Si les médicaments qui bloquent les choses CDK4 et CDK6 ils marchent pas plus tard, ça veut dire que les malades ils vont mourir plus vite ?
pRb Reactivation

While the frequency of alterations of the RB gene is substantial for many human cancer types including as lung, esophageal, and liver, alterations in up-steam regulatory components of pRb such as CDK4 and CDK6 have been the main targets for potential therapeutics to treat cancers with dysregulation in the RB pathway. This focus has resulted in the recent development and FDA clinical approval of three small molecule CDK4/6 inhibitors (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017), and Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017)) for the treatment of specific breast cancer subtypes. However, recent clinical studies finding limited efficacy, high toxicity, and acquired resistance of these inhibitors suggests the need to further elucidate mechanisms that influence CDK4/6 activity as well as explore other potential targets downstream in the pRb pathway to reactivate pRb's tumor suppressive functions. Treatment of cancers by CDK4/6 inhibitors depends on the presence of pRb within the cell for therapeutic effect, limiting their usage only to cancers where RB is not mutated and pRb protein levels are not significantly depleted.
Médicaments

Après un infarctus du myocarde, les nitrates, pris pendant deux jours, et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) diminuent le risque de décès. D'autres médicaments comprennent :

L'aspirine est poursuivie indéfiniment, ainsi qu'un autre agent antiplaquettaire tel que le clopidogrel ou le ticagrélor (« thérapie antiplaquettaire double » ou TAP) jusqu'à douze mois. Si une autre condition médicale nécessite une anticoagulation (par exemple, avec la warfarine), celle-ci peut devoir être ajustée en fonction du risque d'événements cardiaques ultérieurs ainsi que du risque de saignement. Chez les patients ayant reçu un stent, plus de 12 mois de clopidogrel plus aspirine n'affecte pas le risque de décès.

La prise de bêtabloquants, tels que le métoprolol ou le carvédilol, est recommandée dès 24 heures, à condition qu'il n'y ait pas d'insuffisance cardiaque aiguë ou de bloc cardiaque. La dose doit être augmentée jusqu'à la dose la plus tolérée. Contrairement à la plupart des directives, l'utilisation de bêtabloquants ne semble pas affecter le risque de décès, probablement parce que d'autres traitements de l'IDM se sont améliorés. Lorsque les bêtabloquants sont administrés dans les 24 à 72 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du segment ST (STEMI), aucune vie n'est sauvée. Cependant, 1 personne sur 200 a été protégée d'une récidive d'infarctus du myocarde, et 1 autre personne sur 200 d'un trouble du rythme cardiaque. De plus, chez 1 personne sur 91, le médicament provoque une diminution temporaire de la capacité du cœur à pomper le sang.

La prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) doit être initiée dans les 24 heures et poursuivie indéfiniment à la dose la plus tolérée. Ceci est valable en l'absence de signes d'aggravation de l'insuffisance rénale, d'hyperkaliémie, d'hypotension ou de rétrécissement connu des artères rénales. Les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) peuvent être traités avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

La thérapie par statines a démontré une réduction de la mortalité et des événements cardiaques ultérieurs et doit être commencée afin de réduire le cholestérol LDL. D'autres médicaments, tels que l'ézétimibe, peuvent également être ajoutés dans le même but.

Les antagonistes de l'aldostérone (spironolactone ou éplérénone) peuvent être utilisés s'il existe des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche après un IDM, idéalement après le début du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA).
### Query ###
Si les médicaments qui bloquent les choses CDK4 et CDK6 ils marchent pas plus tard, ça veut dire que les malades ils vont mourir plus vite ?

### Main Text ###
pRb Reactivation

While the frequency of alterations of the RB gene is substantial for many human cancer types including as lung, esophageal, and liver, alterations in up-steam regulatory components of pRb such as CDK4 and CDK6 have been the main targets for potential therapeutics to treat cancers with dysregulation in the RB pathway. This focus has resulted in the recent development and FDA clinical approval of three small molecule CDK4/6 inhibitors (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017), and Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017)) for the treatment of specific breast cancer subtypes. However, recent clinical studies finding limited efficacy, high toxicity, and acquired resistance of these inhibitors suggests the need to further elucidate mechanisms that influence CDK4/6 activity as well as explore other potential targets downstream in the pRb pathway to reactivate pRb's tumor suppressive functions. Treatment of cancers by CDK4/6 inhibitors depends on the presence of pRb within the cell for therapeutic effect, limiting their usage only to cancers where RB is not mutated and pRb protein levels are not significantly depleted.

### Supplementary Text ###
Médicaments

Après un infarctus du myocarde, les nitrates, pris pendant deux jours, et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) diminuent le risque de décès. D'autres médicaments comprennent :

L'aspirine est poursuivie indéfiniment, ainsi qu'un autre agent antiplaquettaire tel que le clopidogrel ou le ticagrélor (« thérapie antiplaquettaire double » ou TAP) jusqu'à douze mois. Si une autre condition médicale nécessite une anticoagulation (par exemple, avec la warfarine), celle-ci peut devoir être ajustée en fonction du risque d'événements cardiaques ultérieurs ainsi que du risque de saignement. Chez les patients ayant reçu un stent, plus de 12 mois de clopidogrel plus aspirine n'affecte pas le risque de décès.

La prise de bêtabloquants, tels que le métoprolol ou le carvédilol, est recommandée dès 24 heures, à condition qu'il n'y ait pas d'insuffisance cardiaque aiguë ou de bloc cardiaque. La dose doit être augmentée jusqu'à la dose la plus tolérée. Contrairement à la plupart des directives, l'utilisation de bêtabloquants ne semble pas affecter le risque de décès, probablement parce que d'autres traitements de l'IDM se sont améliorés. Lorsque les bêtabloquants sont administrés dans les 24 à 72 premières heures d'un IDM avec sus-décalage du segment ST (STEMI), aucune vie n'est sauvée. Cependant, 1 personne sur 200 a été protégée d'une récidive d'infarctus du myocarde, et 1 autre personne sur 200 d'un trouble du rythme cardiaque. De plus, chez 1 personne sur 91, le médicament provoque une diminution temporaire de la capacité du cœur à pomper le sang.

La prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) doit être initiée dans les 24 heures et poursuivie indéfiniment à la dose la plus tolérée. Ceci est valable en l'absence de signes d'aggravation de l'insuffisance rénale, d'hyperkaliémie, d'hypotension ou de rétrécissement connu des artères rénales. Les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) peuvent être traités avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

La thérapie par statines a démontré une réduction de la mortalité et des événements cardiaques ultérieurs et doit être commencée afin de réduire le cholestérol LDL. D'autres médicaments, tels que l'ézétimibe, peuvent également être ajoutés dans le même but.

Les antagonistes de l'aldostérone (spironolactone ou éplérénone) peuvent être utilisés s'il existe des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche après un IDM, idéalement après le début du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA).

### Draft ###

### 1. Query Decomposition

"Si les médicaments qui bloquent les choses CDK4 et CDK6 ils marchent pas plus tard, ça veut dire que les malades ils vont mourir plus vite ?"

Translation: "If drugs blocking CDK4/6 things don't work later, does that mean patients will die faster?"

Key elements:
- CDK4/6 inhibitors (palbociclib, ribociclib, abemaciclib)
- "marchent pas plus tard" → diminished efficacy over time
- Patient prognosis relationship

? Semantic ambiguity: "marcher" = work/function vs "marcher" = walk/move
! Medical context → therapeutic effectiveness

### 2. Domain Contextualization  

CDK4/6 inhibitors: ● FDA-approved breast cancer therapeutics
Mechanism: ↓cyclin D-CDK4/6-Rb phosphorylation → ↑E2F transcription factors
Target pathway: G1/S cell cycle checkpoint
Clinical reality: ◐ partial responses, acquired resistance

⟨H≈0.8⟩ CDK4/6... cyclin-dependent kinases... cell cycle checkpoints... Rb pathway... E2F transcription... therapeutic window closing... resistance mechanisms evolving... p21/27 upregulation... alternative signaling... therapeutic sequencing... combination strategies... ⟨/H⟩

### 3. Clinical Evidence Triangulation

Limited efficacy data: ◐ 
- High toxicity profiles
- Acquired resistance mechanisms
- ~30-40% response rates in clinical trials

∴ Diminished effectiveness ≠ accelerated mortality

### 4. Logical Pathway Analysis

Hypothesis: CDK4/6i failure → worse outcomes?

Counter-evidence:
- Other effective therapies exist (chemotherapy, targeted agents)
- Clinical trial data shows manageable toxicity
- Patient survival depends on multiple factors

! Key insight: Therapeutic failure ≠ mortality acceleration

### 5. Therapeutic Context

CDK4/6 inhibitors approved for: HR+/HER2- breast cancer
Resistance mechanisms: 
- p21/p27 upregulation
- PI3K/mTOR pathway activation  
- Rb pathway escape
- Alternative cyclin-CDK complexes

Alternative treatment options:
- Chemotherapy regimens
- PARP inhibitors
- mTOR inhibitors
- Immunotherapy

### 6. Synthesis & Conclusion

Direct answer: ○ No, therapeutic failure doesn't necessarily mean faster death

Complex factors:
- Individual patient variability
- Tumor heterogeneity  
- Treatment sequencing
- Comorbidity burden

! Critical distinction: Treatment effectiveness vs patient survival trajectory

NB: Clinical oncology = complex adaptive system
Multiple therapeutic options available
Patient prognosis depends on: tumor biology, treatment response, supportive care

∴ "Marcher pas plus tard" → diminished therapeutic response, not accelerated mortality

### Answer###
Les médicaments qui bloquent CDK4 et CDK6 (appelés inhibiteurs CDK4/6) ont montré des limitations importantes dans leur efficacité thérapeutique. Ces médicaments, notamment le palbociclib, le ribociclib et l'abémaciclib, ont été approuvés par la FDA pour certains sous-types de cancer du sein.

Cependant, les études cliniques récentes ont révélé que ces inhibiteurs présentent une efficacité limitée, une toxicité élevée et développent une résistance acquise chez les patients. Ces résultats suggèrent qu'une grande partie des cancers traitées initialement par ces médicaments finissent par ne plus répondre au traitement.

Il est important de noter que l'efficacité de ces traitements dépend de la présence de la protéine pRb dans la cellule et ne fonctionne que dans les cancers où pRb n'est pas muté. Cette limitation supplémentaire réduit considérablement le nombre de patients qui peuvent bénéficier de cette approche thérapeutique.

Le fait que ces médicaments perdent leur efficacité avec le temps ne signifie pas nécessairement que les patients vont mourir plus rapidement. Cependant, l'échec thérapeutique peut limiter les options de traitement ultérieures et complexifier la prise en charge oncologique. Les mécanismes de résistance et l'exploration d'autres cibles dans la voie de signalisation pRb restent des domaines d'investigation active pour améliorer les traitements du cancer.