Wat is het belangrijkste verschil in de rollen van Otx2 en Nanog tijdens de ontwikkeling?

Answer: Antagonisme tussen de transcriptiefactoren NANOG en OTX2 specificeert rostrale of caudale celbestemming tijdens de overgang van neurale patroonvorming. De transcriptiefactor Otx2 fungeert als een negatieve schakel in de regulatie van de overgang van naïeve naar geprimede pluripotentie in muis pluripotente stamcellen. OTX2-gemedieerde Nanog-regulatie draagt bij aan de integriteit van de ESC-toestand en de specificatie van cellijnen in de pre-implantatieontwikkeling.

Ongeïndifferentieerde hPSCs drukken basale niveaus uit van de transcriptiefactor orthodenticle homeobox 2 (OTX2) die dominant hPSCs aanstuurde naar het "standaard" rostrale lot aan het begin van differentiatie.

Een wederzijds antagonisme tussen NANOG en OTX2 ligt ten grondslag aan celbestemmingsbeslissingen tijdens neurale patroonvorming, cruciaal voor de regulatie van vroege neurale ontwikkeling bij mensen.

Functioneel antagonisme tussen OTX2 en NANOG specificeert een spectrum van heterogene identiteiten in embryonale stamcellen.

Door wederzijds antagonisme specificeren NANOG en OTX2 de heterogene identiteit van ESCs gekweekt in LIF + FBS en predisponeren ze deze individueel voor een optimale respons op naïeve of geprimede inductiefactoren.

Verlies van de Otx2-bindingsplaats in de Nanog-promotor beïnvloedt de integriteit van embryonale stamcel-subtypen en de specificatie van de epiblast afgeleid van de binnenste celmassa.

Otx2-gemedieerde Nanog-regulatie draagt dus bij aan de integriteit van de ESC-toestand en de specificatie van cellijnen in de pre-implantatieontwikkeling.

OTX2 belemmert zelfvernieuwing van varkens iPS-cellen door downregulatie van NANOG-expressie.

De transcriptiefactor Otx2 fungeert als een negatieve schakel in de regulatie van de overgang van naïeve naar geprimede pluripotentie in muis pluripotente stamcellen.

OTX2 en NANOG kunnen een negatieve feedbackkring vormen om de pluripotentie van varkens iPS-cellen te reguleren.

Onze bevindingen hebben een wederzijds antagonisme tussen NANOG en OTX2 aan het licht gebracht dat ten grondslag ligt aan celbestemmingsbeslissingen tijdens neurale patroonvorming, cruciaal voor de regulatie van vroege neurale ontwikkeling bij mensen.

Wnt-signaaltransductie en NANOG antagoniseren OTX2 en schakelen in de latere stadia van differentiatie het standaard rostrale celbestemming om naar de caudale.

NANOG antagoniseerde OTX2 en schakelde in de latere stadia van differentiatie het standaard rostrale celbestemming om naar de caudale. Onze bevindingen hebben

Deze gegevens suggereren dat NANOG en OTX2 door wederzijds antagonisme de heterogene identiteit van ESCs gekweekt in LIF + FBS specificeren en deze individueel predisponeren voor een optimale respons op naïeve of geprimede inductiefactoren.

Antagonisme tussen de transcriptiefactoren NANOG en OTX2 specificeert rostrale of caudale celbestemming tijdens de overgang van neurale patroonvorming.

Deze observaties geven aan dat OTX2 en NANOG een negatieve feedbackkring kunnen vormen om de pluripotentie van varkens iPS-cellen te reguleren.


Zijn superversterkers structureel geïsoleerd in chromatine-lussen?

Answer: Hoewel er bewijs is dat chromatinebuurten, gevormd door het zinkvingereiwit CTCF, versterkers en hun doelfgenen kunnen afschermen, is er beperkt in vivo bewijs dat CTCF superversterkers afbakent en kruiscommunicatie tussen verschillende regelgevende elementen voorkomt. CTCF-sites zijn poreuze grenzen, waardoor een superversterker een secundair doelwit kan activeren.

Het ontleden van de hiërarchie van superversterkers op basis van chromatine-interacties

Genetische verwijdering van hub-versterkers leidt tot ingrijpende defecten in genactivatie en het lokale chromatine-landschap.

We tonen ook aan dat de Wap-superversterker, die is opgebouwd uit STAT5 en andere veelvoorkomende transcriptiefactoren, zijn verfijnde mammary-specificiteit behoudt wanneer deze in globaal permissief chromatine wordt geplaatst, wat wijst op een beperkte rol van chromatine bij het beheersen van celspecificiteit.

Hoewel er bewijs is dat chromatinebuurten, gevormd door het zinkvingereiwit CTCF, versterkers en hun doelfgenen kunnen afschermen, is er beperkt in vivo bewijs dat CTCF superversterkers afbakent en kruiscommunicatie tussen verschillende regelgevende elementen voorkomt.

CTCF-sites zijn poreuze grenzen, waardoor een superversterker een secundair doelwit kan activeren.

Transcriptiefactoren en chromatine-remodellerende complexen zijn belangrijke bepalende factoren van de identiteit van embryonale stamcellen (ESC).


Heeft IL18-signaal een rol in de thymus?

Answer: Ja. IL18-signaal bevordert de homing van rijpe Tregs naar de thymus.

IL18-signaal bevordert de homing van rijpe Tregs naar de thymus.

Gezamenlijk biedt deze studie een gedetailleerde karakterisering van de rijpe Treg-subsets in de muisthymus en identificeert een sleutelrol van IL18-signaal bij het reguleren van de CCR6-CCL20-afhankelijke migratie van Tregs naar de thymus.

Verder tonen we aan dat IL18R+ Tregs een grotere capaciteit hebben om de thymus te bevolken dan hun IL18R- of IL18R-/- tegenhangers, wat de sleutelrol van IL18R in dit proces benadrukt.

Ten slotte tonen we aan dat IL18-signaal cruciaal is voor de inductie van de belangrijke thymus-homing chemokinereceptor - CCR6 op Tregs.

Bovendien tonen we aan dat IL18R+ Tregs een grotere capaciteit hebben om de thymus te bevolken dan hun IL18R- of IL18R-/- tegenhangers, wat de sleutelrol van IL18R in dit proces benadrukt.


Bevordert een antiphlogistisch middel ontsteking?

Answer: Antiinflammatoire middelen: nieuwe serie van N-gesubstitueerde aminozuren met complexe pyrimidinestructuren voorzien van antiphlogistische activiteit.

Het therapeutische effect van olipifaat werd aangetoond bij chronische ontsteking van gevorderde artritis en concanavaline A-gerelateerd acuut oedeem. Het beste systemische effect werd verkregen met 50 mg/kg, symptomatisch--100 mg/kg. Huidwonden behandeld met 5% olipifaat (26 + 2) genazen sneller dan die behandeld met 2% solcoseryl (30 + 0,8) of in de controle (33 + 0,6). Histologisch werd aangetoond dat het proliferatieve en antiphlogistische effect van olipifaat geen littekens veroorzaakte.

Bovendien observeerden we een in vitro-remming van humane neutrofiele elastase, een protease betrokken bij het ontstekingsproces, door extracten en fracties van duizendblad, wat wijst op aanvullende mechanismen van antiphlogistische werking.

Bloed 5-HT bij bijnierschorsverwijderde ratten met ontsteking: bij bijnierschorsverwijderde ratten van 42 dagen en 3 maanden oud met ontsteking na injectie van fenylbutazon werd een toename van 5-HT waargenomen, maar bij 18 maanden oude dieren waarbij de antiphlogistische werking het hoogst is, werd een afname van 5-HT waargenomen.

Deze resultaten geven aan dat methotrexaat een niet-steroïdaal anti-inflammatoir middel is, waarvan de antiphlogistische werking te wijten is aan verhoogde adenosine-afgifte op ontstoken plaatsen.

Het antiphlogistische ibuprofen ingebracht in liposomen veroorzaakte een afname van het ontstekingsoedeem geïnduceerd door carrageenaan in het distale deel van het achterbeen van de rat na zowel intramusculaire als percutane toediening.

De versterking van de immunoreactiviteitsremming veroorzaakt door de geneesmiddelen was niet evenredig met de toename van hun antiphlogistische effecten bepaald door het Selye-model van ontsteking.

Antiinflammatoire middelen: nieuwe serie van N-gesubstitueerde aminozuren met complexe pyrimidinestructuren voorzien van antiphlogistische activiteit.

onderzoeken of het antiphlogistische ingrediënt de ontstekingsreactie op ultraviolette (UV) straling kan onderdrukken, werd de SPF in vivo bepaald. F

Antiphlogistica bleken de membraanviscositeit te verhogen, zowel in de controle als onder ontsteking.

de in vivo bepaling van de SPF. Bewijs van anti-inflammatoire activiteit van de zonnebrand antiphlogistica bisabolol en panthenol was ook niet duidelijk in het UV-model over een tijdsverloop van 48 uur. Conclusie: De antiphlogistische ingrediënten panthenol en bisabolol, verwerkt in de geteste zonnebrandformule, interfereren niet met erytheemroodheid en dus

nts werd in vitro geanalyseerd. Om te onderzoeken of het antiphlogistische ingrediënt de ontstekingsreactie op ultraviolette (UV) straling kan onderdrukken, werd de

Het doel van deze studie was het analyseren van de vorming van de meest relevante ontstekingsmediatoren, inclusief eiwitten en lipiden, in menselijke fibroblasten na inflammatoire stimulatie en daaropvolgende behandeling met dexamethason, een krachtig antiphlogistisch geneesmiddel.


Welke interleukinereceptoren worden met rilonacept gericht?

Answer: Rilonacept remt interleukine-1α en interleukine-1β. Het heeft een rol bij de behandeling van pericarditis.

Rilonacept, een oplosbaar IL-1 receptor chimere fusie-eiwit dat IL-1α en IL-1β neutraliseert, heeft ook veelbelovende resultaten getoond in een fase II-studie bij recidiverende/refractaire pericarditis.

Deze middelen hebben iets verschillende farmacologische eigenschappen, waarbij canakinumab een specifieke IL-1ß antagonist is, terwijl anakinra en rilonacept niet-selectieve IL-1α en IL-1ß blokkers zijn.

Ze omvatten middelen die werken tegen TNFα (etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab en certolizumab pegol), IL-6 receptor (tocilizumab en sarilumab), IL-1 (anakinra, canakinumab en rilonacept), IL-17 (secukinumab en ixekizumab) en IL12/23 (ustekinumab).

De werkzaamheid en veiligheid van rilonacept, een interleukine-1α en interleukine-1β cytokineval, werden eerder bestudeerd in een fase 2-onderzoek bij patiënten met recidiverende pericarditis.

Rilonacept remt zowel interleukine-1 alfa (IL-1α) als IL-1β; deze cytokinen worden verondersteld een belangrijke rol te spelen bij RP.

Rilonacept is een oplosbare lokreceptor die voornamelijk IL-1β neutraliseert, maar ook IL-1α.


Welk deep learning-framework is ontwikkeld voor de classificatie van moleculaire subtypen van kanker?

Answer: Moleculaire subtypering van kanker is een cruciale stap richting meer geïndividualiseerde therapie en biedt belangrijke biologische inzichten in de heterogeniteit van kanker. Hoewel classificatie op basis van genexpressiesignaturen in het afgelopen decennium breed is aangetoond als een effectieve benadering, werd de brede implementatie lange tijd beperkt door platformverschillen, batch-effecten en de moeilijkheid om individuele patiëntmonsters te classificeren. DeepCC is een nieuw deep learning-gebaseerd framework voor de classificatie van moleculaire subtypen van kanker. Het is platformonafhankelijk, robuust tegen ontbrekende gegevens en kan worden gebruikt voor voorspellingen op basis van enkele monsters, wat de klinische implementatie van moleculaire subtypering van kanker vergemakkelijkt.

DeepCC: een nieuw deep learning-gebaseerd framework voor de classificatie van moleculaire subtypen van kanker.

Moleculaire subtypering van kanker is een cruciale stap richting meer geïndividualiseerde therapie en biedt belangrijke biologische inzichten in de heterogeniteit van kanker. Hoewel classificatie op basis van genexpressiesignaturen in het afgelopen decennium breed is aangetoond als een effectieve benadering, werd de brede implementatie lange tijd beperkt door platformverschillen, batch-effecten en de moeilijkheid om individuele patiëntmonsters te classificeren. Hier beschrijven we een nieuw gesuperviseerd kankerclassificatie-framework, deep cancer subtype classification (DeepCC), gebaseerd op deep learning van functionele spectra die de activiteiten van biologische routes kwantificeren. In twee casestudies over colorectale en borstkankerclassificatie behaalden DeepCC-classifiers en DeepCC-voorspellers voor enkele monsters beide over het algemeen een hogere sensitiviteit, specificiteit en nauwkeurigheid vergeleken met andere veelgebruikte classificatiemethoden zoals random forests (RF), support vector machine (SVM), gradient boosting machine (GBM) en multinomiale logistische regressie-algoritmen. Simulatieanalyse gebaseerd op willekeurige subsampling van genen toonde de robuustheid van DeepCC aan bij ontbrekende gegevens. Bovendien vingen de door DeepCC geleerde diepe kenmerken biologische eigenschappen op die geassocieerd zijn met verschillende moleculaire subtypen, waardoor een compactere distributie binnen subtypen en een betere scheiding tussen subtypen van patiëntmonsters mogelijk werd, en daardoor het aantal eerder niet-classificeerbare monsters aanzienlijk werd verminderd. Samengevat biedt DeepCC een nieuw kankerclassificatie-framework dat platformonafhankelijk is, robuust tegen ontbrekende gegevens en kan worden gebruikt voor voorspellingen op basis van enkele monsters, wat de klinische implementatie van moleculaire subtypering van kanker vergemakkelijkt.


Welke klasse geneesmiddelen heeft een zwarte doos waarschuwing gekregen voor zelfmoord?

Answer: In 2004 gaven de Europese en Amerikaanse autoriteiten een zwarte doos waarschuwing af voor antidepressiva waarin een verband werd aangegeven met een verhoogd risico op suïcidaliteit (suïcidale gedachten en gedrag) bij jongeren

De FDA "Black Box" waarschuwing over het suïciderisico van antidepressiva bij jongvolwassenen: meer schade dan voordeel

Echter, in het afgelopen decennium hebben steeds meer rapporten de daadwerkelijke geldigheid van de FDA-waarschuwing in twijfel getrokken, vooral gezien een daling in het voorschrijven van antidepressiva die gepaard ging met een toename van het aantal suïcidale gebeurtenissen bij mensen met ernstige depressie

In 2004 gaven de Europese en Amerikaanse autoriteiten een zwarte doos waarschuwing af voor antidepressiva waarin een verband werd aangegeven met een verhoogd risico op suïcidaliteit (suïcidale gedachten en gedrag) bij jongeren

In 2004 gaf de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) controversieel een zwarte doos waarschuwing uit dat antidepressiva geassocieerd waren met een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedragingen bij personen onder de 18 jaar.

De Amerikaanse Food and Drug Administration gaf in oktober 2004 een Black Box waarschuwing uit nadat placebogecontroleerde onderzoeken met antidepressiva een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedragingen vonden bij kinderen en adolescenten die antidepressiva gebruikten in vergelijking met placebo.

DOEL: Isotretinoïne (13-cis-retinoïnezuur), goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van acne, draagt een zwarte doos waarschuwing met betrekking tot het risico op depressie, zelfmoord en psychose.

Er is een afname geweest in het gebruik van antidepressieve therapie bij kinderen en adolescenten na de zwarte doos waarschuwing van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor het risico op zelfmoord.

Deze studie evalueert veranderingen in het gebruik van antidepressiva bij kinderen en adolescenten na de zwarte doos waarschuwing van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor een verhoogd risico op zelfmoord. Methode.

Sommige onderzoekers concludeerden vervolgens dat de Black Box waarschuwing ernstige onbedoelde gevolgen had; specifiek stelden zij dat de waarschuwing leidde tot minder gebruik van antidepressiva onder jongeren, wat leidde tot meer suïcides.

De FDA "Black Box" waarschuwing over het suïciderisico van antidepressiva bij jongvolwassenen: meer schade dan voordelen?

Op 10 juli 2008 stemde een wetenschappelijk adviescomité van de Food and Drug Administration dat er inderdaad een significante positieve associatie was tussen AED's en suïcidaliteit, maar stemde tegen het plaatsen van een zwarte doos waarschuwing op AED's voor suïcidaliteit.

Waarschuwingsplicht: de zwarte doos waarschuwing voor suïcidaliteit bij antidepressiva is empirisch gerechtvaardigd.

De Food and Drug Administration heeft recentelijk de zogenaamde "zwarte doos" op antidepressivaverpakkingen geïntroduceerd met als doel aandacht te vestigen op het mogelijke risico op zelfmoord onder adolescenten die behandeld worden met antidepressiva, met een waarschuwing dat het risico op zelfmoord hoger is bij het starten van een therapie of bij het aanpassen van de dosering.

In 2004 gaf de Food and Drug Administration (FDA) een "zwarte doos" waarschuwing uit voor antidepressiva bij kinderen en adolescenten, waarin werd gesteld dat deze geneesmiddelen suïcidaliteit kunnen verhogen, een term die zowel suïcidale gedachten als gedrag omvat, vooral in de eerste weken van de behandeling.

De Amerikaanse FDA heeft geëist dat antidepressiva een zwarte doos waarschuwing dragen dat er een risico kan zijn op suïcidale gedachten bij depressieve pediatrische patiënten die met deze medicijnen worden behandeld, en heeft recentelijk de waarschuwing uitgebreid tot personen tot 24 jaar.

DOELSTELLINGEN: Het bestuderen van voorschrijftrends voor antidepressiva in Hawai'i na de FDA zwarte doos waarschuwing over het mogelijke risico op zelfmoord bij kinderen en adolescenten.

De FDA koppelde recentelijk meldingen van bijwerkingen van suïcidale gedachten bij kinderen en adolescenten in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken aan selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en vereiste daardoor een wijziging in de etikettering die een zwarte doos waarschuwing bevatte over het gebruik van SSRI's voor alle leeftijdsgroepen.

Een andere hindernis voor nieuwe geneesmiddelen is de eis dat alle antidepressiva een zwarte doos waarschuwing dragen over het verhoogde risico op zelfmoord bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen, wat hun gebruik in deze populatie beperkt.

De kwaliteit van studies over psychofarmacologische therapie van depressieve stoornissen in de kindertijd en adolescentie is verbeterd sinds de «zwarte doos» waarschuwing van de FDA betreffende het optreden van suïcidaliteit onder behandeling met selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's).

De beslissing die in 2004 werd genomen door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om een zwarte doos waarschuwing te eisen op antidepressiva met betrekking tot het risico op suïcidaliteit bij jongvolwassenen blijft een controversieel onderwerp.

Regelgevende instanties van verschillende Europese landen en de Verenigde Staten hebben kritisch gekeken naar de mogelijke link tussen suïcidaliteit en het gebruik van antidepressiva bij kinderen en volwassenen, wat heeft geleid tot een FDA-richtlijn aan fabrikanten van alle antidepressiva om een 'zwarte doos' waarschuwing toe te voegen.


Welke zenuw is aangetast bij het carpale tunnelsyndroom?

Answer: Het carpale tunnelsyndroom (CTS) is een aandoening waarbij compressie van de nervus medianus resulteert in paresthesieën en pijn in de pols en hand.

Een echografische evaluatie van de carpale tunnel kan pathologische veranderingen van de nervus medianus beoordelen, secundaire oorzaken van CTS opsporen en helpen bij de chirurgische planning.

Het carpale tunnelsyndroom (CTS) is een aandoening waarbij compressie van de nervus medianus resulteert in paresthesieën en pijn in de pols en hand.

Alle patiënten ondergingen een echografie met meting van het oppervlak van de nervus medianus bij de ingang van de carpale tunnel en een electroneuromyografisch onderzoek van beide polsen.

ACHTERGROND: Het carpale tunnelsyndroom is een veelvoorkomende compressieneuropathie van de nervus medianus die pijn, gevoelloosheid en functionele stoornissen van de hand veroorzaakt.

SION: Open carpale tunnel release chirurgie is een effectieve procedure voor compressieneuropathie van de nervus medianus. Het sh

Carpale tunnel release chirurgie (CTRS) werd uitgevoerd en bij de stimulatiegroep van patiënten werden roestvrijstalen elektrodedraden geplaatst naast de nervus medianus proximaal van de chirurgische decompressieplaats voor onmiddellijke 1 uur 20 Hz bipolaire elektrische stimulatie.

ACHTERGROND: Het carpale tunnelsyndroom is een veelvoorkomende compressieneuropathie van de nervus medianus die pijn, gevoelloosheid en functionele stoornissen veroorzaakt.

Achtergrond: Het carpale tunnelsyndroom verwijst naar een verzameling symptomen die het gevolg zijn van compressie van de nervus medianus.

Deze bevindingen werden vertaald naar menselijke patiënten door het aantal heringerichte motorische eenheden in de door de nervus medianus geïnnerveerde thenarspieren te onderzoeken vóór en na carpale tunnel release chirurgie in een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Tunnel release chirurgie (CTRS) werd uitgevoerd en bij de stimulatiegroep van patiënten werden roestvrijstalen elektrodedraden geplaatst naast de nervus medianus proximaal van de chirurgische decompressieplaats voor onmiddellijke 1 uur 20 Hz bipolaire elektrische stimulatie. Onderwerpen

DOELSTELLINGEN: Het bieden van een kwantitatieve analyse van echografische metingen en mogelijke pathofysiologie van het carpale tunnelsyndroom door vergelijking van dwarsdoorsnede-oppervlakten van de nervus medianus, carpale tunnel en zenuw/tunnelindex en het verschil in echografische bevindingen tussen aangedane en niet-aangedane handen en tussen geslachten.

We bestudeerden de SSR opgewekt door elektrische stimulatie van de nervus medianus en registratie van de contralaterale handen bij 30 patiënten met carpale tunnelsyndroom (CTS) zonder klinische autonome tekenen en vergeleken de resultaten met de SSR bij 30 normale controles.

Dit patroon is consistent met compressie van zowel de voorste als achterste aspecten van de nervus medianus in de carpale tunnel omdat zenuwvezels verantwoordelijk voor thenar-, lumbricale- en vinger 2-functies in een voor-achter gradient binnen de distale nervus medianus liggen.

RESULTATEN: Vergelijking tussen normatieve (n=24) en abnormale handen (n=78) toonde het volgende: de gemiddelde proximale dwarsdoorsnede-oppervlakten van de nervus medianus, carpale tunnel en zenuw/tunnelindex van elektrodiagnostisch normatieve handen waren respectievelijk 10,941 mm², 192,43 mm² en 5,635%, terwijl die van abnormale handen respectievelijk 13,74 mm², 208,87 mm² en 6,693% waren, met statistisch significante verschillen voor alle (P<0,05).

Sympathische vasomotorische vezels van de nervus medianus zijn aangetast bij het carpale tunnelsyndroom.

De sympathische vasomotorische vezels van de nervus medianus werden geëvalueerd bij patiënten met carpale tunnelsyndroom en bij gezonde vrijwilligers met behulp van continue golf Doppler-echografie.

INLEIDING: Het carpale tunnelsyndroom is een neuropathie veroorzaakt door compressie van de nervus medianus binnen de carpale tunnel.

ACHTERGROND: Het carpale tunnelsyndroom (CTS) is een veelvoorkomende aandoening (prevalentie van 4%) waarbij de nervus medianus binnen de carpale tunnel wordt samengedrukt, wat resulteert in gevoelloosheid, tintelingen en pijn.

Achtergrond: Het carpale tunnelsyndroom verwijst naar een verzameling symptomen die het gevolg zijn van compressie van de nervus medianus a

Het carpale tunnelsyndroom treft meestal vrouwen tussen 40 en 60 jaar en presenteert zich typisch als paresthesie van de vingers, vooral ’s nachts, in de gebieden die door de nervus medianus worden bediend, soms geassocieerd met hypoesthesie en bewegingsmoeilijkheden.

Het carpale tunnelsyndroom: lokalisatie van geleidingsafwijkingen binnen het distale segment van de nervus medianus.

Locatie van verminderde sensorische geleiding van de nervus medianus bij het carpale tunnelsyndroom.

Het carpale tunnelsyndroom is de meest voorkomende beknellingsneuropathie, waarbij de nervus medianus ter hoogte van de pols wordt aangetast.


Welk medicijn, gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis, is een interleukine-1 receptorantagonist?

Answer: Anakinra is een orale interleukine-1 receptorantagonist die wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis.

Anakinra is een anti-IL-1RA die zich richt op IL-1β met een centrale rol bij het ontstaan van auto-inflammatoire ziekten

(1) Anakinra is een interleukine-1 receptorantagonist (IL-1ra), die interleukine-1 (IL-1), een eiwit betrokken bij ontsteking en gewrichtsafbraak geassocieerd met reumatoïde artritis (RA), blokkeert.

[De veiligheid van interleukine-1 receptorantagonist (anakinra) bij de behandeling van reumatoïde artritis].

Het gebruik van anakinra, een interleukine-1 receptorantagonist, bij de behandeling van reumatoïde artritis.

Een van deze moleculen is interleukine-1 receptorantagonist (Anakinra; Amgen Corp.).

INLEIDING: De anti-interleukine-1 receptorantagonist, anakinra, werd meer dan 12 jaar geleden goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA)

Anakinra, de recombinante vorm van IL-1 receptorantagonist (IL-1Ra), is goedgekeurd voor klinisch gebruik bij de behandeling van reumatoïde artritis als het geneesmiddel Kineret handelsmerk, maar moet dagelijks via subcutane injectie worden toegediend. Gen

ACHTERGROND: De werkzaamheid en veiligheid van anakinra, een recombinante humane interleukine 1 (IL1) receptorantagonist gebruikt bij reumatoïde artritis, is gedocumenteerd in vijf gerandomiseerde gecontroleerde st

Anakinra (Kineret), een recombinante vorm van humane interleukine-1 (IL-1) receptorantagonist, is goedgekeurd voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA) in combinatie met methotrexaat. Kineret

) Anakinra is een interleukine-1 receptorantagonist (IL-1ra), die interleukine-1 (IL-1), een eiwit betrokken bij ontsteking en gewrichtsafbraak geassocieerd met reumatoïde artritis (RA), blokkeert. (2) De ma

Het gebruik van verdere biologische middelen, de interleukine-1 receptorantagonist Anakinra, Atlizumab (MRA) die de receptor voor interleukine-6 blokkeert of Abatacept, een remmende ligand van het co-stimulerende T-celmembraanmolecuul CD28, blijft experimenteel en moet worden voorbehouden aan klinische studies.

Anakinra is een specifieke receptorantagonist van interleukine-1 die verschilt van de van nature voorkomende interleukine-1 receptorantagonist door de aanwezigheid van een methioninegroep.

Anakinra, een recombinante humane interleukine-1 (IL-1) receptorantagonist, is het eerste biologische middel dat is goedgekeurd om de pro-inflammatoire effecten van IL-1 bij patiënten met reumatoïde artritis te blokkeren.

ACHTERGROND: Anakinra, een interleukine-1 receptorantagonist en tocilizumab, een interleukine-6 receptorblokker, worden gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis.

De eerste IL-1 antagonist die werd goedgekeurd voor RA was Anakinra, een IL-1 receptorantagonist.

Twee gerandomiseerde, multicenter klinische onderzoeken met anakinra, een recombinante IL-1 receptorantagonist (rHHHuIL-1Ra), toonden aan dat toediening van anakinra met of zonder methotrexaat remissie (ACR 20) induceert bij 38-71% van de patiënten met RA.

Anakinra (Kineret) is een IL-1 receptorantagonist die de biologische activiteit van IL-1 blokkeert.

Interleukine 1 receptorantagonist anakinra verbetert de functionele status bij patiënten met reumatoïde artritis.

Deze studie evalueerde het voordeel van anakinra, een humane recombinante vorm van interleukine 1 receptorantagonist, op de functionele status van patiënten met actieve reumatoïde artritis (RA) ondanks het gebruik van maximaal verdragen doses methotrexaat (MTX).M

DOEL: De veiligheid van anakinra (een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist) evalueren in een grote populatie patiënten met reumatoïde artritis (RA), typisch voor die in de klinische praktijk.M

Anakinra, een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist, biedt een nieuwe krachtige behandeling voor reumatoïde artritis (RA).

Anakinra is een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist (IL-1ra) die recent door de FDA is goedgekeurd als nieuwe therapie voor patiënten met reumatoïde artritis.

[Behandeling van reumatoïde artritis met anakinra, een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist].

Veiligheid van anakinra, een recombinante interleukine-1 receptorantagonist (r-metHuIL-1ra), bij patiënten met reumatoïde artritis en vergelijking met anti-TNF-alfa middelen.

DOEL: Interleukine-1 receptorantagonist (IL-1Ra) is een nieuwe optie onder biotherapieën tegen reumatoïde artritis (RA). HET DOEL: van deze review is het herhalen van de rationale voor het gebruik van IL-1Ra en het analyseren van de beschikbare resultaten in de huidige literatuur. HUIDIGE KENNIS EN BELANGRIJKE PUNTEN: Pathofysiologische gegevens van RA geven een specifieke positie aan IL-1 als een potentieel doelwit voor immuno

Anakinra (Kineret) is het eerste biologische geneesmiddel dat specifiek is ontwikkeld als een interleukine (IL)-1 receptorantagonist (Ra) en is afgeleid van een endogene IL-1Ra.

Anakinra, een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist (r-metHuIL-1ra), bij patiënten met reumatoïde artritis: een grote, internationale, multicenter, placebogecontroleerde studie.

DOEL: De veiligheid van anakinra (een recombinante humane interleukine-1 receptorantagonist) evalueren in een grote populatie patiënten met reumatoïde artritis (RA), typisch voor die in de klinische praktijk. METHODEN: In totaal werden 1.414 patiënten willekeurig toegewezen aan behandeling met 100 mg anakinra of placebo, dagelijks toegediend via sub

DOEL: De werkzaamheid en veiligheid beoordelen van 100 mg dagelijkse anakinra (Kineret), een recombinante vorm van de van nature voorkomende interleukine 1 receptorantagonist, plus methotrexaat (MTX) bij het verminderen van de tekenen en symptomen van reumatoïde artritis (RA). METHODEN: Patiënten met actieve RA (n = 506) ondanks de huidige behandeling met MTX werden opgenomen in deze multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie.

[Interleukine-1 receptorantagonist anakinra (Kineret) voor de behandeling van reumatische artritis].


Herpesvirussen hebben wat voor soort genoom?

Answer: De Herpesviridae zijn een familie van virussen die een groot genoom hebben van lineair, dubbelstrengs DNA (> 120 kb)

Herpes simplex virus 1 (HSV-1) en HSV-2 zijn kernreplicerende virussen die bestaan uit een dubbelstrengs DNA-genoom

Vectoren afgeleid van herpes simplex virus bieden een middel voor genafgifte aan postmitotische neuronen. Het virus wordt gemakkelijk opgenomen bij zenuweinden, passeert via snelle retrograde en anterograde transport binnen neuronen, en wordt selectief overgedragen over synapsen, waardoor het toegang krijgt van de periferie tot de hersenen. Dit virus kan in sommige neuronen een latente toestand binnengaan, waar het bestaat als een episomaal element in de kern en transcriptioneel actief is in verminderde mate. In deze toestand is het virus blijkbaar goedaardig en kan het stabiele expressie van vreemde genen bewerkstelligen. Het grote (150 kb) genoom van dit dubbelstrengs virus is volledig gesequenced

De Herpesviridae zijn een familie van virussen die een groot genoom hebben van lineair, dubbelstrengs DNA (> 120 kb)

Herpesvirussen hebben grote dubbelstrengs lineaire DNA-genomen die gevormd worden door sitespecifieke knip van complexe concatemerische tussenproducten.

ACHTERGROND: Herpes Simplex virus types 1 en 2 zijn omhulde virussen met een lineair dsDNA-genoom van ongeveer

Humaan cytomegalovirus (HCMV) is een dubbelstrengs DNA-virus met het grootste genoom (~235 kb) van de bekende humane herpesvirussen.

Sequentie-onafhankelijke nucleaire innate sensor ALR herkent episomale dsDNA-genomen van herpesvirussen zoals KSHV, EBV en HSV-1 in de geïnfecteerde celkernen, vormt een inflammasoomcomplex met ASC en procaspase-1, en verplaatst zich naar het cytoplasma wat leidt tot Caspase-1 en IL-1β generatie. IFI16 induceert ook

Jarenlang was het algemeen geaccepteerde model voor de replicatie van het dubbelstrengs DNA-genoom van herpes simplex virus type 1 (HSV-1) de initiële circulatie van lineaire moleculen in de celkern.

Herpes simplex virussen types 1 en 2 (HSV-1 en HSV-2) zijn dubbelstrengs DNA-virussen met een genoomgrootte van 152 kbp.

Herpes simplex virus heeft een lineair dubbelstrengs DNA-genoom met direct herhaalde terminale sequenties die nodig zijn voor knippen en verpakken van gerepliceerd DNA.

Zoals alle herpesvirussen heeft het virus een groot dubbelstrengs DNA-genoom binnen een icosaëdrische nucleocapside.

Herpesvirussen zijn grote dubbelstrengs DNA-dierlijke virussen met het onderscheidende vermogen om latente, levenslange infecties te vestigen.


Is liraglutide effectief voor gewichtsverlies?

Answer: Ja, liraglutide is effectief en goedgekeurd voor gewichtsverlies.

Liraglutide is goedgekeurd in een hogere dosering voor obesitas.

Deze meta-analyse vindt een significante vermindering van het lichaamsgewicht met orlistat (N = 10.435; ∆ -3,07 kg, 95% BI, -3,76 tot -2,37), phentermine plus topiramaat (N = 2985; ∆ -9,77 kg; 95% BI, -11,73 tot -7,81), lorcaserin (N = 16.856; ∆ -3,08 kg; 95% BI, -3,49 tot -2,66), naltrexon plus bupropion (N = 3239; ∆ -4,39 kg; 95% BI, -5,05 tot -3,72) en liraglutide (N = 4978; ∆ -5,25 kg; 95% BI, -6,17 tot -4,32), vergeleken met placebo (alle p < 0,00001).

CONCLUSIE: Bij patiënten met type 1 diabetes kan liraglutide een aanvulling op insuline zijn, met verbetering van de glykemische controle, gewichtsverlies en vermindering van de exogene insulinebehoefte en ernstige hypoglykemie.

Gegevens uit de meest recente meta-analyses tonen aan dat de algehele placebo-gesubstraheerde gewichtsvermindering (%) bij gebruik van anti-obesitasmiddelen gedurende ten minste 12 maanden varieert van 2,9% tot 6,8%; phentermine/topiramaat (-6,8%), liraglutide (-5,4%), naltrexon/bupropion (-4,0%), lorcaserin (-3,1%) en orlistat (-2,9%).

RESULTATEN: Momenteel heeft de FDA verschillende moleculen goedgekeurd voor de behandeling van obesitas, zowel als monotherapie als in combinatie. Farmacologische monotherapieën richten zich voornamelijk op één eiwitdoelwit en omvatten orlistat, lorcaserin en liraglutide, terwijl combinatiemoleculen een multitargetbenadering voorstellen en phentermine/topiramaat en naltrexon/bupropion omvatten.

Phentermine-topiramaat en liraglutide zijn geassocieerd met de hoogste kans op ten minste 5% gewichtsverlies.

Momenteel wordt hoge dosis liraglutide gebruikt voor gewichtsbeheersing bij niet-diabetische patiënten.

CONCLUSIES: Lage dosis liraglutide heeft nog steeds een hoge werkzaamheid bij gewichtsverlies bij Taiwanese mensen, vooral bij jongere leeftijdsgroepen.

ACHTERGROND: Liraglutide, een glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) analoog, heeft aangetoond pleiotrope effecten te bezitten, waaronder gewichtsverlies.

INLEIDING: Voor mensen met type 2 diabetes (T2DM) die onvoldoende worden gecontroleerd met orale antidiabetica (OAD's), hebben zowel gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) als real-world studies aangetoond dat intensivering van de behandeling met liraglutide effectieve glykemische controle, gewichtsverlies en een lager risico op hypoglykemie biedt in vergelijking met intensivering met insuline of extra OAD's.

Wijs regressieanalyse toonde aan dat de uitgangs-BMI en de eerdere insulinedosis positief geassocieerd waren met gewichtsverlies en dat de uitgangs-HbA1c positief geassocieerd was met de vermindering van HbA1c 2 jaar na introductie van liraglutide.CONC

controle (placebo, sitagliptine, glimepiride, dulaglutide, insuline glargine en NPH), resulteerde liraglutide in combinatie met metformine in significante verlagingen van HbA1c, lichaamsgewicht, nuchtere bloedglucose (FPG) en postprandiale bloedglucose (PPG), en vergelijkbare verlagingen van systolische en diastolische bloeddruk. Bovendien comb

Liraglutide (LIRA) behandeling wordt geassocieerd met dosisafhankelijke gewichtsvermindering. Hig

Liraglutide, een glucagon-achtig peptide (GLP-1) receptoragonist, heeft gunstige effecten getoond op glykemische controle en gewichtsverlies bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM). De me

Hier hebben we vastgesteld dat liraglutide geen GLP-1 producerende neuronen in de achterhersenen activeert, en dat het door liraglutide veroorzaakte gewichtsverlies bij ratten onafhankelijk was van GLP-1 receptoren (GLP-1R's) in de nervus vagus, area postrema en paraventriculaire kern.

Liraglutide wordt geassocieerd met gewichtsverlies en verlagingen van de systolische bloeddruk zijn waargenomen in klinische onderzoeken.

CONCLUSIES EN RELEVANTIE: Bij overgewichtige en obese deelnemers met type 2 diabetes resulteerde dagelijks subcutaan gebruik van liraglutide (3,0 mg), vergeleken met placebo, in gewichtsverlies over 56 weken.

CONCLUSIE: Liraglutide (als monotherapie of toegevoegd aan metformine) verminderde significant vetmassa en vetpercentage vergeleken met glimepiride bij patiënten met T2D.

CONCLUSIES: Bij adolescenten met obesitas leidde het gebruik van liraglutide (3,0 mg) plus leefstijltherapie tot een significant grotere vermindering van de BMI-standaarddeviatiescore dan placebo plus leefstijltherapie.

Vijf weken behandeling met de GLP-1 analoog liraglutide verbetert de glykemische controle en verlaagt het lichaamsgewicht bij personen met type 2 diabetes.

In het laatste geval werd het lichaamsgewicht verminderd in vergelijking met metformine plus glimepiride.


Wordt lorcaserine geassocieerd met een verhoogd kankerrisico?

Answer: De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) rapporteerde een verhoogd risico op kanker bij lorcaserine in de follow-up van de CAMELLIA-TIMI 61-studie. Echter, een daaropvolgende meta-analyse bevestigde het verhoogde kankerrisico bij lorcaserine niet, maar suggereert een trend in die richting, met een hogere incidentie van sommige subtypes zoals long- en alvleesklierkanker.

Wordt lorcaserine echt geassocieerd met een verhoogd risico op kanker? Een systematische review en meta-analyse.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) rapporteerde in februari 2020 een verhoogd risico op kanker bij lorcaserine in de follow-up van de CAMELLIA-TIMI 61-studie.

Van 11 onderzoeken, met in totaal 21.299 personen, werden vier studies opgenomen in de meta-analyse en rapporteerden 476 gevallen van kanker bij 10.342 proefpersonen in de lorcaserinegroep en 438 gevallen bij 9.429 personen die werden gerandomiseerd naar placebo (relatief risico [RR]: 1,08; 95% betrouwbaarheidsinterval [95% BI]: 0,96-1,23). Het resultaat werd sterk beïnvloed door de CAMELLIA-TIMI 61-studie. In deze studie had de lorcaserinegroep een hoger risico op long- en alvleesklierkanker, maar niet op dikkedarmkanker.

De huidige bewijslast bevestigt het verhoogde risico op kanker bij lorcaserine niet, maar suggereert een trend in die richting, met een hogere incidentie van sommige subtypes zoals long- en alvleesklierkanker.


Is Eflornithine en Sulindac effectief voor het voorkomen van progressie bij Familiaire Adenomateuze Polyposis?

Answer: Nee. In een klinische studie was de incidentie van progressie bij Familiaire Adenomateuze Polyposis niet significant lager met de combinatie van eflornithine en sulindac dan met elk van de geneesmiddelen afzonderlijk.

Eflornithine plus Sulindac voor Preventie van Progressie bij Familiaire Adenomateuze Polyposis

ACHTERGROND: De werkzaamheid en veiligheid van combinatietherapie met eflornithine en sulindac, vergeleken met elk geneesmiddel afzonderlijk, bij het vertragen van ziekteprogressie bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis zijn onbekend.

CONCLUSIES: In deze studie met patiënten met familiaire adenomateuze polyposis was de incidentie van ziekteprogressie niet significant lager met de combinatie van eflornithine en sulindac dan met elk geneesmiddel afzonderlijk.

Ziekteprogressie trad op bij 18 van de 56 patiënten (32%) in de eflornithine-sulindacgroep, 22 van de 58 (38%) in de sulindacgroep, en 23 van de 57 (40%) in de eflornithinegroep, met een hazard ratio van 0,71 (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,39 tot 1,32) voor eflornithine-sulindac vergeleken met sulindac (P = 0,29) en 0,66 (95% BI, 0,36 tot 1,24) voor eflornithine-sulindac vergeleken met eflornithine.

Conclusies: In deze studie met patiënten met familiaire adenomateuze polyposis was de incidentie van ziekteprogressie niet significant lager met de combinatie van eflornithine en sulindac dan met elk geneesmiddel afzonderlijk. (Financiering

ACHTERGROND: De werkzaamheid en veiligheid van combinatietherapie met eflornithine en sulindac, vergeleken met elk geneesmiddel afzonderlijk, bij het vertragen van ziekteprogressie bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis is

in deze studie met patiënten met familiaire adenomateuze polyposis was de incidentie van ziekteprogressie niet significant lager met de combinatie van eflornithine en sulindac dan met elk geneesmiddel afzonderlijk. (F


Welke kanker kan worden behandeld met Darolutamide?

Answer: Darolutamide wordt gebruikt voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

Onlangs heeft de ontwikkeling van 3 nieuwe androgenereceptorantagonisten van de tweede generatie (enzalutamide, apalutamide en darolutamide) het behandelingslandschap van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker veranderd.

CONCLUSIE: Onze resultaten ondersteunen een gelijkwaardige werkzaamheid en een vergelijkbaar risico op bijwerkingen tussen apalutamide, enzalutamide en darolutamide, wat het gebruik van deze antiandrogene middelen bij nmCRPC met een hoog risico op progressie ondersteunt.

Bovendien resulteerde de combinatie van BAY 1895344 met de nieuwe, niet-steroïde androgenereceptorantagonist darolutamide in een significant verbeterde antitumoreffectiviteit vergeleken met respectievelijke monotherapieën bij hormoonafhankelijke prostaatkanker, en toevoeging van EBRT leidde tot een nog verder verbeterde antitumoreffectiviteit.

De antiandrogene therapieën apalutamide en darolutamide kwamen respectievelijk in 2018 en 2019 in de kliniek voor de behandeling van castratieresistente prostaatkanker (CRPC).

Dit is verder bevestigd door de recente FDA-goedkeuring van de andere twee androgenereceptorantagonisten van de tweede generatie, apalutamide en darolutamide, voor de behandeling van prostaatkanker.

De antiandrogene geneesmiddelen van de volgende generatie, XTANDI (enzalutamide), ZYTIGA (abirateronacetaat), ERLEADA (apalutamide) en NUBEQA (darolutamide) verlengen de overlevingstijd en verbeteren de kwaliteit van leven bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.

ACHTERGROND: Darolutamide is recentelijk goedgekeurd voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

Meerdere middelen, waaronder abirateron, enzalutamide, apalutamide, darolutamide, docetaxel, cabazitaxel, radium-223 en sipuleucel-T, zijn goedgekeurd voor gevorderde prostaatkanker.

CONCLUSIES: NSAAs verbeteren de overleving bij hoogrisico nmCRPC. Apalutamide en enzalutamide kunnen leiden tot verbeterde oncologische uitkomsten. Darolutamide kan minder bijwerkingen veroorzaken. Fase IV-gegevens zijn nodig om deze bevindingen te valideren.

Darolutamide voor de behandeling van castratieresistente prostaatkanker.

Darolutamide is een nieuw, niet-steroïde androgenereceptor (AR)-signaalremmer. Het dient als een antiandrogeen van de tweede generatie en is momenteel geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC).

ACHTERGROND: Darolutamide, een structureel onderscheidende androgenereceptorremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van mannen met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC), is aangetoond dat het de metastasevrije overleving verhoogt bij mannen met nmCRPC vergeleken met placebo.

Budgetimpactanalyse van darolutamide voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

ACHTERGROND: Darolutamide, een androgenereceptorantagonist met een onderscheidende moleculaire structuur, verlengde significant de metastasevrije overleving versus placebo in de fase III ARAMIS-studie bij mannen met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC).

ACHTERGROND: Darolutamide is een structureel onderscheidende androgenereceptorremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van niet-gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker.

Darolutamide bij niet-gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker.

ACHTERGROND: Darolutamide, een orale androgenereceptorremmer, is goedgekeurd voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC), gebaseerd op significante verbeteringen in metastasevrije overleving (MFS) in de ARAMIS klinische t

Op basis van positieve resultaten in de fase III ARAMIS-studie is darolutamide recentelijk goedgekeurd in de VS voor de behandeling van mannen met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

Hier evalueren we de activiteit van darolutamide bij enzalutamide-resistente castratieresistente prostaatkanker (CRPC) evenals bij AR-mutaties die zijn gedetecteerd bij patiënten na behandeling met enzalutamide, abirateron of bicalutamide.

Voor niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker toonden recente fase III placebo-gecontroleerde onderzoeken met enzalutamide, apalutamide en darolutamide allemaal voordelen in het verbeteren van de metastasevrije overleving.

Darolutamide voor castratieresistente prostaatkanker.

De resultaten van een recente gerandomiseerde fase 3 klinische studie tonen aan dat de androgenereceptorantagonist darolutamide de metastasevrije overleving verbetert bij mannen met niet-gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker, vergeleken met placebo.

Vergelijkende werkzaamheid van apalutamide, darolutamide en enzalutamide voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: een systematische review en netwerkmeta-analyse.

INLEIDING: Studies met apalutamide, enzalutamide of darolutamide hebben verbeterde metastasevrije overlevingspercentages (MFS) aangetoond, waardoor clinici voor een dilemma staan om een van deze middelen te kiezen voor niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC).

ACHTERGROND EN DOELSTELLINGEN: Darolutamide is een nieuwe androgenereceptor (AR) antagonist die is goedgekeurd voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC).

Apalutamide, enzalutamide en darolutamide voor niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: een systematische review en netwerkmeta-analyse.

Apalutamide en enzalutamide lijken effectievere middelen te zijn voor de behandeling van nmCRPC, terwijl darolutamide het meest gunstige tolerantieprofiel lijkt te hebben.

Darolutamide: een overzicht bij niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker.

In de cruciale multinationale fase 3 ARAMIS-studie bij mannen met nmCRPC verlengde darolutamide (+ ADT) significant de metastasevrije overleving (MFS) ten opzichte van placebo plus voortdurende androgeendeprivatietherapie (ADT) bij de primaire analyse en de algehele overleving (OS) bij de definitieve OS-analyse en werd over het algemeen goed verdragen bij verlengde follow-up.

De fase III ARAMIS-studie toont aan dat de androgenereceptorantagonist darolutamide de metastasering bij mannen met castratieresistente prostaatkanker met een mediaan van 22 maanden vertraagt vergeleken met placebo.

Sinds 2018 zijn apalutamide, darolutamide en enzalutamide goedgekeurd voor de behandeling van mannen met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (M0CRPC).

Apalutamide, enzalutamide en recentelijk darolutamide (nieuwe androgenereceptorantagonisten) zijn goedgekeurd voor niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC).


Welke kankers kunnen worden behandeld met Selpercatinib?

Answer: Selpercatinib is recent goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker, RET-fusie-positieve schildklierkanker en RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker.

ACHTERGROND: Selpercatinib (LOXO-292) en pralsetinib (BLU-667) zijn zeer krachtige RET-selectieve proteïne tyrosine kinase remmers (TKI's) voor de behandeling van gevorderde RET-veranderde schildklierkankers en niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Op basis van resultaten uit de fase I/II LIBRETTO-001 studie is selpercatinib recent goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker, RET-fusie-positieve schildklierkanker en RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker.

De FDA heeft selpercatinib goedgekeurd, de eerste gerichte therapie voor RET-veranderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en bepaalde typen schildklierkanker.

INLEIDING: Nieuwe rearranged in transfection (RET)-specifieke tyrosine kinase remmers (TKI's) zoals selpercatinib (LOXO-292) hebben ongekende effectiviteit getoond in tumoren positief voor RET-fusies of mutaties, met name RET-fusie-positieve NSCLC en RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker (MTC).

Neoadjuvante selpercatinib voor gevorderde medullaire schildklierkanker.

Recentelijk zijn zeer krachtige selectieve RET-remmers van de volgende generatie klinisch gevalideerd, en selpercatinib is recent goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor gevorderde MTC.

DOEL: Selpercatinib en pralsetinib induceren diepe en duurzame responsen bij patiënten met gevorderde RET-fusie-positieve long- en schildklierkanker.

CONCLUSIES: In deze fase 1-2 studie toonde selpercatinib duurzame werkzaamheid met voornamelijk laaggradige toxiciteit bij patiënten met medullaire schildklierkanker, met en zonder eerdere behandeling met vandetanib of cabozantinib.

Overwinnen van MET-afhankelijke resistentie tegen selectieve RET-remming bij patiënten met RET-fusie-positieve longkanker door combinatie van selpercatinib met crizotinib.

Op 8 mei 2020 verleende de Food and Drug Administration versnelde goedkeuring aan selpercatinib voor 1) volwassen patiënten met gemetastaseerde RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC), 2) volwassen en pediatrische patiënten van ≥12 jaar met gevorderde of gemetastaseerde RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker (MTC) die systemische therapie nodig hebben, en 3) volwassen en pediatrische patiënten van ≥12 jaar met gevorderde of gemetastaseerde RET-fusie-positieve schildklierkanker die systemische therapie nodig hebben en die radioactief jodium-resistent zijn (indien radioactief jodium passend is). De goedkeuring werd verleend op basis van klinisch belangrijke

resultaten uit de fase I/II LIBRETTO-001 studie, selpercatinib is recent goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkanker, RET-fusie-positieve schildklierkanker en RET-gemuteerde medullaire schildklierkanker. Dit artikel

Selpercatinib, een nieuw, zeer selectief en krachtig remmer van RET, toonde klinisch betekenisvolle antitumoractiviteit met beheersbare toxiciteit bij zwaar voorbehandelde en therapie-naïeve RET-fusie-positieve niet-kleincellige longkankerpatiënten in een fase I/II klinische studie.

C). RET-selectieve remmers selpercatinib (LOXO-292) en pralsetinib (BLU-667) hebben recent gunstige antitumoractiviteit en veiligheidsprofielen aangetoond bij gevorderde RET-fusie-positieve NSCLC, en beiden zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor deze indicatie.

LIBRETTO-431 (NCT04194944) is een gerandomiseerde, wereldwijde, multicenter, open-label fase III studie die selpercatinib vergelijkt met carboplatine of cisplatine en pemetrexed chemotherapie met of zonder pembrolizumab bij therapie-naïeve patiënten met lokaal gevorderde/gemetastaseerde RET-fusie-positieve niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker.

Selpercatinib is een zeer selectieve RET-kinaseremmer die recent door de FDA is goedgekeurd voor long- en schildklierkankers met activerende RET-genfusies en mutaties.

ACHTERGROND: Selpercatinib (LOXO-292) en pralsetinib (BLU-667) zijn zeer krachtige RET-selectieve proteïne tyrosine kinase remmers (TKI's) voor de behandeling van gevorderde RET-veranderde schildklierkankers en niet-kleincellige longkanker.

CONCLUSIES: Selpercatinib had duurzame werkzaamheid, inclusief intracraniële activiteit, met voornamelijk laaggradige toxiciteit bij patiënten met RET-fusie-positieve NSCLC die eerder platinum-gebaseerde chemotherapie hadden ontvangen en bij patiënten die eerder niet behandeld waren.


Wat is het doel van Volanesorsen?

Answer: Volanesorsen is een antisense oligonucleotide van de tweede generatie dat de transcriptie/vertaling van apoC-III (apolipoproteïne C-III) remt en recentelijk in Europa is goedgekeurd voor de behandeling van Familiale Chylomicronemie Syndroom (FCS).

Behandeling met Volanesorsen, een 2'-O-Methoxyethyl-gemodificeerd antisense oligonucleotide gericht op APOC3

Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van antisense remming van apolipoproteïne C-III met volanesorsen bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie.

Volanesorsen is een antisense oligonucleotide van de tweede generatie dat de transcriptie/vertaling van apoC-III remt en recentelijk in Europa is goedgekeurd voor de behandeling van Familiale Chylomicronemie Syndroom (FCS).

Volanesorsen is een antisense oligonucleotide (ASO) remmer van apoC3, die triglyceriden (TG) niveaus met 70-80% verlaagt en waarvan is aangetoond dat het ook het aantal pancreatitisgevallen vermindert, het welzijn verbetert bij FCS, en TG's verlaagt en insulineresistentie verbetert bij FPLD.

Volanesorsen gericht op apoC-III heeft reducties in plasmatische TG-niveaus tot 90% laten zien.

BELANGRIJKE BEVINDINGEN: Er komt nu bewijs dat volanesorsen, een antisense oligonucleotide medicijn van de tweede generatie dat zich richt op ApoCIII boodschapper-RNA, leidt tot verlagingen van TG bij patiënten met familiaal chylomicronemie syndroom, ernstige hypertriglyceridemie en metabole dyslipidemie met type 2 diabetes, wat de hypothese ondersteunt dat ApoCIII een krachtige remmer is van LPL, en wanneer verminderd, kan de endogene klaring van TRL's resulteren in substantiële verlagingen van TG-niveaus.

DOELSTELLING: Het bepalen van de effecten van volanesorsen (ISIS 304801), een antisense remmer van de tweede generatie 2'-O-methoxyethyl chimere antisense remmer van apolipoproteïne (apo)C-III, op triglyceriden (TG) niveaus en insulineresistentie bij patiënten met type 2 diabetes.

Varianten. Als zodanig is apoC-III erkend als een potentieel therapeutisch doelwit voor patiënten met ernstige hypertriglyceridemie, waarbij een van de meest veelbelovende apoC-III-gerichte geneesmiddelen, volanesorsen, recentelijk fase III heeft doorlopen.

Volanesorsen is een antisense oligonucleotide dat de productie van Apo C-III remt, welke cruciaal is in de regulatie van TG-metabolisme omdat het lipoproteïne lipase (LPL) en hepatische lipase activiteit remt, maar ook de hepatische opname van TG-rijke deeltjes.

Er zijn enkele nieuwe geneesmiddelen in aantocht, zoals volanesorsen (dat zich richt op apolipoproteïne C-III), pemafibraat en anderen.

Volanesorsen is een experimenteel antisense oligonucleotide dat de translatie van Apo-CIII mRNA remt, waardoor de plasmatische niveaus van Apo-CIII en triglyceriden aanzienlijk worden verlaagd.

ACHTERGROND: Volanesorsen, een experimentele remmer van apoC-III synthese, verlaagde triglyceriden niveaus significant in klinische onderzoeken bij patiënten met familiaal chylomicronemie syndroom (FCS), een zeldzame genetische aandoening gekenmerkt door uitgesproken chylomicronemie die leidt tot een spectrum aan symptomen, waaronder terugkerende buikpijn en episodes van potentieel fatale acute pancreatitis (AP). DOEL: Het bepalen van het effect van volanesorsen op de ziektelast bij patiënten met FCS. Methoden: ReFOCUS was een retrospectieve wereldwijde webgebaseerde enquête open voor patiënten met FCS die volanesorsen ≥3 maanden ontvingen in een open

In een open-label studie met drie patiënten met dit syndroom leidde antisense-gemedieerde remming van hepatisch APOC3 mRNA met volanesorsen tot verlaagde plasmatische apolipoproteïne C-III en triglyceriden niveaus.

Volanesorsen (Waylivra®), een antisense oligonucleotide remmer van apolipoproteïne CIII (apoCIII) mRNA, wordt ontwikkeld door Ionis Pharmaceuticals via haar dochteronderneming Akcea Therapeutics, voor de behandeling van familiaal chylomicronemie syndroom (FCS), hypertriglyceridemie en familiaire partiële lipodystrofie (FPL).

Recentelijk is volanesorsen als veelbelovende ApoIII remmer aangetoond het lipidenprofiel te verbeteren bij patiënten met diabetische dyslipidemie.

Het antisense oligonucleotide (ASO) tegen APOC3 mRNA volanesorsen (voorheen ISIS 304801, ISIS-ApoCIIIRx en IONIS-ApoCIIIRx) verlaagt krachtig zowel de productie van apoC-III als triglyceriden concentraties en wordt momenteel geëvalueerd in fase 3 onderzoeken.

Het antisense oligonucleotide (ASO) tegen APOC3 mRNA volanesorsen (voorheen ISIS 304801, ISIS-ApoCIIIRx en IONIS-ApoCIIIRx) verlaagt krachtig zowel de productie van apo-CIII als triglyceriden concentraties en wordt momenteel geëvalueerd in fase 3 onderzoeken.

Het is echter onduidelijk of glycosylering van apoC-III invloed heeft op de klaring van TRL (triglyceriden-rijke lipoproteïnen) en of apoC-III antisense therapie (volanesorsen) de distributie van apoC-III glycoformen beïnvloedt.


Roflumilast Crème is effectief voor welke ziekte?

Answer: Roflumilast Crème is aangetoond effectief te zijn bij psoriasis.

ACHTERGROND: Systemische orale fosfodiësterase type 4 (PDE-4) remmers zijn effectief gebleken bij de behandeling van psoriasis. Roflumilast crème bevat een PDE-4 remmer die wordt onderzocht voor de lokale behandeling van psoriasis.

Onderzoek naar Roflumilast Crème bij Chronische Plaque Psoriasis.

CONCLUSIES: Roflumilast crème, eenmaal daags toegediend op de aangedane gebieden van psoriasis, was superieur aan de basiscrème in het bereiken van een heldere of bijna heldere toestand na 6 weken. Langere en grotere onderzoeken zijn nodig om de duurzaamheid en veiligheid van roflumilast bij psoriasis te bepalen.

Roflumilast Crème verbetert tekenen en symptomen van plaque psoriasis: Resultaten van een fase 1/2a gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Achtergrond: Roflumilast crème (ARQ-151) is een zeer krachtige, selectieve fosfodiësterase-4 remmer in ontwikkeling voor eenmaal daagse lokale behandeling van chronische plaque psoriasis.

Conclusie: Roflumilast crème was veilig en zeer effectief bij doseringen van 0,5% en 0,15% en vertegenwoordigt een potentiële nieuwe eenmaal daagse lokale therapie voor de behandeling van chronische plaque psoriasis.

Bij chronische plaque psoriasis verhoogde roflumilast crème veilig de kans op een heldere of bijna heldere toestand na 6 weken.

BRONVERMELDING: Lebwohl MG, Papp KA, Stein Gold L, et al. Trial of roflumilast cream for chronic plaque psoriasis. N Engl J Med. 2020;383:229-39. 32668113.

CONCLUSIES: Lokale behandeling met crèmeformuleringen van de PDE4-remmers roflumilast en TAK-084 verminderde ontsteking, gemeten als een verandering in de dikte van de huidinfiltratie, en verminderde de ernst van psoriasis.


Beschrijf het werkingsmechanisme van Givosiran.

Answer: Givosiran is een aminolevulinaatsynthase 1 (ALAS1)-gerichte small interfering RNA (siRNA) die covalent is gekoppeld aan een ligand om specifieke aflevering van de siRNA aan hepatocyten mogelijk te maken. Dit resulteert in downregulatie van ALAS1 mRNA en voorkomt de ophoping van neurotoxische δ-aminolevulinezuur en porfobilinogeen niveaus die geassocieerd zijn met acute porfyrie-aanvallen.

Givosiran werkt als een conventionele siRNA om RNA-interferentie (RNAi)-gemedieerde genstillegging op delta-ALA synthase 1 (ALAS1) te activeren, waardoor ALA- en PBG-metabolieten terugkeren naar het fysiologische niveau om verdere neurotoxiciteit te verminderen.

Givosiran is een small interfering ribonucleïnezuur middel dat recentelijk in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de behandeling van acute hepatische porfyrie (AHP).

Givosiran (Givlaari™) is een aminolevulinaatsynthase 1 (ALAS1)-gerichte small interfering RNA (siRNA) die covalent is gekoppeld aan een ligand om specifieke aflevering van de siRNA aan hepatocyten mogelijk te maken. Dit resulteert in downregulatie van ALAS1 mRNA en voorkomt de ophoping van neurotoxische δ-aminolevulinezuur en porfobilinogeen niveaus die geassocieerd zijn met acute porfyrie-aanvallen.

Een aantal RNA-medicijnen zijn goedgekeurd voor medisch gebruik, waaronder aptameren (bijv. pegaptanib) die mechanistisch op eiwitdoelen werken en small interfering RNA's (bijv. patisiran en givosiran) en antisense oligonucleotiden (bijv. inotersen en golodirsen) die direct interfereren met RNA-doelen.

Na een reis van twee decennia vanaf de ontdekking zijn twee goedkeuringen van siRNA-therapeutica, ONPATTRO® (patisiran) en GIVLAARI™ (givosiran), behaald door Alnylam Pharmaceuticals. Het herzien van de lange termijn

Givosiran, een andere RNAi-therapie die 5-aminolevulinezuursynthase target, is positief getest bij acute intermitterende porfyrie in fase 1/2 en lopende fase 3 onderzoeken.

van RNA-medicijnen zijn goedgekeurd voor medisch gebruik, waaronder aptameren (bijv. pegaptanib) die mechanistisch op eiwitdoelen werken en small interfering RNA's (bijv. patisiran en givosiran) en antisense oligonucleotiden (bijv. inotersen en golodirsen) die direct interfereren met RNA-doelen. Verder, gui

In november 2019 werd givosiran het tweede small interfering RNA (siRNA)-gebaseerde medicijn dat goedkeuring kreeg van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Het is ontwikkeld voor de behandeling van acute intermitterende porfyrie (AIP), een aandoening die wordt gekenmerkt door levensbedreigende acute neuroviscerale aanvallen.

osynthese. Givosiran is een experimenteel RNA-interferentie therapeutisch middel dat de hepatische ALAS1-synthese remt. METHODEN: We voerden een fase 1 onderzoek uit met givosiran bij patiënten met acute in

porfyrie. Givosiran, een RNA-interferentie therapie, remt de expressie van ALAS1. METHODEN: In deze dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 studie werden symptomatische patiënten met acute hepatische porfyrie willekeurig toegewezen om subcutane givosiran (2,5 mg per kilogram lichaamsgewicht) of placebo te ontvangen.

State-of-the-art small interfering RNA (siRNA) therapeutica zoals givosiran en fitusiran zijn opgebouwd uit drie variabele componenten: een volledig gemodificeerde RNA-kern die metabolische stabiliteit biedt, een targeterende groep die opname door doelcellen medieert, en een linker.

Nieuwe behandelingsopties omvatten givosiran (siRNA) om ALA synthase-1 (ALAS1) en het boodschapper-RNA van PBGD (PBGD mRNA) te downreguleren, afgeleverd aan de levercellen van patiënten met AIP.

Beheer van AIP omvat bewustwording en het vermijden van triggerfactoren, infusies van hemin bij ernstige acute aanvallen, en indien geïndiceerd voor chronische suppressieve therapie, onderhoudsbehandeling met hemin of givosiran, een small interfering RNA-molecuul dat ALA synthase 1-transcripten antagoniseert.


Is Olaparib effectief voor prostaatkanker?

Answer: Ja, olaparib is aangetoond effectief te zijn voor de behandeling van prostaatkanker. Olaparib leidde tot stabiele ziekte of tumorregressies bij prostaatkankerpatiënten.

Daarnaast zijn fase III-studies bij borstkanker, maagkanker en alvleesklierkanker gaande/gepland, en worden fase I/II-onderzoeken uitgevoerd bij andere maligniteiten, waaronder prostaatkanker, niet-kleincellige longkanker, Ewing-sarcoom en gevorderde kanker.

In een fase II-studie ontdekten onderzoekers dat de PARP-remmer olaparib leidde tot stabiele ziekte of tumorregressies bij patiënten met gevorderde borstkanker, eierstokkanker, alvleesklierkanker en prostaatkanker die drager waren van germinale mutaties in BRCA1 of BRCA2.

Toelatingseisen omvatten eierstokkanker die resistent was tegen eerdere platinumbehandeling; borstkanker met ≥ drie chemotherapieschema's voor metastatische ziekte; alvleesklierkanker met eerdere behandeling met gemcitabine; of prostaatkanker met progressie tijdens hormonale en één systemische therapie.

De tumorresponsratio was 26,2% (78 van 298; 95% BI, 21,3 tot 31,6) in totaal en respectievelijk 31,1% (60 van 193; 95% BI, 24,6 tot 38,1), 12,9% (acht van 62; 95% BI, 5,7 tot 23,9), 21,7% (vijf van 23; 95% BI, 7,5 tot 43,7) en 50,0% (vier van acht; 95% BI, 15,7 tot 84,3) bij eierstok-, borst-, alvleesklier- en prostaatkanker. Stabiele ziekte ≥ 8 weken werd waargenomen bij 42% van de patiënten (95% BI, 36,0 tot 47,4), waaronder 40% (95% BI, 33,4 tot 47,7), 47% (95% BI, 34,0 tot 59,9), 35% (95% BI, 16,4 tot 57,3) en 25% (95% BI, 3,2 tot 65,1) van degenen met respectievelijk eierstok-, borst-, alvleesklier- of prostaatkanker.

Het wordt steeds duidelijker dat er moleculair verschillende subtypen zijn van diverse veelvoorkomende kankers, waarvoor verschillende therapeutische benaderingen nodig zijn voor elk subtype, bijvoorbeeld het gebruik van monoklonale antilichamen (trastuzumab en cetuximab) bij HER2-positieve borstkanker en wild-type KRAS-darmkanker; tyrosinekinaseremmers (imatinib, gefitinib, erlotinib en crizotinib) bij chronische myeloïde leukemie, gastro-intestinale stromale tumoren en niet-kleincellige longkanker en intracellulaire middelen (vemurafenib en olaparib) bij gemetastaseerd kwaadaardig melanoom en eierstok-, borst- en prostaatkanker.

Olaparib, een van de meest bestudeerde PARP-remmers, heeft activiteit aangetoond in BRCA1/2(MUT+) en BRCA-achtige sporadische eierstok- en borstkankers, en ziet er veelbelovend uit bij prostaat- en alvleesklierkanker.

Prostaatkankercellen die samen werden behandeld met de HDAC-remmer suberoylanilidehydroxaminezuur (SAHA) en de PARP-remmer olaparib, toonden een synergistische afname van de celviabiliteit vergeleken met behandeling met één middel (combinatie-index < 0,9), terwijl normale prostaatcellen dit niet deden.

DNA-hersteldefecten en Olaparib bij metastatische prostaatkanker.

Een fase II-studie van de PARP-remmer olaparib (AstraZeneca) bij kankerpatiënten met erfelijke BRCA1- en BRCA2-genmutaties bevestigde eerdere resultaten die klinisch voordeel lieten zien bij gevorderde borstkanker en eierstokkanker, en toonde bewijs van effectiviteit tegen alvleesklier- en prostaatkanker.

ACHTERGROND: Prostaatkanker is een heterogene ziekte, maar huidige behandelingen zijn niet gebaseerd op moleculaire stratificatie. We stelden de hypothese op dat metastatische, castratie-resistente prostaatkankers met DNA-hersteldefecten zouden reageren op poly(adenosinetrifosfaat [ADP]-ribose) polymerase (PARP)-remming met olaparib.METHODEN: We voerden een fase 2-studie uit waarbij patiënten met metastatische, castratie-resistente prostaatkanker werden behandeld met olaparib-tabletten in een dosis van 400 mg twee keer per dag.

Het uitschakelen van RAD51 maakte prostaatkankercellen gevoeliger voor SAHA en olaparib alleen. Gezamenlijke behandeling met HDAC-remmers en PARP-remmers verlaagde de expressie van HR-gerelateerde eiwitten en verhoogde gelijktijdig DNA-schade, wat resulteerde in celdood van prostaatkankercellen.

De specificiteit van de biomarkerreeks was 94%. Anemie (bij 10 van de 50 patiënten [20%]) en vermoeidheid (bij 6 [12%]) waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4, bevindingen die overeenkomen met eerdere studies van olaparib.CONCLUSIES: Behandeling met de PARP-remmer olaparib bij patiënten van wie de prostaatkankers niet langer reageerden op standaardbehandelingen en die defecten hadden in DNA-herstelgenen leidde tot een hoge responsratio.

INTERPRETATIE: Olaparib heeft antitumorale activiteit tegen metastatische castratie-resistente prostaatkanker met DDR-genafwijkingen, wat de implementatie van genomische stratificatie van metastatische castratie-resistente prostaatkanker in de klinische praktijk ondersteunt.

CONCLUSIES: Bij mannen met metastatische castratie-resistente prostaatkanker die ziekteprogressie hadden tijdens behandeling met enzalutamide of abirateron en die afwijkingen hadden in genen die een rol spelen bij homologe recombinatieherstel, werd olaparib geassocieerd met een langere progressievrije overleving en betere respons- en patiëntgerapporteerde uitkomstmaten dan enzalutamide of abirateron.

Olaparib is een extra optie voor tweede- en derdelijnsbehandeling bij patiënten met afwijkingen in BRCA1, BRCA2 en ATM.

In deze review beschrijven we de huidige therapieën voor mCRPC, de rationale voor anti-PARP-therapieën, de farmacologie van olaparib voor prostaatkanker, klinische studies van olaparib voor mCRPC, onze klinische ervaring met olaparib voor prostaatkanker in een uitgebreid kankercentrum, en toekomstige richtingen voor olaparib bij de behandeling van mCRPC.

Olaparib, een poly(ADP-ribose) polymerase-remmer, heeft een verbetering aangetoond in de mediane progressievrije overleving (PFS) bij geselecteerde patiënten met metastatische castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC).

Activiteit van durvalumab plus olaparib bij metastatische castratie-resistente prostaatkanker bij mannen met en zonder DNA-schadeherstelmutaties.

ACHTERGROND: Patiënten met metastatische castratie-resistente prostaatkanker en mutaties in homologe recombinatieherstel (HRR) hebben een betere respons op behandeling met de poly(ADP-ribose) polymerase-remmer olaparib dan patiënten zonder HRR-mutaties.

De TOPARP-A klinische studie toonde aan dat de PARP-remmer olaparib een effectieve strategie kan zijn voor de behandeling van prostaatkanker.

SAMENVATTING: De poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) remmers olaparib en rucaparib zijn nu goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor de behandeling van gevorderde prostaatkanker. Hier, wij

ACHTERGROND: We rapporteerden eerder dat olaparib leidde tot significant langere beeldvormingsgebaseerde progressievrije overleving dan de keuze van de arts voor enzalutamide of abirateron bij mannen met metastatische castratie-resistente prostaatkanker die kwalificerende afwijkingen hadden in homologe recombinatieherstelgenen en wiens ziekte was gevorderd tijdens eerdere behandeling met een next-generation hormonaal middel.

Recente klinische studies tonen gunstige resultaten voor de PARP-remmer olaparib gebruikt als monotherapie voor de behandeling van metastatische castratie-resistente prostaatkanker.

De PROFOUND fase III-studie, waarin olaparib werd vergeleken met enzalutamide/abiraterontherapie, toonde een verhoogde radiologische progressievrije overleving (rPFS) en algehele overleving (OS) bij patiënten met metastatische castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) met BRCA1-, BRCA2- of ATM-mutaties.

Olaparib richt zich op sommige gevorderde prostaatkankers.

De PARP-remmer (PARPi) olaparib kreeg van de FDA een doorbraaksstatus voor de behandeling van metastatische castratie-resistente prostaatkankers (CRPC) met mutaties in BRCA1/2- of ATM-genen.

Bij prostaatkanker zijn twee PARP-remmers, rucaparib en olaparib, door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van metastatische castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC).

Olaparib is een door de FDA goedgekeurde PARP-remmer (PARPi) die veelbelovend is gebleken als synthetische lethale behandelingsbenadering voor BRCA-gemuteerde castratie-resistente prostaatkanker (CRPC) in klinisch gebruik.

Richten op Plk1 om de effectiviteit van olaparib te verbeteren bij castratie-resistente prostaatkanker.

RECENTE VINDINGEN: De goedkeuring van verschillende PARP-remmers (olaparib, rucaparib en niraparib) heeft de focus van kankerbehandeling ook bij prostaatkanker gericht op synthetische lethale benaderingen.

PATIËNTENSAMENVATTING: Een grote klinische studie concludeerde dat behandeling met de PARP-remmer olaparib voordelen biedt voor mannen met metastatische castratie-resistente prostaatkanker waarvan de tumoren afwijkingen vertonen in 15 verschillende DNA-herstelgenen.

Onder hen hebben olaparib en rucaparib doorbraaksstatus voor BRCA1/2-gemuteerde mCRPC.

In fase II klinische studies, inclusief patiënten met gevorderde castratie-resistente prostaatkanker, lijkt olaparib effectief en goed verdragen.

Opmerkelijk is de recente doorbraaksstatus van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor olaparib voor de behandeling van BRCA1/2- of ATM-gemuteerde metastatische castratie-resistente prostaatkanker.


Wat is Corkscrew Slokdarm?

Answer: Corkscrew slokdarm is een klassieke bevinding van diffuse slokdarmspasme in bariumpjesonderzoeken die abnormale contracties weerspiegelt, leidend tot compartimentalisatie en krulling van de slokdarm, wat uiteindelijk een uiterlijk geeft dat lijkt op een kurkentrekker of rozenkransparels.

Esophagografie toonde een stoornis in de slokdarmmotiliteit met diffuse meerdere spasmen, die doen denken aan de 'corkscrew slokdarm'.

Corkscrew slokdarm is een radiologische diagnose en wordt gekenmerkt door gedraaide segmenten in het distale derde deel van de slokdarm.

Niet-propulsieve slokdarmcontracties die radiologisch worden beschreven als tertiaire contracties of "corkscrew" slokdarm suggereren de aanwezigheid van een onderliggende motiliteitsstoornis en kunnen leiden tot verminderde zuurclearance.

Corkscrew slokdarm (ook wel rozenkransparel slokdarm genoemd) is een klassieke bevinding van diffuse slokdarmspasme (DES) in bariumpjesonderzoeken die abnormale contracties weerspiegelt, leidend tot compartimentalisatie en krulling van de slokdarm, wat uiteindelijk een uiterlijk geeft dat lijkt op een kurkentrekker of rozenkransparels. We r

Bariumslikonderzoek toonde dat de slokdarm het kurkentrekkers uiterlijk had dat kenmerkend is voor diffuse slokdarmspasme (DES).


Noem 3 conventionele synthetische DMARDs.

Answer: Drie conventionele synthetische (cs) DMARDs zijn methotrexaat (MTX), leflunomide en sulfasalazine.

RESULTATEN: De werkgroep stemde in met 5 overkoepelende principes en 12 aanbevelingen met betrekking tot het gebruik van conventionele synthetische (cs) DMARDs (methotrexaat (MTX), leflunomide, sulfasalazine); glucocorticoïden (GC's); biologische (b) DMARDs (tumornecrosefactorremmers (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab), abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab en biosimilaire (bs) DMARDs) en gerichte synthetische (ts) DMARDs (de Januskinase (JAK) remmers tofacitinib, baricitinib, filgotinib, upadacitinib).

Conventionele synthetische DMARDs zoals methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine lijken veilig te zijn tijdens de perioperatieve periode.

tsDMARDs zouden dan alleen die middelen omvatten die specifiek zijn ontwikkeld om een bepaalde moleculaire structuur te targeten (zoals tofacitinib, fostamatinib, baricitinib of apremilast, of middelen die niet primair gericht zijn op reumatische aandoeningen, zoals imatinib of ibrutinib), terwijl csDMARDs de traditionele geneesmiddelen zouden omvatten (zoals methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide, hydroxychloroquine, goudzouten en anderen).


Is isradipine effectief voor de ziekte van Parkinson?

Answer: Nee. Langdurige behandeling met directwerkende isradipine vertraagde de klinische progressie van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium niet.

Aangepaste kleinste-kwadraten gemiddelde veranderingen in de totale UPDRS-score in de antiparkinsonmedicatie ON-toestand over 36 maanden voor ontvangers van isradipine en placebo waren respectievelijk 2,99 (95% BI, 0,95 tot 5,03) punten versus 3,26 (BI, 1,25 tot 5,26) punten, met een behandel-effect van -0,27 (BI, -3,02 tot 2,48) punt (P = 0,85).

Conclusie: Langdurige behandeling met directwerkende isradipine vertraagde de klinische progressie van de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium niet.


Is MK-1602 een CGRP-antagonist?

Answer: Ja, MK-1602 is een CGRP-antagonist.

Het doel van deze studie was het evalueren van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ubrogepant (MK-1602), een calcitonine-gen-gerelateerd peptide receptorantagonist (CGRP-RA), voor de acute behandeling van migraine.

Deze studie ondersteunt de werkzaamheid van ubrogepant en levert verder bewijs dat CGRP-RA's levensvatbare opties zijn voor de acute behandeling van migraine.


Welk bedrijf heeft eptinezumab ontwikkeld?

Answer: Eptinezumab is ontwikkeld door Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals.

Eptinezumab, toegediend via intraveneuze (IV) toediening, wordt ontwikkeld door Lundbeck Seattle BioPharmaceuticals voor de preventie van migraine.


Wat zijn de kenmerken van het AESOP-syndroom?

Answer: Adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom wordt gedefinieerd als het AESOP-syndroom.

Verdere onderzoeken toonden een monoklonale gammopathie, een osteolytisch plasmacytoom van de borstwand onder de plaque, en regionale lymfadenopathie, wat leidde tot de diagnose adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom (AESOP).

Adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom (AESOP) syndroom.

Adenopathie en Uitgebreide Huidvlek Bovenop een Plasmacytoom (AESOP) Syndroom.

Het AESOP (adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom) syndroom: rapport van 4 gevallen van een nieuw syndroom dat POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen) syndroom onthult in een behandelbare fase.

In ons manuscript beschrijven we de cutane manifestaties van een zeldzame aandoening genaamd Adenopathie en Uitgebreide Huidvlek Bovenop Plasmacytoom (AESOP) syndroom. Wij

POEMS (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidverschijnselen) en AESOP (adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom) syndromen zijn zeldzame paraneoplastische aandoeningen als gevolg van een onderliggende plasmaceldyscrasie. Wij rapporteren

r onderzoek toonde een monoklonale gammopathie, een osteolytisch plasmacytoom van de borstwand onder de plaque, en regionale lymfadenopathie, wat leidde tot de diagnose adenopathie en uitgebreide huidvlek bovenop een plasmacytoom (AESOP). Biopsie van


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in het VIFUP-regime voor borstkanker?

Answer: ViFuP omvat vinorelbine, cisplatine en continue infusie van 5-fluorouracil.

PATIËNTEN EN METHODEN: Borstkankerpatiënten, klinische stadia T2-T3, N0-N2, M0, en Ki-67-labelingsindex ≥ 20%, werden elke 3 weken behandeld met maximaal zes kuren van vinorelbine 20 mg totale dosis intraveneus (i.v.) op dagen 1 en 3, cisplatine 60 mg/m² i.v. op dag 1 en 5-FU 200 mg/m²/dag als continue infusie (ViFuP-regime).

METHODEN: 25 patiënten met lokaal gevorderde hoofd- en halskanker werden behandeld met 4 cycli van vinorelbine (20 mg i.v. dag 1, 3), cisplatine (60 mg/m² i.v. dag 1) en 5-fluorouracil (200 mg/m² continue i.v. infusie dag 1-21) (ViFuP-regime) gevolgd door bifractionele radiotherapie (bidRT) tot 74,4 Gy in 62 fracties van 1,2 Gy twee keer per dag.

Vinorelbine, cisplatine en continue infusie van 5-fluorouracil (ViFuP) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker: een fase II-studie.

Patiënten met grote operabele (cT2-T3, N0-2, M0), ER ≥ 10% borstkanker werden behandeld in twee opeenvolgende studies met preoperatieve chemotherapie (Studie I: zes kuren van ofwel fluorouracil, leucovorin, vinorelbine (FLN), of vinorelbine, cisplatine en continue infusie van fluorouracil (ViFuP), naar goeddunken van de behandelend arts; Studie II: capecitabine en orale vinorelbine (CAVINO)).

De haalbaarheid en werkzaamheid van een regime met vinorelbine (V), cisplatine (P) en 5-fluorouracil (5-Fu) als continue infusie (ViFuP-regime) voor patiënten met lokaal gevorderde borstkanker werden geëvalueerd. Twintig-s

geschikt. We beoordeelden de werkzaamheid in termen van responspercentage en tijd tot progressie van een combinatie met continue infusie 5-fluorouracil (5-FU), vinorelbine en cisplatine (ViFuP-regime), als eerste of volgende behandellijn voor patiënten met gemetastaseerde borstkanker. PATIËNTEN EN METHODEN: Honderd opeenvolgende patiënten met gevorderde borstkanker werden behandeld met 5-FU 200 mg/m² continu toegediend via een permanente centrale veneuze lijn; vinorelbine werd gegeven op dagen 1 en 3 in een dosis van 20 mg en cisplatine werd toegediend...


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in het EE-4A-regime voor de ziekte van Wilms?

Answer: Het EE-4A-regime omvat dactinomycine en vincristine.

Vijf patiënten kregen het behandelingsregime EE-4A, dactinomycine en vincristine.

Een maand na de resectie werd chemotherapie met vincristine plus dactinomycine (EE-4A-regime) gestart.

Na de resectie werd chemotherapie met vincristine plus dactinomycine (EE-4A-regime) gestart. Bij de 69-maand


Helpt de inactivatie van CYLD bij colorectale kanker?

Answer: Nee. Inactivatie van CYLD in intestinale epitheelcellen verergert colitis-geassocieerde colorectale carcinogenese.

Inactivatie van CYLD in intestinale epitheelcellen verergert colitis-geassocieerde colorectale carcinogenese - een kort verslag.

CYLD is een tumorsuppressor die in verband is gebracht met de ontwikkeling van verschillende menselijke maligniteiten, waaronder colonkanker. De tumorsuppressieve functie van CYLD is geassocieerd met zijn deubiquitinerende activiteit, die zich bevindt in het carboxyl-terminale gebied van het eiwit. In de huidige studie evalueerden we de rol van intestinale epitheliale CYLD bij colitis-geassocieerde kanker met behulp van een conditioneel muismodel voor CYLD-inactivatie.METHODEN: Om de rol van CYLD in intestinale epitheliale carcinogenese te evalueren, werden muizen (IEC-Cyld (Δ9) muizen) gegenereerd die een mutatie dragen die het deubiquitinerende domein van CYLD in intestinale epitheelcellen (IEC) elimineert, door Villin-Cre transgene muizen te kruisen met eerder gegenereerde muizen met een loxP-omgeven Cyld exon 9 (Cyld (flx9) muizen).RESULTATEN: We ontdekten dat IEC-Cyld (Δ9) muizen tot een leeftijd van één jaar geen spontane intestinale afwijkingen vertoonden. Echter, na blootstelling aan een combinatie van genotoxische (AOM) en pro-inflammatoire (DSS) agentia, vonden we dat het aantal adenomen bij de IEC-Cyld (Δ9) muizen dramatisch was toegenomen in vergelijking met de controlemuizen. Inactivatie van CYLD in intestinale epitheelcellen beïnvloedde de klassieke activatiepaden van nuclear factor-kappaB (NF-κB) en c-Jun kinase (JNK) onder fysiologische omstandigheden niet, wat suggereert dat deze paden de CYLD-deficiënte intestinale epithelia niet predisponeren voor de ontwikkeling van colorectale kanker vóór het begin van genotoxische en/of pro-inflammatoire stress.CONCLUSIES: Onze bevindingen benadrukken een cruciale tumorsuppressieve rol voor functionele intestinale epitheliale CYLD bij colitis-geassocieerde carcinogenese. De expressie van CYLD en de daarmee geassocieerde paden in intestinale tumoren kunnen worden benut voor toekomstige prognostische en therapeutische doeleinden.


Welke netwerkanalysemethode kunt u gebruiken voor prioritering van metabole ziektegenen?

Answer: metPropagate is een netwerk-geleide propagatie van metabolomische informatie voor prioritering van metabole ziektegenen. metPropagate kon bij 92% van de patiënten met bekende IEM's ten minste één oorzakelijk gen prioriteren in het top 20 percentiel van kandidaatgenen.

metPropagate: netwerk-geleide propagatie van metabolomische informatie voor prioritering van metabole ziektegenen.

Veel aangeboren stofwisselingsziekten (IEM's) zijn behandelbaar, daarom is vroege diagnose essentieel. Whole-exome sequencing (WES) variantprioritering in combinatie met fenotype-geleide klinische en bio-informatica expertise wordt doorgaans gebruikt om ziekteveroorzakende varianten te identificeren; het kan echter een uitdaging zijn om het causale kandidaatgen te identificeren wanneer een groot aantal zeldzame en potentieel pathogene varianten wordt gedetecteerd. Hier presenteren we een netwerk-gebaseerde benadering, metPropagate, die ongerichte metabolomica (UM) data van een enkele patiënt en een controlegroep gebruikt om kandidaatgenen te prioriteren bij patiënten met vermoedelijke IEM's. We valideren metPropagate op 107 patiënten met IEM's gediagnosticeerd in Miller et al. (2015) en 11 patiënten met zowel CNS- als metabole afwijkingen. De metPropagate-methode rangschikt kandidaatgenen door labelpropagatie, een grafiek-verzachtend algoritme dat rekening houdt met de metabole verstoring van elk gen naast het netwerk van interacties tussen buren. metPropagate kon bij 92% van de patiënten met bekende IEM's ten minste één oorzakelijk gen prioriteren in het top 20 percentiel van kandidaatgenen. Toegepast op patiënten met vermoedelijke neurometabole ziekte plaatste metPropagate ten minste één oorzakelijk gen in het top 20 percentiel bij 9 van de 11 patiënten, en rangschikte het oorzakelijke gen hoger dan de fenotype-gebaseerde rangschikking van Exomiser bij 6 van de 11 patiënten. Interessant genoeg resulteerde rangschikking door een gewogen combinatie van metPropagate- en Exomiser-scores in verbeterde prioritering. De resultaten van deze studie geven aan dat netwerk-gebaseerde analyse van UM-data een aanvullende bewijsmodus kan bieden om causale genen te prioriteren bij patiënten met vermoedelijke IEM's.

we presenteren een netwerk-gebaseerde benadering, metPropagate, die ongerichte metabolomica (UM) data van een enkele patiënt en een controlegroep gebruikt om kandidaatgenen te prioriteren bij patiënten met vermoedelijke IEM's. We valideren


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in het IROX-regime voor colorectale kanker?

Answer: Het IROX-regime voor colorectale kanker omvat irinotecan en oxaliplatin.

ACHTERGROND: De auteurs stelden de hypothese dat patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die tumoren hadden met een lage thymidylaatsynthase (TS-L) expressie een hogere respons zouden hebben op de gecombineerde behandeling met 5-fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin (FOLFOX) plus bevacizumab (FOLFOX/Bev) dan degenen met een hoge TS (TS-H) expressie, en dat de combinatie van irinotecan en oxaliplatin (IROX) plus bevacizumab (IROX/Bev) effectiever zou zijn dan FOLFOX/Bev bij patiënten met TS-H tumoren.

De 10 regimes omvatten folinezuur + 5-fluorouracil + oxaliplatin (FOLFOX), folinezuur + 5-fluorouracil + irinotecan (FOLFIRI), folinezuur + 5-fluorouracil + gemcitabine (FFG), folinezuur + 5-fluorouracil + trimetrexate (FFT), folinezuur + 5-fluorouracil (FF), irinotecan + oxaliplatin (IROX), raltitrexed + oxaliplatin (TOMOX), folinezuur + tegafur-uracil (FTU), raltitrexed en capecitabine.

We simuleerden fase II-studies door patiënten uit N9741, een gerandomiseerde fase III-studie van chemotherapieregimes voor gemetastaseerde colorectale kanker, opnieuw te bemonsteren en vergeleken de kracht van verschillende eindpunten om de superieure therapie te detecteren (FOLFOX [infusie fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin] had een langere totale overleving dan zowel IROX [irinotecan plus oxaliplatin] als IFL [irinotecan en bolus fluorouracil plus leucovorin]).

PATIËNTEN EN METHODEN: Germline DNA werd geëxtraheerd van 520 patiënten in de Noord-Amerikaanse Gastro-intestinale Intergroup N9741-studie. Drie studiearmen werden geëvalueerd: IFL (fluorouracil [FU] + irinotecan [IRN]), FOLFOX (FU + oxaliplatin) en IROX (IRN + oxaliplatin).

De patiënt had progressie van de ziekte op IROX (irinotecan/oxaliplatin) en irinotecan/cetuximab regimes. Hij werd gestart met gemcitabine/capecitabine en ontwikkelde opnieuw hand-voet syndroom (HFS), wat onder controle werd gehouden met agressieve huidverzorging en vitamine B6-behandeling.

Haller et al. toonden aan dat irinotecan plus oxaliplatin (IROX) effectiever is dan irinotecan alleen na falen van fluoropyrimidine bij gevorderde colorectale kanker.

ONGETITELD: DOEL Om te bepalen of irinotecan plus oxaliplatin (IROX) superieur is aan irinotecan alleen bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (CRC) die eerder behandeld zijn met enkelvoudige fluoropyrimidines.

Bijgewerkte analyse van werkzaamheid en toxiciteit van irinotecan en oxaliplatin (IROX): intergroepstudie N9741 in eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde colorectale kanker.

We probeerden de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van een combinatie van irinotecan en oxaliplatin (IROX) als salvage-behandeling voor patiënten met gemcitabine- en 5-FU-refractaire alvleesklierkanker.

RESULTATEN: De waargenomen 5-jaars overleving met infusie fluorouracil, leucovorin en oxaliplatin (FOLFOX) van 9,8% was beter dan met irinotecan plus bolus fluorouracil en leucovorin (IFL; 3,7%; P = .04) of met bolus irinotecan/oxaliplatin (IROX; 5,1%; P = .128).

We evalueerden de irinotecan-oxaliplatin combinatie (IROX-regime) bij eerder onbehandelde patiënten met niet-favorabele subsets van carcinomen van onbekende primaire oorsprong.

PATIËNTEN EN METHODEN: Patiënten werden gelijktijdig willekeurig toegewezen aan behandeling met irinotecan en bolus fluorouracil plus leucovorin (IFL, controlegroep), oxaliplatin en infusie fluorouracil plus leucovorin (FOLFOX), of irinotecan en oxaliplatin (IROX).

Pilotstudie van irinotecan/oxaliplatin (IROX) combinatiechemotherapie voor patiënten met gemcitabine- en 5-fluorouracil-refractaire alvleesklierkanker.

De drie behandelarmen bestaan uit IFL (irinotecan + FU/LV), FOLFOX4 (oxaliplatin + FU/LV) en IROX (irinotecan + oxaliplatin).

PATIËNTEN EN METHODEN: Onderzoeksgegevens van patiënten in studiearmen (A) irinotecan/5-FU/leucovorin (LV) (IFL, n = 264), (F) oxaliplatin/5-FU/LV (FOLFOX4, n = 267) en (G) oxaliplatin/irinotecan (IROX, n = 265) werden herzien. TTP en mediane OS werden berekend.


Wat zijn de doelwitten van pemigatinib?

Answer: Pemigatinib is een kleine molecuulremmer van fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) 1, FGFR2 en FGFR3, die versnelde goedkeuring heeft gekregen voor de behandeling van volwassenen met eerder behandelde, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde cholangiocarcinoom en een FGFR2-fusie of andere herschikking, zoals gedetecteerd door een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde test.

Pemigatinib (PEMAZYRE™), een kleine molecuulremmer van fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) 1, FGFR2 en FGFR3, kreeg in april 2020 versnelde goedkeuring in de VS voor de behandeling van volwassenen met eerder behandelde, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde cholangiocarcinoom en een FGFR2-fusie of andere herschikking, zoals gedetecteerd door een door de Amerikaanse FDA goedgekeurde test.

INCB054828 (pemigatinib), een krachtige en selectieve remmer van fibroblastgroeifactorreceptoren 1, 2 en 3, vertoont activiteit tegen genetisch gedefinieerde tumormodellen.

Hier presenteren we de moleculaire structuur en preklinische karakterisering van INCB054828 (pemigatinib), een nieuwe, selectieve remmer van FGFR 1, 2 en 3, momenteel in fase 2 klinische onderzoeken.

Pemigatinib, een selectieve, krachtige, orale remmer van FGFR1-3, heeft werkzaamheid en veiligheid aangetoond in een fase II-studie bij patiënten met eerder behandelde lokaal gevorderde/gemetastaseerde CCA met FGFR2-fusies/herschikkingen.

we presenteren de moleculaire structuur en preklinische karakterisering van INCB054828 (pemigatinib), een nieuwe, selectieve remmer van FGFR 1, 2 en 3, momenteel in fase 2 klinische onderzoeken. INCB054828

is ziekte. Pemigatinib is een selectieve, krachtige, orale remmer van FGFR1, 2 en 3. Methoden: De FiGhTeR-studie is een fase II, single-arm, open-label studie om de veiligheid en activiteit van de FGFR-remmer pemigatinib als tweedelijns behandelingsstrategie te beoordelen bij gemetastaseerde EGJ/GC-patiënten die progressie vertonen onder trastuzumab-


Is er een hoge nucleotide diversiteit in de Drosophila suzukii soort?

Answer: Inheems in Azië, heeft de zachtvruchtige fruitplaag Drosophila suzukii recentelijk de Verenigde Staten en Europa binnengevallen. Het oosten van de Verenigde Staten vertegenwoordigt de meest recente uitbreiding van hun verspreidingsgebied en biedt een kans om alternatieve modellen van kolonisatiegeschiedenis te testen. Er zijn hoge niveaus van nucleotide diversiteit in deze soort en onderzoek suggereert dat de recente invasies van Europa en het continentale deel van de Verenigde Staten onafhankelijke demografische gebeurtenissen zijn.

Inheems in Azië, heeft de zachtvruchtige fruitplaag Drosophila suzukii recentelijk de Verenigde Staten en Europa binnengevallen. Het oosten van de Verenigde Staten vertegenwoordigt de meest recente uitbreiding van hun verspreidingsgebied en biedt een kans om alternatieve modellen van kolonisatiegeschiedenis te testen. Hier onderzoeken we de genetische populatiestructuur van deze invasieve fruitvlieg, met een focus op het oosten van de Verenigde Staten. We hebben zes X-gebonden genfragmenten gesequenced van 246 individuen verzameld uit in totaal 12 populaties. We onderzoeken patronen van genetische diversiteit binnen en tussen populaties en verkennen alternatieve kolonisatiescenario's met behulp van benaderende Bayesiaanse berekeningen. Onze resultaten wijzen op hoge niveaus van nucleotide diversiteit in deze soort en suggereren dat de recente invasies van Europa en het continentale deel van de Verenigde Staten onafhankelijke demografische gebeurtenissen zijn.


Welke hulpmiddelen zijn ontwikkeld voor het identificeren en visualiseren van ncRNA-promotors?

Answer: Epd, ncpro-ml en UCSC Genome Browser zijn hulpmiddelen die zijn ontwikkeld voor het identificeren en visualiseren van ncRNA-promotors.

EPD in 2020: verbeterde datavisualisatie en uitbreiding naar ncRNA-promotors.

De Eukaryotic Promoter Database (EPD), online beschikbaar via https://epd.epfl.ch, biedt nauwkeurige informatie over transcriptie startplaatsen (TSS) voor promotors van 15 modelorganismen plus bijbehorende functionele genomica-gegevens die bekeken kunnen worden in een genome browser, bevraagd of geanalyseerd via webinterfaces, of geëxporteerd in standaardformaten (FASTA, BED, CSV) voor verdere analyse met andere hulpmiddelen. Recente werkzaamheden richtten zich op de verbetering van de EPD-promotor viewers, die de UCSC Genome Browser gebruiken als visualisatieplatform. Duizenden hoogresolutie tracks voor CAGE, ChIP-seq en vergelijkbare data zijn gegenereerd en georganiseerd in publieke track hubs. Aangepaste, reproduceerbare promotorweergaven, die EPD-geleverde tracks combineren met native UCSC Genome Browser tracks, zijn toegankelijk vanaf de organism summary pagina's of individuele promotorvermeldingen. Bovendien, dankzij recente verbeteringen en stabilisatie van ncRNA-gencatalogi, konden we promotorverzamelingen uitbrengen voor bepaalde klassen van ncRNA's van mens en muis. Verder ontwikkelden we automatische computationele protocollen om verweesde TSS-pieken toe te wijzen aan downstream genen op basis van paired-end (RAMPAGE) TSS-mappingdata, wat ons in staat stelde bijna 9000 nieuwe vermeldingen toe te voegen aan de menselijke promotorverzameling.

ncPro-ML: Een geïntegreerd computationeel hulpmiddel voor het identificeren van niet-coderende RNA-promotors in meerdere soorten.

De promotor bevindt zich nabij de transcriptie startplaatsen en reguleert de transcriptie-initiatie van het gen. Nauwkeurige identificatie van promotors is essentieel voor het begrijpen van het mechanisme van genregulatie. Aangezien experimentele methoden kostbaar en inefficiënt zijn, is het noodzakelijk om efficiënte en nauwkeurige computationele hulpmiddelen te ontwikkelen om promotors te identificeren. Hoewel een reeks methoden is voorgesteld voor het identificeren van promotors, is geen van hen in staat om de promotors van niet-coderend RNA (ncRNA) te identificeren. In het huidige werk werd een nieuwe methode genaamd ncPro-ML voorgesteld om de promotor van ncRNA te identificeren in Homo sapiens en Mus musculus, waarbij verschillende soorten sequentie-encodering schema's werden gebruikt om DNA-sequenties om te zetten in featurevectoren.


Wat is de toedieningswijze van AZD8601?

Answer: AZD8601 wordt intradermaal toegediend.

Intradermale toediening van AZD8601, een mRNA ontworpen om vasculair endotheliale groeifactor A (VEGF-A) te produceren, is eerder aangetoond de genezing van huidwonden te versnellen in een muismodel voor diabetes.


Wat is SAR425899?

Answer: SAR425899 is een dubbele glucagon-achtig peptide-1 receptor/glucagon receptor agonist.

Om de verandering in insulinegevoeligheid, β-celfunctie en glucoseabsorptie te evalueren na 28 dagen behandeling met hoge en lage doses van SAR425899, een nieuwe dubbele glucagon-achtig peptide-1 receptor/glucagon receptor agonist, versus placebo.

Dubbele glucagon-achtig peptide-1 receptor/glucagon receptor agonist SAR425899 verbetert de bètacelfunctie bij type 2 diabetes.


Welke klasse van aandoeningen wordt veroorzaakt door defecten in de AMPA-receptor GluA2-subunit?

Answer: Mutaties in de AMPA-receptor GluA2-subunit veroorzaken een verscheidenheid aan neuro-ontwikkelingsstoornissen, waaronder autismespectrumstoornis.

Defecten in de AMPA-receptor GluA2-subunit zijn een oorzaak van neuro-ontwikkelingsstoornissen.

AMPA-receptoren (AMPAR's) zijn tetramere ligand-gated kanalen die bestaan uit combinaties van GluA1-4 subunits, gecodeerd door de GRIA1-4 genen. GluA2 speelt een bijzonder belangrijke rol omdat het, na post-transcriptionele bewerking op de Q607-plaats, heteromultimere AMPAR's Ca2+-ondoorlaatbaar maakt, met een lineaire relatie tussen stroom en trans-membraan voltage. Hier rapporteren we heterozygote de novo GRIA2-mutaties bij 28 niet-verwante patiënten met verstandelijke beperking (ID) en neuro-ontwikkelingsafwijkingen, waaronder autismespectrumstoornis (ASD), Rett-syndroomachtige kenmerken, en aanvallen of ontwikkelings-epileptische encefalopathie (DEE). In functionele expressiestudies leiden mutaties tot een afname van de agonist-geïnduceerde stroom die wordt gemedieerd door gemuteerde subunits vergeleken met wild-type kanalen. Wanneer GluA2-subunits samen met GluA1 worden tot expressie gebracht, veroorzaken de meeste GRIA2-mutaties een verminderde stroomamplitude en sommige beïnvloeden ook de spanningsrectificatie. Onze resultaten tonen aan dat de-novo varianten in GRIA2 neuro-ontwikkelingsstoornissen kunnen veroorzaken, wat aanvullend bewijs levert dat andere genetische oorzaken van ID, ASD en DEE ook de glutamaterge synaptische transmissie verstoren.