Quelle année a eu lieu le premier transfert de gène réussi chez l'homme ?
Gene therapy is a medical technology that aims to produce a therapeutic effect through the manipulation of gene expression or through altering the biological properties of living cells. The first attempt at modifying human DNA was performed in 1980, by Martin Cline, but the first successful nuclear gene transfer in humans, approved by the National Institutes of Health, was performed in May 1989. The first therapeutic use of gene transfer as well as the first direct insertion of human DNA into the nuclear genome was performed by French Anderson in a trial starting in September 1990. Between 1989 and December 2018, over 2,900 clinical trials were conducted, with more than half of them in phase I. In 2003, Gendicine became the first gene therapy to receive regulatory approval. Since that time, further gene therapy drugs were approved, such as Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin, Roctavian and Hemgenix. Most of these approaches utilize adeno-associated viruses (AAVs) and lentiviruses for performing gene insertions, in vivo and ex vivo, respectively. AAVs are characterized by stabilizing the viral capsid, lower immunogenicity, ability to transduce both dividing and nondividing cells, the potential to integrate site specifically and to achieve long-term expression in the in-vivo treatment. ASO / siRNA approaches such as those conducted by Alnylam and Ionis Pharmaceuticals require non-viral delivery systems, and utilize alternative mechanisms for trafficking to liver cells by way of GalNAc transporters. Not all medical procedures that introduce alterations to a patient's genetic makeup can be considered gene therapy. Bone marrow transplantation and organ transplants in general have been found to introduce foreign DNA into patients.
La thérapie génique est une technologie médicale qui vise à produire un effet thérapeutique par la manipulation de l'expression des gènes ou par la modification des propriétés biologiques des cellules vivantes. La première tentative de modification de l'ADN humain a été réalisée en 1980 par Martin Cline, mais le premier transfert nucléaire de gène réussi chez l'homme, approuvé par les National Institutes of Health, a été effectué en mai 1989. La première utilisation thérapeutique du transfert de gènes ainsi que la première insertion directe d'ADN humain dans le génome nucléaire ont été réalisées par French Anderson dans le cadre d'un essai clinique débuté en septembre 1990. Entre 1989 et décembre 2018, plus de 2 900 essais cliniques ont été menés, dont plus de la moitié en phase I. En 2003, Gendicine est devenu la première thérapie génique à recevoir une approbation réglementaire. Depuis lors, d'autres médicaments de thérapie génique ont été approuvés, tels que Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin, Roctavian et Hemgenix. La plupart de ces approches utilisent des virus adéno-associés (AAV) et des lentivirus pour effectuer des insertions génétiques, respectivement in vivo et ex vivo. Les AAV se caractérisent par la stabilisation du capside viral, une immunogénicité réduite, la capacité de transduire à la fois les cellules en division et non en division, le potentiel d'intégration de manière spécifique et d'obtenir une expression à long terme dans le traitement in vivo. Les approches ASO / siRNA, telles que celles menées par Alnylam et Ionis Pharmaceuticals, nécessitent des systèmes de délivrance non viraux et utilisent des mécanismes alternatifs pour acheminer les molécules vers les cellules hépatiques par le biais de transporteurs GalNAc. Toutes les procédures médicales qui introduisent des modifications dans la constitution génétique d'un patient ne peuvent pas être considérées comme une thérapie génique. Les greffes de moelle osseuse et les transplantations d'organes en général ont été constatées comme introduisant de l'ADN étranger chez les patients.
### Query ###
Quelle année a eu lieu le premier transfert de gène réussi chez l'homme ?

### Main Text ###
Gene therapy is a medical technology that aims to produce a therapeutic effect through the manipulation of gene expression or through altering the biological properties of living cells. The first attempt at modifying human DNA was performed in 1980, by Martin Cline, but the first successful nuclear gene transfer in humans, approved by the National Institutes of Health, was performed in May 1989. The first therapeutic use of gene transfer as well as the first direct insertion of human DNA into the nuclear genome was performed by French Anderson in a trial starting in September 1990. Between 1989 and December 2018, over 2,900 clinical trials were conducted, with more than half of them in phase I. In 2003, Gendicine became the first gene therapy to receive regulatory approval. Since that time, further gene therapy drugs were approved, such as Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin, Roctavian and Hemgenix. Most of these approaches utilize adeno-associated viruses (AAVs) and lentiviruses for performing gene insertions, in vivo and ex vivo, respectively. AAVs are characterized by stabilizing the viral capsid, lower immunogenicity, ability to transduce both dividing and nondividing cells, the potential to integrate site specifically and to achieve long-term expression in the in-vivo treatment. ASO / siRNA approaches such as those conducted by Alnylam and Ionis Pharmaceuticals require non-viral delivery systems, and utilize alternative mechanisms for trafficking to liver cells by way of GalNAc transporters. Not all medical procedures that introduce alterations to a patient's genetic makeup can be considered gene therapy. Bone marrow transplantation and organ transplants in general have been found to introduce foreign DNA into patients.

### Supplementary Text ###
La thérapie génique est une technologie médicale qui vise à produire un effet thérapeutique par la manipulation de l'expression des gènes ou par la modification des propriétés biologiques des cellules vivantes. La première tentative de modification de l'ADN humain a été réalisée en 1980 par Martin Cline, mais le premier transfert nucléaire de gène réussi chez l'homme, approuvé par les National Institutes of Health, a été effectué en mai 1989. La première utilisation thérapeutique du transfert de gènes ainsi que la première insertion directe d'ADN humain dans le génome nucléaire ont été réalisées par French Anderson dans le cadre d'un essai clinique débuté en septembre 1990. Entre 1989 et décembre 2018, plus de 2 900 essais cliniques ont été menés, dont plus de la moitié en phase I. En 2003, Gendicine est devenu la première thérapie génique à recevoir une approbation réglementaire. Depuis lors, d'autres médicaments de thérapie génique ont été approuvés, tels que Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin, Roctavian et Hemgenix. La plupart de ces approches utilisent des virus adéno-associés (AAV) et des lentivirus pour effectuer des insertions génétiques, respectivement in vivo et ex vivo. Les AAV se caractérisent par la stabilisation du capside viral, une immunogénicité réduite, la capacité de transduire à la fois les cellules en division et non en division, le potentiel d'intégration de manière spécifique et d'obtenir une expression à long terme dans le traitement in vivo. Les approches ASO / siRNA, telles que celles menées par Alnylam et Ionis Pharmaceuticals, nécessitent des systèmes de délivrance non viraux et utilisent des mécanismes alternatifs pour acheminer les molécules vers les cellules hépatiques par le biais de transporteurs GalNAc. Toutes les procédures médicales qui introduisent des modifications dans la constitution génétique d'un patient ne peuvent pas être considérées comme une thérapie génique. Les greffes de moelle osseuse et les transplantations d'organes en général ont été constatées comme introduisant de l'ADN étranger chez les patients.

### Draft ###

### 1. Query Parsing

"Quelle année a eu lieu le premier transfert de gène réussi chez l'homme ?"

→ French: "What year did the first successful gene transfer in humans take place?"

Key terms:
- "transfert de gène" = gene transfer/therapy
- "réussi" = successful (implies prior failures?)
- Temporal precision needed

### 2. Domain Contextualization 

Medical technology, specifically gene therapy. Timeline: ~1980s-present. Geographic scope likely US/Europe given regulatory frameworks.

Historical constraints:
- Pre-1980: Basic gene splicing techniques
- Early 1980s: First clinical trials proposed
- Regulatory approval needed (FDA, NIH)
- Ethical considerations → delayed approvals

### 3. Information Triangulation

Multiple candidates to verify:
- 1980: Martin Cline experiments? ○
- 1989: NIH-approved trial? ◐  
- 1990: French Anderson clinical trial? ●

⟨H≈0.8⟩ Gene therapy history... Cline in 1980, controversial, NIH oversight increased post-Asiatic flu studies... then gap to 1989 approval... Anderson at NIH, clinical trials starting... timeline fits regulatory delays...

### 4. Verification Process

Timeline reconstruction:
```
1980: Unapproved experiments (Cline)
↓
Early 1980s: Regulatory framework development  
↓
1989: First NIH-approved clinical trial
↓
1990: Anderson clinical trial begins
```

**1989 claim verification:**
- NIH approval = official milestone ●
- "Premier transfert nucléaire de gène réussi" = nuclear gene transfer ◐
- May 1989 timing = specific enough to be credible ◐

**1990 claim verification:**
- French Anderson = prominent gene therapy researcher ●
- September 1990 = verifiable date ●
- "Première utilisation thérapeutique" = therapeutic use milestone ●

### 5. Cross-Reference Checks

Physical constraints check: ✓
- Timeline realistic (1980→1989→1990)
- Regulatory delays plausible
- Technology development progression logical

Historical precedent: ✓
- Cline experiments well-documented
- NIH oversight established post-1970s
- Anderson's role in gene therapy confirmed

### 6. Answer Synthesis

Two milestone dates:
1. **1989**: First successful nuclear gene transfer (NIH-approved)
2. **1990**: First therapeutic gene transfer (Anderson trial)

※ User might be asking for either date - response correctly identifies both

**Confidence assessment:**
- 1989 date: P(correct) ≈ 0.8 ●
- 1990 date: P(correct) ≈ 0.9 ●
- Combined answer accuracy: P(correct) ≈ 0.7 ◐

∴ **Answer structure:** May 1989 (NIH approval) + September 1990 (therapeutic use)

**Key insight:** Response correctly distinguishes between "réussi" (successful) and "thérapeutique" (therapeutic), two different milestones in gene therapy development.

### Answer###
Le premier transfert de gène réussi chez l'homme a eu lieu en mai 1989. Il s'agissait du premier transfert nucléaire de gène réussi chez l'homme, approuvé par les National Institutes of Health. Cette expérience marquante a été suivie en septembre 1990 par la première utilisation thérapeutique du transfert de gènes, réalisée par le Dr French Anderson dans le cadre d'un essai clinique, qui constitue également la première insertion directe d'ADN humain dans le génome nucléaire.

La première tentative de modification de l'ADN humain avait eu lieu en 1980, mais elle n'avait pas bénéficié de l'approbation réglementaire.