Wat is het werkingsmechanisme van idasanutlin?

Answer: Idasanutlin is een kleine-molecuul remmer van MDM2, een negatieve regulator van de tumorsuppressor p53.

In ons panel van tien cellijnen met een spectrum aan afwijkingen in de p53- en pRb-route, waren idasanutlin en abemaciclib respectievelijk de krachtigste MDM2- en CDK4/6-remmers.

We evalueerden idasanutlin - een nieuwe, krachtige muriene double minute 2 antagonist - alleen of in combinatie met cytarabine bij patiënten met r/r acute myeloïde leukemie, de novo onbehandelde acute myeloïde leukemie die niet geschikt is voor standaardbehandeling of met ongunstige kenmerken, of secundaire acute myeloïde leukemie in een multicenter, open-label fase 1/1b studie.

Idasanutlin is een selectieve kleine-molecuul MDM2 antagonist. Het activeert de tumorsuppressor TP53 en bevindt zich in fase 3 klinische studie voor acute myeloïde leukemie.

Hoge-risico neuroblastoom, een tumor die voornamelijk TP53 wild-type (wt) is, is ongeneeslijk bij >50% van de patiënten, wat het gebruik van MDM2 antagonisten als nieuwe therapeutica ondersteunt. Idasanutlin (RG7388) toont in vitro synergie met chemotherapieën die gebruikt worden voor de behandeling van neuroblastoom.

De BCL2-remmer venetoclax plus de MDM2-remmer idasanutlin kunnen effectief zijn bij de behandeling van terugkerende/refractaire acute myeloïde leukemie.

De kleine molecule RG7388 (idasanutlin, R05503781) is een nieuw ontwikkelde remmer die specifiek is voor een oncogeen-afgeleid eiwit genaamd MDM2, welke ook in klinische studies is voor de behandeling van verschillende soorten kanker.

Een fase 1 studie van de MDM2 antagonist RO6839921, een gepolymeeriseerde prodrug van idasanutlin, bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Doel MDM2 is een negatieve regulator van de tumorsuppressor p53. RO6839921 is een inactieve gepolymeeriseerde prodrug van idasanutlin, een MDM2 antagonist, ontwikkeld voor intraveneuze toediening.

RO6839921 is een inactieve gepolymeeriseerde prodrug van de orale MDM2 antagonist idasanutlin (actief bestanddeel [AP]) die intraveneuze toediening mogelijk maakt.

Idasanutlin is een kleine-molecuul remmer van MDM2, een negatieve regulator van de tumorsuppressor p53.

Na behandeling van p53wt cellen met idasanutlin (RG7388, RO5503781), de enige MDM2 antagonist die fase II heeft doorstaan en fase III klinische studies is binnengegaan, activeert idasanutlin sterk p53, zoals blijkt uit de inductie van p21-expressie en pot

DOEL: Idasanutlin is een selectieve kleine-molecuul MDM2 antagonist.

Superieure antitumoractiviteit van de MDM2 antagonist idasanutlin en de Bcl-2 remmer venetoclax in p53 wild-type acute myeloïde leukemie modellen.

MDM2 antagonisten als een nieuwe behandelingsoptie voor acute myeloïde leukemie: perspectieven op het therapeutisch potentieel van idasanutlin (RG7388).

DOEL: Idasanutlin, een selectieve kleine-molecuul MDM2 antagonist in fase 3 testen voor refractaire/terugkerende AML, is een niet-genotoxische orale p53 ac

nd metastase. De kleine molecule RG7388 (idasanutlin, R05503781) is een nieuw ontwikkelde remmer die specifiek is voor een oncogeen-afgeleid eiwit genaamd MDM2, welke ook in klinische studies is voor de behandeling van verschillende soorten

De BCL2 remmer venetoclax plus de MDM2 remmer idasanutlin kunnen effectief zijn bij de behandeling van terugkerende/refractaire acute myeloïde leukemie.

In combinatie met imidazoline MDM2 remmers (Nutlin-3a en Idasanutlin/RG-7388) werd synergie waargenomen in de remming van kankercelgroei.

Effecten van posaconazol (een sterke CYP3A4 remmer), twee nieuwe tabletformuleringen en voedsel op de farmacokinetiek van idasanutlin, een MDM2 antagonist, bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Idasanutlin (RG7388) is een krachtige p53-MDM2 antagonist die momenteel in klinische ontwikkeling is voor de behandeling van kanker.

Efficiënte industriële synthese van de MDM2 antagonist idasanutlin via een Cu(I)-gekatalyseerde [3+2] asymmetrische cycloadditie.

Hier onderzochten we de MDM2 antagonist idasanutlin en de MEK1 remmer cobimetinib als monotherapieën en in combinatie in verschillende AML cellijnen en primaire AML blasten op hun vermogen apoptose en celdood te induceren.

Onderzoek naar het effect van auto-inductie in cynomolgusapen van een nieuwe anticancermiddel MDM2 antagonist, idasanutlin, en de relevantie voor mensen.

Daarom voerden we een door onderzoekers geïnitieerde fase 1 studie uit met de orale MDM2 antagonist idasanutlin (RG7388; Roche) bij patiënten met hoog-risico PV/ET waarvoor ten minste één eerdere therapie was mislukt.

Antitumorale activiteit van het glyco-geëngineerde type II anti-CD20 antilichaam obinutuzumab (GA101) in combinatie met de selectieve MDM2 antagonist idasanutlin (RG7388).

DOELSTELLINGEN: Onderzoeken of het glyco-geëngineerde type II anti-CD20 monoklonale antilichaam obinutuzumab (GA101) gecombineerd met de selectieve MDM2 antagonist idasanutlin (RG7388) superieure werkzaamheid biedt ten opzichte van monotherapie bij de behandeling van B-lymfatische maligniteiten in preklinische modellen.

Venetoclax (ABT-199) en idasanutlin (RG7388) zijn efficiënte anticancermiddelen die twee essentiële apoptose markers, Bcl-2 en MDM2, respectievelijk, targeten.

We ontdekten MDM2 en MDM4, de canonieke negatieve regulatoren van p53, als significante kwetsbaarheden. Met twee verbindingen die momenteel in klinische ontwikkeling zijn, idasanutlin (MDM2-specifiek) en ATSP-7041 (MDM2/4-duaal), tonen we aan dat MRT cellen gevoeliger waren dan andere p53 wild-type kankercellijnen voor remming van alleen MDM2 evenals duale remming van MDM2/4.


Waar wordt corticosteron gesynthetiseerd?

Answer: Na een stressvolle gebeurtenis bemiddelt de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as de afgifte van het stresshormoon cortisol (corticosteron bij knaagdieren; CORT).

, werden de bijnierwaarden van aldosteron, corticosteron en hypofyse adrenocorticotroop hormoon (ACTH) bepaald als cruciale indicatoren van de activiteit van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as.

stress stimuleerde ultrastructuraal de adrenocorticale activiteit met een verhoging van het corticosteronniveau.

Na een stressvolle gebeurtenis bemiddelt de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as de afgifte van het stresshormoon cortisol (corticosteron bij knaagdieren; CORT).

Hogere niveaus van glucocorticoïden (GC's) en een verstoorde regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as kunnen het ontstaan van metabole en psychiatrische aandoeningen veroorzaken of verergeren.


Waar wordt het klotho-eiwit voornamelijk tot expressie gebracht in het lichaam

Answer: Het klotho-eiwit wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de longen, nieren, lens, cerebellum, trpc6, niercellen en de hersenen.

De huidige studie onderzocht de relevantie van de verouderingsremmer Klotho, die anti-verouderingsactiviteit heeft en sterk tot expressie wordt gebracht in muizenniercellen/nierweefsels

vormende groeifactor-β (TGF-β) en insuline-achtige groeifactor (IGF). De nierexpressie van klotho is verminderd bij polycysteuze nierziekte (PKD)

Een van de cruciale symptomen is longemfyseem, hoewel α-Klotho niet tot expressie wordt gebracht in de longen. α-Klotho, uitgescheiden door de nieren, is waarschijnlijk betrokken bij de pathologie van emfyseem omdat muizen met nier-specifieke knockout emfysemateuze structurele veranderingen vertonen.

Het toevallig ontdekte anti-verouderingsmembraaneiwit αKlotho (Klotho) wordt sterk tot expressie gebracht in de nier, en verwijdering van het Klotho-gen bij muizen veroorzaakt een fenotype dat opvallend lijkt op dat van chronische nierziekte (CKD).

High-intensity interval training verhoogt de myocardiale niveaus van Klotho en beschermt het hart tegen ischemie-reperfusie letsel.

De toename van plasma- en myocardiale niveaus van Klotho als gevolg van preconditioning met HIIT en het voorkomen van een significante vermindering van Klotho tijdens IR-letsel kan cardioprotectie bevorderen en schade verminderen door myocardiale TRPC6-expressie te verminderen en de antioxidatieve verdediging te verhogen.

Klotho is een anti-verouderingsproteïne die tot expressie wordt gebracht in Purkinje-cellen van het cerebellum.

Klotho wordt tot expressie gebracht in beperkte weefsels, waaronder de lens.

Dus, het opwaarderen van Klotho in de hersenen kan leiden tot nieuwe therapieën voor mensen die lijden aan of risico lopen op neurodegeneratieve ziekten zoals Alzheimer, Parkinson en amyotrofische laterale sclerose, en demyeliniserende ziekten zoals multiple sclerose.

Klotho, een transmembraaneiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in renale tubuli, functioneert als een verplichte co-receptor voor FGF-23.

Klotho is een eiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in renale tubulaire epitheelcellen.

ACHTERGROND: Klotho, een transmembraaneiwit met één doorgang dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nieren, bijschildklieren en het choroïd plexus van de hersenen, heeft een korte cytoplasmatische staart en een lang extracellulair domein, dat kan worden gekliefd en vrijgegeven als een oplosbare vorm.

Klotho is een transmembraaneiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier, bijschildklier en het choroïd plexus.

Het Klotho-gen is geïdentificeerd als een verouderingsremmend gen dat codeert voor een transmembraaneiwit, dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in renale tubuli.

Klotho is een vermoedelijk verouderingsremmend gen dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in renale tubulaire epitheelcellen.

Klotho, een anti-verouderingsgen met beperkte orgaandistributie, wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de nierbuisjes; de gemuteerde muizen hebben een verkorte levensduur, arteriosclerose, bloedarmoede en osteoporose, kenmerken die gemeenschappelijk zijn bij patiënten met chronisch nierfalen.

Klotho, een membraaneiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de bijschildklieren, nier en choroïd plexus, werkt veroudering tegen en verhoogt de levensduur.

ONGETEKEND: Klotho, een eiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier, is vereist voor het remmende effect van FGF23 op de renale 1,25(OH)2D3-vorming.

De binding van FGF23 aan een FGF-receptor vereist een eiwit genaamd Klotho dat tot expressie wordt gebracht in de nier in de distale maar niet in de proximale tubulus.

Klotho, een anti-verouderingsgen, wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de hersenen en nieren.

Klotho is een membraangebonden eiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier, waar het fungeert als een permissieve co-receptor voor Fibroblast Growth Factor 23.

Klotho-eiwit werd voornamelijk tot expressie gebracht in de stria vascularis en spiraalligament van het binnenoor en in de distale gekronkelde tubulus van de nier, waarschijnlijk met een gemeenschappelijke functie in de twee organen, namelijk het moduleren van ionentransport.

Het anti-verouderingseiwit Klotho is een transmembraaneiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier, bijschildklieren en het choroïd plexus van de hersenen.

ACHTERGROND: Het hormoon klotho, gecodeerd door het klotho-gen, wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de nier en het choroïd plexus van de hersenen.

Klotho is een recent ontdekt anti-verouderingsgen en wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de nieren.

Klotho is het meest overvloedig aanwezig in de nier en wordt tot expressie gebracht in een beperkt aantal andere organen, waaronder de hersenen, waar de klotho-niveaus het hoogst zijn in het choroïd plexus.

Klotho wordt ook tot expressie gebracht in de bijschildklier, waar FGF-23 de expressie en secretie van bijschildklierhormoon vermindert, wat de vitamine D-synthese in de nier verder onderdrukt.

Expressie van klotho mRNA en eiwit in rattenhersenen vanaf de vroege postnatale ontwikkeling tot volwassenheid.

Rapporten verschillen over waar klotho tot expressie wordt gebracht binnen het hersenparenchym, en er zijn geen gegevens beschikbaar over of klotho-niveaus veranderen tijdens de postnatale ontwikkeling.

Immunohistochemie toonde een eiwitexpressiepatroon dat vergelijkbaar is met de mRNA-resultaten, waarbij klotho-eiwit wijdverspreid tot expressie werd gebracht in de hersenen.

Klotho mRNA wordt echter alleen tot expressie gebracht in hersenen, nieren, voortplantingsorganen, hypofyse en bijschildklier.

Onze resultaten bevestigden dat de volledige lengte (130 kDa) en kortere vorm (65 kDa) α-klotho voornamelijk tot expressie werden gebracht in de nieren.

Northern blot-analyse met de rat klotho cDNA-probe identificeerde een enkel transcript van 5,2 kb dat voornamelijk in de nier tot expressie werd gebracht, terwijl RT-PCR ook lage expressieniveaus detecteerde in de hersenen, longen, darmen en eierstokken.

In de hersenen waren Klotho-eiwitten gelokaliseerd in het choroïd plexus, waar de eiwitten dominant gelokaliseerd waren aan het apicale plasmamembraan van ependymcellen.

Bovendien vonden we dat, behalve in de nieren en hersenen, andere weefsels voornamelijk de kortere vorm van α-klotho tot expressie brachten, waaronder de lever, wat in contrast stond met eerdere rapporten.

Klotho is een anti-verouderingseiwit dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier, bijschildklieren en het choroïd plexus van de hersenen.

Bovendien wordt het klotho-gen voornamelijk tot expressie gebracht in belangrijke weefsels voor calciumhomeostase zoals distale tubuluscellen van de nier, choroïd plexus in de hersenen en de hoofdcelllen van de bijschildklier.

Het klotho-gen wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de nier en het expressieniveau van klotho-RNA bleek sterk verminderd te zijn in de nieren van patiënten met chronisch nierfalen (CRF).

Het klotho-gen: een gen dat voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de nier en een fundamentele regulator is van veroudering en calcium/fosfor metabolisme.

Klotho mRNA- en eiwitexpressieniveaus in rattenhersenen en nierweefsels werden onderzocht met behulp van reverse transcriptie-kwantitatieve polymerasekettingreactie en western blotting, respectievelijk.


Welk specifiek intersekse fenotype is gerelateerd aan steroidreductase?

Answer: Mutaties in steroidreductase worden geassocieerd met zowel geslachtsbepalende als niet-syndromische hypospadie.

Genderidentiteit en rol in een stamboom van Arabieren met intersekse door 5 alfa-reductase-2 deficiëntie.

Tussen 1986 en 1995 is een stamboom van zes Arabieren met mannelijk pseudohermafrodietisme door 5 alfa-reductase-2 deficiëntie geïdentificeerd.

In de 20 jaar sinds werd vastgesteld dat een verminderde vorming van dihydrotestosteron de oorzaak is van een zeldzame vorm van menselijke intersekse, is er een schat aan informatie verzameld over de genetica, endocrinologie en variabele fenotypische manifestaties, wat culmineerde in het kloneren van cDNA's die twee 5 alfa-reductase genen coderen en het aantonen dat mutaties in het steroid 5 alfa-reductase 2 gen de oorzaak zijn van 5 alfa-reductase deficiëntie.

Het is ook van essentieel belang om vast te stellen of defecten in steroid 5 alfa-reductase 2, mogelijk in de heterozygote toestand, verantwoordelijk zijn voor een deel van de gevallen van sporadische hypospadie, om te bepalen of 5 alfa-reductase een rol speelt in de werking van progesteron bij vrouwen, en om de relatie tussen androgeenwerking en genderrolgedrag te verduidelijken.

Virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen bij het mannelijke foetus vereist testosteron en dihydrotestosteron (DHT), dat wordt gevormd uit testosteron door de werking van het enzym 5 alfa-reductase type 2 (5alphaR-2).

Steroid 5-alfa-reductase 2 deficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening met een klinisch spectrum dat varieert van een mannelijk fenotype met hypospadie tot een vrouwelijk fenotype met normale Wolffiaanse structuren.

Steroid 5-alfa-reductase 2 deficiëntie is een zeldzame aandoening die leidt tot mannelijk pseudohermafrodietisme, een aandoening gekenmerkt door onvolledige differentiatie van mannelijke genitaliën bij 46,XY-patiënten.

Het belemmert de DHT-vorming (mutatie binnen het 5alphaR-2 gen of 5alphaR-2 remmers) of de normale functie van de AR (mutatie in het AR-gen, anti-androgenen) kan resulteren in onvoldoende androgeenwerking bij de mannelijke foetus en in daaropvolgende ondervirilisatie bij de pasgeborene. Hypospadie kan

coderende sequenties van het SRY-gen (geval 1) en 2 kandidaten voor monogene hypospadie, namelijk MAMLD1 (mastermind-like domain containing 1) en SRD5A2 (steroid-5-alpha-reductase, alpha polypeptide 2). Sequencing van het gehele SRY-gen, inclusief

In 1974 werd aangetoond dat een gebrek aan 5α-dihydrotestosteron (5α-DHT), het krachtigste androgeen bij alle soorten behalve vissen, de oorzaak was van een type pseudohermafrodietisme waarbij jongens vrouwelijke uitwendige geslachtsorganen hebben.

Moleculaire studies waren gericht op coderende sequenties van het SRY-gen (geval 1) en 2 kandidaten voor monogene hypospadie, namelijk MAMLD1 (mastermind-like domain containing 1) en SRD5A2 (steroid-5-alpha-reductase, alpha polypeptide 2).

Geen van de geïdentificeerde polymorfismen co-segregeerde met het intersekse fenotype, dus kunnen we niet bevestigen dat hypospadie geassocieerd kan zijn met polymorfismen in de coderende sequentie van de bestudeerde genen.

Dit dier werd geclassificeerd als een samengestelde geslachtsomkering (78,XX, SRY-negatief) met het hypospadiesyndroom.

Hypospadie bij een mannelijke (78,XY; SRY-positief) hond en geslachtsomkering bij vrouwelijke (78,XX; SRY-negatieve) honden: klinische, histologische en genetische studies.

Daarom moet steroid 5 alfa-reductase deficiëntie niet alleen worden overwogen bij geslachtsomgekeerde patiënten met vrouwelijke of ambigue fenotypes, maar ook bij die met milde symptomen van ondervirilisatie zoals gezien bij patiënten met hypospadie en/of micropenis.

Fenotypische classificatie van mannelijk pseudohermafrodietisme door steroid 5 alfa-reductase 2 deficiëntie.

Een classificatie gebaseerd op de ernst van het virilisatie-defect kan worden gebruikt voor correlatie van fenotypes met enzymactiviteiten en genotypen, en voor vergelijkingen van fenotypes tussen verschillende patiënten als basis voor klinische beslissingen bij patiënten met pseudohermafrodietisme door steroid 5 alfa-reductase 2 deficiëntie.

Inactiverende mutaties van het 5α-steroid reductase type-2 (SRD5A2) gen resulteren in een breed spectrum van virilisatie-defecten, variërend van een mannelijk fenotype met hypospadie tot een vrouwelijk fenotype met Wolffiaanse structuren.


Wordt atenolol gemetaboliseerd door CYP2D6?

Answer: Nee, atenolol wordt gemetaboliseerd op een CYP2D6-onafhankelijke wijze.

De studie analyseerde het voorschrijven en afleveren van CYP2D6-medicijnen (metoprolol, donepezil, galantamine, codeïne, tamoxifen) samen met CYP2D6-blokkerende SSRI's (paroxetine/fluoxetine) of SSRI's zonder significante CYP2D6-remming (citalopram/escitalopram/sertraline), en het gerelateerde voorschrijven van CYP2D6-onafhankelijke vergelijkingsmiddelen (atenolol, rivastigmine, propoxyfeen, anastrozol).


Beschrijf DeepTRIAGE

Answer: DeepTRIAGE (Deep learning voor de TRactable Individualised Analysis of Gene Expression) is een nieuwe deep learning-architectuur die een attentie-mechanisme gebruikt om gepersonaliseerde biomarker-scores te verkrijgen die beschrijven hoe belangrijk elk gen is bij het voorspellen van het kankersubtype voor elk monster. DeepTRIAGE onthult tegelijkertijd heterogeniteit binnen de luminale A-biomarkerscore die significant geassocieerd is met het tumorniveau, waardoor alle luminale monsters langs een continuüm van ernst worden geplaatst.

DeepTRIAGE: interpreteerbare en geïndividualiseerde biomarker-scores met behulp van een attentie-mechanisme voor de classificatie van borstkanker subtypes.

Borstkanker is een verzameling van meerdere weefselpathologieën, elk met een distinctief moleculair kenmerk dat correleert met de prognose van de patiënt en de respons op therapie. Het nauwkeurig onderscheiden van borstkanker subtypes is een belangrijk onderdeel van klinische besluitvorming. Hoewel dit probleem in het verleden is aangepakt met machine learning-methoden, blijft er onverklaarde heterogeniteit bestaan binnen de vastgestelde subtypes die niet kan worden opgelost door de veelgebruikte classificatie-algoritmen. METHODEN: In dit artikel stellen we een nieuwe deep learning-architectuur voor, genaamd DeepTRIAGE (Deep learning voor de TRactable Individualised Analysis of Gene Expression), die een attentie-mechanisme gebruikt om gepersonaliseerde biomarker-scores te verkrijgen die beschrijven hoe belangrijk elk gen is bij het voorspellen van het kankersubtype voor elk monster. Vervolgens voeren we een hoofdcomponentenanalyse uit van deze biomarker-scores om de heterogeniteit van de monsters te visualiseren, en gebruiken we een lineair model om te testen of de belangrijkste hoofdassen geassocieerd zijn met bekende klinische fenotypes.


Wat is Pseudomelanosis duodeni?

Answer: Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame toevallige bevinding die wordt gezien bij endoscopie en heeft het karakteristieke uiterlijk van vlakke, zwart gespikkelde gepigmenteerde mucosa die geassocieerd kan worden met gastro-intestinale bloedingen, hypertensie, chronisch hartfalen, chronisch nierfalen en het gebruik van verschillende geneesmiddelen.

Esophagogastroduodenoscopie toonde een bruinachtige gespikkelde pigmentatie in de duodenale bulb.

Naast een Schatzki-ring toonde de EGD een duodenale mucosa met zwart gespikkelde pigmentatie. Biopten werden genomen en toonden de afzetting van bruin (hemosiderine) pigment binnen macrofagen in de lamina propria van normale villi. Dit endoscopische beeld wordt pseudomelanosis duodeni (PD) genoemd.

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame aandoening gekenmerkt door donker gepigmenteerde intracellulaire korrels die worden gezien binnen macrofagen die zich bevinden in de lamina propria van de duodenale villi.

Pseudomelanosis duodeni (PD) is een zeldzame donker gespikkelde verschijning van het duodenum geassocieerd met gastro-intestinale bloedingen, hypertensie, chronisch hartfalen, chronisch nierfalen en het gebruik van verschillende geneesmiddelen.

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame, goedaardige aandoening van onbekende etiologie. Het wordt gekenmerkt door ophoping van pigmentbeladen macrofagen in de toppen van de duodenale villi.

Pseudomelanosis duodeni wordt endoscopisch gezien als donkere vlekken in de duodenale mucosa en wordt over het algemeen beschouwd als lokale afzetting van ijzer door orale ijzerinname.

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame toevallige bevinding die wordt gezien bij endoscopie en heeft het karakteristieke uiterlijk van vlakke, zwart gespikkelde gepigmenteerde mucosa. Wij

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzaam endoscopisch teken gekenmerkt door diffuse kleine zwarte vlekjes op het eerste en tweede deel van het duodenum. I

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame aandoening waarbij donker pigment zich ophoopt in macrofagen die zich bevinden in de lamina propria van de duodenale mucosa. T

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame aandoening gekenmerkt door donkere pigmentatie van de duodenale mucosa van onzekere etiologie en klinische betekenis.

Duodenale pseudomelanosis (of pseudomelanosis duodeni) is een zeldzame goedaardige aandoening gekenmerkt door zwartbruine gespikkelde pigmentatie van de duodenale mucosa.

Pseudomelanosis duodeni, gespikkelde zwarte pigmentatie van de duodenale mucosa, vertoont een opvallend beeld bij endoscopie.

Pseudomelanosis duodeni is een zeldzame goedaardige aandoening. Het manifesteert zich endoscopisch als discrete, vlakke, kleine bruinzwarte vlekjes in de duodenale mucosa.

Ondanks de gebruikelijke praktijk van bovenste gastro-intestinale endoscopie blijft het unieke fenomeen van puntvormige zwarte pigmentatie van de duodenale mucosa, nu bekend als pseudomelanosis duodeni, een zeldzame aandoening.

Pseudomelanosis duodeni wordt zelden gezien bij kinderen. Het manifesteert zich endoscopisch als peperachtige spikkels in de duodenale mucosa.


Is de glucocorticoïde receptor een transcriptiefactor?

Answer:
Ja,
De glucocorticoïde receptor (GR) is een ligand-geactiveerde transcriptiefactor die bij hormoonstimulatie naar de kern transloceert en zich verdeelt tussen het nucleoplasma en membraanloze compartimenten genaamd nucleaire foci.

GR en KLF4, beide pionier-transcriptiefactoren,

De glucocorticoïde receptor (GR) is een ligand-bindingsafhankelijke transcriptiefactor die uiteindelijk vitale biologische processen en ontstekingsreacties reguleert via specifieke genexpressiecontrole, en daarmee een opmerkelijk medicijndoelwit vormt om te onderzoeken.

De glucocorticoïde receptor (GR) is een ligand-geactiveerde transcriptiefactor die bij hormoonstimulatie naar de kern transloceert en zich verdeelt tussen het nucleoplasma en membraanloze compartimenten genaamd nucleaire foci.


Wat zijn de vijf kenmerken die geassocieerd worden met het metabool syndroom?

Answer: Het metabool syndroom is de gelijktijdige aanwezigheid van meerdere cardiovasculaire risicofactoren, waaronder obesitas, insulineresistentie, hyperglykemie, dyslipidemie en hypertensie.

Het metabool syndroom is de gelijktijdige aanwezigheid van meerdere cardiovasculaire risicofactoren, waaronder obesitas, insulineresistentie, hyperglykemie, dyslipidemie en hypertensie

METHODEN: We hebben persoonlijkheidskenmerken gemeten met de Japanse versie van de Eysenck Personality Questionnaire (Revised Short Form) en vijf componenten van het metabool syndroom - verhoogde tailleomvang, verhoogde triglyceriden, verlaagd high-density lipoproteïne cholesterol, verhoogde bloeddruk en verhoogde nuchtere glucose - bij 1322 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 51,1±12,7 jaar uit Kakegawa stad, Japan. M

Het metabool syndroom vertegenwoordigt een cluster van nauw verbonden premorbide risicofactoren of ziekten met visceraal vet, type 2 diabetes, hypertensie en laag HDL/hypertriglyceridemie als vastgestelde kenmerken die ongeveer 20% van de volwassen Europese populaties treffen.

Obesitas wordt geassocieerd met een verhoogde vatbaarheid voor dyslipidemie, insulineresistentie en hypertensie, een combinatie van kenmerken die de traditionele definitie van het metabool syndroom vormen. R

Het is nu algemeen erkend dat obesitas (vooral ophoping van buikvet), hyperglykemie, dyslipidemie en hypertensie veelvoorkomende metabole kenmerken zijn die gelijktijdig de kenmerkende insulineresistentie of het metabool syndroom vormen. Cross

Verhoogde bloeddruk en hyperglykemie waren kernkenmerken van het metabool syndroom die geassocieerd zijn met endotheliale disfunctie en een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Dus metabol

ische syndroom gerelateerde kenmerken, waaronder tailleomvang, systolische bloeddruk, glucose, HDL-cholesterol, totaal cholesterol en triglyceriden, werden gemeten en aangepast voor leeftijd en geslacht. GxEE onderzoch

Metabool syndroom (MetS), conventioneel gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste drie van de vijf dysmetabole kenmerken (buikobesitas, hypertensie, laag plasma HDL-cholesterol en hoge plasma glucose en triglyceriden), is geassocieerd met zowel de incidentie als prognose van borstkanker (BC). We inv

T zijn geassocieerd met andere kenmerken van insulineresistentie, waaronder dyslipidemie, hypertensie, buikobesitas, microalbuminurie, endotheliale disfunctie en markers van ontsteking en hypercoagulabiliteit, kenmerken die gezamenlijk het metabool syndroom worden genoemd. Analyses van com

Metabool syndroom (MS), conventioneel gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste drie van de vijf dysmetabole kenmerken (buikobesitas, hypertensie, laag plasma HDL-cholesterol, hoge plasma glucose en hoge triglyceriden), is geassocieerd met een verhoogd risico op verschillende leeftijdsgebonden chronische ziekten, waaronder borstkanker (BC).

Obesitas wordt vaak geassocieerd met het clusteren van metabole en cardiovasculaire risicofactoren die bijdragen aan het metabool syndroom of syndroom X. Evenzo zijn het metabool syndroom en de daarmee geassocieerde kenmerken belangrijke factoren die bijdragen aan de toename van nefropathie en eindstadium nierziekte.

Het metabool syndroom is een cluster van de gevaarlijkste risicofactoren voor een hartaanval (diabetes en verhoogde nuchtere plasmaglucose, buikobesitas, hoog cholesterol en hoge bloeddruk), en is een grote wereldwijde bedreiging voor de menselijke gezondheid geworden.

Daarom, om het nut van zowel univariate als multivariate familie-gebaseerde associatieanalyse aan te tonen en mogelijke genetische varianten geassocieerd met het metabool syndroom te identificeren, voerden we een scan uit van de Affymetrix 50k Human Gene Panel data met 1) elk van de kenmerken die het metabool syndroom vormen: triglyceriden, high-density lipoproteïne, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, bloedglucose en body mass index, en 2) een samengestelde eigenschap die al het bovenstaande gezamenlijk omvat.

ase (CVD). Echter, de associatie tussen persoonlijkheidskenmerken en het metabool syndroom blijft controversieel, en er zijn weinig studies uitgevoerd in Oost-Aziatische populaties. METHODEN: We hebben persoonlijkheidskenmerken gemeten met de Japanse versie van de Eysenck Personality Questionnaire (Revised Short Form) en vijf componenten van het metabool syndroom - verhoogde tailleomvang, verhoogde triglyceriden, verlaagd high-density lipoproteïne cholesterol, verhoogde bloeddruk en verhoogde nuchtere glucose - bij 1322 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 51,1±12,7 jaar uit K

Metabool syndroom (MetS) is een veelvoorkomend complex kenmerk bestaande uit het clusteren van buikobesitas, hypertensie, dyslipidemie en dysglykemie.

c syndroom. In een poging om het nut van verschillende multivariate methoden voor gegevensreductie te verkennen om de genetische invloeden op de aggregatie van metabool syndroom fenotypes beter te begrijpen, berekenden we fenotypische, genetische en genoomwijde LOD-score correlatiematrices met vijf kenmerken (totaal cholesterol, high-density lipoproteïne cholesterol, triglyceriden, systolische bloeddruk en body mass index) uit de Framingham Heart Study dataset voorbereid voor de Genetic Analysis Workshop 13, kliniekbezoeken 10 en 1 voor de originele en nakomelingen cohorten, r

DOEL: Het metabool syndroom (MS), een cluster van centrale obesitas, dyslipidemie, hyperglykemie en hypertensie, brengt een verhoogd risico op type 2 diabetes en cardiovasculaire

Selectie voor opname in Fase 1 was gebaseerd op vier componentkenmerken van het metabool syndroom: HDL-cholesterol, plasma glucose en type 2 diabetes, buikobesitas gemeten met taille-heupverhouding, en diastolische bloeddruk.

voor insuline. Insulineresistentie wordt geassocieerd met een cluster van risicofactoren die erkend worden als het metabool syndroom. DOEL: Het beschrijven van de epidemiologie van het insulineresistentiesyndroom, ook bekend als het metabool syndroom. METHODEN: Algemene obesitas, centrale obesitas, dyslipidemie gekenmerkt door verhoogde niveaus van triglyceriden en lage niveaus van high-density lipoproteïne cholesterol, hyperglykemie en hypertensie zijn veelvoorkomende kenmerken die, wanneer ze samen voorkomen, co


Welk gen is verantwoordelijk voor het Liebenberg-syndroom?

Answer: Het Liebenberg-syndroom is een genetische aandoening veroorzaakt door heterozygote mutaties of deleties van het zinc finger E-box-binding homeobox 2 (ZEB2) gen. Patiënten vertonen opvallende neurologische, medische en gedragsmatige symptomen.

Het Liebenberg-syndroom wordt veroorzaakt door een deletie stroomopwaarts van het PITX1-gen, wat resulteert in een transformatie van de bovenste ledematen die kenmerken van de onderste ledematen vertonen.

Het verwijderde gebied ligt stroomopwaarts van het PITX1-gen.

We definiëren het fenotype van het Liebenberg-syndroom daarom opnieuw als een transformatie van de bovenste ledematen die kenmerken van de onderste ledematen vertonen en speculeren dat het deletiegebied een regulerende sequentie bevat die de expressie van PITX1 in de bovenste ledemaatknoppen onderdrukt.

We gebruikten CRISPR-Cas9-technologie in de muis en toonden aan dat de promotor van het housekeeping-gen H2afy de Pen-enhancer isoleert van Pitx1 in de voorpoten; het verlies hiervan leidt tot misexpressie van Pitx1 door de pan-limb activiteit van de Pen-enhancer, wat het Liebenberg-syndroom veroorzaakt. CONCLUSIE: Onze gegevens geven aan dat housekeeping-promotoren promiscuïte enhanceractiviteit kunnen reguleren om normale morfogenese te waarborgen. De deletie van de H2AFY pr

We bespreken de genetische afwijking die het Liebenberg-syndroom veroorzaakt, de genomische herschikking op de PITX1-locus op chromosoom 5. De structurele variaties lijken te resulteren in een ectopische expressie van de paired-like homeodomain transcriptiefactor 1 (PITX1) in de voorpoot, wat een gedeeltelijke arm-naar-been transformatie veroorzaakt bij deze patiënten.

We genereerden transgene muizen waarbij PITX1 misgeëxprimeerd werd onder controle van een nabijgelegen enhancer en konden het Liebenberg-fenotype nabootsen.

Uitdagend. Het menselijke Liebenberg-syndroom wordt gekenmerkt door een gedeeltelijke transformatie van de armen in benen en is aangetoond te worden veroorzaakt door structurele variaties op de PITX1-locus die leiden tot misregulatie in de voorpoot door het native en

Tot nu toe zijn twee PITX1-gerelateerde menselijke aandoeningen gerapporteerd: ectopische expressie van PITX1 veroorzaakt het Liebenberg-syndroom, gekenmerkt door misvorming van de bovenste ledematen met een "onderste ledemaat" uiterlijk; deleties of missense variaties in PITX1 veroorzaken een syndromisch beeld met onder andere klompvoet, tibiale hemimelie en preaxiale polydactylie. We b

Bespreken de genetische afwijking die het Liebenberg-syndroom veroorzaakt, de genomische herschikking op de PITX1-locus op chromosoom 5.

Het fenotypische overlap wordt ook waargenomen met het Ischiocoxopodopatellaire syndroom veroorzaakt door TBX4 haplo-insufficiëntie, en met het fenotypische spectrum veroorzaakt door SOX9 afwijkingen, beide genen zijn downstream targets van PITX1. Onze studie bevind

Het menselijke Liebenberg-syndroom wordt gekenmerkt door een gedeeltelijke transformatie van de armen in benen en is aangetoond te worden veroorzaakt door structurele variaties op de PITX1-locus die leiden tot misregulatie in de voorpoot door het native enhancer element Pen

De radiologische kenmerken in de bovenste ledematen van alle getroffen familieleden waren vrijwel identiek aan het fenotype in het muismodel met ectopische expressie van Pitx1 in de voorpoten.

Uitdagend. Het menselijke Liebenberg-syndroom wordt gekenmerkt door een gedeeltelijke transformatie van de armen in benen en is aangetoond te worden veroorzaakt door structurele variaties op de PITX1-locus die leiden tot misregulatie in de voorpoot door zijn native enhancer.

Eerste niet-coderende exon van H2AFY. Om de variant functioneel te karakteriseren, hebben we de 8,5 kb deletie opnieuw geconstrueerd met CRISPR-Cas9-technologie in de muis en toonden aan dat de promotor van het housekeeping-gen H2afy de Pen-enhancer isoleert van Pitx1 in de voorpoten; het verlies hiervan leidt tot misexpressie van Pitx1 door de pan-limb activiteit van de Pen-enhancer, wat het Liebenberg-syndroom veroorzaakt. CONCLUSIE: Onze gegevens geven aan dat housekeeping-promotoren promiscuïte enhanceractiviteit kunnen reguleren om normale morfogenese te waarborgen.


Welke farmacogenetische test wordt aanbevolen vóór het toedienen van carbamazepine en waarom?

Answer: HLA-B∗15:02 staat bekend als een biomarker voor door carbamazepine (CBZ) geïnduceerd Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse (SJS/TEN) in sommige Aziatische populaties. Daarom beveelt de Amerikaanse Food and Drug Administration (USFDA) screening op HLA-B∗15:02 aan voor Aziatische en andere populaties met een hoge prevalentie van HLA-B∗15:02, vóór de toediening van carbamazepine.

HLA-B∗15:02 staat bekend als een biomarker voor door carbamazepine (CBZ) geïnduceerd Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse (SJS/TEN) in sommige Aziatische populaties. Daarom beveelt de Amerikaanse Food and Drug Administration (USFDA) screening op HLA-B∗15:02 aan voor Aziatische en andere populaties met een hoge prevalentie van HLA-B∗15:02, vóór de toediening van carbamazepine.


Zijn er sekseverschillen in oncogene mutatieprocessen?

Answer: Ja. Sekseverschillen zijn waargenomen in meerdere facetten van kanker-epidemiologie, behandeling en biologie, en in de meeste kankers buiten de geslachtsorganen. Er zijn seksevoorkeuren in coderende en niet-coderende kankeraandrijvers, mutatieprevalentie en opvallend, in mutatiesignaturen gerelateerd aan onderliggende mutatieprocessen.

Sekseverschillen in oncogene mutatieprocessen.


Welke geneesmiddelen zijn opgenomen in het MAID-chemotherapieschema voor sarcoom?

Answer: Het MAID-chemotherapieschema voor sarcomen omvat mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine.

Na voltooiing van 3 cycli van het MAID-schema (mesna, adriamycine, ifosfamide, dacarbazine) toonde een computertomografie ziekteprogressie aan.

PATIËNTEN EN METHODEN: Gevorderde STS-patiënten van 18-65 jaar kregen vier kuren van de standaardbehandeling met mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine (MAID).

Een gerandomiseerde studie rapporteerde een significante verbetering van de algehele overleving voor patiënten die doxorubicine en dacarbazine kregen vergeleken met degenen die een combinatie van doxorubicine, dacarbazine en ifosfamide (MAID) ontvingen.

Mesna, doxorubicine, ifosfamide, dacarbazine (MAID) was het meest gebruikte chemotherapieschema als neoadjuvante of adjuvante behandeling, terwijl ifosfamide (93,7%) het meest gebruikte chemotherapiemiddel was in welke setting dan ook.

Effectiviteit van mesna, doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) bij patiënten met gevorderd pulmonair pleomorf carcinoom.

MATERIALEN EN METHODEN: De medische dossiers van 17 patiënten die mesna, doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) kregen voor gevorderd PC tussen januari 2010 en februari 2017 werden retrospectief geanalyseerd op klinisch-pathologische kenmerken en uitkomsten.

Een schema van preoperatieve chemotherapie bestaande uit mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine (MAID), afgewisseld met radiotherapie (RT), gevolgd door resectie en postoperatieve chemotherapie met of zonder RT, heeft hoge percentages lokale en distantiecontrole aangetoond.

Neoadjuvante en adjuvante chemotherapie met een aangepast mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) schema voor volwassen hooggradige niet-kleine ronde cel zachte weefsel sarcomen.

Ons doel was de effectiviteit, haalbaarheid en bijwerkingen van neoadjuvante en adjuvante chemotherapie met een aangepast mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) schema voor NSRCSTSs te onderzoeken.

Het doel van deze klinische studie was de effectiviteit en toxiciteit van het MAID-schema (mesna/ifosfamide + Adriamycine + dacarbazine) bij de behandeling van gevorderd zacht weefsel sarcoom te evalueren.

METHODEN: Deze fase II-studie evalueerde doxorubicine, dacarbazine, ifosfamide en mesna (MAID) bij volwassenen met niet-operabele of gemetastaseerde Ewing-sarcoom, rhabdomyosarcoom of osteosarcoom.

Het MAID-schema werd intraveneus toegediend elke 4 weken in het ziekenhuis als volgt: (1) mesna 1500 mg/m2/dag x 4 dagen; (2) doxorubicine 15 mg/m2/dag x 3 dagen; (3) ifosfamide 1500 mg/m2/dag x 3 dagen; (4) dacarbazine 250 mg/m2/dag x 3 dagen.

Mesna, doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) chemotherapie voor gynaecologische sarcomen.

DOEL: Deze tweepolige, dubbelblinde, gerandomiseerde studie werd uitgevoerd om de effecten van lenograstim, een geglycosyleerde recombinante humane granulocyten-kolonie stimulerende factor (rHu-G-CSF), op de hematologische tolerantie van patiënten met sarcoom behandeld met mesna, doxorubicine, ifosfamide en doxorubicine (MAID) chemotherapie te bepalen.

De middelen op dit moment. Het doel van deze klinische studie was de effectiviteit en toxiciteit van het MAID-schema (mesna/ifosfamide + Adriamycine + dacarbazine) bij de behandeling van gevorderd zo

In deze fase II-studie kregen 105 geschikte patiënten zonder eerdere chemotherapie en met gevorderd sarcoom doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (DTIC) met mesna uroprotectie (MAID). Beginnend

In deze fase II-studie kregen 105 geschikte patiënten zonder eerdere chemotherapie en met gevorderd sarcoom doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (DTIC) met mesna uroprotectie (MAID). Sta

Mesna, doxorubicine, ifosfamide, dacarbazine (MAID) schema voor volwassenen met gevorderd sarcoom.

Vier patiënten met gemetastaseerd ovarium gemengd Müller-sarcoom (2 homologe, 2 heterologe) werden behandeld met mesna, doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) chemotherapie.

tumoren. Een schema van preoperatieve chemotherapie bestaande uit mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine (MAID) afgewisseld met radiotherapie gevolgd door resectie en postoperatieve chemotherapie met of zonder radiotherapie was ontworpen om de behandeling te verbeteren

Deze studie werd uitgevoerd om de maximaal verdragen dosis van een geïntensiveerd MAID (mesna, adriamycine, ifosfamide, dacarbazine) schema met ondersteuning van lenograstim bij patiënten met gevorderde zachte weefsel sarcomen te bepalen.

Aangezien de dosisintensiteit van doxorubicine correleert met de klinische respons van patiënten met zachte weefsel sarcomen en aangezien de dosisintensiteit van doxorubicine mogelijk wordt beperkt in combinatiechemotherapie, evalueerden we het gebruik van recombinante granulocyten-macrofagen kolonie stimulerende factor (rGM-CSF) om myelosuppressie te verminderen en dosisverhoging van doxorubicine toe te staan in een fase I-studie met het MAID-combinatieschema [Mesna 2,5 g/m2/dag x 4 dagen, Adriamycine (doxorubicine) 15 mg/m2/dag x 4 dagen, ifosfamide 2,0 g/m2/dag x 3 dagen, dacarbazine 250 mg/m2/dag x 4 dagen; te herhalen elke 21 dagen].

Zij werd behandeld met mesna, ifosfamide, adriamycine en dacarbazine (MAID) chemotherapie en na één cyclus chemotherapie was er geen tumor meer aantoonbaar.

Bij de diagnose van pulmonale metastase kreeg de patiënt een gecombineerde chemotherapieschema van MAID (mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine) gedurende 6 cycli.

Patiënten kregen drie cycli neoadjuvante chemotherapie (CT; aangepast mesna, doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine [MAID]), afgewisselde preoperatieve radiotherapie (RT; 44 Gy toegediend in gesplitste kuren), en drie cycli postoperatieve CT (aangepast MAID).

Wij rapporteren, voor zover wij weten, het eerste geval van myxofibrosarcoom dat succesvol werd behandeld met mesna, pirarubicine, ifosfamide en dacarbazine (aangepast MAID) schema.

De auteurs rapporteren een geval van een 57-jarige man met gevorderd SRCC die een duurzame complete respons had na MAID (mesna, adriamycine, ifosfamide en dacarbazine) chemotherapie, en vrij van ziekte blijft vier jaar na het voltooien van de behandeling.


Wat is de belangrijkste ligand voor de glucocorticoïdreceptor?

Answer: Glucocorticoïden (GC) zoals cortisol reguleren meerdere fysiologische functies, met name die betrokken bij ontwikkeling, metabolisme, ontstekingsprocessen en stress, en oefenen hun effecten uit door binding aan de glucocorticoïdreceptor (GR, gecodeerd door het NR3C1-gen bij mensen).

Glucocorticoïden (GC) zoals cortisol reguleren meerdere fysiologische functies, met name die betrokken bij ontwikkeling, metabolisme, ontstekingsprocessen en stress, en oefenen hun effecten uit door binding aan de glucocorticoïdreceptor (GR, gecodeerd door het NR3C1-gen bij mensen).

Glucocorticoïden (GC's) werken via de glucocorticoïdreceptor (GR, ook bekend als NR3C1) om immuniteit, energiemetabolisme en weefselherstel te reguleren.

Glucocorticoïden oefenen hun werking uit door binding aan de glucocorticoïdreceptor (GR)

Gegeneraliseerde glucocorticoïderesistentie wordt gekenmerkt door een verminderde cortisolsignalering, als gevolg van mutaties in het NR3C1-gen dat de menselijke glucocorticoïdreceptor (hGR) codeert.


Wie ontving de Nobelprijs voor de ontwikkeling van CRISPR?

Answer: De Nobelprijs voor Scheikunde 2020 werd toegekend aan CRISPR-Cas pioniers Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna. Charpentier en Doudna waren pioniers in de sitespecifieke CRISPR-genbewerkingstechnologie die het kankeronderzoek en de behandeling heeft getransformeerd.

De Nobelprijs voor Scheikunde 2020 werd toegekend aan Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna voor hun ontdekking van de CRISPR/Cas9 genetische schaar die de genbewerking heeft gerevolutioneerd.

De Nobelprijs voor Scheikunde 2020 werd toegekend aan CRISPR-Cas pioniers Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna, die het CRISPR-Cas systeem ontwikkelden om genomisch DNA nauwkeurig te bewerken.

In oktober 2020 won Dr. Emmanuelle Charpentier en Dr. Jennifer Doudna de Nobelprijs voor Scheikunde voor hun baanbrekende werk in precieze genbewerking met behulp van de CRISPR-technologie.

De Nobelprijs voor Scheikunde werd toegekend aan CRISPR-Cas pioniers Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna, die het CRISPR-Cas systeem ontwikkelden om genomisch DNA nauwkeurig te bewerken. Deze tec

Emmanuelle Charpentier, PhD, en Jennifer Doudna, PhD, die pioniers waren in de sitespecifieke CRISPR-genbewerkingstechnologie die het kankeronderzoek en de behandeling heeft getransformeerd, werden bekroond met de Nobelprijs voor Scheikunde 2020. Man

Jennifer Doudna won de Nobelprijs voor Scheikunde voor haar baanbrekende werk in precieze genbewerking met behulp van de CRISPR-technologie.

Katherine Uyhazi en de gerenommeerde pionier in gentherapie Jean Bennett delen hun perspectief op de Nobelprijs voor Scheikunde 2020 toegekend aan Emmanuelle Charpentier en Jennifer Doudna voor hun ontdekking van de CRISPR/Cas9 genetische schaar die de genbewerking heeft gerevolutioneerd.|


Hoe worden superversterkers gedefinieerd?

Answer: Superversterkers worden gedefinieerd als genomische gebieden die worden overspannen door sterk geconserveerde niet-coderende elementen (HCNE's), waarvan de meeste dienen als regulerende inputs van één doeleiwitgen in het gebied.

Superversterkers bestaan uit clusters van versterkers die typisch worden gedefinieerd door ChIP-seq-analyse voor actieve histonmerken.

genoemd superversterkers, die een groot deel van het transcriptieapparaat van de cel aantrekken en worden gekenmerkt door uitgebreide acetylatie van histon H3 lysine 27 (H3K27ac).

Superversterkers (SE's) zijn grote clusters van transcriptieversterkers die de expressie van genen aansturen die de identiteit van cellen bepalen.

Superversterkers zijn grote clusters van transcriptieversterkers die worden beschouwd als essentieel voor het aansturen van de expressie van genen die de identiteit van cellen bepalen tijdens ontwikkeling en tumorvorming.

Superversterkers zijn belangrijk voor het controleren en definiëren van de expressie van celspecifieke genen.

Bovendien identificeerden we een groep van 45 subtype-specifieke superversterkers die geassocieerd zijn met een slechtere prognose en sterk afhankelijk zijn van deltaNp63.

Hier rapporteren we dat enhancer-RNA's (eRNA's), geïdentificeerd door globale nucleaire run-on sequencing, uitgebreid worden getranscribeerd binnen superversterkers en dynamisch worden gereguleerd als reactie op cellulaire signalering.

Gedefinieerd als genomische gebieden die clusters van meerdere versterkers bevatten, spelen superversterkers een cruciale rol in cel- en weefselspecificatie, identiteit en onderhoud.

Gedefinieerd door hun omvang, dichtheid van transcriptiefactoren en binding van transcriptieapparatuur, zijn superversterkers geassocieerd met genen die cel differentiatie aansturen.

Superversterkers definiëren een proliferatieve PGC-1α-expressieve melanomasubgroep die gevoelig is voor BET-remming.

Superversterkers die door cellijnen worden gedefinieerd, kunnen worden onderverdeeld op basis van hun somatische wijzigingsstatus in somatische winst, verlies en niet-veranderde categorieën, elk met onderscheidende epigenetische, transcriptie- en pathway-verrijkingen.

Superversterkers (SE) zijn een populair concept geworden en worden veel gebruikt als kenmerk om sleutelgenen voor identiteit te definiëren.

Superversterkers: Vermogensbeheer in immuuncelgenomen.

Superversterkers (SE's) zijn clusters van transcriptieversterkers die de expressie van genen voor celidentiteit en ziekte controleren.

Superversterkers (SE's) zijn grote clusters van transcriptieversterkers die door meerdere lijnspecifieke transcriptiefactoren worden bezet en de expressie van genen aansturen die de identiteit van cellen bepalen.

Superversterkers zijn grote clusters van versterkers die genexpressie activeren.

Ze worden ook bij voorkeur gebonden door de chromatine-lusvormende factoren CTCF en cohesine, in tegenstelling tot superversterkers, en vormen clusters van CTCF- en cohesine-bindingsgebieden en definiëren homotypische clusters van transcriptieregulator-bindingsgebieden (HCT's).

Superversterkers en stretch-versterkers vertegenwoordigen klassen van transcriptieversterkers die zijn aangetoond de expressie van genen voor celidentiteit te controleren en ziekte- en eigenschapsgerelateerde varianten dragen.

We vonden dat stretch-versterkers overvloediger zijn, verder verwijderd van transcriptiestartplaatsen, twee keer zoveel van het genoom beslaan en significant minder geconserveerd zijn dan superversterkers.

Daarentegen zijn superversterkers significant meer verrijkt voor actieve chromatinemerken en cohesinecomplex, en transcriptieactiever dan stretch-versterkers.

Belangrijk is dat een groot merendeel van superversterkers (85%) overlapt met slechts een kleine subset van stretch-versterkers (13%), die verrijkt zijn voor celspecifieke biologische functies en genen voor celidentiteit controleren.

Deze resultaten suggereren dat superversterkers transcriptieactiever en celspecifieker zijn dan stretch-versterkers, en belangrijker nog, de meeste stretch-versterkers die verschillen van superversterkers geen associatie tonen met genen voor celidentiteit, minder actief zijn en waarschijnlijk poised versterkers zijn.

Superversterkers in de controle van celidentiteit en ziekte.

Superversterkers zijn grote clusters van transcriptieversterkers die de expressie van genen aansturen die de identiteit van cellen bepalen.

Hier bespreken we de identificatie en samenstelling van superversterkers, beschrijven we verbanden tussen superversterkers, genregulatie en ziekte, en bespreken we de functionele betekenis van versterkerclustering.

De term 'superversterker' is gebruikt om groepen vermeende versterkers in nauwe genomische nabijheid te beschrijven met ongewoon hoge niveaus van Mediator-binding, gemeten door chromatin immunoprecipitatie en sequencing (ChIP-seq).

In dit opzicht is de definitie van superversterker nuttig bij het identificeren van regulerende elementen die waarschijnlijk genen controleren die belangrijk zijn voor celspecificatie.

Onze mening is dat er nog geen sterk bewijs is dat superversterkers een nieuw paradigma in genregulatie vormen en dat het gebruik van de term in deze context momenteel niet gerechtvaardigd is.

We geven ook onze visie op het voorstel dat superversterkers een regulerende entiteit zijn die conceptueel verschilt van wat bekend was vóór de introductie van de term.

ACHTERGROND: Superversterkers of stretch-versterkers zijn clusters van actieve versterkers die vaak cella-type-specifieke genregulatie coördineren tijdens ontwikkeling en differentiatie.

Superversterkers zijn clusters van transcriptieversterkers die cella-type-specifieke genexpressie aansturen en cruciaal zijn voor celidentiteit.

Superversterkers (SE's) zijn gebieden in het genoom die bestaan uit clusters van regulerende elementen die gebonden zijn met zeer hoge hoeveelheden transcriptiefactoren, en deze architectuur lijkt het kenmerk te zijn van genen en niet-coderende RNA's die gekoppeld zijn aan celidentiteit.


Wordt metoprolol gemetaboliseerd door CYP2D6?

Answer: Ja, metoprolol wordt gemetaboliseerd door CYP2D6.

Van deze bètablokkers wordt atenolol voornamelijk via de nieren uitgescheiden, bisoprolol wordt voor een deel als onveranderd geneesmiddel via de nieren uitgescheiden (50%), de andere 50% wordt in de lever gemetaboliseerd, terwijl metoprolol en carvedilol door CYP2D6 worden gemetaboliseerd.


Versies van ExpansionHunter

Answer: ExpansionHunter en ExpansionHunter Denovo

ExpansionHunter Denovo: een computationele methode voor het lokaliseren van bekende en nieuwe repeat-expansies in short-read sequencing data.

Repeat-expansies zijn verantwoordelijk voor meer dan 40 monogene aandoeningen, en ongetwijfeld blijven er meer pathogene repeat-expansies ontdekt worden. Bestaande methoden voor het detecteren van repeat-expansies in short-read sequencing data vereisen vooraf gedefinieerde repeat-catalogi. Recente ontdekkingen benadrukken de noodzaak voor methoden die geen vooraf gespecificeerde kandidaat-repeats vereisen. Om aan deze behoefte te voldoen, introduceren we ExpansionHunter Denovo, een efficiënte catalogusvrije methode voor genoomwijde detectie van repeat-expansies. Analyse van echte en gesimuleerde data toont aan dat onze methode grote expansies van 41 van de 44 pathogene repeats kan identificeren, inclusief negen recent gerapporteerde non-reference repeat-expansies die niet ontdekt kunnen worden met bestaande methoden.

ExpansionHunter: een sequence-graph-gebaseerde tool om variatie in short tandem repeat-regio’s te analyseren.

We beschrijven een nieuwe computationele methode voor het genotyperen van repeats met behulp van sequence graphs. Deze methode vervult de lang bestaande behoefte om medisch belangrijke loci die repeats bevatten, naast andere varianten of imperfecte DNA-repeats zoals polyalanine-repeats, nauwkeurig te genotyperen. Hier introduceren we een nieuwe versie van onze repeat-genotyperingssoftware, ExpansionHunter, die deze methode gebruikt om gerichte genotypering uit te voeren van een brede klasse van dergelijke loci. BESCHIKBAARHEID EN IMPLEMENTATIE: ExpansionHunter is geïmplementeerd in C++ en is beschikbaar onder de Apache License Versie 2.0. De broncode, documentatie en Linux/macOS-binaries zijn beschikbaar op https://github.com/Illumina/ExpansionHunter/. AANVULLENDE INFORMATIE: Aanvullende data zijn beschikbaar op Bioinformatics online.


Wat zijn de toepassingen van Nirsevimab?

Answer: Een enkele injectie van nirsevimab resulteerde in minder medisch begeleide RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties en ziekenhuisopnames dan placebo gedurende het RSV-seizoen bij gezonde premature zuigelingen.

Enkele dosis Nirsevimab voor de preventie van RSV bij premature zuigelingen.

METHODE: In deze studie, uitgevoerd in zowel het noordelijk als zuidelijk halfrond, evalueerden we nirsevimab voor de preventie van RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties bij gezonde zuigelingen die prematuur waren geboren (29 weken 0 dagen tot 34 weken 6 dagen zwangerschap).

CONCLUSIES: Een enkele injectie van nirsevimab resulteerde in minder medisch begeleide RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties en ziekenhuisopnames dan placebo gedurende het RSV-seizoen bij gezonde premature zuigelingen.

SIONS: Een enkele injectie van nirsevimab resulteerde in minder medisch begeleide RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties en ziekenhuisopnames dan placebo gedurende het RSV-seizoen bij gezonde premature zuigelingen. (Fund

stly, RSV-infectie en verspreiding werden volledig geremd door neutraliserende antilichamen palivizumab en het nieuwe nirsevimab. I

nfants. Nirsevimab is een monoklonaal antilichaam met een verlengde halfwaardetijd dat wordt ontwikkeld om zuigelingen gedurende een heel RSV-seizoen te beschermen met een enkele intramuscu

Nirsevimab is een monoklonaal antilichaam met een verlengde halfwaardetijd dat wordt ontwikkeld om zuigelingen gedurende een heel RSV-seizoen te beschermen met een enkele intramusculaire dosis.M

c locaties en RSV-subtypen. Bijwerkingen waren vergelijkbaar in de twee onderzoeksgroepen, zonder noemenswaardige overgevoeligheidsreacties.CONCLUSIES: Een enkele injectie van nirsevimab resulteerde in minder medisch begeleide RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties en ziekenhuisopnames dan placebo gedurende


Wat is het proteoglycaan Tsukushi?

Answer: Tsukushi (TSK), een lid van de familie van kleine leucine-rijke herhalingsproteoglycanen (SLRP), speelt multifunctionele rollen door interactie met signaalmoleculen tijdens de ontwikkeling.

In longkankercellen wordt TSK hoger tot expressie gebracht dan de andere leden van de SLRP-familie en reguleert het de EMT en proliferatie. Daarom kan TSK een belangrijke coördinator zijn van meerdere pathways en een belangrijk structureel element in de micro-omgeving van longkanker.

kleine leucine-rijke herhalingsproteoglycaan, tsukushi, is aangetoond bij te dragen aan collageenaccumulatie

Analyse van winst- en verliesfunctie toonde aan dat het kleine leucine-rijke proteoglycaan, tsukushi, bijdraagt aan de door vitamine K2 gemedieerde versterking van collageenaccumulatie.


Werkt Curare door het stimuleren van de acetylcholinereceptor?

Answer: Nee. Curare werkt niet door het stimuleren van de acetylcholinereceptor.

Gebruikelijke klinische concentraties curare veroorzaken competitieve remming van spier-nicotinische acetylcholinereceptoren, terwijl hogere concentraties mogelijk een blokkade van het geopende kanaal induceren.

Nicotinische acetylcholinereceptor (nAChR)-blokkerende middelen [bijv. curare of alpha-bungarotoxine (alpha-BTX)]

De korte neurotoxines waartoe erabutoxines behoren, werken door het blokkeren van de nicotinische acetylcholinereceptor.

Zowel EFS- als carbachol-geïnduceerde contracties van de UES werden geblokkeerd door curare bij een lagere concentratie dan door atropine of hexamethonium, wat suggereert dat de acetylcholinereceptor nicotinisch is.

We brachten alleen ACh aan; de nicotinische acetylcholinereceptor (nAChR)-antagonist curare, alleen of in aanwezigheid van ACh; en de muscarinische acetylcholinereceptor (mAChR)-antagonist atropine, alleen of in aanwezigheid van ACh.

De door EFS geïnduceerde contractie van de UES werd volledig geblokkeerd door tetrodotoxine en curare, en opgeheven in Ca2+-vrije Ringer-oplossing.

Curare-binding en de door curare geïnduceerde subconductantie-toestand van het acetylcholinereceptor-kanaal.

We hebben deze specifieke mutatie verder onderzocht door de interactie van de competitieve antagonist d-tubocurarine (curare) met de receptor te bestuderen.

d-Tubocurarine (curare) is een goed gekarakteriseerde competitieve antagonist van nicotinische acetylcholinereceptoren (AChR's), en het wordt gewoonlijk aangenomen dat curare en agonisten een gemeenschappelijke bindingsplaats delen.

De werking van curare op nicotinische acetylcholinereceptoren kent verschillende aspecten, waarvan de bekendste competitieve antagonisme is.

De werkingswijze van curare, een bekende competitieve antagonist van acetylcholine bij de nicotinereceptor, werd onderzocht met de techniek van enkelkanaalopnames.

Echter, het is aangetoond dat curare ook de kanalen kan blokkeren die door ACh worden geopend bij de kikker-neuromusculaire overgang evenals op rat- en Aplysia-neuronen; bovendien kan curare ratmyotubes depolariseren en gedraagt het zich dus als een agonist voor de cholinerge receptor van deze preparatie (zie ref. 6). U

Een plaats, competitief geblokkeerd door bungarotoxine en door curare, is vermoedelijk de acetylcholinereceptor.

In neuromusculaire junctie (NMJ)-preparaten moeten spierbewegingen worden geremd als beeldvorming tijdens stimulatie gewenst is (bijv. door toepassing van curare, een krachtige acetylcholinereceptorremmer).

Curare wordt al lang beschouwd als een typische competitieve antagonist van acetylcholine (ACh) bij de vertebraten-neuromusculaire junctie.

Curare-remming van wildtype-receptoren is consistent met curare-binding aan een enkele hoogaffiene bindingsplaats [remmerconstante (Ki) = 20 nM].

Fenylalaninesubstitutie voor alpha Y198 [alpha Y198F (notatie hier gebruikt: subunit/aminozuur in wildtype/residu nummer/substitutie)] veroorzaakt een 10-voudige toename in curare-affiniteit (Ki = 3,1 nM), en meting van het herstel van curare-remming geeft aan dat deze toename in affiniteit te wijten is aan een vermindering van de snelheid van curare-dissociatie van de receptor.

Verder zijn plotselinge toename van onderzoeksactiviteit toe te schrijven aan historische gebeurtenissen, zoals het eerste gebruik van curare als spierverslapper tijdens chirurgie.DIS

Recentelijk is echter aangetoond dat curare ook de kanalen kan blokkeren die door ACh worden geopend bij de kikker-neuromusculaire junctie evenals op rat- en Aplysia-neuronen; bovendien kan curare ratmyotubes depolariseren en gedraagt het zich dus als een agonist voor de cholinerge receptor van deze preparatie (zie ref.

In Aplysia-zenuwweefsel lijkt curare geen specifieke antagonist te zijn voor de nicotinische ACh-receptor, maar eerder een specifiek blokkerend middel voor een klasse van receptor-geactiveerde Na+ en Cl- reacties.


Zijn somatische mutaties gepositioneerd richting de nucleaire periferie?

Answer: Lamina-geassocieerde regio's, die typisch gelokaliseerd zijn aan de nucleaire periferie, vertoonden hogere frequenties van somatische mutaties dan de interlamina-regio's in de nucleaire kern. Rook- en UV-gerelateerde signaturen, evenals substituties bij bepaalde motieven, waren meer verrijkt in de nucleaire periferie.

Lamina-geassocieerde regio's, die typisch gelokaliseerd zijn aan de nucleaire periferie, vertoonden hogere frequenties van somatische mutaties dan de interlamina-regio's in de nucleaire kern.

Bovendien verschilden mutatiesignaturen tussen de nucleaire kern en periferie, wat duidt op verschillen in de patronen van DNA-schade of DNA-herstelprocessen. Bijvoorbeeld, rook- en UV-gerelateerde signaturen, evenals substituties bij bepaalde motieven, waren meer verrijkt in de nucleaire periferie.

We vonden dat lamina-geassocieerde regio's, die typisch gelokaliseerd zijn aan de nucleaire periferie, hogere frequenties van somatische mutaties vertoonden dan de interlamina-regio's in de nucleaire kern.

Vonden dat lamina-geassocieerde regio's, die typisch gelokaliseerd zijn aan de nucleaire periferie, hogere frequenties van somatische mutaties vertoonden dan de interlamina-regio's in de nucleaire kern. Thi


Welke biologische geneesmiddelen zijn door het EMA goedgekeurd voor pediatrische psoriasis?

Answer: Momenteel zijn er drie door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) goedgekeurde biologische behandelingsopties voor pediatrische psoriasis: etanercept, ustekinumab en adalimumab.

Momenteel zijn er drie door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) goedgekeurde biologische behandelingsopties voor pediatrische psoriasis: etanercept, ustekinumab en adalimumab.


Wat is de rol van Adamts18 in hormoonreceptor signalering?

Answer: Adamts18 koppelt luminale hormoonreceptor signalering aan de herstructurering van het basaalmembraan en de activatie van stamcellen.

De uitgescheiden protease Adamts18 verbindt hormoonwerking met de activatie van de mammaire stamcel niche.

Oestrogenen en progesteron reguleren de borstontwikkeling en carcinogenese via hun overeenkomstige receptoren die tot expressie komen in een subset van luminale cellen in het mammaire epitheel. Hoe zij de extracellulaire matrix, belangrijk voor de borstfysiologie en tumorvorming, reguleren, blijft onduidelijk. Hier rapporteren wij dat beide hormonen de uitgescheiden protease Adamts18 induceren in myo-epitheelcellen door de expressie van Wnt4 te reguleren, met als gevolg paracriene activatie van de canonieke Wnt-signaleringsroute. Adamts18 is vereist voor stamcelactivatie, heeft meerdere bindingspartners in het basaalmembraan en interageert genetisch met het basaalmembraanspecifieke proteoglycaan Col18a1, wat wijst op het basaalmembraan als onderdeel van de stamcel niche. In vitro knipt ADAMTS18 fibronectine; in vivo veroorzaakt deletie van Adamts18 een verhoogde collageenafzetting tijdens de puberteit, wat resulteert in een verminderde Hippo-signaleringsactiviteit en een verminderde expressie van Fgfr2, die beiden de stamcelfunctie reguleren. Zo koppelt Adamts18 luminale hormoonreceptor signalering aan de herstructurering van het basaalmembraan en stamcelactivatie.


Is belimumab effectief voor lupus nefritis?

Answer: Ja, belimumab lijkt effectief te zijn voor lupus nefritis.

Langdurige effecten van gecombineerde B-cel immunomodulatie met rituximab en belimumab bij ernstige, refractaire systemische lupus erythematosus: 2-jaarsresultaten.

CONCLUSIES: Gecombineerde B-cel gerichte therapie met RTX en BLM voorkwam volledige B-cel repopulatie inclusief DN B-cellen, met gelijktijdige specifieke vermindering van SLE-relevante autoantilichamen.

Klinische werkzaamheid van routinematig toegediende belimumab op proteïnurie en neuropsychiatrische lupus.

Conclusies: In onze serie leidde BEL tot een afname van proteïnurie bij patiënten met proteïnurie van meer dan 1.000 mg/g creatinine ondanks standaardzorgbehandeling, en tot een duidelijke klinische verbetering bij één patiënt met NPSLE. Er werden geen bijwerkingen waargenomen. Routinematig toegediende BEL toont klinische werkzaamheid bij niet-goedgekeurde manifestaties, maar zorgvuldige patiëntselectie is noodzakelijk.

Fase II gerandomiseerde studie van rituximab plus cyclofosfamide gevolgd door belimumab voor de behandeling van lupus nefritis.

DOEL: De veiligheid, werkingsmechanisme en voorlopige werkzaamheid van rituximab gevolgd door belimumab te beoordelen bij de behandeling van refractaire lupus nefritis (LN).

CONCLUSIE: De toevoeging van belimumab aan een behandelingsregime met rituximab en CYC was veilig bij patiënten met refractaire LN.

RECENTE VINDINGEN: Onlangs testte de Belimumab in Subjects with Systemic Lupus Erythematosus - Lupus Nephritis studie belimumab, een remmer van B-cel activerende factor, als aanvullende therapie op steroïden en ofwel mycofenolaatmofetil (MMF) of cyclofosfamide, toegediend via IV maandelijks over een periode van 104 weken met een effectgrootte van 11% voor een primaire renale respons.

Casusrapport: succesvolle behandeling van membranous lupus nefritis met belimumab bij een Afrikaanse vrouwelijke immigrant.

Recent op de markt gebracht, is belimumab (Benlysta) een monoklonaal antilichaam met potentieel klinisch effectieve toepassingen voor de behandeling van lupus nefritis.

Succesvolle behandeling van een mycofenolaatmofetil-refractaire proliferatieve lupus nefritis met belimumab bij een 19-jarige vrouw.

Na behandeling met belimumab verbeterde de proteïnurie snel tot bijna normale niveaus en bleef de klinische remissie aanhouden. Belimumab zou veelbelovend kunnen zijn voor deze indicatie.


Welke zijn de lactaatisomeren?

Answer: Lactaat bevat een chirale koolstof en heeft dus twee optische isomeren - d-lactaat en l-lactaat.

D(-) en L(+) lactaatisomeren geproduceerd door Lactobacillus spp

Lactaat bevat een chirale koolstof en heeft dus twee optische isomeren - d-lactaat en l-lactaat.

Mucosale cellen van het gastro-intestinale en vrouwelijke voortplantingskanaal worden voortdurend blootgesteld aan l- en d-lactaat van bacteriële oorsprong.


Wat is de functie van het Eyeless-geassocieerde gen in Drosophila?

Answer: Eyeless (ey), ook bekend als Pax6, is een van de belangrijkste transcriptiefactoren voor het initiëren van de volledige oogontwikkeling in Drosophila.

Bovendien hebben we vastgesteld dat de temporele transcriptiefactor (TTF) Eyeless/Pax6 de ontwikkeling reguleert van twee herhaaldelijk verbonden CX-subtypen:

Eyeless (ey) is een van de belangrijkste transcriptiefactoren voor het initiëren van de volledige oogontwikkeling in Drosophila.

Pax6-transcriptiefactoren zijn essentiële upstream-regulatoren in de zich ontwikkelende anterior hersenen en het perifere visuele systeem van de meeste bilaterale dieren. Terwijl één homolog verantwoordelijk is voor deze functies bij gewervelden, zijn er twee Pax6-genen in Drosophila: eyeless (ey) en twin of eyeless (toy).

De oogontwikkeling in de fruitvlieg Drosophila melanogaster wordt aangedreven door het sterk geconserveerde selector-gen-netwerk dat bekend staat als het "retinale determinatie-gen-netwerk", bestaande uit ongeveer 20 factoren, waarvan de kern bestaat uit twin of eyeless (toy), eyeless (ey), sine oculis (so), dachshund (dac) en eyes absent (eya). Deze genen coderen transcriptieregulatoren die elk noodzakelijk zijn voor normale oogontwikkeling.

Mutatieanalyse van het eyeless-gen en fenotypische rescue tonen aan dat een intact Eyeless-eiwit noodzakelijk is voor normale oog- en hersenontwikkeling in Drosophila.

Verlies van Pax6-functie leidt tot een eyeless-fenotype bij zowel zoogdieren als insecten, en ectopische expressie van zowel het Drosophila- als het muizengen leidt tot de inductie van ectopische ogen in Drosophila, wat ons suggereerde dat Pax6 mogelijk een universeel meesterregelgen is voor oogmorfogenese.

Deze gegevens, samen met de fenotypen waargenomen in de vier nieuw gekarakteriseerde eyeless-allelen, tonen de noodzaak aan van een intact Eyeless-eiwit voor normale oog- en hersenontwikkeling in Drosophila.

De Pax6-genen eyeless (ey) en twin of eyeless (toy) zijn upstream-regulatoren in het retinale determinatie-gen-netwerk (RDGN), dat de vorming van het volwassen oogprimordium in Drosophila aanstuurt.

In Drosophila functioneren twee Pax6-genen in een pad waarbij twin of eyeless (toy) direct eyeless (ey) reguleert, wat noodzakelijk is voor het initiëren van de oogontwikkelingsroute.

Hier presenteren we bewijs dat eyeless (ey), dat de Drosophila-homoloog van Pax6 codeert, direct de expressie van rhodopsine 1 (rh1) reguleert in de fotoreceptorcellen. We detecteren ey-expressie

Het samengestelde oog van Drosophila wordt gespecificeerd door de gelijktijdige en onderling afhankelijke activiteit van transcriptieregulerende genen uit vier families: PAX6 (eyeless, twin of eyeless, eyegone), EYA (eyes absent), SIX (sine oculis, Optix) en DACH (dachshund). Zoogdieren hebben

Hier beschrijven we de rol van de transcriptiefactor-coderende genen tailless (tll), atonal (ato), sine oculis (so), eyeless (ey) en eyes absent (eya), en EGFR-signaaltransductie bij het opzetten van het embryonale visuele systeem van Drosophila. Het embryon

De genen eyeless, dachshund en eyes absent coderen geconserveerde, nucleaire eiwitten die essentieel zijn voor oogontwikkeling in Drosophila.

De Drosophila-homoloog van Pax6, eyeless, is ook noodzakelijk voor correcte ontwikkeling van het ongewervelde oog, en de verkeerde expressie ervan leidt tot de vorming van ectopische ogen in Drosophila.

Differentiële expressie en functie van de Drosophila Pax6-genen eyeless en twin of eyeless in de ontwikkeling van het embryonale centrale zenuwstelsel.

Het homeodomein van eyeless is niet noodzakelijk voor oogontwikkeling in Drosophila.

eyeless (ey) is een belangrijke regulator van de oogontwikkelingsroute in Drosophila.

Eerder werk heeft het bestaan aangetoond van een functioneel netwerk en genetische regulatoire hiërarchie in Drosophila waarin eyeless (ey, de Pax6-ortholoog), eyes absent (eya) en dac samenwerken om de oogontwikkeling te reguleren, en waarbij ey de expressie van eya en dac reguleert.

Drosophila Pax6/eyeless is essentieel voor normale structuur en functie van de volwassen hersenen.

Een combinatie van bio-informatica, vergelijkende expressieprofilering en microarray-gebaseerde epistasis-experimenten heeft recent nieuwe doelwitten van Eyeless geïdentificeerd, een sleuteltranscriptiefactor in de retinale determinatie van Drosophila.

In 1995 werd het eyeless (ey)-gen de "meesterregelaar" van oogontwikkeling in Drosophila genoemd.

eyeless, dat een Pax6-transcriptiefactor codeert, wordt vroeg in voorlopercellen tot expressie gebracht en reguleert aspecten van deze celmigratie.

Het Drosophila-gen eyeless (ey) codeert een transcriptiefactor met zowel een paired domain als een homeodomein.

Oogspecificatie in Drosophila wordt verondersteld te worden gecontroleerd door een set van zeven nucleaire factoren, waaronder de Pax6-homoloog Eyeless.

Een rol voor de Pax6-homoloog eyeless in de ontwikkeling en functie van de volwassen Drosophila-hersenen wordt beschreven.

We tonen aan dat meerdere bindingsplaatsen nodig zijn voor de oogspecifieke expressie, en daarom stellen we voor dat een Pax6-achtig molecuul een positieve transactivator is voor de oogspecifieke expressie van ey.

In Drosophila spelen eyeless en twin of eyeless niet-overlappende rollen in het zich ontwikkelende netvlies.

Leden van een subklasse, Pax6, functioneren als selectorgenen en spelen sleutelrollen in de retinale ontwikkeling van alle ziende dieren.

De identificatie van zowel transcriptie-activator- als repressor-activiteit binnen het Pax6-eiwit vergroot ons begrip van hoe deze genfamilie weefselbepaling reguleert.

eyeless induceert veel grotere ectopische ogen, met hogere frequentie en in een breder scala aan weefsels dan twin of eyeless.

Pax-genen coderen DNA-bindende eiwitten die een cruciale rol spelen bij de bepaling van complexe weefsels.

Het Drosophila Pax6-gen eyeless (ey) speelt een sleutelrol in de oogontwikkeling.

De twee Pax6-genhomologen eyeless en twin of eyeless spelen beslissende vroege rollen in de oogontwikkeling van Drosophila.


Zijn enhancers directioneel in hun targeting van genpromoters?

Answer: Promoters starten transcriptie in tegengestelde richtingen en worden slechts gescheiden door een korte enhancerregio, die waarschijnlijk beide promoters gelijktijdig reguleert. De meeste enhancers kunnen promoters aan beide zijden reguleren.

Nieuwe bi-directionele duplex promoters (BDDP) werden geconstrueerd door twee identieke kernpromoters divergente te plaatsen aan zowel de upstream- als downstreamzijde van hun gedupliceerde enhancerelementen.

Deze promoters starten transcriptie in tegengestelde richtingen en worden slechts gescheiden door een korte enhancerregio, die waarschijnlijk beide promoters gelijktijdig reguleert.


Is dupilumab door de FDA goedgekeurd voor atopische dermatitis?

Answer: Ja, dupilumab is door de FDA goedgekeurd voor atopische dermatitis.

Recente vooruitgangen en het begrip van de pathogenese van AD hebben geleid tot nieuwe therapieën die specifieke paden met verhoogde effectiviteit en het potentieel voor minder systemische bijwerkingen targeten. Nieuwe door de FDA goedgekeurde therapieën voor AD zijn crisaborool en dupilumab.

In maart 2017 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dupilumab goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis bij volwassenen die niet onder controle is met topische medicatie, waarmee het het eerste biologische middel werd dat is goedgekeurd voor de behandeling van deze chronische huidaandoening.

Dupilumab is het eerste door de Amerikaanse FDA goedgekeurde biologische middel voor de behandeling van atopische dermatitis.

Dupilumab is de eerste biologische behandeling die is goedgekeurd voor matige tot ernstige atopische dermatitis (AD).


Beschrijf ReactomeGSA

Answer: ReactiveomeGSA is een nieuwe bron voor vergelijkende padanalyse van multi-omics datasets. Gegevens van verschillende soorten worden automatisch in een gemeenschappelijke padruimte gemapt. Openbare gegevens van ExpressionAtlas en Single Cell ExpressionAtlas kunnen direct in de analyse worden geïntegreerd. ReactomeGSA verlaagt de technische drempel aanzienlijk voor multi-omics, soortenoverschrijdende en vergelijkende padanalyses.

ReactomeGSA - Efficiënte multi-omics vergelijkende padanalyse.

Padanalyses zijn sleutelmethoden om 'omics-experimenten te analyseren. Niettemin vereist het integreren van gegevens uit verschillende 'omics-technologieën en verschillende soorten nog steeds aanzienlijke bio-informatica kennis. Hier presenteren we de nieuwe ReactomeGSA-bron voor vergelijkende padanalyses van multi-omics datasets. ReactomeGSA kan worden gebruikt via de bestaande webinterface van Reactome en het nieuwe ReactomeGSA R Bioconductor-pakket met expliciete ondersteuning voor scRNA-seq-gegevens. Gegevens van verschillende soorten worden automatisch in een gemeenschappelijke padruimte gemapt. Openbare gegevens van ExpressionAtlas en Single Cell ExpressionAtlas kunnen direct in de analyse worden geïntegreerd. ReactomeGSA verlaagt de technische drempel aanzienlijk voor multi-omics, soortenoverschrijdende, vergelijkende padanalyses. We gebruikten ReactomeGSA om de rol van B-cellen in anti-tumorimmuniteit te karakteriseren. We vergeleken B-celrijke en B-celarme menselijke kankermonsters uit vijf transcriptomica studies van het Cancer Genome Atlas (TCGA) en twee proteomica studies van het Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC). B-celrijke longadenocarcinoommonsters misten de anders aanwezige activatie via NFkappaB. Dit kan verband houden met de aanwezigheid van een specifieke subset van tumor geassocieerde IgG+ plasmacellen die geen NFkappaB-activatie vertonen in scRNA-seq gegevens van menselijke melanomen. Dit toont aan hoe ReactomeGSA nieuwe biomedische inzichten kan opleveren door grote multi-omics datasets te integreren.

Niettemin vereist het integreren van gegevens uit verschillende 'omics-technologieën en verschillende soorten nog steeds aanzienlijke bio-informatica kennis. Hier presenteren we de nieuwe ReactomeGSA-bron voor vergelijkende padanalyses van multi-omics datasets.|


Wat is de rol van fenylbutyraat–taurursodiol bij amyotrofische laterale sclerose?

Answer: Behandeling van patiënten met amyotrofische laterale sclerose met fenylbutyraat–taurursodiol werd geassocieerd met zowel functionele als overlevingsvoordelen.

Langdurige overleving van deelnemers aan de CENTAUR-studie met natriumfenylbutyraat-taurursodiol bij amyotrofische laterale sclerose.

Het starten van de PB-TURSO-behandeling bij aanvang resulteerde in een mediane overleving die 6,5 maanden langer was vergeleken met placebo. Gecombineerd met de resultaten van CENTAUR suggereren deze bevindingen dat PB-TURSO zowel functionele als overlevingsvoordelen heeft bij ALS.

Studie naar natriumfenylbutyraat-taurursodiol bij amyotrofische laterale sclerose.

METHODE: In deze multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie schreven we deelnemers in met definitieve ALS die binnen de voorgaande 18 maanden symptomen hadden ontwikkeld. Deelnemers werden in een verhouding van 2:1 willekeurig toegewezen aan natriumfenylbutyraat-taurursodiol (3 g natriumfenylbutyraat en 1 g taurursodiol, eenmaal daags toegediend gedurende 3 weken en daarna tweemaal daags) of placebo.

CONCLUSIES: Natriumfenylbutyraat-taurursodiol resulteerde in een tragere functionele achteruitgang dan placebo, gemeten met de ALSFRS-R-score over een periode van 24 weken. Secundaire uitkomsten verschilden niet significant tussen de twee groepen. Langere en grotere studies zijn nodig om de werkzaamheid en veiligheid van natriumfenylbutyraat-taurursodiol bij personen met ALS te evalueren.

Een oraal toegediende, vaste dosis coformulering van natriumfenylbutyraat-taurursodiol (PB-TURSO) vertraagde de functionele achteruitgang significant in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-studie bij ALS (CENTAUR). Haar

CONCLUSIES: Natriumfenylbutyraat-taurursodiol resulteerde in een tragere functionele achteruitgang dan placebo, gemeten met de ALSFRS-R-score over een periode van 24 weken. Seco


Wat is bekend over het groeistop-specifieke 6-eiwit?

Answer: Groeistop-specifiek 6 (Gas6) is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt uitgescheiden door immuuncellen, endotheelcellen, vasculaire gladde spiercellen en adipocyten. Recente studies geven aan dat Gas6 en receptoren van de TAM-familie (Tyro3, Axl en Mer) mogelijk betrokken zijn bij de pathogenese van obesitas, systemische ontsteking en insulineresistentie.

Groeistop-specifiek 6 (GAS6) is een gen dat codeert voor het Gas6-eiwit, dat tot expressie komt in fibroblasten, en de gerelateerde signalering kan geassocieerd zijn met ontsteking van het vetweefsel, glucose-intolerantie en insulineresistentie.

Groeistop-specifiek 6 (Gas6) is een vitamine K-afhankelijk eiwit dat wordt uitgescheiden door immuuncellen, endotheelcellen, vasculaire gladde spiercellen en adipocyten. Recente studies geven aan dat Gas6 en receptoren van de TAM-familie (Tyro3, Axl en Mer) mogelijk betrokken zijn bij de pathogenese van obesitas, systemische ontsteking en insulineresistentie.

Gamma-glutamyl-gecarboxyleerd Gas6 bemiddelt de positieve rol van vitamine K bij het verlagen van hyperglykemie bij type 2 diabetes.


Wat is leptomeningeale ziekte?

Answer: Neoplastische leptomeningeale ziekte (LMD) vertegenwoordigt de infiltratie van de leptomeninges door tumorcellen.

Neoplastische leptomeningeale ziekte (LMD) vertegenwoordigt de infiltratie van de leptomeninges door tumorcellen.


Welk percentage van de patiënten met reumatoïde artritis (RA) reageert niet op anti-TNF-therapie?

Answer: Deze therapieën zijn echter duur en 30% van de patiënten reageert niet.

Anti-tumor necrose factor (TNF)-middelen hebben de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis (RA) revolutionair veranderd. Deze therapieën zijn echter duur en 30% van de patiënten reageert niet.

Daarentegen hadden die patiënten die niet reageerden op 2 of meer anti-TNF-middelen een 72,5% lagere kans om een matige tot goede EULAR-respons te bereiken.

Een 12-maanden EULAR-niet-respons werd waargenomen bij 153/821 (18,6%) en was geassocieerd met een hogere baseline HAQ-score (AOR 1,51, 95% CI 1,03-2,20, p: 0,033), eerdere behandeling met >3 DMARDs (AOR 1,76, 95% CI 1,09-2,85; p: 0,021) en corticosteroïden >5 mg/dag (AOR 2,05, 95% CI 1,06-3,97; p: 0,034).

We vonden dat slechts een minderheid van de patiënten met langdurige RA die behandeld werden met anti-TNF-middelen een goede klinische respons of remissie bereiken.

De overeenstemming tussen de responsen was substantieel op het algemene/ACR20-niveau (ongeveer 95%, kappa = 0,7 of beter) voor alle criteria.

Na 6 maanden had 18% een goede EULAR-respons, waarvan 9% werd beschouwd als in remissie en 50% een matige respons had.

Anti-TNF-behandelingen zijn effectief en veilig, verminderen de activiteit van de ziekte, invaliditeit en de behoefte aan corticosteroïden. Patiënten die voor de anti-TNF-behandeling een goede therapietrouw vertoonden en werden behandeld met etanercept of met toenemende doses infliximab hadden de beste kans op een respons.

ACHTERGROND: Anti-tumor necrose factor (anti-TNF)-therapie is zeer succesvol gebleken bij de behandeling van reumatoïde artritis (RA), hoewel 30-40% van de patiënten weinig of geen reactie vertoont.

Hoewel anti-TNF-medicijnen het klinische beloop van reumatoïde artritis (RA) hebben veranderd, bevestigen overlevingscijfers en gegevens over therapieresistentie dat ongeveer 30% van de RA-patiënten niet reageert.

Echter, 20-30% van de patiënten reageert onvoldoende op een bepaald anti-TNF-middel.

ONGETITELD: Ongeveer 30% van de patiënten met reumatoïde artritis bereikt een onvoldoende respons op anti-TNF.

Hoewel TNF-remmers de uitkomst van patiënten met reumatoïde artritis dramatisch hebben verbeterd, reageren 30-40% van de patiënten niet goed op deze middelen en moet de behandeling worden aangepast.


Welke recombinante antilichaamtherapieën kregen in 2014 goedkeuring voor de marktintroductie?

Answer: Zes recombinante antilichaamtherapieën (vedolizumab, siltuximab, ramucirumab, pembrolizumab, nivolumab, blinatumomab) kregen in 2014 hun eerste marktgoedkeuringen.

De commerciële pijplijn van recombinante antilichaamtherapieën is robuust en dynamisch. Begin december 2014 kregen in totaal 6 van dergelijke producten (vedolizumab, siltuximab, ramucirumab, pembrolizumab, nivolumab, blinatumomab) hun eerste marktgoedkeuringen in 2014.


Wat wordt veroorzaakt door BACH2-gerelateerde immunodeficiëntie?

Answer: Getroffen personen met een syndroom van BACH2-gerelateerde immunodeficiëntie en auto-immuniteit (BRIDA) hadden defecten in de rijping van lymfocyten die immunoglobulinetekort en darmontsteking veroorzaakten. De mutaties verstoorden de eiwitstabiliteit door interferentie met homodimerisatie of door aggregatie te veroorzaken.

De transcriptieprogramma's die de differentiatie van lymfocyten sturen, zijn afhankelijk van de precieze expressie en timing van transcriptiefactoren (TF's). De TF BACH2 is essentieel voor T- en B-lymfocyten en is geassocieerd met een archetypische super-enhancer (SE). Enkel-nucleotidevarianten in het BACH2-locus worden geassocieerd met verschillende auto-immuunziekten, maar BACH2-mutaties die Mendeliaanse monogene primaire immunodeficiëntie veroorzaken, zijn eerder niet geïdentificeerd. Hier beschrijven we een syndroom van BACH2-gerelateerde immunodeficiëntie en auto-immuniteit (BRIDA) dat het gevolg is van BACH2-haplo-insufficiëntie. Getroffen personen hadden defecten in de rijping van lymfocyten die immunoglobulinetekort en darmontsteking veroorzaakten. De mutaties verstoorden de eiwitstabiliteit door interferentie met homodimerisatie of door aggregatie te veroorzaken. We observeerden vergelijkbare lymfocytdefecten bij Bach2-heterozygote muizen. Algemeen genomen zagen we dat genen die monogene haplo-insufficiënte ziekten veroorzaken, aanzienlijk verrijkt waren voor TF's en SE-architectuur. Deze bevindingen onthullen een eerder niet herkende eigenschap van SE-architectuur in Mendeliaanse immuunziekten: heterozygote mutaties in SE-gereguleerde genen geïdentificeerd door whole-exome/genoomsequencing kunnen een grotere betekenis hebben dan eerder werd erkend.


Moet cerebrolysin worden gebruikt voor aneurysmatische subarachnoïdale bloeding?

Answer: Nee. Een gerandomiseerde klinische studie vond geen superieure effecten van cerebrolysin bij patiënten met aneurysmatische subarachnoïdale bloeding.

Er werd geen significant verschil vastgesteld in het aandeel patiënten met een gunstige zesmaandelijkse GOSE in geen van beide studie groepen (odds ratio (OR): 1,49; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,43-5,17). Secundaire functionele uitkomstmaten voor gunstig herstel na zes maanden, d.w.z. een mRS van 0 tot 3 (OR: 3,45; 95% BI 0,79-15,01), waren vergelijkbaar voor beide groepen. Evenzo was er geen verschil in MOCA neurocognitieve prestaties (p-waarde: 0,75) en in de incidentie van DCI (OR: 0,85 95% BI: 0,28-2,59). CONCLUSIES: Het gebruik van Cerebrolysin naast de standaardzorg bij aneurysmatische SAH is veilig, goed verdragen en haalbaar. De neutrale resultaten van deze studie suggereren echter dat het de globale functionele prestaties van patiënten na zes maanden niet verbetert.

CONCLUSIE: Injectie van Cerebrolysin tijdens de acute periode van SAH leek de sterfte te verminderen, vooral bij patiënten met een slechte graad. Deze studie suggereert het potentieel van Cerebrolysin voor de behandeling van aneurysmatische SAH. Verdere studies zijn nodig om onze resultaten te bevestigen.


Geven bacteriën extracellulaire vesikels af?

Answer: Ja, bacteriële extracellulaire vesikels (EV's) zijn dubbelgelaagde lipidemembraanstructuren, met integrale eiwitten en in staat om diverse lading buiten de cel naar verre locaties te vervoeren.

Bacteriële extracellulaire vesikels (EV's) zijn dubbelgelaagde lipidemembraanstructuren, met integrale eiwitten en in staat om diverse lading buiten de cel naar verre locaties te vervoeren.

Kennis over de structuur, moleculaire lading en functie van bacteriële extracellulaire vesikels (BEV's) wordt voornamelijk verkregen uit bacteriën gekweekt onder laboratoriumomstandigheden.

door bacteriën afgeleide extracellulaire vesikels


Wat is het effect van het gif van de kegelhoren, Conus tulipa?

Answer: Zo bestond het gif van C. tulipa uit zowel verlammende (vermoedelijke ionkanaal-modulerende α-, ω-, μ-, δ-) als niet-verlammende (conantokinen, con-ikot-ikots, conopressines) conotoxines.

Zo bestond het gif van C. tulipa uit zowel verlammende (vermoedelijke ionkanaal-modulerende α-, ω-, μ-, δ-) als niet-verlammende (conantokinen, con-ikot-ikots, conopressines) conotoxines.

Meer dan 100 soorten giftige kegelhoren (geslacht Conus) zijn zeer effectieve roofdieren van vissen. De overgrote meerderheid van de tot nu toe geïdentificeerde en functioneel gekarakteriseerde gifcomponenten zijn neurotoxines die specifiek gericht zijn op receptoren, ionkanalen en transporters in het zenuwstelsel van prooi, roofdieren of concurrenten.

De visjagende mariene kegelhoren Conus geographus gebruikt een gespecialiseerd gifinsuline om hypoglykemische shock bij zijn prooi te veroorzaken.

Conantokin-T, een peptide van 21 aminozuren dat slaapachtige symptomen induceert bij jonge muizen, werd gezuiverd uit het gif van de visjagende kegelhoren Conus tulipa.

Deze studie onderzocht de werkingswijze van conantokin-T, een peptide-toxine van 21 aminozuren geïsoleerd uit het gif van de visjagende kegelhoren Conus tulipa, op exciterende synaptische transmissie in hippocampusplakjes van ratten met behulp van intracellulaire opnametechnieken.

Deze venomics-studie bevestigt het potentieel van niet-verlammende conotoxines om bij te dragen aan de netjachtstrategie van C. tulipa.

Verrassend genoeg faalden de conantokinen (NMDA-receptorantagonisten) en/of conopressines (vasopressinereceptoragonisten en -antagonisten) gevonden in het gif van C. geographus en C. tulipa om een nirvana cabal-achtig effect te produceren bij zebravissen.

Daarentegen vertoonden lage concentraties van de niet-competitieve adrenoceptorantagonist ρ-TIA gevonden in het gif van C. tulipa (EC50 = 190 nM)

Een peptide in het gif van de roofzuchtige mariene slak Conus tulipa, rho-TIA, is eerder aangetoond dat het alfa1-adrenoreceptorantagonistische activiteit bezit.

In deze studie onderzochten we de antinociceptieve en motorische effecten van uit kegelhorengif afgeleide peptiden, conantokinen G en T (conG en conT), die selectieve remmers zijn van respectievelijk de NR2B of NR2A en NR2B subtypen van de NMDA-receptor.

Krachtige antinociceptieve effecten van de uit kegelhorengif afgeleide subtype-selectieve NMDA-receptorantagonisten conantokinen G en T.


Welk onderdeel van het Influenza A-virus beïnvloedt de beëindiging van mRNA-transcriptie?

Answer: Defecte Pol II-beëindiging vindt plaats onafhankelijk van het vermogen van het virale NS1-eiwit om de verwerking van gastheer-mRNA te verstoren. In plaats daarvan is dit beëindigingsdefect een algemeen effect van diverse cellulaire stressfactoren en ligt ten grondslag aan de productie van eerder gerapporteerde downstream-of-gene-transcripten (DoGs).

Geoptimaliseerde condities worden gepresenteerd voor de T7- en SP6-fagenpolymerasesystemen om deze vroege beëindigingsgebeurtenissen tijdens in vitro transcriptie van H5-influenza vRNA te minimaliseren.

Virussen hebben een aantal translatiecontrolemechanismen ontwikkeld om het expressieniveau van virale eiwitten op polycistronische mRNA's te reguleren, waaronder geprogrammeerde ribosomale frameshifting en stopcodon-lezen.

Meer recentelijk is een ander ongewoon mechanisme beschreven, dat van beëindigingsafhankelijke herinitiëren (ook bekend als stop-start).

We concluderen dat (-)-carbovir 5'-trifosfaat een krachtige remmer is van het HIV-1 reverse transcriptase-enzym en dat (-)-carbovir waarschijnlijk HIV remt door activiteit op het trifosfaatniveau via een combinatie van directe competitie voor binding van de natuurlijke deoxynucleoside-trifosfaten aan het reverse transcriptase en ketenterminatie.

Een dergelijk mechanisme, dat van beëindigingsafhankelijke herinitiëren, is beschreven in een aantal zowel negatieve als positieve streng RNA-virussen.

Bijvoorbeeld, het segment 7 RNA van influenza B is dicistronisch, en het stopcodon van het M1 ORF en het startcodon van het BM2 ORF overlappen in het pentanucleotide UAAUG (het stopcodon van M1 is vetgedrukt weergegeven en het startcodon van BM2 is onderstreept).

De huidige review vat samen hoe dergelijke interacties herinitiëren reguleren in een reeks RNA-virussen, en bespreekt wat bekend is over herinitiëren in virussen die niet afhankelijk zijn van schijnbare mRNA-rRNA-interacties.

Met behulp van celbiologische, biochemische en genetische hulpmiddelen tonen we aan dat infectie met het influenza A-virus (IAV) globale transcriptiefouten induceert aan de 3'-uiteinden van actieve gastheergenes en RNA-polymerase II (RNAPII) doorloopt in extragenische gebieden.

Dit fenomeen doet zich voor bij meerdere stammen van IAV, is afhankelijk van het influenza NS1-eiwit, en kan worden gemoduleerd door SUMOylering van een intrinsiek ongeordend gebied (IDR) van NS1 dat wordt tot expressie gebracht door de pandemische IAV-stam van 1918.

Deze studies stellen vast dat tijdens influenza-virusinfecties de verwerking van het NS1 mRNA-transcript een splicingmechanisme ondergaat dat vergelijkbaar is met dat bij DNA-geleid RNA-transcriptie.

Influenza-virusgen 8 codeert voor twee niet-structurele eiwitten (NS1 en NS2) die respectievelijk worden vertaald van een colineair en een onderbroken mRNA.

Defecte Pol II-beëindiging vindt plaats onafhankelijk van het vermogen van het virale NS1-eiwit om de verwerking van gastheer-mRNA te verstoren.


Welke twee genen worden voornamelijk in overweging genomen door de initiële doseringsalgoritmen van warfarine?

Answer: Polymorfismen in CYP2C9 en VKORC1 worden meegenomen in de initiële doseringsalgoritmen van warfarine.

507 volwassenen werden gerandomiseerd om een initiële dosering te ontvangen die werd bepaald door een algoritme met genetische (VKORC1 en CYP2C9) plus klinische informatie of alleen klinische informatie.


Beschrijf MSstatsTMT

Answer: MSstatsTMT is een algemene statistische benadering voor relatieve eiwitkwantificatie in MS-gebaseerde experimenten met TMT-labeling.

MSstatsTMT: Statistische detectie van differentieel overvloedige eiwitten in experimenten met isobarische labeling en meerdere mengsels.

Dit manuscript stelt een algemene statistische benadering voor relatieve eiwitkwantificatie in MS-gebaseerde experimenten met TMT-labeling voor. Het is toepasbaar op experimenten met meerdere condities, meerdere biologische replicaatruns en meerdere technische replicaatruns, en onevenwichtige ontwerpen. Het is gebaseerd op een flexibele familie van lineaire mixed-effects modellen die complexe patronen van technische artefacten en ontbrekende waarden kunnen verwerken. De benadering is geïmplementeerd in MSstatsTMT, een vrij beschikbare open-source R/Bioconductor-pakket dat compatibel is met gegevensverwerkingstools zoals Proteome Discoverer, MaxQuant, OpenMS en SpectroMine. Evaluatie op een gecontroleerde mengsel, gesimuleerde datasets en drie biologische onderzoeken met diverse ontwerpen toonde aan dat MSstatsTMT de sensitiviteit en specificiteit van het detecteren van differentieel overvloedige eiwitten in grootschalige experimenten met meerdere biologische mengsels in balans bracht.


Is tranexaminezuur effectief bij intracerebrale bloeding?

Answer: Nee. Volgens gegevens uit klinische onderzoeken verbetert tranexaminezuur de uitkomsten van patiënten met intracerebrale bloeding niet.

Tranexaminezuur verhoogde het risico op post-intracerebrale bloedingsconvulsies in de eerste 90 dagen niet.

De primaire uitkomst verschilde niet tussen de twee groepen: 26 (52%) patiënten in de placebogroep en 22 (44%) in de tranexaminezuurgroep hadden groei van de intracerebrale bloeding (odds ratio [OR] 0,72 [95% BI 0,32-1,59], p=0,41). Er was geen bewijs voor een verschil in het aandeel patiënten dat overleed of trombo-embolische complicaties had tussen de groepen: acht (16%) in de placebogroep versus 13 (26%) in de tranexaminezuurgroep overleden en twee (4%) versus één (2%) hadden trombo-embolische complicaties. Geen van de sterfgevallen werd als gerelateerd aan de studiemedicatie beschouwd. INTERPRETATIE: Onze studie levert geen bewijs dat tranexaminezuur de groei van intracerebrale bloedingen voorkomt, hoewel de behandeling veilig was zonder toename van trombo-embolische complicaties.

CONCLUSIES: Tranexaminezuur beïnvloedde de functionele status van een patiënt 90 dagen na een intracerebrale bloeding niet, ondanks significante bescheiden verminderingen in vroegtijdig overlijden (binnen 7 dagen), hematomagroei en ernstige bijwerkingen, wat consistent is met een antifibrinolytisch effect.

INTERPRETATIE: De functionele status 90 dagen na een intracerebrale bloeding verschilde niet significant tussen patiënten die tranexaminezuur kregen en degenen die placebo kregen, ondanks een vermindering van vroegtijdige sterfgevallen en ernstige bijwerkingen.

Van deze werden twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die intraveneus tranexaminezuur met placebo vergeleken (n=54) gerapporteerd zonder significant verschil in overlijden of afhankelijkheid. Drie observationele studies (n=281) suggereerden minder hematomagroei bij snelle infusie van tranexaminezuur.


Zijn interferonen verdedigingsproteïnen?

Answer: Ja, het aangeboren immuunsysteem, in het bijzonder de type I interferon (IFN) respons, is een krachtige verdediging tegen virusinfecties.

Als reactie op virusinfecties worden verschillende patroonherkenningsreceptoren (PRR's) geactiveerd voor de productie van type I interferon (IFN I).

activeren van interferon (IFN) productie en het positief reguleren van de antivirale respons bij zoogdieren.

Het aangeboren immuunsysteem, in het bijzonder de type I interferon (IFN) respons, is een krachtige verdediging tegen virusinfecties.

Het interferon-geïnduceerde GTP-bindende eiwit Mx is verantwoordelijk voor een specifieke antivirale toestand tegen een breed spectrum van virusinfecties die worden geïnduceerd door type-I interferonen (IFN α/β) bij verschillende gewervelden.