Waarvoor wordt de lipidedruppel in de cel gebruikt?

Answer: Lipidedruppels (LD's) zijn alomtegenwoordige en fysiologisch actieve organellen die de opslag en mobilisatie van lipiden reguleren als reactie op metabole behoeften.

Eukaryote cellen slaan overtollige vetzuren op als neutrale lipiden, voornamelijk triacylglycerolen en sterolesters, in organellen die lipidedruppels (LD's) worden genoemd en uitstulpen vanuit het endoplasmatisch reticulum.

Lipidedruppels (LD) zijn bolvormige cellulaire insluitsels die gewijd zijn aan de opslag van lipiden.

Cellen slaan vetzuren (FAs) op als triacylglycerol en verpakken deze in cytoplasmatische lipidedruppels (LD's).

Lipidedruppels worden in alle celtypen gevonden.

Lipidedruppels (LD's) zijn alomtegenwoordige en fysiologisch actieve organellen die de opslag en mobilisatie van lipiden reguleren als reactie op metabole behoeften.

Lipiden hopen zich op in bolvormige cellulaire insluitsels die lipidedruppels (LD's) worden genoemd, waarvan de grootte varieert van fracties tot honderd micrometer in adipocyten.


Wat is de functie van circulair RNA?

Answer: Circulaire RNA's (circRNA's) zijn een nieuw type RNA dat, in tegenstelling tot lineaire RNA's, een covalent gesloten continue lus vormt en sterk vertegenwoordigd is in het eukaryote transcriptoom. De biogenese van circulair RNA is een integraal, geconserveerd en gereguleerd kenmerk van het genexpressieprogramma. Circulaire RNA's spelen een cruciale rol bij het fijn afstemmen van het niveau van miRNA-gemedieerde regulatie van genexpressie door de miRNA's te sequestreren. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat circRNA's kunnen functioneren als microRNA (miRNA) sponzen, regulatoren van splicing en transcriptie, en modificatoren van de expressie van het ouderlijke gen.

Hier bepalen we de structuur van deze nieuwe transcripties, waarbij wordt aangetoond dat ze overeenkomen met circulaire RNA-moleculen die alleen exonen bevatten in genomische volgorde.

Duizenden loci in het menselijk en muizen genoom geven aanleiding tot circulaire RNA-transcripten; bij veel van deze loci is het overheersende RNA-isoform een cirkel.

Analyse van gegevens van het ENCODE-consortium toonde aan dat het repertoire van genen die circulair RNA tot expressie brengen, de verhouding van circulaire tot lineaire transcripten voor elk gen, en zelfs het patroon van splice-isoformen van circulaire RNA's van elk gen celtypespecifiek waren.

Deze resultaten suggereren dat de biogenese van circulair RNA een integraal, geconserveerd en gereguleerd kenmerk is van het genexpressieprogramma.

Circulaire RNA's spelen een cruciale rol bij het fijn afstemmen van het niveau van miRNA-gemedieerde regulatie van genexpressie door de miRNA's te sequestreren.

Voor de miRNA's die geassocieerd zijn met individuele ziekten, hebben we een netwerk geconstrueerd van voorspelde interacties tussen de miRNA's en eiwit-coderende, lange niet-coderende en circulaire RNA-genen.

Een onverwacht groot deel van de genen in metazoën (mens, muis, zebravis, worm, fruitvlieg) drukt hoge niveaus uit van gecirculariseerde RNA's die canonieke exonen bevatten.

Een minderheid van genen in S. pombe en P. falciparum heeft gedocumenteerde voorbeelden van canonieke alternatieve splicing, waardoor het onwaarschijnlijk is dat alle circulaire RNA's bijproducten zijn van alternatieve splicing of 'meeliften' op signalen die worden gebruikt bij alternatieve RNA-verwerking.

Circulair RNA kan een oud, geconserveerd kenmerk zijn van eukaryote genexpressieprogramma's.

Circulaire RNA's (circRNA's) zijn een nieuw type RNA dat, in tegenstelling tot lineaire RNA's, een covalent gesloten continue lus vormt en sterk vertegenwoordigd is in het eukaryote transcriptoom.

CircRNA's worden grotendeels gegenereerd uit exonische of intronische sequenties, en reverse complementaire sequenties of RNA-bindende eiwitten (RBPs) zijn noodzakelijk voor de biogenese van circRNA.

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat circRNA's kunnen functioneren als microRNA (miRNA) sponzen, regulatoren van splicing en transcriptie, en modificatoren van de expressie van het ouderlijke gen.

Opkomend bewijs geeft aan dat circRNA's mogelijk belangrijke rollen spelen bij het risico op atherosclerotische vaatziekten, neurologische aandoeningen, prionziekten en kanker; afwijkende expressie vertonen bij colorectale kanker (CRC) en pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDAC); en dienen als diagnostische of voorspellende biomarkers van sommige ziekten.

Circulaire RNA's kunnen functioneren als sjablonen voor viroid- en virale replicatie, als tussenproducten in RNA-verwerkingsreacties, als regulatoren van transcriptie in cis, als snoRNA's, en als miRNA sponzen. Hierin geven we een overzicht van de breedte van circulaire RNA's, hun biogenese en metabolisme, en hun bekende en verwachte functies.


Kan NXY-059 worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met een acute ischemische beroerte?

Answer: Nee. Het 2,4-disulfonylfenyl PBN-derivaat, genoemd NXY-059 in de beroertestudies, bleek veilig te zijn bij mensen en werd volledig door klinische fase 3-onderzoeken geleid, maar werd daarna als ineffectief beschouwd.

Zelfs wanneer de internationale aanbevelingen voor preklinisch beroerteonderzoek, de Stroke Academic Industry Roundtable (STAIR) criteria, werden gevolgd, hebben we nog steeds beperkte successen in de kliniek gezien, voorbeelden hiervan zijn NXY-059 en hematopoëtische groeifactoren die bijna aan alle STAIR-criteria voldeden.

Dit gebeurde in de periode 1993-2006, toen het 2,4-disulfonylfenyl PBN-derivaat, genoemd NXY-059 in de beroertestudies, veilig bleek te zijn bij mensen en volledig door klinische fase 3-onderzoeken werd geleid, maar daarna als ineffectief werd beschouwd.

De nitrone-gebaseerde verbinding NXY-059, het eerste medicijn dat klinische proeven bereikte voor de behandeling van acute ischemische beroerte, bood hoop voor de ontwikkeling van robuustere farmacologische middelen.

OKN-007 is een gepatenteerde verbinding die uitgebreide commerciële ontwikkeling heeft doorgemaakt (aangeduid als NXY-059) voor een andere indicatie, acute ischemische beroerte, en na uitgebreide klinische studies bleek het niet effectief voor deze indicatie, maar wel zeer veilig voor menselijk gebruik.

NXY-059, een polaire verbinding met beperkte doorgang door de bloed-hersenbarrière, heeft neuroprotectie aangetoond in verschillende diermodellen van acute ischemische beroerte, maar faalde in het bevestigen van klinisch voordeel in de tweede fase III-studie (SAINT-II).

NXY-059 wordt niet langer ontwikkeld na het ontbreken van effectiviteit in een fase III-studie bij patiënten met acute ischemische beroerte.

We analyseerden de kwaliteit en adequaatheid van dierstudies die de werkzaamheid van NXY-059 en andere neuroprotectieve middelen ondersteunen die momenteel worden onderzocht in fase II/III-studies.

Na de mislukte klinische beroertestudies met de nitrone spinval/radicalenvanger, NXY-059, stelden verschillende artikelen de vraag: doen we het juiste?

In 2006 werd de eerste positieve studie over neuroprotectie gepubliceerd: de SAINT I (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment) studie. In februari 2008 werd de SAINT II-studie gepubliceerd, waaruit bleek dat NXY-059 niet effectief was voor de behandeling van AIS.

CONCLUSIES: NXY-059 is ineffectief voor de behandeling van AIS binnen 6 uur na het begin van de symptomen.

ACHTERGROND EN DOEL: De SAINT I-studie, die een significant voordeel van de neuroprotector NXY-059 aantoonde, gebruikte een nieuwe uitkomstmaat voor acute ischemische beroertestudies: een verschuiving naar een goede functionele uitkomst op de 7-categorieën gemodificeerde Rankin-schaal (mRS).

ACHTERGROND: Het vrije-radicalenvangende middel NXY-059 toonde veelbelovende neuroprotectieve eigenschappen in de Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment I (SAINT I) studie, waarbij het invaliditeit verminderde wanneer het werd toegediend aan patiënten met acute ischemische beroerte.

CONCLUSIES: NXY-059 is ineffectief voor de behandeling van acute ischemische beroerte binnen 6 uur na het begin van de symptomen.

De voortdurende mislukking bij het goedkeuren van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van acute beroerte werd recentelijk teruggeworpen door het falen van de NXY-059 (Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) II) studie.

De SAINT II-studie, een grote gerandomiseerde multicenter klinische studie van de vermeende neuroprotector NXY-059, slaagde er niet in een behandelvoordeel aan te tonen bij acute ischemische beroerte.

De positieve resultaten van de eerste Stroke-Acute-Ischaemic-NXY-Treatment (SAINT-I) studie met het vrije-radicalen spinval-medicijn NXY-059, die veel van de STAIR-richtlijnen volgde, brachten nieuw enthousiasme voor neuroprotectie, maar de SAINT-II studie herhaalde het positieve effect op dezelfde vooraf bepaalde primaire uitkomstmaat niet.

NXY-059, een vrije-radicalen spinvalmiddel, werd door velen geacht aan deze criteria te voldoen en het bleek recentelijk de uitkomst te verbeteren bij AIS-patiënten in de SAINT I-studie. Echter, de herhaalde SAINT II-studie was neutraal, waarvan de resultaten twijfel zaaiden over neuroprotectie als een haalbare strategie voor AIS.

NXY-059 is een nieuw neuroprotector dat vrije radicalen vangt, het vermindert de infarctgrootte en behoudt hersenfunctie in diermodellen van acute ischemische beroerte. Het is de eerste neuroprotector die een vermindering van globale invaliditeit aantoont in een fase III klinische studie, gemeten met de gemodificeerde Rankin-schaal.

ACHTERGROND EN DOEL: NXY-059 is een vrije-radicalenvangende neuroprotector die aantoonde invaliditeit door ischemische beroerte te verminderen.

CONCLUSIES: NXY-059 binnen 6 uur na acute ischemische beroerte verminderde significant invaliditeit.

CONCLUSIES: Toediening van NXY-059 binnen zes uur na het begin van acute ischemische beroerte verbeterde significant de primaire uitkomst (verminderde invaliditeit na 90 dagen), maar verbeterde andere uitkomstmaten, waaronder neurologische functie gemeten met de NIHSS-score, niet significant. Verdere onderzoeken zijn nodig om te bevestigen of NXY-059 gunstig is bij ischemische beroerte.

ACHTERGROND: Het vrije-radicalenvangende middel NXY-059 toonde veelbelovende neuroprotectieve eigenschappen in de Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment I (SAINT I) studie, waarbij het invaliditeit verminderde bij patiënten met acute ischemische beroerte.


Is flibanserine effectief voor Hypoactieve Seksuele Verlangensstoornis?

Answer: Ja, flibanserine, een nieuw serotonine (5-HT)(1A) agonist en 5-HT(2A) antagonist, is aangetoond dat het het seksuele verlangen verhoogt en de stress vermindert bij vrouwen met Hypoactieve Seksuele Verlangensstoornis.

Werkingsmechanisme van flibanserine, een multifunctionele serotonine agonist en antagonist (MSAA), bij hypoactieve seksuele verlangensstoornis.

Flibanserine is een nieuwe multifunctionele serotonine agonist en antagonist (MSAA) die de seksuele functie verbetert bij premenopauzale vrouwen die lijden aan verminderd seksueel interesse en verlangen.

Flibanserine is een nieuw, niet-hormonaal geneesmiddel voor de behandeling van HSDD bij pre- en postmenopauzale vrouwen, hoewel de aanvraag die door Sprout Pharmaceuticals is ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration alleen voor premenopauzale vrouwen is.

CONCLUSIES: Bij natuurlijk postmenopauzale vrouwen met HSDD is flibanserine, vergeleken met placebo, geassocieerd met verbetering van het seksuele verlangen, verbetering van het aantal SSE's, en vermindering van stress geassocieerd met laag seksueel verlangen, en wordt goed verdragen.

INLEIDING: Flibanserine is een gemengde 5-HT1A agonist/5-HT2A antagonist die is ontwikkeld voor de behandeling van hypoactieve seksuele verlangensstoornis bij vrouwen

ACHTERGROND: Flibanserine, een nieuw serotonine (5-HT)(1A) agonist en 5-HT(2A) antagonist, is aangetoond dat het het seksuele verlangen verhoogt en de stress vermindert bij vrouwen met Hypoactieve Seksuele Verlangensstoornis (HSDD).

Hypoactieve seksuele verlangensstoornis (HSDD) is de meest beschreven vorm van vrouwelijke seksuele disfunctie. Er is momenteel geen farmacologische therapie goedgekeurd voor de behandeling van HSDD, en daarom is er een onvervulde medische behoefte aan de ontwikkeling van effectieve behandelingsalternatieven. Flibanserine is een nieuw, niet-hormonaal geneesmiddel voor de behandeling van HSDD bij pre- en postmenopauzale vrouwen, hoewel de aanvraag ingediend bij de VS

Bijwerkingen op seksuele functie in de flibanserinegroepen waren over het algemeen vergelijkbaar met placebo. Hoewel deze studies niet waren ontworpen of gepowered om seksuele functie-uitkomsten te vergelijken, suggereerden de resultaten een potentieel voordeel van flibanserine op seksuele functie, met name op vrouwelijk seksueel verlangen, en boden een rationale om de werkzaamheid van flibanserine als behandeling voor vrouwelijke hypoactieve seksuele verlangensstoornis te evalueren.


Lijst van beschikbare biomedische vraag-en-antwoord systemen.

Answer: We leven in een tijdperk met toegang tot meer informatie dan ooit tevoren. De exponentiële groei van het aantal publicaties in het biomedische domein maakt het onmogelijk voor een individu om de ontwikkelingen bij te houden. Daarom is er behoefte aan intelligente informatieopvragsystemen die relevante en betrouwbare tekstbronnen kunnen samenvatten om aan de vraag van een gebruiker te voldoen. Vraagbeantwoording is een gespecialiseerd type informatieopvraging met als doel het teruggeven van precieze korte antwoorden op vragen die in natuurlijke taal zijn gesteld. Dit benadrukt de noodzaak van snelle en nauwkeurige biomedische vraag-en-antwoord systemen. In dit artikel introduceren we INDOC – een biomedisch vraag-en-antwoord systeem gebaseerd op nieuwe ideeën voor indexering en het extraheren van antwoorden op gestelde vragen. Toegenomen toegang tot informatie stelt onderzoekers beter geïnformeerd en krachtiger in staat te zijn, terwijl informatie-overload een steeds ernstiger risico wordt. INDOC toont de resultaten in clusters om de gebruiker te helpen snel tot de meest relevante set documenten te komen. Evaluatie werd uitgevoerd met de standaard OHSUMED testverzameling. We presenteren een overzicht en vergelijking van drie biomedische vraag-en-antwoord systemen: askHERMES, EAGLi (http://eagl.unige.ch/EAGLi/), en HONQA (http://services.hon.ch/cgi-bin/QA10/qa.pl).

Vraagbeantwoording is een gespecialiseerd type informatieopvraging met als doel het teruggeven van precieze korte antwoorden op vragen die in natuurlijke taal zijn gesteld. We presenteren een overzicht en vergelijking van drie biomedische vraag-en-antwoord systemen: askHERMES (http://www.askhermes.org/), EAGLi (http://eagl.unige.ch/EAGLi/), en HONQA (http://services.hon.ch/cgi-bin/QA10/qa.pl)

In dit artikel introduceren we INDOC – een biomedisch vraag-en-antwoord systeem gebaseerd op nieuwe ideeën voor indexering en het extraheren van antwoorden op gestelde vragen. INDOC toont de resultaten in clusters om de gebruiker te helpen snel tot de meest relevante set documenten te komen. Evaluatie werd uitgevoerd met de standaard OHSUMED testverzameling. Ons systeem behaalt een hoge nauwkeurigheid en minimaliseert de inspanning van de gebruiker

Vraagverwerking en clustering in INDOC: een biomedisch vraag-en-antwoord systeem.

We presenteren een overzicht en vergelijking van drie biomedische vraag-en-antwoord systemen: askHERMES (http://www.askhermes.org/), EAGLi (http://eagl.unige.ch/EAGLi/), en HONQA (http://services.hon.ch/cgi-bin/QA10/qa.pl).

Onelook is een portaal voor online definities, en MedQA is een vraag-en-antwoord systeem dat automatisch korte teksten genereert om specifieke biomedische vragen te beantwoorden


Welke deiodinases zijn aanwezig in de nier?

Answer: Type 1 en Type 3 deiodinases zijn beide aanwezig in de lever

In vitro activiteitstudies van iodothyronine deiodinase bij kippen toonden de aanwezigheid van type I en type III iodothyronine deiodinase activiteit in zowel lever als nier.

Co-expressie van de deiodinases werd ook gevonden in de nier.

hoge ID-I activiteiten werden gevonden in lever, nier

de nier microsoom 5'-deiodinase is type I.


Wat is het veronderstelde sleutelmoment in de pathogenese van Fanconi-anemie?

Answer: Monoubiquitinering van het Fanconi-anemie-eiwit FANCD2 is een sleutelmoment dat leidt tot de reparatie van interstrand cross-links. Het falen van de monoubiquitinering van FANCD2 door het nucleaire FA-eiwitcomplex heeft een ernstige impact op de DNA-reparatiefuncties van cellen.

Een sleutelmoment in de activatie van de FA-route is de monoubiquitinering van het FA-complementatiegroep I (FANCI)-FANCD2 (ID) complex door FA-complementatiegroep L (FANCL), een E3 ubiquitine-ligase.

Monoubiquitinering van het Fanconi-anemie-eiwit FANCD2 is een sleutelmoment dat leidt tot de reparatie van interstrand cross-links.

Hier tonen we aan dat het eiwit dat defect is bij personen met Fanconi-anemie behorend tot complementatiegroep B een essentieel onderdeel is van het nucleaire eiwit 'core complex' dat verantwoordelijk is voor de monoubiquitinering van FANCD2, een sleutelmoment in de DNA-schade-responsroute geassocieerd met Fanconi-anemie en BRCA.

Fanconi-anemie (FA) wordt gekenmerkt door aangeboren afwijkingen, beenmergfalen, chromosoomfragiliteit en een verhoogde kans op kanker. Tot nu toe zijn acht FA-geassocieerde genen geïdentificeerd, waarvan de producten functioneren in de FA/BRCA-route. Een sleutelmoment in deze route is de monoubiquitinering van het FANCD2-eiwit, wat afhankelijk is van een multiproteïne FA-core complex.

Dit moment veroorzaakt ook de fosforylering van het Fanconi-anemie (FA) eiwit FANCI, wat de monoubiquitinering van de sleutel DNA-reparatiefactor FANCD2 door het FA-core E3 ligase complex activeert, waardoor deze centrale DNA-reparatieroute wordt bevorderd die het mogelijk maakt dat replicatie wordt hervat.

Een sleutelmoment in de route is de monoubiquitinering van het FANCD2-eiwit, wat afhankelijk is van een multiproteïne FA-core complex.

Het sleutelmoment van de FA-route is afhankelijk van een acht-eiwitten tellend core complex (CC), dat nodig is voor de monoubiquitinering van elk lid van het FANCD2-FANCI complex.

FA-eiwitten (FancA/C/E/F/G/L) vormen een multiproteïnecomplex dat verantwoordelijk is voor DNA-schade-geïnduceerde monoubiquitinering van FancD2, een sleutelmoment voor cellulaire resistentie tegen DNA-schade.


Wat is het effect van Allopurinol op asfyxie bij pasgeborenen?

Answer: Allopurinol is in een aantal klinische onderzoeken aangetoond veilig en effectief te zijn voor de behandeling van neonatale asfyxie. Allopurinol verbetert de korte- en lange termijn klinische uitkomsten van neonatale asfyxie. Allopurinol dient zo snel mogelijk toegediend te worden. Het veronderstelde werkingsmechanisme van allopurinol in deze context is het voorkomen van hypoxie-perfusie schade door vermindering van de vorming van vrije radicalen.

Potentiële neuroprotectieve strategieën die zich richten op verschillende routes die leiden tot neuronale celdood als reactie op hypoxisch-ischemische schade zijn onderzocht: hypothermie, erytropoëtine, iminobiotine, deferioxamine, magnesium, allopurinol, xenon, melatonine en statines.

Allopurinol vermindert de vorming van vrije radicalen, waardoor mogelijk de hoeveelheid hypoxie-reperfusieschade beperkt wordt.

Er waren geen verschillen in lange termijn uitkomst tussen de met allopurinol behandelde zuigelingen en controles. Echter, een subgroepanalyse van de matig asfyxische groep toonde significant minder ernstige nadelige uitkomsten bij de met allopurinol behandelde zuigelingen vergeleken met controles (25% versus 65%; RR 0,40, 95%CI 0,17 tot 0,94).

De gerapporteerde gegevens kunnen een (neuro)protectief effect suggereren van neonatale allopurinolbehandeling bij matig asfyxische zuigelingen.

De met allopurinol behandelde asfyxische pasgeborenen hadden een betere neurologische en neuro-ontwikkelingsuitkomst op 12 maanden of ouder.

Bij pasgeborenen wordt allopurinol getest als een vrije radicalenvanger om hersenschade veroorzaakt door reperfusie en oxygenatie na perinatale hypoxie en ischemie (geboorteasfyxie) te voorkomen.

Vroege postnatale toediening van allopurinol verbetert de korte termijn uitkomst na ernstige geboorteasfyxie niet.

De analyse toonde een ongewijzigde (hoge) mortaliteit en morbiditeit bij de met allopurinol behandelde zuigelingen.

Allopurinolbehandeling gestart na de geboorte was te laat om de vroege reperfusie-geïnduceerde piek in vrije radicalen te verminderen.

Een gerandomiseerde studie met allopurinol toonde kortetermijnvoordelen, maar was te klein om sterfte of invaliditeit te testen.

Er werden geen toxische bijwerkingen van ALLO vastgesteld.

Deze studie suggereert een gunstig effect van ALLO-behandeling op vrije radicalenvorming, cerebrale bloedvolume (CBV) en elektrische hersenactiviteit, zonder toxische bijwerkingen.


Wordt het gebruik van perioperatieve behandeling met schildklierhormoontherapie aanbevolen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan?

Answer: Momenteel is er geen substantieel bewijs om routinematig gebruik van schildklierhormonen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan te rechtvaardigen.

Kortdurende postoperatieve iv T(3)-therapie verhoogt de hartindex en verandert de mortaliteit niet.

We concluderen dat hoewel er brede interesse is getoond in het gebruik van schildklierhormonen in de perioperatieve periode, en het effect van hart-longmachine op het schildklierhormoonmetabolisme uitgebreid is bestudeerd, er geen substantieel bewijs is om routinematig gebruik van schildklierhormonen bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan te rechtvaardigen.

Er is op dit moment geen duidelijk bewijs om schildklierhormoonvervanging bij laatstgenoemde patiënten te ondersteunen, en het kan mogelijk schadelijk zijn. Wij zijn van mening dat T3-behandeling van verschillende chirurgische en andere patiënten met niet-schildklieraandoeningen moet worden uitgesteld totdat het therapeutische effect ervan is aangetoond.

Perioperatieve toediening van triiodothyronine verhoogde de hartoutput licht en verlaagde de systemische vaatweerstand, maar had geen effect op de operatieve uitkomst. Routinematig gebruik na hartchirurgie wordt daarom niet aanbevolen.

Hoewel milde effecten op de myocardprestatie kunnen bestaan, kunnen wij op dit moment het routinematig gebruik van intraveneuze T(3) als inotroop middel bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan niet aanbevelen.

Het verhogen van de serumtriiodothyroninespiegels bij patiënten die een coronaire bypassoperatie ondergaan verhoogt de hartoutput en verlaagt de systemische vaatweerstand, maar verandert de uitkomst niet en beïnvloedt de noodzaak voor standaard postoperatieve therapie niet.

Er lijkt dus geen gegronde rechtvaardiging te zijn voor routinematig gebruik van T3 bij patiënten die openhartoperaties ondergaan.


Wanneer is het eiwit NFL een biomarker?

Answer: Neurofilament licht eiwit (NFL) kan vrijkomen in het cerebrospinale vocht (CSV) tijdens pathologische processen in het centraal zenuwstelsel (CZS). Neurofilament lichte keten is een prognostische biomarker bij neurologische aandoeningen zoals amyotrofische laterale sclerose, frontotemporale degeneratie, axonale schade, cerebellaire ataxie met late aanvang, multiple sclerose en hoofdtrauma.

Neurofilament lichte keten: een prognostische biomarker bij amyotrofische laterale sclerose.

CSF neurofilament lichte keten weerspiegelt degeneratie van het corticospinale traject bij ALS.

Verhoogd neurofilament licht eiwit (NfL) in cerebrospinale vloeistof (CSV) wordt verondersteld axonale schade te weerspiegelen bij een reeks neurologische aandoeningen.

Serum neurofilament lichte keten is een biomarker voor de ernst en uitkomst van menselijke ruggenmergletsels.

Detectie van neurofilament-H in serum als diagnostisch hulpmiddel om de ernst van letsel te voorspellen bij patiënten die een mild traumatisch hersenletsel hebben opgelopen.

De concentratie van neurofilament lichte keten (NfL) in cerebrospinale vloeistof (CSV) is verhoogd bij neurologische aandoeningen, waaronder frontotemporale degeneratie (FTD).

We onderzochten axonale schade bij HIV-1-patiënten door de lichte subeenheid van neurofilamenteiwit (NFL) in CSV te meten met een nieuwe, gevoelige methode.

FL blijkt een gevoelige biomarker te zijn voor subklinisch en klinisch hersenletsel bij HIV en verdient verdere beoordeling voor bredere klinische toepassing.

Analyse van MBP, NFL en GFAp biedt directe middelen om weefselschade te meten en is een nuttige aanvulling op onze methoden voor evaluatie van MS.

De associatie van langdurige verhoging van CSF NFL bij boksers met een verminderde verwerkingssnelheid is een interessante observatie die in grotere studies moet worden bevestigd.

Neurofilament lichte keten (NfL) niveaus in CSV van relapsing remitting (RR) patiënten met MS werden genormaliseerd door behandeling met natalizumab.

Onze resultaten suggereren dat NfL superieur is aan NfH(SMI) (35) als therapeutische biomarker en een veelbelovende kandidaat is om neuroaxonale schade te meten in MS-behandelingsonderzoeken.

Verhoogde bloedniveaus van neurofilament lichte keten bij neurodegeneratieve neurologische ziekten.

Onze gegevens ondersteunen verdere longitudinale studies van serum NfL bij neurodegeneratieve ziekten als potentiële biomarker voor voortdurende ziekteprogressie en als potentiële surrogaatmaat om effecten van neuroprotectieve geneesmiddelen in klinische onderzoeken te kwantificeren.

We bevestigden en breidden eerdere bevindingen uit met betrekking tot neurofilamenten als kwantitatieve markers van neurodegeneratie.

CSF T-tau, GFAP en NFL zijn verschillend veranderd bij verschillende neurologische ziekten bij kinderen.

Niveaus van neurofilament lichte keten eiwit in cerebrospinale vloeistof bij subtypes van frontotemporale dementie.

De duidelijke verhoging van NFL in sommige maar niet alle FTD-gevallen weerspiegelt waarschijnlijk de verschillende onderliggende pathologieën.

Hoge niveaus van NFL correleerden ook met de aanwezigheid van een AD-biomarkerpatroon gedefinieerd door Aβ42/P-tau en T-tau.

Verhoogde CSF-niveaus van T-tau, NFL, GFAP en S-100B bij >80% van de boksers tonen aan dat zowel het acute als het cumulatieve effect van hoofdtrauma bij Olympisch boksen CSF-biomarkerveranderingen kan veroorzaken die wijzen op kleine centrale zenuwletsels.

Neurofilament licht eiwit (NFL) kan vrijkomen in het cerebrospinale vocht (CSV) tijdens pathologische processen in het centraal zenuwstelsel (CZS). We onderzochten GFAP- en NFL-niveaus in CSV als mogelijke biomarkers voor progressie bij multiple sclerose (MS).

Een CSV-profiel met hogere niveaus van NFL, Abeta42 en de CSV/serum albumine ratio kan neuropathologische en vasculaire gebeurtenissen bij de etiologie van depressie aangeven.

Momenteel kunnen we CSF NfH en NfL niveaus niet aanbevelen als screeningsonderzoek bij de diagnose van dementie vanwege de relatief kleine effectgrootte. Beide neurofilamenteiwitten kunnen echter van waarde zijn voor gerichte onderzoeken bij sommige patiënten met FTLD, SVD en AD.

Verschillen in CSF-biomarkerprofielen kunnen een differentiële betrokkenheid van neurofilamenten en tau bij FTD en EAD weerspiegelen. De subgroep FTD-patiënten met hoge CSF-neurofilamentniveaus kan een andere neuropathologische basis hebben en toekomstige studies die deze specifieke kwestie adresseren zijn nodig.

Verhoogde niveaus van neurofilament lichte keten en tau en verlaagde niveaus van 3-methoxy-4-hydroxyfenylethyleenglycol werden geassocieerd met hoge nauwkeurigheid bij het onderscheiden van het cerebellaire subtype van multiple system atrophy van idiopathische late-onset cerebellaire ataxie (LOCA).

Verhoogd niveau van NFL is een algemeen kenmerk van MS, wat wijst op voortdurende axonale schade gedurende het gehele ziekteverloop met de meest uitgesproken schade tijdens acute terugvallen.

Neurofilament licht eiwit en gliaal fibrillair zuur eiwit als biologische markers bij MS.


Wordt het eiwit CXCR4 gebruikt als een prognostische marker voor kanker?

Answer: Ja, de chemokine C-X-C motief receptor 4 (CXCR4) is gevonden als een prognostische marker in verschillende soorten kanker.

Abnormale overexpressie van CXCR4 wordt geassocieerd met een slechtere algehele overleving, adenocarcinoom histologie, verre metastasen, en lymfeklierbetrokkenheid bij NSCLC.

CXCR4 behoort tot een familie van G-eiwit-gekoppelde celoppervlakte receptoren en is bewezen een prognostische marker te zijn in verschillende tumoren, waaronder slokdarm plaveiselcelkanker.

De chemokine C-X-C motief receptor 4 (CXCR4) is gevonden als een prognostische marker in diverse soorten kanker, betrokken bij chemotaxis, stamcel eigenschappen en medicijnresistentie.

De chemokine receptor CXCR4, die betrokken is bij PDAC tumorvorming en agressiviteit, kan dienen als een prognostische marker voor overleving na een curatieve chirurgie en was geassocieerd met het patroon van tumorrecidief (verre versus lokaal terugval).

CXCR4 bevordert tumorgroei, angiogenese en metastase, en is een prognostische marker in verschillende soorten tumoren.

CXCR4 is geïdentificeerd als een prognostische marker voor acute myeloïde leukemie (AML) en andere maligniteiten.

De chemokine receptor CXCR4 is gevonden als een prognostische marker in verschillende soorten kanker, inclusief borstkanker.

Verhoogde expressie van C-X-C chemokine receptor 4 is een onafhankelijke prognostische voorspeller voor patiënten met maagkanker.

Detectie van CXCR4-expressie zal nuttig zijn voor het voorspellen van de prognose bij patiënten met maagkanker.

De chemokine receptor CXCR4 is een marker voor metastatische ziekte.

Een hoog CXCR4-niveau in kankermonsters voorspelt onafhankelijk een slechte uitkomst voor patiënten met lymfeklier-positieve borstkanker.

Univariate en multivariate analyses toonden aan dat hoge niveaus van nucleaire CXCR4 en CXCL12-expressie in hepatocyten significante betere prognostische factoren waren voor algehele en leverziekte-vrije overleving bij patiënten met CLM.

De chemokine receptor CXCR4 is betrokken bij de ontwikkeling van sarcoom en is gevonden als een prognostische marker voor een slechte klinische uitkomst.

Hoge CXCR4-expressie correleert met een kortere ziektevrije overleving (DFS) en kan worden gebruikt als een prognostische marker om melanoompatiënten met een hoger progressierisico te stratificeren.


Hoe reguleert schildklierhormoon het SR-Ca2+ ATPase (SERCA) eiwit in het hart?

Answer: De door schildklierhormoon (TH) geïnduceerde regulatie van SERCA wordt zowel gemedieerd door niet-genomische als genomische acties. Genomische acties worden gemedieerd door de binding van T(3)-receptoren (TR's) aan de schildklierrespons-elementen in de SERCA-promotor en resulteren in verhoogde genexpressie. Schildklierhormoon verhoogt de transcriptie van SERCA 2 via drie schildklierhormoonrespons-elementen. Gegevens tonen aan dat de regulatie van cardiale SERCA door schildklierhormoon plaatsvindt op pretranslational en mogelijk transcriptioneel niveau. TRβ1 blijkt gekoppeld te zijn aan de expressie van SERCA in het hart. Een toename van TR-expressie in het gehypertrofieerde hart leidt tot verhoogde SERCA-expressie. Remming van TRα1 door dronedarone verandert de expressie van SERCA in het hart niet. Bevindingen tonen aan dat SERCA 2 genexpressie wordt gereguleerd door TR-isoformspecifieke interacties met de transcriptiefactor (MEF-2). Hypothyreoïdie gaat gepaard met verminderde expressie van SERCA in het hart. T3 verhoogt de expressie van cardiale SERCA. TH-behandeling kan de vermindering in de verhouding van SERCA tot fosfolamban-expressie, die wordt gevonden in postinfarctie-harten, omkeren. TH-behandeling resulteert in verhoogde expressie van SERCA in harten van gebande ratten.

Bovendien tonen we met specifieke remmers van de door TH geactiveerde kinasen aan dat de langetermijneffecten van TH op de expressie van sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase (SERCA), alfa- en beta-myosine zware keten (MHC) en celgroei worden teruggedraaid, wat impliceert dat wat wordt geïnitieerd als een niet-genomische actie van het hormoon, interfaced met genomische effecten.

Hypothyroïde neonaten vertoonden verhoogde cholesterolniveaus en verminderde expressie van D1 in de lever en van SERCA-2 in het hart, welke genormaliseerd werden met T3-behandeling.

SERCA2-transcripten en eiwitniveaus waren verminderd in FOG-2 transgene harten, en overexpressie van FOG-2 belemmerde T3-gemedieerde SERCA2-expressie in gekweekte cardiomyocyten. FOG-2 interageert fysiek met schildklierhormoonreceptor-alfa1 en onderdrukte zelfs hoge niveaus van T3-gemedieerde SERCA2-promotoractiviteit.

Een duidelijke verhoging van de expressie van beta-MHC en een verminderde verhouding van SERCA/fosfolamban werden gevonden in levensvatbaar myocardium van AMI-harten, wat werd voorkomen door TH.

Na TH-behandeling uitten AMI-THYR-harten 71% alfa-MHC en 29% beta-MHC, P<0,05 versus SHAM en AMI, en de verhouding van SERCA/PLB was 2,0 keer verhoogd, P<0,05 versus SHAM en AMI.

Omdat de binding van T(3)-bezet receptoren aan de schildklierrespons-elementen in de SERCA-promotor genexpressie kan verhogen.

Deze resultaten tonen aan dat een toename van TR-expressie in het gehypertrofieerde hart geassocieerd is met een verbetering van de contractiele functie en verhoogde SERCA-expressie.

Verhoogde cardiale D2-activiteit leidde tot verhoogde cardiale T3-niveaus en tot verbeterde myocardiale contractiliteit, vergezeld van verhoogde Ca(2+)-transiënten en sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca(2+)-opname. Deze fenotypische veranderingen waren geassocieerd met een opregulatie van sarco(endo)plasmatisch reticulum calcium ATPase (SERCA) 2a-expressie.

Onze resultaten tonen aan dat verhoogde D2-activiteit in het hart T3-niveaus verhoogt en de cardiale contractiele functie verbetert terwijl verslechtering van de cardiale functie wordt voorkomen.

Het hypothyroïde hart vertoont een fenotype van cardioprotectie tegen ischemie en deze studie onderzocht of toediening van dronedarone, een amiodaron-achtig verbinding dat aangetoond is dat het preferentieel de binding van schildklierhormoon aan schildklierhormoonreceptor alfa1 (TRalpha1) antagoniseert, een vergelijkbaar effect heeft. Dronedarone werd toegediend aan Wistar-ratten (90 mg/kg, eenmaal daags gedurende 2 weken) (DRON), terwijl onbehandelde dieren als controles dienden (CONT). Hypothyreoïdie (HYPO) werd geïnduceerd door propylthiouraciltoediening.

terwijl beta-myosine zware keten (beta-MHC) en sarcoplasmatisch reticulum Ca2+ adenosinetrifosfatase (ATPase) expressie (SERCA) vergelijkbaar waren met CONT. In HYPO waren alfa-MHC en SERCA verlaagd terwijl beta-MHC verhoogd was.

De postnatale switch van beta- naar alfa-myosine zware keten (beta- en alfa-MHC, respectievelijk) genexpressie en de toename van SERCA-2a mRNA-expressie vonden niet plaats in het ventrikulair myocardium van zowel de transgene (schildklier vernietigd) als niet-transgene (intacte schildklier) nakomelingen van hypothyroïde moeders.

Daarnaast suggereerden TR-cotransfectie en behandeling met de TRbeta1-selectieve agonist GC-1 een verschillende functionele koppeling van de TR-isoformen, TRbeta1 aan transcriptie van beta-MyHC, SERCA en TRbeta1.

Bovendien waren in T3-ontbrekende monsters alfa-sarcomerisch actinine en SERCA-2 eiwitniveaus gereduceerd tot respectievelijk 65,6 +/- 3% (P < 0,0001) en 74,1 +/- 4% (P=0,005), vergeleken met de T3-gesupplementeerde groep.

Zelfs milde chronische myocardiale thyrotoxicose, zoals kan voorkomen bij menselijke hyperthyreoïdie, kan tachycardie en geassocieerde veranderingen in hoogenergetische fosfaatverbindingen veroorzaken, onafhankelijk van een toename in SERCA II en alfa-MHC.

Myocyten van gebande harten behandeld met T4 waren gehypertrofieerd maar hadden verhoogde concentraties alfa-MHC en SERCA-eiwitten.

Schildklierhormoon (T3) verhoogt de transcriptie van het sarcoplasmatisch reticulum Ca2+ adenosinetrifosfatase (ATPase) gen (SERCA 2) via drie schildklierhormoonrespons-elementen.

MEF-2a in combinatie met ofwel T3R alfa 1 of T3R beta 1 isoformen resulteerde in een 2,5-voudige toename van SERCA 2 transgeenexpressie in afwezigheid van T3. Toevoeging van T3 induceerde geen verdere toename in SERCA 2 expressie wanneer T3R alfa 1 en MEF-2a expressievectoren gecotransfecteerd werden. Daarentegen, in aanwezigheid van T3R beta 1 en MEF-2, verhoogde de toevoeging van T3 de chloramfenicol acetyltransferase-activiteit met nog eens 2,2 keer tot een totale 5,5-voudige toename.

Onze bevindingen wijzen op T3R isoformspecifieke interacties met een celtypespecifieke transcriptiefactor (MEF-2) in de regulatie van SERCA 2 genexpressie.

Deze gegevens zijn consistent met een effect van schildklierhormoon op het cardiale SR Ca2+ pompgen (SERCA 2) op pretranslational en mogelijk transcriptioneel niveau.

Deze gegevens tonen aan dat T3 de expressie van de cardiale SR Ca2+ pomp verhoogt, dat het effect gelokaliseerd kan worden tot de cardiomyocyt, en dat het effect afhankelijk is van schildklierhormoonreceptoren.

Schildklierhormoonreceptor (TR), een transcriptie-activator, beïnvloedde de regulatie van genexpressie van MHC en SR Ca(2+)-ATPase.

De schildklierhormoonresponsiviteit van SR Ca2(+)-ATPase mRNA is eerder vastgesteld.

Het mRNA dat codeert voor het sarcoplasmatisch reticulum (SR) Ca2+ ATPase wordt sterk beïnvloed door schildklierhormoon (T3) in de harten van intacte dieren.

Directe cellulaire effecten van schildklierhormoon zijn betrokken bij het moduleren van de expressie van de myosine zware keten (MHC) genen en het langzame sarcoplasmatisch reticulum calcium adenosinetrifosfatase (SR Ca(2+)-ATPase) gen.


Welke transcriptiefactor activeert de betalainroute?

Answer: Het biet Y-locus codeert voor een anthocyanine MYB-achtig eiwit dat de betalainrode pigmentroute activeert.

Het biet Y-locus codeert voor een anthocyanine MYB-achtig eiwit dat de betalainrode pigmentroute activeert.

Enkele veronderstelde MYB-, bHLH- en omgevingsstress-responsieve transcriptiefactor-bindingsplaatsen werden gedetecteerd in de promotorregio's van PaDOD1 en PaDOD2.


Noem de veelvoorkomende symptomen van patiënten met het DOORS-syndroom.

Answer: Het DOORS-syndroom is een samenstel van doofheid, onychodystrofie, osteodystrofie, verstandelijke beperking en epileptische aanvallen. Het is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening van onbekende oorzaak.

Doofheid, onychodystrofie, osteodystrofie, verstandelijke beperking en epileptische aanvallen (DOORS) syndroom is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening van onbekende oorzaak.

Door een zoektocht in beschikbare casestudies en communicatie met samenwerkende partijen, identificeerden we families die ten minste één individu bevatten met ten minste drie van de vijf hoofdkenmerken van het DOORS-syndroom: doofheid, onychodystrofie, osteodystrofie, verstandelijke beperking en epileptische aanvallen.


Wat is de meest geaccepteerde methode voor niet-invasieve prenatale diagnose van het syndroom van Down?

Answer: Momenteel zijn er twee toepassingen voor NIPD van het syndroom van Down ontwikkeld die potentie hebben en positieve resultaten hebben getoond; de NIPD met behulp van next-generation sequencing technologieën en de NIPD met behulp van methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP) real-time kwantitatieve polymerase kettingreactie (qPCR). Deze studie onderzocht het methylatieverschil in AIRE en RASSF1A tussen maternale en placentaire DNA, en de implicatie van dit verschil bij de identificatie van vrij foetaal DNA in maternale plasma en bij prenatale diagnose van trisomie 21. De diagnose van trisomie 21 werd vastgesteld op basis van de verhouding van foetaal-specifieke AIRE tot RASSF1A in maternale plasma. Beide methoden bevestigden dat AIRE en RASSF1A hypomethyleerd waren in maternale bloedcellen maar hypermethyleerd in placentaire of chorionvillusweefsels. Er werd geconcludeerd dat hypermethyleerde AIRE en RASSF1A kunnen dienen als foetaal-specifieke markers voor de identificatie van foetaal DNA in maternale plasma en kunnen worden gebruikt voor niet-invasieve prenatale diagnose van trisomie 21.

Potentieel van syncytiotrofoblasten geïsoleerd uit het cervicaal slijm voor vroege niet-invasieve prenatale diagnose

Maternale serum proteïneprofiel en immuunrespons proteïne subunits als markers voor niet-invasieve prenatale diagnose van trisomie 21, 18 en 13

Maternale serum proteïneprofilering met behulp van proteomics kan niet-invasieve diagnostische testen mogelijk maken voor de meest voorkomende trisomieën en kan echografie-gebaseerde methoden aanvullen om zwangerschappen met foetale aneuploïdieën nauwkeuriger te bepalen

De aanwezigheid van foetaal DNA in het plasma van zwangere vrouwen heeft nieuwe mogelijkheden geopend voor niet-invasieve prenatale diagnose. Het gebruik van circulerend foetaal DNA voor de niet-invasieve prenatale detectie van foetale chromosomale aneuploïdieën is uitdagend omdat foetaal DNA een klein deel van het maternale plasma DNA vertegenwoordigt

Met behulp van massaal parallelle sequencing zijn foetale trisomieën 21, 13 en 18 gedetecteerd uit maternale plasma.

Deze ontwikkelingen suggereren dat de analyse van foetaal DNA in maternale plasma een steeds belangrijkere rol zal spelen in de toekomstige verloskundige praktijk.

Momenteel zijn er twee toepassingen voor NIPD van het syndroom van Down ontwikkeld die potentie hebben en positieve resultaten hebben getoond; de NIPD met behulp van next-generation sequencing technologieën en de NIPD met behulp van methylated DNA immunoprecipitation (MeDIP) real-time kwantitatieve polymerase kettingreactie (qPCR)

Celvrij foetaal RNA werd geëxtraheerd uit het plasma van perifeer bloed van 121 vrouwen tussen 9-20 weken zwangerschap. Vijf single nucleotide polymorfisme (SNP) loci in het PLAC4-gen werden geanalyseerd door reverse transcriptase multiplex ligatie-afhankelijke probe amplificatie (RT-MLPA), gevolgd door capillaire elektroforese

Niet-invasieve prenatale diagnose van trisomie 21 door doseringsverhouding van foetaal chromosoom-specifieke epigenetische markers in maternale plasma

Deze studie onderzocht het methylatieverschil in AIRE en RASSF1A tussen maternale en placentaire DNA, en de implicatie van dit verschil bij de identificatie van vrij foetaal DNA in maternale plasma en bij prenatale diagnose van trisomie 21.

De diagnose van trisomie 21 werd vastgesteld op basis van de verhouding van foetaal-specifieke AIRE tot RASSF1A in maternale plasma. Beide methoden bevestigden dat AIRE en RASSF1A hypomethyleerd waren in maternale bloedcellen maar hypermethyleerd in placentaire of chorionvillusweefsels.

Er werd geconcludeerd dat hypermethyleerde AIRE en RASSF1A kunnen dienen als foetaal-specifieke markers voor de identificatie van foetaal DNA in maternale plasma en kunnen worden gebruikt voor niet-invasieve prenatale diagnose van trisomie 21.

Voorlopige rapporten geven aan dat de detectie van foetale aneuploïdieën mogelijk is met behulp van epigenetisch gemodificeerde genen, bijvoorbeeld maspin op chromosoom 18. Daarnaast is een recente interessante ontwikkeling dat het mogelijk zou zijn om het syndroom van Down te detecteren via de kwantitatieve beoordeling van placentaire celvrije mRNA van chromosoom-21-specifieke genen zoals PLAC4

Kandidaat epigenetische biomarkers voor niet-invasieve prenatale diagnose van het syndroom van Down

Vervolgens werd aangetoond dat de methylatiestatus van chorionvillusmonster DNA van zwangerschappen in het eerste trimester overeenkwam met de hypermethyleerde staat van term placenta.

Niet-invasieve prenatale diagnose van trisomie 21 door reverse transcriptase multiplex ligatie-afhankelijke probe amplificatie.

Om te onderzoeken of zwangere vrouwen geïnformeerd willen worden als geslachtschromosoomafwijkingen (SCA) werden vermoed met de niet-invasieve prenatale diagnose van foetaal syndroom van Down (de NIFTY-test).


Is de H3K4me3 histonemarker gerelateerd aan transcriptie-initiëren of elongatie?

Answer: H3K4me3 wordt geassocieerd met transcriptie-actieve genen, maar de functie ervan in het transcriptieproces is nog onduidelijk. Het is bekend dat het voorkomt in het promotorgebied van genen voor transcriptieactivatie, maar de niveaus correleren positief met de antisense-expressieniveaus van de bijbehorende sense-genen, wat impliceert dat het ook betrokken kan zijn bij de activatie van antisense-transcriptie. Hoewel het meestal geassocieerd wordt met transcriptie-initiëren, bepalen de H3K4me3-niveaus de efficiëntie van transcriptie-elongatie.

De histonemarkeringen verschenen voornamelijk in generieke regio's en waren verrijkt rond de transcriptiestartplaatsen (TSS's) van genen

Trimethylatie van histon H3 Lys 4 (H3K4me3) is een marker van actieve en geprepareerde promotors.

Histon H3 lysine 4 trimethylatie (H3K4me3) is bekend om voor te komen in het promotorgebied van genen voor transcriptieactivatie

3'-H3K4me3 wordt geassocieerd met ~15% van de eiwit-coderende genen in beide weefsels

Bovendien correleren de 3'-H3K4me3 modificatieniveaus positief met de antisense-expressieniveaus van de bijbehorende sense-genen, wat impliceert dat 3'-H3K4me3 betrokken is bij de activatie van antisense-transcriptie.

Onder deze bevinden zich vormen van histon 3 die mono- of tri-methyleerd zijn op lysine 4 (H3K4me1 of H3K4me3, respectievelijk), die bij voorkeur binden aan promotor- en enhancer-elementen in het zoogdiergenoom

we vinden dat H3K4me1 en H3K4me3 verrijkt zijn bij transcriptiestartplaatsen in het genoom

H3K4me1 en H3K4me3 markeren over het algemeen cis-regulerende elementen


Waar bindt polyadenylaat-bindend eiwit 4 (PABP4) aan?

Answer: PABP4 bindt aan mRNA poly(A)-staarten.

Bij gewervelden is bekend dat poly(A)-bindend eiwit (PABP) in vijf verschillende isoformen voorkomt.

Cytoplasmatische poly(A)-bindende eiwitten (PABP's) reguleren mRNA-stabiliteit en translatie.

poly(A)-bindende eiwitten 1 en 4 (PABPC1 en PABPC4)

Cytoplasmatisch poly(A)-bindend eiwit 4 (PABPC4) is een RNA-verwerkend eiwit dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van genexpressie.

Poly(A)-bindend eiwit (PABP) bindt aan mRNA poly(A)-staarten

Met behulp van massaspectrometrie sequencing identificeerden we poly(A)-bindende eiwitten-1 en -4 (PABP1 en PABP4)

Het poly(A)-bindend eiwit (PABP) is een belangrijke factor voor translatie-initiëren die bindt aan het gepolyadenyleerde 3'-uiteinde van mRNA.

Een familie van cytoplasmatische poly(A)-bindende eiwitten (PABP's) bindt aan de poly(A)-staart en kan mRNA-translatie en stabiliteit reguleren.

Menselijk PABP bindt AU-rijke RNA via RNA-bindende domeinen 3 en 4.


Wat is de gemiddelde diameter van intermediaire filamenten?

Answer: Intermediaire filamenten hebben een gemiddelde diameter van 10 nanometer (nm).

Negatieve kleuring toonde aan dat supernatanten van de centrifugatie-assays protofilamenten, protofibrillen en korte deeltjes (minder dan 300 nm) bevatten, maar pellets lange filamenten (groter dan 1 micron) met een gemiddelde diameter van 10 nm bevatten.

Ultrastructuraal toonden rhabdoïde cellen paranucleaire aggregaten en wervelingen van intermediaire filamenten met een diameter van 9-10 nm.

Na het verwijderen van IF's door calcination toonde elektronenmicroscopie holle silica nanotubes van enkele micrometers lang, met buitendiameters van 35-55 nm en een gemiddelde binnendiameter van 10 nm (vergelijkbaar met die van IF's).

Intermediaire filamenten zijn filamenten van 10 nm in diameter die een belangrijk onderdeel vormen van het cytoskelet in de meeste metazoaire taxa.

Neurofilamenten (NFs) zijn essentiële cytoskeletale filamenten die mechanische integriteit aan zenuwcellen geven. Ze worden samengesteld uit drie verschillende moleculaire massa-eiwitten die aan elkaar binden om een filamentaire staaf van 10 nm diameter met zijarmen te vormen.

Scanning tunneling microscoop (STM) en transmissie-elektronenmicroscoop (TEM) micrografieën toonden aan dat zure keratines en basische keratines in vitro kunnen assembleren tot dimers en verder tot 10 nm filamenten.

Intermediair in diameter tussen microtubuli en microfilamenten vormen IF's het derde cytoskeletale filamentensysteem van metazoaire cellen.

Net boven de bol worden de filamenten gekenmerkt door een diameter van 100 Angstrom en een kern met lage dichtheid.

Verder tonen we met cryo-transmissie-elektronenmicroscopie op native, volledig gehydrateerde, glasachtige epidermis aan dat het subfilamenteuze keratine-elektronendichtheidspatroon bestaat, zowel in corneocyten als in levensvatbare keratinocyten, uit één axiaal subfilament omgeven door een onbepaald aantal perifere subfilamenten die filamenten vormen met een diameter van ongeveer 8 nm.


Elaborateer over de associatie tussen Genomische Regulerende Blokken (GRB's) en doelsgenen

Answer: Genomische regulerende blokken (GRB's) zijn chromosomale regio's die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regulerende inputs voor één doelsgen in de regio. De doelsgenen zijn meestal transcriptiefactoren die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling en differentiatie. GRB's bevatten vaak uitgebreide genwoestijnen, evenals extra 'toeschouwersgenen' die verweven zijn met HCNE's maar waarvan de expressie en functie niet gerelateerd zijn aan die van het doelsgen. GRB-doelsgenen hebben eigenschappen die hen onderscheiden van hun toeschouwers en andere genen in het genoom: langere CpG-eilanden, een hoger aantal en bredere spreiding van alternatieve transcriptiestartplaatsen, en een onderscheidende samenstelling van transcriptiefactorbindingsplaatsen in hun kern/proximale promotoren. De expressie van doelsgenen correleert met de acetylatiestatus van HCNE's in de regio.

Recente functionele studies hebben aangetoond dat veel microRNA's (miRNA's) worden tot expressie gebracht door RNA-polymerase II op een specifieke ruimtelijke en temporele wijze tijdens de ontwikkeling van organismen en een sleutelrol spelen bij cel-lijnbeslissingen en morfogenese. Ze zijn daarom functioneel gerelateerd aan een aantal belangrijke coderende ontwikkelingsgenen, die genomische regulerende blokken (GRB's) vormen met reeksen van sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) die functioneren als langeafstand enhancer-elementen die gezamenlijk de expressie van hun doelsgenen reguleren.

Genomische regulerende blokken (GRB's) zijn chromosomale regio's die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regulerende inputs voor één doelsgen in de regio. De doelsgenen zijn meestal transcriptiefactoren die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling en differentiatie. GRB's bevatten vaak uitgebreide genwoestijnen, evenals extra 'toeschouwersgenen' die verweven zijn met HCNE's maar waarvan de expressie en functie niet gerelateerd zijn aan die van het doelsgen.

We tonen bewijs dat GRB-doelsgenen eigenschappen hebben die hen onderscheiden van hun toeschouwers en andere genen in het genoom: langere CpG-eilanden, een hoger aantal en bredere spreiding van alternatieve transcriptiestartplaatsen, en een onderscheidende samenstelling van transcriptiefactorbindingsplaatsen in hun kern/proximale promotoren. De expressie van doelsgenen correleert met de acetylatiestatus van HCNE's in de regio.

GRB-doelsgenen zijn genen met een aantal unieke kenmerken die waarschijnlijk de oorzaak zijn van hun vermogen om te reageren op regulerende inputs van zeer grote afstanden.

Insectengenomen bevatten grotere blokken van geconserveerde genvolgorde (microsyntenie) dan verwacht zou worden volgens een willekeurig breukmodel van chromosoom-evolutie. We presenteren bewijs dat microsyntenie behouden is gebleven om grote reeksen van sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) intact te houden. Deze reeksen overspannen sleutelgenen voor ontwikkelingsregulatie en vormen genomische regulerende blokken (GRB's). We hebben recent GRB's beschreven in gewervelden, waar de meeste HCNE's functioneren als enhancers en HCNE-reeksen complexe expressieprogramma's van hun doelsgenen specificeren.

We vonden de grootste bij zoogdieren en straalvinnigen geconserveerde chromosomale segmenten die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), hun ontwikkelingsregulerende doelsgenen, en fylogenetisch en functioneel niet-gerelateerde "toeschouwers"genen. Toeschouwersgenen staan niet specifiek onder controle van de regulerende elementen die de doelsgenen aansturen en worden tot expressie gebracht in patronen die verschillen van die van de doelsgenen.

ACHTERGROND: Genomische regulerende blokken (GRB's) zijn chromosomale regio's die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regulerende inputs voor één doelsgen in de regio. De doelsgenen zijn meestal transcriptiefactoren die betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling en differentiatie.

GRB's bevatten vaak uitgebreide genwoestijnen, evenals extra 'toeschouwersgenen' die verweven zijn met HCNE's maar waarvan de expressie en functie niet gerelateerd zijn aan die van het doelsgen. De strakke regulatie van doelsgenen, complexe ordening van regulerende inputs, en de differentiële responsiviteit van genen in de regio vragen om onderzoek naar fundamentele regels die de transcriptieactiviteit in GRB's beheersen.


Welke therapeutische interventies voor sarcopenie zijn toegepast

Answer: Het grootste deel van de experimentele farmacologische interventies die gericht zijn op het klinische probleem van kwetsbaarheid, heeft zich gericht op het gebruik van hormonen, als vervangingstherapie bij personen met lage of normale circulerende basale hormoonspiegels. De resultaten zijn teleurstellend geweest, behalve in het geval van testosteron, dat enkele voordelen heeft laten zien. De effectiviteit van andere potentiële therapeutische interventies (antioxidanten, ontstekingsremmers, voedingssupplementen) lijkt beperkt te zijn of is tot nu toe niet in detail onderzocht.

Het grootste deel van de experimentele farmacologische interventies die gericht zijn op het klinische probleem van kwetsbaarheid, heeft zich gericht op het gebruik van hormonen, als vervangingstherapie bij personen met lage of normale circulerende basale hormoonspiegels. De resultaten zijn teleurstellend geweest, behalve in het geval van testosteron, dat enkele voordelen heeft laten zien. De effectiviteit van andere potentiële therapeutische interventies (antioxidanten, ontstekingsremmers, voedingssupplementen) lijkt beperkt te zijn of is tot nu toe niet in detail onderzocht.

effectieve behandelingsopties worden nog onderzocht.

Het ontwerpen van therapeutische interventies voor geriatrische kwetsbaarheid is een uitdaging geweest en kan te wijten zijn aan een onvoldoende begrip van de biologische basis ervan.


Wat is de genetische basis van progeria?

Answer: Hutchinson-Gilford progeria syndroom is een zeldzaam, sporadisch, autosomaal dominant syndroom dat gepaard gaat met voortijdige veroudering, wat meestal leidt tot overlijden rond de leeftijd van 13 jaar door een myocardinfarct of beroerte. De genetische basis van de meeste gevallen van dit syndroom is een verandering van glycine GGC naar glycine GGT in codon 608 van het lamin A (LMNA) gen, wat een cryptische splice donorplaats activeert om abnormaal lamin A te produceren; dit verstoort het kernmembraan en verandert de transcriptie.

Hutchinson-Gilford progeria syndroom is een syndroom dat gepaard gaat met voortijdige veroudering, wat meestal leidt tot overlijden op de leeftijd tussen 10 en 14 jaar, voornamelijk door een myocardinfarct of een beroerte

De genetische basis in de meeste gevallen is een mutatie op nucleotidepositie 1824 van het lamin A-gen

Op deze positie wordt cytosine vervangen door thymine, waardoor een cryptische spliceplaats binnen het precursor mRNA voor lamin A wordt gegenereerd. Dit resulteert in de productie van abnormaal lamin A, genaamd progerine

Hutchinson-Gilford progeria syndroom is een zeldzaam, sporadisch, autosomaal dominant syndroom dat gepaard gaat met voortijdige veroudering, wat meestal leidt tot overlijden rond de leeftijd van 13 jaar door een myocardinfarct of beroerte

De genetische basis van de meeste gevallen van dit syndroom is een verandering van glycine GGC naar glycine GGT in codon 608 van het lamin A (LMNA) gen, wat een cryptische splice donorplaats activeert om abnormaal lamin A te produceren; dit verstoort het kernmembraan en verandert de transcriptie


Wat is de functie van cryptochrome-1 bij muizen?

Answer: Cryptochrome-1 (Cry1) is een essentieel onderdeel van de centrale en perifere circadiane klokken voor het genereren van circadiane ritmes bij muizen.

Een storing in de circadiane klok is in verband gebracht met de pathogenese van verschillende ziekten. We tonen aan dat muizen die de kernklokcomponenten Cryptochrome-1 (Cry1) en Cryptochrome-2 (Cry2) missen (Cry-null muizen) zoutgevoelige hypertensie vertonen door abnormaal hoge synthese van het mineralocorticoïde aldosteron door de bijnier.

De Cryptochrome 1 en 2 genen zijn onmisbaar voor de functie van de moleculaire kernoscillator, zoals blijkt uit het arrhythmische wielren-gedrag en het ontbreken van ritmische klokgenexpressie in mCry1/mCry2 dubbelmutante muizen in constante duisternis.

Onder de componenten die de circadiane klok van zoogdieren aandrijven, bevinden zich de Period 1 en 2 (mPer1 en mPer2) en Cryptochrome 1 en 2 (mCry1 en mCry2) genen. Een mutatie in het mPer2-gen leidt tot een geleidelijk verlies van circadiane ritmiek bij muizen die in constante duisternis (DD) worden gehouden. Hier tonen we aan dat inactivatie van het mCry2-gen in mPer2-mutante muizen de circadiane ritmiek en normale klokgenexpressiepatronen herstelt. Dus, mCry2 kan fungeren als een niet-allelische suppressor van mPer2, wat wijst op directe of indirecte interacties tussen PER2- en CRY2-eiwitten. In sterk contrast herstelt inactivatie van mCry1 in mPer2-mutante muizen de circadiane ritmiek niet, maar resulteert in volledige gedragsmatige arrhythmie in DD, wat wijst op verschillende effecten van mCry1 en mCry2 in het klokmechanisme.

Cryptochrome 1 en 2 genproducten werken in de negatieve feedbacklus en zijn onmisbaar voor de functie van de moleculaire kernoscillator, zoals blijkt uit het arrhythmische wielren-gedrag en het ontbreken van cyclische klokgenexpressie in mCry1/mCry2 dubbelmutante muizen in constante duisternis.

Wanneer mCry-deficiënte muizen in normale licht-donker cycli worden gehuisvest, kan een enkele niet-circadiane piek in neuronale activiteit worden gedetecteerd in SCN-plakjes die twee uur na het begin van de dag zijn bereid. Deze door licht geïnduceerde toename van elektrische activiteit in de SCN suggereert dat verwijdering van de mCry-genen de kernoscillator verandert in een zandloper-achtige tijdmeter en kan verklaren waarom mCry-deficiënte muizen in normale dag-nacht cycli ogenschijnlijk normaal gedrag vertonen.

Cryptochrome 1 en 2 fungeren als essentiële componenten van de centrale en perifere circadiane klokken voor het genereren van circadiane ritmes bij zoogdieren.

cryptochrome-1 mRNA werd gevonden in DA-cellen, immunocytochemie werd uitgebreid naar andere componenten van het circadiane klokmechanisme. Deze analyse toonde aan dat DA-cellen de meest voorkomende klokgerelateerde eiwitten bevatten.

Cryptochrome 1 en cryptochrome 2 eiwitten zijn kerncomponenten van de circadiane klok van zoogdieren en muizen met mutaties in beide genen zijn arrhythmisch.

Een domein in het uiterste C-terminus van BMAL1 speelt een essentiële rol in de ritmische controle van E-box-gemedieerde circadiane transcriptie. Opmerkelijk is dat de laatste 43 aminozuren van BMAL1 vereist zijn voor transcriptieactivatie, evenals voor associatie met de circadiane transcriptierepressor CRYPTOCHROME 1 (CRY1), afhankelijk van het bestaan van het CLOCK-eiwit.

circadiane ritme-eiwit cryptochrome 1 (CRY1).

CRY1 is een hoofdregelaar van het circadiane ritme die de extracellulaire verkalking van MSC's reguleert.

Bij het bestuderen van muisfibroblasten toonden we aan dat de voedingsgevoelige adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) het klokcomponent cryptochrome 1 (CRY1) fosforyleert en destabiliseert. In muizenlever was AMPK-activiteit en nucleaire lokalisatie ritmisch en omgekeerd gecorreleerd met de nucleaire CRY1-eiwithoeveelheid. Stimulatie van AMPK destabiliseerde cryptochromen en veranderde circadiane ritmes, en muizen waarbij het AMPK-pad genetisch was verstoord, vertoonden veranderingen in perifere klokken. Fosforylering door AMPK stelt cryptochrome dus in staat voedingssignalen door te geven aan circadiane klokken in perifere organen van zoogdieren.

Cytoplasmatische hnRNP D-niveaus vertoonden een patroon dat tegengesteld was aan de mcry1-oscillatie. Knockdown van hnRNP D stabiliseerde mcry1 mRNA en resulteerde in een versterking van de oscillatie-amplitude en een lichte vertraging van de fase. Onze resultaten suggereren dat hnRNP D een rol speelt als fijne regulator die bijdraagt aan de mcry1 mRNA-omloopsnelheid en de modulatie van het circadiane ritme.

Meer dan drie mutaties van geconserveerde PER2-residuen belemmerden niet alleen de binding aan CRY1, maar ook de daaropvolgende nucleaire translocatie, hoewel mutaties van niet-geconserveerde residuen de interactie met CRY1 niet beïnvloedden. Dus de geconserveerde aminozuurresiduen 1179-1198 in PER2 zijn blijkbaar verantwoordelijk voor binding aan CRY1.

Cryptochrome 1 en 2 (Cry1 en Cry2) worden beschouwd als essentieel voor het genereren van circadiane ritmes bij zoogdieren. De rol van Cry1 en Cry2 in de expressie van circadiane ritmes en acute licht-geïnduceerde onderdrukking van pijnappelmelatonine werd beoordeeld met Cry1 en Cry2 dubbel-deficiënte muizen (Cry1(-/-) /Cry2(-/-)) ontwikkeld uit de C3H-stam die melatonine synthetiseert.

Cryptochrome 1 (Cry1), een essentieel klokcomponent, vertoont avondtijd-expressie en fungeert als een sterke repressor bij ochtendtijd-elementen (E-box/E' box).

Een genetische complementatie-assay in Cry1(-/-):Cry2(-/-) cellen toonde aan dat een aanzienlijke vertraging van Cry1-expressie nodig is om circadiane ritmiek te herstellen, en dat een langdurige vertraging de circadiane oscillatie vertraagt. Samengevat suggereren onze gegevens dat fasevertraging in Cry1-transcriptie vereist is voor de functie van de zoogdierklok.

De 24-uurs mRNA-ritmes van de volgende genen werden onderdrukt in db/db-muizen vergeleken met controlemuizen: de klokgenen period homolog 1/2 (Per1/2) en cryptochrome 1/2 (Cry1/2) en hun doelgenen D site albumin promoter-binding protein (Dbp) en peroxisome proliferator-activated receptor-γ (Pparg) in de aorta en mesenteriale arteriën; Dbp in het hart; Per1, nuclear receptor subfamily 1, group D, member 1 (Rev-erba), en Dbp in de nier; en Per1 in de suprachiasmatische kern.

Bij zoogdieren worden circadiane ritmes in gedrag en fysiologie gecontroleerd door een centrale pacemaker, de SCN, en ondergeschikte klokken door het hele lichaam. Op moleculair niveau zijn deze klokken gebaseerd op transcriptie-/translatie-feedbacklussen die een set klokgenen omvatten die hun eigen transcriptie reguleren. Onder de componenten die de circadiane klok van zoogdieren aandrijven, bevinden zich de Period 1 en 2 (Per1 en Per2) en Cryptochrome 1 en 2 (Cry1 en Cry2) genen.

Het zoogdierklokeiwit cryptochrome 1 (CRY1) wordt afgebroken via het FBXL3-gemedieerde ubiquitinatiepad, wat suggereert dat het ook waarschijnlijk wordt getarget door het deubiquitinatiepad. Hier identificeerden we dat USP2a, een circadiaan gecontroleerd deubiquitinerend enzym, interageert met CRY1 en de eiwitstabiliteit ervan verhoogt via deubiquitinatie na serumshock. Depletie van Usp2a door shRNA verhoogt sterk de ubiquitinatie van CRY1 en dempt de oscillatie-amplitude van het CRY1-eiwit tijdens een circadiaanse cyclus. Door het CRY1-eiwit te stabiliseren, onderdrukt USP2a de Per2-promotoractiviteit evenals de endogene Per2-genexpressie. We toonden ook aan dat USP2a-afhankelijke deubiquitinatie en stabilisatie van het CRY1-eiwit plaatsvinden in de muizenlever.

De circadiane klok van zoogdieren bestaat uit in elkaar grijpende feedbacklussen. Cryptochrome is een centraal onderdeel in de kern negatieve feedbacklus, terwijl Rev-Erbα, een lid van de nucleaire receptorfamilie, een essentieel onderdeel is van de in elkaar grijpende lus.

Door analyse van de Fbxl3 en Cryptochrome 1 dubbelmutante muizen ontdekten we dat FBXL3 ook de amplitudes van E-box-gedreven genexpressie reguleert. Deze twee afzonderlijke rollen van FBXL3 in circadiane feedbacklussen bieden een mechanisme dat bijdraagt aan de periodebepaling en robuustheid van de klok.


Beschrijf het July Effect.

Answer: Het July Effect is de hypothetische toename van morbiditeit en mortaliteit die wordt verondersteld samen te hangen met de toestroom van nieuwe (of nieuw gepromoveerde) stagiairs tijdens het eerste deel van het academische jaar (in juli).

Het is echter onduidelijk of dit verschil gerelateerd was aan klimatologische veranderingen of onervaren medische stagiairs (het July Effect).

Gezien het niet-onderwijzende karakter van deze ziekenhuizen, tonen de bevindingen aan dat de toename van het percentage SSI tijdens de zomer waarschijnlijker gerelateerd is aan ecologische en/of omgevingsfactoren dan aan het July Effect.

ACHTERGROND: Lagere kwaliteit van zorg en slechtere uitkomsten worden vermoed wanneer nieuwe stagiairs (bijv. arts-assistenten) in juli beginnen in opleidingsziekenhuizen, het zogenaamde "July Effect".

Het "augustus" of "juli effect" beschrijft toegenomen fouten en verminderde patiëntveiligheid tijdens deze overgang.

DOEL: Onderzoekers hebben gemengde resultaten gevonden over het risico voor patiëntveiligheid in juli, wanneer pas afgestudeerde artsen in Amerikaanse ziekenhuizen beginnen met hun klinische opleiding, het zogenaamde "July Effect".

INLEIDING: Er is bezorgdheid over een toename van de verblijfsduur op de spoedeisende hulp (SEH) tijdens de maanden waarin nieuwe arts-assistenten zich oriënteren op hun taken. Dit zogenaamde "July Effect" wordt al lang gedacht de verblijfsduur te verlengen en mogelijk bij te dragen aan overbevolking van ziekenhuizen en langere wachttijden voor patiënten.

SAMENVATTING VAN ACHTERGRONDGEGEVENS: Het July Effect is de hypothetische toename van morbiditeit en mortaliteit die wordt verondersteld samen te hangen met de toestroom van nieuwe (of nieuw gepromoveerde) stagiairs tijdens het eerste deel van het academische jaar.

Studies over de vraag of de sterfte onder opgenomen patiënten in Amerikaanse opleidingsziekenhuizen in juli stijgt als gevolg van organisatorische verstoring en relatieve onervarenheid van nieuwe artsen (July Effect) laten kleine en gemengde resultaten zien, mogelijk omdat de studiepopulaties voornamelijk laag-risico opgenomen patiënten omvatten wier sterfte-uitkomsten waarschijnlijk geen July Effect vertonen.

Oudere patiënten met een heupfractuur die werden behandeld in opleidingsziekenhuizen hadden een 12% hoger relatief sterfterisico in juli/augustus (dat wil zeggen, ervoeren een "July Effect") vergeleken met niet-opleidingsziekenhuizen in die periode (1998-2003).

Velen hebben gesuggereerd dat deze nieuwe medische arts-assistenten fouten kunnen maken en de uitkomsten voor patiënten kunnen verslechteren - het zogenaamde "July Effect"; echter hebben wij geen bewijs uit de VS gevonden dat dit effect documenteert.

Een "July Effect" van toegenomen complicaties wanneer nieuwe stagiairs aan hun opleiding beginnen is breed gerapporteerd door de media.

Het July Effect droeg dus slechts bij aan een 2,4% hogere FTOR in opleidingsziekenhuizen vergeleken met 19% in niet-opleidingsziekenhuizen. Het July Effect weerspiegelt een algemene toename van morbiditeit in alle ziekenhuizen aan het begin van de academische cyclus en had een uitgesproken effect in niet-opleidingsziekenhuizen.


Welk intermediair filament (IF) eiwit kan worden gebruikt als een niet-specifieke marker van de neuronale voorlopercellen van de subventriculaire zone?

Answer: Nestin kan worden gebruikt als een niet-specifiek markereiwit voor voorlopercellen in de subventriculaire zone (SVZ). Nestin is een uniek intermediair filament eiwit. Hoewel het sterk tot expressie komt in de zich ontwikkelende hersenen, is de postnatale expressie beperkt tot de SVZ van de hersenen.

Nestin is een uniek intermediair filament eiwit. Hoewel het sterk tot expressie komt in de zich ontwikkelende hersenen, is de postnatale expressie beperkt tot de subventriculaire zone (SVZ) van de hersenen.

volwassen stam- en voorlopercellen in de subventriculaire zone (SVZ) drukken nestin uit

het typische eiwit van neurale voorlopercellen, nestin

de niet-specifieke voorlopercelmarker Nestin

In de subventriculaire zone werd dit effect selectief uitgeoefend op een voorlopersubpopulatie die nestin tot expressie bracht, maar niet neuronale of gliale cel-specifieke eiwitten.

Nestin is een intermediair filament eiwit dat tot expressie komt in neuro-epitheliale stamcellen tijdens de ontwikkeling en wordt later vervangen door cel-specifieke neuronale of gliale filamenten.

De resultaten geven aan dat toediening van schildklierhormoon en retinoïnezuur de expressie verhoogt van Ki67, een nucleair antigeen geassocieerd met celproliferatie, en van nestin, een markereiwit voor voorlopercellen in de subventriculaire zone van volwassen mannelijke ratten.

Slechts een minderheid van de stamcellen bracht nestin tot expressie, een marker voor neurale voorlopercellen.

Bovendien bevorderde beenmergtransplantatie de proliferatie van ependymale en subependymale cellen, geïdentificeerd door nestin (een marker voor neuro-epitheliale stamcellen), binnen de ventrikulaire zone en subventriculaire zone (VZ/SVZ).

In alle dieren drukte 20-40% van de nieuw gevormde cellen in de dentate gyrus en subventriculaire zone de neurale voorlopercelmarkers Musashi1 of Nestin uit.


Welke enzym is betrokken bij het onderhoud van DNA (cytosine-5)-methylatie?

Answer: De DNA (cytosine-5) methyltransferase 1 van zoogdieren, DNMT1, is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor het onderhoud van de DNA-methylatiepatronen op de nieuw gesynthetiseerde streng na DNA-replicatie. DNMT1 heeft een voorkeur voor hemimethyleerd DNA en methylereert tijdens DNA-replicatie hemimethyleerde CpG-sites door methylatiepatronen van de ouderlijke DNA-streng naar de nieuw gesynthetiseerde dochterstreng te kopiëren. Het equivalent van DNMT1 in planten is MET1.

Dit defect verschijnt niet in muismodellen met mutaties in de Dnmt3a- en Mthfr-genen en is daarom specifiek voor het Dnmt1-gen en suggereert een rol van DNMT1 bij het resetten of onderhouden van imprinting in de mannelijke kiembaan.

De specificiteit van Dnmt1 voor methylatie van hemimethyleerde CpG-sites ligt in zijn katalytische domein.

We verkregen bewijs dat sommige 5-methylcytosine-residuen in deze enkelstrengs DNA's de novo methylatie van aangrenzende sites door muis DNA 5-cytosine methyltransferase net zo effectief kunnen stimuleren als 5-methylcytosine-residuen in dubbelstrengs DNA het onderhoud van methylatie stimuleren.

We presenteren in vitro bewijs dat de zoogdier de novo DNA methyltransferases DNMT3A en DNMT3B, maar niet het onderhoudsenzym DNMT1, ook redox-afhankelijke DNA dehydroxymethylases zijn.

Directe vergelijking met met1-planten, deficient in onderhoudsmethyltransferase MET1, toonde een hogere gevoeligheid van ddm1-planten voor NaCl.

DNMT1, de belangrijkste onderhouds-DNA-methyltransferase bij dieren, helpt bij het reguleren van genexpressie, genoomimprinting en X-chromosoominactivatie.

Correcte vaststelling en onderhoud van methylatiepatronen bij geïmprimeerde genen is geassocieerd met placentaire functie en regulatie van embryonale/fetale ontwikkeling.

Bijdragen van CTCF en DNA methyltransferases DNMT1 en DNMT3B aan Epstein-Barr virus beperkte latentiefase.

Dus, differentiële expressie van CTCF en DNMT1 en -3B is niet cruciaal voor het onderhoud van beperkte latentiefase.

Recente studies tonen aan dat UHRF1 vereist is voor het onderhoud van DNA-methylatie door DNMT1 naar DNA-replicatiefoci te richten, vermoedelijk via zijn unieke binding aan hemimethyleerd DNA en interactie met DNMT1.

Het wordt algemeen aanvaard dat DNA methyltransferases specifieke en niet-overlappende functies uitvoeren, waarbij Dnmt3a en Dnmt3b verantwoordelijk zijn voor het vestigen van methylatie rond de implantatietijd en Dnmt1 ervoor zorgt dat methylatie trouw wordt gekopieerd naar dochtercellen via wat bekend staat als "onderhoudsmethylatie."

Er ontstaat een nieuw model dat rekening houdt met een bijdrage van de de novo enzymen Dnmt3a en Dnmt3b bij het onderhoud van DNA-methylatie.

We stellen hier observaties voor ter ondersteuning van de hypothese dat het onderhoud van methylatie en daaropvolgende silencering van een handvol kiembaan-genen Dnmt3b vereist maar niet Dnmt1.

DNA methyltransferase 1 (Dnmt1) is het enzym dat verantwoordelijk is voor het behouden van de methylatiemerkers tijdens celdeling. Echter, de de novo methyltransferases, Dnmt3a en Dnmt3b, kunnen ook bijdragen aan het onderhoud van het methylatiepatroon.

Deze nieuwe gegevens ondersteunen het idee dat de novo DNMT's ook een belangrijke rol spelen bij het onderhoud van DNA-methylatie en suggereren dat zij, naast het functioneren als oncogenen, ook als tumorsuppressoren optreden.

Structureel inzicht in onderhoudsmethylatie door muis DNA methyltransferase 1 (Dnmt1).

De DNA methyltransferase Dnmt1 is verantwoordelijk voor de overdracht van methylatiepatronen naar de volgende generatie via zijn voorkeur voor methylatie van hemimethyleerde CpG-sites in het genoom; echter, hoe Dnmt1 methylatiepatronen onderhoudt, is niet volledig begrepen.

Usp7 en Uhrf1 regelen ubiquitinering en stabiliteit van de onderhouds-DNA methyltransferase Dnmt1.

Bij zoogdieren is Dnmt1 de DNA methyltransferase die voornamelijk verantwoordelijk is voor het behouden van genomische methylatiepatronen tijdens DNA-replicatiecycli, maar hoe zijn onderhoudsactiviteit wordt gecontroleerd is nog niet goed begrepen.

DMAP1 is een krachtige activator van DNMT1-methylatie in vitro, wat suggereert dat DMAP1 een co-repressor is die het onderhoud en de novo werking van DNMT1 ondersteunt.

Een groep enzymen, de DNA methyltransferases (DNMT's), reguleert nauwgezet zowel de initiatie als het onderhoud van deze methylatiemerkers.

Het onderhoud van DNA-methylatie is afhankelijk van DNA methyltransferase 1 (Dnmt1) en intracellulaire S-adenosylmethionine (SAM)-niveaus, en wordt geremd door S-adenosylhomocysteïne (SAH).

Terwijl DNMT3a voornamelijk betrokken is bij de novo methylatie, fungeert DNMT1 als onderhoudsmethyltransferase.

We stellen een nieuw model voor dat suggereert dat het onderhoud van DNA-methylatie niet alleen afhankelijk is van de herkenning van hemimethyleerd DNA door DNA methyltransferase 1 (DNMT1), maar ook van de lokalisatie van de DNMT3A- en DNMT3B-enzymen naar specifieke chromatinegebieden die gemethyleerd DNA bevatten.

De onderhoudsmethylase, DNMT1 (DNA methyltransferase 1), is een prominent enzym in het proces dat gekoppeld is aan DNA-replicatie en de erfelijke aard van epigenetische modificaties aandrijft.

We hebben eerder aangetoond dat deze geneesmiddelen selectief en snel de afbraak van de onderhouds-DNA methyltransferase (DNMT) 1 induceren via een proteasoomroute.

Overerving van epigenetische informatie gecodeerd door cytosine DNA methylatiepatronen is cruciaal voor het overleven van zoogdiercellen, grotendeels door de activiteit van de onderhouds-DNA methyltransferase (DNMT1).

Wij en anderen hebben aangetoond dat DNA methyltransferase 1 (DNMT1), de onderhoudsmethyltransferase, bijdraagt aan de cellulaire respons op DNA-schade, maar de exacte rol van DNMT1 in dit proces blijft onduidelijk.

De onderhoudsfunctie van Dnmt1 wordt gereguleerd door zijn grote regulerende N-terminale domein dat interactie aangaat met andere chromatinefactoren en essentieel is voor de herkenning van hemimethyleerd DNA.

Bij afwezigheid van een menselijke hypofysetumorcelijn werd RNA-interferentie gebruikt om de onderhoudsmethyltransferase DNA methyltransferase (cytosine 5)-1 (Dnmt1) in de muizenhypofyse-adenoomcelijn AtT-20 te onderdrukken.

We vonden dat DNA-methylatie alleen werd gehandhaafd wanneer exogene DNA methyltransferase 1 (DNMT1) en S-adenosylmethionine (SAM) aan de reactie werden toegevoegd.

We onderzochten de expressie van DNMT1 en DNMT3a, respectievelijk representatief voor een onderhouds- en een de novo methyltransferase, als reactie op in-vitro depolarisatie van corticale neuronen, met standaardtechnieken zoals hoge kalium (KCl) of de natriumkanaalagonist veratridine.

DNA methyltransferase-1 (DNMT1) heeft een hogere specifieke activiteit op hemimethyleerd DNA dan op ongemethyleerd DNA, maar deze voorkeur is te klein om de getrouwe mitotische overerving van genomische methylatiepatronen te verklaren. Nieuwe genetische studies in planten en zoogdieren hebben een nieuw factor geïdentificeerd die de nauwkeurigheid van onderhoudsmethylatie verhoogt.

Dnmt1 is de belangrijkste onderhoudsmethyltransferase in de muis en de expressie wordt gereguleerd door een splicingmechanisme dat de expressie van stadiumspecifieke isoformen bepaalt.

Fosforylering van serine-515 activeert de zoogdier onderhoudsmethyltransferase Dnmt1.

DNA methyltransferase 1 methylereert hemimethyleerde CG-sites die tijdens DNA-replicatie worden gegenereerd.

DNA-methylatie wordt gekatalyseerd door een familie van DNA methyltransferases (DNMT's) waaronder het onderhoudsenzym DNMT1 en de novo methyltransferases DNMT3a en DNMT3b.

Onze gegevens suggereren dat DNMT1 essentieel kan zijn voor het onderhoud van DNA-methylatie, proliferatie en overleving van kankercellen.

Onderhouds-DNA methyltransferase (Met1) en silencering van CpG-gemethyleerd vreemd DNA in Volvox carteri.

DNA-methylatie speelt een belangrijke rol in het gen-silencing netwerk van hogere eukaryoten. We hebben het 21,5 kb grote onderhoudsmethyltransferase (M-MTase) gen, met1, van de meercellige groene alg Volvox carteri geanalyseerd.

DNA-schade-geïnduceerde downregulatie van menselijke Cdc25C en Cdc2 wordt gemedieerd door samenwerking tussen p53 en onderhouds-DNA (cytosine-5) methyltransferase 1.

Methylatie op de 5-positie van DNA-cytosine in de genoom van gewervelden wordt uitgevoerd door de gecombineerde katalytische werking van drie DNA methyltransferases (DNMT's), de de novo enzymen DNMT3A en DNMT3B en het onderhoudsenzym DNMT1.

DNA-methylatie, de belangrijkste vorm van epigenetische modificaties, wordt gekatalyseerd door de onderhouds-DNA methyltransferase (DNMT) 1 en/of de de novo methyltransferases DNMT3A en DNMT3B.

Het onderhoud van methylatie van hemimethyleerde CpG-sites door de DNA methyltransferase Dnmt1 is de moleculaire basis van de overerving van DNA-methylatiepatronen.

De allosterische plaats(en) op Dnmt1 kunnen processen van de novo en onderhoudsmethylatie in cellen reguleren.

Dnmt1 (DNA methyltransferase 1) is het belangrijkste enzym verantwoordelijk voor het onderhoud van cytosinemethylatie op CpG-dinucleotiden in het zoogdiergenoom.

Het onderhoud van genomische methylatiepatronen wordt voornamelijk gemedieerd door DNA methyltransferase-1 (DNMT1).

In deze studie toonden we aan dat DNMT1, dat codeert voor een methylatieonderhoudsenzym, een transcriptiedoelwit is van BRCA1.

DNA methyltransferases (DNMT's) zijn essentieel voor het onderhoud van aberrante methylatie in kankercellen en spelen belangrijke rollen bij de ontwikkeling van kanker.

DNA methyltransferase-1 (Dnmt1) is betrokken bij het onderhoud van DNA-methylatiepatronen en is cruciaal voor normale zoogdierontwikkeling.

DNMT1, dat belangrijk is voor het onderhoud van methylatie, nam toe tijdens de ontwikkeling en bleef hoog in de volwassen cortex.

Onze resultaten geven aan dat DNMT1 de hoofdrol speelt bij het onderhoud van methylatie van de CXCR4-promotor, terwijl DNMT3B mogelijk functioneert als een aanvullende DNA methyltransferase om de expressie van CXCR4 in AsPC1-cellen te moduleren.

DNA-methylatiepatronen worden vastgesteld en onderhouden door drie DNA methyltransferases: DNMT1, DNMT3A en DNMT3B.

Volgens hun structuur en functies worden DNA methyltransferases (Dnmts) in zoogdiercellen verdeeld in twee hoofdgroepen: onderhoudsmethyltransferase (Dnmt1) en de novo methyltransferases (Dnmt3a, Dnmt3b en Dnmt3L).

De DNA-methylatie van 5-LOX nam toe met de leeftijd van de cellen.


Is de transcapillaire albumine-ontsnapping veranderd bij diabetische patiënten?

Answer: Een veranderde TERalb is aanwezig bij type 2 diabetische patiënten, zowel met normale als met afwijkende patronen van AER. TERalb is ook verhoogd bij normo-albuminurische type 1 diabetische patiënten.

Daarentegen vertonen alle hypertensieve type 2 diabetische patiënten, zowel met normale als met afwijkende patronen van AER, een veranderde TERalb en een verhoogde intima-dikte van de halsslagader.

Veranderde systemische capillaire permeabiliteit kenmerkt insulineresistente hypertensieve patiënten met het metabool syndroom.

TERalb is verhoogd bij normo-albuminurische type 1 diabetische patiënten.


Welke genen reguleert de schildklierhormoonreceptor beta1 in de lever?

Answer:
LDL-receptor"//
"ChREBP"//
"ME", "malic enzyme"//
"cytochroom P450 oxidoreductase"//

Onze gegevens suggereren dat TRbeta1-gemedieerde downregulatie van het hepatische LDLr-gen een cruciale rol kan spelen bij de door jodiumoverschot geïnduceerde hypercholesterolemische effecten.

Deze gegevens suggereren dat de expressie van ChREBP mRNA positief wordt gereguleerd door TR-beta1 en TH op het transcriptieniveau bij zoogdieren. Deze nieuwe observatie geeft aan dat TH de hepatische lipogenese fijn afstemt door de genexpressie van SREBP-1c en ChREBP wederzijds te reguleren.

Daarentegen veroorzaakte behandeling met L-T3 een toename van S14 en ME, maar geen verandering bij TR beta-/- muizen. Uit deze resultaten kan worden geconcludeerd dat de regulatie van HR en EE onafhankelijk is van TR beta. Met uitzondering van de serumcholesterolconcentratie en de accumulatie van lever ME mRNA, vertoonden alle andere markers van TH-werking die tijdens TH-tekort werden onderzocht de verwachte reacties in afwezigheid van TR beta.

De door T3 geactiveerde expressie van het GH-gen in GH3-PV en het ME-gen in SK-Hep-1-PV werd echter respectievelijk met ongeveer 30% en 90% onderdrukt, wat wijst op het ontbreken van een correlatie tussen de PV/TRpbeta1-eiwitverhouding en de dominante negatieve potentie van mutant PV.

Transiënte cotransfectie van P450R-promoter/chloramphenicol acetyltransferase (CAT)-constructen en het expressieplasmide van schildklierhormoonreceptor beta1 (TR beta1) in rat hepatoma H4IIE-cellen resulteerde in een 2,4-voudige inductie van de promoteractiviteit die zowel T3- als TR beta1-afhankelijk was.

Op moleculair niveau detecteerden we een dosisafhankelijke afname van de expressie van hepatische low density lipoproteïne receptor (LDLr) en schildklierhormoonreceptor beta1 (TRbeta1) parallel aan de verandering van serumcholesterol.


Zijn geconserveerde niet-coderende elementen geassocieerd met ontwikkelingsgenen?

Answer: Ja. Talrijke studies suggereren dat geconserveerde niet-coderende elementen zich uitstrekken over ontwikkelingsregulerende genen en regelgevende domeinen definiëren.

Enkele kenmerken van CNE's zijn hun hoge frequentie in zoogdiergenomen, hun potentiële regulerende rol in genexpressie, en hun verrijking in genwoestijnen nabij meesterontwikkelingsgenen.

We bespreken recente bevindingen dat verstoringen van CNE's, binnen of op grote afstand van de coderende sequenties van sleutelgenen betrokken bij NCC-ontwikkeling, resulteren in neurocristopathieën via de wijziging van weefsel- of stadiumspecifieke langafstandsregulatie van genexpressie.

Genomische regelgevende blokken zijn chromosomale regio's die worden overspannen door lange clusters van hoog geconserveerde niet-coderende elementen die gewijd zijn aan langafstandsregulatie van ontwikkelingsgenen.

Analyse van CNE's, waarvan ten minste sommige kandidaat-regelgevende elementen zijn, suggereert dat voorouderlijke CNE's verdeeld zijn tussen genduplicaten. Deze resultaten helpen de evolutionaire paden te verklaren waarlangs de ontwikkelingsbelangrijke familie van FgfD-moleculen is ontstaan en de afgeleide principes die de evolutie van FgfD hebben geleid, zijn waarschijnlijk toepasbaar op de evolutie van ontwikkelingsregulatie in vele vertebraten multigene families.

Pan-vertebraten ontwikkelings cis-regulerende elementen zijn herkenbaar als hoog geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) en zijn vaak verspreid over grote gebieden rond de pleiotrope genen waarvan ze de expressie controleren. Op de loci van twee ontwikkelings-transcriptiefactorgenen, SOX3 en PAX6, tonen we aan dat HCNE's die geconserveerd zijn tussen mens en zebravis systematisch en betrouwbaar getest kunnen worden op hun regelgevende functie in meerdere stabiele transgenen in zebravis, en hun genomische bereik met vertrouwen kan worden geschat met behulp van syntenieconservatie en HCNE-dichtheid langs deze loci. HCNE's van zowel mens als zebravis functioneren als specifieke ontwikkelingsversterkers in zebravis.

We tonen aan dat menselijke HCNE's expressiepatronen in zebravis veroorzaken die gelijkwaardig zijn aan die in muis, waarmee zebravis wordt vastgesteld als een geschikt model voor grootschalige testen van menselijke ontwikkelingsversterkers.

HCNE's uit hetzelfde gebied drijven vaak overlappende patronen aan, wat suggereert dat meerdere regelgevende inputs nodig zijn om robuuste en precieze complexe expressiepatronen te bereiken die door ontwikkelingsgenen worden vertoond.

Organisatie van geconserveerde elementen nabij sleutelontwikkelingsregulatoren in vertebratengenomen.

Verdere positionele analyse van deze geconserveerde niet-coderende elementen (CNE's) in het genoom toont aan dat ze clusteren rond genen die betrokken zijn bij ontwikkelingsregulatie.

Ancora: een webresource voor het verkennen van hoog geconserveerde niet-coderende elementen en hun associatie met ontwikkelingsregulerende genen.

Metazoïsche genomen bevatten arrays van hoog geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) die ontwikkelingsregulerende genen overspannen en regelgevende domeinen definiëren.

De meest hoog geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's) in zoogdiergenomen clusteren binnen regio's die verrijkt zijn voor genen die transcriptiefactoren coderen die belangrijk zijn voor ontwikkeling. Dit suggereert dat HCNE-rijke regio's sleutelregelgevende controles kunnen bevatten die betrokken zijn bij ontwikkeling.

We vonden de grootste zoogdier-teleost geconserveerde chromosomale segmenten die worden overspannen door hoog geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), hun ontwikkelingsregulerende doelgenen, en fylogenetisch en functioneel niet-verwante "toeschouwer" genen.

Verstoring van langafstands hoog geconserveerde niet-coderende elementen in neurocristopathieën.

Vergelijkingen tussen vis- en zoogdiergenomen zijn krachtig gebleken bij het identificeren van geconserveerde niet-coderende elementen die waarschijnlijk cis-regulerend van aard zijn, en de meerderheid van degenen die in vivo zijn getest, zijn aangetoond als weefsel-specifieke versterkers geassocieerd met genen betrokken bij transcriptieregulatie van ontwikkeling.

Desondanks hebben pogingen om genoomwijde regelgevende elementen te ontdekken die door de hele vertebratenlijn geconserveerd zijn met BLAST-achtige benaderingen tot nu toe niet meer dan enkele honderden genen met niet-coderende conservatie gedetecteerd, meestal geassocieerd met regulatie van transcriptie en ontwikkeling.


Bij welk aandeel van kinderen met hartfalen is aangetoond dat Enalapril veilig en effectief is?

Answer: Bij kinderen met hartfalen is het bewijs voor het effect van enalapril empirisch. Enalapril was klinisch veilig en effectief bij 50% tot 80% van de kinderen met hartfalen secundair aan aangeboren hartafwijkingen voor en na hartchirurgie, verminderde ventrikelwerking, klepinsufficiëntie, congestieve cardiomyopathie, arteriële hypertensie, levensbedreigende hartritmestoornissen die samenhangen met circulatoire insufficiëntie. ACE-remmers hebben een tijdelijk gunstig effect laten zien op hartfalen door antikankermedicijnen en mogelijk een gunstig effect bij cardiomyopathie geassocieerd met spierdystrofie, wat verder onderzoek verdient.

De reacties op IV KCl werden verminderd door gelijktijdig gebruik van furosemide (p = 0,01), amphotericine B (p < 0,01) en KCl in parenteraal voedingsvocht (p < 0,01). De reacties werden versterkt door gelijktijdig gebruik van enalapril.

Om te bepalen of een angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmer, enalapril, het verslechteren van de hartfunctie (gedefinieerd met behulp van maximale hartindex [MCI] bij inspanningstest of toename van de linker ventrikel eind-systolische wandspanning [LVESWS]) voorkomt bij langetermijnoverlevers van pediatrische kanker.

Enalaprilbehandeling beïnvloedde de inspanningsprestaties niet, maar verminderde de LVESWS in het eerste jaar.

Patiënten met een intra-atriale baffle procedure voor transpositie van de grote arteriën (TGA) hebben diastolische disfunctie, verminderde inspanningscapaciteit, slagvolume-respons en verhoogde systemische vaatweerstand (SVR) tijdens inspanning.

We concluderen dat kortdurend (<1 jaar) gebruik van enalapril de inspanningsprestaties niet verbetert bij patiënten met TGA bij wie de intra-atriale baffle procedure is uitgevoerd.

Een veelvoorkomend laat effect van doxorubicine-therapie voor kinderkanker is verminderde linker ventrikel (LV) wanddikte, wat leidt tot verhoogde LV nabelasting en verminderde LV functie. Veel kinderen krijgen angiotensine-converterend enzym-remmers, die voornamelijk bij volwassenen zijn bestudeerd. Wij documenteren de langetermijneffecten van ACE-remmers bij doxorubicine-behandelde overlevers van kinderkanker.

Bij doxorubicine-behandelde langetermijnoverlevers van kinderkanker is de door enalapril geïnduceerde verbetering van LV-structuur en functie tijdelijk. Het primaire defect, namelijk LV wandverdunning, blijft verslechteren, en dus was de kortetermijnverbetering vooral gerelateerd aan verlaagde diastolische bloeddruk.

Patiënten die de Fontan-procedure hebben ondergaan, hebben een verminderde hartoutput, verhoogde systemische vaatweerstand, abnormale diastolische functie en verminderde inspanningscapaciteit vergeleken met normale personen.

We concluderen dat toediening van enalapril gedurende 10 weken de abnormale systemische vaatweerstand, rustende hartindex, diastolische functie of inspanningscapaciteit bij patiënten die de Fontan-procedure hebben ondergaan niet verandert.

Angiotensine-converterend enzymremmer (Enalapril) werd gebruikt bij 51 kinderen van 4 dagen tot 18 jaar (gemiddeld 4,3 +/- 5,5 jaar). Maar liefst 27 proefpersonen waren pasgeborenen (4) en zuigelingen (23). De patiënten leden aan circulatoire insufficiëntie door congestieve cardiomyopathie (13 gevallen). 6 behandelde proefpersonen leden aan circulatoire insufficiëntie door aangeboren hartafwijkingen vóór hartchirurgie en 22 daarna (inclusief complexe afwijkingen geopereerd volgens de Fontan-methode). 10 kinderen werden behandeld vanwege arteriële hypertensie. 4 proefpersonen leden aan levensbedreigende hartritmestoornissen die samenhingen met circulatoire insufficiëntie.

4 patiënten (8%) overleden tijdens de behandeling, maar hun overlijden kon niet worden gerelateerd aan de therapie met angiotensine-converterend enzymremmer. Bij de andere kinderen (82%) werd een gunstig effect van het gebruik van de ACE-remmer gevonden (verbetering vergeleken met de toestand vóór de introductie van de remmer). Bij 10% van de proefpersonen toonde enalapril geen significant therapeutisch effect.

We concluderen dat de combinatie van ACE-remmer en bètablokker verdere verkenning verdient voor opname in elk behandelregime voor de behandeling van cardiomyopathie geassocieerd met spierdystrofie.

De toevoeging van deze medicatie, die nog nooit eerder was geprobeerd bij de behandeling van cardiomyopathie geassocieerd met gegeneraliseerde myopathische ziekte, vulde elkaar aan in het verlichten van symptomen en het omkeren van tekenen van congestief hartfalen en gedilateerde cardiomyopathie (DCM).

Enalapril was klinisch veilig en effectief voor kinderen met hartfalen secundair aan ventrikelstoornissen, klepinsufficiëntie of na hartchirurgie. Nierfalen was een probleem bij jonge zuigelingen met links-rechts shunts.

In een tertiair verwijzingscentrum ondergingen 63 patiënten 67 behandelperioden met enalapril. De mediane leeftijd was 5,4 maanden. Alle kinderen vertoonden tekenen van hartfalen: congestief hartfalen met kortademigheid in rust was aanwezig bij 88%. Hemodynamische groepen waren links-rechts shunt (n = 15), verminderde ventrikelwerking (n = 14), na hartchirurgie (n = 23), klepinsufficiëntie (n = 12) en hypertensie (n = 3). Seriële klinische, radiologische en laboratoriumgegevens werden gebruikt om de uitkomst te beoordelen. De gemiddelde (SD) maximale dosis was 0,30 (0,21) mg/kg/dag. Negenendertig (58%) patiënten verbeterden, 20 (30%) toonden geen verbetering en acht (12%) hadden bijwerkingen die stopzetting van enalapril vereisten.

We bestudeerden de remming van het angiotensine-converterend enzym (ACE) bij acht zuigelingen met congestief hartfalen (CHF) dat slecht werd gecontroleerd met digoxine en diuretica, behandeld met orale toediening van 0,25 mg/kg enalaprilmaleaat eenmaal daags.

Bij zuigelingen met CHF was de gemiddelde basale ACE-activiteit significant hoger dan bij controlegevallen.

Converterende enzymremmers kunnen gunstig zijn bij "hartfalen" geassocieerd met grote ventrikelseptumdefecten en normale of licht verhoogde longweerstand.


Is myasthenia gravis geassocieerd met osteoporose?

Answer: Myasthenia gravis (MG) is een neuromusculaire aandoening die in verband is gebracht met een verhoogd risico op glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose. Thymectomie kan ook het risico op osteoporose verhogen. Passende preventieve maatregelen tegen osteoporose kunnen het risico op osteoporose bij MG-patiënten verminderen.

We voerden PVP uit bij 4 patiënten met gegeneraliseerde MG geassocieerd met recent steroïde-geïnduceerde symptomatische wervelfracturen.

In dit casusrapport gebruikten we tacrolimus om een 13-jarige jongen met oculaire MG succesvol te behandelen, die ernstige steroïdecomplicaties had ondervonden, waaronder een falen om te groeien en osteoporose.

INLEIDING: Myasthenia gravis (MG) is een neuromusculaire aandoening die in verband is gebracht met een verhoogd valrisico en glucocorticoïd-geïnduceerde osteoporose, erkende factoren die het risico op fracturen verhogen.

RESULTATEN: Vergeleken met de controlegroep werd er geen statistisch significant verhoogd risico waargenomen bij patiënten met MG voor enige fractuur (aangepaste hazard ratio [AHR] 1,11; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,84-1,47) of osteoporotische fracturen (AHR 0,98 [95% BI 0,67-1,41]). Verder verhoogde het gebruik van orale glucocorticoïden tot een cumulatieve dosis van meer dan 5 g prednisolonequivalenten het risico op osteoporotische fracturen niet (AHR 0,99 [95% BI, 0,31-3,14]) vergeleken met MG-patiënten zonder blootstelling aan glucocorticoïden.

De RANKL/OPG-ratio en indices van botmetabolisme worden ook niet beïnvloed door THX, hoewel THX de niveaus van IL-7 en RANKL verhoogt.

Beide aandoeningen waren ongeveer 15 jaar onder controle met orale prednisolon en een cholinesteraseremmer na chirurgische verwijdering van invasief thymoom en radiotherapie, maar spierzwakte door myalgie en een toename van serumspiegels van myogene enzymen, voornamelijk toe te schrijven aan de terugkeer van PM, verschenen onmiddellijk na het stoppen met deze medicijnen, wat werd gedaan omdat de patiënt meerdere botbreuken en ernstige osteoporose had door de langdurige corticosteroïdtherapie.

We maten de botdichtheid bij 36 patiënten (26 vrouwen en 10 mannen) die langdurig prednisolon hadden gekregen, en vonden een afname van de botdichtheid bij 31% van de vrouwelijke patiënten en osteoporose bij slechts 11,5% (drie gevallen).

Concluderend hebben prednisolon-behandelde patiënten met myasthenia gravis een acceptabel risico op botverlies als profylactische medicatie wordt toegediend.

Alendronaat moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met myasthenia gravis die corticosteroïde-geïnduceerde osteoporose hebben.

In dit artikel presenteren we twee gevallen van jonge vrouwen die ernstige PAO met wervelfracturen ontwikkelden: een 42-jarige vrouw met een familiegeschiedenis van osteoporose, en een 21-jarige vrouw met myasthenia gravis.


Welk celtype heeft het eiwit Chromogranine A als marker?

Answer: Chromogranine A is een marker voor neuro-endocriene cellen

Neuro-endocriene differentiatie (chromogranine A en/of synaptophysine positiviteit)

Alle paragangliomen waren universeel positief voor chromogranine A

chromogranine A (CGA) is een nuttige marker voor pancreatische neuro-endocriene tumoren (pNET)

Samen met Chromogranine B en Secretogranines wordt Chromogranine A (CGA) opgeslagen in secretie (chromaffiene) granules van het diffuse neuro-endocriene systeem

Chromogranine A (CgA) is de belangrijkste algemene tumormarker die wordt gebruikt bij de diagnose en follow-up van patiënten met neuro-endocriene tumoren (NET).

Chromogranine A (CgA) speelt niet alleen een belangrijke rol bij pathologische diagnose, maar wordt ook gebruikt als circulerende biomarker bij patiënten met gastro-enteropancreatische neuro-endocriene neoplasmata (GEP-NEN).

aantallen chromogranine A (CHGA)-positieve entero-endocriene cellen (EEC

CgA is een betrouwbare serumbiomarker voor de diagnose van PNETs

Chromogranine A (CgA) werd beschouwd als de meest praktische en nuttige serume tumormarker bij PNET-patiënten.

de neuro-endocriene markers chromogranine A en synaptophysine;