In welke cellen worden A-type laminen tot expressie gebracht?

Answer: In de rattenhersenen worden lamin A en C in relatief gelijke hoeveelheden tot expressie gebracht, terwijl de expressie van lamin B1 en B2 varieert afhankelijk van het celtype. Menselijke cellen met verminderde expressie van het belangrijkste B-type lamin-eiwit, lamin B1, werden gegenereerd met behulp van RNA-interferentie. Daarnaast brachten horizontale cellen en een subpopulatie van retinale ganglioncellen lamin A en C tot expressie, terwijl fotoreceptorcellen noch lamin A noch C tot expressie brachten, en alle andere retinale neuronen alleen lamin C tot expressie brachten. Parallelle in vivo experimenten toonden aan dat behandeling met thioglycollaat het percentage lamin A/C-positieve peritoneale macrofagen deed toenemen van 5 tot 80% tussen dag 0 en 6.

Specifieke antilichamen voor muis A/C laminen, menselijke A/C laminen of B laminen zijn gebruikt om de lamin-samenstelling te definiëren als functie van tijd in cultuur en van celtype.

Een dramatische toename van lamin A/C-positieve cellen werd waargenomen in de eerste 3 dagen van cultuur, waarbij zowel accessoire cellen als macrofagen laminen A/C tot expressie brachten zodra deze celtypen konden worden geïdentificeerd. Parallelle in vivo experimenten toonden aan dat behandeling met thioglycollaat het percentage lamin A/C-positieve peritoneale macrofagen deed toenemen van 5 tot 80% tussen dag 0 en 6.

Vroege embryonale cellen en stamcellen van zoogdieren bezitten over het algemeen alleen lamin B, terwijl laminen A en C later tijdens differentiatie verschijnen.

Northern analyse en immunoblotting toonden aan dat lamin A/C mRNA en eiwit niet detecteerbaar waren in sommige menselijke cellijnen, terwijl lamin B1 altijd aanwezig was.

In de rattenhersenen worden lamin A en C in relatief gelijke hoeveelheden tot expressie gebracht, terwijl de expressie van lamin B1 en B2 varieert afhankelijk van het celtype.

Hematopoëtische cellen uit bloed en beenmerg van zoogdieren drukken gewoonlijk geen laminen A/C uit, maar alleen lamin B, en deze eigenschap onderscheidt deze cellen van de overgrote meerderheid van somatische cellen van het volwassen dier, die zowel laminen A/C als lamin B vertonen.

Deze resultaten toonden aan dat EC-cellen zonder laminen A en C toch de juiste mechanismen bezaten voor de lokalisatie en mitotische herverdeling van exogene laminen A en C.

Spermatogonia en seminomacellen, die een differentiatiepad volgen langs de spermatogene lijn en kenmerken van kiemcellen vertonen, drukken geen A-type laminen uit.

De expressie van A-type laminen valt samen met celdifferentiatie en aangezien A-type laminen specifiek interageren met chromatine, is een rol voorgesteld voor A-type laminen in de regulatie van differentiële genexpressie.

In de literatuur wordt aangegeven dat alleen B-type laminen vereist zijn in deze vroege ontwikkelingsstadia en dat A-type laminen niet aanwezig zijn of vereist zijn totdat differentiatie van specifieke celtypen geassocieerd met gespecialiseerd weefsel wordt geïnitieerd.

De nucleaire lamina is een netwerk van intermediaire filamenten grenzend aan het binnenste kernmembraan dat in zoogdiercellen voornamelijk bestaat uit drie eiwitten: lamin A, lamin B en lamin C. Omdat is aangetoond dat de expressie van lamin A en C (A-type laminen) ontbreekt in verschillende typen ongedifferentieerde of snel delende cellen, onderzochten we de lamin-expressie in de menselijke lever onder omstandigheden van hepatocytaire regeneratie (cirrose van verschillende etiologieën en macroregeneratieve knobbels) en in hepatocytaire carcinomen van verschillende differentiatiegraden.

Onze resultaten identificeren de afwezigheid van A-type lamin-expressie als een nieuwe marker voor ongedifferentieerde ES-cellen en ondersteunen verder een rol voor nucleaire laminen in celonderhoud en differentiatie.

In een poging om een aanvullende betekenis te geven aan lamin-genoomcontacten, karakteriseerde een recente studie de associatie van genpromotoren met A-type laminen in voorlopercellen en gedifferentieerde cellen.

Ectopische expressie van een A-type lamin verstoort de differentiatie van lamin A-negatieve embryonale carcinoomcellen niet.

Terwijl B-type laminen in bijna alle celtypen tot expressie worden gebracht, zijn er geen A-type laminen aanwezig in vroege gewervelde embryo's of ongedifferentieerde embryonale carcinoom cellijnen. Intrigerend is dat de expressie van A-type laminen samenvalt met celdifferentiatie en embryonale ontwikkeling.

B-type laminen zijn aanwezig in bijna alle celtypen, maar A-type laminen worden voornamelijk tot expressie gebracht in gedifferentieerde cellen, wat wijst op een rol in het behoud van de gedifferentieerde staat. Eerdere studies hebben aangetoond dat lamin A/C niet tot expressie wordt gebracht tijdens de muisontwikkeling vóór dag 9, noch in ongedifferentieerde muis embryonale carcinoomcellen.

Op basis van biochemische eigenschappen en sequentiecriteria worden gewervelde lamin-eiwitten geclassificeerd als A- of B-type. Terwijl B-type laminen in bijna alle celtypen tot expressie worden gebracht, zijn er geen A-type laminen aanwezig in vroege gewervelde embryo's of ongedifferentieerde embryonale carcinoom cellijnen.


Wat is de definitie van autofagie?

Answer: Er zijn verschillende definities van autofagie. Autofagie kan worden gedefinieerd als een niet-apoptotische geprogrammeerde celdood die bestaat uit een katabole transportweg voor de grootschalige afbraak en vernieuwing van langlevende eiwitten en organellen via gereguleerde lysosomale degradatie.

autofagie, een proces waarbij nieuw gevormde membraanomhulde blaasjes cellulaire componenten omsluiten en verteren

Als algemene definitie omvat autofagie een reeks processen waarbij de cel delen van zichzelf afbreekt binnen het lysosoom (of het analoge organel, de vacuole, in gist en planten), gevolgd door de vrijgave en hergebruik van de afbraakproducten

de definitie van autofagie is als volgt: alle processen waarbij intracellulair materiaal wordt afgebroken binnen het lysosoom/vacuole en waarbij de macromoleculaire bestanddelen worden gerecycled

Autofagische PCD bij dieren wordt gedefinieerd als gepaard gaand met een toename van het aantal autofagosomen, autolysosomen en kleine lytische vacuolen geproduceerd door autolysosomen

Autofagie is het endogene, strak gereguleerde cellulaire "huishoudingsproces" dat verantwoordelijk is voor de afbraak van beschadigde en disfunctionele cellulaire organellen en eiwitaggregaten

Autofagie is voornamelijk bestudeerd als een niet-selectief zelfverteringsproces dat macromoleculen recyclet en energie produceert als reactie op uithongering

Autofagie is een alomtegenwoordige eukaryote cytoplasmatische kwaliteits- en kwantiteitscontroleweg

Autofagie is een katabole transportweg voor grootschalige afbraak en vernieuwing van langlevende eiwitten en organellen via gereguleerde lysosomale degradatie.

niet-apoptotische geprogrammeerde celdood, zoals autofagie

Autofagie en senescentie delen een aantal kenmerken, wat suggereert dat beide reacties de cel collateraal kunnen beschermen tegen de toxiciteit van externe stress zoals bestraling en chemotherapie en interne vormen van stress zoals telomeerverkorting en oncogene activatie


Genensilencing kan worden bereikt door RNA-interferentie (RNAi) in eukaryote organismen. Wat is de naam van het analoge proces in prokaryote organismen?

Answer: Bacteriën hebben in de loop van de evolutie verschillende verdedigingsmechanismen tegen bacteriofagen ontwikkeld, maar het concept van een door prokaryote RNA-interferentie gemedieerd verdedigingsmechanisme tegen fagen en andere binnendringende genetische elementen is pas recent ontstaan. Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) samen met nauw verwante genen (cas-genen) vormen het CASS-systeem dat wordt verondersteld een RNAi-achtig verdedigingsmechanisme tegen bacteriofagen binnen de gastheerbacterie te bieden.

Het CRISPR-Cas (clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR-geassocieerde genen) is een adaptief immuunsysteem in bacteriën en archaea dat functioneert via een onderscheidend zelf-niet-zelf herkenningsmechanisme dat gedeeltelijk analoog is aan het mechanisme van eukaryote RNA-interferentie (RNAi).

RNA-geleide RNA-splitsing door een CRISPR RNA-Cas proteïnecomplex.

Overtuigend bewijs wijst erop dat het CRISPR-Cas systeem prokaryoten beschermt tegen virussen en andere potentiële genoomindringers.

RNA in verdediging: CRISPRs beschermen prokaryoten tegen mobiele genetische elementen.

In dit artikel bespreken we ons huidige begrip van dit fascinerende adaptieve en erfelijke verdedigingssysteem, en beschrijven we functionele overeenkomsten en verschillen met RNAi in eukaryoten.

Bacteriën hebben in de loop van de evolutie verschillende verdedigingsmechanismen tegen bacteriofagen ontwikkeld, maar het concept van een door prokaryote RNA-interferentie gemedieerd verdedigingsmechanisme tegen fagen en andere binnendringende genetische elementen is pas recent ontstaan. Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) samen met nauw verwante genen (cas-genen) vormen het CASS-systeem dat wordt verondersteld een RNAi-achtig verdedigingsmechanisme tegen bacteriofagen binnen de gastheerbacterie te bieden.

In veel prokaryoten wordt nu gedacht dat niet-coderende RNA's die ontstaan uit de clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR) loci de verdediging tegen virussen en andere moleculaire indringers mediëren via een RNAi-achtige route.


Tussen welke typen DNA-basen worden mutatiebiases geïntroduceerd als gevolg van directionele mutatiedruk?

Answer: De snelheden van substitutiemutaties in twee richtingen, v (van een AT-paar naar een GC-paar) en u (van een GC-paar naar een AT-paar), zijn meestal niet gelijk. Daarna is het effect van mutatie op een genoom niet willekeurig maar heeft het een richting naar een hoger of lager GC-gehalte van DNA. Het netto-effect, v/(u + v), is eerder gedefinieerd als directionele mutatiedruk. Dus directionele mutatiedruk (GC/AT-druk) verwijst naar mutatiebiases tussen alfa-basen (A of T) en gamma-basen (G of C).

Snelheden van substitutiemutaties in twee richtingen, v [van een A-T of T-A nucleotidepaar (AT-paar) naar een G-C of C-G nucleotidepaar (GC-paar)] en u [van een GC-paar naar een AT-paar], zijn meestal niet gelijk. Het netto-effect, v/(u + v), is eerder gedefinieerd als directionele mutatiedruk (mu D), wat de brede interspecifieke variatie en smalle intragenomische heterogeniteit van DNA G + C-gehalte in bacteriën verklaart.

De prokaryotische genetische code is beïnvloed door directionele mutatiedruk (GC/AT-druk) die op het gehele genoom is uitgeoefend.

directionele mutatiedruk die de basensamenstelling van DNA beïnvloedt, soms in de richting van verhoogd GC-gehalte en soms in de richting van AT.

GC-gehalte van DNA varieert als gevolg van directionele mutatiedruk (AT/GC-druk), vooral bij bacteriën.

het effect van mutatie op een genoom is niet willekeurig maar heeft een richting naar een hoger of lager guanine-plus-cytosine-gehalte van DNA, en deze druk genereert directionele veranderingen meer in neutrale delen van het genoom dan in functioneel significante delen.

De directionele mutatietheorie voorspelt dat wanneer de mutatiebias tussen A/T en G/C nucleotideparen in evenwicht is met de basensamenstelling van een neutrale set DNA-nucleotiden, de mutatiefrequentie per gen veel lager zal zijn dan de frequentie onmiddellijk nadat de mutator-mutatie heeft plaatsgevonden.

De pariteitsregels vormen de basis voor het evalueren van de biases in synonieme codongebruik in termen van (1) directionele mutatiedruk voor variatie van het DNA G + C-gehalte door mutatiebiases tussen alfa-basen (A of T) en gamma-basen (G of C), (2) streng-bias mutatie, bijvoorbeeld door DNA-reparatie tijdens transcriptie, en (3) functionele selectie in evolutie, bijvoorbeeld door tRNA-abundantie.

Directionele mutatiedruk, de heterogeniteit in de waarschijnlijkheid van verschillende nucleotide-substituties, wordt gebruikt om het toenemende of afnemende guanine-cytosine-gehalte (GC%) in DNA te verklaren en wordt weergegeven door microD, in overeenstemming met Sueoka (1962, Proc Natl Acad Sci USA 48:582-592).


Is het haalbaar om het volledige proteoom van gist te bepalen?

Answer: Ja, aangezien het volledige genoom van gist bekend is.

Voor modelorganismen zoals gist kunnen we nu volledige proteomen kwantificeren in slechts enkele uren.

Een complete massaspectrometrische kaart van het gistproteoom toegepast op kwantitatieve eigenschapsanalyse.

Tot nu toe zijn pogingen om dergelijke kaarten voor enig proteoom te genereren er niet in geslaagd om volledige proteoomdekking te bereiken. Hier gebruiken we een strategie gebaseerd op hoogdoorvoersynthese van peptiden en massaspectrometrie om een bijna complete referentiekaart (97% van de genomisch voorspelde eiwitten) van het Saccharomyces cerevisiae-proteoom te genereren.


Welke mutaties van het alfa-myosine zware keten gen zijn betrokken bij hypertrofische cardiomyopathie?

Answer: De volgende mutaties van het alfa-myosine zware keten gen zijn betrokken bij hypertrofische cardiomyopathie: R403Q; Q1065H en Arg-249-->Gln

Dientengevolge werd drukoverbelasting door transversale aortaconstrictie (TAC) geïnduceerd bij 2 maanden oude mannelijke muizen met en zonder een FHC (R403Q) mutatie in α-myosine zware keten.

Dit model (aangeduid als TnI-203/MHC-403) werd gegenereerd door het kruisen van muizen met de Gly203Ser cardiale troponine I (TnI-203) en Arg403Gln alfa-myosine zware keten (MHC-403) FHC-veroorzakende mutaties.

Mannelijke, maar niet vrouwelijke muizen die een enkel R403Q missense allel dragen voor cardiale alfa-myosine zware keten (M-alphaMHC(R403Q/+) en F-alphaMHC(R403Q/+), respectievelijk) ontwikkelen significante hypertrofische cardiomyopathie (HCM) vergeleken met mannelijke en vrouwelijke wild-type muizen (M-alphaMHC(+/+) en F-alphaMHC(+/+), respectievelijk) na ongeveer 30 weken leeftijd.

Een Q1065H mutatie werd gedetecteerd bij 1 van de 21 HCM probanden en was afwezig bij 2 niet-aangedane nakomelingen.

Om de pathogenese van familiale hypertrofische cardiomyopathie verder te begrijpen, bepaalden we hoe de cardiomyopathie geïnduceerd door een Arg403-->Gln missense mutatie in de alfa-myosine zware keten (403) wordt beïnvloed door chronisch verhoogde sympathische stimulatie door de muizen te kruisen met muizen die G(s)alpha overexpressen (G(s)alpha x403).

Een muismodel van FHC als gevolg van een mutatie in de alfa-myosine zware keten (Arg403Gln) werd gebruikt om het elektrofysiologische fenotype van deze ziekte te bestuderen.

We gebruikten kleine amplitude (0,25%) lengte-perturbatie analyse om de mechanische eigenschappen te onderzoeken van gestript linker ventrikel papillaire spierstroken van muizenharten met de R403Q mutatie in de alfa-myosine zware keten (alphaMHC403/+).

Genetisch gemanipuleerde muizen met een alfa-myosine zware keten Arg403Gln missense mutatie (alpha-MHC403/+) vertonen een fenotype dat kenmerkend is voor familiale hypertrofische cardiomyopathie (FHC).

Een nieuwe muis cardiale elektrofysiologie methode werd gebruikt om muizen te bestuderen met een alfa-myosine zware keten Arg403Gln missense mutatie (alpha-MHC403/+), die resulteert in histologische en hemodynamische afwijkingen kenmerkend voor familiale hypertrofische cardiomyopathie (FHC) en plotselinge dood van onzekere etiologie tijdens inspanning.

De introductie van het muismodel voor FHC (de muis drukt voornamelijk alpha-MHC uit in tegenstelling tot de beta-isoform in grotere zoogdieren) creëerde een nieuw paradigma voor FHC gebaseerd op het vinden van verbeterde motorfunctie voor R403Q alpha-MHC.

Een muismodel van familiale hypertrofische cardiomyopathie (FHC) werd gegenereerd door de introductie van een Arg 403 --> Gln mutatie in het alfa cardiale myosine zware keten (MHC) gen.

Biochemische analyse van een FHC mutant (Arg-249-->Gln) toont aan dat de structuren gevormd door de mutant oplossen bij een lagere ionsterkte dan die gevormd door wild-type MHC. We concluderen dat hoewel de FHC mutant MHC niet labiel is, de assemblage-eigenschappen mogelijk zijn aangetast.


Wat zijn de cardiale manifestaties van het Marfan-syndroom?

Answer: Cardiale manifestaties van het Marfan-syndroom omvatten aortaworteldilatatie, aortaregurgitatie, mitralisklepprolaps en mitralisklepregurgitatie.

Cardiale manifestaties van het Marfan-syndroom omvatten aortaworteldilatatie en mitralisklepprolaps (MVP).

Het Marfan-syndroom (MFS) is een genetische aandoening van het bindweefsel. Aortaworteldilatatie is een belangrijk criterium van de Ghent-nosologie. Duraal ectasia en de aanwezigheid van mitralisklepprolaps (MVP) dragen bij aan de systemische score.

De typische cardiale manifestaties van het Marfan-syndroom zijn aortaregurgitatie met progressieve dilatatie van de aortawortel, wat dissectie en ruptuur van de opgaande aorta kan veroorzaken, mitralisklepprolaps en mitralisklepregurgitatie.

Het beschrijven van de klinische cardiale manifestaties en temporele evolutie van het Marfan-syndroom bij kinderen; het schatten van de incidentie van annuloaortale ectasie en mitralisklepprolaps

de aanwezigheid van mitralisklepprolaps, aortaworteldiameter, mitralis- en aortaklepregurgitatie, en aortavergroting tijdens bètablokkertherapie

Cardiovasculaire manifestaties bij het Marfan-syndroom.

De belangrijkste cardiale diagnoses waren aortadilatatie (1/3) en mitralisklepprolaps met ernstige mitralisklepregurgitatie (2/3).

Het Marfan-syndroom is een erfelijke aandoening van het bindweefsel die verschillende duidelijke cardiovasculaire afwijkingen veroorzaakt, waaronder aortaregurgitatie, dissectie en aneurysma.


Hoe is "geïsoleerde Non-compaction cardiomyopathie" verbonden met gedilateerde cardiomyopathie?

Answer: Mutaties in het cardiale beta-myosine zware keten en alpha-tropomyosine verbinden geïsoleerde Non-compaction cardiomyopathie met gedilateerde cardiomyopathie

Een nieuwe alpha-tropomyosine mutatie wordt geassocieerd met gedilateerde en non-compaction cardiomyopathie en vermindert actinebinding

We tonen aan dat een mutatie in TPM1 geassocieerd is met DCM en een dodelijke, vroeg optredende vorm van NCCM, waarschijnlijk als gevolg van verminderde actinebinding veroorzaakt door verzwakte lading-lading interacties.

We beschrijven, in twee afzonderlijke autosomaal-dominante NCCM-families, de identificatie van mutaties in het sarcomerische cardiale beta-myosine zware keten gen (MYH7), bekend om geassocieerd te zijn met hypertrofische cardiomyopathie (HCM), restrictieve cardiomyopathie (RCM), en gedilateerde cardiomyopathie (DCM).

Deze resultaten bevestigen de genetische heterogeniteit van NCCM en suggereren dat de moleculaire classificatie van cardiomyopathieën een MYH7-geassocieerd spectrum van NCCM omvat met HCM, RCM, en DCM.


Wat is de rol van AMPK bij diabetische cardiomyopathie?

Answer: AMPK-activatie beschermt de hartstructuur en -functie door het verhogen van de cardiale autofagie in het diabetische hart. Verminderde AMPK-activiteit en de daaropvolgende afname van cardiale autofagie zijn centraal in de ontwikkeling van diabetische cardiomyopathie. In feite kan de dissociatie van Bcl-2 van Beclin1 een belangrijk mechanisme zijn om diabetische cardiomyopathie te voorkomen via AMPK-activatie die autofagie herstelt en beschermt tegen cardiale apoptose. Bovendien vermindert genetische remming van AMPK in cardiomyocyten de cardiale autofagie, verergert het cardiale disfunctie en verhoogt het de mortaliteit bij diabetische muizen. De modulatie van de AT-1R/AMPK-MAPK-route kan cruciale rollen spelen bij de pathogenese van diabetische cardiomyopathie en kan een belangrijk therapeutisch doelwit worden om diabetische cardiomyopathie te verbeteren. Stimulatie van AMPK door toediening van metformine of trimetazidine kan een nieuwe benadering zijn voor de behandeling van diabetische cardiomyopathie.

We hebben recentelijk gerapporteerd dat diabetes de activiteit van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) onderdrukt, en de MAPK8/JNK1-BCL2-signaleringsroute remt

Activatie van AMPK fosforyleert direct MAPK8, wat de fosforylering van BCL2 en de daaropvolgende dissociatie van BECN1-BCL2 medieert, leidend tot herstel van cardiale autofagie, bescherming tegen cardiale apoptose en uiteindelijk verbetering van de hartstructuur en -functie.

Studies hebben aangetoond dat p38 MAPK de glucoseopname stimuleert via activatie van AMPK.

Samenvattend wordt gesuggereerd dat de modulatie van de AT-1R/AMPK-MAPK-route cruciale rollen kan spelen bij de pathogenese van diabetische cardiomyopathie en een belangrijk therapeutisch doelwit kan worden om diabetische cardiomyopathie te verbeteren.

We concluderen dat AMPK-activatie de hartstructuur en -functie beschermt door het verhogen van cardiale autofagie in het diabetische hart.

Genetische remming van AMPK in cardiomyocyten vermindert cardiale autofagie, verergert cardiale disfunctie en verhoogt de mortaliteit bij diabetische muizen.

Oxidatieve stress en lipide-afzetting waren aanzienlijk verhoogd in het myocard, gelijktijdig met inactivatie van AMPK en verhoogde expressie van peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor co-activator-1 alfa (PGC-1 alfa).

Trimetazidine veroorzaakte ook AMPK-activatie en verminderde PGC-1 alfa-expressie in de harten van db/db-muizen.

De gegevens suggereren dat trimetazidine de hartfunctie bij db/db-muizen significant verbetert door lipotoxiciteit te verminderen en de oxidatiestatus van het hart te verbeteren. Activatie van AMPK en verminderde expressie van PGC-1 alfa waren betrokken bij dit proces.

Onze bevindingen benadrukken een rol van PP2C en AMPK in de verstoringen van het cardiale lipidemetabolisme bij obesitas en bieden nieuwe inzichten in de mechanismen van de liporegulatoire stoornis die leidt tot lipotoxische cardiomyopathie.

We concluderen dat dissociatie van BCL2 van BECN1 via activatie van MAPK8-BCL2-signaleringsroute een belangrijk mechanisme kan zijn waarmee AMPK-activatie autofagie herstelt, beschermt tegen cardiale apoptose en diabetische cardiomyopathie voorkomt.

Zowel de AMPK-activator resveratrol als de antioxidant N-acetylcysteïne imiteerden het door UCF-101 geïnduceerde gunstige effect in STZ-geïnduceerde diabetische cardiomyocyten.

UCF-101 beschermt tegen STZ-geïnduceerde contractiestoornissen van cardiomyocyten, mogelijk via een AMPK-geassocieerd mechanisme.


Zijn circRNAs geassocieerd met ziekten en eigenschappen?

Answer: Ja. Circulaire RNA's (circRNAs) spelen een cruciale rol bij het fijn afstemmen van het niveau van miRNA-gemedieerde regulatie van genexpressie door de miRNA's te sequestreren. Hun interactie met ziekte-geassocieerde miRNA's geeft aan dat circulaire RNA's belangrijk zijn voor ziekte-regulatie.

Circ2Traits: een uitgebreide database voor circulair RNA dat mogelijk geassocieerd is met ziekten en eigenschappen.

Circulaire RNA's spelen een cruciale rol bij het fijn afstemmen van het niveau van miRNA-gemedieerde regulatie van genexpressie door de miRNA's te sequestreren. Hun interactie met ziekte-geassocieerde miRNA's geeft aan dat circulaire RNA's belangrijk zijn voor ziekte-regulatie.

Opkomend bewijs geeft aan dat circRNAs mogelijk belangrijke rollen spelen in het risico op atherosclerotische vaatziekten, neurologische aandoeningen, prionziekten en kanker; afwijkende expressie vertonen in colorectale kanker (CRC) en pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDAC); en dienen als diagnostische of voorspellende biomarkers voor sommige ziekten.

In dit artikel bestudeerden we de potentiële associatie van circulaire RNA's (circRNA) met menselijke ziekten op twee verschillende manieren. Allereerst werden de interacties van circRNAs met ziekte-geassocieerde miRNA's geïdentificeerd, waarna de waarschijnlijkheid dat een circRNA geassocieerd is met een ziekte werd berekend.

Allereerst werden de interacties van circRNAs met ziekte-geassocieerde miRNA's geïdentificeerd, waarna de waarschijnlijkheid dat een circRNA geassocieerd is met een ziekte werd berekend. Voor de miRNA's die geassocieerd zijn met individuele ziekten, hebben we een netwerk geconstrueerd van voorspelde interacties tussen de miRNA's en eiwit-coderende, lange niet-coderende en circulaire RNA-genen.


Wat is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge atleten?

Answer: de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge atleten is hypertrofische cardiomyopathie

De meest voorkomende doodsoorzaak was hypertrofische cardiomyopathie (30%), gevolgd door afwijkingen van de kransslagaders (9%) en myocarditis (9%).

De meest voorkomende oorzaak hiervan, hypertrofische cardiomyopathie (HCM), is een genetische aandoening die verantwoordelijk is voor meer dan een derde van de gevallen en behandelbaar is.

HCM is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge dood bij jonge competitieve atleten en preparticipatiescreeningsprogramma's moeten worden geïmplementeerd om deze tragische sterfgevallen te voorkomen.

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood (SCD) bij jonge mensen, inclusief getrainde atleten.

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) wordt beschouwd als de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge mensen (inclusief getrainde atleten).

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge mensen, inclusief getrainde atleten.

Hypertrofische cardiomyopathie wordt beschouwd als de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge mensen (inclusief getrainde atleten).

De meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij atleten is hypertrofische cardiomyopathie.

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een van de meest voorkomende erfelijke primaire hartaandoeningen en de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge atleten.

De meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij personen jonger dan 35 jaar, inclusief competitieve atleten, is de erfelijke aandoening hypertrofische cardiomyopathie (HCM).

Plotselinge dood bij jonge competitieve atleten wordt veroorzaakt door verschillende cardiovasculaire aandoeningen (CVD's) en meestal door HCM.

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is de meest voorkomende doodsoorzaak bij jongeren, vooral bij jonge competitieve atleten.

Hypertrofische cardiomyopathie (HC) is waarschijnlijk de meest voorkomende oorzaak van plotselinge hartdood bij jonge atleten, en deze diagnose vormt een contra-indicatie voor voortzetting van deelname aan competitieve sporten.


Kan de Menzerath-Altmann-wet wiskundig triviaal worden bewezen in genomen?

Answer: Ja. De opvatting van de Menzerath-Altmann-wet in genomen als onvermijdelijk is ernstig gebrekkig.

Hier herzien we de statistische fundamenten van die test en overwegen drie niet-parametrische tests gebaseerd op verschillende correlatiemaatstaven en één parametrische test om te evalueren of Z ∼ 1/X in genomen geldt. De krachtigste test is een nieuwe niet-parametrische test gebaseerd op de correlatieverhouding, die in staat is om Z ∼ 1/X te verwerpen in negen van de 11 taxonomische groepen en een grensgeval te detecteren. In plaats van een feit is Z ∼ 1/X een basislijn die echte genomen niet halen. De opvatting van de Menzerath-Altmann-wet als onvermijdelijk is ernstig gebrekkig.


Wat is de overlevingskans na commotio cordis?

Answer: De overlevingskansen bij commotio cordis zijn laag, zelfs wanneer reanimatie wordt uitgevoerd. Overlevingspercentages variëren tussen 10% en 28%.

Ten tijde van hun commotio cordis gebeurtenis waren 216 studiepatiënten 0,2-51 jaar oud (gemiddelde leeftijd 15±9 jaar); 95% was man. Er overleden 156 personen (72%), terwijl de overige 60 (28%) overleefden.

In de 2 groepen waren de gebeurtenissen demografisch grotendeels vergelijkbaar, inclusief de frequentie van overleving (26% in de VS versus 25%; P = .84),

De overleving van commotio cordis is gestegen van 10% naar 15% sinds 2001.

Slechts 21 (16%) personen overleefden hun gebeurtenis, waarbij met name snelle cardiopulmonale reanimatie/defibrillatie (meestal het omkeren van ventriculaire fibrillatie) de enige identificeerbare factor was die geassocieerd werd met een gunstige uitkomst.

De overlevingskansen bij commotio cordis zijn laag, zelfs met snelle reanimatie en defibrillatie.

De overleving is laag, zelfs wanneer reanimatie wordt uitgevoerd.


Wat is het oudste menselijke monster dat geanalyseerd is door paleontologische proteomica?

Answer: De hersenen van de Tyroolse ijsman zijn het oudste (5300 jaar oude) menselijke monster dat bestudeerd is met paleoproteomica.

Paleoproteomische studie van het hersenweefsel van de ijsman.

We rapporteren het eerste gebruik van shotgun-proteomica om het eiwitexpressieprofiel te detecteren van wangslijmvliesafstrijkjes en doekmonsters van twee 500 jaar oude Andes-mummies.

Identificatie van oude biologische monsters van de in 1991 ontdekte en meer dan 5300 jaar oude Tyroolse mummie, ook wel ijsman of Ötzi genoemd, is zeer moeilijk.

Om te bepalen of een 2700 jaar oude tumor betrouwbaar kan worden gediagnosticeerd met behulp van microscopische en proteomische technieken


Wat zijn de resultaten van het verlies van het eiwit Lon1 in de plant Arabidopsis?

Answer: Verlies van Lon1 in Arabidopsis verandert het mitochondriale proteoom, wat leidt tot gewijzigde metabolietprofielen en groeivertraging. Daarnaast is ook de vestiging van zaailingen aangetast.

Knockout in Arabidopsis (Arabidopsis thaliana) leidt tot een significante groeisnelheidstekort in zowel wortels als scheuten en een verlaagde activiteit van specifieke mitochondriale enzymen die geassocieerd zijn met het respiratoire metabolisme.

Verlies van Lon1 wijzigt de respiratoire functie en plantprestaties aanzienlijk door kleine maar brede veranderingen in het mitochondriale proteoom, veroorzaakt door subtiele veranderingen in de steady-state eiwitassemblage, stabiliteit en schade aan een reeks componenten die een anaplerotische rol van mitochondriën in het cellulaire koolstofmetabolisme verzwakken.

Het ontbreken van Lon-selectieve proteolyse, wat leidt tot groeivertraging en een verminderde vestiging van zaailingen, kan worden toegeschreven aan defecten in het mobilisatiepad van olievoorraden.

Verlies van Lon1 in Arabidopsis verandert het mitochondriale proteoom, wat leidt tot gewijzigde metabolietprofielen en groeivertraging zonder ophoping van oxidatieve schade.

Er werd een genetische screening uitgevoerd die leidde tot de identificatie van Arabidopsis thaliana Lon1 protease-mutanten die een post-embryonale groeivertraging vertonen.

Mitochondriën geïsoleerd uit lon1-mutanten hadden een lagere capaciteit voor de respiratie van succinaat en cytochroom c via respectievelijk complexen II en IV. Bovendien was de activiteit van sleutelenzymen van de tricarbonzuurcyclus (TCA) significant verminderd. Daarnaast hadden mitochondriën in lon1-mutanten een afwijkende morfologie.

De AtLon1 protease speelt een rol in organelbiogenese en de vestiging van zaailingen.


Welk gen is betrokken bij Giant Axonal Neuropathy?

Answer: Giant axonal neuropathy (GAN) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in het GAN-gen, wat resulteert in verlies van een ubiquitair tot expressie komende eiwit, gigaxonine.

Giant axonal neuropathy (GAN) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in het GAN-gen, wat resulteert in verlies van een ubiquitair tot expressie komende eiwit, gigaxonine.

We beschrijven een peuter met klinische kenmerken die wijzen op giant axonal neuropathy (GAN), waarvan de diagnose werd bevestigd door een minimaal invasieve huidbiopsie en ondersteund door de vondst van samengestelde heterozygote mutaties in het GAN-gen.

Giant Axonal Neuropathy is een pediatrische neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in het GAN-gen op chromosoom 16q24.1.

Giant axonal neuropathy (GAN) is een zeldzame pediatrische neurodegeneratieve ziekte. Het staat vooral bekend om de "reusachtige" axonen veroorzaakt door ophopingen van intermediaire filamenten. De ziekte is progressief, met aanvang rond de leeftijd van 3 jaar en overlijden in het derde decennium van het leven. GAN wordt veroorzaakt door recessieve mutaties in het GAN-gen dat gigaxonine codeert.

Herstel van cytoskelet-homeostase na gigaxonine-genoverdracht voor giant axonal neuropathy.

Een nieuwe mutatie in het GAN-gen veroorzaakt een intermediaire vorm van giant axonal neuropathy in een Arabisch-Israëlische familie.

In deze familie veroorzaakten een missense-mutatie van c.224 T>A en een missense-mutatie van c.1634G>A in het GAN-gen het fenotype van giant axonal neuropathy bij de proband.

Verschillende missense-, nonsense- en frameshift-mutaties in het GAN-gen dat gigaxonine codeert, zijn beschreven als oorzaak van giant axonal neuropathy, een ernstige vroeg optredende progressieve neurologische ziekte met autosomaal recessieve overerving.

Het giant axonal neuropathy-gen werd gelokaliseerd door homozygotie-mapping op chromosoom 16q24.1 en geïdentificeerd als coderend voor een nieuw, ubiquitair tot expressie komende cytoskelet-eiwit genaamd gigaxonine. We beschrijven een consanguiene Algerijnse familie met drie getroffen broers en zussen van 16, 14 en 12 jaar die een milde demyeliniserende sensorimotorische neuropathie, hypoacusis en kyfoscoliose vertonen, matig bij de twee oudste patiënten, ernstig bij de derde, zonder tekenen van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en normale cerebrale MRI.

Giant axonal neuropathy (GAN): casusrapport en twee nieuwe mutaties in het gigaxonine-gen.

Giant axonal neuropathy veroorzaakt door een nieuwe samengestelde heterozygote mutatie in het gigaxonine-gen.

We beschrijven een peuter met klinische kenmerken die wijzen op giant axonal neuropathy (GAN), waarvan de diagnose werd bevestigd door een minimaal invasieve huidbiopsie en ondersteund door de vondst van samengestelde heterozygote mutaties in het GAN-gen, inclusief een nieuwe interstitiële microdeletie op 16q23.2 gedetecteerd door microarray en een puntmutatie gedetecteerd door directe sequencing.

Inderdaad, recessieve mutaties in het gigaxonine-coderende gen veroorzaken Giant Axonal Neuropathy (GAN), een ernstige neurodegeneratieve aandoening gekenmerkt door een brede desorganisatie van het netwerk van intermediaire filamenten.

Giant axonal neuropathy (GAN)(1) is een zeldzame autosomaal recessieve neurologische aandoening veroorzaakt door mutaties in het GAN-gen dat gigaxonine codeert, een lid van de BTB/Kelch-familie van E3-ligase-adaptereiwitten.(1) Deze ziekte wordt gekenmerkt door aggregatie van intermediaire filamenten (IF) - cytoskelet-elementen die belangrijke rollen spelen in de cel fysiologie, waaronder regulatie van celvorm, motiliteit, mechanica en intracellulaire signalering.

De instabiliteit van het BTB-KELCH-eiwit gigaxonine veroorzaakt Giant Axonal Neuropathy en vormt een nieuwe penetrante en specifieke diagnostische test.

INLEIDING: Giant axonal neuropathy (GAN) is een zeldzame autosomaal recessieve neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het GAN-gen.

Analyse van de microarraygegevens identificeerde een verandering in het gen giant axonal neuropathy 1 (Gan1). Mutatie van dit gen is gekoppeld aan de ontwikkeling van giant axonal neuropathy (GAN), een zeldzame autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door een progressieve sensorimotorische neuropathie.

Giant axonal neuropathy (GAN, MIM: 256850) is een verwoestende autosomaal recessieve aandoening gekenmerkt door een vroeg optredende ernstige perifere neuropathie, wisselende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel en opvallend kroezend haar. Giant axonal neuropathy wordt meestal veroorzaakt door mutaties in het gigaxonine-gen (GAN), maar genetische heterogeniteit is aangetoond voor een mildere variant van deze ziekte.


Zijn er studies die de betrokkenheid van Notch-mutaties bij neurodegeneratieve ziekten zoals het syndroom van Down, Pick- en Prion-ziekte, en CADASIL-syndroom aantonen?

Answer: Het Notch-signaleringspad is een evolutionair geconserveerd, intercellulair signaalmechanisme dat essentieel is voor een juiste embryonale ontwikkeling in organismen zo divers als insecten, nematoden, stekelhuidigen en zoogdieren. Verstoring van geconserveerde ontwikkelingspaden leidt vaak tot erfelijke aangeboren afwijkingen bij mensen. Mutaties in genen die coderen voor componenten van het Notch-pad liggen ten grondslag aan menselijke ziekten zoals het syndroom van Down, Pick- en Prion-ziekte, en CADASIL-syndroom.

Het Notch-signaleringspad speelt een cruciale rol bij het behouden van de balans tussen celproliferatie, differentiatie en apoptose, en is een sterk geconserveerd signaalpad dat de normale ontwikkeling reguleert op een context- en dosisafhankelijke wijze. Dysregulatie van Notch-signalerings wordt verondersteld een sleutelfactor te zijn bij diverse hematologische maligniteiten. Notch1-signalerings lijkt de centrale oncogene trigger te zijn bij T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL), waarbij de meerderheid van de menselijke maligniteiten mutaties heeft verworven die leiden tot constitutieve activatie van Notch1-signalerings.

In een forward genetische screening naar mutaties die de intracellulaire Notch-receptor trafficking in Drosophila melanogaster veranderen, vonden we mutanten die genen coderen voor serine palmitoyltransferase en acetyl-CoA carboxylase verstoren.

Signaleringspaden zijn een belangrijke bron geworden van doelwitten voor nieuwe therapieën bij hepatocellulair carcinoom (HCC). Overlevingsvoordelen behaald met sorafenib, een multikinase remmer, zijn ongekend en benadrukken het belang van een beter begrip van hoe signaalnetwerken in getransformeerde cellen met elkaar interageren.

Notch-1 immuno-expressie is verhoogd bij de ziekte van Alzheimer en Pick-ziekte

(PSEN1) is de belangrijkste locus voor mutaties die familiale ziekte van Alzheimer (FAD) veroorzaken en is ook gemuteerd bij Pick-ziekte van de hersenen, familiale acne inversa en gedilateerde cardiomyopathie. Het is een cruciale facilitator van Notch-signalerings en vele andere signaalpaden en eiwitknipprocessen, inclusief de productie van het Amyloïdeβ (Aβ) peptide uit het AMYLOID BETA A4 PRECURSOR PROTEÏNE (APP)

Aangezien beta-APP en Notch beide worden verwerkt door gamma-secretase, analyseerden we de expressie van het Notch-signaleringspad in de volwassen DS-hersenen en in een modelsysteem voor DS, menselijke trisomie 21 fibroblasten, met kwantitatieve PCR. In de volwassen DS-cortex vonden we dat Notch1, Dll1 en Hes1 expressie is opgevoerd. Bovendien tonen DS-fibroblasten en Alzheimer-cortex ook overexpressie van Notch1 en Dll1, wat aangeeft dat de verhoogde beta-APP verwerking die in zowel DS als AD wordt gevonden, mogelijk instrumenteel is in deze veranderingen.

Een systems biology benadering van het syndroom van Down: identificatie van Notch/Wnt dysregulatie in een model van stamcelveroudering

Het Notch3-gen is recentelijk geïdentificeerd als een veroorzakend gen voor cerebrale autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie (CADASIL)


Zijn er functionele verschillen tussen Mfd en het menselijke Cocaïne syndroom eiwit B (CSB) homolog?

Answer: Zowel Cockayne syndroom eiwit B (CSB) als Mfd zijn betrokken bij transcriptie-gekoppelde reparatie. CSB is de menselijke TCR-koppelingsfactor en Mfd is de bacteriële TCR-koppelingsfactor. Echter, in tegenstelling tot Mfd, werkt CSB niet als helicase en dissocieert het ook geen vastgelopen RNA-polymerase II, wat wijst op een koppelingsmechanisme bij mensen dat verschilt van dat in prokaryoten. Bovendien kan Mfd functioneel verschillen van zijn menselijke CSB-homoloog doordat het niet detecteerbaar bijdraagt aan het herstel van genexpressie of globale reparatie na oxidatieve schade.

Bij mensen speelt de TCR-koppelingsfactor, CSB, een cruciale rol bij het herstellen van transcriptie na zowel UV-geïnduceerde als oxidatieve DNA-schade. Het draagt ook indirect bij aan de globale reparatie van sommige vormen van oxidatieve DNA-schade. De Escherichia coli-homoloog, Mfd, is op vergelijkbare wijze vereist voor TCR van UV-geïnduceerde beschadigingen.

Mfd kan functioneel verschillen van zijn menselijke CSB-homoloog doordat het niet detecteerbaar bijdraagt aan het herstel van genexpressie of globale reparatie na oxidatieve schade.

CSB heeft een ATPase-activiteit die sterk wordt gestimuleerd door DNA; het werkt echter niet als helicase en dissocieert ook geen vastgelopen RNA-polymerase II, wat wijst op een koppelingsmechanisme bij mensen dat verschilt van dat in prokaryoten.

Bovendien impliceren deze bevindingen dat Mfd functioneel kan verschillen van zijn menselijke CSB-homoloog doordat het niet detecteerbaar bijdraagt aan het herstel van genexpressie of globale reparatie na oxidatieve schade.

Daarentegen werd er geen verschil gedetecteerd in het tempo van transcriptieherstel in mfd, uvrA, fpg, nth, of polB dinB umuDC-mutanten ten opzichte van wildtype cellen na oxidatieve schade.


Wat is membraanscheuring?

Answer: Membraanscheuring is de laatste stap om het uitknopingsproces te voltooien, het afknijpen van het vesikel. Om membraanscheuring te bevorderen polymeriseren dynamine-eiwitten, wikkelen zich rond het membraan en vernauwen het. De scheuring van biologische membranen wordt vergemakkelijkt door verschillende eiwitcomplexen die aan lipide dubbellaag binden en deze manipuleren.

Om membraanscheuring te bevorderen polymeriseren dynamine-eiwitten, wikkelen zich rond het membraan en vernauwen het; echter, het mechanisme achter hun rol in membraanfusie blijft onduidelijk.

De rol ervan in endocytose kan worden gemedieerd door de gerapporteerde interactie met dynamine 2, een 100 kDa GTPase die polymeriseert rond de nekken van uitpuilende vesikels en membraanscheuring katalyseert.

Omdat de straal van de nek over het algemeen eindig is, kan membraanscheuring en het daaropvolgende afknijpen van het vesikel alleen plaatsvinden als deze vernauwd wordt om de noodzakelijke topologische hervorming van het membraan mogelijk te maken.

Dynamine-rekrutering en membraanscheuring bij de nek van een met clathrine beklede put.

ESCRT-III is het laatste complex in de route die assembleert op endosomen en membraanscheuring van intraluminale vesikels uitvoert.

De scheuring van biologische membranen wordt vergemakkelijkt door verschillende eiwitcomplexen die aan lipide dubbellaag binden en deze manipuleren.

Dynamine-2 is een pleiotrope GTPase waarvan de bekendste functie gerelateerd is aan membraanscheuring tijdens vesikeluitknoping van het plasmamembraan of Golgi-membranen.

Kracht geproduceerd door actine draagt op vergelijkbare wijze bij aan membraanscheuring bij endocytose of Golgi-hermodellering.

Dynamine 2 (Dyn2) is een ~100 kDa GTPase die assembleert rond de nekken van ontluikende endocytische en Golgi-vesikels en membraanscheuring katalyseert.

Ten slotte moet een membraanscheuring plaatsvinden om het vrije virion vrij te geven.

Bovendien werd GTP-afhankelijke membraanscheuring door dynamine dramatisch verhoogd door BAR-domeineiwitten.

Weinigen kunnen membraanscheuring mediëren om het uitknopingsproces te voltooien.


Hoeveel TAp73-isoformen zijn er bij mensen geïdentificeerd?

Answer: Het TP73-gen codeert, vanwege de aanwezigheid van twee promotoren (P1 en P2) in zijn 5' flankregio, voor een volledig transcriptioneel actieve domein (TAp73) en een amino-terminus verwijderde (ΔNp73). TAp73 bezit pro-apoptotische eigenschappen, terwijl deltaNp73 anti-apoptotische functies heeft. Alternatieve 3'-uiteinden splicing resulteert in de generatie van ten minste zeven onderscheidende TAp73-isoformen (α, β, γ, enz.).

Als lid van de p53-familie heeft p73 verschillende isoformen en reguleert het differentieel de transcriptie van genen die betrokken zijn bij de controle van de celcyclus en apoptose.

Het p73-gen, een homoloog van de p53-tumorsuppressor, wordt tot expressie gebracht als TA- en ΔN-isoformen. TAp73 heeft een vergelijkbare activiteit als p53 en functioneert als een tumorsuppressor, terwijl ΔNp73 zowel pro- als anti-overlevingsfuncties heeft.

Transcriptie vanaf twee verschillende promotoren op het p73-gen resulteert in de generatie van transcriptioneel actieve TAp73-isoformen en dominant-negatieve DeltaNp73-isoformen met tegengestelde pro- en anti-apoptotische functies.

We hebben de differentiële expressie en subcellulaire lokalisatie geëvalueerd van de functioneel verschillende apoptotische (TA) en anti-apoptotische (DeltaN) isoformen van p73 in niet-kleincellige longkanker (NSCLC), hun mogelijke associatie met p53-expressie en de methylatiestatus van de twee p73-genpromotoren (P1 en P2) in dit tumortype bepaald.

De rol van verschillende p73-isoformen in tumorvorming is controversieel geweest. Echter, zoals we recentelijk hebben aangetoond, onthult de generatie van TAp73-deficiënte (TAp73(-/-)) muizen dat TAp73-isoformen tumorsuppressieve functies uitoefenen, wat wijst op een opkomende rol voor Trp-73 in het behoud van genomische stabiliteit. In tegenstelling tot muizen die alle p73-isoformen missen, vertonen TAp73(-/-) muizen een hoge incidentie van spontane tumoren.

Alternatieve promotoren en N-terminale splicing resulteren in de transcriptie en verwerking van ofwel volledige lengte (TA) of N-terminale verwijderde (deltaN) p73-isoformen. TAp73 bezit pro-apoptotische functies, terwijl deltaNp73 anti-apoptotische eigenschappen heeft via functionele remming van TAp73 en p53.

Het p73-gen kan transcriptioneel actieve TAp73 coderen, evenals dominant-negatief werkende DeltaNp73-transcriptisoformen.

Aangezien sommige gemuteerde p53-eiwitten en ΔNp73-isoformen heterocomplexen vormen met TAp73, vroegen we ons af of p53-isoformen hetzelfde kunnen doen en mogelijk als dominant-negatieve remmers van TAp73 kunnen optreden.

p73, een tumorsuppressor van de p53-familie, wordt tot expressie gebracht als TA- en ΔN-isoformen.

p73 wordt tot expressie gebracht als TA- en ΔN-isoformen, die beide betrokken zijn bij tumorsuppressie en/of -bevordering.

We vonden dat TAp73-isoformen downregulated zijn in oöcyten van vrouwen ouder dan 38 jaar.

p73 bezit een extrinsieke P1-promotor en een intrinsieke P2-promotor die respectievelijk de expressie van de pro-apoptotische TAp73-isoformen en de anti-apoptotische ΔΝp73-isoformen regelen.

BRCA1-deficiënte ovariumcarcinoomcellen vertonen hypermethylatie binnen een p73-regulatoire regio, die de bindingsplaats voor de p73-transcriptierepressor ZEB1 omvat, wat leidt tot het wegvallen van ZEB1-binding en verhoogde expressie van transactivierende p73-isoformen (TAp73).

In deze studie onderzochten we de expressie en subcellulaire distributie van twee N-terminale isoformen, TAp73 en ΔNp73, in medulloblastoomcellen met behulp van immunofluorescentiemicroscopie.

De proteasomale afbraak van p73 wordt gemedieerd door polyubiquitinatie-afhankelijke en -onafhankelijke processen, die tot nu toe geen selectiviteit lijken te vertonen voor de TAp73- en DeltaNp73-isoformen.

Over het algemeen vertonen TAp73-isoformen pro-apoptotische activiteiten, terwijl leden van de N-terminale verwijderde (ΔN) p73-subfamilie die het transactivatiedomein missen anti-apoptotische functies vertonen.

Het p73-gen bezit een extrinsieke P1-promotor en een intrinsieke P2-promotor, resulterend in respectievelijk TAp73- en DeltaNup73-isoformen.

Muizen met een volledige deficiëntie van p73 hebben ernstige neurologische en immunologische defecten door het ontbreken van alle TAp73- en DeltaNp73-isoformen.

Bovendien vonden we ook dat de subcellulaire locatie van p73-isoformen verandert naarmate de kweekdichtheid toeneemt.

Bovendien verhoogde ectopische expressie van DeltaNp73alpha (maar niet van andere p73-isoformen) de mRNA-niveaus van alphaB-crystallin in afwezigheid van p53.

Net als wildtype p53 transactiveert TAp63 en TAp73 isoformen doelgenen die apoptose-signaleringsroutes activeren.

Het TP73-gen geeft aanleiding tot transactivatiedomein-p73-isoformen (TAp73) evenals DeltaNp73-varianten met een verkorte N-terminus.

Daarentegen missen anti-apoptotische DeltaNp73-isoformen het TA-domein en zijn ze dominant-negatieve remmers van p53 en TAp73.

De isoformen TAp63 en TAp73 transacteren p53-doelgenen en induceren apoptose, terwijl de isoformen DeltaNp63 en DeltaNp73 geen transactivatie bezitten en mogelijk dominant-negatieve effecten hebben op p53-familieleden.

De expressie van alle 5 N-terminale isoformen (TAp73, DeltaNp73, DeltaN'p73, Ex2p73 en Ex2/3p73) werd gemeten met real-time RT-PCR en de p53-status werd geanalyseerd met immunohistochemie. TAp73, DeltaNp73 en DeltaN'p73 waren significant opgereguleerd in tumoren.

Bijgevolg kunnen verschillende p73-isoformen worden afgebroken door calpainen, namelijk zowel N-terminale isoformen (TAp73 en DeltaNp73) als C-terminale isoformen (alpha, beta, gamma, delta).

Varianten die het TA-domein missen (DeltaN-isoformen) worden geïnduceerd door TAp73 en door p53, en remmen hun transcriptieactiviteit.

Inderdaad, tazaroteen moduleert de expressie van het p73-gen in geïmmortaliseerde keratinocytcelijnen door de pro-apoptotische en anti-proliferatieve TAp73-isoformen te induceren en de anti-apoptotische en pro-proliferatieve DeltaNp73-isoformen te onderdrukken.

p73, de eerste homoloog van het p53-gen, codeert voor een reeks p73-eiwitten, waaronder p73 alpha volledige lengte (TAp73 alpha) en amino-verwijderde isoformen (Delta Np73 alpha), twee eiwitten met tegengestelde biologische functies.

We toonden verder aan dat DeltaNp73 een krachtige transdominante remmer is van wildtype p53 en TAp73 in gekweekte menselijke tumorcellen door efficiënt hun doelgen-transactivaties, apoptose en groeiremmingsfuncties tegen te werken.

In zich ontwikkelende sympathische neuronen van muizen wordt p73 voornamelijk tot expressie gebracht als een verkorte anti-apoptotische isoform (DeltaNp73), die zowel p53 als het volledige lengte p73-eiwit (TAp73) antagoniseert.

Interessant is dat de expressie van Delta Np73 sterk wordt opgereguleerd door de TA-isoformen en door p53, waardoor een feedbacklus ontstaat die de functie van TAp73 en belangrijker nog van p53 nauwkeurig reguleert.


Wordt de gisttranscriptiefactor Μac1 geïnduceerd bij kopertekort?

Answer: In Saccharomyces cerevisiae worden transcriptieresponsen op kopertekort gemedieerd door de koper-responsieve transcriptiefactor Mac1. Ace1 medieert koper-geïnduceerde genexpressie in cellen die worden blootgesteld aan stressvolle niveaus van kopersalzen, terwijl Mac1 een subset van genen activeert onder kopertekortcondities.

De kopertransporter met lage affiniteit CTR2 wordt gereguleerd door de koper-sensorische transcriptiefactor Mac1p in Saccharomyces cerevisiae.

Samengevat suggereren onze resultaten dat Mac1p de expressie van de vacuolaire kopertransporter Ctr2p kan activeren als reactie op kopertekort, wat resulteert in gistweerstand tegen koperstarving.

Het verwijderen van MAC1 of AFT1 heft ook de door kopertekort geïnduceerde CTR2-expressie op.

Onze verdere studie toonde aan dat exogeen Aft1p alleen CTR2-transcriptie opreguleert in aanwezigheid van Mac1p, terwijl exogeen Mac1p alleen CTR2-transcriptie opreguleert in aanwezigheid van Aft1p.

We hebben eerder gerapporteerd dat CTR2 kan worden opgereguleerd door kopertekort via de koper-sensorische transcriptiefactor Mac1p.

In Saccharomyces cerevisiae worden transcriptieresponsen op kopertekort gemedieerd door de koper-responsieve transcriptiefactor Mac1.

Hoewel Mac1 de transcriptie van genen die betrokken zijn bij koperopname met hoge affiniteit activeert tijdens periodes van tekort, is er weinig bekend over de mechanismen waarmee Mac1 koperbeschikbaarheid waarneemt of erop reageert.

De katalytische activiteit van Sod1 is essentieel voor Mac1-activatie en bevordert een gereguleerde toename in de binding van Mac1 aan koperrespons-elementen in de promotorregio's van genomische Mac1-doelgenen.

In Saccharomyces cerevisiae reguleren koperionen genexpressie via de twee transcriptie-activatoren Ace1 en Mac1.

Ace1 medieert koper-geïnduceerde genexpressie in cellen die worden blootgesteld aan stressvolle niveaus van kopersalzen, terwijl Mac1 een subset van genen activeert onder kopertekortcondities.

Het gist Mac1-eiwit is een koper-sensorische transcriptiefactor die essentieel is voor zowel de activatie als de inactivatie van genen die nodig zijn voor koperiontransport met hoge affiniteit.

Koper-gemedieerde repressie van het activatiedomein in de gist Mac1p transcriptiefactor.

In deze studie vonden we dat kopertekort de transcriptie van het gistgen CTR2 kan opreguleren, terwijl koperoverschot deze kan downreguleren. De door kopertekort geïnduceerde CTR2-transcriptie kan worden opgeheven door genetische verwijdering van de koper-sensorische transcriptiefactor Mac1p.


Wat is het mechanisme van DNA-replicatie-terminatie bij gewervelden?

Answer: Eukaryote DNA-replicatie eindigt wanneer replisomen van aangrenzende replicatieoorsprongen samenkomen. Terminatie omvat de lokale voltooiing van DNA-synthese, decatenatie van dochtermoleculen en disassemblage van het replisoom. DNA-synthese vertraagt niet detecteerbaar wanneer de vorken elkaar naderen, en leidende strengen passeren elkaar ongehinderd voordat ze worden geligeerd aan de achterliggende lagging strengen. Dissociatie van de replicatieve CMG-helicase (bestaande uit CDC45, MCM2-7 en GINS) vindt pas plaats na de laatste ligatiestap en is niet vereist voor de voltooiing van DNA-synthese, wat sterk suggereert dat convergerende CMG's elkaar passeren en dissociëren van dubbelstrengs DNA. Dit terminatiemechanisme maakt een snelle voltooiing van DNA-synthese mogelijk terwijl voortijdige disassemblage van het replisoom wordt vermeden.

Eukaryote DNA-replicatie eindigt wanneer replisomen van aangrenzende replicatieoorsprongen samenkomen. Terminatie omvat de lokale voltooiing van DNA-synthese, decatenatie van dochtermoleculen en disassemblage van het replisoom.

We tonen aan dat DNA-synthese niet detecteerbaar vertraagt wanneer de vorken elkaar naderen, en dat leidende strengen elkaar ongehinderd passeren voordat ze worden geligeerd aan de achterliggende lagging strengen. Dissociatie van de replicatieve CMG-helicase (bestaande uit CDC45, MCM2-7 en GINS) vindt pas plaats na de laatste ligatiestap en is niet vereist voor de voltooiing van DNA-synthese, wat sterk suggereert dat convergerende CMG's elkaar passeren en dissociëren van dubbelstrengs DNA. Dit terminatiemechanisme maakt een snelle voltooiing van DNA-synthese mogelijk terwijl voortijdige disassemblage van het replisoom wordt vermeden.


Wat zijn de verschillende leden/isoformen van de Ras-oncogenen?

Answer: Ras-eiwitten zijn proto-oncogenen die vaak gemuteerd zijn bij menselijke kankers. Drie nauw verwante isoformen, HRAS, KRAS en NRAS, worden in alle cellen tot expressie gebracht en hebben overlappende maar onderscheidende functies.

De belangrijkste Ras-isoformen (K, H en N)

Mutaties in Ras-isoformen zoals K-Ras, N-Ras en H-Ras dragen respectievelijk bij aan ongeveer 85, 15 en 1% van de menselijke kankers.

De gemuteerde vormen van KRas, NRas en HRas

gelipideerde Ras-isoformen (H-Ras en N-Ras)

: H-Ras, K-Ras en N-Ras reguleren de cellulaire groei en overleving en worden vaak geactiveerd door somatische mutaties in menselijke tumoren.

H-ras, N-ras en K-ras zijn canonieke leden van de ras-genfamilie die vaak geactiveerd worden door puntmutaties bij menselijke kankers en coderen voor 4 verschillende, sterk verwante proteïne-isoformen (H-Ras, N-Ras, K-Ras4A en K-Ras4B).

de 3 Ras-isoformen - H-Ras, K-Ras en N-Ras -

In deze studie vergeleken we het leukemogene potentieel van geactiveerde NRAS, KRAS en HRAS in hetzelfde beenmerg-transductie/-transplantatiemodel.

Ras-eiwitten zijn kleine GTPases die functioneren als moleculaire schakelaars die, als reactie op bepaalde extracellulaire signalen zoals groeifactoren, een divers scala aan intracellulaire effector-cascades activeren die celproliferatie, differentiatie en apoptose reguleren. Menselijke tumoren drukken vaak Ras-eiwitten uit (Ha-, Ki-, N-Ras) die geactiveerd zijn door puntmutaties en bijdragen aan het maligne fenotype, inclusief invasiviteit en angiogenese.

Ras kleine GTPases functioneren als transducers van extracellulaire signalen die celoverleving, groei en differentiatie reguleren. Er zijn drie belangrijke ras-isoformen: H-, N- en K-Ras.

Alle zoogdiercellen drukken 3 nauw verwante Ras-eiwitten uit, genaamd H-Ras, K-Ras en N-Ras, die oncogenese bevorderen wanneer ze mutatie-activatie ondergaan op codon 12, 13 of 61.

Ras-eiwitten zijn proto-oncogenen die vaak gemuteerd zijn bij menselijke kankers. Drie nauw verwante isoformen, HRAS, KRAS en NRAS, worden in alle cellen tot expressie gebracht en hebben overlappende maar onderscheidende functies.


Wat is de subcellulaire lokalisatie van ERAP2?

Answer: Endoplasmatisch reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2) is gelokaliseerd aan de luminale zijde van het endoplasmatisch reticulum.

De menselijke endoplasmatisch reticulum aminopeptidase (ERAP) 1 en 2 eiwitten

Ze worden gecategoriseerd als een unieke klasse van proteasen op basis van hun subcellulaire lokalisatie aan de luminale zijde van het endoplasmatisch reticulum.

endoplasmatisch reticulum aminopeptidase 2 (ERAP2)

ERAP2 is een proteolytisch enzym dat zich bevindt in het endoplasmatisch reticulum (ER)

zowel A-LAP als L-RAP worden vastgehouden in het endoplasmatisch reticulum


Hebben thyronamines effecten op vetweefsel?

Answer: Er is geen duidelijk bewijs dat thyronamines een direct effect hebben op vetweefsel

Concluderend zijn trace amines en thyronamines negatieve inotrope middelen.

Hun toediening in vivo veroorzaakt effecten die tegengesteld zijn aan die van schildklierhormoon, waaronder verlaging van de lichaamstemperatuur.


Wat zijn de namen van anti-CD52 monoklonale antilichamen die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose?

Answer: Alemtuzumab en Campath-1H zijn de namen van anti-CD52 monoklonale antilichamen die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met multiple sclerose. Er is aangetoond dat ze effectief zijn voor zowel behandeling-naïeve als behandeling-resistente multiple sclerose patiënten.

Alemtuzumab biedt een inductiestrategie voor zeer actieve relapsing MS-patiënten die niet reageren op conventionele therapie, en mogelijk geselecteerde behandeling-naïeve patiënten.

Differentiële heropbouw van T-cel subsets na immunodepletieve behandeling met alemtuzumab (anti-CD52 monoklonaal antilichaam) bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.

Alemtuzumab (anti-CD52 mAb) zorgt voor langdurige onderdrukking van ziekteactiviteit bij relapsing-remitting multiple sclerose (RRMS).

Alemtuzumab, een anti-CD52 monoklonaal antilichaam, verhoogde het risico op schildklierdisfunctie in CAMMS223, een fase 2-studie bij relapsing-remitting multiple sclerose.

Sindsdien hebben één fase II- en twee fase III-studies aangetoond dat alemtuzumab de relapsefrequentie vermindert in vergelijking met de actieve comparator interferon beta-1a (IFNβ-1a), bij behandeling-naïeve en behandeling-ervaren MS-patiënten tot 10 jaar na ziektebegin. Bovendien verminderde alemtuzumab in twee van deze studies het risico op toenemende invaliditeit vergeleken met IFNβ-1a; inderdaad leidde alemtuzumab tot verbetering van de invaliditeit en vermindering van cerebrale atrofie.

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam specifiek voor het CD52-eiwit dat in hoge mate aanwezig is op het oppervlak van B- en T-lymfocyten. In klinische studies heeft alemtuzumab een klinisch voordeel getoond dat superieur is aan interferon-β bij patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.

Deze resultaten helpen mogelijk het niveau van immunocompetentie te verklaren dat wordt waargenomen bij alemtuzumab-behandelde MS-patiënten.

Alemtuzumab werd voor het eerst gebruikt bij multiple sclerose in 1991. Het is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52, een eiwit met onbekende functie op lymfocyten.

In vergelijking met een actieve comparator en de huidige eerstelijnsbehandeling voor relapsing-remitting multiple sclerose (interferon-beta), toonde alemtuzumab een significante vermindering van het jaarlijks aantal relapses en een significante vermindering van de accumulatie van invaliditeit.

Alemtuzumab (voorheen bekend als Campath(®)) is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen het CD52-antigeen op rijpe lymfocyten, wat leidt tot lymfopenie en daaropvolgende modificatie van het immuunrepertoire.

In vergelijking met interferon beta-1a verminderde alemtuzumab de relapsefrequentie met 49%-74% (P < 0,0001), en in twee studies verminderde het het risico op aanhoudende accumulatie van invaliditeit met 42%-71% (P < 0,01). In één studie (Comparison of Alemtuzumab and Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis; CARE-MS1) was er geen significant verschil met interferon, mogelijk door de verrassend lage frequentie van invaliditeitsevenementen in de comparator groep.

Alemtuzumab is ingediend voor goedkeuring bij relapsing-remitting multiple sclerose in de Verenigde Staten en Europa.

Alemtuzumab werd geassocieerd met een grotere kans op verbeterde contrastgevoeligheid bij patiënten met RRMS en kan de verslechtering van de visuele functie vertragen.

Het anti-CD52 monoklonale antilichaam alemtuzumab verminderde ziekteactiviteit in een fase 2-studie bij eerder onbehandelde patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.

Het consistente veiligheidsprofiel van alemtuzumab en het voordeel in termen van vermindering van relapses ondersteunen het gebruik ervan bij patiënten met eerder onbehandelde relapsing-remitting multiple sclerose; echter werd het voordeel in termen van invaliditeitsuitkomsten, opgemerkt in eerdere studies, hier niet waargenomen.

Alemtuzumab, formeel bekend als Campath-1H, is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52, een eiwit op het oppervlak van lymfocyten en monocyten met onbekende functie. Een enkele dosis alemtuzumab leidt tot een snelle, diepe en langdurige lymfopenie. Een fase II-studie toonde aan dat alemtuzumab het risico op relapse en accumulatie van invaliditeit met meer dan 70% vermindert vergeleken met interferon beta bij patiënten met vroege relapsing-remitting multiple sclerose (MS).

Alemtuzumab, gericht op CD52 dat tot expressie komt op T-cellen, B-cellen, monocyten en macrofagen, is ook effectief gebleken bij vroege RRMS en fase III-studies zijn momenteel gaande.

Monoklonale antilichaamtherapie heeft de mogelijkheid geboden om therapeutische interventies rationeel te richten door specifiek mechanismen van het immuunsysteem te targeten zoals CD52 (alemtuzumab), CD25 (daclizumab), VLA-4 (natalizumab) en CD20 (rituximab).

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52, een breed tot expressie komende celoppervlakte-molecule op immuuncellen.

Alemtuzumab-behandeling van MS-patiënten met relapsing-remitting vormen van de ziekte verminderde significant het risico op relapse en accumulatie van invaliditeit vergeleken met interferon β-1a behandeling in een fase II-studie.

Alemtuzumab (CD52-specifiek gehumaniseerd monoklonaal antilichaam) bleek een effectieve therapie voor behandeling-naïeve patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.

Alemtuzumab verminderde effectief het aantal relapses en verbeterde klinische scores bij patiënten met actieve relapsing-remitting multiple sclerose die niet onder controle waren met interferontherapie.

Alemtuzumab is een anti-CD52 monoklonaal antilichaam met opmerkelijke werkzaamheid bij relapsing multiple sclerose (MS).

Het anti-CD52 monoklonaal antilichaam alemtuzumab vermindert ziekteactiviteit bij eerder onbehandelde patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose.

Voor patiënten met eerstelijnsbehandeling-resistente relapsing-remitting multiple sclerose kan alemtuzumab worden gebruikt om relapsefrequentie en aanhoudende accumulatie van invaliditeit te verminderen.

Campath-1H veroorzaakt dat de immuunrespons verandert van het Th1-fenotype, waardoor de ziekteactiviteit van multiple sclerose wordt onderdrukt, maar de generatie van antilichaam-gemedieerde schildklierauto-immuniteit wordt toegestaan.

Campath-1H is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52 dat tot expressie komt op lymfocyten en andere immuuncellen. Het is uitgebreid getest bij lymfoïde maligniteiten, auto-immuunziekten waaronder reumatoïde artritis, multiple sclerose en orgaantransplantatie.

Campath 1-H (Alemtuzumab) is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat het CD52-antigeen target, een laag moleculair gewicht glycoproteïne aanwezig op het oppervlak van de meeste lymfocytenlijnen, wat leidt tot complementgemedieerde lysis en snelle en langdurige T-lymfocytdepletie. Na bemoedigende initiële gegevens van andere centra rapporteren wij onze open-label ervaring met het gebruik van Campath 1-H als behandeling bij agressieve relapsing multiple sclerose in een opeenvolgende serie van 39 sterk geselecteerde patiënten behandeld in drie regionale centra en gevolgd gedurende gemiddeld 1,89 jaar.

Alemtuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat CD52 op lymfocyten en monocyten target, kan een effectieve behandeling zijn voor vroege multiple sclerose.

Bij patiënten met vroege, relapsing-remitting multiple sclerose was alemtuzumab effectiever dan interferon beta-1a, maar ging het gepaard met auto-immuniteit, het ernstigst uitend als immuungemedieerde trombocytopenische purpura.

Alemtuzumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52, is een veelbelovend middel dat momenteel wordt bestudeerd in twee fase III klinische studies. In deze review worden gegevens van de recent gepubliceerde fase II klinische studie bij de behandeling van vroege relapsing-remitting MS samengevat en geanalyseerd in het licht van de ontwikkeling van alemtuzumab voor MS en wordt de potentiële rol in de behandeling van deze ziekte besproken.

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen CD52, een antigeen dat voorkomt op het oppervlak van normale en maligne lymfocyten. Het is goedgekeurd voor de behandeling van B-cel chronische lymfatische leukemie en ondergaat fase III klinische studies voor de behandeling van multiple sclerose.

Om het effect van systemische lymfocytdepletie op ziekteactiviteit te beoordelen, kregen zeven MS-patiënten een 10-daagse intraveneuze kuur met het gehumaniseerde monoklonale antilichaam CAMPATH-1H (anti-CDw52).

Het effect van CAMPATH-1H op ziekteactiviteit levert direct, maar voorlopig bewijs dat ziekteactiviteit bij MS afhankelijk is van de beschikbaarheid van circulerende lymfocyten en kan worden voorkomen door lymfocytdepletie.

De electieve behandeling van patiënten met multiple sclerose met een gehumaniseerd anti-leukocyt (CD52) monoklonaal antilichaam (Campath-1H) heeft mechanismen blootgelegd die ten grondslag liggen aan het klinische verloop van de ziekte.

Alemtuzumab wordt momenteel beoordeeld voor de behandeling van relapsing multiple sclerose (MS) in de Verenigde Staten, gebaseerd op positieve fase II en fase III studies bij zowel behandeling-naïeve als behandelde relapsing MS-patiënten.

Alemtuzumab is recentelijk goedgekeurd door de Europese autoriteiten voor actieve relapsing MS, in wezen als eerstelijnsmiddel.

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52.


Is er een pakket in R/bioconductor voor classificatie van alternatieve splicing?

Answer: Ja. SpliceR is een R-pakket voor classificatie van alternatieve splicing en voorspelling van coderend potentieel uit RNA-seq data.

spliceR: een R-pakket voor classificatie van alternatieve splicing en voorspelling van coderend potentieel uit RNA-seq data.

Recente softwareverbeteringen in volledige transcriptdeconvolutie hebben ons ertoe aangezet spliceR te ontwikkelen, een R-pakket voor classificatie van alternatieve splicing en voorspelling van coderend potentieel.

spliceR gebruikt de volledige transcriptoutput van RNA-seq assemblers om enkelvoudige of meervoudige exon overslagen, alternatieve donor- en acceptorsites, intronretentie, alternatieve eerste of laatste exon-gebruik, en wederzijds exclusieve exon gebeurtenissen te detecteren. Voor elk van deze gebeurtenissen annoteert spliceR ook de genomische coördinaten van de differentieel gesplicete elementen, wat downstream sequentieanalyse vergemakkelijkt. Voor elke transcriptisoform worden fractiewaarden berekend om transcriptwisselingen tussen condities te identificeren. Ten slotte voorspelt spliceR het coderend potentieel, evenals de potentiële nonsense-gemedieerde afbraak (NMD) gevoeligheid van elk transcript.


Welke hersenstructuren zijn onderzocht als potentiële doelwitten voor diepe hersenstimulatie bij patiënten met ernstige depressie?

Answer: De subgenuale cingulate gyrus, de voorste tak van de capsula interna, nucleus accumbens, mediale voorhersenenbundel, habenula en caudate nucleus zijn onderzocht als potentiële doelwitten voor diepe hersenstimulatie bij patiënten met ernstige depressie.

Diepe hersenstimulatie (DBS) wordt wetenschappelijk geëvalueerd als een nieuwe behandelingsoptie voor deze therapieresistente patiënten. Eerste klinische studies met kleine groepen hebben stimulatie toegepast op de subgenuale cingulate gyrus (Cg25/24), de voorste tak van de capsula interna (ALIC) en de nucleus accumbens (NAcc).

Nieuwe hypothese-geleide doelwitten (bijv. mediale voorhersenenbundel, habenula) staan op het punt te worden beoordeeld in klinische onderzoeken.

Diepe hersenstimulatie (DBS) van de nucleus accumbens (NAcc-DBS) heeft antidepressieve effecten bij patiënten met therapieresistente depressie (TRD).

De ventrale striatum, inclusief het hoofd van de caudate nucleus en de nucleus accumbens, is een vermoedelijk doelwit voor diepe hersenstimulatie (DBS) bij de behandeling van obsessief-compulsieve stoornis (OCD) en ernstige depressie (MD).

Hoge frequentie stimulatie werd met succes toegepast bij verschillende kleine groepen patiënten met therapieresistente depressie wanneer de stimulatie gericht was op verschillende gebieden, bijvoorbeeld nucleus accumbens, de laterale habenula of corticale gebieden.

We registreerden elektrofysiologische activiteit direct vanuit de nucleus accumbens van vijf patiënten die diepe hersenstimulatie ondergingen voor de behandeling van refractaire ernstige depressie.

Functionele remming van de laterale habenula via diepe hersenstimulatie (DBS) heeft antidepressive eigenschappen.

Omdat een opvallend klinisch kenmerk van depressie anhedonie is – het onvermogen om plezier te ervaren van voorheen plezierige activiteiten – en omdat er duidelijk bewijs is van disfuncties in het beloningssysteem bij depressie, zou DBS van de nucleus accumbens een nieuwe mogelijkheid kunnen bieden om depressieve symptomatologie te richten bij anderszins therapieresistente depressie.

Deze voorlopige bevindingen suggereren dat DBS van de nucleus accumbens een hypothese-geleide benadering kan zijn voor refractaire ernstige depressie.

Diepe hersenstimulatie van de ventrale caudate nucleus verbeterde de symptomen van depressie en angst aanzienlijk tot hun remissie, die werd bereikt 6 maanden na het begin van de stimulatie (HDRS ≤ 7 en HARS ≤ 10).

Er werd geen neuropsychologische achteruitgang waargenomen, wat aangeeft dat DBS van de ventrale caudate nucleus een veelbelovende strategie kan zijn in de behandeling van refractaire gevallen van zowel OCD als ernstige depressie.

Vergelijkingen van klinische uitkomsten en anatomische gegevens over de positionering van elektroden toonden aan dat stimulatie van de caudate nucleus vooral OCD-manifestaties verlichtte, terwijl stimulatie van de nucleus accumbens de depressieve symptomen verbeterde.


Is alemtuzumab effectief voor het induceren van remissie bij patiënten met de diagnose T-cel prolymfocytair leukemie?

Answer: Ja, alemtuzumab (anti-CD52, Campath-1H) is effectief voor het induceren van remissie bij patiënten met de diagnose T-cel prolymfocytair leukemie. Alemtuzumab kan worden toegediend in combinatie met andere chemotherapeutische middelen of als monotherapie. De responsrate op alemtuzumab is meer dan 90%. Alemtuzumabtherapie wordt geassocieerd met een verbeterde overleving van patiënten met T-cel prolymfocytair leukemie.

Sequentiële chemo-immunotherapie met fludarabine, mitoxantron en cyclofosfamide inductie gevolgd door alemtuzumab consolidatie is effectief bij T-cel prolymfocytair leukemie.

Een centrale behoefte bij deze historisch resistente tumor is de gecontroleerde evaluatie van multi-agent chemotherapie en de combinatie daarvan met het momenteel meest actieve enkelvoudige middel, alemtuzumab.

FMC-A is een veilig en efficiënt protocol bij T-PLL, dat gunstig vergelijkt met gepubliceerde gegevens.

Momenteel is de beste behandeling voor T-PLL IV alemtuzumab, wat heeft geleid tot zeer hoge responspercentages van meer dan 90% wanneer het als eerstelijnsbehandeling wordt gegeven en een significante verbetering van de overleving.

De patiënt reageerde niet op standaard ALL inductiechemotherapie, maar bereikte volledige remissie na behandeling met een op fludarabine en alemtuzumab gebaseerd regime.

Hier presenteren we een zeldzaam geval van gelijktijdige T-PLL en Kaposi-sarcoom die een volledige hematologische en cytogenetische remissie bereikte na een zeer korte behandelingskuur met alemtuzumab.

Recente studies met alemtuzumab als enkelvoudig middel, een anti-CD52 monoklonaal antilichaam, hebben verbeterde responspercentages en overleving aangetoond bij patiënten met T-cel prolymfocytair leukemie en cutane T-cel lymfoom.

Het CD52-antigeen wordt in hoge dichtheid tot expressie gebracht op de maligne T-cellen en therapie met alemtuzumab, een gehumaniseerd IgG1-antilichaam dat dit antigeen target, heeft veelbelovende resultaten opgeleverd.

Met de introductie van alemtuzumab hadden de meeste patiënten die ondanks behandeling met pentostatine waren gevorderd een grote respons met een volledig remissietarief hoger dan dat verkregen met pentostatine als eerstelijnsbehandeling.

Alemtuzumab (anti-CD52, Campath-1H) is recentelijk aangetoond effectief te zijn bij de behandeling van een reeks hematologische maligniteiten, waaronder B-cel chronische lymfatische leukemie en T-cel prolymfocytair leukemie.

Hier rapporteren we de uitkomst van twee patiënten met CD4-positieve T-cel prolymfocytair leukemie behandeld met CAMPATH-1H. Beide patiënten reageerden snel op de behandeling en ontwikkelden vervolgens CD4-lymfopenie.

T-cel prolymfocytair leukemie (T-PLL) is een chemotherapie-resistente maligniteit met een mediane overleving van 7,5 maanden. Voorlopige resultaten gaven een hoog remissie-inductietarief aan met het humane CD52-antilichaam CAMPATH-1H.

CAMPATH-1H (30 mg) werd driemaal per week intraveneus toegediend tot maximale respons. De totale responsrate was 76% met 60% volledige remissie (CR) en 16% partiële remissie (PR). Deze responsen waren duurzaam met een mediane ziektevrije interval van 7 maanden (bereik 4-45 maanden).

De conclusie is dat CAMPATH-1H een effectieve therapie is bij T-PLL, die remissies produceert bij meer dan tweederde van de patiënten.

Bijvoorbeeld, de meeste patiënten met T-cel prolymfocytair leukemie, inclusief die met grote tumorlast en hoge perifere witte bloedcel aantallen, zullen volledige remissie bereiken met het antilichaam CAMPATH-1H zonder enig bewijs van tumorlysis.

De totale responsrate op FMC was 68%, bestaande uit 6 volledige remissies (alle bevestigd in het beenmerg) en 11 partiële remissies. Alemtuzumab consolidatie verhoogde de intent-to-treat totale responsrate tot 92% (12 volledige remissies; 11 partiële remissies).


Wat is de relatie tussen de maancyclus en het risico op ruptuur van intracraniële aneurysma's?

Answer: Er is gerapporteerd dat maanfasen correleren met de incidentie van aneurysmatische subarachnoïdale bloeding door gescheurde intracraniële aneurysma's. Echter, andere auteurs hebben geen correlatie gevonden tussen de incidentie van aneurysmatische SAH, de locatie van het aneurysma, de initiële klinische presentatie of de hoeveelheid subarachnoïdaal bloed en de maancyclus.

Recentelijk is gerapporteerd dat maanfasen correleren met de incidentie van aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (SAH), maar een andere auteur vond geen dergelijke associatie.

Wij vonden geen correlatie tussen de incidentie van aneurysmatische SAH, de locatie van het aneurysma, de initiële klinische presentatie of de hoeveelheid subarachnoïdaal bloed en de maancyclus.

De maan beïnvloedt noch de incidentie van aneurysmatische SAH, noch de graad van initiële neurologische achteruitgang of de hoeveelheid subarachnoïdaal bloed.

Wij observeerden geen significante invloed van de maancyclus op de incidentie van aneurysmatische subarachnoïdale bloeding bij 717 opeenvolgende patiënten (p=0,84).

De invloed van de maancyclus op aneurysmatische subarachnoïdale bloeding is eerder een mythe dan realiteit.

Een piek in de incidentie van aneurysmaruptuur (28 patiënten) werd gezien tijdens de fase van nieuwe maan, wat statistisch significant was (p < 0,001).

De maancyclus lijkt de incidentie van intracraniële aneurysmaruptuur te beïnvloeden, waarbij de nieuwe maan geassocieerd wordt met een verhoogd risico op aneurysmatische SAH.


Is er een verband tussen TERT-promotermutatie en overleving van glioblastoompatiënten?

Answer: Telomerase reverse transcriptase (TERT) promoter zijn geassocieerd met een kortere overleving van glioblastoompatiënten. De prognostische waarde van TERT-mutaties voor een slechte overleving is grotendeels te wijten aan hun inverse correlatie met IDH1-mutaties.

Glioblastoompatiënten met TERT-mutaties vertoonden een kortere overleving dan degenen zonder TERT-mutaties in univariate analyse (mediaan, 9,3 vs. 10,5 maanden; P = 0,015) en multivariate analyse na correctie voor leeftijd en geslacht (HR 1,38, 95% CI 1,01-1,88, P = 0,041). Echter, TERT-mutaties hadden geen significant effect op de overleving van patiënten in multivariate analyse na verdere correctie voor andere genetische afwijkingen, of wanneer primaire en secundaire glioblastomen afzonderlijk werden geanalyseerd. Deze resultaten suggereren dat de prognostische waarde van TERT-mutaties voor een slechte overleving grotendeels te wijten is aan hun inverse correlatie met IDH1-mutaties, die een significante prognostische marker zijn voor een betere overleving bij patiënten met secundaire glioblastomen.

Patiënten met tumoren zonder hTERT-expressie/TA toonden een significant overlevingsvoordeel (Kaplan-Meier test, beide P < .01), wat echter uitsluitend gebaseerd was op de jongere patiëntengroep (≤60 jaar, beide P < .005; >60 jaar, beide ns).


Is bapineuzumab effectief voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Alzheimer?

Answer: Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat bapineuzumab, een gehumaniseerde monoklonale antilichaam gericht tegen het uiteinde van amyloïde plaques, niet effectief is voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Alzheimer. De belasting van beta-amyloïde plaques werd verminderd als reactie op bapineuzumabtherapie. Echter, bapineuzumabtherapie verbeterde de cognitieve functie niet en ging gepaard met significante bijwerkingen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Tot nu toe hebben de resultaten van twee grote fase 3-studieprogramma's met respectievelijk bapineuzumab en solanezumab teleurstellende resultaten opgeleverd.

Meer recentelijk is bapineuzumab in fase III-studies stopgezet omdat het klinisch niet effectief bleek (ondanks het significante effect op biomarkers), terwijl solanezumab effectief werd bevonden in het vertragen van de progressie van de ziekte van Alzheimer.

Passieve immunotherapie met monoklonale antilichamen (mAbs) tegen Aβ bevindt zich in een laat klinisch ontwikkelingsstadium, maar recentelijk hebben de twee meest geavanceerde mAbs, bapineuzumab en solanezumab, gericht op respectievelijk een N-terminaal of centraal epitoop, er niet in geslaagd hun doel te bereiken om de cognitie en functie te verbeteren of te stabiliseren.

De marginale effecten die werden waargenomen in recente klinische studies met solanezumab, gericht op monomere Aβ, en bapineuzumab, gericht op amyloïde plaques, leidden tot deskundige opmerkingen dat geneesmiddelenontwikkeling bij de ziekte van Alzheimer zich zou moeten richten op oplosbare vormen van Aβ in plaats van fibrillaire Aβ-afzettingen die in amyloïde plaques worden gevonden.

Fase III-studies toonden aan dat bapineuzumab er niet in slaagde de cognitieve en functionele prestaties bij AD-patiënten te verbeteren en dat het geassocieerd was met een hoge incidentie van amyloïde-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen (ARIA).

Klinische onderzoeken met verschillende geneesmiddelen, waaronder AN1792, bapineuzumab en solanezumab, zijn uitgevoerd; echter, alle onderzoeken zijn er niet in geslaagd duidelijke klinische voordelen aan te tonen.

Ondanks de verandering in biochemische samenstelling vertoonden alle 3 geïmmuniseerde proefpersonen een voortschrijdende cognitieve achteruitgang.

Ondanks negatieve topline fase 3 klinische onderzoeksresultaten voor bapineuzumab en solanezumab bij milde tot matige AD, suggereren bevindingen uit deze onderzoeken en recente vooruitgang hernieuwd optimisme voor anti-amyloïde therapieën.

Het gebrek aan vooruitgang in de ontwikkeling van ziekte-modificerende therapie bij de ziekte van Alzheimer (AD) werd recentelijk benadrukt door het stopzetten van een fase 3 klinische studie die de effecten van bapineuzumab op milde tot matige ziekte onderzocht. Er was geen behandelvoordeel zichtbaar, terwijl verschillende ernstige bijwerkingen vaker voorkwamen in de behandelgroep vergeleken met placebo.

Klinische studies met het N-terminaal gerichte anti-Aβ antilichaam bapineuzumab hebben verminderde hersen PET-Pittsburg-B signalen aangetoond, wat wijst op vermindering van Aβ plaques, en verminderde niveaus van totaal en gefosforyleerd tau-eiwit in het hersenvocht van behandelde AD-patiënten. Preklinische studies met 3D6 (de muisvorm van bapineuzumab) hebben resolutie van Aβ plaque- en vasculaire belasting, neuritische dystrofie en behoud van synaptische dichtheid aangetoond in transgene APP muismodellen.

De klinische resultaten van de initiële studies met bapineuzumab waren dubbelzinnig wat betreft cognitief voordeel. Het optreden van vasogeen oedeem na bapineuzumab, en zeldzamer hersenmicrobloedingen (vooral bij Apo E ε4 dragers), heeft zorgen gewekt over de veiligheid van deze antilichamen gericht tegen het N-uiteinde van het Aβ-peptide.

De meest geavanceerde van deze immunologische benaderingen is bapineuzumab, bestaande uit gehumaniseerde anti-Aβ monoklonale antilichamen, die in twee fase II-studies is getest en heeft aangetoond de Aβ-belasting in de hersenen van AD-patiënten te verminderen. Echter, de voorlopige cognitieve werkzaamheid van bapineuzumab lijkt onzeker. Het optreden van vasogeen oedeem, vooral bij apolipoproteïne E 4 dragers, kan het klinisch gebruik beperken en heeft geleid tot het afzien van de hoogste dosis van het geneesmiddel (2 mg/kg).

Echter, de voorlopige cognitieve werkzaamheid van bapineuzumab, een gehumaniseerd anti-Aβ monoklonaal antilichaam, lijkt onzeker. Bovendien heeft het optreden van vasogeen oedeem en, zeldzamer, hersenmicrobloedingen, vooral bij apolipoproteïne E ϵ4 dragers, geleid tot het afzien van de hoogste dosis van het geneesmiddel.

Echter, de voorlopige dubbelzinnige cognitieve resultaten verkregen met bapineuzumab evenals de nadelige cognitieve effecten die werden waargenomen met semagacestat, een krachtige γ-secretase remmer, roepen de mogelijkheid op dat het richten op Aβ klinisch niet effectief kan zijn bij AD.

De patiënt kreeg vier bapineuzumabinfusies over een periode van 39 weken. Tijdens deze behandeling was er geen opmerkelijke verandering in cognitieve achteruitgang zoals bepaald door MMSE-scores. Achtendertig dagen na de vierde bapineuzumabinfusie toonde een MRI aan dat de patiënt lacunair infarcten en mogelijk vasogeen oedeem had ontwikkeld, waarschijnlijk gerelateerd aan immunotherapie, maar een volgende MRI-scan 38 dagen later toonde resolutie van het vasogeen oedeem. De patiënt overleed aan acute congestief hartfalen gecompliceerd door progressieve AD en een cerebrovasculair accident 378 dagen na de eerste bapineuzumabinfusie en 107 dagen na het einde van de therapie. Neuropathologische en biochemische analyse leverde geen bewijs op van blijvende plaque regressie of verwijdering van Aβ door immunotherapie.

Deze resultaten suggereren dat, in dit specifieke geval, bapineuzumab immunotherapie noch leidde tot detecteerbare verwijdering van amyloïde plaques, noch verdere cognitieve achteruitgang voorkwam.

Bapineuzumab is aangetoond de Aβ-belasting in de hersenen van AD-patiënten te verminderen. Echter, de voorlopige cognitieve werkzaamheid lijkt onzeker, vooral bij ApoE ε4 dragers, en vasogeen oedeem kan het klinisch gebruik beperken.

Bapineuzumab lijkt in staat de cerebrale beta-amyloïde peptide belasting bij patiënten met de ziekte van Alzheimer te verminderen. Echter, vooral bij APOE 4 dragers blijft het vermogen om de ziekteprogressie te vertragen onzeker, en vasogeen oedeem - een dosisbeperkende en potentieel ernstige bijwerking - kan de klinische toepasbaarheid beperken.

De eerste is een fase 2-studie van passieve immunotherapie met bapineuzumab, een gehumaniseerd anti-Abeta monoklonaal antilichaam gericht tegen het N-uiteinde van Abeta. Deze studie toonde geen verschillen binnen dosisgroepen in de primaire werkzaamheidsanalyse. Exploratieve analyses toonden potentiële behandelverschillen op cognitieve en functionele eindpunten bij studievoltooiers en apolipoproteïne E epsilon4 niet-dragers. Een veiligheidsprobleem was het optreden van omkeerbaar vasogeen oedeem.

De eerste passieve immunotherapiestudie met bapineuzumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen het uiteinde van Abeta, ondervond ook enkele dosisafhankelijke bijwerkingen tijdens het fase II-gedeelte van de studie, vasogeen oedeem in 12 gevallen, die significant oververtegenwoordigd waren bij ApoE4 dragers.


Welke deiodinase-polymorfismen zijn betrokken bij arteriële hypertensie?

Answer: Twee deiodinase-polymorfismen zijn betrokken bij arteriële hypertensie: het Ala92 type 2 deiodinase-allel en het rs7140952-polymorfisme van DIO2

Het rs7140952-polymorfisme wordt echter geassocieerd met componenten van het metabool syndroom, waaronder bloeddruk en centrale obesitas.

Bij euthyroïde volwassenen verhoogt het veelvoorkomende Ala92-allel van het type 2 iodothyronine deiodinase het risico op het ontwikkelen van hypertensie.

Het Ala92 type 2 deiodinase-allel verhoogt het risico op het ontwikkelen van hypertensie.

Deze studie onderzoekt de klinische en biochemische respons op L-T4 vervangingstherapie bij hypothyroïde patiënten in correlatie met genetische variatie in het Deiodinase type II (DIO2) gen.


Bij welke soort individuen is farmacologische behandeling van subklinische hypothyreoïdie effectief in het verminderen van cardiovasculaire gebeurtenissen?

Answer: Behandeling van subklinische hypothyreoïdie wordt geassocieerd met minder cardiovasculaire gebeurtenissen bij jongere individuen, maar deze kwestie is nog niet opgelost bij oudere mensen.

sHT bij oudere mensen moet niet worden beschouwd als een unieke aandoening, en matig oude patiënten (leeftijd <70-75 jaar) kunnen klinisch worden beschouwd als vergelijkbaar met de volwassen populatie, zij het met een hogere optimale TSH-doelwaarde. Daarentegen moeten de alleroudste personen zorgvuldig worden gevolgd met een afwachtende strategie, waarbij hormonale behandeling over het algemeen wordt vermeden. De beslissing om oudere mensen te behandelen is nog steeds een onopgeloste klinische uitdaging – ten eerste vanwege het gebrek aan adequaat gepowerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met L-T4 bij sHT-patiënten, die cardiovasculaire harde eindpunten in verschillende leeftijdsklassen onderzoeken; en ten tweede vanwege de negatieve effecten van mogelijke overbehandeling.

Behandeling van SCH met levothyroxine werd geassocieerd met minder IHD-gebeurtenissen bij jongere individuen, maar dit was niet duidelijk bij oudere mensen. Een adequaat gepowerde gerandomiseerde gecontroleerde studie van levothyroxine bij SCH die vasculaire uitkomsten onderzoekt, is nu gerechtvaardigd.

SCH lijkt de postoperatieve uitkomst voor patiënten te beïnvloeden door de ontwikkeling van postoperatieve atriumfibrillatie te verhogen. Het is echter nog niet bewezen of preoperatieve thyroxinevervangende therapie voor patiënten met SCH postoperatieve atriumfibrillatie na CABG kan voorkomen.

Duurzame normalisatie van de schildklierfunctie tijdens l-T(4) vervangingstherapie vermindert significant baPWV bij vrouwelijke subklinische hypothyreoïde patiënten met auto-immuun chronische thyreoïditis, wat wijst op verbetering van arteriële stijfheid en daardoor mogelijke preventie van cardiovasculaire ziekte.

Onze resultaten suggereren dat L-T(4) vervangingstherapie vooral gunstig kan zijn bij vrouwelijke subklinische hypothyreoïde patiënten met een hoge basiswaarde van baPWV en polsdruk. De gunstige effecten van L-T(4) vervangingstherapie in het verminderen van arteriële stijfheid en daarmee het voorkomen van cardiovasculaire ziekte kunnen beperkt zijn tot deze subpopulatie.

Hoewel consensus nog ontbreekt, is het sterkste bewijs voor een gunstig effect van levothyroxinevervanging op markers van cardiovasculair risico de substantiële demonstratie dat het herstel van euthyreoïdie zowel het totaal cholesterol als het LDL-cholesterolgehalte kan verlagen bij de meeste patiënten met subklinische hypothyreoïdie.

De daadwerkelijke effectiviteit van schildklierhormoonvervanging in het verminderen van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen moet echter nog worden opgehelderd.

Herstel van euthyreoïdie door levothyroxine (LT4) behandeling kan het lipidenprofiel en hartafwijkingen corrigeren, vooral bij patiënten met aanvankelijk een grotere afwijking van de normaliteit en hogere serum TSH-waarden. Belangrijk is dat recentelijk in een grote dwarsdoorsnede studie (de Rotterdam Studie) een sterke associatie tussen SH en atherosclerotische cardiovasculaire ziekte is gerapporteerd, onafhankelijk van de traditionele risicofactoren. Of SH echter een hoog risico op cardiovasculaire ziekte met zich meebrengt, en of LT4-therapie een langetermijnvoordeel heeft dat duidelijk opweegt tegen de risico’s van overmatige behandeling bij deze individuen, blijft onderwerp van discussie.


Is intense lichamelijke activiteit geassocieerd met een lange levensduur?

Answer: JA:

Onze belangrijkste bevinding is dat herhaald zeer intensief sporten de levensduur verlengt bij goed getrainde beoefenaars.

Sterftecijfers daalden met toenemende niveaus van totale activiteit (geschat in kilocalorieën), en daalden ook met toenemende intensiteit van inspanning, gemeten van geen, tot licht, tot matig intensief of intensief sporten. Sterftecijfers bij een gegeven hoeveelheid lichamelijke oefening waren lager voor mannen die matig intensieve sporten beoefenden dan voor minder intensieve mannen.

Het doel van deze studie was te onderzoeken of joggen, wat zeer intensief kan zijn, geassocieerd is met een verminderde sterfte door alle oorzaken bij mannen en vrouwen.

Deze langetermijnstudie van joggers toonde aan dat joggen geassocieerd was met significant lagere sterfte door alle oorzaken en een substantiële toename in overleving voor zowel mannen als vrouwen.

Lichte activiteiten (<4 keer de rustmetabolische snelheid (METs)) waren niet geassocieerd met verminderde sterftecijfers, matige activiteiten (4-<6 METs) leken enigszins gunstig, en intensieve activiteiten (≥6 METs) voorspelden duidelijk lagere sterftecijfers (p, trend = 0,72, 0,07, en <0,001, respectievelijk).

Deze gegevens tonen een graduele inverse relatie tussen totale lichamelijke activiteit en sterfte aan. Bovendien waren intensieve activiteiten, maar niet niet-intensieve activiteiten, geassocieerd met een lange levensduur.

Het vermogen tot langdurige en intensieve lichamelijke oefening, vooral als de oefening recreatief is, is een sterke indicator van een lange levensduur.


Hoe homoplasie de fylogenetische reconstructie beïnvloedt?

Answer: Evolutionaire processen creëren zowel nieuw afgeleide kenmerken die gedeeld worden door verwante afstammende lijnen (homologie) als "valse" overeenkomsten die de fylogenetische reconstructie bemoeilijken (homoplasie). Homologie ontstaat door divergentie-evolutie vanuit een gemeenschappelijke voorouder en levert ons een fylogenetisch signaal, terwijl homoplasie ontstaat door convergente evolutie of toevallige samenloop. Homoplastische kenmerken maken het onmogelijk om takpunten en clade-lidmaatschap nauwkeurig te schatten, omdat ze niet-verwante taxa kunnen groeperen. Dergelijke kenmerken voegen "ruis" toe aan fylogenetische analyses en zijn niet informatief voor de populatiegenetica en de fylogenetische reconstructie van nauw verwante taxa. Bij fylogenetische reconstructie leidt homoplasie tot onnauwkeurige conclusies over fylogenetische relaties tussen operationele taxonomische eenheden, en kenmerken met een hoge mate van homoplasie resulteren in incongruenties in cladistische relaties.

Fylogenetische reconstructie met moleculaire gegevens is vaak onderhevig aan homoplasie, wat leidt tot onnauwkeurige conclusies over fylogenetische relaties tussen operationele taxonomische eenheden.

Ons gebruik van niet-homoplastische SNP-kenmerken van het hele genoom maakt het mogelijk om takpunten en clade-lidmaatschap met grote precisie te schatten.

De controlegebied bleek een minder bruikbare moleculaire marker te zijn voor de populatiegenetica en de fylogenetische reconstructie van nauw verwante taxa in A. urticae dan voor andere soorten. De extreme bias in adenine- en thyminegehalte (A+T=90,91%) maakt deze regio waarschijnlijk zeer vatbaar voor homoplasie, wat resulteert in een minder informatieve moleculaire marker.

Minimale homoplasie (consistentie-index = 0,9591) werd gedetecteerd onder parsimonie-informatieve SNP's, wat de generatie van een zeer nauwkeurige fylogenetische reconstructie van de CC398 klonale lijn mogelijk maakte.

Deze bevindingen leveren bewijs voor het voorkomen van een hoge mate van homoplasie in het DR-locus, wat leidt tot convergente evolutie naar identieke spoligotypen. De incongruentie tussen Large Sequence Polymorphism en spoligotype-polymorfisme pleit tegen het gebruik van spoligotyping voor het vaststellen van fylogenetische relaties binnen de Euro-Amerikaanse lijn.

De soortenrijkdom van het fylum Rotifera is grotendeels bestudeerd op basis van morfologische kenmerken. Echter, cladistische relaties binnen deze groep zijn slecht opgelost vanwege uitgebreide homoplasie in morfologische eigenschappen.

Moleculaire evolutionaire processen wijzigen DNA in de loop van de tijd, waarbij zowel nieuw afgeleide substituties gedeeld door verwante afstammende lijnen (fylogenetisch signaal) als "valse" overeenkomsten die de fylogenetische reconstructie bemoeilijken (homoplasie) ontstaan.

Dit extra niveau van homoplastische "ruis" kan DNA-regio's met herhalingen minder betrouwbaar maken in fylogenetische reconstructie dan regio's zonder herhalingen.

Computationale en fylogenetische analyses suggereren dat slechts enkele BH3-motieven zijn ontstaan door divergentie-evolutie vanuit een gemeenschappelijke voorouder (homologie), terwijl andere zijn ontstaan door convergente evolutie of toevallige samenloop (homoplasie).

De hoge frequentie van morfologische homoplasie bij pennatulaceanen heeft geleid tot veel misinterpretaties in de systematiek van de groep.

Conflict tussen gegevensbronnen kan frequent voorkomen in de evolutionaire biologie, vooral in gevallen waar één karakterset beperkingen oplegt aan de resolutie. Aardwormtaxonomie blijft bijvoorbeeld een uitdaging vanwege het beperkte aantal morfologische kenmerken die taxonomisch waardevol zijn. Een verklaring hiervoor kan morfologische convergentie zijn door aanpassing aan een homogeen habitat, wat resulteert in hoge graden van homoplasie. Dit bemoeilijkt soms een duidelijke morfologische diagnose van soorten.

We rapporteren ook een van de eerste bevindingen van homoplasie in mitochondriale genvolgorde, namelijk een gedeelde relatieve positie van trnV in niet-verwante isopode lijnen.

Dit taxon biedt daarom de mogelijkheid om die neurale kenmerken te evalueren die gemeenschappelijk zijn voor deze twee clades en waarschijnlijk het resultaat zijn van gedeelde afstamming (homologie) versus convergentie (homoplasie).

Taxa die moleculaire homoplasie, recente selectie, een evolutiespurt, enzovoort hebben ondergaan, kunnen de inferentie verstoren en incongruenties veroorzaken in de geschatte fylogenie.

Myrmecofagie in deze zoogdierlijnen was waarschijnlijker het gevolg van homoplasie (convergente evolutie) dan een voorouderlijk kenmerk.

De vier regio's werden evenzeer beïnvloed door homoplasie en waren daarom even onbetrouwbaar voor fylogenetische reconstructie.

Vroege hominide kauwkarakters worden algemeen beschouwd als gevoeliger voor homoplasie dan karakters uit andere regio's van de vroege hominide schedel en daarom minder betrouwbaar voor fylogenetische reconstructie.

Deze bevindingen staan in duidelijk contrast met de opvattingen dat snel evoluerende regio's en de 3e codonpositie onvermijdelijk een negatieve invloed hebben op fylogenetische reconstructie op diep historisch niveau door accumulatie van meerdere mutaties en daaropvolgende toename van homoplasie en saturatie.

Fylogenetische reconstructies worden vaak bemoeilijkt door moeilijkheden om fylogenetisch signaal (door gedeelde afstamming) te onderscheiden van fylogenetische ruis of homoplasie (door convergenties of reversals van karaktertoestanden).

Homoplasie is in het bijzonder een moeilijkheid waarmee alle methoden van fylogenetische inferentie worden geconfronteerd.

Sequentie-gebaseerde methoden voor fylogenetische reconstructie uit (nucleïnezuur) sequentiegegevens worden berucht door twee effecten: homoplasieën en uitlijningsfouten.

Mellifera dat de detectie van grootte-homoplasie fylogenetische reconstructies kan veranderen.