Is tubereuze sclerose een genetische ziekte?

Answer: Tubereuze sclerose is een genetische aandoening met een autosomaal dominant overervingspatroon, variabele expressiviteit en onvolledige penetrantie. Twee derde van de TSC-gevallen is het gevolg van sporadische genetische mutaties, niet van overerving, maar hun nakomelingen kunnen het van hen erven. Huidige genetische tests hebben moeite om de mutatie te lokaliseren bij ongeveer 20% van de individuen bij wie de ziekte is vastgesteld. Tot nu toe is het in kaart gebracht op twee genetische loci, TSC1 en TSC2. TSC1 codeert voor het eiwit hamartine, bevindt zich op chromosoom 9 q34 en werd ontdekt in 1997. TSC2 codeert voor het eiwit tuberine, bevindt zich op chromosoom 16 p13.3 en werd ontdekt in 1993. TSC2 ligt naast PKD1, het gen dat betrokken is bij een vorm van polycysteuze nierziekte (PKD). Grote deleties die beide genen aantasten, kunnen verantwoordelijk zijn voor de 2% van de personen met TSC die ook PKD ontwikkelen in de kindertijd. TSC2 wordt geassocieerd met een ernstiger vorm van TSC. Het verschil is echter subtiel en kan klinisch niet worden gebruikt om de mutatie te identificeren. Schattingen van het aandeel van TSC veroorzaakt door TSC2 variëren van 55% tot 80-90%.

Tubereuze sclerose is een zeldzame genetische ziekte

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een multisysteem genetische ziekte

De ziekte wordt veroorzaakt door mutationale inactivatie van het tumorsuppressorgen tubereuze sclerose complex 1 (TSC1) of TSC2.

mTOR-remmers hebben antiepileptogene en anti-epileptische effecten in diermodellen van de genetische ziekte tubereuze sclerose complex.

Tubereuze sclerose (TSC) is een autosomaal-dominante genetische ziekte

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een multiorgane genetische ziekte

In al deze laesies zijn genetische veranderingen gerelateerd aan het tubereuze sclerose complex (TSC) aangetoond.

Hoewel epilepsie de meeste patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC) treft, is er weinig bekend over het natuurlijke beloop van epilepsie bij deze genetische ziekte.

Het product van het tubereuze sclerose gen 2, tuberine, is een belangrijke regulator van het mammalian target of rapamycin (mTOR).

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een relatief zeldzame autosomaal dominante aandoening

Tubereuze sclerose is een genetische ziekte met autosomaal dominante overerving,

PEComa's zijn gerelateerd aan de genetische veranderingen van tubereuze sclerose complex (TSC), een autosomaal dominante genetische ziekte door verliezen van de TSC1 (9q34) of TSC2 (16p13.3) genen die een rol lijken te spelen in de regulatie van de Rheb/mTOR/p70S6K-route.

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een genetische ziekte veroorzaakt door mutatie in ofwel TSC1 of TSC2.

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een genetische ziekte veroorzaakt door mutaties in ofwel TSC1 of TSC2 tumorsuppressorgenen.

Mutatie in ofwel het TSC1- of TSC2-tumorsuppressorgen is verantwoordelijk voor de erfelijke genetische ziekte tubereuze sclerose complex.

Tubereuze sclerose (TSC) is een veelvoorkomende autosomaal-dominante aandoening (treft 1 op de 6000 personen) veroorzaakt door verschillende mutaties in ofwel het hamartine (TSC1) of het tuberine-gen (TSC2).

Tubereuze sclerose (TS) is een genetische ziekte met opvallende huid- en hersenbetrokkenheid

TSC werd erkend als een genetische ziekte met autosomaal dominante overerving

Gemiddeld zijn TSC-families erg klein; in de meeste gevallen zijn er minder dan twee informatieve meiose. De grootteverdeling van chromosoom 9 gekoppelde families was vergelijkbaar met die van niet-gekoppelde families.

De effecten van missense-veranderingen en kleine in-frame deleties en inserties op de eiwitfunctie zijn niet gemakkelijk te voorspellen, en de identificatie van dergelijke varianten bij personen met risico op een genetische ziekte kan genetische counseling bemoeilijken. Een optie is het uitvoeren van functionele tests om te beoordelen of de varianten de eiwitfunctie beïnvloeden. We hebben deze strategie gebruikt om varianten te karakteriseren die zijn geïdentificeerd in de TSC1- en TSC2-genen bij personen met, of vermoedelijk met, tubereuze sclerose complex (TSC).

Tubereuze sclerose is een dominante erfelijke ziekte

Veel van deze vooruitgangen zijn voortgekomen uit studies van de genetische ziekte tubereuze sclerose complex (TSC).


Veroorzaakt een mutatie in het TRIM37-gen Mulibrey-nanisme?

Answer: Ja, Mulibrey-nanisme wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het TRIM37-gen dat codeert voor het peroxisomale TRIM37-eiwit met ubiquitine-ligase activiteit.

DOELSTELLING: We bestudeerden de puberale ontwikkeling en vruchtbaarheid bij mannen met Mulibrey-nanisme (MUL) veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen.

Bij MUL leiden mutaties in TRIM37 tot verstoring van de seksuele rijping en is de vruchtbaarheid ernstig aangetast.

Gynaecologische tumoren bij Mulibrey-nanisme en de rol van het RING-vinger eiwit TRIM37 in de pathogenese van ovarium fibrothecomen.

Om de mogelijke betrokkenheid van TRIM37-veranderingen in de pathogenese van sporadische fibrothecomen te onderzoeken, analyseerden we het TRIM37-cDNA op mutaties en alternatieve splicing en de expressie van TRIM37 in fibrothecomen van vrouwen zonder Mulibrey-nanisme.

Concluderend leidt erfelijke biallelische inactivatie van TRIM37 (Mulibrey-nanisme) tot een aanleg voor zowel mesenchymale als epitheliale ovariumtumoren en kan dysregulatie van TRIM37 ook betrokken zijn bij de pathogenese van sporadische fibrothecomen.

Een nieuwe splice-site mutatie in het TRIM37-gen veroorzaakt Mulibrey-nanisme in een Turkse familie met fenotypische heterogeniteit.

Mulibrey-nanisme (MUL) is een autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen dat codeert voor het peroxisomale TRIM37-eiwit met onbekende functie.

Mulibrey-nanisme (spier-lever-hersenen-oog nanisme; MUL) is een autosomaal recessief overgedragen ziekte gekenmerkt door ernstige groeivertragingen met prenatale aanvang veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen.

Mutaties in het TRIM37-gen liggen ten grondslag aan Mulibrey-nanisme (spier-lever-hersenen-oog nanisme), een zeldzame monogene ontwikkelingsstoornis gekenmerkt door ernstige groeiachterstand, karakteristieke dysmorfe kenmerken, cardiopathie, falen van seksuele rijping en metabool syndroom.

Nieuwe mutaties in het TRIM37-gen bij Mulibrey-nanisme.

Vijf truncerende mutaties in het TRIM37-gen zijn eerder gerapporteerd bij patiënten met Mulibrey-nanisme.

Karakterisering van het met Mulibrey-nanisme geassocieerde TRIM37-gen: transcriptie-initiatief, promotorregio en alternatieve splicing.

Het TRIM37-gen codeert voor een peroxisomaal RING-B-box-coiled-coil eiwit: classificatie van Mulibrey-nanisme als een nieuwe peroxisomale aandoening.

Refractaire congestieve hartfalen na vertraagde pericardectomie bij een 12-jarig kind met Mulibrey-nanisme door een nieuwe mutatie in TRIM37.

Een nieuwe mutatie in TRIM37 wordt geassocieerd met Mulibrey-nanisme bij een Turkse jongen.

ONGETEKEND: Mulibrey-nanisme (MUL) is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening met ernstige primordiale groeiachterstand en multiorgaanbetrokkenheid, veroorzaakt door mutaties in TRIM37.

Mutaties in TRIM37 liggen ten grondslag aan Mulibrey-nanisme, een zeldzame autosomaal recessief overgeërfde aandoening met ernstige groeiachterstand van prenatale aanvang, constrictieve pericarditis, hepatomegalie en karakteristieke dysmorfe kenmerken.

Weinig monogene mutaties die menselijke mannelijke onvruchtbaarheid veroorzaken zijn tot nu toe geïdentificeerd. We bestudeerden de puberale ontwikkeling en vruchtbaarheid bij mannen met Mulibrey-nanisme (MUL) veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen.

Mulibrey-nanisme is een zeldzame groeistoornis met prenatale aanvang veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen, dat codeert voor een RING-B-box-coiled-coil eiwit. De pathogenetische mechanismen van Mulibrey-nanisme zijn onbekend.

Mulibrey-nanisme is een autosomaal recessieve groeistoornis veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen dat codeert voor een eiwit met onbekende functie. Meer dan de helft van de vrouwelijke patiënten met Mulibrey-nanisme ontwikkelt goedaardige mesenchymale tumoren van ovarium geslachtskoord-stromale oorsprong.

Mulibrey-nanisme (MUL) is een monogene aandoening met prenatale groeiachterstand, typische klinische kenmerken, cardiopathie en neiging tot een metabool syndroom. Het wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het TRIM37-gen dat codeert voor het peroxisomale TRIM37-eiwit met ubiquitine-ligase activiteit.

We bestudeerden de puberale ontwikkeling en vruchtbaarheid bij mannen met Mulibrey-nanisme (MUL) veroorzaakt door mutaties in het TRIM37-gen. Achtentwintig mannelijke MUL-patiënten van de Finse nationale cohort in de leeftijd van 8,7 tot 50,0 jaar (mediaanleeftijd 28,8) aan het einde van de observatie werden 10 jaar gevolgd vanaf 2000-2001.


Hebben thyronamines effecten op vetweefsel?

Answer: thyronamines veroorzaken vermindering van vetmassa

Intraperitoneale of centrale injectie van 3-T(1)AM of T(0)AM in muizen, ratten of Djungaarse hamsters veroorzaakte verschillende snelle effecten, zoals metabole depressie, hypothermie, negatieve chronotropie, negatieve inotropie, hyperglykemie, vermindering van de respiratoire quotiënt, ketonurie en vermindering van vetmassa.


Wat is de genetische basis van progeria

Answer: Mutaties in het LMNA-gen veroorzaken Hutchinson-Gilford progeria syndroom bij ongeveer 90% van de patiënten

Mandibuloacrale dysplasie (MAD) is een zeldzaam autosomaal recessief progeroïd syndroom door mutaties in genen die coderen voor kernlamina-eiwitten, laminen A/C (LMNA) of het prelamine A verwerkende enzym, en zink metalloprotease (ZMPSTE24)

genetische defecten in het kernomhulsel-eiwit prelamine A of in de FACE-1 metalloprotease (ook wel ZMPSTE24 genoemd) betrokken bij de proteolytische rijping van prelamine A, veroorzaken de ophoping van een abnormale vorm van dit eiwit en de daaropvolgende verstoring van de integriteit van het kernomhulsel.

we presenteren bewijs van mutaties in lamin A (LMNA) als de oorzaak van deze aandoening.

De genetische basis in de meeste gevallen is een mutatie op nucleotidepositie 1824 van het lamin A-gen

Hutchinson-Gilford progeria syndroom (HGPS) en mandibuloacrale dysplasie zijn goed erkende allelische autosomaal dominante en recessieve progeroïde aandoeningen, respectievelijk, door mutaties in het lamin A/C (LMNA) gen

Het onderliggende defect is meestal een homozygote mutatie van LMNA, of een gecombineerd defect van LMNA en een ander gen, bijvoorbeeld ZMPSTE-24


Welk type DNA-herstelroutes wordt geïnitieerd door AlkA-glycosylase?

Answer: Het AlkA-eiwit (3-methyladenine DNA-glycosylase II-eiwit) is een monofunctionele DNA-glycosylase die een breed scala aan geoxideerde en gealkyleerde basischades herkent en de hydrolyse van de N-glycosidische binding katalyseert om het base-excisieherstel (BER) pad te initiëren.

Het Escherichia coli 3-methyladenine DNA-glycosylase II-eiwit (AlkA) herkent een breed scala aan geoxideerde en gealkyleerde basischades en katalyseert de hydrolyse van de N-glycosidische binding om het base-excisieherstelpad te initiëren.

Schizosaccharomyces pombe heeft twee paralogen van 3-methyladenine DNA-glycosylase, Mag1p en Mag2p, die homolog zijn aan Escherichia coli AlkA. Om de functie van deze redundante enzymen in base-excisieherstel (BER) van alkylatieschade te verduidelijken

Escherichia coli alkA tagA dubbele mutanten, die deficient zijn in het herstel van gealkyleerde basen.

AlkA, een monofunctionele DNA-glycosylase die werkt op gealkyleerde basen, is structureel homolog aan endo III. We hebben nu een gedeeld actief site-motief geïdentificeerd tussen deze drie eiwitten. Met dit motief als zoekinstrument in eiwitdatabases vinden we dat het aanwezig is in een aantal andere base-excisie DNA-herstelproteïnen die diverse schades verwerken.

Enzymatisch herstel van 5-formyluracil. I. Excisie van 5-formyluracil die plaats-specifiek is ingebouwd in oligonucleotide substraten door het alka-eiwit (Escherichia coli 3-methyladenine DNA-glycosylase II).

Deze resultaten suggereren dat fU aanwezig in DNA kan worden hersteld door twee onafhankelijke herstelroutes, namelijk het base-excisieherstelpad geïnitieerd door AlkA en het methyl-gericht mismatchherstelpad geïnitieerd door MutS.

3-Methyladenine DNA-glycosylase II (AlkA) is een DNA-herstel enzym dat gealkyleerde basen in DNA verwijdert via het base-excisieherstel (BER) pad.

Mismatchvorming tussen 5-formyluracil en guanine tijdens DNA-replicatie en de herkenning ervan door twee eiwitten betrokken bij base-excisieherstel (AlkA) en mismatchherstel (MutS).

Base-excisieherstel wordt geïnitieerd door DNA-glycosylases die ongepaste basen uit DNA verwijderen.

Het Escherichia coli AlkA-eiwit is een base-excisieherstel-glycosylase die een verscheidenheid aan gealkyleerde basen uit DNA verwijdert.

Humane alkyladenine glycosylase (AAG) en Escherichia coli 3-methyladenine glycosylase (AlkA) zijn base-excisieherstel-glycosylases die een verscheidenheid aan gealkyleerde basen uit DNA herkennen en exciseren.

Alkylatieschade wordt verwijderd door de werking van DNA-glycosylases, die het base-excisieherstelpad initiëren en de sequentie-informatie van het genoom beschermen [3-5]

De alkylbase DNA-glycosylase, AlkA, initieert herstel door het verwijderen van de beschadigde base, terwijl endonuclease V, Endo V, de tweede fosfodiësterbinding 3' van de schade hydrolyseert


Is er een eiwit dat zowel mono-ubiquitinering als poly-ubiquitinering ondergaat?

Answer: Ja, er zijn enkele zeldzame gevallen waarin een eiwit zowel mono-ubiquitineerd als poly-ubiquitineerd kan worden.

De gist G-eiwit alfa-subunit Gpa1 is een zeldzaam voorbeeld van een eiwit dat zowel mono- als poly-ubiquitinering ondergaat.

Expressie van p34 bevordert PTEN poly-ubiquitinering, wat leidt tot afbraak van het PTEN-eiwit, terwijl knockdown van p34 resulteert in PTEN mono-ubiquitinering.

Deze vingers bezitten respectievelijk E3-activiteiten voor mono-ubiquitinering en poly-ubiquitinering, met bindingsmogelijkheden voor ubiquitine-conjugerende enzymen (E2).

In plaats van poly-ubiquitinering en afbraak te bevorderen, tonen wij aan dat Smurf2 in vivo meerdere mono-ubiquitineringen van Smad3 induceert.

Mono-ubiquitinering van CIITA verhoogt dramatisch de transactiviteit, terwijl poly-ubiquitinering leidt tot afbraak van CIITA.

Dit leidt tot een model waarin Lys134 van LDB1 ofwel mono-ubiquitineerd kan worden, wat stabilisatie veroorzaakt, of poly-ubiquitineerd kan worden, wat leidt tot afbraak via het proteasoompad.

Mono-ubiquitinering van CIITA verhoogt de transactiviteit, terwijl poly-ubiquitinering van CIITA leidt tot afbraak.

PS1-ubiquitinering na PI3K-remming wordt weergegeven door meerdere mono-ubiquitineringen, in plaats van poly-ubiquitinering.

Onze observaties ondersteunen een nieuwe functionele relatie tussen parkin en Hsc/Hsp70 en ondersteunen het idee dat parkin een multifunctionele E3 ubiquitine-ligase is die eiwitten kan modificeren door het aanhechten van alternatieve poly-ubiquitin-ketens of door meerdere mono-ubiquitineringen om alternatieve biologische uitkomsten te bereiken.

Onze resultaten geven aan dat Hsp70 CHIP-gemedieerde poly-ubiquitinering van Smad1 faciliteert, terwijl het CHIP-gemedieerde mono-ubiquitinering van Smad1 afzwakt.

Terwijl poly-ubiquitinering eiwitsubstraten richt op proteasomale afbraak, is bekend dat mono-ubiquitinering eiwittransport in het endosomale systeem reguleert en cargo-eiwitten richt op lysosomale afbraak.

Onze resultaten suggereren dat oxidatieve stress niet alleen poly-ubiquitinering, maar ook mono-ubiquitinering van LDH-A induceert, wat mogelijk betrokken is bij de lysosomale afbraak tijdens ontlading.

Wildtype Smad4 is een relatief stabiel eiwit dat mono- of oligo-ubiquitinering ondergaat, een modificatie die niet gekoppeld is aan eiwitafbraak.

Deze gegevens suggereren dat oligo-ubiquitinering de functie van Smad4 positief reguleert, terwijl poly-ubiquitinering voornamelijk voorkomt in instabiele kankermutanten en leidt tot eiwitafbraak.

We vonden dat Ro52 sterk geconjugeerd was met een enkel ubiquitinemolecuul in cellen. Hoewel de biologische relevantie van deze mono-ubiquitinering niet werd vastgesteld, kan de functie van Ro52 worden gewijzigd door de mono-ubiquitinering. We vonden ook dat Ro52 in cellen geconjugeerd was met een poly-ubiquitin-keten (poly-ubiquitinering).


Wat zijn de musculoskeletale manifestaties van het Marfan-syndroom?

Answer: Musculoskeletale manifestaties van het Marfan-syndroom omvatten scoliose, durale ectasie, pectus excavatum en carinatum, arachnodactylie, otto pelvis (protrusio acetabuli), dolichostenomelie en ligamentaire laxiteit.

Musculoskeletale manifestaties omvatten scoliose, durale ectasie, protrusio acetabuli en ligamentaire laxiteit.

Scoliose, pectus excavatum en carinatum, arachnodactylie en acetabulaire protrusie zijn veelvoorkomende musculoskeletale manifestaties.

Twee gevallen worden beschreven waarin protrusio acetabuli een groot probleem was. Otto pelvis moet worden beschouwd als een van de musculoskeletale manifestaties van het Marfan-syndroom.

De volgende musculoskeletale afwijkingen werden gevonden: pectus bij 3 patiënten (11%), pectus en scoliose bij 19 (73%), dolichostenomelie bij 11 (42%) en arachnodactylie bij 21 (80%).

Musculoskeletale clinici moeten zich bewust zijn van de diagnostische kenmerken van het Marfan-syndroom. Patiënten met drie tot vier fysiek zichtbare kenmerken, of twee zeer specifieke kenmerken (bijv. duim- en polsteken, craniofaciale kenmerken, durale ectasie of protrusio), moeten zorgvuldig worden herbeoordeeld en mogelijk worden doorverwezen voor een echocardiogram of een genetisch consult.


Wat is de "Proteomic ruler"?

Answer: Het MS-signaal van histonen kan worden gebruikt als een "proteomic ruler" omdat het evenredig is aan de hoeveelheid DNA in het monster, wat op zijn beurt afhangt van het aantal cellen. Hierdoor voegt onze proteomic ruler-benadering een absolute schaal toe aan de MS-uitslag en maakt het mogelijk om het aantal kopieën van individuele eiwitten per cel te schatten.

Een "proteomic ruler" voor het schatten van eiwitkopieaantallen en concentraties zonder spike-in standaarden.

We tonen aan dat het MS-signaal van histonen kan worden gebruikt als een "proteomic ruler" omdat het evenredig is aan de hoeveelheid DNA in het monster, wat op zijn beurt afhangt van het aantal cellen. Hierdoor voegt onze proteomic ruler-benadering een absolute schaal toe aan de MS-uitslag en maakt het mogelijk om het aantal kopieën van individuele eiwitten per cel te schatten.


Wat is het mechanisme waarmee het door HIV-1 gecodeerde Vif-eiwit virusreplicatie mogelijk maakt?

Answer: Het HIV-1 Vif-eiwit werkt de antivirale activiteit van de APOBEC3-familie tegen door de eiwitten te richten op afbraak via het ubiquitine-proteasoompad. Meer specifiek faciliteert Vif, dat fungeert als een substraatreceptor, de ubiquitinering van APOBEC3-eiwitten door het vormen van een Cullin5-gebaseerd E3 ubiquitine-ligasecomplex, dat APOBEC3-eiwitten richt op snelle proteasomale afbraak.

Een van nature voorkomende Vif-mutant (I107T) verzwakt de anti-APOBEC3G-activiteit en HIV-1-replicatie

Het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) Vif-eiwit werkt de antivirale activiteit van de apolipoproteïne B mRNA-bewerkingsenzym katalytische polypeptide-achtige 3 (APOBEC3) familie van eiwitten tegen door de eiwitten te richten op afbraak via het ubiquitine-proteasoompad

Het gastheereiwit APOBEC3G (A3G) kan HIV-1-replicatie beperken. Het beschermende effect wordt overwonnen door de HIV-1 'viral infectivity factor' (Vif), die A3G richt op proteasomale afbraak

Men denkt dat Vif voornamelijk APOBEC3G overwint via een interactie die APOBEC3G-ubiquitinering medieert en resulteert in de proteasomale afbraak ervan

Vif kan echter ook de translatie van APOBEC3G-mRNA, virion-inkapseling en deaminase-activiteit remmen

Vif werkt de verpakking van twee cellulaire cytidine-deaminases genaamd APOBEC3G (A3G) en A3F tegen via diverse mechanismen, waaronder de rekrutering van een E3 ubiquitine-ligasecomplex en de proteasomale afbraak van A3G/A3F, de remming van A3G-mRNA-translatie of door een direct competitie-mechanisme

Daarnaast lijkt Vif een actieve partner te zijn in de late stappen van virale replicatie door deel te nemen aan virusassemblage en Gag-verwerking, waardoor de laatste fase van virionvorming wordt gereguleerd, met name genomische RNA-dimerisatie, en door het remmen van de initiatie van reverse transcriptie

Humaan apolipoproteïne B mRNA-bewerkingsenzym-katalytische polypeptide-achtige (APOBEC) 3G (A3G) is een antiviraal eiwit dat HIV-1-replicatie blokkeert. De antivirale activiteit van A3G wordt echter overwonnen door het HIV-1-eiwit Vif. Deze remmende functie van Vif houdt verband met zijn vermogen om A3G in het proteasoom af te breken

Polyubiquitinering van APOBEC3G is essentieel voor de afbraak ervan door HIV-1 Vif

Deze gegevens suggereren dat polyubiquitinering van APOBEC3G, en niet die van HIV-1 Vif, cruciaal is voor de afbraak van APOBEC3G

Tijdens co-evolutie met de gastheer ontwikkelde HIV-1 het vermogen om het cellulaire ubiquitine/proteasoom-afbraakpad te kapen om de antivirale activiteit van APOBEC3G (A3G), een gastheercytidine-deaminase die HIV-1-replicatie kan blokkeren, tegen te gaan. Het uitschakelen van A3G-functie omvat het HIV-1 Vif-eiwit, dat A3G bindt en fungeert als adaptermolecuul om A3G te rekruteren naar een Cullin5-gebaseerd E3 ubiquitine-ligasecomplex

HIV-1 werkt APOBEC3-eiwitten tegen door het coderen van het virale eiwit Vif, dat verschillende domeinen bevat die specifiek met deze APOBEC3-eiwitten interageren om hun proteasomale afbraak te verzekeren, waardoor virusreplicatie kan doorgaan


Welke eiwitten zijn de verschillende isoformen van de p38 MAP kinase?

Answer: De p38 Mitogen-Activated Protein (MAP) kinase, een serine/threonine kinase, is een van de best gekarakteriseerde kinasen in het ontstekingsproces. Er zijn vier isoformen van het enzym (p38alpha, p38beta, p38gamma en p38delta), die verschillen in weefselverdeling, regulatie van kinase-activatie en daaropvolgende fosforylering van downstream substraten. Van de vier geïdentificeerde p38 isoformen (p38α, p38β, p38γ en p38δ) is de α-vorm het meest uitgebreid bestudeerd.

De p38 Mitogen-Activated Protein (MAP) kinase, een serine/threonine kinase, is een van de best gekarakteriseerde kinasen in het ontstekingsproces. Van de vier geïdentificeerde p38 isoformen (p38α, p38β, p38γ en p38δ) is de α-vorm het meest uitgebreid bestudeerd en speelt een centrale rol in de biosynthese van de pro-inflammatoire cytokines, namelijk IL-1β en TNF-α, op translatie- en transcriptieniveau.

De p38 mitogen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) is een van de kinase routes die de productie van IL-1β en TNFα reguleren. Belangrijk is dat kleine molecuulremmers van de p38 MAPK-familie zijn ontwikkeld en effectief zijn in het blokkeren van de productie van IL-1β en TNFα. De p38 familie bestaat uit ten minste vier isoformen (p38α, β, γ, δ) die gecodeerd worden door aparte genen.

Het definiëren van de rollen van de verschillende p38 familieleden, specifiek p38alpha en p38beta, in deze processen is moeilijk geweest.

Het afwijkende effect van de p38 remmer op IL-1alpha inductie van MMP-3 en fosforylering van p38 delta/gamma suggereert complexe interacties tussen p38 MAP kinase isoformen en hun differentiële gebruik door TNFalpha en IL-1alpha in TM.

Menselijke en varkens TM-cellen drukken p38 alpha, beta, delta en gamma isoformen uit, die migreren samen met banden van specifieke fosforylering.

De mitogen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) p38 is een Ser/Thr kinase, oorspronkelijk geïsoleerd uit lipopolysaccharide-gestimuleerde monocyten. Er zijn vier isoformen van het enzym (p38alpha, p38beta, p38gamma en p38delta), die verschillen in weefselverdeling, regulatie van kinase-activatie en daaropvolgende fosforylering van downstream substraten.

We rapporteren de moleculaire klonering van een nieuw isoform van p38 MAP kinase, p38 beta 2.

De p38 MAP kinase kinase MKK6 is geïdentificeerd als een gemeenschappelijke activator van p38 alpha, p38 beta 2 en p38 gamma MAP kinase isoformen, terwijl MKK3 alleen p38 alpha en p38 gamma MAP kinase isoformen activeert.

vier geïdentificeerde p38 isoformen (p38α, p38β, p38γ en p38δ),

De zoogdierlijke p38 mitogen-geactiveerde proteïnekinasen (MAPKs) familie bestaat uit vier leden (p38α, p38β, p38γ en p38δ), die zeer vergelijkbaar zijn in aminozuursequentie maar verschillen in hun expressiepatronen.

Vier p38 isoformen (p38alpha, p38beta, p38gamma en p38delta) bestaan in zoogdiercellen, waarbij p38alpha en p38gamma de meest abundant tot expressie komende isoformen zijn in volwassen skeletspier.

Van de vier geïdentificeerde p38 isoformen (p38α, p38β, p38γ en p38δ) is de α-vorm het meest uitgebreid bestudeerd en speelt een centrale rol in de biosynthese van de pro-inflammatoire cytokines i

De p38 mitogen-geactiveerde proteïnekinasen worden geactiveerd als reactie op verschillende extracellulaire signalen in eukaryote cellen en spelen een cruciale rol in de cellulaire respons op deze signalen. De vier zoogdier isoformen (p38alpha, p38beta, p38gamma en p38delta) worden samen tot expressie gebracht en samen geactiveerd in dezelfde cellen.

p38 MAPK isoformen worden steeds belangrijker voor diverse cellulaire functies. De fysiologische functies van p38α en -β zijn nu goed gedocumenteerd in tegenstelling tot -γ en -δ die relatief onderbestudeerd en slecht gedefinieerd zijn.

Van de vier tot nu toe bekende p38 isoformen zijn er twee (p38alpha en p38beta) geïdentificeerd als doelwitten voor cytokine-suppressieve ontstekingsremmende geneesmiddelen.

de bijdrage van elk van de vier p38 isoformen (gecodeerd door verschillende genen) aan de inductie van senescentie is onduidelijk. In de huidige studie toonden we aan dat p38alpha en p38gamma, maar niet p38beta, een essentiële rol spelen in oncogene ras-geïnduceerde senescentie.

Betrokkenheid van de p38 mitogen-geactiveerde proteïnekinase alpha, beta en gamma isoformen bij myogene differentiatie.

we toonden hier aan dat p38alpha, beta en gamma met verschillende expressiepatronen tot expressie komen tijdens differentiatie.

De p38 familie van kinasen is een subgroep van de mitogen-geactiveerde proteïnekinase familie. Het bestaat uit vier isoformen en is betrokken bij kritieke biologische processen evenals bij ontstekingsziekten.

p38alpha en -beta2 worden ubiquitair tot expressie gebracht, terwijl p38gamma en -delta een meer beperkte expressie lijken te hebben.


Zijn pseudogenen verrijkt met housekeeping-eiwitfamilies?

Answer: Ja, housekeeping-families hebben de neiging verrijkt te zijn met een groot aantal pseudogenen.

housekeeping-families hebben de neiging verrijkt te zijn met een groot aantal pseudogenen


Wat is het mechanisme van cementogenese bij pulparegeneratie?

Answer: De tandzak (DF) bestaat uit voorlopercellen die aanleiding geven tot het cementum, het parodontaal ligament en het alveolaire bot. Tandzakcellen hechten zich aan de epitheliale wortelschede van Hertwig (HERS), en pulpcellen in het cementum bevorderen cementogenese. De temporospatiale regulatie van Wnt/ß-catenine signalering speelt een cruciale rol bij de differentiatie van odontoblasten en cementoblasten.

Nieuwe vitale weefsels kunnen worden geregenereerd in permanente hoektanden na pulpectomie en vergroting van het apicale foramen

Het verlies van de tandpulpa kan tanden verzwakken, waardoor ze vatbaar worden voor herinfectie, breuk en daaropvolgend tandverlies. Daarom wordt regeneratie van de pulpa beschouwd als een ideale behandeling om tanden te behouden.

Constitutieve stabilisatie van ß-catenine in het tandmesenchym leidt tot overmatige vorming van dentine en cementum

Wnt/ß-catenine signalering speelt een belangrijke rol in morfogenese en cellulaire differentiatie tijdens de ontwikkeling. Essentiële rollen van Wnt/ß-catenine signalering in tandmorfogenese zijn goed bekend

Onze resultaten geven aan dat persistente stabilisatie van ß-catenine in het tandmesenchym leidt tot voortijdige differentiatie van odontoblasten en differentiatie van cementoblasten, en induceert overmatige vorming van dentine en cementum in vivo. Deze resultaten suggereren dat temporospatiale regulatie van Wnt/ß-catenine signalering cruciale rollen speelt in de differentiatie van odontoblasten en cementoblasten, en dat remming van Wnt/ß-catenine signalering belangrijk kan zijn voor de vorming van dentine en cementum tijdens tandontwikkeling

Lokale modulatie van Wnt/ß-catenine signalering heeft therapeutisch potentieel om de regeneratie van dentine en parodontium te verbeteren

Het is bekend dat de tandzak (DF) bestaat uit voorlopercellen die aanleiding geven tot het cementum, het parodontaal ligament en het alveolaire bot

maar er is weinig informatie beschikbaar over de regulatie van differentiatie van DF-cellen in ofwel cementogene of osteogene cellijnen voor de regeneratie van ziek parodontaal weefsel. Hier onderzochten we de rollen van DF, Hertwig's epitheliale wortelschede (HERS), en pulpcellen in het cementum

Deze resultaten suggereren dat het gecombineerde gebruik van DF, HERS en pulpcellen de differentiatie van DF-cellen in cementoblasten en/of osteoblasten in vivo kan sturen, waardoor een nieuwe strategie wordt geboden voor het succesvol herstel en de regeneratie van ziek parodontaal weefsel

HERS-cellen speelden een rol bij de inductie en rijping van cementum-achtige weefsels gevormd door DF-cellen

implantaten van DF-cellen in aanwezigheid van pulpcellen leidden tot de vorming van botachtig weefsel

Interessant is dat in aanwezigheid van zowel HERS- als pulpcellen, DF-cellen zowel cementum-achtige als botachtige weefsels vormden. We toonden aan dat terwijl HERS-cellen in staat zijn om DF-celdifferentiatie naar cementoblasten te induceren en cementumvorming te bevorderen, pulpcellen de differentiatie van DF-cellen naar osteoblasten kunnen sturen en de vorming van alveolair bot kunnen versterken

Het parodontaal ligament (PDL) en cementumcomplex en dentine-pulpa complex zijn weefselmatig geconstrueerd met behulp van menselijke tandpulpa stamcellen en PDL stamcellen

Histologische, immunohistochemische en scanning elektronenmicroscopie onderzoeken toonden aan dat bio-geengineerd dentine cementogenese en PDL-vorming kan induceren, en PDL condenseert en loodrecht geordend is op het dentineoppervlak via een laag cementum-achtig weefsel.


Wat zijn de gerapporteerde bijwerkingen van gabapentine gebruikt bij kinderen?

Answer: Beperkte literatuurgegevens suggereren dat gabapentine een uitslag kan veroorzaken die ernstig genoeg is om stopzetting te vereisen bij een klein percentage van de kinderen. In een grote enquête onder alle leeftijdsgroepen: de meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid, flauwvallen, ataxie, nystagmus, tremor en hoofdpijn, vermoeidheid. Hun incidentie was echter laag en de intensiteit mild. In een pediatrische groep werden alleen slaperigheid en duizeligheid gerapporteerd bij 2 van de 33 patiënten. Gedragsbijwerkingen komen vaker voor bij kinderen met een verstandelijke beperking en aandachtstekort, erger bij <10 jaar: hyperactiviteit, ongehoorzaamheid, prikkelbaarheid, agitatie, agressie, explosieve uitbarstingen, oppositioneel gedrag, wat vaak stopzetting van de medicatie rechtvaardigt.

Het doel van onze studie was om onze ervaring met het gebruik van gabapentine voor de behandeling van slapeloosheid bij kinderen te beoordelen. We identificeerden 23 kinderen,

Bijwerkingen werden opgemerkt bij 6 kinderen.

Om de effectiviteit van gabapentine als aanvullende therapie te bepalen bij kinderen met een overactieve blaas (OAB)

Gegevens werden geanalyseerd bij 30 patiënten omdat de behandeling bij 1 werd stopgezet vanwege bijwerkingen.

Gabapentine geeft matige resultaten bij kinderen met OAB die resistent zijn tegen conventionele anticholinergica. Over het algemeen wordt het medicijn goed verdragen met minder bijwerkingen.

Om een kind te beschrijven dat een huidreactie ontwikkelde tijdens gabapentine-therapie en te bespreken hoe we de waarschijnlijkheid van een bijwerking evalueerden

In tegenstelling tot andere antiepileptica worden huidreacties op gabapentine als zeldzaam beschouwd. Bij volwassenen varieert de gerapporteerde prevalentie van uitslag mogelijk gerelateerd aan gabapentine van 1% tot 10%. Een postmarketing surveillance studie meldde gabapentine-behandelingsfalen als gevolg van uitslag bij 0,4% van 3000 patiënten. De productbijsluiter vermeldt geen uitslag bij kinderen.

Deze casus en beperkte literatuurgegevens suggereren dat gabapentine een uitslag kan veroorzaken die ernstig genoeg is om stopzetting te vereisen bij een klein percentage van de kinderen. Verder onderzoek is nodig om de werkelijke incidentie en ernst van gabapentine-gerelateerde uitslag in deze populatie te bepalen.

Vijf patiënten behandeld in de Kinderziekenhuis Pijnbestrijdingsdienst voor onhandelbare neuropathische pijn werden opgenomen in gabapentinebehandeling

We merkten een snelle verbetering op, binnen 1 week, van de VAS-scores van onze patiënten (van 9 of 10 naar 4 of 3) met minimale bijwerkingen

De dossiers van alle kinderen die gabapentine kregen voor aanvallen werden herzien.

Slechts 8 kinderen (7%) rapporteerden bijwerkingen en het medicijn werd bij twee gestopt.

Een postmarketing surveillance studie van gabapentine als aanvullende therapie voor 3.100 patiënten in Engeland.

De cohort bestond uit 3.100 patiënten, waarvan 136 (4%) kinderen waren.

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen tijdens de eerste maand van behandeling, slaperigheid/sedering, duizeligheid en malaise/vermoeidheid, waren ook de meest voorkomende redenen voor het stoppen met GBP en werden gerapporteerd als vermoedelijke bijwerkingen (ADRs)

Neurologisch gerelateerde gebeurtenissen waren de meest frequent gerapporteerde bijwerkingen. Ze waren ook de meest voorkomende redenen voor het stoppen van de behandeling en werden gerapporteerd als vermoedelijke ADRs.

We hebben de rapporten in de literatuur over de veiligheid, bijwerkingen en tolerantie van GBP als behandeling, gebruikt als monotherapie of in combinatie met andere geneesmiddelen, bij epilepsie bij patiënten van alle leeftijden, inclusief kinderen, volwassenen en ouderen, herzien.

GBP is een goed verdragen medicijn wanneer het als monotherapie of in combinatie met andere antiepileptica wordt gebruikt. De meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid, flauwvallen, ataxie, nystagmus, tremor en hoofdpijn. Hun incidentie was echter laag en de intensiteit mild. Er was geen duidelijk verband tussen de gegeven dosis en het optreden van bijwerkingen, behalve voor flauwvallen en slaperigheid.

GBP is een medicijn zonder ongewenste bijwerkingen. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel is uitstekend voor de behandeling van eenvoudige en complexe partiële aanvallen, met of zonder generalisatie, bij epileptische patiënten van alle leeftijden.

Twee studies werden uitgevoerd om de farmacokinetiek van een enkele dosis gabapentine te bepalen bij gezonde proefpersonen van 1 maand tot 12 jaar en om de dosisselectie te begeleiden in veiligheid- en effectiviteitsstudies bij pediatrische patiënten.

Enkele doses gabapentine werden goed verdragen door gezonde pediatrische proefpersonen.

De effectiviteit en veiligheid van gabapentine als aanvullende therapie voor refractaire partiële aanvallen bij 237 kinderen van 3 tot 12 jaar werden geëvalueerd over een periode van 6 maanden.

Dertien patiënten (5%) stopten tijdens de 6 maanden vanwege bijwerkingen.

Mannelijke of vrouwelijke patiënten, minstens 12 jaar oud, met een recente geschiedenis van partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie, werden gerandomiseerd om gabapentine te ontvangen.

Van de vier meest voorkomende bijwerkingen (slaperigheid, duizeligheid, ataxie, vermoeidheid) kwam alleen duizeligheid vaker voor in de niet-getitreerde (snelle start) groep dan in de getitreerde (langzame start) groep.

Zesentwintig kinderen met een verstandelijke beperking en zes normale kinderen, allen met refractaire partiële aanvallen, kregen open-label gabapentine (bereik = 10-50 mg/kg/dag; gemiddeld = 26,7 mg/kg/dag) als aanvullende medicatie bij hun antiepileptische regime.

In de huidige patiëntengroep hadden patiënten jonger dan 10 jaar, allen met een verstandelijke beperking, meer kans op bijwerkingen dan degenen ouder dan 10 jaar. Waargenomen bijwerkingen, die over het algemeen mild waren, traden op bij patiënten met een baseline verstandelijke beperking, aandachtstekortstoornis en gedragsproblemen. Gedragsbijwerkingen leidden slechts bij drie patiënten tot stopzetting van de medicatie. De ernst van de verstandelijke beperking (mild versus matig of ernstig) beïnvloedde de mate van respons of het optreden van bijwerkingen niet.

Kinderen met een verstandelijke beperking die ook jonger zijn dan 10 jaar en een baseline aandachtstekort hebben, lijken echter een hoger risico op gedragsbijwerkingen te hebben.

Effectiviteit en veiligheid van gabapentine monotherapie werden geëvalueerd bij 33 kinderen met pas gediagnosticeerde absence-epilepsie.

Slaperigheid en duizeligheid waren de enige bijwerkingen die door ten minste twee patiënten tijdens gabapentinebehandeling werden gerapporteerd. Er werden geen klinisch belangrijke veranderingen in laboratoriumonderzoeken of andere veiligheidsparameters waargenomen.

Tweeëndertig kinderen met refractaire partiële epilepsie kregen open-label gabapentine als aanvullende medicatie bij hun antiepileptische regime.

De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen waren gedragsproblemen. Deze bestonden uit hyperactiviteit, prikkelbaarheid en agitatie die optraden bij patiënten met een baseline verstandelijke beperking met aandachtstekort.

We rapporteren 2 kinderen die GBP kregen voor onhandelbare aanvallen en die ondraaglijk agressief gedrag ontwikkelden, wat dosisverlaging of stopzetting van het medicijn vereiste. Gedragsveranderingen moeten worden erkend als mogelijke bijwerking van GBP, vooral bij verstandelijk beperkte kinderen.

We rapporteren 7 kinderen die gabapentine (GBP) als aanvullende medicatie kregen en vervolgens gedragsbijwerkingen ontwikkelden. Deze gedragsveranderingen bestonden uit intensivering van baseline-gedragingen evenals nieuwe gedragsproblemen. Gedragingen die ouders het meest storend vonden waren driftbuien, agressie naar anderen, hyperactiviteit en ongehoorzaamheid. Alle gedragsveranderingen waren omkeerbaar en werden beheerd door dosisverlaging of stopzetting van GBP. Alle kinderen hadden baseline aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit en ontwikkelingsachterstanden.

We beschreven 3 leerbeperkte kinderen, 1 van 7 en 2 van 10 jaar, met onhandelbare partiële aanvallen die ernstige gedragsproblemen ontwikkelden tijdens het gebruik van bescheiden doses GBP. De kinderen werden hyperactief en hadden explosieve uitbarstingen bestaande uit agressief en oppositioneel gedrag. De gedragsproblemen waren ernstig genoeg om stopzetting van GBP te vereisen ondanks matige verbetering van de aanvalcontrole.


Wat is het effect van ranolazine bij diastolisch hartfalen?

Answer: Gegevens uit in vitro- en dierstudies geven aan dat ranolazine de diastolische functie verbetert door het remmen van de late natriumstroom. Ranolazine is een innovatief anti-ischemisch en anti-angineus middel dat de natriumafhankelijke calciumoverbelasting vermindert, wat de diastolische toon en zuurstofverwerking tijdens myocardiale ischemie verbetert. Bovendien verbetert ranolazine de diastolische hartfunctie door modulatie van de calciumgevoeligheid van myofilamenten.

Gegevens uit in vitro- en dierstudies geven aan dat ranolazine de diastolische functie verbetert door het remmen van de late natriumstroom.

Ranolazine is een innovatief anti-ischemisch en anti-angineus middel dat de late natriumstroom remt, waardoor de natriumafhankelijke calciumoverbelasting wordt verminderd, wat de diastolische toon en zuurstofverwerking tijdens myocardiale ischemie verbetert. Daarnaast lijkt ranolazine gunstige effecten te hebben op de diastolische hartfunctie.

Ranolazine verbetert de diastolische hartfunctie door modulatie van de calciumgevoeligheid van myofilamenten.

Diastolische disfunctie kan worden omgekeerd door ranolazine, waarschijnlijk als gevolg van een direct effect op myofilamenten, wat aangeeft dat cardiale oxidatieve stress diastolische disfunctie kan veroorzaken door het contractiele apparaat te veranderen.

Ranolazine (10 microM) verminderde significant de door PC geïnduceerde toename van LVEDP met 72 +/- 6% (n = 6, p < 0,001), verminderde de stijfheid van de linker ventrikelwand en verminderde de door PC geïnduceerde toename van CPP met 53 +/- 10% (n = 6-7, p < 0,05).

Ranolazine, een specifieke remmer van late INa, vermindert de natriuminflux en verbetert daardoor de verstoorde natrium- en calciumhomeostase.

Nieuwe klinische en experimentele studies wijzen zelfs op potentiële anti-aritmische effecten, gunstige effecten bij diastolisch hartfalen en onder hyperglykemische omstandigheden.


Werk de potentiële werkzaamheid van gemcitabine uit voor de behandeling van terugkerende, platinumresistente epitheliale eierstokkanker.

Answer: Gemcitabine is een nieuw middel dat consistente activiteit heeft getoond als monotherapie bij de behandeling van platinumresistente eierstokkanker en een gunstig toxiciteitsprofiel. Vanwege de klinische en preklinische synergisme met platinumanalogen is gemcitabine gecombineerd met carboplatin als een overtuigende benadering bij de behandeling van platinumgevoelige terugkerende eierstokkankerpatiënten. Gemcitabine en langdurige orale etoposide hebben reproduceerbare activiteit als monotherapie getoond bij patiënten met platinum/paclitaxel-resistente eierstokkanker. De combinatie van carboplatin en gemcitabine resulteerde in significant hogere responspercentages en verbeterde progressievrije overleving vergeleken met carboplatin alleen. Een tweewekelijkse toediening van gemcitabine gecombineerd met PLD is een actief en veilig chemotherapieschema met acceptabele en gemakkelijk beheersbare toxiciteiten bij vrouwen met terugkerende platinumresistente eierstokkanker. Pertuzumab kan de activiteit van gemcitabine voor de behandeling van platinumresistente eierstokkanker verhogen. Het schema van gemcitabine gecombineerd met ifosfamide en antracycline is haalbaar, verdraagbaar en effectief bij patiënten met terugkerende platinumresistente/refractaire epitheliale eierstokkanker. Gemcitabine plus endostar verbeterde significant de prognose bij patiënten met platinumresistente terugkerende eierstokkanker, vooral bij degenen met maligne effusie. Hoewel de endostar-cohort ook de mediane OS met 2,1 maanden verbeterde, was er in dit geval geen statistisch significant verschil vergeleken met de gemcitabine-monotherapie cohort.

Gemcitabine en carboplatin tonen matige toxiciteit met vergelijkbare werkzaamheid bij zowel platinumgevoelige als platinumresistente epitheliale eierstokkanker, wat suggereert dat gemcitabine platinumresistentie kan omkeren.

De combinatie van gemcitabine en carboplatin toont vergelijkbare werkzaamheid bij de behandeling van platinumresistente en platinumgevoelige terugkerende epitheliale eierstokkankerpatiënten.

Gemcitabine-oxaliplatin (GEMOX) als salvage-behandeling bij voorbehandelde patiënten met epitheliale eierstokkanker.

GEMOX toonde bemoedigende activiteit en beheersbare toxiciteit. Onder omstandigheden die snelle ziektecontrole vereisen, kan dit combinatieschema een bijzonder haalbare optie bieden, vooral bij zwaar voorbehandelde patiënten.

Salvage-therapie met gemcitabine plus endostar verbetert significant de progressievrije overleving (PFS) bij platinumresistente terugkerende epitheliale eierstokkanker.

Gemcitabine plus endostar verbeterde significant de prognose bij patiënten met platinumresistente terugkerende eierstokkanker, vooral bij degenen met maligne effusie.

Hoewel de endostar-cohort ook de mediane OS met 2,1 maanden verbeterde, was er in dit geval geen statistisch significant verschil vergeleken met de gemcitabine-monotherapie cohort.

Gemcitabine-gebaseerde combinatiechemotherapie, een nieuw salvage-regime voor terugkerende platinumresistente epitheliale eierstokkanker.

De combinatie van gemcitabine en carboplatin is nu goedgekeurd voor patiënten met platinumgevoelige terugkerende eierstokkanker.

Klinische activiteit van gemcitabine plus pertuzumab bij platinumresistente eierstokkanker.

Pertuzumab kan de activiteit van gemcitabine voor de behandeling van platinumresistente eierstokkanker verhogen.

De combinatie van gemcitabine en PLD is een effectieve en verdraagbare behandelingsoptie, met een ziektecontrolepercentage van 74,3% bij patiënten met platinumresistente/refractaire eierstokkanker.

Zowel gemcitabine als pegyleerde liposomale doxorubicine (PLD) zijn antineoplastische geneesmiddelen met klinische activiteit bij patiënten met platinumresistente eierstokkanker.

Een tweewekelijkse toediening van gemcitabine gecombineerd met PLD is een actief en veilig chemotherapieschema met acceptabele en gemakkelijk beheersbare toxiciteiten bij vrouwen met terugkerende platinumresistente eierstokkanker.

De combinatie van carboplatin en gemcitabine resulteerde in significant hogere responspercentages en verbeterde progressievrije overleving vergeleken met carboplatin alleen.

Gemcitabine is een nieuw middel dat consistente activiteit heeft getoond als monotherapie bij de behandeling van platinumresistente eierstokkanker en een gunstig toxiciteitsprofiel.

Vanwege de klinische en preklinische synergisme met platinumanalogen is gemcitabine gecombineerd met carboplatin als een overtuigende benadering bij de behandeling van platinumgevoelige terugkerende eierstokkankerpatiënten.

Gemcitabine is een nieuw antimetaboliet geselecteerd voor klinische proeven op basis van zijn activiteit in preklinische studies. Met responspercentages variërend van 11% tot 22% als monotherapie bij resistente of platinumrefractaire ziekten, is snel aangetoond dat gemcitabine een actief middel is bij de behandeling van patiënten met refractaire terugkerende eierstokkanker.

Gemcitabine en langdurige orale etoposide hebben reproduceerbare activiteit als monotherapie getoond bij patiënten met platinum/paclitaxel-resistente eierstokkanker.

Gemcitabine gecombineerd met platinumchemotherapie lijkt een effectieve en goed verdraagbare behandeling voor terugkerende epitheliale eierstokkanker, inclusief platinumresistente of -refractaire ziekten.

[Gemcitabine-gebaseerde combinatiechemotherapie, een nieuw salvage-regime voor terugkerende platinumresistente epitheliale eierstokkanker].

Werkzaamheid en toxiciteit van gemcitabine en pegyleerde liposomale doxorubicine bij terugkerende platinumresistente/refractaire epitheliale eierstokkanker.

Evaluatie van de werkzaamheid en toxiciteiten van gemcitabine gecombineerd met ifosfamide en antracycline chemotherapie voor terugkerende platinumresistente ovarium epitheliale kanker.

Een pilotstudie die de werkzaamheid en toxiciteit van tweewekelijkse gemcitabine en pegyleerde liposomale doxorubicine evalueert bij terugkerende platinumresistente epitheliale eierstokkanker.

CONCLUSIE: Het schema van gemcitabine gecombineerd met ifosfamide en antracycline is haalbaar, verdraagbaar en effectief bij patiënten met terugkerende platinumresistente/refractaire epitheliale eierstokkanker.

Gemcitabine gecombineerd met oxaliplatin (GEMOX) als salvage-behandeling bij oudere patiënten met gevorderde eierstokkanker die refractair of resistent zijn tegen platinum: een ervaring van één instelling.


Hoe vertoont de Foxa-transcriptiefactor zijn pioniersfunctie?

Answer: Het conceptuele kader van het werkingsmechanisme van de FoxA-eiwitten is dat deze 'pioniersfactoren' chromatine kunnen binden vóór andere transcriptiefactoren. Het Fox DNA-bindingsdomein lijkt structureel op linkerhistonen en bindt stabiel aan nucleosomen. FoxA induceert lokale DNA-demethylering, destabilisatie van nucleosomen en bindt aan mitotische chromosomen. Wanneer geassocieerd met mitotisch chromatine, kan FoxA actieve genen 'bookmarken' en hun heractivatie in postmitotische cellen verzekeren (epigenetisch geheugen). Ongeveer een derde van de door FoxA gebonden plaatsen bevindt zich nabij stille genen, inclusief genen zonder detecteerbare RNA-polymerase II. De 'pioniers'-kenmerken van FoxA-factoren omvatten verschillende chromatine-bindingsparameters die ook bij linkerhistonen worden gezien en onderscheiden de factoren wat betreft hun regulerende en mechanistische functies.

Overeenkomsten tussen het Epstein-Barr Virus (EBV) nucleaire eiwit EBNA1 en de pionier-transcriptiefactor FoxA: Is EBNA1 een 'bookmarking' oncoproteïne dat het epigenotype van de gastheercel verandert?

In dit overzicht richten we ons echter op de epigenetische veranderingen die door EBNA1 worden veroorzaakt door een parallel te trekken tussen EBNA1 en de FoxA-familie van pionier-transcriptiefactoren.

Zowel EBNA1 als FoxA induceren lokale DNA-demethylering, destabilisatie van nucleosomen en binden aan mitotische chromosomen.

Bovendien kunnen EBNA1 en FoxA, wanneer geassocieerd met mitotisch chromatine, actieve genen 'bookmarken' en hun heractivatie in postmitotische cellen verzekeren (epigenetisch geheugen).

Ongeveer een derde van de door FoxA gebonden plaatsen bevindt zich nabij stille genen, inclusief genen zonder detecteerbare RNA-polymerase II.

We vonden een dergelijk doelwit op een cryptische 'schaduw'-enhancer 7 kilobasen (kb) stroomafwaarts van het Cdx2-gen, waar Rfx1 de transcriptieactivatie door FoxA beperkt.

Nucleaire mobiliteit en binding aan mitotische chromosomen: overeenkomsten tussen pionier-transcriptiefactor FoxA en linkerhistoon H1.

De resultaten geven aan dat de 'pioniers'-kenmerken van FoxA-factoren verschillende chromatine-bindingsparameters omvatten die ook bij linkerhistonen worden gezien en die de factoren onderscheiden wat betreft hun regulerende en mechanistische functies.

Deze ontdekkingen volgden op de vaststelling van het conceptuele kader van het werkingsmechanisme van de FoxA-eiwitten als 'pioniersfactoren' die chromatine kunnen binden vóór andere transcriptiefactoren.

Het doel van deze review is om kritisch de literatuur te onderzoeken over drie zeer krachtige transcriptie-activatoren: het herpesvirus-eiwit VP16; de hoofdregelaar van skeletspierdifferentiatie, MyoD; en de 'pionier'-factor voor hepatogenese, FoxA.

Nucleosoom-bindingsaffiniteit als primaire bepalende factor van de nucleaire mobiliteit van de pionier-transcriptiefactor FoxA.

We vinden dat een tragere nucleaire mobiliteit correleert met een hoge niet-specifieke nucleosoombinding, en puntmutaties die niet-specifieke binding verstoren verhogen de nucleaire mobiliteit aanzienlijk. De onderscheidende nucleaire mobiliteit van FoxA is consistent met zijn pioniersactiviteit in chromatine.

Het Fox DNA-bindingsdomein lijkt structureel op linkerhistonen en bindt stabiel aan nucleosomen.

Inzicht in de unieke moleculaire basis van Foxa-functie is verkregen uit recente genetische en genomische gegevens, die de Foxa-eiwitten identificeren als 'pioniersfactoren' waarvan de binding aan promotoren en enhancers toegang tot chromatine mogelijk maakt voor andere weefselspecifieke transcriptiefactoren.

FOXO-eiwitten vormen een hybride subklasse met dubbele rollen als pioniersfactoren en transcriptiefactoren. Een subset van FOX-eiwitten interageert met gecondenseerd mitotisch chromatine en kan functioneren als 'bookmarking'-agenten om transcriptiecompetentie op specifieke genomische locaties te behouden.

Er bestaat een hiërarchie waarbij transcriptiefactoren hun doelplaatsen in chromatine kunnen binden, waarbij een subset van factoren transcriptioneel stil, nucleosomaal DNA kan binden, terwijl de meeste factoren dat niet kunnen, en deze hiërarchie wordt ten minste gedeeltelijk weerspiegeld in de ontwikkelingsfunctie van de factoren.


Wat zijn de 3 basale transcriptiefactoren die gebruikt zijn voor de directe herprogrammering van fibroblasten naar cardiomyocyten of cardiomyocyt-achtige cellen?

Answer: Directe herprogrammering van menselijke cardiale fibroblasten (HCF's) naar cardiomyocyten kan groot potentieel hebben voor dit doel. We ontdekten dat functionele cardiomyocyten direct geïnduceerd kunnen worden uit fibroblasten door een combinatie van drie cardiale transcriptiefactoren, Gata4, Mef2c en Tbx5, in vitro en in vivo.

Directe herprogrammering van menselijke cardiale fibroblasten (HCF's) naar cardiomyocyten kan groot potentieel hebben voor dit doel. We rapporteerden eerder dat geïnduceerde cardiomyocyt-achtige cellen (iCM's) direct gegenereerd kunnen worden uit muis cardiale fibroblasten in vitro en in vivo door transductie van drie transcriptiefactoren: Gata4, Mef2c en Tbx5, gezamenlijk aangeduid als GMT.

Cardiale fibroblasten kunnen worden hergeprogrammeerd tot cardiomyocyt-achtige cellen door introductie van drie transcriptiefactoren: Gata4, Mef2c en Tbx5 (gezamenlijk hier aangeduid als GMT).

Hier beschrijven we een gedetailleerd stapsgewijs protocol voor in vitro cardiale herprogrammering met behulp van retrovirussen die GMT coderen.

Overexpressie van transcriptiefactoren MYOCD en SRF alleen of in combinatie met Mesp1 en SMARCD3 versterkte het basale maar noodzakelijke cardio-inducerende effect van de eerder gerapporteerde GATA4, TBX5 en MEF2C.

Met calciumactiviteit als onze primaire uitkomstmaat vergeleken we verschillende gepubliceerde combinaties van transcriptiefactoren samen met nieuwe combinaties in muis embryonale fibroblasten. De meest effectieve combinatie bestond uit Hand2, Nkx2.5, Gata4, Mef2c en Tbx5 (HNGMT). Deze combinatie is >50 keer efficiënter dan GMT alleen en produceert iCM's met cardiomyocytmarker-expressie, robuuste calciumoscillaties en spontane contracties die wekenlang aanhouden na inactivatie van de herprogrammeringsfactoren.

Hier tonen we aan dat vier menselijke cardiale transcriptiefactoren, waaronder GATA binding protein 4, Hand2, T-box5 en myocardin, en twee microRNA's, miR-1 en miR-133, cardiale markerexpressie activeerden in neonatale en volwassen menselijke fibroblasten.

We ontdekten dat functionele cardiomyocyten direct geïnduceerd kunnen worden uit fibroblasten door een combinatie van drie cardiale transcriptiefactoren, Gata4, Mef2c en Tbx5, in vitro en in vivo.

Om de efficiëntie van directe fibroblast-herprogrammering via virale overexpressie van GATA4, Mef2c en Tbx5 (GMT) te beoordelen.

Bovendien resulteerde transplantatie van GMT-geïnfecteerde CF's in beschadigde muizenharten in verminderde celoverleving met minimale inductie van cardiomyocytgenen.

Hier, om een combinatie van cardiale transcriptiefactoren te identificeren die de herprogrammering van muisfibroblasten naar cardiomyocyten vergemakkelijkt, hebben we alle tripletcombinaties van 10 kandidaatfactoren direct gescreend met een Q-PCR assay die inductie van meerdere cardiale-specifieke genen rapporteert. Via deze screeningsmethode werd de combinatie van Tbx5, Mef2c en Myocd geïdentificeerd die een breder spectrum van cardiale genen opreguleert vergeleken met de combinatie van Tbx5, Mef2c en Gata4, die recentelijk werd aangetoond fibroblasten te herprogrammeren tot cardiomyocyten.

We rapporteerden eerder dat cardiale fibroblasten, die 50% van de cellen in het zoogdierhart vertegenwoordigen, direct hergeprogrammeerd kunnen worden tot volwassen cardiomyocyt-achtige cellen in vitro door toevoeging van Gata4, Mef2c en Tbx5 (GMT).

Hier rapporteren we dat een combinatie van drie ontwikkelings-transcriptiefactoren (namelijk Gata4, Mef2c en Tbx5) postnatale cardiale of dermale fibroblasten snel en efficiënt direct herprogrammeert tot gedifferentieerde cardiomyocyt-achtige cellen. Geïnduceerde cardiomyocyten uitdrukten cardiale-specifieke markers, hadden een globaal genexpressieprofiel vergelijkbaar met cardiomyocyten en trokken spontaan samen.

Recentelijk toonden we aan dat herprogrammering van cardiale fibroblasten naar cardiomyocyt-achtige cellen in vivo na coronaire arterie-ligatie met drie cardiale transcriptiefactoren (Gata4/Mef2c/Tbx5) een alternatieve benadering biedt om hartspier te regenereren.

De groep van Srivastava rapporteerde de eerste directe herprogrammering van muisfibroblastcellen naar mesodermale lijncellen (cardiomyocyten) met de geforceerde expressie van drie cardiale transcriptiefactoren: Gata4, Mef2c en Tbx5.


Wat is de naam van de remmer van Bruton's tyrosine kinase die kan worden gebruikt voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie?

Answer: Ibrutinib is de covalente remmer van Bruton's tyrosine kinase die kan worden gebruikt voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Ibrutinib heeft zeer bemoedigende resultaten laten zien in fase I/II-studies bij patiënten met onbehandelde, terugkerende en refractaire CLL, zelfs bij de aanwezigheid van hoogrisicoziekte of slechte prognostische markers. Ibrutinib toonde aan dat remming van Bruton's tyrosine kinase CLL-cellen gevoeliger maakt voor apoptose en hun migratiegedrag verandert. Ibrutinib heeft uitstekende activiteit bij andere B-cel maligniteiten, met name mantelcellymfoom en Waldenström macroglobulinemie.

Bruton's tyrosine kinase (BTK) vertoont constitutieve activiteit in CLL en is het doelwit van onomkeerbare remming door ibrutinib, een oraal bio-beschikbare kinase-remmer die uitstekende activiteit heeft getoond in CLL. Vroege klinische resultaten in CLL met andere reversibele en onomkeerbare BTK-remmers waren echter minder veelbelovend, wat de vraag oproept of BTK-kinaseactiviteit een belangrijk doelwit is van ibrutinib en ook in CLL.

Remming van BTK-kinaseactiviteit door gerichte genetische inactivatie of ibrutinib in de TCL1-muis vertraagt de ontwikkeling van CLL aanzienlijk, wat aantoont dat BTK een kritieke kinase is voor de ontwikkeling en uitbreiding van CLL en dus een belangrijk doelwit van ibrutinib.

Ibrutinib, een remmer van Bruton's tyrosine kinase, toont indrukwekkende responsen bij zwaar voorbehandelde hoogrisico-CLL, zowel alleen als in combinatie met monoklonale antilichamen (MoAbs) of chemotherapie.

Ibrutinib werkt door het remmen van Bruton's tyrosine kinase (BTK), terwijl idelalisib een eersteklas specifieke remmer is van de fosfoinositol-3-kinase (PI3K) delta isoform.

Bovendien tonen we aan dat de remmer van Bruton's tyrosine kinase ibrutinib of de PI3K-remmer idelalisib de door de B-celreceptor geïnduceerde activatie van LCP1 blokkeren.

Gericht op BTK met ibrutinib bij terugkerende chronische lymfatische leukemie.

We voerden een fase 1b-2 multicenterstudie uit om de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van ibrutinib (PCI-32765), een eersteklas, orale covalente remmer van BTK ontworpen voor de behandeling van B-celkankers, te beoordelen bij patiënten met terugkerende of refractaire CLL of klein lymfatisch lymfoom.

Recente klinische gegevens suggereren opmerkelijke activiteit van ibrutinib, de eersteklas covalente remmer van Bruton's tyrosine kinase (BTK), bij chronische lymfatische leukemie (CLL), evenals uitstekende activiteit bij andere B-cel maligniteiten, met name mantelcellymfoom en Waldenström macroglobulinemie.

Vervolgens gebruikten we dit model om ibrutinib te bestuderen, een remmer van Bruton's tyrosine kinase in klinische ontwikkeling.

Ibrutinib: een nieuwe remmer van Bruton's tyrosine kinase met uitstekende responsen bij patiënten met chronische lymfatische leukemie.

Ibrutinib, een remmer van Bruton's tyrosine kinase, heeft zeer bemoedigende resultaten laten zien in fase I/II-studies bij patiënten met onbehandelde, terugkerende en refractaire CLL, zelfs bij de aanwezigheid van hoogrisicoziekte of slechte prognostische markers.

De verbindingen die momenteel worden onderzocht bij patiënten met CLL omvatten ibrutinib - remmer van Btk, fostamatinib - remmer van Syk en idelalisib (GS-1101) - een specifieke isoform van de PI3K (fosfoinositol-3-kinase) remmer.

Ibrutinib (PCI-32765) toonde aan dat remming van Btk CLL-cellen gevoeliger maakt voor apoptose en hun migratiegedrag verandert, deze studies behandelden echter niet of Btk-gemedieerde signalering betrokken is bij het proces van CLL-leukemogenese.

Kleine molecuulremmers van BCR-signaleringskinasen, Bruton's tyrosine kinase (Btk) remmer ibrutinib en de fosfoinositide 3'-kinase delta (PI3Kδ) remmer GS-1101, transformeren momenteel het landschap van CLL-therapie.

Meer recentelijk zijn verschillende kinase-remmers ontwikkeld om het proximale B-celreceptor (BCR) signaleringspad te targeten, waaronder de milt tyrosine kinase remmer (Fostamatinib) en Bruton's tyrosine kinase remmers (Ibrutinib, AVL-263).


Wordt de fysieke prestatie beïnvloed door het schildklierhormoonmetabolisme?

Answer: Ja.

Longitudinale analyse toonde aan dat bij Eut-mannen een hogere baseline FT4 significant (p = 0,02) voorspellend was voor een lagere SPPB-score bij de 3-jaar follow-up

Orale L-thyroxinebehandeling werd gestart en bij een follow-up onderzoek na 1 maand waren de mentale status en fysieke prestaties verbeterd

In een populatie van zelfstandig levende oudere mannen worden hogere FT4- en rT3-concentraties geassocieerd met een lagere fysieke functie

Ze had gegeneraliseerde spierzwakte, koude-intolerantie en een verminderde fysieke prestatie.

Vervangingstherapie door orale toediening van L-thyroxine resulteerde in een geleidelijke verbetering van de toestand van de patiënt

Multivariate analyse toonde aan dat totaal T3 een onafhankelijke voorspeller was van VO2max

Veranderingen in schildklierhormoon waren nauw gecorreleerd met de myocardiale functionele status bij patiënten met hartfalen.

THR bij patiënten met SCH is gunstig, niet alleen door verbetering van het lipidenprofiel, maar ook door verbetering van de cognitieve en functionele status,

CONCLUSIES: Zelfs een bescheiden overschot aan schildklierhormoon wordt geassocieerd met een verminderde fysieke functie bij oudere mannen.

Subklinische hyperthyreoïdie (SH) kan verantwoordelijk zijn voor veel cardiovasculaire veranderingen, waaronder een verminderde inspanningsprestatie.

ACHTERGROND: Fysiologische veranderingen in schildklierhormoonconcentraties kunnen gerelateerd zijn aan veranderingen in de algehele fysieke functie bij ouderen.


Bevatten plantengenomen CpG-eilanden?

Answer: In plantengenomen bestaan discrete regio's die rijk zijn aan CpG-dinucleotiden, namelijk CpG-clusters. Bij rijst zijn de meeste van deze CpG-clusters geassocieerd met genen. Rijstgenen worden ingedeeld in een van de vijf klassen op basis van de positie van een geassocieerd CpG-cluster. Onder hen vertonen klasse 1-genen, die een CpG-cluster aan het 5'-uiteinde bevatten, overeenkomsten met menselijke genen die CpG-eilanden hebben.

In plantengenomen bestaan discrete regio's die rijk zijn aan CpG-dinucleotiden, namelijk CpG-clusters. Bij rijst zijn de meeste van deze CpG-clusters geassocieerd met genen. Rijstgenen worden ingedeeld in een van de vijf klassen op basis van de positie van een geassocieerd CpG-cluster. Onder hen vertonen klasse 1-genen, die een CpG-cluster aan het 5'-uiteinde bevatten, overeenkomsten met menselijke genen die CpG-eilanden hebben.

Segmentale verdeling van genen die een CpG-eiland-achtig gebied bevatten op rijstchromosomen.

Hoog-expressieve Arabidopsis-genen vertoonden over het algemeen een meer uitgesproken GC-skew in de TSS vergeleken met genen met lage expressieniveaus. We stellen daarom voor dat de GC-skew rond de TSS in sommige planten en schimmels gerelateerd is aan transcriptie. Dit kan worden veroorzaakt door mutaties tijdens transcriptie-initiëren of het frequente gebruik van transcriptiefactor-bindingsplaatsen met een voorkeur voor een streng. Bovendien is GC-skew een goede kandidaat-index voor TSS-voorspelling in plantengenomen, waar een gebrek is aan correlatie tussen CpG-eilanden en genen.

Voorlopige analyse toont aan dat de locatie van promotors op basis van de detectie van potentiële CpG/CpNpG-eilanden in het Arabidopsis-genoom niet eenvoudig is. Niettemin, omdat het landschap van CpG/CpNpG-eilanden aanzienlijk verschilt tussen promotors en introns aan de ene kant en exons (ongeacht coderend of niet) aan de andere kant, kunnen waarschijnlijk meer verfijnde benaderingen worden ontwikkeld voor de succesvolle detectie van "vermoedelijke" CpG- en CpNpG-eilanden in planten.

Deze CpG-rijke clusters in planten voldeden aan de criteria die worden gebruikt voor het identificeren van menselijke CpG-eilanden, wat suggereert dat deze CpG-clusters als plant CpG-eilanden kunnen worden beschouwd.

CONCLUSIES: Deze studie vertegenwoordigt de eerste systematische genoom-schaalanalyse van DNA-krulling, CpG-eilanden en tandemherhalingen op het DNA-sequentieniveau in plantengenomen, en vindt dat niet alle chromosomen in planten dezelfde regels volgen die gebruikelijk zijn bij andere eukaryote organismen, wat suggereert dat sommige van deze genomische eigenschappen als specifiek voor planten kunnen worden beschouwd.

Onmethyleerde CpG-eilanden geassocieerd met genen in DNA van hogere planten.

We hebben plantengenoomsequenties, voornamelijk van rijst en Arabidopsis thaliana, gescreend op CpG-eilanden en DNA-segmenten rijk aan CpG-dinucleotiden binnen deze sequenties geïdentificeerd.


Beschrijf de isolatie van transcriptiefactorcomplexen door in vivo biotinylatie-tagging en directe binding aan streptavidineparels, zoals toegepast bij de essentiële hematopoëtische transcriptiefactor GATA-1.

Answer: Vanwege de zeer hoge affiniteit van biotine voor avidine en streptavidine, biedt biotinylatie-tagging een aantrekkelijke methode voor de efficiënte zuivering van eiwitcomplexen. De zeer hoge affiniteit van het biotine/(strept)avidinesysteem biedt ook de mogelijkheid voor de enkelstapsvangst van eiwitcomplexen met een lagere abundantiegraad, zoals transcriptiefactorcomplexen. De identificatie van korte peptidetags die efficiënt worden gebiotinyleerd door de bacteriële BirA biotine-ligase leidde tot een methode voor de enkelstapszuivering van transcriptiefactorcomplexen door specifieke in vivo biotinylatie-tagging. Een korte sequentietag, N-terminaal gefuseerd aan de transcriptiefactor van interesse, wordt zeer efficiënt gebiotinyleerd door BirA die in dezelfde cellen wordt meegeëxprimeerd, zoals werd aangetoond bij de tagging van de essentiële hematopoëtische transcriptiefactor GATA-1. De directe binding aan streptavidine van gebiotinyleerd GATA-1 in nucleaire extracten resulteerde in de enkelstapsvangst van de getagde factor en geassocieerde eiwitten, die werden elueren en geïdentificeerd door massaspectrometrie. Dit leidde tot de karakterisering van verschillende onderscheiden GATA-1-complexen met andere transcriptiefactoren en chromatine-remodellerende cofactoren, die betrokken zijn bij activatie en repressie van genen. Zo is BirA-gemedieerde tagging een efficiënte methode voor de directe vangst en karakterisering van transcriptiefactorcomplexen.

Aan de hand van de biotinetagged erytroïde transcriptiefactor GATA-1 beschrijven we verschillende optimalisatiestappen voor de toepassing van het hoge-affiniteits biotine-streptavidinesysteem in ChIP.

Isolatie en karakterisering van hematopoëtische transcriptiefactorcomplexen door in vivo biotinylatie-tagging en massaspectrometrie.

Efficiënte taggingmethoden zijn een integraal onderdeel van de karakterisering van eiwitcomplexen via proteomische benaderingen. Vanwege de zeer hoge affiniteit van biotine voor avidine en streptavidine, biedt biotinylatie-tagging een aantrekkelijke methode voor de efficiënte zuivering van eiwitcomplexen. De zeer hoge affiniteit van het biotine/(strept)avidinesysteem biedt ook de mogelijkheid voor de enkelstapsvangst van eiwitcomplexen met een lagere abundantiegraad, zoals transcriptiefactorcomplexen. De identificatie van korte peptidetags die efficiënt worden gebiotinyleerd door de bacteriële BirA biotine-ligase leidde tot een methode voor de enkelstapszuivering van transcriptiefactorcomplexen door specifieke in vivo biotinylatie-tagging. Een korte sequentietag, N-terminaal gefuseerd aan de transcriptiefactor van interesse, wordt zeer efficiënt gebiotinyleerd door BirA die in dezelfde cellen wordt meegeëxprimeerd, zoals werd aangetoond bij de tagging van de essentiële hematopoëtische transcriptiefactor GATA-1. De directe binding aan streptavidine van gebiotinyleerd GATA-1 in nucleaire extracten resulteerde in de enkelstapsvangst van de getagde factor en geassocieerde eiwitten, die werden elueren en geïdentificeerd door massaspectrometrie. Dit leidde tot de karakterisering van verschillende onderscheiden GATA-1-complexen met andere transcriptiefactoren en chromatine-remodellerende cofactoren, die betrokken zijn bij activatie en repressie van genen. Zo is BirA-gemedieerde tagging een efficiënte methode voor de directe vangst en karakterisering van transcriptiefactorcomplexen.

We hebben de toepassing beschreven van een eenvoudige biotinylatie-taggingmethode voor de directe zuivering van getagde transcriptiefactorcomplexen, gebaseerd op het gebruik van kunstmatige korte peptidetags die specifiek en efficiënt worden gebiotinyleerd door de bacteriële BirA biotine-ligase, die in cellen wordt meegeëxprimeerd met de getagde factor. We gebruikten deze methode om aanvankelijk complexen te karakteriseren die gevormd worden door de hematopoëtische transcriptiefactor GATA-1 in erytroïde cellen.

Epitooptags zijn vaak gebruikt als betrouwbaardere alternatieven. Daarnaast hebben we eiwit in vivo biotinylatie-tagging toegepast als een zeer hoge-affiniteit alternatief voor antilichamen.

Met een biotinylatie-tagging/proteomica-benadering in erytroïde cellen beschrijven we verschillende GATA-1-interacties met de essentiële hematopoëtische factor Gfi-1b, het repressieve MeCP1-complex en het chromatine-remodellerende ACF/WCRF-complex, naast de bekende GATA-1/FOG-1 en GATA-1/TAL-1-complexen.


Zijn high-flow neuskannules effectief voor de behandeling van te vroeg geboren baby's?

Answer: Ja. Het gebruik van high-flow neuskannules is een steeds populairder alternatief voor neus-continu positieve luchtwegdruk (CPAP) voor niet-invasieve ademhalingsondersteuning van te vroeg geboren baby's na extubatie. Echter, het gebruik van high-flow neuskannules bij te vroeg geboren baby's bleek geassocieerd te zijn met een hogere herintubatiegraad, verhoogde blootstelling aan zuurstof en een langere duur van ademhalingsondersteuning. High-flow neuskannules zijn ook effectief voor de behandeling van apneu van prematuriteit.

Het gebruik van high-flow neuskannules is een steeds populairder alternatief voor neus-continu positieve luchtwegdruk (CPAP) voor niet-invasieve ademhalingsondersteuning van zeer te vroeg geboren baby's (geboorteleeftijd <32 weken) na extubatie.

Het gebruik van high-flow neuskannules was niet inferieur aan het gebruik van neus-CPAP, met behandelingsfalen bij 52 van 152 baby's (34,2%) in de neuskannulegroep en bij 39 van 151 baby's (25,8%) in de CPAP-groep (risicoverschil 8,4 procentpunten; 95% betrouwbaarheidsinterval -1,9 tot 18,7).

Hoewel het resultaat voor de primaire uitkomst dicht bij de grens van niet-inferioriteit lag, was de effectiviteit van high-flow neuskannules vergelijkbaar met die van CPAP als ademhalingsondersteuning voor zeer te vroeg geboren baby's na extubatie.

Recentelijk komt high-flow neuskannule (HFNC) naar voren als een efficiënte, beter getolereerde vorm van niet-invasieve ventilatie (NIV), die betere toegang tot het gezicht van de baby mogelijk maakt, wat de verzorging, voeding en hechting kan verbeteren.

Concluderend is er groeiend bewijs voor de haalbaarheid van HFNC als een alternatief voor NIV.

HHHFNC en NCPAP gaven vergelijkbare percentages van extubatiefalen.

Het gebruik van HFNC als ademhalingsondersteuningsmodaliteit neemt toe bij zuigelingen, kinderen en volwassenen als alternatief voor niet-invasieve positieve drukventilatie.

Huidig bewijs suggereert dat HFNC goed wordt getolereerd en haalbaar kan zijn bij een subset van patiënten die ventilatoire ondersteuning met niet-invasieve ventilatie nodig hebben.

Verwarmde, bevochtigde, high-flow neuskannule zuurstoftherapie (HHHFNC) wordt gebruikt om de ventilatie bij te vroeg geboren baby's te verbeteren.

Toenemende flow-snelheden van HHHFNC-therapie zijn geassocieerd met lineaire stijgingen in neusholte-druk bij patiënten met bronchiolitis.

Een alternatief voor het gebruik van neus-continu positieve luchtwegdruk (NCPAP) als niet-invasieve modaliteit ter ondersteuning van ademhalingsproblemen bij premature baby's is de recente introductie van high-flow neuskannule (HFNC) apparaten in veel neonatale afdelingen. Het gebruik van HFNC is toegenomen, vermoedelijk vanwege anekdotische rapporten en ervaring dat het gemakkelijk te gebruiken is en goed wordt getolereerd door de baby's, terwijl er minder erosie van het neustussenschot optreedt.

High-flow neuskannules (HFNC) winnen aan populariteit als vorm van niet-invasieve ademhalingsondersteuning voor te vroeg geboren baby's op neonatale intensivecare-afdelingen wereldwijd.

HFNC kan net zo effectief zijn als NCPAP bij het verbeteren van ademhalingsparameters zoals teugvolume en ademarbeid bij te vroeg geboren baby's, maar waarschijnlijk alleen bij flow-snelheden >2 liter/min.

Er is groeiend bewijs voor de haalbaarheid van HFNC als alternatief voor andere vormen van niet-invasieve ventilatie bij te vroeg geboren baby's.

Wanneer gebruikt als primaire ademhalingsondersteuning na de geboorte, vond een onderzoek vergelijkbare percentages behandelingsfalen bij baby's behandeld met HFNC en neus-CPAP. Na extubatie vond een onderzoek dat baby's behandeld met HFNC een significant hogere herintubatiegraad hadden dan degenen behandeld met neus-CPAP. Een ander onderzoek vond vergelijkbare herintubatiepercentages voor bevochtigde en niet-bevochtigde HFNC, en het vierde onderzoek vond geen verschil tussen twee verschillende modellen apparatuur gebruikt voor het toedienen van bevochtigde HFNC.

Wanneer gebruikt na extubatie, kan HFNC geassocieerd zijn met een hogere herintubatiegraad dan neus-CPAP.

Vroegtijdig afbouwen van CPAP naar high-flow neuskannule bij te vroeg geboren baby's gaat gepaard met een verlengde zuurstofbehoefte: een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Na randomisatie had de geen-NC-groep minder dagen zuurstofgebruik [mediaan (interkwartielbereik): 5 (1-8) vs 14 (7,5-19,25) dagen, p<0,001] en een kortere duur van ademhalingsondersteuning [10,5 (4-21) vs 18 (11,5-29) dagen, p=0,03]. Er waren geen verschillen tussen de groepen wat betreft het succes van het afbouwen van NCPAP.

Het afbouwen van te vroeg geboren baby's van NCPAP naar NC gaat gepaard met verhoogde blootstelling aan zuurstof en een langere duur van ademhalingsondersteuning.

Een aantal centra gebruikt high-flow neuskannule (HFNC) bij de behandeling van apneu van prematuriteit (AOP) zonder de positieve distenderende druk (PDP) te meten die wordt gegenereerd.

HFNC is net zo effectief als NCPAP bij de behandeling van apneu van prematuriteit (AOP).


Wat zijn de moleculaire kenmerken van het FAA (FANCA) cDNA?

Answer: Het 5,5 kb cDNA van het FAA (FANCA) gen heeft een open leesraam van 4.368 nucleotiden, terwijl het FAA-eiwit wordt voorspeld een moleculair gewicht van ongeveer 163 kDa te hebben.

Hier rapporteren we de isolatie van een cDNA dat het FAA-gen vertegenwoordigt, volgens een expressiekloningsmethode vergelijkbaar met die gebruikt om het FAC-gen te kloneren. Het 5,5 kb cDNA heeft een open leesraam van 4.368 nucleotiden. In tegenstelling tot het 63 kD cytosolische eiwit gecodeerd door het FAC-gen, bevat het voorspelde FAA-eiwit (M(r) 162.752) twee overlappende bipartiete nucleaire lokalisatiesignalen en een gedeeltelijke leucine-ritssluiting consensus, wat wijst op een nucleaire lokalisatie.


Wat zijn de satellietcellen van de skeletspieren?

Answer: Satellietcellen van de skeletspieren (SC's) zijn Pax7(+) myogene stamcellen die zich bevinden tussen de basale lamina en het plasmalemma van de myofiber. In volwassen spieren zijn SC's doorgaans in rust, maar kunnen ze geactiveerd worden als reactie op spierletsel. Afhankelijk van de omvang van het weefseltrauma kunnen SC's zich minimaal delen om subtiele schade binnen individuele myofibers te herstellen of een grotere nakomelingschap produceren die nieuwe myofibers vormt bij duidelijk spierletsel.

Satellietcellen van de skeletspieren (SC's) zijn Pax7(+) myogene stamcellen die zich bevinden tussen de basale lamina en het plasmalemma van de myofiber. In volwassen spieren zijn SC's doorgaans in rust, maar kunnen ze geactiveerd worden als reactie op spierletsel. Afhankelijk van de omvang van het weefseltrauma kunnen SC's zich minimaal delen om subtiele schade binnen individuele myofibers te herstellen of een grotere nakomelingschap produceren die nieuwe myofibers vormt bij duidelijk spierletsel.

Satellietcellen (SC) zijn quiescente volwassen spierstamcellen die cruciaal zijn voor postnatale ontwikkeling.

Satellietcellen zijn multipotente stamcellen die de postnatale spiergroei mediëren en verschillend reageren op temperatuur afhankelijk van de aerobe versus anaerobe vezeltype oorsprong.

De skeletspiermassa, functie en herstelcapaciteit nemen allemaal geleidelijk af met het ouder worden, wat de mobiliteit, vrijwillige functie en levenskwaliteit beperkt. Het herstel van skeletspieren wordt gefaciliteerd door een populatie toegewijde spierstamcellen (MuSC's), ook bekend als satellietcellen, die zich bevinden in anatomisch gedefinieerde niches binnen spierweefsels. In volwassen weefsels blijven MuSC's in een quiescente staat totdat ze geactiveerd worden om beschadigde spieren te regenereren via cycli van zelfvernieuwende delingen.

Satellietcellen van de skeletspieren zijn quiescente, eencellige myogene cellen, gelegen tussen het sarcolemma en het basaalmembraan van terminal gedifferentieerde spiervezels.

Het verkrijgen van een prolifererende celstatus vanuit een quiescente staat, evenals de verschuiving tussen proliferatie en differentiatie, zijn belangrijke ontwikkelingsstappen in skeletspierstamcellen (satellietcellen) om een juiste spierregeneratie te waarborgen.

Satellietcellen zijn essentieel voor de regeneratie van skeletspieren omdat zij uiteindelijk de myogene voorlopercellen leveren die beschadigd spierweefsel herbouwen.

Satellietcellen van de skeletspieren zijn toegewijd aan myogenese en nemen niet spontaan niet-myogene bestemmingen aan.

Deze cellen zijn normaal gesproken in rust in volwassen spieren, maar fungeren als een reservepopulatie cellen die kunnen prolifereren als reactie op letsel en kunnen leiden tot geregenereerde spieren en meer satellietcellen.

Van satellietcellen afgeleide spiervoorlopercellen kunnen worden gebruikt om beschadigde of myopathische skeletspieren te repareren en regenereren, of als vectoren voor gentherapie dienen.

Onderzoek gericht op de canonieke volwassen myogene voorlopercel, de skeletspier-satellietcel, is nog steeds een groeiend veld, 46 jaar na hun eerste beschrijving.

Satellietcellen van de skeletspieren, gelegen tussen de basale lamina en het plasmamembraan van myofibers, zijn noodzakelijk voor de regeneratie van skeletspieren. De capaciteit van satellietcellen evenals andere cellijnen waaronder mesoangioblasten, mesenchymale stamcellen en side population (SP) cellen om bij te dragen aan spierregeneratie heeft de identificatie van een satellietstamcel bemoeilijkt.

Spier-satellietcellen zijn een stamcelpopulatie die nodig is voor postnatale ontwikkeling en regeneratie van skeletspieren, en vormen 2-5% van de sublaminale kernen in spiervezels. In volwassen spieren zijn satellietcellen normaal gesproken mitotisch in rust.

Skeletspier is een hooggespecialiseerd weefsel dat bestaat uit niet-delende, meervoudig gekernte spiervezels die samentrekken om kracht op een gecontroleerde en gerichte manier te genereren. Skeletspier wordt gevormd tijdens de embryogenese uit een subset van spiervoorlopercellen, die zowel gedifferentieerde spiervezels als gespecialiseerde spiervormende stamcellen genereren, bekend als satellietcellen.

Satellietcellen van de skeletspieren zijn volwassen spierafgeleide stamcellen die steeds meer aandacht krijgen. Schapen-satellietcellen vertonen een grotere gelijkenis met menselijke satellietcellen wat betreft metabolisme, levensduur, proliferatie en differentiatie dan satellietcellen van ratten en muizen.

Satellietcellen van de skeletspieren spelen sleutelrollen in postnatale spiergroei en regeneratie.


Wat is de rol van neurogranin bij patiënten met de ziekte van Alzheimer?

Answer: Dendritisch eiwit neurogranin is sterk verhoogd in het cerebrospinale vocht bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Neurogranin zou de neurodegeneratieve processen in de hersenen kunnen weerspiegelen, wat wijst op een rol voor neurogranin als een potentiële nieuwe klinische biomarker voor synaptische degeneratie bij AD. Neurogranin is belangrijk voor synaptische plasticiteit en geheugen.

We hebben recent aangetoond dat het dendritische eiwit neurogranin (Ng), inclusief het endogene Ng-peptide 48 tot 76 (Ng48-76), sterk verhoogd is in het cerebrospinale vocht (CSV) bij AD en dat Ng48-76 het dominante peptide is in menselijk hersenweefsel.

In overeenstemming met eerdere studies tonen we aan dat CSF Ng significant verhoogd is bij AD vergeleken met gezonde controles.

De resultaten suggereren dat CSF Ng, in het bijzonder Ng48-76, de neurodegeneratieve processen binnen de hersenen zou kunnen weerspiegelen, wat wijst op een rol voor Ng als een potentiële nieuwe klinische biomarker voor synaptische functie bij AD.

Deze veranderingen werden geassocieerd met een verminderd ruimtelijk geheugen en een verminderde hippocampale expressie van signaalmoleculen die belangrijk zijn voor synaptische plasticiteit en geheugen, waaronder neurogranin, CaMKII, ERK, GSK3β, CREB, en expressie van de transcriptiefactor EGR1/Zif268.

Neurogranin in cerebrospinale vloeistof als marker van synaptische degeneratie bij de ziekte van Alzheimer.

Relatieve kwantificatie toonde een significante toename van neurogranin in de AD-groep vergeleken met controles, terwijl de MCI-groep statistisch niet verschilde van zowel de controles als de AD-groep.

De verhoogde neurogranineniveaus in de MCI- en AD-groepen kunnen synaptische degeneratie weerspiegelen. Deze resultaten samen suggereren dat cerebrospinale vloeistof neurogranin waardevol kan zijn samen met de gevestigde AD-biomarkers bij de vroege diagnose van AD en rechtvaardigen verder onderzoek om de diagnostische waarde van neurogranin te bepalen.

Verder, om te bepalen of presynaptische of postsynaptische compartimenten van neuronen bij AD-patiënten bij voorkeur worden aangetast, bestudeerden we 3 presynaptische vesikeleiwitten (synaptotagmine, synaptophysine en Rab 3A), 2 synaptische membraaneiwitten (Gap 43 en synaptobrevin) en 2 postsynaptische eiwitten (neurogranin en synaptopodin) in monsters van AD- en leeftijdsgematchte controlehersenen.

Onze studie suggereert dat postsynaptische en presynaptische eiwitten belangrijk zijn voor synaptische functie en mogelijk gerelateerd zijn aan cognitieve beperkingen bij AD.


Speelt triiodothyronine een regulerende rol bij de insulinesecretie vanuit de alvleesklier?

Answer: JA

Onze bevindingen tonen aan dat p43 een belangrijke regulator is van de glucosehomeostase en de functie van de pancreatische β-cellen en leveren voor het eerst bewijs voor een fysiologische rol van een mitochondriale endocriene receptor.

De p43(-/-) muizen vertoonden een groot defect in insulinesecretie zowel in vivo als in geïsoleerde pancreatische eilandjes en een verlies van glucosegestimuleerde insulinesecretie.

We toonden aan dat behandeling van primaire culturen van ratten pancreatische eilandjes met T3 resulteert in een verhoogde β-cel vitaliteit met een toename van hun functionele eigenschappen.

Desalniettemin is de insulinesecretie aanzienlijk verhoogd na T3-stimulatie.

De plasmaglucosespiegel van de foetale hypothyroïde groep tijdens de intraveneuze glucosetolerantietest was significant hoger (p=0,003) bij 5-20 min vergeleken met de controlegroep, terwijl de plasma-insulinespiegel significant lager was (p=0,012) bij 5-20 min

Hoewel volwassen nakomelingen geboren uit hypothyroïde moeders euthyroïd waren, waren hun glucosetolerantie en glucosegestimuleerde insulinesecretie van eilandjes veranderd

Schildklierhormonen moduleren het immuunsysteem en de stofwisseling, beïnvloeden de insulinesecretie

Alleen T(3)-concentraties hoger dan 250 microM waren in staat om de celviabiliteit en proliferatiesnelheid te verlagen, het apoptoseratio te verhogen en glucose-geïnduceerde insulinesecretie te verminderen.

Eilandjes die vooraf werden geïncubeerd met glucose (3,3 mmol/l) en glucagon (1,4 mumol/l) plus theofylline (10 mmol/l), ACTH (0,11 nmol/l), rundergroeihormoon (0,46 mumol/l), prolactine (0,2 mumol/l) of tri-jodothyronine (1,0 nmol/l) hadden significant lagere Ca(2+)-ATPase-activiteit dan die vooraf geïncubeerd met alleen 3,3 mmol glucose/l. Al deze hormonen verhoogden significant de afgifte van insuline.

T3 (0,2 nM) beïnvloedde de insulinesecretie niet in afwezigheid of aanwezigheid van glucose of in aanwezigheid van secretagogen (kalium en glyceraldehyde).

In de geperfuseerde rattenalvleesklier beïnvloedde de toevoeging van thyroxine (10 microgram/dL) of 3,5,3'-triiodothyronine (150 ng/dL) aan het perfusie-medium de insulinesecretie niet.

De toediening van thyroxine (40 microgram/kg, s.c.) in vivo verhoogde het plasma-insulineniveau van 11 +/- 2 microUnits/mL (gemiddelde +/- SD) tot 30 +/- 7 microUnits/mL

Toevoeging van T3 aan het incubatiemedium wijzigde de insulineafgifte significant, maar het effect varieerde afhankelijk van de glucoseconcentratie in het medium, d.w.z. het versterkte de insulineafgifte bij een glucoseconcentratie tussen 2 en 8 mmol/l; het had geen effect bij 12 mmol/glucose, en remde significant de insulinesecretie in aanwezigheid van 16,6 mmol/l glucose.

Zowel T3 als T4 remden de insulinesecretie


Hoeveel disulfidebruggen heeft het eiwit hepcidine?

Answer: Hepcidine bevat acht cysteïneresiduen die vier disulfidebruggen vormen.

Cshepc heeft acht cysteïnes die vier geconserveerde disulfidebruggen vormen, vergelijkbaar met die van de mens

Het native peptide van 25 aminozuren (Hepc25) bevat vier disulfidebruggen die een β-haarspeldmotief behouden.

Hepcidine, een peptidehormoon van 25 aminozuren dat een complex netwerk van vier disulfidebindingen bevat, is de hormoonregelaar van het ijzerhomeostase

Moleculaire massa metingen van het native peptide en het gereduceerde en gealkyleerde peptide bevestigden de sequentie met vier intramoleculaire disulfidebruggen.

Hepcidine bevat acht cysteïneresiduen die vier disulfidebruggen vormen, welke een haarspeldvormige structuur met twee betabladen stabiliseren.


Wat is de associatie tussen GERD en gluten?

Answer: GERD-symptomen komen vaak voor bij klassiek symptomatische, onbehandelde CD-patiënten. Het GFD wordt geassocieerd met een snelle en blijvende verbetering van refluxsymptomen die lijkt op die van de gezonde bevolking. Voedselintolerantie is een veelvoorkomende klacht bij patiënten met functionele gastro-intestinale (GI) aandoeningen (FGID's), waaronder die met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS), functionele dyspepsie, evenals gastro-oesofageale refluxziekte. Er is grote interesse in de rol van een belangrijk dieetproteïne, gluten, bij het veroorzaken van symptomen... verschillende gepubliceerde studies hebben consequent de effectiviteit van een glutenvrij dieet aangetoond bij het snel onder controle krijgen van slokdarmsymptomen en het voorkomen van hun terugkeer.

Voedselintolerantie is een veelvoorkomende klacht bij patiënten met functionele gastro-intestinale (GI) aandoeningen (FGID's), waaronder die met het prikkelbaredarmsyndroom (PDS), functionele dyspepsie, evenals gastro-oesofageale refluxziekte.

Er is grote interesse in de rol van een belangrijk dieetproteïne, gluten, bij het veroorzaken van symptomen

verschillende gepubliceerde studies hebben consequent de effectiviteit van een glutenvrij dieet aangetoond bij het snel onder controle krijgen van slokdarmsymptomen en het voorkomen van hun terugkeer

Aangezien de betrokkenheid van gluten bij de slokdarmsymptomen van CD duidelijk lijkt, moeten de intieme mechanismen nog worden opgehelderd, en zijn verschillende hypothesen voorgesteld, waaronder de specifieke immuunveranderingen die CD kenmerken, de vermindering van de opname van voedingsstoffen waardoor intact gluten de distale gastro-intestinale segmenten bereikt, en verschillende dysregulaties in de functie van gastro-intestinale hormonen en peptiden.

Patiënten met coeliakie (CD) klagen vaak over symptomen die overeenkomen met gastro-oesofageale refluxziekte (GERD). Wij wilden de prevalentie van GERD-symptomen bij diagnose beoordelen en de impact van het glutenvrije dieet (GFD) bepalen.

Bij diagnose hadden coeliakiepatiënten een significant hogere gemiddelde score voor refluxsymptomen dan gezonde controles (P < .001).

Matige tot ernstige symptomen waren significant geassocieerd met de klassieke klinische presentatie van CD (35,0%)

GERD-symptomen komen vaak voor bij klassiek symptomatische onbehandelde CD-patiënten. Het GFD wordt geassocieerd met een snelle en blijvende verbetering van refluxsymptomen die lijkt op die van de gezonde bevolking.

Effect van glutenvrij dieet op het voorkomen van terugkeer van gastro-oesofageale refluxziekte-gerelateerde symptomen bij volwassen coeliakiepatiënten met niet-erosieve refluxziekte.

De huidige studie is de eerste die het effect van een GFD heeft geëvalueerd bij de niet-erosieve vorm van GERD bij CD-patiënten, door middel van klinische langdurige follow-up, wat suggereert dat GFD een nuttige benadering kan zijn bij het verminderen van GERD-symptomen en het voorkomen van terugkeer.

In totaal hadden 0,9% van de patiënten met oesofagitis en 0,6% van degenen met slokdarmrefluxsymptomen coeliakie.

De prevalentie van oesofagitis was 5,2% bij onbehandelde coeliakie, 5,6% bij behandelde coeliakie,

Bij coeliakiepatiënten waren de refluxsymptomen mild, maar werden toch verlicht door een glutenvrij dieet.

De associatie tussen deze twee aandoeningen is hooguit zwak, maar een glutenvrij dieet kan toch symptomatische verlichting bieden voor refluxsymptomen bij coeliakie.


Wat zijn de belangrijkste intramoleculaire fosforyleringsplaatsen van menselijke Chk2 die betrokken zijn bij de controle van de celcyclus?

Answer: De belangrijkste fosforyleringsplaatsen van menselijke Chk2 die betrokken zijn bij de controle van de celcyclus zijn T68, S19 en S33/35.

Transfectie van HEK293-cellen met wildtype Chk2 en Chk2-mutanten in afwezigheid of aanwezigheid van DNA-schade toonde al significante T68-fosforylering in afwezigheid van DNA-schadelijke reagentia.

Bij DNA-schade werd fosforylering van aanvullende Chk2-plaatsen waargenomen (S19, S33/35).

Ondanks duidelijke tijdsafhankelijke autophosphoryleringskinetiek door het monitoren van de fosforylering van aminozuurresiduen T68, S19, S33/35, T432, in wildtype Chk2 en Chk2-mutanten (T68A, T68D en Q69E) gaven ze identieke specifieke activiteiten.


Is het Histidine-Rijke Calcium Bindend eiwit (HRC) gerelateerd aan hartritmestoornissen en hartziekten?

Answer: Histidine-rijk calcium bindend eiwit (HRC) is een eiwit met een hoge capaciteit en lage affiniteit voor Ca(2+), met een potentiële rol bij hartfalen en aritmogense door zijn functie als regulator van SR Ca(2+) opname en Ca(2+) afgifte. Bovendien vertoonden HRC-null muizen een significant versterkte reactie op de inductie van cardiale hypertrofie door isoproterenol vergeleken met hun wild-type nestgenoten. Een menselijke genetische variant (Ser96Ala) in HRC is in verband gebracht met ventriculaire aritmie en plotselinge dood bij gedilateerde cardiomyopathie.

Een menselijke genetische variant (Ser96Ala) in het sarcoplasmatisch reticulum (SR) histidine-rijke Ca(2+)-bindende (HRC) eiwit is gekoppeld aan ventriculaire aritmie en plotselinge dood bij gedilateerde cardiomyopathie.

Deze bevindingen suggereren dat afwijkende SR Ca2+ afgifte en verhoogde vatbaarheid voor vertraagde nabewegingen ten grondslag liggen aan getriggerde aritmische activiteit bij menselijke Ala96 HRC dragers.

De histidine-rijke calcium bindend eiwit (HRC) Ser96Ala polymorfisme bleek alleen te correleren met ventriculaire aritmieën en plotselinge dood bij patiënten met gedilateerde cardiomyopathie, maar niet bij gezonde menselijke dragers.

Deze bevindingen geven aan dat de HRC Ser96Ala variant de neiging tot aritmogene Ca(2+) golven in het gestreste falende hart verhoogt, wat een verband suggereert tussen deze genetische variant en levensbedreigende ventriculaire aritmieën bij menselijke dragers.

HRC speelt een belangrijke rol in myocyten differentiatie en in anti-apoptotische cardioprotectie tegen ischemie/reperfusie geïnduceerde hartschade. Interessant is dat HRC in verband is gebracht met familiaire hartgeleidingsziekte en een HRC polymorfisme werd geassocieerd met kwaadaardige ventriculaire aritmieën in de context van idiopathische gedilateerde cardiomyopathie.

Deze review vat studies samen die de cruciale rol van HRC in Ca(2+)-homeostase hebben vastgesteld, wat wijst op het belang ervan in cardiale fysiologie en pathofysiologie.

HRC is een SR luminale Ca(2+) bindend eiwit dat bekend staat om te associëren met zowel triadin als de sarcoplasmatisch reticulum Ca(2+)-ATPase, en kan daardoor de communicatie tussen SR Ca(2+) opname en afgifte mediëren. Inderdaad, bewijs uit genetische modellen van JCN en HRC geeft aan dat zij belangrijk zijn in cardiophysiologie, aangezien veranderingen in deze eiwitten de SR Ca(2+) verwerking en hartfunctie beïnvloeden. Bovendien kan de downregulatie van JCN en HRC bijdragen aan verstoringen in Ca(2+) cyclus die zich manifesteren in het falende hart, waar hun eiwitniveaus significant zijn verlaagd.

De Ser96Ala genetische variant van HRC wordt geassocieerd met levensbedreigende ventriculaire aritmieën bij idiopathische DCM en kan dienen als een onafhankelijke voorspeller van vatbaarheid voor aritmogense in de context van DCM.

AAV-gemedieerde knock-down van HRC verergert hartfalen geïnduceerd door transversale aortaconstrictie.

Chronische overexpressie van HRC, die de intracellulaire Ca(2+) homeostase kan verstoren, wordt betrokken bij de pathogenese van cardiale hypertrofie.

Verwijdering van HRC vertoonde relatief normale fenotypes onder basale omstandigheden, maar toonde een significant verhoogde vatbaarheid voor isoproterenol-geïnduceerde cardiale hypertrofie.

Onze resultaten tonen aan dat down-regulatie van HRC de hartfunctie kan verslechteren in TAC-FH door verstoorde SR-gemedieerde Ca(2+) cyclus.

Echter, AAV9-gemedieerde HRC-KD in TAC-FH werd geassocieerd met verminderde fractiesamentrekking en verhoogde cardiale fibrose vergeleken met controle.

Histidine-rijk calcium bindend eiwit (HRC) is een eiwit met hoge capaciteit en lage affiniteit voor Ca(2+), specifiek tot expressie gebracht in gestreepte spieren van zoogdieren. In konijnen skelet- en hartspieren bindt HRC aan sarcoplasmatisch reticulum (SR) membranen via triadin, een junctioneel SR eiwit. Recentelijk is een potentiële rol in hartfalen en aritmogense toegekend aan HRC vanwege zijn functie als regulator van SR Ca(2+) opname en Ca(2+) afgifte.

Bovendien vertoonden HRC-null muizen een significant versterkte reactie op de inductie van cardiale hypertrofie door isoproterenol vergeleken met hun wild-type nestgenoten. De versterkte reactie van HRC knockout muizen op de inductie van cardiale hypertrofie is consistent met een regulerende rol voor HRCBP in calciumhuishouding in vivo en suggereert dat mutaties in HRC, in combinatie met andere genetische of omgevingsfactoren, kunnen bijdragen aan pathologische hypertrofie en hartfalen.

We observeerden dat de niveaus van HRC verlaagd waren in diermodellen en menselijk hartfalen.

Gezamenlijk geven deze gegevens aan dat veranderingen in expressieniveaus van HRC geassocieerd zijn met verminderde cardiale SR Ca homeostase en contractiele functie.

Abnormale calciumcyclus en cardiale aritmieën geassocieerd met de menselijke Ser96Ala genetische variant van histidine-rijk calcium-bindend eiwit.

De Ser96Ala variant in histidine-rijk calcium-bindend eiwit wordt geassocieerd met levensbedreigende ventriculaire aritmieën bij idiopathische gedilateerde cardiomyopathie.