Wat is de rol van Hsp90-remming in kankertherapie?

Answer: Remming van Hsp90 wordt gevolgd door G1/S-celcyclusarrest, downregulatie van belangrijke signaalproteïnen zoals IGF-IR, Akt, IKK-α, IKK-β, FOXO1, ERK1/2 en c-Met, en sekwestratie-gemedieerde inactivatie van NF-κB, wat resulteert in verstoring van de oncogene signaalintegriteit, verminderde celproliferatie, afname van celmotiliteit, versterkte apoptotische celdood en uiteindelijk sensibilisatie van kankercellen voor aanvullende chemotherapie en/of radiotherapie.

Geldanamycine (GA) kan worden beschouwd als een relatief nieuw bestanddeel met een veelbelovende werkingswijze tegen menselijke maligniteiten. Het richt zich specifiek op heat shock protein 90 (Hsp90) en verstoort de functie ervan als moleculaire chaperonne.

In totaal hebben we de dosisafhankelijke en celijnspecifieke effecten van geldanamycine op celcyclusprogressie, overleving en motiliteit van menselijke blaaskankercellen aangetoond, als gevolg van downregulatie van kritieke Hsp90-cliënten en daaropvolgende verstoring van de oncogene signaalintegriteit.

Hsp90-remmers in lage dosering sensibiliseren tumorselectief blaaskankercellen voor chemoradiotherapie.

Hsp90-remmers in lage concentraties, die geen cytotoxische effecten uitoefenden maar belangrijke anti-apoptotische eiwitten zoals erbB2, Akt en NF-κB inactiveren, sensibiliseerden blaaskankercellen (T24, 5637 en UM-UC-3 cellen) efficiënt voor in vitro CRT door apoptose te versterken.

In muizen met UM-UC-3 tumor xenograft modellen versterkten Hsp90-remmers met succes de antitumorale activiteit van CRT.

De Hsp90-remmer 17-(dimethylaminoethylamino)-17-demethoxygeldanamycine (17-DMAG), die gelijktijdig zowel Akt- als ERK-signaaltransductie inactieveerde bij niet-cytotoxische concentraties, versterkte synergistisch de cytotoxiciteit van CDDP tegen BCICs door CDDP-geïnduceerde apoptose in vitro te verhogen.

We hebben aangetoond dat blaaskankercellen na behandeling met 17-AAG in de G1-fase van de celcyclus worden geremd en uiteindelijk apoptotische celdood ondergaan op een dosisafhankelijke wijze. Bovendien induceerde toediening van 17-AAG een uitgesproken downregulatie van meerdere Hsp90-eiwitcliënten en andere downstream effectoren, zoals IGF-IR, Akt, IKK-α, IKK-β, FOXO1, ERK1/2 en c-Met, wat resulteerde in sekwestratie-gemedieerde inactivatie van NF-κB, verminderde celproliferatie en afname van celmotiliteit.

In totaal hebben we duidelijk een dosisafhankelijk en celtype-specifiek effect van 17-AAG op celcyclusprogressie, overleving en motiliteit van menselijke blaaskankercellen aangetoond, als gevolg van downregulatie van meerdere Hsp90-cliënten en daaropvolgende verstoring van signaalintegriteit.

Lage dosis geldanamycine remt hepatocytgroeifactor en hypoxie-gestimuleerde invasie van kankercellen.

GA downreguleerde Met door de rijping van nieuw eiwit te remmen, waardoor HGF-signaaltransductie werd gedempt.

HGF en chemische hypoxie met CoCl2 bevorderden samen in vitro invasie en secretie van vasculair endotheliale groeifactor (VEGF), terwijl CoCl2 maar niet HGF urokinase-type plasminogeenactivator en matrix metalloproteinase 2 activeerde, die beide invasie en angiogenese bevorderen. Lage dosis GA (100 nmol/L) remde deze processen door zowel HGF- als HIF-1-pathways te onderdrukken.

Opmerkelijk was dat een korte voorbehandeling met GA in vitro invasie en VEGF-secretie geïnduceerd door HGF even effectief remde als continue behandeling.

Bovendien vonden we dat GA de activatie van focal adhesion kinase, de assemblage van focal adhesies en actine-herorganisatie remde, geïnduceerd door HGF en integrinebinding aan de extracellulaire matrix.

GA onderdrukt breed de door extrinsieke stimuli geïnduceerde signalering die bijdraagt aan tumorinvasie en angiogenese in dit blaaskarcinoommodel, wat wijst op het nut van Hsp90-remmers bij het voorkomen van tumorprogressie en metastase.

Na behandeling met geldanamycine worden blaaskankercellen prominent geremd in de G1-fase van de celcyclus en ondergaan uiteindelijk geprogrammeerde celdood via gecombineerde activatie van apoptose en autophagie.

Toediening van geldanamycine induceerde een uitgesproken downregulatie van verschillende Hsp90-eiwitcliënten en downstream effectoren, zoals membraanreceptoren (IGF-IR en c-Met), proteïnekinasen (Akt, IKKα, IKKβ en Erk1/2) en transcriptiefactoren (FOXOs en NF-κB), wat resulteerde in verstoring van proliferatieve -oncogene- signalering en vermindering van celmotiliteit.

17-Allylamino-17-demethoxygeldanamycine (17-AAG), een benzoquinon ansamycine antibioticum, richt zich specifiek op heat shock protein 90 (Hsp90) en verstoort de functie ervan als moleculaire chaperonne die de structurele en functionele integriteit van diverse eiwitcliënten betrokken bij cellulaire signalering onderhoudt.


Wat is het meest voorkomende type pediatrische cerebellaire tumor?

Answer: Medulloblastoom is de meest voorkomende kwaadaardige cerebellaire tumor die wordt gezien in de pediatrische leeftijdsgroep, en die bekend staat om zijn vermogen om extraneuraal uit te zaaien.

Medulloblastoom is een kwaadaardige cerebellaire tumor die voornamelijk wordt gezien in de pediatrische leeftijdsgroep en die bekend staat om zijn vermogen om extraneuraal uit te zaaien

Medulloblastoom (MB) is de meest voorkomende kwaadaardige pediatrische hersentumor waarvan wordt gedacht dat deze ontstaat uit cerebellaire korrelcelvoorlopers (CGNP's) die niet op de juiste wijze de celcyclus verlaten en differentiëren.

Medulloblastoom (MDB) is de meest voorkomende kwaadaardige cerebellaire tumor bij kinderen.

Medulloblastoom, de meest voorkomende pediatrische hersentumor, wordt verondersteld te ontstaan uit gedereguleerde proliferatie van cerebellaire korrelvoorlopercellen (CGP).

Medulloblastoom (MB) is de meest voorkomende kwaadaardige pediatrische hersentumor en wordt verondersteld te ontstaan uit genetische afwijkingen in ontwikkelingsroutes die nodig zijn voor de normale rijping van de cerebellaire cortex, met name ontwikkelingsroutes voor granulecelvoorloper (GCP) neurogenese.

De meeste hersentumoren bij volwassenen zijn supratentoriële kwaadaardige gliomen, terwijl de meest voorkomende kwaadaardige pediatrische hersentumor de cerebellaire primitieve neuro-ectodermale tumor (medulloblastoom) is.

Muismodellen hebben ons begrip van de pathogenese van medulloblastoom (MB), de meest voorkomende kwaadaardige pediatrische hersentumor die vaak in het cerebellum ontstaat, vergroot.


Wat is de E3 ubiquitine-ligase van Hsp90?

Answer: Carboxyluiteinde van hsc70-interacterend eiwit (CHIP) kan ubiquitinering van het 90 kDa hitte-schok eiwit (hsp90) in vitro mediëren, met daaropvolgende proteasomale afbraak van de chaperonne.

C-terminaal Hsp-interacterend eiwit (CHIP) is een HSP70 en HSP90 interacterende co-chaperonne en een E3 ubiquitine-ligase. Eerdere studies hebben de rol van CHIP in kankerprogressie gerapporteerd door het richten op eiwitafbraak.

De U-box E3 ubiquitine-ligase CHIP (C-terminus van Hsc70-interacterend eiwit) bindt Hsp90 en/of Hsp70 via zijn tetratricopeptide repeat (TPR), wat de ubiquitinering van de chaperonne-gebonden cliënt-eiwitten faciliteert.

In vitro ubiquitineringsassays gaven aan dat Ca(2+)/S100A2 en S100P efficiënte en specifieke remmers zijn van CHIP-gemedieerde ubiquitinering van Hsp70, Hsp90, HSF1 en Smad1.

De E3 ubiquitine-ligase CHIP (C-terminus van Hsc70-interacterend eiwit) wordt verondersteld een centrale speler te zijn in de cellulaire triagebeslissing, omdat het de moleculaire chaperonnes Hsp70/Hsc70 en Hsp90 koppelt aan het ubiquitine-proteasomale afbraakpad.

We vonden dat CHIP een zesmaal hogere affiniteit heeft voor Hsp90 vergeleken met Hsc70.

Carboxyluiteinde van hsc70-interacterend eiwit (CHIP) kan rijpe arylhydrocarbonaatreceptor (AhR) complexen herstructureren en ubiquitinering van zowel de AhR als het 90 kDa hitte-schok eiwit (hsp90) in vitro mediëren.

De analyse van de sucrose-gradient-gefractioneerde in vitro vertaalde AhR-complexen onthulde dat CHIP hsp90-ubiquitinering kan mediëren terwijl het samenwerkt met niet-geïdentificeerde factoren om de ubiquitinering van rijpe, niet-geligde AhR-complexen te bevorderen.


Wat zijn de belangrijkste phycobiliproteïnen aanwezig in cyanobacteriën?

Answer: Phycobiliproteïnen zijn afgeleid van het fotosynthetische apparaat van cyanobacteriën en eukaryote algen, en vormen hun grote extrinsieke antennecomplexen genaamd phycobilisomen. Phycobilisomen hebben een kern die bestaat uit allofycocyanine (APC) en staven, die variabele phycobiliproteïne-samenstellingen hebben. C-Phycocyanine (C-Pc) is een van de belangrijkste lichtopvangende biliproteïne-pigmenten die constitutief worden geproduceerd door veel cyanobacteriën, zoals Spirulina platensis (een blauwgroene alg). B-Phycoerythrine (B-PE) is een ander belangrijk lichtopvangend pigment dat voorkomt in rode algen en cyanobacteriën. R-phycoerythrine (R-PE) is het belangrijkste lichtopvangende pigment-eiwit van de meeste rode alg phycobilisomen.

Een uitgebreid scala aan pigmenten, waaronder phycobiliproteïnen, is aanwezig in algen. C-phycocyanine (C-PC), een phycobiliproteïne, is een van de sleutelpigmenten van Spirulina

Spirulina platensis produceert het nutraceutische product C-phycocyanine (C-PC)

C-Phycocyanine (C-Pc) is een van de belangrijkste biliproteïne-pigmenten van de eencellige cyanobacterie Spirulina platensis

Mariene Synechococcus danken hun specifieke levendige kleur (variërend van blauwgroen tot oranje) aan hun grote extrinsieke antennecomplexen genaamd phycobilisomen, bestaande uit een centrale allofycocyanine-kern en staven met variabele phycobiliproteïne-samenstelling.

Drie belangrijke pigmenttypen kunnen worden gedefinieerd afhankelijk van het belangrijkste phycobiliproteïne dat in de staven wordt gevonden (phycocyanine, phycoerythrine I of phycoerythrine II)

R-phycoerythrine werd geïsoleerd en gezuiverd uit een rode alg, Polysiphonia urceolata Grev

C-phycocyanine (C-PC), een van de belangrijkste phycobiliproteïnen van Spirulina platensis (een blauwgroene alg)

C-Phycocyanine (C-PC), het belangrijkste lichtopvangende biliproteïne van Spirulina platensis, is van groter belang vanwege zijn verschillende biologische en farmacologische eigenschappen.

B-Phycoerythrine (B-PE) is een belangrijk lichtopvangend pigment van microalgen.

Phycoerythrine is een belangrijk lichtopvangend pigment van rode algen en cyanobacteriën dat veel wordt gebruikt als fluorescente probe en analytisch reagens. In dit artikel werden B-phycoerythrine en R-phycocyanine in native toestand, afkomstig van de rode alg Porphyridium cruentum, verkregen door een goedkope en eenvoudige methode.

Phycobiliproteïnen zijn afgeleid van het fotosynthetische apparaat van cyanobacteriën en eukaryote algen.

de drie belangrijkste typen phycobiliproteïnen, namelijk allofycocyanine, phycocyanine en phycoerythrine

Phycoerythrine is een belangrijk lichtopvangend pigment van rode algen en cyanobacteriën dat veel wordt gebruikt als fluorescente probe.

R-phycoerythrine is het belangrijkste lichtopvangende pigment-eiwit van de meeste rode alg phycobilisomen.

Het gezuiverde eiwit had drie absorptiepieken bij 498, 535 en 565 nm en vertoonde een fluorescentiemaximum bij 580 nm, wat overeenkomt met het typische spectrum van R-phycoerythrine. Het gezuiverde R-PE werd ook geïdentificeerd met elektroforese.

Phycobilisomen, de belangrijkste lichtopvangende complexen van cyanobacteriën, zijn multimoleculaire structuren die bestaan uit chromofore eiwitten genaamd phycobiliproteïnen en niet-chromofore linkerpolypeptiden.

Hier rapporteren we de isolatie en nucleotidevolgorde van de genen cpeA en cpeB, die in Calothrix PCC 7601 coderen voor de alfa- en beta-subunits van phycoerythrine, een van de belangrijkste phycobiliproteïnen.

Het belangrijkste lichtopvangende complex in eukaryote rode algen en prokaryote cyanobacteriën is het phycobilisoom, een wateroplosbaar complex gelegen aan de buitenkant van de fotosynthetische membranen en bestaande uit zowel gepigmenteerde phycobiliproteïnen (85%) als niet-gepigmenteerde linkerpolypeptiden (15%).

Phycocyanine is een belangrijk eiwit geproduceerd door cyanobacteriën, maar er zijn zeer weinig phycocyanine-producerende stammen gerapporteerd.

In het huidige werk worden phycocyanine (PC) en phycoerythrine (PE) van een Nostoc-soort voorgesteld als eiwitmarkers voor elektroforetische technieken.

Staafstructuur van een phycobilisoom dat phycoerythrine II bevat. I. Organisatie en sequentie van de gencluster die de belangrijkste phycobiliproteïne-staafcomponenten codeert in het genoom van mariene Synechococcus sp. WH8020.

We presenteren nu gegevens die aantonen dat de allofycocyanine-genen en een tweede set phycocyanine-genen worden getranscribeerd in belangrijke mRNA's van respectievelijk 1400 en 1600 basen.

De aminozuurvolgordes afgeleid van zowel rpeA als rpeB vertonen sterke homologieën met die eerder gerapporteerd voor phycoerythrine-subunits van cyanobacteriën, rhodophyta en cryptomonaden.

Deze transcripties zijn aanwezig in RNA geïsoleerd uit culturen die zijn gekweekt in rood en groen licht, hoewel lagere niveaus van het 1600-base phycocyanine-transcript aanwezig zijn in cellen gekweekt in groen licht.

Phycocyanine – een belangrijk phycobiliproteïne dat constitutief wordt geproduceerd door veel cyanobacteriën – heeft verschillende veelbelovende toepassingen in diagnostiek, biomedisch onderzoek en therapieën.


Is PLK2 betrokken bij de fosforylering van alfa-synucleïne in het zenuwstelsel?

Answer: Polo-like kinase 2 (PLK2) fosforyleert alfa-synucleïne op serine 129 in het centrale zenuwstelsel.

Specifieke knockdown van PLK2-expressie door transductie met short hairpin RNA-constructen of door knock-out van het plk2-gen verminderde p-Ser-129 niveaus

Deze resultaten geven aan dat PLK2 een cruciale rol speelt in de fosforylering van alfa-synucleïne in het centrale zenuwstelsel.

Hier presenteren we bewijs dat polo-like kinase 2 (PLK2, ook bekend als serum-induceerbare kinase of SNK) een belangrijke bijdrage levert aan de fosforylering van alfa-synucleïne op Ser-129 in neuronen.

Polo-like kinase 2 (PLK2) fosforyleert alfa-synucleïne op serine 129 in het centrale zenuwstelsel.

PLK2 fosforyleert direct alfa-synucleïne op Ser-129 in een in vitro biochemische assay.

Twee van deze kinasen vallen op als potentiële medicijndoelen voor nieuwe therapieën voor de ziekte van Parkinson, namelijk leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) en de alfa-synucleïne (α-syn) fosforylerende polo-like kinase 2 (PLK2).

Ook, vanwege de dominante overervingswijze van α-syn en LRRK2 en op basis van de huidige kennis over LRRK2 en α-syn fosforylering door PLK2, kan remming van LRRK2 en PLK2 een potentiële therapie voor de ziekte van Parkinson vormen.

Om de rol van PLK2 in α-synucleïne fosforylering in vivo beter te begrijpen, evalueerden we verder het effect van genetische knockdown van PLK2 en farmacologische remming op Phospho-α-Syn niveaus in verschillende hersengebieden van PLK2 knock-out (KO), heterozygoot (Het) en wild-type (WT) muizen.

Dit door PLK2 gemedieerde neuroprotectieve effect is ook afhankelijk van PLK2-activiteit en α-synucleïne fosforylering.

PLK2-gemedieerde afbraak van α-synucleïne vereist zowel fosforylering op S129 als de vorming van het PLK2/α-synucleïne complex.

Overexpressie van alleen PLK2 verhoogde de fosforylering van geaggregeerde α-syn op S129, wat waarschijnlijk te wijten is aan verhoogde fosforylering van oplosbare α-syn, die vervolgens in aggregaten werd opgenomen.

In tegenstelling tot andere kinasen die gemeld zijn om alfa-syn gedeeltelijk te fosforyleren op Ser-129 in vitro, is fosforylering door PLK2 en PLK3 kwantitatief (

Remmers van PLK-kinasen remden de fosforylering van alfa-synucleïne zowel in primaire corticale celculturen als in de hersenen van muizen in vivo.

Polo-like kinase-2 (Plk-2) wordt beschouwd als de dominante kinase die betrokken is bij de fosforylering van α-synucleïne in Lewy-lichaampjes, die een van de kenmerken zijn van de neuropathologie van de ziekte van Parkinson.


Tot welk rijk behoren microsporidia volgens hun huidige classificatieschema?

Answer: Traditioneel werden microsporidia beschouwd als protozoa, maar recentelijk zijn ze heringedeeld als de vroegst afsplitsende clade van gesequencede schimmels. Microsporidia zijn een diverse groep van obligate, intracellulaire, eukaryote, spore-vormende parasieten; het zijn alomtegenwoordige schimmels met genomen die een sterke reductie hebben ondergaan.

Microsporidia zijn een diverse groep van obligate, intracellulaire, eukaryote, spore-vormende parasieten. Traditioneel werden deze beschouwd als protozoa, maar recentelijk zijn ze heringedeeld als schimmels.

Microsporidia zijn alomtegenwoordige schimmels met genomen die een sterke reductie hebben ondergaan.

Microsporidia zijn eencellige schimmels die obligate endoparasieten zijn.

Fylogenomica ondersteunt microsporidia als de vroegst afsplitsende clade van gesequencede schimmels.

Een gecombineerde analyse van duizenden genenbomen ondersteunt een topologie waarin microsporidia een zustergroep is van alle andere gesequencede schimmels.

Al met al ondersteunen onze gegevens sterk het scenario waarin microsporidia de vroegst afsplitsende clade van gesequencede schimmels is.

Microsporidia zijn een grote diverse groep intracellulaire parasieten die nu als schimmels worden beschouwd.

Het rijk Schimmels wordt uitgebreid door Microsporidia toe te voegen, vanwege eiwitsequentie-onderzoek dat aantoont dat deze amitochondriale intracellulaire parasieten verwant zijn aan conventionele schimmels, niet aan protozoa.

De overgrote meerderheid van het bewijs over de oorsprong van microsporidia toont een nauwe relatie met de schimmels, hetzij binnen het rijk, hetzij als zustergroep daarvan.

In een volgende analyse sloten we de andere Microsporidia uit om relaties te onderzoeken vóór de divergentie van Microsporidia, en vonden dat 43% van de microsporidiale genen het hoogste scoorden met schimmelgenen, en een hogere gemiddelde LPI werd gevonden met Schimmels dan met andere rijken, wat suggereert dat Microsporidia op genomisch niveau nauw verwant is aan Schimmels.

CONCLUSIE/WAARDE: De unieke genomische kenmerken tussen microsporidia en schimmels zijn onafhankelijk van sequentie-gebaseerde fylogenetische vergelijkingen en dragen verder bij aan het definiëren van de grenzen van het schimmelrijk en ondersteunen de classificatie van microsporidia als ongewoon afgeleide schimmels.

Micro-organismen van de microsporidia-groep zijn obligate intracellulaire protozoa die behoren tot het phylum Microspora; momenteel worden ze beschouwd als verwant aan of behorend tot het rijk der schimmels.


Wat is het overervingspatroon van Emery-Dreifuss spierdystrofie?

Answer: Het overervingspatroon van Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD) kan X-gebonden, autosomaal dominant of autosomaal recessief zijn.

Verlies-van-functie truncatie-mutaties in EMD, dat het nucleaire membraaneiwit emerin codeert, veroorzaken X-gebonden Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD) gekenmerkt door gelokaliseerde contracturen en skeletspiermyopathie in de adolescentie, sinusknopdisfunctie (SND) in de vroege volwassenheid, en boezemfibrilleren als een variabel geassocieerde eigenschap.

Mutatie van EMD kan ten grondslag liggen aan X-gebonden familiair boezemfibrilleren. Lys37del wordt geassocieerd met emerin-deficiëntie in epitheelcellen, zoals bij EDMD, maar veroorzaakt elektrische atriomyopathie zonder skeletspieraandoening. Gerichte genetische testen van EMD moeten worden overwogen bij patiënten met SND-geassocieerd boezemfibrilleren en/of een familiegeschiedenis die wijst op X-gebonden overerving.

De Emery-Dreifuss spierdystrofie is een vorm van spierdystrofie die vaak vroegtijdige contracturen en cardiale geleidingsstoornissen vertoont, veroorzaakt door emerin-deficiëntie in het binnenste nucleaire membraan van de spiervezels.

compatibel met X-gebonden overervingsvorm

De eerste patiënt was lid van een familie met moleculair bewezen X-gebonden EDMD.

Aangezien deze lijken op de cardiale kenmerken van patiënten met de autosomaal dominante variant van EDMD, onderzochten we het lamin A/C-gen en identificeerden een de-novo mutatie bij de propositus.

draagt bij aan de ernst van de ziekte bij autosomaal dominante EDMD.

Het STA-gen codeert voor emerin en is een van de genen die betrokken zijn bij Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD). Hoewel is gerapporteerd dat EDMD veroorzaakt door een STA-genmutatie geassocieerd is met X-gebonden recessieve overerving, zijn de genotype-fenotype correlaties, met speciale aandacht voor cardiale manifestaties, niet goed gedefinieerd.

Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD) is een spierziekte gekenmerkt door 1) vroege contracturen van de ellebogen, achillespezen en post-cervicale spieren, 2) langzaam progressieve spierafbraak en zwakte met een humeroperoneale distributie, en 3) levensbedreigende cardiomyopathie met geleidingsblokkade. De meeste families met EDMD vertonen X-gebonden recessieve overerving met mutaties in het STA-gen op chromosoom Xq28, dat een eiwit genaamd emerin codeert. Een zeldzame autosomaal dominante vorm van EDMD (AD-EDMD) wordt veroorzaakt door mutaties in het lamin A/C-gen (LMNA) op chromosoom 1q21. Zowel emerin als lamin A/C bevinden zich aan de binnenzijde van het kernmembraan.

Emery-Dreifuss spierdystrofie is een X-gebonden recessieve myopathie. De patiënt had geen familiale voorgeschiedenis van de ziekte. Deze patiënt kan een sporadisch overervingspatroon hebben met ernstige cardiale betrokkenheid.

autosomaal dominante Emery-Dreifuss spierdystrofie,

Emery-Dreifuss spierdystrofie wordt gekenmerkt door de klinische triade van vroege contracturen van ellebogen, achillespezen en wervelkolom, spierafbraak en zwakte met een overwegend humero-peroneale distributie en levensbedreigende cardiale geleidingsstoornissen en/of cardiomyopathie. Twee hoofdtypen overerving zijn beschreven: de X-gebonden vorm wordt veroorzaakt door mutaties in het STA-gen op locus Xq28 en het gen voor de autosomaal dominante vorm (LMNA-gen) is gelokaliseerd op chromosoom 1q11-q23. Recentelijk zijn mutaties in dit LMNA-gen ook gevonden als oorzaak van de minder frequente autosomaal recessieve vorm van de ziekte.

Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD) wordt gekenmerkt door vroege contracturen van ellebogen en achillespezen, langzaam progressieve spierafbraak en zwakte, en een cardiomyopathie met geleidingsblokkades die levensbedreigend is. Er bestaan twee overervingswijzen, X-gebonden (OMIM 310300) en autosomaal dominant (EDMD-AD; OMIM 181350). EDMD-AD is klinisch identiek aan de X-gebonden vormen van de ziekte. Mutaties in EMD, het gen dat emerin codeert, zijn verantwoordelijk voor de X-gebonden vorm.

deze vorm is geen X-gebonden Emery-Dreifuss MD. Wij suggereren dat deze patiënten een ernstige MD vertegenwoordigen gekenmerkt door vroege distale spierafbraak en ernstige stijfheid van de wervelkolom, met waarschijnlijke autosomaal recessieve overerving.

Zeventien families met Emery-Dreifuss spierdystrofie (EDMD) zijn bestudeerd door DNA-sequencing en door emerin-eiwitexpressie. Veertien hadden mutaties in het X-gebonden emerin-gen, terwijl drie bewijs van autosomale overerving toonden. Twaalf van de 14 emerin-mutaties veroorzaakten vroege beëindiging van de translatie.

Een familie presenteerde een zeldzame autosomaal dominante variant van Emery-Dreifuss spierdystrofie, een andere met X-gebonden recessieve overerving toonde ongebruikelijke intrafamiliale variabiliteit.

Emery-Dreifuss spierdystrofie (EMD) wordt gekenmerkt door (1) vroege contracturen van de achillespezen, ellebogen en postcervicale spieren, (2) langzaam progressieve spierafbraak en zwakte met een overwegend humeroperoneale distributie in de vroege stadia, en (3) cardiomyopathie met geleidingsstoornissen en risico op plotselinge dood. Overerving is meestal X-gebonden recessief maar kan autosomaal dominant zijn.

Peescontracturen kunnen een gedeeltelijke uiting zijn van deze myopathische aandoening, wat wijst op autosomaal dominante overerving met variabele penetrantie. Een spierdystrofie klinisch vergelijkbaar met die van het Emery-Dreifuss (EDMD) type kan dus ook bij vrouwen voorkomen.

Aangezien de ziekte bij 3 broers werd vastgesteld, wordt aangenomen dat het een X-gebonden recessief type overerving betreft. Er wordt gesuggereerd dat de beschreven vorm een klinische variant is van Emery-Dreyfus myodystrofie.

de term Emery-Dreifuss spierdystrofie moet worden vermeden. In plaats daarvan moet elk geval van EDS worden geclassificeerd als myopathisch of neurogeen met X-chromosoom recessieve of autosomaal dominante overerving.

Emery-Dreifuss spierdystrofie is een syndroom met vijf opvallende kenmerken: vroege en ongebruikelijke contracturen; humeroperoneale spierafbraak; de langzame progressie van zwakte, beginnend in de kindertijd; cardiale geleidingsstoornissen; en X-gebonden overerving. We presenteren twee gevallen en beschrijven andere rapporten met een vergelijkbare combinatie van bevindingen met schijnbare autosomaal dominante overerving.

Emery-Dreifuss spierdystrofie met proximale zwakte in zowel de bovenste als onderste ledematen en X-gebonden scapuloperoneale spierdystrofie vertegenwoordigen dezelfde aandoening.

Er is ten minste één ander rapport van autosomaal dominante transmissie van dit klinische beeld, dat eerder alleen was gerapporteerd als Emery-Dreifuss spierdystrofie met X-gebonden recessieve overerving.


Wat is het werkingsmechanisme van het anticoagulans Dabigatran?

Answer: Dabigatran wordt oraal toegediend en is een reversibele, directe en competitieve remmer van zowel vrije als gebonden trombine.

Dabigatran etexilaat is een nieuw oraal direct trombine-remmend middel, dat het risico op beroerte vermindert bij patiënten met niet-kleppige atriumfibrillatie.

Dabigatran is een krachtige, reversibele, competitieve directe trombine-remmer die beschikbaar is als prodrug, Dabigatran etexilaat.

De recent geïntroduceerde orale directe trombine-antagonist, dabigatran, is in fase III klinische onderzoeken aangetoond niet inferieur te zijn aan warfarine in werkzaamheid voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen bij patiënten met atriumfibrillatie, evenals bij de behandeling van acute veneuze trombo-embolie.

Dabigatran is een orale, reversibele directe trombine-remmer die is goedgekeurd in Europa en verschillende andere landen voor de preventie van veneuze trombo-embolie na elektieve knie- en heupvervangingsoperaties.

Dabigatran etexilaat is een directe trombine-remmer die zowel vrije als fibrinegebonden trombine remt.

Directe remmers van FXa (rivaroxaban), FVIIa (BMS-593214), trombine (dabigatran, argatroban) en FXIa (BMS-262084) werden opgenomen voor vergelijking.

Twee middelen, de directe trombine-remmer dabigatran en de directe factor Xa-remmer rivaroxaban, zijn recent goedgekeurd in de EU en verschillende andere landen voor de preventie van VTE na totale heup- of knieprothese.

De directe trombine-remmer dabigatran is het verst gevorderd in de ontwikkeling.

Tot slot bestaan remmers van trombine-activiteit uit indirecte (UFH, LMWH) of directe trombine (FIIa) remmers, waaronder: hirudine, argatroban, melagatran, ximelagatran, dabigatran en bivalirudine.

Het effect van de orale directe geactiveerde factor X (factor Xa) remmer apixaban op weefselfactor-geïnduceerde trombinevorming in menselijk plasma werd in vitro onderzocht met de gekalibreerde geautomatiseerde trombinogram (CAT) methode en vergeleken met de orale directe factor Xa-remmer rivaroxaban en de directe trombine-remmer dabigatran.

De DTI dabigatran etexilaat bleek recent superieure risicoreductie te bieden ten opzichte van warfarine voor beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-kleppige AF en kreeg recent goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor deze indicatie.


Wat is het effect van een defect gen CLN3?

Answer: Mutaties in het CLN3-gen, dat codeert voor een lysosomaal membraaneiwit, zijn verantwoordelijk voor de neurodegeneratieve aandoening juveniele Batten-ziekte.

Juveniele neuronale ceroid lipofuscinosis (Batten-ziekte) is een neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door defecte functie van het lysosomale membraanglycoproteïne CLN3.

menselijk CLN3 dat defect is bij Batten-ziekte, lokaliseert zich naar het vacuool

JNCL ontstaat door mutaties in CLN3 op chromosoom 16p12.1.

Mutaties in het CLN3-gen, dat codeert voor een lysosomaal membraaneiwit, zijn verantwoordelijk voor de neurodegeneratieve aandoening juveniele Batten-ziekte.

Batten-ziekte [juveniele neuronale ceroid lipofuscinosis (JNCL)], de meest voorkomende progressieve encefalopathie bij kinderen, wordt veroorzaakt door mutaties in een nieuw lysosomaal membraaneiwit (CLN3) met onbekende functie.

het menselijke CLN3-gen dat defect is bij Batten-ziekte,

ln3 werd recentelijk geïdentificeerd als het gen dat defect is bij juveniele Batten-ziekte, een erfelijke neurodegeneratieve ziekte van de kindertijd

Batten-ziekte (juveniele neuronale ceroid lipofuscinosis, JNCL), de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening bij kinderen, wordt veroorzaakt door mutaties in een recent geïdentificeerd gen (CLN3) gelokaliseerd op chromosoom 16p11.2-12.1.


Welke genen worden gereguleerd door TRalpha2 in het hart?

Answer: ARB1, ARB2, TAK1, p38, TRalpha1

n FM de verminderde mRNA-expressie van ARB1 (p<0,05, -37%) en ARB2 (p<0,05, -42%) werd geassocieerd met een vermindering van het boodschapper-RNA voor TRalpha1 (p<0,05, -85%) en TRalpha2 (p<0,05, -73%).

hese gegevens tonen aan dat bij menselijke hartfalen de vermindering van beta-adrenerge receptoren geassocieerd is met verminderde expressie van zowel TRalpha1 als TRalpha2 isoformen van schildklierhormoonreceptoren.

Door de effecten van TRalpha1 te verminderen, verzwakken zowel TRalpha2 als TRbeta1 de door TRalpha1 geïnduceerde myocardiale groei en genexpressie door respectievelijk de activiteiten van TAK1 en p38 te verminderen.

Selectieve verwijdering van TRalpha2 resulteerde in een onvermijdelijke, gelijktijdige overexpressie van TRalpha1.

Deze gegevens tonen aan dat bij menselijke hartfalen de vermindering van beta-adrenerge receptoren geassocieerd is met verminderde expressie van zowel TRalpha1 als TRalpha2 isoformen van schildklierhormoonreceptoren.


Is insuline-achtig groeifactor-I (IGF-I) in staat om de eiwitsynthese in pezen te beïnvloeden bij patiënten met het klassieke Ehlers-Danlos syndroom?

Answer: De snelheid van eiwitsynthese in pezen bij patiënten met klassiek Ehlers-Danlos kan worden gestimuleerd met insuline-achtig groeifactor-I

De snelheid van eiwitsynthese in pezen bij patiënten met klassiek Ehlers-Danlos kan worden gestimuleerd met insuline-achtig groeifactor-I

Concluderend leken de basale eiwitsynthesesnelheden in bindweefsel normaal bij cEDS-patiënten, en reageerden de patiënten met een verhoogde eiwitsynthese in pezen op IGF-I injecties

IGF-I injecties verhoogden de FSR-waarden significant bij cEDS-patiënten, maar niet bij controles (delta waarden: cEDS 0


Lijst met beschikbare methoden voor voorspelling van transmembrane eiwittopologie.

Answer: HMMpTM, MetaTM, Philius, HMM_RA, HMMTOP, MEMSAT3, HMM-TM, TMHMM, Phobius en SignalP.

We rapporteren de ontwikkeling van een methode gebaseerd op een Hidden Markov Model, die in staat is de topologie van transmembrane eiwitten te voorspellen en het bestaan van kinase-specifieke fosforylerings- en N/O-gebonden glycosyleringsplaatsen langs de eiwitsequentie. Onze methode integreert een nieuw kenmerk in de voorspelling van transmembrane eiwittopologie, wat resulteert in verbeterde prestaties voor topologievoorspelling en betrouwbare voorspelling van fosforylerings- en glycosyleringsplaatsen. De methode is vrij beschikbaar op http://bioinformatics.biol.uoa.gr/HMMpTM

MetaTM - een consensusmethode voor voorspelling van transmembrane eiwittopologie.

In dit werk wordt een nieuwe TM-consensusmethode voorgesteld, genaamd MetaTM. MetaTM is gebaseerd op support vector machine-modellen en combineert de resultaten van zes TM-topologievoorspellers en twee signaalpeptidevoorspellers. Op een grote dataset bestaande uit 1460 sequenties van TM-eiwitten met bekende topologieën en 2362 globulaire eiwitsequenties voorspelt het correct 86,7% van alle topologieën. CONCLUSIE: Het combineren van meerdere TM-voorspellers in een consensusvoorspellingskader verbetert de algehele nauwkeurigheid vergeleken met elk van de individuele methoden. Ons voorgestelde SVM-gebaseerde systeem heeft ook een hogere nauwkeurigheid dan een eerdere consensusvoorspeller. MetaTM is beschikbaar als downloadbare broncode en als DAS-server op http://MetaTM.sbc.su.se

We presenteren een support vector machine-gebaseerde (SVM) TM-eiwittopologievoorspeller die zowel signaalpeptide- als re-entrant helix-voorspelling integreert, getest met volledige kruisvalidatie op een nieuwe dataset van 131 sequenties met bekende kristalstructuren. De methode behaalt een topologievoorspellingsnauwkeurigheid van 89%, terwijl signaalpeptiden en re-entrant helices respectievelijk met 93% en 44% nauwkeurigheid worden voorspeld. Een extra SVM, getraind om te onderscheiden tussen globulaire en TM-eiwitten, detecteerde nul vals-positieven, met een lage vals-negatiefpercentage van 0,4%. We presenteren de resultaten van het toepassen van deze tools op een aantal volledige genomen. Broncode, datasets en een webserver zijn vrij beschikbaar via http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/

Hidden Markov modellen (HMM's) zijn succesvol toegepast op de taken van voorspelling van transmembrane eiwittopologie en signaalpeptidevoorspelling. In dit artikel breiden we dit werk uit door gebruik te maken van de krachtigere klasse van dynamische Bayesiaanse netwerken (DBN's). Ons model, Philius, is geïnspireerd op een eerder gepubliceerd HMM, Phobius, en combineert een signaalpeptide-submodel met een transmembrane submodel. We introduceren een tweefasige DBN-decoder die de kracht van posterior decoding combineert met de grammaticale beperkingen van Viterbi-stijl decoding. Philius biedt ook eiwittype-, segment- en topologievertrouwensmetingen om te helpen bij de interpretatie van de voorspellingen

We rapporteren een relatieve verbetering van 13% ten opzichte van Phobius in volledige topologievoorspellingsnauwkeurigheid op transmembrane eiwitten, en een sensitiviteit en specificiteit van 0,96 bij het detecteren van signaalpeptiden

HMM_RA: een verbeterde methode voor voorspelling van alpha-helicale transmembrane eiwittopologie

Dit artikel presenteert een Hidden Markov Model (aangeduid als HMM_RA) dat de topologie van alpha-helicale transmembrane eiwitten met verbeterde prestaties kan voorspellen. HMM_RA gebruikt dezelfde structuur als de HMMTOP-methode, die uit vijf modules bestaat: binnenlus, binnen helixstaart, membraanhelix, buiten helixstaart en buitenlus. Elke module bestaat uit één of meerdere toestanden

Een nieuwe methode (MEMSAT3) voor het voorspellen van transmembrane eiwittopologie uit sequentieprofielen wordt beschreven en getest met volledige kruisvalidatie op een standaard dataset van 184 transmembrane eiwitten

De hier gepresenteerde algoritmen zijn eenvoudig te implementeren in elk type Hidden Markov Model, terwijl de voorspellingsmethode (HMM-TM) vrij beschikbaar is voor academische gebruikers

TMHMM, de huidige state-of-the-art methode, heeft minder dan 52% nauwkeurigheid in topologievoorspelling op een set transmembrane eiwitten met bekende topologie. Gebaseerd op de observatie dat er functionele domeinen zijn die bij voorkeur intern of extern aan het membraan voorkomen, hebben we het model van TMHMM uitgebreid om functionele domeinen te incorporeren, met een probabilistische benadering die oorspronkelijk ontwikkeld is voor computationele genherkenning. Onze uitbreiding is beter dan TMHMM in het voorspellen van de topologie van transmembrane eiwitten. Naarmate de voorspelling van functionele domeinen verbetert, zal waarschijnlijk ook de voorspellingsnauwkeurigheid van ons systeem verbeteren

Hier presenteren we Phobius, een gecombineerde voorspeller van transmembrane eiwittopologie en signaalpeptiden. De voorspeller is gebaseerd op een hidden Markov model (HMM) dat de verschillende sequentieregio's van een signaalpeptide en de verschillende regio's van een transmembrane eiwit in een reeks onderling verbonden toestanden modelleert. Training werd gedaan op een nieuw samengestelde en gecureerde dataset. Vergeleken met TMHMM en SignalP werden fouten door kruisvoorspelling tussen transmembrane segmenten en signaalpeptiden aanzienlijk verminderd door Phobius. Valse classificaties van signaalpeptiden werden teruggebracht van 26,1% naar 3,9% en valse classificaties van transmembrane helices van 19,0% naar 7,7%. Phobius werd toegepast op de proteomen van Homo sapiens en Escherichia coli. Hier merkten we ook een drastische vermindering van valse classificaties vergeleken met TMHMM/SignalP, wat suggereert dat Phobius goed geschikt is voor genoomwijde annotatie van signaalpeptiden en transmembrane regio's

HMMpTM: verbetering van de voorspelling van transmembrane eiwittopologie door gebruik van voorspelling van fosforylerings- en glycosyleringsplaatsen.

De HMMTOP transmembrane topologie voorspellingsserver.


Varieert het GC-gehalte sterk binnen een gegeven isochore?

Answer: Isochoren zijn relatief lange regio's met een relatief homogeen GC-gehalte, en met vrij scherpe grenzen met aangrenzende isochoren. De basensamenstelling, en dus het GC-gehalte, kan verschillen tussen verschillende isochoren, maar is min of meer consistent binnen een gegeven isochore.

De isochore, een grote DNA-sequentie met relatief kleine GC-variatie, is een van de belangrijkste structuren in eukaryote genomen.

Isochoren zijn grote regio's van relatief homogene nucleotidecompositie

Vertebratengenomen bestaan uit isochoren die relatief lange (>100 kb) regio's zijn met een relatief homogene (ofwel GC-rijk of AT-rijk) basensamenstelling en met vrij scherpe grenzen met aangrenzende isochoren.

Het menselijk genoom bestaat uit grote sequentiesegmenten met vrij homogene GC-inhoud, namelijk isochoren

Isochoren, dat wil zeggen stukken DNA met een specifieke sequentiesamenstelling en dus een specifiek GC-gehalte

Het menselijk genoom bestaat uit lange stukken DNA met verschillende GC-gehaltes, isochores of GC-inhoudsdomeinen genoemd.

Het menselijk genoom is verdeeld in isochores, grote stukken (>>300 kb) genomisch DNA met min of meer consistente GC-inhoud.

Veel eukaryote genomen bevatten isochore-regio's, mozaïeken van homogene GC-inhoud die abrupt kunnen veranderen van de ene aangrenzende isochore naar de volgende.

Een van de meest opvallende kenmerken van zoogdier- en vogelchromosomen is de variatie in guanine-cytosine (GC) gehalte die voorkomt over schalen van honderden kilobasen tot megabasen; dit staat bekend als de "isochore"-structuur.

De segmentatie-analyse toont aan dat er sterkere aanwijzingen zijn voor veranderingen in GC-gehalte bij isochore-grenzen dan binnen een isochore.

Deze indeling is een natuurlijke, aangezien grootschalige samenstellingskenmerken veel meer variëren tussen isochores dan binnen hen.

Een isochore-sequentie kan een homogeniteitstest doorstaan wanneer GC-gehalte fluctuaties op kleinere lengteschalen worden genegeerd of gemiddeld.


Is tubuline-acetylatie betrokken bij celmotiliteit?

Answer: Ja, inductie van alfa-tubuline-acetylatie correleert met remming van celmotiliteit, terwijl het betrokken is bij aanvullende cellulaire processen, zoals celcyclusprogressie, differentiatie, intracellulair transport en signalering. Dynamische microtubule (MT) acetylatie/deacetylatie die celmotiliteit en adhesie medieert, wordt gecontroleerd door enzymen zoals HDAC6, een belangrijke cytoplasmatische α-tubuline-deacetylase. Hoewel overexpressie en activatie ervan celmotiliteit kunnen verhogen, kan de HDAC6-activiteit ook negatief worden gereguleerd door een aantal cellulaire remmers, waardoor het vermogen van cellen tot migratie afneemt.

In deze studie vonden we dat paclitaxel tubuline-acetylatie induceerde in endotheel- en tumorcellen, bij concentraties die celmotiliteit beïnvloedden maar niet proliferatie (10(-8) tot 10(-9) M, gedurende 4 uur). Inductie van tubuline-acetylatie correleerde met remming van motiliteit maar niet proliferatie, gebaseerd op een vergelijking van sterk en zwak cytotoxische taxanen (paclitaxel en IDN5390) en tumorcellijnen die gevoelig en resistent zijn voor paclitaxel (1A9 en 1A9 PTX22).

We vonden dat overexpressie van de tubuline-deacetylase SIRT2 de celmotiliteit verhoogde en de celrespons op de anti-motiliteitsactiviteit van paclitaxel verminderde. Omgekeerd verminderde de SIRT2-remmer splitomicine de celmotiliteit en versterkte de anti-motiliteitsactiviteit van paclitaxel. Het remmende effect werd verder versterkt door toevoeging van de HDAC6-remmer trichostatine A.

Celmotiliteit en adhesie omvatten dynamische microtubule (MT) acetylatie/deacetylatie, een proces gereguleerd door enzymen zoals HDAC6, een belangrijke cytoplasmatische α-tubuline-deacetylase.

GRK2 en HDAC6 colocaliseren in de lamellipodia van migrerende cellen, wat leidt tot lokale tubuline-deacetylatie en verhoogde motiliteit.

Deze review belicht de opkomende rollen van tubuline-acetylatie in meerdere cellulaire functies, variërend van celmotiliteit, celcyclusprogressie of celdifferentiatie tot intracellulair transport en signalering.

Onze resultaten geven aan dat TPPP/p25 bindt aan HDAC6 (histon deacetylase 6), een enzym verantwoordelijk voor tubuline-deacetylatie. Bovendien toonden we aan dat de directe interactie tussen deze twee eiwitten resulteerde in remming van de deacetylase-activiteit van HDAC6.

Ten slotte toonden we aan dat, vergelijkbaar met andere HDAC6-remmers, TPPP/p25 de microtubule-dynamiek beïnvloedt door de groeisnelheid van de microtubule plus-einden te verlagen en ook de celmotiliteit beïnvloedt, zoals aangetoond door time-lapse video-experimenten.

"tubacine," dat alfa-tubuline-deacetylatie in zoogdiercellen remt.

We leveren bewijs dat klasse II histon deacetylase 6 (HDAC6) het intracellulaire doelwit is van tubacine.

Tubacine-behandeling beïnvloedde de stabiliteit van microtubuli niet, maar verminderde wel de celmotiliteit.

Ze suggereren ook dat kleine moleculen die selectief HDAC6-gemedieerde alfa-tubuline-deacetylatie remmen, waarvan tubacine het eerste voorbeeld is, therapeutische toepassingen kunnen hebben als antimetastatische en antiangiogene middelen.

Bovendien bevordert overexpressie van HDAC6 chemotactische celbeweging, wat het idee ondersteunt dat HDAC6-gemedieerde deacetylatie microtubule-afhankelijke celmotiliteit reguleert.

HDAC6 is een belangrijke cytoplasmatische α-tubuline-deacetylase die betrokken is bij celmotiliteit en adhesie. GRK2 associeert dynamisch en direct met HDAC6 en fosforyleert het om de α-tubuline-deacetylase-activiteit te stimuleren op specifieke cellulaire locaties, zoals de voorste rand van migrerende cellen, waardoor lokale tubuline-deacetylatie en verhoogde motiliteit worden bevorderd.


Beschikbare genetische multicolor cel-labeling technieken in Drosophila

Answer: Flybow en Drosophila Brainbow.

Flybow: genetische multicolor cel-labeling voor analyse van neurale circuits in Drosophila melanogaster.

Om studies van neurale netwerkarchitectuur en -vorming te vergemakkelijken, hebben we drie Drosophila melanogaster varianten van het muizen Brainbow-2 systeem ontwikkeld, genaamd Flybow. Sequenties die coderen voor verschillende membraan-gebonden fluorescerende eiwitten werden in paren gerangschikt binnen cassettes omgeven door recombinatiesites. Flybow combineert het Gal4-upstream activating sequence binaire systeem om transgeenexpressie te reguleren en een induceerbaar gemodificeerd Flp-FRT systeem om inversies en excisies van cassettes aan te sturen. Dit biedt ruimtelijke en temporele controle over de stochastische expressie van een van twee of vier reporters binnen één monster. Met behulp van het visuele systeem, het embryonale zenuwstelsel en de vleugel imaginale schijf tonen we aan dat Flybow in combinatie met specifieke Gal4 drivers kan worden gebruikt om celmorfologie met hoge resolutie te visualiseren. Ten slotte tonen we aan dat deze labelingsmethode compatibel is met beschikbare Flp-FRT-gebaseerde technieken, zoals mozaïekanalyse met een onderdrukbare celmarker; dit kan de genetische analyse van neurale circuitassemblage en functie verder ondersteunen.

Drosophila Brainbow: een recombinase-gebaseerde fluorescentie-labeling techniek om neurale expressiepatronen te subdivideren.

We ontwikkelden een multicolor neuron-labeling techniek in Drosophila melanogaster die de mogelijkheid combineert om specifieke neurale populaties te targeten met de labeldiversiteit die wordt geboden door stochastische kleurkeuze. Deze aanpassing van het vertebraten Brainbow gebruikt recombinatie om een van drie epitoop-getagde eiwitten te selecteren die detecteerbaar zijn via immunofluorescentie. Twee kopieën van dit construct leveren zes heldere, onderscheidbare kleuren op. We gebruikten Drosophila Brainbow om de innervatiepatronen van meerdere antenneklier projectieneuron-lijnen in dezelfde preparatie te bestuderen en om de relatieve trajecten van individuele aminergische neuronen te observeren. Zenuwbundels, en zelfs individuele neurieten van honderden micrometers lang, kunnen worden gevolgd met definitieve kleurmarkering. We traceerden motorneuronen in het subesofageale ganglion en correleerden deze met neuromusculaire juncties om hun specifieke proboscis-spierdoelen te identificeren. Het vermogen om meerdere lijnages of neuronprojecties onafhankelijk te visualiseren in dezelfde preparatie bevordert sterk het doel om in kaart te brengen hoe neuronen zich verbinden in circuits.

Brainbow: nieuwe hulpmiddelen en opkomende biologische toepassingen voor multicolor genetische labeling en analyse.


Welke groeifactoren zijn bekend als betrokken bij de inductie van EMT?

Answer: EMT wordt gekenmerkt door het verwerven van celmotiliteit, veranderingen in celmorfologie en celdissociatie die correleren met het verlies van desmosomen uit de cellulaire cortex. Een aantal groeifactoren is aangetoond betrokken te zijn bij dit proces. Deze omvatten fibroblast groeifactoren (FGF's), TGF-β1, TGF-β2, TNF-α, de CCN-familie, Sonic Hedgehog (SHh), Notch1, GF-β, Wnt, EGF, bFGF, IGF-I en IGF-II.

Bovendien hebben recente studies aangetoond dat de meeste EMT-gevallen worden gereguleerd door oplosbare groeifactoren of cytokines. Onder deze factoren vervullen fibroblast groeifactoren (FGF's) diverse functies door te binden aan en het activeren van leden van de FGF-receptor (FGFR) familie, waaronder FGFR1-4.

Fibroblast groeifactor receptor 1 is een oncoproteïne dat betrokken is bij tumorvorming, en PD173074 staat bekend als een selectieve remmer van FGFR1.

Fibroblast groeifactor receptor 1 was ook overgeëxprimeerd in EMT-celijnen vergeleken met niet-EMT-celijnen.

Verder onderdrukte de behandeling van HOC313-cellen met PD173074 de cellulaire proliferatie en invasie en verminderde de activatie van ERK1/2 en p38.

Daarnaast werden de expressieniveaus van bepaalde matrix metalloproteinases (MMP's), waarvan de genen activator protein-1 (AP-1) promotorplaatsen bevatten, evenals Snail1 en Snail2, verlaagd na behandeling met PD173074.

Gezamenlijk suggereren deze gegevens dat PD173074 de MAPK-route remt, die de activiteit van AP-1 reguleert en MET induceert.

Regulatie van de Na,K-ATPase β1-subunit in TGF-β2-gemedieerde epitheliale-mesenchymale transitie in menselijke retina gepigmenteerde epitheelcellen

Het EMT-proces wordt gemedieerd via blootstelling aan glasvochtcytokines en groeifactoren zoals TGF-β2.

Eerdere studies hebben aangetoond dat Na,K-ATPase nodig is voor het behouden van een normaal gepolariseerd epitheliaal fenotype en dat verminderde Na,K-ATPase functie en subuniteniveaus geassocieerd zijn met TGF-β1-gemedieerde EMT in niercellen.

Verlies van Na,K-ATPase β1 is een potentiële bijdrage aan TGF-β2-gemedieerde EMT in RPE-cellen.

EMT (epitheliale-mesenchymale transitie) is cruciaal voor kankercellen om invasieve fenotypes te verwerven. In A549 longadenocarcinoomcellen induceerde TGF-β EMT op een Smad-afhankelijke wijze en versnelde TNF-α dit proces, bevestigd door celmorfologie, expressie van EMT-markers, capaciteit tot gelatine-afbraak en celinvasie.

Uitgebreide expressieanalyse onthulde genen die verschillend gereguleerd worden door TGF-β en TNF-α, zoals cytokines, chemokines, groeifactoren en extracellulaire matrix (ECM), wat wijst op drastische veranderingen in autocriene/paracriene signalen evenals cel-ECM interacties.

Onze recente studies vonden dat CCN1 een cruciale rol speelt in pancreaskarcinogenese via inductie van EMT en stamcelkenmerken.

Hier tonen we aan dat CCN1 het Sonic Hedgehog (SHh) signaalpad reguleert, dat geassocieerd is met PDAC-progressie en slechte prognose.

SHh-regulatie door CCN1 in pancreaskankercellen wordt gemedieerd via het actieve Notch-1.

Deze uitgebreide studies suggereren dat het richten op CCN1 een nieuwe behandelingsoptie kan bieden voor patiënten met alvleesklierkanker, aangezien blokkering van CCN1 gelijktijdig twee kritieke paden (namelijk SHh en Notch1) blokkeert die geassocieerd zijn met de ontwikkeling van de ziekte en medicijnresistentie.

De cytokine TGF-β, die wordt uitgedrukt door tumor-infiltrerende immuuncellen, valt op als een hoofdregelaar van de pro-invasieve tumor micro-omgeving. TGF-β werkt samen met stamcelroutes, zoals Wnt- en Ras-signaleringsroutes, om EMT te induceren. Daarnaast draagt TGF-β bij aan een EMT-permissieve micro-omgeving door de fenotypes van tumor-infiltrerende immuuncellen te veranderen, die daardoor pro-invasieve en pro-metastatische immuunreacties opwekken.

In deze review bespreken we de rol van TGF-β-geïnduceerde EMT als een schakel tussen kanker en ontsteking in de context van vragen die volgens ons essentieel zijn om te beantwoorden om de functionaliteit van EMT in tumoren te begrijpen.

Transcriptiefactoren c-Myc en CDX2 bemiddelen de expressie van E-selectine ligand in colonkankercellen die een EGF/bFGF-geïnduceerde epitheliale-mesenchymale transitie ondergaan.

Behandeling van HT29- en DLD-1-cellen met EGF en/of basaal FGF (bFGF) induceerde EMT en verhoogde significant de expressie van sLe(x/a), wat resulteerde in een verbeterde E-selectine bindingsactiviteit.

Bij hypoxie, toevoeging van TGFβ of expressie van EGFRvIII kregen MCF7-, A549- en NMuMG-epitheelcellen een spoelvorm en verloren ze cel-cel contacten. De expressie van epitheliale markers zoals E-cadherine nam af, terwijl mesenchymale markers zoals vimentine en N-cadherine toenamen.

Het EMT-proces kan worden gereguleerd door een diverse reeks cytokines en groeifactoren, zoals transforming growth factor (TGF)-beta, waarvan de activiteiten verstoord zijn tijdens maligne tumorprogressie.

Transforming growth factor-beta-geïnduceerde tubulaire cel EMT in C1.1-cellen werd geremd door een MMP-2/9 remmer. Onze in vitro studie levert bewijs dat MMP's, specifiek MMP-9, uitgescheiden door effector macrofagen tubulaire cel EMT kunnen induceren en daarmee bijdragen aan nierfibrose.

Ontstekingscytokines versterken TGF-beta1-geïnduceerde epitheliale-mesenchymale transitie in A549-cellen door upregulatie van TbetaR-I.

In deze studie rapporteren we dat cytomix (een mengsel van IL-1beta, TNF-alpha en IFN-gamma) TGF-beta1-geïnduceerde EMT in A549-cellen significant versterkt, zoals blijkt uit het verkrijgen van een fibroblastachtig celvorm, verlies van E-cadherine en reorganisatie van F-actine.

IL-1beta of TNF-alpha alleen kunnen ook TGF-beta1-geïnduceerde EMT versterken. Echter, een combinatie van IL-1beta en TNF-alpha of de cytomix is krachtiger in het induceren van EMT.

Deze resultaten geven aan dat ontstekingscytokines samen met TGF-beta1 een belangrijke rol kunnen spelen in de ontwikkeling van fibrose en tumorprogressie via het mechanisme van epitheliale-mesenchymale transitie.

TGF-beta stimuleerde epitheliale naar mesenchymale transdifferentiatie (EMT) in aanwezigheid van TGF-alpha, gekenmerkt door verhoogde expressie van fibronectine en veranderingen in TGF-beta receptorbinding.

EMT wordt typisch geïnduceerd door transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) en geremd door hepatocyte groeifactor (HGF).

Blootstelling van MDCK-cellen aan 10 ng/ml TGF-beta1 gedurende 72 uur induceerde EMT, zoals blijkt uit de overgang naar een spoelachtige morfologie, verlies van E-cadherine en activatie van alfa-gladde spieractine.

Daarentegen bevorderde downregulatie van Akt1 in IGF-IR-gestimuleerde cellen dramatische neomorfe effecten die kenmerkend zijn voor een epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) en versterkte celmigratie geïnduceerd door IGF-I of EGF-stimulatie. De fenotypische effecten van Akt1-downregulatie gingen gepaard met versterkte activatie van extracellular signal-related kinase (ERK), wat bijdroeg aan de inductie van migratie en EMT.

Transforming growth factors beta (TGF-betas) remmen de groei van epitheelcellen en induceren differentiatieveranderingen, zoals epitheliale-mesenchymale transitie (EMT).

Ha-Ras werkt samen met transforming growth factor beta (TGFbeta) om epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) te veroorzaken, gekenmerkt door spoelachtige celmorfologie, verlies van epitheliale markers en inductie van mesenchymale markers.

IGF-II induceert snelle verplaatsing van beta-catenine naar de kern tijdens epitheel-naar-mesenchym transitie.

We kunnen aantonen dat (1) IGF-II een snelle epitheel-naar-mesenchym transitie induceert;

Gebaseerd op het gegeven geval van IGF-II en het E-cadherine/beta-catenine complex, onthult deze studie de ruggengraat van een cascade die groeifactor signalering verbindt met cel-cel adhesie tijdens EMT.

De NBT-II rat carcinoomcelijn vertoont twee elkaar uitsluitende reacties op FGF-1 en EGF: het gaat in mitose bij celconfluentie terwijl het een epitheel-naar-mesenchym transitie (EMT) ondergaat bij subconfluente kweek.

EMT vereist continue TGFbeta receptor (TGFbeta-R) en oncogene Ras signalering en wordt gestabiliseerd door autocriene TGFbeta productie.

EMT lijkt een nauwe in vitro correlatie van metastase te zijn, waarbij beide synergie vereisen tussen TGFbeta-R en Raf/MAPK signalering.


Wat is de functie van het gistproteïne Aft1?

Answer: De Aft1 transcriptiefactor reguleert het ijzerregulon als reactie op de beschikbaarheid van ijzer in Saccharomyces cerevisiae. Aft1 activeert een reeks genen die nodig zijn voor de opname van ijzer onder ijzerarme omstandigheden, terwijl de functie van Aft1 wordt uitgeschakeld onder ijzerrijke omstandigheden. Aft1 interageert met de FOB (ferrioxamine B) transporter Arn3 en kan de ubiquitinering van Arn3 in het cytosol reguleren. Aft1 is betrokken bij talrijke cellulaire processen, waaronder de voortgang van de celcyclus en chromosoomstabiliteit. Tevens is aangetoond dat Aft1 een divers scala aan cellulaire processen beïnvloedt, waaronder het RIM101 pH-pad, celwandstabiliteit, DNA-schade, eiwittransport, chromosoomstabiliteit, mitochondriale functie, terwijl recentelijk is aangetoond dat het interageert met het kinetochore-eiwit Iml3 en pericentromerische cohesine bevordert.

Met een schema voor het selecteren van mutanten van Saccharomyces cerevisiae met afwijkingen in het ijzermetabolisme, hebben we een gen geïdentificeerd, AFT1, dat de controle van ijzeropname medieert.

AFT1 functioneert door transcriptie van doelgenen te activeren als reactie op ijzertekort en speelt daarmee een centrale rol in de ijzerhomeostase.

Ijzer-gereguleerde DNA-binding door het AFT1-eiwit controleert het ijzerregulon in gist.

Ijzertekort bij Saccharomyces cerevisiae induceert de transcriptie van genen die nodig zijn voor hoog-affiniteit ijzeropname. AFT1 medieert deze transcriptieregulatie.

De AFT1 transcriptiefactor is verschillend vereist voor de expressie van hoog-affiniteit ijzeropnamegenen in Saccharomyces cerevisiae.

Aft1 vertoont fosforyleringsmodificaties afhankelijk van de groeifase van de cellen, en het kan de inductie van genen voor ijzeropname koppelen aan andere metabolisch dominante vereisten voor celgroei.

Een aft1-mutatie in S. cerevisiae die cellen afhankelijk maakt van ijzer voor groei.

De subcellulaire lokalisatie van de Aft1 transcriptiefactor reageert op de ijzerstatus in Saccharomyces cerevisiae.

De Aft1 transcriptiefactor reguleert het ijzerregulon als reactie op de beschikbaarheid van ijzer in Saccharomyces cerevisiae. Aft1 activeert een reeks genen die nodig zijn voor ijzeropname onder ijzerarme omstandigheden, terwijl de functie van Aft1 wordt uitgeschakeld onder ijzerrijke omstandigheden.

De nucleaire export van Aft1 is cruciaal voor het waarborgen van ijzer-responsieve transcriptieactivatie van het Aft1 regulon en de nucleaire import/export systemen zijn betrokken bij het ijzer-sensorisch mechanisme van Aft1 in S. cerevisiae.

De Aft1 ijzer-responsieve DNA-bindende factor.

Twee transcriptie-activatoren, Aft1 en Aft2, reguleren de ijzerhomeostase in Saccharomyces cerevisiae.

Ijzersensing door Aft1/Aft2 is niet gekoppeld aan de rijping van cytosolische/nucleaire Fe-S-eiwitten.

De gist Saccharomyces cerevisiae bevat een paar paraloge ijzer-responsieve transcriptie-activatoren, Aft1 en Aft2. Aft1 activeert de celoppervlakte ijzeropnamesystemen bij ijzertekort.

Het ontbreken van Aft1 of Aft2 leidde tot een ijzerafhankelijke toename van de hoeveelheid van de overgebleven paralog.

De transcriptiefactoren Aft1 en Aft2 van Saccharomyces cerevisiae reguleren de expressie van genen die betrokken zijn bij ijzerhomeostase.

De mRNA-niveaus van 14 eiwitten betrokken bij ijzerhomeostase bleken verhoogd te worden door cisplatine. Interessant is dat de expressie van alle 14 genen bekend staat als gereguleerd door Aft1, een transcriptiefactor die geactiveerd wordt als reactie op ijzertekort.

Aft1 is een transcriptie-activator in Saccharomyces cerevisiae die reageert op de beschikbaarheid van ijzer en de expressie van genen in het ijzerregulon reguleert.

We vonden dat Aft1 fysiek interageert met de FOB (ferrioxamine B) transporter Arn3.

Deze resultaten suggereren dat Aft1 interageert met Arn3 en mogelijk de ubiquitinering van Arn3 in het cytosol reguleert.

De Saccharomyces cerevisiae transcriptiefactor Aft1 wordt geactiveerd in ijzertekortcellen om de expressie van ijzerregulon-genen te induceren, die de toename van ijzeropname coördineren en het cellulaire metabolisme herstructureren om lage-ijzercondities te overleven.

Aft1 is betrokken bij talrijke cellulaire processen, waaronder de voortgang van de celcyclus en chromosoomstabiliteit.

We tonen aan dat Aft1 parallel werkt met het RIM101 pH-pad en dat de rol van Aft1 in DNA-schadeherstel wordt gemedieerd door ijzer. Daarentegen tonen we via gerichte studies en microarray-transcriptieprofilering aan dat de rol van Aft1 in chromosoomonderhoud en benomylresistentie onafhankelijk is van zijn ijzerregulerende rol, mogelijk via een niet-transcriptioneel mechanisme.

Aft1p is een belangrijke ijzerregelaar in de gist Saccharomyces cerevisiae. Het detecteert indirect de cytosolische ijzerstatus en reageert door ijzerregulon-genen te activeren of te onderdrukken.

De expressie van componenten van het hoog-affiniteitssysteem wordt gecontroleerd door de Aft1 transcriptiefactor.

Ijzer-responsieve transcriptiefactor Aft1 interageert met het kinetochore-eiwit Iml3 en bevordert pericentromerische cohesine.

De Saccharomyces cerevisiae ijzer-responsieve transcriptiefactor Aft1 heeft een goed vastgestelde rol in het reguleren van ijzerhomeostase via de transcriptie-inductie van ijzerregulon-genen.

Recente studies hebben Aft1 betrokken bij andere cellulaire processen onafhankelijk van ijzerregulatie, zoals chromosoomstabiliteit.

Aft1 interageert en colokaliseert met kinetochore-eiwitten.

Ons werk definieert een nieuwe rol voor Aft1 in chromosoomstabiliteit en transmissie.

Ons genetisch netwerk onthult dat Aft1 een divers scala aan cellulaire processen beïnvloedt, waaronder het RIM101 pH-pad, celwandstabiliteit, DNA-schade, eiwittransport, chromosoomstabiliteit en mitochondriale functie.


Kunnen PLN-mutaties leiden tot gedilateerde cardiomyopathie?

Answer: Ja, PLN-mutaties kunnen leiden tot gedilateerde cardiomyopathie.

Een PLN-founder-mutatie (43 gevallen) en LMNA-mutaties (19 gevallen, 16 verschillende mutaties) waren het meest voorkomend en toonden vaak een specifiek fenotype.

De PLN-mutatie R14del werd geïdentificeerd bij 12 (12%) ARVC-patiënten en bij 39 (15%) DCM-patiënten.

De PLN R14del-founder-mutatie is aanwezig bij een aanzienlijk aantal patiënten die klinisch zijn gediagnosticeerd met DCM of ARVC.

Arg(9) → Cys (R9C) en Arg(14) deletie (R14del) mutaties in PLN worden geassocieerd met dodelijke gedilateerde cardiomyopathie bij mensen.

We hebben eerder de deletie van het sterk geconserveerde aminozuur arginine 14 (nucleïnezuren 39, 40 en 41) gerapporteerd bij DCM-patiënten.

Mutaties in het gen dat codeert voor PLN zijn geassocieerd met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie;

Mutaties in het PLN-gen zijn een zeldzame oorzaak van hartfalen, bijna uitsluitend aanwezig bij patiënten met een etiologie van gedilateerde cardiomyopathie.

Een missense-mutatie in het cytoplasmatische domein van PLN (R9C) veroorzaakt gedilateerde cardiomyopathie bij mensen, leidend tot voortijdige dood.

Volledige genetische en klinische analyses werden uitgevoerd in een familie met familiaire gedilateerde cardiomyopathie door de PLN-R14Del-mutatie.

Een kandidaat-genbenadering leidde tot de identificatie van een heterozygote deletie van arginine 14 in het gen dat codeert voor fosfolamban (PLN-R14Del), die samenvalt met gedilateerde cardiomyopathie in de familie-stamboom. Dragers van de mutatie leden aan familiaire gedilateerde cardiomyopathie geassocieerd met hartdood tussen de leeftijden van 26 en 50 jaar.

Voor de fosfolamban (PLN) en titin cap (TTN) genen werd een directe mutatiescreening gebruikt. DNA-sequentieanalyse van alle exonen toonde geen bewijs dat deze genen betrokken zijn bij DCM bij de Newfoundland-hond.

twee menselijke PLN-mutaties, geassocieerd met afwezigheid of aanhoudende defosforylering van PLN, werden gekoppeld aan gedilateerde cardiomyopathie.

Mutaties in het gen dat codeert voor PLN zijn geassocieerd met gedilateerde cardiomyopathie gekenmerkt door vroege aanvang en de aanwezigheid van dodelijke ventriculaire aritmieën.

De identieke PLN-mutatie kan geassocieerd zijn met zowel milde als ernstige vormen van gedilateerde cardiomyopathie. Bovendien moeten PLN-mutaties worden overwogen bij late aanvang van cardiomyopathie.

Door genetische screening van patiënten met gedilateerde cardiomyopathie identificeerden we een eerder niet gekarakteriseerde deletie van arginine 14 (PLN-R14Del) in het coderende gebied van het fosfolamban (PLN) gen in een grote familie met erfelijk hartfalen.

Er werd geen PLN-genmutatie gevonden bij patiënten met DCM in Chengdu. Dit resultaat gaf aan dat PLN-genmutatie mogelijk geen veelvoorkomende oorzaak is van DCM in de Chinese populatie in Chengdu.

de recente ontdekkingen van menselijke PLN-mutaties die leiden tot ziektebeelden.

Opvallend ontwikkelden beide individuen homozygoot voor L39stop gedilateerde cardiomyopathie en hartfalen, wat een harttransplantatie vereiste op 16 en 27-jarige leeftijd.

mensen zonder PLN ontwikkelen dodelijke gedilateerde cardiomyopathie.

Hier rapporteren we dat een erfelijke menselijke gedilateerde cardiomyopathie met refractair congestief hartfalen wordt veroorzaakt door een dominante Arg --> Cys missense-mutatie op residu 9 (R9C) in fosfolamban (PLN).


Wat is de genetische afwijking die geassocieerd wordt met de ziekte van Huntington?

Answer: De genetische afwijking die geassocieerd wordt met de ziekte van Huntington is een CAG-trinucleotide herhalingsexpansie in het HD- (of HTT-) gen.

Vroeg in 1993 werd een onstabiele, uitgebreide trinucleotide herhaling in een nieuw gen met onbekende functie geïdentificeerd op HD-chromosomen. Deze ontdekking leidde tot een stortvloed aan experimenten die hebben vastgesteld dat de uitgebreide CAG-herhaling de bijna universele oorzaak is van de karakteristieke neurologische symptomen en pathologie van deze neurodegeneratieve aandoening met aanvang in de midlife.


Is het corpus callosum betrokken bij het Mowat–Wilson syndroom?

Answer: Ja, agenese van het corpus callosum komt vaak voor bij patiënten met het Mowat–Wilson syndroom. Andere kenmerkende eigenschappen van het Mowat–Wilson syndroom zijn typische gelaatskenmerken, matige tot ernstige verstandelijke beperking, epilepsie en variabele congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte, genitale anomalieën, aangeboren hartafwijkingen en oogafwijkingen.

Het syndroom wordt gekenmerkt door typische gelaatskenmerken, matige tot ernstige verstandelijke beperking, epilepsie en variabele congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte, genitale anomalieën, aangeboren hartafwijkingen, agenese van het corpus callosum en oogafwijkingen.

Mowat-Wilson syndroom bij een foetus met prenatale diagnose van een kort corpus callosum: pleidooi voor standaard autopsie.

Het wordt voornamelijk gekenmerkt door matige tot ernstige verstandelijke beperking, epilepsie, gezichtsdysporfie en diverse afwijkingen waaronder Hirschsprung-ziekte en afwijkingen van het corpus callosum.

De associatie van een hypoplasie van het corpus callosum met een histologische Hirschsprung-ziekte en een typisch gelaatsgestalt maakte het mogelijk om de genetische testen te sturen.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een syndroom met ernstige verstandelijke beperking (ID), een onderscheidend gelaatsgestalt en meerdere congenitale afwijkingen, vaak geassocieerd met microcefalie, epilepsie, agenese van het corpus callosum, conotruncale hartafwijkingen, urogenitale afwijkingen en Hirschsprung-ziekte (HSCR).

Mowat-Wilson syndroom (MWS) wordt gekenmerkt door ernstige verstandelijke beperking met aanvallen, specifieke gelaatsdysporfie, Hirschsprung-ziekte, afwijkingen van het corpus callosum en genito-urinaire en cardiale afwijkingen.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een genetische aandoening veroorzaakt door heterozygote mutaties of deleties van het ZEB2-gen en wordt gekenmerkt door onderscheidende gelaatskenmerken, epilepsie, matige tot ernstige verstandelijke beperking, afwijkingen van het corpus callosum en andere congenitale afwijkingen.

Het opvallende gelaatsfenotype naast andere kenmerken zoals ernstig beperkte spraak, hypotonie, microcefalie, korte gestalte, aanvallen, agenese van het corpus callosum, aangeboren hartafwijkingen, hypospadie en Hirschsprung-ziekte zijn bijzonder belangrijke aanwijzingen voor de initiële klinische diagnose.

Mowat-Wilson syndroom is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een distinctief gelaat, matige tot ernstige verstandelijke beperking, microcefalie, agenese van het corpus callosum, Hirschsprung-ziekte, aangeboren hartafwijkingen en genitale anomalieën.

Het wordt gekenmerkt door een onderscheidend gelaat in combinatie met verstandelijke beperking (ID) en variabele andere kenmerken waaronder agenese van het corpus callosum, aanvallen, aangeboren hartafwijkingen, microcefalie, korte gestalte, hypotonie en Hirschsprung-ziekte.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een autosomaal dominant syndroom van verstandelijke beperking, gekenmerkt door unieke gelaatskenmerken en congenitale afwijkingen zoals Hirschsprung-ziekte, aangeboren hartafwijkingen, agenese van het corpus callosum en urinewegafwijkingen.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een recent beschreven syndroom van verstandelijke beperking en meerdere congenitale afwijkingen, gekenmerkt door een typisch gelaatsgestalt, Hirschsprung-ziekte of ernstige constipatie, genito-urinaire anomalie, aangeboren hartafwijkingen, agenese van het corpus callosum en oogafwijkingen.

Agenese of hypogenese van het corpus callosum.

De afwijkingen kunnen Hirschsprung-ziekte, hartafwijkingen, structurele oogafwijkingen waaronder microftalmie, agenese van het corpus callosum en urogenitale afwijkingen omvatten.

Mowat-Wilson syndroom (MWS; OMIM #235730) is een genetische aandoening veroorzaakt door heterozygote mutaties of deleties van het ZEB2-gen, en gekenmerkt door een typisch gezicht, matige tot ernstige verstandelijke beperking, epilepsie, Hirschsprung-ziekte en meerdere congenitale afwijkingen, waaronder genitale anomalieën (vooral hypospadie bij mannen), aangeboren hartafwijkingen, agenese van het corpus callosum en oogafwijkingen.

Bij 11 van de 28 patiënten met ACC konden de volgende diagnoses worden vastgesteld: Mowat-Wilson syndroom (n = 2), Walker-Warburg syndroom (n = 1), oro-faciaal-digitaal syndroom type 1 (n = 1) en chromosomale herschikkingen (n = 7), waaronder een patiënt met een ogenschijnlijk gebalanceerde reciproque translocatie, die leidde tot verstoring en een voorspelde functieverlies in het FOXG1B-gen.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een syndroom met meerdere congenitale afwijkingen, gekenmerkt door een distinctief gelaatsfenotype (hoog voorhoofd, frontale bossing, grote wenkbrauwen, mediaal uitwaaierend en dun in het midden, hypertelorisme, diep liggende maar grote ogen, grote en opgetilde oorlellen met een centrale depressie, zadelneus met prominente afgeronde neustip, prominente columella, open mond met M-vormige bovenlip, frequent glimlachen en een prominente maar smalle en driehoekige puntige kin), matige tot ernstige verstandelijke beperking, epilepsie en variabele congenitale afwijkingen waaronder Hirschsprung-ziekte (HSCR), genito-urinaire anomalieën (vooral hypospadie bij mannen), aangeboren hartafwijkingen, agenese van het corpus callosum en oogafwijkingen.

Mowat-Wilson syndroom is een syndroom van verstandelijke beperking en meerdere congenitale afwijkingen, gekenmerkt door een typisch gelaat, ontwikkelingsachterstand, epilepsie en variabele congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte, urogenitale anomalieën, aangeboren hartafwijkingen en agenese van het corpus callosum.

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een recent beschreven syndroom van verstandelijke beperking (MR) en meerdere congenitale afwijkingen, gekenmerkt door typisch gelaat, ernstige MR, epilepsie en variabele congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte (HSCR), genitale anomalieën, aangeboren hartafwijkingen (CHD) en agenese van het corpus callosum (ACC).

Medische problemen in onze patiëntengroep omvatten aanvallen (75%) zonder voorkeur voor een bepaald type aanval; agenese van het corpus callosum (60% van onze onderzochte patiënten); aangeboren hartafwijkingen (75%), vooral betrokkenheid van de longslagaders en/of kleppen; hypospadie (55% van de mannen); ernstig beperkte of afwezige spraak (100% van de individuen ouder dan 1 jaar) met relatief gespaarde receptieve taal; en Hirschsprung-ziekte (50%) of chronische constipatie (25%).

Mowat-Wilson syndroom (MWS) is een syndroom van verstandelijke beperking geassocieerd met onderscheidende gelaatskenmerken, microcefalie, epilepsie en een variabel spectrum van congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte (HSCR), agenese van het corpus callosum, genito-urinaire afwijkingen en aangeboren hartafwijkingen.

ACC wordt gevonden in 40% van de gevallen van Mowat-Wilson syndroom (MWS), een polytopische embryonale afwijking met een onderscheidend gelaatsgestalt, ernstige verstandelijke beperking, epilepsie en postnatale microcefalie als constante kenmerken.

Analyse van MWS moet echter worden overwogen in de differentiële diagnose van ACC, vooral wanneer de gelaatskenmerken de mogelijkheid van MWS doen vermoeden.

Frameshift-mutatie van het zinc finger homeobox 1 B-gen bij syndromale agenese van het corpus callosum (Mowat-Wilson syndroom).

We rapporteren een meisje met Hirschsprung-ziekte in combinatie met een distinctief gelaat, microcefalie, agenese van het corpus callosum en verstandelijke beperking (Mowat-Wilson syndroom).

Congenitale afwijkingen, waaronder Hirschsprung-ziekte (HSCR), aangeboren hartafwijkingen, hypospadie, genito-urinaire anomalieën, agenese van het corpus callosum en korte gestalte zijn veelvoorkomend.


Welke histonmodificatie onderscheidt actieve van geprepareerde enhancers?

Answer: Monomethylatie van histon H3 op Lys 4 (H3K4me1) en acetylatie van histon H3 op Lys 27 (H3K27ac) zijn histonmodificaties die sterk verrijkt zijn over het lichaam van actief getranscribeerde genen en op enhancers.

Monomethylatie van histon H3 op Lys 4 (H3K4me1) en acetylatie van histon H3 op Lys 27 (H3K27ac) zijn histonmodificaties die sterk verrijkt zijn over het lichaam van actief getranscribeerde genen en op enhancer

Aangezien Trr en de zoogdierlijke Mll3/4-complexen worden gekenmerkt door het dragen van een unieke subeenheid, de H3K27 demethylase UTX, stellen we een model voor waarin de H3K4 monomethyltransferases Trr/Mll3/Mll4 en de H3K27 demethylase UTX samenwerken om de overgang van inactieve/geprepareerde naar actieve enhancers te reguleren.

We gebruikten ChIP-seq om veranderingen in histon H3K27 acetylatie, een merkteken van actieve enhancers, te meten om enhancers te identificeren in myeliniserende rat perifere zenuw en hun dynamiek na demyeliniserend zenuwletsel.

Echter, de meerderheid van de door Egr2 gebonden enhancers behoudt H3K27ac, wat aangeeft dat andere transcriptiefactoren de status van actieve enhancer behouden na zenuwletsel.

Recente studies met zoogdiercellen toonden aan dat een chromatine-toestandsignatuur geassocieerd is met actieve ontwikkelingsenhancers, gedefinieerd door hoge niveaus van histon H3 lysine 27 acetylatie (H3K27ac) en sterke uitputting van H3K27 trimethylatie (H3K27me3

Dergelijke permissieve binding was grotendeels beperkt tot open-chromatine gebieden die histonmodificatiemerkers vertoonden die kenmerkend zijn voor actieve enhancer- en promotorregio's, terwijl open-chromatine gebieden zonder dergelijke merkers geen permissieve binding vertoonden.

We vinden dat histon H3K27ac actieve enhancers onderscheidt van inactieve/geprepareerde enhancerelementen die alleen H3K4me1 bevatten.

De bivalente hypothese stelt dat genen die ontwikkelingsregulatoren coderen die nodig zijn voor vroege lijnbeslissingen, geprepareerd zijn in stam-/voorlopercellen door het evenwicht tussen een repressor histonmodificatie (H3K27me3), gemedieerd door het Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), en een activatormodificatie (H3K4me3).

Histon H3K27ac scheidt actieve van geprepareerde enhancers en voorspelt de ontwikkelingsstatus.

Bovendien vergelijken we het vermogen van eRNA's en H3K27ac om enhanceractiviteit te onderscheiden. We tonen aan dat eRNA meer indicatief is voor enhanceractiviteit.


Wat zijn de eigenschappen van super-enhancers?

Answer: Super-enhancers verschillen van typische enhancers in grootte, dichtheid en inhoud van transcriptiefactoren, vermogen om transcriptie te activeren en gevoeligheid voor verstoring. Gedefinieerd door hun omvang, dichtheid van transcriptiefactoren en binding van transcriptiemachinerie, zijn super-enhancers geassocieerd met genen die cel differentiatie aansturen. In dit opzicht is de definitie van super-enhancers nuttig bij het identificeren van regulatorische elementen die waarschijnlijk genen controleren die belangrijk zijn voor celtypespecificatie. Super-enhancers spelen dus een sleutelrol in de controle van de identiteit van zoogdiercellen.

Hier rapporteren we dat enhancer-RNA's (eRNA's), geïdentificeerd door globale nucleaire run-on sequencing, uitgebreid worden getranscribeerd binnen super-enhancers en dynamisch worden gereguleerd als reactie op cellulaire signalering.

Ontstekingsgevoelige super-enhancers vormen domeinen van gecoördineerd gereguleerde enhancer-RNA's.

De expressie van genen die celtype-identiteit en functie specificeren, is geassocieerd met dicht opeengepakte clusters van actieve enhancers, bekend als super-enhancers. De functies van enhancers en super-enhancers worden beïnvloed door, en beïnvloeden, de hogere-orde genomische organisatie.

Gedefinieerd door hun omvang, dichtheid van transcriptiefactoren en binding van transcriptiemachinerie, zijn super-enhancers geassocieerd met genen die cel differentiatie aansturen.

Hier bespreken we bewijs voor de betrokkenheid van super-enhancers bij kanker, complexe ziekten en ontwikkelingsstoornissen en bespreken we interacties tussen super-enhancers en cofactoren/chromatine-regulatoren.

De term 'super-enhancer' wordt gebruikt om groepen vermeende enhancers in nauwe genomische nabijheid te beschrijven met ongewoon hoge niveaus van Mediator-binding, gemeten door chromatin immunoprecipitation en sequencing (ChIP-seq).

In dit opzicht is de definitie van super-enhancers nuttig bij het identificeren van regulatorische elementen die waarschijnlijk genen controleren die belangrijk zijn voor celtypespecificatie.

Super-enhancers (SE's), ook bekend als stretch-enhancers, zijn een subset van enhancers die vooral belangrijk zijn voor genen geassocieerd met celidentiteit en genetisch risico op ziekte. CD4(+) T-cellen zijn cruciaal voor de afweer van de gastheer en auto-immuniteit.

Super-enhancers en stretch-enhancers (SE's) stimuleren de expressie van genen die een prominente rol spelen in normale en zieke cellen, maar het functionele belang van deze geclusterde enhancer-elementen is slecht begrepen, waardoor het onduidelijk is waarom genen die essentieel zijn voor celidentiteit regulatie door dergelijke elementen hebben ontwikkeld.

Super-enhancers bieden dus een platform voor signaalroutes om genen te reguleren die celidentiteit controleren tijdens ontwikkeling en tumorvorming.

Hier tonen we aan dat super-enhancers ten grondslag liggen aan de identiteit, lijncommitment en plasticiteit van volwassen stamcellen in vivo.

We tonen aan dat super-enhancers en hun dichte clusters ('epicenters') van transcriptiefactorbindingsplaatsen remodeling ondergaan tijdens lijnprogressie.

Een nieuwe bestemming wordt verkregen door het buiten werking stellen van oude en het vestigen van nieuwe super-enhancers en/of epicenters, een autoregulatoir proces dat één subset van hoofdregulatoren vermindert terwijl een andere wordt versterkt.

Ten slotte identificeren we SOX9 als een cruciale chromatinerheostaat van haarfollikel-stamcel super-enhancers, en leveren we functioneel bewijs dat super-enhancers dynamische, dichte transcriptiefactorbindingsplatforms zijn die acuut gevoelig zijn voor pionier-hoofdregulatoren waarvan de niveaus niet alleen ruimtelijke en temporele kenmerken van lijnstatus definiëren, maar ook stamcelligheid, plasticiteit in overgangsstadia en differentiatie.

We tonen aan dat hotspots sterk verrijkt zijn in grote super-enhancer gebieden (enkele kilobasen), die de vroege adipogene herprogrammering van genexpressie aansturen.

Onze resultaten geven aan dat samenwerking tussen transcriptiefactoren op het niveau van hotspots evenals super-enhancers zeer belangrijk is voor enhanceractiviteit en transcriptieherprogrammering. Zo vormen hotspots en super-enhancers belangrijke regelgevende knooppunten die externe stimuli op chromatine integreren.

We rapporteren hier dat de ESC-hoofdtranscriptiefactoren ongebruikelijke enhancer-domeinen vormen bij de meeste genen die de pluripotente staat controleren. Deze domeinen, die we super-enhancers noemen, bestaan uit clusters van enhancers die dicht bezet zijn door de hoofdregulatoren en Mediator.

Super-enhancers verschillen van typische enhancers in grootte, dichtheid en inhoud van transcriptiefactoren, vermogen om transcriptie te activeren en gevoeligheid voor verstoring.

Super-enhancers spelen dus een sleutelrol in de controle van de identiteit van zoogdiercellen.

Super-enhancers zijn grote clusters van transcriptie-enhancers die de expressie aansturen van genen die celidentiteit definiëren.

We beschrijven hier de populatie van transcriptiefactoren, cofactoren, chromatine-regulatoren en transcriptieapparaat die super-enhancers bezetten in embryonale stamcellen en bewijs dat super-enhancers sterk worden getranscribeerd.

NF-κB stuurt dynamische super-enhancer vorming aan bij ontsteking en atherogenese.

Pionierfactoren beheersen super-enhancer dynamiek in stamcelplasticiteit en lijnkeuze.


Wat is het overervingspatroon van het Li-Fraumeni-syndroom?

Answer: Het Li-Fraumeni-syndroom vertoont autosomaal dominant overervingspatroon.

Het lijkt er daarom op dat het LFS-fenotype wordt veroorzaakt door een abnormaal gen, dat een dominant overervingspatroon vertoont en mogelijk de normale p53-functie verstoort in plaats van door een mutatie in p53 zelf.

Daarnaast lijken er predisposities te zijn voor een breder scala aan verschillende, maar goed gedefinieerde neoplasmata: bijvoorbeeld adenocarcinomatose van de dikke darm en het endometrium, of het Li-Fraumeni/SBLA-syndroom. Dit laatste vertoont een spectrum van sarcomen, hersentumoren, borstkanker, leukemieën, long- en adenocorticale kanker. De genen die leiden tot deze types van dominant overerfbare predisposities lijken de zogenoemde tumorrepressorgenen te zijn, waarvan het Rb-gen als model dient.

Het Li-Fraumeni-syndroom is een zeldzame autosomaal-dominante aandoening waarvan het kenmerk een aanleg is voor een breed scala aan kankers binnen een familie.

Het Li-Fraumeni-syndroom (LFS) wordt gekenmerkt door vroege carcinogenese met meerdere tumortypen en vertoont autosomaal dominant overervingspatroon.

ACHTERGROND: Het Li-Fraumeni-syndroom (LFS) is een autosomaal-dominant, erfelijk tumorpredispositief syndroom dat geassocieerd wordt met heterozygote germinale mutaties in het TP53-gen.

Het Li-Fraumeni-syndroom (LFS) is een sterk penetrante, autosomaal dominante, menselijke familiale kankerpredispositie.


Welke hypofyseadenoom is een veelvoorkomende oorzaak van onvruchtbaarheid bij vrouwen?

Answer: Prolactinoom is een hypofyseadenoom dat sterk geassocieerd wordt met onvruchtbaarheid bij vrouwen, voornamelijk door verhoogde prolactinesecretie die hyperprolactinemie veroorzaakt. Andere hypofyseletsels kunnen ook geassocieerd zijn met onvruchtbaarheid.

Prolactinoom is het meest voorkomende secreterende hypofyseadenoom. Het wordt typisch gediagnosticeerd bij vrouwen in de reproductieve leeftijd en is een veelvoorkomende oorzaak van onvruchtbaarheid.

Onderzoek van het weefsel dat werd verwijderd via transsfenoïdale excisie van de massa toonde een hypofyseadenoom die sterk kleurde voor FSH. RESULTATEN: Regelmatige menstruaties hervatten kort na excisie van het gonadotroof adenoom, gevolgd door een spontane zwangerschap.

CONCLUSIES: Gonadotroof adenoom moet worden vermoed bij een vrouw in de reproductieve leeftijd met oligomenorroe of amenorroe, onvruchtbaarheid, meerdere preovulatorische follikels en een persistent verhoogde serum estradiolconcentratie.

Hyperprolactinemie is de meest voorkomende endocriene aandoening van de hypothalamus-hypofyse-as, die vooral bij vrouwen voorkomt en zich meestal presenteert met amenorroe en galactorroe. Oorzaken van hyperprolactinemie omvatten fysiologische, farmacologische en pathologische factoren; hypofyseadenoom is een veelvoorkomende pathologische oorzaak. Vrouwen kunnen zich presenteren met verminderd libido, onvruchtbaarheid, oligomenorroe/amenorroe en galactorroe.

Wanneer specifieke behandelbare onderliggende oorzaken zijn uitgesloten en bij gevallen van ernstige hyperprolactinemie, is de meest waarschijnlijke oorzaak een prolactine (PRL)-secreterend hypofyseadenoom. Microadenomen moeten medisch worden behandeld met een dopamine-agonist, indien er een indicatie voor therapie is (zoals amenorroe, onvruchtbaarheid of hinderlijke galactorroe).

Zwangerschap bij een vrouw met actieve acromegalie is zeer zeldzaam, omdat amenorroe door hyperprolactinemie en verstoorde hypofyse-gonadotrofine secretie onvruchtbaarheid kan veroorzaken.

Van de overige zes patiënten die waren onderzocht vanwege onvruchtbaarheid, werd bij drie geen aantoonbare oorzaak gevonden. Van de andere drie patiënten toonde één bewijs van bilaterale tubaire obstructie secundair aan bekkenontstekingsziekte, één had een rechter buitenbaarmoederlijke zwangerschap gevolgd door twee abortussen, en bij de derde patiënt werd een hypofyseadenoom gevonden.

Resultaten bij 136 hyperprolactinemische vrouwen die zich presenteerden met onvruchtbaarheid, amenorroe, menstruatiestoornissen en/of galactorroe worden gerapporteerd. Er was radiografisch bewijs van hypofyse microadenoom bij 21 (15,4%) patiënten en 5 (3,7%) hadden een macroadenoom.

Patiënten met hypofyseadenoom hadden een significant hoger (p minder dan 0,001) basaal serum prolactinegehalte (182 +/- 4,6 ng/ml) dan degenen zonder adenoom (59,2 +/- 4,2 ng/ml). Alle patiënten in de studie werden behandeld met bromocriptine (2,5-10 mg) om het serum prolactine te normaliseren of om een zwangerschap te bereiken.

Er was geen significant verschil in de zwangerschapskans tussen patiënten met of zonder hypofyseadenoom.

Twee hyperprolactinemische onvruchtbare vrouwen, één met en één zonder hypofyseadenoom, die resistent waren tegen bromocriptine behandeling, werden oraal behandeld met Hachimijiogan, een Chinees kruidengeneesmiddel.

Onvruchtbaarheid veroorzaakt door hyperprolactinemische amenorroe kan gecompliceerd worden door een hypofyseadenoom.


Wat is de rol van mismatch-uracil-glycosylase (Mug) bij DNA-reparatie?

Answer: De mismatch-specifieke uracil-DNA-glycosylase (MUG) behoort tot een homoloog familie van DNA-glycosylases die de base-excisie-reparatie van G:U/T mismatchen initieert. De kristalstructuur van het Mug-reparatiecomplex wijst op een voorkeur van Mug voor G:U boven G:T mismatchen. Niettemin repareert Mug U:G of T:G mismatchen niet in vivo. Mug bezit xanthine DNA-glycosylase (XDG) activiteit in E. coli. De reparatie-activiteit van Mug is sterker tegen xanthine dan uracil. Bovendien verwijdert Mug de alkyleerde base, 3, N(4)-ethenocytosine (epsilonC) uit epsilonC:G mismatchen, en kan het het enige enzym in E. coli zijn dat dit mutagene adduct kan verwijderen. Dus, de voornaamste rol van Mug kan de reparatie zijn van DNA-schade veroorzaakt door exogene chemische agentia zoals chloroacetaldehyde.

XDG-activiteit is toe te schrijven aan MUG

xanthine DNA-glycosylase (XDG) activiteit in E. coli

De wildtype MUG bezit een sterkere activiteit tegen xanthine dan uracil en is actief tegen alle xanthine-bevattende DNA

Het gen voor de mismatch-specifieke uracil-DNA-glycosylase (MUG) werd geïdentificeerd in het Escherichia coli-genoom als een sequentiehomoloog van de menselijke thymine-DNA-glycosylase met activiteit tegen mismatchende uracilbaseparen.

De bacteriële mismatch-specifieke uracil-DNA-glycosylase (MUG) en eukaryote thymine-DNA-glycosylase (TDG) enzymen vormen een homoloog familie van DNA-glycosylases die de base-excisie-reparatie van G:U/T mismatchen initiëren.

De voornaamste rol van Mug in E. coli kan zijn om te helpen bij het repareren van schade aan DNA veroorzaakt door exogene chemische agentia zoals chloroacetaldehyde

verwijdert epsilonC. Deze activiteit ontbreekt in extracten van mug-cellen, wat suggereert dat Mug het enige enzym in E. coli kan zijn dat dit mutagene adduct kan verwijderen.

Base-excisie van een zelfcomplementair oligonucleotide met centrale G:T mismatchen door de G:T/U-specifieke mismatch DNA-glycosylase (MUG)

Mug repareert U.G of T.G mismatchen niet in vivo.

verwijdert 3,N(4)-ethenocytosine (epsilonC) uit epsilonC.G mismatchen

De structuur van dit complex verklaart de voorkeur voor G:U boven G:T mismatchen, en onthult een in wezen niet-specifieke pyrimidine-bindingsplaats die MUG/TDG enzymen toestaat de alkyleerde base, 3, N(4)-ethenocytosine, te verwijderen.

Een lid van de uracil-DNA-glycosylase familie van reparatie-enzymen, Escherichia coli mismatch-specifieke uracil-DNA-glycosylase (Mug), wordt gerapporteerd U:G mismatchen te onderscheiden van U:A baseparen op basis van specifieke contacten met de mismatchende guanine na het flippen van de doel-uracil uit de duplex.

T-transitie in de ung mug dubbele mutant vergeleken met de enkele ung mutant suggereert dat MUG een back-up reparatie-enzym kan zijn voor de klassieke uracil-DNA-glycosylase.

De menselijke thymine-DNA-glycosylase heeft een sequentiehomoloog in Escherichia coli die beschreven wordt als het verwijderen van uracils uit U.G mismatchen (Gallinari, P., en Jiricny, J. (1996) Nature 383, 735-738) en wordt mismatched uracil glycosylase (Mug) genoemd.

Omdat uracil-DNA-glycosylase (Ung) en Vsr bekend staan om respectievelijk U.G en T.G mismatchen te repareren, concluderen we dat Mug U.G of T.G mismatchen niet repareert in vivo.

Mismatch uracil DNA-glycosylase (Mug) van Escherichia coli is een initieel enzym in de base-excisie-reparatie route.

Rol van mismatch-specifieke uracil-DNA-glycosylase in de reparatie van 3,N4-ethenocytosine in vivo.

Dus, de voornaamste rol van Mug in E. coli kan zijn om te helpen bij het repareren van schade aan DNA veroorzaakt door exogene chemische agentia zoals chloroacetaldehyde.

De rol van het Escherichia coli mug-eiwit in het verwijderen van uracil en 3,N(4)-ethenocytosine uit DNA.

Het gen voor de mismatch-specifieke uracil DNA-glycosylase (MUG) werd geïdentificeerd in het Escherichia coli-genoom als een sequentiehomoloog van de menselijke thymine DNA-glycosylase met activiteit tegen mismatchende uracilbaseparen


Wat zijn de cardiale effecten van thyronamines?

Answer: Thyronamines hebben een negatieve chronotropie, negatieve inotropie; in het bijzonder worden thyronamines beschouwd als negatieve inotrope middelen

Recentelijk werden derivaten van schildklierhormonen geïdentificeerd, de thyronamines, die gedefinieerd worden als gedeprotoneerde schildklierhormonen die fysiologische acties initiëren zoals het verlagen van de lichaamstemperatuur en hartslag, en daarmee tegengesteld werken aan de klassieke schildklierhormonen.

Intraperitoneale of centrale injectie van 3-T(1)AM of T(0)AM in muizen, ratten of Djungarian hamsters veroorzaakte diverse snelle effecten, zoals metabole depressie, hypothermie, negatieve chronotropie, negatieve inotropie, hyperglykemie, verlaging van de respiratoire quotiënt, ketonurie en vermindering van vetmassa.

Functionele effecten zijn waargenomen na toediening van exogeen T(1)AM: in het geïsoleerde hart werd een negatieve inotrope en chronotrope werking geproduceerd, en de weerstand tegen ischemische schade nam toe, mogelijk als gevolg van een effect op de intracellulaire calciumhomeostase.

Octopamine, beta-fenylethylamine en tryptamine veroorzaakten een dosisafhankelijk negatieve inotrope werking, zoals aangetoond door verminderde hartoutput (IC(50)=109 microM, 159 microM en 242 microM, respectievelijk). In dezelfde preparatie werd een vergelijkbaar effect veroorzaakt door thyronamine en 3-jodothyronamine, met IC(50)=94 microM en 27 microM, respectievelijk.

Een klasse van schildklierhormoonmetabolieten heeft dramatische fysiologische effecten op metabolisme en hartslag door nog onbekende werkingsmechanismen.

Bij de muis werken thyronamines snel op een niet-genomische wijze om hypothermie te initiëren en de hartoutput en hartslag te verlagen.


Matuzumab is getest voor de behandeling van welke kankers?

Answer: Matuzumab is getest voor de behandeling van niet-kleincellige long-, maag-, slokdarm-, colorectale, primaire peritoneale, alvleesklier-, eierstok- en baarmoederhalskanker.

Matuzumab en panitumumab zijn ook bestudeerd in fase II onderzoeken.

Een fase I farmacokinetisch onderzoek van matuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten met EGFR-expressie gevende gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Deze fase I studie onderzocht de verdraagbaarheid, veiligheid en farmacokinetiek (PK) van matuzumab in combinatie met paclitaxel bij patiënten met EGFR-expressie gevende gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Matuzumab gecombineerd met paclitaxel werd over het algemeen goed verdragen bij patiënten met gevorderde NSCLC.

Dit artikel richt zich op anti-Her-2 therapie, specifiek trastuzumab, evenals andere epidermale groeifactorreceptorantagonisten zoals cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, gefitinib en erlotinib.

Fase I studie van matuzumab in combinatie met 5-fluorouracil, leucovorin en cisplatine (PLF) bij patiënten met gevorderde maag- en slokdarm-maag adenocarcinomen.

ACHTERGROND: Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van twee verschillende wekelijkse doses van de volledig gehumaniseerde epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gerichte monoklonale antilichaam matuzumab gecombineerd met hoge dosis 5-fluorouracil, leucovorin en cisplatine (PLF) in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met EGFR-positieve gevorderde maag- en slokdarm-maag adenocarcinomen.

Matuzumab en panitumumab zijn ook geëvalueerd in fase II onderzoeken.

Pemetrexed met of zonder matuzumab als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met stadium IIIB/IV niet-kleincellige longkanker.

INLEIDING: Deze gerandomiseerde fase II studie onderzocht pemetrexed in combinatie met de epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gerichte monoklonale antilichaam matuzumab vergeleken met pemetrexed alleen als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Matuzumab plus epirubicine, cisplatine en capecitabine (ECX) vergeleken met epirubicine, cisplatine en capecitabine alleen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde slokdarm-maagkanker: een gerandomiseerde, multicenter open-label fase II studie.

ACHTERGROND: Klinische gegevens toonden veelbelovende antitumoractiviteit met haalbare verdraagbaarheid voor matuzumab plus epirubicine, cisplatine en capecitabine (ECX) chemotherapie bij onbehandelde gevorderde slokdarm-maag (OG) kanker.

CONCLUSIE: Matuzumab 800 mg wekelijks gecombineerd met ECX chemotherapie verhoogt de respons of overleving niet bij patiënten met gevorderde OG kanker.

In alle studies hadden de patiënten verschillende typen gevorderde carcinomen - voornamelijk colon-, rectum- en alvleesklierkanker. Zij kregen matuzumab als meerdere 1-uur durende intraveneuze infusies in een breed scala aan doseringsschema's (ontwikkelingsdataset: van 400 mg elke 3 weken tot 2000 mg in de eerste week gevolgd door 1600 mg wekelijks; evaluatiedataset: van 100 mg wekelijks tot 800 mg wekelijks).

Andere anti-EGFR monoklonale antilichamen, zoals panitumumab, matuzumab, nimotuzumab en ch806, bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia voor de behandeling van gevorderde NSCLC.

Moleculaire bepalers van respons op matuzumab in combinatie met paclitaxel voor patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker.

Antilichamen gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) zijn effectief gebleken bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die EGFR tot expressie brengen. We publiceerden recent een fase I studie van wekelijkse matuzumab plus paclitaxel.

Onze gegevens suggereren dat EGFR-expressie en KRAS-mutatiestatus voorspellend zijn voor klinische respons op matuzumab +/- paclitaxel bij patiënten met gevorderde NSCLC.

Fase I studie van epirubicine, cisplatine en capecitabine plus matuzumab bij eerder niet-behandelde patiënten met gevorderde slokdarm-maagkanker.

Om de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek te evalueren van de gehumaniseerde anti-epidermale groeifactorreceptor monoklonale antilichaam matuzumab gecombineerd met epirubicine, cisplatine en capecitabine (ECX) bij patiënten als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde slokdarm-maagkanker die epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tot expressie brengen.

Daarom leidden deze eerste successen tot de ontwikkeling van verschillende geneesmiddelen, waaronder monoklonale antilichamen (trastuzumab, panitumumab, matuzumab), TK-remmers gericht op één receptor evenals TK pan-remmers (lapatinib, HKI 272, PKI 166, EKB-569, AEE-788), die momenteel wereldwijd in klinische onderzoeken worden beoordeeld.

Antilichamen tegen de epidermale groeifactorreceptor bij niet-kleincellige longkanker: huidige status van matuzumab en panitumumab.

Matuzumab en panitumumab zijn antilichamen tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) die worden geëvalueerd bij verschillende maligniteiten, waaronder niet-kleincellige longkanker (NSCLC). In fase I onderzoeken met matuzumab als monotherapie bij patiënten met EGFR-positieve kanker werden drie tumorresponsen gedocumenteerd bij slokdarm plaveiselcelcarcinoom en colorectaal carcinoom.

Een fase II onderzoek van EMD72000 (matuzumab), een gehumaniseerd anti-EGFR monoklonaal antilichaam, bij patiënten met platinumresistente ovarium- en primaire peritoneale maligniteiten.

CONCLUSIES: Matuzumab in de geselecteerde dosis en schema wordt goed verdragen. In deze populatie van zeer zwaar voorbehandelde patiënten met epitheliale ovarium- en primaire peritoneale maligniteiten was er geen bewijs van significante klinische activiteit wanneer matuzumab als monotherapie werd toegediend.

Fase I studie van het gehumaniseerde anti-EGFR monoklonale antilichaam matuzumab (EMD 72000) gecombineerd met gemcitabine bij gevorderde alvleesklierkanker.

Drie groepen chemotherapie-naïeve patiënten met gevorderd alvleesklieradenocarcinoom (n=17) kregen oplopende doses matuzumab (400 mg wekelijks, 800 mg tweewekelijks, of 800 mg wekelijks) en gemcitabine (1000 mg/m² wekelijks in weken 1-3 van elke 4-weekse cyclus).

Een fase I studie van het gehumaniseerde monoklonale anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR) antilichaam EMD 72000 (matuzumab) in combinatie met paclitaxel bij patiënten met EGFR-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Deze fase I studie beoordeelde de verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van de combinatie van matuzumab en paclitaxel bij patiënten met gevorderde NSCLC.

Andere anti-EGFR monoklonale antilichamen (panitumumab, matuzumab) worden momenteel geëvalueerd.

Het is het doelwit voor een klasse van middelen die vooroplopen in de ontwikkeling voor de behandeling van colorectale kanker, namelijk de anti-EGFR monoklonale antilichamen, waaronder cetuximab, panitumumab en matuzumab.

Twee andere monoklonale antilichamen, matuzumab (EMD 72000) en panitumumab (ABG-EGF), hebben ook activiteit getoond tegen EGFR-expressie gevende colorectale kanker, maar bevinden zich nog in een vroeg stadium van klinische ontwikkeling.

Matuzumab ondergaat momenteel fase II klinische onderzoeken voor maag-, baarmoederhals-, alvleesklier- en eierstokkankers.


Wat zijn de synoniemen van prostaat-specifiek antigeen?

Answer: Prostaat-specifiek antigeen (PSA) is een 33 kDa enkelvoudig keten glycoproteïne behorend tot de kallikreïne familie van serine proteasen, geproduceerd door epitheelcellen van zowel normaal als kwaadaardig prostaatweefsel. PSA is een belangrijke marker voor de diagnose van prostaatkanker. PSA staat ook bekend als humane kallikreïne-gerelateerde peptidase 3 (hK3).

Bewijs voor de nieuwe expressie van humane kallikreïne-gerelateerde peptidase 3, prostaat-specifiek antigeen, in de hersenen.

Humane kallikreïne-gerelateerde peptidase 3 (hK3), ook bekend als prostaat-specifiek antigeen (PSA), is een 33 kDa enkelvoudig keten glycoproteïne behorend tot de kallikreïne familie van serine proteasen.