Wat zijn de families van zoogdierlijke DNA-(cytosine-5)-methyltransferasen?

Answer: DNA (cytosine-5)-methyltransferasen katalyseren de specifieke overdracht van een methylgroep naar de C5-positie van cytosineresten in DNA. Drie families van DNA (cytosine-5)-methyltransferasen zijn geïdentificeerd bij zoogdieren: DNMT1, DNMT2 en DNMT3 (inclusief DNMT3a, DNMT3b en DNMT3L isoformen). Ze delen allemaal homologue katalytische domeinen. DNMT1 is de "onderhouds" methyltransferase familie. DNMT1 is specifiek voor hemi-gemethyleerd DNA en zorgt voor de getrouwe overdracht van DNA-methylatiepatronen bij elke replicatiecyclus. DNMT3 is nodig voor de de novo methylatie van DNA. DNMT3 richt zich op ongemethyleerd DNA en is verantwoordelijk voor het vaststellen van nieuwe methylatiepatronen. Dnmt2 bezit, in tegenstelling tot alle andere zoogdierlijke DNA (cytosine-5)-methyltransferasen, geen groot N-terminaal regulerend domein. De DNA-methylatieactiviteit van DNMT2 is nog steeds controversieel.

Van de DNMT's worden DNMT1 en DNMT3a het meest tot expressie gebracht in postmitotische neuronen.

DNA methyltransferase 3B (Dnmt3b) behoort tot een familie van enzymen die verantwoordelijk zijn voor de methylatie van cytosineresten bij zoogdieren.

Boviene DNA-methylatie-imprints worden op een oöcyt-grootte-specifieke wijze vastgesteld, wat gecoördineerd wordt met de expressie van de DNMT3 familie-eiwitten.

De DNMT3B de novo DNA methyltransferase (DNMT) speelt een belangrijke rol bij het vaststellen van DNA-methylatiepatronen in de vroege zoogdierlijke ontwikkeling, maar het katalytische mechanisme is nog slecht gekarakteriseerd.

Dnmt2-eiwitten zijn de meest geconserveerde leden van de DNA methyltransferase enzymfamilie, maar hun substraatspecificiteit en biologische functies zijn onderwerp van discussie.

Deze promotorhypermethylatie kan niet alleen worden gemedieerd door DNMT-1, maar ook door een hele familie van de novo DNA-methyltransferasen, zoals DNA-methyltransferase-3a (DNMT-3a) en -3b (DNMT-3b).

Binnen de familie van DNA methyltransferasen (Dnmts) vestigen Dnmt3a en 3b methylatiekenmerken tijdens de vroege ontwikkeling, terwijl Dnmt1 methylatiepatronen onderhoudt na DNA-replicatie. De onderhoudsfunctie van Dnmt1 wordt gereguleerd door zijn grote regulerende N-terminaal domein dat interactie aangaat met andere chromatinefactoren en essentieel is voor de herkenning van hemi-gemethyleerd DNA.

In deze studie onderzochten we een rol voor de DNA methyltransferase DNMT3B, in het bijzonder de verkorte isoform DNMT3B7, die vaak wordt gegenereerd bij kanker.

DNMT1 is een breed tot expressie gebrachte DNA methyltransferase die methylatiepatronen onderhoudt tijdens de ontwikkeling en transcriptierepressie medieert door directe binding aan HDAC2.

DNA methyltransferasen (DNMTs) zijn een familie van verwante eiwitten die zowel de novo vorming van 5-methylcytosine katalyseren als deze methylatiekenmerken in cel-specifieke patronen onderhouden in vrijwel alle mitotische cellen van het lichaam.

Deze methylatie is cruciaal voor imprinting; een vermindering van de DNA methyltransferase DNMT1 veroorzaakt een wijdverspreid verlies van imprinting.

DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) is de sleutel-methyltransferase in de regulatie van DNA-methylatie.

DNA methyltransferasen (DNMTs) zijn een familie van enzymen die DNA methyleren op de C5-positie van cytosineresten, en hun remming is een veelbelovende strategie voor de behandeling van diverse ontwikkelings- en proliferatieve ziekten, met name kanker.

DNA-methylatie wordt gemedieerd door een familie van DNA methyltransferasen.

Deze resultaten suggereren dat DNMT1 en DNMT3B de expressie van BAG-1 reguleren via insulator-eiwit DNA-binding en chromatinedynamiek door regulatie van histon-dimethylatie.

Hier tonen we aan dat menselijke miR-148 de genexpressie van DNA methyltransferase 3b (Dnmt3b) onderdrukt via een regio in zijn coderende sequentie.

DNA-methylatie wordt gekatalyseerd door een familie van DNA methyltransferasen (DNMTs) waaronder het onderhoudsenzym DNMT1 en de novo methyltransferasen DNMT3a en DNMT3b.

Onder de gerapporteerde down-gereguleerde miRNA's in longkanker heeft de miRNA (miR)-29 familie (29a, 29b en 29c) intrigerende complementariteiten met de 3'-UTR's van DNA methyltransferase (DNMT)3A en -3B (de novo methyltransferasen), twee sleutel-enzymen betrokken bij DNA-methylatie, die vaak up-gereguleerd zijn in longkanker en geassocieerd worden met een slechte prognose.

Verder hebben we de rollen onderzocht van de de novo methyltransferasen (Dnmt3a en Dnmt3b) en het gerelateerde eiwit (Dnmt3L) in dit proces.

Van DNA methyltransferase 1 (DNMT1) is gerapporteerd dat het interactie aangaat met een grote verscheidenheid aan factoren en intrinsieke transcriptierepressoractiviteit bevat.

Inactivering van zowel Dnmt3a als Dnmt3b, DNA methyltransferasen die essentieel zijn voor de initiatie van de novo DNA-methylatie, maakte de vestiging van DNA-methylatie en de silencering van Rhox-clustergenen in het embryo onmogelijk.

In plaats daarvan geeft in vitro analyse aan dat Dnmt3L DNA-methylatie stimuleert door zowel Dnmt3a als Dnmt3b via directe binding aan deze eiwitten.

DOEL: Onderzoeken van de associatie tussen een single nucleotide polymorfisme (SNP) in de promotor van het DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) gen en het risico op ontwikkeling en lymfatische metastase van maagcardiale adenocarcinoom (GCA).

Methylatie op de 5-positie van DNA-cytosine in de genomen van gewervelde dieren wordt uitgevoerd door de gecombineerde katalytische werking van drie DNA methyltransferasen (DNMTs), de de novo enzymen DNMT3A en DNMT3B en het onderhoudsenzym DNMT1.

Er zijn twee hoofdgroepen van DNA methyltransferasen: de novo en onderhoud.

Sommige, maar niet alle, muizen H1-subtypen interageren met DNA methyltransferasen DNMT1 en DNMT3B.


Welke klassen van endogene retro-elementen zijn tot nu toe bekend?

Answer: Endogene retro-elementen vallen in twee verschillende klassen: retrotransposons met LTR's (Long Terminal Repeats), en retrotransposons zonder LTR's.

Transposons worden verdeeld in twee algemene klassen op basis van hun transpositie-intermediair (DNA of RNA). Slechts één subklasse, de non-LTR retrotransposons, waaronder het Long INterspersed Element-1 (LINE-1 of L1), is momenteel actief bij mensen, zoals blijkt uit 96 ziekteveroorzakende inserties

Diversiteit van LTR-retrotransposons en Enhancer/Suppressor Mutator-achtige transposons in cassave

Leden van twee klassen van LTR-retrotransposons, Ty1/copia-achtig en Ty3/gypsy-achtig, en van Enhancer/Suppressor Mutator (En/Spm)-achtige transposons werden geïsoleerd en gekarakteriseerd

Mammalische LINE-1 (L1) elementen behoren tot de superfamilie van autonoom replicerende retrotransposabele elementen die de lange terminale herhaalde (LTR) sequenties missen die typisch zijn voor retrovirussen en retrovirale-achtige retrotransposons


Wat is de associatie tussen proBNP-serumconcentraties en uitkomsten bij beroerte?

Answer: ProBNP-serumconcentraties zijn verhoogd bij beroertepatiënten in vergelijking met gezonde controles. Hogere proBNP-serumconcentraties worden geassocieerd met ernstigere beroertes en met een verhoogd risico op ongunstige functionele uitkomsten.

N-terminale probrain natriuretische peptide niveaus als voorspeller van functionele uitkomsten bij patiënten met ischemische beroerte.

Er was een sterke positieve correlatie tussen het plasmagehalte van NT-proBNP en de National Institutes of Health Stroke Scale-score (r=0,415, P=0,000). Plasmaconcentraties van NT-proBNP bij patiënten met een ongunstige uitkomst waren significant hoger dan bij patiënten met een gunstige uitkomst [3432 (interkwartielbereik, 1100-54991) vs. 978 (interkwartielbereik, 123-1705) pg/ml; P=0,000]. In multivariate analyses, na correctie voor alle andere significante voorspellers van uitkomst, bleef het NT-proBNP-niveau een onafhankelijke voorspeller van ongunstige uitkomst, met een aangepaste odds ratio van 4,14 (95% betrouwbaarheidsinterval, 2,72-7,99; P=0,000). Onze resultaten tonen aan dat plasmalevels van NT-proBNP significant verhoogd waren bij patiënten met een ongunstige uitkomst en mogelijk klinisch belangrijk zijn als aanvullend hulpmiddel voor de beoordeling van functionele uitkomsten bij patiënten met acute ischemische beroerte (AIS).

Plasmaconcentraties van BNP, NT-proBNP, cortisol en copeptine waren geassocieerd met de ernst van de beroerte, evenals met kortetermijn functionele uitkomsten. Na correctie voor alle andere significante voorspellers van uitkomst bleven NT-proBNP, cortisol en copeptine onafhankelijke voorspellers van uitkomst. In de analyse van de receiver operating characteristic curve voorspelde het biomarkerpanel (inclusief BNP, NT-proBNP, cortisol en copeptine) functionele uitkomst en overlijden binnen 90 dagen significant efficiënter dan de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) of de biomarker afzonderlijk.

De NT-proBNP-niveaus waren significant hoger op 4 tijdstippen na ischemische beroerte dan bij gezonde en risicocontrolegroepen (alle p<0,001).

Multivariate analyse toonde aan dat leeftijd en NIH Stroke Scale de 2 sterkste onafhankelijke voorspellers waren van verhoogde NT-proBNP-niveaus (alle p<0,01). Bovendien was een verhoogd NT-proBNP (> of = 150 pg/ml) de sterkste onafhankelijke voorspeller van langdurige (gemiddelde follow-up: 24 maanden) ongunstige functionele klinische uitkomst (UFCO) (26 patiënten) (alle p<0,05). CONCLUSIES: Het NT-proBNP-niveau was sterk verhoogd na acute ischemische beroerte en daalde daarna aanzienlijk. Een verhoogd NT-proBNP-niveau was sterk en onafhankelijk gecorreleerd met ongunstige functionele klinische uitkomst bij patiënten na ischemische beroerte.


Wat is het effect dat EZH2 heeft op chromatine?

Answer: Ezh1 en Ezh2 handhaven repressief chromatine via verschillende mechanismen

Ez dat di- en trimethylatie van histon H3 lysine 27 (H3K27me2/3) katalyseert, markeert transcriptierepressie. We rapporteren dat de zoogdierhomologen Ezh1 en Ezh2 vergelijkbare PRC2-complexen vormen maar tegengestelde repressieve rollen vertonen.

Tijdens differentiatie van voorlopercellen en veroudering neemt de PcG-silencer EZH2 af, wat leidt tot verlies van PRC-binding en transcriptieactivatie van INK4b en INK4a

het PRC2-Ezh2-complex, dat gebonden is aan de myogenine (MyoG) promotor en de spiercreatinekinase (mCK) enhancer in prolifererende myoblasten, en het PRC2-Ezh1-complex, dat PRC2-Ezh2 vervangt op de MyoG-promotor in post-mitotische myotubes

In deze studie vonden we een inverse correlatie tussen FOXP3 en Ezh2, een enzym voor histon H3K27 trimethylatie (H3K27me3) en een centrale epigenetische regulator bij kanker

Het chromatine-modificerende enzym Ezh2 is cruciaal voor het behoud van de identiteit van regulerende T-cellen na activatie

CD28 co-stimulatie, een extracellulaire prikkel die intrinsiek vereist is voor het behoud van Treg-cellen, induceerde het chromatine-modificerende enzym Ezh2

Treg-specifieke verwijdering van Ezh2 resulteerde in spontane auto-immuniteit met verminderde Foxp3(+) cellen in niet-lymfatische weefsels en een verminderde resolutie van experimentele auto-immuun encefalomyelitis

Deze studies onthullen een cruciale rol voor Ezh2 in het behoud van de identiteit van Treg-cellen tijdens cellulaire activatie

We beoordeelden het effect van efficiënte RNA-interferentie-gemedieerde knockdown van EZH2 op RUNX3-niveaus, celviabiliteit en H3K27 trimethylatie van de RUNX3-promotor met behulp van chromatin immunoprecipitation.

We vonden dat siRNA's tegen Ezh2 en post-translationele silencering van Ezh2 door let-7 g dit effect herstelden, wat suggereert dat de opregulatie van Ezh2 gedeeltelijk verantwoordelijk is voor verhoogde H3K27me3 en verminderde opregulatiesnelheden van differentiatiegenen in Dicer(-/-) ES.

Chromatin immunoprecipitation-analyse toonde binding van EZH2 aan de p57kip2-promotor en vermindering van histon H3K27 trimethylatie bij genonderdrukking.

De E(z)-genfamilie toont een opvallende functionele conservatie in het mediëren van genrepressie in eukaryotisch chromatine: extra genkopieën van menselijk EZH2 of Drosophila E(z) in transgene vliegen versterken position effect variegation van het heterochromatine-geassocieerde witte gen, en expressie van zowel menselijk EZH2 als muis Ezh1 herstelt genrepressie in Saccharomyces cerevisiae-mutanten die verstoord zijn in telomerische silencering.

De auteurs toonden verder aan dat geforceerde expressie van SAFB1 H3K27me3 verhoogt op AR-doelloci en dat dit effect EZH2 vereist.

Enhancer of zeste homoloog 2 (EZH2), een histonmethyltransferase, speelt een sleutelrol in transcriptierepressie via chromatine-remodellering. Onze doelstellingen waren het bepalen van het expressiepatroon van EZH2 en het beoordelen van het antikankereffect van EZH2-depletie in pancreaskankercellen.

EZH2 interageert direct met Snail2, en Snail2 faalt in het uitbreiden van de neurale lijstdomeinen in afwezigheid van Ezh2. Chromatin immunoprecipitation-analyse toont aan dat Snail2 EZH2-bezetting en histon H3K27 trimethylatieniveaus reguleert op het promotorgebied van het Snail2-doelgen E-cadherine.

Om directe doelgenen van Ezh2 te identificeren, voerden we chromatin immunoprecipitation-experimenten uit gevolgd door genoomwijde promotorarrays (chromatin immunoprecipitation-on-chip) en identificeerden 5585 genen geassocieerd met trimethylatie van lysine 27 in histon 3.

YY1 was vereist voor Ezh2-binding omdat RNA-interferentie van YY1 de chromatine-rekrutering van Ezh2 opheft en H3-K27 methylatie voorkomt.

Ezh1 en Ezh2 handhaven repressief chromatine via verschillende mechanismen.


Toont Chromatine Immunoprecipitatie (ChIP) een voorkeur voor sterk tot expressie komende loci?

Answer: Verschillende problemen bij de verwerking en analyse van ChIP-chip gegevens zijn nog niet volledig opgelost, waaronder het effect van achtergrondsubstractie (mock controle) en normalisatie binnen en tussen arrays. We detecteerden een chromatine-toestandsvoorkeur: open chromatinegebieden gaven een hogere dekking, wat leidde tot vals-positieven indien niet gecorrigeerd. De lokalisatie van niet-gerelateerde eiwitten, inclusief het gehele stilleggingscomplex, bij de meest sterk getranscribeerde genen wees sterk op een technisch probleem met de immunoprecipitaties.

Echter, verschillende problemen bij de verwerking en analyse van ChIP-chip gegevens zijn nog niet volledig opgelost, waaronder het effect van achtergrondsubstractie (mock controle) en normalisatie binnen en tussen arrays

Juiste normalisatie is essentieel voor ChIP-chip experimenten. De voorgestelde normalisatietechniek kan systematische fouten corrigeren en compenseren voor het ontbreken van mock controle data, waardoor de experimentele kosten worden verlaagd en nauwkeurigere resultaten worden geproduceerd.

Substractie van de mock (niet-specifieke antilichaam of geen antilichaam) controlegegevens is over het algemeen nodig om de bias te elimineren, maar passende normalisatie maakt mock experimenten overbodig en verhoogt de correlatie tussen replicaten

De voorgestelde methode kan meerdere controlesamples verwerken, waardoor correctie van meerdere bronnen van bias gelijktijdig mogelijk is

Echter, de gegenereerde data zal altijd ruis bevatten door bijvoorbeeld repetitieve regio's of niet-specifieke antilichaaminteracties

De generatie van hoge kopieën aantallen DNA-fragmenten als artefact van de PCR-stap in ChIP-seq is een belangrijke bron van bias in deze methodologie

Hier beschrijven we verschillende technische aspecten van de ChIP-Seq assay die bias en achtergrondruis verminderen en de consistente generatie van hoogwaardige data mogelijk maken

Dit theoretische artikel karakteriseert systematisch de biases en eigenschappen van ChIP-seq data door 62 afzonderlijke publiek beschikbare datasets te vergelijken, gebruikmakend van rigoureuze statistische modellen en signaalverwerkingstechnieken

We detecteerden een chromatine-toestandsvoorkeur: open chromatinegebieden gaven een hogere dekking, wat leidde tot vals-positieven indien niet gecorrigeerd

Deze bias had een groter effect op detectiespecificiteit dan enige base-compositie bias

Dit probleem blijkt verrassend moeilijk te zijn, zelfs bij eenvoudige paargewijze vergelijkingen, vanwege het significante niveau van ruis in ChIP-seq data

We tonen aan dat de ChIPnorm-methode het merendeel van de ruis en bias in de data verwijdert en beter presteert dan andere normalisatiemethoden

We onderzochten de impact van bibliotheekamplificatiebias op de identificatie van allel-specifieke (AS) moleculaire gebeurtenissen uit hoogdoorvoersequencingdata afkomstig van chromatine immunoprecipitatie-assays (ChIP-seq)

De 238 loci, aangeduid als "hyper-ChIPable", bevonden zich in sterk tot expressie komende regio's met sterke polymerase II en polymerase III verrijkingssignalen, en de correlatie tussen transcriptieniveau en ChIP-verrijking was niet beperkt tot deze 238 loci maar strekte zich uit over het hele genoom

De lokalisatie van niet-gerelateerde eiwitten, inclusief het gehele stilleggingscomplex, bij de meest sterk getranscribeerde genen wees sterk op een technisch probleem met de immunoprecipitaties


Is clathrine betrokken bij de endocytose van E-cadherine?

Answer: E-cadherine is een centraal onderdeel van de adherens junction in epitheelcellen en ondergaat continu endocytose via clathrine-gecoate blaasjes en/of caveolae, afhankelijk van het celtype.

We hebben aangetoond dat GnT-III een stabiliserend effect op E-cadherine aan het celmembraan induceert door een vertraging in de omloopsnelheid van het eiwit te veroorzaken, wat bijdraagt aan de vorming van stabiele en functionele adherens junctions, en verder clathrine-afhankelijke endocytose van E-cadherine voorkomt.

Omgekeerd bevordert GnT-V de destabilisatie van E-cadherine, wat leidt tot mislokalisatie en onstabiele adherens junctions met aantasting van cel-cel adhesie.

Hier tonen we aan dat de polariteit van E-cadherine wordt gecontroleerd door de gepolariseerde regulatie van clathrine- en dynamine-gemedieerde endocytose.

We schetsen een route die de initiatie van E-cadherine endocytose controleert via de regulatie van AP2 en de rekrutering van het clathrine-mantel door E-cadherine.

Clathrine-afhankelijke endocytose van E-cadherine wordt gereguleerd door de Arf6GAP isoform SMAP1

E-cadherine is een centraal onderdeel van de adherens junction in epitheelcellen en ondergaat continu endocytose via clathrine-gecoate blaasjes en/of caveolae, afhankelijk van het celtype.

Gezamenlijk vertegenwoordigt SMAP1 waarschijnlijk een sleutel Arf6GAP in clathrine-afhankelijke endocytose van E-cadherine in MDCK-cellen.

In overeenstemming met deze observaties vonden we dat selectieve ontkoppeling van p120 van E-cadherine door introductie van aminozuursubstituties in de p120-bindingsplaats het niveau van E-cadherine endocytose verhoogde. De verhoogde endocytose was clathrine-afhankelijk, omdat deze werd geblokkeerd door expressie van een dominant-negatieve vorm van dynamine of door hypertonische shock.

We vonden dat in dit experimentele systeem E-cadherine een transferrine-negatieve compartiment binnenging voordat het werd getransporteerd naar het vroege endosomale compartiment, waar het samenvloeide met klassieke clathrine-gemedieerde opname routes.


Wat zijn de generieke versies van Viagra

Answer: Sildenafilcitraat en Elonza in Thailand zijn de generieke versies van Viagra

generieke sildenafil (Unison Laboratories, Thailand) bleek bio-equivalent te zijn aan de originele formule. De auteurs voerden een 12 weken durende casusserie uit om de werkzaamheid en veiligheid van Elonza (generieke sildenafil) te bestuderen

Viagra-tabletten of generieke versies die sildenafilcitraat bevatten


Noem GATA-1-interacterende partners zoals ontdekt met behulp van de biotinylatie-taggingmethode.

Answer: Ons werk beschrijft voor het eerst onderscheidende GATA-1-interacties met de essentiële hematopoëtische factor Gfi-1b, het repressieve MeCP1-complex en het chromatine-remodellerende ACF/WCRF-complex, naast de bekende GATA-1/FOG-1 en GATA-1/TAL-1-complexen.

Ons werk beschrijft voor het eerst onderscheidende GATA-1-interacties met de essentiële hematopoëtische factor Gfi-1b, het repressieve MeCP1-complex en het chromatine-remodellerende ACF/WCRF-complex, naast de bekende GATA-1/FOG-1 en GATA-1/TAL-1-complexen.

We leveren ook bewijs dat verschillende GATA-1-complexen geassocieerd zijn met specifieke GATA-1-functies in erytroïde differentiatie, bijvoorbeeld GATA-1/Gfi-1b met de onderdrukking van celproliferatie en GATA-1/FOG-1/MeCP1 met de repressie van andere hematopoëtische transcriptieprogramma's.

Vervolgens pasten we de biotinylatie-tag toe op Ldb-1, een bekende partner van GATA-1, en karakteriseerden een aantal nieuwe interactiepartners die essentieel zijn in de erytroïde ontwikkeling, met name Eto-2, Lmo4 en CdK9.

Met behulp van een biotinylatie-tagging/proteomics-benadering in erytroïde cellen beschrijven we onderscheidende GATA-1-interacties met de essentiële hematopoëtische factor Gfi-1b, het repressieve MeCP1-complex en het chromatine-remodellerende ACF/WCRF-complex, naast de bekende GATA-1/FOG-1 en GATA-1/TAL-1-complexen.

Belangrijk is dat we aantonen dat FOG-1 de interacties van GATA-1 met het MeCP1-complex medieert, wat een verklaring biedt voor de overlappende functies van deze twee factoren in erytropoëse. We tonen ook aan dat subsets van GATA-1-gen targets in vivo worden gebonden door verschillende complexen, waardoor specifieke GATA-1-partners worden gekoppeld aan verschillende aspecten van zijn functies.


Welke ziekten worden geassocieerd met Alu-elementinvoeging?

Answer: Ziekten die geassocieerd zijn met Alu-elementinvoeging zijn de volgende: myotone dystrofie type 2, Friedreich-ataxie, spinocerebellaire ataxie type 10, autosomaal dominante optische atrofie, Menkes-ziekte, hyper-IgM met immunodeficiëntiesyndroom (HIGM) en aplasie van de voorste hypofyse.

Alu-elementen staan bekend als de bron van microsatellietherhalingen die verantwoordelijk zijn voor twee andere herhalingsuitbreidingsstoornissen: Friedreich-ataxie en spinocerebellaire ataxie type 10.

We identificeerden een Alu-elementinvoeging gelegen in intron 7 van OPA1 die een in-frame deletie van exon 8 veroorzaakt bij 18 familieleden.

Autosome dominante optische atrofie (ADOA) is de meest voorkomende vorm van erfelijke optische neuropathie veroorzaakt door mutaties in het optic atrophy 1 (OPA1) gen.

Dit is echter het eerste rapport van een pathogene OPA1-genmutatie als gevolg van een Alu-invoeging.

Het eerste gerapporteerde geval van Menkes-ziekte veroorzaakt door een Alu-invoegingsmutatie

We presenteren het eerste gerapporteerde geval van Menkes-ziekte veroorzaakt door een Alu-elementinvoegingsmutatie die interfereerde met splicing-regulatoire elementen.

HIGM-syndroom veroorzaakt door invoeging van een AluYb8-element in exon 1 van het CD40LG-gen

Een nieuwe mutatie van het CD40LG-gen dat het CD40-ligandmolecuul codeert, werd gekarakteriseerd bij een jonge patiënt met een hyper-IgM met immunodeficiëntiesyndroom. Inactivatie van het CD40LG-gen was het gevolg van de invoeging van een AluYb8-element in exon 1, verantwoordelijk voor een totale deficientie van de expressie van het CD40-ligand door T-lymfocyten.

Alu-elementinvoeging in het homeodomein van HESX1 en aplasie van de voorste hypofyse

Een patiënt, die ook een retinale coloboom heeft, draagt een HESX1-defect in homozygote toestand: een Alu-invoeging in exon 3, een sequentie die het grootste deel van het homeodomein codeert.

Aplasie van de voorste hypofyse is een nieuw voorbeeld van een menselijke ziekte veroorzaakt door een kiembaan-retrotranspositiegebeurtenis waarbij een Alu-sequentie betrokken is.

Myotone dystrofie (DM) wordt geassocieerd met abnormale uitbreidingen van de CTG-herhalingen in de 3' niet-vertaalde regio van het gen. Eerdere studies bij personen van Europese afkomst toonden een sterke linkage disequilibrium aan tussen verschillende CTG-herhalingslengte-allelen en een Alu-elementinvoeging/deletie-polymorfisme in intron 8 van het DM-gen.


Ongeveer hoeveel recombinatie-hotspots zijn er gevonden in het gistgenoom?

Answer: In het genoom van de delingsgist bevinden DSB's zich binnen 194 prominente pieken die gemiddeld gescheiden zijn door 65-kbp intervallen van DNA die grotendeels vrij zijn van DSB's.

In het genoom van de delingsgist bevinden DSB's zich binnen 194 prominente pieken die gemiddeld gescheiden zijn door 65-kbp intervallen van DNA die grotendeels vrij zijn van DSB's

De meeste meiotische recombinatie vindt plaats op hotspots, maar de kennis van de mechanismen is vaag

Meiotische recombinatie wordt geïnitieerd door dubbelstrengs DNA-breuken (DSB's) die relatief vaak voorkomen in sommige genomische regio's (hotspots) en relatief zelden in andere (coldspots)


Hoe kunnen iPSC's worden gebruikt voor de behandeling van diabetes?

Answer: Een van de veelbelovende benaderingen om diabetes te genezen is het gebruik van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) en deze te differentiëren in insuline-afscheidende β-cellen. De inductie van iPSC-differentiatie in insuline-afscheidende cellen kan op verschillende manieren worden bereikt, zoals met het gebruik van microRNA's, of adenovirale transfectie met geselecteerde genen.

Menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) hebben de mogelijkheid geopend dat patiëntspecifieke insuline-afscheidende cellen kunnen worden afgeleid van somatische cellen via herprogrammering van celbestemming.

Wij hebben voor het eerst aangetoond dat miRNA's ideale substituten kunnen zijn om pancreatische differentiatie in hiPSC's te induceren.

Pluripotente stamcellen als een potentieel hulpmiddel voor ziekte-modellering en celtherapie bij diabetes.

Een van de veelbelovende benaderingen om diabetes te begrijpen en te genezen is het gebruik van pluripotente stamcellen (PSC's), waaronder embryonale stamcellen (ESC's) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's). ESC's en iPSC's hebben een groot potentieel om te differentiëren in alle celtypen, en ze hebben een hoge capaciteit om te differentiëren in insuline-afscheidende β-cellen.

Verschillende iPSC-lijnen zijn recentelijk gegenereerd van patiënten met verschillende typen diabetes, en de meeste van deze cellijnen zijn in staat om te differentiëren in insuline-afscheidende β-cellen. In deze review vatten we recente vorderingen samen in de differentiatie van pancreatische β-cellen uit PSC's, en beschrijven we de uitdagingen voor hun klinisch gebruik in celtherapie bij diabetes.

Het doel van deze studie was het evalueren van het effect van PDX-1 (pancreatisch en duodenale homeobox-1), NeuroD1 (neurogene differentiatie-1) en MafA (V-maf musculoaponeurotisch fibrosarcoom oncogen homolog A) op de differentiatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) in insuline-producerende cellen en het verkennen van deze nieuwe benadering van celtransplantatietherapie voor type 1 diabetes bij muizen.

iPSC's werden geïnfecteerd met adenovirus (Ad-Mouse PDX-1-IRES-GFP, Ad-Mouse NeuroD1-IRES-GFP en Ad-Mouse MafA-IRES-GFP) en vervolgens in vitro gedifferentieerd tot insuline-producerende cellen.

De insuline-producerende cellen die we verkregen uit drie-gen-gemodificeerde embryonale lichaampjes (EB's) kunnen worden gebruikt als zaadcellen voor weefselengineering en kunnen een celvervangingsstrategie vertegenwoordigen voor de productie van β-cellen voor de behandeling van type 1 diabetes.

Tot op heden is de pathogenese van diabetes nog lang niet volledig begrepen, en is er geen permanente behandeling beschikbaar voor diabetes. Een van de veelbelovende benaderingen om diabetes te begrijpen en te genezen is het gebruik van pluripotente stamcellen (PSC's), waaronder embryonale stamcellen (ESC's) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's).


Wat is de naam van de stam-lus die aanwezig is aan het 3'-uiteinde van genen die coderen voor selenoproteïnen?

Answer: SECIS (selenocysteïne-insertiesequentie)

stam-lusstructuur genaamd de selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS)

3'-UTR mRNA stam-lus genoemd SElenoCysteïne Insertie Sequentie (SECIS)

Sec wordt ingebracht door een specifieke translatie-machinerie die een stam-lusstructuur herkent, het SECIS-element

Selenocysteïne Insertie Sequentie (SECIS) element in de 3'UTR van het transcript.

De proximale stam-lus bevordert Sec-insertie

Selenocysteïne wordt gecodeerd door een in-frame UGA codon gespecificeerd door een stam-lusstructuur, het Sec insertiesequentie-element (SECIS)

3' niet-vertaalde regio RNA stam-lus genaamd een SEC incorporatie sequentie (SECIS)

hercodering van UGA als Sec is afhankelijk van het selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) element, een stam-lusstructuur in de 3' niet-vertaalde regio van het transcript

dit vereist een toegewijde machinerie bestaande uit een stam-lusstructuur in de 3' UTR RNA (het SECIS-element)

RNA stam-lusstructuur, het SECIS-element in de 3 niet-vertaalde regio van (UTR) selenoproteïne mRNAs

hercodering van het UGA stopcodon naar selenocysteïne. In eukaryoten vereist dit een RNA stam-lusstructuur in de 3'-niet-vertaalde regio, genoemd een selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS),

insertie in eiwitten wordt gestuurd door translatie-hercodering van specifieke UGA codons gelegen stroomopwaarts van een stam-lusstructuur bekend als Sec insertiesequentie (SECIS) element

In eukaryoten vereist incorporatie van Sec een Sec insertiesequentie (SECIS) element, een stam-lusstructuur gelegen in de 3'-niet-vertaalde regio's van selenoproteïne mRNAs

selenocysteïne-insertie vereist een cis-werkend selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) meestal gelegen in de 3'UTR van selenoproteïne mRNAs

Het Sec insertiesequentie (SECIS) element, dat is de stam-lusstructuur aanwezig in 3' niet-vertaalde regio's (UTRs) van eukaryote selenoproteïne-coderende genen

Voor eukaryote selenoproteïne mRNAs is voorgesteld dat een geconserveerde stam-lusstructuur aangeduid als de Sec insertiesequentie (SECIS) in de 3'-niet-vertaalde (3'-UTR) regio vereist is voor herkenning van UGA als een Sec codon

3'-niet-vertaalde regio's van selenoproteïne genen bevatten een gemeenschappelijke stam-lusstructuur, selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) element, dat noodzakelijk is voor het decoderen van UGA als selenocysteïne

Analyses van eukaryote selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) elementen via computer folding programma's, mutagenesestudies, en chemische en enzymatische probing hebben geleid tot het afleiden van een voorspeld consensus structureel model voor deze elementen. Dit model bestaat uit een stam-lus of haarspeld

SECIS-elementen vormen stam-lusstructuren in de 3' niet-vertaalde regio's (UTR) van eukaryote mRNAs die selenoproteïnen coderen

We rapporteren een gedetailleerde experimentele studie van de secundaire structuren van de SECIS-elementen

Het wordt gekarakteriseerd door een stam-lusstructuur

in eukaryote selenoproteïne mRNAs, deze stam-lusstructuur, het selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) element, bevindt zich in de 3'-niet-vertaalde regio

SECIS-elementen zijn stam-lusstructuren gelegen in de 3' niet-vertaalde regio's (UTRs) van eukaryote selenoproteïne mRNAs

eukaryote selenocysteïne UGA codons vereisen een stam-lusstructuur in de 3'UTR van mRNAs, het selenocysteïne-insertiesequentie (SECIS) element

stam-lussen en kritieke nucleotiden vergelijkbaar met die in de SECIS-elementen


Wordt Propofol gebruikt voor kortdurende sedatie?

Answer: Ja. Propofol is het meest gebruikte sedativum voor patiënten met een verwachte IC-opnameduur van minder dan 24 uur. Er zijn talrijke studies over de werkzaamheid en vergelijkingen met andere sedativa.

De huidige studie onderzoekt de incidentie en inhoud van dromen tijdens kortdurende sedatie met sevofluraan of propofol

Propofol is het sedativum dat het meest wordt gebruikt voor kortdurende sedatie en de afbouwfase, terwijl benzodiazepinen de voorkeur hebben voor middel- en langdurige sedatie.

Prestaties van de A-line Autoregressive Index (AAI) en de Bispectral Index (BIS) bij het beoordelen van de diepte van kortdurende sedatie na hartchirurgie.

Alle patiënten kregen sedatie met propofol volgens het studieprotocol.

Kortdurende sedatie met sevofluraan via ACD of propofol had geen negatieve invloed op de nierfunctie postoperatief.

Beoordeling van de haalbaarheid en fysiologische effecten van sedatie met sevofluraan, toegediend met het anestheticumconserverend apparaat (AnaConDa), in vergelijking met propofol en remifentanil.

Sevofluraan kan effectief en veilig worden gebruikt voor kortdurende sedatie van IC-patiënten met stabiele hemodynamische omstandigheden.

Propofol werd gebruikt bij de meeste patiënten tijdens kortdurende sedatie (57%) en tijdens de afbouw (48%).

Effecten van kortdurende toediening van propofol op pancreasenzymen en triglycerideniveaus bij kinderen.

Deze prospectieve klinische studie evalueerde de effecten van kortdurende toediening van propofol op triglycerideniveaus en serum pancreasenzymen bij kinderen die sedatie ondergingen voor magnetische resonantie beeldvorming.

Dexmedetomidine versus propofol voor kortdurende sedatie van postoperatief mechanisch geventileerde patiënten.

Het doel van deze studie was de werkzaamheid en endocriene respons van propofol te vergelijken met de nieuwe alfa2-agonist dexmedetomidine voor sedatie bij chirurgische IC-patiënten die postoperatief kortdurend beademd moeten worden.

In totaal 89 volwassen, niet-spoedeisende patiënten met coronaire bypassoperatie en een verwachte intubatieduur van <24 uur. METHODEN: Patiënten werden gerandomiseerd naar DEX of propofol

De meerderheid van de behandelaars (82%) gebruikt propofolinfusie bij kinderen op de PICU, hoofdzakelijk voor kortdurende sedatie bij kinderen die procedures ondergaan.

Farmacokinetiek en effecten van propofol 6% voor kortdurende sedatie bij pediatrische patiënten na hartchirurgie.

Dit artikel beschrijft de farmacokinetiek en effecten van propofol bij kortdurend gesedeerde pediatrische patiënten.

Twintig patiënten die naar verwachting 8 uur postoperatieve sedatie en beademing nodig hadden, werden willekeurig toegewezen aan een infusie van dexmedetomidine 0,2-2,5 microg/kg/uur of propofol 1-3 mg/kg/uur

Farmacokinetiek en farmacodynamiek van propofol 6% SAZN versus propofol 1% SAZN en Diprivan-10 voor kortdurende sedatie na coronaire bypasschirurgie.

De farmacokinetiek, farmacodynamiek en veiligheidskenmerken van propofol 6% SAZN werden onderzocht tijdens een kortdurende infusie en vergeleken met het commercieel verkrijgbare product propofol 1% in Intralipid 10% (Diprivan-10) en propofol 1% in Lipofundin MCT/LCT 10% (propofol 1% SAZN). METHODEN: In een gerandomiseerde dubbelblinde studie kregen 24 mannelijke patiënten een 5-uur durende infusie van propofol met een snelheid van 1 mg/kg/uur voor sedatie in de directe postoperatieve periode na coronaire bypasschirurgie

Propofolinfusie en oxycodon-thiopental bolusdoses, getitreerd naar hetzelfde sedatie-eindpunt, resulteerden in vergelijkbare tijd van opname tot extubatie, hoewel de afbouwperiode korter was in de propofolgroep. Wat betreft ademhalingspatroon, gasuitwisseling, bloedgassen en hemodynamiek waren de methoden vergelijkbaar. Propofol, ondanks zijn aantrekkelijke farmacologische profiel, biedt mogelijk geen klinisch voordeel bij kortdurende sedatie na een matige dosis fentanyl-anesthesie bij hartchirurgie.

Postoperatieve kortdurende sedatie met propofol bij hartchirurgie.

We voerden een gerandomiseerde dubbelblinde studie uit om de veiligheid en effectiviteit van kortdurende sedatie met propofol bij volwassen patiënten direct na hartchirurgie te beoordelen.

Het gebruik van propofol voor kortdurende sedatie op IC’s heeft het mogelijk gemaakt de sedatie voort te zetten tot slechts enkele uren voor extubatie, maar de voordelen van propofol voor langduriger indicaties zijn discutabel.

Midazolam en propofol zijn beschikbaar als hypnotica voor kortdurende sedatie in de postoperatieve periode.

Het gebruik van midazolam versus propofol voor kortdurende sedatie na coronaire bypassoperatie.

Midazolam en propofol werden vergeleken in een open gerandomiseerde studie voor postoperatieve sedatie gedurende 12 uur mechanische ventilatie bij 40 patiënten na coronaire bypassoperatie

Propofol is een bekend anestheticum, veel gebruikt voor kortdurende anesthesie en voor langdurige sedatie.

Propofol was het meest gebruikte middel gedurende de observatieperiode (voornamelijk voor kortdurende en middellange sedatie); midazolam was het meest gebruikt voor langdurige sedatie.


Welke eiwitten zijn de verschillende leden van de NF-kappaB familie van transcriptiefactoren?

Answer: Nucleair factor kappa B (NFκB) is een dimerische transcriptiefactor bestaande uit vijf familieleden RelA (p65), RelB, c-Rel, NF-kB1/p50 en NF-kB2/p52.

De transcriptiefactor NF-kappaB bestaat uit homo- en heterodimerische complexen van Rel/NF-kappaB-familie polypeptiden, waaronder Rel-A, c-Rel, Rel-B, NF-kappaB/p50 en NF-kappaB2/p52.

Nucleair factor kappa B (NFκB) is een dimerische transcriptiefactor bestaande uit vijf familieleden RelA (p65), RelB, c-Rel, p50 en p52.

Bij zoogdieren coderen de genen rela, relb, crel, nfkappaΒ1 en nfkappaB respectievelijk de vijf NF-kB eiwit familieleden RelA (p65), RelB, c-Rel, p50 en p52, die homo- en heterodimerische DNA-bindende complexen vormen die in staat zijn om de transcriptie van doelwitgenen van specifieke biologische reacties verschillend te reguleren.

Deze resultaten suggereren dat het Rel-homologiedomein kan fungeren als een allosterische effector om transcriptie door p50/NFkappaB1 te bevorderen en dat de configuratie van p50 belangrijk is voor zijn activiteit.


Wat zijn de symptomen van het Rotor-syndroom?

Answer: Het Rotor-syndroom wordt gekenmerkt door geconjugeerde hyperbilirubinemie, coproporfyrinurie en bijna afwezige hepatische opname van anionische diagnostica.

[Een geval met Rotor-syndroom in een familie met hyperbilirubinemie].

Hyperbilirubinemie-syndromen (Gilbert-Meulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson en Rotor-syndroom).

Geelzucht is vaak het eerste en soms het enige symptoom van leverziekte. Naast parenchymateuze leverziekte wordt geelzucht ook waargenomen bij chronische niet-hemolytische hyperbilirubinemieën (Crigler-Najjar type I en II, Gilbert-syndroom) en bij erfelijke geconjugeerde hyperbilirubinemieën (Dubin-Johnson- en Rotor-syndroom).

Het Rotor-syndroom is een zeldzame, goedaardige familiaire aandoening die wordt gekenmerkt door chronische fluctuerende, niet-hemolytische en overwegend geconjugeerde hyperbilirubinemie met normale hepatische histologie. In tegenstelling tot het Dubin-Johnson-syndroom is er bij het Rotor-syndroom geen leverpigmentatie.

De mechanistische basis van bilirubine-excretie en hyperbilirubinemie-syndromen is grotendeels begrepen, maar die van het Rotor-syndroom, een autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door geconjugeerde hyperbilirubinemie, coproporfyrinurie en bijna afwezige hepatische opname van anionische diagnostica, is ondoorgrondelijk gebleven. Hier analyseerden we 8 families met het Rotor-syndroom en vonden dat het Rotor-syndroom gekoppeld was aan mutaties die naar verwachting leiden tot volledige en gelijktijdige tekorten aan de organische anion transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3.


Vindt splicing co-transcriptioneel plaats?

Answer: De consensus, gebaseerd op vier organismen, is dat de meerderheid van de splicing-gebeurtenissen co-transcriptioneel plaatsvinden in de meeste cellen en weefsels. RNA-verwerkingsprocessen die plaatsvinden op het getranscribeerde pre-mRNA omvatten capping, splicing, editing, 3'-verwerking en polyadenylering. De meeste van deze processen vinden co-transcriptioneel plaats terwijl het RNA-polymerase II (Pol II) enzym bezig is met transcriptie-elongatie.

Onderzoekers die werken met meerdere modelorganismen - met name gist, insecten en zoogdiercellen - hebben aangetoond dat pre-mRNA kan worden gespliced tijdens het transcriptieproces (d.w.z. co-transcriptioneel), evenals na transcriptiebeëindiging (d.w.z. post-transcriptioneel)

De consensus, gebaseerd op vier organismen, is dat de meerderheid van de splicing-gebeurtenissen co-transcriptioneel plaatsvinden in de meeste cellen en weefsels.

Diepe sequencing van subcellulaire RNA-fracties toont aan dat splicing voornamelijk co-transcriptioneel is

We tonen aan dat in het menselijk genoom splicing voornamelijk tijdens transcriptie plaatsvindt.

In overeenstemming met co-transcriptionele spliceosoomassemblage en splicing, hebben we een significante verrijking van spliceosomale snRNA's gevonden in chromatine-geassocieerd RNA vergeleken met andere cellulaire RNA-fracties en andere niet-spliceosomale snRNA's.

De meerderheid van de introns in hogere eukaryoten wordt verwijderd vóór transcriptvrijgave op een wijze die afhankelijk is van transcriptie door pol II

Als gevolg van co-transcriptionele splicing beïnvloeden variaties in pol II-elongatie alternatieve splicingpatronen, waarbij een tragere elongatiesnelheid geassocieerd is met een verhoogde opname van alternatieve exonen binnen rijp mRNA.

We tonen aan dat het patroon van intronische sequentie-leesdekking wordt verklaard door nascent transcriptie in combinatie met co-transcriptionele splicing

Modellering toont aan dat co-transcriptionele splicing het meest waarschijnlijke en meest efficiënte splicingpad is voor de reportertranscripten, deels vanwege een positief feedbackmechanisme voor co-transcriptionele tweede stap splicing

RNA-verwerkingsprocessen die plaatsvinden op het getranscribeerde pre-mRNA omvatten capping, splicing, editing, 3'-verwerking en polyadenylering. De meeste van deze processen vinden co-transcriptioneel plaats terwijl het RNA-polymerase II (Pol II) enzym bezig is met transcriptie-elongatie

Overvloedig bewijs geeft aan dat splicing om introns te verwijderen co-transcriptioneel plaatsvindt, vóór de vrijgave van het nascent transcript van RNAP II

Samen stelt ons werk een systeem vast voor co-transcriptionele splicing in vitro, waarbij het spliceosoom met de 5' en 3' exonen is verbonden aan RNAP II voor splicing.

Co-transcriptionele splicing van constitutieve en alternatieve exonen

Huidig bewijs ondersteunt co-transcriptionele spliceosoomassemblage, maar er is weinig kwantitatieve informatie over hoeveel splicing is voltooid tijdens RNA-synthese

Dus tonen we aan dat de beslissing om een alternatief exon op te nemen of over te slaan wordt genomen tijdens transcriptie en niet post-transcriptioneel

Hier toonden we aan dat de co-transcriptionele splicing van het intron in vitro werd geblokkeerd door antisense oligonucleotiden (AON's) die gericht zijn op de P3-P7 kern van het intron

RNA-editing en alternatieve splicing: het belang van co-transcriptionele coördinatie

Co-transcriptionele splicing van pre-messenger RNA's: overwegingen voor het mechanisme van alternatieve splicing

De realisatie dat splicing co-transcriptioneel plaatsvindt vereist twee belangrijke overwegingen


Noem de bestaande methoden voor genetische manipulatie van cellen.

Answer: Genetische manipulatie, ook wel genetische modificatie genoemd, is de directe manipulatie van het genoom van een organisme met behulp van biotechnologie. Nieuwe DNA kan in het gastheergenoom worden ingebracht door eerst het genetisch materiaal van belang te isoleren en te kopiëren met moleculaire kloneringstechnieken om een DNA-sequentie te genereren, of door het DNA te synthetiseren, en vervolgens dit construct in het gastheerorganisme in te brengen. Genen kunnen worden verwijderd, of "uitgeschakeld", met behulp van een nuclease. Gen targeting is een andere techniek die homologe recombinatie gebruikt om een endogeen gen te veranderen, en kan worden gebruikt om een gen te verwijderen, exonen te verwijderen, een gen toe te voegen of puntmutaties in te voeren. Op basis van deze resultaten zijn er veel methoden ontwikkeld voor genetische manipulatie van cellen zoals micro-injectie, elektroporatie, liposomen en via virale vectoren.

Voor efficiënte genetische transformatie zijn zowel Agrobacterium-gemedieerde als directe afleveringsmethoden met succes gebruikt. Deze methoden hebben echter veel nadelen, vooral wat betreft de overdracht van grote genen, gencomplexen en genstilstand. Om deze problemen te overwinnen, zijn recentelijk inspanningen geleverd om genetische transformatiesystemen te ontwikkelen op basis van ontworpen plantchromosomen, zogenaamde minichromosomen of kunstmatige plantchromosomen.

Bestaande methoden voor site-directed plasmide mutagenese worden beperkt door het kleine spectrum aan modificaties die kunnen worden geïntroduceerd door mutagene primers en de beperkingen in amplicongrootte van in vitro DNA-synthese. Zoals hier aangetoond, maakt het gecombineerde gebruik van Red/ET-recombinatie en eliminatie van unieke restrictieplaatsen uitgebreide manipulatie mogelijk, ongeacht de plasmidegrootte en DNA-sequentie-elementen.

Bacteriële kunstmatige chromosomen (BAC's) afgeleid van genomen van grote DNA-virussen zijn krachtige hulpmiddelen voor functionele afbakening van virale genen.

Hier beschrijven we een nieuwe methode voor het kloneren van genomen van grote DNA-virussen als BAC's, die directe in vitro transpositie van virale genomen met een BAC-cassette omvat, en daaropvolgende terugwinning in Escherichia coli. Bepaling van insertieplaatsen en aangrenzende virale sequenties identificeert de BAC-klonen voor genetische manipulatie en functionele karakterisering.

Hier beschrijven we een vectorsysteem voor efficiënte multigenassemblage en transformatie. Het systeem bestaat uit een transformatie-competente kunstmatige chromosoom (TAC)-gebaseerde acceptorvector samen met twee donorvectoren. Door gebruik te maken van het CreloxP-recombinatiesysteem en homing-endonucleasen, werden meerdere cycli van genassemblage uitgevoerd met afwisselend gebruik van de donorvectoren, en werden meerdere genen achtereenvolgens in de TAC-vector ingebracht.


Zijn er klinische onderzoeken naar stamcellen bij multiple sclerose

Answer: Ja. Therapieën met menselijke multipotente mesenchymale stamcellen (MSC) worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor multiple sclerose. Verschillende kleine pilot klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde MS hebben aangetoond dat toediening van MSC veilig is en een vroeg signaal van klinische effectiviteit gaf. Het huidige doel van clinici en wetenschappers die geïnteresseerd zijn in de ontwikkeling van MSC-gebaseerde strategieën voor de behandeling van MS is om in grote klinische onderzoeken de ultieme demonstratie te leveren dat MSC ontsteking in het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen remmen en weefselherstel kunnen bevorderen.

Cellen worden over het algemeen intraveneus toegediend. Multiple sclerose, reumatoïde artritis en lupus zijn succesvol behandeld in humane klinische onderzoeken

Therapieën met menselijke multipotente mesenchymale stamcellen (MSC) worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor de ziekte van Crohn, multiple sclerose, graft-versus-host ziekte, type 1 diabetes, botbreuken, kraakbeenschade en hartziekten.

Op basis van deze resultaten hebben verschillende kleine pilot klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde MS aangetoond dat toediening van MSC veilig is en een vroeg signaal van klinische effectiviteit gaf. Het huidige doel van clinici en wetenschappers die geïnteresseerd zijn in de ontwikkeling van MSC-gebaseerde strategieën voor de behandeling van MS is om in grote klinische onderzoeken de ultieme demonstratie te leveren dat MSC ontsteking in het CZS kunnen remmen en weefselherstel kunnen bevorderen

Mesenchymale stamcellen (MSC) bevorderen functioneel herstel in experimentele modellen van pathologie van het centrale zenuwstelsel (CZS) en worden momenteel getest in klinische onderzoeken voor beroerte, multiple sclerose en CZS-letsel.

Autologe beenmergstamcellen (BMSC) bieden aanzienlijke praktische voordelen voor potentiële klinische toepassingen bij multiple sclerose (MS). Op basis van recente experimentele gegevens zijn een aantal klinische onderzoeken ontworpen voor intraveneuze (IV) en/of intrathecale (ITH) toediening van BMSC bij MS-patiënten.

Fingolimod is een S1P-receptor modulator in klinische onderzoeken voor MS vanwege systemische anti-inflammatoire eigenschappen, maar kan mogelijk cellen binnen het CZS beïnvloeden door de bloed-hersenbarrière te passeren.

Hun ontwikkeling in vitro en hun gebruik in vivo in diermodellen van degeneratieve neurologische aandoeningen en recente eerste pogingen in humane klinische onderzoeken waren de onderwerpen van een recente internationale bijeenkomst gesponsord door de Multiple Sclerosis International Federation en de National Multiple Sclerosis Society over "Stamcellen & MS: Vooruitzichten en Strategieën"

Hier bespreken we belangrijke observaties en vragen die naar voren komen uit klinische onderzoeken naar hematopoëtische stamceltransplantatie voor MS

Een andere mogelijkheid om remyelinisatie te bereiken is de transplantatie van myeliniserende cellen in het centrale zenuwstelsel. Bewijs van het principe en demonstratie van de functionaliteit werden getoond in talrijke experimenten, en een eerste klinische proef bij patiënten met MS is gestart

Deze eerste proef zal aantonen of celtransplantatie een haalbaar concept is bij MS en of de getransplanteerde cellen zullen overleven en nieuw myeline zullen vormen.


Welke subeenheid van het SWI/SNF-eiwitcomplex is aangetoond te interageren met het FANCA-genproduct?

Answer: Het Fanconi-anemie-eiwit FANCA is aangetoond te interageren met het product van het brm-gerelateerde gen 1 (BRG1). BRG1 is een subeenheid van het SWI/SNF-complex, dat de chromatinestructuur herstructureert via een DNA-afhankelijke ATPase-activiteit.

We identificeerden een interactie tussen het FA-eiwit, FANCA, en het product van het brm-gerelateerde gen 1 (BRG1). BRG1 is een subeenheid van het SWI/SNF-complex, dat de chromatinestructuur herstructureert via een DNA-afhankelijke ATPase-activiteit

Aangetoond is dat FANCA associeert met het endogene SWI/SNF-complex

FANCA kan het SWI/SNF-complex naar doelfgenen rekruteren, waardoor gekoppelde nucleaire functies zoals transcriptie en DNA-reparatie mogelijk worden

Fanconi-anemie-eiwit, FANCA, associeert met BRG1, een component van het menselijke SWI/SNF-complex.

Ten slotte toonden we co-localisatie in de kern aan tussen getransfecteerde FANCA en BRG1.


Zijn piRNA's betrokken bij genstillegging?

Answer: Piwi induceert piRNA-geleide transcriptionele stillegging en de totstandbrenging van een onderdrukkende chromatine-toestand. piRNA-geleide splitsing van transposontranscripten handhaaft hun transcriptionele stillegging door het specificeren van het nucleaire piRNA-repertoire. Transcriptionele stillegging impliceert een piRNA-gemedieerde vorming van onderdrukkend chromatine die de transcriptionele capaciteit van de doel-locus vermindert.

In Drosophila-eierstokken is het nucleaire Piwi-eiwit vereist voor transcriptionele stillegging van transposons, hoewel de precieze mechanismen waarmee dit gebeurt onbekend zijn.

Hier tonen we aan dat het CG9754-eiwit een component is van Piwi-complexen die functioneert stroomafwaarts van Piwi en zijn bindingspartner, Asterix, in transcriptionele stillegging. Gedwongen verankering van CG9754 aan nieuw gevormde boodschapper-RNA-transcripten veroorzaakt cotranscriptionele stillegging van de bronlocus en de afzetting van onderdrukkende chromatinemerken.

We hebben CG9754 "Panoramix" genoemd, en we stellen voor dat dit eiwit kan fungeren als een adaptor, die interacties tussen het piRNA-pad en de algemene stilleggingsmachinerie die het rekruteert om transcriptionele repressie af te dwingen, scaffold.

piRNA-geleide splitsing van transposontranscripten handhaaft hun transcriptionele stillegging door het specificeren van het nucleaire piRNA-repertoire

Caenorhabditis elegans piRNA's interageren met zowel transposon- als niet-transposon-mRNA's om duurzame stillegging via het RNAi-pad te initiëren.

Om de dysregulatie van genstillegging veroorzaakt door het ontbreken van piRNA's te beoordelen, hebben we RNA-stillegging hersteld in RNAi-defecte dieren in aanwezigheid of afwezigheid van piRNA's.

Dus door RNAi te heractiveren, ontdekten we een rol voor piRNA's in het beschermen van essentiële genen tegen RNA-stillegging.

In verschillende organismen is aangetoond dat kleine RNA's betrokken zijn bij de posttranscriptionele afbraak van mRNA en/of transcriptionele repressie van de homoloog locus. In Drosophila is het mechanisme van piRNA-gemedieerde stillegging nog lang niet volledig begrepen

Analyses van piRNA-gemedieerde transcriptionele transposonstillegging in Drosophila

Transcriptionele stillegging impliceert een piRNA-gemedieerde vorming van onderdrukkend chromatine die de transcriptionele capaciteit van de doel-locus vermindert.

Bij muizen correleert piRNA-geleide transposonrepressie met de totstandbrenging van CpG-DNA-methylering op hun sequenties, maar het mechanisme en het spectrum van genomische doelen van piRNA-stillegging zijn onbekend

Met een kandidaat-gen KD-benadering identificeerden we verschillen in de ruimtelijk-temporele vereisten van de piRNA-padcomponenten voor piRNA-gemedieerde stillegging.

Ruimtelijk-temporele vereisten voor transposable element piRNA-gemedieerde stillegging tijdens Drosophila-oögenese

Daarentegen is piRNA-gemedieerde stillegging sterk in kiemlijnstamcellen waarin TE-mobilisatie streng wordt onderdrukt, wat de voortdurende productie van levensvatbare kiemlijncysten verzekert.

Piwi induceert piRNA-geleide transcriptionele stillegging en de totstandbrenging van een onderdrukkende chromatine-toestand.

In kiemcellen, vroege embryo's en stamcellen van dieren spelen PIWI-interacterende RNA's (piRNA's) een belangrijke rol in het stilleggen van retrotransposons, die kwaadaardige genomische parasieten zijn, via transcriptionele en posttranscriptionele mechanismen.

Onze resultaten tonen aan dat het piRNA-pad kan worden gebruikt als een hulpmiddel voor sequentiespecifieke genstillegging in kiemcellen en ondersteunen het idee dat de piRNA-producerende regio's dienen als vallen voor retrotransposons, waardoor de gastheercel piRNA's kan genereren tegen actieve retrotransposons.

Onze observaties bevestigen de cruciale rol van piRNA-gemedieerde stillegging in de verdediging van het genoom tegen egoïstige transpositie, maar suggereren ook beperkingen in de optimalisatie van de gastheergenoomverdediging.

Analyse van piRNA-gemedieerde stillegging van actieve TEs in Drosophila melanogaster suggereert beperkingen in de evolutie van gastheergenoomverdediging

Het Piwi-interacterende RNA (piRNA) pad verdedigt dierlijke genomen tegen de schadelijke gevolgen van transposable element (TE) infectie door kleine-RNA-gemedieerde stillegging op te leggen.

Een nieuw organel, het piNG-lichaampje, in de nuage van mannelijke kiemcellen van Drosophila is geassocieerd met piRNA-gemedieerde genstillegging.

Eiwitten van de PIWI-subfamilie Aub en AGO3, geassocieerd met de kiemlijnspecifieke perinucleaire korrels (nuage), zijn betrokken bij de stillegging van retrotransposons en andere egoïstische repetitieve elementen in het Drosophila-genoom.

Mechanisme van de piRNA-gemedieerde stillegging van Drosophila telomerische retrotransposons.

Genstilleggingsmechanismen gemedieerd door Aubergine piRNA-complexen in de mannelijke gonade van Drosophila.

Het epigenetische trans-stilleggingseffect in Drosophila omvat maternale kleine RNA's waarvan de productie afhankelijk is van het piRNA-pad en HP1.

Hier tonen we aan dat mutaties in squash en zucchini, die betrokken zijn bij het piwi-interacterende RNA (piRNA) stilleggingspad, TSE sterk beïnvloeden

piRNA-gemedieerde stillegging in Drosophila-kiemlijnen.

Deze hebben niet alleen licht geworpen op de moleculaire mechanismen van genstillegging gemedieerd door piRNA's en PIWI-eiwitten, maar ook op hun intrigerende relatie met cellulaire genen die belangrijk zijn gebleken voor gametogenese en vruchtbaarheid.

PIWI-interacterende kleine niet-coderende RNA's (piRNA's) zijn genetische en epigenetische regelgevende factoren in kiemlijncellen, waar ze genoomstabiliteit behouden, betrokken zijn bij RNA-stillegging en genexpressie reguleren

Het piNG-lichaampje bevat ribonucleoproteïnecomplexen die betrokken zijn bij piRNA-stillegging van genoomherhalingen inclusief transposons in premeiotische spermatocyten met behulp van korte piRNA's

Recente studies hebben niet alleen de biogenese van piRNA's en hun rollen in transposonstillegging onthuld, maar ook de functie van het Piwi-piRNA-pad in epigenetische en posttranscriptionele regulatie van genexpressie

Een groeiend aantal studies over piRNA's heeft piRNA-gemedieerde genstillegging onderzocht, inclusief piRNA-biogenese

Telomerische retro-elementen HeT-A, TART en TAHRE, die betrokken zijn bij telomeeronderhoud in Drosophila, zijn ook doelwitten van piRNA-gemedieerde stillegging.

MVH in piRNA-verwerking en genstillegging van retrotransposons.

Om de capaciteit van piRNA-gemedieerde stillegging te bepalen, introduceerden we reporter-genen in Drosophila OSS-cellen, die microRNA's (miRNA's) en piRNA's tot expressie brengen, en vergeleken het Piwi-pad met het Argonaute-pad in genregulatie.

Daarom is de piRNA-gemedieerde transcriptionele modus van stillegging betrokken bij de controle van retrotransposonexpressie in de Drosophila-kiemlijn.

Panoramix dwingt piRNA-afhankelijke cotranscriptionele stillegging af.

De meest overvloedige piRNA's waren die overeenkomend met antisense-transcripten van Suppressor of Stellate [Su(Ste)] genen die bekend staan om hun betrokkenheid bij Stellate-genstillegging.

Onze resultaten geven aan dat piRNA's betrokken zijn bij een posttranscriptioneel genstilleggingsmechanisme dat resulteert in RNA-nucleaire accumulatie.


Noem vertegenwoordigers van de belangrijkste schimmel hypoxanthine-adenine-guanine transporterefamilies.

Answer: AzgA en Fcy21p zijn prototypes van de twee belangrijkste schimmel hypoxanthine-adenine-guanine transporterefamilies.

We voerden een vergelijkende kinetische analyse uit van twee prototypes van deze transporterefamilies. De eerste was Fcy21p, een hier gekarakteriseerd eiwit van Candida albicans, en de tweede was AzgA, een transporter van Aspergillus nidulans

Vergelijkende kinetische analyse van AzgA en Fcy21p, prototypes van de twee belangrijkste schimmel hypoxanthine-adenine-guanine transporterefamilies.

Het azgA-gen van Aspergillus nidulans codeert voor een hypoxanthine-adenine-guanine transporter.

In Aspergillus nidulans leiden verlies-van-functie mutaties in de uapA- en azgA-genen, die respectievelijk de belangrijkste urinezuur-xanthine en hypoxanthine-adenine-guanine permeasen coderen, tot een verminderde benutting van deze purines als enige stikstofbronnen.

Modellering, substraat docking en mutatieanalyse identificeren residuen die essentieel zijn voor de functie en specificiteit van de belangrijkste schimmel purine transporter AzgA.

In Arabidopsis vertonen twee eiwitten, AtAzg1 en AtAzg2, aanzienlijke aminozuursequentie-overeenkomst met de adenine-guanine-hypoxanthine transporter AzgA van Aspergillus nidulans


Welke eiwitten zijn geïdentificeerd als RET-liganden?

Answer: RET wordt geactiveerd door leden van de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) familie van liganden, waaronder GDNF, neurturine, artemine en persephine.

Polymorfismen in de genen die coderen voor de 4 RET-liganden, GDNF, NTN, ARTN, PSPN, en vatbaarheid voor Hirschsprung-ziekte

Gezien de cruciale rol van RET bij HSCR, zijn de genen die hun liganden coderen (GDNF, NRTN, ARTN en PSPN) ook goede kandidaten voor de ziekte.

Inderdaad stimuleerden de RET-liganden persephine en GDNF krachtig calcitonine mRNA, wat werd geblokkeerd door voorbehandeling met NVP-AST487

De liganden binden RET via de GDNF-familie receptor alfa, genoemd GFRalpha1-4

De beschikbaarheid van GDNF bepaalt het aantal enterische neuronen door de proliferatie van voorlopercellen te regelen

Vijf germinale mutaties in het gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) gen, een van de RET-liganden, zijn gedetecteerd bij HSCR-patiënten.

De gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) familie receptoren alfa (GFRalpha) zijn aan het celoppervlak gebonden glycoproteïnen die de interacties van de GDNF-ligandfamilie met de RET-receptor mediëren

In het bijzonder biedt de recente identificatie van neurotrofe factoren die als RET-liganden fungeren (GDNF en Neurturin) extra kandidaatgenen voor HSCR.

Mutaties in genen die RET-liganden coderen (GDNF en NTN); componenten van een ander signaalpad (EDNRB, EDN3, ECE-1); en de transcriptiefactor SOX10, zijn geïdentificeerd bij HSCR-patiënten.

Expressie van RET en zijn ligandcomplexen, GDNF/GFRalpha-1 en NTN/GFRalpha-2, in medullaire schildkliercarcinomen

Mutaties in het GDNF-gen, dat een van de RET-liganden codeert, kunnen alleen of in combinatie met RET-mutaties ook HSCR veroorzaken, net als mutaties in vier andere genen (EDN3, EDNRB, ECE1 en SOX10)

Ret-liganden zijn recentelijk geïdentificeerd als de neuronale overlevingsfactor GDNF (Glial-Derived Neurotrophic Factor) en Neurturin.

Mutatie van de RET-ligand, neurturin, ondersteunt multigenetische overerving bij Hirschsprung-ziekte

Gezien het feit dat mutaties in RET en gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) zijn gerapporteerd bij de ziekte, beschouwden we de andere RET-ligand, neurturin (NTN), als een aantrekkelijke kandidaatgen, vooral omdat het grote homologieën deelt met GDNF

Het c-ret proto-oncogen, RET, codeert voor een receptor tyrosine kinase. RET wordt geactiveerd door leden van de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) familie van liganden, waaronder GDNF, neurturine, artemine en persephine

Gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF), een ligand van RET tyrosine kinase, en zijn familie liganden bevorderen het overleven en de differentiatie van verschillende neuronen.

We tonen hier aan dat, na letsel, het ontbreken van c-Jun specifiek in SC's leidde tot verminderde axonale regeneratie en sterk verhoogde neuronale celdood. c-Jun-deficiëntie resulteerde in verminderde expressie van verschillende neurotrofe factoren, en GDNF en Artemin, die beide liganden voor de Ret receptor tyrosine kinase coderen, werden geïdentificeerd als nieuwe directe c-Jun doelfactoren.

GDNF, nu bekend als het eerste geïdentificeerde lid van een familie van factoren, signaleert via de eerder bekende receptor tyrosine kinase, Ret. In tegenstelling tot de meeste liganden voor receptor tyrosine kinases, bindt en activeert GDNF Ret niet direct, maar vereist de aanwezigheid van GPI-gekoppelde coreceptoren.

ACHTERGROND/DOEL: In 1996 werd de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) geïdentificeerd als een van de liganden van de RET transmembrane receptor.

Het ret proto-oncogen codeert voor een receptor tyrosine kinase waarvan de liganden behoren tot de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) eiwitfamilie.

RET wordt geactiveerd door leden van de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) familie van liganden, waaronder GDNF, neurturine, artemine en persephine.

Gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) en zijn receptor molecuul GDNFR-alfa, zijn recentelijk geïdentificeerd als leden van het RET ligand-bindingscomplex

Recentelijk is de gliale cel-lijn afgeleide neurotrofe factor (GDNF) geïdentificeerd als een ligand voor RET

Het vervangen van korte segmenten van GDNF door homologe segmenten van persephin (PSPN) (dat niet kan binden of activeren van GFRalpha1.RET of GFRalpha2.RET) identificeerde locaties langs de tweede vinger van GDNF die cruciaal zijn voor het activeren van de GFRalpha1.RET en GFRalpha2.RET receptorcomplexen

GDNF oefent zijn werking uit via een multicomponent receptor systeem bestaande uit een ligand-bindend glycosyl-fosfatidylinositol (GPI)-gekoppeld eiwit (aangeduid als GDNFR-alfa) en het transmembraan eiwit tyrosine kinase Ret.


Welke stoffen zijn gevaarlijk voor personen met G6PD-deficiëntie?

Answer: Antimalariamiddelen (primaquine, pamaquine, chloroquine), tuinbonen, sulfonamiden, sommige antibiotica (nalidixinezuur, nitrofurantoïne, isoniazide, dapsone en furazolidon) en henna

De belangrijkste klinische manifestatie die werd aangetroffen was favisme.

G6PD-deficiëntie is de meest voorkomende enzymopathie van rode bloedcellen. De klinische symptomen van favisme zijn geelzucht, hematurie en hemolytische anemie die op lange termijn lever en nieren lijken te beïnvloeden. Daarom evalueren we de nier- en leverfunctie van favismepatiënten in een endemisch gebied van de ziekte met een hoge mate van tuinbonenteelt.


Welke mutaties van het SCN5A-gen zijn betrokken bij het Brugada-syndroom?

Answer: De volgende mutaties van het SCN5A-gen zijn in verband gebracht met het Brugada-syndroom: I137M, p.W1095X; c.3284G>A, R27H, E901K, G1743R, V728I, N1443S, E1152X, c.664C>T; p.Arg222X, Ala2>Thr, Ala735, Ala735>Thr, Val1340>Ile, IVS18-1G>A, E1784K (14x), F861WfsX90 (11x), D356N (8x), G1408R (7x), G400A, H558R, W822X, Q55X, V95I, A1649V, delF1617, c.4810+3_4810+6dupGGGT, K1527R, A1569P, R367H, A735V, R1192Q, D1795.

Dit was de eerste studie die systematisch natriumkanaalvarianten onderzocht bij Chinese patiënten met ARVD; een nieuwe SCN5A-mutatie, I137M, werd gevonden.

We beschrijven een familie die de associatie tussen het Brugada-syndroom en epilepsie toont, waarbij een bekende mutatie in het SCN5A-gen (p.W1095X, c.3284G>A) werd geïdentificeerd.

Directe sequencing en multiplex ligatie-afhankelijke probe-amplificatie (MLPA) van het SCN5A-gen voor identificatie van mutaties en grotere herschikkingen werden respectievelijk uitgevoerd. Acht patiënten (10,5%) hadden puntmutaties (R27H, E901K, G1743R (gedetecteerd in drie families), V728I, N1443S en E1152X).

Het Brugada-syndroom (BrS) is een levensbedreigende hartritmestoornis geassocieerd met autosomaal-dominante mutaties in het SCN5A-gen. We wilden de diagnostische uitdagingen en klinische manifestaties van een nieuwe SCN5A-mutatie geassocieerd met BrS karakteriseren. RESULTATEN: Van een nieuwe SCN5A-mutatie (c.664C>T; p.Arg222X) geïdentificeerd bij een proband met het karakteristieke elektrocardiografische patroon en een geschiedenis van plotselinge instorting, werden 122 familieleden bestudeerd, waaronder 40 dragers van de mutatie.

We analyseerden de sequentie van dit gen bij 25 Spaanse patiënten met het Brugada-syndroom. Bij 4 (16%) vonden we mutaties die eerder niet waren beschreven: drie waren aminozuurveranderingen (d.w.z. Ala2>Thr, Ala735>Thr en Val1340>Ile) en één was een intronmutatie die de verwerking van boodschapper-RNA beïnvloedde (d.w.z. IVS18-1G>A).

De 4 meest voorkomende BrS1-geassocieerde mutaties waren E1784K (14x), F861WfsX90 (11x), D356N (8x) en G1408R (7x).

Een missense-mutatie (G400A) in SCN5A werd gedetecteerd in een geconserveerd gebied binnen de groep van 19 patiënten. Een H558R-polymorfisme werd op hetzelfde allel gedetecteerd.

Daarom bestudeerden we het functioneel herstel van nonsense-gemuteerd SCN5A. RESULTATEN: HEK293-cellen werden getransfecteerd met SCN5A-cDNA of de mutant die W822X draagt, een nonsense-mutatie geassocieerd met het Brugada-syndroom en plotselinge hartdood.

Binnen de groep van 19 patiënten werd een missense-mutatie (G400A) in SCN5A gedetecteerd in een geconserveerd gebied. Een H558R-polymorfisme werd op hetzelfde allel gedetecteerd.

Nieuwe SCN5A-mutatie (Q55X) geassocieerd met leeftijdsafhankelijke expressie van het Brugada-syndroom dat zich presenteert als neurale syncope.

Een nieuwe nonsense SCN5A-mutatie (Q55X) werd geïdentificeerd bij de proband, zijn moeder en zijn asymptomatische broer.

Nieuwe SCN5A-genmutaties geassocieerd met het Brugada-syndroom: V95I, A1649V en delF1617

Een intronmutatie (c.4810+3_4810+6dupGGGT) in het SCN5A-gen, gelegen buiten de consensus splice-site, werd in deze studie gedetecteerd in een familie met een sterk variabel klinisch fenotype van het Brugada-syndroom en/of geleidingsstoornis en bij een patiënt met het Brugada-syndroom.

We voerden genetische screening uit bij 30 asymptomatische probanden (29 mannen en 1 vrouw; gemiddelde leeftijd 47,1 jaar) met een spontaan Brugada-type ECG. Familieleden van patiënten met het Brugada-syndroom werden uitgesloten van de studie.

Genetische screening slaagde er in de meeste gevallen niet in SCN5A-mutaties te identificeren, maar toonde een nieuwe dubbele missense-mutatie (K1527R en A1569P) aan die op hetzelfde allel aanwezig was bij een andere asymptomatische persoon (geval 2).

We screenen patiënten met SUNDS op mutaties in SCN5A, het gen dat bekend staat om het veroorzaken van het Brugada-syndroom, evenals genen die ionkanalen coderen die geassocieerd zijn met het lang-QT-syndroom.

Een mutatie, R367H, ligt in het eerste P-segment van het porievormende gebied tussen de DIS5- en DIS6-transmembraansegmenten van SCN5A. Een tweede mutatie, A735V, ligt in het eerste transmembraansequentie van domein II (DIIS1) dicht bij de eerste extracellulaire lus tussen DIIS1 en DIIS2, terwijl de derde mutatie, R1192Q, in domein III ligt.

De substitutie (D1790G) veroorzaakt LQTS en de insertie (D1795) induceert zowel LQTS als Brugada-syndromen bij dragers.|


Wat is het Sotos-syndroom?

Answer: Het Sotos-syndroom is een bekend overgroeisyndroom dat wordt gekenmerkt door overmatige groei tijdens de kindertijd, macrocefalie, een kenmerkend gelaat en leerproblemen.

Het Sotos-syndroom is een bekend overgroeisyndroom dat wordt gekenmerkt door overmatige groei tijdens de kindertijd, macrocefalie, een kenmerkend gelaat en leerproblemen.

Het Sotos-syndroom (SoS) is een meervoudige afwijking, een aangeboren aandoening die wordt gekenmerkt door overgroei, macrocefalie, kenmerkende gelaatstrekken en een variabele mate van verstandelijke beperking.

Het Sotos-syndroom is een zeldzame genetische aandoening met een duidelijk fenotypisch spectrum, waaronder overgroei en leerproblemen.

Het Sotos-syndroom is een overgroeisyndroom met een karakteristieke gelaatsgestalt en verstandelijke beperking van variabele ernst.

Het Sotos-syndroom (OMIM #117550) is een aangeboren syndroom dat wordt gekenmerkt door overgroei met gevorderde botleeftijd, macrocefalie en leerproblemen.

Het Sotos-syndroom is een goed beschreven meervoudig afwijkingssyndroom dat wordt gekenmerkt door overgroei, een kenmerkend craniofaciaal uiterlijk en variabele leerproblemen.

Het Sotos-syndroom is een overgroeisyndroom dat wordt gekenmerkt door pre- en postnatale overgroei, macrocefalie, gevorderde botleeftijd en typische gelaatstrekken.

Het Sotos-syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door pre- en postnatale overgroei (lange gestalte en macrocefalie), een typisch gelaat, gevorderde botleeftijd en ontwikkelingsachterstand.

Het Sotos-syndroom wordt gekenmerkt door overmatige pre- en postnatale groei, een variabele mate van leerproblemen en een herkenbaar gelaat.

Het Sotos-syndroom, of cerebrale gigantisme, is een stoornis in de groeiregulatie.

De eerste beschrijvingen van het Sotos-syndroom omvatten ernstige tot milde verstandelijke beperking.

Het Sotos-syndroom is een ander genetisch en neuro-ontwikkelingssyndroom dat geassocieerd kan worden met autistische stoornissen evenals communicatie- en taalstoornissen.


Wat is de CRAPome-database?

Answer: De CRAPome is een opslagplaats voor verontreinigingen bij affinity purification-massaspectrometriegegevens.

de opslagplaats voor verontreinigingen bij affinity purification (de CRAPome)


Lijst van alle artikelen over netwerk meta-analyse voor stoppen met roken

Answer:
Cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met farmacotherapieën voor stoppen met roken: een netwerk meta-analyse.
Farmacologische interventies voor stoppen met roken: een overzicht en netwerk meta-analyse
Effectiviteit en kosteneffectiviteit van computer- en andere elektronische hulpmiddelen voor stoppen met roken: een systematische review en netwerk meta-analyse.
Interventies voor stoppen met roken bij COPD: een netwerk meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken.

Cardiovasculaire gebeurtenissen geassocieerd met farmacotherapieën voor stoppen met roken: een netwerk meta-analyse.

Farmacologische interventies voor stoppen met roken: een overzicht en netwerk meta-analyse.

Effectiviteit en kosteneffectiviteit van computer- en andere elektronische hulpmiddelen voor stoppen met roken: een systematische review en netwerk meta-analyse.

Netwerk meta-analyse van interventies voor stoppen met roken inclusief meer dan 100 onderzoeken

Interventies voor stoppen met roken bij COPD: een netwerk meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken.


Kan RG7112 MDM2 remmen?

Answer: Ja, RG7112 is een kleine molecule MDM2-antagonist.

Om de invloed van het p53-reguleringspad verder te beoordelen, bestudeerden we het effect van RG7112, een kleine molecule MDM2-antagonist die p53 activeert door de interactie met MDM2 te voorkomen, op normale megakaryocytopoëse en plaatjesproductie.

Effect van de MDM2-antagonist RG7112 op het P53-pad bij patiënten met MDM2-versterkte, goed-gedifferentieerde of gededifferentieerde liposarcoom: een verkennende proof-of-mechanism studie.

We rapporteren een proof-of-mechanism studie van RG7112, een kleine molecule MDM2-antagonist, bij patiënten met chemotherapie-naïeve primaire of teruggekeerde goed-gedifferentieerde of gededifferentieerde MDM2-versterkte liposarcoom die in aanmerking kwamen voor resectie.

Ontdekking van RG7112: een kleine molecule MDM2-remmer in klinische ontwikkeling.

RG7112 bindt MDM2 met hoge affiniteit (K(D) ~ 11 nmol/L), waardoor de interacties met p53 in vitro worden geblokkeerd.

De oraal bio-beschikbare MDM2-antagonist RG7112 en pegyleerde interferon α 2a richten zich op JAK2V617F-positieve progenitor- en stamcellen.

Initiële testen van de MDM2-remmer RG7112 door het Pediatric Preclinical Testing Program.

In dit nummer van Blood beschrijven Lu et al de samenwerking tussen een oraal bio-beschikbare mouse double minute 2 (MDM2) antagonist (RG7112) en het pegyleerde interferon α (Peg-IFNα 2a) om JAK2V617F hematopoëtische progenitor- en stamcellen te richten.

MDM2 kleine molecule antagonist RG7112 activeert p53-signaal en doet menselijke tumoren regressief worden in preklinische kankermodellen.

Activatie van p53 door de MDM2-remmer RG7112 schaadt thrombopoëse.

De primaire eindpunt was het beoordelen van markers van RG7112-afhankelijke MDM2-remming en P53-padactivatie (P53, P21, MDM2, Ki-67, macrofaag remmende cytokine-1 [MIC-1], en apoptose).

RG7112 is een selectieve remmer van p53-MDM2-binding die p53 bevrijdt van negatieve controle, waardoor het p53-pad in kankercellen wordt geactiveerd wat leidt tot celcyclusarrest en apoptose. RG7112 werd geselecteerd voor evaluatie door het Pediatric Preclinical Testing Program (PPTP) vanwege de relatief lage incidentie van p53-mutaties bij pediatrische kankers vergeleken met volwassen maligniteiten.

Echter, het hydrofobe eiwit-eiwit interactieoppervlak vormt een aanzienlijke uitdaging voor de ontwikkeling van kleine molecule remmers met wenselijke farmacologische profielen. RG7112 was de eerste kleine molecule p53-MDM2-remmer in klinische ontwikkeling.

Behandeling met lage doses RG7112, een oraal beschikbare kleine molecule remmer van p53-MDM2, zowel alleen als in combinatie met pegyleerd interferon α 2a (Peg-IFNα 2a), verminderde significant het aantal MPN colony-forming unit-granulocyte macrophage en burst-forming unit-erythroid en elimineerde preferentieel het totale aantal JAKV617F(+) MPN hematopoëtische progenitorcellen. De effecten van RG7112 en Peg-IFNα 2a op MPN-progenitorcellen waren afhankelijk van het blokkeren van p53-MDM2-interacties en het activeren van het p53-pad, waardoor de apoptose van MPN CD34(+) cellen toenam.

RG7112 (2g) is de eerste klinische kleine molecule MDM2-remmer die is ontworpen om de p53-bindingsplaats van MDM2 te bezetten. In kankercellen die wild-type p53 tot expressie brengen, stabiliseert RG7112 p53 en activeert het p53-pad, wat leidt tot celcyclusarrest, apoptose en remming of regressie van menselijke tumorxenografts.


Welke stollingsfactor wordt geremd door betrixaban?

Answer: Betrixaban is een oraal toegediende directe remmer van stollingsfactor Xa.

Evaluatie van de orale directe factor Xa-remmer - betrixaban.

Betrixaban, een oraal toegediende directe factor Xa-remmer, komt in een fase III-studie en wordt onderzocht voor vergelijkbare indicaties als apixaban, dabigatran en rivaroxaban.

Na het succes van de reeds op de markt zijnde directe trombine- en FXa-remmers worden nieuwe middelen getest. Deze omvatten AZD0837, betrixaban, letaxaban, darexaban en LY517717.

De meeste zijn kleine synthetische moleculen die trombine (bijv. dabigatran etexilaat) of factor Xa (bijv. rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban, YM150) targeten.

Ze moeten worden aangepast en gestandaardiseerd voor de meting van directe FXa-remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban en anderen).

Betrixaban is een nieuwe orale factor Xa-remmer die eenmaal daags wordt toegediend, grotendeels onveranderd via de gal wordt uitgescheiden en een lage (17%) renale uitscheiding heeft.

Deze nieuwere middelen richten zich direct op specifieke stappen in de stollingscascade en omvatten nieuwere laagmoleculaire gewicht heparines (adomiparin), ultralaagmoleculaire gewicht heparines (semuloparin, RO-14), remmers van geactiveerde factor II (dabigatran, AZD0837), X (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban), IX (REG1,2), XI (antisense oligonucleotiden, BMS 262084, clavatadine A), VII/weefselfactor (tifacogin, PCI 274836, en BMS 593214), V (recomodulin, solulin), VIII (TB402), dubbele trombine/factor X-remmers (EP21709, tanogitran) en nieuwere vitamine K-antagonisten (tecarfarin).

Apixaban, rivaroxaban, endoxaban en betrixaban zijn specifieke directe remmers van factor Xa, terwijl dabigatran factor IIa remt.

De meerderheid van de geneesmiddelen in ontwikkeling behoort tot de klasse van directe factor Xa-remmers (de -xabans). Deze omvatten betrixaban, letaxaban, darexaban, eribaxaban en LY517717.

Voorbeelden van directe factor Xa-remmers zijn apixaban, rivaroxaban, otamixaban, betrixaban en edoxaban.

EXPERTMENING: Er is nu een grote hoeveelheid fase II- en fase III-gegevens beschikbaar voor FXa-remmers zoals rivaroxaban, apixaban, edoxaban en betrixaban.

Een andere factor Xa-remmer, edoxaban, wordt geëvalueerd in een lopende fase III-klinische studie en anderen zoals AZD0837, betrixaban en darexaban bevinden zich nog in fase II-studies voor veiligheid en verdraagbaarheid.

Apixaban, betrixaban, edoxaban en rivaroxaban zijn kleine molecuul, selectieve remmers die direct en reversibel binden aan de actieve plaats van factor Xa.

Nieuwe orale anticoagulantia, de directe trombine-antagonist dabigatran en factor Xa-remmers zoals rivaroxaban, apixaban, edoxaban en betrixaban zijn voorspelbaardere en handigere anticoagulantia in vergelijking met warfarine, voornamelijk vanwege het niet vereisen van regelmatige laboratoriumcontrole en dosisaanpassingen.

Recent ontwikkelde anticoagulantia omvatten directe trombine-antagonisten zoals dabigatran of factor Xa-remmers zoals rivaroxaban, apixaban, betrixaban en edoxaban.

Directe factor Xa-remmers omvatten rivaroxaban, dat veelbelovende resultaten heeft getoond voor VTE-profylaxe en wordt bestudeerd voor VTE-behandeling, evenals apixaban en betrixaban, die zich in eerdere stadia van klinische validatie bevinden.

Twee directe factor Xa-remmers komen uit fase II-studies (betrixaban en YM150) en drie worden geëvalueerd in fase III-studies (apixaban, edoxaban en rivaroxaban) voor de preventie van beroerte en systemische embolieën bij patiënten met atriumfibrilleren.

[Farmacologische en klinische kenmerken van directe remmers van factor Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban en betrixaban].

Betrixaban is een orale directe remmer van factor Xa (FXa) die wordt ontwikkeld voor de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE).

Een gerandomiseerde evaluatie van betrixaban, een orale factor Xa-remmer, voor de preventie van trombo-embolische gebeurtenissen na totale knieprothese (EXPERT).

Betrixaban is een nieuwe directe factor Xa-remmer met onderscheidende farmacologische kenmerken, waaronder een lange halfwaardetijd, minimale renale klaring en minimale hepatische metabolisme.

Nieuwe anticoagulantia in klinische tests omvatten oraal actieve directe factor II-remmers [dabigatran etexilaat (BIBR 1048), AZD0837)], parenteraal toegediende directe factor II-remmers (flovagatran natrium), oraal actieve directe factor X-remmers [rivaroxaban (BAY 59-7939), apixaban, betrixaban, YM150, DU-176b, LY-517717, GW813893, TAK-442, PD 0348292] en nieuwe parenteraal toegediende FXa-remmers [idraparinux, idrabiotaparinux (gebiotineerd idraparinux; SSR 126517), ultralaagmoleculaire gewicht heparines (ULMWH: AVE5026, RO-14)].

Tegenwoordig worden vier nieuwe remmers van factor Xa oraal gebruikt (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban), en ze zijn minstens zo effectief als heparines en vitamine K-antagonisten.

Interessant is dat een factor Xa-decoy, PRT4445, momenteel wordt geëvalueerd in combinatie met betrixaban en mogelijk een universeel antidotum kan zijn voor alle anticoagulantia met anti-Xa-activiteit.

De meeste zijn kleine synthetische moleculen die factor IIa targeten (bijv. dabigatran etexilaat, AZD-0837) of factor Xa (bijv. rivaroxaban, apixaban, betrixaban, DU176b, idrabiotaparinux).

Ontdekking van betrixaban (PRT054021), N-(5-chloorpyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide, een zeer krachtige, selectieve en oraal werkzame factor Xa-remmer.

Zeven verbindingen, waaronder rivaroxaban, apixaban, betrixaban en eribaxaban, zijn oraal beschikbare directe remmers van geactiveerde factor X die momenteel in ontwikkeling zijn voor de preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en voor tromboseprofylaxe bij patiënten met atriumfibrilleren of na een acuut coronair syndroom.


Wat zijn de meest voorkomende syndromen geassocieerd met erfelijke beenmergfalen?

Answer: De erfelijke beenmergfalensyndromen (IBMFS) zijn een heterogene groep genetische aandoeningen die de onmogelijkheid delen van het beenmerg om een adequaat aantal bloedcellen te produceren. De 4 meest voorkomende syndromen zijn Fanconi-anemie (FA), dyskeratose congenita (DC), Diamond-Blackfan-anemie (DBA) en Shwachman-Diamond-syndroom (SDS)

Oculaire en orbitale manifestaties van de erfelijke beenmergfalensyndromen: Fanconi-anemie en dyskeratose congenita

De erfelijke beenmergfalensyndromen (IBMFS) zijn een heterogene groep genetische aandoeningen die de onmogelijkheid delen van het beenmerg om een adequaat aantal bloedcellen te produceren. De 4 meest voorkomende syndromen zijn Fanconi-anemie (FA), dyskeratose congenita (DC), Diamond-Blackfan-anemie (DBA) en Shwachman-Diamond-syndroom (SDS)

De belangrijkste erfelijke beenmergfalensyndromen geassocieerd met de ontwikkeling van pancytopenie omvatten Fanconi-anemie, dyskeratose congenita, Shwachman-Diamond-syndroom en amegakaryocytische trombocytopenie.


Hoe wordt het gele koortsvirus overgedragen?

Answer:
Het gele koortsvirus wordt overgedragen door muggen en is beperkt tot Afrika, Midden- en Zuid-Amerika en het Caribisch gebied. Het gele koortsvirus is een flavivirus, en er is slechts één antigenisch type. Het werd naar Amerika gebracht door de vroege slavenhandelaren, en tegenwoordig wordt het gemeld in Afrika, Amerika, Azië en Europa. Het gele koortsvirus wordt overgedragen via twee verschillende cycli:
- van mens tot mens door de mug Aedes aegypti; die goed is aangepast aan het broeden rond menselijke bewoning; de infectie kan op deze manier worden onderhouden als ‘stedelijke’ gele koorts.
- van geïnfecteerde apen naar mensen door muggen zoals Haemagogus. Dit is ‘wilde’ gele koorts en wordt gezien in Afrika en Zuid-Amerika.

Gele koorts wordt niet direct van mens tot mens overgedragen door dagelijks contact, maar overdracht van zieke patiënten naar zorgverleners is gemeld, met name na prikaccidenten.

Gele koorts (YF) is een acute virale besmettelijke ziekte die wordt overgedragen door een arbovirus van het flavivirus-genus. Het is primair een zoönotische ziekte, vooral bij apen. Wereldwijd wordt geschat dat er jaarlijks 200.000 gevallen van gele koorts voorkomen, met een sterftecijfer van ongeveer 15%. Vijf-en-veertig endemische landen in Afrika en Latijns-Amerika, met een bevolking van bijna 1 miljard, lopen risico. Tot 50% van de ernstig getroffen personen aan gele koorts sterft zonder behandeling.

Gele koortsvirus (YFV) wordt overgedragen tussen geleedpotige vectoren en gewervelde gastheren. Hoewel barrières die de diversiteit van arboviruspopulaties beperken zijn waargenomen in muggen, is het onduidelijk of dergelijke barrières ook bestaan in gewervelde gastheren. Om te onderzoeken of arbovirussen bottlenecks ondervinden tijdens verspreiding in de gewervelde gastheer, hebben we immunocompetente muizen en immuundeficiënte muizen zonder alfa/bèta interferon (IFN-α/β) receptoren (IFNAR⁻/⁻ muizen) geïnfecteerd met een pool van genetisch gemarkeerde virussen om verspreiding en gastheerbarrières te evalueren.

De heropleving van door vectoren overgedragen ziekten zoals dengue en gele koorts, die beide worden overgedragen door de Aedes aegypti-mug, is gecorreleerd met insecticidenresistentie.

Arbovirussen zijn belangrijke opkomende pathogenen wereldwijd. Virussen die door muggen worden overgedragen, zoals dengue, gele koorts en Japanse encefalitisvirussen, infecteren jaarlijks honderden miljoenen mensen en dieren. Wereldwijde surveillance van deze virussen in muggenvectoren met behulp van moleculaire assays is cruciaal voor preventie en beheersing van de bijbehorende ziekten.

Koorts en denguekoorts zijn door muggen overgedragen infectieziekten die worden overgedragen door Aedes aegypti; de aanwezigheid van gele koorts in Soedan en denguekoorts in Saoedi-Arabië vormen een bedreiging voor Egypte met de heropkomst van Ae. aegypti in Zuid-Egypte; larvenbestrijding is haalbaarder dan het bestrijden van vliegende volwassen muggen.

Denguevirus (DENV) en gele koortsvirus (YFV), die zijn ontstaan in sylvatische cycli die worden onderhouden in niet-menselijke primaten en bosbewonende muggen, zijn herhaaldelijk overgegaan in aanhoudende mens-op-mens transmissie door Aedes aegypti-muggen.

Sylvatische cycli van beide virussen blijven actief, en waar de twee virussen overlappen in West-Afrika, gebruiken ze vergelijkbare groepen apen en Aedes-muggen.

Ten eerste is de sylvatische cyclus van YFV ontstaan in Afrika en werd geïntroduceerd in de Nieuwe Wereld, waarschijnlijk als gevolg van de slavenhandel, maar ontbreekt in Azië; daarentegen is sylvatische DENV waarschijnlijk ontstaan in Azië en heeft zich verspreid naar Afrika maar niet naar de Nieuwe Wereld. Ten tweede, terwijl sylvatische YFV kan uitmonden in uitgebreide stedelijke uitbraken bij mensen, sterven deze onvermijdelijk uit, terwijl vier verschillende typen DENV menselijke transmissiecycli hebben gevestigd die ecologisch en evolutionair verschillend zijn van hun sylvatische voorouders.

Ten slotte is transmissie van YFV onder mensen alleen gedocumenteerd in Afrika en Amerika, terwijl DENV onder mensen wordt overgedragen over het grootste deel van het bereik van competente Aedes-vectoren, wat in het afgelopen decennium elk continent behalve Antarctica omvat.

Door muggen overgedragen ziekten zoals malaria, dengue, gele koorts en filariasis zijn de belangrijkste bijdragers aan deze last.

Het aantal gele koorts (YFV) virussen neemt toe in veel delen van de wereld. De virussen worden voornamelijk overgedragen door Aedes aegypti, een sterk gedomesticeerde muggensoort die berucht moeilijk te bestrijden is.

Het eerste van deze dat werd ontdekt was het gele koortsvirus in 1901, en er worden nog steeds drie tot vier nieuwe soorten per jaar gevonden.

De veroorzaker van gele koorts is een arbovirus uit de familie Flaviviridae, overgedragen door geïnfecteerde Aedes-muggen, vooral in Afrika. In de Centraal-Afrikaanse Republiek zijn sinds 2006 gevallen gemeld in de provincies Ombella-Mpoko, Ouham-Pende, Basse-Kotto, Haute-Kotto en in Bangui, de hoofdstad. Omdat de aanwezigheid van een vector van het gele koortsvirus (YFV) een risico vormt voor verspreiding van de ziekte, hebben we entomologische onderzoeken uitgevoerd op deze locaties om potentiële vectoren van YFV en hun overvloed te identificeren.

De familie Flaviviridae omvat een aantal belangrijke door geleedpotigen overgedragen menselijke pathogenen zoals denguevirussen, Westnijlvirus, Japanse encefalitisvirus en gele koortsvirus.

Meldingen van de detectie van deze virussen zonder erkende pathogene rol bij mensen nemen toe in muggen die wereldwijd zijn verzameld, vooral in die welke zijn bemonsterd in entomologische onderzoeken gericht op pathogene flavivirussen. De aanwezigheid van zes potentiële flavivirussen, gedetecteerd in onafhankelijke Europese arbovirusonderzoeken uitgevoerd in Tsjechië, Italië, Portugal, Spanje en het VK tussen 2007 en 2010, wordt in dit werk gerapporteerd.

Het gele koortsvirus (YFV) is een belangrijk arbovirale pathogeen in grote delen van Sub-Sahara Afrika en de tropische Amerika’s. Het is het prototype lid van het genus Flavivirus en wordt voornamelijk overgedragen door Aedes (Stegomyia) muggen. Het aantal menselijke infecties in endemische gebieden is de afgelopen jaren gestegen. Snelle en betrouwbare identificatie van YFV is een cruciaal onderdeel van de respons op verdachte gevallen.

Zorgprofessionals kunnen reizigers helpen door nauwkeurige pre-travel counseling te bieden voor door muggen overgedragen ziekten zoals malaria, gele koorts en denguekoorts. Overheden en internationale organisaties zullen profiteren van kennisonderzoek onder zorgprofessionals op dit gebied om de ontwikkeling van het beroep reisgezondheid te bevorderen.

In de Verenigde Staten werden 12 miljoen bezoeken gebracht aan ontwikkelingslanden in Azië, Zuid-Amerika, Midden-Amerika, Oceanië, het Midden-Oosten en Afrika.

Gele koorts is een ernstige ziekte van groot belang voor de volksgezondheid en wordt overgedragen door muggen van de geslachten Haemagogus en Sabethes in landelijke en bosrijke omgevingen, en door Aedes aegypti in stedelijke omgevingen.

Veel specialistische menselijke virussen hebben ook zoogdier- of vogelherkomst. Inderdaad, een aanzienlijk deel van zoogdiervirussen kan mogelijk de soortbarrière naar mensen overschrijden, hoewel slechts ongeveer de helft hiervan door mensen kan worden overgedragen en ongeveer de helft daarvan weer goed genoeg kan worden overgedragen om grote uitbraken te veroorzaken. A


Zijn er specifieke tegengiffen voor dabigatran?

Answer: Er bestaat momenteel geen specifiek tegengif voor dabigatran

Nieuwe orale anticoagulantia (NOAC's) – apixaban, dabigatran en rivaroxaban – hebben een aanzienlijk kleiner risico op intracerebrale bloeding (ICH). Echter, twee feiten maken deze situatie gecompliceerd: Ten eerste is het risico op hematoma-uitbreiding onbekend voor NOAC's. Ten tweede is er geen specifiek tegengif voor geen van de NOAC's.

Veel artsen zijn echter terughoudend met deze geneesmiddelen, omdat er beperkte bewijs is over hoe bloeding te behandelen bij patiënten die ze gebruiken, en omdat er geen specifiek tegengif bekend is om hun anticoagulerende effect te keren.

Gezien het ontbreken van een specifiek tegengif, moet worden vastgesteld welke actie in deze situaties moet worden ondernomen.

Het feit dat er geen specifiek tegengif is om de anticoagulerende werking van de nieuwe anticoagulantia te keren, kan de behandeling van hemorragische complicaties bemoeilijken;

In tegenstelling tot de vitamine K-antagonist, namelijk warfarine, is er geen specifiek tegengif voor deze medicijnen.

Het ontbreken van richtlijnen, protocollen en een vastgesteld specifiek tegengif om het anticoagulerende effect van dabigatran te keren, verhoogt mogelijk de morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met een gesloten hoofdletsel (CHI).

De nieuwe orale anticoagulantia (NOAC) dabigatran etexilaat (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®) en apixaban (Eliquis®), ook bekend als "directe" anticoagulantia, werken onafhankelijk van antitrombine door trombine te remmen, zoals bij dabigatran, of factor Xa te remmen, zoals bij rivaroxaban en apixaban. Men neemt aan dat ze geschikt zijn voor langdurig gebruik en geen laboratoriummonitoring vereisen. Desalniettemin is de klinische ervaring zeer beperkt en is voorzichtigheid geboden in plaats van snelle conclusies. Twee grote nadelen zijn enerzijds het risico op accumulatie van het geneesmiddel bij nier- en/of leverziekte en anderzijds het ontbreken van specifieke tegengiffen.

NOAC's hebben ook andere onopgeloste problemen: geneesmiddelinteracties zijn nog steeds mogelijk, specifieke stollingstests om deze te beoordelen moeten worden ontwikkeld, en er is momenteel geen specifiek tegengif beschikbaar in geval van hemorragische complicaties.

Het is cruciaal om toxiciteit van dabigatran etexilaat te identificeren en vervolgens te behandelen omdat er geen specifiek tegengif is om de anticoagulerende effecten van het geneesmiddel te keren.

Bij afwezigheid van een specifiek tegengif voor dit nieuwe orale anticoagulantiummiddel was zelfs in een noodsituatie succesvolle chirurgische behandeling mogelijk met agressief gebruik van beschikbare prohemostatische middelen.

Hoewel deze trialgegevens zeer bemoedigend zijn, moeten verschillende praktische kwesties (bijv. gebrek aan specifiek tegengif, veiligheid van langdurige behandeling of kosteneffectiviteit in de "praktijk") nog worden opgehelderd.

In geval van massale bloeding is de behandeling onduidelijk en geen van deze nieuwere middelen heeft een specifiek tegengif dat het anticoagulerende effect volledig terugdraait.

De korte halfwaardetijd van deze nieuwe middelen compenseert in veel gevallen het ontbreken van een specifiek tegengif.

Aangezien er geen specifiek tegengif is, is de enige behandelingsoptie het stoppen met het geneesmiddel en ondersteunend management.

Momenteel heeft geen van deze nieuwe middelen een specifiek tegengif, en kan er weinig advies worden gegeven over hoe een ernstige bloeding te behandelen.

Hoewel er geen specifiek tegengif is om het anticoagulerende effect van dabigatran te neutraliseren, is het vanwege de korte werkingsduur meestal voldoende om het geneesmiddel te stoppen om overmatige anticoagulante activiteit te keren.|


Wat is het resultaat van de interactie tussen TAF10 en de GATA1 transcriptiefactor?

Answer: TAF10 interageert met de GATA1 transcriptiefactor en reguleert de erytropoëse bij muizen.

TAF10 interageert met de GATA1 transcriptiefactor en reguleert de erytropoëse bij muizen.

we tonen aan dat TAF10 direct interageert met GATA1 en dat TAF10 verrijkt is op het GATA1-locus in menselijke foetale erytroïde cellen


Hoe beïnvloedt TNF de schildklierhormoonreceptoren?

Answer: TNF-alpha remt de T3-geïnduceerde expressie van schildklierhormoonreceptor-beta

behandeling van de cellen met T(3) gedurende 2 dagen induceerde de expressie van schildklierhormoonreceptor-beta en caspase-3, en deze inductie van schildklierhormoonreceptor-beta werd drastisch onderdrukt door xTNF-alpha.


Welke zijn de ESKAPE-organismen?

Answer: De 6 ESKAPE-pathogenen zijn Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter-soorten.

Het doel van deze studie was om in de kliniek te testen of antimicrobiële diversiteit de resistentie van Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella-soorten, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter-soorten (ESKAPE) pathogenen bij ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) beïnvloedt.

Ondanks belangrijke geografische variaties vormen Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter-soorten (ESKAPE) pathogenen meer dan 80% van de episodes van ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP).

Multidrugresistentie onder de 'ESKAPE'-organismen - bestaande uit Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter spp. - is bijzonder zorgwekkend omdat zij verantwoordelijk zijn voor veel ernstige infecties in ziekenhuizen.

Patiënten die herstellen van traumatische verwondingen of chirurgie hebben vaak weken tot maanden ziekenhuisopname nodig, wat het risico op wond- en chirurgische site-infecties veroorzaakt door ESKAPE-pathogenen verhoogt, waaronder A. baumannii (de ESKAPE-pathogenen zijn Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter-soorten).

'ESKAPE' (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter spp.) pathogenen spelen een belangrijke rol in het snel veranderende scenario van antimicrobiële resistentie in de 21e eeuw.

Hoewel bacteriëmieën veroorzaakt door de 6 ESKAPE-pathogenen (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter-soorten) recentelijk zijn benadrukt als een ernstige complicatie bij solide orgaantransplantatie (SOT), is er dringend meer informatie nodig.


Wat is het effect van dovitinib op de celcyclus?

Answer: Dovitinib veroorzaakt een G2/M-arrest. Het bevordert een vertraging in het mitotische exit in een subset van cellen, waardoor de cellen mitotische slip ondergaan. Hogere concentraties Dovitinib induceren een G2-arrest vergelijkbaar met de G2 DNA-schade checkpoint.

Dovitinib veroorzaakte een G2/M-arrest in kankercellijnen van diverse oorsprong, waaronder HeLa, nasofaryngeaal carcinoom en hepatocellulair carcinoom. Analyse op enkele cellen toonde aan dat Dovitinib een vertraging in het mitotische exit bevorderde in een subset van cellen, waardoor de cellen mitotische slip ondergingen. Hogere concentraties Dovitinib induceerden een G2-arrest vergelijkbaar met de G2 DNA-schade checkpoint.

Ten slotte kon het door Dovitinib gemedieerde G2-celcyclusarrest en de daaropvolgende celdood worden bevorderd nadat DNA-schadeherstel werd verstoord door remmers van poly(ADP-ribose) polymerasen.

Remming van FGFR3 met dovitinib verminderde de celoverleving, verhoogde apoptose en induceerde celcyclusarrest.

RESULTATEN: Behandeling van SK-HEP1-cellen met dovitinib resulteerde in G2/M-celcyclusarrest, remming van kolonieformatie in zachte agar en blokkade van bFGF-geïnduceerde celmigratie.