Welke twee genen zijn betrokken bij het Juveniele polyposis syndroom?

Answer: Juveniel polyposis syndroom (JPS) is een zeldzame autosomaal dominante aandoening die leidt tot gastro-intestinale hamartomateuze poliepen en kanker, waarbij een pathogene SMAD4- of BMPR1A-germlijnmutatie bij ongeveer 40-50% van de patiënten wordt vastgesteld.

JPS wordt het vaakst veroorzaakt door mutaties in de SMAD4- of BMPR1A-genen. Hier rapporteren we een kind met juveniel polyposis syndroom (JPS) met een nieuwe mutatie in het SMAD4-gen.

Vervolg genetische screening toonde een nieuwe mutatie in SMAD4, exon 5 (p.Ser144Stop).

Een SMAD4-mutatie die wijst op juveniel polyposis syndroom in een familie die eerder was gediagnosticeerd met Menetrier's ziekte.

CONCLUSIE: De 1244_1247delACAG-mutatie van SMAD4 is de oorzaak van JPS en waarschijnlijk ook de oorzaak van MD in een grote familie die aanvankelijk met MD werd gediagnosticeerd.

Een dominante 1244_1247delACAG-mutatie van SMAD4 werd geïdentificeerd bij elk van de personen met JPS evenals bij elk van de personen met MD.

Sinds zijn initiële diagnose van JPS hebben verdere studies een associatie bevestigd tussen JPS en mutaties in BMPR1A op chromosoomband 10q23.2, wat dicht bij PTEN ligt.

Prevalentie van thoracale aortopathie bij patiënten met juveniel polyposis syndroom-erfelijke hemorragische teleangiëctasie door SMAD4.

Exoomsequencing identificeerde een germlijn heterozygote mutatie in SMAD9 (SMAD9(V90M)).

Tot nu toe zijn oorzakelijke mutaties voor JPS geïdentificeerd in twee genen, SMAD4 en BMPR1A.

Somatische veranderingen in juveniele poliepen van dragers van BMPR1A- en SMAD4-mutaties.

Juveniel polyposis syndroom (JPS) is een zeldzame autosomaal dominante aandoening die leidt tot gastro-intestinale hamartomateuze poliepen en kanker, waarbij een pathogene SMAD4- of BMPR1A-germlijnmutatie (1e hit) bij ongeveer 40-50% van de patiënten wordt vastgesteld.

JPS wordt veroorzaakt door mutaties in SMAD4 en BMPR1A.

Germlijnmutaties in SMAD4 en BMPR1A verstoren het signaaltransductiepad van transforming growth factor β en worden geassocieerd met juveniel polyposis syndroom.

Deze studie evalueerde het differentiële effect van SMAD4- en BMPR1A-genmutaties op het kankerrisico en het oncologische fenotype bij patiënten met juveniel polyposis syndroom.

Juveniel polyposis syndroom (JPS) wordt veroorzaakt door heterozygote mutaties in SMAD4 of BMPR1A. Personen met JPS door mutaties in SMAD4 lopen een groter risico om tekenen van erfelijke hemorragische teleangiëctasie (HHT) te vertonen.

Bij ongeveer 50%-60% van de patiënten met de diagnose juveniel polyposis syndroom wordt een germlijnmutatie in het SMAD4- of BMPR1A-gen gevonden.

ACHTERGROND: Bij patiënten met juveniel polyposis syndroom (JPS) was de frequentie van grote genomische deleties in de SMAD4- en BMPR1A-genen onbekend.

Bij patiënten met juveniel polyposis syndroom (JPS) was de frequentie van grote genomische deleties in de SMAD4- en BMPR1A-genen onbekend. Mutatie- en fenotype-analyse werd uitgevoerd bij 80 niet-verwante patiënten, waarvan 65 voldeden aan de klinische criteria voor typisch JPS en 15 vermoedelijk JPS hadden. Door directe sequencing van de twee genen werden puntmutaties geïdentificeerd bij 30 patiënten (46% van typisch JPS). Met MLPA werden grote genomische deleties gevonden bij 14 van alle patiënten met typisch JPS: zes deleties in SMAD4 en drie deleties in BMPR1A. Mutatieanalyse van het PTEN-gen bij de overige 41 mutatie-negatieve gevallen onthulde een puntmutatie bij twee patiënten (5%). SMAD4-mutatie-dragers hadden een significant hogere frequentie van gastrische polyposis (73%) dan patiënten met BMPR1A-mutaties (8%, p < 0,001). Alle zeven gevallen van maagkanker kwamen voor in families met SMAD4-mutaties. SMAD4-mutatie-dragers met maagpoliepen waren significant ouder bij gastroscopie dan degenen zonder (p < 0,001). Bij 22 van de 23 niet-verwante SMAD4-mutatie-dragers werd ook klinisch erfelijke hemorragische teleangiëctasie (HHT) vastgesteld. De gedocumenteerde histologische bevindingen omvatten een brede verspreiding van verschillende poliep-types vergelijkbaar met die beschreven in erfelijke gemengde polyposis syndromen (HMPS). Screening op grote deleties verhoogde de mutatiedetectiesnelheid tot 60% bij de 65 patiënten met typisch JPS. Er werd een sterke genotype-fenotype correlatie gevonden voor gastrische polyposis, maagkanker en HHT, wat implicaties heeft voor counseling en surveillance. Histopathologische resultaten bij hamartomateuze polyposis syndromen moeten kritisch worden geïnterpreteerd.

Juveniel polyposis syndroom is een zeldzaam autosomaal dominant syndroom gekenmerkt door meerdere onderscheidende juveniele poliepen in het gastro-intestinale kanaal en een verhoogd risico op colorectale kanker. Het cumulatieve levenslange risico op colorectale kanker is 39% en het relatieve risico is 3,4. Juveniele poliepen hebben een kenmerkende histologie met een overvloed aan oedeemachtige lamina propria met ontstekingscellen en cystisch verwijdde klieren bekleed met kubisch tot kolomvormig epitheel met reactieve veranderingen. Klinisch wordt juveniel polyposis syndroom gedefinieerd door de aanwezigheid van 5 of meer juveniele poliepen in het colorectum, juveniele poliepen door het hele gastro-intestinale kanaal of een willekeurig aantal juveniele poliepen met een positieve familiegeschiedenis van juveniele polyposis. Bij ongeveer 50-60% van de patiënten met de diagnose juveniel polyposis syndroom wordt een germlijnmutatie in het SMAD4- of BMPR1A-gen gevonden. Beide genen spelen een rol in het BMP/TGF-beta signaalpad. Er is gesuggereerd dat kanker bij juveniele polyposis kan ontstaan via het zogenaamde landscaper-mechanisme, waarbij een abnormale stromale omgeving leidt tot neoplastische transformatie van het aangrenzende epitheel en uiteindelijk invasief carcinoom. Herkenning van deze zeldzame aandoening is belangrijk voor patiënten en hun families met betrekking tot behandeling, follow-up en screening van risicopersonen. Elke arts die wordt geconfronteerd met de diagnose van een juveniele poliep moet daarom de mogelijkheid van juveniel polyposis syndroom overwegen. Bovendien biedt juveniel polyposis syndroom een uniek model om de pathogenese van colorectale kanker in het algemeen te bestuderen en geeft het inzicht in de moleculair-genetische basis van kanker. Deze review bespreekt klinische manifestaties, genetica, pathogenese en behandeling van juveniel polyposis syndroom.

Juveniel polyposis syndroom is een autosomaal dominant erfelijke aandoening gekenmerkt door meerdere juveniele poliepen in het gastro-intestinale kanaal en een verhoogd risico op gastro-intestinale kankers, met name colonkanker. BMPR1A- en SMAD4-germlijnmutaties zijn gevonden bij patiënten met juveniel polyposis syndroom. Wij identificeerden een BMPR1A-mutatie die een duplicatie van coderend exon 3 betreft (c.230_452_333_441dup1995) via multiple ligation-dependent probe amplification bij een patiënt met juveniel polyposis syndroom. De mutatie veroorzaakt een frameshift die leidt tot een getruncateerd eiwit (p.D112NfsX2). Daarom wordt aangenomen dat de mutatie pathogeen is. We identificeerden ook een duplicatie-breekpunt waarin Alu-sequenties zijn gelokaliseerd. Deze resultaten suggereren dat het duplicatie-evenement het gevolg is van recombinatie tussen Alu-sequenties. Voor zover wij weten is partiële duplicatie in het BMPR1A-gen nog niet eerder gerapporteerd. Dit is het eerste casusrapport dat een duplicatie van coderend exon 3 in het BMPR1A-gen documenteert bij een patiënt met juveniel polyposis syndroom.

Juveniel polyposis syndroom is een dominant gastro-intestinaal polyposis syndroom gedefinieerd door 5 gastro-intestinale juveniele poliepen of 1 juveniele poliep met een familiegeschiedenis van juveniele polyposis. Mutaties in BMPR1A of SMAD4 worden gevonden bij 50% van de individuen. Erfelijke hemorragische teleangiëctasie is een dominant syndroom gekenmerkt door epistaxis, viscerale arterioveneuze malformaties en teleangiëctasieën. Erfelijke hemorragische teleangiëctasie wordt gediagnosticeerd wanneer 3 criteria, waaronder klinische manifestaties of een familiegeschiedenis, aanwezig zijn. Een overlap syndroom van juveniele polyposis en erfelijke hemorragische teleangiëctasie is eerder gerapporteerd bij 22% van de patiënten met juveniele polyposis door een SMAD4-mutatie. Ons doel was de prevalentie en klinische manifestaties van erfelijke hemorragische teleangiëctasie volgens de Curaçao-criteria te bepalen bij onze juveniele polyposis SMAD4-patiënten. Dit was een cohortstudie van juveniele polyposis patiënten in onze erfelijke colonkankerregistraties. Manifestaties van erfelijke hemorragische teleangiëctasie werden verkregen uit medische dossiers, patiëntcontact en/of prospectieve screening. De Curaçao-criteria werden gebruikt voor de diagnose van erfelijke hemorragische teleangiëctasie: 3 criteria = diagnose, 2 criteria = verdenking. Prevalentie en klinische manifestaties van erfelijke hemorragische teleangiëctasie bij juveniele polyposis SMAD4-patiënten: 41 families met juveniele polyposis werden geïdentificeerd. Genetische testen waren beschikbaar voor individuen binnen 18 families. SMAD4-mutaties werden gevonden bij 21 familieleden in 9 families. 81% van de SMAD4-patiënten had erfelijke hemorragische teleangiëctasie en 14% werd verdacht van erfelijke hemorragische teleangiëctasie. Epistaxis en astma zijn de meest voorkomende symptomen bij onze overlappatiënten. Symptomatische en subklinische arterioveneuze malformaties werden vrijwel universeel opgemerkt. Er was een enkel tertiair verwijzingscentrum. Bijna alle juveniele polyposis SMAD4-patiënten hebben het overlap syndroom. De klinische implicaties en de noodzaak voor screening op erfelijke hemorragische teleangiëctasie zijn belangrijke factoren voor genetische testing bij juveniele polyposis. Zorgverleners moeten zich bewust zijn van het juveniele polyposis-erfelijke hemorragische teleangiëctasie overlap syndroom en de implicaties voor de behandeling van deze patiënten.


Voorspellen chromatinekenmerken genen die geassocieerd zijn met eQTL's?

Answer: Ja, genomische nabijheid plus vijf TF- en chromatinekenmerken kunnen >90% van de doelgenen binnen 1 megabase van eQTL's voorspellen

Celtype-specifieke genexpressie bij mensen omvat complexe interacties tussen regulatorische factoren en DNA bij enhancers en promoters. Mappingstudies voor expression quantitative trait loci (eQTL's), transcriptiefactoren (TF's) en chromatinemarkers zijn wijdverbreide hulpmiddelen geworden voor het identificeren van genregulerende elementen, maar het voorspellen van doelgenen blijft een grote uitdaging. Hier integreren we genoomwijde gegevens over TF-bindingsplaatsen, chromatinemarkers en functionele annotaties om genen te voorspellen die geassocieerd zijn met menselijke eQTL's. Met behulp van de random forest-classificator vonden we dat genomische nabijheid plus vijf TF- en chromatinekenmerken >90% van de doelgenen binnen 1 megabase van eQTL's kunnen voorspellen. Hoewel nabijheid regelmatig wordt gebruikt om doelgenen in kaart te brengen, is het geen goede indicator voor eQTL-doelgenen die 150 kilobasen verwijderd zijn, maar isolatoren, TF-co-occurrence, open chromatine en functionele overeenkomsten tussen TF's en genen zijn betere indicatoren. Het gebruik van alle zes kenmerken in de classificator behaalde een oppervlakte onder de specificiteits- en sensitiviteitscurve van 0,91, veel beter vergeleken met maximaal 0,75 bij gebruik van een enkel kenmerk. We hopen dat deze studie niet alleen validatie van eQTL-mappingstudies zal bieden, maar ook inzicht zal geven in de moleculaire mechanismen die verklaren hoe genetische variatie genexpressie kan beïnvloeden.


Noem de 6 genen die geassocieerd zijn met de autosomaal recessieve vorm van Osteogenesis imperfecta

Answer: Er zijn minstens 6 genen geassocieerd met osteogenesis imperfecta, Sp7/Osx, FK506-bindend eiwit, Hsp47/SERPINH1, WNT1, CRTAP, P3H1, en PPIB, LEPRE1, PLOD2, TMEM38B

Patiënten die afstammen van niet-consanguine ouders werden meestal geïdentificeerd met heterozygote veranderingen in COL1A1 of COL1A2, hoewel er ook enkele gevallen waren met heterozygote mutaties in IFITM5 en WNT1. Slechts één sporadische patiënt was een compound heterozygoot voor twee recessieve mutaties. Patiënten die afstammen van consanguine ouders vertoonden homozygote veranderingen in verschillende genen, waaronder CRTAP, FKBP10, LEPRE1, PLOD2, PPIB, SERPINF1, TMEM38B, en WNT1.

Er is minimale literatuur over het werkingsmechanisme van varianten in SERPINH1 die resulteren in osteogenesis imperfecta

De meerderheid van de patiënten (ongeveer 90%) met een klinische diagnose van OI heeft een mutatie in de COL1A1- of COL1A2-genen, wat een autosomaal dominant overervingspatroon vertoont. Zes andere genen, CRTAP, LEPRE1, FKBP10, PP1B, SP7/Osterix (OSX), en SERPINH1, zijn geassocieerd met autosomaal recessieve vormen van OI.

Deze resultaten breiden het spectrum van CRTAP/LEPRE1-mutaties uit die resulteren in recessieve OI

Autosomal recessieve osteogenesis imperfecta (OI) is verantwoordelijk voor 10% van alle OI-gevallen, en momenteel zijn mutaties in 10 genen (CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SERPINF1, SP7, BMP1, TMEM38B, en WNT1) bekend als oorzaak van deze vorm van de ziekte.

We hebben recent aangetoond dat FKBP10, eerder gerapporteerd als een nieuw autosomaal recessief OI-gen, ook een nieuw Bruck-syndroom locus (BKS3) definieert.

Autosomal recessieve mutaties in een aantal genen zijn ook beschreven, waaronder het BMP1-gen dat het zoogdier Tolloid (mTLD) en zijn kortere isoform botmorfogenetisch eiwit-1 (BMP1) codeert.

In dit artikel voerden we een klinische beoordeling uit en zochten we naar mutaties bij patiënten uit 10 niet-verwante families met AR-OI, waarvan één werd gepresenteerd met de aanvullende kenmerken van het Bruck-syndroom (BS). Pathogene veranderingen werden geïdentificeerd in vijf verschillende genen: drie families hadden mutaties in FKBP10, drie in SERPINF1, twee in LEPRE1, één in CRTAP, en één in PPIB.

Twee van de genen die eiwitten coderen die betrokken zijn bij dat enzymcomplex, LEPRE1 en het kraakbeen-geassocieerde eiwit, zijn bij mutatie aangetoond autosomaal recessieve osteogenesis imperfecta te veroorzaken

De ontdekking van mutaties in de CRTAP- en LEPRE1-genen bij ernstige/dodelijke en recessief overervende osteogenesis imperfecta heeft gedeeltelijke antwoorden gegeven op vragen over 'andere' osteogenesis imperfecta-genen bij patiënten met een osteogenesis imperfecta fenotype maar zonder COL1A1- en COL1A2-mutaties


Wat is masitinib een remmer van?

Answer: Masitinib is een remmer van de mastcel-glia-as en een Fyn-kinaseremmer. Het is een orale tyrosinekinaseremmer met activiteit tegen c-Kit en platelet-derived growth factor receptors (PDGFR).

Deze studie evalueerde het therapeutisch potentieel van masitinib, een orale tyrosinekinaseremmer met activiteit tegen c-Kit en platelet-derived growth factor receptors (PDGFR), om het ischemische hersengebied en neurologisch tekort te verminderen.

Masitinib, een selectieve tyrosinekinaseremmer, werd onderzocht als radiosensitizer in drie primaire feline injectieplaats-sarcoom (ISS) cellijnen.

Dubbele werking van masitinib als remmer van de mastcel-glia-as en een Fyn-kinaseremmer worden besproken in de context van AD-pathologie.


Wat is de naam van het RNAi-onderzoeksgeneesmiddel dat wordt ontwikkeld tegen erfelijke amyloïdose?

Answer: Patisiran.

Patisiran is een experimentele RNA-interferentie (RNAi) therapeutische behandeling in ontwikkeling voor de behandeling van erfelijke ATTR (hATTR) amyloïdose, een progressieve ziekte die gepaard gaat met aanzienlijke invaliditeit, morbiditeit en mortaliteit.


Wat is de functie van het H19 (ICR) locus in het menselijk genoom?

Answer: We ontdekten dat gelokaliseerde DNA-demethylering in het H19 imprinting control region (ICR), geïnduceerd door 5-AzaCdR, leidde tot verminderde IGF2-expressie, verhoogde H19-expressie, verhoogde rekrutering van CTCF en cohesine en veranderde histonmodificaties.

We ontdekten dat gelokaliseerde DNA-demethylering in het H19 imprinting control region (ICR), geïnduceerd door 5-AzaCdR, leidde tot verminderde IGF2-expressie, verhoogde H19-expressie, verhoogde rekrutering van CTCF en cohesine en veranderde histonmodificaties.

Bovendien nam de chromatine-toegankelijkheid locus-breed toe en werd de chromatine-lus topografie veranderd, zodanig dat een CTCF-plaats stroomafwaarts van de H19-enhancers zijn associatie met de CTCF-plaats stroomopwaarts van de IGF2-promoters wisselde naar associatie met het ICR.

De ouder-afhankelijke expressie van IGF2 en H19 wordt gecontroleerd door het imprinting centrum 1 (IC1), bestaande uit een methyleringsgevoelige chromatine-insulator.

Concluderend kunnen methyleringsdefecten op het IGF2-H19 locus het gevolg zijn van geërfde mutaties van het imprinting centrum en een hoog recidief risico hebben, of onafhankelijk ontstaan van de sequentiecontext en niet worden doorgegeven aan de nakomelingen.

Specifieke epigenetische veranderingen van het IGF2-H19 locus in spermatozoa van onvruchtbare mannen.

In de teratozoöspermie-groep vertoonden 11 van de 19 patiënten verlies van methylering op variabele CpG-posities, hetzij in de IGF2 DMR2, hetzij in zowel de IGF2 DMR2 als de 6e CTCF van de H19 DMR.

Deze studie toont aan dat epigenetische verstoringen van de 6e CTCF-plaats van de H19 DMR een relevante biomarker kunnen zijn voor kwantitatieve defecten in de spermatogenese bij mensen.

Hyper- en hypomethylering in het IGF2-H19 imprinting control region (ICR) resulteren in wederzijdse veranderingen in IGF2-H19 expressie en de twee tegengestelde groeistoornissen, Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS) en Silver-Russell syndroom (SRS).

De twee alternatieve chromatineconformaties worden verschillend bevoordeeld in BWS en SRS, wat waarschijnlijk het locus predisponeert voor activatie van respectievelijk IGF2 of H19.

Epigenetische status van het H19 locus in menselijke oöcyten na in vitro rijping.

Om te evalueren of het in vitro rijpen van menselijke oöcyten epigenetisch schadelijk zou zijn, bepaalden we eerst het methyleringsprofiel van de differentieel gemethyleerde regio (DMR) van H19. De methyleringsstatus van de H19 DMR lijkt bijzonder kwetsbaar voor in vitro kweekomstandigheden.

We hebben een regio geïdentificeerd met kenmerken van een vader-specifieke methyleringsimprint op het menselijke H19 locus.

Structurele analyse onthulde de aanwezigheid van CpG-eilanden en een grote directe herhaling met een 400 bp sequentie die meerdere keren werd herhaald, maar geen significante sequentiehomologie met het overeenkomstige gebied van het muis H19-gen.

Deze bevindingen suggereren een rol voor secundaire DNA-structuur in genomische imprinting over soorten heen, en ze presenteren ook een intrigerend aspect van de evolutie van de H19-regulerende regio in mens en muis.

Muis/mens sequentie divergentie in een regio met een vader-specifieke methyleringsimprint op het menselijke H19 locus.

Bovendien kan de chromatine-lus georganiseerd door de CTCF-gebonden, differentieel gemethyleerde regio bij het Igf2/H19 locus worden gedetecteerd tijdens mitose.

Het H19 locus functioneert in vivo als een tumorsuppressor.

Het H19 locus behoort tot een cluster van geïmprinte genen die gekoppeld zijn aan het menselijke Beckwith-Wiedemann syndroom. De expressie van H19 en het nauw verwante IGF2-gen is vaak gedereguleerd in sommige menselijke tumoren, zoals Wilms-tumoren.

Het H19 locus vertoont dus duidelijk een tumorsuppressor effect bij muizen.

Mono-allele expressie op het muis IGF2/H19 locus wordt gecontroleerd door differentiële allelische DNA-methylering van het imprinting control region (ICR).

In het muis Igf2/H19 geïmprint locus wordt differentiële methylering van het imprinting control region (H19 ICR) vastgesteld tijdens spermatogenese en gehandhaafd in de nakomelingen gedurende de ontwikkeling.

Geïmprintte expressie van het muis Igf2/H19 locus wordt gecontroleerd door ouder-afhankelijke methylering van het imprinting control region (ICR).

De geïmprintte expressie van het muis Igf2/H19 locus wordt beheerst door de differentiële methylering van het imprinting control region (ICR), die aanvankelijk wordt vastgesteld in kiemcellen en vervolgens wordt gehandhaafd in somatische cellen, afhankelijk van de ouderlijke oorsprong.

Microdeleties in het menselijke H19/IGF2 ICR (IC1) worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor IC1 epimutaties geassocieerd met imprintingstoornissen zoals Beckwith-Wiedemann syndroom (BWS).

CTCF-bindingsplaatsen en DNA-methylering bij het ICR zijn eerder geïdentificeerd als sleutel cis-werkende elementen die nodig zijn voor correcte H19/Igf2 imprinting.

Genomische imprinting bij het H19/Igf2 locus wordt geregeld door een cis-werkend Imprinting-Control Region (ICR), gelegen 2 kb stroomopwaarts van het H19-gen.

Een maternale H19 ICR remt Igf2-genactivatie door de stroomafwaartse enhancer vanwege zijn insulatorfunctie, terwijl het H19-gentranscriptie onderdrukt door promotor-DNA-methylering wanneer het paternale wordt geërfd.

Net als de meeste geïmprimeerde genen worden H19 en Igf2 gereguleerd door een differentieel gemethyleerd imprinting control region (ICR).

Men denkt dat het H19 imprinting control region (ICR) de silencering van het maternale Igf2-allel aanstuurt via een CTCF-afhankelijke chromatine-insulator.

Mutatie van CTCF-bindingsplaatsen in het H19 ICR leidt tot verlies van CTCF-binding en de novo methylering van een CTCF-doelplaats binnen Igf2 DMR1, wat aantoont dat CTCF regionale epigenetische markeringen kan coördineren.

Dus recapituleerde het ICR autonoom imprinting binnen het normaal niet-geïmprimeerde transgene beta-globine gen locus, maar de temporele vaststelling van imprinting-methylering verschilt van die bij het endogene Igf2/H19 locus.<br>

De geïmprimeerde expressie van het muis igf2 h19 locus wordt beheerst door de differentiële methylering van het imprinting control region icr, die aanvankelijk wordt vastgesteld in kiemcellen en vervolgens wordt gehandhaafd in somatische cellen afhankelijk van de ouderlijke oorsprong. Door een 2,9 kbp h19 icr-fragment in een menselijke beta-globine yeast artificial chromosome in transgene muizen in te brengen, toonden we eerder aan dat het icr geïmprimeerde methylering en expressie op een heteroloog locus kan recapitularen, wat suggereert dat het h19 icr in het beta-globine locus voldoende informatie bevat om de methyleringsmarkering te behouden (K. Tanimoto et al., Proc Natl Acad Sci USA 102:10250-10255, 2005). Vreemd genoeg was het transgene h19 icr echter niet gemethyleerd in sperma, wat verschilde van het endogene locus. Hier herbeoordeelden we het vermogen van het h19 icr om de ouderlijke oorsprong te markeren met strengere criteria. In de testis varieerden de methyleringsniveaus van het solitaire 2,9 kbp transgene icr-fragment aanzienlijk tussen zes transgene muizenlijnen. Echter, in somatische cellen vertoonde het paternale icr-fragment consequent hogere methyleringsniveaus in vijf van de zes willekeurig geïntegreerde locaties in het muizengenoom. Deze resultaten toonden duidelijk aan dat het h19 icr ouder-afhankelijke methylering na bevruchting kan verwerven, onafhankelijk van de chromosomale integratieplaats of de vereiste methyleringsverwerving in mannelijke kiemcellen.

Mono-allele expressie op het muis igf2 h19 locus wordt gecontroleerd door differentiële allelische DNA-methylering van het imprinting control region (ICR). Omdat een willekeurig geïntegreerd h19 icr-fragment in het genoom van transgene muizen alleel-specifiek werd gemethyleerd in somatische maar niet in kiemcellen, werd gesuggereerd dat een alleel-onderscheidend epigenetisch signaal binnen of buiten het transgene h19 icr-fragment in kiemcellen later werd vertaald in een differentieel DNA-methyleringspatroon. Om te testen of de kip β-globine hs4 (chs4) chromatine-insulator de methyleringsimprinting bij het h19 icr zou kunnen verstoren, plaatsten we het h19 icr-fragment geflankeerd door een set floxed chs4-kernsequenties in een menselijke β-globine locus YAC en genereerden transgene muizen met geïsoleerd icr (insulated icr tgm). Als controles werden de chs4-sequenties aan één zijde (5' hs4 deleted icr) of beide zijden (pseudo wt icr) verwijderd door in vivo cre-loxp recombinatie. De data tonen aan dat hoewel maternale transgene h19 icr niet gemethyleerd was in geïsoleerde icr tgm, het significant werd gemethyleerd bij paternale transmissie, hoewel het niveau lager was dan in de pseudo wt icr controle. Omdat dit verminderde methyleringsniveau ook werd waargenomen in de 5' hs4 deleted icr tgm, speculeren we dat het fenotype te wijten is aan vezf1-afhankelijke demethyleringsactiviteit in plaats van de insulatorfunctie van chs4. Hoewel we de mogelijkheid niet kunnen uitsluiten dat chs4 niet in staat is een alleel-onderscheidend signaal van buiten het transgen te blokkeren, lijkt het epigenetische signaal intrinsiek binnen het h19 icr gemarkeerd te zijn.

Een subset van genen bij zoogdieren is onderhevig aan genomische imprinting. Het muis h19-gen bijvoorbeeld is alleen actief wanneer maternale geërfd, en het naburige igf2-gen wordt paternale tot expressie gebracht. Dit geïmprimeerde expressiepatroon wordt gereguleerd door het imprinting control region (ICR) stroomopwaarts van het h19-gen. Een maternale h19 icr remt igf2-genactivatie door de stroomafwaartse enhancer vanwege zijn insulatorfunctie, terwijl het h19-gentranscriptie onderdrukt door promotor-DNA-methylering wanneer het paternale wordt geërfd. Deze ouder-specifieke functies zijn afhankelijk van de alleel-specifieke methylering van het icr-DNA, die wordt vastgesteld tijdens gametogenese. Daarom kan het icr ook functioneren als een herkenningspunt voor epigenetische modificaties. Om te onderzoeken of het icr deze activiteiten autonoom conferreert, introduceerden we een 2,9 kbp icr-bevattend DNA-fragment in een menselijke beta-globine yeast artificial chromosome aan het 3'-uiteinde van de locus control region en stelden transgene muizenlijnen op. De expressie van alle beta-achtige globinegenen was hoger wanneer het transgen paternale werd geërfd. Overeenkomstig was transgeen icr-DNA uit genucleëerde erytrocyten zwaarder gemethyleerd bij paternale transmissie. Chromatine immunoprecipitatie-assays bevestigden dat CCCTC-binding factor (CTCF) voorkeur heeft voor binding aan het maternale transgene icr in vivo. Verrassend genoeg werd het ouder-specifieke methyleringspatroon niet waargenomen in kiemcellen in de testis, wat aantoont dat methylering na bevruchting wordt vastgesteld. Dus recapituleerde het icr autonoom imprinting binnen het normaal niet-geïmprimeerde transgene beta-globine gen locus, maar de temporele vaststelling van imprinting-methylering verschilt van die bij het endogene igf2/h19 locus.

Genomische imprinting bij het h19 igf2 locus wordt geregeld door een cis-werkend imprinting control region (ICR), gelegen 2 kb stroomopwaarts van het h19-gen. Dit gebied bezit een insulatorfunctie die wordt geactiveerd op het ongemethyleerde maternale allel door binding van de CTCF-factor. Eerder is gerapporteerd dat paternale transmissie van de h19 silk-deletie, die het 3'-gedeelte van het h19 icr verwijdert, leidt tot verlies van h19 imprinting. Hier tonen we aan dat in de lever deze heractivatie van het paternale h19-gen gepaard gaat met een dramatische afname van igf2 mRNA-niveaus. Deze deletie verandert de hogere-orde chromatinestructuur, het gebruik van igf2-promoters en weefsel-specifieke expressie. Daarom is het 3'-gedeelte van het h19 icr, wanneer gemethyleerd, een bifunctioneel regulatoir element dat niet alleen betrokken is bij h19 imprinting, maar ook bij het vormen van de hogere-orde chromatinestructuur voor correcte weefsel-specifieke expressie van zowel h19 als igf2-genen.

Geïmprimeerde expressie van het muis igf2 h19 locus wordt gecontroleerd door ouder-specifieke methylering van het imprinting control region (ICR). We toonden eerder aan dat wanneer het h19 icr-fragment in een heteroloog genomisch context wordt geplaatst, het een intrinsieke activiteit bevat die het in staat stelt differentiële methylering in somatische cellen te verwerven, maar niet in kiemcellen. In de huidige studie onderzochten we de vereisten voor de CTCF-bindingsplaatsen van het icr bij het verwerven van post-bevruchtingsmethylering. Daartoe werden twee gemuteerde icr-fragmenten geïntroduceerd in het menselijke beta-globine locus in een yeast artificial chromosome transgene muismodel (TGM). 4xmut had mutaties in alle vier de icr CTCF-bindingsplaatsen die CTCF-binding voorkwamen, maar behielden de methylering-doel CpG-motieven. 9cg had mutaties in de CpG-motieven binnen de CTCF-bindingsplaatsen, maar elke plaats behield constitutieve CTCF-bindingsactiviteit. In TGM kiemcellen en pre-implantatie blastocysten leidde het ontbreken van CTCF-bindingsplaatsen (4xmut) niet tot hypermethylering van het transgene h19 icr. Echter, na implantatie beïnvloedden de mutaties van CTCF-plaatsen (4xmut en 9cg) het onderhoud van methylering. Deze resultaten toonden aan dat hoewel de CTCF-bindingsplaatsen onmisbaar zijn voor het onderhoud van de ongemethyleerde staat van het maternale icr in post-implantatie embryo's, ze niet vereist zijn voor het vestigen van paternale alleel-specifieke methylering van het transgene h19 icr in pre-implantatie embryo's.

Een van de best bestudeerde uitkomsten van epigenetische verandering is de differentiële expressie van geïmprimeerde genen die worden gecontroleerd door differentiële methylering van imprinting control regions (ICR's). Om de impact van genotype op het epigenoom te onderzoeken, voerden we een gedetailleerde studie uit bij 128 paren van monozygote (MZ) en 128 paren van dizygote (DZ) tweelingen, waarbij de DNA-methyleringsstatus van de ICR's van IGF2, H19, KCNQ1, GNAS en het niet-geïmprimeerde gen RUNX1 werd onderzocht. Hoewel we een vergelijkbaar algemeen methyleringspatroon vonden tussen MZ- en DZ-tweelingen, observeerden we ook een hoge mate van variabiliteit in individuele CpG-methyleringsniveaus, met name bij de H19/IGF2 loci. Een mate van methyleringsplasticiteit onafhankelijk van de genoomsequentie werd waargenomen met zowel lokale als regionale CpG-methyleringsveranderingen die discordant waren tussen MZ- en DZ-individuele paren.


Wat is de werkingswijze van teriparatide?

Answer: Teriparatide is een effectief anabool middel (d.w.z. botgroei bevorderend) dat wordt gebruikt bij de behandeling van sommige vormen van osteoporose.

Teriparatide veroorzaakt een snelle toename van botvormingsmarkers, gevolgd door een toename van botresorptiemarkers, waardoor een "anabole venster" ontstaat, een periode waarin PTH maximaal anabool is. Teriparatide keert de structurele schade die bij osteoporose wordt gezien om en herstelt de structuur van trabeculair bot. Het heeft een positief effect op het corticale bot, en eventuele vroege toename van corticale porositeit lijkt te worden gecompenseerd door toename van corticale dikte en diameter.

Teriparatide (recombinant humaan 1-34 parathyroïdhormoon) wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwen met postmenopauzale osteoporose en mannen met een hoog risico op fracturen.

Een nieuwe klasse geneesmiddelen, anabole middelen genaamd, vertegenwoordigd door teriparatide, heeft het potentieel om vernietigd bot te herstellen en terug te brengen naar de oorspronkelijke staat.

Teriparatide [PTH (1-34)] is een genetisch gemodificeerd analoog van humaan parathyroïdhormoon dat werkt als een anabool middel door de activiteit van zowel osteoblasten als osteoclasten te verhogen.

Teriparatide (recombinant humaan parathyroïdhormoon) is een anabool middel dat is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met een hoog risico op fracturen.

Teriparatide bevordert botvorming, terwijl bisfosfonaten botresorptie onderdrukken.

CONCLUSIES Deze resultaten bevestigen de tegengestelde werkingsmechanismen van teriparatide en alendronaat op botremodellering en bevestigen het botvormende effect van teriparatide.

Teriparatide, een anabool middel voor de behandeling van patiënten met osteoporose

Teriparatide, een behandelingsformule van parathyroïdhormoon (PTH), is een krachtig anabool middel voor bot, dat de botmassa, geometrie en microarchitectuur verbetert.

Het recombinante amino-terminale fragment van humaan parathyroïdhormoon (Teriparatide) is een botanabool middel dat het fractuurrisico vermindert door de botmassa te verhogen en de botmicroarchitectuur te verbeteren.


Wat is de Strelka workflow?

Answer: Whole-genoom- en exoomsequencing van gekoppelde tumor-normale monsterparen wordt steeds gebruikelijker in kankeronderzoek. De daardoor toegenomen vraag naar somatische variantanalyse van gekoppelde monsters vereist methoden die gespecialiseerd zijn in het modelleren van dit probleem, zodat varianten gevoelig kunnen worden aangeroepen bij elk praktisch niveau van tumoronzuiverheid. Strelka is een methode voor het detecteren van somatische SNV's en kleine indels uit sequencinggegevens van gekoppelde tumor-normale monsters. De methode gebruikt een nieuwe Bayesiaanse benadering die continue allelfrequenties voor zowel tumor- als normale monsters weergeeft, terwijl het verwachte genotypestructuur van het normale monster wordt benut. Dit wordt bereikt door het normale monster te representeren als een mengsel van germinale variatie met ruis, en het tumormonster als een mengsel van het normale monster met somatische variatie. Een natuurlijk gevolg van de modelstructuur is dat de gevoeligheid behouden kan blijven bij hoge tumoronzuiverheid zonder dat zuiverheidsschattingen nodig zijn. Strelka heeft superieure nauwkeurigheid en gevoeligheid bij onzuivere monsters vergeleken met benaderingen gebaseerd op diploïde genotypelikelihoods of algemene allelfrequentietests.

Strelka: nauwkeurige somatische kleine-variantdetectie van gesequencede tumor-normale monsterparen.

Whole-genoom- en exoomsequencing van gekoppelde tumor-normale monsterparen wordt steeds gebruikelijker in kankeronderzoek. De daardoor toegenomen vraag naar somatische variantanalyse van gekoppelde monsters vereist methoden die gespecialiseerd zijn in het modelleren van dit probleem, zodat varianten gevoelig kunnen worden aangeroepen bij elk praktisch niveau van tumoronzuiverheid. RESULTATEN: We beschrijven Strelka, een methode voor het detecteren van somatische SNV's en kleine indels uit sequencinggegevens van gekoppelde tumor-normale monsters. De methode gebruikt een nieuwe Bayesiaanse benadering die continue allelfrequenties voor zowel tumor- als normale monsters weergeeft, terwijl het verwachte genotypestructuur van het normale monster wordt benut. Dit wordt bereikt door het normale monster te representeren als een mengsel van germinale variatie met ruis, en het tumormonster als een mengsel van het normale monster met somatische variatie. Een natuurlijk gevolg van de modelstructuur is dat de gevoeligheid behouden kan blijven bij hoge tumoronzuiverheid zonder dat zuiverheidsschattingen nodig zijn. We tonen aan dat de methode superieure nauwkeurigheid en gevoeligheid heeft bij onzuivere monsters vergeleken met benaderingen gebaseerd op diploïde genotypelikelihoods of algemene allelfrequentietests.

Voor SNV-detectie rapporteren we EBCall, Mutect, Virmid en Strelka als de meest betrouwbare somatische variantdetectoren voor zowel exoomsequencing als gerichte diepe sequencing.

RESULTATEN We beschrijven Strelka, een methode voor het detecteren van somatische SNV's en kleine indels uit sequencinggegevens van gekoppelde tumor-normale monsters.

Whole-genoom- en exoomsequencing van gekoppelde tumor-normale monsterparen wordt steeds gebruikelijker in kankeronderzoek. De daardoor toegenomen vraag naar somatische variantanalyse van gekoppelde monsters vereist methoden die gespecialiseerd zijn in het modelleren van dit probleem, zodat varianten gevoelig kunnen worden aangeroepen bij elk praktisch niveau van tumoronzuiverheid. We beschrijven Strelka, een methode voor het detecteren van somatische SNV's en kleine indels uit sequencinggegevens van gekoppelde tumor-normale monsters. De methode gebruikt een nieuwe Bayesiaanse benadering die continue allelfrequenties voor zowel tumor- als normale monsters weergeeft, terwijl het verwachte genotypestructuur van het normale monster wordt benut. Dit wordt bereikt door het normale monster te representeren als een mengsel van germinale variatie met ruis, en het tumormonster als een mengsel van het normale monster met somatische variatie. Een natuurlijk gevolg van de modelstructuur is dat de gevoeligheid behouden kan blijven bij hoge tumoronzuiverheid zonder dat zuiverheidsschattingen nodig zijn. We tonen aan dat de methode superieure nauwkeurigheid en gevoeligheid heeft bij onzuivere monsters vergeleken met benaderingen gebaseerd op diploïde genotypelikelihoods of algemene allelfrequentietests. De Strelka workflow broncode is beschikbaar op ftp strelka ftp illumina com csaunders illumina com.

Vier populaire somatische single nucleotide variant (SNV) detectiemethoden VarScan, SomaticSniper, Strelka en Mutect2 werden zorgvuldig geëvalueerd op echte whole exome sequencing (WES) met een diepte van 50x en ultra diepe gerichte sequencing (UDT-Seq) met een diepte van 370x data. De vier tools gaven weinig consensus over kandidaten; slechts 20% van de aanroepen werden door meerdere detectoren bevestigd voor zowel WES als UDT-Seq. Mutect2 en Strelka behaalden het grootste aandeel van COSMIC vermeldingen en de laagste frequentie van dbSNP aanwezigheid en hoge alternatieve allelen in controle-aanroepen, wat hun superieure gevoeligheid en nauwkeurigheid aantoont. Het combineren van verschillende detectoren verhoogt de betrouwbaarheid van kandidaten, maar beperkt de lijst tot een zeer beperkt bereik van tumorleesdiepte en variant allelfrequentie. SNV-detectie op UDT-Seq data, die een veel hogere leesdiepte hadden, ontdekte extra ware positieve varianten ondanks een nog grotere toename van fout-positieve voorspellingen. Onze bevindingen bieden niet alleen een waardevolle benchmark voor state-of-the-art SNV detectiemethoden, maar werpen ook licht op de toegang tot meer accurate SNV-identificatie in de toekomst.

High-throughput next-generation sequencing is een krachtig hulpmiddel om de genotypische landschappen van somatische varianten en therapeutische doelen in diverse kankers, waaronder maagkanker, te identificeren, wat de basis vormt voor gepersonaliseerde geneeskunde in de klinische praktijk. Hoewel de komst van vele computationele algoritmen leidt tot hogere nauwkeurigheid in somatische variantdetectie, bestaat er geen standaardmethode vanwege de beperkingen van elke methode. Hier hebben we een nieuwe pipeline ontwikkeld waarin we twee verschillende somatische variantdetectoren met verschillende algoritmen, Strelka en VarScan 2, combineerden en de prestaties evalueerden met whole exome sequencing data van 19 Japanse maagkankergevallen. Vervolgens karakteriseerden we deze tumoren op basis van geïdentificeerde driver moleculaire veranderingen. Meer single nucleotide varianten (SNV's) en kleine inserties/deleties werden respectievelijk door Strelka en VarScan 2 gedetecteerd. SNV's die door beide tools werden gedetecteerd, toonden een hogere nauwkeurigheid bij het schatten van somatische varianten vergeleken met die gedetecteerd door slechts één van de twee tools, en toonden nauwkeurig het mutatiesignatuur en mutaties van drivergenen die voor maagkanker zijn gerapporteerd. Onze combinatorische pipeline kan een voordeel bieden bij de detectie van somatische mutaties in maagkanker en kan nuttig zijn voor verdere genomische karakterisering van Japanse patiënten met maagkanker om de effectiviteit van behandelingen te verbeteren. J Med Invest 64: 233-240, augustus 2017.

Met de komst van relatief betaalbare high-throughput technologieën is DNA-sequencing van kankers nu gemeengoed in kankeronderzoeksprojecten en zal het steeds vaker worden gebruikt in de klinische praktijk om diagnose en behandeling te informeren. Somatische kanker-specifieke single nucleotide varianten (SNV's) zijn de eenvoudigste klasse mutaties, maar hun identificatie in DNA-sequencingdata wordt bemoeilijkt door germinale polymorfismen, tumorheterogeniteit en sequencing- en analysefouten. Vier recent gepubliceerde algoritmen voor de detectie van somatische SNV-locaties in gekoppelde kanker-normale sequencingdatasets zijn VarScan, SomaticSniper, JointSNVMix en Strelka. In deze analyse passen we deze vier SNV-detectiealgoritmen toe op kanker-normale Illumina exoomsequencing van een patiënt met chronische myeloïde leukemie (CML). De kandidaat-SNV-locaties die door elk algoritme worden geretourneerd, worden gefilterd om waarschijnlijk fout-positieven te verwijderen, vervolgens gekarakteriseerd en vergeleken om de sterke en zwakke punten van elk SNV-detectiealgoritme te onderzoeken. Vergelijking van de kandidaat-SNV-sets geretourneerd door VarScan, SomaticSniper, JointSNVMix2 en Strelka toonde aanzienlijke verschillen in aantal en karakter van geretourneerde locaties, de somatische waarschijnlijkheidsscores toegekend aan dezelfde locaties, hun vatbaarheid voor verschillende bronnen van ruis en hun gevoeligheid voor kandidaten met lage allelfrequentie. Data accession nummer SRA081939, code op http code google com p snv caller review david adelson adelaide edu au, aanvullende data beschikbaar op Bioinformatics online.

Next-generation sequencing wordt uitgebreid toegepast om somatische mutaties in kanker te catalogiseren in onderzoeksomgevingen en steeds meer in klinische omgevingen voor moleculaire diagnostiek die therapiebeslissingen stuurt. Somatische variantdetectoren voeren gepaarde vergelijkingen uit van sequencingdata van kankergezwel en gekoppeld normaal weefsel om somatische mutaties te detecteren. De komst van vele nieuwe somatische variantdetectoren creëert een behoefte aan vergelijking en validatie van de tools, aangezien er geen de facto standaard bestaat voor detectie van somatische mutaties en slechts beperkte vergelijkingen zijn gerapporteerd. We hebben een uitgebreide evaluatie uitgevoerd met exoomsequencing en gerichte diepe sequencingdata van gekoppelde tumor-normale monsters van vijf borstkankerpatiënten om de prestaties van negen publiek beschikbare somatische variantdetectoren te evalueren: EBCall, Mutect, Seurat, Shimmer, Indelocator, Somatic Sniper, Strelka, VarScan 2 en Virmid voor de detectie van single nucleotide mutaties en kleine deleties en inserties. We rapporteren een grote variatie in het aantal aanroepen van de negen somatische variantdetectoren op dezelfde sequencingdata en sterk variabele overeenstemming. Sequencingdiepte had een duidelijk diverse impact op individuele detectoren; voor sommige detectoren verbeterde een verhoogde sequencingdiepte de gevoeligheid voor SNV-detectie sterk. We rapporteren EBCall, Mutect, Virmid en Strelka als de meest betrouwbare somatische variantdetectoren voor zowel exoomsequencing als gerichte diepe sequencing. Voor indel-detectie is EBCall superieur vanwege hoge gevoeligheid en robuustheid tegen veranderingen in sequencingdiepte.

High-throughput sequencing wordt snel gemeengoed in klinische diagnostiek en kankeronderzoek. Veel algoritmen zijn ontwikkeld voor detectie van somatische single nucleotide varianten (SNV's) in gekoppelde tumor-normale DNA-sequencing. Hoewel talrijke studies de prestaties van verschillende algoritmen op exoomdata hebben vergeleken, is er nog geen systematische evaluatie geweest met PCR-verrijkte amplicondata met een reeks variant allelfrequenties. De recent ontwikkelde gouden standaard variantenset voor het referentie-individu NA12878 door het NIST-geleide Genome in a Bottle consortium (NIST GIAB) biedt een goede bron om mengsels met verschillende SNV-fracties te evalueren. Met de NIST GIAB gouden standaard vergeleken we de prestaties van vijf populaire somatische SNV-detectiealgoritmen: GATK UnifiedGenotyper gevolgd door eenvoudige aftrekking, Mutect, Strelka, SomaticSniper en VarScan2 voor gekoppelde tumor-normale amplicon- en exoomsequencingdata. We toonden aan dat de vijf veelgebruikte somatische SNV-detectiemethoden toepasbaar zijn op zowel gerichte amplicon- als exoomsequencingdata. Echter, de gevoeligheden van deze methoden variëren op basis van de allelfrequentie van de mutatie in het tumormonster. Onze analyse kan onderzoekers helpen bij het kiezen van een somatische SNV-detectiemethode die geschikt is voor hun specifieke behoeften.

Het identificeren van genomische varianten is een fundamentele eerste stap naar het begrijpen van de rol van erfelijke en verworven variatie in ziekte. De versnellende groei van de hoeveelheid sequencingdata die dergelijke analyses ondersteunt, maakt de data-download bottleneck duidelijker, wat aanzienlijke lasten legt op de onderzoeksgemeenschap om bij te blijven. Als gevolg hiervan heeft de zoektocht naar alternatieve benaderingen voor het traditionele download-en-analyse paradigma op lokale computerbronnen geleid tot een snel groeiende vraag naar cloud computing oplossingen voor genomica-analyse. Hier introduceren we het Genome Variant Investigation Platform (GenomeVIP), een open source raamwerk voor het uitvoeren van genomische variantontdekking en annotatie met behulp van cloud- of lokale high-performance computing infrastructuur. GenomeVIP orkestreert de analyse van whole-genome en exoomsequencingdata met een set robuuste en populaire taak-specifieke tools, waaronder VarScan, GATK, Pindel, BreakDancer, Strelka en Genome STRiP via een webinterface. GenomeVIP is gebruikt voor genomische analyse in grote dataprojecten zoals TCGA PanCanAtlas en in andere projecten zoals ICGC Pilots, CPTAC, ICGC TCGA DREAM Challenges en het 1000 Genomes SV project. Hier demonstreren we de capaciteit van GenomeVIP om hoog-confidente geannoteerde somatische, germinale en de novo varianten van potentiële biologische betekenis te leveren met behulp van publiek beschikbare datasets.

Precisiegeneeskunde probeert kankertherapie te individualiseren door tumorspecifieke genetische veranderingen te koppelen aan effectieve gerichte therapieën. Een cruciale eerste stap in dit proces is de betrouwbare identificatie van kankerrelevante varianten, wat aanzienlijk wordt bemoeilijkt door de onzuiverheid en heterogeniteit van klinische tumorstalen. We vergeleken de impact van vermenging met niet-kankerachtige cellen en lage somatische allelfrequenties op de gevoeligheid en precisie van 19 state-of-the-art SNV-detectoren. We bestudeerden zowel whole exome als gerichte genpaneeldata en tot 13 verschillende parameterconfiguraties per tool. We vonden grote verschillen tussen detectoren. Op basis van onze uitgebreide analyses bevelen we gezamenlijke tumor-normale detectie aan met Mutect, EBCall of Strelka voor whole exome somatische variantdetectie en HaplotypeCaller of FreeBayes voor whole exome germinale detectie. Voor gerichte genpaneeldata op een enkel tumormonster presteerde LoFreqStar het beste. We vonden verder dat tumoronzuiverheid en vermenging een negatieve impact hadden op precisie en vooral gevoeligheid in whole exome experimenten; bij vermengingsniveaus van 60 tot 90%, soms gezien in pathologische biopsieën, daalde de gevoeligheid significant, zelfs wanneer varianten oorspronkelijk aanwezig waren in de tumor met 100% allelfrequentie. Gevoeligheid voor lage frequentie SNV's verbeterde met gerichte paneldata, maar whole exome data maakte efficiëntere identificatie van germinale varianten mogelijk. Effectieve somatische variantdetectie vereist hoogwaardige pathologische monsters met minimale vermenging, een bewust gekozen sequencingstrategie en de juiste variantdetectietool met instellingen geoptimaliseerd voor het gekozen datatype.

We voerden whole exome sequencing uit van pre-behandelingsbiopten en onderzochten of genoomwijde metrieken van totale mutatielast, klonale heterogeniteit of veranderingen op variant-, gen- en pathway-niveau geassocieerd zijn met behandelrespons en overleving. Tweehonderddrie biopten uit de NeoALTTO-studie werden geanalyseerd. Mutaties werden aangeroepen met Mutect en Strelka met gebruik van gepoold normaal DNA. Associaties tussen DNA-veranderingen en uitkomst werden geëvalueerd met logistieke regressie en Cox proportionele hazard regressie. Er waren geen terugkerende single genmutaties significant geassocieerd met pathologische complete respons (PCR), behalve PIK3CA (odds ratio 0,42, p=0,0185). Mutaties in 33 van 714 pathways waren significant geassocieerd met respons, maar verschillende genen waren in verschillende individuen aangedaan. PIK3CA was aanwezig in 23 van deze pathways, wat een trastuzumab-resistentienetwerk van 459 genen definieert. Patiënten met mutaties in dit netwerk hadden lage PCR-rates op trastuzumab (2,50-4%) vergeleken met patiënten zonder mutaties (9,16-56%, p=0,035-0,001). Mutaties in de regulatie van RHOA-activiteit pathway waren geassocieerd met hogere PCR-rates op lapatinib (OR 14,8, aangepast p=0,001), lapatinib + trastuzumab (OR 3,0, aangepast p=0,09) en alle armen gecombineerd (OR 3,77, aangepast p=0,02). Patiënten (n=124) met mutaties in het trastuzumab-resistentienetwerk maar intacte RHOA-pathway hadden een PCR-rate van 2,1-41% met alleen trastuzumab (p=0,026-0,001), maar toevoeging van lapatinib verhoogde de PCR-rate tot 45,17-38% (p=1,68-0,3). Patiënten (n=46) zonder mutaties in beide genensets hadden een PCR-rate van 6% (1,15) met lapatinib, maar de hoogste


Beschrijf het Manta-algoritme voor detectie van structurele varianten

Answer: Manta is een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens. Manta is geoptimaliseerd voor snelle germinale en somatische analyse, waarbij structurele varianten, middelgrote indels en grote inserties worden aangeroepen op standaard computerhardware in minder dan een tiende van de tijd die vergelijkbare methoden nodig hebben om slechts subsets van deze varianttypen te identificeren: bijvoorbeeld NA12878 bij 50× genomische dekking wordt in minder dan 20 minuten geanalyseerd. Manta kan varianten ontdekken en scoren op basis van ondersteunend gepaarde en gesplitste leesbewijzen, met scoringsmodellen die geoptimaliseerd zijn voor germinale analyse van diploïde individuen en somatische analyse van tumor-normale monsterparen. De kwaliteit van de aanroepen is vergelijkbaar met of beter dan vergelijkbare methoden, zoals bepaald door pedigreeconsistentie van germinale aanroepen en vergelijking van somatische aanroepen met COSMIC-databasevarianten. Manta assembleert consequent een hoger aandeel van zijn aanroepen tot basepaarresolutie, wat verbeterde downstream annotatie en analyse van klinische relevantie mogelijk maakt.

We beschrijven Manta, een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens. Manta is geoptimaliseerd voor snelle germinale en somatische analyse, waarbij structurele varianten, middelgrote indels en grote inserties worden aangeroepen op standaard computerhardware in minder dan een tiende van de tijd die vergelijkbare methoden nodig hebben om slechts subsets van deze varianttypen te identificeren: bijvoorbeeld NA12878 bij 50× genomische dekking wordt in minder dan 20 minuten geanalyseerd. Manta kan varianten ontdekken en scoren op basis van ondersteunend gepaarde en gesplitste leesbewijzen, met scoringsmodellen die geoptimaliseerd zijn voor germinale analyse van diploïde individuen en somatische analyse van tumor-normale monsterparen. De kwaliteit van de aanroepen is vergelijkbaar met of beter dan vergelijkbare methoden, zoals bepaald door pedigreeconsistentie van germinale aanroepen en vergelijking van somatische aanroepen met COSMIC-databasevarianten. Manta assembleert consequent een hoger aandeel van zijn aanroepen tot basepaarresolutie, wat verbeterde downstream annotatie en analyse van klinische relevantie mogelijk maakt. We bieden Manta aan als een gemeenschapsresource om praktische en routinematige analyse van structurele varianten in klinische en onderzoekssequencing-scenario's te faciliteren.

Manta: snelle detectie van structurele varianten en indels voor germinale en kankersequencing-toepassingen.

We bieden Manta aan als een gemeenschapsresource om praktische en routinematige analyse van structurele varianten in klinische en onderzoekssequencing-scenario's te faciliteren.
BESCHIKBAARHEID EN IMPLEMENTATIE: Manta wordt uitgebracht onder de open-source GPLv3-licentie.

<b>ONGETITELD</b>: : We beschrijven Manta, een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens.

ONGETITELD: : We beschrijven Manta, een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens.

ONGETITELD : We beschrijven Manta, een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens.

we beschrijven manta een methode om structurele varianten en indels te ontdekken uit next generation sequencing-gegevens manta is geoptimaliseerd voor snelle germinale en somatische analyse waarbij structurele varianten middelgrote indels en grote inserties worden aangeroepen op standaard computerhardware in minder dan een tiende van de tijd die vergelijkbare methoden nodig hebben om slechts subsets van deze varianttypen te identificeren bijvoorbeeld na12878 bij 50 genomische dekking wordt geanalyseerd in minder dan 20 minuten manta kan varianten ontdekken en scoren op basis van ondersteunend gepaarde en gesplitste leesbewijzen met scoringsmodellen geoptimaliseerd voor germinale analyse van diploïde individuen en somatische analyse van tumor-normale monsterparen de kwaliteit van de aanroepen is vergelijkbaar met of beter dan vergelijkbare methoden zoals bepaald door pedigreeconsistentie van germinale aanroepen en vergelijking van somatische aanroepen met COSMIC-databasevarianten manta assembleert consequent een hoger aandeel van zijn aanroepen tot basepaarresolutie wat verbeterde downstream annotatie en analyse van klinische relevantie mogelijk maakt we bieden manta aan als een gemeenschapsresource om praktische en routinematige analyse van structurele varianten in klinische en onderzoekssequencing-scenario's te faciliteren manta wordt uitgebracht onder de open source gplv3-licentie broncode documentatie en linux-binaries zijn beschikbaar via https github com illumina manta csaunders illumina com aanvullende gegevens zijn beschikbaar op bioinformatics online.

manta snelle detectie van structurele varianten en indels voor germinale en kankersequencing-toepassingen


Is Kummell’s ziekte een avasculaire necrose van het wervellichaam?

Answer: Ja, Kummell’s ziekte is een avasculaire necrose van het wervellichaam.

Kummell's ziekte is een avasculaire necrose van het wervellichaam, secundair aan een wervelcompressiefractuur. Deze aandoening wordt gekenmerkt door de geleidelijke ontwikkeling in de tijd van een instorting van het wervellichaam na een triviaal werveltrauma, gepaard gaand met verergerende rugpijn en een progressieve kyfose.

Kummell's ziekte is een zeldzame wervelaandoening die wordt gekenmerkt als avasculaire necrose van een wervellichaam die vertraagd optreedt na een lichte verwonding.

Kummell's ziekte is een wervelaandoening die wordt gekenmerkt door vertraagde posttraumatische instorting van een wervellichaam met avasculaire necrose.

Kummell ziekte, of avasculaire necrose van een wervellichaam, presenteert zich als wervelosteonecrose die typisch een thoracale wervel aantast met compressiedeformatie, intravertebrale vacuüm spleet en uitgesproken kyfose weken tot maanden na een lichte traumatische verwonding.

INLEIDING Kummell's ziekte is een avasculaire necrose van het wervellichaam, secundair aan een wervelcompressiefractuur.

Kummell ziekte is de eponiem voor avasculaire necrose van het wervellichaam na een wervelcompressiefractuur.

Kummell's ziekte vertraagde posttraumatische osteonecrose van het wervellichaam

Kummell's ziekte, veroorzaakt door osteonecrose van het wervellichaam, is een oorzaak van wervelinstorting.

Kummell's ziekte is een posttraumatische instorting van het wervellichaam

Kummell's ziekte is een zeldzame, vertraagde posttraumatische instorting van een wervellichaam die enkele maanden of zelfs jaren na een osteoporotische compressiefractuur kan optreden.

Avasculaire necrose van een wervellichaam, een relatief zeldzame aandoening, wordt veroorzaakt door maligniteit, infectie, bestraling, systemische steroïde behandeling, trauma en dergelijke.1 Wervelosteonecrose veroorzaakt door trauma wordt Kummell's ziekte genoemd.


Wat veroorzaakt "Puffy hand syndrome"?

Answer: Puffy hand syndrome is een complicatie van intraveneus drugsgebruik.

Intravenous drug addiction is verantwoordelijk voor veel complicaties, vooral cutane en infectieuze. Er is een syndroom, zelden waargenomen in de reumatologie, dat resulteert in "puffy hands": het puffy hand syndrome.

Ze presenteerden zich met een oedeem van de handen, bilateraal, pijnloos, zonder putvorming, voorkomend bij een van onze patiënten tijdens heroïne-intoxicatie, en bij de andere 2 jaar na het stoppen met injecties. Bij onze twee patiënten waren aanvullende onderzoeken (biologisch, radiologisch, echografie) onopvallend, wat ons hielp om, in de context, de diagnose van puffy hand syndrome te stellen.

Puffy hand syndrome ontwikkelt zich na langdurig intraveneus drugsgebruik.

De auteurs rapporteren een originele klinische presentatie van factitieuze stoornissen van de bovenste extremiteit bij een ex-drugsverslaafde patiënt met puffy hand syndrome.

Puffy hand syndrome is een niet-erkende complicatie van intraveneus drugsgebruik.

Puffy hand syndrome door drugsverslaving: een case-control studie van de pathogenese.

DOEL: We bestudeerden de pathogenese van puffy hand syndrome bij intraveneus drugsgebruik.

[Puffy hand syndrome bij drugsverslaving behandeld met laagrekverbanden].

ACHTERGROND: Puffy hand syndrome is een complicatie van intraveneus drugsgebruik waarvoor momenteel geen behandeling beschikbaar is.

Fysiopathologische mechanismen van puffy hand syndrome zijn onduidelijk en omvatten veneuze en lymfatische insufficiënties, infectieuze complicaties en directe toxiciteit van geïnjecteerde drugs en hun adulteranten.

Het puffy hand teken is een minder vaak voorkomende complicatie bij hard-core injectieverslaafden.

Andere IVDA-complicaties in de bovenste extremiteit die bloedvaten en lymfevaten aantasten, omvatten hematoom, arterieel aneurysma en pseudo-aneurysma, trombose, tromboflebitis, "puffy hand" syndroom en lymfadenopathie.

<b>DOEL</b>: We bestudeerden de pathogenese van puffy hand syndrome bij intraveneus drugsgebruik.

In respectievelijk 69,7% van de gevallen en 59,4% van de controles was er sprake van misbruik van hoge dosis sublinguale buprenorfine, hoewel dit niet als een significante risicofactor voor puffy hand syndrome bleek te zijn.
CONCLUSIES: Injectiepraktijken veroorzaken waarschijnlijk puffy hand syndrome, maar misbruik van buprenorfine moet niet als een significante risicofactor worden beschouwd.

puffy hand syndrome is een niet-erkende complicatie van intraveneus drugsgebruik dit pijnloze syndroom verschijnt tijdens of na een lange periode van drugsverslaving het betreft de handen en soms de onderarmen en kan functionele, esthetische en sociale stoornissen veroorzaken wanneer het handvolume groot is fysiopathologische mechanismen van puffy hand syndrome zijn onduidelijk en omvatten veneuze en lymfatische insufficiënties, infectieuze complicaties en directe toxiciteit van geïnjecteerde drugs en hun adulteranten laagrekverband en elastische kledingstukken die gewoonlijk worden gebruikt bij de behandeling van lymfoedeem worden voorgesteld om puffy hand syndrome te behandelen.

we bestudeerden de pathogenese van puffy hand syndrome bij intraveneus drugsgebruik we stelden de hypothese dat injecties van hoge dosis sublinguale buprenorfine in plaats van de aanbevolen sublinguale toediening een belangrijke rol kunnen spelen bij lymfatische obstructie en vernietiging we voerden een case-control studie uit in substitutiecentra waarbij intraveneuze drugsverslaafden met en zonder puffy hands werden gerekruteerd respectievelijk werden de proefpersonen gevraagd anoniem een vragenlijst van 40 items in te vullen met sociale en demografische status, geschiedenis van illegaal drugsgebruik, misbruik van buprenorfine en injectiepraktijken we includeerden 33 gevallen en 33 controles met een gemiddelde leeftijd van 34 jaar ze waren voormalige heroïnegebruikers, voornamelijk methadon-substitutie in multivariate analyse waren vrouwelijk geslacht of 8,9 p 0,03, injecties in de handen of 5,9 p 0,03, injecties in de voeten of 6,5 p 0,01 en het ontbreken van een tourniquet of 7,0 p 0,02 significante risicofactoren voor puffy hand syndrome in respectievelijk 69,7% van de gevallen en 59,4% van de controles was er sprake van misbruik van hoge dosis sublinguale buprenorfine hoewel dit niet als een significante risicofactor voor puffy hand syndrome bleek te zijn injectiepraktijken veroorzaken waarschijnlijk puffy hand syndrome maar misbruik van buprenorfine moet niet als een significante risicofactor worden beschouwd echter moeten intraveneuze drugsgebruikers nog steeds worden gewaarschuwd voor lokale en systemische complicaties van intraveneus drugsgebruik.

puffy hand bij langdurige intraveneuze drugsgebruikers

narcotica-verslaving kan systemische en lokale complicaties veroorzaken intraveneuze injecties van drugs kunnen veneuze trombose en septische of embolische complicaties veroorzaken het puffy hand teken is een minder vaak voorkomende complicatie bij hard-core injectieverslaafden drie langdurige intraveneuze drugsgebruikers, twee mannen en één vrouw, gemiddelde leeftijd 30,6 jaar (26-37), presenteerden puffy hands deze patiënten waren drugsverslaafden geweest gedurende vier tot twaalf jaar (gemiddeld 7,3 jaar) en waren gestopt met heroïne-injecties gedurende 3,5 jaar (gemiddeld 4,6) en namen deel aan een buprenorfine-substitutieprogramma het oedeem verscheen enkele jaren na het stoppen met drugs (1,5-5, gemiddeld 2,3) typisch was de zwelling bilateraal, de handen gezwollen van de proximale segmenten van de vingers tot de pols bij één patiënt was het oedeem gelokaliseerd in zowel de handen als de voeten het oedeem was niet putvormend en werd niet beïnvloed door elevatie duplex-echografie van de extremiteiten was normaal lymfangiografie uitgevoerd bij één patiënt wees op diepe lymfatische vernietiging puffy hand syndrome lijkt het eindresultaat te zijn van lymfatische obstructie herhaalde injecties van drugs in of buiten de aderen vernietigen de lymfevaten buprenorfine kan een belangrijke rol spelen bij het puffy hand teken hoewel het verondersteld wordt oraal te worden toegediend gebruiken veel drugsverslaafden het als een i.v.-oplossing omdat buprenorfine slecht oplosbaar is veroorzaakt het lymfatische obstructie dit type hand waarvoor geen therapie bestaat moet worden onderscheiden van diepe palmaire ruimte-infectie met dorsaal oedeem die incisie en drainage vereist.

puffy hand syndrome is een complicatie van intraveneus drugsgebruik waarvoor momenteel geen behandeling beschikbaar is arm- en onderarm-oedeem zijn volumineus en veroorzaken functionele en esthetische stoornissen we rapporteren twee gevallen die succesvol werden behandeld met laagrekverbanden een 40-jarige man en een 34-jarige vrouw, beiden intraveneuze drugsgebruikers met puffy hand syndrome, werden 11 dagen gehospitaliseerd de behandeling omvatte dagelijkse multilayer verbandlegging lymfoedeemvolumes berekend met behulp van de formule voor een afgeknotte kegel daalden met 16% aan de linkerzijde en 12% aan de rechterzijde voor de eerste patiënt en 31% en 17% voor de tweede handomtrek daalde met 4,3 cm aan de linkerzijde en 3,2 cm aan de rechterzijde in geval 1 en respectievelijk 2,5 cm en 1,9 cm voor geval 2 de patiënten werden tijdens hun ziekenhuisopname geleerd zichzelf te verbinden elastische handschoenen werden aan het einde van de behandeling aangemeten reductie van het lymfoedeemvolume bleef stabiel na 18 maanden bij één patiënt terwijl voor de tweede patiënt verdere behandeling en hospitalisatie nodig waren vanwege slechte therapietrouw de pathogenese van dit oedeem is waarschijnlijk multifactorieel veneuze en lymfatische insufficiëntie en de directe toxiciteit van geïnjecteerde drugs lymfoedeembehandeling bestaat momenteel uit laagrekverbanden en het dragen van elastische kledingstukken wat effectief is in het verminderen van het volume van puffy hand syndrome.

de incidentie van vasculaire complicaties door drugsgebruik neemt momenteel toe door nieuwe soorten drugs en door de verschillende manieren van inname van dergelijke stoffen de vasculaire complicaties gerelateerd aan drugsgebruik kunnen veneuze, arteriële en lymfatische gebieden aantasten en in het bijzonder ischemie na intra-arteriële injecties, arteriële en veneuze pseudo-aneurysma's, vasculitis, aneurysma's, aortadissecties, abcessen gecompliceerd door erosies van vaten, arterioveneuze fistels, compartimentsyndroom, oppervlakkige en diepe veneuze trombose, septische tromboflebitis, puffy hand syndrome de wetenschappelijke kennis op dit gebied is onvolledig vanwege de nieuwe pathologische gevallen en het gebrek aan informatie over de effectiviteit van verschillende behandelingen de auteurs rapporteren vier patiënten met vasculaire pathologieën door drugsgebruik in één geval heeft een heroïneverslaafde meerdere fasciotomieën ondergaan voor compartimentsyndroom dat ontstond omdat de patiënt een onnatuurlijke houding meerdere uren aanhield tijdens een overdosiscoma in een tweede geval werd een segmentale rechter subclavia diepe veneuze trombose behandeld met farmacologische therapie met bevredigend functioneel herstel van de arm een derde patiënt onderging met succes intra-arteriële farmacologische vasodilatatie voor gegeneraliseerde vasospasmen van de onderste ledematen veroorzaakt door drugsgebruik in het laatste geval veroorzaakte het vrijwillig innemen van een grote dosis cocaïne de dood van de patiënt na meerdere ischemische en hemorragische cerebrale episodes na de beschrijving van deze gevallen wordt een overzicht van de recente literatuur en enkele observaties over dit onderwerp gepresenteerd een betere kennis van vasculaire complicaties door drugsgebruik zou de therapeutische benadering van deze patiënten moeten verbeteren.

Intravenous drug addiction is verantwoordelijk voor veel complicaties, vooral cutane en infectieuze. Er is een syndroom, zelden waargenomen in de reumatologie, dat resulteert in puffy hands: het puffy hand syndrome. We rapporteren twee gevallen van deze aandoening uit onze reumatologische consultatie. Onze twee patiënten hadden intraveneuze drugsverslaving. Ze presenteerden zich met een oedeem van de handen, bilateraal, pijnloos, zonder putvorming, voorkomend bij een van onze patiënten tijdens heroïne-intoxicatie en bij de andere 2 jaar na het stoppen met injecties. Bij onze twee patiënten waren aanvullende onderzoeken (biologisch, radiologisch, echografie) onopvallend, wat ons hielp om, in de context, de diagnose van puffy hand syndrome te stellen. De pathofysiologie, nog onduidelijk, is deels gebaseerd op een lymfatische toxiciteit van drugs en hun hulpstoffen. Er is geen etiologische behandeling, maar elastische compressie ’s nachts heeft het oedeem van de handen bij een van onze patiënten verbeterd.

Puffy hand syndrome ontwikkelt zich na langdurige intraveneuze drugsverslaving. Het wordt gekenmerkt door een niet-putvormend oedeem dat de dorsale zijde van vingers en handen aantast met een gezwollen aspect. Frequentie en ernst van de complicaties van dit syndroom worden zelden gerapporteerd. Lokale infectieuze complicaties zoals cellulitis kunnen ernstig zijn en kunnen de diagnose mogelijk maken. Hier rapporteren we het geval van een 41-jarige man die naar de spoedeisende hulp kwam met buikpijn, koorts en blaarvormige laesies aan benen en armen met oedeem. Bacteriologisch onderzoek van een gesloten blaarvormige laesie toonde een methicilline-gevoelige Staphylococcus aureus aan. De CT-scan van de buik sloot diepe infecties en peritoneale effusie uit. De patiënt werd succesvol behandeld met intraveneuze oxacilline en clindamycine. Hij had een voorgeschiedenis van intraveneuze heroïneverslaving. We stelden de diagnose puffy hand syndrome, onthuld door een ernstige stafylokokkeninfectie met toxische betrokkenheid die een cellulitis van vier ledematen nabootste. Behalve de chronische lymfoedeembehandeling is er geen specifieke medicatie beschikbaar voor puffy hand syndrome. Prophylactische maatregelen tegen huidinfecties zijn essentieel.


Beschrijf het werkingsmechanisme van Ozanimod.

Answer: Ozanimod is een nieuw, selectief, oraal modulator van de sphingosine-1-fosfaat (1 en 5) receptor in klinische ontwikkeling voor de behandeling van chronische immuungemedieerde, inflammatoire aandoeningen, zoals multiple sclerose en inflammatoire darmziekte. Toch is het exacte werkingsmechanisme onbekend.

De sphingosine-1-fosfaat receptor-1 (S1P1) agonist ozanimod verbetert colitis ulcerosa, maar het werkingsmechanisme is onbekend.

Ten slotte toonde de S1P1 receptor agonist ozanimod veelbelovende resultaten in vroege onderzoeken bij colitis ulcerosa.

Tot voor kort waren drie S1P-modulatoren met verschillende selectiviteit voor S1P-receptoren in klinische ontwikkeling voor IBD: ozanimod (RPC1063), etrasimod (APD334) en amiselimod (MT-1303).

Ozanimod is een orale selectieve modulator van S1P1R en S1P5R receptoren in klinische ontwikkeling voor de behandeling van chronische immuungemedieerde, inflammatoire aandoeningen.

Ozanimod is een nieuw, selectief, oraal modulator van de sphingosine-1-fosfaat (1 en 5) receptor in ontwikkeling voor multiple sclerose en inflammatoire darmziekte.

Opkomende strategieën om in te grijpen in cellulaire adhesieprocessen die betrokken zijn bij de rekrutering van lymfocyten worden besproken, inclusief zowel integrineblokkade (natalizumab, vedolizumab, etrolizumab) als sphingosine-1-fosfaat receptorremming (fingolimod, ozanimod).

RECENTE VINDINGEN: We bespreken de belangrijkste bevindingen van een gepubliceerde fase II-studie die zich richtte op de β7 integrine (etrolizumab), twee fase II-studies die zich richtten op de α4β7 integrine ligand: mucosale adresseringscel adhesiemolecuul 1 (MAdCAM-1, PF-00547659), een fase II-studie gericht op de chemokine IP-10 (CXCL10) bij de ziekte van Crohn, en een fase II-studie die zich richtte op de sphingosine-1-fosfaat receptor-1: ozanimod bij patiënten met colitis ulcerosa.

Als zodanig zijn middelen die selectiever subtype 1 van de S1PR targeten van belang en bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia. Deze omvatten ponesimod (ACT128800), siponimod (BAF312), ozanimod (RPC1063), ceralifimod (ONO-4641), GSK2018682 en MT-1303.

Effecten van maaltijden met hoog en laag vetgehalte op de farmacokinetiek van Ozanimod, een nieuw modulator van de sphingosine-1-fosfaat receptor.

Cardiale veiligheid van Ozanimod, een nieuw modulator van de sphingosine-1-fosfaat receptor:

ACHTERGROND: Ozanimod (RPC1063) is een orale agonist van de sphingosine-1-fosfaat receptor subtypes 1 en 5 die perifere lymfocytensekwestratie induceert, wat mogelijk het aantal geactiveerde lymfocyten dat circuleert naar het gastro-intestinale kanaal vermindert.
METHODEN: We voerden een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie uit met ozanimod bij 197 volwassenen met matige tot ernstige colitis ulcerosa.

Verschillende nieuwe medicijnen worden onderzocht in late fase studies voor de behandeling van patiënten met relapsing of progressieve multiple sclerose (MS). Deze middelen vertegenwoordigen verschillende werkingsmechanismen en bieden niet alleen lagere relapsepercentages maar ook verbetering van handicaps. De meerderheid van de onderzoeksstudies betreft selectieve sphingosine-1-fosfaat receptor 1 immunomodulatoren zoals laquinimod, ozanimod, ponesimod en siponimod, in een poging voort te bouwen op het succes van fingolimod. Ocrelizumab is een CD20-positieve B-cel gerichte monoklonale antilichaam met een veelbelovend nieuw werkingsmechanisme. Ofatumumab is ook een CD20-remmer. Daclizumab, een interleukine 2-remmer, heeft bewijs van goede werkzaamheid maar wordt geassocieerd met ongunstige bijwerkingen. Masitinib is een mastcelremmer die ook werkzaamheid heeft getoond bij de ziekte van Alzheimer en amyotrofische laterale sclerose. Fase 3-studies voor sommige van deze middelen zullen binnen 12 maanden worden afgerond en hun fabrikanten zullen naar verwachting kort daarna een aanvraag indienen bij de Amerikaanse Food and Drug Administration. Dit overzichtsartikel vat gegevens samen van recent goedgekeurde en late fase onderzoeksmedicijnen voor de behandeling van patiënten met MS.

Sphingosine-1-fosfaat (S1P) receptor modulatoren bezitten een uniek werkingsmechanisme als ziekte-modificerende therapie voor multiple sclerose (MS). Subtype 1 S1P-receptoren worden tot expressie gebracht op het oppervlak van lymfocyten en zijn belangrijk bij het reguleren van het verlaten van lymfeklieren. De S1P receptor modulatoren antagoniseren indirect de functie van de receptor en sekwestreren lymfocyten in de lymfeklieren. Fingolimod was het eerste S1P-middel dat in 2010 in de VS werd goedgekeurd voor relapsing MS, nadat twee fase III-studies (FREEDOMS en TRANSFORMS) krachtige werkzaamheid en goede veiligheid en verdraagbaarheid hadden aangetoond. Post-marketing ervaring evenals een derde fase III-studie (FREEDOMS II) toonden ook gunstige resultaten. Meer selectieve S1P receptor middelen zoals ponesimod (ACT128800), siponimod (BAF312), ozanimod (RPC1063), ceralifimod (ONO-4641), GSK2018682 en MT-1303 bevinden zich nog in relatief vroege ontwikkelingsstadia, maar fase I en II-studies toonden veelbelovende werkzaamheid en veiligheid. Deze bevindingen moeten echter nog worden bevestigd in fase III klinische studies.

Resultaten van de eerste humane studie met ozanimod, een nieuw selectief modulator van de sphingosine-1-fosfaat receptor.

Cardiale veiligheid van ozanimod, een nieuw modulator van de sphingosine-1-fosfaat receptor: resultaten van een grondige QT/QTc-studie.

Effecten van maaltijden met hoog en laag vetgehalte op de farmacokinetiek van ozanimod, een nieuw modulator van de sphingosine-1-fosfaat receptor.

Ozanimod (RPC1063) is een krachtige agonist van de sphingosine-1-fosfaat receptor 1 (S1P1) en receptor 5 (S1P5) met auto-immuunziekte modificerende activiteit.

Sphingosine-1-fosfaat receptor (S1PR) modulatoren bezitten een uniek werkingsmechanisme bij de behandeling van multiple sclerose (MS). Subtype 1 van de S1PR wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van lymfocyten en is belangrijk bij het reguleren van het verlaten van lymfeklieren. De S1PR modulatoren antagoniseren indirect de functie van de receptor, wat leidt tot sekwestratie van lymfocyten in de lymfeklieren. Fingolimod was de eerste S1PR modulator die regulatoire goedkeuring kreeg voor relapsing-remitting MS, nadat twee fase III-studies krachtige werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid hadden aangetoond. Fingolimod kan ongewenste effecten veroorzaken als gevolg van interactie met andere S1PR subtypes die tot expressie worden gebracht in diverse weefsels, waaronder hartmyocyten. Daarom zijn middelen die selectiever subtype 1 van de S1PR targeten van belang en bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia. Deze omvatten ponesimod (ACT128800), siponimod (BAF312), ozanimod (RPC1063), ceralifimod (ONO-4641), GSK2018682 en MT-1303. Gegevens uit fase II-studies en vroege resultaten uit fase III-studies zijn veelbelovend en worden in dit overzicht gepresenteerd. Van bijzonder belang zijn de resultaten van de EXPAND-studie met siponimod, die een potentiële rol voor S1PR modulatoren bij secundair progressieve MS suggereren.

De sphingosine-1-fosfaat receptor 1 (S1P) agonist ozanimod verbetert colitis ulcerosa, maar het werkingsmechanisme is onbekend. Hier onderzoeken we de cel-subsets die S1P in de darm tot expressie brengen met behulp van S1P-EGFP muizen, de regulatie van S1P-expressie in lymfocyten na toediening van dextraansulfaat natrium (DSS), na colitis geïnduceerd door overdracht van CD4+CD45RB-cellen en door het kruisen van een muis met TNF-gedreven ileitis met S1P-EGFP muizen. Vervolgens bepaalden we de expressie van enzymen die de intestinale S1P-niveaus reguleren en het effect van FTY720 op het gedrag van lymfocyten en S1P-expressie. We vonden dat niet alleen T- en B-cellen S1P tot expressie brengen, maar ook dendritische cellen (DC) en endotheelcellen. Bovendien verhoogden chronische, maar niet acute, inflammatoire signalen de S1P-expressie, terwijl de enzymen die de weefsel-S1P-niveaus bij muizen en mensen met inflammatoire darmziekte (IBD) reguleren uniform gedysreguleerd waren, met een voorkeur voor synthese boven afbraak. Ten slotte observeerden we dat FTY720 de T-cel snelheid verminderde en S1P-afbraak induceerde en retentie van naïeve, maar niet van effector T-cellen. Onze gegevens tonen aan dat chronische ontsteking de S1P-expressie en weefsel-S1P-niveaus moduleert en suggereren dat de anti-inflammatoire eigenschappen van S1PR agonisten mogelijk niet uitsluitend te wijten zijn aan hun lymfopenische effecten, maar ook aan potentiële effecten op DC-migratie en vasculaire barrièrefunctie.

Ozanimod (RPC1063) is een orale selectieve modulator van de sphingosine-1-fosfaat 1 en 5 receptoren in ontwikkeling voor de behandeling van relapsing multiple sclerose en inflammatoire darmziekte. De effecten van maaltijden met hoog en laag vetgehalte op de farmacokinetiek (PK) van een enkele orale dosis ozanimod werden geëvalueerd in 24 gezonde vrijwilligers in een gerandomiseerde open-label crossover-studie. Elke deelnemer kreeg een dosis van 1 mg ozanimod hydrochloride onder drie maaltijdcondities: nuchter, hoog vet en laag vet, elk gescheiden door 7 dagen. De gemiddelde plasmaconcentratie-tijdprofielen voor ozanimod en zijn actieve metabolieten RP101988 (belangrijk) en RP101075 (minder belangrijk) waren vergelijkbaar onder alle drie de condities. Bovendien waren alle PK-parameters voor ozanimod, RP101988 en RP101075 vergelijkbaar onder de drie maaltijdcondities. De 90% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor de verhoudingen van de geometrische least squares mean (gevoed/nuchter) lagen binnen de equivalentielimieten van 0,80 tot 1,25 voor de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve van tijd 0 tot oneindig (AUC) en maximale plasmaconcentratie (Cmax) voor ozanimod, RP101988 en RP101075, behalve voor het effect van een vetrijke maaltijd op RP101075 Cmax (90% CI 0,76-0,88). Gezien dit gebrek aan een voedsel-effect op de blootstelling aan ozanimod en zijn actieve metabolieten, kan ozanimod zonder rekening te houden met maaltijden worden ingenomen.

Ozanimod is een nieuw, selectief, oraal modulator van de sphingosine-1-fosfaat 1 en 5 receptor in ontwikkeling voor multiple sclerose en inflammatoire darmziekte. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, positief gecontroleerde, parallelle groep, grondige QT-studie karakteriseerde de effecten van ozanimod op cardiale repolarisatie bij gezonde proefpersonen. Geschikte proefpersonen werden gerandomiseerd naar een van twee groepen: ozanimod, opgehoogd van 0,25 tot 2 mg over 14 dagen, of placebo gedurende 14 dagen. Een enkele dosis moxifloxacine 400 mg of placebo werd toegediend op dag 2 en 17. De primaire eindpunt was de tijdsgematchte, placebogecorrigeerde, baseline-gecorrigeerde gemiddelde QTcf (ΔΔQTcf). In totaal voltooiden 113, 124 en 91,1 proefpersonen de studie. De bovengrenzen van de tweezijdige 90% betrouwbaarheidsintervallen voor ΔΔQTcf voor zowel ozanimod 1 als 2 mg lagen onder de 10 milliseconden regulatoire drempel. Er werd geen QTcf >480 milliseconden of postdose verandering in QTcf van >60 milliseconden waargenomen. Er was geen bewijs van een positieve relatie tussen concentraties van ozanimod en zijn actieve metabolieten en ΔΔQTcf. Hoewel ozanimod de waargenomen diurnale toename in hartslag dempte, waren de dalingen onder de predose hartslagen niet groter dan bij placebo. De resultaten tonen aan dat ozanimod het QTc-interval niet verlengt of klinisch significante bradycardie veroorzaakt, wat het gunstige cardiale veiligheidsprofiel van ozanimod ondersteunt.


Beschrijf swirl sign bij intracerebrale bloeding.

Answer: Swirl sign wordt beschreven als gebieden met lage attenuatie, radiolucentie of onregelmatige dichtheid. Het werd eerder beschreven bij epidurale hematomen. Bij intracerebrale bloedingen wordt swirl sign geassocieerd met een groter hematoomvolume, ongunstige uitkomsten en een groter sterfterisico.

Univariate analyse toonde aan dat de aanwezigheid van extravasatie op CT, een groot initieel hematoomgrootte (>30 mL), de aanwezigheid van "swirl sign" op NCCT, de Glasgow Coma Scale en ICH-scores, en de internationale genormaliseerde ratio geassocieerd waren met een verhoogde mortaliteit.

ACHTERGROND: Swirl sign is eerder beschreven bij epidurale hematomen als gebieden met lage attenuatie, radiolucentie of onregelmatige dichtheid.

61% van de patiënten met swirl sign was overleden na één maand vergeleken met 21% van degenen zonder swirl sign (p<0,001). Slechts 19% van de patiënten met swirl sign vertoonde een gunstige uitkomst na drie maanden vergeleken met 53% van degenen zonder swirl sign (p<0,001). Patiënten met swirl sign hadden grotere ICH's met een gemiddeld ICH-volume van 52 ± 50 ml (mediaan 42 ml) vergeleken met 15 ± 25 ml (mediaan 6) bij patiënten waarvan de CT geen swirl sign toonde (p<0,001). Swirl sign was een onafhankelijke voorspeller van overlijden na één maand (p = 0,03; aangepaste odds ratio 2,6, 95% CI 1,1 - 6) en functionele uitkomst na drie maanden (p = 0,045; aangepaste odds ratio 2,6, 95% CI 1,02 - 6,5). CONCLUSIES: Aangezien swirl sign een onheilspellend teken bleek te zijn, raden wij aan dit teken te identificeren bij gevallen van ICH's.

De volgende NCCT-markers werden geïdentificeerd: intrahematoma hypodensiteiten, black hole sign, swirl sign, blend sign, heterogene hematoomdichtheid en onregelmatige vorm.

Het risico op evolutie naar hersendood (BD) werd geclassificeerd als laag (corneale reflexen aanwezig en geen swirl sign), hoog (≥1 corneale reflexen afwezig en swirl sign), en intermediair.

Patiënten met swirl sign hadden grotere ICH's met een gemiddeld ICH-volume van 52 ± 50 ml (mediaan 42 ml) vergeleken met 15 ± 25 ml (mediaan 6) bij patiënten waarvan de CT geen swirl sign toonde (p < 0,001).

<b>ACHTERGROND</b>: Swirl sign is eerder beschreven bij epidurale hematomen als gebieden met lage attenuatie, radiolucentie of onregelmatige dichtheid.

CONCLUSIES Detectie van hematocriet-effect door CT-scanning van intracraniële hematomen moet voorzichtig geïnterpreteerd worden bij gebruik van orale anticoagulantia, terwijl detectie van swirl sign moet wijzen op actieve bloeding.

CONCLUSIES Aangezien swirl sign een onheilspellend teken bleek te zijn, raden wij aan dit teken te identificeren bij gevallen van ICH's.

Samenvattend werd de aanwezigheid van swirl sign op de hoofd-CT-scan van patiënten met AEDH significant geassocieerd met een slechte uitkomst.

Swirl sign is eerder beschreven bij epidurale hematomen als gebieden met lage attenuatie, radiolucentie of onregelmatige dichtheid. De doelstellingen van deze studie waren het beschrijven van swirl sign bij ICH, het bestuderen van de prevalentie, het onderzoeken van de betrouwbaarheid van de subjectieve evaluatie op computertomografie (CT) en het verkennen van de prognostische waarde. CT's van 203 patiënten met ICH werden retrospectief geëvalueerd op de aanwezigheid van swirl sign. De associatie tussen swirl sign en verschillende klinische en radiologische variabelen werd bestudeerd. Inter- en intra-observer overeenstemming met betrekking tot het voorkomen van swirl sign was substantieel (κ 0,80) en bijna perfect (κ 0,87) respectievelijk. Swirl sign werd gevonden bij 30% van de studiepopulatie. 61% van de patiënten met swirl sign was overleden na één maand vergeleken met 21% van degenen zonder swirl sign (p 0,001). Slechts 19% van de patiënten met swirl sign vertoonde een gunstige uitkomst na drie maanden vergeleken met 53% van degenen zonder swirl sign (p 0,001). Patiënten met swirl sign hadden grotere ICH's met een gemiddeld ICH-volume van 52 ± 50 ml (mediaan 42 ml) vergeleken met 15 ± 25 ml (mediaan 6) bij patiënten waarvan de CT geen swirl sign toonde (p 0,001). Swirl sign was een onafhankelijke voorspeller van overlijden na één maand (p 0,03; aangepaste odds ratio 2,6, 95% CI 1,1 - 6) en functionele uitkomst na drie maanden (p 0,045; aangepaste odds ratio 2,6, 95% CI 1,02 - 6,5). Aangezien swirl sign een onheilspellend teken bleek te zijn, raden wij aan dit teken te identificeren bij gevallen van ICH's.

Het doel van de studie was het identificeren van voorspellers van hersendood (BD) bij opname op de intensivecareafdeling (IC) van comateuze patiënten met spontane intracerebrale bloeding (ICH). Patiënten met spontane ICH die tussen 2002 en 2010 op onze IC werden opgenomen en mechanisch werden beademd, werden retrospectief geanalyseerd. Van de 72 patiënten ontwikkelden 49 hersendood, 39 overleden na het stopzetten van levensondersteuning en 12 werden levend ontslagen. De meest onderscheidende kenmerken om hersendood te voorspellen werden opgenomen in twee modellen. Model 1 bevatte 3 afgeschaftte hersenstamreflexen (aangepaste odds ratio's 8,4; 2,4; 29,1) en het swirl sign op de basale CT-scan (aangepaste odds ratio 5,0; 1,6; 15,9). Model 2 betrof het afwezig zijn van corneale reflexen (unilateraal, bilateraal; aangepaste odds ratio's 4,2; 0,9; 20,1; 8,8; 2,4; 32,3) en het swirl sign op de basale CT-scan (aangepaste odds ratio 6,2; 1,9; 20,0). Twee scores die hersendood voorspellen werden gecreëerd met een sensitiviteit van 0,89 en 0,88 en specificiteit van 0,68 en 0,65. Het risico op evolutie naar hersendood werd geclassificeerd als laag (corneale reflexen aanwezig en geen swirl sign), hoog (≥1 corneale reflexen afwezig en swirl sign) en intermediair. Eenvoudige tekenen bij opname op de IC kunnen hersendood voorspellen bij comateuze patiënten met ICH en zouden het potentieel voor orgaandonatie kunnen vergroten.


Wat is Morgellons-ziekte?

Answer: Het is een huidaandoening waarbij individuen huidlaesies hebben die een soort vezels bevatten. Patiënten klagen vaak over beestjes die onder hun huid kruipen. De ziekte is van onbekende oorsprong en kan psychosomatisch zijn, maar recent bewijs wijst erop dat het door een teken kan worden overgedragen.

"Morgellons-ziekte" is een controversieel onderwerp geweest in de geschiedenis van de psychodermatologie. De meest geaccepteerde wetenschappelijke mening is dat het een primaire psychiatrische stoornis is, met name een waanstoornis, hoewel ook andere oorzaken zijn genoemd. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat het kan overeenkomen met een veelvoorkomende dermatosis met secundaire psychopathologie.

Morgellons-ziekte is een zeldzame ziekte met onbekende etiologie

In de afgelopen jaren is er een toename gemeld van huidaandoeningen met kleine vezels of andere deeltjes. De aandoening wordt aangeduid als Morgellons-ziekte. Patiënten presenteren zich met prikkelende, branderige of kruipende sensaties op de huid, met waargenomen extrusie van levenloze materialen naast vermoeidheid en andere systemische symptomen. Lijders ervaren vaak aanzienlijke morbiditeit en een vermindering van de levenskwaliteit.

inclusief waanachtige besmetting, Morgellons-syndroom,

Morgellons-ziekte (MD) is een dermopathie die wordt gekenmerkt door meerkleurige filamenten die onder de huid liggen, erin zijn ingebed of uit de huid steken. Hoewel MD aanvankelijk werd beschouwd als een waanstoornis, hebben recente studies aangetoond dat de dermopathie geassocieerd is met een door teken overgedragen infectie, dat de filamenten bestaan uit keratine en collageen, en dat ze het resultaat zijn van proliferatie van keratinocyten en fibroblasten in epitheliaal weefsel.

Morgellons-ziekte (MD) is een complexe huidaandoening die wordt gekenmerkt door ulcererende laesies met uitstekende of ingebedde filamenten. Veel clinici verwijzen naar deze aandoening als waanachtige parasitaire besmetting of waanachtige infestatie en beschouwen de filamenten als geïntroduceerde textielvezels. Daarentegen wijzen recente studies erop dat MD een echte somatische ziekte is die geassocieerd wordt met een door teken overgedragen infectie, dat de filamenten bestaan uit keratine en collageen en dat ze het resultaat zijn van proliferatie en activatie van keratinocyten en fibroblasten in de huid.

Morgellons is een medisch betwiste diagnose met voornamelijk dermatologische symptomen. Patiënten ervaren vezels die uit de huid komen, samen met een reeks andere somatische, psychiatrische en neurologische klachten.

Morgellons-ziekte is een aandoening met pijnlijke huidlaesies, vezelachtige uitgroeisels die uit de huid steken, en onderhuidse prikkelende en branderige sensaties, samen met symptomen van angst, depressie, vermoeidheid en geheugen- en aandachtsstoornissen.

Morgellons-ziekte is een opkomende huidaandoening die wordt gekenmerkt door de vorming van dermale filamenten geassocieerd met multisystemische symptomen en door teken overgedragen ziekte.

Morgellons-ziekte wordt gekenmerkt door klachten van ongemakkelijke huidsensaties en vezels die uit niet-genezende huidlaesies komen.

Morgellons-ziekte is een controversiële en slecht gedefinieerde symptoomcluster van huidlaesies en somatische symptomen, met name 'vezels' in de huid.

Morgellons-ziekte is een psycho-dermatologische aandoening waarbij patiënten melden dat er vezels of filamenten uit hun huid "groeien".

Morgellons-ziekte is een zeldzame syndromale aandoening die typisch middelbare leeftijd blanke vrouwen treft, gekenmerkt door kruipende sensaties op en onder de huid, geassocieerd met jeukende uitslag, prikkelende zweren, vezelachtige filamenten die uit de zweren komen, ernstige vermoeidheid, concentratieproblemen en geheugenverlies.

Morgellons-ziekte is een controversiële ziekte waarbij patiënten klagen over prikkelende, branderige en bijtende sensaties onder de huid. Ongebruikelijke onderhuidse vezels zijn het unieke objectieve bevinding.

Morgellons-ziekte is een mysterieuze huidaandoening die meer dan 300 jaar geleden voor het eerst werd beschreven. De ziekte wordt gekenmerkt door vezelachtige strengen die uit de huid steken in combinatie met verschillende dermatologische en neuropsychiatrische symptomen.|


Wat is Cellbase?

Answer: CellBase, een uitgebreide verzameling RESTful webservices voor het ophalen van relevante biologische informatie uit heterogene bronnen.

CellBase, een uitgebreide verzameling RESTful webservices voor het ophalen van relevante biologische informatie uit heterogene bronnen.

In de afgelopen jaren hebben de vooruitgangen in high-throughput technologieën geleid tot een ongekende groei in het aantal en de omvang van repositories en databases die relevante biologische data opslaan. Tegenwoordig is er meer biologische informatie dan ooit tevoren, maar helaas is de huidige status van veel van deze repositories verre van optimaal. Enkele van de meest voorkomende problemen zijn dat de informatie verspreid is over veel kleine databases; vaak zijn er verschillende standaarden tussen repositories en sommige databases worden niet langer ondersteund of bevatten te specifieke en niet-verbonden informatie. Bovendien wordt de omvang van data steeds meer een obstakel bij het benaderen of opslaan van biologische data. Al deze kwesties maken het zeer moeilijk om informatie uit verschillende bronnen te extraheren en te integreren, experimenten te analyseren of deze informatie op een programmatische manier te benaderen en te bevragen. CellBase biedt een oplossing voor de groeiende noodzaak aan integratie door de toegang tot biologische data te vergemakkelijken. CellBase implementeert een set RESTful webservices die een gecentraliseerde database bevragen met de meest relevante biologische databronnen. De database wordt gehost op onze servers en wordt regelmatig bijgewerkt. Documentatie over CellBase is te vinden op http://docs.bioinfo.cipf.es/projects/cellbase.

cellbase een uitgebreide verzameling restful webservices voor het ophalen van relevante biologische informatie uit heterogene bronnen

HGVA berekent populatiefrequenties voor deze projecten en verrijkt hun data met variantannotatie geleverd door CellBase, een rijke en snelle annotatieoplossing.


Wat is de relatie tussen de buis van Eustachius en de palatumspier van de uvula?

Answer: De musculatuur van het gehemelte is bekend als verantwoordelijk voor het actieve openen van de buis van Eustachius.

De musculatuur van het gehemelte is bekend als verantwoordelijk voor het actieve openen van de buis van Eustachius (auditieve buis). Omdat laser-geassisteerde uvulopalatoplastiek (LAUP) mogelijk gedeeltelijke doorsnijding van deze spieren inhoudt, is het effect van deze procedure op de middenoor drukken (MEP's) en middenoor volumes (MEV's) relevant.


Zijn geconserveerde niet-exonische elementen (CNEE's) belangrijk in fylogenomica onderzoek?

Answer: Ja. Geconserveerde niet-exonische elementen (CNEE's) lijken veelbelovend als fylogenomische markers, met een fylogenetische resolutie die net zo hoog is als die van UCE's en introns, maar met minder gaten, minder ambiguïteit in uitlijningen en met patronen van nucleotidevervanging die beter overeenkomen met de aannames van veelgebruikte methoden voor fylogenetische analyse.

Over het algemeen lijken CNEE's veelbelovend als fylogenomische markers, met een fylogenetische resolutie die net zo hoog is als die van UCE's en introns, maar met minder gaten, minder ambiguïteit in uitlijningen en met patronen van nucleotidevervanging die beter overeenkomen met de aannames van veelgebruikte methoden voor fylogenetische analyse.

Geconserveerde niet-exonische elementen: een nieuwe klasse van markers voor fylogenomica.

Doelgerichte verrijking voor gewervelde dieren wordt momenteel gedomineerd door twee benaderingen - anchored hybrid enrichment (AHE) en ultraconserved elements (UCE) - en beide benaderingen zijn nuttig gebleken voor het beantwoorden van vragen in fylogenomica, fylogeografie en populatiegenomica.

geconserveerde niet-exonische elementen een nieuwe klasse van markers voor fylogenomica