanstalige Wender Utah Rating Scale (WURS); de Composite International Diagnostic Interview (CIDI) modules voor levenslange/huidige majeure depressieve stoornis (MDD), gegeneraliseerde angststoornis (GAD) en middelengebruikstoornis (SUD); de Davidson Trauma Scale (DTS; posttraumatische stressstoornis [PTSS]); en zelfrapportages van risicovol gedrag binnen de inrichting.

Na correctie voor meerdere vergelijkingen werden geen significante effecten waargenomen op enige uitkomst bij de NHW-steekproef; echter, binnen de NHB-steekproef werden significante gen × omgeving (G × E) interacties waargenomen voor levenslange PTSS (P = .0029) en ernst van PTSS-symptomen (P = .0009). In elk geval had het APOE ε4-allel geen effect op de uitkomsten wanneer de blootstelling aan gevechten laag was; echter, bij hoge blootstelling aan gevechten werd een additief effect waargenomen waarbij ε4-homozygoten die aan hoge niveaus van gevechten werden blootgesteld de hoogste PTSS-percentages rapporteerden (92%) en de slechtste ernstscores op de Davidson Trauma Scale (M = 79,5).

Vroege prognostische screening voor posttraumatische stressstoornis met de Davidson Trauma Scale en de SPAN.

De Davidson Trauma Scale (DTS) werd ontwikkeld als een zelfbeoordeling voor gebruik bij de diagnose en het meten van symptoomernst en behandeluitkomst bij posttraumatische stressstoornis (PTSS); 630 proefpersonen werden geïdentificeerd via willekeurige telefoonnummers en geëvalueerd op een geschiedenis van trauma.

Het doel van dit artikel is de betrouwbaarheid en validiteit van de Spaanse versie van de Davidson Trauma Scale (DTS-S) te beoordelen en de prevalentie en correlaten van posttraumatische stressstoornis (PTSS) symptomen te bepalen in een niet-klinische willekeurige steekproef van gevangenisgedetineerden. Probabilistische steekproeven van 1.179 gedetineerden uit 26 penitentiaire inrichtingen in Puerto Rico werden geselecteerd met behulp van een meertraps steekproefontwerp.

Remissie bij posttraumatische stressstoornis (PTSS): effecten van sertraline beoordeeld met de Davidson Trauma Scale, Clinical Global Impressions en de Clinician-Administered PTSD scale.

Symptomen werden op opeenvolgende tijdstippen beoordeeld met de Structured Interview for PTSD (SIP), een door een klinicus afgenomen interview, en een zelfrapportageschaal, de Davidson Trauma Scale (DTS).

De huidige studie richtte zich op de serotonineconcentratie in bloedplaatjes (5-HT) en symptomen van comorbide depressie bij oorlogsveteranen met of zonder PTSS. PTSS en depressie werden geëvalueerd met de Clinician Administered PTSD Scale, Davidson Trauma Scale, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale en Hamilton Anxiety Scale.

Hoewel de percentages trauma en PTSS hoger zijn bij mensen met een bipolaire stoornis dan in de algemene bevolking, is er weinig bekend over verschillen tussen bipolaire subtypes. Met gebruik van de NIMH STEP-BD dataset (N=3158) werd onderzocht of er baseline verschillen waren in de prevalentie van PTSS tussen deelnemers met bipolaire stoornis I (BDI) en bipolaire stoornis II (BDII), met gebruik van de MINI en de Davidson Trauma Scale.

We onderzochten ook de interactie tussen de genetische varianten om te bepalen of deze variabelen en de interacties tussen de variabelen de ernst van PTSS-symptomen beïnvloedden. PTSS-symptomen werden kwantitatief beoordeeld met de Davidson Trauma Scale (DTS) bij 150 deelnemers uit een risicopopulatie in Zuid-Afrika.

De Davidson Trauma Scale werd ingevuld op 1 (n = 145), 6 (n = 106), 12 (n = 94) en 24 (n = 66) maanden na ontslag om PTSS-symptomen te beoordelen.

De Davidson Trauma Scale (DTS) is een gevalideerde, 17-item, korte globale beoordelingsschaal voor posttraumatische stressstoornis (PTSS).

Evaluatie van PTSS-symptomen met de Davidson Trauma Scale (DTS) en de General Health Questionnaire (GHQ) in een steekproef van 56 patiënten opgenomen op de spoedeisende hulp van een algemeen ziekenhuis, en beoordeling van PTSS-symptomen bij familieleden van de patiënten.


Wat is de functie van het Mis18-eiwit?

Answer: Kinetochores assembleren op een gespecialiseerd chromosomaal locus genaamd het centromeer, dat wordt gekenmerkt door de vervanging van histon H3 in centromerische nucleosomen door de essentiële histon H3-variant CENP-A (centromeer-eiwit A). Het Mis18-complex is geïdentificeerd als een cruciale factor voor de centromerische lokalisatie van een histon H3-variant, centromeer-eiwit A (CENP-A), dat verantwoordelijk is voor de specificatie van de centromeeridentiteit in het chromosoom. Verder tonen we aan dat Mis18α een cruciale rol speelt bij de epigenetische regulatie van centromerisch chromatine door de centromerische lokalisatie van DNMT3A/3B te versterken. Mis18α interageert met DNMT3A/3B, en deze interactie is essentieel voor het behouden van DNA-methylatie en daarmee het reguleren van epigenetische toestanden van centromerisch chromatine. Gezamenlijk onthullen onze bevindingen het functionele mechanisme van Mis18α en zijn cruciale rol in de celcyclus van zoogdiercellen. Het Mis18-complex is een belangrijke speler bij het bepalen wanneer en waar centromeren worden opgebouwd.

Hier rapporteren we de identificatie van vijf centromeereiwitten van gist Schizosaccharomyces pombe, Mis14-18. Mis14 wordt naar kinetochores gerekruteerd onafhankelijk van CENP-A, en omgekeerd vereist CENP-A Mis14 niet om zich aan centromeren te binden.

In tegenstelling hiermee maken Mis15, Mis16 (sterke gelijkenis met menselijke RbAp48 en RbAp46), Mis17 en Mis18 allemaal deel uit van het CENP-A-rekruteringspad.

Mis16 en Mis18 vormen een complex en behouden de gedeacetyleerde staat van histonen specifiek in de centrale kern van centromeren. Mis16 en Mis18 zijn de meest upstream factoren in kinetochore-assemblage omdat ze kunnen associëren met kinetochores in alle kinetochore-mutanten behalve bij mis18 en mis16, respectievelijk.

Het Mis18-complex, en in het bijzonder het lid M18BP1, is essentieel gebleken voor zowel de incorporatie als het behoud van CENP-A.

De assemblage van CENP-A-nucleosomen vereist het Mis18-complex en de CENP-A-chaperonne HJURP.

Rollen van Mis18α in epigenetische regulatie van centromerisch chromatine en CENP-A-lading

Het Mis18-complex is geïdentificeerd als een kritische factor voor de centromerische lokalisatie van een histon H3-variant, centromeer-eiwit A (CENP-A), dat verantwoordelijk is voor de specificatie van centromeeridentiteit in het chromosoom.

Hier hebben we Mis18α-conditionele knockout-muizen gegenereerd en vastgesteld dat een tekort aan Mis18α leidde tot lethale effecten in een vroeg embryonaal stadium met ernstige defecten in chromosoomsegregatie veroorzaakt door mislokalisatie van CENP-A.

Verder tonen we de cruciale rol van Mis18α aan in de epigenetische regulatie van centromerisch chromatine door de centromerische lokalisatie van DNMT3A/3B te versterken.

Mis18α interageert met DNMT3A/3B, en deze interactie is essentieel voor het behouden van DNA-methylatie en daarmee het reguleren van epigenetische toestanden van centromerisch chromatine.

Een tekort aan Mis18α leidde tot verminderde DNA-methylatie, veranderde histonmodificaties en ongecontroleerde niet-coderende transcripties in het centromeergebied door verminderde verrijking van DNMT3A/3B.

Gezamenlijk onthullen onze bevindingen het functionele mechanisme van Mis18α en zijn cruciale rol in de celcyclus van zoogdiercellen.

Centromeerlicentie: Mis18 is vereist voor Polo-ver

Het Mis18-complex is een belangrijke speler bij het bepalen wanneer en waar centromeren worden opgebouwd.

Mis16 en Mis18 zijn subunits van een eiwitcomplex dat vereist is voor de incorporatie van de histon H3-variant CenH3 (Cnp1/CENP-A) in centromerisch chromatine in Schizosaccharomyces pombe en zoogdieren.

De Mis18-eiwitten (Mis18α, Mis18β en M18BP1) zijn cruciaal voor de depositie van CENP-A op het centromeer tijdens de voortgang van de celcyclus en onmisbaar voor embryonale ontwikkeling.

Hoewel Mis18α en Mis18β sterk homoloog zijn, vinden we dat hun geconserveerde YIPPEE-domeinen verschillende interacties mediëren die essentieel zijn om nieuwe CENP-A-depositie te koppelen aan bestaande centromeren.

Ectopisch gericht CENP-A-chromatine op de LacO-array was voldoende om de assemblage van een functioneel centromeer te sturen, zoals blijkt uit de rekrutering van de constitutieve centromeer-geassocieerde netwerk-eiwitten, het microtubule-bindende eiwit NDC80, en de vorming van stabiele kinetochore-microtubule-verbindingen.

Replicatie-onafhankelijke incorporatie van CENP-A bij centromeren is afhankelijk van zijn chaperonne HJURP(Scm3) en Mis18 in gewervelden en gist.

Onze bevindingen suggereren dat Eic1 een functie vervult die analoog is aan die van Mis18BP1(KNL2), waarmee het de functionele tegenhanger van Mis18BP1(KNL2) in fission yeast vertegenwoordigt, die verbinding maakt met een module binnen het CCAN/Mis6/Ctf19-complex om de temporeel gereguleerde rekrutering van de Mis18/Scm3(HJURP) Cnp1(CENP-A)-laadfactoren mogelijk te maken.

Hier tonen we aan dat Mis18â, een component van het Mis18-complex dat CENP-A-lokalisatie regelt, een nieuw substraat is van het âTrCP-bevattende SCF-complex.

Het centromeereiwit Mis19 van Schizosaccharomyces pombe verbindt Mis16 en Mis18 om CENP-A te rekruteren door interactie met NMD-factoren en het SWI/SNF-complex.

De gist Schizosaccharomyces pombe en zoogdier Mis16 en Mis18 vormen een complex dat essentieel is voor de rekrutering van CENP-A naar centromeren.

De naaste verwanten zijn yippee, een sterk geconserveerd eukaryotisch eiwit met onbekende functie, en Mis18, een eiwit betrokken bij het voorbereiden van centromeren voor de rekrutering van CENP-A. Zoektochten naar verre homologen wijzen op een evolutionaire relatie tussen CULT, yippee en Mis18 met eiwitten die een gemeenschappelijke vouwing delen, bestaande uit twee vierstrengige β-meanders die onder een ongeveer rechte hoek samenpakken en een zinkion coördineren aan hun top.

Eic1 verbindt Mis18 met het CCAN/Mis6/Ctf19-complex om CENP-A-assemblage te bevorderen.

Mis16 en Mis18 zijn vereist voor CENP-A-lading en histon-deacetylatie bij centromeren.

Er is geen ortholoog van Mis18BP1(KNL2) geïdentificeerd in fission yeast, waardoor het onbekend blijft hoe de sleutel Cnp1(CENP-A)-laadfactor Mis18 wordt gerekruteerd.

In fission yeast functioneren Scm3sp en het Mis18-complex, bestaande uit Mis16, Eic1 en Mis18, respectievelijk als een CENP-A(Cnp1)-specifieke chaperonne en een rekruteringsfactor, en zorgen samen voor de nauwkeurige levering van CENP-A(Cnp1) aan centromeren.

We vinden dat Mis18α direct interageert met het N-terminus van Mis18BP1, terwijl Mis18β direct interageert met CENP-C tijdens de G1-fase, wat onthult dat deze eiwitten geëvolueerd zijn om verschillende functies te vervullen in centromeren van hogere eukaryoten.


Zijn hepadnavirale minichromosomen vrij van nucleosomen?

Answer: Nucleosomen langs viraal cccDNA in de minichromosomen zijn niet willekeurig maar sequentiespecifiek gepositioneerd.

Verschillende nucleosoom-beschermde plaatsen in een regio van het DHBV-genoom [nucleotiden (nt) 2000 tot 2700], waarvan bekend is dat ze verschillende cis-transcriptieregulerende elementen bevatten, werden consequent geïdentificeerd in alle DHBV-positieve levermonsters.

Daarnaast observeerden we andere nucleosoombeschermingsplaatsen in DHBV-minichromosomen die kunnen variëren tussen individuele eenden, maar het patroon van MNase-mapping in die regio's is overdraagbaar van volwassen eenden naar de nieuw geïnfecteerde eendjes.

nucleosomen langs viraal cccDNA in de minichromosomen zijn niet willekeurig maar sequentiespecifiek gepositioneerd.

Karakterisering van nucleosoompositionering in hepadnavirale covalent gesloten circulaire DNA-minichromosomen.

Om inzicht te krijgen in de structuur van hepadnavirale cccDNA-minichromosomen, gebruikten we eenden geïnfecteerd met het eendenhepatitis B-virus (DHBV) als model en bepaalden het in vivo nucleosoomdistributiepatroon op viraal cccDNA door middel van micrococcale nuclease (MNase) mapping en genoomwijde PCR-amplificatie van geïsoleerd mononucleosomaal DHBV-DNA.

Volwassen SV40-minichromosomen bevatten naar schatting ongeveer 27 nucleosomen (foutmarge +/- 2), behalve die moleculen met een nucleosoomvrij gat, waarvan wordt aangenomen dat ze 25 nucleosomen bevatten (foutmarge +/- 2).

In vitro replicatie in aanwezigheid van eiwitvrij concurrent-DNA toont aan dat replicerende trypsiniseerde minichromosomen geen nucleosomen verliezen en replicerend concurrent-DNA geen nucleosomen wint.

We concluderen dat in beide gevallen ouderlijke nucleosomen worden overgedragen op nakomelings-DNA, en daarnaast dat een assemblage van nieuwe nucleosomen plaatsvindt tijdens de replicatie van native minichromosomen.

Daarentegen bleken de gerepliceerde onbehandelde minichromosomen dicht gepakt met nucleosomen te zijn, wat aangeeft dat een assemblage van nieuwe nucleosomen plaatsvond tijdens in vitro replicatie.

Onderzoekers die de structuur en functie van hepadnavirale CCC DNA bestuderen (3) hebben bewijs geleverd dat suggereert dat deze structuur in de kern van geïnfecteerde hepatocyten bestaat als een heterogene populatie van virale minichromosomen, die variëren van half tot volledig gechromatineerd, wat wordt gedacht te wijten aan hun associatie met variabele aantallen nucleosomen..


Is Cri Du Chat geassocieerd met een expansie van een herhaling binnen het gen op chromosoom 5?

Answer: Cri-du-chat syndroom is een chromosomale aandoening veroorzaakt door een deletie van de korte arm van chromosoom 5

Cri-du-chat syndroom is een chromosomale aandoening veroorzaakt door een deletie van de korte arm van chromosoom 5

Het typische cri du chat syndroom, door een deletie van 5p15.2, omvat ernstige verstandelijke beperking, gezichtsafwijkingen, neonatale hypotonie en pre- en postnatale groeiachterstand, terwijl meer distale deleties in 5p15.3 leiden tot een kattenachtig gehuil en spraakachterstand en het klinische beeld van het atypische cri du chat syndroom veroorzaken, met minimale of afwezige verstandelijke beperking.

Cri-du-chat is een menselijk aaneengesloten gen deletiesyndroom dat het gevolg is van hemizygote deleties van chromosoom 5p.

Cri-du-chat is een chromosomale deletiesyndroom gekenmerkt door gedeeltelijke deletie van de korte arm van chromosoom 5.

De karyotype toonde een terminale deletie van de korte arm van chromosoom 5 inclusief de kritieke regio 5p15 voor cri du chat syndroom.

Minder dan 1 op 200 gevallen van cri du chat syndroom zijn het gevolg van recombinatie-aneusomie voortkomend uit een ouderlijke inversie van chromosoom 5.

Moleculaire benadering voor het analyseren van het menselijke 5p deletiesyndroom, cri du chat.

Het cri du chat syndroom (CdCS) is een chromosomale deletiesyndroom geassocieerd met een gedeeltelijke deletie van de korte (p) arm van chromosoom 5

Het cri-du-chat syndroom is een aaneengesloten gen syndroom dat het gevolg is van een deletie van de korte arm van chromosoom 5 (5p).

Cri-du-chat syndroom is geassocieerd met een deletie van de korte arm van chromosoom 5.

De deletie van de korte arm van chromosoom 5 is geassocieerd met het cri-du-chat syndroom.

Het Cri du Chat syndroom (CdCS) is een genetische aandoening die het gevolg is van een deletie van variabele grootte op de korte arm van chromosoom 5 (5p-).

Cri-du-chat is een goed beschreven gedeeltelijke aneusomie als gevolg van deletie van de korte arm van chromosoom 5.

Cri-du-chat syndroom wordt veroorzaakt door haplo-insufficiëntie van de genen op het distale deel van de korte arm van chromosoom 5, en kenmerkende kenmerken zijn microcefalie, ontwikkelingsachterstanden en een kenmerkend hoog-pitched miauwend gehuil.

De pathologische toestand van het cri du chat syndroom is te wijten aan de cytogenetische deletie van band p15.2 van chromosoom 5.

Karyotype analyse gaf aan dat de patiënt een terminale deletie in 5p draagt. FISH met een probe voor het Cri du Chat syndroom regio bevestigde dat de loci D5S23 en D5S721 gedeleteerd zijn.


Wat zijn de rollen van Smyd3 in zebravissen?

Answer: Smyd3 is vereist voor de ontwikkeling van hart- en skeletspieren in zebravissen. Transcripten van smyd3 worden tot expressie gebracht in zebravisembryo's in alle ontwikkelingsstadia en het knockdown van smyd3 in embryo's resulteerde in pericardiale oedeem en defecten in de rompstructuur. Bovendien zijn deze fenotypen geassocieerd met abnormale expressie van drie hartkamermerkers, waaronder cmlc2, amhc en vmhc, en abnormale expressie van myogene regulerende factoren, waaronder myod en myog.

We tonen hier aan dat transcripten van smyd3 tot expressie worden gebracht in zebravisembryo's in alle onderzochte ontwikkelingsstadia en dat knockdown van smyd3 in embryo's resulteerde in pericardiale oedeem en defecten in de rompstructuur. Bovendien waren deze fenotypen geassocieerd met abnormale expressie van drie hartkamermerkers, waaronder cmlc2, amhc en vmhc, en abnormale expressie van myogene regulerende factoren, waaronder myod en myog. Deze gegevens suggereren dat Smyd3 een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van hart- en skeletspieren.

We vinden dat zowel smyd3 als setd7 sterk tot expressie worden gebracht in het zich ontwikkelende zebravishart en dat knockdown van deze genen leidde tot ernstige defecten in de cardiale morfogenese zonder het expressiepatroon van hartmerkers, waaronder cmlc2, vmhc en amhc, te veranderen.

Smyd3 is vereist voor de ontwikkeling van hart- en skeletspieren in zebravissen.

SMYD1, SMYD2, SMYD3 en SMYD4 zijn gevonden een cruciale rol te spelen in carcinogenese en/of de ontwikkeling van hart- en skeletspieren.


Welke enzym wordt geremd door ribociclib?

Answer: Ribociclib is een remmer van cycline D-cycline-afhankelijke kinase 4/6 (CDK 4/6). Het wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker.

Drie CDK 4/6-remmers zijn onderzocht voor de behandeling van HR(+) borstkanker, waaronder palbociclib (PD 0332991), ribociclib (LEE011) en abemaciclib (LY2835219).

De CDK 4/6-remmers zijn een nieuwe klasse therapeutica die de CDK 4/6-kinasen targeten die de overgang door de celcyclus bevorderen. Momenteel worden palbociclib (PD0332991, Pfizer), abemaciclib (LY2835219, Lilly) en ribociclib (LEE011, Novartis) onderzocht in klinische proeven.

SAMENVATTING: Palbociclib, abemaciclib en ribociclib hebben zeer veelbelovende klinische activiteit aangetoond bij borstkanker, liposarcoom, mantelcellymfoom en melanoom. Bovendien hebben CDK4/6-remmers veelbelovende preklinische activiteit getoond in glioblastoom, nier- en eierstokkanker modellen die richtingen kunnen bieden voor hun toekomstige klinische ontwikkeling.

Momenteel zijn drie selectieve CDK4/6-remmers goedgekeurd of in een laat stadium van ontwikkeling: palbociclib (PD-0332991), ribociclib (LEE011) en abemaciclib (LY2835219).

De combinatie van anti-oestrogeen therapie en ribociclib, een experimentele CDK4/6-remmer, leidde tot verbeterde uitkomsten bij vrouwen met gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker, volgens bevindingen gepresenteerd op een bijeenkomst van de European Society for Medical Oncology.

DOELSTELLINGEN: Cycline D-cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4/6-remmer van CDK4/6-retinoblastoom (Rb) pad hyperactivatie wordt geassocieerd met hormoonreceptor-positieve (HR+) borstkanker (BC). Deze studie beoordeelde de biologische activiteit van ribociclib (LEE011; CDK4/6-remmer) plus letrozole vergeleken met enkelvoudige letrozole in de presurgicale setting.

Belangrijk is dat 2 andere CDK4/6-remmers, abemaciclib (LY2835219; Lilly) en ribociclib (LEE011; Novartis), zich in een laat stadium van klinische ontwikkeling bevinden.

Na het opmerken van een inverse correlatie met gevoeligheid voor ribociclib (CDK4/6-remmer), bestudeerden we het combinatorische effect van deze twee middelen met behulp van proliferatie-assays, celcyclusanalyse, Ki67-immunokleuring, timelapse-microscopie en xenograft-studies.

Methoden In deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-studie evalueerden we de werkzaamheid en veiligheid van de selectieve CDK4/6-remmer ribociclib gecombineerd met letrozole als eerstelijnsbehandeling bij 668 postmenopauzale vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve recidiverende of gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische therapie voor gevorderde ziekte hadden ontvangen.

Drie selectieve CDK4/6-remmers, palbociclib (Ibrance; Pfizer), ribociclib (Novartis) en abemaciclib (Lilly), bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia bij diverse pRb-positieve tumortypes, waaronder borstkanker, melanoom, liposarcoom en niet-kleincellige longkanker.

Klinische ontwikkeling van de CDK4/6-remmers Ribociclib en Abemaciclib bij borstkanker.

Gerichte remming van het CDK4/6-pad door kleine-molecuulremmers palbociclib (PD-0332991) en ribociclib (LEE011) resulteerde in remming van de celcyclusprogressie, verbetering van nierbeschadiging en verbeterde algehele overleving.


Welke histonmutaties zijn geassocieerd met pediatrische gliomen?

Answer: Ongeveer 80% van de gevallen van Diffuus intrinsiek pontienglioma (DIPG) en 70% van de midline glioblastomen bevatten een mutatie in één allel van het H3F3A-gen (dat de histon H3-variant H3.3 codeert), waarbij lysine 27 wordt vervangen door methionine (K27M). Bovendien dragen ongeveer 30% van de pediatrische hooggradige gliomen (pedHGG), inclusief GBM en DIPG, een lysine 27-mutatie (K27M) in histon 3.3 (H3.3), wat geassocieerd is met een slechte prognose. Recente studies bij hooggradige pediatrische GBM hebben twee terugkerende mutaties (K27M en G34R/V) geïdentificeerd in genen die histon H3 coderen (H3F3A voor H3.3 en HIST1H3B voor H3.1)

Detectie van het H3F3A-mutantallel gevonden in hooggradige pediatrische gliomen door middel van real-time PCR

Recent is gerapporteerd dat ongeveer 80% van de DIPG-gevallen en 70% van de midline glioblastomen een mutatie bevatten in één allel van het H3F3A-gen (dat de histon H3-variant H3.3 codeert), waarbij lysine 27 wordt vervangen door methionine (K27M).

Om de diagnose van DIPG-patiënten te vergemakkelijken, is een snelle en betrouwbare methode nodig om de H3F3A K27M-mutatie te identificeren.

Met deze geoptimaliseerde real-time PCR-test analyseerden we elf monsters, waarvan er twee de H3F3A K27M-mutatie bevatten, en ontdekten dat deze twee monsters verschillend werden geamplificeerd ten opzichte van de andere negen.

We konden de H3F3A K27M-mutatie onderscheiden in een nieuw verkregen pediatrisch hersenstamglioblastoommonster waarvan de H3.3-status eerder niet bekend was, evenals in drie andere DIPG-monsters en in paraffine-ingebedde monsters. Deze resultaten tonen aan dat we een nieuwe betrouwbare procedure hebben ontwikkeld voor het detecteren van de H3F3A K27M-mutatie in monsters van pediatrische glioblastoompatiënten.

Een les geleerd van de H3.3K27M-mutatie gevonden in pediatrische gliomen: een nieuwe benadering voor het bestuderen van de functie van histonmodificaties in vivo?

Recente studies bij hooggradige pediatrische GBM hebben twee terugkerende mutaties (K27M en G34R/V) geïdentificeerd in genen die histon H3 coderen (H3F3A voor H3.3 en HIST1H3B voor H3.1)

Genoomwijde studies met ChIP-seq op H3.3K27M-patiëntenmonsters wijzen op een globale vermindering van H3K27me3 op chromatine.

Opmerkelijk is dat we ook een dramatische verrijking van H3K27me3 en EZH2 (de katalytische subeenheid van H3K27-methyltransferase) vonden op honderden genlocaties in cellen van H3.3K27M-patiënten

Twee nieuwe studies tonen aan dat de bekende histon H3-altering p.Lys27Met in pediatrische gliomen leidt tot een wereldwijd verminderde trimethylatie op histon H3 lysine 27.

De histon H3.3K27M-mutatie in pediatrische gliomen herprogrammeert H3K27-methylatie en genexpressie.

Recente studies hebben een Lys 27-naar-methionine (K27M) mutatie geïdentificeerd in één allel van H3F3A, een van de twee genen die de histon H3-variant H3.3 coderen, in 60% van de hooggradige pediatrische glioomgevallen.

Deze resultaten geven aan dat de H3.3K27M-mutatie het epigenetische landschap en de genexpressie herprogrammeert, wat mogelijk tumorvorming stimuleert.

Hier bespreken we vaccinatietherapie voor kinderen met de diagnose kwaadaardig glioma, gericht op EphA2, IL-13Rα2 en/of histon H3 K27M, terwijl bij volwassenen behandelingen met RINTEGA, Prophage Series G-100 en dendritische cellen worden onderzocht.

Histon H3 lysine(27)-naar-methionine (H3K27M) gain-of-function mutaties komen voor in zeer agressieve pediatrische gliomen.

Sequencing van pediatrische gliomen heeft missense mutaties Lys27Met (K27M) en Gly34Arg/Val (G34R/V) geïdentificeerd in genen die histon H3.3 (H3F3A) en H3.1 (HIST3H1B) coderen.

Meer dan 70% van de diffuse intrinsieke pediatrische gliomen, een agressieve tumor in de hersenstam, draagt heterozygote mutaties die een K27M aminozuursubstitutie creëren (methionine vervangt lysine 27) in de staart van histon H3.3.

Recent onthulde sequencing van tumorcellen dat histon H3 vaak gemuteerd is in pediatrische HGG, met tot 78% van de diffuse intrinsieke pontiene gliomen (DIPG's) die K27M dragen en 36% van de niet-hersenstamgliomen die ofwel K27M of G34R/V mutaties dragen.

Gebruik van menselijke embryonale stamcellen om pediatrische gliomen met H3.3K27M histonmutatie te modelleren.

Exonsequencing heeft een mutatie in K27M van het histon H3.3-gen (H3F3A K27M en G34R/V) geïdentificeerd in ongeveer 20% van de pediatrische glioblastomen, maar het moet nog blijken of deze mutaties specifiek zijn voor pediatrische diffuse hooggradige astrocytomen of ook voorkomen in andere pediatrische hersentumoren.

K27M-mutatie in histon H3.3 definieert klinisch en biologisch verschillende subgroepen van pediatrische diffuse intrinsieke pontiene gliomen.

Recente sequencingstudies hebben aangetoond dat ongeveer 30% van de pediatrische GBM en ongeveer 80% van de diffuse intrinsieke pontiene gliomen K27M-mutaties vertonen in het H3F3A-gen, een variant die histon H3.3 codeert.

Pediatrische hersenstamgliomen dragen vaak de oncogene K27M-mutatie van histon H3.3.

We hebben een Drosophila-diermodel opgezet voor de pathogene histon H3K27M-mutatie en tonen aan dat de overexpressie ervan lijkt op polycomb repressor complex 2 (PRC2) verlies-van-functie fenotypes, wat leidt tot derepressie van PRC2-doelgenen en ontwikkelingsstoornissen.

Evolutionaire reconstructie geeft aan dat histon 3 (H3) K27M-mutaties – inclusief H3.2K27M – mogelijk als eerste ontstaan en onlosmakelijk verbonden zijn met specifieke, hoog-fideliteits verplichte partners door de tumor en zijn verspreiding heen, van diagnose tot eindstadium, wat wijst op wederzijdse noodzaak voor tumorvorming.

Bovendien dragen ongeveer 30% van de pediatrische hooggradige gliomen (pedHGG), inclusief GBM en DIPG, een lysine 27-mutatie (K27M) in histon 3.3 (H3.3), wat geassocieerd is met een slechte uitkomst en waarvan is aangetoond dat het de functie van EZH2 beïnvloedt. De huidige studie onderzocht de correlatie van expressie van EZH2 en andere PRC2-genen (EZH1, SUZ12, EED) met de algehele overleving van pediatrische GBM-patiënten en de cytotoxische impact van EZH2-remming door de nieuwe stof Tazemetostat in pediatrische GBM/DIPG-cellen met een H3.3-mutatie of een H3-wildtype. EZH2-genexpressie vertoont geen correlatie

Belangrijke inzichten zijn ook verkregen op het gebied van pediatrische gliomen, waaronder de identificatie van terugkerende mutaties, fusies en/of duplicaties van de BRAF-, FGFR1-, MYB- en MYBL1-genen in pediatrische laaggradige gliomen, mutaties die histoncomponenten beïnvloeden (H3F3A p.K27M of p.G34) in pediatrische hooggradige gliomen, en agressieve subsets die zich ontwikkelen in midline-structuren van het centrale zenuwstelsel.

K27M-H3.3 wordt universeel geassocieerd met een korte overleving bij DIPG, terwijl patiënten met wildtype H3.3 een verbeterde overleving vertonen.

Samengevat suggereren onze resultaten dat mutaties die de histoncode op H3K36 verstoren, waaronder H3.3 G34R/V, IDH1 en/of SETD2-mutaties, centraal staan in het ontstaan van hemisferische HGG's bij oudere kinderen en jongvolwassenen.

Gliomen met H3F3A K27M van pediatrische of jongvolwassen patiënten vertoonden vergelijkbare, karakteristieke DNA-methylatieprofielen.

Bovendien verandert de toename van H3K27me3 en Ezh2 bij genpromotoren de expressie van genen die geassocieerd zijn met verschillende kankerpaden.


Is het haalbaar om DNA-leeslengtes te verkrijgen die langer zijn dan 30 Kb?

Answer: De opkomst en ontwikkeling van zogenaamde derde generatie sequencing-platforms zoals PacBio heeft het mogelijk gemaakt om uitzonderlijk lange reads (meer dan 20 kb) te genereren, maar nog niet leeslengtes >30 Kb.

Single-molecule, real-time sequencing (SMRT) ontwikkeld door Pacific BioSciences produceert langere reads dan sequencing-technologieën van de tweede generatie zoals Illumina. De lange leeslengte stelt PacBio-sequencing in staat om gaten in genoomassemblage te sluiten, structurele variaties te onthullen en genisoformen met hogere nauwkeurigheid te identificeren in transcriptomische sequencing.

Derde generatie sequencing, met leeslengtes >10 kb, zal de assemblage van complexe genomen verbeteren, maar deze technieken vereisen hoogmoleculair gewicht genomisch DNA (gDNA), en gDNA-extractieprotocollen die worden gebruikt voor het verkrijgen van kleinere fragmenten voor short-read sequencing zijn niet geschikt voor dit doel.

De opkomst en ontwikkeling van zogenaamde derde generatie sequencing-platforms zoals PacBio heeft het mogelijk gemaakt om uitzonderlijk lange reads (meer dan 20 kb) te genereren.