Wat is het doelwit van daratumumab?

Answer: Daratumumab is een volledig humaan anti-CD38 IgG1-κ monoklonaal antilichaam. Het is goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom.

Dominant toonden daratumumab (anti-CD38) en elotuzumab (anti-CS1) buitengewone effectiviteit in fase I/II onderzoeken.

Van deze middelen vertonen CD38-targetende antilichamen duidelijke activiteit als monotherapie bij uitgebreid voorbehandelde MM, en voorlopige resultaten van studies met patiënten met teruggevallen/refractaire ziekte hebben een verbeterde therapeutische werkzaamheid aangetoond wanneer daratumumab en isatuximab worden gecombineerd met andere middelen.

Bovendien verstoren daratumumab en waarschijnlijk ook andere CD38-targetende antilichamen bloedcompatibiliteitstests, wat de veilige vrijgave van bloedproducten bemoeilijkt. Neutralisatie van het therapeutische CD38-antilichaam of denaturatie van CD38 op reagentia rode bloedcellen vermindert de interferentie van daratumumab met serologische transfusielaboratoriumtests.

Daratumumab is een volledig humaan anti-CD38 IgG1-κ monoklonaal antilichaam (mAb) dat momenteel wordt geëvalueerd in verschillende fase 2 en 3 klinische studies voor de behandeling van multipel myeloom (MM).

Dit artikel richt zich op de basis- en klinische aspecten van verschillende opkomende en veelbelovende nieuwe monoklonale antilichamen voor MM, zoals elotuzumab dat CS1 target en daratumumab dat CD38 target.

Daratumumab, een nieuw therapeutisch humaan CD38 monoklonaal antilichaam, induceert de vernietiging van multipel myeloom en andere hematologische tumoren.

Daratumumab is een nieuw humaan CD38 monoklonaal antilichaam dat CD38+ multipel myeloomcellen doodt via antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, complement-afhankelijke cytotoxiciteit en apoptose. Om het effect van lenalidomide gecombineerd met daratumumab te onderzoeken, voerden we eerst standaard assays uit voor antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en complement-afhankelijke cytotoxiciteit waarbij de CD38+ multipel myeloom cellijn UM-9 en primaire multipel myeloomcellen geïsoleerd van patiënten als doelcellen werden gebruikt.

We ontdekten echter, naast het verwachte effect van de verhouding effector (natural killer cellen/monocyten) tot doelwit (MM-cellen) op ADCC, een significante associatie tussen CD38-expressie en daratumumab-gemedieerde ADCC (127 patiënten), evenals CDC (56 patiënten).

Targeting van CD38 met daratumumab monotherapie bij multipel myeloom.

Naar effectieve immunotherapie van myeloom: verbeterde eliminatie van myeloomcellen door combinatie van lenalidomide met het humane CD38 monoklonale antilichaam daratumumab.

We bestudeerden daratumumab, een CD38-targetend humaan IgG1- monoklonaal antilichaam, in een fase 1-2 onderzoek bij patiënten met teruggevallen myeloom of teruggevallen myeloom dat refractair was voor twee of meer eerdere therapielijnen. METHODEN: In deel 1, de dosis-escalatiefase, gaven we daratumumab in doses van 0,005 tot 24 mg per kilogram lichaamsgewicht.

Antilichamen die CS-1 (elotuzumab) en CD38 (daratumumab) targeten, ondergaan momenteel geavanceerde klinische fase II/III onderzoeken.

Deze mechanismen kunnen ook niet-plasmacellen die CD38 tot expressie brengen targeten, wat aanleiding gaf tot evaluatie van de effecten van daratumumab op CD38-positieve immuunsubpopulaties.

In de afgelopen weken heeft de FDA drie nieuwe therapieën voor multipel myeloom goedgekeurd: ixazomib, de eerste orale proteasoomremmer; en daratumumab en elotuzumab, twee monoklonale antilichamen die respectievelijk CD38 en SLAMF7 targeten. <CopyrightInformation>©2016 American Association for Cancer Research.</C

Deze review richt zich op de basis- en klinische aspecten van twee opkomende en veelbelovende nieuwe monoklonale antilichamen voor MM, elotuzumab dat CS1 target en daratumumab dat CD38 target.

In dit opzicht lijken sommige van deze nieuwe middelen veelbelovend, zoals monoklonale antilichamen (anti-CD38 - daratumumab of anti-CS1 - elotuzumab) of de kinesine-eiwitremmer Arry-520.

Dit zal waarschijnlijk veranderen binnen de komende jaren met een aantal mAb-therapieën die worden beoordeeld in late fase klinische onderzoeken, met name het anti-CS-1 mAb, elotuzumab, en het anti-CD38 mAb, daratumumab, die momenteel worden geëvalueerd in fase III klinische onderzoeken voor MM.

CD38, een type II transmembraan glycoproteïne dat sterk tot expressie wordt gebracht in hematologische maligniteiten waaronder multipel myeloom (MM), vertegenwoordigt een veelbelovend doelwit voor mAb-gebaseerde immunotherapie. In deze studie beschrijven we de cytotoxische werkingsmechanismen van daratumumab, een nieuw, hoog-affiniteit therapeutisch humaan mAb tegen een uniek CD38-epitoop. Daratumumab induceerde krachtige antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit in CD38-expressieve lymfoom- en MM-afgeleide cellijnen evenals in MM-cellen van patiënten, zowel met autologe als allogene effectorcellen.

Een van de nieuwe gebieden voor anti-MM therapeutische strategie is de ontwikkeling van immunotherapie met monoklonale antilichamen (MoAbs) tegen myeloomspecifieke antigenen. Dit artikel richt zich op de basis- en klinische aspecten van verschillende opkomende en veelbelovende nieuwe MoAbs voor MM, zoals elotuzumab dat CS1 target en daratumumab dat CD38 target. Beide antigenen worden sterk tot expressie gebracht bij meer dan 90% van de MM-patiënten, en de klinische onderzoeken hebben veelbelovende anti-MM effecten aangetoond, vooral in combinatie met het immunomodulerende middel lenalidomide.

Multipel myeloom (MM) blijft grotendeels ongeneeslijk ondanks de recente vooruitgang in de behandelingsstrategie. Een van de nieuwe gebieden voor anti-MM therapeutische strategie is de ontwikkeling van immunotherapie met monoklonale antilichamen (MoAbs) tegen myeloomspecifieke antigenen. Dit artikel richt zich op de basis- en klinische aspecten van verschillende opkomende en veelbelovende nieuwe MoAbs voor MM, zoals elotuzumab dat CS1 target en daratumumab dat CD38 target.

In deze studie beschrijven we de cytotoxische werkingsmechanismen van daratumumab, een nieuw, hoog-affiniteit therapeutisch humaan mAb tegen een uniek CD38-epitoop. Daratumumab induceerde krachtige antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit in CD38-expressieve lymfoom- en MM-afgeleide cellijnen evenals in MM-cellen van patiënten, zowel met autologe als allogene effectorcellen. Daratumumab onderscheidde zich van andere CD38 mAbs door zijn sterke vermogen om complement-afhankelijke cytotoxiciteit te induceren in MM-cellen van patiënten.

Daratumumab is een nieuw humaan CD38 monoklonaal antilichaam dat CD38+ multipel myeloomcellen doodt via antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit, complement-afhankelijke cytotoxiciteit en apoptose. ONTWERP EN METHODEN: Om het effect van lenalidomide gecombineerd met daratumumab te onderzoeken, voerden we eerst standaard assays uit voor antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en complement-afhankelijke cytotoxiciteit waarbij de CD38+ multipel myeloom cellijn UM-9 en primaire multipel myeloomcellen geïsoleerd van patiënten als doelcellen werden gebruikt.

Gezamenlijk tonen onze resultaten de veelzijdigheid van daratumumab om CD38-expressieve tumorcellen, inclusief MM-cellen van patiënten, effectief te doden via diverse cytotoxische mechanismen.

Onder deze antilichamen zijn elotuzumab, dat SLAMF-7 target, en daratumumab, dat CD38 target, recentelijk goedgekeurd door de FDA voor patiënten met teruggevallen/refractaire MM.

Deze review richt zich op het CD38-antigeen en de targeting ervan met daratumumab en geeft een update over de resultaten van recente klinische studies met daratumumab.

We evalueerden daratumumab, een nieuw CD38-targetend monoklonaal antilichaam, bij patiënten met refractair multipel myeloom.

Daratumumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat CD38 target, een celoppervlakte-eiwit dat overexpressie vertoont op multipel myeloom (MM) cellen.

Daratumumab, een humaan IgGκ monoklonaal antilichaam dat CD38 target, induceert directe en indirecte antimyeloomactiviteit en heeft aanzienlijke werkzaamheid getoond als monotherapie bij zwaar voorbehandelde patiënten met multipel myeloom, evenals in combinatie met bortezomib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.

Belangrijk is dat IFNγ in staat was CD38, het doelwit van het therapeutische antilichaam daratumumab, op te voeren.


Welk gen-defect veroorzaakt het Vel-bloedgroep?

Answer: Een cohort van 70 Vel- individuen bleek uniform homozygoot te zijn voor een deletie van 17 nucleotiden in de coderende sequentie van SMIM

Een cohort van 70 Vel- individuen bleek uniform homozygoot te zijn voor een deletie van 17 nucleotiden in de coderende sequentie van SMIM1.

Het SMIM1-eiwit draagt het Vel-bloedgroepantigeen, en homozygositeit voor een deletie van 17 bp in het coderende gebied van het SMIM1-gen vormt de moleculaire basis van het Vel- bloedgroepfenotype.


Wordt NADPH-oxidase 5 tot expressie gebracht bij knaagdieren?

Answer: Nee, NADPH-oxidase 5 wordt niet tot expressie gebracht bij knaagdieren, omdat het gen afwezig is.

Omdat het Nox5-gen afwezig is bij knaagdieren, hebben we transgene muizen gegenereerd die menselijke Nox5 op een podocyten-specifieke wijze tot expressie brengen (Nox5(pod+)).

De gegevens tonen aan dat het NOX5-gen tot expressie werd gebracht in cellen van lagomorfen in tegenstelling tot knaagdieren, waardoor het konijn een interessant model is om NOX5-functies te bestuderen.

Nox5 ging verloren bij knaagdieren, en Nox3, dat functioneert in het binnenoor bij de waarneming van zwaartekracht, ontstond het meest recent, wat overeenkomt met de volledige aanpassing van gewervelden aan het land.

De expressiepatronen van NOX in dieren zijn complex en er worden over het algemeen ancestrale NOXen, NOX5-achtige isoformen en DUOXen gevonden. Maar er zijn uitzonderingen; bijvoorbeeld knaagdieren missen NOX5 en Caenorhabditis elegans drukt alleen DUOXen uit.

NADPH-oxidases zijn de belangrijkste bronnen van reactieve zuurstofsoorten in cardiovasculaire, neurale en niercellen. Het NADPH-oxidase 5 (NOX5) gen is aanwezig bij mensen maar niet bij knaagdieren.

Het meest recent geïdentificeerde lid van de Nox-familie, Nox5, is voor het grootste deel over het hoofd gezien bij nierziekten, deels vanwege de afwezigheid ervan in het genoom van knaagdieren.


Noem selectieve oestrogeenreceptorafbrekers.

Answer: Selectieve oestrogeenreceptorafbrekers (SERD) zijn fulvestrant, RAD1901 en ARN-810. Fulvestrant is de enige SERD die is goedgekeurd voor de behandeling van borstkanker.

Voor vrouwen met hormoonreceptor-positieve gevorderde borstkanker worden endocriene therapieën aanbevolen in klinische richtlijnen, waaronder de selectieve oestrogeenreceptormodulator tamoxifen, de aromataseremmers anastrozol, letrozol en exemestaan, en de selectieve oestrogeenreceptorafbreker fulvestrant.

Hier beschrijven en karakteriseren we een nieuw, oraal bio-beschikbaar klein molecuul selectieve oestrogeenreceptorafbreker, RAD1901, en evalueren we het therapeutische potentieel voor de behandeling van borstkanker.

Identificatie van GDC-0810 (ARN-810), een oraal bio-beschikbare selectieve oestrogeenreceptorafbreker (SERD) die robuuste activiteit vertoont in tamoxifen-resistente borstkanker xenograftmodellen.

Fulvestrant is een steroïde-gebaseerde, selectieve oestrogeenreceptorafbreker (SERD) die zowel ER-α antagoniseert als afbreekt en actief is bij patiënten die zijn gevorderd na antihormonale middelen.

Evaluatie van de farmacologische activiteiten van RAD1901, een selectieve oestrogeenreceptorafbreker.

Echter, omdat RAD1901 de enige momenteel bekende SERD is die de hersenen kan bereiken, verdient het evaluatie als gerichte therapie voor de behandeling van hersenmetastasen van borstkanker.

Tamoxifen, toremifeen en de selectieve oestrogeenreceptorafbreker fulvestrant worden gebruikt voor de behandeling van borstkanker, en tamoxifen en raloxifeen beschermen tegen borstkanker bij vrouwen met een hoog risico.

De afbraak van oestrogeenreceptor α door de selectieve oestrogeenreceptorafbreker (SERD) fulvestrant is een verzadigbaar proces dat niet vereist is voor antagonistische werkzaamheid.

Momenteel is ICI 182,780 (ICI, fulvestrant) de enige SERD die is goedgekeurd voor de behandeling van borstkanker.

RAD1901: een nieuw, oraal bio-beschikbaar selectieve oestrogeenreceptorafbreker die antitumoractiviteit vertoont in borstkanker xenograftmodellen.

RAD1901 bindt selectief aan en breekt de ER af en is een krachtige antagonist van de proliferatie van ER-positieve borstkankercellen.

De selectieve oestrogeenreceptorafbreker fulvestrant verminderde significant de anchorage-onafhankelijke groei van ESR1-mutant-expressiecellen, terwijl combinatietherapieën met de mTOR-remmer everolimus, of een remmer die IGF1R en de insuline-receptor blokkeert, de antiproliferatieve responsen aanzienlijk versterkten.

SUM-44 cellen hebben geen exogeen oestrogeen nodig voor groei in vitro; echter, ze zijn afhankelijk van ERα-expressie, aangezien ESR1 knock-down of blootstelling aan de selectieve oestrogeenreceptorafbreker fulvestrant groeiremming tot gevolg had.


Wat is de rol van ZNF335 bij microcefalie?

Answer: Znf335 null-muizen zijn embryonaal lethaal, en conditionele knockout leidt tot een sterk verkleinde corticale grootte. RNA-interferentie en postmortem humane studies tonen aan dat ZNF335 essentieel is voor zelfvernieuwing van neurale voorlopercellen, neurogenese en neuronale differentiatie.

Microcefalie-gen koppelt trithorax en REST/NRSF om de proliferatie en differentiatie van neurale stamcellen te reguleren.

Znf335 null-muizen zijn embryonaal lethaal, en conditionele knockout leidt tot een sterk verkleinde corticale grootte. RNA-interferentie en postmortem humane studies tonen aan dat ZNF335 essentieel is voor zelfvernieuwing van neurale voorlopercellen, neurogenese en neuronale differentiatie.

Microcefalie is een neuro-ontwikkelingsstoornis die leidt tot een aanzienlijk verkleinde grootte van de cerebrale cortex. Veel bekende microcefalie-genproducten zijn gelokaliseerd in centrosomen en reguleren celbestemming en proliferatie. Hier identificeren en karakteriseren we een nucleair zinkvingereiwit, ZNF335/NIF-1, als een oorzakelijk gen voor ernstige microcefalie, kleine somatische grootte en neonatale sterfte.

Bij zuigelingen die zowel microcefalie als onzichtbare basale ganglia vertonen, moeten ZNF335-mutaties worden overwogen als differentiële diagnose.

ZNF335 werd voor het eerst gerapporteerd in 2012 als een oorzakelijk gen voor microcefalie.


Welk molecuul wordt door Avelumab gericht?

Answer: Avelumab is een monoklonaal antilichaam dat bindt aan geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1).

Verschillende geneesmiddelen die PD-1 (pembrolizumab en nivolumab) of PD-L1 (atezolizumab, durvalumab en avelumab) targeten, zijn goedgekeurd of bevinden zich in de laatste ontwikkelingsfase.

Vervolgens richten we ons op het recente baanbrekende werk betreffende de structurele basis van de PD-1/PD-Ls interactie en hoe therapeutische antilichamen, pembrolizumab gericht op PD-1 en avelumab gericht op PD-L1, concurreren met de binding van PD-1/PD-L1 om de PD-1/PD-L1 interactie te onderbreken.

Expressie van geprogrammeerde dood-1/geprogrammeerde dood-ligand 1 in lymfeklieren van HIV-geïnfecteerde patiënten: resultaten van een pilotveiligheidsstudie bij rhesusapen met gebruik van anti-geprogrammeerde dood-ligand 1 (Avelumab).

Daarnaast beoordeelden we de veiligheid en biologische activiteit van een menselijk anti-PD-L1 antilichaam (Avelumab) bij chronisch SIV-geïnfecteerde rhesusapen.

We beoordeelden de behandeling met avelumab, een anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam, bij patiënten met stadium IV Merkelcelcarcinoom dat was gevorderd na cytotoxische chemotherapie.

Nabij-infrarode foto-immunotherapie met avelumab, een anti-geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1) antilichaam.

Hier beschrijven we de werkzaamheid van NIR-PIT, met gebruik van volledig humaan IgG1 anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam (mAb), avelumab, gekoppeld aan de foto-absorbeerder IR700DX, in een PD-L1-expressieve H441 cellijn, papillaire adenocarcinoom van de long.

Concluderend is het anti-PD-L1 antilichaam avelumab geschikt als APC voor NIR-PIT. Bovendien is NIR-PIT met avelumab-IR700 een veelbelovende kandidaat voor de behandeling van PD-L1-expressieve tumoren die gemakkelijk op mensen kan worden toegepast.

Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit activiteit van een nieuw anti-PD-L1 antilichaam Avelumab (MSB0010718C) op menselijke tumorcellen.

MSB0010718C (aangeduid als avelumab) is een volledig humaan IgG1 anti-PD-L1 mAb.

Deze studies bieden dus een aanvullende werkingswijze voor een anti-PD-L1 mAb en ondersteunen de rationale voor verdere studies om avelumab-gemedieerde ADCC-activiteit te versterken.

Bovendien zijn mesothelioomtumorcellen vatbaar voor ADCC door het anti-PD-L1 antilichaam avelumab.

Systemische immunotherapie van niet-spierinvasieve muizenblaaskanker met Avelumab, een anti-PD-L1 immuuncheckpointremmer.

Verschillende mechanismen om immunologische ontsnapping te voorkomen zijn de afgelopen jaren gekarakteriseerd; in het bijzonder hebben de PD-1/PD-L1 remmers pembrolizumab, avelumab, durvalumab en atezolizumab vroege tekenen van werkzaamheid getoond.


Wat zijn de exonic splice enhancers?

Answer: Bij zoogdieren is er een voorkeur in het gebruik van aminozuren nabij spliceplaatsen die grotendeels wordt verklaard door de hoge dichtheid van exonic splicing enhancers (ESE's) in deze gebieden. Exonic splicing enhancers (ESE's) activeren pre-mRNA splicing door het bevorderen van het gebruik van de aangrenzende spliceplaatsen. Sommige van deze varianten kunnen een effect hebben op pre-mRNA splicing, hetzij door het veranderen van degeneratieve posities van spliceplaatssequenties, hetzij door het beïnvloeden van intronische of exonic splicing regulerende sequenties zoals exonic splicing enhancers (ESE's). Bij erfelijke ziekten is het belangrijkste mechanisme dat verantwoordelijk is voor het splicingdefect het verlies van spliceplaatsen, terwijl bij kanker het overheersende mechanisme van splicingverstoring wordt voorspeld exon skipping te zijn via verlies van exonic splicing enhancers of winst van exonic splicing silencer-elementen. FELINES bleek nuttig te zijn voor het karakteriseren van branchsites, polypyrimidine banen en 5' en 3' spliceplaatsen in de intron databases en exonic splicing enhancers (ESE's) in S.pombe exonen. Onverwacht identificeert een volledig experimentele dataset motieven die vaak tegengesteld aan de consensus gedragen, bijvoorbeeld verrijkt zijn in exon kernen waar splice-geassocieerde mutaties zeldzaam zijn. Eerdere analyses die de RESCUE-ESE set van hexameren gebruikten, vatten de eigenschappen van consensus exonic splice enhancers samen.

Bij mensen bevindt veel van de informatie die spliceplaatsen specificeert zich niet op de spliceplaats zelf. Exonic splice enhancers zijn een van de belangrijkste niet-spliceplaatsmotieven. Vier grootschalige studies hebben een overzicht geleverd van motieven die functioneren als exonic splice enhancers, maar slechts één, RESCUE-ESE, is algemeen gebruikt om de eigenschappen van enhancers te onderzoeken.


Wat zijn de geboorteafwijkingen geassocieerd met Zika-virusinfectie?

Answer: Hoewel het volledige spectrum van nadelige reproductieve uitkomsten veroorzaakt door Zika-virusinfectie nog niet is vastgesteld, is er een kenmerkend fenotype ontstaan - het congenitale Zika-syndroom. Zika-virusinfectie tijdens de zwangerschap is een oorzaak van microcefalie en andere ernstige geboorteafwijkingen.

Voor het eerst na de ontdekking van ZIKV bestuderen Braziliaanse wetenschappers de mogelijkheid dat het virus ernstige congenitale infecties veroorzaakt die verband houden met microcefalie en ernstige geboorteafwijkingen vanwege de tijd-ruimtelijke samenloop van de alarmerende toename van pasgeborenen met microcefalie en de Braziliaanse ZIKV-epidemie.

Hoewel een oorzakelijk verband tussen Zika-infectie tijdens de zwangerschap en microcefalie sterk wordt vermoed, is een dergelijk verband nog niet wetenschappelijk bewezen.

een overtuigende associatie tussen Zika-virusinfectie tijdens de zwangerschap en geboorteafwijkingen, zoals microcefalie, bij sommige pasgeborenen.

het adviseren van zwangere vrouwen over de risico's van foetale microcefalie en andere geboorteafwijkingen

bewijs suggereert dat congenitale Zika-virusinfectie geassocieerd is met microcefalie en andere nadelige zwangerschaps- en baby-uitkomsten.

het virus is in verband gebracht met congenitale misvormingen, waaronder microcefalie en andere ernstige neurologische aandoeningen, zoals het Guillain-Barré-syndroom.

ernstige geboorteafwijkingen, zoals microcefalie, zijn in verband gebracht met infectie tijdens de vroege zwangerschap.

n kan prenataal worden overgedragen van een zwangere vrouw op haar foetus. Er is voldoende bewijs om te concluderen dat intra-uteriene Zika-virusinfectie een oorzaak is van microcefalie en ernstige hersenanomalieën, maar het volledige spectrum van anomalieën is nog niet in kaart gebracht.

Hoewel het volledige spectrum van nadelige reproductieve uitkomsten veroorzaakt door Zika-virusinfectie nog niet is vastgesteld, is er een kenmerkend fenotype ontstaan - het congenitale Zika-syndroom.

De huidige Zika-virus (ZIKV) uitbraak wordt geassocieerd met een hoog aantal menselijke congenitale geboorteafwijkingen.

Echter, ZIKV-infectie in de vroege zwangerschap is in verband gebracht met ernstige geboorteafwijkingen, waaronder microcefalie en andere ontwikkelingsproblemen.

Zika-virus (ZIKV) infectie is een nieuwe opkomende bedreiging wereldwijd die mogelijk verantwoordelijk is voor microcefalie en het Guillain-Barré-syndroom bij baby's.

Zika-virusinfectie tijdens de zwangerschap is een oorzaak van microcefalie en andere ernstige geboorteafwijkingen


Wat is Neisseria adhesin A?

Answer: Neisseria adhesin A (NadA) is een van de antigenen van Bexsero, het recentelijk goedgekeurde multicomponentvaccin tegen serogroep B Neisseria meningitidis (MenB). NadA behoort tot de klasse van oligomere coiled-coil adhesines en is in staat adhesie en invasie van menselijke epitheelcellen te bewerkstelligen. Als vaccinatigeen is aangetoond dat NadA hoge niveaus van bactericide antilichamen induceert. Meer dan 89 verschillende NadA allelsequenties en 43 verschillende peptiden zijn beschreven.

Gebruikmakend van chimere humane antilichamen om een beschermend epitoop van Neisseria adhesin A, een van de Bexsero-vaccincomponenten, te karakteriseren.

Neisseria adhesin A (NadA) is een van de antigenen van Bexsero, het recentelijk goedgekeurde multicomponentvaccin tegen serogroep B Neisseria meningitidis (MenB). NadA behoort tot de klasse van oligomere coiled-coil adhesines en is in staat adhesie en invasie van menselijke epitheelcellen te bewerkstelligen. Als vaccinatigeen is aangetoond dat NadA hoge niveaus van bactericide antilichamen induceert.

Een nieuw vaccin (het 4CMenB 4-componenten eiwitvaccin [Bexsero], dat PorA, factor H-bindend eiwit [fHbp], neisserial heparine-bindend antigeen [NHBA] en Neisseria adhesin A [NadA] omvat) tegen serogroep B meningokokken is recentelijk goedgekeurd voor gebruik bij mensen ouder dan 2 maanden in Europa, Australië en Canada.

Serumbactericide activiteit met gebruik van humane complement (hSBA) werd gemeten tegen drie referentiestammen 44/76-SL, 5/99 en NZ98/254, geselecteerd om een van de vaccinatigeen antigenen uit te drukken; respectievelijk Neisseria adhesin A (NadA), factor H-bindend eiwit (fHbp) en porine A (PorA) bevattende buitenmembraanblaasjes (OMV).

Vaccincomponenten werden getypeerd door sequencing voor factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisserial Heparine Bindend Antigeen (NHBA) en Neisseria adhesin A (NadA).

Neisseria adhesin A (NadA), betrokken bij de adhesie en invasie van Neisseria meningitidis in gastweefsels, is een van de belangrijkste componenten van Bexsero, een nieuw multicomponentvaccin dat is goedgekeurd voor bescherming tegen meningokokken serogroep B in Europa, Australië en Canada. NadA is geïdentificeerd in ongeveer 30% van klinische isolaten en in een veel lager percentage van dragersisolaten. Drie eiwitvarianten werden oorspronkelijk geïdentificeerd in invasieve meningokokken en genoemd NadA-1, NadA-2 en NadA-3, terwijl de meeste dragersisolaten het gen misten of een andere variant hadden, NadA-4. Verdere analyse van isolaten behorend tot het sequentietype 213 (ST-213) klonaal complex identificeerde NadA-5, dat structureel vergelijkbaar was met NadA-4, maar meer verwant was aan NadA-1, -2 en -3. Op het moment van schrijven zijn meer dan 89 verschillende nadA allelsequenties en 43 verschillende peptiden beschreven.

De belangrijkste kenmerken van dit nieuwe schema omvatten (i) de groepering van de eerder genoemde NadA-2 en NadA-3 varianten in een enkele NadA-2/3 variant, (ii) de groepering van de eerder toegewezen NadA-4 en NadA-5 varianten in een enkele NadA-4/5 variant, (iii) de introductie van een extra variant (NadA-6), en (iv) de classificatie van de varianten in twee hoofdgroepen, genoemd groep I en II.

Om de reikwijdte van de bescherming te vergroten, bevat het multicomponentvaccin (4CMenB) een PorA-bevattend buitenmembraanblaasje (OMV) naast relatief geconserveerde recombinante eiwitcomponenten, waaronder factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisseria adhesin A (NadA) en neisserial heparine-bindend antigeen (NHBA).

Negen N. meningitidis isolaten (acht MenB en één MenY) bleken ten minste één gen te bezitten dat codeerde voor een antigeen dat exact overeenkwam met eiwitvarianten in het 4CMenB vaccin. Twee MenB drukten PorA-antigeen P1.4 uit en bezaten het nhba-gen voor peptide 2; vier andere MenB werden voorspeld NHBA peptide 2 te hebben; nog twee MenB werden voorspeld fHbp peptide 1.1 te coderen; en een enkele MenY had het nadA-gen voor NadA peptide 8.

Isolaten werden getypeerd door analyse van hun 4CMenB vaccinatigeen genen van PorA, factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisserial Heparine Bindend Antigeen (NHBA) en Neisseria Adhesin A (NadA). Van de 263 IMD-isolaten die werden geanalyseerd, behoorden 229, 16, 10, 7 en 1 tot respectievelijk MenB, MenY, MenW, MenC en MenX.

We analyseerden de sequentievariabiliteit van factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisserial Heparine Bindend Antigeen (NHBA) en Neisseria adhesin A (NadA), drie belangrijke antigenen in het multicomponent meningokokken serogroep B vaccin 4CMenB.

Novartis Vaccines heeft een vaccin ontwikkeld voor de preventie van MenB-ziekte dat vier antigenische componenten bevat: factor H-bindend eiwit (fHbp), neisserial adhesin A (NadA), Neisseria heparine-bindend antigeen (NHBA) en buitenmembraanblaasjes van een epidemische stam uit Nieuw-Zeeland (die PorA levert).

De Oca (Oligomeric coiled-coil adhesin) familie is een subgroep van de bacteriële trimerische autotransporter adhesines, die structureel verwante eiwitten omvat, zoals YadA van Yersinia enterocolitica en NadA van Neisseria meningitidis.

Hier verduidelijken we een nieuw fasevariabel mechanisme voor NadA, een adhesin en invasin van Neisseria meningitidis.

Neisseria meningitidis adhesin NadA richt zich op beta1-integrines: functionele gelijkenis met Yersinia invasin.

Menselijke monocyten/macrofagen zijn een doelwit van Neisseria meningitidis Adhesin A (NadA).

We hebben eerder aangetoond dat NadA ook bacteriële internalisatie bevordert in een heteroloog expressiesysteem.

De recombinante vorm NadA(Δ351-405), zonder het buitenmembraandomijn, is een immunogene kandidaat voor een anti-MenB vaccin dat monocyten, macrofagen en dendritische cellen kan stimuleren.

Rol van ARF6, Rab11 en extern Hsp90 in het transport en recycling van recombinante-oplosbare Neisseria meningitidis adhesin A (rNadA) in menselijke epitheelcellen.

Met het doel de moleculaire diversiteit van de antigenen van een nieuw recombinant vaccin tegen meningokok serogroep B te bestuderen, werden de drie genen die coderen voor de belangrijkste vaccincomponenten GNA (Genome-derived Neisseria Antigen) 1870 (fHbp, factor H Bindend Eiwit), GNA1994 (NadA, Neisseria adhesin A) en GNA2132 gesequenced in een panel van 85 stammen wereldwijd verzameld en geselecteerd als representatief voor de diversiteit van serogroep B meningokokken.

4CMenB vaccinatigeen antigenen, PorA, factor H-bindend eiwit (fHbp), Neisseria Heparine Bindend Antigeen (NHBA) en Neisserial adhesin A (NadA) werden moleculair getypeerd door sequencing.

Neisseria adhesin A (NadA) is aanwezig op het meningokokkenoppervlak en draagt bij aan adhesie aan en invasie van menselijke cellen.


Welk R-pakket wordt gebruikt voor de detectie van chromosomale afwijkingen uit microarraygegevens?

Answer: CAFE is een R-pakket voor de detectie van grote chromosomale afwijkingen uit genexpressie-microarraygegevens.

CAFE: een R-pakket voor de detectie van grote chromosomale afwijkingen uit genexpressie-microarraygegevens.

Het is geïmplementeerd als een R-pakket dat Affymetrix *.CEL-bestanden analyseert en wordt geleverd met flexibele plotfuncties, die het visualiseren van chromosomale afwijkingen vergemakkelijken. CAFE is beschikbaar via https://bitbucket.org/cob87icW6z/cafe/ als zowel bron- als gecompileerde pakketten voor Linux en Windows.

SAMENVATTING: De huidige methoden die beschikbaar zijn om chromosomale afwijkingen te detecteren uit DNA-microarray-expressiegegevens zijn omslachtig en inflexibel. CAFE is ontwikkeld om deze problemen te verlichten. Het is geïmplementeerd als een R-pakket dat Affymetrix *.CEL-bestanden analyseert en wordt geleverd met flexibele plotfuncties, die het visualiseren van chromosomale afwijkingen vergemakkelijken. BESCHIKBAARHEID EN IMPLEMENTATIE: CAFE is beschikbaar via https://bitbucket.org/cob87icW6z/cafe/ als zowel bron- als gecompileerde pakketten voor Linux en Windows.


Lijst van alle beschikbare databases van superversterkers

Answer: dbSUPER en SEA zijn de beschikbare databases van superversterkers.

We hebben dbSUPER ontwikkeld (http://bioinfo.au.tsinghua.edu.cn/dbsuper/), de eerste geïntegreerde en interactieve database van superversterkers, met als hoofddoel het bieden van een hulpmiddel voor verdere studies gerelateerd aan de transcriptieregulatie van celidentiteit en ziekte. dbSUPER biedt een responsieve en gebruiksvriendelijke webinterface om efficiënt en uitgebreid zoeken en bladeren te faciliteren. De data kunnen eenvoudig worden verzonden naar Galaxy-instanties, GREAT en Cistrome webservers voor downstream analyse, en kunnen ook worden weergegeven in de UCSC-genoombrowser waar aangepaste sporen automatisch kunnen worden toegevoegd. De data kunnen worden gedownload en geëxporteerd in verschillende formaten. Bovendien vermeldt dbSUPER genen die geassocieerd zijn met superversterkers en linkt het ook naar externe databases zoals GeneCards, UniProt en Entrez. dbSUPER biedt ook een overlap-analysetool om door de gebruiker gedefinieerde regio's te annoteren. Wij geloven dat dbSUPER een waardevolle bron is voor de biologie- en genetica-onderzoeksgemeenschappen

Hier presenteren we een speciaal ontworpen webtoegankelijke database, Super-Enhancer Archive (SEA, http://sea.edbc.org). SEA richt zich op het integreren van superversterkers in meerdere soorten en het annoteren van hun potentiële rollen in de regulatie van genexpressie die celidentiteit bepaalt. De huidige versie van SEA bevat 83.996 superversterkers die computationeel of experimenteel zijn geïdentificeerd in 134 celtypen/weefsels/ziekten, inclusief mens (75.439, waarvan drie experimenteel geïdentificeerd), muis (5.879, waarvan vijf experimenteel geïdentificeerd), Drosophila melanogaster (1.774) en Caenorhabditis elegans (904). Om data-extractie te vergemakkelijken ondersteunt SEA meerdere zoekopties, waaronder soort, genoomlocatie, gennaam, celtype/weefsel en superversterkernaam. De respons biedt gedetailleerde (epi)genetische informatie, inclusief celtypespecificiteit, nabijgelegen genen, bindingsplaatsen van transcriptiefactoren, CRISPR/Cas9-doelplaatsen, evolutionaire conservatie, SNP's, H3K27ac, DNA-methylering, genexpressie en TF ChIP-seq data. Bovendien zijn analytische tools en een genoombrowser ontwikkeld zodat gebruikers superversterkers en hun rollen in het definiëren van celidentiteit en ziekteprocessen grondig kunnen onderzoeken

dbSUPER: een database van superversterkers in het muis- en mensengenoom.


Wat zijn de gevolgen van het hypergefosforyleerde tau bij de ziekte van Alzheimer?

Answer:
De gevolgen van het hypergefosforyleerde tau bij de ziekte van Alzheimer zijn:
1) De vorming van neurofibrillaire kluwens (NFT's)
2) Verstoorde glutamaatstofwisseling
3) Verminderde affiniteit van tau voor microtubuli-binding
4) Instabiliteit van dendrieten en axonen
5) Synaptische degeneratie
6) Neuronverlies.

De vorming van neurofibrillaire kluwens door de assemblage van hypergefosforyleerd tau leidt tot dendritische en axonale instabiliteit, synaptische degeneratie en neuronverlies.

De glutamaatstofwisseling is verstoord bij transgene muizen met tau-hyperfosforylering.

Bij neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie, is het eiwit tau hypergefosforyleerd en aggregeert het uiteindelijk om neurofibrillaire kluwens te vormen.

Neurofibrillaire kluwens (NFT's), een marker van neuronale veranderingen bij de ziekte van Alzheimer (AD) en andere tauopathieën, bestaan uit aggregaten van hypergefosforyleerd tau-eiwit.

Op 24 maanden vorderen de NFT's, verspreiden tau-inclusies zich naar de dentate gyrus en is neuronverlies duidelijk.

Bij autopsie vertonen hersenen van AD-patiënten en een subset van TBI-slachtoffers enkele overeenkomsten, waaronder de ophoping van Aβ-peptiden en neurofibrillaire kluwens van hypergefosforyleerde tau-eiwitten.

De pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer (AD) — wijdverspreid synaptisch en neuronverlies en de pathologische ophoping van amyloïde-beta-peptide (Aβ) in seniele plaques, evenals hypergefosforyleerd tau in neurofibrillaire kluwens — zijn al vele decennia bekend, maar de verbanden tussen AD-pathologie en dementie en effectieve therapeutische strategieën blijven onduidelijk.

Het microtubuli-geassocieerde eiwit tau aggregeert in een hypergefosforyleerde vorm tot onoplosbare paired-helical filaments (PHF) bij de ziekte van Alzheimer (AD) en andere tauopathieën.

Pseudohyperfosforylering die AD-achtige veranderingen in tau veroorzaakt, heeft significante effecten op de polymerisatie ervan.

Bij AD wordt aangenomen dat kinasen zoals glycogeen synthase kinase-3beta (GSK-3beta) betrokken zijn bij de generatie van hypergefosforyleerd tau. De functionele gevolgen van hyperfosforylering op de microtubuli-binding en polymerisatie van tau zijn echter niet goed begrepen.

Pseudofosforylering van tau vermindert de affiniteit voor microtubuli, en pseudohypergefosforyleerde vormen van tau vertonen geen significant verminderde microtubuli-binding vergeleken met enkelvoudige en dubbele fosforyleringsplaatsen.

Op basis van de observaties dat pseudohypergefosforyleerd tau een verminderde affiniteit voor microtubuli heeft en gereduceerde door inducer geïnitieerde nucleatie- en polymerisatiesnelheden, stellen wij voor dat deze combinatie de oorzaak kan zijn van de verhoogde cytotoxiciteit van hypergefosforyleerd tau bij de ziekte van Alzheimer en ook de mogelijk gunstige rol van tau-polymerisatie en NFT-vorming kan verklaren.

Tau is het belangrijkste bestanddeel van de neurofibrillaire kluwens die een pathologisch kenmerk zijn van de ziekte van Alzheimer.

Aggregaten van hypergefosforyleerd tau-eiwit worden gevonden in een groep ziekten die tauopathieën worden genoemd, waaronder de ziekte van Alzheimer.

In de hersenen van personen met de ziekte van Alzheimer is tau hypergefosforyleerd en geaggregeerd in intraneuronale afzettingen die neurofibrillaire kluwens (NFT's) worden genoemd.

Neurofibrillaire kluwens en neuropil-draadjes, beide opgebouwd uit hypergefosforyleerde tau-eiwitten, wijzen op een verandering van microtubuli bij de ziekte van Alzheimer.

Bij verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, wordt het neuronale microtubuli-geassocieerde eiwit tau hypergefosforyleerd, hoopt het zich op in het somatodendritische compartiment en aggregeert het tot onoplosbare filamenten. De gevolgen van de ophoping van hypergefosforyleerd tau in het somatodendritische compartiment zijn in een vroeg stadium van de ziekte, vóór de vorming van onoplosbare tau-filamenten, nog slecht gekarakteriseerd.

Het microtubuli-geassocieerde eiwit tau is abnormaal hypergefosforyleerd en geaggregeerd in aangetaste neuronen van de hersenen bij de ziekte van Alzheimer. Dit hypergefosforyleerde tau kan in vitro door gezuiverde proteïnefosfatase-1, 2A en 2B worden gedephosphoryleerd op sommige van de abnormaal gefosforyleerde plaatsen.

Volwassen menselijke zenuwcellen bevatten tau-eiwit, een gefosforyleerd microtubuli-geassocieerd eiwit, dat hypergefosforyleerd is in de foetus en bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Hyperfosforylering, die de microtubuli-bindingscapaciteit van tau vermindert, destabiliseert microtubuli en kan de vorming van paired helical filaments bevorderen die neurofibrillaire kluwens vormen bij de ziekte van Alzheimer.

Belangrijk is dat hypergefosforyleerd tau het paired helical filament vormt, waarvan de pathologische afzetting als neurofibrillaire kluwens wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer; hypergefosforyleerd tau wordt ook in verband gebracht met de pathogenese van andere neurodegeneratieve aandoeningen.

In de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD) is tau ongeveer drie- tot viermaal meer hypergefosforyleerd dan normaal volwassen hersentau en in deze hypergefosforyleerde staat polymeriseert het tot paired helical filaments (PHF) vermengd met rechte filamenten (SF) die neurofibrillaire kluwens vormen.|


Wat is het "bindingshormoon"?

Answer: Oxytocine staat bekend als het 'bindingshormoon' vanwege zijn rol bij het bevorderen van de moeder-kind- en paarbinding.

Het neurohypofysaire hormoon oxytocine (OXT) en zijn receptor (OXTR) spelen een cruciale rol bij de regulatie van prosociale gedragingen, waaronder sociale herkenning, paarbinding, ouderlijk gedrag en stressgerelateerde reacties.

Het neuropeptide hormoon oxytocine speelt een rol bij sociale binding, energiemetabolisme en wondgenezing, wat bijdraagt aan een goede fysieke, mentale en sociale gezondheid.

Oxytocine staat bekend als het 'liefdeshormoon' vanwege zijn rol bij het bevorderen van de moeder-kind- en paarbinding.

De oxytocine (OT) hormoonroute is betrokken bij tal van fysiologische processen, en een van zijn receptor-genen (OXTR) is in verband gebracht met paarbindingsgedrag in zoogdierlijnen.

oxytocine, een hormoon betrokken bij de binding tussen ouder en nakomeling


Wat veroorzaakt scheurbuik?

Answer: Scheurbuik, of "Barlow's ziekte", is een veel beschreven aandoening met huid- en slijmvlieslaesies als gevolg van een tekort aan vitamine C.

Ze presenteerden zich met mank lopen, en er werd een uitgebreid panel van tests en procedures uitgevoerd voordat de diagnose scheurbuik werd gesteld. Behandeling met vitamine C leidde tot een snel herstel van de symptomen.

Scheurbuik, of "Barlow's ziekte", is een veel beschreven aandoening met huid- en slijmvlieslaesies als gevolg van een tekort aan vitamine C.

Omdat veel van de vroege symptomen van vitamine C-tekort (vermoeidheid, malaise, depressie en prikkelbaarheid) niet-specifiek zijn, wordt de diagnostische mogelijkheid van scheurbuik meestal pas overwogen wanneer er bloedingsverschijnselen optreden.

Scheurbuik wordt veroorzaakt door langdurige voedingsdeficiëntie van vitamine C, waarvan de plasmaconcentratie omgekeerd lijkt te correleren met de sterfte aan alle oorzaken.

Scheurbuik is een zelden geziene ziekte die het gevolg is van een tekort aan vitamine C. We presenteren een geval van scheurbuik bij een 65-jarige man.

Ascorbinezuur is een in water oplosbare vitamine en het tekort ervan in het menselijk lichaam veroorzaakt scheurbuik.

Tekorten aan vitamine C kunnen leiden tot aandoeningen zoals scheurbuik, die onder andere tandvleesproblemen, botpijn en vertraagde wondgenezing veroorzaken.

Ernstig tekort leidt tot scheurbuik, terwijl een beperkte inname van vitamine C algemene symptomen veroorzaakt, zoals verhoogde vatbaarheid voor infecties, vermoeidheid, slapeloosheid en gewichtsverlies.

Vitamine C-tekort veroorzaakt scheurbuik, een ernstige en pijnlijke ziekte waarbij defect collageen de vorming van sterk bindweefsel verhindert, het tandvlees verslechtert en bloedt met verlies van tanden; de huid verkleurt en wonden genezen niet.

Het menselijk lichaam is niet in staat vitamine C te synthetiseren en een dieet dat arm is aan vitamine C leidt tot scheurbuik. Scheurbuik kan andere medische aandoeningen nabootsen, zoals bloedingsdiathese of diepe veneuze trombose, wat leidt tot vertraging in diagnose en behandeling, en daardoor het lijden van patiënten verlengt. Vaak had scheurbuik gediagnosticeerd kunnen worden als eraan gedacht was en de kenmerken van scheurbuik zorgvuldig waren onderzocht.

Scheurbuik, een ziekte veroorzaakt door een voedingsdeficiëntie van vitamine C, is tegenwoordig zeldzaam. Onder de ziekten heeft scheurbuik een rijke geschiedenis en een oud verleden.

Scheurbuik kan andere medische aandoeningen nabootsen, zoals bloedingsdiathese of diepe veneuze trombose, wat leidt tot vertraging in diagnose en behandeling, en daardoor het lijden van patiënten verlengt. Vaak had scheurbuik gediagnosticeerd kunnen worden als eraan gedacht was en de kenmerken van scheurbuik zorgvuldig waren onderzocht. Scheurbuik is gemakkelijk te behandelen met een hoge dosis orale vitamine C.

Scheurbuik wordt veroorzaakt door langdurige ernstige voedingsdeficiëntie van vitamine C.

Scheurbuik, veroorzaakt door een gebrek aan vitamine C, was een groot probleem voor poolonderzoekers.

Scheurbuik is de klinische manifestatie van vitamine C-tekort.

Scheurbuik is een niet-discriminerend ziekteproces dat het gevolg is van een voedingsdeficiëntie van ascorbinezuur (vitamine C).

In de moderne tijd is scheurbuik een zelden aangetroffen ziekte veroorzaakt door een tekort aan ascorbinezuur (vitamine C).


Beschrijf de klinische presentatie van het Ambras-syndroom.

Answer: Het Ambras-syndroom is een bijzondere vorm van congenitale hypertrichose die wordt gekenmerkt door overmatige haargroei over het lichaam en gezicht, geassocieerd met gezichts- en soms tandheelkundige afwijkingen. Bij patiënten met dit syndroom is het hele lichaam bedekt met fijn, lang haar, behalve op plaatsen waar normaal geen haar groeit. Er is sprake van begeleidende gezichtsdyspmorfie en tandafwijkingen, waaronder vertraagde eerste en tweede tandwisseling en afwezigheid van tanden.

In 1993 beschreven Baumister et al. congenitale hypertrichose lanuginose of Ambras-syndroom: een bijzondere vorm van congenitale hypertrichose die wordt gekenmerkt door overmatige haargroei over het lichaam en gezicht, geassocieerd met gezichts- en soms tandheelkundige afwijkingen.

Het Ambras-syndroom (AS) is een zeldzame vorm van congenitale hypertrichose met overmatig haar op de schouders, het gezicht en de oren.

Het Ambras-syndroom (AMS) is een unieke vorm van universele congenitale hypertrichose. Bij patiënten met dit syndroom is het hele lichaam bedekt met fijn, lang haar, behalve op plaatsen waar normaal geen haar groeit. Er is sprake van begeleidende gezichtsdyspmorfie en tandafwijkingen, waaronder vertraagde eerste en tweede tandwisseling en afwezigheid van tanden.

Wij rapporteren twee broers en zussen met congenitale gegeneraliseerde hypertrichose en een kenmerkend gelaat dat overeenkomt met de dysmorfische gelaatskenmerken die beschreven zijn bij het Ambras-syndroom.

Het Ambras-syndroom is een zeldzame en bijzondere vorm van congenitale hypertrichose, gekenmerkt door dysmorfische gelaatskenmerken en een familiair overervingspatroon.

Het Ambras-syndroom (AS) is een bijzondere vorm van congenitale universele hypertrichose die voor het eerst werd beschreven door Baumeister et al. (1).

Het Ambras-syndroom (AMS) is een unieke vorm van congenitale universele hypertrichose.

[Ambras-syndroom – een vorm van gegeneraliseerde congenitale hypertrichose].

beschreven congenitale hypertrichose lanuginose of Ambras-syndroom: een bijzondere vorm van congenitale hypertrichose die wordt gekenmerkt door overmatige haargroei over het lichaam en gezicht, geassocieerd met gezichts- en soms tandheelkundige afwijkingen.


Welke ziekten zijn betrokken bij het spectrum van ernstige cutane reacties (SCAR)?

Answer:
De ziekten die betrokken zijn bij het spectrum van ernstige cutane reacties (SCAR) zijn:
1) Stevens-Johnson syndroom (SJS)
2) Toxische epidermale necrolyse (TEN)
3) Acute gegeneraliseerde exanthematous pustulose (AGEP).

Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn ziekten binnen het spectrum van ernstige cutane bijwerkingen die de huid en slijmvliezen aantasten.

Toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnson syndroom (SJS) zijn ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen op de huid die voornamelijk de huid en slijmvliezen aantasten.

Momenteel worden TEN en SJS beschouwd als twee uiteinden van een spectrum van ernstige epidermolytische bijwerkingen van geneesmiddelen op de huid, die alleen verschillen in de mate van huidloslating.

Toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnson syndroom (SJS) worden beschouwd als onderdeel van een spectrum van bijwerkingen van geneesmiddelen op de huid die ernstige en uitgebreide huidloslating vertonen.

Ons doel was het bestuderen van patchtesten bij ernstige cutane bijwerkingen van geneesmiddelen (ADRs) (Stevens-Johnson syndroom/toxische epidermale necrolyse (SJS/TEN), acute gegeneraliseerde exanthematous pustulose (AGEP) en andere cutane ADRs)

Geneesmiddelenuitslag varieert van voorbijgaande erytheem tot levensbedreigende ernstige cutane bijwerkingen (SCAR) die Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), acute gegeneraliseerde exanthematous pustulose (AGEP) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomencomplex (DRESS) omvatten. Om de klinische en epidemiologische aspecten van cutane bijwerkingen van geneesmiddelen (CADR) te bestuderen. Ethische goedkeuring werd verkregen van de institutionele ethische commissie.

Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) zijn ernstige cutane bijwerkingen (SCAR) die voornamelijk door geneesmiddelen worden veroorzaakt.

Deze studie onderzocht de associatie tussen het HLA klasse I-genotype en carbamazepine-geïnduceerde ernstige cutane bijwerking (SCAR) bij Koreanen. Vierentwintig patiënten die carbamazepine-geïnduceerde SCAR ontwikkelden (7 Stevens-Johnson syndroom (SJS), 17 geneesmiddelenovergevoeligheidssyndroom (HSS)), 50 carbamazepine-tolerante controles van het Korean Pharmacogenetic Adverse Drug Reaction Research Network en gegevens van 485 Koreaanse algemene bevolking uit een eerder gepubliceerde studie werden gerekruteerd.

Ernstige cutane bijwerkingen (SCARs) omvatten Stevens-Johnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).

Ernstige cutane bijwerking (SCAR) vertegenwoordigt het spectrum van bijwerkingen van geneesmiddelen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom (SJS) tot toxische epidermale necrolyse (TEN).

Toxische epidermale necrolyse (TEN) en Stevens-Johnson syndroom (SJS) zijn zeldzame maar uiterst ernstige en vaak levensbedreigende mucocutane reacties die worden gekenmerkt door uitgebreide epitheelafschilfering en systemische symptomen. Er is geen effectieve evidence-based behandeling voor ernstige cutane bijwerkingen (SCAR) door geneesmiddelen en geen consensus over hoe deze patiënten te behandelen.

Echter, allopurinol is ook een van de meest voorkomende oorzaken van ernstige cutane bijwerkingen (SCARs), waaronder geneesmiddelenovergevoeligheidssyndroom, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse. Een variant allel van het humaan leukocytenantigeen (HLA)-B, HLA-B*58:01, wordt sterk geassocieerd met allopurinol-geïnduceerde SCAR.

De huid is vaak betrokken bij ADRs en hoewel de meeste cutane ADRs een gunstig verloop hebben, kunnen ze zich presenteren als ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen op de huid (SCARs), zoals Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (ook wel geneesmiddelen-geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom genoemd) en acute gegeneraliseerde exanthematous pustulose.

Ter vergelijking, Stevens-Johnson syndroom (SJS) is een levensbedreigende ernstige cutane bijwerking (SCAR), voornamelijk veroorzaakt door geneesmiddelen.

De studie had tot doel de omvang en kenmerken van ernstige cutane bijwerkingen (SCAR's) zoals Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) te identificeren.

Allopurinol, een antihyperuricemisch middel, is een van de veelvoorkomende oorzaken van levensbedreigende ernstige cutane bijwerkingen (SCAR), waaronder geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrose (TEN).


Welk hulpmiddel maakt gebruik van zelforganiserende kaarten voor het analyseren van synonieme codongebruik?

Answer: INteractive Codon usage Analysis (INCA) biedt een reeks functies die nuttig zijn bij de analyse van synoniem codongebruik in hele genomen. Naast het berekenen van codonfrequenties en verschillende gebruiksindices, zoals 'codon bias', effectieve Nc en CAI, is de belangrijkste kracht van INCA de vele opties voor de interactieve grafische weergave van berekende waarden, waardoor visuele detectie van verschillende trends in codongebruik mogelijk is. Ten slotte bevat INCA een specifiek ongecontroleerd neuraal netwerkalgoritme, de zelforganiserende kaart, die wordt gebruikt voor genclustering op basis van het voorkeursgebruik van codons.

INCA: analyse van synoniem codongebruik en clustering door middel van zelforganiserende kaart.

ONGETAGD: INteractive Codon usage Analysis (INCA) biedt een reeks functies die nuttig zijn bij de analyse van synoniem codongebruik in hele genomen. Naast het berekenen van codonfrequenties en verschillende gebruiksindices, zoals 'codon bias', effectieve Nc en CAI, is de belangrijkste kracht van INCA de vele opties voor de interactieve grafische weergave van berekende waarden, waardoor visuele detectie van verschillende trends in codongebruik mogelijk is. Ten slotte bevat INCA een specifiek ongecontroleerd neuraal netwerkalgoritme, de zelforganiserende kaart, die wordt gebruikt voor genclustering op basis van het voorkeursgebruik van codons.BESCHIKBAARHEID: INCA is beschikbaar voor het Win32-platform en is gratis voor academisch gebruik.


Wat is MINDY-1?

Answer: MINDY-1 (motief dat interageert met Ub-bevattende nieuwe DUB-familie) is een lid van een evolutionair geconserveerde en structureel onderscheidende nieuwe familie van deubiquitinerende enzymen. Gevonden in alle eukaryoten, zijn MINDY-familie DUB's zeer selectief in het knippen van K48-gekoppelde polyUb, een signaal dat eiwitten voor afbraak markeert. MINDY-1 geeft de voorkeur aan het knippen van lange polyUb-ketens en werkt door ketens vanaf het distale uiteinde af te knippen.

MINDY-1 is een lid van een evolutionair geconserveerde en structureel onderscheidende nieuwe familie van deubiquitinerende enzymen

Hier rapporteren we de ontdekking van een nieuwe familie van DUB's, die we MINDY (motief dat interageert met Ub-bevattende nieuwe DUB-familie) hebben genoemd. Gevonden in alle eukaryoten, zijn MINDY-familie DUB's zeer selectief in het knippen van K48-gekoppelde polyUb, een signaal dat eiwitten voor afbraak markeert. We identificeren de katalytische activiteit als gecodeerd binnen een eerder niet-geannoteerd domein, waarvan de kristalstructuur een onderscheidende eiwitvouwing onthult zonder homologe structuren bij bekende DUB's. De kristalstructuur van MINDY-1 (ook bekend als FAM63A) in complex met propargylated Ub onthult conformationele veranderingen die de actieve plaats herschikken voor katalyse. MINDY-1 geeft de voorkeur aan het knippen van lange polyUb-ketens en werkt door ketens vanaf het distale uiteinde af te knippen. Gezamenlijk onthullen onze resultaten een nieuwe familie van DUB's die mogelijk gespecialiseerde rollen hebben in het reguleren van proteostase.


Wat is het werkingsmechanisme van benserazide wanneer het samen met L-DOPA wordt toegediend bij patiënten met de ziekte van Parkinson?

Answer: Benserazide is een perifere decarboxylaseremmer. Benserazide in combinatie met L-DOPA vormt een langzaam vrijkomende formulering van L-DOPA bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD), het vermindert pieken en snelle schommelingen van L-DOPA plasmaconcentraties (mogelijk verantwoordelijk voor piek-dosis dyskinesieën en verslechtering aan het einde van de dosis) en wordt beschouwd als de beste beschikbare therapie.

Recente biochemische onderzoeken bij mensen en dieren bevestigen en breiden eerdere bevindingen uit die aangeven dat benserazide veel krachtiger is dan carbidopa als perifere decarboxylaseremmer. L-DOPA in combinatie met benserazide of carbidopa vormt de beste beschikbare therapie voor de ziekte van Parkinson (PD). Om pieken en snelle schommelingen van L-DOPA plasmaconcentraties te verminderen (mogelijk verantwoordelijk voor piek-dosis dyskinesieën en verslechtering aan het einde van de dosis) zou een langzaam vrijkomende formulering van L-DOPA in combinatie met benserazide of met benserazide plus catechol-O-methyltransferase remmers ontwikkeld moeten worden.

In een open-label studie werden 63 patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson die leden aan eind-dosis akinesie overgeschakeld van een behandeling met een standaard L-DOPA formulering naar een gecombineerde therapie van standaard L-DOPA in de ochtend en langzaam vrijkomende L-DOPA (levodopa, benserazide, Madopar Depot) bij de overige enkele doses.

In de huidige studie werden L-dopa en benserazide geladen in poly (lactic-co-glycolic acid) microsferen (LBM), die levodopa en benserazide op een duurzame wijze kunnen afgeven om continu de dopaminerge receptoren te stimuleren.


Wat is regioneR?

Answer: Het statistisch beoordelen van de relatie tussen een set genomische regio's en andere genomische kenmerken is een veelvoorkomende uitdagende taak in genomische en epigenomische analyses. regioneR is een R-pakket dat een permutatietestkader implementeert dat specifiek is ontworpen om te werken met genomische regio's. Naast de vooraf gedefinieerde randomisatie- en evaluatiestrategieën is regioneR volledig aanpasbaar, waardoor het gebruik van aangepaste strategieën mogelijk is om het aan te passen aan specifieke vragen. Ten slotte implementeert het ook een nieuwe functie om de lokale specificiteit van de gedetecteerde associatie te evalueren. regioneR is een R-pakket uitgebracht onder de Artistic-2.0-licentie. De broncode en documenten zijn vrij beschikbaar via Bioconductor (http://www.bioconductor.org/packages/regioneR).

regioneR: een R/Bioconductor-pakket voor de associatieanalyse van genomische regio's op basis van permutatietests

regioneR is een R-pakket dat een permutatietestkader implementeert dat specifiek is ontworpen om te werken met genomische regio's. Naast de vooraf gedefinieerde randomisatie- en evaluatiestrategieën is regioneR volledig aanpasbaar, waardoor het gebruik van aangepaste strategieën mogelijk is om het aan te passen aan specifieke vragen. Ten slotte implementeert het ook een nieuwe functie om de lokale specificiteit van de gedetecteerde associatie te evalueren.

Randomisatiegebaseerde benaderingen houden impliciet rekening met de complexiteit van het genoom zonder de noodzaak om een onderliggend statistisch model aan te nemen. regioneR is een R-pakket dat een permutatietestkader implementeert dat specifiek is ontworpen om te werken met genomische regio's

Ten slotte implementeert het ook een nieuwe functie om de lokale specificiteit van de gedetecteerde associatie te evalueren. regioneR is een R-pakket uitgebracht onder de Artistic-2.0-licentie

De broncode en documenten zijn vrij beschikbaar via Bioconductor (http://www.bioconductor.org/packages/regioneR).rmalinverni@carrerasresearch.org.<CopyrightInformation>© De auteur 2015


Voor welke indicaties wordt thalidomide momenteel op de markt gebracht?

Answer: Drug repositioning, geïllustreerd door sildenafil en thalidomide, is een veelbelovende manier om alternatieve indicaties voor bestaande geneesmiddelen te onderzoeken. HET GEBRUIK VAN EEN GENEESMIDDEL MET EEN TIJDELIJKE VERKOOPTOESTEMMING: Thalidomide is momenteel beschikbaar in Frankrijk voor nominatief of cohortgebruik met een tijdelijke verkooptoestemming (TMA). Momenteel wordt het voor enkele indicaties gebruikt; in Brazilië, waar lepra endemisch is, wordt thalidomide gebruikt voor de behandeling van erythema nodosum leprosum, en recente gevallen van thalidomide-embryopathie zijn gemeld. We analyseerden de frequentie van geboorten met fenotypen die consistent zijn met thalidomide-embryopathie (TEP) en correleerden dit met de distributie van thalidomide en de prevalentie van lepra tussen 2005 en 2010 in Brazilië. In totaal werden 5.889.210 thalidomide-tabletten verdeeld; de prevalentie van ledemaatreductiedefecten was 1,60 (CI95%: 1,54-1,66) en TEP was 0,11 (CI95%: 0,10-0,13). Momenteel omvat het een groep nieuwe geneesmiddelen (immunosuppressiva tacrolimus, mycofenolaat, thalidomide, biologische therapie, probiotica, neuro-inflammatieblokkers), nieuwe behandelingsmethoden (cytapherese, sequentiële immunosuppressie, immunosuppressie met hoge doses) en tenslotte nieuwe indicaties (chemoprofylaxe). Een overzicht van de therapeutische indicaties voor thalidomide in de dermatologie, evenals de werkingsmechanismen en bijwerkingen van dit geneesmiddel, wordt gepresenteerd.

In deze retrospectieve studie werden apotheekclaims geanalyseerd van patiënten met de diagnose multipel myeloom (MM) die thalidomide, lenalidomide of pomalidomide kregen van een grote gespecialiseerde apotheek in de VS tussen 1 januari 2011 en 31 december 2013.

Polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, M-proteïne en huidveranderingen (POEMS) syndroom is een fatale systemische aandoening geassocieerd met plasmaceldyscrasie en overproductie van vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF). Recentelijk is de prognose van POEMS aanzienlijk verbeterd door de introductie van therapeutische interventie voor myeloom. Er is echter geen gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd vanwege de zeldzaamheid en ernst van de ziekte. METHODEN EN ANALYSE: De Japanse POEMS-syndroom met Thalidomide (J-POST) Trial is een fase II/III multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid van een 24-weekse behandeling met thalidomide bij POEMS-syndroom wil evalueren.

Thalidomide kan klinische symptomen en intestinale mucosale laesies effectief verlichten bij kinderen met refractaire inflammatoire darmziekte (IBD) volgens preklinische studies.

In reactieve toestanden van lepra is het gebruik van thalidomide vastgesteld.

Het gebruik van thalidomide is nooit stopgezet in Brazilië, waar het wordt voorgeschreven voor lepra type 2 reactie.

Momenteel wordt het voor enkele indicaties gebruikt; in Brazilië, waar lepra endemisch is, wordt thalidomide gebruikt voor de behandeling van erythema nodosum leprosum, en recente gevallen van thalidomide-embryopathie zijn gemeld. We analyseerden de frequentie van geboorten met fenotypen die consistent zijn met thalidomide-embryopathie (TEP) en correleerden dit met de distributie van thalidomide en de prevalentie van lepra tussen 2005 en 2010 in Brazilië. In totaal werden 5.889.210 thalidomide-tabletten verdeeld; de prevalentie van ledemaatreductiedefecten was 1,60 (CI95%: 1,54-1,66) en TEP was 0,11 (CI95%: 0,10-0,13) per 10.000 geboorten.

De terugkeer van thalidomide naar de legitieme status van een op de markt gebracht geneesmiddel vond plaats in 1998 toen het FDA-goedkeuring kreeg voor de behandeling van erythema nodosum leprosum (ENL).

Om het remmende effect van thalidomide gecombineerd met interferon (IFN) op de menselijke acute myeloïde leukemie celijn Kasumi-1 en het mechanisme ervan te onderzoeken. Het remmende effect van Kasumi-1 cellen door thalidomide, interferon of combinatie werd gedetecteerd met de CCK-8 methode, apoptose met flowcytometrie, de expressie van apoptose-gerelateerde eiwitten met Western blot, vasculair endotheliaal groeifactor (VEGF) concentratie in kweek-supernatant met ELISA. Thalidomide remde de proliferatie van Kasumi-1 dosisafhankelijk van 50 μg/ml tot 500 μg/ml met een IC₅₀ van (451.

Interferon (INF)-α was vroeger de onderhoudsbehandeling na autologe stamceltransplantatie bij multipel myeloom, maar momenteel wordt thalidomide veel gebruikt.

Er is echter geen gerandomiseerde klinische studie uitgevoerd vanwege de zeldzaamheid en ernst van de ziekte. De Japanse POEMS-syndroom met Thalidomide (J-POST) Trial is een fase II/III multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid van een 24-weekse behandeling met thalidomide bij POEMS-syndroom wil evalueren, met een aanvullende 48-weekse open-label veiligheidsstudie.

Thalidomide, voornamelijk gebruikt voor de behandeling van lepra, is een huidige teratogeen in Zuid-Amerika, en het is redelijk aan te nemen dat deze situatie momenteel veel geboorten in onderontwikkelde landen beïnvloedt.

Momenteel wordt het voor enkele indicaties gebruikt; in Brazilië, waar lepra endemisch is, wordt thalidomide gebruikt voor de behandeling van erythema nodosum leprosum, en recente gevallen van thalidomide-embryopathie zijn gemeld. We analyseerden de frequentie van geboorten met fenotypen die consistent zijn met thalidomide-embryopathie (TEP) en correleerden dit met de distributie van thalidomide en de prevalentie van lepra tussen 2005 en 2010 in Brazilië. In totaal werden 5.889.210 thalidomide-tabletten verdeeld; de prevalentie van ledemaatreductiedefecten was 1,60 (CI95%: 1,54-1,66) en TEP was 0,11 (CI95%: 0,10-0,13).

Een overzicht van de therapeutische indicaties voor thalidomide in de dermatologie, evenals de werkingsmechanismen en bijwerkingen van dit geneesmiddel, wordt gepresenteerd.

Thalidomide werd aanvankelijk in de jaren 1950 op de markt gebracht als een kalmeringsmiddel en in 1961 van de markt gehaald na meldingen van teratogeniciteit. Later werd het gebruikt als experimenteel middel voor de behandeling van de ziekte van Hansen, Kaposi-sarcoom, myelofibrose, terugkerende aftuze ulcera (RAU's) en het gewichtsverlies geassocieerd met HIV.

Het geneesmiddel is sindsdien effectief bevonden voor verschillende indicaties.

Op basis van huidige publicaties geven we een overzicht van de indicaties voor de behandeling van dermatosen met thalidomide, evenals mogelijke werkingsmechanismen en bijwerkingen van dit geneesmiddel.

Gebruik van thalidomide bij dermatologische indicaties.

Huidige gegevens tonen aan dat thalidomide klinisch veelbelovend is bij multipel myeloom, glioblastoom multiforme en niercelcarcinoom.

Erythema nodosum leprosum is de enige geregistreerde indicatie voor het gebruik van thalidomide in de Verenigde Staten van Amerika.

Thalidomide wordt momenteel onderzocht voor de behandeling van een breed scala aan ziekten, waaronder aandoeningen waarvan wordt gedacht dat ze een inflammatoire of immuunbasis hebben, maligniteiten en complicaties van HIV-infectie.

Geleidelijk werd thalidomide opnieuw geïntroduceerd voor de behandeling van enkele huidaandoeningen, waaronder lepra-erythema nodosum, ernstige mucosale zweren (bijvoorbeeld geassocieerd met HIV-infectie of de ziekte van Behçet), lymfocytische huidinfiltraten, cutaan lupus erythematosus en chronische graft-versus-host ziekte.

Thalidomide is gebruikt bij verschillende cutane inflammatoire aandoeningen (zoals erythema nodosum leprosum bij lepromateuze lepra, cutaan lupus erythematosus, ernstige aften), kanker (terugkerend/refractair multipel myeloom) en inflammatoire aandoeningen.

Dit geneesmiddel werd recentelijk herontdekt als een krachtig immunomodulerend en ontstekingsremmend middel en werd in 1998 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van erythema nodosum leprosum.

Sindsdien is het echter een effectief geneesmiddel gebleken bij erythema nodosum leprosum.


Wat zijn reactieve metabolieten?

Answer: Reactieve metabolieten worden gegenereerd wanneer een kleine molecule, meestal een geneesmiddel of koolwaterstof, in het lichaam wordt afgebroken. Reactieve metabolieten kunnen kanker en andere ziekten veroorzaken, evenals hepatotoxiciteit.

De resultaten impliceren dat de cis-enedial reactieve metaboliet van DIOB verantwoordelijk was voor de waargenomen toxiciteiten. De waargenomen bescheiden uitputting van hepatische GSH bij met DIOB behandelde dieren suggereert de werking van een of meer reactieve metabolieten, en het waargenomen leverletsel kan ten minste gedeeltelijk te wijten zijn aan reacties van deze metabolieten met cruciale biomoleculen. Cytochroom P450 3A-enzymen worden betrokken bij DIOB-geïnduceerde hepatotoxiciteiten door de vorming van de reactieve metaboliet van DIOB te katalyseren.

De neurotoxiciteit van endosulfan en zijn metabolieten is nauw gerelateerd aan oxidatieve schade en antioxidatieve deficiëntie.

Onze gegevens uit deze studie wijzen sterk op dat Dic evenals zijn metabolieten betrokken kunnen zijn bij de hepato-toxische werking door remming van ATP-synthese.

Reactieve metabolieten kunnen adducten vormen met vangreagentia, zoals glutathion, waardoor de reactieve metabolieten detecteerbaar worden.

[Reactieve metabolieten van xenobiotica: hun rol in de hepatotoxiciteit van geneesmiddelen].

De vorming van reactieve metabolieten is in verband gebracht met de waargenomen hepatotoxiciteit.

Elektrochemische oxidatie van troglitazon: identificatie en karakterisering van de belangrijkste reactieve metaboliet in levermicrosomen.

Aanval op DNA-basen door reactieve metabolieten geproduceerd tijdens de biotransformatie van koolstoftetrachloride en bevordering van levermicrosomaal lipidenperoxidatie.

Bepaalde geneesmiddelen worden omgezet in reactieve metabolieten door cytochroom P-450, een hepatisch microsomaal enzym. De reactieve metabolieten binden covalent aan hepatocytenmacromoleculen, wat leidt tot leverletsels. Inductie van microsomale enzymen verhoogt de vorming van reactieve metabolieten en versterkt de hepatotoxiciteit van deze geneesmiddelen.

Het wordt algemeen aanvaard dat een overheersend mechanisme van geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit verloopt via de generatie van reactieve metabolieten.

Bovendien wordt de incidentie en aard van bijwerkingen geassocieerd met een bepaald geneesmiddel waarschijnlijk in grote mate bepaald door de locatie van de vorming van reactieve metabolieten, evenals de chemische reactiviteit van de reactieve metaboliet.

Toxiciteit gemedieerd door reactieve metabolieten is vaak beperkt tot het orgaan waar de elektrofiele metabolieten worden gevormd.

Hoewel er een onevenredig aantal verbindingen is die worden gemetaboliseerd tot reactieve metabolieten en geassocieerd zijn met geneesmiddel-geïnduceerde hepatotoxiciteit en ernstige huidtoxiciteiten zoals toxische epidermale necrolyse en Stevens-Johnson syndroom,

Centraal in de meeste hypothesen over het mechanisme van idiosyncratische geneesmiddel-geïnduceerde bloedstoornissen is de betrokkenheid van reactieve metabolieten.

Hoewel idiosyncratische bijwerkingen van geneesmiddelen zeldzaam zijn, blijven ze een belangrijke zorg voor de patiëntveiligheid. Reactieve metabolieten worden algemeen erkend als een cruciale factor in de pathogenese van idiosyncratische bijwerkingen van geneesmiddelen.

Detectie en identificatie van minder voorkomende reactieve metabolieten zijn even belangrijk omdat deze minder voorkomende metabolieten, hoewel in lage concentraties, zeer reactief kunnen zijn en ook een belangrijke rol kunnen spelen bij geneesmiddel-geïnduceerde bijwerkingen.

Metabole activatie van een geneesmiddel die leidt tot reactieve metaboliet(en) die eiwitten covalent kunnen modificeren, wordt beschouwd als een eerste stap die kan leiden tot geneesmiddel-geïnduceerde orgaantoxiciteiten.

Er wordt aangenomen dat reactieve metabolieten verantwoordelijk zijn voor de meeste idiosyncratische geneesmiddelreacties.

Deze review zal zich richten op ons huidige begrip en speculatieve visies over hoe een reactieve metaboliet van een geneesmiddel uiteindelijk kan leiden tot immuun-gemedieerde toxiciteit.

De afname in goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen in het afgelopen decennium heeft geleid tot een grondige analyse van het geneesmiddelontwikkelingsproces. Een van de belangrijkste redenen voor uitval is preklinische toxiciteit, vaak toegeschreven aan de generatie van eiwit-reactieve geneesmiddelmetabolieten.

Reactieve metabolieten worden geschat een van de belangrijkste oorzaken te zijn van onverwachte geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit, door covalent te binden aan celproteïnen of DNA.

Geneesmiddelmetabolisme kan leiden tot de vorming van zeer reactieve metabolieten die een rol spelen in toxiciteit, wat resulteert in een aanzienlijk aandeel uitval tijdens geneesmiddelontwikkeling en klinisch gebruik.

De vorming van reactieve metabolieten door biotransformatie wordt verdacht als oorzaak van veel bijwerkingen van geneesmiddelen.

Bioactivatie van geneesmiddelen die leidt tot de vorming van reactieve soorten die covalent aan eiwitten kunnen binden, vormt een belangrijke oorzaak van geneesmiddel-geïnduceerde toxiciteit.

De traditionele visie op deze reactieve zuurstofmetabolieten is die van oxidatieve stress en schade die leidt tot achteruitgang van weefsels en orgaansystemen bij veroudering en ziekte.

Een aantal ingetrokken geneesmiddelen staat bekend om bioactivatie door een reeks geneesmiddelmetaboliserende enzymen tot chemisch reactieve metabolieten die covalent binden aan eiwit en DNA, wat leidt tot orgaantoxiciteit en carcinogenese.


Wat is het "wearing-off" fenomeen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die behandeld worden met levodopa?

Answer: Chronische toediening van traditionele levodopa/dopa decarboxylase remmer formuleringen aan patiënten met de ziekte van Parkinson wordt geassocieerd met de ontwikkeling van complicaties, zoals het wearing-off fenomeen. Het wearing-off fenomeen wordt gekenmerkt door het voorspelbare optreden van motorische symptomen (bijv. rigiditeit en bevriezing) en niet-motorische PD symptomen (bijv. angst en kortademigheid), vóór de volgende geplande dosis medicatie.

Het is anders dan het "wearing-off" fenomeen dat optreedt wanneer de dopaminerge medicijnspiegels dalen en reageert op dopaminerge rescue-medicatie.

Helaas wordt chronisch gebruik van traditionele levodopa/dopa decarboxylase remmer formuleringen geassocieerd met de ontwikkeling van complicaties, zoals wearing-off en dyskinesie.

Een van de eerste complicaties die wordt waargenomen bij levodopa-therapie is wearing-off, dat kan optreden binnen 1-3 jaar na aanvang van de levodopa-behandeling. Wearing-off wordt gekenmerkt door het voorspelbare optreden van motorische en niet-motorische PD symptomen vóór de volgende geplande dosis medicatie. Ondanks effectieve behandelingsopties om wearing-off aan te pakken, blijft het onderherkend en onderbehandeld.

Kortademigheid, een 'wearing-off' symptoom bij de ziekte van Parkinson.

Hoewel levodopa wordt beschouwd als de gouden standaard voor de therapie van de ziekte van Parkinson, kan langdurig gebruik van dit medicijn leiden tot motorische complicaties zoals het 'wearing-off' fenomeen. Dit resultaat wordt gezien bij een aanzienlijk aantal patiënten met de ziekte van Parkinson die levodopa gebruiken en in sommige gevallen wordt het slechts enkele uren na inname van de laatste dosis levodopa waargenomen. Patiënten die de wearing-off periode ervaren kunnen sensorische, autonome, psychiatrische en motorische fluctuaties vertonen. Hoewel zeldzaam, is kortademigheid een belangrijk niet-motorisch wearing-off symptoom dat wordt ervaren door patiënten met de ziekte van Parkinson.

Hier rapporteren we over een patiënt met de ziekte van Parkinson die levodopa gebruikte en zowel kortademigheid als hyperventilatie ontwikkelde tijdens wearing-off periodes.

Zijn kortademigheid werd vastgesteld als een wearing-off fenomeen en zijn toestand verbeterde met de toevoeging van een catechol-O-methyltransferase remmer (entacapone).

Het wearing-off fenomeen bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) is een complicatie van langdurig levodopa-gebruik. Tijdens dit fenomeen treden motorische symptomen zoals rigiditeit en bevriezing opnieuw op. Dit gaat vaak gepaard met niet-motorische symptomen, waaronder angst, de zogenaamde wearing-off gerelateerde angst (WRA).

Patiënten met wearing-off kregen doorgaans hogere L-dopa doseringen en ondergingen een langere duur van L-dopa behandeling.

Het wearing-off fenomeen bemoeilijkt vaak de levodopa-therapie bij de ziekte van Parkinson (PD).

De effecten van tolcapone, een catechol-O-methyltransferase remmer, op de biologische beschikbaarheid en effectiviteit van levodopa werden geëvalueerd bij 12 patiënten met de ziekte van Parkinson (PD), waarvan 8 tekenen vertoonden van dagelijkse motorische fluctuaties (wearing-off fenomeen).

Meer dan 50% van de patiënten met de ziekte van Parkinson ontwikkelt motorische responsfluctuaties (het wearing-off fenomeen) na meer dan vijf jaar levodopa-therapie.

Meer dan 50% van de patiënten met de ziekte van Parkinson ontwikkelt motorische responsfluctuaties (het "wearing-off" fenomeen) na meer dan vijf jaar levodopa-therapie.

Kortetermijneffect van een enkele dosis levodopa op mictiestoornissen bij patiënten met de ziekte van Parkinson met het wearing-off fenomeen.

Om de effectiviteit van entacapone bij de behandeling van levodopa wearing-off bij de ziekte van Parkinson (PD) in een naturalistische, real-life setting te evalueren. Deze prospectieve, open-label, observationele studie omvatte patiënten met idiopathische PD. Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie als zij 3-5 doses levodopa per dag hadden gebruikt gedurende ≥2 maanden en tekenen van levodopa wearing-off hadden vertoond gedurende ≥1 maand.

De duur van klinische controle van motorische symptomen van de ziekte van Parkinson (PD) behandeld met levodopa/carbidopa preparaten begint uiteindelijk te verkorten, een fenomeen bekend als end-of-dose "wearing off." De betrokkenheid van kern niet-motorische symptomen van "wearing off" (depressieve stemming, pijn/zeurende pijn, angst en wazig/vertraagd denken) is niet goed begrepen.

Effectiviteit en verdraagbaarheid van entacapone bij patiënten met de ziekte van Parkinson behandeld met levodopa plus een dopamine-agonist en die wearing-off motorische fluctuaties ervaren.

De effectiviteit en verdraagbaarheid van entacapone werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, 3-maanden durende studie met 162 patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) behandeld met levodopa en een dopamine-agonist en die wearing-off motorische fluctuaties ervaren.

Effectiviteit en veiligheid van entacapone bij levodopa/carbidopa versus levodopa/benserazide behandelde patiënten met de ziekte van Parkinson met wearing-off.

We concluderen dat tolcapone als adjunct veelbelovend is voor de verlichting van het "wearing-off" fenomeen bij parkinsonpatiënten die met levodopa worden behandeld.

Onze gegevens ondersteunen ook de betrokkenheid van postsynaptische dopamine receptormechanismen in het wearing-off fenomeen dat wordt gezien bij parkinsonpatiënten die met levodopa worden behandeld.

Meer dan 50% van de patiënten met de ziekte van Parkinson ontwikkelt motorische responsfluctuaties (het 'wearing-off' fenomeen) na meer dan vijf jaar levodopa-therapie.

Het primaire doel van deze studie was het effect van tolcapone op de levodopa-dosering te beoordelen bij parkinsonpatiënten waarvan het "wearing-off" fenomeen onder controle was gebracht met frequentere levodopa-dosering.

Om de rol van de praktiserend apotheker te evalueren bij de identificatie en huidige behandeling van het levodopa wearing-off fenomeen ervaren door patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) die chronische levodopa-therapie ontvangen. Literatuuronderzoek werd uitgevoerd via MEDLINE (1967-juni 2007) met de termen levodopa, wearing-off en ziekte van Parkinson.

Deze studie onderzocht de effecten van OPC in vergelijking met placebo op de farmacokinetiek, verdraagbaarheid en veiligheid van levodopa, COMT-activiteit en motorische respons op levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson (PD) met motorische fluctuaties. Dit was een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie in vier parallelle groepen PD-patiënten behandeld met standaard-release 100/25 mg levodopa/carbidopa of levodopa/benserazide en met motorische fluctuaties (wearing-off fenomeen).

Er wordt gesuggereerd dat tolcapone een nuttige medicijnadjunct kan zijn bij levodopa in de behandeling van patiënten met PD met wearing-off fenomenen.

Levodopa-behandelde patiënten met de ziekte van Parkinson worden vaak gecompliceerd door het optreden van motorische fluctuaties, die voorspelbaar kunnen zijn ('wearing-off') of onvoorspelbaar ('on-off').

Zij werd behandeld met 400 mg/dag levodopa-carbidopa, wat haar symptomen verbeterde, maar zij ontwikkelde het wearing-off fenomeen 3 jaar na de start van de levodopa-behandeling.

[Voordeel van L-DOPA-zonder-DCI (decarboxylase remmer) therapie bij het wearing-off fenomeen in gevorderde stadia van patiënten met de ziekte van Parkinson].

Echter, zodra de beslissing is genomen om levodopa-therapie te starten, ondersteunen studies over het algemeen het gebruik van entacapone als adjunct bij levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson en het 'wearing-off' fenomeen.

Deze resultaten suggereren dat het wearing-off fenomeen kan ontstaan als gevolg van degeneratie van dopamine terminals door natuurlijke ziekteprogressie met een resulterend onvermogen om variaties in levodopa beschikbaarheid te bufferen; het on-off fenomeen kan aanvullende postsynaptische dopamine receptor dysregulatie weerspiegelen, mogelijk als reactie op de resulterende, niet-fysiologische fluctuaties in synaptisch dopamine.

Overgang van orale naar intraveneuze levodopa behandeling stabiliseerde onmiddellijk de plasmalevodopa niveaus in zowel de wearing-off als on-off groepen; motorische variabiliteit nam ook af, vooral bij degenen met het wearing-off fenomeen.|


Wat zijn prionen?

Answer: Prionziekten zijn eiwitvouwingstoornissen en worden niet veroorzaakt door viroïden of virussen, maar zijn overdraagbare deeltjes die door Pruisner prionen worden genoemd. Normaal prioneiwit wordt besmettelijk door een andere vouwing, maar de triggers zijn niet bekend.

Prionziekten zijn eiwitvouwingstoornissen en worden niet veroorzaakt door viroïden of virussen, maar zijn overdraagbare deeltjes die door Pruisner prionen worden genoemd. Normaal prioneiwit wordt besmettelijk door een andere vouwing, maar de triggers zijn niet bekend.

Prionen zijn eiwitten die het meest geassocieerd worden met fatale neurodegeneratieve ziekten bij zoogdieren, maar zijn ook verantwoordelijk voor een aantal onschuldige erfelijke fenotypes bij gist. Deze toestanden ontstaan wanneer een verkeerd gevouwen vorm van een eiwit verschijnt en, in plaats van te worden verwijderd door cellulaire kwaliteitscontrolemechanismen, blijft bestaan. Het verkeerd gevouwen prioneiwit vormt aggregaten en is in staat om normaal gevouwen eiwit om te zetten naar de verkeerd gevouwen staat door directe interactie tussen de twee vormen.

Prionziekten of overdraagbare spongiforme encefalopathieën zijn fatale neurodegeneratieve ziekten die worden gekenmerkt door de aggregatie en afzetting van het verkeerd gevouwen prioneiwit in de hersenen.

Verschillende neurodegeneratieve ziekten zoals overdraagbare spongiforme encefalopathieën, de ziekte van Alzheimer en Parkinson worden veroorzaakt door de omzetting van cellulaire eiwitten naar een pathogene conformatie.

Prionen zijn zelfvermenigvuldigende besmettelijke eiwitisoformen.

Prionen zijn eenheden van voortplanting van een veranderde staat van een eiwit of eiwitten; prionen kunnen zich van organisme tot organisme verspreiden door het overnemen van andere eiwitkopieën.


Bevordert vitamine D autofagie?

Answer: Ja, vitamine D bevordert autofagie.

Behandeling met 1,25(OH)2D ging gepaard met activatie van autofagie

Het autofagie-signaleringspad werd gereguleerd door vitamine D3

Vitamine D toont veelbelovende resultaten voor de preventie en verbetering van pathologische reacties bij IBD, een effect dat ten minste gedeeltelijk wordt gemedieerd door de inductie en modulatie van autofagie.


Wat is sQTLseekeR?

Answer: sQTLseekeR is een R-pakket voor de identificatie van genetische varianten die geassocieerd zijn met alternatieve splicing. Het is gebaseerd op een statistisch kader dat een afstand-gebaseerde benadering gebruikt om de variabiliteit van splicingverhoudingen over observaties te berekenen, en een niet-parametrisch analoog aan multivariate variantieanalyse.

Identificatie van genetische varianten geassocieerd met alternatieve splicing met behulp van sQTLseekeR.

We ontwikkelen een statistisch kader dat een afstand-gebaseerde benadering gebruikt om de variabiliteit van splicingverhoudingen over observaties te berekenen, en een niet-parametrisch analoog aan multivariate variantieanalyse. We implementeren deze benadering in het R-pakket sQTLseekeR en gebruiken het om RNA-Seq-gegevens van het Geuvadis-project bij 465 individuen te analyseren. We identificeren honderden enkelvoudige-nucleotide-polymorfismen (SNP's) als splicing QTLs (sQTLs), waaronder enkele die vallen binnen SNP's van genome-wide associatiestudies. Door het ontwikkelen van de juiste meetmethoden tonen we aan dat sQTLseekeR gunstig vergelijkt met bestaande methoden die vertrouwen op univariate benaderingen, en voorspelt varianten die zich gedragen zoals verwacht van mutaties die splicing beïnvloeden.


Wat is de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD)?

Answer: De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is de meest voorkomende van de humane prionziekten, dit zijn dodelijke en overdraagbare neurodegeneratieve ziekten veroorzaakt door het infectieuze prioneiwit (PrP(Sc)). De oorsprong van CJD is onbekend, hoewel men denkt dat de initiërende gebeurtenis de stochastische misvouwing is van endogeen prioneiwit (PrP(C)) in het infectieuze PrP(Sc).

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame, snel voortschrijdende en dodelijke neurodegeneratieve ziekte die het centrale zenuwstelsel aantast

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (sCJD) is de meest voorkomende van de humane prionziekten, dit zijn dodelijke en overdraagbare neurodegeneratieve ziekten veroorzaakt door het infectieuze prioneiwit (PrP(Sc)

De oorsprong van sCJD is onbekend, hoewel men denkt dat de initiërende gebeurtenis de stochastische misvouwing is van endogeen prioneiwit (PrP(C)) in het infectieuze PrP(Sc).

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een progressieve, dodelijke, neurodegeneratieve ziekte die wordt geclassificeerd onder overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE) of prionziekten

Sporadische ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is de meest voorkomende manifestatie van de overdraagbare spongiforme encefalopathieën of prionziekten die mensen treffen

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame, degeneratieve en dodelijke hersenziekte die lijkt te worden veroorzaakt door een abnormale vorm van een eiwit dat een prion wordt genoemd.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) wordt vermoedelijk veroorzaakt door een langzaam infectieus pathogeen of prion. De belangrijkste klinische kenmerken van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob zijn dementie, piramidale en extrapiramidale symptomen en tekenen, cerebellaire disfunctie en myoclonus.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een snel voortschrijdende, neurodegeneratieve aandoening die dramatische neuromusculaire symptomen, ernstige dementie en de dood veroorzaakt.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame neurodegeneratieve aandoening.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een zeldzame neurodegeneratieve aandoening met een snel ziekteverloop en een sterftecijfer van 100%.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is een zeldzame, maar snel voortschrijdende, tot nu toe ongeneeslijke en dodelijke neurodegeneratieve aandoening

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob is een zeldzame neurodegeneratieve ziekte die behoort tot de groep van humane spongiforme encefalopathieën en meestal oudere mensen treft.

De ziekte van Creutzfeldt-Jakob (CJD) is een overdraagbare spongiforme encefalopathie


Beschrijf wat athelie syndroom is.

Answer: Athelie is een zeer zeldzame aandoening die wordt gedefinieerd door de afwezigheid van het tepel-areola complex.

Afwezigheid van de tepel, areola (athelie), of het borstweefsel (amastie) komt minder vaak voor.

De afwezigheid van het tepel-areola complex is een zeldzame aandoening en gaat altijd gepaard met andere afwijkingen. Dit artikel beschrijft een geval van bilaterale athelie zonder andere afwijkingen.

Athelie is een zeer zeldzame aandoening die wordt gedefinieerd door de afwezigheid van het tepel-areola complex. Het kan beide geslachten treffen en maakt meestal deel uit van syndromen die andere congenitale of ectodermale afwijkingen omvatten, zoals het limb-mammary syndroom, scalp-ear-nipple syndroom, of ectodermale dysplasieën. Hier rapporteren we over drie kinderen uit twee takken van een uitgebreide consanguine Israëlische Arabische familie, een meisje en twee jongens, die een spectrum van tepelafwijkingen vertoonden variërend van unilaterale hypothelie tot bilaterale athelie, maar geen andere consequent geassocieerde afwijkingen behalve een kenmerkende wenkbrauwvorm.


Is RASA2 betrokken bij melanoom?

Answer: Ja. Analyse van 501 melanoom-exomen identificeerde RASA2, dat codeert voor een RasGAP, als een tumorsuppressorgen dat in 5% van de melanomen gemuteerd is. Terugkerende verlies-van-functie mutaties in RASA2 bleken de RAS-activatie, melanoomcelgroei en migratie te verhogen. RASA2-expressie ging verloren in ≥30% van de menselijke melanomen en werd geassocieerd met verminderde overleving van patiënten. Deze bevindingen identificeren de inactivatie van RASA2 als een melanoom-driver en benadrukken het belang van RasGAPs bij kanker.

Analyse van 501 melanoom-exomen identificeerde RASA2, dat codeert voor een RasGAP, als een tumorsuppressorgen dat in 5% van de melanomen gemuteerd is. Terugkerende verlies-van-functie mutaties in RASA2 bleken de RAS-activatie, melanoomcelgroei en migratie te verhogen. RASA2-expressie ging verloren in ≥30% van de menselijke melanomen en werd geassocieerd met verminderde overleving van patiënten. Deze bevindingen identificeren de inactivatie van RASA2 als een melanoom-driver en benadrukken het belang van RasGAPs bij kanker.


Wat is BioCreative?

Answer: Een gemeenschapsbrede inspanning om biomedische informatie-extractie en tekstmining te evalueren.

twee vergelijkende evaluaties van biomedische named entity recognition (NER) die tot nu toe zijn gehouden, namelijk BioCreative en Coling

De BioCreative II.5 community challenge richtte zich op deze taken in een competitie-achtige beoordeling om verschillende methodologieën te evalueren en te vergelijken, om bewust te maken van de toenemende nauwkeurigheid van geautomatiseerde methoden, en om toekomstige implementaties te begeleiden. In dit artikel presenteren we onze benaderingen voor eiwit-named entity recognition,

In taak 1A van de BioCreAtIvE-evaluatie moesten systemen worden ontwikkeld die woorden en zinsdelen herkennen die gen- of eiwitnamen vormen in natuurlijke taalzinnen

BioCreAtIvE, een competitie voor geautomatiseerde herkenning van gen-/eiwitnamen.

Een overzicht van de BioCreative 2012 Workshop Track III: interactieve tekstmining taak.

Biocuratie workflows en tekstmining: overzicht van de BioCreative 2012 Workshop Track II.

Evaluatie van tekstminingsystemen voor biologie: overzicht van de Tweede BioCreative community challenge.

Hoe ontologieën en eiwit-eiwit interacties te koppelen aan literatuur: tekstmining benaderingen en de BioCreative ervaring.

De BioCreative competitie van 2006 was gericht op het evalueren van tekstminingsprocedures in vergelijking met handmatige annotatie van eiwit-eiwit interacties.

RESULTATEN: De Biocreative 2010 competitie behandelde drie taken: genormalisatie, artikelclassificatie en identificatie van interactiemethoden.

BioCreAtIvE taak 2 was een experiment om te testen of automatisch afgeleide classificatie met behulp van informatieopvraging en extractie experts in de biologie kon helpen bij de annotatie van het GO-woordenboek aan de eiwitten in de UniProt Knowledgebase.

ACHTERGROND: Het algemene doel van de BioCreative Workshops is het bevorderen van de ontwikkeling van tekstmining- en tekstverwerkingstools die nuttig zijn voor de gemeenschappen van onderzoekers en database-curatoren in de biologische wetenschappen. Daartoe werden BioCreative I gehouden in 2004, BioCreative II in 2007, en BioCreative II.5 in 2009. Elk van deze workshops betrof door mensen geannoteerde testgegevens voor verschillende basistaken in tekstmining toegepast op de biomedische literatuur.

Daartoe werden BioCreative I gehouden in 2004, BioCreative II in 2007, en BioCreative II.5 in 2009. Elk van deze workshops betrof door mensen geannoteerde testgegevens voor verschillende basistaken in tekstmining toegepast op de biomedische literatuur. Deelnemers aan de workshops werden uitgenodigd om deel te nemen aan de taken door softwaresystemen te bouwen die de taken automatisch uitvoeren en kregen scores op basis van hun prestaties.

Overzicht van BioCreAtIvE: kritische beoordeling van informatie-extractie voor biologie.


Waarvoor wordt Contrave voorgeschreven?

Answer: Contrave(?) is een combinatie van naltrexon hydrochloride verlengde afgifte en bupropion hydrochloride verlengde afgifte voor de behandeling van obesitas

Als de resultaten van het Contrave fase III klinische programma de werkzaamheid en veiligheid van de geneescombinatie bevestigen, kan dit middel worden goedgekeurd en op de markt worden gebracht om een marktleider te worden in het therapeutische domein tegen obesitas.

Huidige anti-obesitasmedicijnen en farmacologische strategieën zullen worden besproken. Twee nieuwe anti-obesitasmiddelen - naltrexon/bupropion (Contrave) en liraglutide (Saxenda) - werden in 2014 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en voegen zich bij vier andere goedgekeurde obesitasmedicijnen, waaronder phentermine/topiramaat XR (Qsymia) en lorcaserin (Belviq), waarmee het grootste aantal beschikbare medicijnen voor de behandeling van obesitas wordt gevormd.

De Contrave Obesity Research I (COR-I) studie beoordeelde het effect van een dergelijke behandeling op het lichaamsgewicht bij overgewichtige en obese deelnemers. Mannen en vrouwen van 18-65 jaar met een body mass index (BMI) van 30-45 kg/m(2) en ongecompliceerde obesitas of BMI 27-45 kg/m(2) met dyslipidemie of hypertensie kwamen in aanmerking voor deelname aan deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 studie die werd uitgevoerd op 34 locaties in de VS.

Contrave, in ontwikkeling door Orexigen Therapeutics Inc voor de potentiële behandeling van obesitas, is een orale, langwerkende combinatie van de dopamine- en noradrenaline heropnameremmer bupropion en de opioïde antagonist naltrexon.

Contrave(®) is een combinatie van naltrexon hydrochloride verlengde afgifte en bupropion hydrochloride verlengde afgifte voor de behandeling van obesitas, en wordt gebruikt in combinatie met leefstijlverandering.

Naltrexon/bupropion: Contrave(R); naltrexon SR/bupropion SR.

Contrave, een combinatiebehandeling van bupropion en naltrexon voor de potentiële behandeling van obesitas.

Naltrexon/bupropion ER (Contrave): nieuw goedgekeurde behandelingsoptie voor chronisch gewichtsbeheer bij obese volwassenen.

Het gebruik van synergieën van anti-obesitasmiddelen met verschillende werkingsmechanismen is een effectieve benadering voor het ontwikkelen van nieuwe gecombineerde farmaceutische samenstellingen (Contrave®

Orale naltrexon verlengde afgifte/bupropion verlengde afgifte (naltrexon ER/bupropion ER; Contrave(®), Mysimba(™)) is beschikbaar als aanvulling op een caloriearm dieet en verhoogde lichamelijke activiteit bij volwassenen met een initiële body mass index (BMI) van ≥ 30 kg/m(2) (d.w.z. obese) of een BMI van ≥ 27 kg/m(2) (d.w.z. overgewicht) in aanwezigheid van ten minste één aan lichaamsgewicht gerelateerde comorbiditeit, zoals type 2 diabetes mellitus, hypertensie of dyslipidemie.


Wat is het chromosoomgebied waar het menselijke gen dat codeert voor de dopamine-transporter (DAT1) zich bevindt?

Answer: Het gen dat codeert voor DAT1 bestaat uit 15 exonen die zich uitstrekken over 60 kb en bevindt zich op chromosoom 5p15.3.

De locus van de solute carrier 6A3 (SLC6A3; dopamine-transporter 1; DAT1) lokaliseert zich op 5p15.33; het gen is herhaaldelijk betrokken geweest bij de etiologie van ADHD.

Bij 29 volwassenen met aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) werd de beschikbaarheid van de striatale dopamine-transporter (DAT) beoordeeld met [(99m)Tc]TRODAT-1 SPECT en gecorreleerd met de 3' VNTR-polymorfisme van het DAT-gen op chromosoom 5p15.3.

Het menselijke dopamine-transporter gen (DAT1) bevindt zich op chromosoom 5p15.3 en vertoont een VNTR.

De dopamine-transporter (DAT1) is een membraanoverspannend eiwit dat de neurotransmitter dopamine bindt en de heropname van dopamine vanuit de synaps in een neuron uitvoert. Het gen dat codeert voor DAT1 bestaat uit 15 exonen die zich uitstrekken over 60 kb op chromosoom 5p15.32. Verschillende studies hebben mogelijke associaties onderzocht tussen varianten in het DAT1-gen en psychiatrische aandoeningen.


Welk type mutatie veroorzaakt het industriële melanisme fenotype bij berkenmotten?

Answer: De mutatie die leidde tot industrieel melanisme in Groot-Brittannië was de insertie van een groot, tandem herhaald, transposabel element in het eerste intron van het gen cortex.

De mutatie voor industrieel melanisme bij Britse berkenmotten is een transposabel element.

Hier tonen we aan dat de mutatie die leidde tot industrieel melanisme in Groot-Brittannië de insertie was van een groot, tandem herhaald, transposabel element in het eerste intron van het gen cortex.


Welk gen is gemuteerd bij de ziekte van Huntington?

Answer: De ziekte van Huntington (HD; OMIM 143100), een progressieve neurodegeneratieve aandoening, wordt veroorzaakt door een uitgebreide trinucleotide CAG (polyQ) motief in het HTT-gen. Mutaties in het huntingtine-eiwit (HTT) gen liggen ten grondslag aan zowel de volwassen als de juveniele vormen van de ziekte van Huntington (HD).

De ziekte van Huntington (HD; OMIM 143100), een progressieve neurodegeneratieve aandoening, wordt veroorzaakt door een uitgebreide trinucleotide CAG (polyQ) motief in het HTT-gen.

De ziekte van Huntington (HD) wordt veroorzaakt door een genetische mutatie die leidt tot polyglutamine-uitbreiding in de N-terminale regio's van huntingtine.

Mutaties in het huntingtine-eiwit (HTT) gen liggen ten grondslag aan zowel de volwassen als de juveniele vormen van de ziekte van Huntington (HD).

De ziekte van Huntington is een monogene, autosomaal dominante, progressieve neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een trinucleotide CAG-herhalingsexpansie in exon 1 van het huntingtine (HTT) gen; de leeftijd waarop klinische symptomen optreden correleert omgekeerd met de lengte van de uitgebreide CAG-herhaling.

Het veroorzakende gen (gemuteerd HTT) wordt breed tot expressie gebracht buiten het centrale zenuwstelsel en verschillende perifere ziekteverschijnselen, waaronder gewichtsverlies en verhoogde pro-inflammatoire signalering, worden vaak gezien; echter is hun belang in de pathofysiologie van de ziekte van Huntington niet duidelijk.

De ziekte van Huntington (HD) is een erfelijke neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een mutatie in één gen: een CAG-expansie in het huntingtine (HTT) gen die leidt tot de productie van een gemuteerd eiwit, mutant HTT, met een polyglutamine staart (polyQ-HTT).

De ziekte van Huntington is een erfelijke aandoening veroorzaakt door uitbreiding van een CAG-trinucleotideherhaling in het IT15-gen, wat leidt tot uitbreiding van een polyglutamineketen binnen het eiwit genaamd huntingtine. Ondanks de karakterisering van het IT15-gen en de mutatie die betrokken is bij de ziekte, blijven de normale functie van huntingtine en de effecten van de mutatie op zijn functie en neuronale locatie onbekend. Om te onderzoeken of gemuteerd huntingtine dezelfde neuronale distributie en intracellulaire locatie heeft als normaal huntingtine, analyseerden we immunohistochemisch beide vormen van dit eiwit in de hersenen van 5 controles en 5 patiënten met de ziekte van Huntington.

De ziekte van Huntington (HD) is een erfelijke aandoening die het centrale zenuwstelsel aantast. De gevolgen zijn verwoestend, zowel voor de getroffen persoon als voor zijn familie.

De ziekte van Huntington (HD) is een neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door een overmatig aantal CAG-herhalingen in het IT15-gen op chromosoom 4.

De ziekte van Huntington bij personen uit een Israëlische Karaïtische gemeenschap die allelen dragen met intermediaire en uitgebreide CAG-herhalingen in het HTT-gen.

De veroorzakende mutatie is een uitbreiding van meer dan 36 CAG-herhalingen in het eerste exon van het IT15-gen.

De ziekte van Huntington in relatie tot het aantal trinucleotide CAG-herhalingen in het IT15-gen.

De ziekte van Huntington (HD) is een neurologische aandoening met een progressief verloop die het gevolg is van abnormaal verhoogd aantal CAG-herhalingen binnen het IT15-gen, dat codeert voor huntingtine.

De ziekte van Huntington (HD) is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door de expansie van CAG-herhalingen in exon 1 van het HD-gen.

Echter, niet alle patiënten met een HD-fenotype dragen de pathologische expansie in HTT, en de positieve diagnostische ratio is laag.

De expansie van een polymorfe CAG-herhaling in het HD-gen dat huntingtine codeert, is geïdentificeerd als de belangrijkste oorzaak van de ziekte van Huntington (HD) en bepaalt 42-73% van de variantie in de leeftijd waarop de ziekte begint.

De ziekte van Huntington (HD) is een progressieve autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening, gekenmerkt door abnormale bewegingen, cognitieve achteruitgang en psychiatrische symptomen, veroorzaakt door een CAG-herhalingsexpansie in het huntingtine (HTT) gen op chromosoom 4p.

De aandoening wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat het huntingtine-eiwit (Htt) codeert, wat leidt tot intracellulaire aggregaten.

HD komt minder vaak voor in andere etnische groepen. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een uitgebreide trinucleotide CAG-herhaling in het HD-gen op chromosoom 4. Het gen codeert voor het eiwit huntingtine, met een tot nu toe onbekende functie.